FI93731B - Menetelmä beta-laktaamijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä beta-laktaamijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93731B FI93731B FI891700A FI891700A FI93731B FI 93731 B FI93731 B FI 93731B FI 891700 A FI891700 A FI 891700A FI 891700 A FI891700 A FI 891700A FI 93731 B FI93731 B FI 93731B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- cephem
- compound
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
93731
Menetelmä beta-laktaamijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää 4-asyylikefemsulfonien ja 3-asyylipenamsulfonien ja niitä sisältävien farmaseuttisten ja eläinlääkinnällisten koostumusten valmistamiseksi.
Keksinnön mukaan saadaan 4-asyylikefemsulfoneja ja 3-asyy-lipenamsulfoneja, joilla on kaava (Ia) ja vastaavasti (Ib), ja niiden farmaseuttisesti ja eläinlääkinnällisestä hyväksyttävät suolat R1 / R1 //° Κι hrVH3 r4 gJ—H Y CH3 /\ <·> «/'* (Ib) joissa A tarkoittaa vetyatomia, C,-C6-alkyyliä, C^-C^-alke-nyyliä, bentsyyliä tai fenyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu Ci-C4-alkyylillä, R1 tarkoittaa klooria, bromia tai C,-C4-alkoksiryhmää, R4 tarkoittaa 1-metyyli-tetratsolyylitiometyyliä, 2-metyyli-5-okso-6-hydroksi-2,5-dihydro-l,2,4-triatsinyylitiometyy-liä, 2-pyridyylitiometyyliä, 5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli-tiometyyliä tai Ct-C4-alkyyliryhmää, joka on mahdol-: lisesti substituoitu halogeenilla tai C^-Q-alkyylikarbonyy- lioksiryhmällä.
Tämä keksintö koskee niiden kaavan (Ia) ja (Ib) mukaisten yhdisteiden, joissa on suolaamuodostavia ryhmiä, suoloja, erityisesti yhdisteiden, joissa on karboksyyliryhmä, emäksinen ryhmä (esim. amino- tai guanidinoryhmä) tai kvater-näärinen ammoniumryhmä, suoloja. Suolat ovat erityisesti fysiologisesti siedettäviä suoloja, esimerkiksi alkalime-talli- ja maa-alkalimetallisuoloja (esim. natrium-, kalium-, litium-, kalsium- ja magnesiumsuoloja), ammonium-suoloja ja sopivan orgaanisen amiinin tai aminohapon kanssa 2 93731 valmistettuja suoloja (esim. arginiini-prokaiinisuoloja) ja additiosuoloja, jotka muodostetaan sopivien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen, esimerkiksi kloorivetyhapon, rikkihapon, karbosyklisten ja sulfonisten orgaanisten happojen (esim. etikka-, trifluorietikka, p-tolueenisul-fonihapon) kanssa. Huutamat kaavan (Ia) tai (Ib) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät karboksylaatti- ja ammoniumryh-män, voivat olla kahtaisioneina, myös tällaiset suolat kuuluvat keksinnön piiriin.
Tämä keksintö koskee kaikkia mahdollisia stereoisomeereja sekä niiden raseemisia tai optisesti aktiivisia seoksia.
Kuitenkin koniiguraatiot, jotka on esitetty kaavoissa (Ia') - (Ib'), ovat erityisen edulliset . 0 0 R V r' rr ί rrV"3 N ''AA4 0 J—U —/CH3 A 0/\
0 a υ A iTh,N
(Ia1) Ub > joissa A, R1 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä.
3 93731
Esimerkkejä erityisen edullisista yhdisteistä on esitetty seuraavassa: , 0 0 R1 .
S \ λ" R3 0J- n
0^VA
n° A R1 R3 R4 1 tC4H9 Cl H CH3 2 " " " CH2Br 3 " " " CH2OCOCH3
4 " " " CH2OH
5 " " " CH2OCONH2 6 " " " CH2OCH3 7 " " " CH20-Ph 8 " " " CH2NH2 9 " " " CH2+N^^)\ .Cl" 10 " " " ch2oconh-ck2co2h 11 " " " ch2ococh2ch2co2h 12 " " " CH2OCO-Ph
13 " " " CH20C0-<^_^-C02H
14 " " " CH2OCOCH2-Ph 15 " " " CH2S-Ph 16 " " " CH2O-0 k 4 93731 17 'C„H, Cl H CH^OCCH^NH, \\
O
18 " " " CH^OCCHpNH-C-C-C^H,,
H M
O O
19 " " " CHaOC/yCO/C.H,
O
CH3
20 " " " CHaOC-CH-CH
1' I \ o nh2 ch3 ch3 21 " " " CHaOC-CH-CH ^ ii I \ O NH CH3 \:00*^λΗ„ ch3 22 " " " CHaOC-CH ^ H \ O NHa CH3 23 " " " CHaOC-CH ^ O ^ NHC-0*-C,H.
M
O
24 " " " CHaOC-CH-CHaCOaH
Il I
O NHa 25 " " " CHaOC-CH-CH3
O NH-C-(CH2)3-COaH
O
26 " " " CHaOC^ ^ ^CH, O N-C-CH-CH n I \ O NHa CH3
H
5 93731 27 ’-C^H* Cl H CH2OC —^ O N CH, v. / C-CH-CH n I \ O NH CH, ^ COO-LC*H„ 28 " " " CHaSOaCH,
O
n 29 " ” " CHaS-Ph 3 0 " " " CHa»b/~^-CHaCOa~
31 " " " CHaNH COaH
Y
CH3^X CH, 32 " " " CHaNH-C-CH(NHa)CH(CH3)a
II
O
33 CaH, Cl H CH3 3 4 " " " CHaOCOCH, 35 CHaPh " " CHaOCOCH,
3 6 " ·' " CHaOCONHCHaCOaH
37 CH^H. " " CHaOCOCH, 38 Ph
33 H
6 93731 ί 40 CH^OCOCH, Cl H CH^OCOCH, 41 CHpOCH-, 42 CH(CH3)Ph 43 CH2C1 44 CH2N2 " 45 CH3
46 CHaI
47 CHjOH
48 CHjOPh 49 OCH3 H CH3 50 " " " CH2Br 51 " " CKaOCOCH,
52 " " CH2OH
53 » " " CHaOCONHa 54 " " CHa0CH3 55 " " " CHaO-Ph 56 " " " CHaNHa /T\ 57 " " " CHa*N > ‘Cl-
58 " " " CHaOCONH-CHaCOaH
59 M " " CHaOCOCHaCHaCOaH
60 " " CHaOCOPh 7 93731
61 ’C„H, OCH;, H CH^OCO-^^-COyH
62 " " " CHaOCOCHaPh 63 " " " CHaS-Ph 64 M " " CHaSOaCH3 0 65 " " ” CHaS-Ph 66 " " " -CH2*N^^-CH2COa-
67 " " " -CHaNH COaH
Y
CH„ CH3 68 " " " CHaO—^y 69 " ·· " CHaOCOCHaNHa 70 " " " CHjOCOCHaNHCOCC^H»
71 " " " CH20C-<^)-C02tC*iU
0 CK3 /
72 " " " CHaOC-CH-CH
<1 I \ 0 NHa CH3 ch3
7 3 " " » CHaOC-CH-CM
1' I \ O NH CH3 \ C-OtCeH.
» 0 ch3 74 " " " CHaOC-CH ^ " \ 0 NHa k 8 93731 CK,
75 'e*H, OCH3 H CHaOC-CH
w \ O NHC-O'-C.H..
tl
O
76 " " " CHaOC-CH-CHaCOaH
Il i O NHa 77 " " " CHa0C-CH-CH3
Il I
O NH-C-(CHa)3-COaH
n
O
78 " " " CHaOC—( \ li \
O H
\ COCH(NHa)CH(CH3)a
79 » " CHaOC— O
O N CH (Cti3) a \ /
COCH
\THCOatC^H» COaCHPha 80 " " " CHj.SCHaCH^ NHCOa t‘C«H» SI " " " CHaSCHaCH(COaH)NHCOatC<H» 82 " " " CHaSCHaCH(COaH)NHa 83 " M " CHaNH-C-CH(NHa)CH(CH3)a ti
O
34 CaHs " ” CHaSOPh 8 b " " " CHaOCOCH3 9 93731 86 CH,Ph 0CH3 H CHpSOPh 8 7 " " " CH^OCOCH., 88 CHa’-C.H, 89 Ph " " " 90 H " " " 91 CH3 " " 92 CHaOCH3 93 CHaOPh 51 CHaCl "
95 F
96 " NHCH
h
O
97 " NHCCHa
II
O
98 " NHCCF3
II
O
99 " CH3 100 " CaH,
OH
/
1C1 " CH
\ ch3 ί 10 93731 OCCH^Ph / " 102 * C„H, CH O H CH^OCOCH,
N
CH-, NHCOCH·, 103 " NH-C-CH " n \ O CH3 y nh2 104 " NH-C-CH " " n N.
O CH3 yCH(CH3)a
105 " NH-C-CH
Ί v
O NHC(CH)2C02H
II
o CH(CH3)2 106 " NH-C—^^NCOCHNHa O '-1 107 " NH-C-CH-(CH2)e-NH2 n '
O NHCO-CH2CH2C02H
108 " NH-C—x' NCOCHCH,
H \ / I
O \-1 NHCOCH(NH2)CH3 109 " NH-C-f^ NCOCHCH3 " \ / 1 O ' 1 NHCOCHCH, NHCOCH3 1 1 93731 110 LC*H„ Cl CH3 CHaOCOCH:t 111 CH,C1 Cl 112 tC<H, OCHs " 113 CHaF " 12 93731 ί °ν° Ί—r vcH*
Ö^A
ne A R1 114 CHaPh Cl 115 CH3 116 CaH, 117 'C.H.
118 H
119 Ph 120 CHaNa 121 CHaCl 122 CHaPh OCH3 123 CH, 124 CaHs 125 tC«H,
125 H
1 3 93731 127 Ph OCH:, 128 CHaOPh " 129 CHaCl "
130 tC*H, F
131 " NHCH
II
O
132 " NHCCH3
II
O
133 " NHCCF3 n
O
134 " CH3
135 " CaHQ
/°H
136 " CH3 0C-0-CHa-Ph / n
137 '· CH O
\ ch3 OC-CHa-Ph
/ M
128 " CH O
N CH3 ί 1 4 93731 NHCOCH,
139 '•Ο,Η, NH-C-CH
Ο CH3 y NH?
140 " NH-C-CH
·> N O CH3 ^CH3
CH
/ N
141 " NH-C-CH CH3 0 \
NH-C-(CH)2C02H
li
O
/CH3 /CH\ 142 " NH-C—N-CO-CH CH, il \ / \ Q '-' NH2 143 " NH-C-CH-(CH2)*-NH2
Il I
O NHCO-CH2CH2C02H
/ ch3 144 " NH-C—N-C-CH ,CH3 n \ / li \ /
O '-1 O NH-C-CH
" \ O NH2 ch3 14b " NH-C—N-C-CH CH3 h \ / Il X /
O ' ' O NH-C-CH
O N NHCCH3
II
O
146 C2H5 Br
II
0 7 7 7 1
15 / 'j / J I
0 0 R1 >7 R3 —Ss X·"·' -NX^X R4
Ox
0 A
No. A R1 R3 R4 147 C2H5 OCH3 H CH3 148 Ph Cl H CH3 149 -CH=CH-CH3 Cl H CH2OCOCH3
N — N
150 ^4Η9 Cl H CH2-S-l}VNJi
CH
3
151 " OCH3 , H
CH3YNvY)H
152 " Cl H CH2-S-kNAQ
»
153 " OCH3 H
N -N
Jl 5 154 " OCH3 Br CH^S-1^^
CH
3
155 " OCH3 H CH2-S’^'S'^^9CH2C02H
t 93731 16 13 4
No. A R R R
C02H
1¾ 156 C4H9 0CH3 h CHj-S-^^n-”
N — N
157 " " " CHj-S-l!^ H
CH CH CH CO H 2 2 2 2
158 ” " " C02H
CH3^N-N<^°H
159
N-N
|l '1
160 " " " CH2-S-kN>N
: CH
3
161 " " " C02H
/-3 Ίϊ 162 -/ I " " CHj-S-U^ „N —n co2h 163 CMe2Ph " " CH2OCOCH3 17 93731 13 4
No. A k RJ
N-N
164 CMe2Ph OCH3 H
CH3 ch3\n 165 " " " CH2-sJ^nJ,0
N —N
Il II
166 C^C-Ph " " CH2-S^^N
CH
3
167 " " " C02H
CH3-N"NY"0H
: 168 " " " CH2-S-kNA.0 18 9 3 7 31 f Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä (1) missä tahansa järjestyksessä yhdisteen, jonka kaava (Ha) tai vastaavasti (Hb) on l' S R\ D x o R (T ch3 C02H (Ila) C02H (Hb) joissa R·^ ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, kefem-osan 4-asemassa tai penam-osan 3-asemassa oleva karboksyyliryhmä -C02H muutetaan karbonyyliryhmäksi -C-A,
II
O
jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, ja mainitun kefem- tai penam-osan I-asemassa oleva rikkiatomi hapetetaan haluttuun sulfonihapetustasoon, ja (2) muodostunut kaavan (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa sen farmaseuttisesti tai eläinlääkinnäili-sesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Muutosvaiheessa karbosyklinen osa tyypillisesti aktivoidaan sen asyylihalogenidiksi, anhydridiksi, seka-anhydridiksi, tioesteriksi tai esteriksi, jonka jälkeen saatetaan reagoimaan A~:n synteettisen ekvivalentin kanssa, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä. Sopivia synteettisiä ekvivalentteja A“:sta ovat A:n seuraavat organometalliset johdannaiset: A-MgX (Grignard-reagenssit), A-Li (organolitiumreagens-sit, esim. fenyylilitium), A2CuLi (litiumdialkyylikuparirea-genssit), A(PhS)CuLi (litiumfenyylisulfenyyli(alkyyli)kupa-rireagenssit), A-Cu (kupari(l)reagenssit, esim. kupari(l)-asetylidit), A2Cd (organokadmiumreagenssit), AZnBr (organo-sinkkireagenssit), ARhI(CO)Ph3P)2 (bis-(trifenyylifosfiini)-karbonyylialkyylirodium(I)reagenssit), ja AnSnX^4_nj (orga-notinareagenssit, joissa X on Cj_-C12“alkyyli, kloori, fenyy-li ja n voi olla 0, 1, 2, 3, 4).
93731 1 9
Kun A on vety, sopivia A“:n synteettisiä ekvivalentteja ovat seka-anhydridit, erityisesti organoboori-, organoalu-minium- tai organotinahydridit, esim. bis(trifenyylifosfii-ni)kupari (I)boorihydridi, tri-tert.-butoksialuminiumhydridi ja tributyylitinahydridi.
Kun A on CHN2 A-:n synteettinen ekvivalentti on diatsometaa- ni. Saadut yhdisteet, joissa A on CHN2, voidaan puolestaan muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa A on CH2C1 (reaktiolla HCl:n kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. CH2ci2:ssa, eetterissä tai asetonissa), CH2I (reaktiolla I2:n kanssa), CH2OH (reaktiolla H2S04:n kanssa diok-saani-vedessä), CH2OCH3 (reaktiolla BF3Et20:n kanssa meta-nolissa), CH2OCOR', jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä (reaktiolla R'C02H:n kanssa), 0Η203Ο2Κ' (reaktiolla R'S03H:n kanssa) tai CH3 (reaktiolla ylimäärän 47%:ista HI:tä kanssa).
Edellä esitettyjen reaktioiden olosuhteet on kuvattu tai viittein esitetty useimmissa kirjoissa (katso mm. J.March, "Advanced Organic Chemistry", McGraw-Hill) ja ne voivat vaihdella suuresti riippuen yksittäisestä substraatista ja ryhmästä A.
Hapetusvaiheessa yhdisteet hapetetaan vastaaviksi sulfoneik-si. Edullisia hapetusaineita ovat perhapot inertissä orgaanisessa liuottimessa tai veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa. Sopivia perhappoja ovat esimerkiksi peretikkahap-po, m-klooriperoksibentsoehappo (MCPBA), monoperftaalihappo, sopivia liuottimia ovat kloroformi, dikloorimetaani, tetra-hydrofuraani (THF) ja etanoli.
Toinen hapetusaine, jota käytetään edullisesti penam-subs-traateille, on kaliumpermanganaatti veden ja etikkahapon seoksessa.
93731 20
On ymmärrettävää, että edellä esitetyssä menetelmässä mikä tahansa funktionaalinen ryhmä tarvittaessa tai haluttaessa voidaan suojata tavanomaisilla menetelmillä ja poistaa suojaus lopussa tai kun se on sopivaa. On myös ymmärrettävää, että ryhmä R4 voidaan haluttaessa muuttaa tavanomaisilla menetelmillä edellä esitetyn menetelmän lopussa tai missä tahansa vaiheessa toiseksi ryhmäksi R4, joka kuuluu edellä määriteltyihin ryhmiin. Nämä muuttamiset tai suojaryhmien liittämiset/poistamiset ovat hyvin tunnettuja kaavan (Ha) mukaisilla kefemyhdisteillä ja niiden sulfoneilla.
Kaavan (Ha) ja (Hb) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä tunnetuilla menetelmillä.
Proteaasi-inhibiittoriterapian mahdollisuudet hoidettaessa olotiloja, jotka johtuvat sidekudosten tuhoutumisesta, ovat viime aikoina saaneet erityistä huomiota osakseen. On panostettu paljon voimia ihmisen leukosyyttielastaasin (human leukocyte elastase = HLE), joka on primäärinen tuhoava aine keuhkolaaj en tumassa ,,j a luultavasti syynä nivelreumaan, in-hibiittoreiden tutkimukseen (J.C.Power, Am.Rev.Resp.Diseases 127, S54-S58, 1983; C.H.Hassel et ai., FEES Letters, 183, n 2, 201, 1985, G.Weinbaum ja V.v.Damiano, TIPS, 8, 6, 1987; M. Velvart, Rheymatol. Int. , 1_, 121, 1981). Alhaisen molekyy-lipainon omaavilla inhibiittoreilla näyttää olevan useita etuja verrattuna luonnollisen korkean molekyylipainon omaaviin proteaasi-inhibiittoreihin, jotka ovat peräisin joko kasveista tai eläimistä: 1) niitä voidaan saada suurissa määrissä; 2) ne voidaan rationaalisesti suunnitella tai op-timoida; 3) ne eivät ole antigeenisiä ja 4) niitä voidaan käyttää oraalisesti tai aerosoleissa. Monien alhaisen molekyylipainon omaavien elastaasi-inhibiittoreiden on kuitenkin todettu sisältävän reagoivia funktionaalisia ryhmiä (kloori-metyyliketonit, isosyanaatit, jne.), jolloin ne voivat rea- 21 93731 goida proteiinien funktioryhmien kanssa ja tästä syystä ne voivat olla melko myrkyllisiä. Tässä suhteessa beta-laktaa-miyhdisteet ovat erityisen kiinnostavia, koska huolimatta siitä, että ne ovat reaktiokykyisiä seriiniproteaasia vastaan, ne ovat kuten on tunnettua myrkyttömiä erittäin korkeissa konsentraatioissa.
Tämän keksinnön mukaisille yhdisteille on tyypillistä, että niillä on korkea inhibiittori-aktiivisuus HLE:llä. Testattaessa in vitro, ne todetaan edullisemmiksi kuin aikaisemmin tunnetut beta-laktaami-inhibiittorit. Lisäksi niiden kemiallinen stabiliteetti fysiologisessa pH-arvossa on odottamattoman hyvä, mikä ennustaa edelleen hyödyllisyyttä in vivo olosuhteissa. Näin esimerkiksi yhdisteellä 51 (esimerkki 4) verrattaessa vastaavaan kefalosporaaniesteriin (vertailu) todetaan suotuisasti lisääntynyt kemiallinen stabiliteetti (t&), suurempi HLE-kompleksin muodostumisnopeus (KQn), alhaisempi dissosiaationopeus (K0ff) ja parempi "tehokkuus" (HLE-inhibiittorikompleksin alhaisempi todennäköinen disso-siaatiovakio vakiotilassa, K^ss) 11 yhdiste kemiallinen HLE-inhibition kineettiset 0^ stabiliteetti(a) parametrit ( k) I-[ | Kon Aoff Ki 0 J— N (h) (104Μ“1ξ-1) (lO^s-1) (nK) 0^X-But yhdiste 51 19,3 2,0 2,6 11 (X = sidos) vertailu 3,2 0,9 3,5 18,4 (X = -0-) 93731 22 kemiallinen stabiliteetti 37 °C:ssa, 0,05 M pH 7,4 fosfaattipuskurissa (5 % DMS0:ta liukoiseksi tekevänä kantoai-neena) määritettiin seuraamalla ajan funktiona läntöaineen tyhjentymistä (pseudo-fast order kinetics; 10 mM alkukon-sentraatio) HPLC-analyysillä (stationäärifaasi Whatman Par-tisphere 5 C18, 110x4,7 mm sisähalk., liikkuva faasi A pH 2,5 0,1 M fosfaattipuskuri; liikkuva faasi B 60:40 faasi A/MeCN; UV-detektointi aallonpituudella 245 nm).
(k) HLE:n (Calbiochem. Lot 702738) kineettiset parametrit määritettiin 37 eC:ssa, 0,027 M, pH 7,4 fosfaattipuskuri, jossa 1 % DMSO, 1 % MeCN, NaCl (I = 0,15), seuraamalla 7-amino-4-metyylikumariinin vapautumista (fluoresoiva detek-tointi) N-metoksisukkinyyli-alanyylipropyylivalyyli-7-amido- 4-metyylikumariinista, joka oli substraattina, seuraavien kaavojen mukaisesti: [P] = Vst + (Vz-Vs x (l-ekt)
K
^ = ^off + Kon x t:·^] 1 + [S]Km vs = Vo x 1 + [S] / Km_ 1 + [S] / Km + [I] / K^3 j ossa: [P], [I], [S] = tuote-, inhibiittori- ja substraactikonsen- traatio
Vs = vakiotilan nopeus Vz = nolla-ajan nopeus VQ = nopeus, kun [I] =0
Km = Michaelin-vakio entsyymi-substraattiparille (määritetty riippumattomasti samoissa koe-oloissa) 23 93731
Johtuen yhdisteiden korkeasta elastaasi-inhibitioaktiivi-suudesta ja niiden melko vähäisestä myrkyllisyydestä, tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hoidettaessa tulehdussairauksia ja rappeuttavia sairauksia, joita proteo-lyyttiset entsyymit aiheutuvat imettäväisillä, mukaan lukien ihmiset. Yhdisteitä voidaan käyttää valmistettaessa lääkkeitä, jotka ovat tehokkaita estäen tai pysäyttäen keuhkojen ja sidekudosten proteolyyttisestä tuhoutumisesta johtuvien sairauksien etenemisen, niiden vähentäessä tulehdusta ja alentaessa kuumetta ja lievittäessä kipua. Tällaisia sairauksia ovat ilmapöhö (emphysema), akuutti hengityshäiriösyndrooma, keuhkoputkentulehdus, nivelreuma, luu-niveltulehdus, tarttuva niveltulehdus, reumaattinen kuume, nikamatulehdus, kihti, ihohukka, psoriasis ja vastaavat.
Keksinnön mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia ja eläinlääkinnällisiä koostumuksia, jotka sisältävät sopivan kantoaineen ja/tai laimennusaineen ja aktiiviaineena kaavan (Ia) mukaisen 4-asyylikefemsulfonin tai kaavan (Ib) mukaisen 3-asyylipenamsulfonin tai näiden farmaseuttisesti tai eläin-lääkinnällisesti hyväksyttävän suolan. Farmaseuttiset tai eläinlääkinnälliset koostumukset, jotka sisältävät kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisen yhdisteen tai niiden suolan, voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan käyttäen tavanomaisia myrkyttömiä farmaseuttisia kantoaineita tai laimennusaineita erilaisissa annosmuodoissa ja annostustavoissa. Erityisesti kaavan (Ia), (Ib) mukaiset yhdisteet voidaan annostaa: a) oraalisesti esimerkiksi tabletteina, lääkenappeina, pastilleina, vesipitoisia tai öljymäisinä suspensioina, hajoavina jauheina tai granuloina, emulsioina, kovakapseleina tai pehmeinä kapseleina tai siirappeina tai eliksiireinä. Oraaliseen käyttöön tarkoitetut koostumukset voidaan valmistaa minkä tahansa alalla tunnetun menetelmän mukaisesti, jota käytetään farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, ja tällaiset koostumukset voivat sisältää yhden tai useamman 93731 24 aineen, joka on makeutusaine, makuaine, väriaine tai säilöntäaine, farmaseuttisesti eleganttien ja hyvänmakuisten valmisteiden aikaansaamiseksi.
Tabletit sisältävät aktiiviaineen seoksessa myrkyttömien farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa, jotka ovat sopivia tablettien valmistukseen.
Näitä täyteaineita voivat olla esimerkiksi inertit laimen-nusaineet, kuten kalsiumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, laktoosi, kalsiumfosfaatti tai natriumfosfaatti; granuloivat ja hajottavat aineet, esimerkiksi maissitärkkelys tai algii-nihappo, sideaineet, esimerkiksi tärkkelys, liivate tai akaasia ja voiteluaineet, esimerkiksi magnesiumstearaatti, steariinihappo tai talkki.
Tabletit voivat olla päällystämättömiä tai ne voidaan päällystää tunnetuilla menetelmillä hajoamisen ja adsorption siirtämiseksi gastrointestinaali-alueelle, jolloin saadaan jatkuva vaikutus pidemmän ajanjakson kuluessa. Esimerkiksi voidaan käyttää hidastavaa ainetta, kuten glyserolimonostea-raattia tai glyserolidistearaattia.
Oraaliseen käyttöön tarkoitettu valmiste voi olla myös kova-liivatekapseleina, joissa aktiiviaine on sekoitettu inertin kiinteän laimennusaineen kanssa, esimerkiksi kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin tai kaoliinin kanssa, tai se voi olla pehmeinä liivatekapseleina, joissa aktiiviaine on sekoitettu veden tai Öljymäisen väliaineen, esimerkiksi maapähkinäöljyn, nestemäisen parafiinin tai oliiviöljyn kanssa.
4
Vesipitoiset suspensiot sisältävät aktiiviaineet seoksessa täyteaineiden kanssa, jotka ovat sopivia vesipitoisten suspensioiden valmistamiseksi. Tällaisia täyteaineita ovat sus-pendoivat aineet, esimerkiksi natriumkarboksimetyylisellu- 25 93731 loosa, metyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, natriumalginaatti, polyvinyylipyrrolidoni, traganttikumi ja akaasiakumi, dispergoivat tai kostuttavat aineet voivat olla luonnollisesti esiintyviä fosfatideja, esimerkiksi lesitiini tai alkyleenioksidin kondensaatiotuotteita rasvahappojen kanssa, esimerkiksi polyoksietyleenistearaatti, tai etylee-nioksidin kondensaatiotuotteita pitkäketjuista alifaattisten alkoholien kanssa, esimerkiksi heptadekaetyleenioksietanoli tai etyleenioksidin kondensaatiotuotteita rasvahapoista ja heksitolista johdettujen osaestereiden kanssa, kuten poly-oksietyleenisorbitolimono-oleaatti. Mainitut vesipitoiset suspensiot voivat sisältää myös yhden tai useamman säilöntäaineen, esimerkiksi etyyli- tai n-propyyli-p-nydroksibent-soaatin, yhden tai useamman väriaineen, yhden tai useamman makuaineen ja yhden tai useamman makeutusaineen, kuten sakkaroosin tai sakariinin.
Öljysuspensiot voidaan valmistaa suspendoimalla aktiiviaine kasviöljyyn, esimerkiksi maapähkinäöljyyn, oliiviöljyyn, seesamiöljyyn tai kookospähkinäöljyyn tai mineraaliöljyyn, kuten nestemäiseen parafiiniin. Öljysuspensiot voivat sisältää sakeuttamisainetta, esimerkiksi mehiläisvahaa, kova-parafiinia tai setyylialkoholia. Makeutusaineita, kuten edellä esitettyjä, ja makuaineita voidaan lisätä oraalisesti käytettävän hyvänmakuisen valmisteen saamiseksi. Näitä koostumuksia voidaan suojata lisäämällä antioksidanttia, kuten askorbiinihappoa.
Hajoavat jauheet ja granulat sopivat vesipitoisten suspensioiden valmistukseen, jolloin lisäämällä vettä saadaan aktiiviaine seoksessa dispergoivan tai kostuttavan aineen, sus-pendoivan aineen ja yhden tai useamman säilöntäaineen kanssa. Sopivia dispergoivia tai kostuttavia aineita ja suspen-doivia aineita ovat esimerkiksi jo edellä mainitut. Lisäksi voidaan käyttää myös täyteaineita esimerkiksi makeutus-, maku- ja väriaineita.
93731 26
Farmaseuttiset koostumukset voivat olla myös öljy-vedessä-emulsioina. Öljyfaasi voi olla kasviöljy, esimerkiksi oliiviöljy tai maapähkinäöljy, tai mineraaliöljy, esimerkiksi nestemäinen parafiini tai näiden seos. Sopivia emulgoivia aineita voivat olla luonnollisesti esiintyvät kumit, esimerkiksi akaasiakumi tai traganttikumi, luonnollisesti esiintyvät fosfatidit, esimerkiksi soijapapu, lesitiini ja esterit tai osaesterit, jotka johdetaan rasvahapoista ja heksitolianhydrideistä, esimerkiksi sorbitaani-mono-ole-aatti ja mainittujen osaestereiden kondensaatiotuotteet ety-leenioksidin kanssa, esimerkiksi polyoksietyleeni-sorbitaa-ni-mono-oleaatti. Emulsiot voivat sisältää myös makeutus- ja makuaineita.
Siirapit ja eliksiirit voidaan valmistaa makeutusaineiden, esimerkiksi glyserolin, sorbitolin tai sakkaroosin kanssa. Tällaiset koostumukset voivat sisältää myös ärsytystä lievittävää (demulcent) ainetta, säilöntäainetta ja maku- ja väriaineita.
b) Parenteaalisesti„ joko subkutaanisesti tai intravenoosis-ti tai intramuskulaarisesti tai intrasternaalisesti tai in-fuusiomenetelmillä steriilien injektoitavien vesipitoisten tai öljyisten suspensioiden muodossa. Farmaseuttiset koostumukset voivat olla steriilin injektoitavan vesipitoisen tai öljyisen suspension muodossa.
Tämä suspensio voidaan valmistaa alalla tunnetulla tavalla käyttäen sellaisia sopivia dispergoivia tai kostuttavia ja suspendoivia aineita, joita edellä on mainittu. Steriili injektoitava valmiste voi olla myös steriili injektoitava liuos tai suspensio myrkyttömässä parenteraalisesti hyväksyttävässä laimennusaineessa tai liuottimessa, esimerkiksi liuos 1,3-butaanidiolissa. Hyväksyttäviä kantoaineita ja liuottimia, joita voidaan käyttää, ovat vesi, Ringerin liuos ja 27 93731 isotoninen natriumkloridiliuos. Lisäksi steriilejä rasva-öljyjä käytetään tavallisesti liuottimena tai supendoivana väliaineena. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää mitä tahansa mietoa rasvaöljyä mukaan luettuna synteettiset mono- tai diglyseridit. Lisäksi rasvahapot, kuten öljyhappo ovat sopivia käytettäväksi injektoitavien valmisteiden valmistuksessa .
c) Inhaloimalla sumuttimiin tarkoitettujen aerosolien tai liuosten muodossa.
d) Rektaalisesti suppositorioiden muodossa, jotka valmistetaan sekoittamalla lääkeaine sopivan ei-ärsyttävän täyteaineen kanssa, joka on kiinteä tavanomaisessa lämpötilassa mutta nesteytyy rektaalilämpötilassa ja siitä johtuen sulaa peräsuolessa lääkeaineen vapautuessa. Tällaisia aineita ovat kaakaovoi ja polyetyleeniglykolit.
e) Tooppisesti voiteiden, salvojen, hyytelöiden, liuosten tai suspensioiden muodossa.
Tulehdussairauksien ja rappeutumissairauksien kontrolloimiseksi voidaan annostaa terapeuttisesti tehokas määrä yhtä tai useampaa kaavan (I) mukaista aktiiviyhdistettä tällaista hoitoa tarvitseville ihmisille tai imettäväisille.
Päivittäiset annokset ovat noin 0,5 - noin 100 mg/kehon painokilo spesifisen yhdisteen aktiivisuudesta, hoidettavan potilaan iästä, painosta ja vasteesta, sairauden tyypistä ja vakavuudesta ja annostamistavasta ja -taajuudesta riippuen; mieluimmin päivittäiset annospitoisuudet ihmisille ovat alueella 50 mg - 2 g.
Aktiiviaineen määrä, joka voidaan yhdistää kantoaineiden kanssa yksikköannosmuodon valmistamiseksi, vaihtelee riippuen hoidettavasta potilaasta ja tietystä annostustavasta.
93731 28 ί
Esimerkiksi valmiste, joka on tarkoitettu annostettavaksi oraalisesti ihmisille, voi sisältää aktiiviainekomponenttia 5 mg:sta - 2 g:aan yhdessä sopivan ja tavanomaisen määrän kanssa kantoainetta, jonka määrä voi vaihdella noin 5 %:sta - noin 95 %:iin kokonaiskoostumuksesta. Annosyksikkömuodot sisältävät aktiiviainetta tavallisesti noin 25 mg:sta - noin 500 mg:aan.
Esimerkki l (7<*) -kloori-4-etyylikarbonyyli-3-metyyli-3-kefem-l,1-dioksi-di (yhdiste 33)
Liuosta, jossa oli (7«*)-kloori-3-metyyli-3-kefem-4-karbok-syylihappoa (515 mg) 30 ml:ssa kuivaa bentseeniä, sekoitettiin 7 °C:ssa 45 minuuttia yhdessä oksalyylikloridin (0,38 ml) kanssa. Poistamalla haihtuvat aineet tyhjössä saatiin raaka (7<Λ) -kloori-4-kloorikarbonyyli-3-metyyli-3-kefem; IR (KBr)^maks> 1780 (leveä), 1750 cm-1.
Tämä aine otettiin talteen kuivaan eetteriin ja käsiteltiin typpiatmosfäärissä -70 °C:ssa aluminiumtrikioridillä (195 mg) ja 2 M eetterisellä etyylimagnesiumbromidilla (1,5 ml).
Viiden minuutin kuluttua reaktioseos kaadettiin jääveteen ja pestiin peräkkäin vesipitoisella NaKC03:lia (ja suolaliuok-sella. Orgaaninen faasi kuivattiin Na2S04:llä ja konsentroitiin tyhjössä, saatiin ( 7e*0-kloori-4-etyylikarbonyyli-3-me-tyylikefem isomeerien seoksena (210 mg).
Edellä saatu seos liuotettiin seokseen, jossa oli 0,05 M fosfaattipuskuria, pH 7, ja etyyliasetaattia (1:2, kokonaistilavuus 9 ml), ja käsiteltiin 0-5 °C:ssa m-klooriperoksi-bentsoehapolla (385 mg). Sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti, jonka jälkeen reaktioseos kaadetiin jääveteen ja pestiin peräkkäin vesipitoisella natriummetabisulfiitilla, vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja suolaliuoksella.
29 93731
Kuivattiin Na2S04:llä, poistettiin liuotin ja jäännös kroma-tografoitiin piihappogeelillä, jonka jälkeen saatiin puhdas otsikossa mainittu yhdiste (90 mg) siirappina.
IR (CHCl3) -0 maks. 1780, 1690 cm'1
Esimerkki 2 4-tert. -butyylikarbonyyli- ( 7<λ) -metoksi-3-metyyli- 3-kefem- 1,1-dioksidi (yhdiste 49)
Liuos, jossa oli (7<*.)-metoksi-3-metyyli-3-kefem-4-karbok-syylihappoa (1,68 g) kuivassa bentseenissä (100 ml), käsiteltiin 7 eC:ssa kuivalla DMF:llä (muutama tippa) ja oksa-lyylikloridilla (1,26 ml). Sekoitettiin 45 minuuttia, poistettiin haihtuvat aineet tyhjössä, jonka jälkeen saatiin raaka 4-kloorikarbonyyli-(7«^) -metoksi-3-metyyli-3-kefem.
Tämä yhdiste otettiin taiteen kuivaan THF:ään (50 ml) ja käsiteltiin -70 °C:ssa typpiatmosfäärissä aluminiumtriklori-dilla (195 mg) ja 1,43 M eetterisellä tert.-butyylimagnesi-umkloridilla (5,13 ml). Sekoitettiin 15 minuuttia -50 °C: ssa, jonka jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen, pestiin peräkkäin vesipitois'ella NaHC03:lla ja suolaliuoksella ja haihdutettiin kuiviin, saatiin raaka 4-tert.-butyylikarbonyyli- (7«*0 -metoksi-3-metyyli-kefem.
Osa (300 mg) edellä saadusta aineesta liuotettiin etyyliasetaattiin (70 ml) ja käsiteltiin huoneen lämpötilassa m-kloo-riperoksibentsoehapolla (570 mg). 1,5 tunnin kuluttua reaktioseos pestiin peräkkäin vesipitoisella NaHS03:lla, vesipitoisella NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Kuivattiin Na2S04: llä, poistettiin liuotin ja jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä, saatiin puhdas otsikossa mainittu yhdiste (114 mg) valkoisena jauheena, sul.p. 128 ®C.
IR (CHCl3)0 maks- 1785, 1685 cm-1 NMR (200 MHz, CDCl3)cf 1,26 (9H,s), 1,70 (3H,s), 3,51 ja 3,9 3 (2H,kumpikin d,J=18 Hz), 3,56 (3H,s), 4,66 ja 5,15 (kumpikin 93731 30 lH,d,J=l,6 Hz) ppm MS (FD) 301 m/z (M+)
Esimerkki 3 3-bromimetyyli-4-tert. -butyylikarbonyyli- (7<*) -metoksi-3-kefem-1,1-dioksidi (yhdiste 50)
Liuosta, jossa oli 4-tert.-butyylikarbonyyli-( 7c*) -metoksi- 3-metyyli-3-kefem-l,l-dioksidia (katso esimerkki 2; 130 mg), N-bromisukkinimidiä (NBS; 100 mg) ja ot,<v-atsoisobutyronit-riiliS (AIBN; 5 mg) hiilitetrakloridissa (20 ml) ja dikloo-rimetaanissa (15 ml), keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuotin poistettiin ja jäännös kromatografoitiin pii-happogeelillä, saatiin otsikossa mainittu yhdiste (130 mg) valkoisena jauheena.
IR (CHCl3) Ό makSi 1790, 1690 cm-1 NMR (200 MHz, CDCl3) S 1,31 (9H,s), 3,56 (3H,s), 3,58 (lH,d, J=14,6 Hz), 3,79 ja 3,91 (2H, kumpikin d,J=ll,4 Hz), 4,28 (lH,dd,J= 14,6 ja 1,4 Hz), 4,76 (lH,dd,J =1,9 ja 1,4 Hz), 5,20 (1H,d,J=1,9 Hz) MS (FD) 379 m/z (M+) k 1
Esimerkki 4 3-asetoksimetyyli-4-tert. -butyylikarbonyyli- ( 7<*) -metoksi-3-kefem-1,1-dioksidi (yhdiste 51)
Liuosta, jossa oli 3-bromimetyyli-4-tert.-butyylikarbonyyli-( 7c*0 -metoksi-3-kefem-l, l-dioksidia (katso esimerkki 3; 9 3 mg) kuivassa asetonitriilissä (5 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti etikkahapon (0,15 ml) ja hopea-asetaa-tin (118 mg) läsnäollessa. Reaktioseos otettiin talteen EtOAcrhen ja pestiin peräkkäin vesipitoisella NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Kuivattiin Na2S04:llä ja liuotin poistettiin, jonka jälkeen kromatografoitiin piihappogeelillä, saatiin otsikossa mainittua yhdiste (45 mg) valkoisena jauhee- 31 93731 na, sul.p. 134 eC.
IR (KBr) ^maks. 1780, 1732, 1687 cm-1 NMR (200 MHz, CDCl3) S 1,28 (9H,S), 2,08 (3H,s), 3,57 (3H,S), 3,83 (1H,d,J=18,5 Hz), 4,00 (lH,dd,J=18,5 ja 1,5 Hz), 4,43 (2H,ABq, sisempien viivojen erotus = 1,9 Hz), 4,73 (lH,dd, J=1,9 ja 1,5 Hz), 5,20 (lH,dd,J=l,9 Hz) ppm MS (FD) 359 m/z (M+)
Esimerkki 5 4-tert. -butyylikarbonyyli- (7<*) -kloori-3-metyyli-3-kefem-l, 1-dioksidi (yhdiste 1)
Liuos, jossa oli ( 7cA) -kloori-4-kloorikarbonyyli-3-metyyli- 3- kefem (katso esimerkki 1; 2,32 g) kuivassa THF: ssä (80 ml), käsiteltiin peräkkäin kupari (I)jodidilla (2,076 g) ja 2 M eetterisellä tert.-butyylimagnesiumkloridilla (4,95 ml) -70 °C:ssa typpiatmosfäärissä.
Reaktioseoksen annettiin seistä ja lämpötilan kohota -50 °C: seen, jonka jälkeen kaadettiin jääveteen. Sekoitettiin 10 minuuttia, uutettiin etyyliasetaatilla, orgaaninen kerros pestiin vesipitoisella NaHC03:lla, kuivattiin Na2S04:ilä ja poistettiin liuotin, jonka jälkeen jäljelle jäi raaka 4- tert. - butyylikarbonyyli- ( 7<Λ) -kloori-3-metyylikefem.
Tämä yhdiste valutettiin läpi lyhyestä piihappogeelipylvääs-tä, jonka jälkeen se käsiteltiin m-klooriperoksibentsoeha-polla (2,5 g) etyyliasetaatissa 10 eC:ssa yön yli. Reaktio-seos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin peräkkäin vesipitoisella NaHS03:lla, vesipitoisella NaHC03:lla, vesipitoisella NaCl:lla, kuivattiin (Na2S04), konsentroitiin tyhjössä ja puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelillä, saatiin otsikossa mainittu yhdiste (550 mg) valkoisena jauheena, sul.p. 218 °C.
IR (KBr)^maks. 1773' 1687 cm 1 NMR (200 MHz, CDCl3)£ 1,26 (9H,s), 1,72 (3H,s), 3,60 (lH,d 93731 32 J=18,1 Hz), 3,96 (lH,dd,J=18,1 ja 1,3 Hz), 4,76 (lH,dd,J=l,3 ja 1,7 Hz), 5,32 (lH,d,J=1,7 Hz) ppm
Esimerkki 6 3-bromimetyyli-4-tert. -butyylikarbonyyli- (7dv) -kloori-3-kefem-1,1-dioksidi (yhdiste 2)
Liuosta, jossa oli 4-tert.-butyylikarbonyyli-(7ck)-kloori-3-metyyli-3-kefem-l,l-dioksidia (katso esimerkki 5; 150 mg) hiilitetrakloridissa (40 ml), keitettiin palautusjäähdyttäen NBS:n (114 mg) ja AIBN:n (2 mg) läsnäollessa. Poistamalla liuotin ja kromatografoimalla piihappogeelillä saatiin otsikossa mainittu yhdiste (112 mg, plus 40 mg lähtöainetta) valkoisena jauheena, sul.p. 155 °C.
IR (KBr) 0 maks> 1795, 1690 cm-1 MS (FD) 383 m/z (M+) NMR (200 MHz, CDCl3) S 1,31 (9H,S), 3,65 (1H,Q,J=18,1 Hz), 3,85 (2H,ABq,J=ll,4 Hz), 4,32 (1H,dd,J=ll, 4 ja 1,3 Hz), 4,88 (lH,dd,J=1,8 ja 1,3 Hz), 5,37 (lH,d,J=i,8 Hz) ppm
Esimerkki 7 3-asetoksimetyyli-4-tert.-butyylikarbonyyli-(7ck) -kloori- 3-kefem-l,1-dioksidi (yhdiste 3)
Liuosta, jossa oli (7oK) -kloorikefalosporaanihappoa (50 g) dikloorimetaanissa (450 ml) ja etanolissa (150 ml), käsiteltiin, samalla sekoittaen, m-klooriperoksibentsoehapolla (80 g) yön yli 0 °C:ssa ja 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos pestiin vesipitoisella NaHS03:lla ja liuotin poistettiin orgaanisesta kerroksesta tyhjössä. Jäännös liuotettiin eetteriin (400 ml) ja jätettiin kiteytymään yön yli jääkaappiin, saatiin (7ck)-kloorikefalosporaanihappo-1,1-dioksidi (28 g) valkoisena jauheena.
IR (KBr) O maks, 3400 leveä, 1800, 1740-1715 cm-1 NMR (90 MHz, CDCl3) S' 2,08 (3H,s), 3,90 (2H,ABq,J=18 Hz), 33 93731 4,85 (lH,d,J=1,5 Hz), 4,93 (2H,ABq,J= 13,5 Hz), 5,28 (lH,d, J=l,5 Hz), 9,73 (1H,leveä s, vaihto D20) ppm
Edellä saadun tuotteen (732 mg) kuivassa THF:ssä (20 ml) annettiin reagoida oksalyylikloridin (0,15 ml) kanssa dimetyy-liformamidin (DMF, muutama tippa) läsnäollessa 7 °C:ssa typpiatmosfäärissä. Reaktioseoksen lämpötilan annettiin kohota huoneen lämpötilaan ja 1,5 tunnin kuluttua jäähdytettiin -70 °C:seen. Typpiatmosfäärissä lisättiin kupari(I)jo-didia (453 mg) ja 15 minuutin kuluttua 2 M eetteristä tert.-butyylimagnesiumkloridia (2,5 ml). Lämpötilan annettiin kohota -10 eC:seen ja reaktioseos kaadettiin jääveteen. Suodatettiin, jonka jälkeen muodostunut liuos jaettiin etyyliasetaattiin ja vesipitoiseen NaHC03:een. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin pii-happogeelillä ja saatiin otsikossa mainittu yhdiste (250 mg) valkoisena jauheena, sul.p. 168 °C.
IR (KBr) -3 maks. I788' 1732, 1690 cm-1 NMR (200 MHz, CDCI3) S 1,28 (9H,S), 2,09 (3H,s), 3,74 (lH,d J=18,1 Hz), 4,02 (lH,dd,J=18,1 ja 1,0 Hz), 4,45 (2H,ABq,J= 13,4 Hz), 4,84 (lH,dd,J=l,8 ja 1,5 Hz), 5,36 (lH,d,J=l,8 Hz) ppm MSD (FD) 363 m/z (M+)
Esimerkki 8 3-asetoksimetyyli-4-bentsyylikarbonyyli - ( 7d\) -kloori - 3-kefem- 1,1-dioksidi (yhdiste 35)
Liuos, jossa oli ( 7c*) -kloorikefalosporaanihappo-1, l-dioksi-dia (katso esimerkki 10; 1 g) kuivassa THF:ssä (20 ml), käsiteltiin peräkkäin oksalyylikloridilla (0,364 ml, kupari- (I)jodidilla (620 mg) ja 2 M bentsyylimagnesiumkloridilla THF:ssä (1,6 ml), esimerkissä 10 yksityiskohtaisesti esitetyn kokeellisen menetelmän mukaisesti. Työskentelyä jatkamalla ja kromatografoimalla saatiin otsikossa mainittu yh- 93731 34 ί diste valkoisena jauheena (150 mg), sul.p. 147 eC.
IR (KBr) 0 maks. 1795, 1735, 1705 cm-1 1HNMR (200 MHz, CDCl3)<£ 2,07 (3H,s), 3,79 (2H,ABq,J=18,1 Hz), 4,07 (2H,S), 4,17 (lH,d,J=l,7 Hz), 4,53 ja 5,00 (2H, kumpikin d,J=l4,4 Hz), 5,30 (lH,d,J=l,7 Hz), 7,17-7,38 (5H,m) ppm 13CNMR (50 MHz, CDCl3) 6 20,49 (OCOCH3), 48,70 ja 51,25 (COCH2Ph ja C2), 56,17 (C7), 61,29 (CH2OCOCH3), 70,65 (Cg), 125,52 (C3), 127,72 (fenyyli C4), 129,10 ja 129,40 (fenyyli c2r c3, c5, Cg), 131,20 ja 132,44 (C4 ja fenyyli C1), 158,85 ( -laktaami), 170,02 (CH2OCOCH3), 193,01 (CH2Ph) ppm MS (FD) 397 m/z (M+)
Esimerkki 9 3-asetoksimetyyli- (7<*) -kloori-4-etyylikarbonyyli-3-kefem- 1,1-dioksidi (yhdiste 34)
Työskentelemällä esimerkissä 7 esitetyllä tavalla saadaan (7a)-kloorikefalosporaanihappo-1,1-dioksidista (538 mg), oksalyylikloridista (0,20 ml), DMF:sta (muutama tippa),
Cul:stä (333 mg) ja 2 M eetterisestä etyylimagnesiumbro-midista (0,88 ml) otsikossa mainittu yhdiste (185 mg) valkoisena jauheena, sul.p. 168 °C.
IR (KBr) Ό maks. 1810' 1730, 1705 cm"1 NMR (200 MHZ, CDCl3) S 1,17 (3H,t,J=l,7 Hz), 2,08 (3H,s), 2,57 ja 2,88 (2H,kumpikin q,J=7,l Hz), 3,74 ja 4,02 (2H, kumpikin d,J=18,4 Hz), 4,52 ja 4,98 (2H,kumpikin d,J=l4,3 Hz), 4,86 ja 5,36 (kumpikin lK,d,J=l,7 Hz) ppm
Esimerkki 10 3-asetoksimetyyli- (leK) -kloori-4-formyyli-3-kefem-l, l-dioksidi (yhdiste 39)
Liuos, jossa oli (7d>)-kloorikefalosporaanihappo-l, l-dioksi-dia (katso esimerkki 7; 323 mg) kuivassa THF:ssä (8 ml), kä- u 35 93731 siteltiin -20 eC:ssa oksalyylikloridilla (0,172 ml) DMF:n (l tippa) läsnäollessa. Reaktioseoksen lämpötilan annettiin kohota huoneen lämpötilaan. Tunnin kuluttua haihtuvat aineet poistettiin, jäännös otettiin talteen dikloorimetaaniin (2 ml·)/ bentseeniin (6 ml) ja lisättiin tributyylitinahydri-diä (0,269 ml). Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, jonka jälkeen reaktioseos konsentroitiin ja jäännös jaettiin asetonitriiliin ja n-heksaaniin. Alempi kerros otettiin talteen ja haihdutettiin jäännökseksi, joka puhdistettiin kromatografoimalla piihappogeelillä, saatiin otsikossa mainittu yhdiste (200 mg) siirappina.
IR (CHCl3) O maks> 2800, 1810, 1740 leveä cm'1 NMR (90 MHZ, CDC13) (f 2,10 (3H,s), 4,10 (2H,ABq,J=18 Hz), 4,90 (lH,d,J=2 Hz), 5,50 (2H,S), 5,40 (lH,d,J=2 Hz) 10,00 (1H,s) ppm MS (FD) 307 rn/z (M+)
Esimerkki 11 ( 6<s) -bromi-3-etyylikarbonyylipeman-l, 1-dioksidi (yhdiste 146)
Liuos, jossa oli 6,6-dibromipenisillaanihappoa (7,18 g) cik-loorimetaanissa, käsiteltiin -20 °C:ssa 2-pyridyylidisulfi-dilla (4,41 g) ja trifenyylifosfiinilla (5,24 g). Reaktioseoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan, liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännöksen (muodostuen lähtöaineen raaista 2-pyridyylitioesteristä) annettiin reagoida -75 °C:ssa THF:ssä (110 ml) 2 M eetterisen etyylimagnesiumbromidin kanssa (15,5 ml). 35 minuutin kuluttua reaktio sammutettiin kyllästetyllä vesipitoisella NH4Cl:llä ja uutettiin etyyliasetaatin ja isopropyylieetterin 1:2-seoksella. Orgaaniset uutteet pestiin kaksi kertaa vedellä, kuivattiin Na2S04:llä ja konsentroitiin. Kromatografoimalla piihappogeelillä, saatiin (6<\)-bromi-3-etyylikarbonyylipenam (1,3 g) valkoisena kiinteänä aineena, sul.p. 68-69 °C.
93731 36 IR (CHCl 3) -^maks. 1780, 1710 cm"1 NMR (90 MHZ, CDC13) cf1,10 (3H,t,J=7,5 Hz), 1,37 ja 1,70 (kumpikin 3H,s), 2,62 ja 2,67 (2H,kumipikin q,J=7,5 Hz), 4,40 (lH,s), 4,85 ja 5,41 (kumipikin lH,d,J=2 Hz) ppm Tätä yhdistettä (100 mg) dikloorimetaanissa (5 ml) sekoitettiin 5 tuntia 25 °C:ssa m-klooriperoksibentsoehapon (293 mg) läsnäollessa. Reaktioseos pestiin peräkkäin vesipitoisella NaHS03:lla ja vesipitoisella NaHC03:lla. Liuotin poistettiin tyhjössä, jonka jälkeen pikakromatografisesti saatiin otsikossa mainittu yhdiste kellertävänä jauheena (80 mg); sul.p.
117-118 °C.
IR (KBr) ->) maks< 1793 , 1712 cm-1 NMR (90 MHz, CDCl3) <£ 1,10 (3H,t,J = 7,5 Hz), 1,38 ja 1,62 (kumpikin 3H,s), 2,70 (2H,q,J=7,5 Hz), 4,20 (lH,s), 4,70 ja 5,21 (kumpikin lH,d,J=l,7 Hz) ppm
Esimerkki 12 ( 6<*) -kloori-3-etyylikarbonyylipenam-l, 1-dioksidi (yhdiste 116)
Liuoksen, jossa oli natrium-( 6<λ)-klooripenam-3-karboksy-laattia (543 mg) kuivassa THF:ssä, annettiin reagoida -5 °C: ssa 1 tunnin ajan oksalyylikloridin (0,18 ml) kanssa dmf:n (1 tippa) läsnäollessa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, otettiin talteen kuivaan THF:ään (10 ml), jäähdytettiin typpiatmosfäärissä -78 eC:seen ja käsiteltiin kupari(I)jo-didilla (402 mg) ja 2 M eetterisellä etyylimagnesiumbromi-dilla (1,06 ml). Sekoitettiin 15 minuuttia, jonka jälkeen reaktioseos kaadetiin jääveteen ja uutettiin eetterillä.
Uutteet pestiin vesipitoisella NaHC03:lla, kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografoimalla piihappogeelillä saatiin (6 )-kloori-3-etyylikarbonyylipenam (50 mg) siirappina.
IR (CHC13)0maks> 1778, 1705 cm-1 NMR (200 MHz, CDCl3) 1,05 (3H,t,J=7,l Hz), 1,41 ja 1,62 (kumpikin 3H,s), 2,58 ja 2,62 (2H,kumpikin q,J=7,l Hz), 4,36 (1H,s), 4,77 ja 5,29 (kumpikin l,d,J=l,3 Hz) ppm 37 93731
Edellä saatu yhdiste (20 mg) liuotettiin etyyliasetaattiin (1 ml) ja annettiin reagoida m-klooriperoksibentsoehapon (81 mg) kanssa 6 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Pestiin 1 M vesipitoisella NaHS03:lla, kyllästetyllä vesipitoisella NaHC03:lla ja suolaliuoksella, jonka jälkeen liuotin poistettiin ja kromatografoitiin piihappogeelillä, saatiin otsikossa mainittu yhdiste vaahtona (17 mg).
IR (CHC13) ^maks. 1805, 1715 cm-1 NMR (200 MHz, CDCl3) cf 1,08 (3H,t,J=7,l Hz), 1,39 ja 1,62 (kumpikin 3H,s), 2,66 ja 2,71 (2H,kumpikin q,J=7,l Hz), 4,19 (1H,s), 4,65 ja 5,19 (kumpikin lH,d,J=l,7 Hz) ppm
Esimerkki 13 4-etyylikarbonyyli-7dv-metoksi-3-metyyli-3-kefem-l, 1-dioksidi (yhdiste 147)
Liuos, jossa oli 7<^-metoksi-3-metyyli-3-kefem-4-karbonyyii-kloridia (0,7 g), valmistettu esimerkissä 2 esitetyllä tavalla, kuivassa tislatussa etyylieetterissä (20 ml), käsiteltiin -70 °C:ssa typpiatmosfäärissä kupari (I)jodidilla (0,54 g).
Sekoitettiin 10 minuuttia, jonka jälkeen reaktioseokseen lisättiin tipoittain 2 M eetteristä etyylimagnesiumbromidi-liuosta (2 ml). Reaktioseoksen lämpötilan annettiin kohota -50 °C:seen, jonka jälkeen kaadettiin jääveteen. Uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin vesipitoisella NaHC03:lla ja poistettiin liuottimet, jonka jälkeen saatiin jäännös, joka puhdistettiin pikakromatografisesti (Si02/ EtOAc/heksaani) ja sen jälkeen käsiteltiin m-klooriperoksibentsoehapolla (1,5 g) kylmässä (0 °C) etyyliasetaatissa. Reaktioseosta sekoitettiin 10-15 °C:ssa 1 tunti, jonka jälkeen se pestiin peräkkäin vesipitoisella NaHS03:lla, vesipitoisella NaHC03: 11a ja vesipitoisella NaCl:llä. Kuivattiin Na2S04:llä ja 93731 38 poistettiin liuotin, jonka jälkeen pikakromatografoimalla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (150 mg) vaaleankeltaisena öljynä.
IR (CHCl3) 0 makSi 1780, 1685 cm-1 NMR (200 MHz, CDCl3) S 1,13 (3H,t,J = 7,1 Hz), 1,96 (3H,s), 2,66 ja 2,90 (2H,kumpikin dq,J=18 ja 7,1 Hz), 3,59 (3H,s), 3,60 (lH,d,J=17,6 Hz), 3,85 (lH,dt,J=17,6 ja 1,2 Hz), 4,65 (lH,dd,J=l,4 ja 1,2 Hz), 5,14 (lH,d,J=l,4 Hz) ppm
Esimerkki 14 7<^-kloori-3-etyyli-4-fenyylikarbonyyli- 3-kefem-l, 1-dioksidi (yhdiste 148)
Liuos, jossa oli 7<A-kloori-3-metyyli-3-kefem-4-karboksyyli-happo-1,1-dioksidia (1,6 g) THF:ssä, käsiteltiin 5-10 °C:ssa oksalyylikloridilla (0,52 ml) ja DMFrllä (2 tippaa). Yhden tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin -70 °C:seen ja lisättiin kuparijodidia (1,14 g), jonka jälkeen hitaasti, samalla sekoittaen, fenyylimagnesiumbromidia (2 M TKF-liuos, 3ml). 0,7 tunnin kuluttua -70 °C:ssa reaktioseos kaadettiin jääveteen. Uutettin gtyyliasetaatilla, orgaaninen kerros pestiin vesipitoisella NaHC03:lla, kuivattiin Na2S04:llä ja poistettiin liuotin, saatiin raakana otsikossa mainittu yhdiste, joka sen jälkeen pikakromatografoitiin ja saatiin puhdas yhdiste (150 mg) valkoisena jauheena, sul.p. 184-186 °C IR (KBr) *0 maks> 1780, 1677 cm-1 NMR (200 MHz) & 1,67 (3H,s), 3,66 (lH,d,J=18,3 Hz), 4,03 (lH,dt,J=18,3 ja 1,43 Hz), 4,91 (lH,dd,J=1,87 ja 1,43 Hz), 5,33 (1H,d,J=1,87 Hz), 7,48-7,94 (5H,m) ppm 39 93731
Esimerkki 15 3-asetoksimetyyli-7ci<k-kloori-4-fenyylikarbonyyli-3-kefem- 1,1-dioksidi (yhdiste 38) Lähtemällä 3-asetoksimetyyli-7(^-kloori-3-kefem-4-karbok-syylihappo-l,1-dioksidista (500 mg) ja noudattamalla esimerkissä 14 kuvattua kokeellista menetelmää, saatiin otsikossa mainittu yhdiste kellertävänä jauheena (60 mg).
IR (CHCl3) n) 1790, 1735, 1670 cm-1 NMR (200 MHz, CDCI3) S 1,97 (3H,s), 3,80 (lH,d,J=18,4 Hz), 4,11 (lH,dd,J=18,4 ja 1 Hz), 4,42 (2H,ABq,J=13,5 Hz), 4,96 (lH,dd,J=2,0 ja 1 Hz), 5,37 (lH,d,J=2 Hz), 7,47-7,93 (5H,m) ppm
Esimerkki 16 3-asetoksimetyyli-7^-kloori-4- [ (E)-1-okso-2-butenyyii]- 3-kefem-l,1-dioksidi (yhdiste 149)
Liuosta, jossa oli 7c^-kloori-kefalosporaani.happo-l, 1-dioksi-dia (323 mg) THF:ssä, käsiteltiin 1 tunti -20 °C:ssa oksa-lyylikloridilla (2 mooliekvivalenttia) katalyyttisen määrän DMF:ää läsnäollessa. Haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen C6H6-CH2Cl2-seokseen (1:1; 20 ml) ja sekoitettiin 10 minuuttia 20 °C:ssa allyylitributyyliti-nan (0,4 ml) kanssa. Työskentelemällä edelleen ja kromato-grafoimalla saatiin otsikossa mainittu yhdiste valkoisena kiinteänä aineena (110 mg), sul.p. 121-124 °C
IR (KBr) Ό makSi 1810, 1735, 1680, 1625 cm-1 NMR (200 MHz, CDCl3) <f 1,99 (3H,dd,J=6,8 ja 1,7 Hz), 2,06 (3H,s), 3,76 ja 4,02 (2H,kumpikin d,J=18,4 Hz), 4,52 ja 4,70 (2H,kumpikin d,J=13,6 Hz), 4,90 (lH,d,J=l,9 Hz), 5,35 (lH,d, J=1,9 Hz), 6,39 (lH,dq,J=15,5 ja 1,7 Hz), 7,07 (lH,dq,J=15,5 ja 6,8 Hz) ppm 93731 40 t \
Esimerkki 17 4-tert. -butyylikarbonyyli-7<A-kloori-3- (1-metyyii-l ,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-1,1-dioksidi (yhdiste 150)
Liuos, jossa oli 3-bromimetyyli-4-tert.-butyylikarbonyyli-7<A-kloori-3-kefem-l, 1-dioksidia (65 mg), valmistettu kuten esimerkissä 6 on esitetty, kuivassa asetonitriilissä (5 ml), käsiteltiin trietyyliamiinilla (0,025 ml) ja 5-merkapto-i-metyyli-l,2,3,4-tetratsolilla (26 mg). Reaktio tapahtui välittömästi (TLC-seuranta). Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin pikakromatografisesti, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste valkoisena jauheena (35 mg), sul.p. 162-164 °C IR (KBr) 0 maks. 1790' 1690 cm"1 NMR (200 MHz, CDCI3) cf 1,26 (SH,s), 3,76 ja 4,08 (2H,kumpikin d,J=14,3 Hz), 3,93 (3H,s), 4,01 (lH,d,J=17,9 Hz), 4,26 (lH,dd,J=17,9 ja 0,9 Hz), 4,85 (lH,dd,J=l,7 ja 0,9 Hz), 5,33 (1H,d,J=1,7 Hz) ppm
Esimerkki 18 «1 4-tert. -butyylikarbonyyli- (7<λ) -metoksi-3- (1-metyyli-l ,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiametyyli-3-kefem-l,i-dioksidi (yhdiste 151)
Liuos, jossa oli 3-bromimetyyli-4-tert.-butyylikarbonyyli-(7Λ)-metoksi-3-kefem-l,l-dioksidia (52 mg), valmistettu esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, dimetyyliformamidissa (1 ml), käsiteltiin natrium-l-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli-merkaptidilla (36 mg). 10 minuutin kuluttua reaktioseos lai-, mennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin suolaliuoksella.
Poistamalla liuotin ja suorittamalla pikakromatografointi saatiin otsikossa mainittu yhdiste (30 mg) valkoisena jauheena; sul.p. 60-62 °C.
IR (KBr) makSt 1790, 1690 cm-1 NMR (200 MHz, CDC13) $ 1,2 (9H,s), 3,78 ja 4,05 (2H,kumpikin >3731 41 d,J=14,2 HZ), 3,56 (3H,S), 3,93 (3H,S), 3,93 (lH,d,J = 17,8 HZ), 4,20 (lH,d,J=17,8 Hz), 4,75 (1H,leveä s), 5,17 (lH,d J=1,7 Hz) ppm
Esimerkki 19 4-tert. -butyylikarbonyyli- (7<^) -metoksi-3 - ( 2-metyyli-5-okso- 6-hydroksi-2,5-dihydro-l,2,4-triatsin-3-yyli)tiometyyli-3-kefem-1,1-dioksidi (yhdiste 153)
Liuos, jossa oli 3-bromimetyyli-4-tert.-butyylikarbonyyli-(7<λ) -metoksi-3-kefem-l, l-dioksidia (230 mg), valmistettu kuten esimerkissä 3 esitetään, kuivassa asetonitriilissä (50 ml), käsiteltiin trietyyliamiinilla (0,1 ml) ja 3-merkapto-2-metyyli-5-okso-6-bentshydryylioksi-2,5-dihydro-l,2,4-tri-atsiinilla (2,75 mg). 20 minuutin kuluttua liuos poistettiin ja suojattu yhdiste puhdistettiin kromatografisesti piihap-pogeelillä. Se liuotettiin dikloorimetaaniin (2 ml), jonka jälkeen lisättiin anisolia (0,025 ml) ja trifluorietikkahap-poa (1 ml). 15 minuutin kuluttua TFA poistettiin täysin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen dikloorimetaaniin (1 ml). Lisäämällä isopropyylieetteriä saatiin otsikossa mainittu
«I
yhdiste (175 mg) valkoisena jauheena; sul.p. 148-150 °C.
IR (KBr) V # 1790, 1690, 1640 (suuri) cm-i NMR (200 MHz, CDCI3) cf 1,28 (9K,s), 3,63 ja 4,19 (2H,kumpikin d,J=14,1 Hz), 3,56 (3H,s), 3,74 (3H,s), 3,83 (lH,d,J= 17,8 Hz), 4,09 (lH,d,J=17,8 Hz), 4,76 (1H,leveä s), 4,17 (1H,d,J=1,7 Hz) ppm
Claims (1)
- i 93731 42 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisen yhdisteen ja sen farmaseuttisesti tai eläinlääkinnällisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi R1 \ r1 Κ'Ί hr X"3 R4 S I “3 /\ Ua) 0//XA <:d) u A joissa A tarkoittaa vetyatomia, C^-C^-alkyyliä, C2-C6-alkenyyliä, bentsyyliä tai fenyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu Cj-C^-alkyylillä, R1 tarkoittaa klooria, bromia tai C1-C4-alkoksiryhmää, R4 tarkoittaa 1-metyyli-tetratsolyylitiometyyliä, 2-metyyli-5-okso-6-hydroksi-2,5-dihydro-l,2,4-triatsi-nyylitiometyyliä, 2-pyridyylitiometyyliä, 5-metyyli- 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli-tiometyyliä tai C,-C4-alkyy-liryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla tai C^-C^-alkyylikarbonyylioksiryhmällä, tunnettu siitä, että (I) missä tahansa järjestyksessä yhdisteen, jonka kaava (Ha) tai vastaavasti (Hb) on Ί1 s R! \-S N \_/-S CH. C02H (I Ia) C02H (Hb) joissa R, ja R, tarkoittavat samaa kuin edellä, kefem-osan 43 93731 4-asemassa tai penam-osan 3-asemassa oleva karboksyyli-ryhmä -C02H muutetaan karbonyyliryhmäksi -C-A, II o jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, ja mainitun kefem-tai penam-osan 1-asemassa oleva rikkiatomi hapetetaan haluttuun sulfonihapetustasoon, ja (2) muodostunut kaavan (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa sen farmaseuttisesti tai eläin-lääkinnällisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Förfarande för framställning av en förening med formeln (Ia) eller (Ib) och ett farmaceutiskt eller veterinärme-dicinskt godtagbart sait därav D1 0 0 i 0 0 R ^ // r' % // -|/S Ί f”Γ" VCH3 ^ ·' N | CH3 0//C\ 0//XA (1D) i vilka A betecknar en väteatom, C,-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, bensyl eller fenyl som eventuellt är substi-tuerad med C,-C4-alkyl, R1 betecknar klor, brom eller C1-C4-alkoxigrupp, R4 betecknar 1-metyl-tetrazolyltiometyl, 2-metyl-5-oxo-6-hydroxi-2,5-dihydro-l,2,4-triazinyltiometyl, 2-pyridyl-tiometyl, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl eller en Cj-Q-alkylgrupp, som eventuellt är substituerad med halogen eller C,-C4-alkylkarbonyloxigrupp, känne-t e c k n a t därav, att (I) karboxylgruppen -C02H i 4-positionen av cefem-delen 93731 44 f eller 3-positionen av penam-delen av en förening med for-meln (Ha) eller respektive (Hb) ^ CH3 D J □ x 3 Nxj/^'R4 N^\ ch3 C02H (I Ia) C02H (Hb) i vilka Rx och R4 betecknar detsamma som ovan, i godtydlig ordning omvandlas tili en karbonylgrupp -C-A, II o väri A betecknar detsamma som ovan, och svavelatomen i 1-positionen av nämnda cefem- eller penam-delen oxideras tili önskad sulfonoxidationsnivä, och (2) den bildade föreningen med formeln (Ia) eller (Ib) omvandlas, om sk önskas, tili ett farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt godtagbart sait därav. « « M
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8808701 | 1988-04-13 | ||
| GB888808701A GB8808701D0 (en) | 1988-04-13 | 1988-04-13 | Beta-lactam derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI891700A0 FI891700A0 (fi) | 1989-04-11 |
| FI891700A FI891700A (fi) | 1989-10-14 |
| FI93731B true FI93731B (fi) | 1995-02-15 |
| FI93731C FI93731C (fi) | 1995-05-26 |
Family
ID=10635113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI891700A FI93731C (fi) | 1988-04-13 | 1989-04-11 | Menetelmä beta-laktaamijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5077286A (fi) |
| EP (1) | EP0337704B1 (fi) |
| JP (1) | JP2840286B2 (fi) |
| KR (1) | KR0138771B1 (fi) |
| CN (1) | CN1037151A (fi) |
| AT (1) | ATE123778T1 (fi) |
| AU (1) | AU615048B2 (fi) |
| CA (1) | CA1325077C (fi) |
| DE (1) | DE68923033T2 (fi) |
| DK (1) | DK175689A (fi) |
| ES (1) | ES2075850T3 (fi) |
| FI (1) | FI93731C (fi) |
| GB (1) | GB8808701D0 (fi) |
| GR (1) | GR3017081T3 (fi) |
| HU (1) | HU206118B (fi) |
| IE (1) | IE67549B1 (fi) |
| IL (1) | IL89929A0 (fi) |
| MY (1) | MY104428A (fi) |
| NO (1) | NO173016C (fi) |
| NZ (1) | NZ228681A (fi) |
| SU (2) | SU1750430A3 (fi) |
| YU (1) | YU47481B (fi) |
| ZA (1) | ZA892629B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5132301A (en) * | 1983-05-02 | 1992-07-21 | Merck & Co., Inc. | Substituted cephalosporin sulfones as anti-inflammatory and anti-degenerative agents |
| GB8811388D0 (en) * | 1988-05-13 | 1988-06-15 | Erba Carlo Spa | 1,1-dioxo-cephem-4-carbothiolic acid derivatives |
| AU661453B2 (en) * | 1989-10-06 | 1995-07-27 | Synphar Laboratories, Inc. | Novel 2-spirocyclopropyl cephalosporin sulfone derivatives and processes for the preparation thereof |
| US5264429A (en) * | 1989-10-06 | 1993-11-23 | Synphar Laboratories, Inc. | 2-spirocyclopropyl cephalosporin sulfone derivatives |
| GB8928373D0 (en) * | 1989-12-15 | 1990-02-21 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
| GB9011463D0 (en) * | 1990-05-22 | 1990-07-11 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of 7 alpha-alkoxycephem derivatives |
| US5162348A (en) * | 1990-05-24 | 1992-11-10 | Imperial Chemical Industries Plc | Treatment of cystic fibrosis |
| DE69129083T2 (de) * | 1990-05-24 | 1998-07-09 | Zeneca Ltd | Therapeutisches Mittel zur Vorbeugung und Behandlung des Atemnotsyndroms bei Erwachsenen |
| EP0458537B1 (en) * | 1990-05-24 | 1999-03-31 | Zeneca Limited | Use of a therapeutic compound for the treatment of bronchitis |
| US5258377A (en) * | 1991-04-08 | 1993-11-02 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-spirocyclopropyl 4-acylcephems |
| US5446037A (en) * | 1991-12-05 | 1995-08-29 | Synphar Laboratories, Inc. | 2-[(substituted) methylene]cephalosporin sulfones as antiinflammatory, antidegenerative and antithrombin agents |
| DE69331089T2 (de) * | 1992-02-18 | 2002-07-18 | Otsuka Kagaku K.K., Osaka | Beta-Laktam und Cepham Verbindungen und Ihre Herstellung |
| GB9207715D0 (en) * | 1992-04-08 | 1992-05-27 | Erba Carlo Spa | 2,2-disubstituted cephem sulphones |
| WO1993024493A1 (fr) * | 1992-05-27 | 1993-12-09 | Teijin Limited | Derive de cephalosporine |
| GB2273097B (en) * | 1992-12-04 | 1996-09-18 | Erba Carlo Spa | 4-Alkyl and 4-alkenyl delta-3-cephem sulphone human leukocyte elastase inhibitors |
| AU685433B2 (en) | 1993-02-12 | 1998-01-22 | Regents Of The University Of Minnesota | Pulmonary administration of sCR1 and other complement inhibitory proteins |
| GB9304440D0 (en) * | 1993-03-04 | 1993-04-21 | Erba Carlo Spa | 2-acyloxycephem derivatives |
| US5439904A (en) * | 1993-12-07 | 1995-08-08 | Synphar Laboratories, Inc. | 2-spiro(2'-spirocycloalkyl)cyclopropyl cephalosporin sulfones as antiinflammatory and antigenerative agents |
| US5629306A (en) | 1994-12-09 | 1997-05-13 | Research Corporation Technologies, Inc. | 7-alkylidene cephalosporanic acid derivatives and methods of using the same |
| US5597817A (en) * | 1994-12-09 | 1997-01-28 | Southern Methodist University | 7-vinylidene cephalosporins and methods of using the same |
| GB9513818D0 (en) * | 1995-07-06 | 1995-09-06 | Pharmacia Spa | 7,7-Disubstituted cephem-4-ketones |
| US5760027A (en) * | 1996-12-06 | 1998-06-02 | Research Corporation Technologies, Inc. | Use of 7-alkylidene cephalosporins to inhibit elastase activity |
| US6407091B1 (en) * | 1999-04-15 | 2002-06-18 | Research Corporation Technologies, Inc. | β-lactamase inhibiting compounds |
| AU2004268593B2 (en) * | 2003-08-25 | 2012-02-02 | Revaax Pharmaceuticals, Llc | Oral neurotherapeutic cefazolin compositions |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3799922A (en) * | 1971-11-17 | 1974-03-26 | Smithkline Corp | 4-substituted 3-cephem compounds |
| IN149747B (fi) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer | |
| NZ190797A (en) * | 1978-06-06 | 1982-08-17 | Pfizer | Combination of penicillanic 1,1-dioxide and 7-(d-2-(4-ethylpiperazin-2 3-dione-1-carboxamido)-2-(4-hydroxphenyl)acetamido)-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-desacetoxymethylcephalosporanic acid |
| NZ193020A (en) * | 1979-03-05 | 1982-11-23 | Pfizer | Preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide and intermediates therefor |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4381263A (en) * | 1981-03-23 | 1983-04-26 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of penicillanic acid esters |
| IN159362B (fi) * | 1981-03-23 | 1987-05-09 | Pfizer | |
| US4547371A (en) * | 1983-04-18 | 1985-10-15 | Merck & Co., Inc. | Substituted cephalosporin sulfones as anti-inflammatory and anti-degenerative agents |
| US4637999A (en) * | 1983-05-02 | 1987-01-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted cephalosporins as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| EP0124081A3 (en) * | 1983-05-02 | 1986-11-26 | Merck & Co. Inc. | New substituted cephalosporin sulfones as antiinflammatory and antidegenerative agents, pharmaceutical compositions containing the same and processes for making them |
| US4468351A (en) * | 1983-06-06 | 1984-08-28 | Pfizer Inc. | Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives |
| JPS62284386A (ja) * | 1986-06-03 | 1987-12-10 | 日立電子エンジニアリング株式会社 | プロ−ビング方式 |
| EP0267723B1 (en) * | 1986-11-12 | 1996-02-07 | Merck & Co. Inc. | New substituted cephalosporin sulfones as anti-inflammatory and anti-degenerative agents |
-
1988
- 1988-04-13 GB GB888808701A patent/GB8808701D0/en active Pending
-
1989
- 1989-04-10 US US07/335,824 patent/US5077286A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-10 AT AT89303520T patent/ATE123778T1/de active
- 1989-04-10 IE IE113289A patent/IE67549B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-10 DE DE68923033T patent/DE68923033T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-10 ES ES89303520T patent/ES2075850T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 NZ NZ228681A patent/NZ228681A/en unknown
- 1989-04-10 EP EP89303520A patent/EP0337704B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-11 ZA ZA892629A patent/ZA892629B/xx unknown
- 1989-04-11 FI FI891700A patent/FI93731C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-04-12 YU YU74489A patent/YU47481B/sh unknown
- 1989-04-12 CA CA000596480A patent/CA1325077C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-12 SU SU894613926A patent/SU1750430A3/ru active
- 1989-04-12 MY MYPI89000464A patent/MY104428A/en unknown
- 1989-04-12 HU HU891752A patent/HU206118B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-04-12 CN CN89102218A patent/CN1037151A/zh active Pending
- 1989-04-12 DK DK175689A patent/DK175689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-04-12 IL IL89929A patent/IL89929A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-04-12 JP JP1092768A patent/JP2840286B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-12 AU AU32762/89A patent/AU615048B2/en not_active Ceased
- 1989-04-12 NO NO891516A patent/NO173016C/no unknown
- 1989-04-12 KR KR1019890004794A patent/KR0138771B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-03-26 SU SU904743427A patent/SU1766261A3/ru active
-
1995
- 1995-08-09 GR GR950402210T patent/GR3017081T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93731B (fi) | Menetelmä beta-laktaamijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP2736113B2 (ja) | 抗炎症及び抗変性剤としての新規置換アゼチジノン類 | |
| FR2676446A1 (fr) | Nouveaux derives du thiopyranopyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| HU190442B (en) | Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives | |
| US20080234258A1 (en) | Dihydroxyanthraquinones and Their Use | |
| JPS63198688A (ja) | 抗炎症剤および抗変性剤としての新規な置換セフアロスポリンスルホン類 | |
| KR0147300B1 (ko) | 1,1-디옥소-세펨-카보티올산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US4105790A (en) | α-Amino ketone derivatives | |
| US5580865A (en) | 2,2-disubstituted cephem sulphones | |
| KR100257130B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
| US5196567A (en) | Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| US5348952A (en) | β-lactam derivatives of the cephem sulphone type | |
| FR2543958A1 (fr) | Composes 2-thiacephem et procede pour les preparer | |
| EP0401049B1 (en) | Beta-lactam elastase inhibitors | |
| IL93856A (en) | Converted divenzopurins and pharmaceutical preparations containing them | |
| US4766148A (en) | Biphenylylpropionic acid derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| NZ205516A (en) | Biphenylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| KR870000313B1 (ko) | 6-(아미노메틸)페니실란산 1,1-다이옥사이드 및 이의 유도체의 제조방법 | |
| EP0457381B1 (en) | Delta 2-cephem sulphones | |
| JPH11500755A (ja) | エラスターゼ抑制剤としての４−置換セフェム誘導体 | |
| JPH0153674B2 (fi) | ||
| CS277027B6 (en) | Process for preparing beta-lactam derivatives | |
| JPH0534336B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S., P.A. |