JPS63198688A - 抗炎症剤および抗変性剤としての新規な置換セフアロスポリンスルホン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 我々は、スルホン類の新規な置換セファロスポリン類が
有効なエラスターゼ阻害剤であり、それ故に有用な抗炎
症／抗変性剤であることを見い出した。

顆粒球およびマクロファージからのプロテアーゼは、リ
ウマチ様関節炎および気腫を包含する炎症に伴う慢性の
組織破壊機構によるものであることが報告されている。

従ってこれらのプロテアーゼの特異的且つ選択的阻害剤
が結合組織の破壊を生じる炎症々状、例えばリウマチ様
関節炎、気腫、気管支炎、骨関節炎、を椎炎、狼癒、乾
唐および急性呼吸困難症候群の治療に有用な効能ある抗
炎症剤として挙げられる。

顆粒球、白血球またはマクロファージからのプロテアー
ゼの役割は、炎症々状の進行中に生じる急性の一連の事
象と関係がある。

（１）アラキドン酸から合成されるプロスタグランジン
（ＰＣ）および関連化合物が迅速に産生される。このＰ
Ｃの合成は、インドメタシンおよびフェニルブタシンを
包含するアスピリン系の非ステロイド系抗炎症剤によっ
て阻害されることが示されている。プロテアーゼ阻害剤
がＰＣの産生を妨げるいくつかの根拠がある。

２）また液体が炎症部位に漏出する原因となる血管透過
性に変化があり、生浮腫は一般に炎症の程度を判断する
標識として使用される。この過程は特に顆粒球に含まれ
るプロテアーゼのタンパク質分解またはペプチド開裂作
用によって誘発されることが見い出されており、従って
種々のプロテアーゼ合成阻害剤、例えばＮ−アシルベン
ズイソチアゾロンおよび各１，１−ジオキシドによって
阻害することができる。モリスチンメルマン等、Ｊ、　
Ｂｉｏｌ、　ＣｈｅＩｌｌ、第２５５巻、９８４８頁（
１９８０年）。

［３）　　リンパ球、特にマクロファージおよび多形核
白血球（ＰＭＮ）の出現および／または存在がある。様
々なプロテアーゼがマクロファージやＰＭＮから放出さ
れることは知られており、さらにプロテアーゼが炎症の
重要な役割を果たすことは指摘されている。

一般にプロテアーゼは、消化、血餅の生成および溶解、
ホルモンの活性形態の生成、異種細胞および微生物に対
する免疫反応などの様々な正常な生物学的作用並びにリ
ウマチ様関節炎などの関節軟骨／バンヌス連結における
構造タンパク質の分解のような病理学的症状に必須であ
るペプチド結合開裂酵素中の重要な一部である。

エラスターゼはプロテアーゼの１つであり、結合組織成
分エラスチンを加水分解することができる酵素であるが
哺乳類に存在するプロテアーゼの大部分にはこの性質は
含まず、脂肪族アミノ酸に隣接するタンパク賞非末端結
合に作用する。好中球エラスターゼは、天然結合組織基
質に対して最も広範囲なスペクトル活性を有するために
特に興味深い。特に顆粒球のエラスターゼは、上述した
通り顆粒球が急性の炎症および多くの臨床上重要な炎症
疾患の特徴である炎症の慢性形態の急性悪化に関係する
ため重要である。

プロテアーゼは、酵素の活性部位をしっかりと結合する
ことにより遮断する阻害剤によって不活性化することが
できる。天然のプロテアーゼ阻害剤は、微生物の生存に
重要な制御または防御機序の一部を形成する。これらの
制御機序がないとプロテアーゼは、勢力範囲内のいかな
るタンパク質をも破壊してしまう。天然の酵素阻害剤は
、酵素にしっかりと結合することができる適当な配置を
有することが知られている。この配置は阻害剤がそのよ
うにしっかりと酵素に結合する理由の一部である（スト
ラウド“Ａ　Ｆａｍｉｌｙ　ｏｆ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　−
Ｃｕｔｔｉｎｇ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ　”　Ｓｃｉ、　Ａ
ｍ、　１９７４年７月７４〜８８頁参照）。例えば天然
阻害剤の１つ、α１−アンチトリプシンはヒト血清に含
まれるグリコプロティンであり、他の酵素の中でも膵臓
およびＰＭＨの両方からのエラスターゼに及ぶ広範囲阻
害スペクトルを有する。この阻害剤はプロテアーゼによ
って加水分解されて安定なアシル酵素を生成し、その活
性部位はもはや利用し得ない。

遺伝的あるいは酸化体によるいずれかの血清α１−アン
チトリプシンの著しい減少は肺の弾性喪失が進行し、呼
吸困難となることが特徴の疾患である肺気腫に伴ってい
る。この肺の弾性喪失は白血球から放出されるエラスタ
ーゼのようなプロテアーゼによる肺組織の構造の進行性
無制御のタンパク質分解または破壊が原因である。Ｊ、
　Ｃ，バワーズ、ＴｌＢ５．第２１１巻（１９７６年）
。

リウマチ様関節炎は関節隙に接する遊離面および軟骨の
方に滑液組織によって囲まれたびらん面の両方で関節軟
骨の破壊が進行することが特徴である。次にこの破壊過
程は、ヒト顆粒球に存在する中性プロテアーゼであるタ
ンパク質切断酵素エラスターゼに由来する。この結論は
次の観察によって支持されている。

（１１最近の組織化学の研究は、リウマチ様関節炎の軟
骨／バンヌス連結において顆粒球の蓄積を示している。

（２）精製エラスターゼによる攻撃に応答する軟骨の化
学的反応の最近の研究は、リウマチ様軟骨破壊における
顆粒球酵素特にエラスターゼの直接関与を証明している
。Ｈ，メンニンゲル等、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　　Ｆｕ
ｎｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　　Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ　　
ｌ　Ｈ。

ホルツエルおよびＨ，チェシェ、編集スジリンゲル−ベ
ルラグ。ベルリン　ハイデルプルグ。

ニューヨーク８１９６〜２０６頁、１９７９年。

従って本発明の目的は、プロテアーゼ特にエラスターゼ
によって仲介される組織損傷および種々の炎症または変
性症状を制御するのに有用な新規なプロテアーゼ、特に
エラスターゼ阻害剤を発見することである。

本発明の他の目的は、プロテアーゼ阻害剤として活性な
置換セファロスポリンスルホン類を投与するための医薬
組成物を提供することである。

なおさらに本発明の目的は、活性な置換セファロスポリ
ンスルホン類の１種以上の十分量を治療を必要としてい
る哺乳類に投与することによって炎症々状を制御する方
法を提供することである。

本発明は、炎症々状、特に関節炎および気腫の予防、制
御および治療に有用な効能あるエラスターゼ阻害剤とし
て新規なセファロスポリンスルホン類に関する。

セファロスポリン遊離酸のいくつかは公知の抗生物質で
あり、１９８１年１０月２７日に登録された米国特許第
４．２９７．４８８号に記載されている。

本発明のセファロスポリンスルホン類の構造式％式％ 〔式中 Ｍは（１）トリフルオロメチル、 （２）　　クロロまたはフルオロ、 （３１−ＣＯＯＨ。

（４）　　−ＣＨｏまたは （５１−ＣＨ２Ａ　（Ａは、 （ａ）　　水素、 （ｂ）　　ハロ、 （Ｃ１ヒドロキシ、 （ｄ）　　アルコキシ、 （ｅ）　　アリールオキシ、 （ｆｌ　　アラルキルオキシ、 （ｇ）　　置換されないまたは置換されたメルカプト、 （ｈ）　　アシルチオ、 ＜１）　　アシルオキシ特にアルカノイルオキシまたは
アリールカルボニルオキシ、例えばアセトキシ、ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシおよびス
クシノイルオキシ、置換されたまたは置換されないカル
バモイル、チオカルバモイルおよびそのＮ−アルキルま
たはＮ、　Ｎ０Ｏ −ＮＨＥ”または−ＮＥ″（Ｅは低級アルキル、アリー
ルまたはアラルキルを表わす）、（′ｋ）置換されない
または置換されたアミノまたはアミド基、特に−ＭＨｚ
　、−ＣＯＮＨｚおよびそのＮ−アルキルまたはＮ、Ｎ
−ジアルキル誘導体、 ｍ　　Ｒ−５０−（ＲはＣ１〜１．アルキルまたはＣ６
−１０アリールである）または （ロ）Ｒ−５ｏ□７である） （６）　　−ＣＨ＝　ＣＨＲである。〕従ってＣＨ，Ａ
は、クロロメチル、ブロモメチルまたはフルオロメチル
のようなハロメチルであることができる。

ＣＩ（２Ａが置換ヒドロキシまたは置換メルカプト基で
ある場合、式 ％式％ （式中Ｚは酸素またはイオウであり、Ｒ１はアシル基、
直鎖または分枝鎖低級アルキル、アルケニルまたはアル
キニル基、アリール基、アラルキル基またはヘテロアリ
ール、ヘテロシクロアルキル、例えば１．３−ジオキサ
シクロヘキシ−４−イル、ピペリジノ、モルフォリノ、
オキサシクロプロピル、ピロリジノ、テトラシロ、ベン
ゾチアゾロ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノおよびピペ
ラジノまたはへテロシクロアルケニル例えばピロリ１゜
２−イミダゾリ１，３−ピラゾリノまたはイソインドリ
ノのような複素環基である。）で示すことができる。こ
れらの基は置換されないかまたはアルキル、アルコキシ
、ハロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アジド、
スルホ、アミノ、置換アミノ、ハロアルキル、カルボキ
シアルキル、カルバモイルアルキル、Ｎ−置換カルバモ
イルアルキル、グアニジノ、Ｎ−置換グアニジノ、グア
ニドアルキル、スルハミル、置換スルハミルなどのラジ
カルで置換することができる。代表的なＣＩＩＺＡは、
メトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、メチルチオメ
チル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、
ベンゾイルオキシメチル、（ｐ−クロロベンゾイル）オ
キシメチル、スクシノイルオキシメチル、（ｐ−メチル
ベンゾイル）オキシメチル、ピバロイルオキシメチル、
（１−アダマンチル）−カルボキシメチル、ブタノイル
オキシメチル、カルバモイルオキシメチル、（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）オキシメチル、（Ｎ−エチルカルバモ
イル）オキシメチル、［Ｎ−（２−クロロエチル）カル
バモイルアミノメチル、（Ｎ−フェニルカルバモイル）
オキシメチル、［Ｎ−（カルボキシメチル）−カルバモ
イルアミノメチル、（Ｎ−ｐ−スルホフェニル−カルバ
モイル）オキシメチル、ｐ−カルボキシメチルフェニル
−カルバモイルオキシメチル、メトキシカルボニルオキ
シメチル、イソブタノイルオキシメチル、シクロブチル
カルボニルオキシメチル、カルバモイルチオメチル、（
エトキシチオカルボニル）チオメチル、（ｎ−プロポキ
シチオカルボニル）チオメチル、（シクロペンタノキシ
チオカルボニル）チオメチル、メチルチオメチル、Ｎ、
Ｎ−ジエチルチオカルバモイルチオメチル、Ｎ−メチル
ピペラジニウム−１−チオカルボニルチオメチル、Ｎ、
Ｎ−ジメチルピペラジニル−１−チオカルボニルチオメ
チル、２−フロイルチオメチル、イソチオウロニウムメ
チル、（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−
イル）チオメチル、ｐ−トリルスルホニルチオメチル、
２−ベンゾチアゾロチオメチル、メシルオキシメチル、
１−メチル−１゜２．３．４−テトラゾリル−５−チオ
メチル、トシルオキシメチル、スルハモイルオキシメチ
ル、１−ナフトイルオキシメチル、２−フリルアセトキ
シメチル、シンナモイルオキシメチル、ｐ−ヒドロキシ
シンナモイルオキシメチル、ｐ−スルホシンナモイルオ
キシメチルおよびＩＲ：　２Ｓ−エポキシプロピルホス
ホニルオキシメチルである。

他方、ＣＨｔＡがヒドロキシメチルである場合、セファ
ロスポリンは、ラクトンとして存在することもでき、こ
れは、隣接のカルボキシ基との内部エステル化によって
生成される。

また置換基ＣＨ２Ａは、一般式 ％式％ （式中Ｙ１はアミノまたはＲ３で記載した通りの窒素複
素環および置換複素環基を包含する置換アミノを表わす
。）で表わされる基であることができる。

またＹｌは窒素であってもよく、以下で示される通りの
複素環系の一部である。

言及することができるかかる基の具体例は、アミノメチ
ル、アセトアミドメチル、カルバモイルアミノメチル、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−（２−クロロエチ
ル）アミノメチル、５−シアノ−トリアゾール−１−イ
ル−メチル、４−メトキシカルボニルトリアゾール−１
−イル−メチルである。

Ａがアミノである場合、セファロスポリン化合物は隣接
のカルボキシ基と水を喪失させることによって生成され
るラクタムとして存在することができる。

言及することができるＡを表わす第四級アンモニウム基
の代表例はピリジニウム、３−メチルピリジニウム、４
−メチルピリジニウム、３−クロロピリジニウム、３−
ブロモピリジニウム、３−ヨードビリジニウム、４−カ
ルバモイルピリジニウム、４−（Ｎ−ヒドロキシメチル
カルバモイル）ピリジニウム、４−（Ｎ−カルボメトキ
シカルバモイル）ピリジニウム、４−（Ｎ−シアノカル
バモイル）ピリジニウム、４−カルボキシメチルピリジ
ニウム、４−ヒドロキシメチルピリジニウム、４−トリ
フルオロメチルピリジニウム、キノリニウム、ピコリニ
ウムおよびルチジニウムである。

Ａがメルカプトである場合は、−５Ｈ、−５−Ｃ−０−
アルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチ
オまたはへテロシクロチオ（ＲはＣｌ−１６低級アルキ
ル、Ｃｈ〜、。アリールまたはＣＩ、＋、（１０）ＯＨ
を表わす）であることができる。

Ａを表わす好適な基は（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（Ｃｌ
ヒドロキシ、（ｄ）アルコキシ、（ｅ）アリールオキシ
、（ｆ）アラルキルオキシ、（ｇ）置換されたまたは置
換されないメルカプト特に−５−Ｃ−０−Ｒ。

■ （ｈ）アシルチオ、または（１）アシルオキシである。

アシル基は２〜６個の炭素原子を有する低級アルカノイ
ル基、例えばアセチル、−ＣＯＣ，Ｈ，または−ＣＯＣ
３Ｈ？カルバモイルまたはチオカルバモイルおよびその
Ｎ−アルキルまたはＮ、Ｎ−ジアルキル誘導体であるこ
とができる。上述置換基のアルキル基は、１〜１０個の
炭素原子を含み、さらにアルコキシ、ハロ、アミノ、シ
アン、カルボキシ、スルホなどのラジカルで置換しても
よい。

さらに好適にはＡは、 （ａ）　　アルカノイルオキシ特に−〇ＣＣＨ＊　　。

−ＯＣＧＨｚＣ）ｆｚＣＯＯＨ、−０−Ｃ−ＣＩ（Ｊ）
ＩＣＨｚ　。

Ｉ 一０Ｃ−Ｃ）ＩＺＮＨ２。

または　　−〇−Ｃ−ＯＣＪｓ　　。

山）　アルコキシ特にメトキシ、エトキシまたはｉ−ま
たはｎ−プロとルオキシ、 （Ｃ１ハロ、 （ｄ）　　水素、 （ｅ）　　ヒドロキシ、 ｆｆ）　　置換されたまたは置換されないメルカプト、
（ｇｌ　　カルバモイルオキシ、特に　−ＱＣ−ＮＨＣ
Ｉ（ＣＯＯＨ。

篭 Ｃ１〜６アルキル 例えば ＣＨＩ　　　　　　０ ０　　ＣＨｚ−Ｃ５Ｈｓ （ｈ）　　−５ＯＣＨｓまたは一５Ｏ−Ｃ，Ｈ，、（１
）　　−３Ｏ□ＣＲ，または−３Ｏ，Ｃ，Ｈ，である。

上記式（１）の置換基Ｒ，は、 （ａ）　　水素、 （ｂｌ　　ヒドロキシ、 （Ｃ）　　メルカプト、 （ｄｌ　　置換オキシ、 （ｅｌ　　置換チオ、 （ｆｌ　　ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル基
、（幻　シアノ、 （ｈ）　　カルボニルまたはチオカルボニルラジカルに
よって結合された置換基を含むカルボニルまたはチオカ
ルボニル、 （１）　　ハロ、 ０）　　ホスホノまたは置換ホスホノ基である。

式（１）でＲ，によって表わされるオキシまたはチオ置
換基は−ＸＲ’ｌ（Ｘば酸素またはイオウでありＲ／１
はヒドロカルビル基好ましくは１〜６個の炭素原子を有
する直鎖または分枝鎖低級アルキル基、３〜６個の炭素
原子を有する直鎖または分枝鎖低級アルケニルまたは低
級アルキニル基、フェニル、フリル、ピリルおよびピリ
ジルのような単環式アリール基またはベンジルのような
アラルキル基である）のような置換ヒドロキシまたはメ
ルカプト基であることができる。これらのアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキル基は
ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、チオ
などのような基で置換することができる。言及すること
ができるＲ＋で表わされる他の特定の置換基は、式、−
０Ａｃ、　−５Ａｃ、　−ＳＯ３Ｈ。

−５（：ｈＮＨｔ、−５ＯＪ□−３Ｏ□ＮＲ３Ｒ４，−
０ＣＯＯＲ２，−５ＯＲｚ＋−０ＣＯＳｌｈ　、−０Ｃ
ＯＮＲ３Ｒ＊など（Ａｃはホルミルまたは低級アルカノ
イルのようなアシル基を表わし、Ｒ１およびＲ＃は水素
、低級アルキル、アシルおよび低級アルコキシを表わし
、Ｒｚは低級アルキル、ハロ低級アルキル、アリール、
アラルキルおよびかかる基の置換誘導体を表わす）で表
わされる基である。

Ｒ，がヒドロカルビルである場合には、直鎖または分枝
鎖低級アルキル、直鎖または分枝鎖低級アルケニル、低
級アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、単環式ア
リール基または単環式複素環基であることができ、ハロ
、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、スルホニ
ル、スルハモイル、アシルオキシ、カルバモイルオキシ
、カルボキシ、カルボキサミドおよびＮ−置換カルボキ
サミドのような１種以上の基で置換することができる。

かかる基の代表例は、Ｃ３〜、アルキル、例えばメチル
、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｔ−ブチル、Ｃ２〜ｂアルケニル、特にアリル
、α−ブテニル、０２〜．アルキニル例えばエチニルお
よびメチルエチニル、低級アラルキル例えばベンジル、
ｐ−メトキシベンジル、フェネチル、フェニル、ｐ−ア
ミノフェニル、シクロプロピル、シクロペンチルおよび
４−ヒドロキシシクロヘキシルである。

また上記式（Ｉ）のＲ＋はシアノまたは一般式Ｘ′ Ｉニ ーＣ−Ｒ“　（Ｘ”は酸素またはイオウであり、Ｒ“は
水素、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、置換ア
ミノ、アルキル、アリール、アラルキル、ベンジルオキ
シのようなアラルコキシ、フェノキシ、ピロールオキシ
、フリルオキシおよびチェニルオキシのようなアルコキ
シまたはアリールオキシ、アルキルチオまたはアリール
チオである）で表わされる基を表わしてもよい。これら
の置換基の具体例は、−ＣＯＯＨ、−ＣＳＳＨ、−ＣＯ
Ｒ，、−ＣＯＯＲｚ＋−ＣＯＳＲｚ　１−Ｃ３５Ｒｚ　
１−ＣＯＮＨｚ　、−Ｃ５ＮＨ２、−Ｃ３ＲＺ　ｌ−、
（１０）ＮＨＲｚ　、−Ｃ３ＮＨ、−ＣＯＮＩ’ｈＲ４
および−ＣＳＮＲ：１Ｒ４（Ｒ，は１〜６個の炭素原子
を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒ３お
よびＲ４は水素またはＲ２を表わす）である。

最後に式（Ｉ）の置換基Ｒ，はホスホノまたはその金属
またはアンモニウム塩または、式牛 −Ｐ−Ｙ’ ■ ２′ （式中Ｙ′およびＺ′は同一かまたは異なり、ｇ 一０Ｒｚ　、−ＮＲｓＲｉ　、−ＮＲ−ＣＨ−ＣＯＯＨ
、−ＮＲ２−ＮＲ３Ｒ４。

（Ｒ２は水素またはヒドロカルビルラジカルを表わし、
Ｒ１およびＲ４は、水素、ヒドロカルビル、アルコキシ
またはアシルラジカルを表わし、Ｘ′は酸素またはイオ
ウを表わす）を表わす、）を表わす。

好適にはＲ，は （１）　　ヒドロキシ、 （２）　　ＯＲ＋　　（Ｒ＋はヒドロカルビル基を表わ
す）（３１Ｃ１〜６アルキルチオ、 （４）　　Ｃ＋〜、アルキルスフレフィニル、（５１Ｃ
１〜、アルキルスルホニル、 （６）ハロ例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨー
ド゛、 （７）水素または （ｓ）　　Ｃ＋〜、アルキルである。

なおさらに好適にはＲ７は （１）　　Ｃ＋〜、アルキル、 （２）　　ヒドロキシ、 （３１０Ｒ’ｌ　（Ｒ’ｌは （ａｌ　　Ｃ１〜６アルキル特にメチル、エチル、ｎ−
プロピル、 （ｂ）　　−Ｃ、ＨＳ、 （Ｃ）　　−ＣＨｔＣＨｚＣｉＨｓまたは（ｄ）　　−
Ｃ−Ｒ（Ｒは水素、Ｃｌ−６アルキル、フェニル、置換
されたまたは置換されないベンジルまたはＣＨＪＨ−、
ＣＪｓＮＨ−のようなＣ１〜６アルキルアミノを表わす
）、 （４）ハロ特にＣ１またはＦまたは ＋５）　　−Ｓｏ□Ｒである。

上記式（Ｉ）のＢはＯＢ＋またはＮＢＪｓ　　（式中Ｂ
、およびＢ２は独立に （ａ）１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
アルキル、エチル、イソプロピル、を−ブチル、ペンチ
ルまたはヘキシル、 （ｂ）６〜１０個の炭素原子を有するアリール、（Ｃ）
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、 （ｄ）２〜２０個の炭素原子を有するアルケニル、（ｅ
）５〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニル、 （ｆ）２〜２０個の炭素原子を有するアルキニル、（ｇ
）２〜２０個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、 （ｈｌ　　アラルキル、アルカリール、アラルケニル、
アラルケニル、アルケニルアリールまたはアルキニルア
リール（アルキル、アリール、アルケニルおよびアルキ
ニルは前で定義した通りである）、 （１）　　低級アルケニルアルキル、 Ｕ）　　アルカノイルアルキル、 （ｋ）　　アルカノイルオキシアルキル、（１）　　低
級アルカノイル、 （（ロ）アルカノイルオキシ、 （ｎ）　　複素環式アルキルまたは複素環式アルケニル
を包含する複素環基である。

上記の（ａ）〜（ｎ）基は置換されないかまたはアルキ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ、メルカプ
ト、アミノ、置換アミノ、シアノ、カルボキシ、スルホ
アミノ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、スルホニ
ル、スルフィニル、スルハモイル、アジド、カルボキサ
ミドまたはＮ−置換カルボキサミドのようなラジカルで
置換することができる。

Ｂ、は水素またはＢ、であり、 などの一部を形成してもよい。）を表わす。

かかる基の代表例は、Ｃ１〜６アルキル、特にメチル、
エチルまたはｔ−ブチル、アリル、３−ブテニル、メト
キシエチル、ベンジル、ｐ−カルボメトキシベンジル、
ｍ−カルボメトキシベンジル、ｐ−スルホニルベンジル
、ｍ−フルオロベンジル、ｏ、　　ｐ−ジニトロベンジ
ル、０ＩＩ）−ジクロロベンジル、ｐ−メチルベンジル
、ｍ−メトキシベンジル、Ｏ−メチルチオベンジル、ベ
ンズヒドリル、−ＣＨｚＣＯＯＨ、−ＣＨｚＣＯＯｔ−
Ｂｕ　、　　ＣＨｚＣＨｚＣＨｚＣＯＯＣＨ：＋　。

−ＣＨｚＣＯＯＣｚＨｓなどである。

好適には、Ｂ＋およびＢ！は独立に置換されたまたは置
換されない （１１アラルキル、 （２）アリール、 （３）　　直鎖または分枝鎖低級アルキル、（４）直鎖
または分枝鎖低級アルケニル、（５）　　シクロアルキ
ル、 （６）アルカノイルオキシ低級アルキル、（７）　　ア
ルカノイル低級アルキル、（８）アルコキシ低級アルキ
ルまたは （９）ハロアルキルであり、 Ｂ、は水素またはＢ１であり、 Ｂ！とＢ、は−緒に結合して前で定義した通りの複素環
基の一部を形成してもよい。

なおさらに好適にはＢ１およびＢ２は、独立に置換され
たまたは置換されない （１）　　ベンジル、 （２）メチル、 （３）ｔ−ブチル、 １４１　−ＣＨｚＣ）ＩｚＣＨ＝ＣＨｚまたはＣＩｌ□
−Ｃ１〜Ｃ（ＣＨＩ）　ｚ、（５）　　−ＣＨｇＣＯＯ
Ｈ。

（６）アルカノイルオキシメチルまたは（７）　　アル
カノイルメチルであり、Ｂ、は水素またはＢ、であり、 Ｂ、と８３は一緒に結合して からなる基から選択される複素環基の一部を形成しても
よい。

式（１）のＱは、 （１）水素、 （２１Ｃ１〜６アルキル特にメチル、エチル、イソプロ
ピル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル、（３）　　ハ
ロＣ１〜６アルキル特にクロロまたはフルオロＣ＋−６
アルキル、 （４）　　ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（５）メチレ
ンまたは置換メチレン特にＣ１〜、アルキルメチレン、
置換されないまたは置換されたフェニルメチレン、フェ
ニルチオメチレン、フェニルスルフィニルメチレンまた
はフェニルスルホニルメチレン、 ｆａ）　　（、ｔ〜、アルコキシＣ１〜６アルキル、（
７）アラルキル特に置換されないまたは置換されたベン
ジルまたはフェネチル、 （８）置換されないまたは置換されたフェニルチオＣ１
〜、アルキル、フェニルスルフィニル０１〜６アルキル
またはフェニルスルホニルＣ１〜６アルキル、（９）置
換されないまたは置換されたフェノキシＣ１〜、アルキ
ルまたは αφ　置換されないまたは置換されたフェニルアミノ０
１〜６アルキルを表わす。

好適にはＱは （１）水素、 （２１Ｃ＋−ｈアルキル、 （３）置換されたまたは置換されないメチレン、（４）
置換されないまたは置換されたフェニルチオＣ１〜６ア
ルキルまたはフェニルスルホニルＣ１〜、アルキルまた
は （５）　　アラルキルである。

なおさらに好適にはＱは、 （１）　　水素、 （２）メチル、エチルまたはｉ−またはｎ−プロピル、 （３）メチレンまたは （４）　　フェニルチオメチルまたはフェニルスルホニ
ルメチルである。

構造式（Ｉ　）　　（ＯＢ、はヒドロキシ以外である）
で表わされるセファロスポリンスルホンエステル類は対
応する酸からエステル化の常法に従って製造することが
できる。具体的には、 （１）式（１）の化合物を低級アルカノール、置換され
たまたは置換されないベンジルアルコールまたは置換さ
れたまたは置換されないベンズヒドロール（ジフェニル
メタノール）で触媒および以下の表Ｉに例示される化合
物のいずれか１つまたは組み合わせの存在下、約０〜１
５０℃で還流しながらまたは還流せずにエステル化が実
質的に完了するまで処理する。

一表一土一 工五至上止朋放墓 （１）塩酸または臭化水素酸 （２）硫酸 （３）　　Ｃ＋〜３アルカン酸例えば酢酸（４）　　リ
ン酸 （５）トリフルオロ酢酸または無水物 （６）トリクロロ酢酸 （７）ｐ−１ルエンスルホン酸または他のアリールスル
ホン酸 （８）硫酸カルシウムを有する酸性イオン交換樹脂（９
）重合体−保護塩化アルミニウム例えば無水塩化アルミ
ニウムとポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体ジフ
ェニルホスファイトピリジンの複合体 ０Ｉ　　ルイス酸例えば三フッ化ホウ素αυ　芳香族塩
化スルホニル−ピリジン例えばｐ−塩化トルエンスルホ
ニル （２）　トリフェニルホスフィンジトリフレートα罎　
ジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄ　ＣＣＤ）Ｑ４）
　　β−トリクロロメチル−β−プロピオラクトン αＳ）Ｎ、Ｎ’−カルポニルジミダゾール顛　トリフェ
ニルホスフィンジエチルアゾジカルボニレート αη　６−クロロベンゼンスルホニルオキシベンゾトリ
アゾール α匂　ヨウ化１−メチル−２−ハロピリジニウム−第三
級アミン（例えばトリエチルアミン）任意により、溶媒
を使用して反応を促進してもよい。使用される一般的な
溶媒はベンゼン、トルエン、キシレン、スルホラン−キ
シレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１．
２−ジメトキシエタン、ジオキサンなどである。

（２）　　式（１）の化合物を塩化チオニル、五または
オキシ塩化リンのようなハロゲン化剤次に適当なアルコ
ールと反応させて酸塩化物または臭化物のような酸ハロ
ゲン化物に転化する。さらに（３）式（Ｉ）のカルボキ
シレート塩（例えばに゛。

Ｎａ”　、　Ｃａ＝、　Ａｇ”　＋　Ｃｕ”　＋　テト
ラアルキルアンモニウム−Ｒ４Ｎ＋および）Ｉｇ−塩）
をアルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジル、塩化ベ
ンジヒドリルでアルキル化する、アルキルイソ尿素と反
応させる、ジアゾメタンまたはジアゾフェニルメタン（
Ｃ６Ｈ５ＣＨＮりで処理する、式（Ｉ）に対応するセフ
ァロスポリンから誘導された無水物のアルコーリシス、
ｔ−ブチルエステルまたはイソプロペニルアセテートで
トランスエステル化するといった他の方法を使用するこ
ともできる。これらの方法は、サウルバタイ編集、Ｔｈ
ｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
　Ｇｒｏｕｐｓ　、　　追補Ｂ　Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ　ｏｆ　Ａｃ１ｃｌ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　
。

４１１〜４３６頁、ジョンウィリー　アントサンズ、チ
チェスタ一一ニューヨークーブリスバンートロント（Ｃ
ｈｉｃｈｅｓｔｅｒ−Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ−Ｂｒｉｓｂａ
ｎｅ−Ｔｏｒｏｎｔｏ）、　　１９７９年に開示されて
おり、本明細書中に引用する。

さらに詳細には、式（１）のセファロスポリンスルホン
エステルまたはアミド類の製造に次の合成図式が有用で
ある。

＋１）　　ａで　六　れる ｐ。

０ＯＨ （Ｉｆ） （ＩＩＩ）　　　　　　　　　　　　　（ＩＶ）式中Ｂ
＋はメチル、エチル、ｉ−またはｎ−プロピルまたはｔ
−ブチルのようなＣ４〜６アルキルまたはｍ−メトキシ
カルボニルベンジルのようなアラルキルまたは他の置換
されたまたは置換されないアルキル基を表わす。

（２１１８で　六　れる　 Ｒ１ ＣＪｓＯＯＣＣＨＮｚ （３）菫血至■方座 ＣＯＯＣ（ＣＨｓ）　３ （５）ＩＬＩＬＬＱで　六　れる無　　のアミノゝ”Ｃ
ＯＮ８２Ｂ。

式中Ｒは低級アルキル、例えばイソブチル、１ＨＮＢＪ
ｚはＣ１ＨｓＣＨＪＣＨ３または他の置換されたまたは
置換されないアミンである。

（６）実施例２１および実施例３２〜３３で例示さＣＯ
ＮＢｚＢｚ 式中ＤＣＣはジシクロへキシルカルボジイミドを表わし
、ＨＮＢ、Ｂ、はＨ，ＮＣＨ２、（１０）ＯＲ（ＲはＣ
１〜６アルキルまたはアラルキルである）または他の置
換されたまたは置換されないアミンである。

適当な場合には、（ＩＩ）をまずスルホンに酸化し、次
に（１）〜（６）の図式に従ってエステル化またはアミ
ド化に委ねることができることは特記すべきことである
。さらにその上、（ＩＩ）は７，７−ジ置換化合物例え
ば７−バロー７−Ｒ−誘導体であることができる。

式（ｎ）の出発化合物およびその製造方法は、よく知ら
れた抗生物質であるほとんどの場合に公知であり、広範
囲にわたって探究されている。しかしながら次の図式は
、数種の代表的な前駆物質の製造方法を例示する。

（Ａ）ＪＪにおしる゛　・−・ジアゾ　　、゛（１）　
　　　　１．７および８で　スされるＧＯＢ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ＣｏｎＯ ＧＯＢ 式中Ｒは上記で定義した通りである。

（２）実施例２，３，６．７および２３で例示される　
　′ ＧＯＢ ＩＩ ＧＯＢ ０Ｊ （ａｌ〜ｆｃｌにおけるＢは前で定義した通りｔ−ブチ
ルまたは他の基である。

（Ｂ）主位尺並状土炎１ （ｌ１４ｃｍＥで　六　れる　′ ＧＯＢ （Ｖｌ） 、（１０）Ｂ （２）　　　　　５　（Ｒ雷ＱＣ）Ｉ　　　で　只　れ
るｐ。

ＯＢ ０Ｂ （３）実施例１〜１０および１２〜１４で例示される ＯＢ ｙＵ５ （５）５　　　　　ス　　　　る （Ｃ）　　実施例２４〜２７で例示される４位の変性（
■） ＣＯＯＢ　＋ （ＩＸ） ＣＯＯＢ　Ｉ 、（１０）ＯＢ。

、（１０）０Ｂ＋ （Ｄ）３−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］
オクト−２−エン−２−（２−（Ｓ）−カルボキシピロ
リジンカルボキシアミド）−５，５−ジオキシド（ヒ入
　Ａ）の　　人 この化合物を次の図式に従って製造する。詳細な合成は
実施例３４に記載する。

工 本発明はまた式（Ｉ）の化合物、特に有効成分として特
に好適な化合物を使用して患者の炎症を治療する方法に
関する。

弐′（Ｉ）の化合物は抗炎症抗変性作用を有し、ヒト顆
粒球エラスターゼのタンパク質分解作用の有効的な阻害
によって以下の表■に示される通り浮腫および肉芽腫組
織の形成の予防および阻害に有効である。

〜１−　　−　　　　− ：ｌ：ＩＪ　　　　　　　　　　　嘴 ＜０　　　　　　　　　００　　　　°　　　′ロ　　
　　　　　　　　　　ロ　　　　　　ロ　　　　ロ　　
　　ロＩＩａ− ４Ｅ　ｏ　ｓ　。

、（１０）０ｔ−Ｂｕ ＣＯＯｔ−Ｂｕ −表Ｊ一 工程成績−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−アラニル−アラニル−プロ
リルアラニン−ｐ−ニトロアニリドの加水分解によりヒ
ト多形核白血球エラスターゼの阻害に、　　る　　　、 試１ ０．０５Ｍ　ＹＥＳ　（Ｎ−）リス［ヒドロキシメチル
コメチル−２−アミノ−エタンスルホン酸）緩衝液、ｐ
Ｈ７，５゜ ０．２ｎ＋Ｍ　　Ｎ　−ｔ−Ｂｏｃ−アラニル−アラニ
ル−プロリル−アラニン−ｐ−ニトロアニリド（Ｂｏｃ
−ＡＡＰＡＮ）。

基質を調製するために固体（分子量５５ｏ）をまずＤＭ
ＳＯｌｏ、Ｏｍｎに溶解した。次にｐＨ７，５の緩衝液
を加えて最終容量１００ｍｊ！にした。

エラスターゼ活性を含有するヒト多形核白血球（ＰＭＮ
）の粗抽出液。

試験さ杵る阻害剤（セファロスポリンスルホンエステル
類）を使用直前にＤＭＳＯに溶解した。

検定１作 セル中０．２　ｍＭ　Ｂｏｃ−ＡＡＰＡＮの１．０ｍｆ
にＤＭＳＯｏ、０１〜０．Ｉｎ＋１を阻害剤と共にある
いは存在させずに添加した。混合した後、４１０１１μ
で測定値を取って試験化合物の存在によるいかなる自然
加水分解をも検出した０次にＰＭＮ抽出液０．０５１Ｉ
ｌｌを添加し、４１０Ｉ１１μのへ〇Ｄ／分を測定し記
録した。ペックマン３５型分光光度計を使用した。

猪果 結果をＥＤｓｏ即ちゼロ時刻の２分後の酵素作用の５０
％阻害に対する有効用量（μｇ／ｍＪ）として記録した
。

１麓 粗ＰＭＮ抽出液のエラスターゼ活性は、１標本から他の
標本まで異なってよい。各々の新しいバッチの対照を行
ない、検定操作で添加した容量は活性に従って調整する
。

それ故、式（１）の化合物は気腫、リウマチ様関節炎、
骨関節炎、痛風、気管支炎、感染性関節炎、リウマチ熱
などのような疾患の炎症を軽減し、疼痛を色街するため
に使用することができる。

炎症、熱または疼痛の治療に式（１）の化合物は、無毒
性の通例医薬的に許容される担体、佐剤および賦形剤を
含む用量単位処方で経口的に、局所的に、非経口的に、
吸入スプレーでまたは直腸に投与することができる。本
明細書中で使用される非経口的なる言葉は、皮下注射、
静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を包含する
。マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコなどの温血動物の
治療のほかに本発明の化合物は、ヒトの治療に有効であ
る。

有効成分を含む医薬組成物は、経口用に例えば錠剤、ト
ローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤、分散
性散剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤また
はシロップ剤またはエリキシル剤として適当な形態にあ
ることができる。経口用に企図された組成物は、医薬組
成物の製造技術に公知のいかなる方法に従って製造して
もよく、かかる組成物は、医薬的にニレガントで美味な
製剤を供給するために甘味剤、香味剤、着色剤および保
存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有し
てもよい。錠剤は、有効成分を錠剤の製造に適当な無毒
性の医薬的に許容される賦形剤と混和して含有する。こ
れらの賦形剤は、具体的には、炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸
ナトリウムのような不活性賦形剤、コーンスターチまた
はアルギニン酸のような顆粒剤および崩壊剤、デンプン
、ゼラチンまたは、アラビアゴムのような結合剤および
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク
のような滑沢剤であることができる。錠剤は、被覆され
ないかあるいは、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、
それによって長時間にわたって持続作用が生じる公知の
技術によって被覆することができる。具体的にはグリセ
リルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート
のような遅延物質を使用することができる。

また経口用処方は、有効成分を不活性固体賦形剤例えば
炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混
合する硬ゼラチンカプセル剤または有効成分を水または
油媒質、例えば落花生油、流動パラフィンまたはオリー
ブ油と混合する軟ゼラチンカプセル剤として存在させて
もよい。

水性懸濁液剤は、有効成分を水性懸濁液剤の製造に適当
な賦形剤と混和して含有する。かかる賦形剤は、沈殿防
止剤例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラ
ガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散または、
湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、または
アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポ
リオキシエチレンステアレートまたは、エチレンオキシ
ドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプ
タデカエチレンオキシセタノールまたはエチレンオキシ
ドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エス
テルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビ
トールモノオレエートまたはエチレンオキシドと脂肪酸
およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステル
との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエートであることができる。

また該水性懸濁液は、１種以上の防腐剤例えばエチルま
たはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種
以上の着色剤、１種以上の香味剤および１種以上の甘味
剤例えばスクロースまたはサッカリンを含有してもよい
。

油性懸濁液は、有効成分を植物油、例えば落花生油、オ
リーブ油、ごま油またはやし油または鉱油例えば流動パ
ラフィンに懸濁させることによって処方することができ
る。油性懸濁液は、濃厚化剤例えばみつろう、固形パラ
フィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。美味な
経口製剤を供給するために上述した甘味剤、および香味
剤を加えてもよい。これらの組成物はアスコルビン酸の
ような抗酸化剤の添加によって保存することができる。

水の添加による水性懸濁液の調製として適当な分散性散
剤および顆粒剤は有効成分を分散または湿潤剤、沈殿防
止剤または１種以上の防腐剤と混和して供給する。適当
な分散または湿潤剤および沈殿防止剤は上記で既に言及
したものによって例示される。さらに賦形剤、例えば甘
味剤、香味剤および着色剤も存在させてよい。

また本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジッンの形
態にあることができる。油相は植物油、例えばオリーブ
油または落花生油または鉱油例えば流動パラフィンまた
はこれらの混合液であることができる。適当な乳化剤は
、天然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴ
ム、天然ホスファチド例えば大豆、レシチン、および脂
肪酸とへキシトール無水物とのエステルまたは部分エス
テル、例えばソルビタンモノオレエートおよび該部分エ
ステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエートであることが
できる。また乳剤は甘味および香味剤を含有してもよい
。

シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤例えばグリセ
ロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはス
クロースで処方することができる。

またかかる処方は、保護剤、防腐剤、香味剤および着色
剤を含んでもよい。医薬組成物は、滅菌注射用水性また
は油性懸濁液の形態にあることができる。この懸濁液は
、上述した適当な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤
を使用して公知の技術に従って処方することができる。

また滅菌注射用製剤は、無毒性の非経口に許容される希
釈剤または溶剤中の注射用滅菌溶液または懸濁液例えば
１゜３−ブタンジオール中の溶液としであることができ
る。使用することができる許容される賦形剤および溶剤
は、水、リンゲル液および塩化ナトリウム等張液である
。さらに滅菌不揮発油を通例溶剤または懸濁媒質として
使用する。この目的に合成モノまたはジグリセリド類を
包含するいかなる無刺激不揮発油を使用してもよい。さ
らにオレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に使用さ
れる。

また式（Ｉ）の化合物は、薬剤の直腸投与として全集の
形態で投与することができる。これらの組成物は、通常
の温度で固体であるが直腸温度で液体であるために直腸
で融解して薬剤を放出する適当な無刺激賦形剤と薬剤と
を混合することによって調製することができる。かかる
物質はカカオ脂およびポリエチレングリコール類である
。

局所用として、抗炎症剤を含有するクリーム剤、軟膏、
ゼリー剤、液剤または懸濁液剤などを使用する。

１日当たり体重１　ｋｇにつき約０．２〜１４０■の用
量レベルが上記で示した症状の治療に有用である（１日
当たり患者１人につき１０■〜７ｇ）。

具体的には、１日当たり体重１　ｋｇにつき化合物約０
、５〜５０■（１日当たり患者１人につき２５■〜３．
５ｇ）投与することによって炎症を有効に治療し、抗発
熱および鎮痛作用を発現する。有利には、日用量当たり
体重１　ｋｇにつき約２〜２０■が非常に有効な結果を
生じる（１日当たり患者１人につき５０■〜Ｉｇ）。

１個の用量形態を製造するために担体物質と混合するこ
とができる有効成分の量は、治療される宿主および特定
の投与方法に依存して変化させる。

具体的には、ヒトの経口投与に企図される処方は、全組
成物の約５〜９５％で変化させることができる担体物質
の適当な都合の良い量と配合した有効薬剤５■〜５ｇを
含有することができる。一般に用量単位形態は、有効成
分の約２５〜５００■を含有する。

しかしながらいかなる特定の患者に対しても特定の服用
量レベルは、使用される特定化合物の活性、年令、体重
、全身状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出率
、薬剤併用および治療を受ける特定疾患の程度を包含す
る様々な要因に依存する。

スＩＬＬ ｔ−ブチル−３−アセチルオキシメチル−７α−メトキ
シー８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０コオクト−２−エン−２−カルボキシレート−５，
５−ジオキシド 工且八　ｔ−ブチル−３−アセチルオキシメチル−７−
ジアシー８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
，２，０コオクト−２−エン−２−カルボキシレートの
製２Ｉｌの三角フラスコにＣＨ２ＣＩｔｔ　　（５００
ｎ＋１）中７−ＡＣＡｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−
ＡＣＡ＝３−アセチルオキシメチル−７β−アミノ−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２゜０］
オクト−２−エン−２−カルボキシレート（２２，２２
ｇ、　０．０６７モル）の溶液を入れる。

この溶液に水（５００ｍ１）中面硝酸ナトリウム（４，
６８ｇ、　０．０６７モル）の混合液を添加した。

得られた２相の混合液を水浴で冷却し、次に２Ｎ水性Ｈ
ｚＳＯａ（５１ｍｊりを３０分にわたって激しく攪拌し
ながら添加した。０℃で１時間攪拌を続けた後層を分離
し、水層を塩化メチレン（２００Ｉｌｌりで洗浄した。

有機層を合わせ、食塩水（２５０１０で洗浄し、Ｍｇ５
Ｏ，で乾燥、濾過してジアゾ生成物の黄色溶液を得、次
の反応で直接使用する。

工Ｕｔ−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−メト
キシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートの１
１出。

ｔ−ブチル３−アセチルオキシメチル−７−ジアシー８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］
オクト−２−エン−２−カルボキシレートの溶液を水浴
で冷却し、メタノール（５２５ｍｊりを添加した。この
冷却混合液に酢酸ロジウム（ＩＩ’）二量体（２１０■
）を添加し、反応混合液を４５分間攪拌し、その間に色
が黄色から緑褐色に変化する。反応混合液をシリカゲル
により濾過し、濃縮、真空中で乾燥して暗赤色油を得、
次に分取用高圧液体クロマトグラフィによって精製して
ｔ−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
０３オクト−２−エン−２−カルボキシレート９．６２
ｇ（４１，４％）を黄色油として得た。

工■旦　ｔ−ブチル−３−アセチルオキシメチル−７α
−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボキシレー
トＬ　５−ジオキシドの１゛１ ５０Ｉ１１丸底フラスコにｔ−ブチル３−アセチルオキ
シメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，０１オクト−２−エン−２−
カルホキシレー）（２，０７ｇ。

６．０３ミリモル）およびＣＨＩＣＩｔｚ（２５ＩＩ＋
２）を入れた。得られた混合液を窒素下で水浴冷却しな
がら攪拌した後、ｍ−クロロ過安息香酸（２，０ｇ。

純度８０〜９０％）を添加し、水浴を除き攪拌を２時間
続けた。反応混合液を酢酸エチル（５０ｓｊりで希釈し
、濾過後飽和重炭酸ナトリウム水（１００彌１）、水（
１００１１１２）次に飽和食塩水（５０＋＊ｎ）で洗浄
した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮して粗生成物２
．２０　ｇを得た。この生成物をヘキサン：酢酸エチル
（２：　１）を使用する分取用ＨＰＬＣによって精製し
て白色固体を得、ＥｔｏＡｃ／Ｈｅｘで再結晶すること
によって精製して、分析的に純粋なｔ−ブチル−３−ア
セチルオキシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４，２，０１オクト−２−
エン−２−カルボキシレート５，５−ジオキシド１．２
３ｇ（５４，３％）を得た。ｍ、ｐ、　１２７　”Ｃｌ
５Ｈ２ＩＮＯＩＩＳに対する計算値Ｃ（χ）Ｉ　　　　
　Ｎ　　　　　Ｓ ４７．９９　　　５，６４　　　３．７３　　　８．５
４測定値　４Ｂ、０５　　　５．６８　　　３．５７　
　　８．５３ここで使用した？−ＡＣＡｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルをｔ−ブチル３−メチル−７β−アミノ−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２゜０］
オクト−２−エン−２−カルボキシレートに置き変えた
ほかは上述した同様の操作を繰り返してｔ−ブチル３−
メチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４，２゜０］オクト−２−エン−２−カ
ルボキシレート１５２■（収率２４％）を製造した。

夫施五叢 ｔ−ブチル−３−アセチルオキシメチル−７α−ホルミ
ルオキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート
−５，５−ジオキシドｍｔ−ブチル３−アセチルオキシ
メチル−７α−ヒドロキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−
カルボキシレートの　　６ 粗ｔ−ブチル３−アセチルオキシメチル−７−ジアシー
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ
コオクト−２−エン−２−カルボキシレート（７−ＡＣ
Ａのｔ−ブチルエステル２０、５　ｇ即ち６３ミリモル
から調製された）をアセトン４００ｔｍｌに溶解し、Ｉ
Ｎ過塩素酸８０ｍｊ２を含む水４００ｍｌを室温で添加
した。反応物を３時間（または窒素の発生が止むまで）
攪拌した汲水で希釈し、塩化メチレンで２回抽出した。

有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空中で蒸発させた。残渣を３０％酢酸エチル−ヘキサン
でシリカゲルによりクロマトグラフィ処理してｔ−ブチ
ル３−アセチルオキシメチル−７α−ヒドロキシ−８−
オキソ−５−チア＝１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オ
クト−２−エン−２−カルボキシレート２．７５ｇ（１
３％）を白色固体として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　δ　１，５３　（ｓ、　９
）、　２．０７（ｓ、　３）。

３．３５（ＡＢｑ、　２．１８　Ｈ２）、　４．５−５
．０（ＩＩ＋、　４）。

２１−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−ホルミ
ルオキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，０１オクト−２−エン−２−カルボキシレート
の１゛告 ０℃で塩化メチレン５０ｙａｌｌ中ｔ−ブチル３−アセ
チルオキシメチル−７α−ヒドロキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４，２゜０］オクト−２−
エン−２−カルボキシレート１．５ｇ（４，６ミリモル
）の溶液に酢酸−ギ酸無水物試薬（酢酸無水物２容量を
０℃に冷却し、９６％ギ酸１容量を徐々に加え、５０℃
で１５分間加熱し、冷却することによって調製した）１
．５ｗ＋ｊ！。

次にピリジン１．２ｗｊ！を添加した０反応物を室温に
暖めておき、２時間攪拌した後、氷水を添加して急冷し
た。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液
および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥真空中で蒸発させせた。残渣を３０％酢酸エ
チル−ヘキサンで粉砕してｔ−ブチル−３−アセチルオ
キシメチル−７α−ホルミルオキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エ
ン−２−カルボキシレート７００■（４３％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ　３）　　６）．５３　（ｓ、　９
）、　２．０３（ｓ、　３）。

３．４０（ＡＢ　ｑ、　２．１７　Ｈｚ）、　４．６７
（ｄ、　１．２　　Ｈｚ）　４．７８（ＡＢｑ、　２．
１３　Ｈｚ）　、　　５．４９（ｂｒ　ｄ、　１．２　
　Ｈｚ）。

７．９９（ｓ、　１）。

ｍｔ−ブチル−３−アセチルオキシメチルーフα−ホル
ミルオキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４，２゜０］オクト−２−エン−２−カルホキシレー
　−５５−ジオキシドの１゛告 実施例１．工程Ｃで記載した同様の操作を実質的に繰り
返してｔ−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−ホ
ルミルオキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２，０１オクト−２−エン−２−カルボキシレ
ート７５０■をｔ−ブチル−３−アセチルオキシメチル
−７α−ホルミルオキシ−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エン−２−カ
ルボキシレート−５，５−ジオキシド５４５■（６７％
）に白色固体として酸化した。１７１〜１７２℃分解 裏立皿主 ｔ−ブチル−３−アセチルオキシメチル−７α−アセチ
ルオキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，０１オクト−２−エン−２−カルホキシレー）
−５，５−ジオキシドｍｔ−ブチル３−アセチルオキシ
メチル−７α−アセチルオキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エン−
２−カルボキシレートの１゛＆ ０℃で塩化メチレン１０ｍｊ２中ｔ−中子−ブチル−３
−アセチルオキシメチル−ヒドロキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４，２゜０〕オクト−２−
エン−２−カルボキシレート２４０■（０，７３ミリモ
ル）の溶液に塩化アセチル８５■（１，１ミリモル）お
よびピリジン９０■（１，１ミリモル）を添加した。水
浴を除き、反応物を室温で３時間攪拌した。次に反応物
を氷水に注ぎ入れ層を分離した。有機層を重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。３０％酢酸エチ
ル−ヘキサンでシリカゲルによりクロマトグラフィ処理
し、ヘキサンで粉砕してｔ−ブチル−３−アセチルオキ
シメチル−７α−アセチルオキシ−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４，２，０１オクト−２−エン
−２−カルボキシレート１００■（３７％）を白色固体
として得た。分解してｔｓ、ｐ、　９４〜９５℃工■旦
　ｔ−ブチル−３−アセチルオキシメチル−７α−アセ
チルオキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４，２゜０］オクト−２−エン−２−カルボキシレー
ト−５，５−ジオキシドのＬｊ 実施例１．工程Ｃで記載したと同様の操作を繰り返して
ｔ−ブチル−３−アセチルオキシメチル−７α−アセチ
ルオキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，０コオクト−２−ニンー２−カルボキシレート
１００■をｔ−ブチル−３−アセチルオキシメチル−７
α−アセチルオキシ−８−オ千ソー５−チアー１−アザ
ビシクロ［４，２，０１オクト−２−エン−２−カルホ
キシレー）−５，５−ジオキシドに酸化した。

ｍ、ｐ、　１２６〜１２９℃ 去血斑↓ メチル−３−クロロ−７α−メトキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４，２，ＯＦオクト−２−
エン−２−カルボキシレート−５゜５−ジオキシド １人　メチル３−エトキシカルボニルチアメチル−７β
−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート
の　　告 メタノール３００ｎ＋ｊ！中３−エトキシカルボニル−
チアメチル−７β−アミノ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，０３オクト−２−エン−２−
カルボン酸８ｇ（２３，９ミリモル）の激しく攪拌した
懸濁液にエチルエーテル中ジアゾメタンの溶液を固体の
ほとんどが溶解するまで徐々に添加した。酢酸を添加し
た５分後に過剰のジアゾメタンを急冷した。次に反応物
を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル／エチルエーテル（１：
１）で２回抽出した。有機層を水および塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中
で蒸発させた。

残渣を５０〜７０％酢酸エチル−ヘキサンの溶媒勾配で
溶離するフラッシュクロマトグラフィで処理してメチル
３−エトキシカルボニルチアメチル−７β−アミノ−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０１
オクト−２−エン−２−カルホキシレー）４．５ｇ（５
４％）を白色固体として得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（４３）　　６）．４０　（ｔ、　３．７
　Ｈｚ）、　　１．’７３（ｂｒ　ｓ、　１）　　３．
５３（ＡＢｑ、　ｚ、　１９　Ｈｚ）、　３．８７（ｓ
、　３）。

４．３０（八Ｂｑ、　　２．　１３　　Ｈｚ）　　＋　
　　４．５−５．０（ｍ、　　４）。

ｆｆｉ　　メチル３−エトキシカルボニルチアメチル−
７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４，２，０１オクト−２−エン−２−カルボキシ
レートのｔ″告 実施例１．工程ＡおよびＢで記載したと同様の操作を繰
り返してメチル３−エトキシカルボニルチアメチル−７
β−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４，２，０コオクト−２−エン−２−カルボキシレー
ト４．５ｇ（１２，９ミリモル）をメチル３−エトキシ
カルボニルチアメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２
−エン−２−カルボキシレート１．２ｇ（２６％）に帯
黄色固体として転化した。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ　ｘ）　　６）．３８　（ｔ、　３
．７　Ｈｚ）、　　３．４３（ＡＢｑ＋　２＋　　１８
　Ｈｚ）、　　３．５Ｈｓ、　　３）、　　３．８６（
ｓ、　　３８）。

４．２２（ｔ！Ｂｑ、　２．　１３　Ｈｚ）　　、　　
４．３−４．７（＋ｓ、　　４）。

工ｌ旦　メチル３−メチレン−７α−メトキシ−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０１オク
ト−２−エン−２−カルボキシレートの　′告 窒素下水７　（１＋ｌｌ中ラネ一ニツケル８ｇの懸濁液
にエタノール７０ｍ１ｔ中メチル３−エトキシカルボニ
ルチアメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−
２−カルボキシレート１．２ｇ（３，３ミリモル）を添
加した。

混合液を室温でバー振盪機中４０ｐｓｉの水素で１６時
間水素添加した。次に濾過によって触媒を除去し、濾液
を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水
および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を３０〜４０
％酢酸エチル−ヘキサンの溶媒勾配で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィで処理してメチル３−メチレン−７
α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２，０１オクト−２−エン−２−カルボキシレ
ート５００■（６２％）を無色油として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　６３．３３　　（ＡＢｑ、
　２．１４　Ｈｚ）。

３．５６（ｓ、　３）、　３．７３（ｓ、　３）、　　
４．４０（ｂｒ　ｓ、　１）、　５．０−５．３（ａ、
　４）。

２　　メチル３−ヒドロキシ−７α−メトキシ−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オク
ト−２−エン−２−カルボキシレートの１１′告 塩化メチレンｌ　５ｔａｌｌ中メチル３−メチレン−７
α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボキシレ
ート２００■（０，８２ミリモル）の溶液をドライアイ
ス−アセトン浴中で一７０℃に冷却した。最初の徴候で
ある青色が認められるまで溶液にオゾンを泡立てた０次
に過剰のオゾンを流出させるために窒素を泡立て重亜硫
酸ナトリウム２ｇを加え、懸濁液を０℃で３０分間激し
く攪拌した。

反応物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させて粗生成物を
得、次の工程で直接使用した。

ｆｆ１Ｊｉ旦　メチル３−クロロ−７α−メトキシ−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０１
オクト−２−エン−２−カルボキシレートの１′告 粗メチル３−ヒドロキシー７α−メトキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４，２゜０］オクト−
２−エン−２−カルボキシレート（約０．８２ミリモル
）をジメチルホルムアミド１０ｔａｌｌに溶解し、ジメ
チルホルムアミド１０ｍｌ中五塩化リン６８０■（３，
３ミリモル）の溶液（−１０℃で１５分間攪拌した後−
６０℃に冷却することによって調製した）に−６０℃で
徐々に加えた。その溶液を一６０℃で３０分、次に一１
０℃で９０分攪拌した後、水／酢酸エチルに注入するこ
とによって急冷した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水
溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥、真空中で蒸発させてメチル３−クロロ
−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２゜０コオクト−２−エン−２−カルボキ
シレートの粗残渣を得た。これを直接酸化してメチル３
−クロロ−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−
カルボキシレート−５，５−ジオキシド（実施例１．工
程Ｃで記載した操作による）４．９■を生成した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ　３．５７（ｓ、　３）、
　　３．９０（ｓ、　３）。

４．００　　（ＡＢｑ、　２．１８　Ｈｚ）、　　４．
６７（ｂｒｓ、　１）、　　５．１０（ｄ、　１．２　
　Ｈｚ）。

裏施勇エ メチル３−フェニルチオ（または３−フェニルスルホニ
ル）−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カル
ボキシレート−５，５−ジオキシド ＸＪＸＡ　　メチル３−トシルオキシ−７α〜メトキシ
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート−５，５
−ジオキシド ピリジン５１１１中粗メチル３−ヒドロキシ−７α−メ
トキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
，２，０］オクト−２−エン−２−カルホキシレー）４
５０ｆｆｆの溶液を塩化トシル４７０■（２，４ミリモ
ル）と０℃で３時間攪拌した。反応混合液を氷水に注ぎ
入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を希塩酸水溶
液および塩化ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させてメチル３−ト
シルオキシ−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２
−カルボキシレートの粗残渣を得た。

これを直接実施例１．工程Ｃの同様の操作に従って酸化
してメチル３−トシルオキシ−７α−メトキシ−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オク
ト−２−エン−２−カルボキシレート−５，５−ジオキ
シド１８０■（２０％）を白色固体として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ　２．４７（ｓ、　３）、
　　３．５７（ｓ、　３）。

３．７０（ｓ、　３）、　　４．１０　（ＡＢｑ、　２
．１８　Ｈｚ）、　　４．６７（ｍ。

１）、　　５．０７　（ｄ、　１．２　　Ｈｚ）、　　
７．５０（ＡＢｑ、　４．９Ｈｚ）。

！旦　メチル３−フェニルチオ−７α−メトキシ−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オ
クト−２−エン−２−カルホキシレー）−５，５−ジオ
キシドの′ｉ′告 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＺｍｆｆｉウメチル３−
トシルオキシ−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−
２−カルホキシレー）−５，５−ジオキシド１７０■（
０，４０ミリモル）のン容液をチオフェノール５０μＪ
（０，４０ミリモル）およびＮ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイ
ソプロピルアミン５０μｆ（０，４０ミリモル）と−１
０℃で３０分間攪拌した。反応物を氷水に注ぎ入れ、酢
酸エチルで２回抽出した。有機層を希塩酸および塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
蒸発させた。残渣を４０％酢酸エチル−ヘキサンを使用
する２　Ｘ２０００μｍシリ力分取用プレートによりク
ロマトグラフィ処理した。。生成物バンドがまださらに
高いＲｔ不純物のいくらかを含有する（優位生成物）た
めに、１０００μｍシリカ分取用プレートによりクロマ
トグラフィ処理して、メチル３−フェニルチオ−７α−
メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４゜２．０］オクト−２−エン−２−カルホキシレー）
−５，５−ジオキシド１５■（１０％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　δ　３．５３（ｓ、　３）
、　　３．５７（ＡＢｑ、　２゜１８　Ｈｚ）、　　３
．８７（ｓ、　３Ｌ　　４．５Ｈｂｒ　Ｓ、　１）、　
　５．００（ｄ、　１．２　Ｈｚ）、　　７．３３　（
ｂｒ　ｓ、　５）。

工租旦　　メチル３−フェニルスルホニル−７α−メト
キシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０１オクト−２−エン−２−カルボキシレート−５
，５−ジオキシドの１゛ 塩化メチレン１ｙａｌ中メチル３−フェニルチオ−７α
−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
Ｅ４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレー
ト−５，５−ジオキシド１１ｗ（０，０３０ミリモル）
の溶液をｍ−クロロ過安息香酸１２ｍ＋ｒ（０，０６０
ミリモル）と０℃で３０分間攪拌した。次に全反応物を
５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離する１０００μＩシ
リカ分取用プレートでクロマトグラフィ処理してメチル
３−フェニルスルホニル−７α−メトキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−
２−エン−２−カルボキシレート−５゜５−ジオキシド
８■（６７％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　δ　３．３６（、ｄ、　１
．１８　　Ｈｚ）、　　３．５３（ｓ、　３）、　３．
９６　（ｓ、　３）、　　４．２０（ｂｒ　ｄ、　１．
１８　　Ｈ，ｚ）。

４．７０　（ｂｒ　ｓ、　１）、　５．０６　（ｄ、　
１．２　Ｈｚ）、　　７．２−７．８（ｍ、　５）。

天上■旦 ｔ−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−フルオロ
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
Ｏ］オクト−２−エン−２−カルボキシレート−５，５
−ジオキシド 工■人　ｔ−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−
フルオロ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート
のｔ−ブチル３−アセチルオキシメチル−７−ジアシー
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
］オクト−２−エン−２−カルボキシレートを１０ミリ
モルの７−アミン誘導体から実施例１．工程Ａで記載し
たと同様の方法で調製し、乾燥塩化メチレン２５ＩＩ＋
１に溶解した。攪拌しながらそれにピリジン中７０％Ｈ
Ｆ０．６０ｍ１を３０秒にわたって滴加した。混合液を
さらに２．５分攪拌した後、Ｋ２ＨＰＯ４水、水、Ｈ３
ＰＯ４水および食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥、濾
過し、１：１のヘキサン−酢酸エチルで１６４シリカゲ
ルによりクロマトグラフィ処理してｔ−ブチル３−アセ
チルオキシメチル−７α−フルオロ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エ
ン−２−カルボキシレート１８３■を生成した。

ＩＲ（μ）　　：　　５．５７．５．７６、　　ＮＭＲ
（ＣＤＣ７！３）　　：δ１．５４　Ｓ、　ｔ−Ｂｕ；
　２．０８　Ｓ、　Ａｃ　；　３．３４　ｄのｄ。

Ｊ＝１８．１．９　Ｈｚ　　および　３．５８　　ｄの
ｄ、　Ｊ＝１８゜０．８　Ｈｚ、　　５ＣＨｚ　　；　
　４．７５　　ｄ、　Ｊ＝１３　Ｈｚ　　および４．９
７　ｄ、　Ｊ＝１３　Ｈｚ、　ＣＨｚ　ＯＡｃ　；　４
．９０　ｄのｄ、　Ｊ。

９、１．６　Ｈｚ、　ＣＨ３Ｈ５，３２ｄ　のｄ、　Ｊ
＝５４．１．６Ｈｚ、　ＣＨＦ、　ＭＳ　　：　　３３
２゜工凰旦　ｔ−ブチル３−アセチルオキシメチル−７
α−フルオロ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２，０］オクト−２−エン−カルボキシレート
−５゜５−ジオキシドの１゛告 塩化メチレン２０ｍ１ｌ中ｔ−ブチル３−アセチルオキ
シメチル−７α−フルオロ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−
カルボキシレート１８２■（０，５５ミリモル）にＭＣ
ＰＢＡ　２６）■（１，２ミリモル）を添加した。５．
５時間攪拌した後、混合液をに！ＨＰＯ４水および食塩
水で洗浄し、ＦＩｇＳＯａで乾燥、濾過、蒸発させ、１
：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃでシリカゲルによるＰＬＯ
でクロマトグラフィ処理してＬ−ブチル３−アセチルオ
キシメチル−７α−フルオロ−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ［４，２，Ｏコオクト−２−エン−２
−カルボキシレート−５，５−ジオキシド１４２■を生
成した。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　：　　δ　１．５５　　ｓ
、　　ｔ−ｂｕ　　　；　　　２．０８　　ｓ、　　八
Ｃ；　　３．７３　ｄ、　３．９０　ｄ、　ＪＰ１８　
　Ｈ２，５ＯｚＣＨｚ　　ｉ　　４．７２ｄ、　４．９
０　ｄ、　Ｊ＝１３　Ｈｚ、　ＣＨｚ　ＯＡｃ　；　４
．８６　ｄのｄ。

Ｊ＝７，１．６　Ｈ２，ＣＨＳＯ！　ｉ　　５．８４　
ｄのｄ、　Ｊ＝５２゜１．６　Ｈｚ、　Ｃｆ１Ｆ、　Ｍ
Ｓ　　：　　３０７．２４７゜１隻勇工 ｔ−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−クロロ−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
１オクト−２−エン−２−カルホキ２上：」ニー５　５
二区土まり」二−一一一一一一−ＩＩ　　人　ｔ−ブチ
ル３−アセチルオキシメチル−７α−クロロ−５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，０１オクト−２−エン−
２−カルホキシレー　の１′ 実施例１．工程Ａで記載したと同様の操作を繰り返して
、７−ＡｃＡｔ−ブチルエステルをｔ−ブチル３−アセ
チルオキシメチル−７−ジアシー８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４，２゜０コオクト−２−エン−
２−カルボキシレートにジアゾ化し、Ｅ　ｔＯＨに溶解
し、ＨＣＩ水Ｑ、ｌ＋＋ｊ！で処理した。同時に激しい
起沸かあった。１５秒後、ＫｇＨＰＯ，水と塩化メチレ
ンを加えた。塩化メチレン層を分離し、Ｈ３Ｐ０＃およ
び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、２５：１
のＣＨＣＩＩ　：ｌ　　Ｅ　ｔＯＡｃで溶離してシリカ
ゲルによるＰＬＯでクロマトグラフィ処理して純粋なｔ
−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−クロロ−５
−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−
エン−２−カルボキシレート６）■を生成した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｔ）　：δ１．５５　ｓ、　ｔ−ｂｕ
　　；　　２．１０　ｓ、　Ａｃ；　　３．４０　ｄ、
　３．５９　ｄ、　Ｊｄ８　　Ｈ２，５ＣＨ２；　　４
．７９　ｄ。

５．０３　ｄ、　Ｊ＝１３　　Ｈ２，ＣＨ２０ＡＣ；　
　４．７０　　ｄ、　Ｊ＝１．５Ｈｚ、　ＣＨＳ　　；
　　４．７８　ｄ、　Ｊ＝１．５　Ｈｚ、　ＣＨＣｌ、
　　ＭＳ　　：２９１　　Ｃｆ鵞　、　　２３１　　（
Ｊ、。

２１−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−クロロ
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
Ｏコオクト−２−エン−２−カルボキシレート−５゜５
−ジオキシドのり６ ｔ−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−クロロ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２゜０］オクト−２
−エン−２−カルボキシレート４．５■（０，０１３ミ
リモル）を塩化メチレン０．５Ｉｌｌ中ＭＣＰＢＡ　（
０，０２８ミリモル）６．０■と４時間攪拌した。最初
に２時間さらに３．５時間後、さらにＭＣＰＢＡ　１■
を添加した。混合液をＫＪＰＯ４水で洗浄、Ｍｇ５Ｏ＊
で乾燥、濾過し、１：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離
するシリカゲル５００■によりクロマトグラフィ処理し
てｔ−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−クロロ
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
Ｏ］オクト−２−エン−２−カルボキシレート−５，５
−ジオキシド３．２■を生成した。

ＭＳ：３７９　ｃｚ、　　、　　ＮＭＲ（ＣＤ＋ｕｓ）
　：　　δ　１．５７　ｓ、　　ｔ−ｂｕ　　；　　２
．０８　ｓ、　　Ａｃ　　；　　３．８３　ｄｔ　　４
．００　ｄ、　　Ｊ＝１８゜５ＯｚＣＨｚ　；　　４．
６９　ｄ、　　５．００　ｄ、　　Ｊ＝１３　　Ｈｚ、
　　ＣＨｚ　ＯＡｃ　ｉ４．８０　　ｄ、　　Ｊ＝２　
Ｈｚ、　　ＣＨ５（ｈ　；　　　５．２６　ｄ、　　Ｊ
＝２　Ｈｚ。

ＣＨＣ１。

ス１１汁ｌ ｔ−ブチル３−ヒドロキシメチル−７α−メトキシ−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］
オクト−３−エン−２−カルボキシレート 工払入　ｔ−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−
メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，Ｏ］オクト−３−エン−２−カルボキシレート
の＋　５龜 磁気攪拌機を備えた２　００ｍｌの丸底フラスコにｔ−
ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［’４，２．０
１オクトー２−エン−２−カルボキシレート（７，４６
ｇ、　　２１．７ミリモル）、クロロホルム（９０ｍｊ
りおよびトリエチルアミンＣ３，３ｒａｌ、　　２３．
６ミリモル）を入れた。次いで混合液を３時間還流加熱
した。アリコートの１■ＮＭＲ分析は、約３：１の比の
異性体混合物（−３−エンと−２−エン）であることを
示した。次に反応混合物を蒸発させ、褐色残渣を真空中
で乾燥した。次に混合物を連続の２本のシリカゲルカラ
ムおよび溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（３：１）
を使用するウォーターズプレプ５００（Ｗａｔｅｒｓ　
　Ｐｒｅｐ　５００）による分取用ＨＰＬＣによって精
愈した。一部分割物質の前画分を取り、蒸発させて純粋
なｔ−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−メトキ
シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０１オクト−３−エン−２−カルボキシレート異性体
２．４１ｇ（３２％）を黄色油として得た。

’Ｉ（ＮＭＲ（ＣＤＣ１り　：δ６．４５　　（４−Ｈ
，ｂｒ、　ｓ）＋５．０５　（２−Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　
４．９０　（７−Ｈ，ｄ、　Ｊ＝２）、　４．６５（６
−Ｈ，ｄ、　Ｊ＝２）、　４．６０　（ＣＣＨ２ＯＡｃ
、　ｔ、　Ｊ＝１３　Ｎ２）。

ＱＣ（Ｃ且、）　、）　。

残りの物質を集め、蒸発させて２−エンおよび３−エン
異性体の１：１混合物３．６６ｇ（４９％）を黄色油と
して生成し、反応で再使用してもよい。

Ｕ旦　ｔ−ブチル３−ヒドロキシメチル−７α−メトキ
シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−３−エン−２−カルボキシレート イソプロパツール（１’ＯＯ＋＋Ｊり中ｔ−ブチル３−
アセチルオキシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２゜０］オクト−３
−エン−２−カルボキシレート８．８８ｇ（２５，９ミ
リモル）の溶液にＴｉ（０−ｉｐｒ）ｔ（５，４ｍ１）
を添加した。反応混合液をＮ２下で還流加熱し、出発物
質がちょうど消失するまでＴＬＣ［ヘキサン：酢酸エチ
ル（１：　１）を使用するシリカゲル、出発物質ＲｒＯ
，７５、生成物Ｒ。

０．５〕で監視した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、Ｉ　Ｎ　ｔｌｓＰＯｎ水（５０ｍｌで洗浄
した。次に水層を酢酸エチル（５０ｍ／）で逆洗浄し、
有機層を合わせ、水（５０ｍｌおよび食塩水（５０ｍｌ
）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して
黄色油を得、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（２：
　１）でウォーターズプレブ５００を使用して精製して
薄黄色油４．７６ｇ（６）％）を得、放置時に結晶化し
てｔ−ブチル３−ヒドロキシメチル−７α−メトキシ−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ
］オクト−３−エン−２−カルボキシレートを生成した
。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　：δ６．３２　　（４−ｉ
ｌ、　ｍ）　　ｉ　　５．０２（２−■、　ｓ）　；　
　　４．９９　（６４，Ｊ＝Ｉ　Ｈｚ）、　　４．６０
（７−Ｈ。

ｄ　　Ｊ＝１Ｈｚ）　；　　４．２２　（ＣＣＨ，ＯＨ
，ｂｒ　ｓ）　：　　３．５３（ＯＣｊｂ　、　ｓ）、
　　２．６０（ＯＲ，ｂｒ　ｅｘｃｈ、）　　；　　１
．５０（−ＣＯｚＣ−（ＣＨ３）３１３）。

ス１１」１ ｔ−ブチル３−　（３−［ヒドロキシカルボニル）プロ
パノイルオキシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２゜０］オクト−２
−エン−２−カルポキシレート−５．５−ジオキシド 二■へ　ｔ−ブチル３−　（３−［ヒドロキシカルボニ
ルコブロバノイルオキシメチル−７α−メトキシ−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オ
クト−３−エン−２−カルボキシレートの製造−一一一
−−−−−−−−−−−−−−ｔ−ブチル３−ヒドロキ
シメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−３−エン−２−
カルボキシレート　（６０２■、２．０ミリモル）とコ
ハク酸無水物（３００ｒａ１１．　３．０　ｎｍｏｎ）
の混合物を乾燥テトラヒドロフラン（４ｎｌ）に窒素下
室部で溶解した後、４−　［Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノコ
ピリジン（３００■、２．５ミリモル）を攪拌しながら
添加した。混合後すぐに固体が析出した。混合液を１５
時間攪拌させた後、５０％重炭酸ナトリウム水（１０ｍ
ｌ）を添加し、混合液をエーテル（２Ｘ　２０ｎｌ）で
抽出した。合わせたエーテル抽出液を５０％ＮａＨＣＯ
ｓ　（１０ｍＮ）飽和水溶液で洗浄し、水性抽出液を合
わせ、ｐＨ２，５（１，０Ｍ　Ｈ３ｐｏ、を用いて）に
酸性とし得られた混濁溶液を酢酸エチル（２Ｘ　３０ｍ
１）で抽出した後、有機層を合わせ、飽和食塩水（２５
ｎｌ）で洗浄し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥した。溶媒を真空
中で除去して１−ブチル３−ヒドロキシカルボニルエチ
ル−カルボニルオキシメチル−７α−メトキシ−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０１オク
ト−３−エン−２−カルボキシレートを黄色油として得
た。この物質は十分に純粋であり、次の工程に進めた。

２１−ブチル３−　（３−［ヒドロキシカルボニルコブ
ロバノイルオキシメチル）−７α−メトキシ−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト
−２−エン−２−カルボキシレート−５，５−ジオキシ
ドのＬｊ告 上記の反応からの粗生成物ｔ−ブチル３−ヒドロキシカ
ルボニルエチルカルボニルオキシメチル−７α−メトキ
シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，Ｏ］オクト−３−エン−２−カルボキシレートを塩化
メチレン（１０ｍｊりに溶解し、Ｎｔ下０°に冷却した
。次にｍ−クロロ過安息香酸（１，０ｇ、５ミリモル純
度８５％を前提とする）をただちに全部添加し、５分間
攪拌した後冷却浴を除いた。５時間攪拌を続けた後、反
応混合液を濾過し、濾過ケークを水冷却ＣＨ２（Ｊ！Ｚ
（５ｍｊりで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣
をＣＨ，（ｌｘ　／ＥｔＯＡｃ’　（３：　１）　　（
８ｎｌ）に溶解し、シリカゲルによりクロマトグラフィ
処理（溶離剤として１／１のＥｔＯＡｃ　／Ｈｅｘ中１
％ＨＯＡｃを使用する４ｘ　［２Ｑｃａ＋ｘ２０ｃｎ＋
］　　２０００μシリカゲルＣＦ）Ｌ、Ｒ，０，３のバ
ンドを除去し、混合してＥｔＯＡｃ中１％ＨＯＡｃで溶
離し、溶離剤を蒸発させて澄明な油を得た。この物質を
ベンゼンで凍結乾燥してＨＯＡｃを除去した後、エーテ
ル／ヘキサンで結晶化して生成物ｔ−ブチル３−　（３
−［ヒドロキシカルボニルコブロバノイルオキシメチル
）−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボ
キシレート−５，５−ジオキシド５０２ｍｇ（５８％）
を生成した。ｍ、ｐ、　１１２〜１１３” 次［ ｔ−ブチル３−ヒドロキシカルボニルメチルアミノカル
ボニルオキシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４，２゜０］オクト−シー
エン−２−カルボキシレート−５，５−ジオキシド ｍｔ−ブチル−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）カ
ルボニルメチルアミノカルボニルオキシメチル−７α−
メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，０１オクト−３−エン−２−カルボキシレート
の１１゛告 塩化メチレン（５ｎｊ２）中ｔ−ブチル３−ヒドロキシ
メチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−３−エン−２−カ
ルホキシレー１−（６０２■。

２、０ミリモル）の溶液にＮ、Ｎ’カルボニルジイミダ
ゾール（３２４ｍｇ、　　２．０ミリモル）を添加した
。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した後、溶媒を真
空中で除去し、残渣をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（
５ｍｌ）に溶解した。次にグリシンｐ−メトキシベンジ
ルエステル塩酸塩＜６９３■、３．０ミリモル）および
４−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（３６６■
、３．０ミリモル）を添加し、得られた混合液を１８時
間攪拌した。

次に反応混合液を水（３０ｍｊりに注ぎ入れ、酢酸エチ
ル（２Ｘ　３０ｎｌ）で抽出した。合わせた有機層を水
（２０ｍβ）および飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した
後硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して残渣を得、
クロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン［１／１］で
展開する４Ｘ［２０ｃｍＸ２０ｃｍ］　　２０００μシ
リカゲルＣＦプレート）によって精製した。Ｒｆｏ、５
５のバンドを除き、酢酸エチルで溶離してｔ−ブチル−
３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）カルボニルメチル
アミノカルボニルオキシメチル−７α−メトキシ−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２゜０］オ
クト−３−エン−２−カルボキシレート５０８■（５１
％）を生成した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ　３）　　δ７．２５−６．８５
（Ｃ６Ｈ４，ＯＣＨ，、ｄ、ｄ。

Ｊ＝９　Ｈｚ）　　；　　６．４０（Ｃ＝Ｃ（！りＳ−
、ｂｒ、　ｓ）　；　　５．４０（＝Ｎ！！。

ｂｒ、　ｓ）　；　　５．１８（−ｃｂｕｉ−ｃｕｔ−
、ｓ）　；　　５．０５（−Ｃ！！−ＣＨ−ＣＨ）、　
ｓ）　　；　　４．９０　（Ｃ−６Ｌ　ｄ、Ｊ＝２　Ｈ
ｚ）、　　４．７０（Ｃ−７ｊｌ。

ｄ、Ｊ−Ｈ２）　；　　４．６５　（Ｃ−３−Ｃ！ｊｚ
、　ｔ、　Ｊ＝１２　Ｈｚ）　　；３．９５　（−ＨＮ
−ＣＨ２ＣＯ−、ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）　　；　　３．８
０（−ＣＪｔ−ＯＣｊｂ、ｓ）　ｉ　　３．５５（Ｃ−
７−ＯＣＨｚ、　ｓ）　　ｉ　　１．５５　［−ＣＯＯ
−Ｃ（ＣＨｓ）＋　］　。

！１−ブチル３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）カル
ボニルメチルアミノカルボニルオキシメチル−７α−メ
トキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
，２，０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート−
５，５−ジオキシドのｉ゛龜 実施例９．工程Ｂで記載したと同様の操作を実質的に繰
り返してｔ−ブチル−３−（ｐ−メトキシベンジルオキ
シ）カルボニルメチルアミノカルボニルオキシメチル−
７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４，２，０１オクト−３−エン−２−カルボキシ
レート２７８■（０，５６ミリモル）をガラスとしての
ｔ−ブチル−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）カル
ボニルメチルアミノカルボニルオキシメチル−７α−メ
トキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
，２，Ｏ］オクト−２−エン−２−カルボキシレート−
５，５−ジオキシド（２２６■。

７６％）に酸化した。

’１１　ＮＭＲδ　（ＣＤＣＩ２３）　　７．２８−６
．８５−Ｃ＆ＵｔＯＣ）ｌ：＋ｌｄ、ｄ、　Ｊ＝９　）
　；　　５．５５　（−ＣＯＮＨ−、ｂｒ　　ｔ、　Ｊ
＝６）　；５．１９（Ｃ−６または　７Ｂ、　ｄ、　Ｊ
・２）　　；　５．１０（−Ｃ６Ｈ，−ＣＨｚＯ−ｉ　
　Ｓ）　　；　　４．８５（Ｃ−３−ＣＨｚＯ−）、Ｃ
（ｔのｄ。

Ｊ＝１２．２６）　　；　　３．９０（Ｃ２−ＣＨ２，
−４Ｎ−ＣＨ２ＣＯＯ−、ｍ）　；３．７９（−Ｃ１，
Ｈ４−ＯＣＨ：ｌ、　ｓ）　　；　　３．５５（Ｃ−７
（ＯＣＨ３）、Ｓ）　　；１．５５（−ＣＯｚＣ（Ｃ１
ｌ！：＋）　ｆｆ＋　ｓ）　。

工■旦　ｔ−ブチル３−ヒドロキシカルボニルメチルア
ミノカルボニルオキシメチル−７α−メトキシ−８−オ
キソ−５−チア−１−・アザビシクロ［４，２，Ｏ］オ
クト−２−エン−２−カルボキシレート−５゜５−ジオ
キシド ドリフルオロ酢酸とアニソール（５：　１）の混合液を
０６に冷却した後、この溶液ＩＩＩＩβをＮ２下０°で
ｔ−ブチル３−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）カルボ
ニルメチルアミノカルボニルオキシメチル−７α−メト
キシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，Ｏ］オクト−２−エン−２−カルホキシレー）−５
，５−ジオキシド（１０５■、０．２ミリモル）を含む
フラスコに添加した。混合液を均質になるまで冷却しな
がら激しく攪拌した。２分間攪拌を続けた後、冷却を続
けながらできるだけ速く溶媒を除去するためにガス導入
管によって真空ポンプにフラスコを付けた。反応混合液
の粘性が顕著になるまで冷却を続けた。冷却浴を除き、
１時間ボンピングを続けた後、残渣を塩化メチレン（１
ｍりに溶解し、クロマトグラフィ処理（溶離剤として酢
酸エチル／ヘキサン（１／　１．　）中１％ＨＯＡｃを
使用する２０×２０Ｃ１１２０００μシリカゲルＧＦプ
レート）シた。

ＲｒＯ，２５のバンドを除き、酢酸エチル中１％ＨＯＡ
ｃで溶離した。溶媒を除去し、残渣をベンゼンで凍結乾
燥して残留ＨＯＡｃを除去してｔ−ブチル３−ヒドロキ
シカルボニルメチルアミノカルボニルオキシメチル−７
α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２，０３オクト−２−エン−２−カルホキシレ
ー）−５，５−ジオキシドを無定形固体（３６■、収率
４４％）として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ　３）　；δ　６．９５（ＧＯ，
Ｈ，ｂｒ　ｅｘｃｈ、）　；５．６０　（−ＣＯＮＨＣ
Ｈｚ−、ｂｒ　ｅｘｃｈ、）　；　　５．２０（Ｃａま
たはＪ＝１２．２２）　　５．７８（Ｃｈ　　または　
Ｃｔ　！！、　ｂｒ　ｓ）　３．９０（Ｃ，−■および
ＨＮＣＨｚＣＯＯＨ，ｍ）　；　３．５５（Ｃｔ（ＯＣ
Ｈ３）　。

ｓ）　；　　１．５５（ＣＯｚＣ（Ｃ）ｉｚ）ｚ、　ｓ
）。

大胤貫上工 ｔ−ブチル３−ヒドロキシカルボニル−７α−メトキシ
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
０］オクト−２−エン−２−カルボ土２上：ユ：ｊ工」
ニョ公臼し乙）’−−−−−−−ｍｔ−ブチル３−ホル
ミル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４，２，０１オクト−２−エン−２−カル
ボキシレートの＋１゛告 窒素下１００ＩＩｌｌの回収フラスコにアセトン中ｔ−
ブチル３−ヒドロキシメチル−７α−メトキシ−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０コオク
ト−３−エン−２−カルボキシレート（３００■、１．
０ミリモル）の溶液（ジョーンズ試薬で新しく蒸留した
２６ｍ１）を添加した。次にその溶液を０＠に冷却し、
ジョーンズ試薬（１，０ミリモル、２．７Ｍ溶液３７２
μｌ）を攪拌しながら徐々に加えた。沈殿生成とともに
直ちに色が黄色から緑色に変化した。添加が完了した後
、１０分間攪拌を続け、次に水（１００ｍｊ）に注ぎ入
れ攪拌した。得られた緑色溶液を酢酸エチル（４Ｘ　３
０ｎｊりで抽出し、合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄
した後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して黄色
油（２６４■）を得、クロマトグラフィ　（溶離剤とし
て酢酸エチル：ヘキサン（１：　１）を使用する２００
０μシリカゲルＧＦプレブブレー）［２０Ｘ２０ｃｍ］
）によって精製した。Ｒｒｏ、５のバンドを除去してｔ
−ブチル３−ホルミル−７α−メトキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−３
−エン−２−カルボキシレート２１４■（７２％）を澄
明な油として得、冷却時に凝固した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　：ｌ）　：　　δ　９．４０（
−ＣＨＯ，ｓ）　　；７．５５（Ｃａ−Ｈ９ｄ、　Ｊ＝
Ｉ　Ｈｚ）　　；　５．３０　（Ｃ６またはＣ７−Ｈ，
ｄ。

Ｊ・１）　；　　５．０８（ｃｚ−ｕ、　ｄ、　Ｊ・１
）　；　　４．６５（Ｃ６またはＣｔ−Ｈ，ｄ、　Ｊ・
１）　　：　　３．５５（Ｃ１（ＯＣＨｉ）　、ｓ）　
　；１．５５（Ｃ（ｈＣ（ＣＨｓ）　３　ｒａ　ｓ）　
。

工■旦　ｔ−ブチル３−ヒドロキシカルボニル−７α−
メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，Ｏ］オクト−３−エン−２−カルボキシレート
−５，５−ジオキシドの＋１゛告 窒素下１００ｖｓｉｔの回収フラスコにジョーンズ試薬
（３５＋ｊりで蒸留したアセトン中ｔ−ブチル３−ホル
ミル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４，２，０１オクト−３−エン−２−カル
ボキシレート（４２５■。

１．４２ミリモル）の溶液を入れた。この溶液にジョー
ンズ試薬（２，７Ｍ溶液１．６Ｉβ、４．２ミリモル）
を１５分間にわたって満願した。３時間攪拌を続けた後
反応物を水（１００ｍｌ）で希釈し、得られた緑色溶液
を酢酸エチルで抽出した（７５ｗｉｔずつで２回）。合
わせた有機抽出液を飽和食塩水（５０ｍ１）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去して
黄色油を得、シリカゲルプレブプレートクロマトグラフ
イ　（２Ｘ２０００μ酢酸工チル／ヘキサン中１％ＨＯ
Ａｃを使用する）によって精製した。ＲＦ　０．３のバ
ンドを除き、溶離してｔ−ブチル３−ヒドロキシカルボ
ニル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ　［４，２，Ｏコオクト−３−エン−２−カ
ルボキシレート１９６ｍｇ（４４％）を澄明な油として
得た。

’Ｉｔ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　’　　９．９０（ｃｏ
ｚＨ，ｂｒ、　Ｓ、　ｅｘｃｈ、）　　；７．７２　（
Ｃ４＝ｌｊ、ｄ、　Ｊ□１．５　Ｈｚ）　ｉ　　５．３
　（Ｃ６またはＣｔ−）！、　ｄ、　Ｊ＝１）、　　４
．９５（Ｃ２−！！、　ｂｒ、　ｓ）　　；　　４．６
５（Ｃ６またはＣ１一旦、　ｄ、　Ｊ＝１）　；　　３
．５５（Ｃ６（ＯＣＯｆｆ）　。

ｓ）　；　　１．５０（ＣｏＩＣ（ＣＨ３）　３　、５
）　。

実施例９．工程Ｂで記載したと同様の操作を実質的に繰
り返してｔ−ブチル３−ヒドロキシカルボニル−７α−
メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，０］オクト−３−エン−２−カルボキシレート
（１９６■、Ｏ，’６２ミリモル）を酸化してｔ−ブチ
ル３−ヒドロキシカルボニル−７α−メトキシ−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オク
ト−２−エン−２−カルボキシレート−５，５−ジオキ
シド９６■（４６％）を白色固体として生成した。

宜ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　：　　δ　８．６５（
ｃｏｚｙ、　　ｂｒ、　　ｓ）　　；５．３０（Ｃ６ま
たはＣ７−Ｈ，ｄ、　Ｊ＝３　Ｈｚ）　　；　　５．０
５（Ｃｉまたはｃｔ−Ｈ＋ｂｒ＋　ａｌ　Ｊ＝３）　　
；　　４．０５（Ｃｔ−Ｈｚ＋　ｂｒ＋　ｓ）　；３．
５５（Ｃｔ（ＯＣＨｚ）、　ｓ）　　；　　１．５８（
ＣＯｚＣ（ＣＨｚ）ｓ　、　ｓ）。

ス１Ｌｕ ｔ−ブチル３−クロロメチル−７α−メトキシ−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４゜２．０］オク
ト−２−エン−カルボキシレート−５，５−ジオキシド ｍｔ−ブチル３−クロロ−メチル−７α−メトキシ−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０１
オクト−３−エン−２−カルボキシレートの製造 テトラヒドロフラン２０ｎ＋β中ｔ−ブチル３−ヒドロ
キシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ［４，２，ＯＦオクト−３−エン−２
−カルボキシレート０．９ｇ（３ミリモル）の溶液にピ
リジン１ｍβを添加した。塩化チオニル（０，５ｍｊ）
を５分にわたって満願した。反応混合液を０．５時間攪
拌した後、氷冷加水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した
。合わせた抽出液を７％重炭酸ナトリウム溶液、食塩水
で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した濾液を１
０％酢酸エチル−ヘキサンでフラッシュクロマトグラフ
ィ処理してｔ−ブチル３−クロロメチル−７α−メトキ
シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，Ｏ］オクト−３−エン−２−カルボキシレート０．６
２６ｇ（収率６５％）を薄黄色として生成した。ｍ、ｐ
、　８５　’工里且　ｔ−ブチル３−クロロメチル−７
α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２，０コオクト−２−エン−２−カルポキシレ
ーｈ−５，５−ジオキシドのす告 実施例９．工程Ｂで記載したと同様の操作を実質的に繰
り返してｔ−ブチル３−クロロメチル−７α−メトキシ
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
Ｏ］オクト−３−エン−２−カルボキシレート０．３２
ｇ（１ミリモル）を酸化してｔ−ブチル３−クロロメチ
ル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エン−２−カルボ
キシレート−５，５−ジオキシド０．３０１ｇ（収率８
６％）を生成した。ｔａ、ｐ、　１３２℃ス［ ｔ−ブチル３−フェニルチオ（または３−フェニルスル
ホニル）メチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン
−２−カルボキシレート−５゜５−ジオキシ゛ ｍｔ−ブチル３−フェニルチオメチル−７α−メトキシ
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート−５゜５
−ジオキシドの　告 水０．５ｍＩ！、中カリウムチオフェノキシト３５■（
０，２４ミリモル）の溶液をアセトン２ｍｊ２中を一ブ
チル３−クロロメチルー７α−メトキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２゜０］オクト−２
−エン−２−カルボキシレート−５，５−ジオキシド８
３■（０，２４ミリモル）の溶液に添加した。反応混合
液を４０時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残渣を酢
酸エチルに溶解し、７％重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入
れた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わ
せた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濃縮した濾液を２０％酢酸エチル−ヘキサンを使用
する分取用シリカゲルプレートによりクロマトグラフィ
処理してｔ−ブチル３−フェニルチオメチル−７α−メ
トキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
，２，Ｏ］オクト−２−エン−２−カルボキシレート−
５，５−ジオキシド６６■（収率６６％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｐ　３）　：δ１．４５（ｓ、　９）、
　　３．４６（ｓ、　３）。

３．５８（ｄ、　１．１４　Ｈｚ）、　　３．６２（ｄ
、　１．１８　Ｈｚ）、　４．０８（ｄ、　１．１８　
Ｈｚ）、　−４，１８（ｄ、　１．１４　Ｈｚ）、　　
４．４（ｂｓ。

１）、　　５．０２（ｄ、　１．２　Ｈｚ）、　　７．
１−７．４　（ｍ、　５）。

ｌ　　ｔ−７’チル３−フェニルスルフィニルメチルま
たは３−フェニルスルホニルメチル−７α−メトキシ−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
］オクト−２−エン−２−カルボキシレート−５，５−
ジオキシドの１夏゛告 ジクロロメタン１ｍ１ｌ中ｍ−クロロ過安息香酸４０■
（９０％、０．２１ミリモル）の溶液をｔ−ブチル３−
フェニルチオメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４゜２．０］オクト−２−
エン−２−カルホキシレー）−５，５−ジオキシド６０
■（０，１４ミリモル）の溶液に水浴中で冷却しながら
添加した。反応混合液を室温に暖めながら０．５時間攪
拌した。その溶液を過剰の亜硫酸すＩ−ＩＪウムを含む
７％重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタン
で抽出した。合わせたジクロロメタン層を食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した濾液を５０％
酢酸エチル−ヘキサンで分取用シリカゲルプレートによ
りクロマトグラフィ処理して２つのバンドを得た。極性
の小さい方のバンドは１−ブチル３−フェニルスルホニ
ルメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−
カルボキシレート−５，５−ジオキシド３２■（収率５
０％）を生成した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　６）．４６（ｓ、　　９）
、　　３．５２（ｓ、　　３）。

３．８１（ｄ、　　２．　１４　Ｈｚ）、　　３．８２
（ｄ、　　２．　１８　）１ｚ）、　　４．３２（ｄ、
　　１．　１８　Ｈｚ）、　　４．７４　　（ｄ、　　
１．　１４　Ｈｚ）、　　４．７６（ｂｓ。

１）、　　５．０９（ｄ、　Ｌ　２　Ｈｚ）、　　７．
２−７．９　（ｍ、　５）　　極性の大きい方のバンド
はｔ−ブチル３−フェニルスルフィニルメチル−７α−
メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，０］オクト−２−エン−２−カルホキシレー）
−５，５−ジオキシド２７■（収率４４％）を生成した
。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　＋１）　：δ１．５Ｈｓ、　９）
、　　３．５３（ｓ、　３）。

３．３−４．Ｈｍ、　４）、　　４．５３（ｂｓ、　０
．５）、　　４．６７（ｂｓ、　０．５）。

５．０７（ｄ、　Ｌ　２Ｈ２）、　　７．３−７．７　
（ｍ、　５）。

実星±土工 ｔ−ブチル３−メトキシメチル−７α−メトキシ−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４゜２．０］オ
クト−２−エン−２−カルボキシレート−５，５−ジオ
キシド メタノール１ｌｌｌ中ｔ−ブチル３−クロロメチル−７
α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−７ザビシク
［４，２，Ｏ’ｌオクト−３−エン−２−カルボキシレ
ート３０■（０，０９ミリモル）の溶液を室温で１６時
間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣を２０％酢酸
エチル−ヘキサンで短いシリカゲルカラムによりクロマ
トグラフィ処理してｔ−ブチル３−メトキシメチル−７
α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２，０］オクト−３−エン−２−カルボキシレ
ート２１■を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　り　：６３．２５（ｓ、　１．５
）、　　３．３９（ｓ、　１．５）。

６．２３（ｂｓ、　０．５）。

実施例９．工程Ｂで記載したと同様の操作を実質的に繰
り返してｔ−ブチル３−メトキシメチル−７α−メトキ
シ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート２１■
を酸化してｔ−ブチル３−メトキシメチル−７α−メト
キシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート−５
゜５−ジオキシド１１■（収率３４％）を得た。

ＩｔＭＲ（ＣＤＣｆ　３＞　：δ１．５３（ｓ、　９）
、　　３．２７（ｓ、　３）。

３．５３（ｓ、　　３）、　　３．７２（ＡＢｑ、　　
２．　１７　＋１ｚ）、　　４．１４（ｓ、　　２）。

４．６（ｂｓ、　　１）、　　５．０５（ｄ、　　１．
　２　Ｈｚ）。

去ＩＬ！ｊ− ｔ−ブチル３−メチル−７α−メトキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−２
−エン−２−カルボキシレート−５゜５−ジオキシド エタノール１００ｍｌ中ｔ−ブチルー３−アセチルオキ
シメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エン−２−
カルボキシレートの溶液に１０％パラジウム／炭素を窒
素雰囲気下で添加した。その溶液をパル装置で３時間水
素添加した。

反応混合液を濾過し、触媒を加温メタノールで十分に洗
浄した。濾液と洗液を合わせ、真空中で濃縮した。残渣
を２０％酢酸−ヘキサンを使用するフラッシュ−クロマ
トグラフィ処理してｔ−ブチル３−メチル−７α−メト
キシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０１オクト−２−エン−２−カルボキシレート１．
９７ｇ（収率４７％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｌｔ）　：δ１．５３（ｓ、　９Ｈ）
、　　２．０１（ｓ、　３）。

３．２７（ＡＢｑ、　２．１８　）１ｚ）、　　３．５
２（ｓ、　３）、　４．４（ｄ、　１゜２　Ｈｚ）、　
　４．６（ｄ、　１．２　Ｈ２）。

実施例１．工程Ｃで記載したと同様の操作を実質的に繰
り返してｔ−ブチル−３−メチル−７α−メトキシ−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏコ
オクト−２−エン−２−カルボキシレートｌ１ｍｇ（０
，０４ミリモル）を酸化してｔ−ブチル３−メチル−７
α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２゜０］オクト−２−エン−２−カルボキシレ
ート−５，５−ジオキシド６■（収率４８％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　：δ１．５３（ｓ、　９）、　
　２．０（ｓ、　３）。

３．５３（ｓ、　３）、　　３．６　（ＡＢｑ、　２．
１２　Ｈｚ）、　　４．５４（ｂｓ。

１）、　　５．０５（ｂｓ、　１）。

実隻■土工 ｍ−メトキシカルボニルベンジル−３−アセチルオキシ
メチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エン−２−カ
ルボキシレート−５，５−ジオキシド 工程人　Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピル−ｏ−（ｍ−メトキ
シカルボニルベンジル）−イソ尿、の　１゛告 ｍ−メトキシカルボニルベンジルアルコール４．７５ｇ
（２８，６ミリモル）とＮ、Ｎ’−ジイソプロピルカル
ボジイミド３．６ｇ（２８，６ミリモル）の混合液を塩
化第一銅５０■（０，５１ミリモル）と室温で２４時間
攪拌した。次に反応物をヘキサン１０ｍｌで希釈し、２
０％酢酸エチル−ヘキサンで中性アルミナのショートカ
ラムにより溶離してＮ、Ｎ’−ジイソプロピル−〇−（
ｍ−メトキシカルボニルベンジル）−イソ尿素８．０ｇ
（９６％）を無色油として得た。

Ｊ　　ｍ−メトキシカルボニル−ベンジル−３−アセチ
ルオキシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エン
ニノーカルポキシレートの１＋浩 テトラヒドロフラン＜ＴＨＦ）２．Ｏｍｎ中Ｎ。

Ｎ′−ジイソプロピル−〇−（ｍ−メトキシカルボニル
ベンジル）−イソ尿素１．０ｇ（３，４ミリモル）と３
−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０１オクト−
２−エン−２−カルボン酸１．０ｇ（３，４ミリモル）
の溶液を室温で２４時間攪拌した０次に反応物を一１０
℃に冷却、濾過、真空中で濃縮した。生成物を３５〜４
０％酢酸エチル−ヘキサンの溶媒勾配を使用するフラッ
シュクロマトグラフィで精製してｍ−メトキシカルボニ
ルベンジル３−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート３００■
（２０％）を油として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：δ２．０４（ｓ、　３）、
　　３．４０　（ＡＢｑ、　２゜１８　Ｈｚ）、　　３
．５０（ｓ、　３）、　　３．８７（ｓ、　３）、　４
．４７（ｄ、　１゜２Ｈｚ）、　　４．６３（ｄ、　２
．２　Ｈｚ）、　　４．７８　（ＡＢｑ、　２．１３Ｈ
ｚ）、　　５．２７　（ＡＢｑ、　２．１３　Ｈｚ）、
　　７．２−７．６（ｍ、　２）。

７．７−８．０軸、２）。

工程二　ｍ−メトキシカルボニルベンジル−３−アセチ
ルオキシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン
−２−カルホキシレー）−５，５−ジオキシドの１゛告 実施例１．工程Ｃで記載したと同様の操作を繰す返して
、ｍ−メトキシカルボニルベンジル３−アセチルオキシ
メチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カ
ルボキシレート−２５０■（０，５７ミリモル）をＭ−
メトキシカルボニルベンジル３−アセチルオキシメチル
−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボキ
シレート−５，５−ジオキシド２１０■（７８％）に酸
化した。

ＮＭＲ（ＣＤ（１、）　：δ２．０３（ｓ、　３）、　
　３．５２　（ｓ、　３）。

３．８７（ＡＢｑ、　２．１９　Ｈｚ）、　　３．９０
（ｓ、　３）、　　４．６７（ｄ、１゜２　Ｈｚ）、　
　４．８０（ＡＢｑ、　２．１４　Ｈｚ）、　　５．１
１　（ｄ、　１．２Ｈｚ）、　　５．３０　（ｂｒ　Ｓ
＋　２）、　７．１−７．６　（ｍ、　２）、　　７．
８−８．１　　（ｍ、　　２）。

ここで使用したＮ、Ｎ’−ジイソプロピル−〇−（ｍ−
メトキシカルボニルベンジル）−イソ尿素をＮ、Ｎ’−
ジイソプロピル−ｏ　−（ｐ　−（ｐ−メトキシベンジ
ルオキシ）カルボニルベンジル）−イソ尿素に置き換え
たほかは上記に記載したと同様の操作を実質的に繰り返
してｐ−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）カルボニルベ
ンジル３−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ　［４，２，Ｏ
］オクト−２−カルボキシレートを油として製造した。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　、）　：　δ　２．０２（ｓ、　３
）、　　３．４２　（ＡＢｑ、　２゜１９　Ｈｚ）、　
　３．５３（ｓ、　３）、　　３．７３（ｓ、　３）、
　　４．４４（ｄ。

１、２　Ｈｚ）、　　４．６２　（ｄ、　１．２　Ｈｚ
）、　　４．８０　（ＡＢｑ、　２゜１３　Ｈｚ）、　
　５．２７　（ＡＢｑ、　２．１３　Ｈｚ）、　　６．
７−８．１　（ｍ。

８）。

その後、上述したと同様の操作を繰り返して上記エステ
ル８０■（０，１５ミリモル）を酸化してｐ−（ｐ−メ
トキシベンジルオキシ）カルボニルベンジル３−アセチ
ルオキシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エン
−２−カルホキシレー１−−５．５−ジオキシド４０■
（４７％）を油として得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（、／　３）　：δ２．０３（ｓ、　３）
、　　３．５３　（ｓ、　３）。

３．８１（ＡＢｑ、　２．１８　Ｈｚ）、　　４．４−
５．２（ｍ、　４）、　　５．２６（ｂｒ　ｓ、　２）
、　　６．７−８．１　（ｍ、’　８）。

尖施斑土工 ｐ−ヒドロキシカルボニルベンジル３−アセチルオキシ
メチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カ
ルホキシレー）−５，５−ジオキシド ドリフルオロ酢酸０．８　ｍ　ｉ中ｐ−＜ｐ−メトキシ
ベンジル）オキシカルボニルベンジル３−アセチルオキ
シメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，ＯＦオクト−２−エン−２−
カルボキシレート−５，５−ジオキシド３５■（０，０
６）ミリモル）の溶液をアニソール０．２ｍｌと０℃で
１５分間攪拌した。

反応物を真空中で濃縮し、残渣を溶媒として５０％酢酸
エチル−ヘキサン中の１％酢酸を使用する１０００μシ
リカ分取用プレートにより精製して、ｐ−ヒドロキシカ
ルボニルベンジル３−アセチルオキシメチル−７α−メ
トキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
，２，Ｏ］オクト−２−エン−２−カルボキシレート−
５，５−ジオキシド２４■（８７％）を白色固体として
得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｉ！　３）　：δ２．０２（ｓ、　３）
、　　３．５３　（ｓ、　３）。

３．８３（ＡＢｑ、　２＋　１０　Ｈｚ）、　　４．６
７　（ｂｒ　ｓ、　１）、　　４．８３（ＡＢｑ、　２
．１４　Ｈｚ）、　５．１２（ｄ、　１．２　）１ｚ）
、　　５．３３　（ｂｒｓ、　２）、　　７．６８　（
ＡＢｑ、　４．８　Ｈ２）。

１隻班土工 エトキシカルボニルメチル３−アセチルオキシメチル−
７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボキシ
レート−５，５−ジオキシド塩化メチレン２５ｎｊ２中
３−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０１オクト
−２−エン−カルボン酸１．０ｇ＜３．５ミリモル）と
エチルジアゾアセテート４ｍｌの溶液を酢酸ロジウム（
ＩＩ）二量体１０■と３５℃で３０分間攪拌した。

次に反応物を真空中で濃縮し、残渣を４０〜５０％酢酸
エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルによるフラッシ
ュクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む両
分を合わせ、蒸発させ、溶離液として１０％酢酸エチル
−塩化メチレンを使用して再クロマトグラフィ処理して
、エトキシカルボニルメチル３−アセチルオキシメチル
−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボキ
シレート２５０ＩＴｇ＜３４％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ３）　　２．３７（ｔ、　３．７
　Ｈｚ）、　　２．０６　（ｓ、　３）。

３．４３　（ＡＢｑ、　２．１９　Ｈｚ）、　　３．５
３　（ｓ、　３）、　　４．２０　（ｑ。

２、７　Ｈｚ）、　４．４３（ｄ、　１．２　Ｈｚ）、
　　４．６３　（ｄ、　１．２Ｈｚ）、　　４．７３　
（ＡＢｑ、　２．１６　　Ｈｚ）、　　４．８７　（Ａ
Ｂｑ、　２゜１３　　Ｈｚ）。

実施例１．工程Ｃで記載したと同様の操作を繰り返して
得られたエトキシカルボニルメチルエステル２５０■（
０，ロアミリモル）を酸化してエトキシカルボニルメチ
ル３−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オク
ト−２−エン−２−カルボキシレート−５，５−ジオキ
シド１９０■（６９％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＡ　ｔ）　：δ　１．２９（ｔ、　３．
７　Ｈｚ）、　　２．０７（ｓ、　３）、　　３．５７
（ｓ、　３）、　　３．８９（ＡＢｑ、　２．１８　ｔ
ｌｚ）。

４．１８　（ｔ、　２．７　Ｈｚ）、　４．７４（ｍ、
　３）、　４．８９　（八ＢＱ＋　２＋１４　　Ｈ２）
、　　５．１１　（ｄ、　１．２　　Ｈｚ）。

１隻班上工 ｔ−ブトキシカルボニルメチル３−アセチルオキシメチ
ル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４，２，０１オクト−２−エン−２−カルボ
キシレート−５，５−ジオキシド Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドＺｒａｌ中３−アセチル
オキシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，０１オクト−２−エン−
２−カルボン酸５００■（１，７ミリモル）の溶液を重
炭酸ナトリウム３００■（３，４ミリモル）およびｔ−
ブチルクロロアセテ−！−５２５■（３，４ミリモル）
と室温で１６時間攪拌した。反応物を水で希釈し、塩化
メチレンで抽出した。有機層を水および塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中
で蒸発させた。残渣をシリカゲルによりクロマトグラフ
ィ処理してｔ−ブトキシカルボニルメチルエステル２０
■を、直接に酸化された３−エン−および２−エン−異
性体の混合物として得、実施例１．工程Ｃで記載した操
作を繰り返してｔ−ブトキシカルボニルメチル３−アセ
チルオキシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏコオクト−２−エ
ン−２−カルホキシレー）−５，５−ジオキシド７■を
油として得た。

Ｎｌ’ｌＲ（ＣＤＣＩ　ｚ）　：δ　１．４８（ｓ、　
９）、　　２．０７（ｓ、　３）。

３．５０ｓ、　３）、　　３．８５　（ＡＢ、　２．１
８　Ｈｚ）、　　４．５−５．０（ｍ、　　５）、　　
５．ＩＨｄ、　　１．　２　　　Ｈｚ）。

去１」（Ｌ止 Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル３−アセチルオキシメチル−
７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４，２，０１オクト−２−エン−２−カルボキシ
アミド−５，５−ジオキシドジオキサン１０Ｉ１１１お
よびアセトン２０ｍ１中３−アセチルオキシメチル−７
α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２゜０］オクト−２−エン−２−カルボン酸２
．０ｇ（７，０ミリモル）の溶液をイソブチルクロロホ
ーメート１．Ｏｇ（７，０ミリモル）およびピリジン６
００μｌ１（１，０ミリモル）と−１５℃で攪拌した。

２０分後Ｎ−メチルベンジルアミン２．５ｇ（２１ミリ
モル）を添加し、反応物を一１５℃で１時間攪拌した後
、室温に２時間暖めておいた。

反応物を希塩酸で急冷し、塩化メチレンに抽出した。有
機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発さ
せた。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィ処理し
てＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−アセチルオキシメチ
ル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボ
キシアミド２８０■（１０％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ＋）：　　１．９７　　および２．０
０（ｓ、　３）。

２．８３　　および２．９０　（ｓ、　３）、　　３．
０〜３．７　（ｍ、　５）４．３ｔｏ４．８（ｍ、　６
）、　　７．３（ｂｒ　Ｓ＋　５　）。

実施例１．工程Ｃで記載したと同様の操作を繰り返して
、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル３−アセチルオキシメチル
−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２ホルムアミ
ド２７５■（０，７１ミリモル）を酸化してＮ−ベンジ
ル−Ｎ−メチル３−アセチルオキシメチル−７α−メト
キシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２゜０］オクト−２−エン−２−カルボキシアミド−５
，５−ジオキシド１７０■（５７％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ　３）　Ｓδ　１．９７　　オよ
び２．００（ｓ、　３）。

２．７８　　および２．８９　（ｓ、　３）、　　３．
４−４．１　（ｍ、　ｓ）　。

４．３−４．８（ｍ、　　５）、　　５．１０　（ｄ、
　　１．　２　Ｈｚ）、　　７．２２（ｂｒ、　　ｓ、
　　５）。

スｍ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチル３−アセチルオ
キシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２
−カルボキシアミド−５，５−ジオキシド 塩化メチレン２５ｍｌ１中３−アセチルオキシメチル−
７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４，２，Ｏコオクト−２−エン−２−カルボン酸
１．０ｇ（３，４ミリモル）の溶液をジシクロへキシル
カルボジイミド１．１　ｇ　（５，１ミリモル）および
ｔ−ブチルグリシネート４５０ｍｇ（３，４ミリモル）
と室温で４時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、残
渣を５０〜６０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するシリ
カゲルのショートカラムにより溶離した。生成したアミ
ドを含む両分を合わせ、蒸発させた。さらに残渣をシリ
カゲルによるクロマトグラフィで精製してＮ−（を−ブ
トキシカルボニル）メチル３−アセチルオキシメチル−
７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボキシ
アミド２３０■（１７％）を得た。

ＮＭＲ（（：ＤＣ１１３）　：δ　１．４６（ｓ、　９
）、　２．０７　（ｓ、　３）。

３．１〜３．６　（ｎ＋、　２）、　　３．５０（ｓ、
　３）、　　３．８−４．Ｈｍ。

２）、　　４．４７　　（ｂｒ　ｓ、　１）、　　４．
６３　　（ｂｒ　Ｓ、　１）。

４．８７　（ＡＢｑ、　２．１３　　Ｈｚ）、　　７．
４　（ｂｒ　Ｓ、　１）。

実施例１．工程Ｃで記載したと同様の操作を繰り返して
、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチル−３−アセチ
ルオキシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４゜２．０］オクト−２−エン
−２−カルボキシアミドを酸化して、Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）メチル３−アセチルオキシメチル−７α
−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボキシアミ
ド−５，５−ジオキシド６０■を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２Ｊ　：δ　１．４７（ｓ、　９）、
　２．０７　（ｓ、　３）。

３．５０（ｓ、　　３）、　　３．５−４．１（ｍ、　
　４）、　　４．４−４．９　　（ｍ、３）。

５．０７（ｄ、　　１．　２　Ｈｚ）、　　７．３　　
（ｂｒ　ｓ、　　１）。

去１」［Ｌｌ ベンジル３−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
１オクト−２−エン−２−カルホキシレー）−５，５−
ジオキシド トリフルオロ酢酸（５ｎ１）をｔ−ブチル３−アセチル
オキシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エン−
２−カルボキシレート−５゜５−ジオキシド３１６）Ｎ
ｌ（０，９２ミリモル）に冷却浴中で冷却しながら添加
した。０℃で０．５時間攪拌した後、トリフルオロ酢酸
を真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタンで希釈し
、冷水および食塩水で洗浄した。ジクロロメタン溶液を
硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮した際粗３−ア
セチルオキシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏコオクト−２−
エン−２−カルボン酸を得、テトラヒドロフラン５ｍｊ
２に？容解し、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピル−〇−ベンジ
ルーイソ尿５Ｆ’　（０，３３ｔｓｌ。

２．５ミリモル）を添加した。８０時間攪拌した後反応
混合液を７％重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エ
チルで抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥した。

濃縮した濾液を５０％酢酸エチル−ヘキサンを使用する
フラッシュクロマトグラフィ処理してΔ２およびΔ３異
性体混合物としてのベンジル３−アセチルオキシメチル
−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，Ｏコオクト−２−エン−２−カルボキ
シレート２５９■（収率７７％）を生成した。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２３）　：δ　１．９６　　および１
．９８　（ｓ、　３）。

３．４（ＡＢｑ、　０．８．１７　　Ｈｚ）、　　３．
４３　（ｓ、　１．８）、　３．４７（ｓ、　１．２）
、　　４．２−５．３　（ｍ、　６．６）、　６．３４
（ｂｓ、　０．６）。

７−７．４　（ｍ、　５）。

実施例１．工程Ｃで記載したと同様の操作を実質的に繰
り返して、ベンジル３−アセチルオキシメチル−７α−
メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，Ｏ］オクト−２−ニンー２−カルボキシレート
２５９■（０，６９ミリモル）を酸化してベンジル３−
アセチルオキシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−２
−エン−２−カルボキシレート−５，５−ジオキシド２
２６■（収率８０％）を濃厚油として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２３）　：δ　２．ＯＨｓ、　３）、
　３．４９　（ｓ、　３）。

３．８（ＡＢｑ、２．１８　　Ｈｚ）、　　４．６　（
ｂｓ、　ＩＬ　　４．７８（ＡＢｑ、　２．１３　　Ｈ
ｚ）、　　５．０７（ｄ、　１．２　　Ｈｚ）、　５．
１７（ＡＢｑ、　２．１１　　）１ｚ）、　７．１−７
．４　（＋＋＋、　５　Ｈ）。

実見■１ユ Ｌ−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−エチル−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ
］オクト−２−エン−２−カルボキシレート ２つの滴下漏斗を備えた２１の三つ口丸底フラスコをＴ
ＨＦ２００ｍｌで充填し、Ｎ２下−７８℃に冷却した。

１つの滴下漏斗をＴＨＦ　３００ｍｌ！中ｔ−中子−ブ
チル３−アセチルオキシメチルジアシー８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４，２，０１オクト−２−
エン−２−カルボキシレート６．３３ｇ（１５，３ｍＭ
）の溶液で充填した。もう１つの滴下漏斗は、ＴＨＦ中
ＩＭ−トリエチルボラン３２ｍ１ｌ、ＨｚＯ１，２ｍｊ
！およびＴＨＦ３００ｍｌで充填した。漏斗を調整して
内容物をフラスコに２．５ｍ１１分に添加し、反応混合
液の温度を一７８″に維持した。添加後冷却浴を除き、
反応混合液を暖めておいた。温度を一４５℃に達した時
、３０％Ｈ２０□６．６７ｍｆｆ１を添加した。−１５
″で反応混合物を食塩水３００ｍｊ’で洗浄し、有機層
をＣＩ（Ｚｃｆｆ２３００ｍｔｔで希釈し、食塩水３０
０ｍ１で洗浄、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥、濾過、除去して黄色
油７．４６ｇを得、ＣＨＣｊ！　３　／ＥｔＯＡｃ　（
２５：　１　）でフラッシュカラムによりクロマトグラ
フィ処理してｔ−ブチル−３−アセチル−オキシメチル
−７α−エチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボキシ
レート１．２８９ｇ（１９％）をαおよびβ異性体の４
：１の混合物として生成した。

ＮＭＲ（ＣＯＣｉ１３）　：　δ　１．０８．　　ｔ　
　（Ｊ＝８　Ｈｚ）、　　３ｆ（；１．５０．　　ｓ、
　　９Ｈ；　　　１．８．　　ｂｒ、　　ｑｔ＋　　２
Ｈ；　　２．０５．　　Ｓ。

３Ｈ；　　　３．１．　　ｂｒａｇ、　　１８　　　Ｂ
　　３．４．　　ｄ、　　２Ｈ；　　４．３５゜ｄ　　
（Ｊ＝２　Ｈｚ）、　　ＩＨ；　　４．８２．　　ＡＢ
　ｑｔ　　Ｕ＝１２．　６　Ｈｚ）２Ｈ。

スｍ ｔ−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ
−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エン−２−カルホキシレ
ー５β−オキシド エｌｔ−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−メト
キシ−４−メチレン−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４゜２．０］オクト−２−エン−２−カルボ
キシレート−５β−オキシドの１１゛告マンニフヒ条件
下（即ち、ホルムアルデヒド水およびジメチルアミン、
ＤＭＦ−ジオキサン中ＨＣβ）、ｔ−ブチル３−アセチ
ルオキシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エン
−２−カルボキシレート−５β−オキシドを処理してｔ
−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ−
４−メチレン−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−力ルポキシレ
ート−５β−オキシドを発泡体として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、）　：δ　１．６０　（９Ｈ，ｓ
）、　２．０３　（３１１，ｓ）。

３．５７　（３Ｈ，ｓ）　　４．５０　（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝１．５　Ｈｚ）、　　４．６８゜５．３０．　（２
Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１３．５　Ｈｚ）、　　５．０１　
（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１．５　Ｈｚ）、　　６．３３　（２Ｈ，ｓ）。

２１−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−メトキ
シ−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４゜２、Ｏ］オクト−２−エン−２−カルボキシ
レート−５β−オキシドの　゛ 酢酸エチル（５ｎｌ）中工程Ａで得た２−メチレン誘導
体（１７８■、０．５６ミリモル）の溶液を大気圧下過
剰の１０％パラジウム／炭素で水素添加した。濾過で触
媒を除去し溶媒を回転蒸発によって除去してｔ−ブチル
３−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ−４−メチ
ル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，Ｏ］オクト−２−エン−２−カルボキシレート−５β
−オキシドの４αおよび４β−メチル異性体の１：１混
合物を得たく１７０■）。異性体を５０％酢酸エチル／
ヘキサン（５ｘ）で溶離するシリカゲルによる厚層分取
用クロマトグラフィで分離した。

Ｃ−４での立体化学の認定はＣＤＣｊ！３およびＣ，Ｄ
。

で２つの異性体の’Ｈ−ＮＭＲにおけるケミカルシフト
の差異を比較することによって行なった。速（移動する
方の成分は４α−メチル異性体であり油であった。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ）　：δ　１．５５　（３Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝７．０　Ｈｚ）。

１．５７　（９Ｈ，ｓ）、　　２．１０　（３Ｈ，ｓ）
、　　３．５８　（３１，ｓ）。

３．８８　（ＬＨ，ｑ、　　Ｊ＝７．０　Ｈｚ）、　　
４．３６　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１．５　Ｈｚ）、　　
４．６７、　４．８７　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１３．
５　Ｈｚ）。

４．９３　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１．５　Ｈｚ）。

２番目の成分は４−β異性体であり油であった。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３）　：δ　１．５８　（９Ｈ，
ｓ）、　１．６８　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７．０　Ｈｚ）、　　２．０６　（３Ｈ，ｓ）、　
　３．５６　（３Ｈ，ｓ）。

３．６０　（ＩＨ，ｑ＋　　Ｊ＝７．０　Ｈｚ）、　　
４．４８　（１８，ｄ、　　Ｊ−１，５Ｈｚ）、　　４
．５８．　５．１５　（２Ｈ，ＡＢｑ、　　Ｊ＝１３．
４　Ｈｚ）、　　４．９１（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝１．５
　Ｈｚ）。

次ｆｌ ｔ−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ
−４−メチレン−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４，２，０コオクト−２−エン−２−カルボキシ
レート−５，５−ジオキシドＯ℃で塩化メチレン（２ｎ
ｌ）中ｔ−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−メ
トキシ−４−メチレン−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エン−２−カル
ボキシレート（１８０■、０．４８ミリモル）の攪拌溶
液にｍ、−クロロ過安息香酸（１０９■、　０．５３ミ
リモル）を添加した。白色懸濁液を室温で一晩攪拌した
後、塩化メチレン（２５ｍ１）を添加し、その溶液を重
炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｎｌずつで３回）およ
び水（１０ｍｊ２ずつで２回）で連続して洗浄した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転蒸発によって溶媒
を除去して帯内色の固体を得、４０％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロ
マトグラフィで精製してｔ−ブチル３−アセチルオキシ
メチル−７α−メトキシ−４−メチレン−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２
−エン−２−カルボキシレート−５゜５−ジオキシド１
２８■（収率６９％）を得た。

ｍ、ｐ、　１５５〜１５７℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ　１．５８　（９Ｈ
，ｓ）、　２．０３　（３Ｈ。

ｓＬ　　３．５６　（３１，ｓ）、　４．６６、５．３
０　（２８，ＡＢｑ、　　Ｊ＝１３．５　Ｈｚ）、　４
．９６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．５　Ｈｚ）、　　５．
２１　（ＬＨ。

ｄ、　Ｊ＝１．５　Ｈｚ）、　　６．１６　（ＬＨ，ｄ
、　Ｊ＝１．５　Ｈｚ）、　　６．５３（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ−１，５Ｈｚ）。

実施■ｌ工 ｔ−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ
−４α−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４，２，０３オクト−２−エン−２−カルホキシ
レー）−５，５−ジオキシドｔ−ブチル３−アセチルオ
キシメチル−７α−メトキシ−４α−メチル−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト
−２−エン−２−カルボキシレート−５β−オキシドを
実施例１３で記載した通常の方法で酸化してｔ−ブチル
３−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ−４α−メ
チル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート−５
，５−ジオキシドを油として生成した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：δ　１．５５　（９
Ｈ，ｓ）、　１．６４　（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ）、　　２．１２　（３）１．　ｓ）
、　３．５６　（３Ｈ，ｓ）。

３．５６　（ＩＬ　ｑ、　Ｊ＝７　Ｈｚ）、　　４．７
１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．５　Ｈｚ）。

４．７０．４．８６　（２Ｈ，ＡＢｑ、　　Ｊ＝１３．
５　Ｈｚ）、　５．１６　（ＬＨ。

ｄ、　Ｊ・１．５　Ｈｚ）。

フィールドディソープション質量スペクトルｍ／ｅ同様
にｔ−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−メトキ
シ−４β−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボキ
シレート−５β−オキシドをｔ−ブチル３−アセチルオ
キシメチル−７α−メトキシ−４β−メチル−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト
−２−エン−２−カルボキシレート−５，５−ジオキシ
ド（油）に酸化した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ　ｆｆ）　：δ　１．５５　（
９Ｈ，ｓ）、　１．５６　（３Ｌｄ、　Ｊ−７Ｈｚ）＋
　　２．０５　（３Ｈ＋　ｓＬ　３．５６　（３Ｈｔ　
ｓ）＋３．９６　（ＩＨ，ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ）、　　４
．５６．５．２３　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１３．５　）１ｚ）、　　４．７８　（１）１．　
ｄ、　Ｊ＝１．５１１ｚ）、　　５．１５（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ−１，５Ｈｚ）。

フィールドディソープション質量スペクトルｍ／ｅスＩ
ＬＬＬ ｔ−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ
−４−フェニルチオメチル−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−
カルボキシレート−５，５−ジオキシド チオフェノール（０，０２ｍｊ！、　　０．１５ミリモ
ル）を塩化メチレン（１ｍｆ）中ｔ−ブチル３−アセチ
ルオキシメチル−７α−メトキシ−４−メチレン−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０１オ
クト−２−エン−２−カルボキシレート−５，５−ジオ
キシド（６０■、０．１５ミリモル）の攪拌溶液に添加
した。４５分間攪拌した後回転蒸発によって溶媒を除去
し、残渣を３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリ
カゲルによる厚層分取用クロマトグラフィで精製してｔ
−ブチル３−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ−
４−フェニルチオメチル−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４，２，０１オクト−２−エン−２−カ
ルボキシレート−５，５−ジオキシドを薄黄色油として
生成した（３８■。

収率５０％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＯＣｌ、）：６）．５３　（９Ｈ，ｓ
）、　２．００　（３Ｈ。

ｓ）、　　３．３３　（１８，ｄｄ、　Ｊ＝１５および
９　Ｈｚ）、　　３．５１（３Ｈ，ｓ）、　　３．５７
　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５１１ｚ）、　　３．８０　（
ＩＨ。

ｍ）、　　４．２１．４．４０　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ
＝１２　Ｈｚ）、　　５．１０（２８，ｂｒ　　ｓ）。

フィールドディソープション質量スペクトルｍ／ｅスＪ
ＬＬＬＬ ｔ−ブチル７α−メトキシ−３−［［（１，２゜５．６
−テトラヒドロ−５，６−シオキソー２−メチル−ａＳ
−）リアジン−３−イル）チオコメチル］−８−オキソ
ー５−チア−１−アザビシクロ［４，２，ＯＦオクト−
２−エン−２−カルボ土２上二」＝５５二匹隻ＬＬと）
’−−−−−−−水ＩＩＩＩＩｌ中１．２，５．６−チ
トラヒドロー５゜６−シオキソー３−メルカプト−２−
メチル−ａＳ−トリアジン３２■（０，２ミリモル）の
溶液をＮａＨＣＯｓ　３５　＊　（０，４２ミリモル）
を添加することによって製造した。アセトン２１ＩＩｌ
中ｔ−ブチル３−クロロメチル−７α−メトキシ−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オ
クト−２−エン−２−カルホキシレー）−５，５−ジオ
キシド７０■（０，２ミリモル）の溶液を添加した。反
応混合液を一晩攪拌した後、真空中で濃縮した。残渣を
７％ＮａＨＣＯ３とエーテルに分配した。エーテル層を
７％ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。合わせた水層をエー
テルで洗浄した。水層を酢酸工チルの存在Ｔ１ＨＣｌを
使用してｐＨ２に酸性にした。層を分離し、水層を酢酸
エチルで抽出した。

合わせた有機層をＮａＣ１飽和水で洗浄し、乾燥した。

濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびエーテルで結晶
化した。ｔ−ブチル７α−メトキシ−３−［［（１，２
，５，６−チトラヒドロー５゜６−シオキソー２−メチ
ル−ａＳ−トリアジン−３−イル）チオ］メチル］−８
−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０１
オクト−２−エン−２−カルボキシレート−５，５−ジ
オキシド（７６■、収率８０％）を薄黄色固体として得
た。

１１ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ１．５８　（ｓ、　９
１１）、　３．５８　（ｓ、　３）。

３．７７　（ｓ、　３）１）、　　３．８　４．５　（
ｍ、　５Ｈ）、　　４．７４　（ｂｓ。

ＬＨ）、　　５．１８　（ｂｓ、　ＬＨ）。

実籐斑主工 ｔ−ブチル７α−メトキシ−３−［［（１−カルボキシ
メチル−テトラゾール−５−イル）チオ［メチル］−８
−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］
オクト−２−エン−２−カルボキシレート−５，５−ジ
オキシド 水Ｉ　ＩＩＩ　Ｉｔ中１−カルボキシメチル−５−メル
カプトテトラゾール３２■（０，２ミリモル）の溶液を
ＮａＨＣＯ＋　３５　ｔａｒ　（０，４２ミリモル）を
添加することによって製造した。アセトン２１Ｉｌｌ中
ｔ−ブチル３−クロロメチル−７α−メトキシ−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０コオク
ト−２−エン−２−カルボキシレート−５゜５−ジオキ
シド７０■（０，２ミリモル）の溶液を添加した。反応
混合液を一晩攪拌した後真空中で濃縮した。残渣を７％
ＮａＨＣＯ：を溶液とエーテルに分配した。水層を酢酸
エチルの存在下で濃Ｈｃβで中和した。層を分離し、水
層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ
Ｃ１で洗浄し、乾燥した。濾液を濃縮し、残渣をエーテ
ルで粉砕してｔ−ブチル７α−メトキシ−３−［［（１
−カルボキシメチル−テトラゾール−５−イル）チオコ
メチル］−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート
−５，５−ジオキシド７０■（収率７３％）を白色粉末
として得た。

ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ　３）　：δ１．５８　（ｓ、　９
Ｈ）、　３．５６　（ｓ、３Ｈ）。

３．８７　（ｄ、　Ｊ＝１７　Ｈｚ、　ＬＭ）、　　４
．０５　（ｄ、　Ｊ＝１３　Ｈｚ、　１１１）、　　４
．２　（ｄ、　Ｊ＝１７　Ｈｚ、　ＩＨ）、　　４．６
　（ｄ、　Ｊ＝１３　Ｈｚ。

ＩＨ）、　　４．７５　（ｓ、　ＬＨ）、　５．１６　
（八Ｂｑ、　Ｊ＝１６　Ｈｚ、２Ｈ）。

５．１６　（ｂｓ、　ＩＭ）、　　６．９　（幅広い、
ＩＨ）。

去脂尉主立 Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−
クロロメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，０１オクト−２−エン−
２−カルボキシレート−５゜５−ジオキシド ２−プロパツール１３ｍＪ中Ｎ−メチルーＮ−ｔ−ブト
キシカルボニルメチル−３−アセチルオキシメチル−７
α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２，０１オクト−２−エン−２−カルボキシア
ミド−５，５−ジオキシド２．６ｇ（５，８ミリモル）
の溶液にチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド１．９５
Ｉ１１　（６，５ミリモル）を添加した。その溶液を５
５６浴中で加熱した。１．５時間後接色の反応混合液を
酢酸エチルで希釈し、水に注ぎ入れた。層を分離し、水
層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和
ＮａＣｌで洗浄し、乾燥した。濾液を真空中で濃縮して
残渣２．０６　ｇを得た。

残渣をテトラヒドロフラン２０ＩＩｌｌとピリジン１．
７５＋＋＋ｊ！に溶解した。その溶液を水浴で冷却し、
塩化チオニル０．５８ｍｌ１（７，４ミリモル）を添加
した。２０分間攪拌した後、暗色の反応混合液を酢酸エ
チルで希釈し、水に注ぎ入れた。層を分離し、水層を酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機層を７％ＮａＨＣＯ
＝、水、１．２　ＮｌＩＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、
乾燥した。濾液を濃縮した。残渣を６０％酢酸エチル−
ヘキサンを使用するフラッシュカラムによりクロマトグ
ラフィ処理してＮ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル−３−クロロメチル−７α−メトキシ−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オク
ト−２−エン−２−カルボキシアミド−５，５−ジオキ
シド７１０■（収率２９％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（１３）　：δ１．４８および１．５
２（２ｓ、　９Ｈ）。

３．１および３．１２　（２ｓ、３Ｈ）、　　３．３９
　　および３．５７（２ｓ、　　３Ｈ）、　　３．６−
４．８　　（ｍ、　　６Ｈ）、　　４．９２　　（ｂｓ
、　　ＩＨ）。

５．２５　　（ｄ、　　Ｊ＝２　）Ｉｚ、　　ＩＨ）。

ス、１１上 Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−７α
−メトキシ−３［［（１，２，５，６−テトラヒドロ−
５，６−シオキソー２−メチル−ａｓ−）リアジン−３
−イル）チオコメチル］−８−オキソー５−チア−１−
アザビシクロ［４，２゜０］−オクト−２−エン−２−
カルボキシアミド−５，５−ジオキシド 水１ｍβ中１．’２．　　ｊ、　　６−チトラヒドロー
５゜６−シオキソー３−メルカプト−２−メチル−ａｓ
−）リアジン５３■（０，３３ミリモル）の溶液はＮａ
ＨＣＯｓ　５７　ｍｇ　（０，６８ミリモル）を添加す
ることによって潤製した。水２ＩＩＩｌ中Ｎ−メチル−
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−クロロメチル
−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エン−２−カルボキ
シアミド−５，５−ジオキシド１４０■（０，３３ミリ
モル）の溶液を添加した。

反応混合液を一晩攪拌した後真空中で濃縮した。

残渣を１％ＮａＨＣＯ＝とエーテルに分配した。水層を
酢酸エチルの存在下部ＩＣβで酸性にした。層を分離し
、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和
ＮａＣｊ！で洗浄し、乾燥した。濾液を濃縮し、残渣を
エーテルで粉砕してＮ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−７α−メトキシ−３−［［（１，２，５
，６−テトラヒドロ−５，６−シオキソー２−メチル−
ａｓ−）リアジン−３−イル）チオ］メチル］−８−オ
キソー５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オク
ト−２−エン−２−カルボキシアミド−５，５−ジオキ
シド１１０■（収率６０％）を白色固体として得た。

ＩＨＮＭＲ（アセトン−δ６）：δ　１．４Ｂ　（ｓ、
　９Ｈ）。

３．０６　（幅広い、　ＬＨ）、　　３．１５　（ｓ、
　３８）、　　３．５５および　３．５６　（２ｓ、　
３８）、　３．７３および　３．７５　（２ｓ、３Ｈ）
。

３．９−４．５（ｍ、　６Ｈ）、　　５．２６　（ｓ、
　１Ｂ）、　　５．３８　（ｓ、ＬＨ）。

スｍ ３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏコオクト−２
−エン−２−モルフォリノカルボキシアミド 工程人　３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オ
クト−３−エン−２−モルフォリノカルボキシアミドの
製造−一一一−−−−−−−−−−−−−−ジオキサン
（５０ｎｊり中３−アセトキシメチルー７−メドキシー
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
］オクト−２−エン−２−カルボン酸（５，０ｇ）の溶
液にＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２，４ｇ）とジシ
クロへキシルカルボジイミド（５，４ｇ）を添加した。

０．５時間攪拌した後、反応物を５℃に冷却し、トリエ
チルアミン（４ｍｌ）とさらに１５分後にモルフォリン
（３，’Ｏｇ）を添加した。室温で１．５時間攪拌した
後、反応物をジエチルエーテルで希釈し、濾過、２　Ｎ
ＨＣｌ　４０ｍ１ｔを含む水で洗浄した。水層を酢酸エ
チル（３回）で抽出し、各層を水および食塩水で連続し
て洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し
、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィ　（６
０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）処理して３−アセト
キシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−３−エン−２
−モルフォリノカルボキシアミド２．０ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３）　：δ２．０８　（ｓ、　３
Ｈ）、　　３．５４（ｓ、３Ｈ）。

３．６−３．９　（＋ｍｔ　８Ｂ）、　　４．５７（Ａ
Ｂ四重線、　２Ｈ）、　　４．６０（ｂｒ　ｓ、　ＬＨ
）、　４．９２　（ｓ、　ＩＨ）、　　５．３２　（ｂ
ｒ　ｓ、　ＩＨ）。

６．５４　（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）。

！３−アセトキシメチルー７α−メトキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−
２−エン−２−モルフォリノカルボキシアミドの製塩化
メチレン（１００１１β）中３−アセトキシメチルー７
α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２，Ｏ］オクト−３−エン−２−モルフォリノ
カルボキシアミド（２，０ｇ）とｍ−クロロ過安息香酸
（３，４ｇ）の溶液を室温で１６時間攪拌した。次にア
ンバーリストＡ−２１樹脂（１７ｇ）を添加し、０．５
時間後混合液を濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィ　（７０％酢酸エチル／ヘキサン）処
理して３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４゜２．０］オク
ト−２−エン−２−モルフォリノカルボキシアミド−５
，５−ジオキシド１．８５　ｇを生成した。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３）　：δ２．１３　（ｓ＋　３Ｈ
）、　　３．４−４．１　（ｍ。

１０　Ｈ）、　　３．５８　（ｓ、　３８）　　４．５
７（ＡＢｑ、　２Ｂ）、　　４．８２（ｂｒ　ｓ、　１
Ｂ）、　５．２３　（ｄ、　１８．　Ｊ＝Ｉ　Ｈ２）。

実施貫主主 ３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−２
−エン−２−（２−（Ｓ）−力ルボキシピロリジノカル
ボキシアミド）−５，５−ジオキシド ｍｔ−ブチル３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
コオクト−３−エン−２−（２−（Ｓ）−カルボキシピ
ロ１ジノカルボキシアミド）の１１゛１ジオキサン（１
００ｗｊ２）中３−アセトキシメチル−７−メドキシー
２−セフェム−４−カルボン酸（７，４ｇ）の溶液にＮ
−ヒドロキシスクシンイミド（３，５ｇ）次にジシクロ
へキシルカルボジイミド（７，９ｇ）を添加した。室温
で０．５時間後、反応物を５℃に冷却し、トリエチルア
ミン（７，１１０を添加した。１５分後、Ｌ−プロリン
１−ブチルエステル（６，６ｇ）を添加した。室温で１
．５時間後、反応物をエーテルで希釈、濾過、希塩酸で
洗浄した。水層を別の酢酸エチルで２回抽出し、各有機
層を２％重炭酸ナトリウム溶液と食塩水で洗浄した０合
わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。

残渣をフラッシュクロマトグラフィ（４０％酢酸エチル
／ヘキサン）処理してｔ−ブチル３−アセトキシメチル
−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，Ｏコオクト−３−エン−２−（２−（
Ｓ）−力ルボキシピロリジノカルボキシアミド）０．８
０ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　：δ１．４５および１．５２　
（２ｓ、　９Ｈ）。

２．０８　　および　２．０８　（２ｓ、　３Ｈ）、　
１．８−２．４　（ｍ、　４Ｈ）。

３．５２　　および　３．５４　（２ｓ、　３８）、　
３．７５　（ｍ、　１Ｂ）。

４．０５　（ｍ、　１８）、　　４．４　（ｍ、　ＩＨ
）、　　４．６０　（ＡＢｑ、　２１１）。

４．６６　（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）、　　４．９６　（ｂ
ｒ　ｓ、　ＩＨ）、　　５．２０（ｂｒ　ｓ、　ＬＨ）
　　６．４４および６．４６　（２、ｂｒ　ｓ、　ＬＨ
）。

上記の重炭酸ナトリウム洗液を酢酸エチルの存在下、２
Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル層を食塩水で洗浄、硫酸
ナトリウムで乾燥、蒸発させて実質的に純粋な３−アセ
トキシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−３−エン−
２−カルボン酸３．４ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：δ２．１０　（ｓ、　３）
ＩＬ　　３．５８　（ｓ、　３Ｈ）。

４．５０（ｓ、　ＩＨ）、　　４．５５　　（ＡＢｑ、
　２Ｈ）、　　５．０６　（ｓ、　ＬＨ）。

５．１０　　（ｂｒ　ｓ、　　ＩＨ）、　　６．５１　
　（ｂｒ　ｓ、　　ＬＨ）、　　７．０６（ｂｒ　ｓ、
　　ＩＨ）。

工且へ　（別法）ｔ−ブチル３−アセトキシ−メチル−
７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４，２，０コオクト−３−エン−２−（２−（Ｓ
）−カルボキシピロリジノカルボキシアミドのｔ′告 ５℃でジオキサン（２０ｎ＋４２）中３−アセトキシメ
チルー７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４，２，０１オクト−３−エン−２−カル
ボン酸（０，５ｇ）の溶液にジシクロへキシルカルボジ
イミド（０，７１ｇ）を添加し、１０分後にジオキサン
５ｍｌ中し−ブロリシｔ−ブチルエステル（０，３０ｇ
）を徐々に添加した。反応物を室温で２４時間撹拌し、
エーテルで希釈、濾過、希塩酸で洗浄した。水層を酢酸
エチルで３回抽出し、各有機層を水および食塩水で連続
して洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ　（
４０％酢酸エチル／ヘキサン）処理してｔ−ブチル３−
アセトキシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−３−エ
ン−２−（２−（Ｓ）−力ルボキシビロリジノカルボキ
シアミド４５０■を生成した。ＮＭＲは上記と同一であ
った。

ｌｔ−ブチル３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ
コオクト−２−エン−２−（２−（Ｓ）−力ルボキシビ
ロリジノ力ルポキシアミド）−５゜５−ジオキシドのＩ
Ｈ゛告 塩化メチレン（１５０ｍｆ）中ｔ−ブチル３−アセトキ
シメチル−７α−メトキシ−７α−メトキシ−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０３オクト
−３−エン−２−（２−（５）−カルボキシピロリジノ
カルボキシアミド）（３，１ｇ）とｍ−クロロ過安息香
酸（４，７ｇ）の溶液を室温で１６時間攪拌した。次に
反応物を重炭酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウムの溶
液に注ぎ入れ層を分離した。有機層を食塩水で洗浄、硫
酸ナトリウムで乾燥、ピリジン５滴を添加した後蒸発さ
せた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ　（４０〜６
０％酢酸エチル／ヘキサン）処理して３−アセトキシメ
チル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４，２゜０］オクト−２−エン−２−（２
−（Ｓ）−力ルボキシピロリジノカルボキシアミド）−
’５．５−ジオキシドｔ−ブチルエステル２．８ｇを生
成した。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：δ１．４０および１．４４
　（２ｓ、　９１ｉ）。

２．０１　　および　２．０３　（２ｓ、　３Ｈ）、　
１．８−２．４　（ｍ、　４Ｈ）。

３．４−３．７（ｍ、　２Ｈ）、　　３．４９および３
．５２　（２ｓ、　３Ｈ）。

３．８０　（ＡＢｑ、　２Ｈ）、　　４．１７　　およ
び　４．３８　（２ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝８　Ｈｚ、　Ｊ＝２　Ｈｚ）、　　４．５−
４．８　（２ＡＢｑ、　２Ｈ）。

４．８０　　および　４．８５　（２ｂｒ　　ｓ、　Ｉ
ｎ）、　　４．８４　（２ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝　２　Ｈｚ）。

工程旦　３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オ
クト−２−エン−２−（２−（Ｓ）−カルボキシピロリ
ジノカルボキシアミド）−５，５−ジオキシド ｔ−ブチル３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］
オクト−２−エン−２−（２−（Ｓ）−力ルボキシピロ
リジノカルボキシアミド）−５，５−ジオキサン（４０
０■）をアニソール１ｍ／とＴＦ＾１５ｍＩ！（０℃に
予め冷却した）に溶解し、水浴で２時間攪鋒した。ＴＦ
Ａ　／アニソールのほとんどを真空中火にＮＺ波流下除
去した。残渣を２Ｘ　　２０００μｍシリカプレププレ
ート（酢酸エチル中１％ＨＯＡｃ）で溶離して３−アセ
トキシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エン−
２−（２−（Ｓ）−カルボキシピロリジノカルボキシア
ミド）−５，５−ジオキシド２５０■を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　：ｌ）　：δ２．０８および２．１
１　（２ｓ°、　３８）。

１．８−２．４（ｍ、　４Ｈ）、　３．５６　　および
　３．６０　（２ｓ、　３８）。

３．４−４．０　（ｍ、　２Ｈ）、　　３．９０　（Ａ
Ｂｑ、　２Ｈ）、　　４．４−５．０（ｍ、　　３Ｈ）
　　　４．９０　　（ｂｒ　ｓ、　　１８）、　　４．
２６　　（ｂｒ　ｓ、　　ＩＨ）。

直ｍ土 ｍｔ−ブチル３−アセチルオキシメチル−７β−アミノ
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
Ｏコオクト＝３−エン−２−カルボキシレート（ｔ−フ
゛チル７−ＡＣＡ　　２）のＵ告 ？−ＡＣＡ ＊　ｔ−Ｂｕは別の保護基、例えば０１〜．アルキル、
ベンズヒドリル、ベンジルなどで置換することができる
。

トルエン（２１）中トシックアシソド１永和物（５００
ｇ、２．６モル）の懸濁液をディーンースタークトラッ
プで４０時間還流することによって脱水した。この時に
トシックアシッドの全部を溶液に入れ、水を合計５１ｍ
ｌ集めた。次にトルエンを真空中で除去して着色固体量
を生成した。

脱水したトシックアシッドを塩化メチレン（２５００ｍ
ｊ２）に溶解し、機械的攪拌機、Ｎ２およびガス導入管
およびドライアイス冷却器を備えた５！！の三つ口丸底
フラスコに移した。固体７−ＡＣＡ　（１）（３５５ｇ
、１．３モル）をゴム状塊を生成せずに７−ＡＣＡの溶
液を得る速度で徐々に添加した。次に溶液を１０〜１５
℃に冷却し、イソブチレン（１０００ｎ＋１）を２ｚ時
間にわたって反応混合液に蒸留した。注：イソブチレン
の速゛い添加はゴム状沈殿を生成させる。反応混合物を
室温で一晩攪拌する。

反応物を氷水（６））中型炭酸ナトリウム（５００ｇ）
の溶液を含む５ガロンカーボイに激しく攪拌しながら徐
々に冷却した。有機層を吸引を使用して分離し、水およ
び食塩水で洗浄した。次に水層を塩化メチレン（５００
ｍ＃）で２回逆抽出し、合わせた層を硫酸ナトリウムで
乾燥した。生成物が凝固し始めるまで塩化メチレンのほ
とんどを真空中で除去した。この時にシクロヘキサン（
１２）を添加し、粉砕して凝集塊をばらばらにした。生
成物を濾過によって集め、シクロヘキサンで洗浄し、フ
ィルターケークに空気を通過させて一晩乾燥した。ｔ−
ブチル７−ＡＣＡ　（２）の収量はオフホワイトの固体
として３６０ｇ（８０％）であった。Ｒ，（ＥｈＯ）　
＝　０．３〜０．５工且旦　ｔ−ブチル−３−アセチル
オキシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−３−エン−
２−カルボキシレートジアゾ化反応は、２つの５０ｇバ
ッチで運転した後、仕上げと第２工程のために合わせた
。

塩化メチレン（２Ｘ　６００ｗ１）中ｔ−ブチル７−Ａ
ＣＡ２　（２ｘ５０ｇ、０．３０モル）の２つの溶液に
水（２Ｘ　５００ｍβ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（
２Ｘ　１１．４　ｇ、　　０．３３モル）を添加した。

混合液を水浴で冷却し、各々に２Ｎ　Ｈ２Ｓ０４（２Ｘ
　１１４ｔｓ１．　０．４５０モル）を５分にわたって
分けて添加し、反応物を０℃で４５分間攪拌した。次に
これらを合わせ、有機層を分離（エマルジョンでは問題
がある）し、水および食塩水で洗浄した。水層を塩化メ
チレンで逆抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過した。

上記の塩化メチレン溶液に室温でメタノール（８００Ｉ
ＩＩｌそして激しく攪拌しながら酢酸ロジウムニ量体（
０，６４ｇ）を添加した。窒素が激しく放出され、Ａ時
間後反応物をセライトで濾過し、真空中低温で濃縮した
。残渣をエーテルに溶解し、水および食塩水で洗浄して
いかなる残留メタノールをも除去した。水層をエーテル
で逆抽出し、有機層を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥し真
空中で蒸発させた。残渣を溶離剤として１５％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンを使用する分取用ＨＰＬＣで２回精製した
。

主の収量は黄色油として２５〜３０ｇ（２５％）であり
、放置時に徐々に結晶化した。Ｒ，（２５％ＥｔＯＡｃ
　／ｈｅｘ）　＝　０．５０生成物主はＴＬＣで最初の
優位成分であった。

工楳旦　３−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
１オクト−３−エン−２−カルボン　の’Ｊ゛′（４） ０６でＴＦＡ　（７５ｎ＋１）とアニソール（５ｍ　ｌ
　）の溶液に固体としてのまたは最少量の塩化メチレン
中の硫化ｔ−ブチル３（１８ｇ）を添加した。

反応物を００で１時間またはＴＬＣによってほぼ完結し
たと判断されるまで攪拌した（注：反応物は決して完結
したように見えない。）次に溶液を氷水（２００ｍｊり
と塩化メチレン（２００ｍ１）の混合液に注ぎ入れ有機
層を分離し水（１００ｎ／りで２回洗浄した。各水層を
塩化メチレン（２００ｍｊりでさらに３回順次逆抽出し
た。合わせた塩化メチレン層を十分な重炭酸ナトリウム
薄液を含む水で２回抽出してｐＨ７〜８に維持し各抽出
液を塩化メチレンで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチ
ルの存在下２Ｎ塩酸で酸性にした。層を分離し、有機層
を食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチル（５０ｍ１）で
３回逆抽出し、これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥
し、蓋発させた。粗生成物は通常暗色の粘着性の発泡体
であり、出来るだけ早く得られるように使用した。土の
収量は典型的には１２〜１４ｇ（８０〜９０％）であっ
た。

工里旦　Ｎ−ベンゾキシカルボニル−し−プロリン（６
の１＋１ （Ｌ）−プロリン　　　　　　　　　　　　　　　　０
６Ｌ−ゾロリフ５　（１００ｇ、０．８７モル）を２Ｎ
水酸化ナトリウム（４３０ｍｌに溶解し、水浴で冷却し
た。さらに４Ｎ水酸化ナトリウム２２０ｍ１をベンジル
クロロホーメート（１５５ｇ。

０．９０モル）と同時に２時間にわたって添加した。

次に反応物を室温に一晩暖めておいた。

反応物をエーテル（５００ｍＡ）で２回洗浄し、水層を
濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル（５００ｍｌ）で２回抽
出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。真空中で蒸発させて粗６２６８ｇを濃
厚油として得た。これを次の反応で直接使用した。

工程旦　ｔ−７’チルＮ−ベンゾキシカルボニルピロリ
ジン−２−カルボキシレート（７）の　ｌｊ告 ＊　ｔ−Ｂｕは保護基、例えばＣｌ−６アルキル、ベン
ジル、ベンズヒドリルなどで置換することができる。

上記生成物産をジオキサン（１４００１１ｎ）に溶解し
、２本の２β圧カビンに入れた。各々のビンに濃硫酸（
３０ｍ１）とｔｊｌｆ縮（ドライアイス浴）イソブチレ
ン（３５０＋ｊＭを添加した。

ビンに栓をし、ワイヤでしっかりと結び、反応物を室温
で一晩攪拌した。反応物は約１時間後に均質になった。

溶液を冷却（ジオキサンが凍結し始めるまで）し、注意
深く通気し、氷水（４１）およびエーテル（２Ｎ）中型
炭酸ナトリウム（２５０■）の溶液を含むカーボイに注
ぎ入れた。層を分離し、エーテルを水および食塩水で洗
浄した。水層をエーテルで逆抽出し、工・−チル層を合
わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で蒸発させて
粗１１８５ｇを澄明な油として得た。これを次の工程で
直接使用した。

２１−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート（８）
の１゛告 上記の油工をメタノール（１５００ｍ１）に溶解し、１
０％Ｐｄ／Ｃ（８ｇ）で２０時間水素添加した（−晩装
置が便利である）。反応物を濾過し、真空中で加熱せず
に濃縮した。残渣を５５〜ｂ（８）８５ｇ　（Ｌ−プロ
リンから全体の６０％）を得た。

工互旦　３−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
コオクト−２−エン−２−（２−（Ｓ）−カルボキシピ
ロＩジンカルボキシアミド　（９のｌ゛ ２）ＥｔＪ ジオキサン（１００ｍｊり中相製酸４（１１，５ｇ、４
０ミリモル）の水浴冷却溶液にＮ−ヒドロキシスクシン
イミド（５，７ｇ、５０ミリモル）およびＤＣＣ（１２
，４ｇ、６０ミリモル）を順次添加した。次に反応物を
室温でＡ時間攪拌し、その間に濃厚な沈殿が生成した０
反応物を再び水浴で冷却し、乾燥トリエチルアミン（５
，５ｍＬ　　４０ミリモル）を添加し、さらに２時間攪
拌を続けた。

最後にｔ−ブチルし一プロリン８　　（１４ｇ、８０ミ
リモル）を１度に全部添加した。さらに室温で２時間後
、反応物をエーテル（２００ｍｌ１）で希釈し、濾過し
、２Ｎ塩酸６０ｍｊ！を含む氷水（２００ｍｊ２）に冷
却した。層を分離し、有機層を水、重炭酸ナトリウム溶
液および食塩水で洗浄した。各水層をさらにエーテル１
００ｍｊ！で逆抽出した。

有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸
発させた。生成物工を分取用）ＩＰＬｃ　（４５％）Ｅ
ｔＯＡｃ　／ヘキサンで精製して主をわずかに着色した
油として１０．５ｇ（６０％）得た。生成物工は通常少
量のΔ３生成物並びにいくらかのＤＣＣ副生成物を伴っ
た。

上記の重炭酸ナトリウム洗液をＥｔＯＡｃの存在下ｐＨ
１〜２に酸性にし、層を分離した。水層を別の酢酸エチ
ルで２回再抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで
乾燥、蒸発させて回収Δ２酸刊を０．５〜２．０ｇ得た
。これを上記の反応と同様に容易に再循環して工を得た
。

工ＩＬＬｔ−ブチル３−アセトキシメチル−７α−メト
キシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，Ｏ］オクト−２−エン−２−（２−（Ｓ）−カルボ
キシピロリジンカルボキシアミド）−５゜５−ジオキシ
ド（１１の１′１ 　　　ｉ 塩化メチレン（７００ｍ１Ｎ）中Δ２−硫化物工（１０
，５ｇ、２４ミリモル）の溶液（注；反応物はｔ−Ｂｕ
エステルの損失のいかなる問題点をも回避するために希
釈してお（べきである）に８５％ｍ−クロロ過安息香酸
（１４，７ｇ、７２ミリモル）を添加した。その溶液を
室温で一晩攪拌した。次に反応物を重炭酸ナトリウムと
過剰の亜硫酸ナトリウムの混合液に冷却した。層を分離
し、有機層を２．３ｍｇの亜硫酸ナトリウム飽和溶液を
含む食塩水で洗浄した。水層を塩化メチレンで逆抽出し
、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。ピリジ
ン（５滴）またはアンバーリストム−２１樹脂（５〜Ｌ
ｏｇ）を加え、生成物をΔ３に完全に異性化するために
混合液をＡ時間攪拌した。濾過（Ａ−２１樹脂に対して
）および蒸発させて粗残渣を得、分取用■ＰＬＣ（５０
％ＥｔＯＡｃ　／ヘキサン）で精製してＵを９．５ｇ（
８５％）白色発泡体として得た。

工五土　３−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
］オクト−２−エン−２−（２−（Ｓ）−カルボキシピ
ロリジンカルボキシアミド）−５，５−ジオキシド（人
　Ａ）の１゛告 化合物Ａ ＴＦＡ　（７５ｍｆ）とアニソール（５ｍＡ）の水浴冷
却溶液にｔ−ブチルスルホン１１（８，０ｇ）を添加し
た。０℃で１時間攪拌した後反応物を真空中であまり加
熱せずに蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、再
蒸発させてＴＦＡのほとんどを除去した。残りの揮発分
を窒素流で飛ばし、生成物を沈殿させ、エーテルで粉砕
し、濾過した。

生成物を最少量の塩化メチレンに再溶解し、エーテルで
再沈殿させてオフホワイトの固体６．４ｇを得た。合わ
せた母液を蒸発させ、残渣を６０〜８０％Ｅ！ｔＯＡｃ
／ヘキサン最後に１％ＨＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配で
容離するフラッシュクロマトグラフィ処理してトルエン
５０ｍβを蒸発させていかなる残留酢酸を除去して純粋
な化合物Ａ９５０■を得た。

６．４ｇを３つに分けて上記の通りフラッシュクロマト
グラフィ処理して２．０ｇ部分から化合物１．８６ｇを
得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３）　：　　δ２．０８および２．
１１　（２ｓ、　３Ｈ）　；１．８−２．４　（１１，
４８）　　；　３，５６および　３．６　（２ｓ、　３
Ｈ）　；３．４−４．０　　（ｍ、　　２Ｈ）　　；　
　３．９０　　（ＡＢｑ、　　２Ｈ）　　；　　４．４
−５．０（＋＋＋、　　３Ｂ）　　；　　４．９０　　
（ｂｒｓ、　　１８）　　；　　　４．２６（ｂｒｓ、
　　ＩＨ）。

出］ｉ１人　：　メルク　エンド　カムパニーインコー
ボレーテッド 手続補正書（方式） 昭和６３年３月２日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （ I ） 〔式中 Ｍは（１）トリフルオロメチル、 （２）クロロまたはフルオロ、 （３）−ＣＯＯＨ、 （４）−ＣＨＯまたは、 （５）−ＣＨ＿２Ａ（Ａは、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）置換されたまたは置換されないヒド ロキシ、 （ｄ）アルコキシ、 （ｅ）アリールオキシ、 （ｆ）アラルキルオキシ、 （ｇ）置換されないまたは置換されたメル カプト基、 （ｈ）アシルチオ、 （ｉ）アルカノイルオキシまたはアリール カルボニルオキシ、 （ｊ）第四級アンモニウム基、例えば −Ｎ＾＋Ｈ＿３、−Ｎ＾＋ＨＥ＿２および−Ｎ＾＋Ｅ＿
   ３（Ｅは低級アルキル、アリールまたはアラルキ ルを表わす） （ｋ）置換されたまたは置換されないアミ ド基、 （ｌ）Ｒ−ＳＯ−（ＲはＣ＿１＿〜＿１＿６アルキルま
   たはＣ＿６＿〜＿１＿０アリールである）または（ｍ）
   Ｒ−ＳＯ＿２−である｝ （６）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒである。 Ｒ＿１は（ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）メルカプト、 （ｄ）置換オキシ、 （ｅ）置換チオ、 （ｆ）ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル基、 （ｇ）シアノ、 （ｈ）カルボニルまたはチオカルボニルラジカルによっ
   て結合された置換基を含むカ ルボニルまたはチオカルボニル、 （ｉ）ハロ、 （ｊ）ホスホノまたは置換ホスホノ基である。 ＢはＯＢ＿１またはＮＢ＿２Ｂ＿３（Ｂ＿１およびＢ＿
   ２は独立に（ａ）１〜２０個の炭素原子を有する直鎖ま
   たは分枝鎖アルキル、エチル、イソプロ ピル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキ シル、 （ｂ）６〜１０個の炭素原子を有するアリール、 （ｃ）３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、 （ｄ）２〜２０個の炭素原子を有するアルケニル、 （ｅ）５〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニル、 （ｆ）２〜２０個の炭素原子を有するアルキニル、 （ｇ）２〜２０個の炭素原子を有するアルコキシアルキ
   ル、 （ｈ）アラルキル、アルカリール、アラルケニル、アラ
   ルキニル、アルケニルアリー ルまたはアルキニルアリール（アルキル、 アリール、アルケニルおよびアルキニル は前で定義した通りである） （ｉ）低級アルケニルアルキル、 （ｊ）低級アルカノイルアルキル、 （ｋ）低級アルカノイルオキシアルキル、 （ｌ）低級アルカノイル、 （ｍ）複素環式アルキルまたは複素環式アルケニルを包
   含する複素環基であり、 上記（ａ）〜（ｍ）基は、置換されないかまたはアルキ
   ル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ、メルカプ
   ト、アミノ、置換アミノ、シアノ、カルボキシ、スルホ
   アミノ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、スルホニ
   ル、スルフィニル、スルハモイル、アジド、カルボキサ
   ミドまたはＮ−置換カルボキサミドのようなラジカルで
   置換される。 Ｂ＿３はＢ＿１または水素であり、 Ｂ＿２とＢ＿３は一緒に結合して複素環基−▲数式、化
   学式、表等があります▼の一部を形成してもよい｝であ
   る。 Ｑは（１）水素、 （２）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （３）ハロＣ＿１＿〜＿６アルキル、 （４）ヒドロキシＣ＿１＿〜＿６アルキル、（５）置換
   されたまたは置換されないメチレン、 （６）Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ル、（７）置換されないまたは置換されたベンジル、 （８）置換されないまたは置換されたフェニルチオＣ＿
   １＿〜＿６アルキル、フェニルスルフィニルＣ＿１＿〜
   ＿６アルキルまたはフェニルスルホニルＣ＿１＿〜＿６
   アルキル、 （９）置換されないまたは置換されたフェノキシＣ＿１
   ＿〜＿６アルキルまたは、 （１０）置換されないまたは置換されたフェニルアミノ
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルである。〕で表わされる化合物
   。 ２，３−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ−８−
   オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４・２・０・］
   オクト−２−エン−２−（２−（Ｓ）−カルボキシピロ
   リジンカルボキシアミド）−５，５−ジオキシドである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、（ａ）触媒の存在下、式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ で表わされる化合物を式Ｂ、ＯＨまたはＨＮＢ＿２Ｂ＿
   ３で表わされる化合物で処理し、 （ｂ）工程（ａ）で得た生成物を式（ I ）で表わされ
   る化合物に酸化することを特徴とする構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （ I ） 〔式中 Ｍは（１）トリフルオロメチル、 （２）クロロまたはフルオロ、 （３）−ＣＯＯＨ、 （４）−ＣＨＯまたは、 （５）−ＣＨ＿２Ａ｛Ａは、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）置換されたまたは置換されないヒド ロキシ、 （ｄ）アルコキシ、 （ｅ）アリールオキシ、 （ｆ）アラルキルオキシ、 （ｇ）置換されないまたは置換されたメル カプト基、 （ｈ）アシルチオ、 （ｉ）アルカノイルオキシまたはアリール カルボニルオキシ、 （ｊ）第四級アンモニウム基、例えば −Ｎ＾＋Ｈ＿３、−Ｎ＾＋ＨＥ＿２および−Ｎ＾＋Ｅ＿
   ３（Ｅは低級アルキル、アリールまたはアラルキ ルを表わす）、 （ｋ）置換されたまたは置換されないアミ ド基、 （ｌ）Ｒ−ＳＯ−（ＲはＣ＿１＿〜＿１＿６アルキルま
   たはＣ＿６＿〜＿１＿０アリールである）または（ｍ）
   Ｒ−ＳＯ＿２−である｝ （６）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒである。 Ｒ＿１は（ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）メルカプト、 （ｄ）置換オキシ、 （ｅ）置換チオ、 （ｆ）ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル基、 （ｇ）シアノ、 （ｈ）カルボニルまたはチオカルボニルラジカルによっ
   て結合された置換基を含むカ ルボニルまたはチオカルボニル、 （ｉ）ハロ、 （ｊ）ホスホノまたは置換ホスホノ基である。 ＢはＯＢ＿１またはＮＢ＿２Ｂ＿３｛Ｂ＿１およびＢ＿
   ２は独立に（ａ）１〜２０個の炭素原子を有する直鎖ま
   たは分枝鎖アルキル、エチル、イソプロ ピル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキ シル、 （ｂ）６〜１０個の炭素原子を有するアリール、 （ｃ）３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、 （ｄ）２〜２０個の炭素原子を有するアルケニル、 （ｅ）５〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニル、 （ｆ）２〜２０個の炭素原子を有するアルキニル、 （ｇ）２〜２０個の炭素原子を有するアルコキシアルキ
   ル、 （ｈ）アラルキル、アルカリール、アラルケニル、アラ
   ルキニル、アルケニルアリー ルまたはアルキニルアリール（アルキル、 アリール、アルケニルおよびアルキニル は前で定義した通りである） （ｉ）低級アルケニルアルキル、 （ｊ）低級アルカノイルアルキル、 （ｋ）低級アルカノイルオキシアルキル、 （ｌ）低級アルカノイル、 （ｍ）複素環式アルキルまたは複素環式アルケニルを包
   含する複素環基であり、 上記（ａ）〜（ｍ）基は、置換されないかまたはアルキ
   ル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ、メルカプ
   ト、アミノ、置換アミノ、シアノ、カルボキシ、スルホ
   アミノ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、スルホニ
   ル、スルフィニル、スルハモイル、アジド、カルボキサ
   ミドまたはＮ−置換カルボキサミドのようなラジカルで
   置換される。 Ｂ＿３はＢ＿１または水素であり、 Ｂ＿２とＢ＿３は、一緒に結合して複素環基−▲数式、
   化学式、表等があります▼の一部を形成してもよい、｝ Ｑは（１）水素、 （２）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （３）ハロＣ＿１＿〜＿６アルキル、 （４）ヒドロキシＣ＿１＿〜＿６アルキル、（５）置換
   されたまたは置換されないメチレン、 （６）Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ル、（７）置換されないまたは置換されたベンジル、 （８）置換されないまたは置換されたフェニルチオＣ＿
   １＿〜＿６アルキル、フェニルスルフィニルＣ＿１＿〜
   ＿６アルキルまたはフェニルスルホニルＣ＿１＿〜＿６
   アルキル、 （９）置換されないまたは置換されたフェノキシＣ＿１
   ＿〜＿６アルキルまたは、 （１０）置換されないまたは置換されたフェニルアミノ
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルである。〕を有する特許請求の
   範囲第１項記載の化合物の製造方法。 ４、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物をエステル化して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＱおよびＭは前で定義した通りであり、Ｒａは保
   護基である。） で表わされるエステルを生成し、 （ｂ）工程（ａ）のエステルをＮａＮＯ＿２または他の
   ジアゾ化試薬でジアゾ化し、得られたジアゾ誘導体をメ
   タノールおよび酢酸ロジウム二量体で転化して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲａはＣ＿１＿〜＿６アルキル、ベンジルおよび
   ベンジルヒドリルを包含する保護基である。） で表わされるエステルを生成し、 （ｃ）工程（ｂ）で生成したエステルを式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる遊離酸に転化し、 （ｄ）工程（ｃ）で生成した遊離酸を式ＨＮＢ＿２Ｂ＿
   ３で表わされるアミンとＮ−ヒドロキシスクシンイミド
   、ＤＣＣおよびトリエチルアミンの存在下で反応させて
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｂ＿２およびＢ＿３は前で定義した通りである。 ）で表わされるアミドを生成するかあるいは工程（ｄ）
   の遊離酸をエステル化して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｂ＿１は前で定義した通りである。）で表わされ
   るエステルを生成し、 （ｅ）工程（ｄ）の生成物をｍ−クロロ過安息香酸また
   は他の適当な酸化剤で酸化して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるスルホンを生成し、さらに任意により （ｆ）保護基を脱閉塞することによって工程（ｅ）のス
   ルホンを式（ I ）の化合物に転化することを特徴とす
   る構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｍは（１）トリフルオロメチル、 （２）クロロまたはフルオロまたは （３）−ＣＨ＿２Ａ（Ａは （ａ）アルカノイルオキシ、 （ｂ）アルコキシ、 （ｃ）ハロ、 （ｄ）水素、 （ｅ）ヒドロキシ、 （ｆ）置換されたまたは置換されないメル カプト、 （ｇ）カルバモイルオキシ、 （ｈ）−ＳＯ−ＣＨ＿３または−ＳＯ−Ｃ＿６−Ｈ＿５
   ）、（ｉ）−ＳＯ＿２−ＣＨ＿３または−ＳＯ＿２−Ｃ
   ＿６Ｈ＿５を表わす）である。 Ｒ＿１は（１）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （２）ヒドロキシ、 （３）ＯＲ′、（Ｒ＿１′は （ａ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （ｂ）−Ｃ＿６Ｈ＿５、 （ｃ）−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５または、（ｄ）
   −Ｃ−Ｒ（Ｒは水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、フェニ
   ル、置換されたまたは置換されな いベンジルまたはＣ＿１＿〜＿６アルキルアミノを表わ
   す）である｝または （４）フルオロまたはクロロである。 ＢはＯＢ＿１またはＮＢ＿２Ｂ＿３（Ｂ＿１およびＢ＿
   ２は独立に置換されたまたは置換されない （１）ベンジル、 （２）メチル、 （３）ｔ−ブチル、 （４）−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ＿２または−ＣＨ
   ＿２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿２（５）−ＣＨ＿２ＣＯＯ
   Ｈ、 （６）アルカノイルオキシメチルまたは （７）アルカノイルメチルを表わす）であり、Ｂ＿３は
   水素またはＢ＿１であり、 Ｂ＿３とＢ＿２は一緒に結合して ▲数式、化学式、表等があります▼ および▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群から選択される複素環の一部を 形成してもよい）である。 Ｑは（１）水素、 （２）メチル、エチル、またはｉ−またはｎ−プロピル
   、 （３）メチレンまたは、 （４）フェニルチオメチルまたはフェニルスルホニルメ
   チルである。〕 を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法
   。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を製造する特許請求の範囲第４項記
   載の方法。 ６、▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第４項記載の工程（ｄ）によって
   生成された中間体。 ７、▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第４項記載の工程（ｅ）によって
   生成された中間体。 ８、無毒性医薬担体および構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ 〔式中 Ｍは（１）トリフルオロメチル、 （２）クロロまたはフルオロ、 （３）−ＣＯＯＨ、 （４）−ＣＨＯまたは （５）−ＣＨ＿２Ａ｛Ａは、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）置換されたまたは置換されないヒド ロキシ、 （ｄ）アルコキシ、 （ｅ）アリールオキシ、 （ｆ）アラルキルオキシ、 （ｇ）置換されないまたは置換されたメル カプト基、 （ｈ）アシルチオ、 （ｉ）アルカノイルオキシまたはアリール カルボニルオキシ、 （ｊ）第四級アンモニウム基、例えば −Ｎ＾＋Ｈ＿３、−Ｎ＾＋ＨＥ＿２、および−Ｎ＾＋Ｅ
   ＿３（Ｅは低級アルキル、アリールまたはアラルキ ルを表わす） （ｋ）置換されたまたは置換されないアミ ド基、 （ｌ）Ｒ−ＳＯ−（ＲはＣ＿１＿〜＿１＿６アルキルま
   たはＣ＿６＿〜＿１＿０アリールである）または（ｍ）
   Ｒ−ＳＯ＿２−である｝ （６）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒである。 Ｒ＿１は（ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）メルカプト、 （ｄ）置換オキシ、 （ｅ）置換チオ、 （ｆ）ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル基、 （ｇ）シアノ、 （ｈ）カルボニルまたはチオカルボニルラジカルによっ
   て結合された置換基を含むカ ルボニルまたはチオカルボニル、 （ｉ）ハロ、 （ｊ）ホスホノまたは置換ホスホノ基である。 ＢはＯＢ＿１またはＮＢ＿２Ｂ＿３｛Ｂ＿１およびＢ＿
   ２は独立に（ａ）１〜２０個の炭素原子を有する直鎖ま
   たは分枝鎖アルキル、エチル、イソプロ ピル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキ シル、 （ｂ）６〜１０個の炭素原子を有するアリール、 （ｃ）３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、 （ｄ）２〜２０個の炭素原子を有するアルケニル、 （ｅ）５〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニル、 （ｆ）２〜２０個の炭素原子を有するアルキニル、 （ｇ）２〜２０個の炭素原子を有するアルコキシアルキ
   ル、 （ｈ）アラルキル、アルカリール、アラルケニル、アラ
   ルキニル、アルケニルアリー ルまたはアルキニルアリール（アルキル、 アリール、アルケニルおよびアルキニル は前で定義した通りである）、 （ｉ）低級アルケニルアルキル、 （ｊ）低級アルカノイルアルキル、 （ｋ）低級アルカノイルオキシアルキル、 （ｌ）低級アルカノイル、 （ｍ）複素環式アルキルまたは複素環式アルケニルを包
   含する複素環基であり、 上記（ａ）〜（ｍ）基は、置換されないかまたはアルキ
   ル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、 ニトロ、メルカプト、アミノ、置換アミノ、シアノ、カ
   ルボキシ、スルホアミノ、カル バモイル、カルバモイルオキシ、スルホニ ル、スルフィニル、スルハモイル、アジド、カルボキサ
   ミドまたはＮ−置換カルボキサ ミドのようなラジカルで置換される。 Ｂ＿３はＢ＿１または水素であり、 Ｂ＿２とＢ＿３は一緒に結合して複素環基−▲数式、化
   学式、表等があります▼の一部を形成してもよい｝であ
   る。 Ｑは（１）水素、 （２）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （３）ハロＣ＿１＿〜＿６アルキル、 （４）ヒドロキシＣ＿１＿〜＿６アルキル、（５）置換
   されたまたは置換されないメチレン、 （６）Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ル、（７）置換されないまたは置換されたベンジル、 （８）置換されないまたは置換されたフェニルチオＣ＿
   １＿〜＿６アルキル、フェニルスルフィニルＣ＿１＿〜
   ＿６アルキルまたはフェニルスルホニルＣ＿１＿〜＿６
   アルキル、 （９）置換されないまたは置換されたフェノキシＣ＿１
   ＿〜＿６アルキルまたは （１０）置換されないまたは置換されたフェニルアミノ
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルである。〕で表わされる化合物
   の有効量を包含している哺乳類のエラスターゼ仲介症状
   を治療するための医薬組成物。 ９、有効化合物が３−アセチルオキシメチル−７α−メ
   トキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
   ・２・０・］オクト−２−エン−２−（２−（Ｓ）−カ
   ルボキシピロリジンカルボキシアミド）−５，５−ジオ
   キシドである特許請求の範囲第８項記載の組成物。 １０、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ 〔式中 Ｍは（１）トリフルオロメチル、 （２）クロロまたはフルオロ、 （３）−ＣＯＯＨ、 （４）−ＣＨＯ、 （５）−ＣＨ＿２Ａ｛Ａは、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）置換されたまたは置換されないヒド ロキシ、 （ｄ）アルコキシ、 （ｅ）アリールオキシ、 （ｆ）アラルキルオキシ、 （ｇ）置換されないまたは置換されたメル カプト基、 （ｈ）アシルチオ、 （ｉ）アルカノイルオキシまたはアリール カルボニルオキシ、 （ｊ）第四級アンモニウム基、例えば −Ｎ＾＋Ｈ＿３、−Ｎ＾＋ＨＥ＿２および−Ｎ＾＋Ｅ＿
   ３（Ｅは低級アルキル、アリールまたはアラルキ ルを表わす） （ｋ）置換されたまたは置換されないアミ ド基、 （１）Ｒ−ＳＯ−（ＲはＣ＿１＿〜＿１＿６アルキルま
   たはＣ＿６＿〜＿１＿０アリールである）または（ｍ）
   Ｒ−ＳＯ＿２−である） （６）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒである。 Ｒ＿１は（ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）メルカプト、 （ｄ）置換オキシ、 （ｅ）置換チオ、 （ｆ）ヒドロカルビルまたは置換されたヒドロカルビル
   基、 （ｇ）シアノ、 （ｈ）カルボニルまたはチオカルボニルラジカルによっ
   て結合された置換基を含むカ ルボニルまたはチオカルボニル、 （ｉ）ハロ、 （ｊ）ホスホノまたは置換ホスホノ基である。 ＢはＯＢ＿１またはＮＢ＿２Ｂ＿３｛Ｂ＿１およびＢ＿
   ２は独立に（ａ）１〜２０個の炭素原子を有する直鎖ま
   たは分枝鎖アルキル、エチル、イソプロ ピル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキ シル、 （ｂ）６〜１０個の炭素原子を有するアリール、 （ｃ）３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、 （ｄ）２〜２０個の炭素原子を有するアルケニル、 （ｅ）５〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニル、 （ｆ）２〜２０個の炭素原子を有するアルキニル、 （ｇ）２〜２０個の炭素原子を有するアルコキシアルキ
   ル、 （ｈ）アラルキル、アルカリール、アラルケニル、アラ
   ルキニル、アルケニルアリー ルまたはアルキニルアリール（アルキル、 アリール、アルケニルおよびアルキニル は前で定義した通りである。）、 （ｉ）低級アルケニルアルキル、 （ｊ）低級アルカノイルアルキル、 （ｋ）低級アルカノイルオキシアルキル、 （ｌ）低級アルカノイル、 （ｍ）複素環式アルキルまたは複素環式アルケニルを包
   含する複素環基であり、 上記（ａ）〜（ｍ）基は、置換されないかまたはアルキ
   ル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、 ニトロ、メルカプト、アミノ、置換アミノ、シアノ、カ
   ルボキシ、スルホアミノ、カル バモイル、カルバモイルオキシ、スルホニ ル、スルフィニル、スルハモイル、アジド、カルボキサ
   ミドまたはＮ−置換カルボキサ ミドのようなラジカルで置換される。 Ｂ＿３はＢ＿１または水素であり、 Ｂ＿２とＢ＿３は一緒に結合して、複素環基−▲数式、
   化学式、表等があります▼の一部を形成してもよい。｝
   である。 Ｑは（１）水素、 （２）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、 （３）ハロＣ＿１＿〜＿６アルキル、 （４）ヒドロキシＣ＿１＿〜＿６アルキル、（５）置換
   されたまたは置換されないメチレン、 （６）Ｃ＿１＿〜＿６、アルコキシＣ＿１＿〜＿６アル
   キル、（７）置換されないまたは置換されたベンジル、 （８）置換されないまたは置換されたフェニルチオＣ＿
   １＿〜＿６アルキル、フェニルスルフィニルＣ＿１＿〜
   ＿６アルキルまたはフェニルスルホニルＣ＿１＿〜＿６
   アルキル、 （９）置換されないまたは置換されたフェノキシＣ、〜
   ６アルキルまたは （１０）置換されないまたは置換されたフェニルアミノ
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルである。〕で表わされる化合物
   の有効量を治療を必要とする哺乳類に投与することを特
   徴とするエラスターゼ仲介疾患の治療または管理方法。