CN1187360C

CN1187360C - 有羧基肽酶b抑制活性的膦酸衍生物

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Publication number: CN1187360C
Application number: CNB008127913A
Authority: CN
Inventors: 节原谦一; 菊地千佳; 松岛哲弥; 兼本宪一; 佐藤爱理子; 铃木幸吉; 山本健博
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1999-09-14
Filing date: 2000-09-13
Publication date: 2005-02-02
Anticipated expiration: 2020-09-13
Also published as: TWI223651B; EP1152004B1; EP1152004A4; JP3400798B2; EP1174434A1; US20030119787A1; ATE239741T1; KR100681632B1; EP1152004A1; CN1373766A; DE60002558D1; AU7311200A; AU780542B2; CA2381801A1; MXPA02002671A; US6737416B2; ES2202171T3; BR0014615A; KR20020026268A; WO2001019836A1

Abstract

通式(I)代表的化合物，式中R¹代表氢、烷基、有取代烷基等；R²和R³各自代表氢、烷基、有取代烷基、烷氧基等；X代表-CH₂-、-O-、或-NH-；A代表一个式(II)所示基团(式中R⁷和R⁸各自代表氢、烷基、酰基、烷氧羰基等；R⁹和R¹⁰各自代表氢、卤素、羟基、苯基等)等；E代表氢等，或者其药理上可接受的盐。这些化合物有羧基肽酶B抑制活性，且可用于处理和/或预防血栓形成性疾病。

Description

有羧基肽酶B抑制活性的膦酸衍生物

技术领域

本发明涉及有羧基肽酶B抑制活性的膦酸衍生物化合物，以及包含这些化合物中至少一种作为有效成分、对起因于各种血栓症、血管障碍的疾病、伴随血纤维蛋白溶解作用低下的脏器障碍的治疗和预防有效的医药组合物。

背景技术

高龄人口的增多或社会环境的变化引起循环系统疾病患者日益增加。其中，起因于血栓的脑梗塞、心肌梗塞等的疾病显示出增加的倾向，在临床上对其实施各种抗血栓疗法。

作为抗血栓疗法，大体上有抗凝固疗法、抗血小板疗法和血栓溶解疗法。其中，血栓溶解疗法是使所形成的血栓本身溶解的疗法。在这个意义上，可以认为，作为血栓症治疗剂，它们是比防止继发性血栓的生成、进展的抗凝固疗法更合理的疗法，并具有更合理的地位。目前，临床上作为血栓溶解剂使用的是尿激酶、血纤维蛋白溶酶原活化剂等酶制剂，作为对血栓症患者的治疗法之一，其临床效果是得到承认的。

另一方面，随着生物化学研究的进展，已经揭示了关于血纤维蛋白溶解作用的详细机理。历来被作为伴随凝固刺激而活化的血纤维蛋白溶解作用抑制因子TAFI(凝血酶活化血纤维蛋白溶解作用抑制因子)报告的因子，已有报告说是与血浆羧基肽酶B相同的东西(J.Biol，Chem.，14477(1995))。已经查明血浆羧基肽酶B是通过抑制在血栓(血纤维蛋白)溶解中起核心作用的血纤维蛋白溶解酶即血纤维蛋白溶酶原结合到血栓上来抑制血纤维蛋白溶解作用的(J.Clin.Invest.(临床研究)，2534(1995)；J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，16603(1996)；Thromb.Haemost.，829(1998)；Circulation(循环)，1328(1996))。因此，可以期待血浆羧基肽酶B的抑制剂能作为基于血栓溶解增强作用的抗血栓剂以及作为各种血栓症的治疗和预防剂使用。

此外，迄今为止，作为胰脏羧基肽酶B的抑制物质，已知有GEMSA(Biochemistry(生物化学)，401(1978)；Arch.Biochem，Biophys.，487(1979))、SQ24798(Biochemistry，1427(1979))等。

目前，作为血栓溶解剂在临床上使用的血纤维蛋白溶酶原活化剂等，虽然在血栓生成后急性期内的血栓溶解作用是确实的，但从出血性副作用等的低安全性方面和半衰期短等的不良药理动力学方面来看，临床上的治疗满足度并不高。

发明公开

本发明者等人为了找到安全性更高的血栓溶解剂，在进行有血浆羧基肽酶B抑制活性的化合物的探索时，发现了膦酸衍生物具有强力羧基肽酶B抑制活性这一事实。

即，本发明提供以下通式(I)所示化合物或其药理学上可接受的盐、或这些的水合物或这些的溶剂合物：

式中，R¹表示氢原子、烷基、有取代烷基、烷氧基、有取代烷氧基、氨基、有取代氨基、碳环基、有取代碳环基、杂环基、或有取代杂环基，

R²和R³各自独立、且相同或者不同，表示氢原子、烷基、有取代烷基、烷氧基、有取代烷氧基、氨基、有取代氨基、碳环基、有取代碳环基、杂环基、或有取代杂环基，或者也可以连同它们所结合的碳原子一起形成一个5～7元碳环，

X表示-CH₂-、-O-或-NH-，

A表示以下基团(II)

式中，R⁷和R⁸各自独立，且相同或者不同，表示氢原子、烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基、有取代氨基甲酰基、或脒基，

R⁹和R¹⁰各自独立，且相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、苯基、烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、有取代氨基甲酰基、氨基、有取代氨基、硝基、-SR¹¹基(R¹¹表示烷基、苯基、或有取代苯基)、-SOR¹²基(R¹²表示烷基、苯基、有取代苯基、烷氧基、芳氧基、氨基、或有取代氨基)或-SO₂R¹³基(R¹³表示烷基、苯基、有取代苯基、烷氧基、芳氧基、氨基、或有取代氨基)，

m表示1～8的整数，

-(C)_m-表示饱和或不饱和的碳链，或者

A表示以下基团(III)

R²⁴、R²⁵、R²⁶和R²⁷各自独立，且相同或者不同，表示氢原子、卤原子、羟基、烷基、氨基、或有取代氨基，

p和q各自独立，表示0～2的整数，

-(C)_p-和-(C)_q-各自独立，表示单键、或者饱和或不饱和的碳链，

B表示碳环基、有取代碳环基、杂环基、或有取代杂环基，或A表示以下基团(IV)

式中，R²⁰表示氢原子、烷基、酰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、或脒基，

R²⁸和R²⁹各自独立，且相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、烷基、氨基、或烷基氨基，

n和o各自独立，表示0～5的整数，

r表示0～4的整数，

-(C)_r-表示单键，或者饱和或不饱和的碳链，

Y表示CH或氮原子，或

A表示以下基团(XIV)

式中R⁷和R⁸各自独立，且相同或不同，表示氢原子、烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基、有取代氨基甲酰基、或脒基，

R³⁰、R³¹、R³²、和R³³各自独立，且相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、烷基、氧代基、氨基、或烷基氨基，

s表示0～3的整数，

t表示1～3的整数，

-(C)_s-和-(C)_t-各自独立，表示单键、或者饱和或不饱和的碳链，

V表示-O-或-NH-，

E表示氢原子，或表示-CH₂CH₂-，且与A合在一起表示哌啶环基或N-取代哌啶环基。

此外，按照本发明，提供一种包含从以上通式(I)所示化合物及其药理学上可接受的盐和这些的水合物以及这些的溶剂合物组成的一组中选择的物质作为有效成分的医药，按照一个较好的实施方案，提供包含作为有效成分的所述物质以及药理学上可接受的载体的医药组合物形态的所述医药。这些医药可用于血栓性疾病的治疗和/或预防。

又，按照本发明，提供一种包含从以上通式(I)所示化合物及其药理学上可接受的盐和这些的水合物以及这些的溶剂合物组成的一组中选择的物质作为有效成分的羧基肽酶B抑制剂。

进而，按照本发明，提供的是从所述通式(I)所示化合物及其药理学上可接受的盐和这些的水合物以及这些的溶剂合物组成的一组中选择的物质用于所述医药的制造的用途，以及血栓性疾病的治疗和/或预防方法，即包含对包括人类在内的哺乳动物给药治疗和/或预防有效量的从以上通式(I)所示化合物及其药理学上可接受的盐和这些的水合物以及这些的溶剂合物组成的一组中选择的物质的步骤的方法。

发明最佳实施形态

本说明书中，烷基或构成取代基(例如烷氧基)之一部分的烷基，在没有特别提及的情况下，系指C_1～10烷基，包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等所代表的直链烷基；异丙基、仲丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基、1，1-二甲基丙基等支链烷基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等环状烷基；或者环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基等直链或支链烷基与环状烷基组合而成的烷基。含有链烯基部分的基团中链烯基部分所含双键的数目没有特别限定，链烯基部分在没有特别提及的情况下可以是直链状、支链状、环状、或这些的组合中任何一种，较好是直链状、支链状的。链烯基部分所含双键可以是Z配置或E配置中任何一种。

本说明书中，酰基或构成取代基之一部的酰基，系指从甲酰基、直链或支链状C_2～10烷基羰基、C_7～15芳烷基羰基、C_4～7环烷基羰基组成的一组中选择的基团，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、新戊酰基等，较好是乙酰基。

卤原子系指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子(较好是氟原子、氯原子)。

本说明书中，芳基或构成取代基之一部的芳基，在没有特别提及的情况下，系指苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、2-蒽基萘基等6～14元(单环式～3环式、较好单环式～2环式)芳香环。

杂环系指除碳原子外还含有从氧原子、氮原子和硫原子中选择的1种或2种杂原子1～4个(较好1～3个)的5～14元(较好5～10元)的(单环式～3环式、较好单环式～2环式)杂环，例如可以列举呋喃环、吡咯环、吡咯烷环、吡唑环、咪唑环、噁唑环、噻唑环、三唑环、吡喃环、吡啶环、哌啶环、二噁烷环、吗啉环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、哌嗪环、三嗪环等，较好可以列举咪唑环、三唑环、吡啶环、哌啶环、嘧啶环、吡嗪环、哌嗪环等。杂环基或构成取代基之一部的杂环基系指上述杂环的残基。

碳环系指较好饱和或不饱和的5～7元环，例如可以列举环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环戊基环、环己烷环、环庚烷环、苯环等。

在m表示2以上的整数的情况下，

这一符号表示m个括号内定义的亚甲基以链状方式结合而成的亚烷基，m个亚甲基中各有1个存在的m个R⁹和R¹⁰在各亚甲基中是独立的，既可以相同也可以不同。不应把上述符号解释为m个相同亚甲基的多次重复。在用p、q、r、s、或t表示的其它亚烷基中也是一样。

在式(I)中，R¹、R²、或R³表示的烷基，或者R¹、R²、或R³表示的取代基上存在的烷基，较好的是C_1～8烷基、更好的是C_1～6烷基、进一步更好的是C_1～4烷基。在R¹、R²、或R³表示的烷基是环状烷基的情况下，较好的是C_3～7环烷基，例如可以列举环丙基、环丁基、环己基、环庚基等。

R¹、R²、或R³表示的烷基上也可以有1个以上的氢原子被取代，作为其取代基的实例，可以列举羟基、苯基、有取代苯基、卤原子、烷氧基、有取代烷氧基、酰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基、有取代氨基甲酰基、氨基、有取代氨基、硝基、氧代基、碳环基、有取代碳环基、杂环基、有取代杂环基、-SR⁴基(R⁴表示烷基、苯基、或有取代苯基(作为取代基的实例，有C_1～4烷基、C_1～4烷氧基等))、-SOR⁵基(R⁵表示烷基、苯基、有取代苯基(作为取代基的实例，有C_1～4烷基、C_1～4烷氧基等)、烷氧基、氨基、或烷基氨基)或-SO₂R⁶基(R⁶表示烷基、苯基、有取代苯基(作为取代基的实例，有C_1～4烷基、C_1～4烷氧基等)烷氧基、氨基、或烷基氨基)。作为较好的取代基，可以列举羟基、苯基、有(羟基、卤原子、烷氧基、氨基)取代的苯基、卤原子、烷氧基、酰基(例如乙酰基等)、羧基、氨基、氧代基、杂环基。烷基上的取代基的位置没有特别限定，在烷基上有2个以上取代基存在的情况下，它们可以相同也可以不同。

在式(I)中，R¹、R²、或R³表示的烷氧基，或者R¹、R²、或R³表示的取代基上存在的烷氧基，较好的是C_1～8烷氧基、更好的是C_1～6烷氧基、进一步更好的是C_1～5烷氧基。

R¹、R²、或R³表示的烷氧基上的一个以上氢原子也可以被取代，作为其取代基的实例，可以列举羟基、苯基、有取代苯基、卤原子、烷氧基、有取代烷氧基、酰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基甲酰基、有取代氨基甲酰基、氨基、有取代氨基、-SR²¹基(R²¹表示烷基、苯基、或有取代苯基(作为取代基的实例，有C_1～4烷基、C_1～4烷氧基等))、-SOR²²基(R²²表示烷基、苯基、有取代苯基(作为取代基的实例，有C_1～4烷基、C_1～4烷氧基等)、烷氧基、氨基、或烷基氨基)或者-SO₂R²³基(R²³表示烷基、苯基、有取代苯基(作为取代基的实例，有C_1～4烷基、C_1～4烷氧基等)、烷氧基、氨基、或烷基氨基)等。作为较好的取代基，可以列举苯基。烷氧基上的取代基的位置没有特别限定，但在烷氧基上有2个以上取代基存在的情况下，它们可以相同也可以不同。

在式(I)中，R¹、R²、或R³表示的氨基的1个或2个氢原子也可以被取代，在2个氢原子被取代的情况下取代基可以相同也可以不同。作为取代基的实例，可以列举烷基、链烯基、酰基、酰基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基等。作为有取代氨基的实例，可以列举甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、烯丙基氨基、苯基氨基、苄基氨基、环己基氨基、二甲基氨基、烯丙基·甲基氨基、烯丙基·环己基氨基、甲酰基氨基、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基、新戊酰基氨基、乙酰基·甲基氨基、邻苯二甲酰基氨基、甲氧羰基氨基、异丙氧羰基氨基、甲氧羰基甲基氨基、苄氧羰基氨基、甲基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、甲基(甲基磺酰基)氨基，较好可以列举甲基氨基、烯丙基氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、二甲基氨基、烯丙基·甲基氨基、苯甲酰基氨基。

在式(I)中，R¹、R²、或R³表示的碳环，以及R²和R³与所结合的碳原子合在一起表示的碳环，也可以有卤原子、烷基、烷氧基、氧代基、酰基、氨基甲酰基、氨基、或有取代氨基取代，具体地可以列举诸如1-(3，5-二氧代)环己基。

在式(I)中，R¹、R²、或R³表示的杂环，也可以有烷基、烷氧基、氧代基、酰基、氨基甲酰基、氨基、或有取代氨基取代。

在式(I)中，X表示的基团或原子较好的是氧原子。

式(I)中的A所表示的基团(II)、基团(III)和基团(XIV)中，R⁷或R⁸表示的基团可以列举氢原子、烷基、酰基、烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基等)、芳氧羰基(例如苯氧羰基等)、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N′-二甲基氨基甲酰基等)、芳基烷基氨基甲酰基(例如苄基氨基甲酰基等)或脒基，较好的是氢原子、甲基、乙基、甲酰基、脒基，更好的是氢原子、甲基。

式(I)中A表示的基团(II)中，R⁹或R¹⁰表示的基团可以列举氢原子、卤原子、羟基、苯基、烷基、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基等)、酰基、羧基、烷氧羰基(例如甲氧羰基、异丙氧羰基等)、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基等)、链烯基氨基甲酰基(例如烯丙基氨基甲酰基等)、氨基、烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基等)、链烯基氨基(例如烯丙基·甲基氨基等)、酰基氨基(例如乙酰基氨基、甲酰基氨基、苯甲酰基氨基等)、酰基烷基氨基(例如乙酰基甲基氨基等)、烷氧羰基氨基(例如甲氧羰基氨基等)、硝基、-SR¹¹基{R¹¹表示烷基、苯基或有取代苯基(作为取代基的实例，有C_1～4烷基或C_1～4烷氧基等)}、-SOR¹²基{R¹²表示烷基、苯基、有取代苯基(作为取代基的实例，有C_1～4烷基或C_1～4烷氧基等)、烷氧基(例如甲氧基、正丙氧基等)、芳氧基(例如苯氧基等)、氨基、或烷基氨基(例如甲基氨基、二甲基氨基等)}或-SO₂R¹³基{R¹³表示烷基、苯基、有取代苯基(作为取代基的实例，有C_1～4烷基或C_1～4烷氧基等)、烷氧基(例如甲氧基、正丙氧基等)、芳氧基(例如苯氧基等)、氨基、或烷基氨基(例如甲基氨基、二甲基氨基等)}，较好的是氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、乙酰基，更好的是氢原子。

式(I)中A表示的基团(II)中，m表示的整数较好是2～6、更好是4或5。

式(I)中A表示的基团(III)中，R²⁴、R²⁵、R²⁶或R²⁷表示的基团可以列举氢原子、卤原子、羟基、烷基、氨基、或有取代氨基(作为取代基的实例，有C_1～4烷基等)。

式(I)中A表示的基团(III)中，B表示的碳环较好的是环己烷环或苯环。B表示的碳环上也可以有一个以上氢原子被取代，作为其取代基的实例，可以列举羟基、卤原子、苯基、烷基、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基等)、酰基(例如甲酰基、乙酰基、苯甲酰基等)、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基等)、链烯基氨基甲酰基(例如烯丙基氨基甲酰基等)、氨基、烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基等)、链烯基氨基(例如烯丙基氨基等)、酰基氨基(例如乙酰基氨基、甲酰基氨基、苯甲酰基氨基等)、酰基烷基氨基(例如乙酰基甲基氨基等)、烷氧羰基氨基(例如甲氧羰基氨基等)、硝基、-SR¹⁴基{R¹⁴表示烷基、苯基或有取代苯基(作为取代基的实例，有C_1～4烷基或C_1～4烷氧基等)}、-SOR¹⁵基{R¹⁵表示烷基、苯基或有取代苯基(作为取代基的实例，有C_1～4烷基或C_1～4烷氧基等)、烷氧基、氨基或烷基氨基(例如甲基氨基、二甲基氨基等)}或-SO₂R¹⁶基{R¹⁶表示烷基、苯基或有取代苯基(作为取代基的实例，有C_1～4烷基或C_1-4烷氧基等)、烷氧基、氨基或烷基氨基(例如甲基氨基、二甲基氨基等)}，较好的是氢原子、氟原子、氧原子、甲基、乙基、乙酰基、氨基甲酰基、羧基、硝基。

式(I)中A表示的基团(III)中，B表示的杂环较好是咪唑环、三唑环、吡啶环、哌啶环、嘧啶环、吡嗪环、哌嗪环。B表示的杂环上也可以有1个以上氢原子被取代，作为其取代基的实例，可以列举羟基、卤原子、苯基、烷基、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基等)、酰基(例如甲酰基、乙酰基、苯甲酰基等)、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基等)、链烯基氨基甲酰基(例如烯丙基氨基甲酰基等)、氨基、烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基等)、酰基氨基(例如乙酰基氨基、甲酰基氨基、苯甲酰基氨基等)、酰基烷基氨基(例如乙酰基甲基氨基等)、烷氧羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基等)、硝基、-SR¹⁷基{R¹⁷表示烷基、苯基或有取代苯基(作为取代基的实例，有C_1～4烷基或C_1～4烷氧基等)}、-SOR¹⁸基{R¹⁸表示烷基、苯基或有取代苯基(作为取代基的实例，有C_1～4烷基或C_1～4烷氧基等)、烷氧基、氨基或烷基氨基(例如甲基氨基、二甲基氨基等)}或者-SO₂R¹⁹基{R¹⁹表示烷基、苯基或有取代苯基(作为取代基的实例，有C_1～4烷基或C_1～4烷氧基等)、烷氧基、氨基或烷基氨基(例如甲基氨基、二甲基氨基等)}，较好的是氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、乙酰基、氨基甲酰基、羧基、硝基。

式(I)中A表示的基团(IV)中，作为R²⁰表示的基团，可以列举氢原子、烷基、酰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基等)、或者脒基，较好的是氢原子或脒基。

式(I)中A表示的基团(IV)中，作为R²⁸或R²⁹表示的基团，可以列举氢原子、卤原子、羟基、烷基、氨基、烷基氨基等，较好的是氢原子。

式(I)中A表示的基团(IV)中，Y表示的基团或原子较好是CH 。

式(I)中A表示的基团(IV)中，n或o表示的整数较好都是2。

式(I)中A表示的基团(IV)中，r表示的整数较好是2。

式(I)中A表示的基团(XIV)中，作为R³⁰、R³¹、R³²、或R³³表示的基团，可以列举氢原子、卤原子、羟基、烷基、氨基、氧代基、烷基氨基等，较好的是氢原子、烷基、或氧代基。

式(I)中A表示的基团(XIV)中，V表示的基团或原子较好是-O-。

式(I)中A表示的基团(XIV)中，s或t表示的整数较好是1或2。

式(I)中E和A合在-起表示的哌啶环的N-取代基，可以列举氢原子、烷基、有取代烷基(作为取代基的实例，有羟基、卤原子、氨基、烷基氨基、酰基氨基、烷氧羰基氨基、氨基甲酰基氨基、胍基、氧代基、脒基等)、酰基、或脒基，较好的是氢原子、氨基烷基、有氧代基的氨基烷基、或者脒基。

在式(I)中，R¹、R²、或R³表示的烷基或烷氧基上也可以有的取代基，即有取代苯基的取代基的实例，可以列举羟基、卤原子、苯基、烷基(例如C_1～4烷基等)、烷氧基(例如C_1～4烷氧基等)、酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、新戊酰基等)、羧基、烷氧羰基(例如C_1～4烷氧羰基等)、芳烷氧羰基(例如苄氧羰基等)、芳氧羰基(例如苯氧羰基等)、氨基、烷基氨基(例如C_1～4烷基氨基、二甲基氨基、环己基氨基等)、链烯基氨基(例如烯丙基氨基、烯丙基甲基氨基、烯丙基环己基氨基等)、芳基氨基(例如苯基氨基等)、芳烷基氨基(例如苄基氨基等)、酰基氨基(例如甲酰基氨基、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基、新戊酰基氨基等)、酰基烷基氨基(例如乙酰基甲基氨基、邻苯二甲酰基氨基等)、烷氧羰基氨基(例如甲氧羰基氨基、异丙氧羰基氨基等)、芳氧羰基氨基(例如苄氧羰基氨基等)、烷氧羰基烷基氨基(例如甲氧羰基甲基氨基等)、烷基磺酰基氨基(例如甲磺酰基氨基、甲基(甲磺酰基)氨基等)、烷磺酰基烷基氨基、芳基磺酰基氨基(例如苯磺酰基氨基等)、芳基磺酰基烷基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N′-二甲基氨基甲酰基等)、芳烷基氨基甲酰基(例如苄基氨基甲酰基等)或硝基等，较好的是羟基、卤原子、烷氧基、或氨基。

在式(I)中，R¹、R²、或R³表示的烷基或烷氧基上也可以有的取代基，即有取代烷氧基的取代基的实例可以列举C_1～4烷氧基，较好的是甲氧基、异丙氧基。

在式(I)中，R¹、R²、或R³表示的烷基或烷氧基上也可以有的取代基，即烷氧羰基或芳氧羰基的实例，可以列举C_2～5烷氧羰基、苄氧羰基、苯氧羰基，较好的是甲氧羰基、异丙氧羰基。

在式(I)中，R¹、R²、或R³表示的烷基或烷氧基上也可以有的取代基，即有取代氨基甲酰基的实例，可以列举N-(C_1～4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C_1～4烷基)氨基甲酰基、N，N′-二(C_1～4烷基)氨基甲酰基，较好的是甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基。

在式(I)中，R¹、R²、或R³表示的烷基或烷氧基上也可以有的取代基，即有取代氨基的实例，可以列举烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环己基氨基、二甲基氨基等)、链烯基氨基(例如烯丙基氨基、烯丙基·甲基氨基、烯丙基·环己基氨基等)、芳基氨基(例如苯基氨基等)、芳烷基氨基(例如苄基氨基等)、酰基氨基(例如甲酰基氨基、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基、新戊酰基氨基、邻苯二甲酰基氨基等)、酰基烷基氨基(例如乙酰基甲基氨基等)、烷氧羰基氨基(例如甲氧羰基氨基、异丙氧羰基氨基等)、烷氧羰基烷基氨基(例如甲氧羰基甲基氨基等)、芳烷氧羰基氨基(例如苄氧羰基氨基等)、烷磺酰基氨基(例如甲磺酰基氨基、甲基(甲磺酰基)氨基等)、烷磺酰基烷基氨基、芳基磺酰基氨基(例如苯磺酰基氨基等)、芳基磺酰基烷基氨基，较好的是甲基氨基、烯丙基氨基、乙酰基氨基、甲磺酰基氨基。

通式(I)代表的化合物中，作为较好的化合物群，可以列举X为-O-的化合物。

作为另一个较好的化合物群，可以列举A为基团(II)的化合物。

此外，作为另一个较好的化合物群，可以列举E为-CH₂CH₂-并与A合在一起形成哌啶环基或有N-取代哌啶环的化合物。

作为更好的化合物群，是如下定义的化合物，其中：

R¹为烷基、有取代烷基、烷氧基、有取代烷氧基、苯基、有取代苯基、或杂环基；

R²和R³各自独立且相同或不同，是氢原子、烷基、有取代烷基、苯基、或杂环基，或它们与所结合碳原子合在一起形成5～7元碳环；

X为-O-；

A为基团(II)；

E为氢原子，或E为-CH₂CH₂-并与A合在一起形成哌啶环基或有N-取代哌啶环。

作为另一个更好的化合物群，是如下定义的化合物，其中：

R²和R³各自独立，且相同或不同，是氢原子、烷基、有取代烷基、苯基、或杂环基，或它们与所结合的碳原子合在一起形成5～7元碳环；

X为-CH₂-、-O-、或-NH-；

A是

(a)基团(II)，其中R⁷和R⁸各自独立，且相同或不同，为氢原子、氨基甲酰基、或脒基，

R⁹和R¹⁰各自独立，且相同或不同，为氢原子或烷基，

m为1～8的整数，

-(C)_m-为饱和碳链；或

(b)基团(III)，其中R⁷和R⁸均为氢原子，

R²⁴、R²⁵、R²⁶和R²⁷各自独立，且相同或不同，为氢原子或烷基，

p和q各自独立地为0～2的整数，

-(C)_p-和-(C)_q-各自独立地为单键或饱和碳链，

B为碳环基；或

(c)基团(IV)，其中R²⁰为氢原子，

R²⁸和R²⁹各自独立，且相同或不同，为氢原子或烷基，

n和o各自独立地为0～5的整数，

r独立地为0～4的整数，

-(C)_r-独立地为单键或饱和碳链，

Y为CH：或

(d)基团(XIV)，其中R⁷和R⁸均为氢原子，

R³⁰、R³¹、R³²、和R³³各自独立，且相同或不同，为氢原子、烷基、或氧代基，

s为0～3的整数，

t为1～3的整数，

-(C)_s-和-(C)_t-各自独立地为单键或饱和碳链，

V为-O-；

作为更好的化合物群，可以列举如下定义的化合物，其中：

R¹为烷基、有取代烷基、烷氧基、有取代烷氧基、苯基、有取代苯基、或杂环基，

R²和R³各自独立，且相同或不同，为氢原子、烷基、有取代烷基、苯基、或杂环基，或它们与所结合的碳原子合在一起形成5～7元碳环，

X为-O-，

A是：

R⁹和R¹⁰各自独立，且相同或不同，为氢原子或烷基，

m为1～8的整数，

-(C)_m-为饱和碳链；或

(b)基团(XIV)，其中R⁷和R⁸均为氢原子，

R³⁰、R³¹、R³²和R³³各自独立，且相同或不同，为氢原子、烷基、或氧代基，

s为0～3的整数，

t为1～3的整数，

-(C)_s-和-(C)_t-各自独立地为单键或饱和碳链，

V为-O-；

E为氢原子，或E为-CH₂CH₂-且与A合在一起形成哌啶环基或有N-取代哌啶环。

作为进一步较好的化合物群，可以列举R¹为烷基或苯基烷基、R²和R³各自独立，且相同或不同地为烷基、X为-O-、A为基团(II)(式中，R⁷和R⁸各自独立，且相同或不同地为氢原子、氨基甲酰基、或脒基、R⁹和R¹⁰各自独立，且相同或不同地为氢原子或烷基、m为1～8的整数，-(C)_m-为饱和碳链、E为氢原子的化合物。

作为通式(I)代表的化合物的优选的具体例子，可以列举但不限于下列化合物：

(S)-6-氨基-2-(((R)-1-(苄氧羰基氨基)-乙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((2-乙基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)乙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-(((3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((环丙基(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-5-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-环己基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-环丁基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-4-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((3-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)-4-脲基-丁酸、

(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)环己基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)-5-脲基-戊酸、

(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-4-胍基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-5-胍基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)环戊基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-(1S)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)羟基膦酰基)甲基己酸、

(S)-6-氨基-2-((3，3-二甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(4-苯基丁酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((4，4，4-三氟-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-7-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)环戊基)(羟基膦酰)氧)庚酸、

(R)-7-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)环戊基)(羟基膦酰)氧)庚酸、

(S)-7-氨基-2-((2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)庚酸、

2-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)-4-(哌啶-4-基)丁酸、

1-(反式(4-氨甲基环己基))-1-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)乙酸、

3-氨基乙酰氧基-2-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)丙酸、

8-氨基-2-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)辛酸、

(S)-6-氨基-2-((1-苯基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-5-氨基-2-((3-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羟基膦酰)氧)戊酸、

(S)-6-氨基-2-((2-羟基-1-(3-苯基丙酰氨基)乙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-环庚基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-(哌啶-4-基)-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((4-氨基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-(4-甲基环己基)-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-(((1R)-((2S)-氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-(1R)-苯基乙酰氨基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-((2R)-氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-环戊基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-(2，4-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-苯甲酰氨基-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-(3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-庚酰氨基-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-(2-氨基-2-苯基乙氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-((吡啶-2-基)乙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-(((1R)-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-十二烷酰氨基-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-2-((1-乙酰氨基-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)-6-氨基己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-(3-(4-氨基苯基)丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-(3-(3-氨基苯基)丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(三氟乙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基-(2S)-(3-苯基丙酰氨基)丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(5-氧代己酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-((3R)-羟基丁酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-(3-甲氧基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-(3-羧基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(吡啶-2-羰基氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(吗啉-4-羰基氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸、

1-脒基-4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸、

1-(2-氨基乙基)-4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸、

(R)-6-氨基-2-((2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸，和

7-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)羟基膦酰基)甲基庚酸。

此外，上述式(I)代表的化合物有时有1个或2个以上不对称碳原子，因而有时会作为基于不对称碳原子的立体异构体(旋光异构体或非对映异构体)存在。除纯粹形态的立体异构体外，立体异构体的任意混合物、外消旋体等全都包含在本发明的范围内，而且这些中的任意物质也可以用来作为本发明医药的有效成分。进而，上述式(I)所示化合物有烯烃双键时，有时也作为Z体或E体中任何一种几何异构体或这些的混合物存在，这些全都包含在本发明的范围内，而且也可以使用纯粹形态的几何异构体或这些的混合物作为本发明医药的有效成分。

按照本发明的式(I)化合物中，当式(I)中X为氧原子或-NH-时，可以用以下所示合成法(I)、合成法(II)、或合成法(III)制造。而当X为-CH₂-、E为氢原子时，可以用以下所示合成法(IV)、合成法(V)、合成法(VI)或合成法(VII)制造。进而，当X为-CH₂-、E为-CH₂CH₂-并与A合在一起形成哌啶环基或有N取代哌啶环基时，可以用合成法(VI)或合成法(VII)合成。不过，本发明化合物的制造方法不限于这些。

为了合成本发明的式(I)化合物之目的，以下合成法(I)～(VII)中所用的氨基(包括本文中所定义的氨基中E与A合在一起形成的哌啶环上的氨基)、亚氨基和羧基必要时也可以予以保护。作为保护基，可以使用通常的保护基，但在氨基或亚氨基的情况下，可以列举甲氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧基苄氧羰基、硝基苄氧羰基、烯丙基苄氧羰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、苯甲酰基、邻苯二甲酰基、三苯甲基、苄基、甲氧基苄基、烯丙基或甲酰基等，在羧基的情况下可以列举甲基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、硝基苄基、烯丙基、二苯甲基或三苯甲基等。

合成法(I)

式中，R¹、R²、R³、A和E表示与式(I)所定义的相同的含义，W表示氧原子或-NH-，Z表示氢原子、羟基或烷氧基。

式(VII)的化合物可以参照Tetrahedron Lett.，7333(1991)、美国专利第4616005号说明书等中记载的方法合成。具体地说，是使式(V)化合物和式(VI)化合物，采用N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)、苯并三唑氧基三(二甲氨基)磷鎓四氟磷酸盐(BOP)等的脱水法、用亚硫酰二氯、草酰氧、氧氯化磷等的酰卤化物法、用新戊酰氯、氯甲酸酯等的混合酸酐法，在与反应无关的溶剂中，反应时间为0.5小时～72小时、较好2小时～24小时，反应温度为-78℃～100℃、较好0℃～30℃缩合的方法。

式(VI)的胺也可以采用市售化合物，但也可以用Synthesis，370(1998)、Liebigs.Ann.Chem.861(1988)、J.Chem.Soc.Perkin trans.1，2845(1984)等中记载的方法合成。在式(VII)化合物中Z为氢原子的情况下，可以在这个阶段通过氧化反应转化成羟基，进而必要时也可以使这个羟基转化成烷氧基。

式(VII)化合物和式(VIII)的羧酸化合物的缩合反应可以按照J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)，297(1991)、J.Org.Chem.(有机化学杂志)，658(1994)、J.Med.Chem.(药物化学杂志)，3303(1998)、Synthesis，556(1986)、J.Med.Chem.，1459(1990)、Tetrahedron Lett.，1751(1986)等中记载的方法进行。具体地说，是使式(VII)化合物和式(VIII)化合物，采用N-(二甲胺基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐、N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)、苯并三唑氧基三(二甲氨基)磷鎓四氟磷酸盐(BOP)等的脱水法、用亚硫酰二氯、草酰氯、氧氯化磷等的酰卤化物法、用新戊酰氯、氯甲酸酯等的混合酸酐法，在与反应无关的溶剂中，反应时间为0.5小时～72小时、较好2小时～24小时，反应温度为-78℃～100℃、较好0℃～30℃缩合的方法。缩合反应之后，必要时经由脱保护反应，而且Z为氢原子时缩合反应之后用通常的方法进行氧化反应，然后必要时经由脱保护反应，就能合成式(I)的X为氧原子或-NH-的化合物。

合成法(II)

式中，R¹、R²、R³、A、E、W和Z表示与上述相同的含义。

按照上述合成法(I)所示的方法，就能合成式(I)的化合物。

式(IX)化合物中Z为氢原子时，可以在这个阶段用通常的氧化反应转化成羟基，进而必要时也可以使这个羟基转化为烷氧基。

式(V)化合物与式(IX)化合物的缩合反应可以遵循上述合成法(I)所示的方法，缩合反应后必要时经由脱保护反应，而且Z为氢原子时缩合反应后用通常的方法进行氧化反应之后必要时经由脱保护反应，就能合成式(I)中X为氧原子或-NH-的化合物。

合成法(III)

式中，R¹、R²、R³、A、E、W和Z表示与上述相同的含义。

式(X)的化合物可以按照Tetrahedrob Lett.，5457(1996)；同上，6037(1996)等中记载的方法合成。具体地说，使式(VIII)的化合物与2-氯-4H-1，3，2-苯并二氧杂磷戊环-4-酮、2-氯-1，3，2-二氧杂磷戊环、N，N′-二异丙基氯磷酰胺酸2-氰基乙酯或三氯化磷等磷酸化剂，在与反应无关的溶剂中，反应时间为0.5小时～72小时、较好2小时～24小时，反应温度为-78℃～100℃、较好-30℃～30℃相互作用，必要时进行水解或醇解，就可以得到Z为羟基或烷氧基的式(X)化合物。式(X)中Z为羟基时，用常法进行酯化，也可以得到Z为烷氧基的式(X)化合物。

式(IX)化合物可以按照Tetrahedron Lett.，5457(1996)等的方法合成。具体地说，式(X)化合物和式(XI)化合物以其原样、或在超声波作用下、或在三氟化硼、氯化钛、氯化锡或三氟甲磺酸钇等路易斯酸的存在下，在与反应无关的溶剂中，反应时间为0.5小时～72小时、较好2小时～24小时，反应温度为-78℃～100℃、较好-30℃～60℃相互作用，必要时进行脱保护反应，就能得到Z为羟基或烷氧基的式(IX)化合物。式(I)化合物可以按照合成法(I)的方法合成。

合成法(IV)

式中，R¹、R²、R³和A表示与上述相同的含义，Z表示氢原子。

用上述合成法(I)所示方法，就能合成式(VII)的化合物。

式(VII)化合物和式(XII)化合物的反应可以按照Bioorg.Med.Chem.Lett.，1257(1996)，J.Med.Chem.，1652(1989)，J.Am.Chem.Soc.，297(1991)，Tetrahedron，3375(1998)，Tetrahedron Lett.，2933(1990)、美国专利第357941号等中记载的方法进行。具体地说，是式(VII)化合物必要时用甲硅烷基基团等活化或酯化而提高式(VII)化合物的反应性之后，与式(XII)化合物一起在与反应无关的溶剂或无溶剂中，反应时间为0.5小时～72小时、较好2小时～24小时、反应温度为-78℃～100℃、较好0℃～50℃，发生迈克尔加成反应的方法。迈克尔加成反应后，必要时经由脱保护反应，就能合成式(I)中X为-CH₂-、E为氢原子的化合物。

式(XII)的化合物可以按照J.Med.Chem，2461(1994)等中记载的方法合成。

合成法(V)

按照合成法(IV)所示方法，就能合成式(XIII)的化合物。

式(V)化合物和式(XIII)化合物的缩合反应可以按照上述合成法(I)所示方法进行，缩合反应之后必要时经由脱保护，就能合成式(I)中X为-CH₂-、E为氢原子的化合物。

合成法(VI)

式中，R¹、R²、R³和A表示与上述相同的含义，E表示氢原子或-CH₂CH₂-，或与A合在一起表示哌啶环基或有N-取代哌啶环基，Z表示氢原子。

用上述合成法(I)所示方法，就能合成式(VII)的化合物。

式(XVI)化合物可以按照J.Med.Chem，2461(1994)等中记载的方法合成。

式(VII)和式(XVI)的缩合反应可以按照Bioorg.Med.Chem.Lett.，1629(1996)中记载的方法进行。具体地说，式(XVI)上的羟基用三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯等活化或用通常方法置换成卤原子之后，而且式(VII)化合物必要时用甲硅烷基基团等活化或酯化而提高式(VII)化合物的反应性之后，在与反应无关的溶剂或无溶剂中，必要时在三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、碳酸钾、碳酸氢钠、氢化钠、二异丙基氨化锂等碱的共存下，反应时间为0.5小时～72小时、较好2小时～24小时，反应温度为-78℃～100℃、较好-78℃～60℃进行反应，必要时经由脱保护反应，就能合成式(I)中X为碳原子的化合物。

合成法(VII)

按照上述合成法(VI)所示方法，就能合成式(XVII)的化合物。式(V)化合物和式(XVII)化合物的缩合反应可以按照上述合成法(I)所示方法进行，缩合反应后必要时经由脱保护反应，就能合成式(I)中X为-CH₂-的化合物。

式(I)所包含的本发明化合物的具体制造方法显示于本说明书的实施例中，因而业内人士可以在参照上述一般说明和实施例的具体说明的同时适当选择反应原料、反应试剂、反应条件等，必要时对这些方法加以适当修饰乃至改变，就都可以容易地制造式(I)所包含的本发明化合物。

按照本发明的式(I)化合物也以药用盐形式存在，较好能以药理学上可接受的盐存在。作为这样的盐，可以列举医学上可接受的非毒性盐，例如可以列举钠盐、钾盐或钙盐等碱金属或碱土金属盐，盐酸盐等氢卤酸盐、硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐等无机酸盐，甲磺酸盐、苯磺酸盐等磺酸盐，富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、草酸盐或马来酸盐等有机酸盐，以及谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐等。

此外，按照本发明的式(I)化合物也可以作为水合物或溶剂合物存在。作为较好的溶剂合物，可以列举乙醇合物。式(I)化合物的盐、水合物、和溶剂合物都包含在本发明的范围内。

按照本发明的式(I)化合物通过抑制人血浆中的羧基肽酶B而显示血栓溶解作用。因此，从按照本发明的式(I)化合物及其药理学上可接受的盐，以及这些的水合物和这些的溶剂合物组成的一组中选择的物质，可用来作为下列病症的治疗和/或预防用医药的有效成分：心肌梗塞、脑梗塞、心绞痛、肺栓塞、慢性动脉闭塞症、急性动脉血栓·栓塞症、血管炎综合征、糖尿病性坏疽、血栓性静脉炎·深部静脉血栓症、血栓性血小板减少性紫斑病·溶血性尿毒综合征、播散性血管内凝固综合征、抗磷脂质抗体综合征等各种血栓性疾病、伴随活体内血纤维蛋白溶解能力低下而出现了血栓倾向的糖尿病、高脂血症、炎症等。

进而，从按照本发明的式(I)化合物及其药理学上可接受的盐、以及这些的水合物和这些的溶剂合物组成的一组中选择的物质，作为羧基肽酶B抑制剂是有效的。而且，作为按照本发明的羧基肽酶B抑制剂，上述物质既可以原样单独使用，也可以用来作为诸如酶试剂。

从按照本发明的式(I)化合物及其药理学上可接受的盐、以及这些的水合物和这些的溶剂合物组成的一组中选择的物质本身也可以用来作为医药。然而，本发明的医药较好作为同时含有上述物质和药理学上可接受载体的医药组合物提供，而且可以以经口或非经口(例如静脉内注射、肌肉内注射、皮下给药、经直肠内给药、经皮给药等)中任何一条给药途径对人类和除人类以外的动物给药。医药组合物中也可以组合、配合2种以上的上述物质。

含有从按照本发明的式(I)化合物及其药理学上可接受的盐、以及这些的水合物和这些的溶剂合物组成的一组中选择的物质作为有效成分的医药组合物可以制成与给药途径相适应的适当剂型。具体地说，主要可配制成经静脉内给药用或经肌肉内给药用的注射剂、点滴剂、吸入剂、经皮吸收剂、经粘膜吸收剂、经直肠给药剂、油脂性栓剂、水性栓剂等非经口给药用的制剂，或者胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、细粒剂、糖锭等经口给药用制剂中任何一种制剂形态。

作为可用于这些各种制剂的制造的药理学上可接受的载体，可以采用适合于对人类和除人类以外的动物给药的一种以上固体或液体载体。作为固体状载体，可以列举诸如淀粉、乳糖、结晶纤维、碳酸钙等，而作为液体状载体，可以列举诸如生理食盐水、乙醇等。

此外，也可以采用通常使用的赋形剂、增量剂、粘结剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、溶解助剂、防腐剂、矫味矫臭剂、无痛化剂、稳定剂等中1种或2种以上作为药理学上可接受的载体。作为可以使用的无毒载体，可以列举诸如乳糖、果糖、葡萄糖、淀粉、明胶、碳酸镁、合成硅酸镁、滑石、硬脂酸镁、甲基纤维素或其盐、阿拉伯胶、聚乙二醇、糖浆、凡士林、乙醇、丙二醇、柠檬酸、氯化钠、亚硫酸钠、磷酸钠等。

医药组合物中包含的从按照本发明的式(I)化合物及其药理学上可接受的盐、以及这些的水合物和这些的溶剂合物组成的一组中选择的物质的化合物含有量因其剂型而异，但通常相对于组合物总重量而言，是1％(重量)～70％(重量)、较好5％(重量)～50％(重量)。

给药量可以在考虑用法、患者的年龄、性别、症状的程度等的情况下适当确定，但为了血栓性疾病的治疗，通常是成人每人每日约0.1mg～1000mg、较好1mg～300mg，这可以一日一次或分数次给药。

实施例

下面通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的范围并不局限于下面的实施例。

实施例1

(S)-6-氨基-2-(((R)-1-(苄氧羰基氨基)-乙基)(羟基膦酰)氧)己酸

(a)将Biochemistry(生物化学)，6294(1989)中记载的(R)-1-(苄氧羰基氨基)乙基膦酸一甲酯(40.7mg)溶解在四氢呋喃(1ml)中，加入新戊酰氯(71.8mg)和三乙胺(90.4mg)。在室温下搅拌30分钟后加入(S)-2-羟基-6-(叔丁氧羰基氨基)己酸甲酯(38.9mg)的四氢呋喃(1ml)溶液，然后在室温下搅拌一夜，所述己酸甲酯是用常规方法从Chem.Pharm.Bull.，621(1976)记载的6-氨基-2-羟基己酸得到的。有机物用乙酸乙酯萃取、用饱和食盐水洗涤后有机层用无水硫酸钠干燥。残留物用硅胶薄层色谱法精制，得到(S)-2-(((R)-1-(苄氧羰基氨基)乙基)(甲氧基膦酰)氧)-6-(叔丁氧羰基氨基)己酸甲酯(9.7mg，13％)。测定该化合物的分子量，然后用于下一步反应。

TSPMS(m/z)：517(M⁺+1)。

(b)往上述(a)中得到的(S)-2-(((R)-1-(苄氧羰基氨基)乙基)(甲氧基膦酰)氧)-6-(叔丁氧羰基氨基)己酸甲酯(9.7mg)的甲醇(1ml)溶液中加入碳酸钾(5.7mg)，在室温下搅拌3小时。用盐酸酸化后，有机物用乙酸乙酯萃取、用饱和食盐水洗涤后有机层用无水硫酸钠干燥，得到(S)-2-(((R)-1-(苄氧羰基氨基)乙基)(羟基膦酰)氧)-6-(叔丁氧羰基氨基)己酸(3.1mg，34％)。该化合物无需进一步精制在测定分子量后就可用于下一步反应。

TSPMS(m/z)：489(M⁺+1)。

(c)在0℃往上述(b)中得到的(S)-2-(((R)-1-(苄氧羰基氨基)乙基)(羟基膦酰)氧)-6-(叔丁氧羰基氨基)己酸(3.1mg)的二氯甲烷(0.5ml)悬浮液中加入茴香醚(0.05ml)和三氟乙酸(0.5ml)，在同一温度下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，残留物用异丙醚洗涤，得到标题化合物(S)-6-氨基-2-(((R)-1-(苄氧羰基氨基)-乙基)(羟基膦酰)氧)己酸的三氟乙酸盐(3.0mg，94％)。

¹H-NMR(D₂O)：δ1.1-1.8(9H，m)，2.8-2.9(2H，m)，3.5-3.7(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，4.97(2H，s)，7.2-7.5(5H，m)。

TSPMS(m/z)：389(M⁺+1)。

实施例2

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

(a)把按照J.Chem.Soc.Perkin tans 1，2845(1984)所述方法合成的1-氨基-2-甲基丙基次膦酸(99.8mg)溶解在5N氢氧化钠水溶液(0.3ml)中。在0℃加入3-苯基丙酰氯(0.1ml)，在0℃搅拌1小时，再在室温下搅拌3小时。用盐酸酸化后加入氯化钠，有机物用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤后有机层用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂后得到2-甲基-1-(3-苯基丙酰)氨基丙基次膦酸(162mg，82％)。该化合物无需进一步精制在测定分子量后就可用于下一步反应。

TSPMS(m/z)：270(M⁺+1)。

(b)在氩气氛围下往上述(a)中得到的2-甲基-1-(3-苯基丙酰)氨基丙基次膦酸(162mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入用常规方法从Chem.Pharm.Bull.，621(1976)记载的6-氨基-2-羟基己酸得到的(S)-6-苄氧羰基氨基-2-羟基己酸苄酯(228mg)、N-(二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(180mg)和二甲氨基吡啶(38.7mg)，然后在室温下搅拌16小时。有机物用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后蒸出溶剂，残留物用硅胶色谱法精制(10g，氯仿/甲醇＝10∶1)，得到(S)-6-(苄氧羰基氨基)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)膦酰氧基)己酸苄酯(117mg，31％)。测定该化合物的分子量，然后用于下一步反应。

TSPMS(m/z)：623(M⁺+1)。

(c)将上述(b)中得到的(S)-6-(苄氧羰基氨基)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)膦酰氧基)己酸苄酯(117mg)溶解在二噁烷(4.5ml)/水(1.5ml)的混合溶剂中，加入高碘酸钠(40.4mg)，在室温下搅拌15小时。有机物用乙酸乙酯萃取。依次用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后蒸出溶剂，得到(S)-6-(苄氧羰基氨基)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸苄酯(100.8mg，84％)。该化合物无需进一步精制在测定分子量后就可用于下一步反应。

TSPMS(m/z)：639(M⁺+1)。

(d)将上述(c)中得到的(S)-6-(苄氧羰基氨基)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸苄酯(85mg)溶解在二

烷(2.4ml)/水(0.8ml)的混合溶剂中，加入氢氧化钯(45.8mg)，在氢气氛围中在室温下搅拌24小时。反应液通过硅藻土过滤，然后浓缩。残留物用HP-20(Diaion公司制，10cc，甲醇/水＝1∶4～1∶1)精制，得到标题化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(25mg，45％)(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.56(3/2H，d)，0.59(3H，m)，0.66(3/2H，d)，1.2-1.5(2H，m)，1.6-1.8(4H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.8-3.0(4H，m)，3.7-3.9(1H，m)，4.3-4.5(1H，m)，7.1-7.3(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.7(1/2P，s)，19.7(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：415(M⁺+1)。

实施例3

(S)-6-氨基-2-((2-乙基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羟基膦酰)氧)己酸

以1-氨基-2-乙基丁基次膦酸为原料，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((2-乙基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羟基膦酰)氧)已酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.5-0,8(8H，m)，1.0-1.2(1H，m)，1.2-1.8(8H，m)，2.4-2.7(2H，m)，2.7-3.0(4H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.3-4.5(1H，m)，7.1-7.3(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ19.5(1/2P，s)，20.6(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：443(M⁺+1)。

实施例4

(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)乙基)(羟基膦酰)氧)己酸

以1-氨基乙基次膦酸为原料，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)乙基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.92(3/2H，dd)，0.95(3/2H，dd)，1.2-1.4(2H，m)，1.5-1.8(4H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.7-3.0(4H，m)，3.7-4.0(1H，m)，4.5-4.7(1H，m)，7.1-7.3(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ20.4(1/2P，s)，20.8(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：387(M⁺+1)。

实施例5

(S)-6-氨基-2-(((3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸

以氨甲基次膦酸为原料，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-(((3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸。

¹H-NMR(D₂O)：δ1.2-1.4(2H，m)，1.4-1.7(4H，m)，2.44(2H，t)，2.78(2H，t)，2.85(2H，t)，3.1-3.3(2H，m)，4.3-4.4(1H，m)，7.1-7.3(5H，m)。

TSPMS(m/z)：δ373(M⁺+1)。

实施例6

(S)-6-氨基-2-((1-环丙基(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸

以1-氨基-1-环丙基甲基次膦酸为原料，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-环丙基(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ-0.1-0.2(2H，m)，0.2-0.4(1H，m)，0.4-0.6(1H，m)，0.8-1.1(1H，m)，1.3-1.6(2H，m)，1.6-1.9(4H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.8-3.1(4H，m)，3.45(0.5H，dd)，3.56(0.5H，dd)，4.4-4.6(1H，m)，7.2-7.5(5H，m)。³¹P-NMR(D₂O)：δ15.6(1/2P，s)，16.4(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：413(M⁺+1)。

实施例7

(S)-5-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

用(S)-5-苄氧羰基氨基-2-羟基丁酸苄酯代替实施例2(b)中所用的(S)-6-苄氧羰基氨基-2-羟基己酸苄酯，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-5-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.50(3/2H，d)，0.52(3H，d)，0.58(3/2H，d)，1.4-1.7(4H，m)，1.86(1H，m)，2.5(2H，m)，2.76-2.99(4H，m)，3.72(1H，dd)，4.37(1H，m)，7.1-7.2(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.81(1/2P，s)，18.82(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：401(M⁺+1)。

实施例8

(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羟基膦酰)氧)己酸

以1-氨基丁基次膦酸为原料，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.7-0.8(3H，m)，0.8-1.0(2H，m)，1.2-1.3(1H，m)，1.3-1.9(7H，m)，2.6-2.7(2H，m)，2.9-3.1(4H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.4-4.6(1H，m)，7.2-7.4(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ19.5(1/2P，s)，20.2(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：415(M⁺+1)。

实施例9

(S)-6-氨基-2-((1-环己基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸

以1-氨基-1-环己基甲基次膦酸为原料，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-环己基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.4-0.7(2H，m)，0.8-1.0(1H，m)，1.0-1.2(2H，m)，1.3-1.8(12H，m)，2.6-2.8(2H，m)，2.9-3.1(4H，m)，3.8-3.9(1H，m)，4.4-4.5(1H，m)，7.2-7.4(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.6(1/2P，s)，19.9(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：455(M⁺+1)。

实施例10

(S)-6-氨基-2-((1-环丁基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸

以1-氨基-1-环丁基甲基次膦酸为原料，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-环丁基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸。

¹H-NMR(D₂O)：δ1.3-1.6(5H，m)，1.6-1.9(7H，m)，2.5-2.7(3H，m)，2.9-3.1(4H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.6-4.7(1H，m)，7.2-7.4(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.5(1/2P，s)，19.1(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：427(M⁺+1)。

实施例11

(S)-4-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

用(S)-4-苄氧羰基氨基-2-羟基丁酸苄酯代表实施例2(b)中所用的(S)-6-苄氧羰基氨基-2-羟基己酸苄酯，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-4-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.50(3/2H，d)，0.52(3H，d)，0.58(3/2H，d)，1.8-1.9(3H，m)，2.5(2H，m)，2.8(2H，m)，2.9(2H，m)，3.79(1H，dd)，4.38(1H，m)，7.1-7.2(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ19.53(1/2P，s)，20.41(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：387(M¹+1)。

实施例12

(S)-6-氨基-2-((3-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羟基膦酰)氧)己酸

以1-氨基-3-甲基丁基次膦酸为原料，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((3-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.67(3H，d)，0.7-0.8(3H，m)，0.8-0.9(1H，m)，1.3-1.6(4H，m)，1.6-1.8(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.5-2.6(2H，m)，2.8-3.0(4H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.6-4.7(1H，m)，7.2-7.4(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ20.6(1/2P，s)，20.9(1/2P，s).

TSPMS(m/z)：429(M⁺+1)。

实施例13

(S)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)-4-脲基-丁酸

在室温下往实施例11中得到的(S)-4-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(100mg)的水溶液(20ml)中加入氰酸钾(84mg)，在60℃搅拌4小时。蒸出溶剂后用Diaion公司制的HP-20精制(水∶甲醇＝10∶1)，得到标题化合物(S)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)-4-脲基-丁酸(1∶1的非对映异构体混合物)(95mg)的钾盐。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.51(3/2H，d)，0.55(3H，d)，0.60(3/2H，d)，1.7-1.9(3H，m)，2.5(2H，m)，2.8(2H，m)，3.0(2H，m)，3.74(1H，dd)，4.36(1H，m)，7.1-7.2(5H，m)。

TSPMS(m/z)：430(M⁺+1)。

实施例14

(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)环己基)(羟基膦酰)氧)己酸

以环己酮为原料，按实施例20的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)环己基)(羟基膦酰)氧)己酸。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.7-0.9(2H，m)，1.0-1.1(1H，m)，1.4-1.6(7H，m)，1.6-1.8(4H，m)，2.2-2.3(2H，m)，2.61(2H，t)，2.94(2H，t)，3.03(2H，t)，4.4-4.5(1H，m)，7.2-7.4(5H，m)。

TSPMS(m/z)：441(M⁺+1)。

实施例15

(S)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)-5-脲基-戊酸

以实施例7中得到的(S)-5-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸为原料，按实施例13的方法制得了标题化合物(S)-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)-5-脲基-戊酸(1∶1的非对映异构体混合物)的钾盐。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.56(3/2H，d)，0.59(3H，d)，0.64(3/2H，d)，1.4(2H，m)，1.65(2H，brs)，1.92(1H，m)，2.59(2H，m)，2.85(2H，m)，3.00(2H，m)，3.77(1H，dd)，4.39(1H，m)，7.1-7.3(5H，m)。

TSPMS(m/z)：δ444(M⁺+1)。

实施例16

(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

以1-氨基丙基次膦酸为原料，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸的钠盐(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.5-0.7(3H，m)，1.2-1.9(8H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.8-3.0(4H，m)，3.7-3.9(1H，m)，4.5-4.6(1H，m)，7.2-7.4(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ19.2(1/2P，s)，19.9(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：401(M⁺+1)。

实施例17

(S)-4-胍基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

用(S)-4-(2，3-二(苄氧羰基)胍基)-2-羟基丁酸苄酯代替实施例2(b)中所用的(S)-6-苄氧羰基氨基-2-羟基己酸苄酯，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-4-胍基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.55(3/2H，d)，0.58(3H，d)，0.63(3/2H，d)，1.8-1.9(3H，m)，2.55(2H，m)，2.82(2H，m)，3.15(2H，m)，3.79(1H，dd)，4.39(1H，m)，7.1-7.2(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ19.12(1/2P，s)，20.10(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：429(M⁺+1)。

实施例18

(S)-5-胍基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

用(S)-5-(2，3-二(苄氧羰基)胍基)-2-羟基戊酸苄酯代替实施例2(b)中所用的(S)-6-苄氧羰基氨基-2-羟基己酸苄酯，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-5-胍基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.52(3/2H，d)，0.56(3H，d)，0.61(3/2H，d)，1.5(2H，m)，1.65(2H，brs)，1.88(1H，m)，2.56(2H，m)，2.83(2H，m)，3.07(2H，m)，3.74(1H，dd)，4.37(1H，m)，7.1-7.3(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.77(1/2P，s)，19.77(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：443(M⁺+1)。

实施例19

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

以(1R)-氨基-2-甲基丙基次膦酸为原料，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.56(3H，d)，0.65(3H，d)，1.2-1.5(2H，m)，1.5-1.8(4H，m)，1.8-2.1(1H，m)，2.4-2.7(2H，m)，2.7-3.0(4H，m)，3.78(1H，dd)，4.41(1H，dt)，7.1-7.3(5H，m)。

实施例20

(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)环戊基)(羟基膦酰)氧)己酸

(a)将二苯基甲基胺(4.00ml)和环戊酮(2.06ml)的混合物在120℃搅拌3小时，然后使其回到室温，加入四氢呋喃(2ml)和次膦酸(1.8g)。在室温下搅拌3分钟后放置17小时。往反应体系中加水(20ml)，滤取不溶物，用四氢呋喃洗涤，干燥后得到1-(二苯基甲基氨基)环戊基次膦酸粗产物(1.53g)。测定该化合物的分子量，然后用于下一步反应。

TSPMS(m/z)：316(M⁺+1)。

(b)往上述(a)中得到的1-(二苯基甲基氨基)环戊基次膦酸粗产物(1.53g)中加入47％氢溴酸水溶液(20ml)，在100℃搅拌2小时。减压蒸出反应体系中的溶剂，用水萃取所得残留物中的反应产物，水层用乙醚洗涤。将水层浓缩，所得油状物溶解于乙醇中，加入环氧丙烷(3ml)和乙酸乙酯。滤取析出的结晶，干燥后得到1-氨基环戊基次膦酸(462mg，13％)。

¹H-NMR(D₂O)：δ1.6-1.8(6H，m)，2.0-2.1(2H，m)，6.83(1H，d)。

TSPMS(m/z)：150(M⁺+1)。

(c)以上述(b)中得到的1-氨基环戊基次膦酸为原料，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)环戊基)(羟基膦酰)氧)己酸。

¹H-NMR(D₂O)：δ1.4-1.6(6H，m)，1.7-2.0(6H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.55(2H，t)，2.92(2H，t)，3.02(2H，t)，4.5-4.6(1H，m)，7.2-7.4(5H，m)。

TSPMS(m/z)：427(M⁺+1)。

实施例21

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-(1S)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

以(1S)-氨基-2-甲基丙基次膦酸为原料，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-(1S)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.60(6H，d)，1.2-1.5(2H，m)，1.5-1.8(4H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.8-3.0(4H，m)，3.79(1H，dd)，4.41(1H，dt)，7.1-7.4(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.6(1P，s)。

FABMS(m/Z)：415(M⁺+1)。

实施例22

6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)羟基膦酰基)甲基己酸

(a)将4-氨基-1-丁醇(5g)溶解在水(50ml)中，使其冷却至0℃。加入1N氢氧化钠水溶液(56.1ml)，接着加入氯甲酸苄酯(8ml)，然后在室温下搅拌23小时。再加入5N氢氧化钠水溶液(22.4ml)和氯甲酸苄酯(16ml)，再搅拌2小时。将反应体系冷却至0℃，用5N盐酸调节至pH4后有机物用乙酸乙酯萃取。将有机层减压浓缩，析出的结晶用乙醚洗涤，得到4-苄氧羰基氨基-1-丁醇(8.15g，65％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.59(4H，m)，1.73(1H，m)，3.24(2H，dd)，3.66(2H，dd)，4.92(1H，s)，5.09(2H，s)，7.29-7.40(5H，m)。

EIMS(m/z)：223(M⁺)。

(b)将上述(a)中得到的4-苄氧羰基氨基-1-丁醇(8.15g)和四氯化碳(15.12g)溶解在二氯甲烷(130.4ml)中，然后用水冷却。加入三苯基膦(14.4g)，返回至室温，搅拌4小时。不经任何处理，将反应体系减压浓缩，所得残留物用硅胶色谱法精制(400g，己烷∶乙酸乙酯＝5∶2)，得到1-苄氧羰基氨基-4-溴丁烷(10.4g，99.5％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.58-1.72(2H，m)，1.84-1.94(2H，m)，3.18-3.28(2H，dd)，3.42(2H，dd)，4.80(1H，s)，5.10(2H，s)，7.29-7.39(5H，m)。

EIMS(m/z)：286(M⁺)。

(c)往乙醇钠(5.83g)的乙醇(130.2ml)溶液中加入丙二酸二乙酯(13ml)，在室温下搅拌5分钟。往该溶液中加入上述(b)中得到的1-苄氧羰基氨基-4-溴丁烷(4.9g)的乙醇(55.8ml)溶液，在40℃搅拌20小时。不经任何处理，将反应体系减压浓缩，往所得残留物中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。将有机层减压浓缩，所得残留物用硅胶色谱法精制(1.2kg，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到2-(4-苄氧羰基氨基丁基)丙二酸二乙酯(5.2g，83％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.26(6H，t)，1.30-1.40(2H，m)，1.48-1.58(2H，m)，1.87-1.94(2H，m)，3.19(2H，dd)，3.30(1H，dd)，4.19(4H，q)，4.83(1H，s)，5.10(2H，s)，7.28-7.38(5H，m)。

FABMS(m/z)：366(M⁺+1)。

(d)往上述(c)中得到的2-(4-苄氧羰基氨基丁基)丙二酸二乙酯(3.4g)的乙醇(10.2ml)溶液中加入氢氧化钾(584mg)的乙醇(6.8ml)溶液，在室温下搅拌26小时。不经任何处理，将反应体系减压浓缩，往所得残留物中加水，水层用乙醚洗涤以除去不纯物。用1N盐酸将水层调节至pH3，然后用乙酸乙酯萃取有机物，将有机层减压浓缩，得到2-(4-苄氧羰基氨基丁基)丙二酸一乙酯(3.03g，96.5％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.27(3H，t)，1.32-1.43(2H，m)，1.48-1.58(2H，m)，1.86-1.96(2H，m)，3.11-3.25(2H，m)，3.36(1H，dd)，4.20(2H，q)，4.91(1H，s)，5.09(2H，s)，7.28-7.39(5H，m)，7.50-8.35(1H，brs)。

FABMS(m/z)：338(M⁺+1)

(e)将上述(d)中得到的2-(4-苄氧羰基氨基丁基)丙二酸-乙酯(3.03g)冷却至0℃，加入36％甲醛溶液(3ml)，接着加入二乙基胺(3ml)，在室温下搅拌19.5小时。往反应体系中加入乙酸乙酯以萃取出有机物，然后将有机层减压浓缩。所得残留物用硅腔色谱法精制(150g，己烷∶丙酮＝5∶1)，得到2-(4-苄氧羰基氨基丁基)丙烯酸乙酯(1.69g，62％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.30(3H，t)，1.47-1.56(4H，m)，2.32(2H，t)，3.22(2H，q)，4.20(2H，q)，4.77(1H，s)，5.10(2H，s)，5.52(1H，s)，6.14(1H，s)，7.29-7.37(5H，m)。

TSPMS(m/z)：306(M⁺+1)。

(f)往实施例2(a)中得到的2-甲基-1-(3-苯基丙酰)氨基丙基次膦酸(255mg)中加入六甲基二硅氮烷(0.3ml)，在110℃搅拌30分钟，然后加入上述(e)中得到的2-(4-苄氧羰基氨基丁基)丙烯酸乙酯(356mg)，在同一温度下再搅拌18小时。有机物用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂后所得残留物用Sephadex LH-20精制(300cc，二氯甲烷∶甲醇＝1∶1)，得到6-苄氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)羟基膦酰基)甲基己酸乙酯粗产物(222mg，41％)。该化合物无需进一步精制就可用于下一步反应中。

(g)将上述(f)中得到的6-苄氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)羟基膦酰基)甲基己酸乙酯粗产物(222mg)溶解在乙醇-水(10∶7)的混合溶剂(3.4ml)中。加入1N氢氧化钠水溶液(0.6ml)，在室温下搅拌3小时，在50℃搅拌2小时，再在室温下搅拌16小时。反应混合物用盐酸酸化后有机物用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将残留物浓缩，得到6-苄氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)羟基膦酰基)甲基己酸粗产物(181mg，86％)。该化合物无需进一步精制在测定分子量后就可用于下一步反应。

TSPMS(m/z)：547(M⁺+1)。

(h)将上述(g)中得到的6-苄氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)羟基膦酰基)甲基己酸粗产物(181mg)溶解在二噁烷-水(1∶1)的混合溶剂(4ml)中。加入氢氧化钯(37mg)，在氢气氛围中在室温下搅拌4小时。反应液通过硅藻土过滤，然后浓缩。所得残留物用Diaion公司制造的HP-20精制(20cc，甲醇-水＝1∶9～丙酮-水＝1∶1)，得到标题化合物6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)羟基膦酰基)甲基己酸(74mg，54％)(3∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.6-0.8(6H，m)，1.2-1.7(8H，m)，2.0-2.2(1H，m)，2.4-2.7(3H，m)，2.8-3.0(4H，m)，3.6-3.8(1H，m)，7.1-7.3(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ37.9(3/4P，s)，38.3(1/4P，s)。

TSPMS(m/z)：413(M⁺+1)。

实施例23

(S)-6-氨基-2-((3，3-二甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羟基膦酰)氧)己酸

以1-氨基-3，3-二甲基丁基次膦酸为原料，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((3，3-二甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.77(9/2H，s)，0.79(9/2H，s)，1.3-1.6(3H，m)，1.7-1.9(5H，m)，2.5-2.6(2H，m)，2.9-3.0(2H，m)，3.03(2H，t)，4.1-4.2(1H，m)，4.4-4.5(1H，m)，7.2-7.4(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ20.1(1/2P，s)，20.8(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：443(M⁺+1)。

实施例24

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(4-苯基丁酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

(a)在0℃把用常规方法从Chem.Pharm.Bull.，621(1976)记载的6-氨基-2-羟基己酸得到的(S)-6-苄氧羰基氨基-2-羟基己酸苄酯(3.4g)溶解在二氯甲烷(34ml)中，加入三氯化磷(3.43ml)，搅拌1小时。往反应体系中加冰，再搅拌30分钟，有机物用乙酸乙酯萃取。将有机层减压浓缩，所得残留物用硅胶色谱法精制(170g，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～氯仿∶甲醇∶乙酸＝2∶1∶0.01)，得到6-苄氧羰基氨基-2-((羟基膦酰)氧)己酸苄酯(3.68g，92％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.20-1.55(4H，m)，1.56-1.91(2H，m)，2.97(2H，brs)，4.77(1H，brs)，4.94(1H，d)，5.16(1H，d)，5.00(2H，s)，5.67(1H，brs)，6.88(1H，d)，7.16-7.29(10H，m)。

TSPMS(m/z)：436(M⁺+1)。

(b)往上述(a)中得到的6-苄氧羰基氨基-2-((羟基膦酰)氧)己酸苄酯(2.97g)的乙腈(29.7ml)溶液中加入苄醇(3.53ml)和辛戊酰氯(4.20ml)的吡啶(11.9ml)-乙腈(11.9ml)混合溶液，然后在室温搅拌1小时。往反应体系中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。将有机层减压浓缩，再用甲苯共沸蒸馏以除去吡啶，残留物用硅胶(关东化学公司制，60N，球形、中性)色谱法进行粗精制(300g，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到粗产物6-苄氧羰基氨基-2-((苄氧基膦酰)氧)己酸苄酯(2.45g，68％)。该化合物无需进一步精制在测定分子量后就可用于下一步反应。

TSPMS(m/z)：526(M⁺+1)。

(c)将异丁醛(2.8ml)溶解在四氢呋喃(10ml)中，加入4-甲氧基苄胺(1ml)，然后在60℃搅拌2小时。用质子核磁共振(¹H-NMR)确认亚氨的生成，经减压浓缩后得到(4-甲氧苄基)-N-(2-甲基亚丙基)胺粗产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.10(6H，d)，2.43-2.56(1H，m)，3.79(3H，s)，4.49(2H，s)，6.86(2H，d)，7.17(2H，d)，7.63(1H，dt)。

(d)往上述(b)中得到的粗产物6-苄氧羰基氨基-2-((苄氧基膦酰)氧)己酸苄酯(192.5mg)中加入上述(c)中得到的粗产物(4-甲氧苄基)-N-(2-甲基亚丙基)胺的四氢呋喃(5.4ml)溶液，在室温下搅拌21小时。往反应体系中加入10％柠檬酸水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。将有机层减压浓缩，残留物用硅胶(关东化学公司制，60N，球形、中性)色谱法进行粗精制(20g，己烷∶丙酮＝2∶1)，得到粗产物(S)-6-苄氧羰基氨基-2-((1-((4-甲氧基)苄基氨基)-2-甲基丙基)(苄氧基膦酰)氧)己酸苄酯(176.2mg，67％)。该化合物无需进一步精制在测定分子量后就可用于下一步反应。

FABMS(m/z)：717(M⁺+1)。

(e)将上述(d)中得到的粗产物(S)-6-苄氧羰基氨基-2-((1-((4-甲氧基)苄基氨基)-2-甲基丙基)(苄氧基膦酰)氧)己酸苄酯(557.4mg)溶解在乙腈-水(4∶1)的混合溶剂(5.6ml)中。将硝酸二铵铈(IV)溶解在乙腈-水(4∶1)的混合溶剂(5.6ml)中，所得溶液加入到反应体系中，然后在窒温下搅拌1.5小时。冷却至0℃，加入饱和硫代硫酸钠水溶液，在室温下再搅拌30分钟。有机物用乙酸乙酯萃取，然后将有机层减压浓缩，所得残留物用硅胶色谱法进行粗精制(25g，己烷-乙酸乙酯-乙酸＝250∶50∶1.5～氯仿-甲醇＝30∶1)，得到粗产物(S)-2-((1-氨基-2-甲基丙基)(苄氧基膦酰)氧)-6-苄氧羰基氨基己酸苄酯(271mg，62％)。该化合物无需进一步精制在测定分子量后就可用于下一步反应。

ESIMS(m/z)：597(M⁺+1)。

(f)将4-苯基丁酸(58.2mg)溶解在二氯甲烷(1ml)中，加入二异丙基乙基胺(92.6ml)和苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐，然后在室温下搅拌7分钟。将上述(e)中得到的(S)-2-((1-氨基-2-甲基丙基)(苄氧基膦酰)氧)-6-苄氧羰基氨基己酸苄酯(105.7mg)溶解在二氯甲烷(640ml)中，所得溶液加入到反应混合物中，然后在室温下搅拌22小时。加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取，然后将有机层减压浓缩。残留物用薄层色谱法进行粗精制，得到(S)-6-苄氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-(4-苯基丁酰氨基)丙基(苄氧基膦酰)氧)己酸苄酯(43.9mg，33％)。该化合物无需进一步精制在测定分子量后就可用于下一步反应。

TSPMS(m/z)：743(M⁺+1)。

(g)将上述(f)中得到的(S)-6-苄氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-(4-苯基丁酰氨基)丙基(苄氧基膦酰)氧)己酸苄酯(43.9mg)溶解在二噁烷-水(3∶1)的混合溶剂(439ml)中。加入氢氧化钯(8.8mg)，然后在氢气氛围中在室温下搅拌18小时。反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。所得残留物用PH-20(Diaion公司制，5g，水-甲醇)精制，得到标题化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(4-苯基丁酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(17.5mg，70％，1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.74-0.86(6H，m)，1.16-1.41(2H，m)，1.45-1.59(2H，m)，1.59-1.67(2H，m)，1.73-1.84(2H，m)，1.90-2.07(1H，m)，2.12-2.27(2H，m)，2.49-2.57(2H，m)，2.83(2H，q)，3.37-3.89(1H，m)，4.32-4.42(1H，m)，7.10-7.26(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.64(1/2P，s)，19.62(1/2P，s)。

FABMS(m/z)：429(M⁺+1)。

实施例25

(S)-6-氨基-2-((4，4，4-三氟-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羟基膦酰)氧)己酸

以1-氨基-4，4，4-三氟丁基次膦酸为原料，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((4，4，4-三氟-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ1.4-1.9(9H，m)，1.9-2.0(1H，m)，2.6-2.7(2H，m)，2.9-3.1(4H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.5-4.6(1H，m)，7.2-7.4(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ17.7(1/2P，s)，18.4(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：469(M⁺+1)。

实施例26

用3-苯基丙酸代替实施例24(f)中所用的4-苯基丁酸，按实施例24的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸。所得化合物的波谱数据显示出与实施例2相同的数值。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.7(1/2P，s)，19.7(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：415(M⁺+1)。

实施例27

(S)-7-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)环戊基)(羟基膦酰)氧)庚酸

用(S)-7-苄氧羰基氨基-2-羟基庚酸苄酯代替实施例2(b)中所用的(S)-6-苄氧羰基氨基-2-羟基己酸苄酯，并用实施例20(b)中得到的1-氨基环戊基次膦酸为原料，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-7-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)环戊基)(羟基膦酰)氧)庚酸。

¹H-NMR(D₂O)：δ1.25-1.34(6H，m)，1.45(2H，m)，1.55(2H，m)，1.65(2H，m)，1.78(2H，m)，1.93(2H，m)，2.44(2H，m)，2.79(2H，m)，2.89(2H，m)，4.40(1H，m)，7.15-7.27(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ23.41(1P，s)。

TSPMS(m/z)：441(M⁺+1)

实施例28

(R)-7-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)环戊基)(羟基膦酰)氧)庚酸

用(R)-7-苄氧羰基氨基-2-羟基庚酸苄酯代替实施例2(b)中所用的(S)-6-苄氧羰基氨基-2-羟基己酸苄酯，并用实施例20(b)中得到的1-氨基环戊基次膦酸为原料，按实施例2的方法制得了标题化合物(R)-7-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)环戊基)(羟基膦酰)氧)庚酸。

¹H-NMR(D₂O)：δ1.25-1.34(6H，m)，1.45(2H，m)，1.55(2H，m)，1.65(2H，m)，1.78(2H，m)，1.93(2H，m)，2.44(2H，m)，(2H，m)，2.79(2H，m)，2.89(2H，m)，4.40(1H，m)，7.15-7.27(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ23.41(1P，s)。

TSPMS(m/z)：441(M⁺+1)。

实施例29

(S)-7-氨基-2-((2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)庚酸

用(1R)-氨基-2-甲基次膦酸代替实施例2(a)中所用的氨基-2-甲基次膦酸，并用(S)-7-苄氧羰基氨基-2-羟基庚酸苄酯代替实施例2(b)中所用的(S)-6-苄氧羰基氨基-2-羟基己酸苄酯，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-7-氨基-2-((2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)庚酸。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.61(6H，m)，1.24-1.32(4H，m)，1.55(4H，m)，1.93(1H，m)，2.53(2H，m)，2.83(4H，m)，3.75(1H，dd)，4.38(1H，m)，7.13-7.27(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ19.56(1P，s)。

TSPMS(m/z)：429(M⁺+1)。

实施例30

2-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)-4-(哌啶-4-基)丁酸

用(1R)-氨基-2-甲基次膦酸代替实施例2(a)中所用的氨基-2-甲基次膦酸，并用4-(1-苄氧羰基哌啶-4-基)-2-羟基丁酸苄酯代替实施例2(b)中所用的(S)-6-苄氧羰基氨基-2-羟基己酸苄酯，按实施例2的方法制得了标题化合物2-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)-4-(哌啶-4-基)丁酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.53？0.63(6H，m)，1.27(4H，m)，1.48(1H，m)，1.64(2H，m)，1.84(3H，m)，2.57(2H，m)，2.84(4H，m)，3.25(2H，m)，2.72(1H，m)，4.37(1H，brs)，7.14-7.27(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.49(1/2P，s)，19.50(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：455(M⁺+1)。

实施例31

1-(反式(4-氨甲基环己基))-1-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)乙酸

用(1R)-氨基-2-甲基次膦酸代替实施例2(a)中所用的氨基-2-甲基次膦酸，并用1-反式-(4-(苄氧羰基氨基甲基)环己基)-1-羟基乙酸代替实施例2(b)中所用的(S)-6-苄氧羰基氨基-2-羟基己酸苄酯，按实施例2的方法制得了标题化合物1-(反式(4-氨甲基环己基))-1-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)乙酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.53-0.66(6H，m)，0.92(2H，m)，1.16(2H，m)，1.49-1.94(7H，m)，2.58(2H，m)，2.74-2.87(4H，m)，3.75(1H，m)，4.24(1H，m)，7.16(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ19.12(1/2P，s)，20.10(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：455(M⁺+1)。

实施例32

3-氨基乙酰氧基-2-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)丙酸

用(1R)-氨基-2-甲基次膦酸代替实施例2(a)中所用的氨基-2-甲基次膦酸，并用3-苄氧羰基氨基乙酰氧基-2-羟基丙酸苄酯代替实施例2(b)中所用的(S)-6-苄氧羰基氨基-2-羟基己酸苄酯，按实施例2的方法制得了标题化合物3-氨基乙酰氧基-2-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)丙酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.54-0.64(6H，m)，2.55(2H，m)，2.86(2H，m)，3.78(3H，m)，3.99(2H，m)，4.35(1H，m)，7.14-7.28(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.77(1/2P，s)，19.77(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：431(M⁺+1)。

实施例33

8-氨基-2-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)辛酸

用(1R)-氨基-2-甲基次膦酸代替实施例2(a)中所用的氨基-2-甲基次膦酸，并用8-苄氧羰基氨基-2-羟基辛酸苄酯代替实施例2(b)中所用的(S)-6-苄氧羰基氨基-2-羟基己酸苄酯，按实施例2的方法制得了标题化合物8-氨基-2-(2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)辛酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.52-0.63(6H，m)，1.15-1.24(6H，m)，1.51(4H，m)，1.91(1H，m)，2.55(2H，m)，2.83(4H，m)，3.74(1H，m)，4.38(1H，m)，7.13-7.27(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.52(1/2P，s)，19.52(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：443(M⁺+1)。

实施例34

(S)-6-氨基-2-((1-苯基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸

以1-氨基-1-苯基甲基次膦酸为原料，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-苯基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸(3∶5的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ1.3-1.5(2H，m)，1.6-1.8(4H，m)，2.6-2.8(2H，m)，2.8-3.0(4H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.4-4.5(1H，m)，7.1-7.3(10H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ15.1(3/8P，s)，16.2(5/8P，s)。

TSPMS(m/z)：449(M⁺+1)。

实施例35

(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸

以1-氨基-1-(四氢吡喃-4-基)甲基次膦酸为原料，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.8-1.1(2H，m)，1.3-1.6(4H，m)，1.6-2.0(5H，m)，2.6-2.8(2H，m)，2.9-3.1(4H，m)，3.2-3.4(2H，m)，3.7-3.9(3H，m)，4.5-4.6(1H，m)，7.2-7.4(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ17.4(1/2P，s)，18.6(1/2P，s)。

FABMS(m/z)：457(M⁺+1)。

实施例36

(S)-5-氨基-2-((3-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羟基膦酰)氧)戊酸

以1-氨基-3-甲基丁基次膦酸为原料，并用(S)-5-苄氧羰基氨基-2-羟基戊酸苄酯代替实施例2(b)中所用的(S)-6-苄氧羰基氨基-2-羟基己酸苄酯，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-5-氨基-2-((3-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羟基膦酰)氧)戊酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.7-0.8(6H，m)，0.8-0.9(1H，m)，1.2-1.5(2H，m)，1.7-1.9(4H，m)，2.6-2.7(2H，m)，2.9-3.1(4H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.5-4.6(1H，m)，7.3-7.4(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ20.1(1/2P，s)，20.7(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：415(M⁺+1)。

实施例37

(S)-6-氨基-2-((2-羟基-1-(3-苯基丙酰氨基)乙基)(羟基膦酰)氧)己酸

以1-氨基-2-苄氧乙基次膦酸为原料，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((2-羟基-1-(3-苯基丙酰氨基)乙基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ1.4-1.6(2H，m)，1.6-1.9(4H，m)，2.6-2.7(2H，m)，2.9-3.1(4H，m)，3.5-3.7(1H，m)，3.7-3.9(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，4.5-4.6(1H，m)，7.3-7.4(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ15.9(1/2P，s)，16.4(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：403(M⁺+1)。

实施例38

(S)-6-氨基-2-((1-环庚基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸

以1-氨基-1-环庚基甲基次膦酸为原料，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-环庚基-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.7-1.0(2H，m)，1.2-1.9(17H，m)，2.6-2.8(2H，m)，2.9-3.1(4H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.4-4.5(1H，m)，7.3-7.4(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.8(1/2P，s)，19.7(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：469(M⁺+1)。

实施例39

(S)-6-氨基-2-((1-(哌啶-4-基)-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸

以1-氨基-1-(1-(4-硝基苄氧羰基)哌啶-4-基)甲基次膦酸为原料，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-(哌啶-4-基)-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.9-1.5(5H，m)，1.5-2.0(6H，m)，2.6-2.9(4H，m)，2.9-3.0(4H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.8-3.9(1H，m)，4.4-4.5(1H，m)，7.3-7.4(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ16.7(1/2P，s)，17.8(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：456(M⁺+1)。

实施例40

(S)-6-氨基-2-((4-氨基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羟基膦酰)氧)己酸

以1-氨基-4-(4-硝基苄氧羰基)氨基丁基次膦酸为原料，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((4-氨基-1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羟基膦酰)氧)己酸(4∶5的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ1.1-1.6(5H，m)，1.6-1.8(5H，m)，2.6-2.7(4H，m)，2.9-3.0(4H，m)，3.9-4.0(1H，m)，4.5-4.6(1H，m)，7.3-7.4(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.3(4/9P，s)，19.0(5/9P，s)。

TSPMS(m/z)：430(M⁺+1)。

实施例41

(S)-6-氨基-2-((1-(4-甲基环己基)-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸

以1-氨基-1-(4-甲基环己基)甲基次膦酸为原料，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-(4-甲基环己基)-1-(3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.4-0.9(7H，m)，1.0-1.1(1H，m)，1.3-1.8(11H，m)，2.6-2.8(2H，m)，2.9-3.1(4H，m)，3.8-3.9(1H，m)，4.4-4.5(1H，m)，7.2-7.4(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.7(1/2P，s)，19.9(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：469(M⁺+1)。

实施例42

(S)-6-氨基-2-(((1R)-((2S)-氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

(a)将N-苄氧羰基-L-苯基丙胺酸(56.3mg)和实施例24(e)中得到的粗产物(S)-2-((1-氨基-2-甲基丙基)(苄氧基膦酰)氧)-6-苄氧羰基氨基己酸苄酯(93.6mg)溶解在二氯甲烷(1.5ml)中，加入二异丙基乙基胺(54.6ml)和苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐(83.3mg)，然后在氩气氛围中在室温下搅拌22小时。往反应体系中加入饱和氯化钠水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。将有机层减压浓缩，残留物用薄层色谱精制(氯仿∶丙酮＝5∶1)，得到(S)-2-(1-((2S)-苄氧基氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(苄氧基膦酰)氧)-6-苄氧羰基氨基己酸苄酯(105.8mg，76.8％)。该化合物无需进一步精制在测定分子量后就可用于下一步反应。

TSPMS(m/z)：878(M⁺+1)。

(b)将上述(a)中得到的(S)-2-(1-((2S)-苄氧基氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(苄氧基膦酰)氧)-6-苄氧羰基氨基己酸苄酯(28.8mg)溶解在二噁烷∶水＝3∶1的混合溶剂(288ml)中，加入氢氧化钯(5.8mg)，然后在氢气氛围中在室温下搅拌17小时。反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。所得残留物用薄层色谱(乙酸乙酯∶甲醇∶水＝2∶2∶1)和PH-20(Diaion公司制，水～甲醇)精制，得到标题化合物(S)-6-氨基-2-(((1R)-((2S)-氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(7.5mg)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.82(3H，d)，0.86(3H，d)，1.28-1.45(2H，m)，1.50-1.63(2H，m)，1.64-1.78(2H，m)，2.04-2.15(1H，m)，2.90(2H，t)，2.93(1H，dd)，3.17(1H，dd)，3.84(1H，dd)，4.09(1H，dd)，4.34-4.41(1H，m)，7.22-7.32(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.82(1P，s)。

TSPMS(m/z)：430(M⁺+1)。

实施例43

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-(1R)-苯基乙酰氨基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

(a)将实施例24(e)中得到的粗产物(S)-2-((1-氨基-2-甲基丙基)(苄氧基膦酰)氧)-6-苄氧羰基氨基己酸苄酯(88.5mg)溶解在二氯甲烷(1.77ml)中，加入三乙胺(41.3μl)和苯乙酰氯(21.6μl)，然后在氩气氛围中在室温下搅拌19小时。往反应体系中加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取，然后将有机层减压浓缩。所得残留物用薄层色谱法精制(氯仿∶丙酮＝5∶1)，得到(S)-6-苄氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-苯基乙酰氨基丙基)(苄氧基膦酰)氧)己酸苄酯(60.4mg，56％)。该化合物无需进一步精制在测定分子量后就可用于下一步反应。

TSPMS(m/z)：715(M⁺+1)。

(b)以上述(a)中得到的(S)-6-苄氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-苯基乙酰氨基丙基)(苄氧基膦酰)氧)己酸苄酯为原料，按实施例42(b)的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-(1R)-苯基乙酰氨基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.76(3H，d)，0.81(3H，d)，1.20-1.34(2H，m)，1.48-1.59(2H，m)，1.60-1.68(2H，m)，1.98-2.11(1H，m)，2.84(2H，t)，3.50(1H，d)，3.59(1H，d)，3.85(1H，dd)，4.45-4.51(1H，m)，7.21-7.33(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ19.43(1P，s)。

FABMS(m/z)：401(M⁺+1)。

实施例44

(S)-6-氨基-2-((1-((2R)-氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

用N-苄氧羰基-D-苯基丙胺酸代替实施例42(a)中所用的N-苄氧羰基-L-苯基丙胺酸，按实施例42的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-((2R)-氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸。(5∶2的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.43-0.51(4H，m)，0.73-0.84(2H，m)，1.23-1.43(2H，m)，1.47-1.6(2H，m)，1.60-1.74(2H，m)，1.80-2.05(1H，m)，2.79-2.91(2H，m)，2.91-3.14(2H，m)，3.67-3.76(2/7H，m)，3.79-3.89(2/7H，m)，3.98-4.14(1H，m)，4.32-4.44(1H，m)，7.16-7.33(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ17.90(2/7P，s)，19.37(5/7P，s)。

TSPMS(m/z)：430(M⁺+1)。

实施例45

(S)-6-氨基-2-((1-环戊基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

用3-环戊基丙酰氯代替实施例43(a)中所用的苯乙酰氯，按实施例43的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-环戊基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(2∶5的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.78-0.88(6H，m)，1.21-1.74(17H，m)，1.94-2.13(1H，m)，2.14-2.32(2H，m)，2.91(2H，t)，3.79-3.90(1H，m)，4.36-4.46(1H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.76(5/7P，s)，19.67(2/7P，s)。

TSPMS(m/z)：407(M⁺+1)。

实施例46

(S)-6-氨基-2-((1-(2，4-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

(a)将2，4-二氟苯甲酸(153.5mg)与实施例24(e)中得到的粗产物(S)-2-((1-氨基-2-甲基丙基)(苄氧基膦酰)氧)-6-苄氧羰基氨基己酸苄酯(144.8mg)溶解在二甲基甲酰胺(3ml)中，将反应体系冷却于0℃。加入二异丙基乙基胺(250μl)和苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐(429.3mg)，然后在氩气氛围中在室温下搅拌2小时。往反应体系中加入饱和氯化钠水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取。将有机层减压浓缩，残留物用薄层色谱粗精制(氯仿∶丙酮＝5∶1)，得到(S)-6-苄氧羰基氨基-2-((1-(2，4-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(苄氧基膦酰)氧)己酸苄酯(77.8mg，43.5％)。该化合物无需进一步精制在测定分子量后就可用于下一步反应。

TSPMS(m/z)：737(M⁺+1)。

(b)以上述(a)中得到的(S)-6-苄氧羰基氨基-2-((1-(2，4-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(苄氧基膦酰)氧)己酸苄酯为原料，按实施例42(b)的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-(2，4-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶2的非对映异构体的混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.87(2H，d)，0.92(4H，d)，1.20-1.43(2H，m)，1.49-1.59(2H，m)，1.62-1.71(2H，m)，2.05-2.23(1H，m)，2.85(2H，t)，4.07(2/3H，dd)，4.11(1/3H，dd)，4.38-4.46(1H，m)，6.95-7.02(3H，m)，7.60-7.69(1H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.03(2/3P，s)，18.70(1/3P，s)。

TSPMS(m/z)：423(M⁺+1)。

实施例47

(S)-6-氨基-2-((1-苯甲酰氨基-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

用苯甲酸代替实施例46(a)中所用的2，4-二氟苯甲酸，按实施例46的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-苯甲酰氨基-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶8的非对映异构体的混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.87(3H，d)，0.94(3H，d)，1.20-1.41(2H，m)，1.43-1.57(2H，m)，1.62-1.71(2H，m)，2.03-2.25(1H，m)，2.78(2H，t)，4.06(8/9H，d)，4.13(1/9H，d)，4.40-4.47(1H，m)，7.45(2H，t)，7.53(1H，t)，7.75(1H，d)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.42(8/9P，s)，19.32(1/9P，s)。

FABMS(m/z)：387(M⁺+1)。

实施例48

(S)-6-氨基-2-((1 -(3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

用3-(2-甲氧基苯基)丙酸代替实施例42(a)中所用的N-苄氧羰基-L-苯基丙氨酸，按实施例42的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-(3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶3的非对映异构体的混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.53-0.64(6H，m)，1.21--1.42(2H，m)，1.50-1.61(2H，m)，1.61-1.69(2H，m)，1.81-1.97(1H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.57-2.64(1H，m)，2.75-2.85(2H，m)，2.88(2H，t)，3.74(3H，s)，3.71-3.79(1H，m)，4.35-4.42(1H，m)，6.85(1H，t)，6.92(1H，d)，7.11(1H，dd)，7.16(1H，t)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.88(3/4P，s)，19.70(1/4P，s)。

TSPMS(m/z)：387(M⁺+1)。

实施例49

(S)-6-氨基-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

用4-甲氧基苯乙酸代替实施例42(a)中所用的N-苄氧羰基-L-苯基丙氨酸，按实施例42的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(4∶1的非对映异构体的混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.73(3H，d)，0.82(3H，d)，1.22-1.42(2H，m)，1.50-1.62(2H，m)，1.62-1.71(2H，m)，1.95-2.10(1H，m)，2.90(2H，t)，3.42(1H，d)，3.54(1H，d)，3.73(3H，s)，3.80-3.86(1H，m)，4.36-4.47(1H，m)，6.89(2H，d)，7.22(2H，d)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.51(1/5P，s)，19.47(4/5P，s)。

TSPMS(m/z)：431(M⁺+1)。

实施例50

(S)-6-氨基-2-((1-庚酰氨基-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

用正庚酰氯代替实施例43(a)中所用的苯乙酰氯，按实施例43的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-庚酰氨基-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(4∶5的非对映异构体的混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.73(3H，t)，0.80(6H，dt)，1.10-1.40(8H，m)，1.40-1.70(6H，m)，1.90-2.11(1H，m)，2.12-2.27(2H，m)，2.88(2H，t)，3.76-3.86(1H，m)，4.33-4.44(1H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.86(5/9H，s)，19.71(4/9H，s)。

TSPMS(m/z)：395(M⁺+1)。

实施例51

(S)-6-氨基-2-((1-(2-氨基-2-苯基乙氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

用N-苄氧羰基-L-苯基甘氨酸代替实施例42(a)中所用的N-苄氧羰基-L-苯基丙氨酸，按实施例42的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-(2-氨基-2-苯基乙氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(3∶4∶2∶1的非对映异构体的混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.46-0.87(6H，m)，1.09-1.40(2H，m)，1.40-1.72(4H，m)，1.82-2.13(1H，m)，2.76-2.91(2H，m)，3.75-3.90(1H，m)，4.05(0.2H，dq)，4.27(0.3H，dq)，4.40(0.5H，dq)，4.69-4.90(1H，m)，7.28-7.41(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ20.51(3/10P，s)，20.67(4/10P，s)，210.3(2/10P，s)，21.83(1/10P，s)。

TSPMS(m/z)：416(M⁺+1)。

实施例52

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-((吡啶-2-基)乙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

用2-吡啶乙酸盐酸盐代替实施例42(a)中所用的N-苄氧羰基-L-苯基丙氨酸，按实施例42的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-((吡啶-2-基)乙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶5的非对映异构体的混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.77(3H，d)，0.78(3H，d)，1.20-1.42(2H，m)，1.46-1.59(2H，m)，1.60-1.71(2H，m)，1.93-2.11(1H，m)，2.86(2H，t)，3.70-3.79(2H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.36-4.46(1H，m)，7.29(1H，dd)，7.37(1H，d)，7.78(1H，t)，8.38(1H，d)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.43(5/6P，s)，19.10(1/6P，s)。

TSPMS(m/z)：402(M⁺+1)。

实施例53

(S)-6-氨基-2-((1-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

用4-甲氧基苯甲酸代替实施例46(a)中所用的2，4-二氟苯甲酸，按实施例46的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(5∶1的非对映异构体的混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.79-0.90(6H，m)，1.10-1.31(2H，m)，1.36-1.49(2H，m)，1.54-1.64(2H，m)，2.06-2.19(1H，m)，2.71(2H，t)，3.74(3H，s)，3.99(1/6H，dd)，4.05(5/6H，dd)，4.35-4.43(1H，m)，6.95(2H，d)，7.68(2H，d)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.64(1/6P，s)，19.52(5/6P，s)。

TSPMS(m/z)：417(M⁺+1)。

实施例54

(S)-6-氨基-2-(((1R)-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

(a)将(1R)-氨基-2-甲基丙基次膦酸(314.4mg)溶解在水∶二噁烷＝1∶2的混合溶剂(943μl)中，冷却至0℃，然后加入5N氢氧化钠水溶液(458.6μl)。接着用10分钟时间往该反应体系中同时滴加5N氢氧化钠水溶液(917.2μl)和4-甲氧基苯甲酰氯(782.2mg)。该混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌3小时。加入5N盐酸，使pH降低至2，有机物用乙酸乙酯萃取。将有机层减压浓缩，析出的结晶用乙醚洗涤，得到(1R)-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙基次膦酸(58.6mg，89.8％)。该化合物无需进一步精制在测定分子量后就可用于下一步反应。

FABMS(m/z)：272(M⁺+1)。

(b)用上述(a)中得到的(1R)-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙基次膦酸代替实施例2(b)中所用的2-甲基-1-(3-苯基丙酰)氨基丙基次膦酸，按实施例2的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-(((1R)-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.89(3H，d)，0.91(3H，d)，1.12-1.34(2H，m)，1.38-1.48(2H，m)，1.56-1.64(2H，m)，2.10-2.21(1H，m)，2.73(2H，t)，3.77(3H，s)，4.07，4.11(1H，d)，4.38-4.44(1H，m)，6.97(2H，d)，7.72(2H，d)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ19.49(1P，s)。

TSPMS(m/z)：417(M⁺+1)。

实施例55

(S)-6-氨基-2-((1-十二烷酰氨基-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

用正十二烷酰氯代替实施例43(a)中所用的苯乙酰氯，按实施例43的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-十二烷酰氨基-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.73(3H，t)，0.78-0.89(6H，m)，1.10-1.40(18H，m)，1.41-1.69(6H，m)，2.00-2.32(3H，m)，2.87(2H，m)，3.78-3.93(1H，m)，4.30-4.47(1H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.97(1/2P，s)，19.80(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：465(M⁺+1)。

实施例56

(S)-2-((1-乙酰氨基-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)-6-氨基己酸

用乙酰氯代替实施例43(a)中所用的苯乙酰氯，按实施例43的方法制得了标题化合物(S)-2-((1-乙酰氨基-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)-6-氨基己酸(1∶3的非对映异构体的混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.78(3H，d)，0.82(3H，d)，1.24-1.46(2H，m)，1.52-1.62(2H，m)，1.63-1.73(2H，m)，1.95(3H，s)，1.95-2.07(1H，m)，2.91(2H，t)，3.75-3.86(1H，m)，4.36-4.46(1H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ21.19(3/4P，s)，22.30(1/4P，s)。

TSPMS(m/z)：325(M⁺+1)。

实施例57

(S)-6-氨基-2-((1-(3-(4-氨基苯基)丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

(a)将4-硝基苯甲醛(1g)溶解在二氯甲烷(20ml)中，然后使反应体系冷却至0℃。加入羰乙氧基亚甲基三苯基磷烷(2.56g)，在0℃搅拌1小时。反应体系不经任何处理而进行减压浓缩，所得残留物用硅胶色谱法精制(50g，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到3-(4-硝基苯基)丙烯酸乙酯(1.27g，86％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.36(3H，t)，4.30(2H，q)，6.56(1H，d)，7.67(1H，d)，7.71(1H，d)，8.25(1H，d)。

EIMS(m/z)：221(M⁺)。

(b)将上述(a)中得到的3-(4-硝基苯基)丙烯酸乙酯(512.8mg)溶解在二噁烷(5.1ml)中，加入5N氢氧化钠水溶液(2.78ml)，然后在室温下搅拌3.5小时。用乙醚萃取、分离，除去不纯物。往水层中加入5N盐酸使pH降低到2。过滤收集析出的结晶，得到3-(4-硝基苯基)丙烯酸(270.1mg，60.3％)。

¹H-NMR(DMSO)：δ6.75(1H，d)，7.70(1H，d)，7.98(1H，d)，8.24(1H，d)，12.7(1H，brs)。

EIMS(m/z)：193(M⁺)。

(c)将上述(b)中得到的3-(4-硝基苯基)丙烯酸(99.7mg)和实施例24(e)中得到的粗产物(S)-2-((1-氨基-2-甲基丙基)(苄氧基膦酰)氧)-6-苄氧羰基氨基己酸苄酯(154.0mg)溶解在二甲基甲酰胺∶二甲亚砜＝10∶1的混合溶剂(2.75ml)中。以下按照实施例42(a)的方法，制得(S)-6-苄氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-(3-(4-硝基苯基)丙烯酰氨基)丙基)(苄氧基膦酰)氧)己酸苄酯(53mg，26.6％)。

TSPMS(m/z)：772(M⁺+1)。

(d)以上述(c)中得到的(S)-6-苄氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-(3-(4-硝基苯基)丙烯酰氨基)丙基)(苄氧基膦酰)氧)己酸苄酯为原料，按照实施例42(b)的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-(3-(4-氨基苯基)丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶5的非对映异构体的混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.52-0.65(6H，m)，1.22-1.45(2H，m)，1.52-1.62(2H，m)，1.64-1.72(2H，m)，1.81-1.98(1H，m)，2.45-2.59(2H，m)，2.68-2.84(2H，m)，2.90(2H，t)，3.72-3.81(1H，m)，4.35-4.43(1H，m)，6.72(2H，d)，7.03(2H，d)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.69(5/6P，s)，19.72(1/6P，s)。

TSPMS(m/z)：430(M⁺+1)。

实施例58

(S)-6-氨基-2-((1-(3-(3-氨基苯基)丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

以3-硝基苯甲醛为起始原料，按照实施例57的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-(3-(3-氨基苯基)丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶4的非对映异构体的混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.56-0.67(6H，m)，1.21-1.46(1H，m)，1.50-1.64(2H，m)，1.64-1.73(2H，m)，1.80-2.30(1H，m)，2.45-2.62(2H，m)，2.70-2.84(2H，m)，2.87-2.93(2H，m)，3.73-3.90(1H，m)，4.36-4.45(1H，m)，6.59-6.71(3H，m)，7.08(1H，t)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.65(4/5P，s)，19,72(1/5P，s)。

TSPMS(m/z)：430(M⁺+1)。

实施例59

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(三氟乙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

用三氟乙酸酐代替实施例43(a)中所用的苯乙酰氯，按实施例43的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(三氟乙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶6的非对映异构体的混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.85(3H，d)，0.88(3H，d)，1.26-1.44(2H，m)，1.50-1.64(2H，m)，1.64-1.76(2H，m)，2.03-2.15(1H，m)，2.88(2H，t)，3.87(1/7H，dd)，3.89(6/7H，dd)，4.50-4.60(1H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ17.04(6/7P，s)，17.33(1/7P，s)。

TSPMS(m/z)：379(M⁺+1)。

实施例60

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基-(2S)-(3-苯基丙酰氨基)丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

(a)将L-苯基丙氨酸(2g)溶解在二噁烷∶水＝1∶1的混合溶剂(20ml)中，使反应体系冷却至0℃。加入1N氢氧化钠水溶液(12.1ml)，接着用25分钟时间同时滴加1N氢氧化钠水溶液(12.1ml)和氢化肉桂酰氯(1.98ml)，然后在0℃搅拌2小时。加入1N盐酸使pH降低至3。用水和乙醚洗涤析出的结晶，得到3-苯基-(2S)-(3-苯基丙酰氨基)丙酸(2.9g，79.9％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ2.36(2H，t)，2.72(2H，t)，2.84(1H，dd)，3.04(1H，dd)，4.43(1H，ddd)，7.12-7.29(10H，m)，8.18(1H，d)，12.66(1H，brs)。

TSPMS(m/z)：298(M⁺+1)。

(b)用上述(a)中得到的3-苯基-(2S)-(3-苯基丙酰氨基)丙酸代替实施例46(a)中所用的2，4-二氟苯甲酸，按实施例46的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基-(2S)-(3-苯基丙酰氨基)丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(3∶4的非对映异构体的混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.65-0.84(6H，m)，1.21-1.41(2H，m)，1.49-1.61(2H，m)，1.61-1.71(2H，m)，1.93-2.13(1H，m)，2.33-2.47(2H，m)，2.58-2.66(2H，m)，2.67-2.77(1H，m)，2.82-2.90(2H，m)，2.98-3.14(1H，m)，3.78-3.89(1H，m)，4.35-4.42(1H，m)，4.42-4.55(1H，m)，6.91-6.98(2H，m)，7.08-7.27(8H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.25(4/7P，s)，18.96(3/7P，s)。

TSPMS(m/z)：562(M⁺+1)。

实施例61

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(5-氧代己酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

(a)将4-氧代己酸(56.2μl)溶解在二氯甲烷(1.4ml)中，加入三乙胺(98.5μl)和新戊酰氯(58.0μl)，然后在氩气氛围中在室温下搅拌15分钟。将此溶液加入到实施例24(e)中得到的粗产物(S)-2-((1-氨基-2-甲基丙基)(苄氧基膦酰)氧)-6-苄氧羰基氨基己酸苄酯(140.5mg)的二氯甲烷(1.4ml)溶液中，在室温下再搅拌4小时。加入饱和氯化铵水溶液，有机物用乙酸乙酯萃取，然后将有机层减压浓缩。所得残留物用硅胶色谱法精制(15g，己烷∶丙酮＝3∶1)，得到(S)-6-苄氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-(5-氧代己酰氨基)丙基(苄氧基膦酰)氧)己酸苄酯(105.4mg，63.1％)。该化合物无需进-步精制在测定分子量后就可用于下-步反应。

TSPMS(m/z)：709(M⁺+1)。

(b)以上述(a)中得到的(S)-6-苄氧羰基氨基-2-((2-甲基-1-(5-氧代己酰氨基)丙基(苄氧基膦酰)氧)己酸苄酯为原料，按照实施例42(b)的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(5-氧代己酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.76-0.86(6H，m)，1.23-1.50(2H，m)，1.51-1.77(4H，m)，1.72(2H，q)，1.90-2.10(1H，m)，2.09(3H，s)，2.13-2.24(2H，m)，2.49(1H，t)，2.50(1H，t)，2.89(1H，t)，2.90(1H，t)，3.78-3.87(1H，m)，4.35-4.45(1H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.56(1/2P，s)，19.63(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：395(M⁺+1)。

实施例62

(S)-6-氨基-2-((1-((3R)-羟基丁酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

用按照Helv.Chem.Acta.，155(1988)所述方法合成的(3R)-苄氧基丁酸代替实施例42(a)中所用的N-苄氧羰基-L-苯基丙氨酸，按实施例42的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-((3R)-羟基丁酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.77-0.87(6H，d)，1.12(3H，d)，1.25-1.45(2H，m)，1.50-1.62(2H，m)，1.62-1.72(2H，m)，1.95-2.10(1H，m)，2.26-2.40(2H，m)，2.90(2H，t)，3.85(1H，dd)，4.00-4.15(1H，m)，4.36-4.45(1H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.59(1/2P，s)，19.59(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：369(M⁺+1)。

实施例63

(S)-6-氨基-2-((1-(3-甲氧基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

(a)将3-甲氧基丙酸(1.1g)溶解在二氯甲烷(11ml)中，加入亚硫酰氯(2.51g)，在40℃加热搅拌2小时。反应体系不经任何处理而进行减压浓缩，得到粗产物3-甲氧基丙酰氯。该化合物无需进一步精制就可用于下一步反应。

(b)用上述(a)中得到的3-甲氧基丙酰氯代替实施例43(a)中所用的苯乙酰氯，按实施例43的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-(3-甲氧基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.75-0.86(6H，m)，1.25-1.45(2H，m)，1.51-1.62(2H，m)，1.62-1.72(2H，m)，1.92-2.11(1H，m)，2.36-2.52(2H，m)，2.89(2H，t)，3.238(3/2H，s)，3.242(3/2H，s)，3.56-3.67(2H，m)，3.83，3.87(1H，t)，4.35-4.45(1H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.57(1/2P，s)，19.61(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：369(M⁺+1)。

实施例64

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

用3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯代替实施例43(a)中所用的苯乙酰氯，按实施例43的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.85-0.93(6H，m)，1.17-1.36(2H，m)，1.39-1.54(2H，m)，1.60-1.72(2H，m)，2.05-2.17(1H，m)，2.72(1H，t)，2.74(1H，t)，3.70(3H，s)，3.79(6H，s)，4.07(1H，dt)，4.51-4.60(1H，m)，7.05(2H，d)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.98(1/2P，s)，19.58(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：477(M⁺+1)。

实施例65

(S)-6-氨基-2-((1-(3-羧基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

用琥珀酸单苄酯代替实施例61(a)中所用的4-氧代己酸，按实施例61的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((1-(3-羧基丙酰氨基)-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(1∶1的非对映异构体混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.76-0.86(6H，m)，1.20-1.42(2H，m)，1.51-1.61(2H，m)，1.61-1.70(2H，m)，1.93-2.10(1H，m)，2.36(2H，d)，2.39-2.56(2H，m)，2.88(2H，t)，3.77-3.88(1H，m)，4.33-4.45(1H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.86(1/2P，s)，19.96(1/2P，s)。

TSPMS(m/z)：383(M⁺+1)。

实施例66

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(吡啶-2-羰基氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

用吡啶甲酸代替实施例61(a)中所用的4-氧代己酸，按实施例61的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(吡啶-2-羰基氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(4∶5的非对映异构体的混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.86-0.94(6H，m)，1.10-1.65(6H，m)，2.06-2.25(1H，m)，2.71(8/9H，t)，2.76(10/9H，t)，4.05(1H，dt)，4.34-4.42(1H，brm)，7.51(1H，brm)，7.87-7.95(2H，brm)，8.49-8.51(1H，brs)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.20(5/9P，s)，18.94(4/9P，s)。

TSPMS(m/z)：388(M⁺+1)。

实施例67

(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(吗啉-4-羰基氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

用4-吗啉碳酰氯代替实施例43(a)中所用的苯乙酰氯，按实施例43的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(吗啉-4-羰基氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸(3∶4的非对映异构体的混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.73-0.85(6H，m)，1.24-1.46(2H，m)，1.49-1.71(4H，m)，1.84-2.09(1H，m)，2.89(2H，dt)，3.25-3.39(4H，m)，3.59-3.65(4H，m)，3.76(1H，dt)，4.33-4.43(1H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ19.85(4/7P，s)，20.76(3/7P，s)。

TSPMS(m/z)：396(M⁺+1)。

实施例68

4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸

(a)将Tetrahedron，7925(1999)所述的4-氰基-1-乙氧羰基-4-羟基哌啶(304mg)溶解在50％硫酸(3ml)中，回流1 9小时。反应混合物用水稀释，然后用Muromac AG50WX8(Muromachi化学工业公司制造，200cc，用NH₄水洗脱)粗精制，得到粗产物4-羟基哌啶-4-羧酸。该粗产物4-羟基哌啶-4-羧酸无需进一步精制，在测定分子量后就可用于下一步反应。

TSPMS(m/z)：146(M⁺+1)。

(b)将上述(a)中得到的粗产物4-羟基哌啶-4-羧酸溶解在1N氢氧化钠水溶液(1.4ml)和四氢呋喃(2ml)的混合溶剂中，然后加入氯甲酸苄酯(0.1ml)。在室温下搅拌2.5小时后，反应混合物用盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂后得到粗产物1-苄氧羰基-4-羟基哌啶-4-羧酸。该粗产物1-苄氧羰基-4-羟基哌啶-4-羧酸无需进一步精制，在测定分子量后就可用于下一步反应。

TSPMS(m/z)：280(M⁺+1)。

(c)往上述(b)中得到的粗产物1-苄氧羰基-4-羟基哌啶-4-羧酸的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3ml)中加入碳酸钾(121mg)和苄基溴(0.1ml)，然后在室温下搅拌13小时。有机物用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂后残留物用硅胶色谱法精制(10g，己烷-乙酸乙酯＝2∶1～1∶1)，得到1-苄氧羰基-4-羟基哌啶-4-羧酸苄酯(110mg，19％(3步骤))。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.5-1.7(2H，m)，1.9-2.1(2H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.9-4.2(2H，m)，5.13(2H，brs)，5.21(2H，s)，7.3-7.4(10H，m)。

TSP(m/z)：(M⁺+1)。

(d)用上述(c)中得到的1-苄氧羰基-4-羟基哌啶-4-羧酸苄酯代替实施例2(b)中所用的(S)-6-苄氧羰基氨基-2-羟基己酸苄酯，按实施例2的方法制得了标题化合物4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.65(3H，d)，0.66(3H，d)，1.9-2.13(3H，m)，2.15-2.3(2H，m)，2.5-2.75(2H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.76(1H，dd)，7.18(1H，t)，7.23-7.35(4H，m)。

TSPMS(m/z)：413(M⁺+1)。

实施例69

1-脒基-4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸

(a)将实施例68(a)中得到的4-羟基哌啶-4-羧酸(279mg)和三乙胺(0.6ml)溶解在四氢呋喃(6ml)与水(6ml)的混合溶剂中，加入Tetrahedron Lett.，3389(1993)所述的1-(N¹，N²-二苄氧羰基脒基)吡唑(728mg)，然后在室温下搅拌17.5小时。往反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯洗涤，用盐酸酸化，有机物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂后得到1-(N¹，N²-二苄氧羰基脒基)-4-羟基哌啶-4-羧酸(404mg，46％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.65(2H，d)，2.14(2H，dd)，3.41(2H，dd)，4.00(2H，d)，5.13(4H，s)，7.2-7.4(10H，m)，7.8-8.3(1H，brs)。

TSPMS(m/z)：456(M⁺+1)。

(b)往上述(a)中得到的1-(N¹，N²-二苄氧羰基脒基)-4-羟基哌啶-4-羧酸(72mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入碳酸钾(27mg)和苄基溴(20μl)。在室温下搅拌14小时后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸出溶剂。残留物用硅胶色谱法精制(15g，己烷-乙酸乙酯＝1∶1)，得到1-(N¹，N²-二苄氧羰基脒基)-4-羟基哌啶-4-羧酸苄酯(64mg，74％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ1.68(2H，s)，1.88(2H，dd)，3.20(2H，dd)，3.7-3.9(2H，m)，4.9-5.1(2H，m)，5.15(2H，s)，7.3-7.5(15H，m)。

TSPMS(m/z)：546(M⁺+1)。

(c)用上述(b)中得到的1-(N¹，N²-二苄氧羰基脒基)-4-羟基哌啶-4-羧酸苄酯代替实施例2(b)中所用的(S)-6-苄氧羰基氨基-2-羟基己酸苄酯，按实施例2的方法制得了标题化合物1-脒基-4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ0.85-1.0(6H，m)，1.95-2.3(5H，m)，3.4-3.8(8H，m)，3.9-4.0(1H，m)，7.1-7.3(5H，m)。

TSPMS(m/z)：455(M⁺+1)。

实施例70

1-(2-氨基乙基)-4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸

(a)将实施例68(a)中得到的4-羟基哌啶-4-羧酸(118mg)溶解在1N盐酸乙醇(5ml)溶液中，然后在室温下搅拌17小时，在回流下搅拌6小时。将反应溶液浓缩后得到粗产物4-羟基哌啶-4-羧酸乙酯。该粗产物4-羟基哌啶-4-羧酸乙酯无需进一步精制就可用于下一步反应。

(b)往上述(a)中得到的粗产物4-羟基哌啶-4-羧酸乙酯的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入用常规方法从氨基乙醇制得的对甲苯磺酸(2-苄氧羰基氨基)乙酯(311mg)和碳酸钾(245mg)，在室温下搅拌14小时，在50℃搅拌若干小时。有机物用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，然后蒸出溶剂。残留物用硅胶色谱法精制，接着用LH-20(Sephadex)精制，得到1-(2-苄氧羰基氨基乙基)-4-羟基哌啶-4-羧酸乙酯(118mg，42％(2步骤))。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.29(3H，t)，1.61(2H，d)，2.05(2H，dd)，2.39(2H，dd)，2.50(2H，t)，2.69(2H，d)，3.31(2H，d)，4.22(2H，q)，5.10(2H，s)，5.44(1H，brs)，7.3-7.4(5H，m)。

TSPMS(m/z)：351(M⁺+1)。

(c)将上述(b)中得到的1-(2-苄氧羰基氨基乙基)-4-羟基哌啶-4-羧酸乙酯(118mg)溶解在四氢呋喃(0.5ml)中，加入1N氢氧化钠水溶液(0.35ml)。在室温下搅拌4小时后反应混合物用HP-20精制(Diaion公司制造，80cc，甲醇∶水＝1∶1)，得到1-(2-苄氧羰基氨基乙基)-4-羟基哌啶-4-羧酸的钠盐(91mg)。

¹H-NMR(D₂O)：δ1.52(2H，d)，1.94(2H，dd)，2.38(2H，dd)，2.53(2H，t)，2.78(2H，d)，3.23(2H，d)，5.01(2H，s)，7.2-7.4(5H，m)。

TSPMS(m/z)：323(M⁺+1)。

(d)往上述(c)中得到的1-(2-苄氧羰基氨基乙基)-4-羟基哌啶-4-羧酸钠盐(91mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液中加入碳酸钾(27mg)和苄基溴(35μl)，然后在室温下搅拌25小时。有机物用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸出溶剂。残留物用硅胶色谱法精制(8g，二氯甲烷∶甲醇＝1∶1)，接着再用LH-20(Sephadex公司制造，80cc，二氯甲烷∶甲醇＝1∶1)精制，得到1-(2-苄氧羰基氨基乙基)-4-羟基哌啶-4-羧酸苄酯(66mg，61％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.62(2H，d)，2.07(2H，dd)，2.38(2H，dd)，2.48(2H，t)，2.68(2H，d)，3.29(2H，t)，5.09(2H，s)，5.20(2H，s)，5.38(1H，brs)，7.2-7.4(10H，m)。

TSPMS(m/z)：413(M⁺+1)。

(e)将Synthesis 370(1988)所述的1-氨基-2-甲基丙基膦酸(2.7g)溶解在水(27ml)中，加入5N氢氧化钠水溶液(10.5ml)和3-苯基丙酰氯(2.6ml)，然后在室温下搅拌16小时。反应混合物用乙醚洗涤，然后用盐酸酸化。有机物用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后得到2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基膦酸(554mg，11％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.82(3H，d)，0.84(3H，d)，2.0-2.2(1H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.9-3.0(2H，m)，4.1-4.2(1H，m)，6.70(1H，d)，7.1-7.3(5H，m)。

TSPMS(m/z)：286(M⁺+1)。

(f)往上述(d)中得到的1-(2-苄氧羰基氨基乙基)-4-羟基哌啶-4-羧酸苄酯(109mg)的二氯甲烷(0.4ml)溶液中加入上述(e)中得到的2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基膦酸(96mg)和N-(二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(86mg)，然后在室温下搅拌25.5小时。反应混合物用LH-20(Sephadex公司制造，300cc，二氯甲烷∶甲醇＝1∶1)精制，得到1-(2-苄氧羰基氨基乙基)-4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸苄酯(56mg，26％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ0.79(6H，d)，2.0-2.5(5H，m)，2.8-3.5(12H，m)，3.9-4.1(1H，m)，5.05(2H，5)，5.07(2H，s)，7.1-7.3(15H，m)。

TSPMS(m/z)：680(M⁺+1)。

(g)将上述(f)中得到的1-(2-苄氧羰基氨基乙基)-4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸苄酯(56mg)溶解在二噁烷(1.5ml)与水(0.5ml)的混合溶剂中，加入氢氧化钯(13mg)，然后在氢气氛围中在室温下搅拌3小时。反应混合物通过硅藻土过滤后蒸出溶剂。残留物用HP-20(Diaion公司制造，40cc，甲醇∶水＝(1∶1)→丙酮∶水＝(1∶4))精制，得到标题化合物1-(2-氨基乙基)4-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)哌啶-4-羧酸(32mg，84％)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.61(6H，d)，1.8-2.15(3H，m)，2.15-2.4(2H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.75-2.95(2H，m)，3.2-3.5(8H，m)，3.70(1H，dd)，7.1-7.3(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.7(1P，s)。

FABMS(m/z)：456(M⁺+1)。

实施例71

(R)-6-氨基-2-((2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸

用(1R)-氨基-2-甲基次膦酸代替实施例2(a)中所用的氨基-2-甲基次膦酸，并用(R)-6-苄氧羰基氨基-2-羟基己酸苄酯代替实施例2(b)中所用的(S)-6-苄氧羰基氨基-2-羟基己酸苄酯，按实施例2的方法制得了标题化合物(R)-6-氨基-2-((2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.60(6H，d)，1.2-1.5(2H，m)，1.5-1.8(4H.m)，1.8-2.0(1H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.8-3.0(4H，m)，3.79(1H，dd)，4.41(1H，dt)，7.1-7.4(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.6(1P，s)。

FABMS(m/Z)：415(M⁺+1)。

实施例72

7-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)羟基膦酰基)甲基庚酸

用5-氨基-戊醇代替实施例22(a)中所用的4-氨基-1-丁醇，按实施例22的方法制得了标题化合物7-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)羟基膦酰基)甲基庚酸(1∶3的非对映异构体的混合物)。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.6-0.7(6H，m)，1.1-1.7(10H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.4-2.5(1H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.7-2.9(4H，m)，3.6-3.7(1H，m)，7.1-7.3(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ38.3(1/4P，s)，37.9(3/4P，s)。

TSPMS(m/z)：427(M⁺+1)。

实施例73

用(S)-6-苄氧羰基氨基-2-羟基己酸苄酯代替实施例70(f)中所用的1-(2-苄氧羰基氨基乙基)-4-羟基哌啶-4-羧酸苄酯，按实施例70的方法制得了标题化合物(S)-6-氨基-2-((2-甲基-1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸所得化合物的波谱数据显示出与实施例2相同的数值。

¹H-NMR(D₂O)：δ0.56(1.5H，d)，0.59(3H，m)，0.66(1.5H，d)，1.2-1.5(2H，m)，1.6-1.8(4H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.8-3.0(4H，m)，3.7-3.9(1H，m)，4.3-4.5(1H，m)，7.1-7.3(5H，m)。

³¹P-NMR(D₂O)：δ18.7(0.5P，s)，19.7(0.5P，s)。

TSPMS(m/z)：415(M⁺+1)。

实施例1-73的标题化合物的化学结构式如下：

实施例序号化学结构式实施例序号化学结构式

1 7

2 8

3

9

4 10

5 11

6

12

实施例序号化学结构式实施例序号化学结构式

13 19

14 20

15 21

16

22

17

23

18

24

实施例序号化学结构式实施例序号化学结构式

25

31

26

32

27 33

28

34

29 35

30

36

实施例序号化学结构式实施例序号化学结构式

37 43

38 44

39

45

40 46

41

47

42

48

实施例序号化学结构式实施例序号化学结构式

49

55

50 56

51 57

52 58

53 59

54

60

实施例序号化学结构式实施例序号化学结构式

61

67

62

68

63

69

64

70

65

71

66

72

实施例序号化学结构式

73

药理试验例：羧基肽酶B抑制作用

关于按照本发明的化合物，按照Thromb.Haemost.371(1998)中记载的方法，进行如下的羧基肽酶B抑制作用的测定。

(a)来自人血浆的羧基肽酶B前体物(pro-CPB)的部分精制

向柠檬酸采血法得到的人血浆中添加80mM的氯化钡，在4℃处理30分钟。以10000rpm离心20分钟，上清液用含有0.15M氯化钠的20mM HEPES缓冲液(pH7.4)透析。进而，用30～80％硫酸铵得到的级分中的蛋白质用Q-琼脂糖柱色谱法(以50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)直至0.5M氯化钠的梯度进行洗脱)进行部分精制。

(b)pro-CPB的活化

向pro-CPB 20μl中添加Thrombomodulin溶液(Thrombomodulin：来自兔肺，American Diagnostia公司制，产品序号#237，以300ng/ml的浓度溶解于缓冲液A：即含有0.1％ Lubrol、0.1％BSA、0.15M氯化钠的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中)20μl，在25℃处理3分钟后，添加凝血酶(凝血酶：来自人血浆，Sigma公司制，产品序号T8885，以3μg/ml的浓度溶解于缓冲液B：即含有0.1％BSA、0.15MNaCl、10mM氯化钙的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中)20μl，进一步在25℃处理30分钟，进行活化(^*1)。

(c)CPB抑制活性测定法

用微滴板，向样品4μl中添加在缓冲液C(0.1M Tris-HCl缓冲液(pH7.6))41μl、基质溶液(Hip-Arg：Sigma公司制，H2508以4mM的浓度溶解于缓冲液C中)25μl的混合液中活化的CPB液(^*1)10μl，充分混合，在25℃反应60分钟。然后，添加含有12.5％吐温的0.2M PIPES缓冲液(pH7.5)100μl使反应停止。5分钟添加发色液(含有1％氰脲酰氯的2-甲氧基乙醇)100μl，在室温下放置15分钟后，用微滴板阅读器(Bio Rad Model 3550)测定405nm的吸光度。

A为不添加被检测物质的吸光度，B为添加被检测物质(500nM)时的吸光度，其用非活化酶时的吸光度分别为A′、B′，用下式以抑制率方式计算羧基肽酶B抑制活性：

抑制率(％)＝〔1-{(B-B′)/(A-A′)}〕×100

以对本发明化合物进行上述试验的测定结果为基础用上式计算的羧基肽酶B抑制率的结果列于表1中。

表1

被检测物质500nM时羧基肽酶B

实施例化合物抑制率(％)

1 30

2 ＞90

3 ＞90

4 ＞90

5 30

6 ＞90

8 ＞90

9 ＞90

10 ＞90

12 ＞90

14 ＞90

16 ＞90

19 ＞90

20 ＞90

23 50

24 ＞90

25 80

34 40

35 ＞90

37 70

39 ＞90

40 30

41 ＞90

一次给药的毒性试验例

按照本发明的实施例19的化合物溶解在生理食盐水中，对5周龄的ICR系雄性小鼠6只进行静脉内给药。实施例19的化合物的给药量为1g/kg时，既未观察到死亡也未观察到重度毒性。

制剂例1

按照本发明的实施例19的化合物(25g)溶解于注射用水(450ml)中，添加氢氧化钠(1.6g)，用注射用水补足到500ml。用无菌过滤用过滤器处理后的滤液以每瓶1.0ml灌装到管形瓶中。按常法使之冷冻干燥，得到含有实施例19的化合物(50mg)的冷冻干燥管形瓶制剂。所得到的制剂溶解于生理食盐水中即可用于静脉内给药，或将该溶液配入生理食盐水(100ml)等中进行点滴静脉内给药。

制剂例2

按照本发明的实施例19的化合物(5g)溶解于注射用水(450ml)中，添加磷酸氢二钠(2.6g)，用注射用水补足到500ml。用无菌过滤用过滤器处理后的滤液以每瓶1.0ml灌装到管形瓶中。按常法使之冷冻干燥，得到含有实施例19的化合物(10mg)的冷冻干燥管形瓶制剂。所得到的制剂溶解于生理食盐水中即可用于静脉内给药，或者将该溶液配入生理食盐水(100ml)等中进行点滴静脉内给药。

Claims

1.以下通式(I)所示化合物或其药理学上可接受的盐、或其水合物或其溶剂合物：

式中，R¹表示氢原子，C_1-10烷基，有卤原子、羟基、氧代基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧基苯基、氨基苯基、氨基、苯基C_1-6烷基羰基氨基、C_5-7饱和碳环基、苯基或吡啶基取代的C_1-10烷基，有苯基取代的C_1-10烷氧基，C_5-7饱和碳环基，苯基，有卤原子、C_1-6烷氧基取代的C_5-7饱和碳环基或苯基，吡啶环基，或吗啉环基，

R²和R³各自独立、且相同或者不同，表示氢原子，C_1-10烷基，有氨基、卤原子、羟基取代的C_1-10烷基，C_5-7饱和碳环基，苯基，有C_1-6烷基取代的C_5-7饱和碳环基、四氢吡喃环基，哌啶环基，或者连同它们所结合的碳原子一起形成一个5～7元饱和碳环，

X表示-CH₂-、或-O-，

A表示以下基团(II)

式中，R⁷和R⁸各自独立，且相同或者不同，表示氢原子、氨基甲酰基、或脒基，

R⁹和R¹⁰表示氢原子，

m表示1～8的整数，

-(C)_m-表示饱和的碳链，或者

A表示以下基团(III)

式中，R⁷和R⁸表示氢原子，

R²⁴、R²⁵、R²⁶和R²⁷表示氢原子，

p表示1，q表示0，

-(C)_p-表示饱和的碳链，-(C)_q-表示单键，

B表示C_5-7饱和碳环基，或

A表示以下基团(IV)

式中，R²⁰表示氢原子，

R²⁸和R²⁹表示氢原子，

n和o各自独立，表示2，

r表示2，

-(C)_r-表示饱和的碳链，

Y表示CH，或

A表示以下基团(XIV)

式中R⁷和R⁸均表示氢原子，

R³⁰和R³¹均表示氢原子、或合在一起表示氧代基，

R³²和R³³均表示氢原子，

s表示整数2，

t表示整数1，

-(C)_s-表示单键或饱和的碳链，

-(C)_t-表示饱和的碳链，

V表示-O-或-NH-，

E表示氢原子，或表示-CH₂CH₂-，且与A合在一起表示未取代或被一个脒基、氨基C_1-6烷基取代的哌啶环基，

且其中5-氨基-2-[(1-苄氧羰基氨基-2-甲基-丙基)-羟基-膦酰氧基]-戊酸和5-氨基-2-{[1-(2-苄氧羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-2-甲基-丙基]-羟基-膦酰氧基}-戊酸除外。

2.权利要求1记载的化合物或其药理学上可接受的盐、或其水合物或其溶剂合物，其中，X为-O-。

3.权利要求1或2记载的化合物或其药理学上可接受的盐、或其水合物或其溶剂合物，其中，A是基团(II)。

4.权利要求1或2记载的化合物或其药理学上可接受的盐、或其水合物或其溶剂合物，其中，E是-CH₂CH₂-，并与A合在一起形成未取代或被一个脒基、氨基C_1-6烷基取代的哌啶环基。

5.权利要求1记载的化合物或其药理学上可接受的盐、或其水合物或其溶剂合物，其中，

R¹为C_1-10烷基，有卤原子、羟基、氧代基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧基苯基、氨基苯基、氨基、苯基C_1-6烷基羰基氨基、C_5-7饱和碳环基、苯基或吡啶基取代的C_1-10烷基，有苯基取代C_1-10烷氧基，苯基，有卤原子、C_1-6烷氧基取代苯基，吡啶环基或吗啉环基；

R²和R³各自独立且相同或不同，是氢原子，C_1-10烷基，有氨基、卤原子、羟基取代的C_1-10烷基，苯基，四氢吡喃环基，或哌啶环基、或它们与所结合碳原子合在一起形成5～7元饱和碳环；

X为-O-；

A为基团(II)；

E为氢原子，或E为-CH₂CH₂-，并与A合在一起形成未取代或被一个脒基、氨基C_1-6烷基取代的哌啶环基。

6.权利要求1记载的化合物或其药理学上可接受的盐、或其水合物或其溶剂合物，其中，

R¹为C_1-10烷基，有卤原子、羟基、氧代基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧基苯基、氨基苯基、氨基、苯基C_1-6烷基羰基氨基、C_5-7饱和碳环基、苯基或吡啶基取代的C_1-10烷基，有苯基取代的C_1-10烷氧基，苯基，有卤原子、C_1-6烷氧基取代的苯基，吡啶环基或吗啉环基；

R²和R³各自独立，且相同或不同，是氢原子，C_1-10烷基，有氨基、卤原子、羟基取代C_1-10烷基，苯基，四氢吡喃环基，或哌啶环基，或它们与所结合的碳原子合在一起形成5～7元饱和碳环；

X为-CH₂-、-O-；

A是

R⁹和R¹⁰为氢原子，

m为1～8的整数，

-(C)_m-为饱和碳链；或

(b)基团(III)，其中R⁷和R⁸均为氢原子，

R²⁴、R²⁵、R²⁶和R²⁷均为氢原子，

p为1，q为0，

-(C)_p-为饱和的碳链，-(C)_q-为单键，

B为C_5-7饱和碳环基；或

(c)基团(IV)，其中R²⁰为氢原子，

R²⁸和R²⁹为氢原子，

n和o各自独立地为2，

r独立地为2，

-(C)_r-为饱和碳链，

Y为CH；或

(d)基团(XIV)，其中R⁷和R⁸均为氢原子，

R³⁰和R³¹均为氢原子或合在一起表示氧代基，

R³²和R³³均为氢原子，

s为2，

t为1，

-(C)₈-为单键或饱和的碳链，

V为-O-；

E为氢原子，或E与A合在一起形成未取代或被一个脒基、氨基C_1-6烷基取代的哌啶环基。

7.权利要求1记载的化合物或其药理学上可接受的盐、或其水合物或其溶剂合物，其中，

R¹为C_1-10烷基，有卤原子、羟基、氧代基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧基苯基、氨基苯基、氨基、苯基C_1-6烷基羰基氨基、C_5-7饱和碳环基、苯基或吡啶基取代的C_1-10烷基、有苯基取代的C_1-10烷氧基，苯基，有卤原子、C_1-6烷氧基取代的苯基，吡啶环基或吗啉基，

R²和R³各自独立，且相同或不同，为氢原子，C_1-10烷基，有氨基、卤原子、羟基取代的C_1-10烷基，苯基，四氢吡喃环基，哌啶环基，或它们与所结合的碳原子合在一起形成5～7元饱和碳环，

X为-O-，

A是：

R⁹和R¹⁰均为氢原子，

m为1～8的整数，

-(C)_m-为饱和碳链；或

(b)基团(XIV)，其中R⁷和R⁸均为氢原子，

R³⁰和R³¹均为氢原子或合在一起表示氧代基，

R³²和R³³为氢原子，

s为2，

t为1，

-(C)₈-为单键或饱和的碳链，

-(C)_t为饱和的碳链，

V为-O-；

E为氢原子，或E为-CH₂CH₂-，且与A合在一起形成未取代或被一个脒基、氨基C_1-6烷基取代的哌啶环基。

8.权利要求1记载的化合物或其药理学上可接受的盐、或其水合物或其溶剂合物，其中，

R¹是C_1-10烷基或苯基C_1-10烷基，

R²和R³各自独立，且相同或不同，是氢原子或C_1-10烷基，

X是-O-，

A是基团(II)

式中，R⁷和R⁸各自独立，且相同或不同，是氢原子、氨基甲酰基、或脒基，

R⁹和R¹⁰均是氢原子，

m是1～8的整数，

-(C)_m-是饱和碳链，

E是氢原子。

9.权利要求1记载的化合物或其药理上可接受的盐、和其溶剂合物，这些化合物是：

(S)-6-氨基-2-(((R)-1-(苄氧羰基氨基)-乙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)乙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-(((3-苯基丙酰氨基)甲基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)丁基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)环己基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)环戊基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-7-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)环戊基)(羟基膦酰)氧)庚酸、

(R)-7-氨基-2-((1-(3-苯基丙酰氨基)环戊基)(羟基膦酰)氧)庚酸、

(S)-6-氨基-2-((1-苯甲酰氨基-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-6-氨基-2-((1-庚酰氨基-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)己酸、

(S)-2-((1-乙酰氨基-2-甲基丙基)(羟基膦酰)氧)-6-氨基己酸、

(R)-6-氨基-2-((2-甲基-(1R)-(3-苯基丙酰氨基)丙基)(羟基膦酰)氧)己酸，或

10.一种医药组合物，包含从权利要求1～9中任何一项记载的化合物及其药理学上可接受的盐、以及其水合物和其溶剂合物组成的一组中选择的物质。

11.权利要求10记载的医药组合物，进一步包含药理学上可接受的载体。

12.羧基肽酶B抑制剂，包含从权利要求1～9中任何一项记载的化合物及其药理学上可接受的盐、以及其水合物和其溶剂合物组成的一组中选择的物质。

13.从权利要求1记载的化合物及其药理学上可接受的盐、以及其水合物和其溶剂合物组成的一组中选择的物质用于制造权利要求10记载的医药组合物的用途。