KR880006249A - 소염제 및 변성치료제로서의 신규한 치환된 세팔로스포린 술폰 - Google Patents

소염제 및 변성치료제로서의 신규한 치환된 세팔로스포린 술폰 Download PDF

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KR880006249A
KR880006249A KR870012677A KR870012677A KR880006249A KR 880006249 A KR880006249 A KR 880006249A KR 870012677 A KR870012677 A KR 870012677A KR 870012677 A KR870012677 A KR 870012677A KR 880006249 A KR880006249 A KR 880006249A
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비.도허티 제임스
이.핀케 폴
에이.화이어스톤 레이몬드
케이.헤그만 윌리암
알.톰슨 케반
케이.샤 슈레닉
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제임스 에프.노톤
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

내용 없음

Description

소염제 및 변성치료제로서의 신규한 치환된 세팔로스포린 술폰
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (10)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물.
    상기식에서, M은 (1) 트리플루오로메틸; (2) 클로로 또는 플루오로; (3) -COOH; (4) -CHO; (5) CH2A(여기서, A는 (a) 수소, (b) 할로, (c) 치환되거나 비치환된 하이드록시, (d) 알콕시, (e) 아릴옥시, (f) 아르알킬옥시, (g) 비치환되거나 치환된 머캅토 그룹, (h) 아실티오, (i) 알카노일옥시 또는 아릴 카보닐옥시, (j) 4급 암모늄 그룹,
    예를 들어,
    (여기서, E는 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다), (k) 치환되거나 비치환된 아미도 그룹, (l) R-SO(여기서, R은 C1-6알킬 또는 C6-10아릴이다), 또는 (m) R-SO2를 나타낸다); 또는 (6) -CH=CH-R이고; R1은 (a) 수소, (b) 하이드록시, (c) 머캅토, (d) 치환된 옥시, (e) 치환된 티오, (f) 하이드로 카르빌 또는 치환된 하이드로 카르빌 그룹, (g) 시아노, (h) 카보닐 또는 티오 카보닐 라디칼에 의해 결합되는 치환체를 함유하는 카보닐 또는 티오 카보닐, (i) 할로, (j) 포스포노 또는 치환된 포스포노 그룹이며;
    B는 OB1NB2B3(여기서, B1및 B2는 독립적으로 (a) 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 예를 들어, 에틸, 이소프로필, 3급 부틸, 펜틸 또는 헥실, (b) 탄소수 6 내지 10의 아릴, (c) 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, (d) 탄소수 2 내지 20의 알케닐, (e) 탄소수 5 내지 8의 사이클로알케닐, (f) 탄소수 2 내지 20의 알키닐, (g) 탄소수 2 내지 20의 알콕시알킬, (h) 아르알킬, 아크아릴, 아르알케닐, 아르알키닐, 알케닐아릴 또는 알키닐아릴(여기서, 알킬, 아릴, 알케닐 및 알키닐은 상기 정의한 바와 같다), (i) 저급 알케닐알킬, (j) 저급 알카노일알킬, (k) 저급 알카노일옥시알킬, (ㅣ) 저급 알카노일, (m) 헤테로 사이클릭 알킬 또는 헤테로 사이클릭 알케닐을 포함하는 헤테로 사이클릭 그룹이며;
    상기 그룹(a) 내지 (m)은 비치환되거나 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로 니트로, 머캅토, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 카복시, 술포 아미노, 카바모일, 카바모일옥시, 술포닐, 술피닐, 술파모일, 아지도, 카복스아미도 또는 N-치환된 카복스아미도와 같은 라디칼로 치환되고;B3는 B1또는 수소이며; B2및 B3는 함께 결합하여 헤테로 사이클릭 그룹 -N의 일부는 형성할 수 있다)이며; Q는 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (4) 하이드록시 C1-6알킬, (5) 치환되거나 비치환된 메틸렌, (6) C1-6알콕시 C1-6알킬, (7) 비치환되거나 치환된 벤질, (8) 비치환되거나 치환된 페닐티오 C1-6알킬, 페닐술피닐 C1-6알킬 또는 페닐술포닐 C1-6알킬, (9) 비치환되거나 치환된 펜옥시 C1-6알킬, 또는 (10) 비치환되거나 치환된 페닐아미노 C1-6알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 3-아세틸옥시메틸-7α-메톡시-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-(2-(S)-카복시피롤리딘 카복스아미드)-5,5-디옥사이드인 화합물.
  3. (a) 하기 일반식(Ⅰ′)의 화합물을 촉매 존재하에 일반식 B1OH 또는 HNB2B3( NB2B3의 화합물로 처리하고, (b)단계 (a)로부터 생성된 생성물을 일반식(Ⅰ)의 화합물로 산화시킴을 특징으로 하는 제1항에 따른 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, M은 (1) 트리플루오로메틸; (2) 클로로 또는 플루오로; (3) -COOH; (4) -CHO; (5) CH2A(여기서, A는 (a) 수소, (b) 할로, (c) 치환되거나 비치환된 하이드록시, (d) 알콕시, (e) 아릴옥시, (f) 아르알킬옥시, (g) 비치환되거나 치환된 머캅토 그룹, (h) 아실티오, (i) 알카노일옥시 또는 아릴 카보닐옥시, (j) 4급 암모늄 그룹, 예를 들어,(여기서, E는 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다), (k) 치환되거나 비치환된 아미도 그룹, (l) R-SO(여기서, R은 C1-6알킬 또는 C6-10아릴이다), 또는 (m) R-SO2를 나타낸다); 또는 (6) -CH=CH-R이고; R1은 (a) 수소, (b) 하이드록시, (c) 머캅토, (d) 치환된 옥시, (e) 치환된 티오, (f) 하이드로 카르빌 또는 치환된 하이드로 카르빌 그룹, (g) 시아노, (h) 카보닐 또는 티오 카보닐 라디칼에 의해 결합되는 치환체를 함유하는 카보닐 또는 티오 카보닐, (i) 할로, (j) 포스포노 또는 치환된 포스포노 그룹이며;
    B는 OB1NB2B3(여기서, B1및 B2는 독립적으로 (a) 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 예를 들어, 에틸, 이소프로필, 3급 부틸, 펜틸 또는 헥실, (b) 탄소수 6 내지 10의 아릴, (c) 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, (d) 탄소수 2 내지 20의 알케닐, (e) 탄소수 5 내지 8의 사이클로알케닐, (f) 탄소수 2 내지 20의 알키닐, (g) 탄소수 2 내지 20의 알콕시알킬, (h) 아르알킬, 아크아릴, 아르알케닐, 아르알키닐, 알케닐아릴 또는 알키닐아릴(여기서, 알킬, 아릴, 알케닐 및 알키닐은 상기 정의한 바와 같다), (i) 저급 알케닐알킬, (j) 저급 알카노일알킬, (k) 저급 알카노일옥시알킬, (ㅣ) 저급 알카노일, (m) 헤테로 사이클릭 알킬 또는 헤테로 사이클릭 알케닐을 포함하는 헤테로 사이클릭 그룹이며;
    상기 그룹(a) 내지 (m)은 비치환되거나 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로 니트로, 머캅토, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 카봇시, 술포 아미노, 카바모일, 카바모일옥시, 술포닐, 술피닐, 술파모일, 아지도, 카복스아미도 또는 N-치환된 카복스아미도와 같은 라이칼로 치환되고;B3는 B1또는 수소이며; B2및 B3는 함께 결합하여 헤테로 사이클릭 그룹 -N의 일부늘 형성할 수 있다)이며; Q는 (1) 수소, (2) C1-6알킬, (4) 하이드록시 C1-6알킬, (5) 치환되거나 비치환된 메틸렌, (6) C1-6알콕시 C1-6알킬, (7) 비치환되거나 치환된 벤질, (8) 비치환되거나 치환된 페닐티오 C1-6알킬, 피닐술피닐 C1-6알킬 또는 페닐술포닐 C1-6알킬, (9) 비치환되거나 치환된 펜옥시 C1-6알킬, 또는 (10) 비치환되거나 치환된 페닐아미노 C1-6알킬이다.
  4. (a) 일반식(Ⅱa)의 화합물을 에스테르화시켜 일반식(Ⅲa)의 에스테르를 형성시키고, (b)단계 (a)의 에스테르를 NaNO2또는 기타 디아조화제로 디아조화 시키고, 생성된 디아조유도체를 메탄올 및 로듐 아세테이트 이합체와 함께 전환시켜 일반식(Ⅲb)의 에스테르를 형성시키고, (c)단계 (b)에서 생성된 에스테르를 일반식(Ⅱb)의 유리산으로 전환시키고, (d)단계 (c)에서 생성된 N-하이드록시숙신아미도, DCC 및 트리에틸아민의 존재하에 일반식 NB2B3의 아민과 반응시켜 일반식(Ⅲc)의 아미드를 형성시키거나, 단계(c)의 유리산을 에스테르화시켜 일반식(Ⅲd)의 에스테르를 형성하고, (e)단계 (d)의 생성물을 m-클로로과벤조산 또는 기타 적절한 산화제로 산화시켜 일반식(Ⅳa)의 술폰을 형성시키고, (f) 임의로 단계 (e)의 술폰을 탄보호시켜 일반식(Ⅰ) 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여, 제1항의 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, M은 (1) 트리플루오로메틸; (2) 클로로 또는 플루오로; (3) -CH2A(여기서, A는 (a) 알콕노일옥시, (b) 알콕시, (c) 할로, (d) 수소, (e) 하이드록시, (f) 치환되거나 비치환된 머캅토 또는 (g) 카바모일옥시, (h) -SO-CH3또는 -SO-C6H5, (i) -SO2-CH3또는 -SO2-C6H5이다)이고;
    R1은 C1-6알킬, (2) 하이드록시, (3) OR1′(여기서, R1′는 C1-6알킬, (b) -C6H5, (c) -CH2CH2C6H5또는 (d)(여기서, R은 수소, C1-6알킬, 페닐, 치환되거나 비치환된 벤질, 또는 C1-6알킬아미노이다)이다); 또는 (4) 플루오로 또는 클로로이며 : B는 OB1또는 NB2B3(여기서 B1및 B2는 독립적으로 치환되거나 비치환된 (1) 벤질, (2) 메틸, (3) 3급-부틸, (4) -CH2CH2CH=CH2또는 -CH2CH=C(CH3)2, (5) -CH2COOH,(6) 알카노일옥시메틸; 또는 (7) 알카노일케틸이고, B3는 수소 또는 B1이며, B3및 B2는 함께 결합하여
    로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로 사이클릭 환의 일부를 형성할 수 있다)이고; Q는 (1) 수소, (2) 메틸, 에틸 또는 이소-또는 n-프로필, (3) 메틸렌; 또는 (4) 페닐티오메틸 또는 페닐술포닐메틸이며, Ra는 C1-6알킬, 벤질 및 벤질하이드릴로 이루어진 보호그룹이다.
  5. 제4항에 있어서, 하기 일반식의 화합물을 제조하는 방법.
  6. 제4항에 따른 단계(d)에 의해 생성된 하기 일반식의 중간체.
  7. 제4항에 따른 단계(e)에 의해 생성된 하기 일반식의 중간체.
  8. 무독성의 약제학적 담체 및 유효량의 일반식(I)의 화합물을 함유하는, 포유동물의 엘라스타제-관련된 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
    상기식에서, M은 (1) 트리플루오로메틸 ; (2) 클로로 또는 플루오로 ;(3) -COOH ;(4) -CHO ; (5) -CH₂A(여기서, A는(a) 수소, (b) 할로, (c) 치환되거나 비치환된 하이드록시, (d) 알콕시, (e) 아릴옥시, (f) 아르알킬옥시, (g) 비치환되거나 치환된 머캅도 그룹, (h) 아실티오, (i) 알카노일옥시 또는 아릴카보닐옥시, (j)4급 암모늄 그룹, 예를 들어,(여기서, E는 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다), (k) 치환되거나 비치환된 아미도 그룹, (1) R-SO-(여기서, R은알킬 또는아릴이다), 또는 (m) R-SO₂를 나타낸다) ; 또는 (6) -CH=CH-R이고 ;R₁은 (a) 수소, (b)하이드록시, (c) 머캅토, (d) 치환된 옥시, (e)치환된 티오, (f) 하이드로 카르빌 또는 치환된 하이드로 카르빌 그룹, (g) 시아노, (h) 카보닐 똔느 티오 카보닐 라디칼에 의해 결합되는 치환체를 함유하는 카보닐 또는 티오 카보닐, (i) 할로, (j) 포스포노 또는 치환된 포스포노 그룹이며 ; B는 OB₁또는 NB₂B₃(여기서 B₁및 B₂는 독립적으로 ; (a) 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 예를 들어, 에틸, 이소프로필, 3급 부틸, 펜틸 또는 헥실, (b) 탄소수 6내지 10의 아릴, (c) 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, (d) 탄소수 2내지 20의 알케닐, (e) 탄소수 5 내지 8의 사이클로알케닐, (f) 탄소수 2내지 20의 알키닐, (g) 앝소수 2내지 20의 알콕시알킬, (h) 아르알킬, 알크아릴, 아르알케닐, 아르알키닐, 알케닐아릴 또는 알키닐아릴(여기서, 알킬, 아릴, 알케닐 및 알키닐은 상기 정의한 바와 같다), (i) 저급 알케닐알킬, (j) 저급 알카노일알킬 ,(k) 저급 알카노일옥시알킬, (1) 저급 알카노일, (m) 헤테로 사이클릭 알킬 또는 헤테로 사이클릭 알케닐을 포함하는 헤테로 사이클릭 그룹이며 ; 상기 그룹(a) 내지 (m)은 비치환되거나 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 니트로, 머캅도, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 카복시, 술포아미노, 카바모일, 카바모일옥시, 술포닐, 술피닐, 술파모일, 아지도, 카복스아미도 또는 N-치환된 카복스아미도와 같은 라디칼로 치환되고 ; B₃는 B₁또는 수소이며 ; B₂및 B₃는 함께 결합하여 헤테로 사이클릭 그룹 -N의 일부를 형성할 수 있다)이며 ; Q는 (1) 수소, (2)알킬, (3) 할로알킬, (4) 하이드록시알킬, (5) 치환되거나 비치환된 메틸렌, (6)알콕시알킬, (7) 비치환되거나 치환된 벤질, (8) 비치환되거나 치환된 페닐티오알킬, 페닐술피닐알킬 또는 페닐술포닐알킬, (9) 비치환되거나 치환된 펜옥시알킬, 또는 (10) 비치환되거나 치환된 페닐아미노
    알킬이다.
  9. 제8항에 있어서, 황성 화합물이 3-아세틸옥시메틸-7a-메톡시-8-옥소-5티아-1-아자비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-(2-(S)- 카복시피롤리딘 카복스아미드)5,5-디옥사이드인 조성물.
  10. 치료를 필요로 하는 포유동물에 유효량의 하기 일반식(I)의 화합물을 투여함으로써 엘라스타제-관련된 질환을 치료 또는 조절하는 방법.
    상기식에서, M은 (1) 트리플루오로메틸 ; (2) 클로로 또는 플루오로 ; (3) -COOH ; (4) -CHO ; (5)CH₂A(여기서, ASMS (a) 수소, (b) 할로, (c) 치환되거나 비치환된 하이드록시, (d) 알콕시, (e) 아릴옥시, (f) 아르알킬옥시, (g) 비치환되거나 치환된 머캅토 그룹, (h) 아실티오, (i) 알카노일옥시 또는 아릴카보닐옥시, (j) 4급 암모늄 그룹, 예를 들어,(여기서, E는 저급 알킬,아릴 또는 아르알킬이다),(k) 치환되거나 비치환된 아미도 그룹, (1) R-SO-(여기서, R은알킬 또는아릴이다, 또는 (m) R-SO₂-를 나타낸다), 또는 (6) -CH=CH-R이고 ; R₁은 (a) 수소, (b) 하이드록시, (c) 머캅토, (d) 치환된 옥시, (e) 치환된 티오, (f) 하이드로 카르빌 또는 치환된 하이드로 카르빌 그룹, (g) 시아노, (h) 카보닐 똔느 티오카보닐 라디칼에 의해 결합되는 치환제를 함유하는 카보닐 또는 티오카보닐, (i) 할로, (j) 포스포노 또는 치환된 포스포노 그룹이며 ; B는 OB₁또는 NB₂B₃(여기서 B₁및 B₂는 독립적으로 ; (a) 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 예를 들어, 에틸, 이소프로필, 3급 부틸, 펜틸 또는 헥실, (b) 탄소수 6내지 10의 아릴, (c) 탄소수 3 내지 8의 사이클로 알킬, (d) 탄소수 2 내지 20의 알케닐, (e) 탄소수 5 내지 8의 사이클로 알케닐, (f) 탄소수 2 내지 20의 알키닐, (g) 탄소수 2 내지 20의 알콕시알킬, (h) 아르알킬, 알크아릴, 아르알케닐, 아르알키닐, 알케닐아릴 또는 알키닐아릴(여기서, 알킬, 아릴, 알케닐 및 알키닐은 상기 정의한 바와 같다.), (i) 저급 알케닐알킬, (j)저급 알카노일알킬, (k) 저급 알카노일옥시알킬, (1) 저급 알카노일, (m) 헤테로 사이클릭 알킬 또는 헤테로 사이클릭 알케닐을 포함하는 헤테로 사이클릭 그룹이며 ; 상기 그룹(a) 내지 (m)은 비치환되거나 알킬, 하이드록시, 알콕시, 하롤 , 니트로, 머갑토, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 카복시, 술포 아미노, 카바모일, 카바모일옥시, 술포닐, 술피닐, 술파모일, 아지도, 카복스 아미도 또는 N- 치환된 카복스 아미도와 같은 라디칼로 치환되고 ; B₃는 B₁또는 수소이며 B₂및 B₃는 함께 결합하여 헤테로 사이클릭 그룹-N의 일부를 형성할 수 있다)이며 ; Q는 (1) 수소, (2)알킬, (3) 할로알킬, (4) 하이 드록시알킬, (5) 치환되거나 비치환된 메틸렌, (6)알콕시알킬, (7) 비치환되거나 치환된 벤질, (8) 비치환되거나 치환된 페닐티오알킬, 페닐술피닐알킬 또는 페닐술포닐알킬, (9) 비치환되거나 치환된 펜옥시알킬, 또는 (10) 비치환되거나 치환된 페닐아미노알킬이다
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