CN87107753A - 用作抗炎和抗变性剂的新型取代头孢菌素砜类 - Google Patents

Abstract

发现新型取代的头孢菌素砜类是有效的弹性蛋 白酶抑制剂，因此可用作抗炎/抗变性剂。

Description

已经发现，一组新型取代头孢菌素的砜类化合物是有效的弹性蛋白酶抑制剂，因而是有用的抗炎/抗变性剂。

已有报导，来自粒细胞和巨噬细胞的蛋白酶与伴随炎症的慢性组织破坏机制有关，这些炎症包括类风湿关节炎和肺气肿。因此，这些蛋白酶的专门的和选择性的抑制剂可被选为有效的抗炎剂，用于治疗导致结合组织破坏的炎症，如类风湿关节炎，肺气肿，支气管炎，骨关节炎，脊椎炎，狼疮，牛皮癣和急性呼吸窘迫综合症。

来自粒细胞，白细胞或巨噬细胞的蛋白酶的作用与炎症发展期间发生的一系列快速过程有关：

（1）由花生四烯酸合成的前列腺素（PG）和有关化合物的快速生成。已经表明，这种PG的合成会被与阿司匹林有关的非类固醇抗炎剂（包括消炎痛和保泰松）所抑制。有证据表明，蛋白酶抑制剂防止PG的生成;

（2）血管渗透性能发生变化，引起流体漏入发炎部位并且造成水肿，一般用作测定发炎程度的标记。已经发现，这一过程受到蛋白酶的蛋白水解或肽裂解活性的诱导，特别是粒细胞中含有的那些酶，因此也可以通过各种合成的蛋白酶抑制剂加以抑制，例如，N-酰基苯并异噻唑酮类和相应的1，1-二氧化物。Morris    Zimmerman等人，J.Biol.Chem.，255卷，9848页（1980）;

（3）出现和/或存在淋巴细胞，特别是巨噬细胞和多形核白细胞（PMN）。已经知道各种蛋白酶是由巨噬细胞和PMN释放出来的，这进一步表明蛋白酶在炎症中确实起着重要的作用。

一般，在肽键裂解酶中，蛋白酶是一个重要的酶族，对于各种正常的生物活性，如消化作用、血块的形成和溶解、激素的活性形式的形成、对外来细胞和生物的免疫反应等等，以及在病理情况中，如在类风湿关节炎等情况下，关节软骨/血管翳接合处的结构蛋白质的降解，该酶族的成员都是必需的。

弹性蛋白酶是蛋白酶的一种。这种酶能够水解结合组织成分的弹性蛋白，而哺乳动物体中存在的大部分蛋白酶不具有这种性质。它作用于蛋白质中与脂肪氨基酸相邻的非末端键。中性白细胞弹性蛋白酶是特别有用的，因为它对于天然结合组织基质有广谱的活性。粒细胞的弹性蛋白酶特别重要，因为，如上所述，粒细胞参与了急性发炎过程和参与了慢性形式的炎症急性转剧过程，这类发炎过程是许多临床上重要的炎症疾病的特征。

蛋白酶可以由抑制剂灭活，抑制剂紧密地与酶的活性部位结合而将其阻断。天然存在的蛋白酶抑制剂形成了对机体健康具有决定性作用的控制或防御机制的一部分。如果没有这些控制机制，蛋白酶将破坏任何进入其中的蛋白质。已经表明，天然存在的酶抑制剂具有适宜的构型，使得它们能紧紧地结合在酶上。这样的构型是抑制剂能如此紧密地与酶结合的部分原因（见Strud，“A family of protein-Cutting proteins”Sci.Am.，1974年7月，74-88页）。例如，一种天然抑制剂，α₁-抗胰蛋白酶，是一种包含在人类血清中的糖蛋白，它具有很广的抑制谱，包括其它酶和来自胰脏和PMN的弹性蛋白酶。这种抑制剂被蛋白酶水解形成稳定的酰基酶，其中的活性部份不能再起作用。不论是遗传还是氧化剂的原因，血清中α₁-抗胰蛋白酶的明显减少已经和肺气肿联系起来，这种疾病的特征是肺逐步失去弹性，因而造成呼吸困难。已有报导：肺失去弹性的原因是逐步的无控制的蛋白水解作用或者是由于蛋白酶（如白细胞释放的弹性蛋白酶）对肺组织结构的破坏作用造成的。J.C.Powers，TIBS，211页（1976）。

类风湿关节炎的特征是，关节软骨的两面都逐步遭到破坏，接近关节窝的自由面，和朝向软骨的滑膜组织形成的糜烂的前部。这一破坏过程又起因于蛋白质切割酶弹性蛋白酶，它是存在于人类粒细胞的中性蛋白酶。这一结论得到下面观察结果的支持：

（1）最近的组织化学研究表明，在类风湿关节炎中，粒细胞在软骨/血管翳接合处有累积作用。

（2）对软骨随着经纯化的弹性蛋白酶的攻击表现出的机械行为进行的近期研究证实：在类风湿的软骨破坏中，有粒细胞酶、特别是弹性蛋白酶的直接参与。H.Menninger等人，“Biological    Functions    of    Proteinases”，H.Holzer和H.Tschesche编辑，Springer-Verlag，Berlin，Heidelburg，纽约，196-206页，1979。

因此，本发明的目的之一是发现一些新的蛋白酶抑制剂、特别是弹性蛋白酶抑制剂，用于控制由蛋白酶，特别是弹性蛋白酶传递的组织破坏和各种炎症或变性症状。

本发明的另一目的是提供一种药物组合物，以便将活性的取代头孢菌素砜类作为蛋白酶抑制剂引入机体内。

本发明还有一个目的是提供一种控制炎症的方法，即对于需要这种治疗的哺乳类动物施用足够量的一种或多种该活性的取代头孢菌素砜类。

本发明涉及新型头孢菌素砜类，作为有效的弹性蛋白酶抑制剂，它可用于预防，控制和治疗一些炎症，特别是关节炎和肺气肿。

一些头孢菌素游离酸是已知的抗生素，这在美国专利4，297，488号（1981年10月27日）中已经叙述。

本发明的头孢菌素砜类的结构式如下：

其中M是：

（1）三氟甲基;

（2）氯或氟;

（3）-CooH;

（4）-CHo;或

（5）-CH₂A，其中A表示

（a）氢;

（b）卤素;

（c）羟基;

（d）烷氧基;

（e）芳氧基;

（f）芳烷氧基;

（g）未取代或取代的巯基;

（h）酰硫基;

（i）酰氧基，特别是烷酰氧基或芳基羰氧基，如乙酰氧基，苄氧羰氧基，苯甲酰氧基;和丁二酰氧基;取代或未取代的氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基及它们的N-烷基或N，N-二烷基衍生物;

（j）一个季铵基，例如，-

H₃、-

HE²或-

E³，其中E表示低级烷基、芳基或芳烷基;

（k）未取代或取代的氨基或酰氨基，特别是-NH₂、-CoNH₂和它们的N-烷基或N，N-二烷基衍生物;

（l）R-SO-，其中R是C_1-16的烷基或C_6-10的芳基;或

（m）R-SO²-;

（6）-CH＝CHR。

因此，CH₂A可为卤甲基如氯甲基，溴甲基或氟甲基。

当CH₂A是取代的羟基或取代的巯基时，可用下式表示：

-CH₂ZR₅

其中Z是氧或硫，而R₅是酰基;直链或带支链的低级烷基、链烯基、链烯基或炔基;芳基;芳烷基;或杂环基如杂芳基，杂环烷基如1，3-二氧杂环己-4-基、哌啶-1-基、吗啉代、氧杂环丙基、吡咯烷基、四唑基、苯并噻唑基、咪唑烷基、吡唑烷基和哌嗪基;或杂环烯基如吡咯啉基、2-咪唑啉基、3-吡唑啉基或异二氢吲哚基。这些基团可以是未取代的或可被如下基团取代：如烷基、烷氧基、卤素、氰基、羧基、氨基甲酰基、叠氮基、磺基、氨基、取代的氨基、卤代烷基、羧基烷基、氨基甲酰烷基、N-取代的氨基甲酰烷基、胍基、N-取代的胍基、胍基烷基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基等等。有代表性的CH₂A基团是甲氧甲基、正丙氧甲基、甲硫基甲基、乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、苯甲酰氧甲基、（对氯苯甲酰基）氧甲基、丁二酰氧甲基、（对甲基苯甲酰）氧甲基、新戊酰氧甲基、1-金刚烷基-羧基甲基、丁酰氧甲基、氨甲酰基氧甲基、（N-甲基氨甲酰基）氧甲基、（N-乙基氨甲酰基）氧甲基、〔N-（2-氯乙基）氨甲酰基〕氧甲基、（N-苯基氨甲酰基）氧甲基、〔N-（羧甲基）-氨甲酰基〕氧甲基、（N-对磺基苯基氨甲酰基）氧甲基、对羧甲基苯基氨甲酰基氧甲基、甲氧羰基氧甲基、异丁酰基氧甲基、环丁基羰基氧甲基、氨甲酰基硫甲基、（乙氧基硫代羰基）硫甲基、（正丙氧基硫代羰基）硫甲基、（环戊氧基硫代羰基）硫甲基、甲基硫代甲基、N，N-二乙基硫代氨甲酰基硫甲基、N-甲基哌嗪鎓-1-硫代羰基硫甲基、N，N-二甲基哌嗪基-1-硫代羰基硫甲基、2-呋喃甲酰硫甲基、异硫脲鎓甲基、（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫甲基、对甲苯磺酰硫甲基、2-苯并噻唑基硫甲基、甲磺酰基氧甲基、1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-硫甲基、甲苯磺酰基氧甲基、氨磺酸基氧甲基、1-萘酰基氧甲基、2-呋喃基乙酰氧甲基、肉桂酰基氧甲基、对羟基肉桂酰基氧甲基、对磺基肉桂酰基氧甲基和1R：2S-环氧丙基磷酰基氧甲基。

另外，当CH₂A是羟甲基时，该头孢菌素也可作为内酯存在，它是由相邻的羧基进行内部酯化作用形成的。

取代基CH₂A也可以是通式-CH₂Y₁表示的基团，其中Y₁表示氨基或取代的氨基（包括氮杂环以及如R₅表示的取代的杂环基团）。Y₁也可以是作为杂环体系一部分的氮，如下所示。

可提到的这类基因的例子有氨甲基、乙酰氨基甲基、氨甲酰氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N-（2-氯乙基）-氨基甲基、5-氰基-三唑-1-基-甲基、4-甲氧基羰基三唑-1-基-甲基。

当A是氨基时，该头孢菌素化合物也可以作为内酰胺存在，它是通过与相邻的羧基脱水而形成的。

可以提及的表示A的有代表性的季铵基团有吡啶鎓、3-甲基吡啶鎓、4-甲基吡啶鎓、3-氯吡啶鎓、3-溴吡啶鎓、3-碘吡啶鎓、4-氨甲酰基吡啶鎓、4-（N-羟甲基氨甲酰基）吡啶鎓、4-（N-甲酯基氨甲酰基）吡啶鎓、4-（N-氰基氨甲酰基）吡啶鎓、4-羧甲基吡啶鎓、4-羟甲基吡啶鎓、4-三氟甲基吡啶鎓、喹啉鎓、甲基吡啶鎓和二甲基吡啶鎓。

当A是巯基时，它可以是-SH，

，

烷基，烷硫基，芳硫基，芳烷硫基或杂环硫基，其中R表示C_1-16低级烷基，C_6-10芳基或CH₂COOH。

代表A的较好的基团是：（a）氢;（b）卤素;（c）羟基;（d）烷氧基;（e）芳氧基;（f）芳烷氧基;（g）取代的或未取代的巯基，特别是 ，

（h）酰硫基;或（i）酰氧基。酰基可以是含2～6个碳原子的低烷酰基，如乙酰基，-COC₂H₅或-COC₃H₇，氨甲酰基，或硫代氨甲酰基和它们的N-烷基或N，N-二烷基衍生物。上述取代基中的烷基含1～10个碳原子，并且可进一步被诸如烷氧基、卤素、氨基、氰基、羧基、磺基及类似基团所取代。

更好的A是：

（a）烷酰氧基，特别是

，

（b）烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基或异-或正-丙氧基;

（c）卤素;

（d）氢;

（e）羟基;

（f）取代或未取代的巯基;或

（g）氨甲酰氧基，特别是L-或D-型的

（h）-SOCH₃或-SO-C₆H₅;

（i）-SO₂CH₃或-SO₂C₆H₅;

上述式（Ⅰ）中的取代基R₁是：

（a）氢;

（b）羟基;

（c）巯基;

（d）取代的氧基;

（e）取代的硫基;

（f）烃基或取代的烃基;

（g）氰基;

（h）羰基或硫代羰基，包括在所述的羰基或硫代羰基上连有取代基;

（i）卤素;

（j）膦酰基或取代的膦酰基;

式（Ⅰ）中R₁表示的氧代或硫代取代基可以是取代的羟基或巯基，如-XR₁′，其中X是氧或硫，R₁′是烃基，最好是直链或带支链的含1～6个碳原子的低级烷基、直链或带支链的含3～6个碳原子的低级链烯基或低级炔基、单环芳基如苯基、呋喃基、吡咯基和吡啶基、或芳烷基如苄基。这些烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基可以被诸如羟基、卤素、硝基、氨基、羧基、硫基等基团所取代。可以提及的R₁表示的其它具体取代基是-OAc、-SAc、-SO₃H、-SO₂NH₂、-SO₂R₂、-SO₂NR₃R₄、-OCOOR₂、-SOR₂、-OCOSR₂、-OCONR₃R₄等式子表示的基团，其中Ac表示酰基如甲酰基或低级烷酰基，R₃和R₄表示氢、低级烷基、酰基和低级烷氧基，以及R₂表示低级烷基、卤代低级烷基、芳基、芳烷基以及这些基团的取代的衍生物。

当R₁是烃基时，它可以是直链或带支链的低级烷基、直链或带支链的低级链烯基、低级炔基、芳烷基、环烷基、单环芳基或单环杂环基，它也可以被一个或多个下述基团如卤素、羟基、烷氧基、氨基、硝基、磺酰基、氨磺酰基、酰氧基、氨甲酰氧基、羧基、羧酰氨基和N-取代的羧酰氨基所取代。这些基团的有代表性的例子有C_1-6烷基如甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基;C_2-6链烯基，特别是烯丙基、α-丁烯基;C_2-6炔基如乙炔基和甲基乙炔基;低级芳烷基如苄基、对甲氧基苄基、苯乙基;苯基，对氨基苯基;环丙基，环戊基和4-羟基环己基;

上述式（Ⅰ）中的R₁也可以表示氰基或通式为 的基团，其中X′是氧或硫，R″是氢，卤素，羟基，巯基，氨基，取代的氨基，烷基，芳基，芳烷基，芳烷氧基如苄氧基，烷氧基或芳氧基（如苯氧基、吡咯氧基、呋喃氧基和噻吩氧基），烷硫基或芳硫基。这些取代基的实例有-COOH、-CSSH、-COR₂、-COOR₂、-COSR₂、-CSSR₂、-CONH₂、-CSNH₂、-CSR₂、-CONHR₂、-CSNH、-CONR₃R₄和-CSNR₃R₄，其中R₂表示直链或带支链的含1～6个碳原子的烷基，R₃和R₄表示氢或R₂;

最后，式（Ⅰ）中的R₁取代基表示膦酰基或其金属或铵盐，或表示具有下式的取代的膦酰基：

其中Y′和Z′可以相同或不同，并代表

-OR₂，-NR₃R₄，

，-NR₂-NR₃R₄，-NR₂N＝CR₃R₄， ，

，-NC＝X′，-OCOR₂和-N₃，

其中R₂表示氢或烃基，R₃和R₄表示氢，烃基，烷氧基或酰基，X′表示氧或硫。

较好的R₁是

（1）羟基;

（2）OR_1′，其中R_1′表示烃基;

（3）C_1-6烷硫基;

（4）C_1-6烷基亚磺酰基;

（5）C_1-6烷基磺酰基;

（6）卤素如氟，氯，溴或碘;或

（7）氢;或

（9）C_1-6烷基。

更好的R₁是

（1）C_1-3烷基;

（2）羟基;

（3）OR₁′，其中R₁′是

（a）C_1-6烷基，特别是甲基、乙基、正丙基;

（b）-C₆H₅;

（c）-CH₂CH₂C₆H₅;或

（d）

，其中R表示氢、C_1-6烷基、苯基、取代或未取代的苄基或C_1-6烷氨基如CH₃NH-、C₂H₅NH-;

（4）卤素，特别是Cl或F;或

（5）-SO₂R

上述式（Ⅰ）中的B表示OB₁或NB₂B₃，其中B₁和B₂独立表示：

（a）直链或带支链的含1～20个碳原子的烷基、乙基、异丙基、叔丁基、戊基或己基;

（b）含6～10个碳原子的芳基;

（c）含3～8个碳原子的环烷基;

（d）含2～20个碳原子的链烯基;

（e）含5～8个碳原子的环烯基;

（f）含2～20个碳原子的炔基;

（g）含1～10个碳原子的烷氧基;

（h）芳烷基，烷芳基，芳链烯基，芳炔基，链烯基芳基，或炔芳基，其中烷基、芳基、链烯基和炔基的定义同前;

（i）低级链烯基烷基;

（j）烷酰烷基;

（k）烷酰氧烷基;

（l）烷氧烷基;

（m）烷酰氧基;

（n）杂环基，包括杂环烷基或杂环链烯基。

上述基团（a）-（n）可以是未取代的，或者可以被诸如烷基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、巯基、氨基、取代的氨基、氰基、羧基、磺氨基、氨甲酰基、氨甲酰氧基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、叠氮基、氨基、取代的氨基、羧酰氨基或N-取代的羧酰氨基等基团所取代。

B₃是氢或B₁;以及

B₂和B₃可以连在一起并且形成杂环基

的部分，例如：

或类似基团。

这些基团中有代表性的实例有C_1-6烷基，特别是甲基、乙基或叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，甲氧乙基，苄基，对甲氧甲酰苄基，间甲氧甲酰苄基，对磺酰基苄基，间氟苄基，邻，对-二硝基苄基，邻，对-二氯苄基，对甲基苄基，间甲氧基苄基，邻甲硫基苄基，二苯甲基，-CH₂COOH，-CH₂COO-叔丁基，CH₂CH₂CH₂COOCH₃，-CH₂COOC₂H₅等。

较好的是B₁和B₂独立地代表取代或未取代的

（1）芳烷基;

（2）芳基;

（3）直链或带支链的低级烷基;

（4）直链或带支链的低级链烯基;

（5）环烷基;

（6）烷酰氧基低级烷基;

（7）烷酰基低级烷基;

（8）烷氧基低级烷基;或

（9）卤代烷基;

B₃是氢或B₁;以及

B₂和B₃连在一起并形成前面定义的杂环基的部分;

更好的是B₁和B₂独立地表示取代或未取代的

（1）苄基;

（2）甲基;

（3）叔丁基;

（4）-CH₂CH₂CH＝CH₂或-CH₂-CH＝C（CH₃）₂;

（5）-CH₂COOH;

（6）烷酰氧基甲基;或

（7）烷酰基甲基;

B₃是氢或B₁;以及

B₂和B₃可以连在一起并形成选自具有下列结构的杂环基的部分：

式（Ⅰ）中的Q表示

（1）氢;

（2）C_1-6烷基，特别是甲基、乙基、异丙基、正戊基或正己基;

（3）卤代C_1-6烷基，特别是氯或氟代C_1-6烷基;或

（4）羟基C_1-6烷基;

（5）亚甲基或取代的亚甲基，特别是C_1-6烷基亚甲基、未取代或取代的苯基亚甲基、苯硫基亚甲基、苯基亚磺酰基亚甲基或苯基磺酰基亚甲基;

（6）C_1-6烷氧基C_1-6烷基;

（7）芳烷基，特别是未取代或取代的苄基或苯乙基;

（8）未取代或取代的苯硫基C_1-6烷基，苯基磺酰基C_1-6烷基;

（9）未取代或取代的苯氧基C_1-6烷基;或

（10）未取代或取代的苯基氨基C_1-6烷基。

较好的Q是

（1）氢;

（2）C_1-6烷基;

（3）取代或未取代的亚甲基;

（4）未取代或取代的苯硫基C_1-6烷基或苯基磺酰基C_1-6烷基;或

（5）芳烷基。

更好的Q是

（1）氢;

（2）甲基、乙基或异-或正-丙基;

（3）亚甲基;或

（4）苯硫基甲基或苯基磺酰基甲基。

具有结构式（Ⅰ）的头孢菌素砜的酯类（其中OB₁不是羟基）可以由相应的酸按照通常的酯化方法制备，例如，

（1）在下面表Ⅰ列出的任一种或一种组合催化剂的存在下，在约0°至150℃的温度下回流或不回流，用一种低级烷醇、取代的或未取代的苄醇、或取代或未取代的二苯基甲醇处理式（Ⅰ）化合物，直到酯化反应基本完成。另外，也可使用一种溶剂以便于反应进行。通常使用的溶剂有苯，甲苯，二甲苯，环丁砜-二甲苯，乙醚，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，二噁烷等。

表Ⅰ

酯化反应的催化剂

（1）盐酸或氢溴酸

（2）硫酸

（3）C_1-3链烷酸如乙酸

（4）磷酸

（5）三氟乙酸或其酸酐

（6）三氯乙酸

（7）对甲苯磺酸或其它的芳基磺酸

（8）酸性离子交换树酯与硫酸钙

（9）聚合物保护的氯化铝，如无水氯化铝与聚苯乙烯-二乙烯苯共聚物的复合物亚磷酸二苯酯吡啶

（10）一种路易斯酸如三氟化硼

（11）芳香族磺酰氯-吡啶，如对甲苯磺酰氯

（12）三苯膦二-（三氟甲烷磺酸盐）（ditriflate）

（13）二环己基碳化二亚胺（DCCD）

（14）β-三氯甲基-β-丙醇酸内酯

（15）N，N′-羰基二咪唑

（16）三苯膦偶氮二甲酸二乙酯

（17）6-氯苯磺酰氧基苯并三唑

（18）1-甲基-2-卤代吡啶鎓碘化物-叔胺（如三乙胺）。

（2）用卤化试剂如亚硫酰氯，五氯化磷或氧氯化磷处理式（Ⅰ）的化合物，使之转变为酰卤如酰氯或酰溴，然后再与一种适当的醇反应;

（3）其它方法，如用卤代烷（如苄基氯，二苯基氯甲烷）使式（Ⅰ）的羧酸盐（如K⁺、Na⁺、Ca⁺⁺、Ag⁺、Cu⁺、四烷基铵-R₄N⁺和Hg⁺⁺盐）烷基化;与烷基异脲反应;用重氮甲烷或重氮苯基甲烷（C₆H₅CHN₂）处理;由相应于式（Ⅰ）的头孢菌素酸衍生的酸酐进行醇解;与叔丁酯类或乙酸异丙烯酯进行酯交换反应等也可使用。这些方法已在Saul Patai编辑的“The Chemistry of Functional Groups”，增补B，“The Chemistry of Acid Derivatives”，411-436页，John Wiley & Sons公司，Chichester-New York-Brisbane-Toronto，1979一书中叙述过，在此引出作为参考。

更具体地说，下述合成方案可用于制备式（Ⅰ）的头孢菌素砜的酯类或酰胺类。

（1）如在实施例16中所阐明的：

其中B₁表示C_1-6烷基如甲基、乙基、异或正丙基或叔丁基，或者芳烷基如间甲氧羰基苄基或其它取代或未取代的烷基。

（2）如在实施例18中所阐明的：

（3）酸性加成方法

（4）实施例19中说明的置换方法

（5）实施例20中阐明的酸酐的氨解：

其中R是低级烷基，如异丁基，HNB₂B₃是 或其它的取代或未取代的胺。

（6）实施例21和实施例32-33中阐明的DCC偶合方法

其中DCC表示二环己基碳化二亚胺，HNB₂B₃是H₂NCH₂COOR（其中R是C_1-6烷基或芳烷基）或其它取代或未取代的胺。

应当注意，如果合适，（Ⅱ）可先被氧化成砜，然后再按方案（1）至（6）使之酯化或酰胺化。而且，（Ⅱ）也可以是7，7-二取代的化合物，如7-卤代-7-R-衍生物。

具有式（Ⅱ）的起始化合物及其制备方法在大多数情况下是已知的，因为它们是众所周知的抗菌素并已经广泛地研究过了。然而，下面的方案说明了一些有代表性的前体的制备方法：

（A）在7-位上变型-重氮化反应

（1）如实施例1，7和8中所阐明的

其中R的定义同前。

（2）如实施例2，3，6，7和23中所阐明的

在（a）至（c）中，B是叔丁基或如前定义的其它基团。（B）在3-位上变型

（1）如实施例4中C-E步骤中所阐明的

（2）如实施例5（R₁＝OCH₃）中所阐明的

（3）如实施例8-10和12-14中阐明的

（4）如实施例11中所阐明的

（5）如实施例15中所阐明的

（6）如实施例28-31中所阐明的

（C）如实施例24-27中所阐明的，在4-位上变型（引入取代基Q）：

（D）具体合成3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-（2-（S）-羧基吡咯烷羧酰胺）-5，5-二氧化物（化合物A）

该化合物是按照下述方案制备的，96页上实施例34叙述了详细的合成方法。

本发明也涉及用式（Ⅰ）的化合物，尤其是用特别优选的化合物，作为活性成分治疗病人的炎症的方法。

已经发现，式（Ⅰ）化合物具有抗炎和抗变性活性，而且通过有效地抑制人类粒细胞弹性蛋白酶的水解蛋白的功能，有效地用于防止和抑制水肿和肉芽瘤组织的形成，如下面表Ⅱ所示。

表Ⅱ

R₁M B O ED₅₀

-OCH₃-CH₂OCOCH₃-OCH₃H 0.08

″ ″ -OCH₂O H 0.03

″ ″ -OCH₂O-（p-COOCH₃） H 0.02

″ ″ -OCH₂COtBu H 0.02

″ ″ -OCH₂CH-C（CH₃）₂H 1.0

″ ″ -O（CH₂）₃COOCH₃H 0.05

″ ″ -NHCH₂COOtBu H 0.9

″ ″ -N（CH₃）₂H 0.6

″ ″ -OtBu CH₃0.03

″ ″ -OtBu CH₂0.03

R₁M B O ED₅₀

-OCH₃-CH₂OCOCH₃-OtBu CH₂SO 0.03

″ ″ -OtBu CH₂SO₂O 0.02

″ ″ -OtBu CH₂O 15.0

-C₂H₅″ OtBu H 1.0

″

OtBu H 1.0

″ -CH₂OCOCH₂CH₂COOH OtBu H 0.8

″ -CH₂OCOCH₃-OCH₂O H 0.4

″ -OtBu H 0.4

-OCH₃-CH₂OCOCH₃

H 5

R₁M B O IC₅₀

″ ″ -N（CH₃）CH₂COOH H

″

″ H

″ ″

H

OCH₃CH₂OCOCH₃-NH（CH₂）₃COOtBu H 0.1

″ ″ -N（CH₃）CH₂O H 0.06

″    ″    -OtBu    H    0.5

-OC₆H₅″ ″ H 0.8

-F    ″    ″    H    0.03

-Cl    ″    ″    H    0.02

R₁M B O ED₅₀

″ ″ H 0.15

″ -OCH₃H 0.1

-OCOCH₃″ -OCH₂O H 0.4

-OCH₃-CH₂OH -OtBu H 0.8

″ -CH₂OCOCH₂CH₂-COOH ″ H 0.1

″ -CH₂OCOCH₂NHCH₃″ H 0.3

OCH₃-CH₂OCO-O-（O-COOH） -OtBu H 0.6

″

″ H 0.1

″ -CH₂OCOOC₂H₅″ H 0.3

″ -CH₂Cl ″ H 0.15

R₁M B O ED₅₀

″

″ H 0.9

″

″ H 0.7

-OCH₃

-OtBu H 1.0

″ -CH₂OCH₃″ H 0.3

″ ″ H 1.0

-OCH₃

-OtBu H 3.0

″

″ H 0.6

″

″ H 0.6

R₁M B O ED₅₀

″ -CH₂OCONHCH₂COOH ″ H 0.04

″    -COOH    ″    H    0.01

″ -CH₂SO ″ H 0.4

″ -CH₂SOO ″ H 0.08

″ -CH₂SO₂O ″ H 0.2

-OCH₃-Cl -OCH₃H 0.2

″ -CH₂SO₂CH₃-OtBu H 0.1

-OCH₃-CH₃-OtBu H 1.0

″ -CH₃-OCH₂COOC₂H₅H 0.5

″ -CH₃-OCH₂O-（mCOOCH₃） H 0.3

O＝C₆H₅-或C₆H₄即苯基

表Ⅲ

原始记录-酶的测定，通过N-叔丁氧基羰基-丙氨酰-丙氨酰-脯氨酰丙氨酸-对-硝基酰苯胺的水解测人类多形核白细胞弹性蛋白酶的抑制作用

试剂：

0.05M的TES（N-三〔羟甲基〕甲基-2-氨基-乙磺酸）缓冲剂，pH7.5。

0.2mM的N-叔丁氧基羰基-丙氨酰-丙氨酰-脯氨酰-丙氨酰对硝基苯胺（Boc-AAPAN）。

为了制备基质，将固体（分子量550）先溶于10.0ml二甲基亚砜（DMSO）中。然后加入pH7.5的缓冲剂，直到最终体积为100ml。

含有弹性蛋白酶活性的人类多形核白细胞（PMN）的粗提取液。

待试验的抑制剂（头孢菌素砜的酯类）临用以前溶于DMSO。

测定过程：

将1.0ml0.2mM的Boc-AAPAN置于透明小容器中，往其中加入0.01-0.1ml的DMSO（含有或不含抑制剂）。混合后，以410mμ波长的光进行测定，以检测由于试验化合物的存在产生的任何自发的水解。然后加入0.05ml    PMN提取液，并在410mμ处测定和记录光密度改变情况（△OD/min），使用仪器为贝克曼35型分光光度计。

结果：

以ED₅₀值报告结果，即在零时间以后2分钟酶活性受到50%的抑制所需的有效剂量，以微克/毫升（μg/ml）表示。

说明：

对于不同制备的制剂，弹性蛋白酶在粗的PMN提取液中的活性可能有变化。对每一批新的制剂都进行空白对照测定，在测定过程中加入的体积都按照活性进行调整。

按此，式（Ⅰ）的化合物在某些疾病中用于减少炎症和缓解疼痛，如肺气肿，类风湿关节炎，骨关节炎，痛风，支气管炎，传染关节炎，风湿性热等。

为了治疗炎症，发热或疼痛，可将式（Ⅰ）的化合物以含有通常无毒的药用载体、添加剂和赋形剂的单位剂量制剂形式，通过口服、局部地、肠道外地、喷雾吸入或直肠给药。此处用的“肠道外的”一词包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注方法。除了治疗温血动物如小鼠、大鼠、马、狗、猫等以外，本发明化合物还可有效地用于治疗人类疾病。

含有该活性成分的药物组合物可以制成适于口服的形式，例如片剂、锭剂、糖锭、水或油悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。准备用于口服的组合物可以按照在药物组合物制造领域任何已知的方法制得，而且这种组合物可包含有一种或多种选自下述的试剂，包括甜味剂、香味剂、着色剂和防腐剂，以使制剂从药物学角度美观可口。片剂中含有活性成分和与之混合的无毒的可供药用的适于制造片剂的赋形剂。例如这些赋形剂可以是惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸;结合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不包衣，或者可按已知技术包衣，以便延缓崩解和在胃肠道的吸收，从而使之在更长时间内起作用。例如，可以使用单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯作为延迟时间的材料。

口服制剂也可做成硬胶囊形式，其中的活性组分与惰性固体稀释剂（如碳酸钙、磷酸钙或高岭土）混合，或者做成软胶囊形式，其中的活性组分与水或一种油介质（如花生油、液体石蜡或橄榄油）混合。

水悬浮液中含有活性物质和与之混合的适于制造水悬浮液的赋形剂。这类赋形剂有悬浮剂、如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶;分散剂或润湿剂可用自然界存在的磷脂，如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，如十七乙烯氧基十六烷醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生来的部分酯类的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生来的部分酯类的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。上述水悬浮液也可含有一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙（或正丙）酯，一种或多种着色剂，一种或多种香味剂，以及一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。

油悬浮液的制法是将活性组分悬浮在植物油中，如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油，或悬浮在矿物油中，如液体石蜡。油悬液中也可含有增稠剂，如蜂蜡，硬石蜡或十六烷醇。可加入如上述的甜味剂以及香味剂，以便制得可口的口服制剂。这些组合物中也可加入一种抗氧化剂，如抗坏血酸，以便贮存。

适于制备加水即可制成水悬浮液的可分散粉末和颗粒，构成与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性组分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂的例子如上所述。也可加入其它的赋形剂，如甜味剂、香味剂和着色剂。

本发明的药用组合物也可采用水包油型乳液形式。油相可以是植物油如橄榄油、花生油，或矿物油如液体石蜡或这些油的混合物。适用的乳化剂可以是天然胶，如阿拉伯树胶或黄蓍胶，天然磷脂如大豆卵磷脂，以及脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯类，如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及上述部分酯类与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。该乳液也可含有甜味剂和香味剂。

糖浆剂和酏剂可以用甜味剂，如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖配制。这种制剂也可含有润药，防腐剂和香味剂以及着色剂。该药用组合物可制成无菌的注射用水和油水悬浮液。根据已知技术、使用上述合适的分散剂或润湿剂与悬浮剂便可配制成这类悬浮液。这种无菌注射剂也可以是用无毒的可注射用的稀释剂或溶剂制成的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇溶液。可以使用的载体和溶剂有水，林格式溶液和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌的固定油类通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，任何温和的固定油都可使用，包括合成的单或二脂酰甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可用于注射制剂中。

式（Ⅰ）的化合物也可以栓剂形式通过直肠给药。制备该组合物的方法是将此药物与适当的非刺激性赋形剂混合，该赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度是液体，因此在直肠内将熔化而释放出药物。这类物质有可可脂和聚乙二醇类。

为了局部使用，可用含有抗炎剂的膏剂、软膏、胶冻、溶液或悬浮液等等。

在治疗上述症状时，使用的剂量程度可以是每天每千克体重0.2至140mg（每个病人每天10mg至7g）。例如，每天每千克体重用约0.5至50mg的化合物（即每个病人每天25mg至3.5g）就可以有效地治疗炎症并证实其退热和止痛的活性。每天每千克体重用约2至20mg的剂量有助于产生很好的效果（每个病人每天50mg至1g）。

单个剂量形式中可与载体物质配合的活性组分的量要根据被治疗的主体和具体的给药形式而变化。例如，人类口服给药的制剂中可以含有5mg至5g活性剂，配以适当并方便数量的载体物质，后者可为组合物的5-95%。单位剂量形式一般含有约25至500mg的活性组分。

但应了解，针对每一具体病体所使用的具体剂量水平将随各种因素而变，这些因素有：所用具体化合物的活性，年龄、体重，一般健康情况，性别，饮食，用药时间，给药途径，排泄次数，配用药物和进行治疗的具体疾病的严重程度。

实施例1

3-乙酰氧基甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯-5，5-二氧化物

步骤A：制备3-乙酰氧甲基-7-重氮基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯

于两升锥形瓶中放入7-ACA叔丁酯（7-ACA＝3-乙酰氧甲基-7β-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯）（22.22g，0.067mol）在CH₂Cl₂（500ml）中的溶液。往此溶液中加入亚硝酸钠（4.68g，0.067mol）和水（500ml）的混合物。将所得两相混合物在冰浴中冷却，然后在剧烈搅拌下在30分钟内滴加2N硫酸水溶液（51ml）。在0℃持续搅拌1小时，然后分层，水层用二氯甲烷（200ml）洗涤。合并有机层，用250ml盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤得重氮产物的黄色溶液，直接用于下步反应。

步骤B：制备3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯

在冰浴中冷却3-乙酰氧甲基-7-重氮基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯的溶液，并加入525ml甲醇。往此冷却混合物中加入醋酸铑（Ⅱ）二聚体（210mg），将反应混合物搅拌45分钟，在此期间颜色由黄色变为绿棕色。通过硅胶过滤反应混合物，浓缩并真空干燥后得到暗红色油，它再经制备高压液相色谱法（HPLC）纯化，得到9.62g（41.4%）黄色油状的3-乙酰氧基甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯。

步骤C：制备3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

在50毫升的园底烧瓶中放入3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯（2.07g，6.03mmol）和CH₂Cl₂（25ml）。所得混合物用冰浴冷却，在氮气下搅拌，然后加入间氯过苯甲酸（2.0g，80-90%纯），移去冰浴，持续搅拌2小时，用乙酸乙酯（50ml）稀释该混合物，过滤，然后依次用饱和碳酸氢钠（100ml）、水（100ml）和饱和盐水（50ml）洗涤。有机层经MgSO₄干燥，浓缩后得到2.20g粗产品。该产品经制备HPLC纯制，用己烷∶乙酸乙酯（2∶1）纯化，得到一白色固体，经乙酸乙酯/己烷重结晶进一步纯化，得到1.23g（54.3%）分析纯的3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物。

m.p.127°.

计算值 C₁₅H₂₁NO₈S

C（%）    H    N    S

47.99    5.64    3.73    8.54

实测值：48.05    5.68    3.57    8.53

按照上述同样步骤，但用3-甲基-7β-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯代替7-ACA叔丁酯，制得152mg（24%产率）3-甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯。

实施例2

3-乙酰氧甲基-7α-甲酰氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

步骤A：制备3-乙酰氧甲基-7α-羟基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯

将3-乙酰氧甲基-7-重氮基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯粗品（由20.5g即63mmol 7-ACA叔丁基酯制得）溶于400ml丙酮中，在室温下加入含有80ml1N高氯酸的400ml水。将反应物搅拌3小时（或直到氮气不再逸出为止），然后用水稀释，并用CH₂Cl₂萃取两次。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物用30%乙酸乙酯-己烷在硅胶柱上用色谱法分离，得到2.75g（13%）的3-乙酰氧甲基-7α-羟基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯，为一种白色固体。

NMR（CDCl₃）δ1.53（s，9），2.07（s，3），3.35（ABq，2，18Hz），4.5-5.0（m，4）。

步骤B：制备3-乙酰氧甲基-7α-甲酰氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯

在0℃下，向由1.5g（4.6mmol）3-乙酰氧甲基-7α-羟基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯和50ml二氯甲烷形成的溶液中，加入1.5ml乙-甲酸酐试剂（制备方法是将2体积的乙酸酐冷却至0℃，慢慢加入1体积96%的甲酸，在50℃加热15分钟并冷却），再加入1.2ml吡啶。使反应物升至室温，搅拌2小时后加入冰水使反应停止。分层后，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥后真空蒸发。残余物经30%乙酸乙酯-己烷研制，得到700mg（43%）3-乙酰氧甲基-7α-甲酰氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯。NMR

（CDCl₃）δ1.53（s，9），2.03（s，3），3.40（AB q，2，17Hz），4.67（d，1，2Hz）4.78（ABq，2，13Hz），5.49（br d，1，2Hz），7.99（s，1）.

步骤C：制备3-乙酰氧甲基-7α-甲酰氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

基本按照实施例1步骤C的方法，将750mg3-乙酰氧甲基-7α-甲酰氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯氧化成545mg（67%）3-乙酰氧甲基-7α-甲酰氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物，为一种白色固体，m.p.171-172℃（分解）。

实施例3

3-乙酰氧甲基-7α-乙酰氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

步骤A：制备3-乙酰氧甲基-7α-乙酰氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯

在0℃下，向由240mg（0.73mmol）的3-乙酰氧甲基-7α-羟基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯和10ml二氯甲烷形成的溶液中加入85mg（1.1mmol）乙酰氯和90mg（1.1mmol）吡啶。移去冰溶，并将反应物在室温下搅拌3小时。然后将反应物倒入冰水中，分层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥后蒸发。用30%乙酸乙酯-己烷在硅胶柱上色谱法分离，并用己烷研制，得到100mg（37%）3-乙酰氧甲基-7α-乙酰氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯，为一种白色固体，m.p.94-95℃（分解）。

步骤B：制备3-乙酰氧甲基-7α-乙酰氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

按实施例1步骤C同样的方法，将100mg3-乙酰氧甲基-7α-乙酰氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯氧化成3-乙酰氧甲基-7α-乙酰氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物，m.p.126-129℃。

实施例4

3-氯-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯5，5-二氧化物

步骤A：制备3-乙氧羰基硫甲基-7β-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯

向剧烈搅拌着的、由8g（23.9mmol）的3-乙氧羰基硫甲基-7β-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和300ml甲醇形成的悬浮液中慢慢加入重氮甲烷的乙醚溶液，直到大部分的固体溶解。5分钟后加入乙酸，使过量的重氮甲烷停止反应。然后将反应物倒入冰水中，用乙酸乙酯/乙醚（1∶1）萃取两次。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥并真空蒸发。

残余物经快速色谱分离，用50-70%的乙酸乙酯-己烷溶剂梯度洗脱，得到4.5g（54%）3-乙氧羰基硫甲基-7β-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯，为一种白色固体。

NMR（CDCl₃）δ1.40（t，3，7Hz），1.73（br s，1）3.53（ABq，Z，19Hz），3.87（s，3），4.30（ABq，2，13Hz），4.5-5.0（m，4）.

步骤B：制备3-乙氧羰基硫甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯

按照与实施例1步骤A和B所述基本相同的方法，将4.5g（12.9mmol）3-乙氧羰基硫甲基-7β-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯转变为1.2g（26%）3-乙氧羰基硫甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯，为一种浅黄色固体。

NMR（CDCl₃）δ1.38（t，3，7Hz），3.43（ABq，2，18Hz），3.51（s，3），3.86（s，3H），4.22（HBq，2，13Hz），4.3-4.7（m，4）.

步骤C：制备3-亚甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯

在氮气下，向8g阮内镍与70ml水形成的悬浮液中，加入溶于70ml乙醇中的1.2g（3.3mmol）3-乙氧羰基硫甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯。

在室温和40psi氢气压力下，将混合物在帕尔振荡器中氢化16小时。然后滤除催化剂，滤液用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经快速色谱分离，用30-40%乙酸乙酯/己烷溶剂梯度洗脱，得500mg（62%）3-亚甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯，为无色油状物。

NMR（CDCl₃）δ3.33（ABq，2，14Hz），3.56（s，3），3.73（s，3），4.40（br s，1），5.0-5.3（m，4）.

步骤D：制备3-羟基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯

在干冰-丙酮浴中将200mg（0.82mmol）3-亚甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯和15ml二氯甲烷形成的溶液冷至-70℃。往溶液中通入臭氧，直到出现第一次显蓝的迹象。然后通入氮气，吹出多余的臭氧，加入2g亚硫酸氢钠，在0℃剧烈搅拌该悬浮液30分钟。

将反应物过滤，真空蒸发滤液得到的粗产品直接用于下步反应。

步骤E：制备3-氯-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯

将3-羟基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯粗品（约0.82mmol）溶于10ml二甲基甲酰胺中，并在-60℃将其慢慢加到680mg（3.3mmol）五氯化磷和10ml二甲基甲酰胺形成的溶液中（制备方法是在-10℃搅拌15分钟，然后冷至-60℃）。将溶液在-60℃搅拌30分钟，再在-10℃搅拌90分钟，然后将其倒入水/乙酸乙酯中以使反应停止。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得3-氯-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯的粗残余物。将其直接氧化得到4.9mg3-氯-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯5，5-二氧化物（按照实施例1步骤C叙述的方法）。

NMR（CDCl₃）δ3.57（s，3），3.90（s，3），4.00（ABq，2，18Hz），4.67（brs，1），5.10（d，1，2Hz）.

实施例5

3-苯硫基（或3-苯磺酰基）-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯5，5-二氧化物

步骤A：制备3-甲苯磺酰氧基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯5，5-二氧化物

将450mg3-羟基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯粗品和5ml吡啶形成的溶液与470mg（2.4mmol）甲苯磺酰氯一起在0℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用稀盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥并真空蒸发，得到3-甲苯磺酰氧基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯粗品残余物。将其按照与实施例1步骤C同样的方法直接氧化，得到180mg（20%）3-甲苯磺酰氧基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯5，5-二氧化物，为白色固体。

NMR（CDCl₃）δ2.47（s，3），3.57（s，3），3.70（s，3），4.10（ABq，2，18Hz），4.67（m，1），5.07（d，1，2Hz），7.50（ABq，4，9Hz）.

步骤B：制备3-苯硫基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯5，5-二氧化物

在-10℃下，将由170mg（0.40mmol）3-甲苯磺酰氧基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯5，5-二氧化物和2mlN，N-二甲基甲酰胺形成的溶液与50μl（0.40mmol）硫酚和50μl（0.40mmol）N-乙基-N，N-二异丙基胺一起搅拌30分钟。将反应物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用稀盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物在2×2000μm的制备型硅胶板上用40%乙酸乙酯-己烷色谱分离。由于产品谱带中仍含有R_f值较高的杂质（主要产品），将其在1000μm的制备型硅胶板上重新色谱分离，得到15mg（10%）3-苯硫基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯5，5-二氧化物。

NMR（CDCl₃）δ3.53（s，3），3.57（ABq，2，18Hz），3.87（s，3），4.51（br s，1），5.00（d，1，2Hz），7.33（br s，5）.

步骤C：制备3-苯磺酰基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯5，5-二氧化物

在0℃，将由11mg（0.030mmol）3-苯硫基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯5，5-二氧化物和1ml二氯甲烷形成的溶液与12mg（0.060mmol）间氯过苯甲酸一起搅拌30分钟。然后将全部反应物在1000μm制备型硅胶板上色谱分离，并用50%乙酸乙酯-己烷洗脱，得到8mg（67%）3-苯磺酰基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸甲酯5，5-二氧化物。NMR

（CDCl₃）δ3.36（d，1，18Hz），3.53（s，3），3.96（s，3），4.20（br d，1，18Hz），4.70（br s，1），5.06（d，1，2Hz），7.2-7.8（m，5）.

实施例6

3-乙酰氧甲基-7α-氟-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

步骤A：制备3-乙酰氧甲基-7α-氟-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯

按照实施例1步骤A的同样方法，由相应的7-氨基衍生物（10mmol）制得3-乙酰氧甲基-7-重氮基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯，将其溶于25ml干燥二氯甲烷中。在搅拌下用30秒钟往其中滴加0.60ml70%HF的吡啶溶液。将混合物再搅拌2.5分钟，再用K₂HPO₄水溶液、水、H₃PO₄水溶液和盐水洗涤。经硫酸镁干燥后过滤，并在164型硅胶上色谱分离，用1∶1的己烷-乙酸乙酯洗脱，得到183mg的3-乙酰氧甲基-7α-氟-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯。IR（μ）：

5.57，5.76.NMR（CDCl₃）：δ1.54s，t-Bu;2.08s，Ac;3.34d of d，J＝18，1.9Hz，and 3.58 d of d，J＝18，0.8Hz，SCH₂;4.75d，J＝13Hz and 4.97d，J＝13Hz，CH₂OAc;4.90 d of d，J＝9，1.6Hz，CHS;5.32 d of d，J＝54，1.6Hz，CHF.MS：332.

步骤B：制备3-乙酰氧甲基-7α-氟-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

向182mg（0.55mmol）3-乙酰氧甲基-7α-氟-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯在20ml二氯甲烷形成的溶液中，加入261mg（1.2mmol）MCPBA。搅拌5.5小时后，混合物用K₂HPO₄水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，蒸发并用PLC色谱分离（硅胶;1∶1的己烷-乙酸乙酯），得到142mg3-乙酰氧甲基-7α-氟-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物。NMR（CDCl₃）：

δ1.55s，t-bu;2.08s，Ac;3.73d，3.90d，J＝18Hz，SO₂CH₂;4.72d，4.90d，J＝13Hz，CH₂OAc;4.86 d of d，J＝7，1.6Hz，CHSO₂;5.84 d of d，J＝52，1.6Hz，CHF.MS：307，247.

实施例7

3-乙酰氧甲基-7α-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

步骤A：制备3-乙酰氧甲基-7α-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯

按照实施例1步骤A的相同方法，将7-AcA叔丁酯重氮化成为3-乙酰氧甲基-7-重氮基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯，将其溶于2ml乙醇中，并用0.1ml盐酸处理。溶液立即剧烈泡腾。15秒钟后，加入K₂HPO₄水溶液和二氯甲烷，分出二氯甲烷层，用H₃PO₄水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，用PLC色谱分离〔硅胶，25∶1的氯仿-乙酸乙酯洗脱〕，得到61mg纯的3-乙酰氧甲基-7α-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯。NMR（CDCl₃）：δ1.55s，t-bu;2.10s，Ac;3.40d，3.59d，J＝18Hz，SCH₂;4.79d，5.03d，J＝13Hz，CH₂OAc;4.70d，J＝1.5Hz，CHS;4.78d，J＝1.5Hz，CHCl.MS：291Cl₁，231Cl₁.

步骤B：制备3-乙酰氧甲基-7α-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

将4.5mg（0.013mmol）3-乙酰氧甲基-7α-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯与6.0mg MCPBA（0.028mmol）（在0.5ml二氯甲烷中）搅拌4小时。在最初2小时后，以及在3.5小时后，分别再加入1mg MCPBA。混合物用K₂HPO₄水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并在500mg硅胶上色谱分离，用1∶1己烷-乙酸乙酯洗脱，得到3.2mg3-乙酰氧甲基-7α-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物。MS：379

Cl₁.NMR（CDCl₃）：δ1.57s，t-bu;2.08s，Ac;3.83d，4.00d，J＝18，SO₂CH₂;4.69d，5.00d，J＝13Hz，CH₂OAc;4.80d，J＝2Hz，CHSO₂;5.26d，J＝2Hz，CHCl.

实施例8

3-羟甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯

步骤A：制备3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯

在一装有磁力搅拌器的200ml园底烧瓶中，放入3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯（7.46g，21.7mmol），氯仿（90ml）和三乙胺（3.3ml，23.6mmol）。将混合物加热回流3小时。对等分试样的¹H NMR分析表明，有大约3∶1的异构体的混合物（-3-烯和-2-烯）。然后将反应混合物蒸发，所得棕色残余物真空干燥。然后在Waters Prep 500型仪器上，用两根串联的硅胶柱，以己烷∶乙酸乙酯（3∶1）作洗脱剂，用制备级HPLC对混合物进行纯化。收集部分分离物质的前部并蒸发，得到2.41g（32%）纯的3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯异构体，为黄色油状物。

¹H NMR（CDCl₃）：δ6.45（4-H，br，s），5.05（2-H，br s），4.90（7-H，d，J＝2），4.65（6-H，d，J＝2），4.60（CCH₂OAc，t，J＝13Hz），3.52（OCH₃，s），203（O₂CCH₃，s），1.50（s，OC（CH₃）₃）.

收集该物质的剩余物并蒸发得到3.66g（49%）的2-烯和3-烯异构体为1∶1的混合物，为黄色油状物，它可再用于反应。

步骤B：制备3-羟甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯

向8.88g（25.9mmol）3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯和异丙醇（100ml）形成的溶液中加入5.4ml的Ti（O-异丙基）₄。在氮气下加热回流反应混合物，并用TLC监测〔硅胶;己烷∶乙酸乙酯为1∶1;原料的Rf值0.75，产品的Rf值0.5〕直到原料刚好消失。将反应物浓缩，并将残余物溶于乙酸乙酯，用1N H₃PO₄水溶液（50ml）洗涤。然后水层用50ml乙酸乙酯反洗，并将有机层合并，用水（50ml）和盐水（50ml）洗涤。有机层经MgSO₄干燥，浓缩后得到黄色油状物，在Waters Prep 500型仪器上以己烷∶乙酸乙酯（2∶1）作洗脱剂进行纯化，得到4.76g（61%）浅黄色油状物，放置后结晶为3-羟甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯。

¹H NMR（CDCl₃）：δ6.32（4-H，m）;5.02（2-H，s）;4.99（6-H，J＝1Hz），4.60（7-H，d J＝1Hz）;4.22（CCH₂OH，br s）;3.53（OCH₃，s）;2.60（OH，br exch.）;1.50（-CO₂C-（CH₃）₃，s）.

实施例9

3-（3-〔羟羰基〕丙酰氧甲基）-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

步骤A：制备3-（3-〔羟羰基〕丙酰氧甲基）-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯

在室温和氮气下，将3-羟甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯（602mg，2.0mmol）和丁二酸酐（300mg，3.0mmol）的混合物溶于4ml干燥四氢呋喃中，然后在搅拌下加入4-〔N，N-二甲氨基〕吡啶（300mg，2.5mmol）。混合后不久便有固体析出。将混合物搅拌15小时，然后加入50%的饱和碳酸氢钠水溶液（10ml）。用乙醚萃取混合物（2×20ml）。合并的乙醚萃取液用50%的饱和NaHCO₃水溶液（10ml）洗涤，然后合并水萃取液并酸化到pH为2.5（用1.0M H₃PO₄），所得混浊溶液用乙酸乙酯（2×30ml）萃取，然后合并有机层，用饱和盐水（25ml）洗涤，经Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂得到3-羟基羰基乙基-羰基氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯，为黄色油状物。该物质已具有足够的纯度，可直接用于下一步反应。

步骤B：制备3-（3-〔羟羰基〕丙酰氧甲基）-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

将上步反应生成的粗产品3-羟羰基乙基羰基氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯溶于二氯甲烷（10ml）中，并在氮气下冷至0℃。然后将1.0g（假定纯度为85%，5mmol）间氯过苯甲酸一次全部加入，搅拌5分钟后，移去冷浴。继续搅拌5小时，然后将反应混合物过滤，滤饼用冰冷的CH₂Cl₂（5ml）洗涤。将合并的滤液蒸发，并将残余物溶于CH₂Cl₂/EtoAc（3∶1）（8ml）中，用硅胶色谱分离（4×〔20cm×20cm〕2000μ硅胶GF，用1%HoAC于1/1的乙酸乙酯/己烷中作洗脱剂），移去Rf为0.3的样品带，合并后用含1%HoAC的EtoAC洗脱，蒸发洗脱液后得到透明的油状物。该物质从苯中冷冻干燥以除去HOAC，然后从乙醚/己烷中结晶，得到502mg产品3-（3-〔羟羰基〕丙酰氧甲基）-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物（58%），m.p.112-113°。

实施例10

3-羟羰基甲基氨基羰基氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-加Jones试剂（1.6ml的2.7M溶液，4.2mmol）。继续搅拌3小时，然后反应物用100ml水稀释，用乙酸乙酯（2×75ml）萃取所得的绿色溶液。合并的有机萃取液用50ml饱和盐水洗涤后，并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到黄色油状物，将其在硅胶制备板上色谱分离（2×2000μ，使用含1%HOAC的乙酸乙酯/己烷〔1/1〕）。移去R_f为0.3的样品带，洗脱后得到196mg（44%）的3-羟基羰基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯，为透明油状物。

¹HNMR（CDCl₃）;9.90（CO₂H，br，s，exch.）;7.72（C₄-H，d，J＝1.5Hz）;5.3（C₆or C₇-H，d，J＝1），4.95（C₂-H，br，s）;4.65（C₆or C₇-H，d，J＝1）;3.55（C₆（OCH₃），s）;1.50（CO₂C（CH₃）₃，s）.

按照与实施例9中步骤B基本相同的方法，将3-羟基羰基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯（196mg，0.62mmol）氧化得到96mg（46%）的3-羟基羰基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物，为白色固体。

¹H NMR（CDCl₃）;δ8.65（CO₂H，br，s）;5.30（C₆or C₇-H，d，J＝3Hz）;5.05（C₆or C₇-H，br，d，J＝3）;4.05（C₄-H₂，br，s）;3.55（C₇（OCH₃），s）;1.58（CO₂C（CH₃）₃，s）.

二氧化物

步骤A：制备3-（对甲氧基苄氧基）羰基甲基氨基羰基氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯

向3-羟甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯（602mg，2.0mmol）与二氯甲烷（5ml）形成的溶液中加入N，N′-羰基二咪唑（324mg，2.0mmol）。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后真空除去溶剂，残余物溶于5mlN，N-二甲基甲酰胺中。然后加入甘氨酸对甲氧基苄基酯盐酸盐（693mg，3.0mmol）和4-（N，N-二甲氨基）吡啶（366mg，3.0mmol），将所得混合物搅拌18小时。然后将反应混合物倒入水（30ml）中并用乙酸乙酯萃取（2×30ml）。合并的有机层用水（20ml）和饱和盐水（20ml）洗涤，再用硫酸钠干燥，除去溶剂得到残余物，经色谱分离纯化（4×〔20cm×20cm〕2000μ硅胶GF板，用乙酸乙酯/己烷〔1/1〕展开）。移去R_f为0.55的样品带并用乙酸乙酯洗脱得到508mg（51%）的3-（对甲氧基苄氧基）羰基甲基氨基羰基氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯。¹H NMR

（CDCl₃）δ7.25-6.85（C₆H₄OCH₃，d，d，J＝9Hz）;6.40（C＝C（H）S-，br.s）;5.40（＝NH，br，s）;5.18（-C₆H₄-CH₂-，s）;5.05（-CH-CH＝CH），s）;4.90（C-6H，d，J＝2Hz）;4.70（C-7H，d，J＝Hz）;4.65（C-3-CH₂，t，J＝12Hz）;3.95（-HN-CH₂CO-，d，J＝6Hz）;3.80（-C₆H₄-OCH₃，s）;3.55（C-7-OCH₃，s）;1.55[-COO-C（CH₃）₃].混合物，直至变成均相。继续搅拌2分钟，然后通过一气体入口管将烧瓶与真空泵连接，以在继续冷却下尽快地除去溶剂，保持冷却直到反应混合物明显变粘。移去冷浴，继续抽真空一小时，然后残余物溶于1毫升二氯甲烷中，并进行色谱分离（20×20cm2000μ硅胶GF板，用含1%HOAC的乙酸乙酯/己烷（1/1）作洗脱液）。移出R_f为0.25的样品带，并用含1%HOAC的乙酸乙酯洗脱。除去溶剂，残余物从苯中冷冻干燥以除去残余的HOAC，得到3-羟基羰甲氨基羰基氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物，为无定形固体（36mg，产率44%）。

¹H NMR（CDCl₃）;δ6.95（CO₂H，br exch.）;5.60（-CONHCH₂-，br exch.）;5.20（C₆or C₇H，J＝2）;5.90（C₃（

）br d of d，J＝12，22）5.78（C₆of C₇H，br s）3.90（C₄-H and HNCH₂COOH，m）;3.55（C₇（OCH₃），s）;1.55（CO₂C（CH₃）₃，s）.

实施例11

3-羟基羰基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

步骤A：制备3-甲酰基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯

在氮气下，向100ml的回收瓶中加入由3-羟甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯步骤B：制备3-（对甲氧基苄氧基）羰甲氨基羰基氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

基本按照实施例9中步骤B所述的相同方法，将278mg（0.56mmol）的3-（对甲氧基苄氧基）羰甲氨基羰基氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯氧化为3-（对甲氧基苄氧基）羰甲氨基羰基氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物（226mg，76%），为玻璃状物。¹H NMRб

（CDCl₃）7.28-6.85 -C₆H₄OCH₃，d，d，J＝9）;5.55（_CONH-，br t，J＝6）;5.19（C-6 or 7H，d，J＝2）;5.10（-C₆H₈-CH₂O-;s）;4.85（C-3-CH₂O-），d of cl，J＝12，26）;3.90（C₂-CH₂，-4N-CH₂COO-，m）;3.79（-C₆H₄-OCH₃，s）;3.55（C-7（OCH₃），s）;1.55（-CO₂C（CH₃）₃，s）.

步骤C：制备3-羟基羰甲氨基羰基氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

将三氟乙酸和苯甲醚（5∶1）的混合物冷却至0°，然后将1ml该溶液加到在氮气下保持0°的含有3-（对甲氧基苄氧基）羰甲氨基羰基氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物（105mg，0.2mmol）的烧瓶中。在冷却下剧烈搅拌此反应-2-羧酸叔丁酯（300mg，1.0mmol）和丙酮（26ml，由Jones试剂新蒸馏过的）制成的溶液。然后将此溶液冷至0°，在搅拌下慢慢加入Jones试剂（1.0mmol，372μl的2.7M溶液）。随着沉淀形成立即有从黄到绿的颜色变化发生。加完试剂后，继续搅拌10分钟，然后倒入100ml水中并搅拌，用乙酸乙酯（4×30ml）萃取所得绿色溶液，用盐水洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到一黄色油状物（264mg），通过色谱分离纯化（2000μ硅胶GF制备板〔20×20cm〕，用乙酸乙酯/己烷（1∶1）作洗脱剂）。移去R_f为0.5的样品带，得到214mg（72%）3-甲酰基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯，为透明的油状物，冷却时固化。

¹H NMR（CDCl₃）：δ9.40（-CHO，s）;7.55（C₄-H，d，J＝1Hz）;5.30（C₆or C₇-H，d，J＝1）;5.08（C₂-H，d，J＝1）;4.65（C₆or C₇-H，d，J＝1）;3.55（C₇（OCH₃），s）;1.55（CO₂C（CH₃）₃m s）.

步骤B：制备3-羟基羰基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

在氮气下，于100ml回收瓶中放入由3-甲酰基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯（425mg，1.42mmol）和丙酮（35ml）（由Jones试剂蒸馏而得）配成的溶液。用15分钟向该溶液中滴

实施例12

3-氯甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

步骤A：制备3-氯甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯

向0.9g（3mmol）3-羟甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯在20ml四氢呋喃中的溶液里加入1ml吡啶。用5分钟的时间滴加0.5ml亚硫酰氯。将该反应混合物搅拌半小时后，倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用7%碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩的滤液用10%乙酸乙酯-己烷进行快速色谱分离，得到0.626g（65%）产物3-氯甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯，m.p.85℃。

步骤B：制备3-氯甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

按照与实施例9中步骤B基本相同的方法，将0.32g（1mmol）3-氯甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯氧化，得到0.301g（产率86%）3-氯甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物，m.p.132℃。

实施例13

3-苯硫基（或3-苯磺酰基）甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

步骤A：制备3-苯硫基甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

将35mg（0.24mmol）苯硫酚钾在0.5ml水中的溶液加到83mg（0.24mmol）3-氯甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物在2ml丙酮中的溶液里。将反应混合物搅拌40小时后，在真空下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，并倒进7%的碳酸氢钠溶液中。分层后用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩的滤液经制备级硅胶板色谱分离，用20%乙酸乙酯-己烷洗脱，得到66mg（产率66%）3-苯硫基甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物。

NMR（CDCl₃）：δ1.45（s，9），3.46（s，3），3.58（d，1，14Hz），3.62（d，1，18Hz），4.08（d，1，18Hz），4.18（d，1，14Hz），4.4（bs，1），5.02（d，1，2Hz），7.1-7.4（m，5）.

（续）

步骤B：制备3-苯基亚磺酰基甲基或3-苯磺酰基甲基-7α-甲

氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

在冰浴中冷却下，将40mg（90%，0.21mmol）间氯过苯甲酸在1ml二氯甲烷中的溶液加到60mg（0.14mmol）3-苯硫基甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物溶液中。将反应混合物搅拌0.5小时后升到室温。将溶液倒入含过量亚硫酸钠的7%的碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩的滤液在制备硅胶板上用50%乙酸乙酯-己烷色谱分离，得到两个样品带。低级性样品带得到32mg（产率50%）3-苯磺酰甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物。

NMR（CDCl₃）：δ1.46（s，9），3.52（s，3），3.81（d，2，14Hz），3.82（d，2，18Hz），4.32（d，1，18Hz），4.74（d，1，14Hz），4.76（bs，1），5.09（d，1，2Hz），7.2-7.9（m，5）.

较高极性样品带得到27mg（产率44%）3-苯基亚磺酰甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物。

NMR（CDCl₃）：δ1.51（s，9），3.53（s，3），3.3-4.1（m，4），4.53（bs，0.5），4.67（bs，0.5），5.07（d，1，2Hz），7.3-7.7（m，5）.

实施例14

3-甲氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

在室温下，将30mg（0.09mmol）3-氯甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯在1ml甲醇中的溶液搅拌16小时。在真空下浓缩该溶液，残余物在短硅胶柱上用20%乙酸乙酯-己烷色谱分离，得到21mg3-甲氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯。NMR（CDCl₃）：δ3.25（S，1.5），3.39（S，1.5），6.23（bs，0.5）：

按照与实施例9中步骤B基本相同的方法，将21mg3-甲氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯氧化，得到11mg（产率34%）3-甲氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物。NMR（CDCl₃）：δ1.53（s，9），3.27（s，3），3.53（s，3），3.72（ABq，2，17Hz），4.14（s，2），4.6（bs，1），5.05（d，1，2Hz）.

实施例15

3-甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

在氮气下向5g（14.0mmol）3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯在100ml乙醇中的溶液里加入15g10%钯/碳。该溶液在Parr氢化仪中氢化3小时。将反应混合物过滤，并用温热的甲醇彻底洗涤催化剂。合并滤液和洗涤液并真空浓缩。残余物用20%乙酸乙酯-己烷快速色谱分离，得到1.97g（产率47%）3-甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯。

NMR（CDCl₃）：δ1.53（s，9H），2.01（s，3），3.27（ABq，2，18Hz），3.52（s，3），4，4（d，1，2Hz），4.6（d，1，2Hz）.

按照与实施例1中步骤C基本相同的方法，把11mg（0.04mmol）3-甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯氧化，得6mg（产率48%）3-甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物。

NMR（CDCl₃）：δ1.53

（s，9），2.0（s，3），3.53（s，3），3.6（ABq，2，12Hz），4.54（bs，1），5.05（bs，1）.

实施例16

3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸间甲氧羰基苄酯5，5-二氧化物

步骤A：制备N，N′-二异丙基-O-（间甲氧羰基苄基）-异脲

在室温下，将4.75g（28.6mmol）间甲氧羰基苄醇和3.6g（28.6mmol）N，N′-二异丙基碳化二亚胺的混合物与50mg（0.51mmol）的氯化亚铜一起搅拌24小时。然后用10ml己烷稀释反应物，并通过短的天然氧化铝柱用20%乙酸乙酯-己烷洗脱，得到8.0g（96%）N，N′-二异丙基-O-（间甲氧羰基苄基）-异脲，为无色油状物。

步骤B：制备3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸间甲氧羰基苄酯

在室温下，将由1.0g（3.4mmol）N，N′-二异丙基-O-（间甲氧羰基苄基）-异脲和1.0g（3.4mmol）3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸在2.0ml四氢呋喃（THF）中配成的溶液搅拌24小时。然后将反应物冷至-10℃，过滤并真空浓缩。产品经快速色谱分离纯化，用35-40%的乙酸乙酯-己烷溶剂梯度洗脱，得到300mg（20%）3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸间甲氧羰基苄酯，为油状物。

NMR（CDCl₃）;δ2.04（s，3），3.40（ABq，2，18Hz）3.50（s，3），3.87（s，3），4.47（d，1，2Hz），4.63（d，2，2Hz），4.78（ABq，2，13Hz），5.27（ABq，2，13Hz），7.2-7.6（m，2），7.7-8.0（m，2）.

步骤C：制备3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸间甲氧羰基苄酯5，5-二氧化物

按照实施例1中步骤C的相同方法，将250mg（0.57mmol）3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸间甲氧羰基苄酯氧化成210mg（78%）3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸间甲氧羰基苄酯5，5-二氧化物。NMR

（CDCl₃）;δ2.03（s，3），3.52（s，3），3.87（ABq，2，19Hz），3.90（s，3），4.67（d，1，2Hz），4.80（ABq，2，14Hz），5.11（d，1，2Hz），5.30（br s，2），7.1-7.6（m，2），7.8-8.1（m，2）.

按照与上述基本相同的方法，但其中用N，N′-二异丙基-O-（对-（对甲氧苄基氧基）羰基苄基）-异脲代替N，N′-二异丙基-O-（间甲氧羰基苄基）-异脲，制得3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸对-（对甲氧苄基氧基）羰基苄酯，为油状物。

NMR（CDCl₃）：δ2.02

（s，3），3.42（ABq，2，19Hz），3.53（s，3），3.73（s，3），4.44（d，1，2Hz），4.62（d，1，2Hz），4.80（ABq，2，13Hz），5.27（ABq，2，13Hz），6.7-8.1（m，8）.

然后按照上述同样方法，将80mg（0.15mmol）的上述酯氧化，得到40mg（47%）的3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸对-（对甲氧苄基氧基）羰基苄酯5，5-二氧化物，为油状物。NMR

（CDCl₃）;δ2.03（s，3），3.53（s，3），3.81（ABq，2，18Hz），4.4-5.2（m，4），5.26（br s，2），6.7-8.1（m，8）.

实施例17

3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸对羟基羰基苄酯5，5-二氧化物

在0℃下，将35mg（0.061mmol）3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸对-（对-甲氧苄基）氧羰基苄酯5，5-二氧化物在0.8ml三氟乙酸中的溶液与0.2ml苯甲醚一起搅拌15分钟。将反应物真空浓缩，残余物在1000μ硅胶制备板上纯化，用含1%乙酸的50%乙酸乙酯-己烷作洗脱剂，得到24mg（87%）3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸对羟基羰基苄酯5，5-二氧化物，为白色固体，NMR

（CDCl₃）：δ2.02（s，3），3.53（s，3），3.83（ABq，2，10Hz），4.67（br s，1），4.83（ABq，2，14Hz），5.12（d，1，2Hz），5.33（br s，2），7.68（ABq，4，8Hz）.

实施例18

3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸乙氧羰基甲酯5，5-二氧化物

在35℃下，将1.0g（3.5mmol）3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和4ml重氮基乙酸乙酯在25ml二氯甲烷中的溶液与10mg乙酸铑（Ⅱ）二聚体一起搅拌30分钟。然后将反应物真空浓缩，并将残余物在硅胶上用快速色谱分离法纯化，用40-50%乙酸乙酯-己烷洗脱。将含有产品的级份合并，蒸发并用10%乙酸乙酯-二氯甲烷作洗脱剂重新色谱分离，得到250mg（34%）3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸乙氧羰基甲酯，

NMR（CDCl₃） 2.37（t，3，7Hz），2.06（s，3），3.43（ABq，2，19Hz），3.53（s，3），4.20（q，2，7Hz），4.43（d，1，2Hz），4.63（d，1，2Hz），4.73（ABq，2，16Hz），4.87（ABq，2，13Hz）.

按照与实施例1中步骤C相同的方法，将250mg（0.67mmol）所得到的乙氧羰基甲酯氧化，得190mg（69%）3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸乙氧羰基甲酯5，5-二氧化物。NMR（CDCl₃）;

δ1.29（t，3，7Hz），2.07（s，3），3.57（s，3），3.89（ABq，2，18Hz），4.18（t，2，7Hz），4.74（m，3），4.89（ABq，2，14Hz），5.11（d，1，2Hz）.

实施例19

3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁氧羰基甲酯5，5-二氧化物

在室温下，将500mg（1.7mmol）3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸在2ml    N，N-二甲基乙酰胺中的溶液与300mg（3.4mmol）碳酸氢钠和525mg（3.4mmol）氯乙酸叔丁酯一起搅拌16小时。反应物用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物用硅胶色谱分离，得到20mg叔丁氧羰基甲酯，它是3-烯和2-烯异构体的混合物，按照实施例1中步骤C叙述的方法将其直接氧化，得到7mg3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁氧羰基甲酯5，5-二氧化物，为油状物。

NMR（CDCl₃）;δ1.48

（s，9），2.07（s，3），3.51（s，3），3.85（AB，2，18Hz），4.5-5.0（m，5），5.11（d，1，2Hz）.

实施例20

N-苄基-N-甲基3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酰胺5，5-二氧化物

在-15℃下，将2.0g（7.0mmol）3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸在10ml二噁烷和20ml丙酮中形成的溶液与1.0g（7.0mmol）氯甲酸异丁酯和600μl（7.0mmol）吡啶一起搅拌。20分钟后加入2.5g（21mmol）N-甲基苄胺，并将反应物在-15℃下搅拌1小时，然后将其升至室温保持2小时。加入稀盐酸使反应停止，并用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥后蒸发。残余物用硅胶色谱分离，得到280mg（10%）N-苄基-N-甲基3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酰胺，NMR（CDCl₃）：1.97 and 2.00（s，3），2.83 and 2.90（s，3），3.0 to 3.7（m，5），4.3 to 4.8（m，6），7.3（br s，5）.

按照与实施例1中步骤C相似的方法，将275mg（0.71mmol）N-苄基-N-甲基 3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酰胺氧化，得到170mg（57%）N-苄基-N-甲基 3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酰胺5，5-二氧化物，NMR（CDCl₃）：δ1.97 and 2.00（s，3），2.78 and 2.89（s，3），3.4-4.1（m，s），4.3-4.8（m，5），5.10（d，1，2Hz），7.22（br s，5）.

实施例21

N-（叔丁氧羰基）甲基    3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酰胺5，5-二氧化物

在室温下，将1.0g（3.4mmol）3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸在25ml二氯甲烷中的溶液与1.1g（5.1mmol）二环己基碳化二亚胺和450mg（3.4mmol）甘氨酸叔丁酯一起搅拌4小时。将反应物真空下浓缩，残余物通过短硅胶柱用50-60%乙酸乙酯-己烷洗脱。将含有生成的酰胺的级分合并并蒸发。残余物通过在硅胶上色谱分离进一步提纯，得到230mg（17%）N-（叔丁氧羰基）甲基 3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酰胺，NMR（CDCl₃）：δ1.46（s，9），2.07（s，3），3.1-3.6（m，2），3.50（s，3），3.8-4.1（m，2），4.47（br s，1），4.63（br s，1），4.87（ABq，2，13Hz），7.4（br s，1）.

按照与实施例1步骤C相似的方法，将N-（叔丁氧羰基）甲基3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酰胺氧化，得到60mgN-（叔丁氧羰基）甲基 3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酰胺5，5-二氧化物，NMR（CDCl₃）：δ1.47（s，9），2.07（s，3），3.50（s，3），3.5-4.1（m，4），4.4-4.9（m，3），5.07（d，1，2Hz），7.3（br s，1）.

实施例22

3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸苄酯5，5-二氧化物。

在冰浴冷却下，向316mg（0.92mmol）3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物中加入三氟乙酸（5ml）。在0℃下搅拌0.5小时后，真空下蒸去三氟乙酸。残余物用二氯甲烷稀释，用冷水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥二氯甲烷溶液。将滤液浓缩后得到3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸粗品。将其溶于5ml四氢呋喃中，并加入N，N′-二异丙基-O-苄基异脲（0.33ml，2.5mmol）。搅拌80小时后，将反应混合物倒入7%碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩的滤液用50%乙酸乙酯-己烷进行快速色谱分离，得到259mg（产率77%）3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸苄酯，为△2和△3异构体的混合物。

NMR（CDCl₃）：δ1.96和1.98（s，3），3.4（ABq，0.8，17Hz），3.43（s，1.8），3.47（s，1.2），4.2-5.3（m，6.6），6.34（bs，0.6），7-7.4（m，5）.

按照与实施例1中步骤C基本相同的方法，将259mg（0.69mmol）3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸苄酯氧化，得到226mg（产率80%）3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸苄酯5，5-二氧化物，为一稠的油状物。

NMR（CDCl₃）：δ2.01（s，3），3.49（s，3），3.8（ABq，2，18Hz），4.6（bs，1），4.78（ABq，2，13Hz），5.07（d，1，2Hz），5.17（ABq，2，11Hz），7.1-7.4（m，5H）.

实施例23

3-乙酰氧甲基-7α-乙基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯

在氮气下，在装有两个滴液漏斗的2升三颈园底烧瓶中加入200ml四氢呋喃，并冷至-78℃。在一个滴液漏斗中装入由6.33g（15.3mM）3-乙酰氧甲基-7-重氮基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯和300ml四氢呋喃（THF）配成的溶液。另一个滴液漏斗中装入32ml 1M浓度的三乙基甲硼烷在四氢呋喃中的溶液、1.2ml水和300ml THF。调节各漏斗使其中的料液以2.5ml/min的速度加入烧瓶中，并将反应混合物温度保持在-78℃。加完以后移去冷浴，并使反应混合物升温。当其温度达到-45℃时，加入6.67ml30%的H₂O₂。在-15℃时，用300ml盐水洗涤反应混合物，有机层用300ml CH₂Cl₂稀释，用300ml盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到7.46g黄色油状物，再用三氯甲烷/乙酸乙酯（25∶1）经快速柱色谱分离，得到1.289g（19%）3-乙酰氧甲基-7α-乙基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯，为α和β异构体为4∶1混合物。NMR（CDCl₃）：δ1.08，t（J＝8Hz），3H;1.50，s，9H;1.8，br，qt，2H;2.05，s，3H;3.1，brm，1H;3.4，d，2H;4.35，d（J＝2Hz），1H;4.82，AB qt（J＝12，6Hz）2H.

实施例24

3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-4-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5β-氧化物

步骤A：制备3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-4-亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5β-氧化物

在Mannich反应条件下（即甲醛水溶液和二甲胺∶HCl于二甲基甲酰胺-二噁烷中），处理3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5β-氧化物，得到3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-4-亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5β-氧化物，为泡沫状物。

NMR（CDCl₃）：δ1.60（9H，s），2.03（3H，s），3.57（3H，s），4.50（1H，d，J＝1.5Hz），4.68，5.30，（2H，ABq，J＝13.5Hz），5.01（1H，d，J＝1.5Hz），6.33（2H，s）.

步骤B：制备3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-4-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5β-氧化物

在大气压下，将步骤A所得的4-亚甲基衍生物（178mg，0.56mmol）在5ml乙酸乙酯中的溶液用过量的10%钯/碳氢化。滤除催化剂，旋转蒸发除去溶剂，得到3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-4-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5β-氧化物的4α-和4β-甲基异构体为1∶1的混合物（170mg）。用厚层硅胶制备色谱分离异构体，用50%乙酸乙酯/己烷洗脱（5x）。通过比较两种异构体在CDCl₃和C₆D₆中¹H-NMR谱化学位移的差别，确定了它们在C-4位上的立体化学排布。

移动较快的组分是4α-甲基异构体：油状物;NMR（CDCl₃）：δ1.55（3H，d，J＝7.0Hz），1.57（9H，s），2.10（3H，s），3.58（3H，s），3.88（1H，q，J＝7.0Hz），4.36（1H，d，J＝1.5Hz），4.67，4.87（2H，ABq，J＝13.5Hz），4.93（1H，d，J＝1.5Hz）.

第二个组分是4β-异构体：油状物;NMR（CDCl₃）：δ1.58（9H，s），1.68（3H，d，J＝7.0Hz），2.06（3H，s），3.56（3H，s），3.60（1H，q，J＝7.0Hz），4.48（1H，d，J＝1.5Hz），4.58，5.15（2H，ABq，J＝13.4Hz），4.91（1H，d，J＝1.5Hz）.

实施例25

3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-4-亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

在0℃下，向搅拌着的3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-4-亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯（180mg，0.48mmol）在2ml二氯甲烷中的溶液中，加入间氯过苯甲酸（109mg，0.53mmol）。在室温下将此白色悬浮液搅拌过夜后，加入25ml二氯甲烷，所得溶液依次用饱和碳酸氢钠溶液（3×10ml）和水（2×10ml）洗涤。用无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发除去溶剂，得到稍白色的固体，用快速硅胶柱色谱分离纯化，用40%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到128mg（产率69%）3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-4-亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物。m.p.155-157℃;

¹H-NMR（CDCl₃）：δ

1.58（9H，s），2.03（3H，s），3.56（3H，s），4.66，5.30（2H，ABq，J＝13.5Hz），4.96（1H，d，J＝1.5Hz），5.21（1H，d，J＝1.5Hz），6.16（1H，d，J＝1.5Hz），6.53（1H，d，J＝1.5Hz）.

实施例26

3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-4α-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

按照实施例13所述的通常方法，将3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-4α-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5β-氧化物氧化，得到3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-4α-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物，为油状物。¹H-NMR（CDCl₃）：δ1.55（9H，s），1.64（3H，d，J＝7Hz），2.12（3H，s），3.56（3H，s），3.56（1H，q，J＝7Hz），4.71（1H，d，J＝1.5Hz），4.70，4.86（2H，ABq，J＝13.5Hz），5.16（1H，d，J＝1.5Hz）;场解析质谱，m/e389。

用相似的方法，将3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-4β-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5β-氧化物氧化成3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-4β-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物，为油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）：δ1.55（9H，s），1.56（3H，d，J＝7Hz），2.05（3H，s），3.56（3H，s），3.96（1H，q，J-7Hz），4.56，5.23（2H，ABq，J＝13.5Hz），4.78（1H，d，J＝1.5Hz），5.15（1H，d，J＝1.5Hz）;场解析质谱m/e389。

实施例27

3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-4-苯硫基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

将苯硫酚（0.02ml，0.15mmol）加到搅拌着的由3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-4-亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物（60mg，0.15mmol）和二氯甲烷（1ml）配成的溶液中。搅拌45分钟后，旋转蒸发除去溶剂，残余物经厚层硅胶制备色谱纯化，用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-4-苯硫基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物，为浅黄色油状物（38mg，产率50%）。

¹H-NMR（CDCl₃）：δ1.53（9H，s），2.00（3H，s），3.33（1H，dd，J＝15 and 9Hz），3.51（3H，s），3.57（1H，d，J＝15Hz），3.80（1H，m），4.21，4.40（2H，ABq，J＝12Hz），5.10（2H，br s）;场解析质谱m/e497。

实施例28

7α-甲氧基-3-〔〔（1，2，5，6-四氢-5，6-二氧代-2-甲基-as-三嗪-3-基）硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

通过加入35mg（0.42mmol）NaHCO₃，制得32mg（0.2mmol）1，2，5，6-四氢-5，6-二氧代-3-巯基-2-甲基-as-三嗪在1ml水中的溶液。向其中加入由70mg（0.2mmol）3-氯甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物和2ml丙酮配成的溶液。将反应混合物搅拌过夜后，真空浓缩。残余物在7%NaHCO₃和乙醚间分配。用7%NaHCO₃溶液萃取乙醚层。用乙醚洗涤合并的水层。在乙酸乙酯存在下将水层用浓盐酸酸化到pH2。分层后用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用饱和NaCl洗涤，并干燥。浓缩滤液，残余物从乙酸乙酯和乙醚中结晶。得到7α-甲氧基-3-〔〔（1，2，5，6-四氢-5，6-二氧代-2-甲基-as-三嗪-3-基）硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物（76mg，产率80%），为亮黄色固体。

HNMR（CDCl₃）：δ1.58（s，9H），3.58（s，3），3.77（s，3H），3.8-4.5（m，5H），4.74（bs，1H），5.18（bs，1H）.

实施例29

7α-甲氧基-3-〔〔（1-羧甲基-四唑-5-基）硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物

通过加入35mg（0.42mmol）NaHCO₃，制得32mg（0.2mmol）1-羧甲基-5-巯基四唑在1ml水中的溶液。加入由70mg（0.2mmol）3-氯甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物和2ml丙酮配成的溶液。将反应混合物搅拌过夜后，真空浓缩。残余物在7%NaHco₃溶液和乙醚间分配。在乙酸乙酯存在下用浓盐酸中和水层。分层后用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用饱和Nacl洗涤并干燥。浓缩滤液，残余物用乙醚研制后得到70mg（产率73%）7α-甲氧基-3-〔〔（1-羧甲基-四唑-5-基）硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯5，5-二氧化物，为白色粉末。

HNMR（CDCl₃）：δ1.58（s，9H），3.56（s，3H），3.87（d，J＝17Hz，1M），4.05（d，J＝13Hz，1H），4.2（d，J＝17Hz，1H），4.6（d，J＝13Hz，1H），4.75（s，1H），5.16（ABq，J＝16Hz，2H），5.16（bs，1M），6.9（broad，1H）.

实施例30

N-甲基-N-叔丁氧羰甲基-3-氯甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酰胺-5，5-二氧化物

向2.6g（5.8mmol）N-甲基-N-叔丁氧羰甲基-3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酰胺5，5-二氧化物在13ml2-丙醇中的溶液里加入1.95ml（6.5mmol）异丙醇钛（Ⅳ）。将该溶液在55°浴中加热。1.5小时以后，橙色反应混合物用乙酸乙酯稀释，并倒进水中。分层后用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用水和饱和Nacl洗涤后干燥。真空浓缩滤液，得到2.06g残余物。

该残余物溶于20ml四氢呋喃和1.75ml吡啶中。该溶液在冰浴中冷却，并向其中加入0.58ml（7.4mmol）亚硫酰氯。搅拌20分钟后，将深色反应混合物用乙酸乙酯稀释，并倒入水中。分层后，用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用7%NaHCO₃、水、1.2N Hcl、饱和NaCl洗涤后干燥。浓缩滤液。残余物用60%乙酸乙酯-己烷经快速柱色谱分离，得到710mg（产率29%）N-甲基-N-叔丁氧羰甲基-3-氯甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酰胺5，5-二氧化物。

¹H NMR（CDCl₃）：δ1.48和1.52（2s，9H），3.1和3.12（2s，3H），3.39和3.57（2s，3H），3.6-4.8（m，6H），4.92（bs，1H），5.25（d，J＝2Hz，1H）.

实施例31

N-甲基-N-叔丁氧羰甲基-7α-甲氧基-3-〔〔（1，2，5，6-四氢-5，6-二氧代-2-甲基-as-三嗪-3-基）硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酰胺5，5-二氧化物

通过加入57mg（0.68mmol）NaHCO₃，制得53mg（0.33mmol）1，2，5，6-四氢-5，6-二氧代-3-巯基-2-甲基-as-三嗪在1ml水中的溶液。向其中加入由140mg（0.33mmol）N-甲基-N-叔丁氧羰甲基-3-氯甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酰胺5，5-二氧化物在2ml水中形成的溶液。将反应混合物搅拌过夜后真空浓缩。残余物在1%NaHCO₃和乙醚间分配。在乙酸乙酯存在下用浓盐酸酸化水层。分层后，用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用饱和NaCl洗涤并干燥。浓缩滤液并与乙醚一起研磨残余物，得到110mg（产率60%）N-甲基-N-叔丁氧羰甲基-7α-甲氧基-3-〔〔（1，2，5，6-四氢-5，6-二氧代-2-甲基-as-三嗪-3-基）硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酰胺5，5-二氧化物，为白色固体。

¹HNMR（丙酮 -d₆）：δ1.48（s，9H），3.06（宽，1H），3.15（s，3H），3.55和3.56（2s，3H），3.73和3.75（2s，3H），3.9-4.5（m，6H），5.26（s，1H），5.38（s，1H）.

实施例32

3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-吗啉代羧酰胺-5，5-二氧化物

步骤A：制备3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-吗啉代羧酰胺

向3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸（5.0g）在50ml二噁烷中形成的溶液里，加入N-羟基丁二酰亚胺（2.4g）和二环己基碳化二亚胺（5.4g）。搅拌0.5小时后，将反应物冷至5℃，并加入4ml三乙胺，再过15分钟后，加入3.0g吗啉。在室温下搅拌1.5小时后，反应物用乙醚稀释，过滤，并用含40ml 2N HCl的水洗涤。水层用乙酸乙酯萃取3次，每层萃取液依次用水和盐水洗涤。合并的有机层用硫酸钠干燥，并蒸发，残余物经快速色谱分离（60-70%乙酸乙酯/己烷），得到2.0g3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-吗啉代羧酰胺。NMR（CDCl₃）：δ2.08（s，3H），3.54（s，3H），3.6-3.9（m，8H），4.57（AB 四重峰，2H），4.60（br s，1H），4.92（s，1H），5.32（br s，1H），6.54（br s，1H）.

步骤B：制备3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-吗啉代羧酰胺-5，5-二氧化物

在室温下，将3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-吗啉代羧酰胺（2.0g）和间氯过苯甲酸（3.4g）在二氯甲烷（100ml）中的溶液搅拌16小时。然后加入17g大孔树脂A-21树脂，0.5小时后，将混合物过滤并蒸发。残余物经快速色谱分离（70%乙酸乙酯/己烷），得到1.85g3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-吗啉代羧酰胺5，5-二氧化物。

NMR（CDCl₃）：δ2.13（s，3H），3.4-4.1（m，10H），3.58（s，3H），4.57（ABq，2H），4.82（br s，1H），5.23（d，1H，J＝1Hz）.

实施例33

3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-（2-（s）-羧基吡咯烷基羧酰胺）5，5-二氧化物

步骤A：制备3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-（2-（s）-羧基吡咯烷基羧酰胺）叔丁酯

向由3-乙酰氧甲基-7-甲氧基-2-头孢烯-4-羧酸（7.4g）在100ml二噁烷中配成的溶液里，加入3.5gN-羟基丁二酰亚胺，然后再加入7.9g二环己基碳化二亚胺。在室温下保持0.5小时后，将反应物冷至5℃，并加入7.1ml三乙胺。15分钟后，加入6.6gL-脯氨酸叔丁酯。在室温下保持1.5小时后，将反应物用乙醚稀释、过滤并用稀盐酸洗涤。水层用另两份乙酸乙酯萃取，每次所得有机层都用水、2%碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。残余物经快速色谱分离（40%乙酸乙酯/己烷），得到0.80g3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-（2-（s）-羧基吡咯烷基羧酰胺）叔丁酯。

NMR（CDCl₃）：δ1.45 and 1.52（2s，9H），2.08 and 2.08（2s，3H），1.8-2.4（m，4H），3.52 and 3.54（2s，3H），3.75（m，1H），4.05（m，1H），4.4（m，1H），4.60（ABq，2H），4.66（br s，1H），4.96（br s，1H），5.20（br s，1H），6.44 and 6.46（2 br s，1H）.

在乙酸乙酯存在下，将上述碳酸氢钠洗涤液用2N盐酸酸化，并用盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥，并蒸发，得到3.4g基本纯的3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸。

NMR（CDCl₃）：δ2.10（s，3H），3.58（s，3H），4.50（s，1H），4.55（ABq，2H），5.06（s，1H），5.10（br s，1H），6.51（br s，1H），7.06（br s，1H）.

步骤A：（另一种方法）制备3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-（2-（s）-羧基吡咯烷基羧酰胺）叔丁酯

在5℃下，向由3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸（0.5g）在20ml二噁烷中配成的溶液里，加入0.71g二环己基碳化二亚胺，10分钟后，用5分钟时间慢慢加入由0.30gL-脯氨酸叔丁酯和5ml二噁烷配成的溶液。在室温下，将反应物搅拌24小时后，用乙醚稀释，过滤并用稀盐酸洗涤。水层用3份乙酸乙酯萃取，每次所得有机层依次用水和盐水洗涤。合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。残余物经快速色谱分离（40%乙酸乙酯/己烷），得到450mg3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-（2-（s）-羧基吡咯烷基羧酰胺）叔丁酯。NMR谱同上。

步骤B：制备3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-（2-（s）-羧基吡咯烷基羧酰胺）叔丁酯5，5-二氧化物

在室温下，将3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-（2-（s）-羧基吡咯烷基羧酰胺）叔丁酯（3.1g）和间氯过苯甲酸（4.7g）在150ml二氯甲烷中配成的溶液搅拌16小时。然后将反应物倒入碳羧氢钠和亚硫酸钠溶液中并分层。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，加入5滴吡啶后蒸发。残余物经快速色谱分离（40-60%乙酸乙酯/己烷）得到2.8g3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-（2-（s）-羧基吡咯烷基羧酰胺）5，5-二氧化物叔丁酯。

NMR（CDCl₃）：

δ1.40    and    1.44（2s，9H），2.01    and    2.03（2s，3H），1.8-2.4（m，4H），3.4-3.7（m，2H），3.49    and    3.52（2s，3H），3.80（ABq，2H），4.17    and    4.38（2    dd，1H，J＝8Hz，J＝2Hz），4.5-4.8（2    ABq，2H），4.80    and    4.85（2    br    s，1H），4.84（2d，1H，J＝2Hz）.

步骤C：制备3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-（2-（s）

-羧基吡咯烷基羧酰胺）5，5-二氧化物

将400mg3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-（2-（s）-羧基吡咯烷基羧酰胺）叔丁酯5，5-二氧化物溶于1ml苯甲醚和15ml三氟乙酸（TFA）（预先冷至0℃）中，并在冰浴中搅拌半小时。真空下除去绝大部分TFA/苯甲醚，然后置于氮气流中。残余物在2×2000μm硅胶制备板上展开（用含1%HOAC的乙酸乙酯），得到250mg3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-（2-（s）-羧基吡咯烷基羧酰胺）5，5-二氧化物。

NMR（CDCl₃）：δ2.08 and 2.11（2s，3H），1.8-2.4（m，4H），3.56 and 3.60（2s，3H），3.4-4.0（m，2H），3.90（ABq，2H），4.4-5.0（m，3H），4.90（br s，1H），4.26（br s，1H）.

实施例34

步骤A：制备3-乙酰氧甲基-7β-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯（7-ACA叔丁酯，2）

^＊t-Bu可被另外的保护基取代，如C_1-6烷基;二苯甲基，苄基等。

将甲苯磺酸一水合物（500g，2.6mol）在2l甲苯中所成的悬浮液置Dean-Stark阱中回流脱水40小时。此时所有甲苯磺酸都已进入溶液，总共收集到57ml水。然后真空除去甲苯，得到一有色的固体物。

将脱水后的甲苯磺酸溶于2500ml二氯甲烷中，并转移到一个5-L园底三颈瓶中，该瓶装有机械搅拌器，N₂气进口管和一个干冰冷凝器。将固体7-ACA（1）（355g，1.3mol）以一定的速度慢慢加入，以保证得到7-ACA的溶液而不形成胶状物。然后将该溶液冷至10-15℃，并用2.5小时将1000ml异丁烯蒸馏到反应混合物中。注意：异丁烯加入太快会生成胶状沉淀。室温下将反应混合物搅拌过夜。

在剧烈搅拌下，将反应物慢慢压入一个5加仑的其中含有500g碳酸氢钠和6l冰水配成的溶液的大玻璃瓶中以使反应停止。抽吸法分出有机层，用水和盐水洗。水层依次用两份二氯甲烷（500ml）反萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。真空除去绝大部分二氯甲烷直到产品开始固化。此时加入1l环己烷，研制沉淀以打破团块。过滤收集产品，用环己烷洗涤，抽吸空气通过滤饼干燥过夜。得到7-ACA叔丁酯（2）360g（80%），为灰白色固体。R_f（Et₂O）＝0.3-0.5。

步骤B：制备3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸叔丁酯（3）

分两批（每批50克）进行重氮化反应，然后合并以便进行后处理和进行第二步反应。

向由7-ACA叔丁酯2（2×50g，0.30mol）和二氯甲烷（2×600ml）配成的相等的两批溶液中，加入溶于水（2×500ml）中的亚硝酸钠（2×11.4g，0.33mol）。混合物在冰浴中冷却，并且向每批溶液中用5分钟时间分几次加入2NH₂SO₄（2×114ml，0.450mol），在0℃下将反应物搅拌45分钟。然后将它们合并，分出有机层（存在乳化问题），并用水和盐水洗涤。水层用二氯甲烷反萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥后过滤。

在室温下，向上述二氯甲烷溶液中加入800ml甲醇，并在剧烈搅拌下加入0.64g乙酸铑二聚体。这时剧烈地逸出氮气，半小时后，通过硅藻土过滤反应物，并在低温下真空浓缩。残余物溶于乙醚中，并用水和盐水洗涤以除去任何残余的甲醇。水层用乙醚反萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥后真空蒸发。残余物分两批用制备HPLC纯化，用15%EtoAC/己烷作洗脱液。产物3的产率是25-30g（25%），为黄色油状物，放置后慢慢结晶。R_f（25%EtoAC/己烷）＝0.50。TLC证明产物3是第一主要组分。

步骤C：制备3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂

-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-3-烯-2-羧酸（4）

在0℃下，向75ml三氟乙酸（TFA）和5ml苯甲醚的溶液中加入18g叔丁基硫化物（3）（作为固体或者将其溶在最小量的二氯甲烷中）。在0℃下将反应物搅拌1小时或者直到由TLC判断反应几乎完全为止（注意：该反应看来很难反应完全）。然后将溶液倒入200ml冰水和200ml二氯甲烷的混合物中，分出有机层，用水（100ml）洗涤两次。每次的水层依次用另外三份二氯甲烷（200ml）反萃取。合并的二氯甲烷层用含有足够碳酸氢钠的水溶液萃取两次以保持pH为7-8，每次的水萃取液用二氯甲烷洗涤。合并的水层在乙酸乙酯的存在下，用2N盐酸酸化。分层后，有机层用盐水洗涤，水层用三份乙酸乙酯（50ml）反萃取，合并这些萃取液，用硫酸钠干燥并蒸发。粗产品4通常是暗色、胶粘的泡沫，并且制得以后尽快使用。产物4的产率一般是12-14g（80-90%）。

步骤D：制备N-苯甲氧基羰基-L-脯氨酸（6）

将L-脯氨酸5（100g，0.87mol）溶于2N氢氧化钠（430ml）并在冰浴中冷冻。用2小时时间再加入220ml    4N氢氧化钠，同时加入氯甲酸苄酯（155g，0.90mol）。然后让反应物升到室温过夜。

反应物用乙醚（500ml）洗涤两次，水层用浓盐酸酸化并用乙酸乙酯（500ml）萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空蒸发得到268g粗产品6，为稠的油状物。它可直接用于下一步反应。

步骤E：制备N-苯甲氧基羰基吡咯烷-2-羧酸叔丁酯（7）

^＊t-Bu可以被保护基取代，如C_1-6烷基，苄基，二苯甲基等。

将上述产品6溶于1400ml二噁烷中，置于两个2-L压力瓶中。向每个瓶中加入浓硫酸（30ml）和冷凝了的（干冰浴）异丁烯（350ml）。

将各瓶塞紧，用金属丝固定，在室温下搅拌反应物过夜。约1小时后反应物变成均相。

将溶液冷冻（直到二噁烷开始冻结），小心地接通大气，并倒进一个含有碳酸氢钠（250g）在冰水（4l）和乙醚（2l）中的溶液的大玻璃瓶中。分层后，乙醚层用水和盐水洗涤，水层用乙醚反萃取，将乙醚层合并，并用硫酸钠干燥。真空蒸发得到185g产品7的粗品，为透明油状物。它直接用于下步反应。

步骤F：制备吡咯烷-2-羧酸叔丁酯（8）

将上述油状物7溶于1500ml甲醇中，并在10%Pd/C（8g）上氢化20小时（为了方便让其过夜）。将反应物过滤并真空浓缩（不加热）。残余物在55-65℃/1乇条件下蒸馏，得到85g（总收率60%，自L-脯氨酸计算）L-脯氨酸叔丁酯（8）。

步骤G：制备3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-（2-（s）-羧基吡咯烷羧酰胺）（9）

向酸4粗品（11.5g，40mmol）在二噁烷（100ml）中的用冰浴冷却的溶液中依次加入N-羟基丁二酰亚胺（5.7g，50mmol）和DCC（12.4g，60mmol）。然后在室温下，将反应物于氮气下搅拌0.5小时，其间有稠的沉淀生成。再在冰浴中冷冻反应物，然后向其中加入干燥的三乙胺（5.5ml，40mmol），再继续搅拌0.5小时。最后将L-脯氨酸叔丁酯8（14g，80mmol）一次全部加入。在室温下再保持2小时后，反应物用200ml乙醚稀释，过滤，倒入含有60ml2N盐酸的冰水（200ml）中以使反应停止。分层后，有机层用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗。每次的水层用另外100ml乙醚反萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥并真空蒸发。产品9用制备HPLC纯化（45%EtoAC/己烷）得到10.5g（60%）的产品9，为稍带颜色的油状物。产品9中通常杂有少量的△³产物和某些DCC付产物。

将上述碳酸氢钠洗涤液在EtoAC存在下酸化至PH为1-2，分层。水层用另两份乙酸乙酯反萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥并蒸发，可回收0.5-2.0g△²酸10。它很容易按照类似上述反应循环使用得到产品9。

步骤H：制备3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-（2-（S）-羧基吡咯烷羧酰胺）叔丁酯5，5-二氧化物（11）

向△²-硫化物9（10.5g，24mmol）在700ml二氯甲烷中的溶液里（注意：该反应物应保持在稀释状态，以避免失去叔丁酯的麻烦），加入85%的间氯过苯甲酸（14.7g，72mmol）。在室温下，将该溶液搅拌过夜。然后将反应物倒入碳酸氢钠和过量亚硫酸钠的混合物中以使反应停止。分层后将有机层用含有几ml饱和亚硫酸钠溶液的盐水洗涤。水层用二氯甲烷反萃取，合并有机层，并用硫酸钠干燥。加入5滴吡啶或大孔树脂A-21树脂（5-10g），并将混合物搅拌0.5小时，以便使产物完全异构化为△³异构体。滤去A-21树脂，蒸发后所得残余物即粗产品，通过制备HPLC（50%EtoAC/己烷）纯化，得到9.5g（85%）的产品11，为白色泡沫状物。

步骤Ⅰ：制备3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-（2-（s）-羧基吡咯烷羧酰胺）5，5-二氧化物（化合物A）

向用冰浴冷却的由75ml三氟乙酸（TFA）和5ml苯甲醚组成的溶液中，加入叔丁酯砜化合物11（8.0g）。在0℃下搅拌1小时后，真空蒸发反应物（不要大量加热）。将残余物溶于二氯甲烷，再进行蒸发以除去绝大部分TFA。用氮气流吹除剩余的挥发性物质，产品被沉淀出来，用乙醚研制并过滤。将产品再溶于最小量的二氯甲烷并用乙醚再沉淀，得到6.4g灰白色固体。蒸发合并的母液，残余物经快速色谱分离，用60%EtoAC/己烷到80%EtoAC/己烷以及最后用1%HOAC/EtoAC进行溶剂梯度洗脱，蒸发50毫升甲苯以除去任何残留的乙酸后，得到950mg纯的化合物A。

取6.4g产品分三部份进行如上所述的快速色谱分离，由2.0g的一份中得到1.86g化合物A。

NMR（CDCl₃）：δ2.08和2.11（2s，3H）;1.8-2.4（m，4H）;3.56和3.6（2s，3H）;3.4-4.0（m，2H）;3.90（ABq，2H）;4.4-5.（m，3H）;4.90（brs，1H）;4.26（brs，1H）.

Claims (10)

1、具有结构式Ⅰ的化合物

其中M是：

①三氟甲基；

②氯或氟

③-COOH；

④-CHO；或

⑤-CH₂A，其中A表示

(a)氢；

(b)卤素

(c)取代或未取代的羟基；

(d)烷氧基；

(e)芳氧基；

(f)芳烷氧基；

(g)未取代或取代的巯基

(h)酰硫基；

(i)烷酰氧基或芳基羰氧基；

(j)季铵基，如

，其中E表示低级烷基，芳基或芳烷基；

(k)取代或未取代的酰氨基；

(l)R-SO-，其中R是C_1-16烷基或C_6-10芳基；或

(m)R-SO₂-；

⑥-CH=CH-R；

R₁是(a)氢

(b)羟基；

(c)巯基；

(d)取代的氧基；

(e)取代的硫基；

(f)烃基或取代的烃基；

(g)氰基；

(h)羰基或硫代羰基(含有连在上述羰基或硫代羰基上的取代基)；

(i)卤素；

(j)膦酰基或取代的膦酰基；

B是OB₁或NB₂B₃，其中B₁和B₂独立表示：

(a)具有1至20个碳原子的直链或带支链的烷基、乙基、异丙基、叔丁基、戊基或已基；

(b)含6至10个碳原子的芳基；

(c)含3至8个碳原子的环烷基；

(d)含2至20个碳原子的链烯基；

(e)含5至8个碳原子的环烯基；

(f)含2至20个碳原子的炔基；

(g)含2至20个碳原子的烷氧烷基；

(h)芳烷基，烷芳基；芳基链烯基，芳炔基，链烯基芳基或炔基芳基，其中烷基，芳基，链烯基和炔基的定义如前所述；

(i)低级链烯基烷基；

(j)低级烷酰烷基；

(k)低级烷酰氧烷基；

(l)低级烷酰基；

(m)一种杂环基，包括杂环烷基或杂环链烯基；

上述基团(a)-(m)为未取代的或被下述基团所取代，如烷基，羟基，烷氧基，卤素，硝基，巯基，氨基，取代的氨基，氰基，羧基，磺氨基，氨甲酰基，氨甲酰氧基，磺酰基，亚磺酰基，氨磺酰基，叠氮基，氨基，取代的氨基，羧酰氨基或N-取代的羧酰氨基；

B₃是B₁或氢；以及

B₂和B₃可连在一起并形成杂环基 的一部分；以及Q是

①氢；

②C_1-6烷基；

③卤代C_1-6烷基；

④羟基C_1-6烷基；

⑤取代或未取代的亚甲基；

⑥C_1-6烷氧基C_1-6烷基；

⑦未取代或取代的苄基；

⑧未取代或取代的苯硫基C_1-6烷基，苯基亚磺酰基C_1-6烷基或苯基磺酰基C_1-6烷基；

⑨未取代或取代的苯氧基C_1-6烷基；或

⑩未取代或取代的苯基氨基C_1-6烷基。

2、根据权利要求1所述的化合物，是3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-（2-（s）-羧基吡咯烷羧酰胺）-5，5-二氧化物。

3、根据权利要求1中所述的具有结构式（Ⅰ）的化合物的制备方法，

其中M是：

①三氟甲基;

②氯或氟;

③-COOH;

④-CHO;或

⑤-CH₂A，其中A表示

（a）氢;

（b）卤素;

（c）取代或未取代的羟基;

（d）烷氧基;

（e）芳氧基;

（f）芳烷氧基;

（g）未取代或取代的巯基;

（h）酰硫基;

（i）烷酰氧基或芳基羰基氧基;

（j）季铵基，如-

H₃，-

HE₂和-

E₃，其中E表示低级烷基，芳基或芳烷基;

（k）取代或未取代的酰氨基;

（l）R-SO-，其中R是C_1-16烷基或C_6-10芳基;或

（m）R-SO₂-;

⑥-CH＝CH-R;

R₁是（a）氢;

（b）羟基;

（c）巯基;

（d）取代的氧基;

（e）取代的硫基;

（f）烃基或取代的烃基;

（g）氰基;

（h）羰基或硫代羰基（含有连在上述羰基或硫代羰基上的取代基）;

（i）卤素;

（j）膦酰基或取代的膦酰基;

B是OB₁或NB₂B₃，其中B₁和B₂独立表示：

（a）含1至20个碳原子的直链或带支链的烷基，乙基，异丙基，叔丁基，戊基或己基;

（b）含6至10个碳原子的芳基;

（c）含3至8个碳原子的环烷基;

（d）含2至20个碳原子的链烯基;

（e）含5至8个碳原子的环烯基;

（f）含2至20个碳原子的炔基;

（g）含2至20个碳原子的烷氧烷基;

（h）芳烷基，烷芳基，芳基链烯基，芳炔基，链烯基芳基或炔基芳基，其中烷基，芳基，链烯基和炔基的定义如前述;

（i）低级链烯基烷基;

（j）低级烷酰烷基;

（k）低级烷酰氧烷基;

（l）低级烷酰基;

（m）一种杂环基，包括杂环烷基或杂环烯基;

上述基团（a）-（m）是未取代的或被下述基团取代，如烷基，羟基，烷氧基，卤素，硝基，巯基，氨基，取代的氨基，氰基，羧基，磺氨基，氨甲酰基，氨甲酰氧基，磺酰基，亚磺酰基，氨磺酰基，叠氮基，氨基，取代的氨基，羧酰氨基或N-取代的羧酰氨基;

B₃是B₁或氢和

B₂和B₃可连在一起并形成杂环基

的一部分;以及Q是

①氢;

②C_1-6烷基;

③卤代C_1-6烷基;

④羟基C_1-6烷基;

⑤取代或未取代的亚甲基;

⑥C_1-6烷氧基C_1-6烷基;

⑦未取代或取代的苄基;

⑧未取代或取代的苯硫基C_1-6烷基，苯基亚磺酰基C_1-6烷基或苯磺酰基C_1-6烷基;

⑨未取代或取代的苯氧基C_1-6烷基;或

⑩未取代或取代的苯基氨基C_1-6烷基;

该方法包括（a）在一种催化剂存在下，用式B₁OH或HNB₂B₃表示的化合物处理下式表示的化合物，

（b）将（a）步所得产物氧化成式（Ⅰ）表示的化合物。

4、一种制备权利要求1中所述的具有下述结构式的化合物的方法，

其中M是：

①三氟甲基;

②氯或氟;或

③-CH₂A，其中A表示：

（a）烷酰氧基;

（b）烷氧基;

（c）卤素;

（d）氢;

（e）羟基;

（f）取代或未取代的巯基;或

（g）氨基甲酰氧基;

（h）-SO-CH₃或-SO-C₆H₅;

（i）-SO₂-CH₃或-SO₂-C₆H₅

R₁是①C_1-6烷基;

②羟基;

③OR′₁，其中R′₁是

（a）C_1-6烷基;

（b）-C₆H₅;

（c）-CH₂CH₂C₆H₅;或

（d）

，其中R表示氢，C_1-6烷基，苯基，取代或未取代的苄基，或C_1-6烷氨基;或者

④氟或氯;

B是OB₁或NB₂B₃，其中B₁和B₂独立表示取代的或未取代的下述基团：

①苄基;

②甲基;

③叔丁基;

④-CH₂CH₂CH＝CH₂或-CH₂CH＝C（CH₃）₂;

⑤-CH₂COOH;

⑥烷酰氧甲基;或

⑦烷酰甲基;

B₃是氢或B₁;

B₃和B₂可连在一起并形成下列杂环之一的一部分，

Q是①氢;

②甲基、乙基或者异或正丙基;

③亚甲基;或

④苯硫基甲基或苯磺酰甲基;

该方法包括（a）将下式化合物酯化，

形成下式表示的酯，

其中Q和M的定义同前;以及

Ra是一保护基;

（b）用NaNO₂或其它的重氮化试剂将步骤（a）生成的酯重氮化，并且用甲醇和乙酸铑二聚体使所得的重氮衍生物转变为下式表示的酯，

其中Ra是保护基，包括C_1-6烷基、苄基和二苯甲基;

（c）将步骤（b）生成的酯转变为下式表示的游离酸

（d）在N-羟基丁二酰胺、DCC和三乙胺存在下，使步骤（c）生成的游离酸和式HNB₂B₃表示的胺反应，生成下式表示的酰胺

其中B₂和B₃的定义同前;或者将步骤（d）的游离酸交替酯化，形成下式表示的酯

其中B₁的定义同前;以及

（e）用间氯过苯甲酸或其它适当的氧化剂使步骤（d）产物氧化成下式表示的砜，

;and optionally

以及根据需要

（f）通过脱去保护基将步骤（e）的砜转变为式（Ⅰ）表示的化合物。

5、根据权利要求4的方法，其中制备了下式表示的化合物。

6、根据权利要求4步骤（d）的方法生成的中间体，即为

7、根据权利要求4步骤（e）的方法生成的中同体，即为：

8、一种治疗在哺乳类动物中弹性蛋白酶传递症状的药物组合物，它包括无毒的药用载体和有效量的下式表示的化合物，

其中M是：

（1）三氟甲基;

（2）氯或氟;

（3）-COOH;

（4）-CHO;或

（5）-CH₂A，其中A表示

（a）氢;

（b）卤素;

（c）取代的或未取代的羟基;

（d）烷氧基;

（e）芳氧基;

（f）芳烷氧基;

（g）未取代或取代的巯基;

（h）酰硫基;

（i）烷酰氧基或芳基羰氧基;

（j）季铵基，如

，其中E表示低级烷基、芳基或芳烷基;

（k）取代或未取代的酰氨基;

（l）R-SO-，其中R是C_1-16烷基或C_6-10芳基;或者

（m）R-SO₂-;

（6）-CH＝CH-R;

R₁是（a）氢;

（b）羟基;

（c）巯基;

（d）取代的氧基;

（e）取代的硫基;

（f）烃基或取代的烃基;

（g）氰基;

（h）羰基或硫代羰基（含有连在上述羰基或硫代羰基上的取代基）;

（i）卤素;

（j）膦酰基或取代的膦酰基;

B是OB₁或NB₂B₃，其中B₁和B₂独立表示：

（a）含1至20个碳原子的直链或带支链的烷基、乙基、异丙基、叔丁基、戊基或己基;

（b）含6至10个碳原子的芳基;

（c）含3至8个碳原子的环烷基;

（d）含2至20个碳原子的链烯基;

（e）含5至8个碳原子的环烯基;

（f）含2至20个碳原子的炔基;

（g）含2至20个碳原子的烷氧基烷基;

（h）芳烷基，烷芳基，芳基链烯基，芳基炔基，链烯基芳基或炔基芳基，其中烷基，芳基，链烯基和炔基的定义同前;

（i）低级链烯烷基;

（j）低级烷酰基烷基;

（k）低级烷酰氧基烷基;

（l）低级烷酰基;

（m）一种杂环基，包括杂环烷基或杂环烯基;

上述基团（a）-（m）是未取代的或被下列基团取代的，如烷基，羟基，烷氧基，卤素，硝基，巯基，氨基，取代的氨基，氰基，羧基，磺氨基，氨甲酰基，氨甲酰氧基，磺酰基，亚磺酰基，氨磺酰基，叠氮基，氨基，取代的氨基，羧酰氨基或N-取代的羧酰氨基;

B₃是B₁或氢;和

B₂和B₃可连在一起并形成杂环基

的一部分，以及

Q是（1）氢;

（2）C_1-6烷基;

（3）卤代C_1-6烷基;

（4）羟基C_1-6烷基;

（5）取代或未取代的亚甲基;

（6）C_1-6烷氧基C_1-6烷基;

（7）未取代或取代的苄基;

（8）未取代或取代的苯硫基C_1-6烷基，苯基亚磺酰基C_1-6烷基或苯磺酰基C_1-6烷基;

（9）未取代或取代的苯氧基C_1-6烷基;或者

（10）未取代或取代的苯氨基C_1-6烷基。

9、根据权利要求8所述的组合物，其中活性化合物是3-乙酰氧甲基-7α-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-（2-（S）-羧基吡咯烷羧酰胺）5，5-二氧化物。

10、一种治疗和控制弹性蛋白酶传递的疾病的方法，包括对需要这种治疗的哺乳类动物施用有效量的具有下述结构式的化合物：

其中M是（1）三氟甲基;

（2）氯或氟;

（3）-COOH;

（4）-CHO;或

（5）-CH₂A，其中A表示

（a）氢;

（b）卤素;

（c）取代或未取代的羟基;

（d）烷氧基;

（e）芳氧基;

（f）芳烷氧基;

（g）未取代或取代的巯基;

（h）酰硫基;

（i）烷酰氧基或芳基羰氧基;

（j）季铵基，如-

H₃，-

HE₂和-

E₃，其中E表示低级烷基、芳基或芳烷基;

（k）取代的或未取代的酰氨基;

（l）R-SO-，其中R是C_1-16烷基或C_6-10芳基;或者

（m）R-SO₂-;

（6）-CH＝CH-R

R₁是（a）氢;

（b）羟基;

（c）巯基;

（d）取代的氧基;

（e）取代的硫基;

（f）烃基或取代的烃基;

（g）氰基;

（h）羰基或硫代羰基（含有连在上述羰基或硫代羰基上的取代基），

（i）卤素;

（j）膦酰基或取代的膦酰基;

B是OB₁或NB₂B₃，其中B₁和B₂独立表示

（a）含1至20个碳原子的直链或带支链的烷基、乙基、异丙基、叔丁基、戊基或己基;

（b）含6至10个碳原子的芳基;

（c）含3至8个碳原子的环烷基;

（d）含2至20个碳原子的链烯基;

（e）含5至8个碳原子的环烯基;

（f）含2至20个碳原子的炔基;

（g）含2至20个碳原子的烷氧烷基;

（h）芳烷基，烷芳基，芳基链烯基，芳炔基，链烯基芳基或炔基芳基，其中烷基，芳基，链烯基和炔基的定义同前。

（i）低级链烯基烷基;

（j）低级烷酰烷基;

（k）低级烷酰氧基烷基;

（l）低级烷酰基;

（m）一种杂环基，包括杂环烷基或杂环烯基;

上述基团（a）-（m）是未取代的或者可被下述基团取代，如烷基，羟基，烷氧基，卤素，硝基，巯基，氨基，取代的氨基，氰基，羧基，磺氨基，氨甲酰基，氨甲酰氧基，磺酰基，亚磺酰基，氨磺酰基，叠氮基，氨基，取代的氨基，羧酰氨基或N-取代的羧酰氨基;

B₃是B₁或氢;和

B₂和B₃可连在一起并形成杂环基

的一部分;以及

Q是（1）氢;

（2）C_1-6烷基;

（3）卤代C_1-6烷基;

（4）羟基C_1-6烷基;

（5）取代的或未取代的亚甲基;

（6）C_1-6烷氧基C_1-6烷基;

（7）未取代或取代的苄基;

（8）未取代或取代的苯硫基C_1-6烷基;苯基亚磺酰基C_1-6烷基或苯磺酰基C_1-6烷基;

（9）未取代的或取代的苯氧C_1-6烷基;或

（10）未取代的或取代的苯基氨基C_1-6烷基。