KR100972717B1 - 혈장 카르복시펩티드분해효소 ｂ 억제제 - Google Patents

혈장 카르복시펩티드분해효소 ｂ 억제제 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물은 혈장 카르복시펩티드분해효소 B의 억제제로서 유용하다. 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 항혈전제로서 상기 화합물의 사용 방법 및 상기 화합물을 합성하기 위한 방법이 또한 본원에 기재되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112009045359896-pat00001
상기 식 중, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 기재되어 있다.
혈장 카르복시펩티드분해효소 B 억제제, 항혈전제

Description

혈장 카르복시펩티드분해효소 Ｂ 억제제 {Plasma Carboxypeptidase B Inhibitors}
본 발명은 혈장 카르복시펩티드분해효소 B 억제제 및 이들의 항혈전제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항혈전제로서의 상기 억제제의 사용 방법 및 상기 억제제를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
섬유소용해 시스템은 혈관 개방성을 유지하기 위해 순환으로부터 피브린 응혈을 제거한다. 이는 또한 세포외 매트릭스 단백질을 분해하는 메탈로프로티아제의 활성을 중재한다. 따라서, 섬유소용해 시스템은 상처 치유, 세포 이동 및 암 침입에 중요한 역할을 한다. 섬유소용해 시스템 이상은 혈전증 및 출혈에서 죽상경화증 및 종양 전이의 범위에 이르는 병리적인 증상을 초래할 수 있다. 섬유소용해 시스템의 분자 성분은 광범위하게 특징지어지며, 플라스미노겐, 플라스미노겐 활성화제 및 이들의 다양한 억제제로 이루어진다.
섬유소용해에서 첫 단계는 플라스미노겐 활성화제에 의한 Glu-플라스미노겐으로부터의 제한된 양의 플라스민인 활성 세린 프로티아제의 생성이다. 92 kDa 혈장 단백질인 Glu-플라스미노겐은 예비활성화 펩티드, 5개의 크링글(kringle) 도메 인 및 프로티아제 도메인으로 이루어져 있고, 크링글 도메인에 존재하는 리신-결합 및 아미노헥실-결합 부위를 통해 피브린 및 다수의 다른 단백질에 결합한다. 2개의 생리학적인 플라스미노겐 활성화제가 존재한다: 조직-유형 플라스미노겐 활성화제 (t-PA) 및 우로키나제-유형 플라스미노겐 활성화제 (u-PA). u-PA가 조직에서 그의 주요 기능을 발휘하는 반면, t-PA는 혈장에서 섬유소용해에 더욱 중요한 역할을 한다. t-PA 및 Glu-플라스미노겐 모두가 피브린의 내부 리신 및 아르기닌 잔기에 결합할 때, 플라스미노겐에 대한 t-PA의 친화도는 102배 정도 증가한다. 피브린 표면은 상기 효소 및 그의 기질 사이에서 3원 복합체를 형성시켜, t-PA에 의한 Glu-플라스미노겐에서 플라스민으로의 더욱 효율적인 전환을 가져온다. 따라서, 응혈 표면 상에서, 플라스민은 피브린의 Aα-사슬 중의 내부 리신 잔기를 단백질분해 절단하여 응혈 용해를 개시한다.
섬유소용해는 몇 가지 기작에 의해 가속된다. 주요 피드백 기작은 플라스민에 의한 피브린 Aα-사슬의 새롭게 노출된 C-말단 리신 잔기에 이은 그의 부분 분해를 포함한다. Glu-플라스미노겐 및 t-PA 모두가 이러한 새롭게 노출된 C-말단 리신 잔기에 대해 높은 친화도를 가지기 때문에, 이로 인해 피브린으로의 Glu-플라스미노겐과 t-PA의 결합을 증가시킨다. 용해를 가속시키는 다른 기작은 Glu-플라스미노겐에서 더욱 큰 피브린 친화도를 갖는 Lys-플라스미노겐으로의 플라스민-유도된 전환 및 플라스민에 의한 단일-사슬 t-PA에서 피브린에 대한 증가된 결합 및 높은 전환률 모두를 갖는 2중-사슬 t-PA로의 전환을 포함한다. 전체적인 결과는 응혈 부위에서의 플라스민 생산의 증폭 및 응혈 용해의 향상이다.
섬유소용해 시스템의 조절은 플라스민 및 프라스미노겐 활성화제 단계에서 일어난다. α2-항플라스민은 혈장에서 유리 플라스민의 1차 억제제이다. 이는 플라스민과 안정하고 비가역적인 복합체를 형성한다. 개시 반응은 플라스민의 리신 결합 부위와 α2-항플라스민의 C-말단 영역에서의 리신 잔기 사이의 상호작용에 의해 촉진된다. 피브린-결합된 플라스민의 억제 없이 α2-항플라스민에 의한 유리 플라스민의 급속 불활성화에 의해 순환 단백질, 예컨대 피브리노겐, 응고 인자 V 및 VIII의 과도한 전체적인 단백질분해가 방지되며, 피브린 침착의 부위로의 플라스민의 작용이 제한된다. 플라스미노겐 활성화제 억제제-1 (PAI-1)은 유리된 및 피브린-결합된 t-PA 둘 다와 SDS-안정한 복합체를 형성함으로써 혈장 중 플라스미노겐 활성화제의 주요 억제제로서의 기능을 한다. 최근, 카르복시펩티드분해효소 B-유사 활성을 보이는 다른 단백질이 섬유소용해의 과정을 중재하는 것으로 보여지고 있다. 이러한 단백질, 혈장 카르복시펩티드분해효소 B는 부분적으로 분해된 피브린으로부터 C-말단 리신 잔기를 제거함으로써 플라스민 혈성의 증폭을 억제하여 섬유소용해를 감속시킨다.
또한 혈장 카르복시펩티드분해효소 U 또는 트롬빈-활성가능한 섬유소용해 억제제 (TAFI)로서 공지된혈장 카르복시펩티드분해효소 B (EC 3.4.17.20)는 약 75 nM로 혈장 중에서 순환하는 60 kDa 당단백질이다. 상기 단백질은 22개의 아미노산 신호 펩티드, 92개의 아미노산 활성화 펩티드 및 췌장 카르복시펩티드분해효소 A 및 B(췌장 CPA 및 췌장 CPB)의 프로티아제 도메인과 50% 동질성을 보이는 309개의 아미노산 촉매 도메인으로 이루어져 있다. 촉매 도메인의 256 위치에 아스파르트산의 존재하는 것은 이것이 기본적인 카르복시펩티드분해효소임을 제안한다.
췌장 CPA 및 췌장 CPB와 유사하게, 혈장 카르복시펩티드분해효소 B는 Arg92에서의 절단으로 통한 고농도의 트립신, 트롬빈 또는 플라스민에 의해 시험관내에서 활성화될 수 있다. 활성화된 혈장 카르복시펩티드분해효소 B는 C-말단 아르기닌 및 리신, 바람직하게는 아르기닌을 갖는 합성 및 천연 펩티드를 가수분해하는 아연 메탈로프로티아제이다. 이는 합성 분자, 예컨대 구아니디노에틸-메캅토숙신산 (GEMSA) 및 감자로부터 천연적으로 발생하는 카르복시펩티드분해효소 억제제 (CPI)에 의해 억제된다.
췌장 CPA 및 CPB와는 달리, 트립신 또는 트롬빈으로 활성화된 혈장 카르복시펩티드분해효소는, 열 불안정성을 가져오는 구조적인 변화를 겪기 때문에 매우 불안정하다. 이러한 열 불안정성은 또한 이러한 활성화제에 의해 Arg302에서의 TAFIa의 단백질분해 절단을 촉진시키며, 이로써 기질 결합 부위를 손실시킨다. 활성화된 효소의 안정성은 촉매 부위가 억제제, 예컨대 GEMSA 및 아미노헥산산으로 채워져 있을 때 향상된다. 혈장 카르복시펩티드분해효소 B의 생리학적인 활성화제는 아마도 트로빈/트롬보모듈린 복합체일 것이다. 유리 트롬빈에 의한 활성과 비교하여, 트롬보모듈린 (용해형 및 세포 표면형 모두)은 거의 Kcat에 대한 그의 효과를 통해서만, 혈장 카르복시펩티드분해효소 B 활성화의 촉매적 효율을 1250 배 증가시킨다. 또한, 트롬보모듈린은 유리 트롬빈에 의한 Arg302의 절단을 억제함으로써 할성화된 혈장 카르복시펩티드분해효소 B를 보호한다.
활성화된 혈장 카르복시펩티드분해효소 B는 Glu-플라스미노겐의 존재하에 형성되는 응혈의 용해 시간을 정제된 단백질 성분을 사용하는 응혈 용해 검사법에 의해 측정하여 최대 3-배 연장한다. 이러한 효과는 혈장 카르복시펩티드분해효소 B의 1 nM 농도에서 수득한 절반 최대 효과와 함께 용량 의존적이다. 순환 혈장 카르복시펩티드분해효소 B의 농도가 약 75 nM이므로, 혈장에서는 섬유소용해를 조정하기에 충분한 양의 활성된 효소가 생성될 수 있다. 혈장 응혈 용해 검사법에서, 트롬빈/트롬보모듈린 복합체에 의한 혈장 카르복시펩티드분해효소 B의 활성화는 t-PA-유도된 용해의 억제를 가져온다. 또한, 이러한 연장은 혈장 카르복시펩티드분해효소 B의 활성이 단일클론 항-혈장 카르복시펩티드분해효소 B 항체 또는 항-트롬보모듈린 항체로 억제될 때 폐지되었다. 카르복시펩티드분해효소 B, CPI 및 GEMSA의 공지된 억제제는 또한 응혈 용해에 대한 혈장 카르복시펩티드분해효소 B의 억제 효과를 차단하였다.
생체내에서, 활성화된 혈장 카르복시펩티드분해효소 B의 효과가 CPI를 사용한 다수의 동물 모델에서 보고된 바 있다. 미네마 (Minnema M. C.) 등의 문헌 [J. Clin. Invest. (1998), Vol. 101, pp. 10-14]에는 혈전이 형성되는 시점에서 혈전에 CPI 또는 항-인자 XI 항체를 도입하는 것이 토끼 경정맥 혈전용해 모델 (ref)에서의 대조군과 비교하여 내인성 섬유소용해의 속도를 2배 증가시킨다는 것이 입증되어 있다. 클레멘트 (Klement) 등의 문헌 [Blood (1998), Vol. 92 (Supplement 1), p. 709a]에는 토끼 동맥 혈전증 모델을 사용하여 t-PA 단독과 비교하여, t-PA와 함께 CPI의 전신적인 투여가 재관류 시간을 단축시키고, 폐쇄된 혈관의 개방 기 간을 연장시킨다는 것을 보여주었다. CPI의 공동투여는 혈전 성장을 강하게 억제하였다. t-PA-유도된 혈전용해에 대한 혈장 카르복시펩티드분해효소의 유사한 효과가 또한 조직 내 토끼 동정맥 지름술 모델 및 토끼 경정맥 혈전용해 모델에서 보고되었다 (문헌 [Refino, C. J. et al., Fibrinolysis & Proteolysis (1998), 12 (Supplement 1), Abstract No. 29]참고). 또한, TAFI 억제제 존재하에 정맥 혈전증의 예방이 토끼 및 래트 (rat) 모델 모두에서 관찰되었다 (문헌 [Refino, 상기문헌; Nerme, V. et al., Fibrinolysis & Proteolysis (2000), 14 (Supplement 1), Abstract No. 69; and Muto, Y. et al., Fibrinolysis & Proteolysis (2000), 14 (Supplement 1), Abstract No. 70] 참고).
시험관내 응혈 용해 검사법과 함께, 이러한 생체내 연구는 혈장 카르복시펩티드분해효소 B가 섬유소용해/혈전용해의 생리학적 조절에 관여한다는 축적된 증거를 제공한다.
따라서, 필요에 따라, 섬유소용해/혈전용해를 향상시키기 위한 혈장 카르복시펩티드분해효소 B의 효과적인 억제제에 대한 요구가 존재한다.
따라서, 일면에서 본 발명은 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물로서, 또는 입체이성질체의 라세미 혼합물로서 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009045359896-pat00002
상기 식 중,
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
R2는 -SH, -S-C(O)-R8, -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6, -P(O)(OR5)-R7-N(R6)2, -P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9 또는 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2이고;
R3은 테트라졸, -C(O)OR6, -C(O)O-R7-OC(O)R5, -S(O)OR5, -S(O)2OR5, -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6 또는 -B(OR5)2이고;
R4는 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 메캅토, 알킬티오, 페닐, 시클로알킬, 니트로, 시아노, -OR6, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴이거나;
또는 R4는 N-헤테로시클릴 중의 탄소 원자가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 또는 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 임의 치환될 수 있거나, 또는 N-헤테로시클릴 중의 질소 원자가 -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 또는 -C(O)-R7-N(R6)2로 임의 치환될 수 있는 N-헤테로시클릴이고;
각 R5는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고;
각 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
각 R7은 독립적으로 시클로알킬렌 (알킬로 임의 치환됨), 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬 (히드록시, 메캅토, 알킬티오, 아릴, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 임의 치환됨) 또는 직선형 또는 분지형 알케닐렌 사슬 (히드록시, 메캅토, 알킬티오, 아릴, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 임의 치환됨)이고;
각 R8은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
R9는 -R7N(R6)C(O)OR8, 할로알킬, 알킬 (히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 알케닐 (히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 아릴 (알킬, 아릴, 아 르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 아르알킬 (여기서, 아릴기는 알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 아르알케닐 (여기서, 아릴기는 알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨) 또는 N-헤테로시클릴 (알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨)이되;
단, R3이 -C(O)OH일 때, 또는 R4가 치환된 아릴 또는 치환된 N-헤테로시클릴일 때, R2는 -P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)OR8 또는 -P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8일 수 없다.
다른 일면에서, 본 발명은 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물로서, 또는 입체이성질체의 라세미 혼합물로서 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure 112009045359896-pat00003
상기 식 중,
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알케닐이고;
R2는 -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6, -P(O)(OR5)-R7-N(R6)2, -P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)0R8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9 또는 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2이고;
R3은 테트라졸, -C(O)OR6, -C(O)O-R7-OC(O)R5, -S(O)OR5, -S(O)2OR5, -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6 또는 -B(OR5)2이고;
R4는 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 메캅토, 알킬티오, 페닐, 시클로알킬, 니트로, 시아노, -OR6, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)- N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴이거나;
또는 R4는 N-헤테로시클릴 중의 탄소 원자가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 또는 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 임의 치환될 수 있거나, 또는 N-헤테로시클릴 중의 질소 원자가 -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 또는 -C(O)-R7-N(R6)2로 임의 치환될 수 있는 N-헤테로시클릴이고;
각 R5는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고;
각 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
각 R7은 독립적으로 시클로알킬렌 (알킬로 임의 치환됨), 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬 (히드록시, 메캅토, 알킬티오, 아릴, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 임의 치환됨) 또는 직선형 또는 분지형 알케닐렌 사슬 (히드록시, 메캅토, 알킬티오, 아릴, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 임의 치환됨)이고;
각 R8은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
R9는 -R7N(R6)C(O)OR8, 할로알킬, 알킬 (히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 알케닐 (히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 아릴 (알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 아르알킬 (여기서, 아릴기는 알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 아르알케닐 (여기서, 아릴기는 알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환 됨) 또는 N-헤테로시클릴 (알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨)이되;
단, R3이 -C(O)OH일 때, 또는 R4가 치환된 아릴 또는 치환된 N-헤테로시클릴일 때, R2는 -P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)OR8 또는 -P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8일 수 없다.
다른 일면에서, 본 발명은 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물로서, 또는 입체이성질체의 라세미 혼합물로서 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure 112009045359896-pat00004
상기 식 중,
X는 -CH2- 또는 -O-이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알케닐이고;
R2는 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)R6, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8 또는 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8이고;
R3은 -C(O)OH이고;
R4는 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 메캅토, 알킬티오, 페닐, 시클로알킬, 니트로, 시아노, -OR6, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴이거나;
또는 R4는 N-헤테로시클릴 중의 탄소 원자가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 또는 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 임의 치환될 수 있거나, 또는 N-헤테로시클릴 중의 질소 원자가 -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 또는 -C(O)-R7-N(R6)2로 임의 치환될 수 있는 N-헤테로시클릴이고;
각 R5는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고;
각 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
각 R7은 독립적으로 시클로알킬렌 (알킬로 임의 치환됨), 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬 (히드록시, 메캅토, 알킬티오, 아릴, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 임의 치환됨) 또는 직선형 또는 분지형 알케닐렌 사슬 (히드록시, 메캅토, 알킬티오, 아릴, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 임의 치환됨)이고;
각 R8은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이다.
다른 일면에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는, 혈전 활성을 특징으로 하는 질병 상태를 앓는 포유동물, 바람직하게는 인간을 치료하는데 유용한 제약 조성물에 관한 것이다.
다른 일면에서, 본 발명은 치료 유효량의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물을 혈전 활성을 특징으로 하는 질병 상태를 앓는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 하는 것을 포함하 는, 혈전 활성을 특징으로 하는 질병 상태를 앓는 포유동물, 바람직하게는 인간의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 혈장 카르복시펩티드분해효소 B의 억제제이며, 따라서 혈전 활성을 특징으로 하는 질병 상태를 치료하는데 유용하고, 그래서 혈전증의 치료 및 예방에서 항혈전제로서 유용하다.
A. 정의
명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, 하기 용어의 의미는 하기와 같다:
"알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸) 등을 의미한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬 기는 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 메캅토, 알킬티오, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)-C(O)-R6 (여기서, R6은 발명의 요약에서 정의한 바와 같음)으로 임의 치환될 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 하기 정의되는 바와 같은 기들은 치환이 알킬기의 임의의 탄소상에서 일어날 수 있는, 치환된 알킬기를 함유하는 것으로 이해된다.
"알콕시"는 Ra가 상기 정의한 바와 같은 알킬기인 화학식 -ORa의 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소-프로폭시), n-부톡시, n-펜톡시, 1,1-디메틸에톡시 (t-부톡시) 등을 의미한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 하기 정의되는 바와 같은 기들은 치환이 알콕시기의 임의의 탄소상에서 일어날 수 있는, 치환된 알콕시기를 함유하는 것으로 이해된다. 알콕시기 중 알킬기는 상기 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다.
"알킬티오"는 Ra가 상기 정의한 바와 같은 알킬기인 화학식 -SRa의 기, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 1-메틸에틸티오 (이소-프로필티오), n-부틸티오, n-펜틸티오, 1,1-디메틸에틸티오 (t-부틸티오) 등을 의미한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 하기 정의되는 바와 같은 기들은 치환이 알킬티오기의 임의의 탄소상에서 일어날 수 있는, 치환된 알킬티오기를 함유하는 것으로 이해된다. 알킬티오기 중 알킬기는 상기 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 1개 이상의 이중 결합을 함유하고, 2 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합 또는 이중 결합으로 분자의 나머지에 부착된 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 기, 예를 들어 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등을 의미한다. 명세서 에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알케닐기는 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 메캅토, 알킬티오, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)-C(O)-R6(여기서, R6은 발명의 요약에서 정의한 바와 같음)으로 임의 치환될 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 하기 정의되는 바와 같은 기들은 치환이 알케닐기의 임의의 탄소상에서 일어날 수 있는, 치환된 알케닐기를 함유하는 것으로 이해된다.
"알키닐"는 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 1개 이상의 삼중 결합을 함유하고, 2 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합으로 분자의 나머지에 부착된 직선형 또는 분지형 1가 탄화수소 사슬 기, 예를 들어 에티닐, 프로프-1-이닐, 부트-1-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-3-이닐 등을 의미한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알키닐기는 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 메캅토, 알킬티오, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)-C(O)-R6 (여기서, R6은 발명의 요약에서 정의한 바와 같음)으로 임의 치환될 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 하기 정의되는 바와 같은 기들은 치환이 알키닐기의 임의의 탄소상에서 일어날 수 있는, 치환된 알키닐기를 함유하는 것으로 이해된다.
"아릴"은 페닐 또는 나프틸기를 의미한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언 급되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-" (예컨대, "아르알킬")는 알킬, 할로, 니트로, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, 메캅토, 알킬티오, 페닐, 시클로알킬, -OR6 (히드록시 및 알콕시를 포함함), -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)OR6, -R7-C(O)OR6, -C(O)-N(R6)2, -R7-C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2 (여기서, R5, R6, 및 R7은 발명의 요약에서 상기 정의한 바와 같음)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴기를 포함하는 것을 의미한다.
"아르알킬"은 Ra가 상기 정의한 바와 같은 알킬기이고, Rb가 상기 정의한 바와 같은 1개 이상의 아릴기인 화학식 -RaRb의 기, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등을 의미한다. 아릴 기(들)은 상기 정의한 바와 같이 임의 치환될 수 있다.
"아르알콕시"는 상기 정의한 Rd가 상기 정의한 바와 같은 아르알킬기인 화학식 -ORd의 기, 예를 들어 벤질옥시 등을 의미한다. 아릴기는 상기 정의한 바와 같이 임의 치환될 수 있다.
"아르알케닐"은 Rc가 상기 정의한 바와 같은 알케닐이고, Rb가 상기 정의한 바와 같은 1개 이상의 아릴기인 화학식 -RcRb의 기, 예를 들어 3-페닐프로프-1-에닐 등을 의미한다. 아릴기(들) 및 알케닐기는 상기 정의한 바와 같이 임의 치환될 수 있다.
"알킬렌 사슬"은 탄소 및 수소만으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않으며, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 의미한다. 알킬렌 사슬은 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 메캅토, 알킬티오, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)-C(O)-R6 (여기서, R6은 발명의 요약에서 정의한 바와 같음)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 알킬렌 사슬은 사슬 내에 임의의 2개의 탄소를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
"알케닐렌 사슬"은 탄소 및 수소만으로 이루어지고, 1개 이상의 이중 결합을 함유하며, 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬, 예를 들어 에테닐렌, 프로프-1-에닐렌, 부트-1-에닐렌, 펜트-1-에닐렌, 헥사-1,4-디에닐렌 등을 의미한다. 알케닐렌 사슬은 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 메캅토, 알킬티오, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)-C(O)-R6 (여기서, R6은 발명의 요약에서 정의한 바와 같음)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 알케닐렌 사슬은 사슬 내에 임의의 2개의 탄소를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
"시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 3 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 포화되고, 단일 결합으로 분자의 나머지에 부착된 안정한 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 데칼리닐 등을 의미한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "시클로알킬"은 알킬, 아릴, 아르알킬, 할로, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 메캅토, 알킬티오, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)-C(O)-R6 (여기서, 각 R6은 발명의 요약에서 상기 정의한 바와 같음)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 시클로알킬기를 포함하는 것을 의미한다.
"시클로알킬렌"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 3 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 포화되고, 2개의 단일 결합으로 분자의 나머지에 부착된 안정한 2가 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소기, 예를 들어 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 데칼리닐렌 등을 의미한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "시클로알킬렌"은 알킬, 아릴, 아르알킬, 할로, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 메캅토, 알킬티오, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)-C(O)-R6 (여기서, 각 R6은 발명의 요약에서 상기 정의한 바와 같음)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택 되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 시클로알킬렌기를 포함하는 것을 의미한다.
"N-헤테로시클릴"은 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 (여기서 1개 이상의 헤테로원자는 질소임)로 이루어진 안정한 3 내지 15-원 고리기를 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 상기 N-헤테로시클릴기는 융합된 또는 브릿지된 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있고; 상기 N-헤테로시클릭기의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 상기 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고; 상기 N-헤테로시클릴기는 부분적으로 또는 전체적으로 포화되거나 방향족일 수 있다. 상기 N-헤테로시클릴기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착되어 안정한 화합물을 생성할 수 있다. 이러한 N-헤테로시클릴기의 예는 아제피닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 퀴누클리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 벤조티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 퍼히드로아제피닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 술폭시드 및 티오모르폴리닐 술폰을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. N-헤테로시클릴기 중 탄소 원자는 알킬, 할로, 니트로, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, 메캅토, 알킬티오, 페닐, 시클로알킬, -OR6, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, - N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)OR6, -R7-C(O)OR6, -C(O)-N(R6)2, -R7-C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2 (여기서, 각 R5, R6, R7 및 R8은 발명의 요약에서 상기 정의한 바와 같음)로 임의 치환될 수 있다. N-헤테로시클릴 중의 질소 원자는 -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 또는 -C(O)-R7-N(R6)2 (여기서, 각 R5, R6 및 R7은 발명의 요약에서 상기 정의한 바와 같음)으로 임의 치환될 수 있다. 바람직한 N-헤테로시클릴기는 피페리디닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 또는 벤조티아디아졸릴이다.
"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 의미한다.
"할로알킬"은 상기 정의한 바와 같은 1개 이상의 할로기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬기, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플 루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 등을 의미한다.
"할로알콕시"는 RC가 상기 정의한 바와 같은 할로알킬기인 화학식 -ORC의 기, 예를 들어, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1-플루오로메틸-2-플루오로에톡시, 3-브로모-2-플루오로프로폭시, 1-브로모메틸-2-브로모에톡시 등을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "시판되는" 화합물은 아크로스 오르가닉스(Acros Organics (Pittsburgh PA)), 알드리치 케미칼(Aldrich Chemical (Milwaukee WI); 시그마 케미칼(Sigma Chemical) 및 플루카(Fluka) 포함), 아핀 케미칼스 리미티드(Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK)), 아보카도 리서치(Avocado Research (Lancashire U.K.)), 비디에이치 인크.(BDH Inc. (Toronto, Canada)), 바이오넷(Bionet (Cornwall, U.K.)), 켐서비스 인크.(Chemservice Inc. (West Chester PA)), 크레센트 케미칼 코.(Crescent Chemical Co. (Hauppauge NY)), 이스트맨 오가닉 케미칼스(Eastman Organic Chemicals), 이스트맨 코닥 컴퍼니(Eastman Kodak Company (Rochester NY)), 피셔 사이언티픽 코.(Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA)), 피존스 케미칼스 (Fisons Chemicals (Leicestershire UK)), 프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific (Logan UT)), ICN 바이오메디칼스, 인크.(ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA)), 키 오가닉스(Key Organics (Cornwall U.K.)), 랑케스터 신세시스(Lancaster Synthesis, (Windham NH)), 메이브리지 케미칼 코. 리미티드.(Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall U.K.)), 패리쉬 케미칼 코.(Parish Chemical Co. (Orem UT)), 팔츠 앤드 바우어, 인크.(Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury CN)), 폴리오가닉스(Polyorganix (Houston TX)), 피어스 케미칼 코.(Pierce Chemical Co. (Rockford IL)), 라이델 데 하엔 아게(Riedel de Haen AG (Hannover, Germany)), 스펙트럼 퀄러티 프로덕트 인크.(Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ)), TCI 아메리카(TCI America (Portland OR)), 트랜스 월드 케미칼스, 인크.(Trans World Chemicals, Inc. (Rockville MD)) 및 와코 케미칼스 유에스에이, 인크.(Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA))를 비롯하는 표준 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 합성 단계를 수행하기에 "적합한 조건"은 본원에서 명백하게 제공되거나 합성 유기 화학에서 사용되는 방법에 관한 공보를 참고하여 분별할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 반응물의 합성이 상술된 상기 설명된 참고 문헌 및 논문은 또한 본 발명에 따른 합성 단계를 수행하기에 적합한 조건을 제공할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "당업자에게 공지된 방법"은 다양한 참고 서적 및 데이타베이스를 통해 확인할 수 있다. 적합한 참고 서적 및 논문은 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상술하거나, 제법을 설명하는 문헌을 참고로 제공하며, 예를 들어, 문헌 ["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H.O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 특정한 반응물 및 유사한 반응물은 대부분의 공공 도서관 및 대학 도서관 뿐 아니라 온-라인 데이타베이스 (워싱톤 디.씨. 소재의 미국 화학회(American Chemical Society) www.acs.org에서 더욱 상세하게 접할 수 있음)를 통해 이용가능한 미국 화학회의 화학 초록 서비스에 의해 제공되는 공지의 화학물질 인덱스를 통해 확인될 수도 있다. 공지되었으나 카탈로그상에서 시판되지 않는 화학물질은 수탁 화학 합성 하우스에 의해 제조될 수 있으며, 수많은 표준 화학물질 제공 하우스 (예를 들면 상기 나열한 바와 같음)은 수탁 합성 서비스를 제공한다.
"프로드럭"은 생리학적 조건 하에서 또는 가용매분해에 의해 본 발명의 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타낸다. 따라서, 용어 "프로드럭"은 제약상 허용가능한 본 발명의 화합물의 대사 전구체를 의미한다. 프로드럭은 이를 필요로 하는 대상체에 투여된 경우 비활성이나, 생체내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 프로드럭은 통상적으로 생체내에서 신속하게 변형되어, 예를 들면 혈액중 가수분해에 의해 본 발명의 모 화합물을 생성한다. 프로드럭 화합물은 종종 포유동물 기관에서 용해도, 조직 상용성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조).
프로드럭의 논의는 본원에서 전문이 참고로 포함되는 문헌 [Higuchi, T., et al.,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공된다.
용어 "프로드럭"은 또한 프로드럭이 포유동물 대상체에 투여된 경우에 생체내에서 본 발명의 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은 통상의 처리 또는 생체내에서 본 발명의 모 화합물로 분해하는 방식으로 본 발명의 화합물에 존재하는 관능기를 변형시켜서 제조할 수 있다. 프로드럭은 히드록시, 아미노 또는 메캅토 기가, 본 발명의 화합물의 프로드럭이 포유동물 대상체에 투여되는 경우 각각 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 메캅토 기로 분해되는 임의의 기에 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예로는 본 발명의 화합물의 알코올 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효능있는 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강력한 화합물을 나타낸다.
"포유동물"은 인간 및 가축, 예컨대 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 거위, 말, 토끼 등을 포함한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기술된 상황의 사건이 일어나거나 일어나지 않을 수 있는 것을 의미하며, 이러한 기재는 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환되는 아릴" 은 아릴기가 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미하며, 이는 치환 아릴기 및 치환되지 않은 아릴기 모두를 포함한다.
"제약상 허용가능한 염"은 산 및 염기 부가염 모두를 포함한다.
"제약상 허용가능한 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 다르게도 바람직하며, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등으로 형성된 염을 의미한다.
"제약상 허용가능한 염기 부가염"은 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 다르게도 바람직한 염을 의미한다. 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 천연 치환 아민을 비롯한 치환 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코스아민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
"치료 유효량"은 본 발명의 화합물을 필요로 하는 인간에게 투여될 때, 혈전 활성을 특징으로 하는 질병 상태를 하기에 정의하는 바와 같이 치료하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 상기 화합물, 증상 및 그의 심각성, 및 치료할 인간의 연령에 따라 변화될 것이지만, 당업자의 지식 및 본원의 기재를 고려하여 당업자가 일상적으로 결정할 수 있다.
본원에서 사용하는 "치료하다" 또는 "치료"는 포유동물, 바람직하게는 인간에서 혈전 활성을 특징으로 하는 질병 상태의 치료를 포함하며,
(i) 특히, 그러한 인간이 질병 상태에 걸리기 쉽지만 아직은 질병이 있는 것으로 진단되지 않을 때, 질병 상태가 인간에서 발생하지 않도록 예방하거나,
(ii) 질병 상태를 억제하거나, 즉 그의 발전을 정지시키거나, 또는
(iii) 질병 상태를 경감시키는, 즉 질병 상태의 퇴보를 유발시키는 것이 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서, 절대 입체화학의 측면에서, (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산에 대해서는 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형을 발생시킬 수 있다. 본 발명은 상기 가능한 이성질체 뿐 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형 모두를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)- 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성단위체 (synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 통상적인 기술, 예컨대 역상 HPLC를 사용하여 분할할 수 있다. 본원에 기재한 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭의 중심을 함유하고 있을 때, 다르게 구체화되지 않는 한, 상기 화합물들은 E 및 Z 기하 이성질체 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 모든 호변이성질체 형태도 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 명명법은 I.U.P.A.C. 명명법 시스템의 변형된 형태이며, 여기서, 본 발명의 화합물은 산 부분의 유도체로서 본원에서 명명되었다. 예를 들어, R1이 수소이고, R2가 -P(O)(OH)-R7-N(H)-C(O)OR8 (여기서, R7은 헥실이고, R8은 벤질임)이고, R3이 -C(0)OH이고, R4가 3-구아니디노페닐인 화학식 III의 하기 화합물, 즉 하기 화학식의 화합물은 2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노헥실)-(히드록시)포스피노일)옥시에탄산으로서 본원에서 명명된다.
Figure 112009045359896-pat00005
다른 지시가 없다면, 화합물 명칭은 임의의 단일한 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 입체이성질체의 혼합물을 포함하는 것으 로 의도된다.
본원에서 화학식 중 괄호의 사용은 공간을 보존하기 위해 사용되었다. 따라서, 화학식 중 괄호의 사용은 괄호에 둘러싸인 기가 괄호에 앞선 원자에 직접적으로 부착된 것을 나타낸다. 예를 들어, 용어 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8은 하기와 같이 그려질 수 있다:
Figure 112009045359896-pat00006
B. 본 발명의 화합물의 용도
본 발명의 화합물은 혈장 카르복시펩티드분해효소 B의 억제제이고, 따라서 혈전 활성, 즉 혈전의 형성 또는 과다응고를 특징으로 하는 질병 상태 또는 증상을 치료하는데 유용하다. 과다응고는 혈전-색전 질병 상태로 이끌 수 있다고 알려져 있다. 과다응고와 관련한 증상은 단백질 C 저항성 및 항트롬빈 III, 단백질 C, 단백질 S 및 헤파린 보조인자 II에 대한 선천성 또는 후천성 결핍증을 포함한다. 혈전 활성 및(또는) 과다응고와 연관된 것으로 공지된 다른 증상 및 질병 상태는 순환 및 폐혈 쇼크, 순환성 항인지질 항체, 호모시스테인뇨, 호모시스테인혈증, 헤파린 유도된 저혈소판증 및 섬유소용해 결함을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상기 증상 및(또는) 질병 상태의 치료성 및(또는) 예방성 치료에 모두 지적된다. 본 발명의 화합물은 또한 바람직하지 않은 과다한 혈장 카르복시펩티드분해효소 B/활성된 혈장 카르복시펩티드분해효소 B가 존재할 때, 증상의 치료에 사용지시 된다.
상기에 추가하여, 본 발명의 화합물은 정맥혈전증 및 폐 색전증, 동맥혈전증 (예를 들어, 심근경색증, 불안정 앙기나, 혈전증-기재 발작 및 말초 동맥 혈전증), 및 일반적으로 심방 세동 중 심방으로부터, 또는 전층 심근 경색 후 좌심실로부터의 전신적인 색전증과 같은 질병 상태를 치료하는데 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 일반적으로 혈전용해, 경피경혈관확장술 (PTA), 동맥내막절제술 및 심장동맥두름길 수술 후 재폐쇄 및 재발협착을 치료하는데, 및 미세수술 및 혈관수술 후 혈전 활성의 예방에 유용성을 갖는다.
또다른 사용지시로는 세균, 다중 외상, 중독 또는 다른 기작으로 인한 파종 혈관내 응고의 치료성 및(또는) 예방성 치료, 혈액이 신체 중 외래 표면, 예컨대 혈관 이식물, 혈관 덧대, 혈관 카테터(catheter), 기계적 및 생물학적 보철 밸브 또는 혈관 수술에 사용되는 임의의 다른 의약적 장치와 접촉할 때의 섬유소용해 치료, 및 혈액이 신체 외부의 의약 장치와 접촉할 때, 예컨대 인공심폐기계 또는 혈액투석을 사용하는 심폐 심혈관 수술 동안 섬유소용해 치료를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 작용 기작을 갖는 임의의 항-혈전제 또는 항-응고제, 예컨대 항-혈소판제인 아세틸살리실산, 티클로피딘, 클로피도그렐, 트롬복산 수용체 및(또는) 합성효소 억제제, 인자 Xa 및 인자 VIIa 억제제, 피브리노겐 수용체 길항제, 프로스타시클린 모방체, 포스포디에스테라제 억제제, ADP 수용체 길항제 및 트롬빈 억제제와 합해지고(거나) 공동투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 혈전성 질병 상태, 특히 심근 경색 및 발작의 치료 에 있어서, 혈전용해제, 예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제 (천연, 재조합 또는 변형형), 스트렙토키나제, 우로키나제, 프로-우로키나제, 아니솔화 플라스미노겐-스트렙토키나제 활성화제 복합체, 동물 침샘 플라스미노겐 활성화제 등과 합해지고(거나) 공동투여될 수 있다.
C. 본 발명의 화합물의 시험
활성화된 혈장 카르복시펩티드분해효소 B에 대한 본 발명의 화합물의 억제성 효과는 정제된 단백질을 사용한 규정된 시스템 또는 혈장 환경에서 모두 측정할 수 있다. 간단하게, 혈장 카르복시펩티드분해효소 B는 칼슘 존재하에 트롬빈/트롬보모듈린 복합체로 우선 활성화된다. 그 다음, 혈장 카르복시펩티드분해효소 B 활성은 기질, 예컨대 히푸릴-아르기닌 (Folk et al., J. Biol. Chem. (1960), Vol. 235, pp. 2272-2277) 또는 푸릴아크릴로일-알라닐-아르기닌 (Plummer and Kimmel, Anal. Biochem. (1980), Vol. 108, pp 348-353)의 가수분해를 측정하여 분석한다. 히푸릴-아르기닌으로부터의 생성물은 크로모겐으로 전환시켜 분석의 감도를 향상시킬 수 있다 (Hendricks, D. et al., Clinica Chimica Acta (1986), Vol. 157, pp. 103-108., Wang, W. et al., Journal of Biological Chemistry (1994), Vol. 269, pp. 15937-15944, or in Zhao et al., "Identification and characterization of two trombin-activatable fibrinolysis inhibitor isoforms", Thromb. Haemost. (1998), Vol. 80, pp. 949-955).
응혈 용해 시간에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 일반 플레이트 응혈 용해 검사법 (예를 들어, Beebe and Aronson, in Thrombosis Research (1987), Vol. 47, pp. 123-128; Jones and Meunier, in Thrombosis and Haemostasis (1990), Vol. 64, pp. 455-463; and Bajzar et al., J. Biol. Chem. (1996), Vol. 271, pp. 16603-16608)을 사용하고(거나) 문헌 [Nagashima, M. et al., in Trombosis Research (2000), Vol. 98, pp. 333-342]에 기재된 시험관내 혈장 응혈 용해 검사법으로 평가하였다.
D. 본 발명의 화합물의 투여
본 발명의 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염의 투여는 순수한 형태로 또는 적절한 제약 조성물로 유사한 유용성을 제공하기 위한 약물의 임의의 허용된 투여 양태를 통해 수행할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 상기 조성물이 환자에게 투여될 수 있는 임의의 형태일 수 있다. 투여의 전형적인 경로는 제한 없이, 경구, 국부, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 직장, 질 및 비강을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 복강내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물은 환자에게 상기 조성물을 투여할 때, 이에 함유된 활성 성분이 생체이용가능하도록 제제화된다. 환자에게 투여될 조성물은 1개 이상의 투여 유닛의 형태를 취하며, 예를 들어 정제는 단일 투여 유닛일 수 있고, 에어로졸 형으로 본 발명의 화합물의 용기는 다수의 투여 유닛을 보유할 수 있다. 상기 투여 형태를 제조하는 실제적인 방법은 공지되어 있거나, 당업자에게 명백할 것이며; 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990)]을 참고한다. 어떠한 경우에도, 투여될 조성물은 혈전 활성, 즉 혈전의 형성 또는 과다응고를 특징으 로 하는 질병 상태의 치료를 위한 본 발명의 교시에 따른 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유할 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 고체 또는 액체의 형태일 수 있다. 일면에서, 상기 조성물이 예를 들어, 정제형 또는 분말형이 되도록 담체(들)은 미립자이다. 담체(들)은 액체여서, 조성물은 예를 들어 흡입 투여에 유용한 예를 들어, 경구 시럽, 주사용 액체 또는 에어로졸일 수 있다.
경구 투여용일 때, 제약 조성물은 고체 또는 액체 모두가 바람직하며, 여기서, 본원에서 액체 또는 고체 모두로서 고려되는 형으로 반-고체, 반-액체, 현탁액 및 젤형이 모두 포함된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서, 제약 조성물은 분말, 과립, 압축된 정제, 환약, 캡슐, 츄잉검 (chewing gum), 웨이퍼 (wafer) 등의 형태로 제제화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로 1개 이상의 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함할 것이다. 또한, 1개 이상의 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 트래서캔스 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분, 락토스 또는 덱스트린, 붕해제, 예컨대 알긴산, 나트륨 알긴산염, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스(Sterotex); 유동화제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로즈 또는 사카린; 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향; 및 착색제가 존재할 수 있다.
제약 조성물이 캡슐 형태, 예를 들어 젤라틴 캡슐로 존재할 때, 이는 상기 유형의 물질외에 액체 담체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방산 오일을 함유할 수 있다.
제약 조성물은 액체 형태, 예를 들어 엘릭시르, 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액으로 존재할 수 있다. 액체는 2가지 예로 경구 투여용 또는 주사에 의한 전달용일 수 있다. 경구 투여용일 때, 바람직한 조성물은 본 화합물외에, 1개 이상의 감미제, 보존제, 염료/착색제 및 향미 증진제를 함유한다. 주사에 의해 투여될 것으로 의도된 조성물에는, 1개 이상의 계면활성화제, 보존제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 완충제, 안정화제 및 등장제가 포함될 수 있다.
본 발명의 액체 제약 조성물이 용액, 현탁액 또는 그 밖의 형태이든지, 이들은 1개 이상의 다음의 보조제를 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용 물, 염수, 바람직하게는 생리 염수, 링거(Ringer) 용액, 등장성 염화나트륨, 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있는 담체 오일(fixed oil), 예컨대 합성 모노 또는 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 인산염 및 장성 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로즈. 비경구 제조물은 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰풀, 1회용 주사기 또는 다중 투여 바이알에 담길 수 있다. 생리 염수가 바람직한 보조제이다. 주사용 제약 조성물은 멸균되는 것이 바람직하다.
비경구 또는 경구 투여 모두를 위한 본 발명의 액체 제약 조성물은 적합한 투여량이 수득될 수 있는 양의 본 발명의 화합물을 함유해야 한다. 전형적으로, 이러한 양은 조성물 중 본 발명의 화합물 0.01% 이상이다. 경구 투여용일 때, 이러한 양은 조성물 0.1 내지 약 70중량% 사이로 다양할 수 있다. 바람직한 경구 제약 조성물은 본 발명의 화합물 약 4% 내지 약 50%를 함유한다. 본 발명에 따른 바람직한 제약 조성물 및 제조물은 비경구 투여 유닛이 본 발명의 화합물 0.01 내지 1중량%를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제약 조성물은 국부 투여용일 수 있으며, 이러한 경우에서 담체는 적합하게 용액, 에멀젼, 연고 또는 젤 기재를 포함할 수 있다. 예를 들어, 기재는 1개 이상의 광유(petrolatum), 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀납, 광유(mineral oil), 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 및 유화제 및 안정화제를 포함할 수 있다. 점증제가 국부 투여용 제약 조성물 중에 존재할 수 있다. 경피 투여용일 때, 조성물은 경피 패치 또는 이온삼투압 장치를 포함할 수 있다. 국부 제제물은 본 발명의 화합물을 약 0.1 내지 약 10% w/v (유닛 부피 당 중량)의 농도로 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 예를 들어, 직장에서 용해되고 약물을 방출할 수 있는 좌약의 형태인 직장 투여용일 수 있다. 직장 투여용 조성물은 적합한 비자극성 부형제로서 유성의 기재를 함유할 수 있다. 이러한 기재는 제한 없이, 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 고체 또는 액체 투여 유닛의 물리적 형태를 변형한 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분을 둘러싸는 코팅 쉘(shell)을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 상기 코팅 쉘을 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이며, 예를 들어, 설탕, 셸락 및 다른 장용 코팅제로부터 선택될 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 젤라틴 캡슐에 넣어질 수 있다.
고체 또는 액체 형태인 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물에 결합하여, 본 화합물의 전달을 돕는 제제를 함유할 수 있다. 이러한 기능을 발휘하는 적합한 제제는 단일클론 또는 다클론 항체, 단백질 또는 리포좀을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 투여 단위로 이루어질 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드성 성질의 시스템 부터 가압된 포장으로 이루어진 시스템의 다양한 범위의 시스템을 나타내는 것으로 사용된다. 전달은 액화되거나 압축된 가스에 의해 또는 활성 성분을 분산시키는 적합한 펌프 시스템에 의할 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)을 전달하기 위한 단일 상, 이중-상 또는 삼중-상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달은 함께 키트를 형성할 수 있는 필수적인 용기, 활성화제, 밸브, 하위용기 등을 포함한다. 당업자는 과도한 실험 없이 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있다.
고체, 액체 또는 가스 형이든, 본 발명의 제약 조성물은 혈전 활성을 특징으로 하는 질병 상태의 치료에 사용되는 1개 이상의 공지된 약리학적 제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 제약 분야에 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 주사에 의해 투여할 것으로 의도된 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 물과 합하여 용액을 형성하여 제조할 수 있다. 계면활성화제를 첨가하여 균질한 용액 또는 현탁액의 형성을 촉진할 수 있다. 계면활성화제는 본 발명의 화합 물과 비-공유결합적으로 상호작용하여 수성 전달 시스템 중 본 화합물의 용해 또는 균질한 현탁을 촉진시키는 화합물이다.
치료 유효량으로 투여되는 본 발명의 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염은 사용된 특정 화합물의 활성, 화합물의 대사 안정성 및 작용 범위; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식사; 투여의 양태 및 시간; 배설률; 약물 배합; 특정 질병 상태의 심각성, 및 치료를 수행할 대상체를 비롯한 다양한 인자에 따라 변화될 것이다. 일반적으로 치료적으로 유효한 1일 복용량은 1일당 약 0.14 mg 내지 약 14.3 ㎎/체중 ㎏의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염; 바람직하게는, 1일당 약 0.7 mg 내지 약 10 ㎎/체중 ㎏; 가장 바람직하게는, 1일당 약 1.4 mg 내지 약 7.2 ㎎/체중 ㎏이다. 예를 들어, 70 ㎏의 사람에게 투여하는 경우, 복용량은 1일당 약 10 ㎎ 내지 약 1.0 그람의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 바람직하게는 1일당 약 50 mg 내지 약 700 ㎎, 가장 바람직하게는 1일당 약 100 mg 내지 약 500 ㎎ 것이다.
E. 바림직한 실시양태
상기 발명의 요약에서 제시된 본 발명의 화합물 중, 몇가지 군의 화합물이 특히 바람직하다.
상기 발명의 요약에서 제시된 화학식 I의 화합물 중, 바람직한 군은
R1이 수소이고;
R2가 -SH 또는 -S-C(O)-R8이고;
R3이 테트라졸, -C(O)OR6 또는 -C(O)O-R7-OC(O)R5이고;
R4가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴이거나;
또는 R4가 N-헤테로시클릴 중의 탄소 원자가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 또는 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 임의 치환될 수 있거나, 또는 N-헤테로시클릴 중의 질소 원자가 -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 또는 -C(O)-R7-N(R6)2로 임의 치환될 수 있는 N-헤테로시클릴이고;
각 R5가 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고;
각 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
각 R7이 독립적으로 히드록시, 메캅토, 알킬티오, 아릴, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 임의 치환된 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬이고;
각 R8이 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐인 화학식 I의 화합물의 군이다.
이러한 화합물의 바람직한 군 중, 바람직한 하위군은
R1이 수소이고;
R2가 -SH 또는 -S-C(O)-R8이고;
R3이 -C(O)OR6이고;
R4가 할로, 니트로, -N(R6)2, -R7-N(R6)2 및 -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴이고;
각 R5가 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고;
각 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
R7이 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬이고,
각 R8이 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐인 화학 식 I의 화합물의 하위군이다.
이러한 화학식 I의 화합물의 하위군 중 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(4-구아니디노페닐)-3-메캅토프로판산;
2-(3-구아니디노페닐)-3-메캅토프로판산;
2-(3-아미노페닐)-3-메캅토프로판산; 및
2-(2-클로로-5-구아니디노페닐)-3-메캅토프로판산.
상기 제시된 화학식 I의 화합물의 바람직한 군 중, 다른 바람직한 하위군은
R1이 수소이고;
R2가 -SH 또는-S-C(O)-R8이고;
R3이 -C(O)OR6이고;
R4가 3(4)-피페리디닐이고 (여기서, 피페리디닐 기 중 질소 원자는 -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 또는 -C(O)-R7-N(R6)2로 임의 치환됨);
각 R5가 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고;
각 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
R7이 히드록시, 메캅토, 알킬티오, 아릴, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또 는 -C(O)N(R6)2로 임의 치환된 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬이고;
R8이 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐인 화학식 I의 화합물의 하위군이다.
이러한 화학식 I의 화합물의 바람직한 하위군 중, 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(피페리딘-4-일)-3-메캅토프로판산;
2-(1-아미디노피페리딘-4-일)-3-메캅토프로판산;
2-(1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일)-3-메캅토프로판산;
2-(1-(아미노메틸카르보닐)피페리딘-4-일)-3-메캅토프로판산;
2-(피페리딘-3-일)-3-메캅토프로판산; 및
2-(1-아미디노피페리딘-3-일)-3-메캅토프로판산.
상기 발명의 요약에서 제시된 화학식 I의 화합물 중, 다른 바람직한 군은
R1이 수소이고;
R2가 -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6 또는 -P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8이고;
R3이 테트라졸, -C(O)OR6 또는 -C(O)O-R7-OC(O)R5이고;
R4가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7- N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴이거나;
또는 R4가 N-헤테로시클릴 중의 탄소 원자가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 또는 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 임의 치환될 수 있거나, 또는 N-헤테로시클릴 중의 질소 원자가 -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 또는 -C(O)-R7-N(R6)2로 임의 치환될 수 있는 N-헤테로시클릴이고;
각 R5가 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고;
각 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
각 R7이 독립적으로 히드록시, 메캅토, 알킬티오, 아릴, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 임의 치환되는 직선형 또는 분지형 알킬렌 사 슬이고;
각 R8이 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐인 화학식 I의 화합물의 군이다.
이러한 화합물의 바람직한 군 중, 바람직한 하위군은
R1이 수소이고;
R2가 -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6 또는 -P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8이고;
R3이 -C(O)OR6이고;
R4가 할로, 니트로, -N(R6)2, -R7-N(R6)2 및 -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴이고;
각 R5가 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고;
각 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
각 R7이 독립적으로 아릴, -N(R6)2 또는 -C(O)OR6으로 임의 치환되는 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬이고;
각 R8이 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐인 화학식 I의 화합물의 하위군이다.
이러한 화학식 I의 화합물의 바람직한 하위군 중, 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(3-구아니디노페닐)-3-포스포노프로판산;
2-(3-아미노페닐)-3-((페닐)(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-아미노페닐)-3-((4-페닐부틸)(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-아미노페닐)-3-((펜틸)(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-구아니디노페닐)-3-(페닐)(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((4-페닐부틸)(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((펜틸)(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((4-페닐펜틸)(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((3-페닐프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((3-페닐프로프-2-에닐)(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((페닐메틸)(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((펜틸)(히드록시)포스피노일)프로판산메틸 에스테르;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((에틸)(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((2-페닐에틸)(히드록시)포스피노일)프로판산; 및
2-(3-구아니디노페닐)-3-((2-(메틸카르보닐)에틸)(히드록시)포스피노일)프로판산.
상기 발명의 요약에서 제시된 화학식 I의 화합물 중, 다른 바람직한 군은
R1이 수소이고;
R2가 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8이고;
R3이 -C(O)OR6 (여기서, R6은 알킬, 아릴 또는 아르알킬임)이고;
R4가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2 (여기서, R6은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬임)이고;
각 R5가 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고;
각 R7이 아릴, -N(R6)2, 또는 -C(O)OR6으로 임의 치환되는 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬이고;
각 R8이 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐인 화학식 I의 화합물의 군이다.
이러한 화학식 I의 화합물의 군 중, 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노- 2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산 t-부틸 에스테르; 및
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(에톡시)포스피노일)프로판산 t-부틸 에스테르.
상기 발명의 요약에서 제시된 화학식 I의 화합물 중, 다른 바람직한 군은
R1이 수소이고;
R2가 -P(O)(OR5)-R7-N(R6)2 또는 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2이고;
R3이 테트라졸, -C(O)OR6 또는 -C(O)O-R7-OC(O)R5이고;
R4가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴이고;
각 R5가 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고;
각 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
각 R7이 히드록시, 메캅토, 알킬티오, 아릴, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 임의 치환되는 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬이고;
각 R8이 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐인 화학식 I의 화합물의 군이다.
이러한 화학식 I의 화합물의 군 중, 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1-아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일)프로판산 t-부틸 에스테르; 및
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1-아미노-2-메틸프로필)(에톡시)-포스피노일)프로판산 t-부틸 에스테르.
상기 발명의 요약에서 제시된 화학식 I의 화합물 중, 다른 바람직한 군은
R1이 수소이고;
R2가 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9이고;
R3이 테트라졸, -C(O)OR6 또는 -C(O)O-R7-OC(O)R5이고;
R4가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴이거나;
또는 R4가 N-헤테로시클릴 중의 탄소 원자가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 또는 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 임의 치환될 수 있거나, 또는 N-헤테로시클릴 중의 질소 원자가 -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 또는 -C(O)-R7-N(R6)2로 임의 치환될 수 있는 N-헤테로시클릴이고;
각 R5가 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고;
각 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
각 R7이 독립적으로 시클로알킬렌 (알킬로 임의 치환됨), 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬 (히드록시, 메캅토, 알킬티오, 아릴, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 임의 치환됨) 또는 직선형 또는 분지형 알케닐렌 사슬 (히드록시, 메캅토, 알킬티오, 아릴, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 임의 치환됨)이고;
각 R8이 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
R9가 -R7N(R6)C(O)OR8, 할로알킬, 알킬 (히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 알케닐 (히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 아릴 (알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 아르알킬 (여기서, 아릴기는 알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 아르알케닐 (여기서, 아릴기는 알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환 됨) 또는 N-헤테로시클릴 (알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨)인 화학식 I의 화합물의 군이다.
이러한 화합물의 군 중, 바람직한 하위군은
R1이 수소이고;
R2가 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9이고;
R3이 테트라졸, -C(O)OR6 또는 -C(O)O-R7-OC(O)R5이고;
R4가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8 및 -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴이고;
각 R5가 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고;
각 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
각 R7이 독립적으로 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬 (히드록시, 메캅토, 알킬티오, 아릴, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 임의 치환됨)이 고;
각 R8이 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
R9가 -R7N(R6)C(O)OR8, 할로알킬, 알킬 (히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 알케닐 (히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 아릴 (알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 아르알킬 (여기서, 아릴기는 알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 아르알케닐 (여기서, 아릴기는 알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨) 또는 N-헤테로시클릴 (알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨)인 화학식 I의 화합물의 하위군이다.
이러한 화합물의 하위군 중, 바람직한 부류는
R1이 수소이고;
R2가 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9이고;
R3이 테트라졸, -C(O)OR6 또는 -C(O)O-R7-OC(O)R5이고;
R4가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8 및 -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴이고;
각 R5가 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고;
각 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
각 R7이 독립적으로 히드록시, 메캅토, 알킬티오, 아릴, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 임의 치환되는 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬이고;
각 R8이 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
R9가 알킬 (히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 알케닐 (히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 아르알킬 (여기서, 아릴기는 알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 또는 아르알케닐 (여기서, 아릴기는 알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨)인 화학식 I의 화합물의 부류이다.
이러한 화학식 I의 화합물의 바람직한 부류 중, 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산, 메틸 에스테르;
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1-(3-페닐프로필술포닐)아미노 -2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산, 메틸 에스테르;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일)프로판산;
(2R)-2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-(((1R)-1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산;
(2S)-2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-(((1R)-1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산;
(2R/S)-2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-(((1S)-1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산;
(2R/S)-2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-(((1R)-1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산;
(2R)-2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-(((1S)-1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산;
(2S)-2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-(((1S)-1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(에톡시)포스피노일)프로판산, t-부틸 에스테르;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(2-페닐에틸술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(벤질술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록 시)포스피노일)프로판산;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(2-나프트-1-일)에틸술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(3-(4-메톡시페닐)프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(2-(4-메톡시페닐)에틸술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(메틸술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(2-벤질옥시에틸술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(2-히드록시에틸술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-아미노페닐)-3-((1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일)프로판산;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(4-페닐부틸술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산, 및
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(2-페닐에테닐술포닐)아미노-2-메틸프로필)- (히드록시)포스피노일)프로판산.
상기 제시된 화합물의 바림직한 하위군 중, 다른 바람직한 부류는
R1이 수소이고;
R2가 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9이고;
R3이 테트라졸, -C(O)OR6 또는 -C(O)O-R7-OC(O)R5이고;
R4가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8 및 -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴이고;
각 R5가 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고;
각 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
각 R7이 독립적으로 히드록시, 메캅토, 알킬티오, 아릴, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 임의 치환되는 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬이고;
각 R8이 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
R9가 아릴 (알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨)인 화학식 I의 화합물의 부류이다.
이러한 화학식 I의 화합물의 부류 중, 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(나프트-1-일술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일)프로판산;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(3-트리플루오로메틸페닐술포닐)아미노-2-메틸-프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(4-펜틸페닐술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(4-아세트아미도페닐술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(4-페닐페닐술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산; 및
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(페닐술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일)프로판산.
상기 제시된 화합물의 바람직한 하위군 중, 다른 바람직한 부류는
R1이 수소이고;
R2가 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9이고;
R3이 테트라졸, -C(O)OR6 또는 -C(O)O-R7-OC(O)R5이고;
R4가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6 및 -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴이고;
각 R5가 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고;
각 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
각 R7이 독립적으로 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬 (히드록시, 메캅토, 알킬티오, 아릴, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 임의 치환됨)이고;
각 R8이 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
R9가 -R7N(R6)C(O)OR8인 화학식 I의 화합물의 부류이다.
이러한 화학식 I의 화합물의 부류 중, 바람직한 화합물은
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(3-페닐-2-(벤질옥시카르보닐)아미노프로필-술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산이다.
상기 제시된 화합물 바람직한 하위군 중, 다른 바람직한 부류는
R1이 수소이고;
R2가 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9이고;
R3이 테트라졸, -C(O)OR6 또는 -C(O)O-R7-OC(O)R5이고;
R4가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6 및 -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴이고;
각 R5가 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고;
각 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
각 R7이 독립적으로 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬 (히드록시, 메캅토, 알킬티오, 아릴, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 임의 치환됨)이고;
각 R8이 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
R9가 N-헤테로시클릴 (알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨)인 화학식 I의 화합물의 부류이다.
이러한 화학식 I의 화합물의 부류 중, 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(티엔-2-일술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산; 및
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(벤조티아디아졸릴술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산.
상기 발명의 요약에서 제시된 화학식 I의 화합물 중, 다른 바람직한 군은
R1이 수소이고;
R2가 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8이고;
R3이 -C(O)OR6이고;
R4가 치환되지 않은 페닐 또는 치환되지 않은 N-헤테로시클릴이고;
각 R5가 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고;
각 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
각 R7이 아릴, -N(R6)2 또는 -C(O)OR6으로 임의 치환된 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬이고;
R8이 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐인 화학식 I의 화합물의 군이다.
이러한 화학식 I의 화합물의 군 중, 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-페닐-3-((1-벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)-프로판산;
2-테트라히드로이소퀴놀리닐-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산.
상기 발명의 요약에서 제시된 화학식 II의 화합물 중, 다른 바람직한 군은
R1이 수소이고;
R2가 -P(O)(OR5)R6, -P(O)(OR5)-R7-N(R6)2 또는 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2이고;
R3이 테트라졸, -C(O)OR6 또는 -C(O)O-R7-OC(O)R5이고;
R4가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴이고;
각 R5가 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고;
각 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
각 R7이 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬 (히드록시, 메캅토, 알킬티오, 아릴, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 임의 치환됨)이고;
각 R8이 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐인 화학식 II의 화합물의 군이다.
이러한 화학식 II의 화합물의 군 중, 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(2-페닐에틸)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시) 포스피노일옥시)에탄산;
2-(3-아미노페닐)-2-((페닐)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산; 및
2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질아미노티오카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산.
상기 발명의 요약에서 제시된 화학식 II의 화합물 중, 다른 바람직한 군은
R1이 수소이고;
R2가 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9이고;
R3이 테트라졸, -C(O)OR6 또는 -C(O)O-R7-OC(O)R5이고;
R4가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴이고;
각 R5가 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고;
각 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르 알케닐이고;
각 R7이 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬 (히드록시, 메캅토, 알킬티오, 아릴, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 임의 치환됨)이고;
각 R8이 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
R9가 알킬 (히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 알케닐 (히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 아르알킬 (여기서, 아릴기는 알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 아르알케닐 (여기서, 아릴기는 알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨)인 화학식 II의 화합물의 군이다.
이러한 화학식 II의 화합물의 군 중, 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군 으로부터 선택된다:
2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일옥시)에탄산; 및
2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(2-페닐에테닐술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산.
상기 발명의 요약에서 제시된 화학식 II의 화합물 중, 다른 바람직한 군은
R1이 수소이고;
R2가 -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6, -P(O)(OR5)-R7-N(R6)2, -P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)0R8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9 또는 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2이고;
R3이 테트라졸이고;
R4가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴이거나;
또는 R4가 N-헤테로시클릴 중의 탄소 원자가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 또는 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 임의 치환될 수 있거나, 또는 N-헤테로시클릴 중의 질소 원자가 -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 또는 -C(O)-R7-N(R6)2로 임의 치환될 수 있는 N-헤테로시클릴이고;
각 R5가 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이고;
각 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
각 R7이 독립적으로 시클로알킬렌 (알킬로 임의 치환됨), 직선형 또는 분지형 알킬렌 사슬 (히드록시, 메캅토, 알킬티오, 아릴, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 임의 치환됨) 또는 직선형 또는 분지형 알케닐렌 사슬 (히드록시, 메캅토, 알킬티오, 아릴, 시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 임의 치환됨)이고;
각 R8이 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고;
R9가 -R7N(R6)C(O)OR8, 할로알킬, 알킬 (히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 알케닐 (히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 아릴 (알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 아르알킬 (여기서, 아릴기는 알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨), 아르알케닐 (여기서, 아릴기는 알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨) 또는 N-헤테로시클릴 (알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트 로, 할로, 할로알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 임의 치환됨)인 화학식 II의 화합물의 군이다.
이러한 화학식 II의 화합물의 군 중, 바람직한 화합물은
2-메틸-1-[1-(3-구아니디노페닐)-1-테트라졸릴메톡시](히드록시)포스피노일-프로필카르밤산, 벤질 에스테르이다.
상기 발명의 요약에서 제시된 화학식 III의 화합물 중, 바람직한 군은
X가 -O-이고;
R2가 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8이고,
R4가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-N(R6)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴인 화학식 III의 화합물의 군이다.
이러한 화학식 III의 화합물의 군 중, 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노에틸)(히드록시)-포스 피노일옥시)에탄산;
2-(3-구아니디노페닐)-2-(((벤질옥시카르보닐)아미노메틸)(히드록시)-포스피노일옥시)에탄산;
2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일옥시)에탄산;
2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노헥실)(히드록시)-포스피노일옥시)에탄산;
2-(3-아미노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-3-메틸부틸)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
2-(2-클로로-3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-페닐메틸)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
2-(2-플루오로-3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-시클로헥실메틸)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
2-(2-메틸-3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로 필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
2-(3-(구아니디노메틸)페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
2-(3-(1-이미노에틸아미노페닐))-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
2-(3-(에톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
2-(3-(이소프로폭시카르보닐아미노)메틸페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
2-(3-(2,2-디메틸프로필카르보닐아미노)메틸페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)-아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(2-페닐에틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산; 및
2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(2-페닐에테닐카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산.
상기 발명의 요약에서 제시된 화학식 III의 화합물 중, 다른 바람직한 군은
X가 -O-이고;
R2가 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8이고;
R4가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-N(R6)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴인 화학식 III의 화합물의 군이다.
이러한 화학식 III의 화합물의 군 중, 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(3-구아니디노페닐)-2-[(1-(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-(4-히드록시페닐)-에틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시]에탄산;
2-(3-구아니디노페닐)-2-[(1-(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-페닐에틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시]에탄산;
2-(2-플루오로-3-구아니디노페닐)-2-[(1-(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-페닐-에틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시]에탄산;
2-(3-구아니디노페닐)-2-[(1-(1-페닐카르보닐아미노-2-페닐에틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시]에탄산;
2-(3-구아니디노페닐)-2-[(1-(1-에톡시카르보닐아미노-2-페닐에틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시]에탄산;
2-(3-구아니디노페닐)-2-[(1-(1-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐프로필-카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시]에탄산; 및
2-(3-(아미노)메틸페닐)-2-[(1-(1-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐프로필-카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시]에탄산.
상기 발명의 요약에서 제시된 화학식 III의 화합물 중, 다른 바람직한 군은
X가 -CH2-이고;
R2가 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)R6 또는 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8이고;
R4가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-N(R6)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴인 화학식 III의 화합물의 군이다.
이러한 화학식 III의 화합물의 군 중, 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(메틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일)프로판산;
2-(3-히드라지노카르보닐)페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-3-메틸부틸)-(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-구아니디노페닐)-3-(((벤질옥시카르보닐)아미노메틸)(히드록시)-포스피노일)프로판산;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노에틸)(히드록시)-포스피노일)프로판산;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일)프로판산;
2-(2-클로로-5-구아니디노페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일)프로판산; 및
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(2-페닐에틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산.
상기 발명의 요약에서 제시된 화학식 III의 화합물 중, 다른 바람직한 군은
X가 -CH2-이고;
R2가 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8이고;
R4가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-N(R6)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴인 화학식 III의 화합물의 군이다.
이러한 화학식 III의 화합물의 군 중, 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(3-구아니디노페닐)-3-(((1-벤질옥시카르보닐아미노-2-페닐에틸)-카르보닐아미노메틸)(히드록시)포스피노일)프로판산; 및
2-(3-구아니디노페닐)-3-(((1-벤질옥시카르보닐아미노-2-페닐에틸)-카르보닐아미노메틸)(히드록시)포스피노일)프로판산.
F. 본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법 및 과정 또는 본원에 개시된 과정으로 제조할 수 있다. 하기 기재에서, 치환기의 조합 및(또는) 도시된 화학식의 변화는 이러한 공헌이 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용됨을 이해한다.
또한 당업자는 하기 기재된 과정에서 중간체 화합물의 관능기가 적합한 보호기로 보호될 필요가 있을 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 관능기는 히드록시, 아미노, 메캅토 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시에 대한 적합한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴 (예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 대한 적합한 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 메캅토에 대한 적합한 보호기는 -C(O)-R8 (여기서, R8은 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐임), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카르복실산에 대한 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아르알킬 에스테르를 포함한다.
보호기는 당업자에게 공지되고 본원에 기재된 바와 같은 표준 기술에 따라 첨가되거나 제거될 수 있다.
보호기의 사용은 문헌 [Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed., Wiley-Interscience]에 상세하게 기재되어 있다. 보호기는 왕(Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸 클로라이드 수지와 같은 중합체 수지일 수도 있다.
당업자는 또한, 이러한 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물의 보호된 유도체가, 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같이, 그 자체로는 약리학적인 활성을 갖지 않을 수 있으나, 혈전 활성을 특징으로 하는 질병 상태를 앓는 포유동물에 투여된 후에 신체 내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 인식할 것이다. 그러므로, 이러한 유도체를 "프로드럭"으로서 기재할 수 있다. 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물의 모든 프로드럭은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
편의상, 하기 반응식은 화학식 (I) 및 (II)의 화합물에 관한 것이다. 그러나, 화학식 (III)의 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법과 유사한 방식으로 제조한다.
1. 화학식 (Ia)의 화합물의 제조
화학식 (Ia)의 화합물은 R1은 수소이고, R2는 -SH 또는 -S-C(O)-R8이고, R3은 -C(O)OR6a이고, R4는 할로로 임의 치환되고 -R7a-N(H)R5a로 치환된 페닐인, 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같은 본 발명의 화학식 (I)의 화합물이다. 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 메캅토, 알킬티오, 페닐, 시클로알킬, 니트로, 시아노, -OR6, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 다른 R4 아릴기를 유사한 방식으로 제조할 수 있으며, 단 관능기는 적합한 보호기로 적절하게 보호된다. 각각의 PG1은 독립적으로 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐과 같은 질소 보호기이고; R5는 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같고; R6a는 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; R7a는 결합 또는 분지형 또는 직선형 알킬렌 사슬이고; R8은 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; R4a는 수소 또는 할로인 화학식 (Ia)의 화합물은 하기 반응식 1에 예시된 바와 같이 제조한다:
Figure 112009045359896-pat00007
화학식 (A) 및 화학식 (C)의 화합물은, 예를 들어 알드리치 케미칼 캄파니(Co.)로부터 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반적으로, 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물은 먼저 염기, 바람직하게는 탄산칼륨 및 테트라부틸암모늄 요오다이드와 같은 상 전이 촉매의 존재하에, 톨루엔과 같은 비양성자성 용매 중의 화학식 (A)의 화합물을 파라포름알데히드로 약 50℃ 내지 약 110℃의 온도, 바람직하게는 약 100℃에서, 약 1 내지 약 6시간, 바람직하게는 약 4시간 동안 처리하여 화학식 (B)의 화합물을 형성하고, 이를 여과, 용매의 증발 및 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제와 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리함으로써 제조한다.
이어서, 클로로포름과 같은 비양성자성 용매 중의 화학식 (B)의 화합물을 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 상온에서, 약 12시간 내지 약 18시간, 바람직하게는 약 18시간 동안 화학식 (C)의 화합물로 처리한다. 이어서, 화학식 (D)의 화합물을 용매의 증발 및 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제와 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
염화메틸렌과 같은 비양성자성 용매 중의 화학식 (D)의 화합물을 표준 가수분해 조건하에서 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도, 바람직하게는 상온에서, 약 30분 내지 약 1시간, 바람직하게는 약 30분 동안 산으로 처리하여 질소 보호기를 제거한다. 이어서, 화학식 (Ia)의 화합물을 용매의 증발 및 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제와 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
화학식 (Ia)의 화합물을 수성 수산화암모늄과 같은 수성 강염기로 추가로 처 리하여, R2가 -SH인 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 (Ia)의 화합물을 표준 염기 가수분해 조건하에서 처리하여, R6a가 수소 (유리 산)인 화학식 (Ia)의 화합물을 형성할 수도 있다.
2. 화학식 (Ib) 및 (Ic)의 화합물의 제조
화학식 (Ib) 및 (Ic)의 화합물은 R1은 수소이고, R2는 -SH 또는 -S-C(O)-R8이고, R3은 -C(O)OR6a이고, R4는 할로로 임의 치환되고 -R7a-N(H)R5로 치환된 페닐인, 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같은 본 발명의 화학식 (I)의 화합물이다. 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 메캅토, 알킬티오, 페닐, 시클로알킬, 니트로, 시아노, -OR6, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 다른 R4 아릴기를 유사한 방식으로 제조할 수 있으며, 단 관능기는 적합한 보호기로 적절하게 보호된다. 각각의 PG1은 독립적으로 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐과 같은 질소 보호기이고; LG는 트리플루오로메틸술포닐과 같은 활성화 기이고; R5는 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같고; R6a는 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; R7a는 결합 또는 분지형 또는 직선형 알킬렌 사슬이고; R8은 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; X는 수소 또는 할로인 화학식 (Ib) 및 (Ic)의 화합물은 하기 반응식 2에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112009045359896-pat00008
화학식 (E)의 화합물은, 예를 들어 알드리치 케미칼 캄파니로부터 시판되거나, 문헌 [Bernatowicz, M.S., Tetrahedron Lett. (1993), Vol. 34, p. 3389, or Wu, Y. et al., Synth. Commun. (1993), Vol. 23, p. 3055, or Drake, B. et al., Synthesis (1994), p. 579]에 기재된 것과 같은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반적으로, 화학식 (Ib) 및 (Ic)의 화합물은 먼저 상기 제조된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물을 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 클로로포름과 같은 유기 용매 중에서 처리한 후, 동량의 화학식 (E)의 화합물을 첨가하여 제조한다. 반응 혼합물을 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 상온에서, 약 12시간 내지 약 18시간, 바람직하게는 약 18시간 동안 교반한다. 화학식 (F)의 화합물을 유기물 추출, 유기층의 농축 및 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제와 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
이어서, 화학식 (F)의 화합물 상의 질소-보호기를 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 상온에서, 약 1시간 내지 약 18시간, 바람직하게는 약 18시간 동안 에탄올과 같은 양성자성 용매 중에서 산 가수분해와 같은 표준 탈보호 기술로 제거한다. 이어서, 화학식 (Ib)의 화합물을 용매의 증발과 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
이어서, 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 상온의 물, 에탄올 및 테트라히드로푸란과 같은 극성 양성자성 용매 혼합물 중의 화학식 (Ib)의 화합물을, 수산화리튬으로의 처리와 같은 표준 수성 염기 가수분해 조건하에서 가수분해하여 화학식 (Ic)의 화합물을 형성하고, 이를 산으로 추가로 처리하여 화학식 (Ic)의 화합물의 상응하는 염을 형성할 수 있다.
3. 화학식 (Id) 및 (Ie)의 화합물의 제조
화학식 (Id) 및 (Ie)의 화합물은 R1은 수소이고, R2는 -SH 또는 -S-C(O)-R8이고, R3은 -C(O)OR8이고, R4는 3(4)-피페리디닐인, 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같은 본 발명의 화학식 (I)의 화합물이다. N-헤테로시클릴기 중의 탄소 원자가 알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 임의 치환되거나, N-헤테로시클릴기 중의 질소 원자가 -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 또는 -C(O)-R7-N(R6)2로 임의 치환될 수 있는 다른 R4 N-헤테로시클릴기를 유사한 방식으로 제조할 수 있으며, 단 관능기는 적합한 보호기로 적절하게 보호된다. PG1은 벤질옥시카르보닐과 같은 질소 보호기이고; R6a는 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; R7a는 결합 또는 아릴, -N(R6)2 또는 -C(O)OR6으로 임의 치환된 분지형 또는 직선형 알킬렌 사슬이고; R8은 알킬, 아릴 또는 아르알킬인 화학식 (Id) 및 (Ie)의 화합물은 하기 반응식 3에 예시된 바와 같이 제조한다:
Figure 112009045359896-pat00009
화학식 (G) 및 화학식 (C)의 화합물은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반적으로, 화학식 (Id) 및 화학식 (Ie)의 화합물은 먼저 산화백금과 같은 촉매 및 아세트산과 같은 산의 존재하에 화학식 (G)의 화합물을 수소첨가함으로써 제조한다. 이어서, 중탄산나트륨과 같은 염기를 첨가하여 생성된 생성물을 염기성화하고, 테트라히드로푸란과 같은 극성 비양성자성 용매 중에 용해시킨다. 이어서, 질소-보호 제공기를 용매에 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 10시간 내지 약 18 시간, 바람직하게는 약 18시간 동안 교반한다. 이어서, 화학식 (H)의 화합물을 농축, 유기 용매 추출, 염 세척 및 농축과 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리시킨다.
이어서, 화학식 (H)의 화합물을 약 -80℃ 내지 약 -70℃, 바람직하게는 약 -78℃의 온도에서 테트라히드로푸란과 같은 극성 비양성자성 용매 중 리튬 디이소프로필아미드와 같은 강염기의 용액에 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 약 1시간 내지 약 2시간의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 약 1.5시간의 기간 동안 약 -5℃ 내지 5℃, 바람직하게는 약 0℃의 온도로 가온한다. 이어서, 포름알데히드 기체를 약 0.5시간 내지 약 1.0시간의 기간, 바람직하게는 약 0.5시간 동안 반응 혼합물에 통과시킨다. 산, 바람직하게는 HCl을 첨가하여 반응을 켄칭한다. 이어서, 화학식 (J)의 화합물을 용매의 증발 및 실리카겔을 통한 정제와 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
이어서, 화학식 (J)의 화합물을 표준 질소 탈보호 조건하에서 탈보호시켜 화학식 (K)의 화합물을 형성하고, 이를 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
이어서, 화학식 (K)의 화합물을 이소프로필 알콜과 같은 양성자성 용매 중 화학식 (C)의 화합물의 용액으로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 상온에서 약 12시간 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 24시간 동안 교반한다. 이어서, 화학식 (Id)의 화합물을 농축과 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
이어서, 화학식 (Id)의 화합물을 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도, 바람직하게는 약 0℃에서 표준 수성 염기 가수분해 조건하에 수산화암모늄과 같은 수성 염기로 처리하여 화학식 (Ie)의 화합물을 형성하고, 이를 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 염으로서 단리한다.
문헌 [Feichtinger, K. et al., J. Org. Chem. (1998), Vol. 63, pp. 3804-3805]에 개시된 방법에 따라, 화학식 (K), (Id) 및 (Ie)의 화합물을 상기 반응식 2에 기재된 것과 유사한 조건하에서 적절히 치환되고 활성화된 구아니딘으로 추가로 처리하여, 피페리디닐기가 1-위치에서 -C(NR5)-N(R5)2로 치환된 화학식 (K), (Id) 및 (Ie)의 화합물을 형성할 수 있다. 별법으로, 화학식 (K), (Id) 및 (Ie)의 화합물을 적절히 치환된 메틸 아세트이미데이트 또는 그의 유도체로 추가로 처리하여, 피페리디닐기가 1-위치에서 -C(NR5)-R6으로 치환된 화학식 (K), (Id) 및 (Ie)의 화합물을 형성할 수 있다. 별법으로, 화학식 (K), (Id) 및 (Ie)의 화합물을 표준 아실화 또는 펩티드 커플링 조건하에서 적절히 치환된 시약으로 추가로 처리하여, 피페리디닐기가 1-위치에서 -C(O)-N(R6)2 또는 -C(O)-R7-N(R6)2로 치환된 화학식 (K), (Id) 및 (Ie)의 화합물을 형성할 수 있다.
4. 화학식 (If)의 화합물의 제조
화학식 (If)의 화합물은 R1이 수소이고 R2가 -P(O)(OR5)-R6인, 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다. R3a는 상기 발명의 요약에서 임의의 유리산이 적합하게 보호된 형태 (에스테르 형태 등)인 것을 제외하고는, R3에 대해 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같고; R4a는 상기 발명의 요약에서 임의의 반응성 관능기가 적합하게 보호될 수 있는 것을 제외하고는, R4에 대해 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같고; R6a는 R6에 대해 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같은 화학식 (If)의 화합물은 하기 반응식 4에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112009045359896-pat00010
화학식 (L) 및 화학식 (M)의 화합물은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법 또는 본원에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 (Ba)의 화합물은 본원에 개시된 방법에 따라 제조한다.
일반적으로, 먼저 문헌 [Karanewsky, et al., J. Med Chem. (1988), Vol. 31, p. 204]에 기재된 방법과 유사한 방식으로 또는 본원에 개시된 방법으로 화학식 (N)의 화합물을 제조함으로써 화학식 (If) 및 화학식 (Ig)의 화합물을 제조한다. 예를 들어, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN)과 같은 라디칼 개시제 및 진한 황산과 같은 강산의 존재하에, 에탄올과 같은 양성자성 용매 중 화학식 (L)의 화합물 및 몰과량의 화학식 (M)의 화합물의 용액을 약 12시간 내지 약 17시간의 기간, 바람직하게는 약 17시간의 기간 동안 환류 가열한다. 이어서, 화학식 (N)의 화합물을 유기물 추출, 용매의 증발, 염 형성, 여과 및 농축과 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
화학식 (If)의 화합물을 문헌 [Boyd, et al., Tetrahedron Lett. (1990), pp. 2933-2936]에 기재된 것과 유사한 방법 또는 본원에 개시된 방법에 따라 제조한다. 예를 들어, 화학식 (N)의 화합물을 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 몰과량의 클로로트리메틸실란과 같은 활성화제로 처리하여 활성화한다. 약 -30℃ 내지 약 50℃의 온도, 바람직하게는 약 0℃에서 동량의 화학식 (Ba)의 화합물을 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 상온으로 가온한다. 이어서, 화학식 (If)의 화합물을 유기물 추출 및 농축과 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
R4a가 아미노-보호된 구아니딘기로 치환된 페닐인 화학식 (If)의 화합물은 문헌 [Feichtinger, K, et al., J. Org. Chem. (1998), Vol. 63, pp. 3804-3805]에 기재된 것과 유사한 방법 또는 본원에 개시된 방법에 따라 제조한다.
별법으로, 화학식 (Ba)의 화합물 또는 화학식 (B)의 화합물 (상기 반응식 1에 기재한 바와 같음)을 본원에 개시된 방법으로 화학식 HP(O)(OR5)2의 포스폰산 에스테르로 처리하여 R2가 -P(O)(OR5)2인 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다.
5. 화학식 (IIa)의 화합물의 제조
화학식 (IIa)의 화합물은 R1이 수소이고, R3이 -C(O)OR6 (여기서, R6은 알킬, 아릴 또는 아르알킬임)인, 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물이다. R4a는 상기 발명의 요약에서 임의의 반응성 관능기가 적합하게 보호될 수 있는 것을 제외하고는, R4에 대해 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같고; 적어도 하나의 R5는 수소이고 다른 하나는 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같고; R6a는 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; R10은 -R6, -R7-N(R6)2, -R7-C(O)-R8, -R7-N(R5)-C(O)OR8, 또는 -R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8인 화학식 (IIa)의 화합물은 하기 반응식 5에 예시된 바와 같이 제조한다:
Figure 112009045359896-pat00011
화학식 (P) 및 화학식 (T)의 화합물은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법 또는 본원에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반적으로, 화학식 (IIa)의 화합물은 먼저 에테르와 같은 극성 비양성자성 용매 중 화학식 (P)의 화합물의 용액을 0℃ 내지 10℃의 온도, 바람직하게는 약 10℃의 온도로 냉각시킴으로써 제조한다. 이어서, 몰과량의 알칼리 금속 시안화물, 바람직하게는 시안화칼륨을 약 30분 내지 약 1시간의 기간, 바람직하게는 약 30분에 걸쳐 용액에 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 약 30분 내지 약 1시간의 기간, 바람직하게는 30분의 기간 동안 교반한다. 이어서, 화학식 (Q)의 화합물을 상 분리, 추출 및 농축과 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
이어서, 에테르와 같은 극성 비양성자성 용매 중의 화학식 (Q)의 화합물을 표준 니트릴 가수분해 조건하에서 가수분해하여 화학식 (R)의 화합물을 형성하고, 이어서 이를 표준 에스테르화 조건하에서 처리하여 화학식 (S)의 화합물을 형성할 수 있다. 별법으로, 화학식 (Q)의 화합물을 화학식 HOR6a의 알콜의 존재하에 표준 니트릴 가수분해 조건하에서 처리하여 동일계내 화학식 (S)의 화합물을 형성한다.
이어서, 문헌 [Hoffman, M., Synthesis (1986), 557A]에 기재된 것과 유사한 방법으로 화학식 (S)의 화합물을 표준 탈수 커플링 조건하에서 화학식 (T)의 화합물로 처리하여 화학식 (IIa)의 화합물을 형성하고, 이를 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
R4a가 -N(R6)2로 치환된 아릴기이고, 여기서 R6 중 적어도 하나가 수소인 화학식 (IIa)의 화합물을 적절히 치환되고 활성화된 구아니딘-형성 화합물로 추가로 반응시켜, R4가 -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2로 치환된 아릴기인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다.
6. 화학식 (Ig), (Ih), (Ii) 및 (Ij)의 화합물의 제조
화학식 (Ig), (Ih), (Ii) 및 (Ij)의 화합물은 R1은 수소이고, R2는 -P(O)(OR5)-R7-N(R6)2 또는 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9이고, 여기서 각각의 R5, 각각의 R6, R7 및 R9는 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같은, 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다. X는 할로이고; PG1 및 PG2는 각각 독립 적으로 질소-보호기이고; R6a는 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; R4a는 상기 발명의 요약에서 임의의 반응성 관능기가 적합하게 보호될 수 있는 것을 제외하고는, R4에 대해 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같고; R5a는 알킬 또는 아르알킬이고; R7 및 R9는 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같은 화학식 (Ig), (Ih), (Ii) 및 (Ij)의 화합물은 하기 반응식 6에 예시된 바와 같이 제조한다:
Figure 112009045359896-pat00012
화학식 (X), 화학식 (W) 및 화학식 (Z)의 화합물은 본원에 개시된 방법으로 제조하거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. Bu3SnH는 시판된다. 화학식 X-R4a의 화합물은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법 또는 본원에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 (V)의 화합물은 문헌 [Cochran, J. C. et al., Tetrahedron Letters (1990), Vol. 31, pp. 6621-6624 and Miyake, H. et al., Chem. Lett. (1989), pp. 981-984]에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조한다. 화학식 (W)의 화합물은 문헌 [Levin, J., Tetrahedron Letters (1993), Vol. 34, pp. 6211-6214]에 기재된 바와 같은 유사한 방법으로 제조한다.
일반적으로, 화학식 (Ig), (Ih), (Ii) 및 (Ij)의 화합물은 먼저 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 (U)의 화합물을 트리부틸주석 히드리드와 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 수득함으로써 제조한다. 적합하게 보호된 화학식 X-R4a의 화합물과 스틸(Stille) 커플링하여 화학식 (W)의 화합물을 수득한다.
이어서, 염화메틸렌과 같은 비양성자성 용매 중의 화학식 (W)의 화합물을 디이소프로필에틸아민과 같은 염기 및 클로로트리메틸실란과 같은 활성화제의 존재하에 약 -5℃ 내지 5℃의 온도, 바람직하게는 0℃에서 염화메틸렌과 같은 비양성자성 용매 중의 화학식 (X)의 화합물의 용액에 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 약 12시간 내지 약 18시간의 기간 동안, 바람직하게는 약 18시간의 기간 동안 상온에서 교반한다. 반응을 켄칭하고, 화학식 (Ig)의 화합물을 추출, 증발 및 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제와 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
이어서, 화학식 (Ig)의 화합물을 Pd/C와 같은 촉매의 존재하에 수소첨가와 같은 표준 질소 탈보호 기술로 탈보호하여 화학식 (Ih)의 화합물을 수득하고, 이를 여과와 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
이어서, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기 및 DMAP와 같은 아실화 촉매의 존재하에 약 -20℃ 내지 80℃의 온도, 바람직하게는 약 0℃에서, 염화메틸렌과 같은 비양성자성 용매 중의 화학식 (Ih)의 화합물을 염화메틸렌과 같은 비양성자성 용매 중의 몰과량의 화학식 (Z)의 화합물로 처리한다. 생성된 반응 혼합물을 약 0.5시간 내지 약 1.0시간의 기간 동안, 바람직하게는 약 0.5시간 동안 교반한 후, 상온으로 밤새 가온한다. 화학식 (Ii)의 화합물을 용매의 증발과 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
이어서, 화학식 (Ii)의 화합물을 표준 가수분해 조건으로 화학식 (Ij)의 화합물로 가수분해한다.
별법으로, 상기 화학식 (Z)의 화합물 대신에 적절히 치환된 산 염화물 및 이소티오시아네이트를 사용하여 R2가 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8 또는 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2인 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
7. 화학식 (X)의 화합물의 제조
화학식 (X)의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (Ig)의 화합물의 제조 에서의 중간체이다. R5 및 R7은 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같고, R5a는 알킬 또는 아르알킬이고, PG는 이것이 부착된 질소에 대해 적합한 보호를 제공하는 디페닐메틸과 같은 알킬기이고, PG1은 질소-보호기인 화학식 (X)의 화합물은 하기 반응식 7에 기재된 바와 같이 제조한다:
Figure 112009045359896-pat00013
화학식 (Xa), 화학식 (Xb)의 화합물 및 H3PO2는 예를 들어 알드리치 케미칼 캄파니로부터 시판된다.
일반적으로, 문헌 [Hamilton, R. et al., Tetrahedron Lett. (1995), pp. 4451-4454 and Baylis, E. K. et al., J. Chem Soc, Perkin Trans, 1 (1984), pp. 2845-2853]에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 먼저 화학식 (Xa)의 화합물을 상온에서 에탄올과 같은 양성자성 용매 중 차인산의 용액으로 처리함으로써 화학식 (X)의 화합물을 제조한다. 생성된 반응 혼합물을 에테르와 같은 극성 비양성자성 용매로 희석하고, 생성된 침전 염을 여과로 수집한다. 염을 극성 비양성자성 용매에 용해시키고, 화학식 (Xb)의 화합물로 처리한다. 생성된 반응 혼합물을 약 2시간 내지 약 4시간의 기간 동안, 바람직하게는 약 3시간 동안 환류 온도에서 가열한다. 화학식 (Xc)의 화합물을 염 형성, 여과 및 유기물 추출과 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
이어서, 화학식 (Xc)의 화합물을 90℃ 내지 110℃의 온도, 바람직하게는 약 100℃의 온도에서 약 1시간 내지 약 3시간의 기간 동안, 바람직하게는 약 2시간의 기간 동안 강산, 바람직하게는 브롬화수소산으로 처리한다. 이어서, 화학식 (Xd)의 화합물을 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
이어서, 화학식 (Xd)의 화합물을 표준 질소-보호 조건하에서 보호하여 화학식 (Xe)의 화합물을 형성하고, 그 후 이를 표준 에스테르화 조건하에서 적절히 치환된 화학식 HOR5a의 알콜로 처리하여 화학식 (X)의 화합물을 형성하고, 이를 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
8. 화학식 (Z)의 화합물의 제조
화학식 (Z)의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (Im)의 화합물의 제조 에서 사용된 중간체이다. R9가 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같고 Ms가 메실인 화학식 (Z)의 화합물은 시판되거나, 하기 반응식 8에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112009045359896-pat00014
화학식 (Za)의 화합물 및 티오아세트산은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반적으로, 먼저 약 2시간 내지 약 6시간의 기간 동안, 바람직하게는 약 4시간 동안 계속해서 교반하면서, 약 -30℃ 내지 약 80℃의 온도, 바람직하게는 약 상온에서 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 염화메틸렌과 같은 비양성자성 용매 중의 화학식 (Za)의 화합물을 동몰량의 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 화학식 (Zb)의 화합물을 형성하고, 이를 유기물 추출 및 용매의 증발과 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리함으로써 화학식 (Z)의 화합물을 제조한다.
디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중 탄산세슘과 같은 강염기의 현탁액에 티오아세트산을 첨가한다. 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중 화학식 (Zb)의 화합물의 용액을 현탁액에 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 약 12시간 내지 약 18시간의 기간 동안, 바람직하게는 약 18시간 동안 계속해서 교반한다. 화학식 (Zc)의 화합물을 유기 용매로의 추출, 농축 및 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제와 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
이어서, 화학식 (Zc)의 화합물을 표준 산 산화 조건하에서 산화시켜 화학식 (Zd)의 화합물을 형성하고, 이를 여과 및 용매의 증발과 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
염화메틸렌과 디메틸포름아미드의 혼합물과 같은 비양성자성 용매 중의 화학식 (Zd)의 화합물을 약 -5℃ 내지 약 5℃의 온도, 바람직하게는 약 0℃로 냉각시킨 후, 몰과량의 염화옥살릴과 같은 아실 할라이드 시약으로 처리한다. 생성된 반응 혼합물을 상온에서 약 2시간 내지 약 4시간의 기간 동안, 바람직하게는 약 3시간 동안 교반한다. 이어서, 화학식 (Z)의 화합물을 증발 및 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제와 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
9. 화학식 (IIb), 화학식 (IIc) 및 화학식 (IId)의 화합물의 제조
화학식 (IIb), 화학식 (IIc) 및 화학식 (IId)의 화합물은 상기 발명의 요약 에 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물이다. R5, R7 및 R9는 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같고; R4a는 임의의 반응성 관능기가 적합한 보호기로 보호될 수 있는 것을 제외하고는, R4에 대해 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같고; R6a는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 아르알케닐이고; PG1은 적합한 질소 보호기이고; X는 할로, 바람직하게는 클로로인 화학식 (IIb), 화학식 (IIc) 및 화학식 (IId)의 화합물은 하기 반응식 9에 예시된 바와 같이 제조한다:
Figure 112009045359896-pat00015
화학식 (AA)의 화합물은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 (S)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법 또는 본원에 개시된 방 법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 (Z)의 화합물은 하기 기재된 바와 같이 제조한다.
일반적으로, 화학식 (IIb), 화학식 (IIc) 및 화학식 (IId)의 화합물은 먼저 문헌 [Bartlett, P. A. et al., J. Org. Chem. (1990), Vol. 55, p. 6288]에 기재된 방법과 유사한 방식으로 화학식 (AA)의 화합물을 보호하여 화학식 (BB)의 화합물을 제조하고, 이를 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리함으로써 제조한다.
이어서, 약 -20℃의 온도의, 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중의 화학식 (BB)의 화합물을 약 -10℃ 내지 약 0℃의 온도, 바람직하게는 약 -5℃에서 염화티오닐과 같은 산 할라이드 시약으로 처리한다. 생성된 반응 혼합물을 약 30분 내지 1시간의 기간 동안, 바람직하게는 약 40분 동안 교반한다. 이어서, 디메틸 포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중의 화학식 (S)의 화합물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 약 1일 내지 약 3일, 바람직하게는 약 3일 동안 교반한다. 이어서, 염기, 바람직하게는 중탄산나트륨을 첨가하여 반응 혼합물을 염기성화한 후, 화학식 (IIb)의 화합물을 유기물 추출, 증발 및 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제와 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
이어서, 화학식 (IIb)의 화합물을 표준 질소 탈보호 절차로 탈보호하여 화학식 (IIc)의 화합물을 형성한다.
이어서, 약 -20℃ 내지 약 50℃의 온도, 바람직하게는 약 0℃에서 디이소프 로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 염화메틸렌과 같은 비양성자성 용매 중 화학식 (IIc)의 화합물의 용액에 비양성자성 용매, 바람직하게는 염화메틸렌 중의 화학식 (Z)의 화합물을 첨가한다. 생성된 혼합물을 상온에서 약 30분 내지 약 1시간의 기간 동안, 바람직하게는 약 30분 동안 교반한다. 이어서, 화학식 (IId)의 화합물을 농축 및 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제와 같은 표준 단리 기술로 반응 혼합물로부터 단리한다.
화학식 (IId)의 화합물을 표준 산 가수분해 조건하에서 추가로 가수분해하여 R6a가 수소인 상응하는 화학식 (IId)의 화합물을 형성할 수 있다.
R1이 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 아르알케닐인, 상기 발명의 요약에 기재된 바와 같은 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물은 나트륨 메톡시드 또는 리튬 디이소프로필아민과 같은 강염기의 존재하에 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) 및 (Ij)의 화합물을 적절한 알킬 할라이드, 알케닐 할라이드, 아르알킬 할라이드 또는 아르알케닐 할라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
유리 염기 또는 산 형태로 존재하는 상기 제조한 바와 같은 본 발명의 화합물 모두는 적절한 무기 또는 유기 염기 또는 산으로 처리함으로써 그의 제약상 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 상기 제조된 화합물의 염은 표준 기술에 의해 그의 유리 염기 또는 산 형태로 전환시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형체, 무정형 형태, 무수물, 수화물, 용매화물 및 염은 본 발명의 범위 내에 존재하 는 것으로 의도됨을 이해한다.
하기 제법 및 실시예에서, 하기 약어 및 두문자어를 사용할 수 있다:
디이소프로필에틸아민에 대해 DIEA; 디메틸포름아미드에 대해 DMF; 테트라히드로푸란에 대해 THF; 트리플루오로아세트산에 대해 TFA; 디메틸아미노피리딘에 대해 DMAP; 2,2'-아조비스이소부티로니트릴에 대해 AIBN; 아세토니트릴에 대해 CH3CN; 디클로로메탄 (염화메틸렌)에 대해 CH2Cl2; 클로로포름에 대해 CHCl3; 디메틸 술폭시드에 대해 DMSO; 디에틸 에테르에 대해 Et2O; 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드에 대해 EDC 또는 EDCl; 메탄올에 대해 MeOH; 트리부틸주석 클로라이드에 대해 Bu3SnCl; 트리부틸주석 요오다이드에 대해 ISnBu3; 소 혈청 알부민에 대해 BSA; 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산에 대해 HEPES; 구아니디노에틸-메캅토숙신산에 대해 GEMSA; 클로로트리메틸실란에 대해 TMSCl; 브로모트리메틸실란에 대해 TMSBr; 수산화나트륨에 대해 NaOH; 및 염화수소에 대해 HCl.
하기 구체적인 제법 (이는 주로 중간체에 관한 것임) 및 실시예 (이는 주로 청구된 화합물, 제약 조성물 및 사용 방법에 관한 것임)는 본 발명의 실시를 보조하기 위한 지침으로써 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
제법 1
화학식 (B)의 화합물
톨루엔 230 mL 중 2-(4-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐)에탄산 에틸 에스테르 (6.5 g, 23.3 mmol), 파라포름알데히드 (1.05 g), 탄산칼륨 (5.15 g, 37.3 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.172 g, 0.5 mmol) 용액을 교반하면서 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 그 여액을 물, 1 M 황산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 진공하에 증발시켜 5.2 g의 조생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카겔을 통과시키는 플래쉬 크로마토그래피 (5/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(4-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐)프로프-2-엔산 에틸 에스테르 3.04 g (45%)을 백색 고체로서 수득하였다.
B. 유사한 방식으로, 화학식 (B)의 화합물과 유사한 화합물을 제조하였다.
제법 2
화학식 (D)의 화합물
클로로포름 10 mL 중 2-(4-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐)프로프-2-엔산 에틸 에스테르 (2.2 g, 7.55 mmol) 및 티오아세트산(5 mL) 용액을 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 실리카겔을 통과시키는 플래쉬 크로마토그래피 (5/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(4-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐)-3-(아세틸티오)프로판산 에틸 에스테르 0.22 g (8%)을 오일로서 수득하였다.
B. 유사한 방식으로, 화학식 (D)의 화합물과 유사한 화합물을 제조하였다.
제법 3
화학식 (F)의 화합물
A. 상온에서 클로로포름 4 mL 중 2-(4-아미노페닐)-3-(아세틸티오)프로판산 에틸 에스테르 (0.12 g, 0.45 mmol) 용액에 DIEA (86 ㎕, 0.5 mmol)를 첨가한 다음 N,N'-디(벤질옥시카르보닐)-N"-트리플루오로메틸-술포닐구아니딘 (0.175 g, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 1M 중황산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축하고, 생성된 오일을 실리카겔을 통과시키는 플래쉬 크로마토그래피 (5/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(4-(N'-벤질옥시카르보닐-N"-트리플루오로메틸-술포닐구아니디노)페닐)-3-(아세틸티오)프로판산 에틸 에스테르 (0.011 g, 52 %)를 수득하였다.
B. 유사한 방식으로, 화학식 (F)의 화합물과 유사한 화합물을 제조하였다.
제법 4
화학식 (H)의 화합물
A. 아세트산 100 mL 중 2-(피리딘-4-일)에탄산 에틸 에스테르 (10 g, 60.5 mmol) 및 산화백금 (250 mg) 슬러리를 50 psi 수소 기체 하에 18시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 증발시켰다. 생성된 오일을 물에 용해시키고 중탄산나트륨을 사용하여 pH 8로 조정하고 테트라히드로푸란으로 희석하였다. 디-t-부틸 디카르보네이트 (13.2 g, 60.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 수용액으로 농축하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 1 M 중황산나트륨으로 세척하고 건조시키고 진공하 에 농축하여 10 g의 2-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)에탄산 에틸 에스테르를 수득하였다.
B. 유사한 방식으로, 화학식 (H)의 화합물과 유사한 화합물을 제조하였다.
제법 5
화학식 (J)의 화합물
A. -78℃에서 THF 150 mL 중 리튬 디이소프로필아미드 (20 mmol) 용액에 2-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)에탄산 에틸 에스테르 (5.0 g, 18.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 0℃로 가온한 다음, 포름알데히드 기체 (대략 8 g)를 0.5시간 동안 상기 반응 용액에 통과시켰다. 0.5시간 후에, 반응물을 10% HCl로 켄칭하고, 휘발성 유기물을 진공하에 증발시켰다. 실리카겔을 통해 정제 (5:1 헥산/에틸 아세테이트)하여 순수한 2-(1-벤질옥시-카르보닐피페리딘-4-일)프로프-2-엔산 에틸 에스테르 (0.40 g, 8%)를 수득하였다.
B. 유사한 방식으로, 화학식 (J)의 화합물과 유사한 화합물을 제조하였다.
제법 6
화학식 (K)의 화합물
A. 디옥산 1 mL 중 2-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)프로프-2-엔산 에틸 에스테르 (0.40 g, 1.4 mmol) 용액에 6 N HCl 5 mL를 첨가하였다. 용액을 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 2-(피페리딘-4-일)프로프-2-엔산 (0.25 g, 100%)을 염화수소 염으로서 수득하였다.
B. 유사한 방식으로, 화학식 (K)의 화합물과 유사한 화합물을 제조하였다.
제법 7
화학식 (N)의 화합물
A. 무수 에탄올 200 mL 중 차아인산나트륨 수화물 (17.6 g, 200 mmol), 4-페닐-1-부텐 (10 mL, 66.6 mmol), 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN)(1 g), 진한 황산 (1 mL)의 용액을 17시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축하고, 물 70 mL에 현탁시키고, 50% NaOH를 사용하여 염기성으로 만들고, 2 x 70 mL 에테르로 세척하였다. 수층을 진한 황산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트 내로 추출하고 농축하였다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, 아다만탄아민 (10 g, 66 mmol)을 첨가하였다. 백색 침전물을 여과하고, 10% HCl 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 농축하여 4-페닐부틸포스핀산 (7.2 g)을 수득하였다.
B. 유사한 방식으로, 다른 화학식 (N)의 화합물을 제조하였다.
제법 8
화학식 (Q) 및 화학식 (S)의 화합물
A. m-니트로벤즈알데히드 (27.0 g, 178.7 mmol) 및 중아황산나트륨 24 g의 10 % 용액의 혼합물을 2 리터 들이 플라스크에 넣고, 에테르 75 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 빙조에서 10℃로 냉각시키고, 20% 용액의 시안화칼륨 (15.0 g, 230.3 mmol)을 30 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 시안화칼륨 첨가 후에, 혼합물을 추가 30 분 동안 교반하였다. 에테르층을 분리하고, 수층을 에테르로 추출하였다. 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 27.81 g (87%)의 α-히드록시-3-니트로벤젠아세토니트릴인 화학식 (Q)의 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
B. 에테르 500 mL 중 α-히드록시-3-니트로벤젠아세토니트릴 (27.8 g, 156.1 mmol) 용액에 메탄올 (7.6 mL, 187.3 mmol)을 첨가하였다. 염화수소 기체를 용액이 포화될 때까지 용액 내로 버블링하였다. 용액은 비균질 용액으로 변하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 여과하여 고체를 수집하였다. 여액을 염화메틸렌으로 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 25.0 g (76%)의 2-히드록시-2-(3-니트로페닐)에탄산 메틸 에스테르인 화학식 (S)의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
C. MeOH 200 mL 중 2-히드록시-2-(3-니트로페닐)에탄산 메틸 에스테르 (11.52 g, 54.55 mmol) 용액에 950 mg의 10% Pd/C를 첨가한 다음 메탄올 50 mL 중의 용액으로서 디-t-부틸 디카르보네이트 (13.2 g, 60.5 mmol)를 첨가하였다. H2 분위기를 30 psi로 인가하고, 반응물을 7시간 동안 진탕하였다. 생성된 황색 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공하에 농축하였다. Si02 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 12.9 g (84%)의 2-히드록시-2-(3-(t 부톡시카르보닐아미노)페닐)에탄산 메틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다.
D. 메탄올 250 mL 중 2-(3-니트로)페닐-2-히드록시에탄산 메틸 에스테르 (5.57 g, 26.4 mmol) 용액에 N',N"-디(t-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복스아미딘 (8.15 g, 26.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (10 mL) 중 10% Pd/C (325 mg)를 첨가하였다. 30 psi 수소 기체 하에 4.5시간 동안 수소화시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공하에 농축시켰다. Si02 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (구배 10 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 9.07 g (81%)의 2-(3-(N',N"-디(t-부톡시카르보닐)구아니디노)페닐)-2-히드록시에탄산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
E. 유사한 방식으로, 화학식 (Q) 및 화학식 (S)의 다른 화합물을 제조하였다.
제법 9
R 3 이 테트라졸인 본 발명의 화합물
A. 중아황산나트륨 (24 g, 230 mmol)의 10% 용액과 3-니트로벤즈알데히드 (27 g, 178 mmol)의 혼합물을 1 L 들이 플라스크에 75 mL 에테르 및 100 mL THF와 함께 합쳤다. 생성된 반응 혼합물을 빙수조에서 10℃로 냉각시키고, 교반하면서 물 75 mL 중 시안화칼륨 (15 g, 130 mmol) 용액을 30 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수상을 에테르 (200 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 (3-니트로페닐)(히드록시)아세토니트릴을 황색 오일 (29 g, 163 mmol)로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
B. 톨루엔 100 mL 중 (3-니트로페닐)(히드록시)아세토니트릴 (3.5 g, 19.6 mmol) 용액에 나트륨 아지드 (8 g, 123 mmol) 및 Bu3SnCl (26 mL, 98 mmol)을 첨가 하였다. 혼합물 용액을 10시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 1 N HCl로 산성화시키고, 3 X 100 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-(3-니트로페닐)(히드록시)메틸테트라졸 (2.0 g, 9 mmol, 46%)을 황색 고체로서 수득하였다. 메탄올 50 mL 중 5-(3-니트로페닐)(히드록시)-메틸테트라졸 (1.3 g, 5.9 mmol) 용액에 SnCl2 (8 g, 35.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 건조시킨 다음, 이온-교환 컬럼 상에서 직접 정제하여 5-(3-아미노페닐)(히드록시)메틸테트라졸 (1.0 g, 5.2 mmol, 88%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
C. 아세토니트릴 30 mL 중 5-(3-아미노페닐)(히드록시)메틸테트라졸 (1.0 g, 5.2 mmol) 용액에 N,N'-디(t-부톡시카르보닐)구아니디노피라졸 (1.6 g, 5.2 mmol) 및 DIEA (1.8 mL, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 200 mL에 용해시킨 다음, 1 N NaHS04 및 물로 세척하였다. 조혼합물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼으로 정제하여 5-(3-N,N'-디(t-부톡시카르보닐)구아니디노페닐)-(히드록시)메틸테트라졸 (0.9 g, 2.0 mmol, 40%)을 수득하였다.
제법 10
화학식 (V)의 화합물
A. 화염 건조된 2 L 들이 3구 둥근 바닥 플라스크에서, 프로핀산 메틸 에스 테르 40.0 g (476 mmol)을 THF 1 L에 용해시키고 빙조에서 냉각시켰다. 교반된 용액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 10.0 g (8.65 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 트리부틸틴 수소화물 210 mL (682 mmol)를 첨가 깔때기를 이용하여 40 내지 60 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고 실리카 컬럼 (헥산) 상에 직접 로딩하였다. 주석 부산물 (ISnBu3)이 제거될 때까지 용출액으로서 헥산을 사용하였다. 그 후, 3:1 (헥산:염화메틸렌) 용액을 사용하여 목적 생성물을 용출하였다. 분획을 모아서 농축하여 140 g (78%)의 2-트리부틸틴프로펜산 메틸 에스테르를 수득하였다. NMR (DMSO-d6) 0.82-0.86 (dd, J=7.3, 9), 0.93-0.97 (m, 6), 1.21-1.30 (m, 6), 1.42-1.50 (m, 6), 3.31 (s, 3), 5.96-5.97 (d, J=2.6 Hz, 1), 6.77-6.78 (d, J=2.6 Hz, 1) ppm.
B. 유사한 방식으로, 화학식 (V)의 다른 화합물을 제조하였다.
제법 11
화학식 (W)의 화합물
A. 화염 건조된 플라스크에서, 3-요오도-(t-부톡시-카르보닐아미노)메틸 벤젠 31.27 g (94 mmol)을 DMF (500 mL)에 용해시키고, 이 용액을 교반하였다. 상기 교반 용액에 2-트리부틸틴프로펜산 메틸 에스테르 70.2 g (187 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (스트렘(Strem)으로부터 구입) 21.6 g (18.7 mmol) 및 구리 요오다이드 14.2 g (74.6 mmol)를 차례로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주변에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기에서 Et20 1 L로 희석하고 H2O 500 mL로 분배하였다. 생성된 2-상 혼합물을 여과하여 침전물을 제거하고, 물 (4 x 500 mL)로 계속 추출하여 DMF (물 중 총 약 2.5 L)를 제거하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축하여 흑색 시럽을 생성하고 헥산 중 5% 에틸 아세테이트에 용해시켜 실리카 컬럼 (헥산) 상에 직접 로딩하였다. 모든 주석 종 (ISnBu3 및 잔류 2-트리부틸틴프로펜산 메틸 에스테르)가 제거될 때까지 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용출하였다. 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용출하여 목적 물질을 단리하였다. 분획을 모아서 농축하여 단리된 2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)프로펜산 메틸 에스테르 23.8 g (87%, 81.7 mmol)을 황색 시럽으로서 수득하고, 이는 HPLC 및 NMR에 의해 순수한 것 (95% 이상)으로 밝혀졌다; NMR (DMSO-d6: δ 1.38 (S, 9), 3.74 (2,3), 4.12 (d, J=6.22 Hz, 2), 5.96 (d, J=1.1 Hz, 1), 6.22 (d, J=1.0 Hz, 1), 7.20-7.40 (m, 4) ppm.
B. 유사한 방식으로, 화학식 (W)의 다른 화합물을 제조하였다.
제법 12
화학식 (X)의 화합물
A. 디페닐메틸아민 (34 mL, 0.2 mol)을 무수 에탄올 100 mL 중 100% 하이포아인산 (13.2 g, 0.2 mol) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 15 분 동안 교반한 다음, 에테르 500 mL로 희석하였다. 침전된 염 (45 g)을 여과로 수집하였다. 상기 염 (25 g, 0.1 mol)을 무수 에탄올 50 mL 중에 용해시키고, 이소프로판알 (9 mL, 0.1 mol)(화학식 (Xb)의 화합물)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시 간 동안 환류 가열하였다. 냉각 시, 생성물이 침전물로서 형성되었다. 생성물을 여과로 수거하고 에탄올 및 에테르로 세척하여 1-(디페닐메틸아미노)-2-메틸프로필포스폰산 (화학식 (Xc)의 화합물)을 백색 고체 (12.5 g)로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
B. 1-(디페닐메틸아미노)-2-메틸프로필포스폰산 (12 g)을 48% 브롬화수소산 100 mL에 현탁시키고, 그 후 100℃에서 2시간 동안 가열하여 2개의 별개의 상이 분리되게 하였다. 혼합물을 진공하에 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 물 100 mL에 용해시켰다. 수용액을 에테르로 수회 세척함으로써 디페닐메틸 브로마이드를 제거하고, 그 후 증발시켜 화학식 (Xd)의 화합물인 1-아미노-2-메틸프로필포스폰산의 80 mL 용액을 얻었다. 4 N NaOH를 사용하여 물 80 ml 중 1-아미노-2-메틸프로필포스폰산 용액을 pH 9.5로 조정하고, 용액을 빙조에 의해 0℃로 냉각시켰다. 벤질 클로로포르메이트 (7.1 mL, 47 mmol)를 30 분에 걸쳐 적가하고, 4 N NaOH를 간헐적으로 첨가하여 pH를 pH 9 내지 9.5에서 유지하면서 생성된 혼합물을 추가 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (3 x 100 mL)로 세척하여 잉여의 벤질 클로로포르메이트를 제거하였다. 진한 HCl을 사용하여 수용액을 pH 1까지 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 (4 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 9.2 g의 1-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-메틸프로필포스폰산을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용할 수 있었다.
C. 무수 에탄올 20 mL 중 1-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-메틸프로필포스폰산 (3.4 g, 12.5 mmol) 용액을 환류 가열하고, (R)-(+)-메틸벤질아민 (96% ee, 1.5 g, 12.5 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 120 mL로 희석하였다. 침전물을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트 100 mL 및 에테르 100 mL로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 회전이 [α]D = -10.87° (c = 10 mg/mL 9:1 DMF-H20)인 (R)-1-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-메틸프로필포스폰산을 백색 고체 (1.1 g)로서 수득하였다. 이 물질은 키랄 HPLC에 의해 93% ee인 것으로 밝혀졌다.
D. (R)-1-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-메틸프로필포스폰산 (1.1 g, 2.8 mmol)을 물 20 mL에 현탁시키고, 4 N NaOH를 사용하여 pH > 10으로 염기성화시키고, 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하여 (R)-(+)-메틸벤질아민을 제거하였다. 진한 HCl을 사용하여 수용액을 pH 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (4 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축하여 (R)-1-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-메틸프로필포스폰산을 백색 고체 (0.7 g)로서 수득하였다. 1H NMR DMSO-d6 0.85 (3, d), 0.95 (3, d), 2.03 (1, m), 3.43 (m, 1), 5.03 (2, s), 6.14 (0.5, s), 7.32 (5, m), 7.46 (0.5, s), 7.58 (1, d) ppm.
E. 에탄올 15 mL 및 CH2Cl2 200 mL 중 1-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-메틸프로필포스폰산 (5.8 g, 21.4 mmol) 용액에 EDC (5.0 g, 26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 200 mL에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 1-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-메틸프로필포스폰산 에틸 에스테르 (6.2 g, 20.7 mmol, 96.8%)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
F. 유사한 방식으로, 화학식 (X)의 다른 화합물을 제조하였다.
제법 13
화학식 (Z)의 화합물
A. 염화메틸렌 1 L 중 3-페닐프로필알코올 (52.5 g, 386 mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민 (134 mL, 772 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 메탄술포닐 클로라이드 (29.73 g, 386 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 상온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M NaHS04, H2O 및 염수로 세척하였다. 진공하에서의 건조 (Na2SO4) 및 용매 증발 후에, 생성된 황색 시럽 (75 g, 96%)을 추가 정제없이 단계로 이동시켰다. NMR (CDCl3) 2.15 (q, 2), 2.75 (t, 2), 3.00 (s, 3), 4.24 (t, 2), 7.18 (m, 3) 7.24 (m, 2) ppm.
B. 티오아세트산 (27 mL, 378 mmol)을 DMF (1.5 L) 중 Cs2CO3 현탁액에 가하였다. 상기 제조된 메실레이트 (67.6 g, 315 mmol)의 DMF (100 mL) 중 용액을 상기 현탁액에 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 계속 교반하고, 그 시간 동안 반응 플라스크를 알루미늄 호일로 덮었다. 혼합물을 물 (4L)에 붓고, 에틸 아세테이트 (5 x 700 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물, NaHCO3 (5%, 1 L) 및 염수로 세척하였다. 건조 (Na2SO4) 후 진공하에서 농축하여 조생성물 을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2)로 정제하여 오일 (55g, 89%)을 수득하였다. NMR (CDCl3) 1.92 (q, 2), 2.35 (s, 3), 2.72 (t, 2), 2.88 (t, 2), 7.18 (m, 3), 7.24 (m, 2) ppm.
C. H202 (H20 (320 mL) 중 30%)와 아세트산 (160 mL)의 혼합물을 상기 제조된 티오아세테이트 (55 g, 283 mmol)의 아세트산 320 mL 중 용액에 첨가하였다. 밤새 상온에서 교반한 후에, 10% Pd/C (2 g)를 첨가하여 잉여의 과산화물을 파괴하였다. 셀라이트 상에 여과하고 용매를 증발시켜 조 술폰산 (66 g)을 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계로 이동시켰다. NMR (CDCl3) 2.12 (q, 2), 2.72 (t, 2), 3.08 (t, 2), 7.12 (m, 3), 7.24 (m, 2) ppm.
D. 0℃로 냉각된 염화메틸렌 1.2 L 및 DMF 25 mL 중의 상기 제조된 술폰산 (66 g, 330 mmol) 용액에 1시간의 기간에 걸쳐 염화옥살릴(57 mL, 660 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 및 염화메틸렌으로 용출하는 실리카겔 상의 중력 컬럼에서 증발시켜 밝은 황색 오일인 3-페닐프로필술포닐 클로라이드 (57 g, 81%)를 수득하였다. NMR (CDCl3) 2.38 (q, 2), 2.84 (t, 2), 3.62 (t, 2), 7.18 (m, 2) 7.24 (m, 1) 7.36 (m, 2) ppm.
E. 유사한 방식으로, 화학식 (Z)의 다른 화합물을 제조하였다.
제법 14
화학식 (BB)의 화합물
A. 2N NaOH 16 mL 및 H20 3 mL 중 (1R)-(+)-(1-아미노-2-메틸프로필)포스폰산 (2.57 g, 16.8 mmol), NaHCO3 (2.82 g, 33.6 mmol) 및 Na2CO3 (3.58 g, 33.8 mmol)의 슬러리를 빙수조에서 냉각시켰다. 여기에 벤질옥시카르보닐 클로라이드 (2.4 mL, 16.8 mmol)를 첨가하였다. 다음 2시간 동안, 벤질옥시카르보닐 클로라이드의 추가 2개 분취액을 첨가하였다 (각각 2.4 mL). 상온에서 16시간 동안 교반한 후에, 2N NaOH 40 mL을 첨가하고, 혼합물을 물 및 에테르에 분배하였다. 수성 부분을 에테르로 세척하고, 진한 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x) 및 염화메틸렌 (2x)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 NaCl로 세척하고, MgS04 상에 건조시키고, 여과 및 진공하에 농축하여 4.41 g (91 %)의 (1R)-(+)-(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸프로필)포스폰산을 백색 발포체로서 수득하였다.
B. 유사한 방식으로, 화학식 (BB)의 다른 화합물을 제조하였다.
실시예 1
화학식 (Ia)의 화합물
A. 염화메틸렌 5 mL 중 2-(4-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐)-3-(아세틸티오) -프로판산 에틸 에스테르 (0.2 g, 0.54 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 5 mL를 첨가하였다. 0.5시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 화합물을 실리카겔을 통과시키는 플래쉬 크로마토그래피 (1/1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-아미노페닐)-3-(아세틸티오)프로판산 에틸 에스테르 (0.12 g, 85%)를 수득하 였다.
B. 유사한 방식으로, 그러나 하기 실시예 3(D)에 기재되는 바와 같은 수산화암모늄을 사용하는 염기 가수분해 후에, 하기 화합물을 제조하였다.
2-(3-아미노페닐)-3-메캅토프로판산, NMR (DMSO-d6) 2.32 (t, 1), 2.70 (m, 1), 2.96 (m, 1), 3.63 (m, 1) 6.95 (중첩 피크, 3) 7.25 (t, 1) ppm.
실시예 2
화학식 (Ib) 및 (Ic)의 화합물
A. 탈기된 에탄올 중 2-(4-(N'-벤질옥시카르보닐-N"-트리플루오로메틸술포닐구아니디노)-페닐)-3-(아세틸티오)프로판산 에틸 에스테르 용액을 통해 0℃에서 5 분 동안 염화수소 기체를 버블링하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 2-(4-구아니디노페닐)-3-메캅토프로판산 에틸 에스테르를 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
B. 0℃에서 1:1:1 물/에탄올/테트라히드로푸란 중 2-(4-구아니디노페닐)-3-메캅토프로판산 에틸 에스테르 (60 mg) 용액에 LiOH (130 mg)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고, 트리플루오로아세트산을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 2-(4-구아니디노페닐)-3-메캅토프로판산을 트리플루오로아세트산 염 (15 mg)으로서 수득하였다; NMR (D2O) 2.75-2.83 (dd, 1), 2.98-3.05 (dd, 1), 3.75-3.80 (dd, 1), 7.19 (d, 2), 7.32 (d, 2) ppm.
C. 유사한 방식으로, 상기 제조된 화학식 (Ib) 및 (Ic)의 화합물과 유사한 하기 화합물들을 제조하였다.
2-(3-구아니디노페닐)-3-메캅토프로판산, 트리플루오로아세트산 염, NMR (D2O) 3.24 (m, 2), 4.12 (t, 1), 7.60 (m, 4) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-3-메캅토프로판산, NMR (DMSO-d6) 2.80 (m, 1), 3.08 (m, 1), 3.88 (t, 1), 7.22 (m, 2), 7.28 (m, 1), 7.42 (m, 1), 8.18 (s, 1) ppm;
(-)-2-(3-구아니디노페닐)-3-메캅토프로판산, NMR (D2O) 2.95 (m, 1), 3.19 (m, 1), 3.90 (t, 1), 7.25 (d, 2), 7.40 (d, 1), 7.51 (t, 1) ppm;
(+)-2-(3-구아니디노페닐)-3-메캅토프로판산, NMR (D20) 2.98 (m, 1), 3.20 (m, 1), 3.95 (t, 1), 7.30 (d, 2), 7.40 (d, 1), 7.55 (t, 1) ppm; 및
2-(2-클로로-5-구아니디노페닐)-3-메캅토프로판산; NMR (D2O) 2.95 (m, 1), 3.15 (m, 1), 4.05 (t, 1), 7.21 (1, d), 7.35 (s, 1), 7.60 (d, 1) ppm.
실시예 3
화학식 (Id) 및 (Ie)의 화합물
A. 1:1 티오아세트산/이소프로판올 6 mL 중 2-(피페리딘-4-일)프로프-2-엔산 (0.30 g, 1.64 mmol) 용액을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 조생성물인 2-(피페리딘-4-일)-3-(아세틸티오)프로판산을 수득하였다. 생성물을 물 2 mL에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 질소로 탈기하고, 수산화암모늄 2 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 진공하에 농축하고, 그 잔류물을 10% HCl에 용해시키고 정제용 HPLC로 정제하여 73 mg의 순수한 2-(피페리딘-4-일)-3-메캅토프로판산을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. NMR (D2O) 1.30-1.43 (m, 2), 1.70-1.90 (m, 3), 2.32-2.42 (m, 1), 2.50-2.60 (m, 1), 2.63-2.72 (m, 1), 2.79-2.90 (m, 2), 3.22-3.34 (m, 2) ppm.
B. 유사한 방식으로, 하기 화합물들을 제조하였다:
2-(피페리딘-3-일)-3-메캅토프로판산, NMR (DMSO-d6) 1.19 (q, 1) 1.51 (m, 1) 1.70 (dod, 2) 1.96 (m, 1) 2.33 및 2.39 (중첩 m, 2) 2.59 및 2.68 (중첩 m, 4) 3.20 (dod, 2) 8.38 (m, 1) 8.64 (m, 1) ppm, 및 NMR (DMSO-d6) 1.19 (m, 1) 1.51 (m, 1) 1.72 (m, 2) 1.98 (m, 1) 2.32 및 2.39 (중첩 m, 2) 2.63 (m, 4) 3.17 (m, 1) 8.32 (m, 1) 8.62 (m, 1) ppm;
C. 2-(피페리딘-4-일)-3-(아세틸티오)프로판산 (0.6 g, 1.72 mmol)과 Boc-글리신-N-히드록시숙신이미드 에스테르 (0.52 g, 1.9 mmol)의 용액을 디옥산 15 mL 중에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 및 1 M NaHS04에 분배하였다. 유기층을 농축하여 2-(1-(t-부톡시카르보닐아미노메틸카르보닐)-피페리딘-4-일)-3-(아세틸티오)프로판산을 얻고, 이를 1:1 염화메틸렌-TFA 10 mL 중에 1시간 동안 용해시켰다. 반응 혼합물을 그 후 농축하였다. 생성된 잔류물을 물-메탄올에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 질소 기체로 퍼징하였다. 수 성 NH40H를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 오일로 농축하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 65 mg의 2-(1-(아미노메틸카르보닐)-피페리딘-4-일)-3-메캅토프로판산을 수득하였다; NMR (D2O) 1.2-1.21 (m, 2), 1.51-1.82 (m, 3), 2.30-2.40 (m, 1), 2.48-2.71 (m, 2), 2.90-3.00 (m, 1), 3.55 (m, 1), 3.82 (m, 2), 4.21 (m, 1) ppm.
D. 2-(피페리딘-3-일)-3-(아세틸티오)프로판산을 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 물질을 CHCl3 10 mL에 용해시키고, N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 0.48 mL를 첨가하였다. 혼합물을 질소 기체 하에 30 분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (0.5 mL) 및 디(t-부톡시카르보닐)-구아니딘 트리플레이트 (0.56 mg)를 첨가하고, 혼합물를 3시간 동안 환류하였다. 상온으로 냉각한 후, 동부피의 TFA를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다 (출발 물질은 아직 존재함). 혼합물을 순수 TFA에 용해시키고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 조생성물을 역상 HPLC로 정제하여 2-(1-아미디노피페리딘-3-일)-3-(아세틸티오)프로판산을 부분 분리가능한 2개의 부분이성질체로서 얻었다. 제1 주요 피크에 상응하는 분획을 수집하고, 이는 HPLC에 의해 80%의 부분이성질체 A를 함유하는 것으로 밝혀졌다. 제2 주요 피크는 HPLC에 의해 58%의 부분이성질체 B를 함유하였다. 부분이성질체를 개별적으로 물 15 mL에 용해시켰다. N2를 용액을 통 해 버블링하고, NH40H 4 mL를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 2-(1-아미디노피페리딘-3-일)-3-메캅토프로판산을 얻었다. NMR (D2O) 1.63 (m, 1) 1.82 (m, 1) 2.02-2.30 (중첩 m, 3) 2.82 (m, 1) 3.01 (m, 2) 3.28 (m, 2) 4.01 (m, 2) ppm.
실시예 4
화학식 (If)의 화합물
A. 0℃에서 염화메틸렌 중 4-페닐부틸포스핀산 (357 mg, 1.8 mmol)에 DIEA (0.66 mL, 3.8 mmol)를 첨가한 다음, TMSCl (0.47 mL, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)페닐)프로펜산 메틸 에스테르 (0.5 g, 1.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물이 상온으로 가온되도록 하였다. 5시간 후에, 반응물을 염화메틸렌 및 포화 NaHCO3 용액에 분배하였다. 유기층을 0.1 N 황산으로 세척하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 3:1 THF:메탄올 10 mL 중에 18시간 동안 용해시켰다. 반응물을 농축하여 2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)페닐)-3-((4-페닐부틸)(히드록시)포스피노일)프로판산 메틸 에스테르 (845 mg)를 백색 발포체로서 수득하였다.
B. 2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)페닐)-3-((4-페닐부틸)(히드록시)포스피노일)프로판산 메틸 에스테르 (845 mg, 1.8 mmol)를 메탄올/THF/H2O 중 1 M NaOH (5.3 mL, 5.3 mmol)에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 염화메틸렌 10 mL에 용해시키고, TFA (10 mL)를 첨가하였다. 45 분 후에, 반응 혼합물을 농축하여 2-(3-아미노페닐)-3-((4-페닐부틸)(히드록시)포스피노일)프로판산을 조생성물로서 수득하였다. NMR (DMSO-d6) 1.30-1.45 (m, 8), 1.80 (m, 1), 2.35 (m, 1), 3.62 (m, 1), 6.58-6.65 (m, 3), 7.05 (m, 1), 7.15 (m, 3), 7.23 (m, 2) ppm. 정제용 역상 HPLC에 의해 순수한 생성물을 얻었다.
C. 염화메틸렌 25 mL 중 2-(3-아미노페닐)-3-((4-페닐부틸)(히드록시)포스피노일)-프로판산 트리플루오로아세테이트 염 (300 mg, 0.63 mmol)에 DIEA (0.44 mL) 및 N-메틸-N-트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드 (0.3 mL, 1.6 mmol)를 첨가하여 동일계내에서 실릴 에스테르를 형성하였다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 45℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 0℃로 냉각시키고, N,N'-디(t-부톡시카르보닐)-N"-트리플루오로메탄술포닐구아니딘 (260 mg, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 정제용 HPLC로 정제하여 2-(3-(N,N'-디(t-부톡시카르보닐)구아니디노)페닐)-3-((4-페닐부틸)(히드록시)포스피노일)프로판산 (70 mg)을 수득하였다.
D. 2-(3-(N,N'-디(t-부톡시카르보닐)구아니디노)페닐)-3-((4-페닐부틸)-(히드록시)포스피노일)프로판산을 2:1 염화메틸렌:TFA 9 mL에 용해시켰다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 농축하고 정제용 HPLC로 정제하여 2-(3-구아니디노페닐)-3-((4-페닐부틸)(히드록시)-포스피노일)프로판산을 수득하였다 (2.9 mg). NMR (DMSO-d6) 1.25-1.60 (m, 6), 2.00 (m, 1), 2.40-2.50 (m, 2), 3.85 (m, 1), 7.0-7.45 (m, 9) ppm.
E. 유사한 방식으로, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
2-(3-아미노페닐)-3-((페닐)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 2.15 (m, 1), 2.73 (m, 1), 3.75 (m, 1), 6.92 (m, 3), 7.22 (m, 1), 7.55 (m, 2), 7.60 (m, 1), 7.73 (m, 2) ppm;
2-(3-아미노페닐)-3-((펜틸)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.80 (t, 3), 1.20-1.40 (m, 8), 1.82 (m, 1), 2.40 (m, 1), 3.78 (m, 1), 6.95-7.05 (m, 3), 7.25 (m, 1) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((페닐)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 2.42 (m, 1), 2.68 (m, 1), 3.85 (m, 1), 7.00-7.58 (m, 9) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((펜틸)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.8 (m, 3), 1.15-1.6 (m, 8), 1.95 (m, 1), 2.4 (m, 1), 3.82 (m, 1), 7.0-7.5 (m, 5) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((4-메틸펜틸)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.80 (d, 6), 1.10 (m, 2), 1.25-1.45 (m, 6), 2.02 (m, 1), 2.45 (m, 1), 3.85 (m, 1), 7.05 (m, 1), 7.18 (m, 2), 7.35 (m, 1) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((3-페닐프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 1.15 (m, 2), 1.25 (m, 2), 1.62 (m, 1), 2.20 (m, 2), 3.45 (m, 1), 6.70-7.00 (m, 9) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((3-페닐프로프-2-에닐)(히드록시)포스피노일)프로판산; NMR (DMSO-d6) 2.0 (m, 1), 2.41 (m, 1), 2.58 (dd, 2), 3.9 (m, 1), 6.12 (m, 1), 6.4 (dd, 1), 7.06-7.12 (dd, 1), 7.14-7.24 (m, 3), 7.24-7.4 (m, 5), 7.48 (m, 3), 9.8 (s, 1) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((페닐메틸)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 2.0 (m, 1), 2.45 (m, 1), 3.1 (dd, 2), 3.9 (m, 1), 7.15-7.4 (m, 6) 7.4-7.6 (m, 4) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((펜틸)(히드록시)포스피노일)프로판산 메틸 에스테르, NMR (DMSO-d6) 0.81 (m, 3), 1.2 (m, 4), 1.4 (m, 4), 2.0 (m, 1), 2.4 (m, 1), 3.36 (s, 3), 3.89 (m, 1), 7.1 (d, 1), 7.2 (m, 2), 7.38 (t, 1), 7.45 (m, 3) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((에틸)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.9 (m, 3), 1.41 (m, 2), 1.98 (m, 1), 2.4 (m, 1), 3.82 (m, 1), 7.0-7.5 (m, 6) ppm;
2-(1-아미디노피페리딘-4-일)-3-메캅토프로판산; NMR (D2O) 1.15-1.23 (m, 3), 1.58-1.88 (m, 2), 2.30-2.40 (m, 1), 2.50-2.58 (m, 1), 2.67 (m, 1), 2.85-2.99 (m, 2), 2.62-2.75 (m, 2) ppm;
2-(1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일)-3-메캅토프로판산; NMR (D20) 1.18 (m, 1), 1.20-1.35 (m, 2), 1.60-1.95 (m, 3), 2.10 (s, 3), 2.31-2.40 (m, 1), 2.55 (dd, 1), 2.63 (dd, 1), 2.90-3.11 (m, 2), 3.81 (m, 2) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((2-페닐에틸)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 1.78 (m, 2), 2.0 (m, 1), 2.41 (m, 1), 2.7 (m, 2), 3.9 (m, 1), 7.05-7.6 (m, 11), 9.8 (s, 1) ppm; 및
2-(3-구아니디노페닐)-3-((2-(메틸카르보닐)에틸)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 1.82 (m, 2), 2.0 (m, 1), 2.2 (s, 3), 2.4 (m, 1), 2.58 (m, 2), 3.82 (m, 1), 7.0-7.6 (m, 10), 9.8 (s, 1) ppm.
F. 별법으로, 포스폰산 디에틸 에스테르 (465 ㎕, 3.6 mmol)를 염화메틸렌 10 mL에 용해시키고 빙조에서 냉각시켰다. 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2.0 M, 1.8 mL, 3.6 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 20 분 동안 교반하였다. 2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)페닐)프로펜산 에틸 에스테르 (1.0 g, 3.43 mmol)(본원에 개시된 방법으로 제조됨)를 염화메틸렌 5 mL에 용해시키고 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 물 50 ml를 함유한 분별 깔때기에 반응 혼합물을 부었다. 생성된 반응 혼합물을 휘젓고, 층이 분리되도록 하였다. 빙냉 0.2N HCl과 염화메틸렌 (각각 20 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 휘저었다. 유기층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌 20 mL로 세척하였다. 생성된 유기층을 모으고 물 50 mL로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과 및 증발시켜 생성물을 오일로서 0.9 g 생성하였다. 생성물을 염화메틸렌 내지 염화메틸렌 중 10% 메탄올의 구배로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 모으고 증발시켜 2-(3-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-3-디(에톡시)포스피노일프로판산 에틸 에스테르 650 mg을 맑은 오일로서 얻고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
G. 2-(3-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-3-디(에톡시)포스피노일프로판산 에틸 에스테르 (650 mg, 1.5 mmol) 및 6N HCl를 디옥산 중에 25 mL 들이 플라스크에서 합치고 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 오일로 증발시키고, 진공하에 48시간 동안 건조시켜 생성물을 오일로서 630 mg 얻었다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 2 배치로 정제하였다. 분획을 모으고 오일로 증발시키고, 이를 고압하에 밤새 건조시켜 2-(3-아미노페닐)-3-디(에톡시)포스피노일프로판산 에틸 에스테르 350 mg을 오일로서 얻고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
H. 2-(3-아미노페닐)-3-디(에톡시)포스피노일프로판산 에틸 에스테르 (350.0 mg, 0.96 mmol), N,N'-디(t-부톡시카르보닐)구아니딘 트리플레이트 (375 mg, 0.96 mmol), 클로로포름 (10 mL) 및 트리에틸아민 (133.4 mL, 0.96 mmol)을 25 ml 들이 플라스크에 합치고 50℃에서 27시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴/물 (8 mL) 중에 용해시키고 정제용 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 모으고 오일로 증발시키고, 이를 고진공 하에 48시간 동안 건조시켜 107 mg의 2-(3-N,N'-디(t-부톡시카르보닐)-구아니디노페닐)-3-디(에톡시)포스피노일프로판산 에틸 에스테르를 얻고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
I. 2-(3-N,N'-디(t-부톡시카르보닐)구아니디노페닐)-3-디(에톡시)-포스피노일프로판산 에틸 에스테르 (107 mg, 0.19 mmol)를 6 N HCl (5 mL)과 합치고, 혼합 물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물 (80 mg)을 정제용 HPLC로 정제하였다. 분획을 모으고 증발시켜 2-(3-구아니디노페닐)-3-포스포노프로판산을 오일로서 생성하였다 (43 mg). NMR (D2O) 2.20 (m, 1), 2.57 (m, 1), 4.11 (m, 1), 7.25 (d, 1), 7.35 (s, 1), 7.40 (d, 1), 7.49 (t, 1) ppm.
J. 유사한 방식으로, 화학식 (If)의 다른 화합물들을 제조하였다.
실시예 5
화학식 (IIa) 및 화학식 (III)의 화합물
A. 문헌 [Hoffmann, M., Synthesis (1986), 557A]에 보고된 절차에 따라, 드라이아이스/메탄올조를 이용하여 DMF 8 mL 중 (R)-1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필포스폰산 (691. 0 mg, 2.41 mmol) 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 이 용액에 염화티오닐 (0.21 mL, 2.88 mmol)를 첨가하고 -5℃에서 25 분 동안 교반하였다. 라세미체 2-히드록시-2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)페닐)에탄산 메틸 에스테르 (683.4 mg, 2.43 mmol)를 DMF 2 mL 중 용액으로서 첨가하고, 반응물이 상온으로 가온되도록 하였다. 4일 동안 (총 반응시간 87시간) 교반한 후에, 반응이 거의 완결되었다 (95%). 이 반응 혼합물 5 mL에 포화 NaHCO3를 첨가하였다. 용액을 에테르 (2x)로 세척하고, 진한 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합친 에틸 아세테이트 추출물을 MgS04 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 생성물과 출발 물질의 혼합물을 얻었다. Si02 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2, 그 다음 메탄올)를 통해 정제하여 1.1966 g (90%)의 2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산 메틸 에스테르를 부분이성질체의 혼합물로서 얻었다.
B. CH2Cl2 11 mL 중 2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)-아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산 메틸 에스테르 (1.01 g, 1.84 mmol) 용액에 TFA 5 mL를 첨가하였다. 2시간 동안 상온에서 교반한 후에, 용액을 진공하에 및 CH2Cl2와 메탄올의 공비혼합물을 농축하여 생성물을 황색 오일로서 얻고, 이를 디에틸 에테르에 노출시켜 고체화하였다. 생성된 회-백색 고체, 2-(3-아미노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일옥시)에탄산 메틸 에스테르를 추가 정제없이 사용하였다.
C. CH3CN 12 mL 중 2-(3-아미노페닐)-2-((1-벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산 메틸 에스테르 용액에 DIEA (1.0 mL, 5.74 mmol) 및 N,N'-비스(t-부톡시카르보닐)-1-구아닐피라졸 (642.1 mg, 2.07 mmol)을 첨가하였다. 56℃에서 22시간 동안 가열한 후에, 반응물이 상온으로 냉각되도록 하였다. 용액을 진공하에 농축하고 에틸 아세테이트에 재용해시키고 1 N HCl 및 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 황색 오일인 2-(3-(N,N'-di(t-부톡시카르보닐)-구아니디노)페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보 닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일옥시)에탄산 메틸 에스테르를 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
D. MeOH 10 mL과 H20 5 mL 중 2-(3-(N,N'-디(t-부톡시카르보닐)구아니디노)페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산 메틸 에스테르 슬러리에 LiOH (411.9 mg, 9.82 mmol)를 첨가하였다. 흐린 황색 용액을 2시간 동안 교반한 후에, 1M NaHS04를 사용하여 반응물을 pH 2로 산성화시키고 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 2-(3-(N,N'-디(t-부톡시카르보닐)구아니디노)페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산을 황색 오일로서 얻고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
E. CH2Cl2 10 mL 중 2-(3-(N,N'-디-(t-부톡시카르보닐)구아니디노)페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산 용액에 TFA 5 mL를 첨가하였다. 2시간 동안 상온에서 교반한 후에, 용액을 진공하에 및 CH2Cl2과 MeOH의 공비혼합물을 농축하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 2개의 부분이성질체를 분리하고, 한 부분이성질체 72.9 mg (8%) 및 2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일옥시)에탄산 90.1 mg (10%)을 수득하였다. NMR (DMSO-d6) 0.85 (m, 6), 2.05 (m, 1), 3.70 (m, 1), 4.80 (AB q, 2: 4.70, 4.90에서 이중선), 5.65 (d, 1), 7.20 (d, 1), 7.25- 7.50 (m, 14), 9.85 (s, 1) ppm..
F. 상기 기재된 바와 유사한 방식으로, 화학식 (IIa)의 하기 화합물들을 제조하였다:
2-(3-아미노페닐)-2-((페닐)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산, NMR (DMSO-d6) 5.68 (d, 1), 7.30-7.34 (m, 1), 7.40-7.46 (m, 5), 7.46-7.54 (m, 1) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산, NMR (DMSO-d6) 1.00 (m, 6), 2.08 (m, 1), 2.86 (dd, 1), 3.93 (br s, 3), 5.62 (d, 1), 7.16 (d, 1), 7.28 (s, 1), 7.33 (d, 1), 7.40 (t, 1), 7.47 (m, 2), 7.83 (br s, 2), 9.89 (s, 1) ppm; 및 NMR (DMSO-d6) 1.00 (m, 6), 2.08 (m, 1), 2.87 (dd, 1), 3.68 (br s, 3), 5.64 (d, 1), 7.17 (d, 1), 7.28 (s, 1), 7.31 (d, 1), 7.39 (t, 1), 7.47 (m, 2), 7.83 (br s, 2), 9.89 (s, 1) ppm; 및
2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(2-페닐에틸)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일옥시)에탄산, (DMSO-d6) 0.92 (m, 6), 2.22 (m, 1), 2.38-2.56 (m, 1), 2.82-2.98 (m, 1), 3.10-3.30 (1 m), 3.20 (1, dd), 3.36-3.46 (m, 2) 5.62 (d, 1), 7.18-7.20 (m, 9) 7.50 (m, 2), 9.90 (s, 1) ppm.
G. (1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸프로필)포스폰산 (600 mg, 2.1 mmol)을 DMF 20 mL에 용해시키고, 드라이아이스/아세톤조 상에서 -30℃로 냉각시킨 다음, 술포닐 클로라이드 (0.17 ml, 2.3 mmol)를 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, DMF 5 mL 중 5-(3-N,N'-디(t-부톡시 카르보닐)구아니디노페닐)(히드록시)메틸테트라졸 (900 mg, 2.0 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 200 mL로 희석하고, 물 3 x 100 mL, 염수로 세척하였다. 조혼합물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼으로 정제하여 2-메틸-1-[1-(3-N,N'-디(t-부톡시카르보닐)구아니디노페닐)-1-테트라졸릴메톡시](히드록시)-포스피노일프로필카르밤산, 벤질 에스테르 (100 mg, 0.14 mmol)를 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
H. 염화메틸렌 3 mL 중 2-메틸-1-[1-(3-N,N'-디(t-부톡시카르보닐)구아니디노페닐)-1-테트라졸릴메톡시](히드록시)포스피노일-프로필카르밤산, 벤질 에스테르 (100 mg, 0.14 mmol) 용액에 TFA (0.4 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 후 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 2-메틸-1-[1-(3-구아니디노페닐)-1-테트라졸릴메톡시](히드록시)포스피노일-프로필카르밤산, 벤질 에스테르를 TFA 염으로서 수득하였다 (50 mg). NMR, DMSO-d6 0.84 (m, 6), 2.01 (m, 1), 3.72 (m, 1), 4.70 (m, 1), 4.94 (m, 1), 6.76 (d, 1), 7.20-7.50 (m, 9) ppm.
실시예 6
화학식 (Ig)의 화합물
A. CH2Cl2 150 ml 중 1-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-메틸프로필-포스폰산 에틸 에스테르 (6.2 g, 20.7 mmol) 용액에 DIEA (6.5 mL, 47.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 빙수조 상에서 0℃로 냉각시켰다. TMSCl (5.5 mL, 42.0 mmol)를 N2 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반한 다음, 0℃로 다시 냉각시켰다. CH2Cl2 15 mL 중 2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-프로펜산 메틸 에스테르 (6.7 g, 23.0 mmol) 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH 10 mL로 켄칭한 다음, 진공하에 농축하고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트 300 mL에 용해시켰다. 유기상을 2 N NaHS04, 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 조생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(에톡시)포스피노일)프로판산 메틸 에스테르 (10.7 g, 18.1 mmol, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다.
B. 유사한 방식으로, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(에톡시)포스피노일)프로판산 t-부틸 에스테르, NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 1.00-1.15 (m, 3), 1.29 (s, 9), 1.35 (s, 9), 1.80-2.05 (m, 2), 2.60 (m, 1), 3.60-3.95 (m, 4), 4.08 (d, 2), 5.00 (m, 2), 7.10 (m, 3), 7.20-7.40 (m, 7), 7.46-7.75 (d, 1) ppm.
C. 유사한 방식으로, 그러나 표준 가수분해 조건 하에 처리한 후에, 본 발명의 하기 화합물들을 제조하였다:
2-페닐-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노 일)-프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.88 (m, 6), 1.80 (m, 1), 2.08 (m, 1), 3.55 (m, 1), 3.80 (m, 1), 4.97 (AB q, 2: 5.02, 4.95에서 이중선), 7.15-7.30 (m, 10), 9.85 (s, 1) ppm;
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산 t-부틸 에스테르, NMR (DMSO-d6) 0.88 (d, 6), 1.33 (s, 9), 1.39 (s, 9), 1.75 (m, 1), 2.10 (m, 1), 2.40 (m, 1), 3.52 (m, 1), 3.67 (m, 1), 4.08 (d, 2), 5.02 (q, 2), 7.00-7.18 (m, 3), 7.20-7.40 (m, 7) ppm; 및
2-테트라히드로이소퀴놀리닐-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.88 (m, 6), 1.78 (m, 1), 2.07 (m, 1), 2.48 (m, 1), 2.92 (m, 2), 3.34 (m, 2), 2.94 (m, 1), 3.54 (m, 1), 3.76 (m, 1), 4.21 (q, 2), 5.01 (m, 2), 7.02-7.17 (m, 3), 7.31 (m, 4), 7.40 (q, 1), 9.02 (s, 2) ppm.
실시예 7
화학식 (Ih)의 화합물
A. 메탄올 200 mL 중 2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(에톡시)포스피노일)프로판산 메틸 에스테르 (10.6 g, 18.0 mmol) 용액에 Pd/C (10%)(2.1 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 내지 3시간 동안 H2 (50 psi)에서 수소화하였다. 촉매를 셀라이트 패드 상에 여과 하였다. 용매를 진공하에 제거하여 2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1-아미노-2-메틸프로필)(에톡시)-포스피노일)프로판산 메틸 에스테르 (7.1 g, 15.6 mmol, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다. NMR (DMSO-d6) 0.80-0.91 (m, 6), 1.05-1.18 (m, 3), 1.37 (s, 9), 1.46 (m, 1), 1.90 (m, 1), 2.00-2.20 (m, 1), 2.56-2.64 (m, 1), 3.56 (s, 3), 3.70-3.95 (m, 3), 4.08 (d, 2), 7.10-7.20 (3, m), 7.24 (m, 1), 7.38 (t, 1) ppm.
B. 유사한 방식으로, 본 발명의 하기 화합물들을 제조하였다:
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1-아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일)프로판산 t-부틸 에스테르, NMR (CD30D) 0.89 (m, 6), 1.3-1.5 (d, 18), 3.9 (m, 1), 4.2 (s, 2), 7.0-7.4 (m, 4) ppm, NMR (DMSO-d6) 0.96 (dd, 6), 1.30 (s, 9), 1.38 (s, 9), 1.92 (m, 1), 2.10 (m, 1), 2.50 (m, 1), 2.78 (m, 1), 3.78 (m, 1), 4.08 (d, 2), 7.10 (m, 3), 7.28 (t, 1), 7.38 (t, 1) ppm, 및 NMR (DMSO-d6) 0.96 (dd, 6), 1.30 (s, 9), 1.38 (s, 9), 1.92 (m, 1), 2.13 (m, 1), 2.58 (m, 1), 3.05 (m, 1), 3.80 (m, 1), 4.10 (d, 2), 7.10 (m, 3), 7.28 (t, 1), 7.38 (t, 1) ppm; 및
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1-아미노-2-메틸프로필)(에톡시)-포스피노일)프로판산 t-부틸 에스테르, NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 1.10-1.18 (m, 3), 1.29 (s, 9), 1.38 (s, 9), 1.95-2.05 (m, 2), 2.55-2.80 (m, 2), 3.76- 4.0 (m, 3), 4.08 (d, 2), 7.10 (m, 3), 7.25 (t, 1), 7.36 (t, 1) ppm.
C. 유사한 방식으로, 화학식 (Ih)의 다른 화합물들을 제조하였다.
실시예 8
화학식 (Ii) 및 화학식 (Ij)의 화합물
A. 염화메틸렌 (10 mL) 중 2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1-아미노-2-메틸프로필)(에톡시)포스피노일)프로판산 메틸 에스테르 (344 mg, 0.75 mmol) 용액에 DIEA (394 ㎕, 2.25 mmol)를 첨가한 다음 DMAP (3.4 mg (촉매))를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염화메틸렌 중 벤젠술포닐클로라이드 (200 mg, 1.13 mmol) 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고 상온으로 밤새 가온되게 하였다. 반응물을 염화메틸렌으로 희석하고 2 N 수성 NaHS04, 물, 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 증류로 얻어진 조잔류물 (425 mg)을 염화메틸렌 2.5 mL 중에 용해시키고 N2 하에 0℃로 냉각시켰다. TMSBr (1 mL)을 적가하고, 반응물을 상온에서 밤새 교반하고, MeOH로 켄칭하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/H2O (1:1) 5 mL에 용해시키고, 0.25 M 수성 LiOH (LiOH 300 mg과 H2O 10 mL)로 중화시켰다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 제조용 HPLC로 정제하여 150 mg의 2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(페닐술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일)프로판산을 수득하였다. NMR (DMSO-d6) 0.5-0.8 (m, 6), 1.8 (m, 1), 1.92 (m, 1), 2.35 (m, 1) 3.25 (m, 1), 3.82 (m, 1), 4.0 (s, 2), 7.2 (dd, 1), 7.25-7.4 (m, 3), 7.4-7.6 (m, 3), 7.8 (m, 3), 8.18 (s, 3) ppm.
B. 유사한 방식으로, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(에톡시)포스피노일)프로판산, t-부틸 에스테르, NMR (DMSO-d6) 0.90 (d, 6), 1.15 (t, 3), 1.29 (s, 9), 1.35 (s, 9), 1.90-2.10 (m, 4), 2.65 (m, 3), 3.04 (m, 2), 3.38 (m, 1), 3.75 (m, 1), 3.90 (q, 2), 4.08 (d, 2), 7.10-7.30 (m, 9), 7.35 (t,), 7.50 (d, 1) ppm.
C. 유사한 방식으로, 2-(벤질옥시카르보닐)아미노-3-페닐프로필술포닐 클로라이드 (160 mg, 0.46 mmol)를 염화메틸렌 10 mL에 현탁시키고, 이를 빙수조에 의해 0℃로 냉각시켰다. 염화메틸렌 3 mL 중 2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)-메틸페닐)-3-((1-아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산 t-부틸 에스테르 (200 mg, 0.42 mmol) 용액를 상기 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 2N NaHS04, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 진공하에 농축하였다. 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체인 2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1-(3-페닐-2-(벤질옥시-카르보닐)아미노프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산 t-부틸 에스테르 70 mg을 수득하였다.
D. 염화메틸렌 (0.5 mL) 중 2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1- (3-페닐-2-(벤질옥시카르보닐)아미노프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산 t-부틸 에스테르 (70 mg) 용액에 TFA 2 mL를 적가하고, 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물 오일을 HPLC로 정제하여 백색 고체인 2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(3-페닐-2-(벤질옥시카르보닐)아미노프로필술포닐)-아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산 20 mg을 수득하였다. NMR (DMSO-d6) 0.88 (m, 6), 1.88-2.10 (m, 2), 2.58 (m, 1), 2.70 (m, 1), 2.90 (m, 1), 3.20-3.40 (m, 3), 3.85 (m, 1), 3.95 (s, 2), 4.13 (m, 1), 4.90 (m, 2), 7.10-7.40 (m, 14) ppm.
E. 유사한 방식으로, 본 발명의 다른 화합물들을 제조하였다.
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산, 메틸 에스테르, NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 1.91-2.10 (m, 4), 2.63 (m, 3), 2.93-3.15 (m, 2), 3.26 (m, 1), 3.55 (s, 3), 3.92-4.00 (m, 3), 7.10-7.40 (m, 9) ppm; 및 NMR (DMSO-d6) 0.90 (dd, 6), 1.90-2.10 (m, 4), 2.64 (m, 3), 2.96-3.14 (m, 2), 3.26 (m, 1), 3.54 (s, 3), 3.65-4.00 (m, 3), 7.15-7.40 (m, 9) ppm;
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.88 (m, 6), 1.27 (s, 9), 1.91-2.10 (m, 4), 2.60 (m, 3), 2.95-3.13 (m, 2), 3.25 (m, 1), 3.80 (m, 1), 4.08 (m, 2), 7.10-7.30 (m, 9), 7.36 (q, 1) ppm;
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산, 메틸 에스테르, NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 1.28 (s, 9), 1.91-2.10 (m, 4), 2.60 (m, 3), 2.95-3.12 (m, 2), 3.25 (m, 1), 3.53 (s, 3), 3.90 (m, 1), 4.06 (m, 2), 7.10-7.40 (m, 9) ppm;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산;
(2R)-2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-(((1R)-1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산, [α]D = -26° (c = 9 mg/mL, 1:1 메탄올/물), NMR (DMSO-d6) 0.92 (d, 6), 1.94 (m, 3), 2.06 (m, 1), 2.61 (m, 3), 2.93-3.10 (m, 2), 3.25 (m, 1), 3.85 (m, 1), 3.98 (q, 2), 7.15-7.40 (m, 9) ppm;
(2S)-2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-(((1R)-1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산, [α]D = +27° (c = 9 mg/mL, 1:1 메탄올/물), NMR (DMSO-d6) 0.90 (dd, 6), 1.90-2.10 (m, 4), 2.65 (m, 3), 2.96-3.12 (m, 2), 3.26 (m, 1), 3.90 (m, 1), 3.98 (q, 2), 7.15-7.40 (m, 9) ppm;
(2R/S)-2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-(((1S)-1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.87 (m, 6), 1.90-2.10 (m, 4), 2.58-2.70 (m, 3), 2.93-3.15 (m, 2), 3.25 (m, 1), 3.88 (m, 1), 3.99 (m, 2), 7.15-7.40 (m, 9) ppm;
(2R/S)-2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-(((1R)-1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.88 (m, 6), 1.91-2.10 (m, 4), 2.63 (m, 3), 2.93-3.12 (m, 2), 3.25 (m, 1), 3.86 (m, 1), 3.98 (m, 2), 7.15-7.40 (m, 9) ppm;
(2R)-2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-(((1S)-1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산, [α]D = -23° (c = 9 mg/mL, 1:1 메탄올/물), NMR (DMSO-d6) 0.89-0.95 (dd, 6), 1.92-2.07 (m, 4), 2.58-2.72 (m, 3), 2.98-3.15 (m, 2), 3.24-3.31 (m, 1), 3.87-3.93 (m, 1), 4.00-4.02 (dd, 2), 7.16-7.41 (m, 10), 8.17 (s, 3) ppm;
(2S)-2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-(((1S)-1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산, [α]D = +22° (c = 9 mg/mL, 1:1 메탄올/물), NMR (DMSO-d6) 0.96 (m, 6), 1.80-1.90 (m, 3), 2.02-2.10 (m, 1), 2.52-2.64 (m, 3), 2.96-3.08 (m, 2), 3.90 (t, 1), 4.02 (s, 2), 7.14 (m, 3), 7.24 (m, 3), 7.36 (m, 3) ppm;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(2-페닐에틸술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.85 (m, 6), 1.84-2.10 (m, 3), 2.58 (m, 1), 2.80-2.96 (m, 2), 3.11-3.40 (m, 2), 3.78-3.90 (m, 3), 7.10-7.30 (m, 9) ppm;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(벤질술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.88-0.94 (m, 6), 1.90-2.10 (m, 2), 2.50-2.70 (m, 1), 3.30 (m, 1), 3.90 (m, 1), 4.00 (d, 2), 4.40 (m, 2), 7.20-7.40 (m, 5), 8.15 (m, 4) ppm;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(2-(나프트-1-일)에틸술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.80-1.00 (m, 6), 2.00 (m, 2), 2.65 (m, 1), 3.20-3.52 (m, 5), 3.82-4.00 (m, 3), 7.20-7.40 (m, 6), 7.52-7.60 (m, 2), 7.80-8.20 (m, 3) ppm;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(4-페닐부틸술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.96 (m, 6), 1.46-1.58 (m, 4), 1.92-2.16 (m, 2), 2.52-2.64 (m, 3), 3.12-3.18 (m, 2), 3.20-3.28 (m, 1), 3.90 (m, 1), 4.02 (m, 2), 7.14 (m, 3), 7.24 (m, 3), 7.36 (m, 3) ppm;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(2-페닐에테닐술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.88-1.96 (m, 6), 2.58-2.70 (m, 1), 3.21-3.50 (m, 3), 3.82-3.92 (m, 1), 3.94-4.02 (m, 2), 7.16-7.42 (m, 6), 7.58-7.62 (m, 3), 8.12-8.20 (m, 2) ppm;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(나프트-1-일술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.32 (d, 3), 0.38 (d, 3), 1.89 (m, 2), 2.50 (m, 1), 3.20-3.37 (m, 1), 3.83-3.86 (m, 1), 4.02-4.03 (m, 2), 7.30-7.41 (m, 3), 7.52-7.66 (m, 3), 7.70 (m, 1), 8.14 (m, 5), 8.81 (d, 1) ppm;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(3-트리플루오로메틸페닐술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.55-0.70 (m, 3), 0.70-0.78 (m, 3), 1.80-2.00 (m, 2), 2.50 (m, 1), 3.30-3.48 (m, 1), 3.78-3.92 (m, 1), 4.00 (m, 2), 7.10-7.45 (m, 3), 7.70 (m, 1), 7.90 (m, 1), 8.00-8.40 (m, 3) ppm;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(4-페닐페닐술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.60-0.90 (m, 6), 1.70-2.10 (m, 2), 2.50 (m, 1), 3.40 (m, 1), 3.80-3.90 (m, 1), 4.00 (s, 2), 7.00-7.60 (m, 6), 7.60-8.00 (m, 6), 8.10 (s, 1) ppm;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(3-페닐-2-(벤질옥시카르보닐)아미노프로필술포닐)-아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.87 (m, 6), 1.91-2.10 (m, 2), 2.57 (m, 1), 2.71 (m, 1), 2.94 (m, 1), 3.18-3.40 (m, 3), 3.84 (m, 1), 3.94 (m, 2), 4.16 (m, 1), 4.88 (q, 2), 7.10-7.40 (m, 14) ppm;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(4-펜틸페닐술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.58-0.80 (m, 9), 1.20 (m, 4), 1.50 (m, 2), 1.90 (m, 2), 2.30 (m, 1), 2.60 (m, 1), 3.10-3.40 (m, 2), 3.80-4.00 (m, 2), 7.10-7.40 (m, 4), 7.50-7.70 (m, 2), 8.18 (m, 2) ppm;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(3-(4-메톡시페닐)프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.89-0.95 (m, 6), 1.83-2.10 (m, 4), 2.52-2.66 (m, 3), 2.92-3.11 (m, 2), 3.21-3.31 (s, 1) 3.71 (d, 3), 3.81-3.92 (m, 1), 4.00-4.02 (d, 2), 6.79-6.82 (m, 2), 7.02-7.10 (m, 2), 7.22-7.40 (m, 5), 8.16 (s, 3) ppm;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(2-(4-메톡시페닐)에틸술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.93-1.00 (m, 6), 1.92-2.07 (m, 2), 2.56-2.69 (m, 1), 2.83-3.03 (m, 3), 3.11-3.60 (s, 33) 3.71 (d, 3), 3.87-3.95 (m, 2), 3.99 (s, 2), 6.82-6.85 (m, 2), 7.12-7.18 (m, 2), 7.28-7.39 (m, 4), 8.14 (s, 3) ppm;
2-(3-(히드라지노카르보닐)페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 1.86 (m, 1), 2.06 (m, 1), 2.57 (m,1), 3.54 (m, 1), 3.90 (m, 1), 5.00 (q, 2), 7.26 (m, 5), 7.43 (m, 3), 7.77 (m, 2) ppm;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(메틸술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.96 (m, 6), 1.80-2.20 (m, 2), 2.60 (m, 1), 2.95 (m, 3), 3.43 (m, 1), 3.85 (m, 1), 4.00 (m, 2), 7.18-8.30 (m, 5) ppm;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(메틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록 시)-포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.83-0.91 (m, 6), 1.70-1.85 (m, 5), 2.10 (m, 1), 3.48 (m, 1), 3.85 (m, 1), 3.99 (m, 2), 7.20-8.20 (m, 4) ppm;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(티엔-2-일술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.6-0.9 (m, 6), 1.21 (m, 1), 1.7 (m, 1), 1.98 (m, 1), 2.2 (m, 1), 3.9 (m, 1), 3.98 (s, 2), 7.0 (q, 1), 7.06 (q, 1), 7.15 (t, 1), 7.3 (m, 1), 7.58 (dd, 1), 7.78 (dd, 1), 8.18 (s, 2) ppm;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(4-아세트아미도페닐술포닐)-아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.5-0.8 (m, 6), 1.9 (m, 1), 2.05 (s, 3), 3.82 (m, 1), 4.0 (s, 2), 7.1-7.4 (m, 4), 7.6-7.82 (m, 4), 8.15 (s, 2), 10.25 (s, 1) ppm;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(2-벤질옥시에틸술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.84 (m, 6), 1.86-1.2.16 (m, 2), 2.55-2.70 (m, 1), 3.23-3.34 (m, 1), 3.36-3.46 (m, 2) 3.70-3.80 (m, 2), 3.80-3.92 (m, 1), 4.02 (s, 2), 4.46 (m, 2), 7.24-7.40 (m, 9) ppm;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(2-히드록시에틸술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.84 (m, 6), 1.86-1.2.16 (m, 2), 3.18-3.28 (m, 2), 3.72-3.78 (m, 2), 3.60-3.82 (m, 1), 4.02 (m, 2), 7.24 (d, 1) 7.26-7.42 (m, 3) ppm;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(벤조티아졸릴술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일)프로판산;
2-(3-아미노페닐)-3-((1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.77-0.81 (m, 6), 1.80-2.00 (m, 4), 2.42-2.58 (m, 3), 2.80-3.00 (m, 2), 3.20-3.28 (m, 1), 3.72-3.90 (m, 1), 6.95-7.35 (m, 10) ppm; 및
2-(3-구아니디노페닐)-3-((1-(3-페닐프로필술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.82-0.95 (m, 6), 1.85-2.10 (m, 4), 2.58-2.70 (m, 3), 2.90-3.18 (m, 2), 3.40 (m, 1), 3.84-3.95 (m, 1), 7.08-7.50 (m, 10) ppm.
F. 유사한 방식으로, 화학식 (Ii) 및 (Ij)의 다른 화합물들을 제조하였다.
G. 유사한 방식으로, 본 발명의 하기 화합물들 및 화학식 (III)의 화합물들을 제조하였다:
2-(3-구아니디노페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-3-메틸부틸)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.76-0.91 (m, 6), 1.37 (m, 1), 1.52 (m, 1), 1.95 (m, 1), 2.45 (m, 1), 3.72 (m, 2), 5.01 (m, 2), 7.14 (m, 2), 7.36 (m, 5), 7.44 (m, 2) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-3-(((벤질옥시카르보닐)아미노메틸)(히드록시)포스피노일)-프로판산, NMR (DMSO-d6) 2.02 (m, 1), 2.46 (m, 1), 3.24 (m, 2), 3.88 (m, 1), 5.01 (s, 2), 7.11-7.45 (m, 9) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노에틸)(히드록시)포스피노일)-프로판산, NMR (DMSO-d6) 1.17 (m, 3), 1.94 (m, 1), 2.42 (m, 1), 3.67 (m, 1), 3.88 (m, 1), 4.98 (m, 2), 7.14 (m, 3), 7.33 (m, 6) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.92 (m, 6), 2.02 (m, 2), 2.38 (m, 1), 3.56 (m, 1), 3.85 (m, 1), 5.03 (m, 2), 7.11-7.40 (m, 9) ppm, NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 1.93 (m, 1), 2.04 (m, 1), 2.42 (m, 1), 3.53 (m, 1), 3.83 (m, 1), 5.02 (m, 2), 7.12 (m, 3), 7.28-7.38 (m, 8) ppm, 및 NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 1.92 (m, 1), 2.03 (m, 1), 2.40 (m, 1), 3.55 (m, 1), 3.86 (m, 1), 5.02 (m, 2), 7.13 (m, 3), 7.24-7.38 (m, 6) ppm;
2-(2-클로로-5-구아니디노페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.91 (m, 6), 2.10 (m, 2), 2.46 (m, 1), 3.56 (m, 1), 4.26 (m, 1), 5.02 (m, 2), 7.11 (d, 1), 7.24-7.52 (m, 7) ppm, NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 2.01-2.18 (m, 2), 2.43 (m, 1), 3.58 (m, 1), 4.24 (m, 1), 5.03 (m, 2), 7.11 (d, 1), 7.24-7.52 (m, 7) ppm, 및 NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 2.01-2.18 (m, 2), 2.43 (m, 1), 3.58 (m, 1), 4.25 (m, 1), 5.02 (m, 2), 7.12 (d, 1), 7.24-7.52 (m, 7) ppm;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일)프로판산, 부분이성질체의 혼합물, NMR (DMSO-d6) 0.93 (m, 6), 1.81 (m, 1), 2.05 (m, 1), 2.53 (m, 1), 3.96 (s, 2), 5.00 (s, 2), 7.18-7.40 (m, 10) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-3-(((1-벤질옥시카르보닐아미노-2-페닐에틸)카르보닐아미노메틸)(히드록시)포스피노일)프로판산, 부분이성질체의 혼합물, NMR (DMSO-d6) 0.95 (m, 6), 1.71-2.30 (m, 2), 2.60-2.2.73 (m, 2), 2.90-3.00 (m, 2), 3.70-3.85 (m, 2), 4.90 (m, 2), 7.00-7.60 (m, 14) ppm;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(2-페닐에틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 0.76-0.86 (m, 6), 1.72 (m, 1), 2.07 (m, 1), 2.38-2.56 (m, 3), 2.74 (m, 2), 3.85 (m, 2), 4.01 (m, 2), 7.11-7.46 (m, 9), 7.93 (d, 1) ppm; 및
2-(3-구아니디노페닐)-3-(((1-벤질옥시카르보닐아미노-2-페닐에틸)-카르보닐아미노메틸)(히드록시)포스피노일)프로판산, NMR (DMSO-d6) 1.97 (m, 1), 2.38 (m, 1), 2.64 (m, 1), 2.88 (m, 1), 3.33 (m, 2), 3.84 (m, 1), 4.23 (m, 1), 4.82 (m, 2), 7.03-7.46 (m, 14) ppm, 및 NMR (DMSO-d6) 1.97 (m, 1), 2.38 (m, 1), 2.64 (m, 1), 2.85 (m, 1), 3.31 (m, 2), 3.83 (m, 1), 4.24 (m, 1), 4.82 (m, 2), 7.01-7.48 (m, 14) ppm.
실시예 9
화학식 (IIb) 및 화학식 (IIc)의 화합물
A. DMF 50 mL 중 (1R)-(+)-(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸프로필)포스폰산 (4.27 g, 14.9 mmol) 용액을 드라이아이스/메탄올조를 이용하여 -20℃로 냉각시켰다. 상기에 염화티오닐 (1.20 mL, 16.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -5℃에서 40 분 동안 교반하였다. 2-(3-(N',N"-디(t-부톡시카르보닐)구아니디노)페닐) -2-히드록시에탄산 메틸 에스테르 (5.60 g, 13.2 mmol)를 반응 혼합물에 DMF 15 mL 중의 용액으로서 첨가하고, 반응물이 상온으로 가온되도록 하였다. 3일 동안 교반한 후에, 포화 NaHCO3 20 mL를 가하였다. 용액을 에테르 (2x)로 세척하고, 합하고 진공하에 농축하여 생성물과 출발 물질의 혼합물을 얻었다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (10% 내지 100% 에틸 아세테이트/염화메틸렌)로 정제한 다음, 메탄올로 정제하여 5.07 g (55%)의 2-(3-(N',N"-디(t-부톡시카르보닐)구아니디노)페닐)-2-((1R)-(1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산 메틸 에스테르를 얻었다.
B. 유사한 방식으로, 화학식 (IIb)의 다른 화합물들을 제조하였다.
C. CH2Cl2 13 mL 중 팔라듐(II) 아세테이트 (184 mg, 0.82 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.24 mL, 1.72 mmol) 및 트리에틸실란 (1.80 mL, 11.3 mmol)을 가하였다. 생성된 흑색 슬러리를 25 분 동안 교반한 후에, 염화메틸렌 (3 mL) 중 2-(3-(N',N"-디(t-부톡시카르보닐)구아니디노)페닐)-2-((1R)-(1-(벤질옥시카르보닐)아미 노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산 메틸 에스테르 (2.93 g, 4.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 5.5시간 동안 교반하고, 이 시점에서 반응물을 진공하에 농축하고, 메탄올에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하고 진공하에 밤새 방치하여 2.7143 g (116%)의 2-(3-(N',N"-디(t-부톡시카르보닐)구아니디노)페닐)-2-((1R)-(1-아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산 메틸 에스테르를 불순한 백색 발포체로서 얻었다.
D. 유사한 방식으로, 화학식 (IIc)의 다른 화합물들을 제조하였다.
실시예 10
화학식 (IId)의 화합물
A. 염화메틸렌 8 mL 중 2-(3-(N',N"-디(t-부톡시카르보닐)구아니디노)페닐)-2-((1-아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산 메틸 에스테르 (300 mg, 0.53 mmol) 용액에 DIEA (0.44 mL, 1.06 mmol)를 첨가하고, 이를 빙수조에 의해 0℃로 냉각하였다. 이어서, 염화메틸렌 1 mL 중 2-페닐에테닐술포닐 클로라이드 (120 mg, 0.59 mmol) 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물, 2N NaHS04 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체인 2-(3-(N',N"-디(t-부톡시카르보닐)구아니디노)페닐)-2-((1-(2-페닐에테닐술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산, 메틸 에스테르 (220 mg)를 수득하였다.
B. 염화메틸렌 5 mL 중 2-(3-(N',N"-디(t-부톡시카르보닐)구아니디노)페닐)-2-((1-(2-페닐에테닐술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일옥시)에탄산, 메틸 에스테르 (220 mg) 용액에 TFA 1 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하여 오일을 얻었다. 오일을 MeOH 2.5 mL 중에 용해시킨 다음, 물 3 mL 중 LiOH (100 mg) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 조생성물을 후처리 없이 직접 HPLC로 정제하여 2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(2-페닐-에테닐술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산을 백색 고체 (55 mg)로서 수득하였다. NMR (DMSO-d6) 0.88 (m, 6), 2.10 (m, 1), 3.40 (m, 1), 5.63 (m, 1), 7.10-7.60 (m, 11), 9.80 (d, 1) ppm.
C. 상기 단락 A 및 B에 기재된 바와 같은 유사한 방식으로, 화학식 (IId)의 다른 화합물들을 제조하였다.
D. 별법으로, 염화메틸렌 4 mL 중 벤질술포닐 클로라이드 (101.4 mg, 0.53 mmol)와 2-(3-(N',N"-디(t-부톡시카르보닐)구아니디노)페닐)-2-((1R)-(1-아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일옥시)에탄산 메틸 에스테르 (301.4 mg, 0.54 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 황색 오일인 2-(3-(N',N"-디(t-부톡시-카르보닐)구아니디노)페닐)-2-((1R)-(1-(벤질술포닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 다 음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
E. 메탄올 6 mL와 H20 3 mL 중 2-(3-(N',N"-디(t-부톡시카르보닐)구아니디노)페닐)-2-((1R)-(1-(벤질술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산 메틸 에스테르 (0.53 mmol) 슬러리에 LiOH (124.3 mg, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후에, 진한 HCl를 사용하여 용액을 pH 2로 산성화시키고 염화메틸렌 (3x)으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 2-(3-(N',N"-디(t-부톡시카르보닐)구아니디노)페닐)-2-((1R)-(1-(벤질술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
F. 염화메틸렌 3 mL 중 2-(3-(N',N"-디(t-부톡시카르보닐)구아니디노)페닐)-2-((1R)-(1-(벤질술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산 (0.53 mmol) 용액에 TFA (3 mL, 39 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 동안 상온에서 교반한 후에, 용액을 농축하였다. HPLC로 정제하여 33.0 mg (12%, 4 단계)의 2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산을 백색 솜털형 고체로서 수득하였다; NMR (DMSO-d6) 0.92 (m, 6), 2.01 (m, 1), 3.5 (m, 2), 4.54-4.26 (중첩 AB q, 2), 5.74 (중첩 이중선, 1), 7.22 (m, 1), 7.29-7.46 (m, 14), 9.78 (m, 1).
F. 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다:
2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질아미노티오카르보닐)아미노-2-메틸프로필) -(히드록시)포스피노일옥시)에탄산, NMR (DMSO-d6) 0.91 (m, 6), 2.11 (m, 1), 4.50-4.70 (m, 2), 4.94 (m, 1), 5.60 (m, 1), 7.20-7.40 (m, 9), 8.00 (s, 1), 9.78 (d, 1) ppm.
G. 유사한 방식으로, 본 발명의 하기 화합물들을 제조하였다:
2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노에틸)(히드록시)-포스피노일옥시)에탄산, NMR (DMSO-d6) 1.20 (m, 3), 3.85 (m, 1), 4.90 (AB q, 2), 5.60 (d, 1), 7.20 (d, 1), 7.25-7.50 (m, 14), 9.85 (s, 1) ppm; 및 NMR (DMSO-d6) 1.20 (m, 3), 3.85 (m, 1), 4.90 (AB q, 2), 5.60 (d, 1), 7.20 (d, 1), 7.25-7.50 (m, 14), 9.85 (s, 1) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-2-(((벤질옥시카르보닐)아미노메틸)(히드록시)-포스피노일옥시)에탄산; NMR (DMSO-d6) 3.40 (m, 2), 4.95 (s, 2), 5.65 (d, 1), 7.20 (d, 1), 7.25-7.50 (m, 14), 9.80 (s, 1) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산; NMR (DMSO-d6) 0.85 (m, 6), 2.05 (m, 1), 3.70 (m, 1), 4.80 (AB q, 2: 4.70, 4.90에서 이중선), 5.65 (d, 1), 7.20 (d, 1), 7.25-7.50 (m, 14), 9.85 (s, 1) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노헥실)(히드록시)-포스피노일옥시)에탄산; 부분이성질체의 혼합물, NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 3), 1.20 (m, 5), 1.30 (m, 1), 1.45 (m, 1), 1.65 (m, 1), 3.60 (m, 1), 4.70-5.00 (m, 2,2 AB 사중선 중첩), 5.55 (d, 0.5), 5.60 (d, 0.5), 6.95 (d, 0.5), 7.00 (d, 0.5), 7.15 (d, 1), 7.30 (m, 10), 7.50 (m, 3), 10.10 (s, 0.5), 10.15 (s, 0.5) ppm;
2-(3-아미노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산, 부분이성질체의 혼합물, NMR (DMSO-d6) 0.87 (m, 6), 2.03 (m, 1), 3.75 (m, 1), 4.83-5.02 (m, 2,2 AB 사중선 중첩), 5.46 (d, 0.5), 5.48 (d, 0.5), 6.75 (m, 1), 6.86 (m, 2), 7.12 (m, 1), 7.25 (m, 7) ppm;
2-(2-클로로-3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산, NMR (DMSO-d6) 0.85 (m, 6), 2.02 (m, 1), 3.61 (m, 1), 4.80-5.00 (m, 2), 5.81 (m, 1), 7.10-7.43 (m, 8) ppm, 및 NMR (DMSO-d6) 0.80 (m, 6), 2.00 (m, 1), 3.51 (m, 1), 4.50-4.80 (m, 2), 5.81 (m, 1), 6.95-743 (m, 8) ppm;
부분이성질체의 혼합물로서의 2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-페닐메틸)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산, NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 3), 1.20 (m, 5), 1.30 (m, 1), 1.45 (m, 1), 1.65 (m, 1), 3.60 (m, 1), 4.70-5.00 (m, 2,2 AB 사중선 중첩), 5.55 (d, 0.5), 5.60 (d, 0.5), 6.95 (d, 0.5), 7.00 (d, 0.5), 7.15 (d, 1), 7.30 (m, 10), 7.50 (m, 3), 10.10 (s, 0.5), 10.15 (s, 0.5) ppm; 및 NMR (DMSO-d6) 4.78-4.99 (m, 3: AB m과 중첩된 q), 5.07 (d, 1), 7.13-7.39 (m, 18), 7.92 (d, 2), 9.82 (s, 1) ppm;
2-(2-플루오로-3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산, NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 2.03 (m, 1), 3.64 (m, 1), 4.80-4.97 (q, 2), 5.77 (d, 1), 7.20-7.42 (m, 8) ppm, 및 NMR (DMSO-d6/D20) 0.88 (m, 6), 2.02 (m, 1), 3.46 (m, 1), 4.55-4.83 (q, 2), 5.78 (d, 1), 7.17-7.37 (m, 8) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-시클로헥실메틸)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산, NMR (DMSO-d6) 0.96-1.09 (m, 5), 1.51 (d, 1), 1.57 (m, 2), 1.68 (m, 2), 1.80 (d, 1), 3.55 (m, 1), 4.86 (AB q, 2: 4.78, 4.93에서 이중선), 5.52 (d, 1), 6.60 (d, 1), 7.06 (d, 1), 7.19-7.33 (m, 8), 7.51 (m, 3), 10.32 (s, 1) ppm;
2-(2-메틸-3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산, NMR (DMSO-d6) 0. 80 (m, 6), 2.04 (m, 1), 2.16 (s, 3), 3.55 (m, 1), 4.63-5.05 (m, 2), 5.78 (m, 1), 7.12-7.38 (m, 8) ppm; NMR (DMSO-d6) 0.80 (m, 6), 2.04 (m, 1), 2.16 (s, 3), 3.55 (m, 1), 4.93-5.00 (m, 2), 5.78 (m, 1), 7.12-7.38 (m, 8) ppm; NMR (DMS DMSO-d6) 0.88 (m, 6), 2.04 (m, 1), 2.16 (s, 3), 3.64 (m, 1), 4.84 (dd, 2), 5.60 (d, 1), 7.26 (m, 8), 9.42 (t, 1) ppm; 및 NMR (DMSO-d6) 0.88 (d, 6), 2.06 (m, 1), 2.18 (s, 3), 3.64 (m, 1), 4.90 (dd, 2), 5.56 (d, 1), 7.38 (m, 8), 9.36 (s, 1) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-3-메틸부틸)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산; NMR (DMSO-d6) 0.74 (d, 3), 0.82 (d, 3), 1.37 (m, 1), 1.51 (m, 2), 3.73 (m, 1), 4.85 (AB q, 2: 4.76, 4.95에서 이중선), 5.60 (d, 1), 7.15 (d, 1), 7.25-7.43 (m, 14), 9.86 (s, 1) ppm;
2-(3-(아미노)메틸페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산, NMR (DMSO-d6) 0.86 (m, 6), 2.06 (m, 1), 3.64 (m, 2), 3.92 (s, 2), 4.90 (m, 2), 5.60 (q, 1), 7.34 (m, 8), 7.50 (s, 1), 8.46 (bs, 2) ppm;
2-(3-(구아니디노메틸)페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산, NMR (DMSO-d6) 0.88 (m, 6), 2.06 (m, 1), 3.70 (m, 1), 4.36 (d, 2), 4.96 (dd, 2), 5.60 (d, 1), 7.30 (m, 9), 7.94 (t, 1) ppm, 및 NMR (DMSO-d6) 0.92 (m, 6), 2.12 (m, 1), 3.85 (m, 1), 4.46 (d, 2), 5.06 (dd, 2), 5.68 (d, 1), 7.40 (m, 9), 8.06 (t, 1) ppm;
2-(3-(1-이미노에틸아미노페닐))-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산, NMR (DMSO-d6) 0.83 (m, 6), 2.02 (m, 1), 2.30 (s, 3), 3.58 (m, 1), 4.78-4.90 (m, 2), 5.60 (m, 1), 7.20-7.43 (m, 9) ppm, 및 NMR (DMSO-d6) 0.80 (m, 6), 2.00 (m, 1), 2.30 (s, 3), 3.60 (m, 1), 4.80-4.90 (m, 2), 5.60 (m, 1), 7.20-7.45 (m, 9) ppm;
2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산, NMR (DMSO-d6) 0.88 (m, 6), 1.36 (s, 9), 2.04 (m, 1), 3.72 (m, 1), 4.08 (m, 2), 4.88 (m, 1), 5.00 (m, 1), 5.56 (m, 1), 5.68 (d, 1), 7.30 (m, 11) ppm;
2-(3-(에톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산, NMR (DMSO-d6) 0.92 (m, 6), 1.20 (t, 3), 2.04 (m, 1), 3.76 (m, 1), 4.08 (q, 2), 4.20 (s, 2), 4.90 (m, 1), 5.08 ( m, 1), 5.62 (t, 1), 7.30 (m, 11) ppm;
2-(3-(이소프로폭시카르보닐아미노)메틸페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산, NMR (DMSO-d6) 0.88 (m, 6), 1.14 (d, 6), 2.04 (m, 1), 3.72 (m, 1), 4.22 (s, 2), 4.74 9m, 1), 4.86 (m, 1), 4.96 (m, 1), 5.52 (t, 1), 7.30 (m, 11) ppm;
2-(3-(2,2-디메틸프로필카르보닐아미노)메틸페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산, NMR (DMSO-d6) 0.92 (m, 6), 0.96 (s, 9), 2.02 (s, 2), 2.08 (m, 1), 3.73 (m, 2), 4.26 (m, 2), 4.91 (m, 1), 5.04 (m, 1), 5.58 (dd, 1), 7.23-7.37 (m, 10), 8.27 (m, 1) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(2-페닐에틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히 드록시)포스피노일옥시)에탄산, NMR (DMSO-d6) 0.85 (m, 6), 2.00 (m, 1), 2.40 (m, 2), 2.80 (m, 2), 5.00 (m, 1), 5.40 (m, 1), 7.25-7.50 (m, 11), 7.60 (d, 1), 8.40 (s, 3), 9.75 (s, 1) ppm, 및 NMR (DMSO-d6) 0.85 (m, 6), 2.00 (m, 1), 2.40 (m, 2), 2.80 (m, 2), 5.00 (m, 1), 5.40 (m, 1), 7.25-7.50 (m, 12), 8.40 (s, 3), 9.75 (s, 1) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(2-페닐에테닐카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시)에탄산, 부분이성질체의 혼합물, NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 2.10 (m, 1), 4.10 (m, 1), 5.00 (m, 2), 5.65 (m, 1), 6.60 (m, 1), 7.05-7.60 (m, 14), 9.70 (s, 0.5), 9.75 (s, 0.5) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-2-[(1-(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-(4-히드록시페닐)에틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)-(히드록시)포스피노일옥시]에탄산, NMR (DMSO-d6) 0.83 (d, 3), 0.90 (d, 3), 2.05 (m, 1), 4.00 (m, 1), 4.15 (m, 1), 4.89 (s, 2), 5.57 (d, 1), 6.62 (d, 2), 7.04 (d, 2), 7.19-7.45 (m, 13), 7.65 (m, 1), 9.14 (s, 1), 9.67 (s, 1) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-2-[(1-(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-페닐에틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시]에탄산, NMR (DMSO-d6) 0.86 (d, 3), 0.92 (d, 3), 2.01 (m, 1), 2.83 (AB q, 2), 4.05 (m, 1), 4.28 (m, 1), 4.89 (s, 2), 5.57 (d, 1), 7.14 (m, 5), 7.25 (m, 10), 7.37 (m, 5), 7.83 (d, 1), 9.70 (s, 1) ppm, 및 NMR (DMSO-d6) 0.86 (d, 3), 0.92 (d, 3), 2.01 (m, 1), 2.83 (AB q, 2), 3.94 (m, 1), 4.20 (m, 1), 4.88 (s, 2), 5.56 (d, 1), 6.52 (m, 1), 7.14 (m, 4), 7.25 (m, 10), 7.37 (m, 4), 7.51 (d, 1), 7.60 (d, 1), 9.69 (s, 1) ppm;
2-(2-플루오로-3-구아니디노페닐)-2-[(1-(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-페닐에틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시]에탄산, NMR (DMSO-d6) 0.77-0.88 (m, 6), 2.05 (m, 1), 2.52 (m, 1), 2.79 (m, 1), 3.94 (m, 1), 4.23 (m, 1), 4.83 (m, 2), 5.71 (m, 1), 7.09-7.48 (m, 13) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-2-[(1-(1-페닐카르보닐아미노-2-페닐에틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시]에탄산, 부분이성질체의 혼합물, NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 1.05 (t, 3), 2.05 (m, 1), 2.80 (d, 2), 3.80 (m, 2), 3.95 (m, 1), 4.20 (m, 1), 4.85 (dd, 2), 5.55 (m, 1), 7.10-7.45 (m, 13), 7.60 (m, 1), 9.85 (m, 1) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-2-[(1-(1-에톡시카르보닐아미노-2-페닐에틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시]에탄산, 부분이성질체의 혼합물, NMR (DMSO-d6) 0.90 (m, 6), 1.05 (t, 3), 2.05 (m, 1), 2.80 (d, 2), 3.80 (m, 2), 3.95 (m, 1), 4.20 (m, 1), 4.85 (dd, 2), 5.55 (m, 1), 7.10-7.45 (m, 13), 7.60 (m, 1), 9.85 (m, 1) ppm;
2-(3-구아니디노페닐)-2-[(1-(1-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐프로필카르보 닐)-아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시]에탄산, NMR (DMSO-d6) 0.87 (m, 6), 1.51 (m, 1), 1.65 (m, 1), 2.03 (m, 1), 3.85 (m, 2), 4.05 (m, 1), 4.20 (m, 1), 5.00 (m, 2), 5.46 (d, 1), 7.00 (m, 1), 7.07 (m, 1), 7.15-7.46 (m, 21), 9.64 (s, 1) ppm, 및 NMR (DMSO-d6) 0.87 (m, 6), 1.51 (m, 1), 1.65 (m, 1), 2.03 (m, 1), 3.85 (m, 2), 4.05 (m, 1), 4.20 (m, 1), 5.00 (m, 2), 5.46 (d, 1), 7.00 (m, 1), 7.07 (m, 1), 7.15-7.46 (m, 21), 9.64 (s, 1) ppm; 및
2-(3-(아미노)메틸페닐)-2-[(1-(1-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐프로필카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시]에탄산, 부분이성질체의 혼합물, NMR (CD30D) 0.98 (m, 6), 1.75 (m, 1), 1.92 (m, 1), 2.18 (m, 1), 2.63 (m, 2), 4.04 (m, 3), 4.15 (m, 1), 5.13 (m, 2), 5.73 (dd, 1), 7.11-7.36 (m, 12), 7.45 (m, 1), 7.53 (s, 1) ppm.
실시예 11
본 실시예는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 대표적인 경구 투여용 제약 조성물의 제조를 설명한다.
A. 성분 중랑%/중량
본 발명의 화합물 20.0%
락토스 79.5%
마그네슘 스테아레이트 0.5%
상기 성분들을 혼합하고 각각 100 mg을 함유하는 경질-쉘 젤라틴 캡슐로 조 제하는데, 하나의 캡슐이 총 일일 투여량에 접근할 것이다.
B. 성분 중랑%/중량
본 발명의 화합물 20.0%
마그네슘 스테아레이트 0.9%
전분 8.6%
락토스 69.6%
PVP (폴리비닐피롤리딘) 0.9%
마그네슘 스테아레이트를 제외한 상기 성분들을 합치고 과립화 액체로서 물을 사용하여 과립화하였다. 이어서, 제제를 건조시키고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 적절한 정제화 기계를 이용하여 정제를 형성하였다.
C. 성분
본 발명의 화합물 0.1 g
프로필렌 글리콜 20.0 g
폴리에틸렌 글리콜 400 20.0 g
폴리소르베이트 80 1.0 g
물 100 mL 충분량
본 발명의 화합물을 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베이트 80에 용해시켰다. 그 후, 충분한 양의 물을 교반하면서 첨가하여 용액 100 mL를 수득하고, 이를 여과하고 병에 담았다.
D. 성분 중랑%/중량
본 발명의 화합물 20.0%
땅콩유 78.0%
스팬(Span) 60 2.0%
상기 성분을 용융시키고 혼합하고 연질 탄성 캡슐에 채웠다.
E. 성분 중랑%/중량
본 발명의 화합물 1.0%
메틸 또는 카르복시메틸 셀룰로스 2.0%
0.9% 염수 100 mL 충분량
본 발명의 화합물을 셀룰로스/염수 용액에 용해시키고 여과하고 사용을 위해 병에 담았다.
실시예 12
본 실시예는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 대표적인 비경구 투여용 제약 제제의 제조를 설명한다:
성분
본 발명의 화합물 0.02 g
프로필렌 글리콜 20.0 g
폴리에틸렌 글리콜 400 20.0 g
폴리소르베이트 80 1.0 g
0.9% 염수 용액 100 mL 충분량
본 발명의 화합물을 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베 이트 80에 용해시켰다. 그 후, 충분한 양의 0.9% 염수 용액을 교반하면서 첨가하여 100 mL의 정맥주사 용액을 수득하고, 이를 0.2 m 막 필터를 통과시켜 여과하고 멸균 조건하에 패키징하였다.
실시예 13
이 실시예는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 좌약 형태의 대표적인 제약 조성물의 제조를 설명한다:
성분 중랑%/중량
본 발명의 화합물 1.0%
폴리에틸렌 글리콜 1000 74.5%
폴리에틸렌 글리콜 4000 24.5%
성분을 함께 용융시키고 증기조 상에서 혼합하고, 총 중량 2.5 g을 함유하도록 주형에 부었다.
실시예 14
이 실시예는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 대표적인 흡입용 제약 제제의 제조를 설명한다:
성분 중랑%/중량
미세화된 본 발명의 화합물 1.0%
미세화된 락토스 99.0%
성분들을 분쇄하고 혼합하고 투여 펌프가 장착된 흡입기에 패키징하였다.
실시예 15
이 실시예는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 대표적인 분무 형태의 제약 제제의 제조를 설명한다:
성분 중랑%/중량
본 발명의 화합물 0.005%
물 89.995%
에탄올 10.000%
본 발명의 화합물을 에탄올에 용해시키고 물과 블렌딩하였다. 그 후, 제제를 투여 펌프가 장착된 분무기에 패키징하였다.
실시예 16
이 실시예는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 에어로졸 형태의 대표적인 제약 제제의 제조를 설명한다:
성분 중랑%/중량
본 발명의 화합물 0.10%
추진제 11/12 98.90%
올레산 1.00%
본 발명의 화합물을 올레산과 추진제에 분산시켰다. 그 후, 생성된 혼합물을 계량 밸브가 장착된 에어로졸 용기에 부었다.
실시예 17
(시험관내 검사법)
본 발명의 화합물을 문헌 [Hendriks et al., "Colorimetric assay for carboxypeptidase N in serum", Clinica Chimica Acta (1986), Vol. 157, pp. 103-108] 및 문헌 [Zhao et al., "Identification and characterization of two thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor isoforms", Thromb. Haemost. (1998), Vol. 80, pp. 949-955]에 기재된 방법에 따라서 시험관내 검사법으로 시험하였다.
혈장 카르복시펩티드분해효소 B의 활성화:
하기 시약을 총 부피 200 ㎕로 함께 혼합하였다:
20 ㎕ 혈장 카르복시펩티드분해효소 B (1 mg/mL 또는 16.67 μM)
최종 1.67 μM
10 ㎕ 인간 트롬빈 (0.2 μM) 최종 10 nM
5.3 ㎕ 인간 트롬보모듈린 (1.89 μM) 최종 50 nM
165 ㎕ 활성화 완충액 (20 mM HEPES, pH 7.8/150 mM NaCl/5 mM CaCl2)
상기 혼합물을 15 분 동안 상온에서 인큐베이션하였다. 2 ㎕의 PPACK, D-Phe-Pro-Arg 클로로메틸케톤 (100 μM, 최종 1.0 μM)을 첨가함으로써 활성화 과정을 중단하였다. 이어서, 혼합물을 0.1% BSA를 함유한 활성화 완충액을 사용하여 1:36으로 희석하였다. 생성된 희석 혼합물을 얼음 상에 유지하였다.
활성화된 혈장 카르복시펩티드분해효소 활성에 대한 검사:
하기를 혼합하였다:
36 ㎕의 본 발명의 화합물 (33 mM HEPES 중 1.67 x 10 μM, pH 7.8)
12 ㎕의 상기 제조된 활성화된 혈장 카르복시펩티드분해효소 B 혼합물 (최종 33 ng/검사 또는 15.7 μM)
[35 μM (IC50) GEMSA를 양성 표준으로 사용함]
[DMSO/완충액 (최종 1%)을 블랭크로 사용함]
생성된 샘플 혼합물을 2 분 동안 상온에서 인큐베이션하였다. 샘플 혼합물에 12 ㎕의 5 mM 히푸릴-Arg (최종 1 mM (=Km))를 가하였다. 생성된 샘플 혼합물을 상온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 반응 말미에, 하기를 혼합물에 첨가함으로써 샘플 혼합물 중 생성물인 히푸르산을 크로모겐으로 전환시켰다:
80 ㎕의 0.2 M 인산나트륨 완충액, pH 8.3
60 ㎕의 디옥산 중 3% 시아누르산 클로라이드 (w/v).
샘플을 잘 혼합한 다음 150 ㎕의 분취액을 새 웰에 옮겼다. 샘플의 광학밀도를 382 nm에서 측정하였다.
상기 검사법으로 시험하는 경우, 본 발명의 화합물은 활성화된 혈장 카르복시펩티드분해효소 B의 활성을 억제하는 능력을 나타내었다.
실시예 18
(시험관내 검사법)
하기의 시험관내 혈장 응혈 용해 검사법을 문헌 [Nagashima et al., "An inhibitor of activated thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor potentiates tissue-type plasminogen activator-induced thrombolysis in a rabbit jugular vein thrombolysis model", Thrombosis Research (2000), Vol. 98, pp. 333-342]에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 수행하였다.
시트레이트화 혈액 (3.8% 나트륨 시트레이트와 9:1, v/v)을 1500 g에서 15 분 동안 상온에서 원심분리하여 인간 또는 토끼의 혈소판-부족 혈장을 얻었다. 96-웰 미세적정 플래이트에서, 30 ㎕의 시트레이트화 혈장을 50 nM 트롬보모듈린, 및 75 mM NaCl 포함 pH 7.0의 20 mM HEPES와 0.005% TWEEN 80 중 다양한 농도의 억제제와 혼합하였다. 혼합물을 개개의 분취액에 트롬빈 (최종 2.5 NIH 유닛/mL), CaCl2 (최종 17 mM) 및 조직-유형 플라스미노겐 활성화제 (최종 0.03 내지 0.07 ㎍/mL)를 함유한 또다른 웰에 즉시 첨가하였다. 혼합물의 총 부피는 120 ㎕였다. 405 nm에서의 흡광도는 스펙트라맥스(SpectraMAX) 250 마이크로플레이트 분광광도계 (몰레큘라 디바이스 코퍼레이션(Molecular Device Corporation), 캘리포니아주 썬니발 소재)를 이용하여 37℃에서 1시간 동안 매분 측정하였다. 용해 시간은 흡광도가 응혈 후에 도달하는 플라토우(plateau)와 완전 용해가 달성되는 기저선 값 사이의 차이가 1/2이 되는 시간으로 정의되었다.
혈장 중 억제제의 안정성을 시험하기 위해서, 억제제를 몇몇 검사에서 다양한 시간에 대해 혈장과 함께 예비인큐베이션시킨 후 검사에서 시험하였다.
상기 검사에서 시험하는 경우, 본 발명의 화합물은 혈장과 함께 예비인큐베이션시킨 경우 및 시키지 않은 경우 모두에서 조직-유형 플라스미노겐 활성화제에 의해 유도되는 응혈 용해를 증진시키는 능력을 나타내었다.
실시예 19
(생체내 검사법)
하기의 생체내 검사법을 문헌 [Nagashima et al., "An inhibitor of activated thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor potentiates tisse-type plasminogen activator-induced thrombolysis in a rabbit jugular vein thrombolysis model", Thrombosis Research (2000), Vol. 98, pp. 333-342]에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 수행하였다.
토끼 경정맥 혈전용해 모델을 나가시마 등이 기재한 바에 따라 설정하고, 뉴질랜드산 백색 토끼 (체중 약 2.5 kg)를 산소 중 5 내지 8% 이소플루오란 혼합물로 마취시키고 산소 중 0.5 내지 2.5% 이소플루오란 하에 유지하였다. 안면 정맥, 우측 및 좌측 귀주변 정맥을 각각 시트레이트화 전혈의 전달, 본 발명의 화합물의 정맥내 주입 및 혈액 샘플의 수집을 위해 캐뉼레이팅(cannulate)하였다. 혈전 폐색을 300 ㎕의 자가이식 시트레이트화 전혈 (3.8% 나트륨 시트레이트와 9:1) 및 80 ㎕의 Ca2+ 함유 트롬보플라스틴의 혼합물을 경정맥의 2-cm 단리 구획에 안면 정맥에서의 캐뉼라를 통해 주사함으로써 유도하였다. 10 분 후에, 면사(cotton thread)를 혈전을 통해 삽입하여 이것이 적소에 유지되게 하였다. 혈전을 30 분 동안 성숙시킨 다음, 혈액 유동을 재확립하고 본 발명의 화합물을 주입하기 시작했다. 혈액 샘플을 3.8% 시트레이트 (9:1, v/v) 및 PPACK (1 μM) 중에 수집한 다음 혈전을 형성시키고 (시간 0 샘플로 나타냄), 본 발명의 화합물 투여를 개시한 후 1, 10, 30, 60 및 90 분에 화합물의 혈장 수준을 측정하였다. 화합물 및 비히클을 일시(bolus) 주사에 이어 90 분 동안의 일정 주입으로 투여하였다. 90 분의 말미에, 습윤 중량 측정을 위해 혈전을 제거하였다.
동물들을 4개의 군으로 나누었다. 군 1의 동물에는 염수만을 투여하였다. 군 2의 동물에는 조직-유형 플라스미노겐 활성화제 (t-PA)만을 투여하였다. 군 3의 동물에는 t-PA 및 본 발명의 화합물을 투여하였다. 군 4의 동물에는 t-PA 및 양성 대조군 (카르복시펩티드분해효소의 소단백질 억제제)을 투여하였다. 상기 결과의 통계 분석을 가변조건수에 대한 비파라미터적 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 한방향 분석에 이은 만-위트니(Mann-Whitney) U-검정에 의해 수행하였다.
상기 검사법으로 시험하는 경우, 본 발명의 화합물은 혈전이 용해되도록 하는 능력을 나타내었다.
*****
본 발명을 그의 특정 실시양태에 대하여 기재하였지만, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않는 한 다양한 변형이 이루어질 수 있고 등가물로 대체될 수 있음이 당업자들에 의해 이해될 것이다. 또한, 본 발명의 취지 및 범주를 거스르지 않는 한, 특정 상황, 재료, 물질의 조성물, 방법, 방법 단계 또는 단계들에 적합하게 다수의 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 이하 첨부된 청구범위 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (31)

  1. 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 입체이성질체의 라세미 혼합물로서의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure 112010012634304-pat00016
    상기 식 중,
    R1은 수소이고;
    R2는 -SH, -S-C(O)-R8, -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6, -P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8이고;
    R3은 -C(O)OR6이고;
    R4는 할로, 니트로, -N(R6)2, -R7-N(R6)2 및 -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
    R4는 3- 또는 4-피페리디닐 (여기서, 피페리디닐 기 중의 질소 원자는 -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 또는 -C(O)-R7-N(R6)2로 치환될 수 있음)이고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-C8-알킬 또는 페닐-(C1-C8)-알킬이고;
    각 R6은 독립적으로 수소, C1-C8-알킬, 페닐 또는 페닐-(C1-C8)-알킬이고;
    각 R7은 독립적으로 직선형 또는 분지형 C1-C8-알킬렌 사슬 (히드록시, 메캅토, C1-C8-알킬티오, 페닐, C3-C10-시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환될 수 있음)이고;
    각 R8은 독립적으로 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, 페닐, 페닐-(C1-C8)-알킬 또는 페닐-(C2-C8)-알케닐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2가 -SH 또는 -S-C(O)-R8이고;
    R3이 -C(O)OR6이고;
    R4가 할로, 니트로, -N(R6)2, -R7-N(R6)2 및 -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐이고;
    각 R5가 독립적으로 수소, C1-C8-알킬 또는 페닐-(C1-C8)-알킬이고;
    각 R6이 독립적으로 수소, C1-C8-알킬, 페닐 또는 페닐-(C1-C8)-알킬이고;
    R7이 직선형 또는 분지형 C1-C8-알킬렌 사슬이고;
    R8이 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, 페닐, 페닐-(C1-C8)-알킬 또는 페닐-(C2-C8)-알케닐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    2-(4-구아니디노페닐)-3-메캅토프로판산;
    2-(3-구아니디노페닐)-3-메캅토프로판산;
    2-(3-아미노페닐)-3-메캅토프로판산; 및
    2-(2-클로로-5-구아니디노페닐)-3-메캅토프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2가 -SH 또는 -S-C(O)-R8이고;
    R3이 -C(O)OR6이고;
    R4가 3- 또는 4-피페리디닐 (여기서, 피페리디닐 기 중의 질소 원자는 -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 또는 -C(O)-R7-N(R6)2로 치환될 수 있음)이고;
    각 R5가 독립적으로 수소, C1-C8-알킬 또는 페닐-(C1-C8)-알킬이고;
    각 R6이 독립적으로 수소, C1-C8-알킬, 페닐 또는 페닐-(C1-C8)-알킬이고;
    R7이 히드록시, 메캅토, C1-C8-알킬티오, 페닐, C3-C10-시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환될 수 있는 직선형 또는 분지형 C1-C8-알킬렌 사슬이고;
    R8이 독립적으로 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, 페닐, 페닐-(C1-C8)-알킬 또는 페닐-(C2-C8)-알케닐인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    2-(피페리딘-4-일)-3-메캅토프로판산;
    2-(1-아미디노피페리딘-4-일)-3-메캅토프로판산;
    2-(1-(1-이미노에틸)피페리딘-4-일)-3-메캅토프로판산;
    2-(1-(아미노메틸카르보닐)피페리딘-4-일)-3-메캅토프로판산;
    2-(피페리딘-3-일)-3-메캅토프로판산; 및
    2-(1-아미디노피페리딘-3-일)-3-메캅토프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2가 -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6 또는 -P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8이고;
    R3이 -C(O)OR6이고;
    R4가 할로, 니트로, -N(R6)2, -R7-N(R6)2 및 -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐이고;
    각 R5가 독립적으로 수소, C1-C8-알킬 또는 페닐-(C1-C8)-알킬이고;
    각 R6이 독립적으로 수소, C1-C8-알킬, 페닐 또는 페닐-(C1-C8)-알킬이고;
    각 R7이 독립적으로, 페닐, -N(R6)2 또는 -C(O)OR6으로 치환될 수 있는 직선형 또는 분지형 C1-C8-알킬렌 사슬이고;
    R8이 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, 페닐, 페닐-(C1-C8)-알킬 또는 페닐-(C2-C8)-알케닐인 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    2-(3-구아니디노페닐)-3-포스포노프로판산;
    2-(3-아미노페닐)-3-((페닐)(히드록시)포스피노일)프로판산;
    2-(3-아미노페닐)-3-((4-페닐부틸)(히드록시)포스피노일)프로판산;
    2-(3-아미노페닐)-3-((펜틸)(히드록시)포스피노일)프로판산;
    2-(3-구아니디노페닐)-3-((페닐)(히드록시)포스피노일)프로판산;
    2-(3-구아니디노페닐)-3-((4-페닐부틸)(히드록시)포스피노일)프로판산;
    2-(3-구아니디노페닐)-3-((펜틸)(히드록시)포스피노일)프로판산;
    2-(3-구아니디노페닐)-3-((4-메틸펜틸)(히드록시)포스피노일)프로판산;
    2-(3-구아니디노페닐)-3-((3-페닐프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산;
    2-(3-구아니디노페닐)-3-((3-페닐프로프-2-에닐)(히드록시)포스피노일)프로판산;
    2-(3-구아니디노페닐)-3-((페닐메틸)(히드록시)포스피노일)프로판산;
    2-(3-구아니디노페닐)-3-((펜틸)(히드록시)포스피노일)프로판산 메틸 에스테르;
    2-(3-구아니디노페닐)-3-((에틸)(히드록시)포스피노일)프로판산;
    2-(3-구아니디노페닐)-3-((2-페닐에틸)(히드록시)포스피노일)프로판산; 및
    2-(3-구아니디노페닐)-3-((2-(메틸카르보닐)에틸)(히드록시)포스피노일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 입체이성질체의 라세미 혼합물로서의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure 112010012634304-pat00019
    상기 식 중,
    R1은 수소이고;
    R2는 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8이고;
    R3은 -C(O)OR6 (여기서, R6은 C1-C8-알킬, 페닐 또는 페닐-(C1-C8)-알킬임)이고;
    R4는 C1-C8-알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2 (여기서, 각 R6은 독립적으로 수소, C1-C8-알킬, 페닐 또는 페닐-(C1-C8)-알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐이고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-C8-알킬 또는 페닐-(C1-C8)-알킬이고;
    각 R7은 페닐, -N(R6)2 또는 -C(O)OR6으로 치환될 수 있는 직선형 또는 분지형 C1-C8-알킬렌 사슬이고;
    각 R8은 독립적으로 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, 페닐, 페닐-(C1-C8)-알킬 또는 페닐-(C2-C8)-알케닐이다.
  9. 제8항에 있어서,
    2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산 t-부틸 에스테르; 및
    2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(에톡시)포스피노일)프로판산 t-부틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 입체이성질체의 라세미 혼합물로서의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure 112010012634304-pat00020
    상기 식 중,
    R1은 수소이고;
    R2는 -P(O)(OR5)-R7-N(R6)2 또는 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2이고;
    R3은 테트라졸, -C(O)OR6 또는 -C(O)O-R7-OC(O)R5이고;
    R4는 C1-C8-알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐이고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-C8-알킬 또는 페닐-(C1-C8)-알킬이고;
    각 R6은 독립적으로 수소, C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, 페닐, 페닐-(C1-C8)-알킬 또는 페닐-(C2-C8)-알케닐이고;
    각 R7은 히드록시, 메캅토, C1-C8-알킬티오, 페닐, C3-C10-시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환될 수 있는 직선형 또는 분지형 C1-C8-알킬렌 사슬이고;
    각 R8은 독립적으로 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, 페닐, 페닐-(C1-C8)-알킬 또는 페닐-(C2-C8)-알케닐이다.
  11. 제10항에 있어서,
    2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1-아미노-2-메틸프로필)(히드록시)-포스피노일)프로판산 t-부틸 에스테르; 및
    2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-3-((1-아미노-2-메틸프로필)(에톡시)-포스피노일)프로판산 t-부틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 입체이성질체의 라세미 혼합물로서의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure 112010012634304-pat00021
    상기 식 중,
    R1은 수소이고;
    R2는 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8이고;
    R3은 -C(O)OR6이고;
    R4는 치환되지 않은 페닐 또는 치환되지 않은 테트라히드로이소퀴놀리닐이고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-C8-알킬 또는 페닐-(C1-C8)-알킬이고;
    각 R6은 독립적으로 수소, C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, 페닐, 페닐-(C1-C8)-알킬 또는 페닐-(C2-C8)-알케닐이고;
    각 R7은 페닐, -N(R6)2 또는 -C(O)OR6으로 치환될 수 있는 직선형 또는 분지형 C1-C8-알킬렌 사슬이고;
    R8은 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, 페닐, 페닐-(C1-C8)-알킬 또는 페닐-(C2-C8)-알케닐이다.
  13. 제12항에 있어서,
    2-페닐-3-((1-벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산; 및
    2-테트라히드로이소퀴놀리닐-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 입체이성질체의 라세미 혼합물로서의 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 II>
    Figure 112010012634304-pat00017
    상기 식 중,
    R1은 수소이고;
    R2는 -P(O)(OR5)R6, -P(O)(OR5)-R7-N(R6)2 또는 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2이고;
    R3은 테트라졸, -C(O)OR6 또는 -C(O)O-R7-OC(O)R5이고;
    R4는 C1-C8-알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐이고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-C8-알킬 또는 페닐-(C1-C8)-알킬이고;
    각 R6은 독립적으로 수소, C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, 페닐, 페닐-(C1-C8)-알킬 또는 페닐-(C2-C8)-알케닐이고;
    각 R7은 직선형 또는 분지형 C1-C8-알킬렌 사슬 (히드록시, 메캅토, C1-C8-알킬티오, 페닐, C3-C10-시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환될 수 있음)이고;
    각 R8은 독립적으로 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, 페닐, 페닐-(C1-C8)-알킬 또는 페닐-(C2-C8)-알케닐이다.
  15. 제14항에 있어서,
    2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(2-페닐에틸)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
    2-(3-아미노페닐)-2-((페닐)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
    2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산; 및
    2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질아미노티오카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  16. 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 입체이성질체의 라세미 혼합물로서의 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 II>
    Figure 112010012634304-pat00022
    상기 식 중,
    R1은 수소이고;
    R2는 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9이고;
    R3은 테트라졸, -C(O)OR6 또는 -C(O)O-R7-OC(O)R5이고;
    R4는 C1-C8-알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐이고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-C8-알킬 또는 페닐-(C1-C8)-알킬이고;
    각 R6은 독립적으로 수소, C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, 페닐, 페닐-(C1-C8)-알킬 또는 페닐-(C2-C8)-알케닐이고;
    각 R7은 직선형 또는 분지형 C1-C8-알킬렌 사슬 (히드록시, 메캅토, C1-C8-알킬티오, 페닐, C3-C10-시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환될 수 있음)이고;
    각 R8은 독립적으로 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, 페닐, 페닐-(C1-C8)-알킬 또는 페닐-(C2-C8)-알케닐이고;
    R9는 C1-C8-알킬 (히드록시, C1-C8-알콕시, 페닐-(C1-C8)-알콕시, 할로-C1-C8-알콕시, 시아노, 니트로, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 치환될 수 있음), C2-C8-알케닐 (히드록시, C1-C8-알콕시, 할로-C1-C8-알콕시, 시아노, 니트로, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 치환될 수 있음), 페닐-(C1-C8)-알킬 (여기서, 페닐기는 C1-C8-알킬, 페닐, 페닐-(C1-C8)-알킬, 히드록시, C1-C8-알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로-C1-C8-알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 치환될 수 있음) 또는 페닐-(C2-C8)-알케닐 (여기서, 페닐기는 C1-C8-알킬, 페닐, 페닐-(C1-C8)-알킬, 히드록시, C1-C8-알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로-C1-C8-알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 또는 -N(R6)C(O)R6으로 치환될 수 있음)이다.
  17. 제16항에 있어서,
    2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산; 및
    2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(2-페닐에테닐술포닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  18. 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 입체이성질체의 라세미 혼합물로서의 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 III>
    Figure 112010012634304-pat00018
    상기 식 중,
    X는 -CH2- 또는 -O-이고;
    R1은 수소이고;
    R2는 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)R6, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8 또는 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8이고;
    R3은 -C(O)OH이고;
    R4는 C1-C8-알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐이고;
    각 R5는 독립적으로 수소, C1-C8-알킬 또는 페닐-(C1-C8)-알킬이고;
    각 R6은 독립적으로 수소, C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, 페닐, 페닐-(C1-C8)-알킬 또는 페닐-(C2-C8)-알케닐이고;
    각 R7은 독립적으로 C3-C10-시클로알킬렌 (C1-C8-알킬로 치환될 수 있음), 직선형 또는 분지형 C1-C8-알킬렌 사슬 (히드록시, 메캅토, C1-C8-알킬티오, 페닐, C3-C10-시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환될 수 있음), 또는 직선형 또는 분지형 C2-C8-알케닐렌 사슬 (히드록시, 메캅토, C1-C8-알킬티오, 페닐, C3-C10-시클로알킬, -N(R6)2, -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R6)2로 치환될 수 있음)이고;
    각 R8은 독립적으로 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, 페닐, 페닐-(C1-C8)-알킬 또는 페닐-(C2-C8)-알케닐이다.
  19. 제18항에 있어서,
    X가 -O-이고;
    R2가 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8이고;
    R4가 C1-C8-알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐인 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노에틸)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
    2-(3-구아니디노페닐)-2-(((벤질옥시카르보닐)아미노메틸)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
    2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
    2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노헥실)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
    2-(3-아미노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
    2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-3-메틸부틸)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
    2-(2-클로로-3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
    2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-페닐메틸)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
    2-(2-플루오로-3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
    2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-시클로헥실메틸)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
    2-(2-메틸-3-구아니디노페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
    2-(3-(아미노)메틸페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
    2-(3-(구아니디노메틸)페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
    2-(3-(1-이미노에틸아미노페닐))-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
    2-(3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
    2-(3-(에톡시카르보닐아미노)메틸페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
    2-(3-(이소프로폭시카르보닐아미노)메틸페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
    2-(3-(2,2-디메틸프로필카르보닐아미노)메틸페닐)-2-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산;
    2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(2-페닐에틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산; 및
    2-(3-구아니디노페닐)-2-((1-(2-페닐에테닐카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시)에탄산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제18항에 있어서,
    X가 -O-이고;
    R2가 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8이고;
    R4가 C1-C8-알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐인 화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    2-(3-구아니디노페닐)-2-[(1-(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-(4-히드록시페닐)-에틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시]에탄산;
    2-(3-구아니디노페닐)-2-[(1-(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-페닐에틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시]에탄산;
    2-(2-플루오로-3-구아니디노페닐)-2-[(1-(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-페닐에틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시]에탄산;
    2-(3-구아니디노페닐)-2-[(1-(1-페닐카르보닐아미노-2-페닐에틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시]에탄산;
    2-(3-구아니디노페닐)-2-[(1-(1-에톡시카르보닐아미노-2-페닐에틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시]에탄산;
    2-(3-구아니디노페닐)-2-[(1-(1-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐프로필카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시]에탄산; 및
    2-(3-(아미노)메틸페닐)-2-[(1-(1-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐프로필카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일옥시]에탄산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  23. 제18항에 있어서,
    X가 -CH2-이고;
    R2가 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)R6 또는 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8이고;
    R4가 C1-C8-알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐인 화합물.
  24. 제23항에 있어서,
    2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(메틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산;
    2-(3-(히드라지노카르보닐)페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산;
    2-(3-구아니디노페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노에틸)(히드록시)포스피노일)프로판산;
    2-(3-구아니디노페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-3-메틸부틸)(히드록시)포스피노일)프로판산;
    2-(3-구아니디노페닐)-3-(((벤질옥시카르보닐)아미노메틸)(히드록시)포스피노일)프로판산;
    2-(3-구아니디노페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산;
    2-(2-클로로-5-구아니디노페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산;
    2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산; 및
    2-(3-(아미노)메틸페닐)-3-((1-(2-페닐에틸카르보닐)아미노-2-메틸프로필)(히드록시)포스피노일)프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  25. 제18항에 있어서,
    X가 -CH2-이고;
    R2가 -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8이고;
    R4가 C1-C8-알킬, 할로, 니트로, 시아노, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 및 -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 2-(3-구아니디노페닐)-3-(((1-벤질옥시카르보닐아미노-2-페닐에틸)카르보닐아미노메틸)(히드록시)포스피노일)프로판산인 화합물.
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