CN1656107A - 血浆羧肽酶b抑制剂 - Google Patents

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Abstract

下式(I)的化合物，例如：其中R1、R2、R3和R4如本文所述，它们用作血浆羧肽酶B抑制剂。本文还公开了含有这些化合物的药物组合物、将这些化合物用作抗血栓药的方法和这些化合物的合成方法。

Description

血浆羧肽酶B抑制剂
技术领域
本发明涉及血浆羧肽酶B抑制剂及其作为抗血栓药的用途。本发明还涉及将这种抑制剂用作抗血栓药的方法和含有这种抑制剂的药物组合物。
背景技术
血纤蛋白溶解系统从循环中去除血纤蛋白凝块以保持血管开放。它还介导降解细胞外基质蛋白的金属蛋白酶的活化。因此，血纤蛋白溶解系统在伤口愈合、细胞迁移和癌侵袭中起重要作用。血纤蛋白溶解系统异常可能导致血栓形成和出血至动脉粥样硬化和肿瘤转移的病理状况。已广泛地表征了血纤蛋白溶解系统的分子组分，它由血纤蛋白溶解酶原、血纤蛋白溶解酶原活化剂和它们的各种抑制剂组成。
血纤蛋白溶解的第一步是通过血纤蛋白溶解酶原活化剂由Glu-血纤蛋白溶解酶原产生有限量的纤溶酶，一种活性丝氨酸蛋白酶。Glu-血纤蛋白溶解酶原，一种92kDa的血浆蛋白，由预活化肽、5个半胱氨酸卷曲区结构域和蛋白酶结构域组成，并通过半胱氨酸卷曲区结构域中存在的赖氨酸结合和氨基己基结合位点与血纤蛋白和多种其它蛋白结合。存在两种生理血纤蛋白溶解酶原活化剂；组织型血纤蛋白溶解酶原活化剂(t-PA)和尿激酶型血纤蛋白溶解酶原活化剂(u-PA)。t-PA在血浆血纤蛋白溶解中起更重要的作用，而u-PA在组织中发挥其主要功能。当t-PA和Glu-血纤蛋白溶解酶原均与血纤蛋白的内部赖氨酸和精氨酸残基结合时，t-PA对血纤蛋白溶解酶原的亲合力增加两个数量级。血纤蛋白表面允许在酶及其底物之间形成三元复合物，导致更有效地通过t-PA将Glu-血纤蛋白溶解酶原转化成纤溶酶。因此，在凝块表面，纤溶酶通过血纤蛋白Aα-链中的内部赖氨酸残基的蛋白水解裂解引发凝块溶解。
通过几种机理加速血纤蛋白溶解。主要的反馈机理涉及通过纤溶酶使血纤蛋白部分降解后新暴露的其Aα-链的C-末端赖氨酸残基。由于Glu-血纤蛋白溶解酶原和t-PA对这些新暴露的C-末端赖氨酸残基都具有高亲合力，这导致Glu-血纤蛋白溶解酶原和t-PA与血纤蛋白的结合增加。溶解加速的其它机理包括纤溶酶诱导的Glu-血纤蛋白溶解酶原转化为具有更大血纤蛋白亲合力的Lys-血纤蛋白溶解酶原，和通过纤溶酶导致的单链t-PA转化为双链t-PA，其具有增加的与血纤蛋白的结合和更高的周转率。总的结果是凝块部位纤溶酶产生增加，加速凝块溶解。
血纤蛋白溶解系统的调节在纤溶酶和血纤蛋白溶解酶原活化剂的水平发生。α2-抗纤溶酶是血浆中游离纤溶酶的主要抑制剂。它与纤溶酶形成稳定且不可逆的复合物。纤溶酶的赖氨酸结合位点和α2-抗纤溶酶C-末端区域中的赖氨酸残基之间的相互作用促进最初的反应。在不抑制血纤蛋白结合的纤溶酶的情况下通过α2-抗纤溶酶快速使游离纤溶酶失活防止将循环蛋白如血纤蛋白原和凝血因子V与VIII过度系统性蛋白水解，并限制纤溶酶对血纤蛋白沉淀部位的作用。血纤蛋白溶解酶原活化剂抑制剂-1(PAI-1)通过与游离和血纤蛋白结合的t-PA形成SDS-稳定的复合物而用作血纤蛋白溶解酶原活化剂的主要抑制剂。近来，已证明另一种表现出羧肽酶B样活性的蛋白调节血纤蛋白溶解过程。这种蛋白，血浆羧肽酶B，通过从部分降解的血纤蛋白中去除C-末端赖氨酸残基而抑制纤溶酶产生的增加，从而减缓血纤蛋白溶解。
血浆羧肽酶B(EC 3.4.17.20)，也称为血浆羧肽酶U或凝血酶可活化的血纤蛋白溶解抑制剂(TAFI)，是一种以～75nM在血浆中循环的60kDa的糖蛋白。该蛋白由22-氨基酸信号肽、92-氨基酸活化肽和309-氨基酸催化结构域组成，它表现出与胰羧肽酶A和B(胰CPA和胰CPB)的蛋白酶结构域50％的同一性。天冬氨酸在催化结构域的256位的存在表明它是一种碱性羧肽酶。
与胰CPA和胰CPB类似，血浆羧肽酶B可以通过高浓度胰蛋白酶、凝血酶或纤溶酶，经在Arg92的裂解而在体外被活化。活化的血浆羧肽酶B是一种水解具有C-末端精氨酸和赖氨酸，优选精氨酸的合成和天然肽的锌金属蛋白酶。它通过合成分子如胍基乙基-巯基琥珀酸(GEMSA)和来自马铃薯的天然存在的羧肽酶抑制剂(CPI)而被抑制。
与胰CPA和CPB不同，胰蛋白酶或凝血酶活化的血浆羧肽酶非常不稳定，因为它发生导致热不稳定性的构象变化。这种热不稳定性进而促进由这些活化剂导致的在Arg302的TAFlα的蛋白水解裂解，导致底物结合位点的丢失。活化的酶的稳定性在其催化位点被抑制剂如GEMSA和氨基己酸占据时得到加强。血浆羧肽酶B的生理活化剂可能是一种凝血酶/凝血调节蛋白复合物。与通过游离凝血酶活化相比，凝血调节蛋白(可溶和细胞表面)几乎只通过它对kcat的作用而将血浆羧肽酶B活化的催化效率提高1250倍。而且，凝血调节蛋白通过抑制由游离凝血酶导致的在Arg302的裂解而保护活化的血浆羧肽酶B。
活化的血浆羧肽酶B将在Glu-血纤蛋白溶解酶原存在下形成的凝块的溶解时间延长达3倍，如通过使用纯化的蛋白组分的凝块溶解测定所测量。这种作用是剂量依赖性的，在血浆羧肽酶B浓度为1nM下获得半数最大作用。由于循环血浆羧肽酶B的浓度为约75nM，因此可以在血浆中产生足量的活性酶来调节血纤蛋白溶解。在血浆凝块溶解测定中，通过凝血酶/凝血调节蛋白复合物活化血浆羧肽酶B导致t-PA诱导的溶解的抑制。而且，这种延长在用单克隆抗血浆羧肽酶B抗体或抗凝血调节蛋白抗体抑制血浆羧肽酶B的活化时消失。已知的羧肽酶B抑制剂，CPI和GEMSA，也阻断血浆羧肽酶B对凝块溶解的抑制作用。
已报道了在许多使用CPI的动物模型中活化的血浆羧肽酶B的体内作用。Minnema，M.C.等人(J.Clin.Invest.(1998)，Vol.101，pp.10-14)证明，在兔颈静脉溶栓模型(参照)中，在血栓形成的同时在其中掺入CPI或抗因子XI抗体导致内源性血纤蛋白溶解速率相比于对照提高两倍。使用兔动脉血栓模型，Klement等人(Blood(1998)，Vol.92(Supplement 1)，p.709a)证明，与仅给予t-PA相比，CPI和t-PA的全身给药导致再灌注时间缩短并延长闭塞血管的开放时间。CPI的联合给药强烈抑制血栓生长。还报道了在室内兔动脉-静脉分流术模型和兔颈静脉溶栓模型中血浆羧肽酶对t-PA诱导的溶栓的类似作用(参见Refino，C.J.等人，Fibrinolysis & Proteolysis(1998)，12(Supplement1)，Abstract No.29)。而且，在兔和大鼠模型中均观察到在TAFI抑制剂存在下静脉血栓形成的预防(参见Refino，见上；Nerme，V.等人，Fibrinolysis & Proteolysis(2000)，14(Supplement 1)，Abstract No.69；和Muto，Y.等人，Fibrinolysis & Proteolysis(2000)，14(Supplement 1)，Abstract No.70)。
这些体内研究与体外凝块溶解测定一起提供了累加的证据，表明在血纤蛋白溶解/溶栓的生理调节中涉及血浆羧肽酶B。因此，需要有效的血浆羧肽酶B抑制剂以按需要增强血纤蛋白溶解/溶栓。
发明内容
本发明的化合物是血浆羧肽酶B抑制剂，并因此用于治疗以血栓形成活性为特征的病症，并因此在血栓形成的治疗和预防中用作抗血栓药。
因此，在一方面，本发明涉及下式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
其中：
R1为氢、烷基、链烯基、芳烷基或芳烯基；
R2为-SH、-S-C(O)-R8、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2、-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；
R3为四唑、-C(O)OR6、-C(O)O-R7-OC(O)R5、-S(O)OR5、-S(O)2OR5、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-B(OR5)2；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、巯基、烷硫基、苯基、环烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
或者R4为N-杂环基，其中N-杂环基中的碳原子可以任选被以下基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，或者其中N-杂环基中的氮原子可以任选被以下基团取代：-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为亚环烷基(任选被烷基取代)、直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直链或支链亚链烯基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为-R7N(R6)C(O)OR8、卤代烷基、烷基(任选被羟基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、链烯基(任选被羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-杂环基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)；
条件是当R3为-C(O)OH或当R4为取代的芳基或取代的N-杂环基时，R2不能为-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；
所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物，或者为立体异构体的外消旋混合物。
在另一方面，本发明涉及下式(II)的化合物或其药学可接受的盐：
Figure A0381144600441
其中：
R1为氢、烷基、链烯基、芳基或芳烯基；
R2为-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2、-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；
R3为四唑、-C(O)OR6、-C(O)O-R7-OC(O)R5、-S(O)OR5、-S(O)2OR5、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-B(OR5)2；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、巯基、烷硫基、苯基、环烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
或者R4为N-杂环基，其中N-杂环基中的碳原子可以任选被以下基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，或者其中N-杂环基中的氮原子可以任选被以下基团取代：-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为亚环烷基(任选被烷基取代)、直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直链或支链亚链烯基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为-R7N(R6)C(O)OR8、卤代烷基、烷基(任选被羟基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、链烯基(任选被羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-杂环基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)；
条件是当R3为-C(O)OH或当R4为取代的芳基或取代的N-杂环基时，R2不能为-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；
所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物，或者为立体异构体的外消旋混合物。
在另一方面，本发明涉及下式(III)的化合物或其药学可接受的盐：
Figure A0381144600461
其中：
X为-CH2-或-O-；
R1为氢、烷基、链烯基、芳基或芳烯基；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；
R3为-C(O)OH；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、巯基、烷硫基、苯基、环烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
或者R4为N-杂环基，其中N-杂环基中的碳原子可以任选被以下基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，或者其中N-杂环基中的氮原子可以任选被以下基团取代：-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为亚环烷基(任选被烷基取代)、直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直链或支链亚链烯基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；且
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；
所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物，或者为立体异构体的外消旋混合物。
在另一方面，本发明涉及用于治疗患有以血栓形成活性为特征的病症的哺乳动物，优选人的药物组合物，所述组合物包含上述的式(I)的化合物、式(II)的化合物或式(III)的化合物，以及药学可接受的赋形剂。
另一方面，本发明涉及治疗患有以血栓形成活性为特征的病症的哺乳动物，优选人的方法，所述方法包括给予患有以血栓形成活性为特征的病症的哺乳动物，优选人治疗有效量的上述式(I)的化合物、式(II)的化合物或式(III)的化合物。
具体实施方式
A.定义
除非作相反的特定说明，说明书和所附权利要求中所用的以下术语具有所示的含义：
“烷基”指仅由碳和氢原子组成、不含不饱和度、具有1-8个碳原子的直链或支链烃链基团，它通过单键与分子的其余部分连接，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非说明书另外特别指出，烷基可以任选被以下基团取代：羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、巯基、烷硫基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)-C(O)-R6，其中各个R6如发明内容中所定义。除非说明书中另外特别指出，认为对于以下定义的含取代的烷基的基团而言，取代可以发生在烷基的任何碳上。
“烷氧基”指式-ORa的基团，其中Ra为以上定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)等。除非说明书中另外特别说明，认为对于以下定义的含取代的烷氧基的基团而言，取代可以发生在烷氧基的任何碳上。烷氧基中的烷基可以任选如上述被取代。
“烷硫基”指式-SRa的基团，其中Ra为以上定义的烷基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、1-甲基乙硫基(异丙硫基)、正丁硫基、正戊硫基、1，1-二甲基乙硫基(叔丁硫基)等。除非说明书中另外特别说明，认为对于以下定义的含取代的烷硫基的基团而言，取代可以发生在烷硫基的任何碳上。烷硫基中的烷基可以任选如上述被取代。
“链烯基”指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个双键、具有2-8个碳原子的直链或支链烃链基团，它通过单键或双键与分子的其余部分连接，例如乙烯基、丙-1-烯基，丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非说明书中另外特别说明，链烯基可以任选被以下基团取代：羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、巯基、烷硫基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)-C(O)-R6，其中各个R6如发明内容中定义。除非说明书中另外特别说明，认为对于以下定义的含取代的链烯基的基团而言，取代可以发生在链烯基的任何碳上。
“炔基”指仅由碳和氢组成、含有至少一个叁键、具有2-8个碳原子的直链或支链一价烃链基团，它通过单键与分子的其余部分连接，例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。除非说明书中另外特别说明，炔基可以任选被以下基团取代：羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、巯基、烷硫基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)-C(O)-R6，其中各个R6如发明内容中定义。除非说明书中另外特别指出，认为对于以下定义的含取代的炔基的基团而言，取代可以发生在炔基的任何碳上。
“芳基”指苯基或萘基。除非说明书中另外特别说明，术语“芳基”或前缀“芳”(例如在“芳烷基”中)意在包括任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、巯基、烷硫基、苯基、环烷基、-OR6(包括羟基和烷氧基)、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)OR6、-R7-C(O)OR6、-C(O)-N(R6)2、-R7-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，其中各个R5、R6和R7如发明内容中定义。
“芳烷基”指式-RaRb的基团，其中Ra为以上定义的烷基，而Rb为一个或多个以上定义的芳基，例如苄基、二苯基甲基等。芳基可以任选如上述被取代。
“芳烷氧基”指式-ORd的基团，其中Rd为以上定义的芳烷基，例如苄氧基等。芳基可以任选如上述被取代。
“芳烯基”指式-RcRb的基团，其中Rc为以上定义的链烯基，而Rb为一个或多个如以上定义的芳基，例如3-苯基丙-1-烯基等。芳基和链烯基可以任选如上述被取代。
“亚烷基链”指仅由碳和氢组成、不含不饱和度并具有1-8个碳原子的直链或支链二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烷基链可以任选被一个或多个选自以下的取代基取代：芳基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、巯基、烷硫基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)-C(O)-R6，其中各个R6如以上发明内容中定义。亚烷基链可以通过链内的任意两个碳与分子的其余部分连接。
“亚链烯基链”指仅由碳和氢组成、含有至少一个双键并具有2-8个碳原子的直链或支链二价烃链，例如亚乙烯基、亚丙-1-烯基、亚丁-1-烯基、亚戊-1-烯基、亚己-1，4-二烯基等。亚链烯基链可以任选被一个或多个选自以下的取代基取代：芳基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、巯基、烷硫基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)-C(O)-R6，其中各个R6如以上发明内容中定义。亚链烯基链可以通过链内的任意两个碳与分子的其余部分连接。
“环烷基”指仅由碳和氢原子组成、具有3-10个碳原子的稳定的一价单环或双环烃基，它是饱和的并且通过单键与分子的其余部分连接，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘基等。除非说明书中另外特别说明，术语“环烷基”意在包括任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代的环烷基：烷基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、巯基、烷硫基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)-C(O)-R6，其中各个R6如发明内容中定义。
“亚环烷基”指仅由碳和氢原子组成、具有3-10个碳原子的稳定的二价单环或双环烃，它是饱和的并且通过两个双键与分子的其余部分连接，例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚十氢萘基等。除非说明书中另外特别说明，术语“亚环烷基”意在包括任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代的亚环烷基部分：烷基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、巯基、烷硫基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)-C(O)-R6，其中各个R6如发明内容中定义。
“N-杂环基”指由碳原子和1-5个选自氮、氮和硫的杂原子组成的稳定的3至15元环基团，其中至少一个杂原子为氮。为本发明的目的，N-杂环基可以是单环、双环或三环体系，它可以包括稠环或桥环体系；而N-杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被季铵化；而N-杂环基可以部分或全部饱和或芳香性。N-杂环基可以在任何杂原子或碳原子上与主要结构连接，导致形成稳定的化合物。这种N-杂环基的实例包括但不限于吖庚因基(azepinyl)、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、咔唑基、十氢异喹啉基、奎宁环基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、苯并噻二唑基、噁二唑基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、噁唑基、噁唑烷基、全氢化吖庚因基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻唑烷基、噻二唑基、三唑基、四唑基、四氢异喹啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜和硫代吗啉基砜。N-杂环基中的碳原子可以任选被以下基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、巯基、烷硫基、苯基、环烷基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)OR6、-R7-C(O)OR6、-C(O)-N(R6)2、-R7-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，其中各个R5、R6、R7和R8如发明内容中定义。N-杂环基中的氮原子可以任选被以下基团取代：-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2，其中各个R5、R6和R7如以上发明内容中定义。优选的N-杂环基为哌啶基、四氢异喹啉基或苯并噻二唑基。
“卤素”指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”指被一个或多个以上定义的卤基团取代的以上定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“卤代烷氧基”指式-ORc的基团，其中Rc为如以上定义的卤代烷基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基等。
本文所用的“可商购的”化合物可以得自常规商业来源，包括Acros Organics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park UK)、Avocado Research(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto，Canada)、Bionet(Cornwall，U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester PA)、CrescentChemical Co.(Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals、EastmanKodak Company(Rochester NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire UK)、Frontier Scientific(LoganUT)、ICN Biomedicals，Inc.(Costa Mesa CA)、Key Organics(Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz & Bauer、Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hannover，Germany)、SpectrumQuality Product，Inc.(New Brunswick，NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans World Chemicals，Inc.(Rockville MD)和Wako Chemicals USA，Inc.(Richmond VA)。
本文所用的实施合成步骤的“适宜条件”在本文中清楚地提供或者可以参照涉及用于合成有机化学的方法的出版物而了解。上述详述用于制备本发明的化合物的反应物的合成的参考书和论文也提供实施本发明的合成步骤的适宜条件。
本文所用的“本领域技术人员已知的方法”可以通过各种参考书和数据库来确定。详述用于制备本发明的化合物的反应物的合成或者提供参照描述该制备的文章的引用的适宜的参考书和论文例如包括“Synthetic Organic Chemistry”，JohnWiley & Sons，Inc.，New York；S.R.Sandler等人，“Organic Functional Group preparations，”2nd Ed.，Academic Press，New York，1983；H.O.House，“Modern SyntheticReactions”，2nd Ed.，W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，Calif.1972；T.L.Gilchrist，“Heterocyclic Chemistry”，2nd Ed.，John Wiley & Sons，NewYork，1992；J.March，“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structure”，4th Ed.，Wiley-Interscience，New York，1992。特定的和类似的反应物还可以通过由美国化学会的化学文摘社准备的已知化学物质目录来确定，它们可以在大多数公众和大学图书馆中得到，以及通过在线数据库(可以联系the American ChemicalSociety，Washington，D.C.，www.acs.Org获得更多细节)获得。已知但在目录中不可商购的化学物质可以通过常规的化学合成机构制备，其中许多标准化学物质供应机构(例如上列)提供定制合成服务。
“前药”意指在生理条件下或者通过溶剂解可以转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”指药学上可接受的本发明的化合物的代谢前体。在给予需要其的受试者时前药可以无活性，但在体内转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内快速转化产生本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解转化。前药化合物常常提供溶解度、组织相容性或在哺乳动物组织内的延时释放的优点(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam)。
在Higuchi，T.等人，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”A.C.S.Symposium Series，Vol.14，和在Bioreversible Carriers in DrugDesign，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987提供了前药的讨论，本文引用这两篇文献作参考。
术语“前药”还意在包括在将这种前药给予哺乳动物受试者时在体内释放本发明的活性化合物的任何共价结合的载体。本发明的化合物的前药可以通过以如下方式修饰本发明的化合物中存在的官能团来制备：该修饰在常规操作或体内裂解成本发明的化合物。前药包括本发明的化合物，其中羟基、氨基或巯基与任何在将本发明的化合物的前药给予哺乳动物受试者时分别裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基的基团结合。前药的实例包括但不限于本发明的化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物等。
“稳定化合物”和“稳定结构”意指足够坚固以经受从反应混合物中分离至有用的纯度，和配方成有效治疗剂的化合物。
“哺乳动物”包括人和家畜，如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔子等。
“任选的”或“任选”意指随后描述的环境事件可能发生或可能不发生，且该描述包括所述事件或环境发生的情况和其不发生的情况。例如，“任选取代的芳基”意指芳基可能被取代或可能不被取代，且该描述包括取代的芳基和未取代的芳基。
“药学可接受的盐”包括酸和碱加成盐。
“药学可接受的酸加成盐”指保留游离碱的生物有效性和性质的那些盐，它们不是生物学上不期望的，且它们由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等形成。
“药学可接受的碱加成盐”指保留游离酸的生物有效性和性质的那些盐，它们不是生物学上不期望的。这些盐自将无机碱或有机碱加入游离酸而制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下碱的盐：伯、仲和叔胺，包括天然存在的取代的胺在内的取代的胺，环胺和碱离子交换树脂如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“治疗有效量”指在给予需要其的人时足以实现以下定义的以血栓形成活性为特征的病症的治疗的本发明的化合物的量。构成“治疗有效量”的本发明的化合物的量随化合物、症状及其严重程度，以及待治疗的人的年龄而变，但可以由本领域技术人员根据其知识和本申请来常规地确定。
本文所用的“治疗“覆盖哺乳动物，优选人的以血栓形成活性为特征的病症的治疗，它包括：
(i)预防人发生该症状，特别是当这样的人倾向于发生这种症状但还未诊断患上其的时候；
(ii)抑制该症状，即抑制其发展；或者
(iii)缓解该症状，即导致症状消退。
本发明的化合物或它们的药学可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心，并因此可以提供对映异构体、非对映异构体和其它可以根据绝对立体化学定义的立体异构形式，如对于氨基酸为(R)-或(S)-，或者(D)-或(L)-。本发明意在包括所有这些可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者用常规技术如反相HPLC拆分。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另外特别指出，该化合物包括E和Z几何异构异构体。
同样，本发明也意在包括所有互变异构形式。
本文所用的命名法是I.U.P.A.C.命名系统的修改形式，其中本发明的化合物在本文中命名为酸部分的衍生物。例如，以下式(III)的化合物，其中R1为氢，R2为-P(O)(OH)-R7-N(H)-C(O)OR8(其中R7为己基，而R8为苄基)，R3为-C(O)OH，而R4为3-胍基苯基，即下式的化合物：
Figure A0381144600561
命名为2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基己基)(羟基)膦酰基)氧乙酸。除非另外特别指出，化合物名称意在包括任何单一立体异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或立体异构体的混合物。
本文分子式中括号的使用用于保持间隔。因此，分子式中括号的使用意指括号内包括的基团直接连接于该括号前的原子上。例如，术语-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8可以如下描绘：
Figure A0381144600571
B.本发明的化合物的效用
本发明的化合物是血浆羧肽酶B的抑制剂，因此用于治疗以血栓形成活性，即以血栓形成或高凝性为特征的病症或症状。已知高凝性可能导致血栓栓塞病症。与高凝性有关的症状包括蛋白C抗性和抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S和肝素辅因子II的遗传性或获得性缺乏。其它已知与血栓形成活性和/或高凝性有关的症状和病症包括循环性和脓毒性休克、循环抗磷脂抗体、高胱氨酸尿症、高胱氨酸血症、肝素诱导的血小板减少和血纤蛋白溶解缺陷。因此本发明的化合物适用于治疗性和/或预防性治疗这些症状和/或病症。本发明的化合物还适用于治疗血浆羧肽酶B/活化的血浆羧肽酶B不期望地过量的症状。
除了上述，本发明的化合物用于治疗病症，如静脉血栓形成和肺栓塞、动脉血栓形成(例如心肌梗死、不稳性绞痛、基于血栓形成的中风和外周动脉血栓形成)和通常来自动脉肌纤维震颤期间的心房或来自透壁性心肌梗死之后的左心室的系统性栓塞。
而且，本发明的化合物在治疗溶栓、经皮腔内血管成形术(PTA)、动脉内切除术和冠状动脉旁路手术后的再闭塞和再狭窄方面有效用，并且在预防显微外科手术和普通血管外科手术后的血栓形成活性方面有效用。
其它适应症包括治疗性和/或预防性治疗细菌、多重外伤、中毒或任何其它机理导致的弥漫性血管内凝血，当血液与体内的外来表面，如血管移植物、血管支架、血管导管、机械和生物修复瓣膜或任何其它用于血管外科手术的医疗装置接触时的血纤蛋白分解处理，以及当血液与体外医疗装置接触时，如在使用心肺机的心血管外科手术期间或在血液透析期间的血纤蛋白分解处理。
本发明的化合物还可以与任何具有不同作用机理的抗血栓药或抗凝剂，如抗血小板试剂乙酰水杨酸、噻氯匹定、氯吡格雷、凝血噁烷受体和/或合成酶抑制剂、因子Xa和因子VIIa抑制剂、血纤蛋白原受体拮抗剂、前列腺环素模拟物、磷酸二酯酶抑制剂、ADP受体拮抗剂和凝血酶抑制剂组合和/或联合给药。
本发明的化合物还可以与溶血栓药如组织血纤蛋白溶解酶原活化剂(天然、重组或改性的)、链激酶、尿激酶、前尿激酶、苯甲醚化血纤蛋白溶解酶原-链激酶活化剂复合物、动物唾液腺血纤蛋白溶解酶原活化剂等组合和/或联合给药，用于治疗血栓形成病症，特别是心肌梗死和中风。
C.本发明的化合物的测试
本发明的化合物对活化的血浆羧肽酶B的抑制作用可以在使用纯化的蛋白的确定的系统中或在血浆环境中测定。简言之，首先在钙存在下用凝血酶/凝血调节蛋白复合物将血浆羧肽酶B活化。然后通过测量底物如马尿酰-精氨酸(Folk等人，J.Biol.Chem.(1960)，Vol.235，pp.2272-2277)或呋喃基丙烯酰-丙氨酰-精氨酸(Plummer和Kimmel，Anal.Biochem.(1980)，Vol.108，pp 348-353)的水解来测定。来自马尿酰-精氨酸的产物可以转化成色原以提高测定的灵敏度(Hendricks，D等人，Clinica Chimica Acta(1986)，Vol.157，pp.103-108.，Wang，W.等人，Journal of Biological Chemistry(1994)，Vol.269，pp.15937-15944，或Zhao等人，“Identification and characterization of twothrombin-activatable fibrinolysis inhibitor isoforms”，Thromb.Haemost.(1998)，Vol.80，pp.949-955。
用普通平板凝块溶解测定(例如Beebe和Aronson，在ThrombosisResearch(1987)，Vol.47，pp.123-128中；Jones和Meunier，在Thrombosis和Haemostasis(1990)，Vol.64，pp.455-463中；和Bajzar等人，J.Biol.Chem.(1996)，Vol.271，pp.16603-16608)和/或Nagashima，M.等人，在Thrombosis Research(2000)，Vol.98，pp.333-342中所述的体外血浆凝块溶解测定中研究了本发明的化合物对凝块溶解时间的作用。
D.本发明的化合物的给药
本发明的化合物或它们的药学可接受的盐作为纯的形式或适宜的药物组合物的形式的给药可以通过任何可接受的用于类似应用的试剂的给药模式来进行。本发明的药物组合物可以是允许将该组合物给予患者的任何形式。通常的给药途径包括但不限于口服、局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、直肠、阴道和鼻内给药。本文所用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射，或输注技术。将本发明的药物组合物配方，使得其中所含的活性成分在将该组合物给予患者时是可生物利用的。给予患者的组合物的形式是一个或多个剂量单元，其中例如片剂可以是单一剂量单元，而气雾剂形式的本发明的化合物的容器可以具有多个剂量单元。制备这些剂型的实际方法是已知的，或者对于本领域技术人员来说是清楚的；例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.，(Mack PublishingCompany，Easton，Pennsylvania，1990)。根据本发明的教导，要给予的组合物在任何情况下都含有对于治疗以血栓形成活性，即以血栓形成或以高凝性为特征的病症而言治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐。
本发明的药物组合物可以是固体或液体形式。在一方面，载体为微粒，因而组合物例如为片剂或散剂。载体可以是液体，例如组合物为口服糖浆、注射液体或例如用于吸入给药的气雾剂。
当打算供口服给药时，药物组合物优选为固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式包括在本文考虑的作为固体或液体的形式的范围内。
作为口服给药的固体组合物，可以将药物组合物配方成散剂、颗粒剂、压制片、丸剂、胶囊剂、口香糖、糯米纸囊剂(wafer)等形式。这种固体组合物通常含有一种或多种惰性稀释剂或可食用的载体。此外，可以存在一种或多种以下成分：粘合剂，如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，如海藻酸、海藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂，如胶态二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙调味剂；和着色剂。
当药物组合物为胶囊剂形式，例如明胶胶囊时，除了以上类型的材料之外，其还可以含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。
药物组合物可以是液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。作为两个实例，液体可以用于口服给药或注射递送。当打算供口服给药时，优选的组合物含有本发明的化合物和一种或多种甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和鲜味剂。在打算供注射给药的组合物中，可以包含一种或多种表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂等。
本发明的液体药物组合物，不管它们是溶液、悬浮液或其它类似形式，可以包含一种或多种以下辅剂：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液，优选生理盐水、Ringer溶液、等渗氯化钠、可以用作溶剂或助悬介质的不挥发性油如合成单酸甘油酯或甘油二酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂，如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可以装在安瓿、一次性注射器或多剂量由玻璃或塑料制成的小瓶中。生理盐水为优选的辅剂。可注射的药物组合物优选无菌。
打算供肠胃外或口服给药的本发明的液体药物组合物应该含有一定量的本发明的化合物，以获得适宜的剂量。通常，该量为组合物中至少0.01％的本发明的化合物。当打算供口服给药时，该量可以为组合物重量的O.1至约70％。优选的口服药物组合物含有约4％至约50％的本发明的化合物。将本发明的优选的药物组合物和制剂制成含有0.01-1重量％的本发明的化合物的肠胃外剂量单元。
本发明的药物组合物可以供局部给药，在这种情况下载体可以适宜地包含溶液、乳剂、软膏或凝胶基质。例如，基质可以包含一种或多种以下物质：矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂如水和醇，以及乳化剂和稳定剂。增稠剂可以存在于供局部给药的药物组合物中。如果打算供经皮给药，该组合物可以包含透皮贴或离子电渗疗装置。局部配方可以含有浓度为约0.1至约10％w/v(每单位体积的重量)的本发明的化合物。
本发明的药物组合物可以供直肠给药，例如其为栓剂形式，它将在直肠中融化并释放药物。供直肠给药的组合物可以含有油质基质作为适宜的无刺激性的赋形剂。这种基质包括但不限于羊毛脂、可可油和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可以包含各种材料，它们改变固体或液体剂量单元的物理形式。例如，组合物可以包含在活性成分周围形成包衣壳的材料。形成包衣壳的材料通常是惰性的，并且例如可以选自糖、虫胶和其它肠溶衣剂。或者，活性成分可以装在明胶胶囊中。
固体或液体形式的本发明的药物组合物可以包含与本发明的化合物结合并由此有助于递送化合物的试剂。可以发挥这种能力的适宜的试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明的药物组合物可以由可作为气雾剂给药的剂量单元组成。术语气雾剂用于指代从具有胶体性质的系统至由压缩包装组成的系统的多种系统。递送可以通过液化或压缩气体或者通过分散活性成分的适宜的泵系统进行。本发明的化合物的气雾剂可以在单相、双相或三相系统中递送以递送活性成分。气雾剂的递送包括必需的容器、活化剂、阀、亚容器等，它们一起可以形成试剂盒。本领域技术人员不需要进行过度实验便可以确定优选的气雾剂。
不论是液体或气体形式，本发明的药物组合物均可以含有一种或多种已知用于治疗以血栓形成活性为特征的病症的药理试剂。
本发明的药物组合物可以通过药学领域中公知的方法制备。例如，打算供注射给药的药物组合物可以通过将本发明的化合物与水混合形成溶液来制备。可以加入表面活性剂以促进均匀溶液或悬浮液的形成。表面活性剂为与本发明的化合物非共价地相互作用以促进该化合物在含水递送系统中溶解或均匀混悬的化合物。
本发明的化合物或它们的药学可接受的盐以治疗有效量给药，治疗有效量将随包括以下的各种因素而变：所用的特定化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用时长；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；给药方式和时间；排泄速率；药物组合；特定病症的严重程度；和接受治疗的宿主。通常，治疗有效的日剂量为约0.14mg至约14.3mg/kg体重/天，优选约0.7 mg至约10mg/kg体重/天，最优选约1.4mg至约7.2mg/kg体重/天的本发明的化合物或其药学可接受的盐。例如，对于给予70kg的人而言，剂量范围为约10mg至约1.0克/天，优选约50mg至约70mg/天，最优选约100mg至约500mg/天的本发明的化合物或其药学可接受的盐。
E.优选的实施方案
在以上发明内容中所述的本发明的化合物中，特别优选几组化合物。
在以上发明内容中所述的式(I)的化合物中，优选的组是式(I)的化合物的组，其中：
R1为氢；
R2为-SH或-S-C(O)-R8；
R3为四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
或者R4为N-杂环基，其中N-杂环基中的碳原子可以任选被以下基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，或者其中N-杂环基中的氮原子可以任选被以下基团取代：-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为任选被以下基团取代的直链或支链亚烷基链：羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；且
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。
在这组优选的化合物中，优选的小组为式(I)的化合物的小组，其中：
R1为氢；
R2为-SH或-S-C(O)-R8；
R3为-C(O)OR6；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：卤素、硝基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；
R7为直链或支链亚烷基链；且
R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。
在此小组优选的式(I)的化合物的中，优选的化合物选自以下：
2-(4-胍基苯基)-3-巯基丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-巯基丙酸；
2-(3-氨基苯基)-3-巯基丙酸；和
2-(2-氯-5-胍基苯基)-3-巯基丙酸。
在上组优选的式(I)的化合物的中，另一优选的小组为式(I)的化合物的小组，其中：
R1为氢；
R2为-SH或-S-C(O)-R8；
R3为-C(O)OR6；
R4为3(4)-哌啶基，其中哌啶基中的氮原子任选被以下基团取代：-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；
R7为任选被以下基团取代的直链或支链亚烷基链：羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；且
R8为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。
在此优选的式(I)的化合物的小组中，优选的化合物选自以下：
2-(哌啶-4-基)-3-巯基丙酸；
2-(1-脒基哌啶-4-基)-3-巯基丙酸；
2-(1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)-3-巯基丙酸；
2-(1-(氨基甲基羰基)哌啶-4-基)-3-巯基丙酸；
2-(哌啶-3-基)-3-巯基丙酸；和
2-(1-脒基哌啶-3-基)-3-巯基丙酸。
在以上发明内容中所述的式(I)的化合物中，另一优选的组是式(I)的化合物的组，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8；
R3为四唑、-C(O)OR8或-C(O)O-R7-OC(O)R5；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
或者R4为N-杂环基，其中N-杂环基中的碳原子可以任选被以下基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，或者其中N-杂环基中的氮原子可以任选被以下基团取代：-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为任选被以下基团取代的直链或支链亚烷基链：羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；且
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。
在这组优选的化合物中，优选的小组为式(I)的化合物的小组，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8；
R3为-C(O)OR6；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：卤素、硝基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；
各个R7独立地为任选被以下基团取代的直链或支链亚烷基链：芳基、-N(R6)2或-C(O)OR6；且
R8为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。
在此优选的式(I)的化合物的小组中，优选的化合物选自以下：
2-(3-胍基苯基)-3-膦酰基丙酸；
2-(3-氨基苯基)-3-((苯基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-氨基苯基)-3-((4-苯基丁基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-氨基苯基)-3-((戊基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((苯基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((4-苯基丁基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((戊基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((4-甲基戊基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((3-苯基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((3-苯基丙-2-烯基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((苯基甲基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((戊基)(羟基)膦酰基)丙酸甲酯；
2-(3-胍基苯基)-3-((乙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((2-苯基乙基)(羟基)膦酰基)丙酸；和
2-(3-胍基苯基)-3-((2-(甲基羰基)乙基)(羟基)膦酰基)丙酸。
在以上发明内容中所述的式(I)的化合物中，另一优选的组是式(I)的化合物的组，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8；
R3为-C(O)OR6(其中R6为烷基、芳基或芳烷基)；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，其中各个R6独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R7为任选被以下基团取代的直链或支链亚烷基链：芳基、-N(R6)2或-C(O)OR6；且
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。
在这组式(I)的化合物中，优选的化合物选自以下：
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸叔丁酯；和
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸叔丁酯。
在以上发明内容中所述的式(I)的化合物中，另一优选的组是式(I)的化合物的组，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；
R3为四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7为任选被以下基团取代的直链或支链亚烷基链：羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；且
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。
在这组式(I)的化合物中，优选的化合物选自以下：
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸叔丁酯；和
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸叔丁酯。
在以上发明内容中所述的式(I)的化合物中，另一优选的组是式(I)的化合物的组，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；
R3为四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
或者R4为N-杂环基，其中N-杂环基中的碳原子可以任选被以下基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，或者其中N-杂环基中的氮原子可以任选被以下基团取代：-C(NR5)-N(R5)2-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为亚环烷基(任选被烷基取代)、直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直链或支链亚链烯基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为-R7N(R6)C(O)OR8、卤代烷基、烷基(任选被羟基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、链烯基(任选被羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-杂环基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。
在这组化合物中，优选的小组为式(I)的化合物的小组，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；
R3为四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为-R7N(R6)C(O)OR8、卤代烷基、烷基(任选被羟基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、链烯基(任选被羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-杂环基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。
在此小组优选的化合物中，优选的一类是一类式(I)的化合物，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；
R3为四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为任选被以下基团取代的直链或支链亚烷基链：羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为烷基(任选被羟基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、链烯基(任选被羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。
在此优选的一类式(I)的化合物中，优选的化合物选自以下：
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸甲酯；
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸甲酯；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
(2R)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1R)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
(2S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1R)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
(2R/S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1S)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
(2R/S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1R)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
(2R)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1S)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
(2S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1S)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸叔丁酯；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-苯基乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(苄基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-(萘-1-基)乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-(4-甲氧基苯基)丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(甲基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-苄氧基乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-羟基乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-氨基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-苯基丁基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；和
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-苯基乙烯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸。
在上述小组优选的化合物中，优选的另一类是一类式(I)的化合物，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；
R3为四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为任选被以下基团取代的直链或支链亚烷基链：羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为芳基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。
在这一类式(I)的化合物中，优选的化合物选自以下：
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(萘-1-基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-三氟甲基苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-戊基苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-乙酰氨基苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-苯基苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；和
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸。
在上述小组优选的化合物中，优选的另一类是一类式(I)的化合物，其中：
R1为氧；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；
R3为四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为-R7-N(R6)-C(O)OR8。
在这一类式(I)的化合物中，优选的化合物为2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基-2-(苄氧羰基)氨基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸。
在上述小组优选的化合物中，优选的另一类为一类式(I)的化合物，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；
R3为四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为N-杂环基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。
在这一类式(I)的化合物中，优选的化合物选自以下：
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(噻吩-2-基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；和
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(苯并噻二唑基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸。
在以上发明内容中所述的式(I)的化合物中，另一优选的组是式(I)的化合物的组，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8；
R3为-C(O)OR6；
R4为未取代的苯基或未取代的N-杂环基；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7为任选被以下基团取代的直链或支链亚烷基链：芳基、-N(R6)2或-C(O)OR6；且
R8为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。
在这组式(I)的化合物中，优选的化合物选自以下：
2-苯基-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-四氢异喹啉基-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸。
在以上发明内容中所述的式(II)的化合物中，优选的组为式(II)的化合物的组，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；
R3为四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7为直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；且
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。
在这组式(II)的化合物中，优选的化合物选自以下：
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-氨基苯基)-2-((苯基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-((1-氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；和
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄基氨基硫代羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸。
在以上发明内容中所述的式(II)的化合物中，另一优选的组为式(II)的化合物的组，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；
R3为四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7为直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为烷基(任选被羟基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、链烯基(任选被羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。
在这组式(II)的化合物中，优选的化合物选自以下：
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；和
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙烯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸。
在以上发明内容中所述的式(II)的化合物中，另一优选的组为式(II)的化合物的组，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2、-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；
R3为四唑；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
或者R4为N-杂环基，其中N-杂环基中的碳原子可以任选被以下基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，或者其中N-杂环基中的氮原子可以任选被以下基团取代：-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为亚环烷基(任选被烷基取代)、直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直链或支链亚链烯基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为-R7N(R6)C(O)OR8、卤代烷基、烷基(任选被羟基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、链烯基(任选被羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-杂环基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。
在这组式(II)的化合物中，优选的化合物为2-甲基-1-[1-(3-胍基苯基)-1-四唑基甲氧基](羟基)膦酰基丙基氨基甲酸苄酯。
在以上发明内容中所述的式(III)的化合物中，优选的组是式(III)的化合物的组，其中：
X为-O-；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8；且
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-N(R6)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)。
在这组式(III)的化合物中，优选的化合物选自以下：
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基乙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-(((苄氧羰基)氨基甲基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基己基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-氨基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-3-甲基丁基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(2-氯-3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-1-苯基甲基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(2-氟-3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-1-环己基甲基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(2-甲基-3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-胍基甲基)苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-(1-亚氨基乙基氨基苯基))-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-(乙氧羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-(异丙氧羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-(2，2-二甲基丙基羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；和
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙烯基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸。
在以上发明内容中所述的式(III)的化合物中，另一优选的组为式(III)的化合物的组，其中：
X为-O-；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；且
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-N(R6)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)。
在这组式(III)的化合物中，优选的化合物选自以下：
2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-苄氧羰基氨基-2-(4-羟基苯基)乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基]乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-苄氧羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基]乙酸；
2-(2-氟-3-胍基苯基)-2-[(1-(1-苄氧羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基]乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-苯基羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基]乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-乙氧羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基]乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-苄氧羰基氨基-3-苯基丙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基]乙酸；和
2-(3-(氨基)甲基苯基)-2-[(1-(1-苄氧羰基氨基-3-苯基丙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基]乙酸。
在以上发明内容中所述的式(III)的化合物中，另一优选的组为式(III)的化合物的组，其中：
X为-CH2-；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)R6或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)O8；且
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-N(R6)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)。
在这组式(III)的化合物中，优选的化合物选自以下：
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(甲基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(肼基羰基)苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基-3-甲基丁基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-(((苄氧羰基)氨基甲基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基乙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(2-氯-5-胍基苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；和
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸。
在以上发明内容中所述的式(III)的化合物中，另一优选的组为式(III)的化合物的组，其中：
X为-CH2-；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；且
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-N(R6)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)。
在这组式(III)的化合物中，优选的化合物选自以下：
2-(3-胍基苯基)-3-(((1-苄氧羰基氨基-2-苯基乙基)羰基氨基甲基)(羟基)膦酰基)丙酸；和
2-(3-胍基苯基)-3-(((1-苄氧羰基氨基-2-苯基乙基)羰基氨基甲基)(羟基)膦酰基)丙酸。
F.本发明的化合物的制备
本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法和工艺制备或者通过本文公开的工艺制备。应理解，在以下描述中，所述式的取代基和/或变量的组合仅在导致形成稳定化合物的情况下是允许的。
本领域技术人员还将认识到，在下述工艺中，中间体化合物的官能团可能需要由适宜的保护基保护。这些官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的适宜保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基和胍基的适宜保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。巯基的适宜保护基包括-C(O)-R8(其中R8为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸的适宜保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯。
保护基可以根据标准技术加入或除去，这对于本领域技术人员来说是已知的，并如本文中所述。
保护基的使用如在Green，T.W.和P.G.M.Wutz，ProtectiveGroups in Organic Synthesis(1991)，2nd Ed.，Wiley-Interscience中详述。保护基还可以是聚合物树脂，如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯化物树脂。
本领域技术人员还将认识到，虽然以上发明内容中所述的式(I)、(II)和(III)的化合物的这些受保护的衍生物本身可能没有药理学活性，但可以将它们给予患有以血栓形成活性为特征的病症的哺乳动物，此后在体内代谢形成具有药理学活性的本发明的化合物。因此这些衍生物可以称为“前药”。式(I)、(II)和(III)的化合物的所有前药均包括在本发明的范围之内。
为了方便，以下反应路线涉及式(I)和(II)的化合物。但是，式(III)的化合物以类似的方式通过本文公开的方法或通过本领域技术人员已知的方法制备。
1.式(Ia)的化合物的制备
式(Ia)的化合物是以上发明内容中所述的本发明的式(I)的化合物，其中R1为氢，R2为-SH或-S-C(O)-R8，R3为-C(O)OR6a，而R4为任选被卤素和-R7a-N(H)R5a取代的苯基。其它任选被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、巯基、烷硫基、苯基、环烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)的取代基取代的R4芳基可以类似的方式制备，条件是官能团由适宜的保护基适当地保护。式(Ia)的化合物如以下反应路线1所示制备，其中各个PG1独立地为氮保护基，如苄氧羰基或叔丁氧羰基；R5如以上发明内容中定义；R6a为烷基、芳基或芳烷基；R7a为键或者支链或直链亚烷基链；R8为烷基、芳基或芳烷基；而R4a为氢或卤素：
                    反应路线1
Figure A0381144600871
式(A)和式(C)的化合物可商购，例如购自Aldrich Chemical Co.，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备。
一般而言，式(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物如下制备：首先在碱，优选碳酸钾，和相转移催化剂，如四丁基碘化铵存在下，在约50℃至约110℃，优选约100℃的温度下，用低聚甲醛将在非质子溶剂中的式(A)的化合物处理约1至约6小时，优选约4小时，形成式(B)的化合物，通过标准分离技术如过滤、溶剂蒸发和闪蒸色谱法纯化将其从反应混合物中分离。
然后在存在下，在约0℃至约100℃的温度下，优选在约室温下，用式(C)的化合物将在非质子溶剂如氯仿中的式(B)的化合物处理约12小时至约18小时，优选约18小时。然后通过标准分离技术，如溶剂蒸发和闪蒸色谱法纯化从反应混合物中分离式(D)的化合物。
在标准水解条件下，在约0℃至约60℃的温度下，优选在室温下用酸将在非质子溶剂如二氯甲烷中的式(D)的化合物处理约30分钟至约1小时，优选约30分钟，除去氮保护基。然后通过标准分离技术，如溶剂蒸发和闪蒸色谱法纯化从反应混合物中分离式(Ia)的化合物。
可以用强碱水溶液，如氢氧化铵水溶液进一步处理式(Ia)的化合物，制备式(I)的化合物，其中R2为-SH。还可以在标准碱水解条件下处理式(Ia)的化合物，形成式(Ia)的化合物，其中R6a为氢(游离酸)。
2.式(Ib)和(Ic)的化合物的制备
式(Ib)和(Ic)的化合物是以上发明内容中所述的本发明的式(I)的化合物，其中R1为氢，R2为-SH或-S-C(O)-R8，R3为-C(O)OR6a，而R4为任选被卤素和-R7a-N(H)R5取代的苯基。其它任选被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、巯基、烷硫基、苯基、环烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)的取代基取代的R4芳基可以类似的方式制备，条件是官能团由适宜的保护基适当地保护。式(Ib)和(Ic)的化合物可以如以下反应路线2所示制备，其中各个PG1独立地为氮保护基，如苄氧羰基或叔丁氧羰基；LG为活化基团，如三氟甲基磺酰基；R5如以上发明内容中定义；R6a为烷基、芳基或芳烷基；R7a为键或者支链或直链亚烷基链；R8为烷基、芳基或芳烷基；而X为氢或卤素：
                     反应路线2
Figure A0381144600891
式(E)的化合物可商购，例如购自Aldrich Chemical Co.，或者可以根据本领域技术人员已知的方法，如Bernatowicz，M.S.，Tetrahedron Lett.(1993)，Vol.34，p.3389，或Wu，Y等人，Synth.Commun.(1993)，Vol.23，p.3055，或Drake，B.等人，Synthesis(1994)，p.579中所述的方法制备
一般而言，式(Ib)和(Ic)的化合物如下制备：首先在碱，如二异丙基乙胺存在下，处理在有机溶剂，如氯仿中的以上制备的式(Ia)的化合物，然后加入等摩尔量的式(E)的化合物。在约0℃至约100℃下，优选在室温下，将反应混合物搅拌约12小时至约18小时，优选约18小时。通过标准分离技术，如有机萃取、浓缩有机层和闪蒸色谱法纯化从反应混合物中分离式(F)的化合物。
然后通过标准脱保护技术，如在质子溶剂，如乙醇中，在约0℃至约100℃的温度下，优选在约室温下，酸水解约1小时至约18小时，优选约18小时来除去式(F)的化合物上的氮保护基。然后通过标准分离技术，如溶剂蒸发从反应混合物中分离式(Ib)的化合物。
然后在约0℃至约100℃的温度下，优选在室温下，在标准碱水解条件下，如用氢氧化锂处理，水解在极性质子溶剂混合物，如水、乙醇和四氢呋喃中的式(Ib)的化合物，形成式(Ic)的化合物，可以用酸进一步处理其，形成相应的式(Ic)的化合物的盐。
3.式(Id)和(Ie)的化合物的制备
式(Id)和(Ie)的化合物是以上发明内容中所述的本发明的式(I)的化合物，其中R1为氢，R2为-SH或-S-C(O)-R8，R3为-C(O)OR8，而R4为3(4)-哌啶基。其它R4N-杂环基可以类似的方式制备，其中N-杂环基中的碳原子任选被烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)取代，或者其中N-杂环基中的氮原子可以任选被-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R5)2取代，条件是官能团由适宜的保护基适当地保护。式(Id)和(Ie)的化合物如以下反应路线3所示制备，其中PG1为氮保护基，如苄氧羰基；R6a为烷基、芳基或芳烷基；R7a为键或者任选被芳基、-N(R6)2或-C(O)OR6取代的支链或直链亚烷基链；而R8为烷基、芳基或芳烷基：
                     反应路线3
Figure A0381144600911
式(G)和式(C)的化合物可商购，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备。
一般而言，式(Id)和式(Ie)的化合物如下制备：首先在催化剂，如氧化铂，和酸，如乙酸存在下，将式(G)的化合物氢化。然后通过加入碱，如碳酸氢钠将所得产物碱化，并将其溶于极性非质子溶剂，如四氢呋喃中。随后将提供氮保护的基团加入溶剂中，并将所得混合物搅拌约10小时至约18小时，优选约18小时。然后通过标准分离技术，如浓缩、有机溶剂萃取、盐洗和浓缩从反应混合物中分离式(H)的化合物。
然后在约-80℃至约-70℃，优选约-78℃的温度下，将式(H)的化合物加入强碱，如二异丙基酰胺锂在极性非质子溶剂中的溶液中。在约1小时至约2小时，优选约1.5小时内，将所得反应混合物暖至约-5℃至5℃，优选约0℃的温度。然后在约0.5小时至约1.0小时，优选约0.5小时内，让甲醛气体通过反应混合物。通过加入酸，优选HCl终止反应。然后通过标准分离技术，如溶剂蒸发和硅胶纯化从反应混合物中分离式(J)的化合物。
然后在标准氮脱保护条件下，将式(J)的化合物脱保护，形成式(K)的化合物，通过标准分离技术将其从反应混合物中分离。
然后用在质子溶剂，如异丙醇中的式(C)的化合物的溶液处理式(K)的化合物，并在约0℃至约100℃的温度下，优选在约室温下，将所得反应混合物搅拌约12小时至约24小时，优选约24小时。随后通过标准分离技术，如浓缩从反应混合物中分离式(Id)的化合物。
然后在标准碱水解条件下，在约0℃至约80℃，优选约0℃的温度下，用碱水溶液，如氢氧化铵处理式(Id)的化合物，形成式(Ie)的化合物，用标准分离技术将其从反应混合物中作为盐分离。
可以根据Feichtinger，K.等人，J.Org.Chem.(1998)，Vol.63，pp.3804-3805中公开的方法，在与以上反应路线2中所述类似的条件下，用适宜取代和活化的胍进一步处理式(K)、(Id)和(Ie)的化合物，形成式(K)、(Id)和(Ie)的化合物，其中哌啶基在1位被-C(NR5)-N(R5)2取代。或者，可以用适宜取代的亚氨逐乙酸甲酯或其衍生物进一步处理式(K)、(Id)和(Ie)的化合物，形成式(K)、(Id)和(Ie)的化合物，其中哌啶基在1位被-C(NR5)-R6取代。或者，可以在标准酰化或肽偶联条件下，用适宜取代的试剂进一步处理式(K)、(Id)和(Ie)的化合物，形成式(K)、(Id)和(Ie)的化合物，其中哌啶基在1位被-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2取代。
4.式(If)的化合物的制备
式(If)的化合物为以上发明内容中所述的式(I)的化合物，其中R1为氢，而R2为-P(O)(OR5)-R6。这些化合物可以如反应路线4所示制备，其中R3a如以上发明内容中关于R3定义，除了其中的任何游离酸为适宜地保护的形式(如酯形式)；R4a如以上发明内容中关于R4定义，除了其中的任何反应性官能团可以被适宜地保护；而R5a如以上发明内容中关于R6定义：
                     反应路线4
式(L)和式(M)的化合物可商购，或者可以由本领域技术人员已知的方法制备，或者由本文公开的方法制备。式(Ba)的化合物由本文所述的方法制备。
一般而言，式(If)和式(Ig)的化合物如下制备：首先以类似于Karanewsky等人，J.Med Chem.(1988)，Vol.31，p.204中所述的方法，或者以本文公开的方法制备式(N)的化合物。例如，在自由基引发剂，如2，2′-偶氮二异丁腈(AIBN)，和强酸，如浓硫酸存在下，将在质子溶剂，如乙醇中的式(L)的化合物和过量摩尔量的式(M)的化合物的溶液加热回流约12小时至约17小时，优选约17小时。然后通过标准分离技术，如有机萃取、溶剂蒸发、成盐、过滤和浓缩从反应混合物中分离式(N)的化合物。
式(If)的化合物根据类似于Boyd等人，Tetrahedron Lett.(1990)，pp.2933-2936中所述的方法制备，或者由本文公开的方法制备。例如，在碱，如二异丙基乙胺存在下，用过量摩尔量的活化剂，如三甲基氯硅烷处理而活化式(N)的化合物。在约-30℃至约50℃，优选约0℃的温度下，将等摩尔量的式(Ba)的化合物加入反应混合物中。将反应混合物暖至室温。然后通过标准分离技术，如有机萃取和浓缩从反应混合物中分离式(If)的化合物。
其中R4a为被氨基保护的胍基取代的苯基的式(If)的化合物根据类似于Feichtinger，K等人，J.Org.Chem.(1998)，Vol.63，pp.3804-3805中所述的方法制备，或者由本文公开的方法制备。
或者，可以通过本文所述的方法，用式HP(O)(OR5)2的膦酸酯处理式(Ba)的化合物或式(B)的化合物(如反应路线1所述)，从而制备式(I)的化合物，其中R2为-P(O)(OR5)2。
5.式(IIa)的化合物的制备
式(IIa)的化合物为以上发明内容中所述的式(II)的化合物，其中R1为氢，而R3为-C(O)OR6(其中R6为烷基、芳基或芳烷基)。它们如以下反应路线5所示制备，其中R4a如以上发明内容中关于R4定义，除了其中的任何反应性官能团可以被适宜地取代；至少一个R5为氢，而另一个如以上发明内容中定义；R6a为烷基、芳基或芳烷基；而R10为R6、-R7-N(R6)2、-R7-C(O)-R8、-R7-N(R5)-C(O)OR8或-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8。
                      反应路线5
Figure A0381144600951
式(P)和式(T)的化合物可商购，或者可以由本领域技术人员已知的方法制备，或者由本文公开的方法制备。
一般而言，式(IIa)的化合物如下制备：首先将在极性非质子溶剂，如乙醚中的式(P)的化合物的溶液冷却至约0℃至10℃，优选约10℃的温度。然后在约30分钟至约1小时，优选约30分钟内，将过量摩尔量的碱金属氰化物，优选氰化钾加入溶液中。将所得反应混合物搅拌约30分钟至约1小时，优选30分钟。然后通过标准分离技术，如相分离、萃取和浓缩从反应混合物中分离式(Q)的化合物。
然后在标准腈水解条件下，将在极性非质子溶剂，如乙醚中的式(Q)的化合物水解，形成式(R)的化合物，然后可以在标准酯化条件下处理其，形成式(S)的化合物。或者，在标准腈水解条件下，在式HOR6a的醇存在下，处理式(Q)的化合物，原位形成式(S)的化合物。
然后通过类似于Hoffman，M.，Synthesis(1986)，557A中所述的方法，在标准脱水偶联条件下，用式(T)的化合物处理式(S)的化合物，形成式(IIa)的化合物，通过标准分离技术将其从反应混合物中分离。
其中R4a为被-N(R6)2取代的芳基，其中至少一个R6为氢的式(IIa)的化合物可以进一步与适宜地取代和活化的胍形成化合物反应，形成本发明的化合物，其中R4为被-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2取代的芳基。
6.式(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的化合物的制备
式(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的化合物为以上发明内容中所述的式(I)的化合物，其中R1为氢，而R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9，其中各个R5、各个R6、R7和R9如以上发明内容中所述。这些化合物如以下反应路线6所述制备，其中X为卤素；PG1和PG2各自独立地为氮保护基；R6a为烷基、芳基或芳烷基；R4a如以上发明内容中关于R4定义，除了其中的反应性官能团可以被适宜地保护；R5a为烷基或芳烷基；而R7和R9如以上发明内容中所述：
                        反应路线6
Figure A0381144600961
式(X)、式(W)和式(Z)的化合物由本文公开的方法制备，或者根据本领域技术人员已知的方法制备。Bu3SnH可商购。式X-R4a的化合物可商购，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备，或者由本文公开的方法制备。式(V)的化合物以类似于Cochran，J.C等人，Tetrahedron Letters(1990)，Vol.31，pp.6621-6624，和Miyake，H.等人，Chem.Lett.(1989)，pp.981-984中所述的方法制备。式(W)的化合物以类似于Levin，J.，Tetrahedron Letters(1993)，Vol.34，pp.6211-6214中所述的方法制备。
一般而言，式(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的化合物如下制备：首先在钯催化剂存在下，使式(U)的化合物与三丁基氢化锡反应，得到式(V)的化合物。与适宜地保护的式X-R4a的化合物Stille偶联，得到式(W)的化合物。
然后在碱，如二异丙基乙胺，和活化剂，如三甲基氯硅烷存在下，在约-5℃至5℃，优选0℃的温度下，将在非质子溶剂，如二氯甲烷中的式(W)的化合物加入在非质子溶剂，如二氯甲烷中的式(X)的化合物的溶液中。将所得反应混合物于室温下搅拌约12小时至约18小时，优选约18小时。终止反应，并通过标准分离技术，如萃取、蒸发和闪蒸色谱法纯化从反应混合物中分离式(Ig)的化合物。
然后通过标准氮脱保护技术，如在催化剂，如Pd/C存在下氢化而将式(Ig)的化合物脱保护，得到式(Ih)的化合物，通过标准分离技术，如过滤将其从反应混合物中分离。
然后在碱，如二异丙基乙胺，和酰化催化剂，如DMAP存在下，在约-20℃至80℃，优选约0℃的温度下，用过量摩尔量的在非质子溶剂，如二氯甲烷中的式(Z)的化合物处理在非质子溶剂，如二氯甲烷中的式(Ih)的化合物。将所得反应混合物搅拌约0.5小时至约1.0小时，优选约0.5小时，然后暖至室温过夜。通过标准分离技术，如溶剂蒸发从反应混合物中分离式(Ii)的化合物。
然后通过标准水解条件将式(Ii)的化合物水解成式(Ij)的化合物。
或者，可以使用适宜地取代的酰基氯和异硫氰酸酯代替以上式(Z)的化合物来制备本发明的化合物，其中R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2。
7.式(X)的化合物的制备
式(X)的化合物是上述式(Ig)的化合物的制备中的中间体。它们如以下反应路线7所述制备，其中R5和R7如以上发明内容中定义，R5a为烷基或芳烷基，PG为烷基，如二苯基甲基，该基团适宜地保护其所连接的氮，而PG1为氮保护基：
                   反应路线7
式(Xa)、式(Xb)的化合物和H3PO2可商购，例如购自AldrichChemical Co.。
一般而言，以类似于Hamilton，R等人，Tetrahedron Lett.(1995)，pp.4451-4454和Baylis，E.K.等人，J.Chem Soc，Perkin Trans，1(1984)，pp.2845-2853中所述的方法，如下制备式(X)的化合物：首先在室温下用在质子溶剂，如乙醇中的次磷酸溶液处理式(Xa)的化合物。用极性非质子溶剂，如乙醚稀释所得反应混合物，并通过过滤收集所得的沉淀盐。将盐溶于极性非质子溶剂中，并用式(Xb)的化合物处理之。将所得反应混合物在回流温度下加热约2小时至约4小时，优选约3小时。通过标准分离技术，如成盐、过滤和有机萃取从反应混合物中分离式(Xc)的化合物。
然后在90℃至110℃，优选在约100℃的温度下，用强酸，优选氢溴酸将式(Xc)的化合物处理约1小时至约3小时，优选约2小时。然后通过标准分离技术从反应混合物中分离式(Xd)的化合物。
然后在标准氢保护条件下，保护式(Xd)的化合物，形成式(Xe)的化合物，随后在标准酯化条件下，用式HOR5a的适宜地取代的醇处理，形成式(X)的化合物，通过标准分离技术将其从反应混合物中分离。
8.式(Z)的化合物的制备
式(Z)的化合物是上述式(Im)的化合物的制备中的中间体。它们可商购，或者可以如以下反应路线8所述制备，其中R9如以上发明内容中定义，而Ms为甲磺酰基：
                      反应路线8
Figure A0381144601001
式(Za)的化合物和硫代乙酸可商购，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备。
一般而言，式(Z)的化合物如下制备：首先在碱，如二异丙基乙胺存在下，在约-30℃至约80℃的温度下，优选在约室温下，用等摩尔量的甲磺酰氯处理在非质子溶剂，如二氯甲烷中的式(Za)的化合物，同时持续搅拌约2小时至约6小时，优选约4小时，形成式(Zb)的化合物，通过标准分离技术，如有机萃取和溶剂蒸发将其从反应混合物中分离。
将硫代乙酸加入在非质子溶剂，如二甲基甲酰胺中的强碱，如碳酸铯的悬浮液中。将在非质子溶剂，如二甲基甲酰胺中的式(Zb)的化合物的溶液加入悬浮液中。将所得反应混合物持续搅拌约12小时至约18小时，优选约18小时。通过标准分离技术，如用有机溶剂萃取、浓缩和柱色谱法纯化从反应混合物中分离式(Zc)的化合物。
然后在标准酸氧化条件下，将式(Zc)的化合物氧化，形成式(Zd)的化合物，通过标准分离技术，如过滤和溶剂蒸发将其从反应混合物中分离。
将在非质子溶剂，如二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合物中的式(Zd)的化合物冷却至约-5℃至约5℃，优选约0℃的温度，然后用过量摩尔量的酰卤试剂，如草酰氯处理。在室温下将所得反应混合物搅拌约2小时至约4小时，优选约3小时。然后通过标准分离技术，如蒸发和硅胶色谱法纯化从反应混合物中分离式(Z)的化合物。
9.式(IIb)、式(IIc)和式(IId)的化合物的制备
式(IIb)、式(IIc)和式(IId)的化合物为以上发明内容中所述的式(II)的化合物。它们如以下反应路线9所述制备，其中R5、R7和R9如以上发明内容中定义；R4a如以上发明内容中关于R4定义，除了反应官能团可以被适宜的保护基保护；R6a为烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；PG1为适宜的氮保护基；而X为卤素，优选氯：
                    反应路线9
Figure A0381144601021
式(AA)的化合物可商购，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备。式(S)的化合物可以根据本领域技术人员已知的方法制备，或者由本文公开的方法制备。式(Z)的化合物如上述制备。
一般而言，式(IIb)、式(IIc)和式(IId)的化合物如下制备：首先以类似于Bartlett，P.A.等人，J.Org.Chem.(1990)，Vol.55，p.6288中所述的方法保护式(AA)的化合物，产生式(BB)的化合物，通过标准分离技术将其从反应混合物中分离。
然后在约-10℃至约0℃，优选约-5℃的温度下，用酰基卤试剂，如亚硫酰氯处理约-20℃的温度下的在非质子溶剂，如二甲基甲酰胺中的式(BB)的化合物。将所得反应混合物搅拌约30分钟至1小时，优选约40分钟。然后将在非质子溶剂，如二甲基甲酰胺中的式(S)的化合物加入反应混合物中，并将所得反应混合物暖至室温，并搅拌约1至约3天，优选约3天。然后通过加入碱，优选碳酸氢钠碱化反应混合物，随后通过标准分离技术，如有机萃取、蒸发和闪蒸色谱法纯化从反应混合物中分离式(IIb)的化合物。
然后通过标准氮脱保护方法将式(IIb)的化合物脱保护，形成式(IIc)的化合物。
然后在碱，如二异丙基乙胺存在下，在约-20℃至约50℃，优选约0℃的温度下，向在非质子溶剂，如二氯甲烷中的式(IIc)的化合物的溶液中加入在非质子溶剂，优选二氯甲烷中的式(Z)的化合物。在室温下将所得混合物搅拌约30分钟至约1小时，优选约30分钟。然后通过标准分离技术，如浓缩和硅胶色谱法纯化从反应混合物中分离式(IId)的化合物。
式(IId)的化合物还可以在标准酸水解条件下进一步水解，形成相应的式(IId)的化合物，其中R6a为氢。
其中R1为烷基、链烯基、芳烷基或芳烯基的以上发明内容中所述的式(I)、(II)和(III)的化合物可以通过使式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的化合物与适宜的烷基卤化物、链烯基卤化物、芳烷基卤化物或芳烯基卤化物在强碱，如甲醇钠或二异丙基胺锂存在下反应来制备。
所有如上述制备的以游离碱或酸形式存在的本发明的化合物可以通过用适宜的无机或有机碱或酸处理而转化成它们的药学可接受的盐。以上制备的化合物的盐可以通过标准技术转化成它们的游离碱或酸形式。可以理解，本发明的化合物的所有的多晶型物、无定形形式、脱水物、水合物、溶剂化物和盐均意在包括在本发明的范围内。
在以下制备和实施例中，可以使用以下缩写和首字母缩略词：DIEA为二异丙基乙胺；DMF为二甲基甲酰胺；THF为四氢呋喃；TFA为三氟乙酸；DMAP为二甲基氨基吡啶；AIBN为2，2′-偶氮二异丁腈；CH3CN为乙腈；CH2Cl2为二氯甲烷；CHCl3为氯仿；DMSO为二甲基亚砜；Et2O为乙醚；EDC或EDCl为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；MeOH为甲醇；Bu3SnCl为三丁基氯化锡；ISnBu3为三丁基碘化锡；BSA为牛血清白蛋白；HEPES为4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸；GEMSA为胍基乙基-巯基琥珀酸；TMSCl为三甲基氯硅烷；TMSBr为三甲基溴硅烷；NaOH为氢氧化钠；而HCl为氯化氢。
提供以下特定的制备(主要涉及中间体)和实施例(主要涉及要求保护的化合物、药物组合物及使用方法)作为有助于实施本发明的指导，而不意在对本发明的保护范围进行限制。
                       *****
                       制备1
                   式(B)的化合物
A.将在230mL甲苯中的2-(4-(苄氧羰基氨基)苯基)乙酸乙酯(6.5g，23.3mmol)、低聚甲醛(1.05g)、碳酸钾(5.15g，37.3mmol)和四丁基碘化铵(0.172g，0.5mmol)的溶液于100℃下搅拌加热4小时。过滤反应混合物，并用水、1 M硫酸氢钠和盐水洗涤滤液。将有机层真空蒸发，得到5.2g粗产物。用硅胶闪蒸色谱法(5/1己烷/乙酸乙酯)纯化产物，得到2-(4-(苄氧羰基氨基)苯基)丙-2-烯酸乙酯3.04g(45％)，为白色固体。
B.以类似的方式，制备类似于式(B)的化合物的化合物。
                      制备2
                  式(D)的化合物
A.将在10mL氯仿中的2-(4-(苄氧羰基氨基)苯基)丙-2-烯酸乙酯(2.2g，7.55mmol)和硫代乙酸(5mL)的溶液加热18小时。将反应混合物真空蒸发，并用硅胶闪蒸色谱法(5/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-(4-(苄氧羰基氨基)苯基)-3-(乙酰硫代)丙酸乙酯，0.22g(8％)，为油状物。
B.以类似的方式，制备类似于式(D)的化合物的化合物。
                      制备3
                  式(F)的化合物
A.在室温下向在4mL氯仿中的2-(4-氨基苯基)-3-(乙酰硫代)丙酸乙酯(0.12g，0.45mmol)的溶液中加入DIEA(86μL，0.5mmol)，然后加入N，N′-二(苄氧羰基)-N″-三氟甲基磺酰胍(0.175g，0.45mmol)。将反应混合物搅拌18小时，用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠和1M硫酸氢钠洗涤。将有机层真空浓缩，并用硅胶闪蒸色谱法(5/1己烷/乙酸乙酯)纯化所得油，得到2-(4-(N′-苄氧羰基-N无-三氟甲基磺酰胍基)苯基)-3-(乙酰硫代)丙酸乙酯(0.011g，52％)。
B.以类似的方式，制备类似于式(F)的化合物的化合物。
                      制备4
                  式(H)的化合物
A.将在100mL乙酸中的2-(吡啶-4-基)乙酸乙酯(10g，60.5mmol)和氧化铂(250mg)的浆液在50psi氢气下振荡18小时。过滤反应混合物，并真空蒸发。将所得油状物溶于水，用碳酸氢钠调节至pH8，并用四氢呋喃稀释。加入二碳酸二叔丁酯(13.2g，60.5mmol)，并将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩成水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用1M硫酸氢钠洗涤合并的有机层，干燥并真空浓缩，得到10g2-(1-苄氧羰基哌啶-4-基)乙酸乙酯。
B.以类似的方式，制备类似于式(H)的化合物的化合物。
                      制备5
                  式(J)的化合物
A.向-78℃下在150mL THF中的二异丙基酰胺锂(20mmol)的溶液中加入2-(1-苄氧羰基哌啶-4-基)乙酸乙酯(5.0g，18.4mmol)。将反应混合物在1.5小时内暖至0℃，然后在0.5小时内，让甲醛气体(约8g)通过反应溶液。0.5小时后，用10％HCl终止反应，并将挥发性有机物真空蒸发。用硅胶(5∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到纯的2-(1-苄氧羰基哌啶-4-基)丙-2-烯酸乙酯(0.40g，8％)。
B.以类似的方式，制备类似于式(J)的化合物的化合物。
                      制备6
                  式(K)的化合物
A.向在1mL二噁烷中的2-(1-苄氧羰基哌啶-4-基)丙-2-烯酸乙酯(0.40g，1.4mmol)的溶液中加入5mL 6N HCl。将溶液于100℃下加热18小时。将反应混合物真空蒸发，得到2-(哌啶-4-基)丙-2-烯酸(0.25g，100％)，为盐酸盐。
B.以类似的方式，制备类似于式(K)的化合物的化合物。
                      制备7
                  式(N)的化合物
A.将在200mL无水乙醇中的次磷酸钠水合物(17.6g，200mmol)、4-苯基-1-丁烯(10mL，66.6mmol)、2，2′-偶氮二异丁腈(AIBN)(1g)、浓硫酸(1mL)的溶液加热回流17小时。将反应混合物浓缩成油状物，悬浮在70mL水中，用50％NaOH碱化，并用2×70mL乙醚洗涤。用浓硫酸将水层酸化，用乙酸乙酯萃取并浓缩。将残余物溶于乙醚中，并加入金刚烷胺(10g，66mmol)。将白色沉淀过滤，在10％HCl和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层浓缩，得到4-苯基丁基次膦酸(7.2g)。
B.以类似的方式，制备其它式(N)的化合物。
                     制备8
              式(Q)和式(S)的化合物
A.将间硝基苯甲醛(27.0g，178.7mmol)和24g硫酸氢钠的10％溶液的混合物置于2升烧瓶中，并加入75mL乙醚。在冰浴中将所得混合物冷却至10℃，并在30分钟内加入20％氰化钾(15.0g，230.3mmol)溶液。在加入氰化钾后将混合物再搅拌30分钟。分离乙醚层，并用乙醚萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，并真空浓缩，得到27.81g(87％)α-羟基-3-硝基苯乙腈，式(Q)的化合物，为浅黄色油状物。
B.向在500mL乙醚中的α-羟基-3-硝基苯乙腈(27.8g，156.1mmol)的溶液中加入甲醇(7.6mL，187.3mmol)。将氯化氢气体鼓入溶液中直至其饱和。溶液变成不均匀溶液。将溶液冷却至0℃，并过滤收集固体。用二氯甲烷萃取滤液，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到25.0g(76％)2-羟基-2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯，式(S)的化合物，为黄色固体。
C.向在200mL MeOH中的2-羟基-2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(11.52g，54.55mmol)的溶液中加入950mg 10％Pd/C，然后加入在50mL甲醇中的二碳酸二叔丁酯(13.2g，60.5mmol)的溶液。施加30psi的H2气氛，并将反应物振荡7小时。用C盐衬垫将所得黄色溶液过滤，并真空浓缩。用SiO2闪蒸柱色谱法(30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到12.9g(84％)2-羟基-2-(3-(叔丁氧羰基氨基)苯基)乙酸甲酯，为黄色油状物。
D.向在250mL甲醇中的2-(3-硝基)苯基-2-羟基乙酸甲酯(5.57g，26.4mmol)的溶液中加入N′，N″-二(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(8.15g，26.2mmol)。向反应混合物中加入在甲醇(10mL)中的10％Pd/C(325mg)。在30psi氢气氛下氢化4.5小时后，用C盐滤垫过滤反应混合物，并真空浓缩。用SiO2闪蒸柱色谱法(梯度10-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到9.07g(81％)2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-羟基乙酸甲酯，为白色固体。
E.以类似的方式，制备其它式(Q)和式(S)的化合物。
                      制备9
           本发明的化合物，其中R3为四唑
A.在1L烧瓶中合并10％亚硫酸氢钠溶液(24g，230mmol)和3-硝基苯甲醛(27g，178mmol)的混合物与75mL乙醚和100ml THF。在冰水浴中将所得反应混合物冷却至10℃，并在半小时内加入于搅拌下加入在75mL水中的氰化钾(15g，130mmol)的溶液。将反应混合物于15℃下搅拌1小时。分离有机层，并用乙醚(200mL)萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机层，并真空浓缩，得到(3-硝基苯基)(羟基)乙腈，为黄色油状物(29g，163mmol)，将其不经进一步纯化用于下一步。
B.向在100mL甲苯中的(3-硝基苯基)(羟基)乙腈(3.5g，19.6mmol)的溶液中加入叠氮化钠(8g，123mmol)和Bu3SnCl(26ml，98mmol)。将混合物溶液加热回流10小时。真空除去溶剂，将残余物溶于水中，用1N HCl酸化，并用3×100mL乙酸乙酯萃取。用硅胶闪蒸色谱法纯化粗产物，得到5-(3-硝基苯基)(羟基)甲基四唑(2.0g，9mmol，46％)，为黄色固体。向在50mL甲醇中的5-(3-硝基苯基)(羟基)甲基四唑(1.3g，5.9mmol)的溶液中加入SnCl2(8g，35.4mmol)。将所得反应混合物于60℃下加热20分钟。将反应混合物真空干燥，然后直接用离子交换柱纯化，得到5-(3-氨基苯基)(羟基)甲基四唑(1.0g，5.2mmol，88％)，将其直接用于下一步。
C.向在30mL乙腈中的5-(3-氨基苯基)(羟基)甲基四唑(1.0g，5.2mmol)的溶液中加入N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基吡唑(1.6g，5.2mmol)和DIEA(1.8mL，10.4mmol)。将所得反应混合物于55℃下加热18小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物回收到200mL乙酸乙酯中，然后用1N NaHSO4和水洗涤。用硅胶闪蒸柱纯化粗混合物，得到5-(3-N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基苯基)(羟基)甲基四唑(0.9g，2.0mmol，40％)。
                          制备10
                       式(V)的化合物
A.在火焰干燥的2L三颈圆底烧瓶中，将40.0g(476mmol)丙炔酸甲酯溶于1L THF中，并在冰浴中冷却。向搅拌的溶液中加入10.0g(8.65mmol)四(三苯基膦)钯。用加液漏斗在40-60分钟内向所得混合物中滴加210mL(682mmol)三丁基氢化锡。将混合物于室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，并直接装载在二氧化硅柱上(己烷)。将己烷用作洗脱剂，直至除去锡副产物(ISnBu3)。然后将3∶1(己烷∶二氯甲烷)溶液用于洗脱目标产物。合并馏分并浓缩，得到140g(78％)2-三丁基锡丙酸甲酯，NMR(DMSO-d6)0.82-0.86(dd，J＝7.3，9)，0.93-0.97(m，6)，1.21-1.30(m，6)，1.42-1.50(m，6)，3.31(s，3)，5.96-5.97(d，J＝2.6Hz，1)，6.77-6.78(d，J＝2.6Hz，1)ppm。
B.以类似的方式，制备其它式(V)的化合物。
                      制备11
                  式(W)的化合物
A.在火焰干燥的烧瓶中，将31.27g(94mmol)3-碘-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯溶于DMF(500mL)中并搅拌溶液。向该搅拌的溶液中依次加入70.2g(187mmol)2-三丁基锡丙酸甲酯、21.6g(18.7mmol)四(三苯基膦)钯(得自Strem)和14.2g(74.6mmol)碘化铜。将所得反应混合物于室温下搅拌过夜。在分液漏斗中用1L Et2O稀释反应混合物，并用500mL H2O分配。将所得两相混合物过滤除去沉淀，并用水(4×500mL)继续萃取除去DMF(总共～2.5L水)。干燥(Na2SO4)有机层并浓缩，得到深色浆液，将其再溶于在己烷中的5％乙酸乙酯，并直接装载到二氧化硅柱上(己烷)。用在己烷中的5％乙酸乙酯洗脱，直至除去所有锡种类(ISnBu3和残余2-三丁基锡丙酸甲酯)。用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱以分离目标物质。合并馏分并浓缩，得到23.8g(87％，81.7mmol)分离的2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)丙酸甲酯，为黄色浆液，用HPLC和NMR发现它是纯的(≥95％)；NMR(DMSO-d6：δ1.38(S，9)，3.74(2，3)，4.12(d，J＝6.22Hz，2)，5.96(d，J＝1.1Hz，1)，6.22(d，J＝1.0Hz，1)，7.20-7.40(m，4)ppm。
B.以类似的方式，制备其它式(W)的化合物。
                      制备12
                   式(X)的化合物
A.向在100mL无水乙醇中的100％次磷酸(13.2g，0.2mol)的溶液中滴加二苯基甲胺(34mL，0.2mol)。将所得混合物于室温下搅拌15分钟，然后用500mL乙醚稀释。过滤收集沉淀的盐(45g)。将盐(25g，0.1mol)溶于50mL无水乙醇中并加入异丙醇(9mL，0.1mol)(式(Xb)的化合物)。将反应混合物加热回流3小时。冷却时产物形成沉淀。过滤移出产物，并用乙醇和乙醚洗涤，得到1-(二苯基甲基氨基)-2-甲基丙基亚膦酸(式(Xc)的化合物)，为白色固体(12.5g)，将其不经进一步纯化用于下一步。
B.将1-(二苯基甲基氨基)-2-甲基丙基亚膦酸(12g)悬浮在100mL 48％氢溴酸中，然后在100℃下加热2小时，直至两个明显的相分离。将混合物真空蒸发至干，并将残余物回收于100mL水中。用乙醚将水溶液洗涤数次以除去二苯基甲基溴化物，然后蒸发，得到80mL 1-氨基-2-甲基丙基亚膦酸，式(Xd)的化合物的溶液。用4NNaOH将在80ml水中的1-氨基-2-甲基丙基亚膦酸的溶液调节至pH9.5，并用冰浴将溶液冷却至0℃。在30分钟内滴加氯甲酸苄酯(7.1mL，47mmol)，并将所得混合物再搅拌12小时，同时通过定性加入4N NaOH而将pH保持在pH9-9.5。用乙醚(3×100mL)洗涤反应混合物以除去过量的氯甲酸苄酯。用浓HCl将水溶液酸化至pH1，然后用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。用Na2SO4干燥有机相并浓缩，得到9.2g1-(苄氧羰基氨基)-2-甲基丙基亚膦酸，为白色固体，它不经进一步纯化用于进一步的反应。
C.将在20mL无水乙醇中的1-(苄氧羰基氨基)-2-甲基丙基亚膦酸(3.4g，12.5mmol)的溶液加热回流，并加入(R)-(+)-甲基苄胺(96％ee，1.5g，12.5mmol)。用120mL乙酸乙酯稀释所得混合物。滤出沉淀，用100mL乙酸乙酯和100mL乙醚洗涤，真空干燥，得到(R)-1-(苄氧羰基氨基)-2-甲基丙基亚膦酸，为白色固体(1.1g)，其旋转[α]D＝-10.87°(c＝10mg/mL 9∶1 DMF-H2O)。通过手性HPLC发现该物质为93％ee。
D.将(R)-1-(苄氧羰基氨基)-2-甲基丙基亚膦酸(1.1g，2.8mmol)悬浮在20mL水中，用4N NaOH碱化至pH＞10，并用乙醚(3×50mL)萃取以除去(R)-(+)-甲基苄胺。用浓HCl将水溶液酸化至pH1，并用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。将有机相干燥并浓缩，得到(R)-1-(苄氧羰基氨基)-2-甲基丙基亚膦酸，为白色固体(0.7g)，1H NMR DMSO-d60.85(3，d)，0.95(3，d)，2.03(1，m)，3.43(m，1)，5.03(2，s)，6.14(0.5，s)，7.32(5，m)，7.46(0.5，s)，7.58(1，d)ppm。
E.向在15 mL乙醇和200mL CH2Cl2中的1-(苄氧羰基氨基)-2-甲基丙基亚膦酸(5.8g，21.4mmol)的溶液中加入EDC(5.0g，26mmol)。将所得反应混合物于室温下搅拌30分钟。真空浓缩混合物，并将残余物回收于200mL乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。将溶剂真空蒸发，得到1-(苄氧羰基氨基)-2-甲基丙基亚膦酸乙酯(6.2g，20.7mmol，96.8％)，为白色固体，将其不经进一步纯化使用。
F.以类似的方式，制备其它式(X)的化合物。
                     制备13
                 式(Z)的化合物
A.向在1L二氯甲烷中的3-苯基丙醇(52.5g，386mmol)的溶液中加入二异丙基乙胺(134mL，772mmol)。冷却至0℃后，滴加甲磺酰氯(29.73g，386mmol)。在室温下将反应混合物持续搅拌4小时。用1M NaHSO4、H2O和盐水洗涤反应混合物。干燥(Na2SO4)并真空蒸发溶剂后，将所得黄色浆液(75g，96％)不经进一步纯化转入下一步，NMR(CDCl3)2.15(q，2)，2.75(t，2)，3.00(s，3)，4.24(t，2)，7.18(m，3)，7.24(m，2)ppm。
B.将硫代乙酸(27mL，378mmol)加入在DMF(1.5L)中的Cs2CO3的悬浮液中。将在DMF(100mL)中的以上制备的甲磺酸酯(67.6g，315mmol)的溶液一次加入悬浮液中，并在室温下将反应混合物持续搅拌18小时，在此期间用铝箔盖住反应烧瓶。将混合物倾入水(4L)中，并用乙酸乙酯(5×700mL)萃取。用水、NaHCO3(5％，1L)和盐水洗涤合并的有机层。干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法(CH2Cl2)将其纯化，得到油状物(55g，89％)，NMR(CDCl3)1.92(q，2)，2.35(s，3)，2.72(t，2)，2.88(t，2)，7.18(m，3)，7.24(m，2)ppm。
C.将H2O2(30％，在H2O(320mL)中)和乙酸(160mL)的混合物加入在320mL乙酸中的以上制备的硫代乙酸酯(55g，283mmol)的溶液中。在室温下搅拌过夜后，加入10％Pd/C(2g)以破坏过量的过氧化物。用C盐过滤并蒸发溶剂，得到粗磺酸(66g)，将其不经进一步纯化转入下一步，NMR(CDCl3)2.12(q，2)，2.72(t，2)，3.08(t，2)，7.12(m，3)，7.24(m，2)ppm。
D.在1小时内，向冷却至0℃的在1.2L二氯甲烷和25mL DMF中的以上制备的磺酸(66g，330mmol)的溶液中滴加草酰氯(57mL，660mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。将溶剂真空蒸发，并通过硅胶重力柱，用二氯甲烷洗脱，得到浅黄色油状物，3-苯基丙基磺酰氯(57g，81％)，NMR(CDCl3)2.38(q，2)，2.84(t，2)，3.62(t，2)，7.18(m，2)，7.24(m，1)，7.36(m，2)ppm。
E.以类似的方式，制备其它式(Z)的化合物。
                     制备14
                 式(BB)的化合物
A.在冰水浴中冷却在16mL 2N NaOH和3mL H2O中的(1R)-(+)-(1-氨基-2-甲基丙基)膦酸(2.57g，16.8mmol)、NaHCO3(2.82g，33.6mmol)和Na2CO3(3.58g，33.8mmol)的浆液。向其中加入苄氧羰基氯化物(2.4mL，16.8mmol)。在随后的2小时内，加入另两等分试样的苄氧羰基氯化物(各2.4mL)。在室温下搅拌16小时后，加入40mL 2N NaOH，并在水和乙醚之间分配混合物。用乙醚洗涤水部分，用浓HCl酸化至pH2，并用乙酸乙酯(2×)和二氯甲烷(2×)萃取。用饱和NaCl洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到4.41g(91％)(1R)-(+)-(1-苄氧羰基氨基-2-甲基丙基)膦酸，为白色泡沫。
B.以类似的方式，制备其它式(BB)的化合物。
                     实施例1
                 式(Ia)的化合物
A.向在5mL二氯甲烷中的2-(4-(苄氧羰基氨基)苯基)-3-(乙酰硫代)丙酸乙酯(0.2g，0.54mmol)的溶液中加入5mL三氟乙酸。0.5小时后，将反应混合物真空浓缩。用硅胶闪蒸色谱法(1/1己烷/乙酸乙酯)纯化化合物，得到2-(4-氨基苯基)-3-(乙酰硫代)丙酸乙酯(0.12g，85％)。
B.以类似的方式，但在用氢氧化铵如以下实施例3(D)所述进行碱水解之后，制备以下化合物：
2-(3-氨基苯基)-3-巯基丙酸，NMR(DMSO-d6)2.32(t，1)，2.70(m，1)，2.96(m，1)，3.63(m，1)，6.95(重叠峰，3)，7.25(t，1)ppm。
                            实施例2
                      式(Ib)和(Ic)的化合物
A.在0℃下，在5分钟内将氯化氢气体鼓入在脱气乙醇中的2-(4-(N′-苄氧羰基-N″-三氟甲基磺酰胍基)苯基)-3-(乙酰硫代)丙酸乙酯的溶液中。将反应混合物暖至室温并搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，得到2-(4-胍基苯基)-3-巯基丙酸乙酯，为油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
B.在0℃下向在1∶1∶1水/乙醇/四氢呋喃中的2-(4-胍基苯基)-3-巯基丙酸乙酯(60mg)的溶液中加入LiOH(130mg)。将反应物搅拌18小时，用三氟乙酸酸化至pH2并用制备HPLC纯化，得到2-(4-胍基苯基)-3-巯基丙酸，为三氟乙酸盐，(15mg)；NMR(D2O)2.75-2.83(dd，1)，2.98-3.05(dd，1)，3.75-3.80(dd，1)，7.19(d，2)，7.32(d，2)ppm。
C.以类似的方式，制备类似于以上制备的式(Ib)和(Ic)的化合物的以下化合物：
2-(3-胍基苯基)-3-巯基丙酸三氟乙酸盐，NMR(D2O)3.24(m，2)，4.12(t，1)，7.60(m，4)ppm；
2-(3-胍基苯基)-3-巯基丙酸，NMR(DMSO-d6)2.80(m，1)，3.08(m，1)，3.88(t，1)，7.22(m，2)，7.28(m，1)，7.42(m，1)，8.18(s，1)ppm；
(-)-2-(3-胍基苯基)-3-巯基丙酸，NMR(D2O)2.95(m，1)，3.19(m，1)，3.90(t，1)，7.25(d，2)，7.40(d，1)，7.5 1(t，1)ppm；
(+)-2-(3-胍基苯基)-3-巯基丙酸，NMR(D2O)2.98(m，1)，3.20(m，1)，3.95(t，1)，7.30(d，2)，7.40(d，1)，7.55(t，1)ppm；和
2-(2-氯-5-胍基苯基)-3-巯基丙酸；NMR(D2O)2.95(m，1)，3.15(m，1)，4.05(t，1)，7.21(1，d)，7.35(s，1)，7.60(d，1)ppm。
                     实施例3
              式(Id)和(Ie)的化合物
A.将在6mL 1∶1硫代乙酸/异丙醇中的2-(哌啶-4-基)丙-2-烯酸(0.30g，1.64mmol)的溶液搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，2-(哌啶-4-基)-3-(乙酰硫代)丙酸。将产物溶于2mL水中，冷却至0℃，用氮脱气，并加入2mL氢氧化铵。将反应混合物搅拌1小时，真空浓缩，将残余物溶于10％HCl并用制备HPLC纯化，得到73mg纯的2-(哌啶-4-基)-3-巯基丙酸，为三氟乙酸盐，NMR(D2O)1.30-1.43(m，2)，1.70-1.90(m，3)，2.32-2.42(m，1)，2.50-2.60(m，1)，2.63-2.72(m，1)，2.79-2.90(m，2)，3.22-3.34(m，2)ppm。
B.以类似的方式，制备以下化合物：
2-(哌啶-3-基)-3-巯基丙酸，NMR(DMSO-d6)1.19(q，1)，1.51(m，1)，1.70(dod，2)，1.96(m，1)，2.33和2.39(重叠m，2)，2.59和2.68(重叠m，4)，3.20(dod，2)，8.38(m，1)，8.64(m，1)ppm，和NMR(DMSO-d6)1.19(m，1)，1.51(m，1)，1.72(m，2)，1.98(m，1)，2.32和2.39(重叠m，2)，2.63(m，4)，3.17(m，1)，8.32(m，1)，8.62(m，1)ppm；
C.在15mL二噁烷中将2-(哌啶-4-基)-3-(乙酰硫代)丙酸(0.6g，1.72mmol)和Boc-甘氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(0.52g，1.9mmol)的溶液搅拌18小时。浓缩反应混合物，在乙酸乙酯和1MNaHSO4之间进行分配。浓缩有机层，得到2-(1-(叔丁氧羰基氨基甲基羰基)-哌啶-4-基)-3-(乙酰硫代)丙酸，在1小时内将其溶于10mL 1∶1二氯甲烷-TFA中。然后浓缩反应混合物。将所得残余物溶于水-甲醇中，冷却至0℃，并用氮气净化。加入NH4OH水溶液，将所得的反应混合物搅拌1小时，然后浓缩成油状物。用制备HPLC纯化，得到65mg2-(1-(氨基甲基羰基)-哌啶-4-基)-3-巯基丙酸；NMR(D2O)1.2-1.21(m，2)，1.51-1.82(m，3)，2.30-2.40(m，1)，2.48-2.71(m，2)，2.90-3.00(m，1)，3.55(m，1)，3.82(m，2)，4.21(m，1)ppm。
D.将2-(哌啶-3-基)-3-(乙酰硫代)丙酸溶于三氟乙酸中，并将反应混合物搅拌2小时。真空除去溶剂。将所得物质溶于10mL CHCl3中，并加入0.48mL N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺。在氮气下将混合物搅拌30分钟。加入三乙胺(0.5mL)和二(叔丁氧羰基)-胍三氟乙酸盐(0.56mg)，并将混合物回流3小时。冷却至室温后，加入等体积的TFA，并将溶液搅拌1小时。真空除去溶剂(原料仍存在)。将混合物溶于纯TFA中，并将混合物搅拌过夜。用反相HPLC纯化粗产物，得到2-(1-脒基哌啶-3-基)-3-(乙酰硫代)丙酸，为两种部分可分离的非对映异构体。收集对应于第一主峰的馏分，并通过HPLC发现其含有80％非对映异构体A。通过HPLC发现第二主峰含有58％非对映异构体B。将非对映异构体单独溶于15mL水中。将N2鼓入溶液中，并加入4mL NH4OH。将溶液搅拌1小时。真空除去溶剂，并用反相HPLC纯化反应混合物，得到2-(1-脒基哌啶-3-基)-3-巯基丙酸，NMR(D2O)1.63(m，1)，1.82(m，1)，2.02-2.30(重叠m，3)，2.82(m，1)，3.01(m，2)，3.28(m，2)，4.01(m，2)ppm。
                     实施例4
                  式(If)的化合物
A.在0℃下，向在二氯甲烷中的4-苯基丁基次膦酸(357mg，1.8mmol)中加入DIEA(0.66mL，3.8mmol)，然后加入TMSCl(0.47mL，3.8mmol)。1小时后，加入2-(3-(叔丁氧羰基氨基)苯基)丙酸甲酯(0.5g，1.8mmol)，并将反应混合物暖至室温。5小时后，在二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液之间分配反应物。用0.1N硫酸洗涤有机层并真空浓缩。在18小时内将残余物溶于10mL 3∶1 THF∶甲醇中。将反应物浓缩，得到2-(3-(叔丁氧羰基氨基)苯基)-3-((4-苯基丁基)(羟基)膦酰基)丙酸甲酯(845mg)，为白色泡沫。
B.在处在甲醇/THF/H2O中的1M NaOH(5.3mL，5.3mmol)中将2-(3-(叔丁氧羰基氨基)苯基)-3-((4-苯基丁基)(羟基)膦酰基)丙酸甲酯(845mg，1.8mmol)搅拌1.5小时。真空浓缩产物。将残余物溶于10mL二氯甲烷中并加入TFA(10mL)。45分钟后，浓缩反应混合物，得到2-(3-氨基苯基)-3-((4-苯基丁基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)1.30-1.45(m，8)，1.80(m，1)，2.35(m，1)，3.62(m，1)，6.58-6.65(m，3)，7.05(m，1)，7.15(m，3)，7.23(m，2)ppm；为粗产物。用制备反相HPLC得到纯的产物。
C.向在25mL二氯甲烷中的2-(3-氨基苯基)-3-((4-苯基丁基)(羟基)膦酰基)丙酸三氟乙酸盐(300mg，0.63mmol)中加入DIEA(0.44mL)和N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺(0.3mL，1.6mmol)，原位形成甲硅烷基酯。1.5小时后，将反应混合物于45℃下加热1.5小时，冷却至0℃，并加入N，N′-二(叔丁氧羰基)-N″-三氟甲磺酰胍(260mg，0.66mmol)。在40℃下将反应物加热18小时。浓缩反应混合物，并用制备HPLC纯化，得到2-(3-(N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-3-((4-苯基丁基)(羟基)膦酰基)丙酸(70mg)。
D.将2-(3-(N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-3-((4-苯基丁基)(羟基)膦酰基)丙酸溶于9mL 2∶1 二氯甲烷∶TFA中。1.5小时后，浓缩反应混合物，并用制备HPLC纯化，得到2-(3-胍基苯基)-3-((4-苯基丁基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)1.25-1.60(m，6)，2.00(m，1)，2.40-2.50(m，2)，3.85(m，1)，7.0-7.45(m，9)ppm，(2.9mg)。
E.以类似的方式，制备以下本发明的化合物：
2-(3-氨基苯基)-3-((苯基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)2.15(m，1)，2.73(m，1)，3.75(m，1)，6.92(m，3)，7.22(m，1)，7.55(m，2)，7.60(m，1)，7.73(m，2)ppm；
2-(3-氨基苯基)-3-((戊基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.80(t，3)，1.20-1.40(m，8)，1.82(m，1)，2.40(m，1)，3.78(m，1)，6.95-7.05(m，3)，7.25(m，1)ppm；
2-(3-胍基苯基)-3-((苯基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)2.42(m，1)，2.68(m，1)，3.85(m，1)，7.00-7.58(m，9)ppm；
2-(3-胍基苯基)-3-((戊基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.8(m，3)，1.15-1.6(m，8)，1.95(m，1)，2.4(m，1)，3.82(m，1)，7.0-7.5(m，5)ppm；
2-(3-胍基苯基)-3-((4-甲基戊基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.80(d，6)，1.10(m，2)，1.25-1.45(m，6)，2.02(m，1)，2.45(m，1)，3.85(m，1)，7.05(m，1)，7.18(m，2)，7.35(m，1)ppm；
2-(3-胍基苯基)-3-((3-苯基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)1.15(m，2)，1.25(m，2)，1.62(m，1)，2.20(m，2)，3.45(m，1)，6.70-7.00(m，9)ppm；
2-(3-胍基苯基)-3-((3-苯基丙-2-烯基)(羟基)膦酰基)丙酸；NMR(DMSO-d6)2.0(m，1)，2.41(m，1)，2.58(dd，2)，3.9(m，1)，6.12(m，1)，6.4(dd，1)，7.06-7.12(dd，1)，7.14-7.24(m，3)，7.24-7.4(m，5)，7.48(m，3)，9.8(s，1)ppm；
2-(3-胍基苯基)-3-((苯基甲基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)2.0(m，1)，2.45(m，1)，3.1(dd，2)，3.9(m，1)，7.15-7.4(m，6)，7.4-7.6(m，4)ppm；
2-(3-胍基苯基)-3-((戊基)(羟基)膦酰基)丙酸甲酯，NMR(DMSO-d6)0.81(m，3)，1.2(m，4)，1.4(m，4)，2.0(m，1)，2.4(m，1)，3.36(s，3)，3.89(m，1)，7.1(d，1)，7.2(m，2)，7.38(t，1)，7.45(m，3)ppm；
2-(3-胍基苯基)-3-((乙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.9(m，3)，1.41(m，2)，1.98(m，1)，2.4(m，1)，3.82(m，1)，7.0-7.5(m，6)ppm；
2-(1-脒基哌啶-4-基)-3-巯基丙酸，NMR(D2O)1.15-1.23(m，3)，1.58-1.88(m，2)，2.30-2.40(m，1)，2.50-2.58(m，1)，2.67(m，1)，2.85-2.99(m，2)，2.62-2.75(m，2)ppm；
2-(1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)-3-巯基丙酸，NMR(D2O)1.18(m，1)，1.20-1.35(m，2)，1.60-1.95(m，3)，2.10(s，3)，2.31-2.40(m，1)，2.55(dd，1)，2.63(dd，1)，2.90-3.11(m，2)，3.81(m，2)ppm；
2-(3-胍基苯基)-3-((2-苯基乙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)1.78(m，2)，2.0(m，1)，2.41(m，1)，2.7(m，2)，3.9(m，1)，7.05-7.6(m，11)，9.8(s，1)ppm；和
2-(3-胍基苯基)-3-((2-(甲基羰基)乙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)1.82(m，2)，2.0(m，1)，2.2(s，3)，2.4(m，1)，2.58(m，2)，3.82(m，1)，7.0-7.6(m，10)，9.8(s，1)ppm。
F.或者，将膦酸二乙酯(465μL，3.6mmol)溶于10mL二氯甲烷中，并在冰浴中冷却。滴加三甲基铝(2.0M在甲苯中，1.8mL，3.6mmol)，并将所得溶液搅拌20分钟。将2-(3-(叔丁氧羰基氨基)苯基)丙酸乙酯(1.0g，3.43mmol)(如本文公开的方法制备)溶于5mL二氯甲烷中，并将其加入反应混合物中。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入含有50ml水的分液漏斗中。搅拌所得反应混合物，并进行分层。加入冰冷的0.2N HCl和二氯甲烷(各20ml)，并搅拌所得混合物。分离有机层，并用20mL二氯甲烷洗涤水层。合并所得的有机层，用50mL水洗涤，然后用硫酸镁干燥，随后过滤并蒸发，得到产物，为油状物，0.9g。用闪蒸色谱法纯化产物，用二氯甲烷至在二氯甲烷中的10％甲醇进行梯度洗脱。合并馏分并蒸发，得到2-(3-叔丁氧羰基氨基苯基)-3-二(乙氧基)膦酰基丙酸乙酯，650mg，为澄清的油状物，将其用于下一步。
G.在25mL烧瓶中合并2-(3-叔丁氧羰基氨基苯基)-3-二(乙氧基)膦酰基丙酸乙酯(650mg，1.5mmol)和在二噁烷中的6N HCl，并在室温下搅拌6小时。将反应混合物蒸发成油状物，真空干燥48小时，得到产物，为油状物，630mg。用制备HPLC分两批纯化产物。合并馏分并蒸发成油状物，在高真空下将其干燥过夜，得到2-(3-氨基苯基)-3-二(乙氧基)膦酰基丙酸乙酯，350mg，为油状物，将其用于下一步。
H.在25ml烧瓶中合并2-(3-氨基苯基)-3-二(乙氧基)膦酰基丙酸乙酯(350.0mg，0.96mmol)、N，N′-二(叔丁氧羰基)胍三氟乙酸盐(375mg，0.96mmol)、氯仿(10mL)和三乙胺(133.4mL，0.96mmol)，并在50℃下搅拌27小时。蒸发溶剂。将所得残余物溶于乙腈/水(8mL)中，并用制备色谱法纯化。合并馏分并蒸发成油状物，在高真空下将其干燥48小时，得到107mg 2-(3-N，N′-二(叔丁氧羰基)-胍基苯基)-3-二(乙氧基)膦酰基丙酸乙酯，将其用于下一步。
I.将2-(3-N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基苯基)-3-二(乙氧基)膦酰基丙酸乙酯(107mg，0.19mmol)与6N HCl(5mL)合并，并将混合物在80℃下加热4小时。蒸发溶剂。用制备HPLC纯化所得残余物(80mg)。合并馏分并蒸发，得到2-(3-胍基苯基)-3-膦酰基丙酸，为油状物，(43mg)，NMR(D2O)2.20(m，1)，2.57(m，1)，4.11(m，1)，7.25(d，1)，7.35(s，1)，7.40(d，1)，7.49(t，1)ppm。
J.以类似的方式，制备其它式(If)的化合物。
                      实施例5
               式(Ila)和式(III)的化合物
A.根据Hoffmann，M.，Synthesis(1986)，557A报道的方法，用干冰/甲醇浴将在8mL DMF中的(R)-1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基膦酸(691.0mg，2.41mmol)的溶液冷却至-20℃。向该溶液中加入亚硫酰氯(0.21mL，2.88mmol)，并在-5℃下搅拌25分钟。加入在2mL DMF中的外消旋2-羟基-2-(3-(叔丁氧羰基氨基)苯基)乙酸甲酯(683.4mg，2.43mmol)的溶液，并将反应物暖至室温。搅拌4天(总反应时间87小时)后，反应已经几乎完成(95％)。向该反应混合物中加入5mL饱和NaHCO3。用乙醚(2×)洗涤溶液，用浓HCl酸化至pH2，用乙酸乙酯(3×)萃取。用MgSO4干燥合并的乙酸乙酯萃取物，过滤并真空浓缩，得到产物和原料的混合物。用硅胶闪蒸柱色谱法(CH2Cl2，然后甲醇)纯化，得到1.1966g(90％)2-(3-(叔丁氧羰基氨基)苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸甲酯；为非对映异构体的混合物。
B.向在11mL CH2Cl2中的2-(3-(叔丁氧羰基氨基)苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸甲酯(1.01g，1.84mmol)的溶液中加入5mL TFA。在室温下搅拌2小时后，真空浓缩溶液，并与CH2Cl2和甲醇共沸，得到产物，为黄色油状物，其在与乙醚接触是固化。所得的米色固体，2-(3-氨基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸甲酯不经进一步纯化使用。
C.向在12mL CH3CN中的2-(3-氨基苯基)-2-((1-苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸甲酯的溶液中加入DIEA(1.0mL，5.74mmol)和N，N′-二(叔丁氧羰基)-1-脒基吡唑(642.1mg，2.07mmol)。在56℃下加热22小时后，将反应物冷却至室温。真空浓缩溶液，将其再溶于乙酸乙酯中，用1N HCl和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物，2-(3-(N，N′-二(叔丁氧羰基)-胍基)苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸甲酯，将其不经进一步纯化使用。
D.向在10mL MeOH和5mL H2O中的2-(3-(N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸甲酯的浆液中加入LiOH(411.9mg，9.82mmol)。将混浊的黄色溶液搅拌2小时后，用1M NaHSO4将反应物酸化至pH2，并用CH2Cl2(3×)萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到2-(3-(N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，为黄色油状物，将其不经进一步纯化使用。
E.向在10mL CH2Cl2中的2-(3-(N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸的溶液中加入5mL TFA。在室温下搅拌2小时后，真空浓缩溶液，并与CH2Cl2和MeOH共沸。用制备HPLC纯化分离两种非对映异构体，得到72.9mg(8％)一种非对映异构体和90.1mg(10％)2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.85(m，6)，2.05(m，1)，3.70(m，1)，4.80(ABq，2：双重峰在4.70，4.90)，5.65(d，1)，7.20(d，1)，7.25-7.50(m，14)，9.85(s，1)ppm.。
F.以与上述类似的方式，制备以下式(IIa)的化合物：
2-(3-氨基苯基)-2-((苯基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)5.68(d，1)，7.30-7.34(m，1)，7.40-7.46(m，5)，7.46-7.54(m，1)ppm；
2-(3-胍基苯基)-2-((1-氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)1.00(m，6)，2.08(m，1)，2.86(dd，1)，3.93(br s，3)，5.62(d，1)，7.16(d，1)，7.28(s，1)，7.33(d，1)，7.40(t，1)，7.47(m，2)，783(brs，2)，9.89(s，1)ppm；和NMR(DMSO-d6)1.00(m，6)，2.08(m，1)，2.87(dd，1)，3.68(brs，3)，5.64(d，1)，7.17(d，1)，7.28(s，1)，7.31(d，1)，7.39(t，1)，7.47(m，2)，7.83(brs，2)，9.89(s，1)ppm；和
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，(DMSO-d6)0.92(m，6)，2.22(m，1)，2.38-2.56(m，1)，2.82-2.98(m，1)，3.10-3.30(1m)，3.20(1，dd)，3.36-3.46(m，2)，5.62(d，1)，7.18-7.20(m，9)，7.50(m，2)，9.90(s，1)ppm。
G.将(1-苄氧羰基氨基-2-甲基丙基)膦酸(600mg，2.1mmol)溶于20mL DMF中，用干冰/丙酮浴冷却至-30℃，然后将磺酰氯(0.17ml，2.3mmol)滴加入反应混合物中。将所得反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后滴加在5mL DMF中的5-(3-N，N’-二(叔丁氧羰基)胍基苯基)(羟基)甲基四唑(900mg，2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用200mL乙酸乙酯稀释反应混合物，用3×100mL水、盐水洗涤。用硅胶闪蒸柱纯化粗混合物，得到2-甲基-1-[1-(3-N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基苯基)-1-四唑基甲氧基](羟基)膦酰基丙基氨基甲酸苄酯(100mg，0.14mmol)，将其用于下一步。
H.在0℃下，向在3mL二氯甲烷中的2-甲基-1-[1-(3-N，N’-二(叔丁氧羰基)胍基苯基)-1-四唑基甲氧基](羟基)膦酰基-丙基氨基甲酸苄酯(100mg，0.14mmol)的溶液中加入TFA(0.4mL)。然后将反应混合物在5℃下搅拌3小时。用制备HPLC纯化粗产物，得到2-甲基-1-[1-(3-胍基苯基)-1-四唑基甲氧基](羟基)膦酰基-丙基氨基甲酸苄酯，为TFA盐(50mg)NMR，DMSO-d6 0.84(m，6)，2.01(m，1)，3.72(m，1)，4.70(m，1)，4.94(m，1)，6.76(d，1)，7.20-7.50(m，9)ppm。
                    实施例6
                 式(Ig)的化合物
A.向在150ml CH2Cl2中的1-(苄氧羰基氨基)-2-甲基丙基-亚膦酸乙酯(6.2g，20.7mmol)的溶液中加入DIEA(6.5mL，47.5mmol)。用冰水浴将混合物溶液冷却至0℃。在N2气氛下滴加TMSCl(5.5mL，42.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后再次冷却至0℃。将在15mL CH2Cl2中的2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)丙酸甲酯(6.7g，23.0mmol)的溶液加入反应混合物中。将所得反应混合物在室温下搅拌18小时。用10mL MeOH终止反应，然后真空浓缩，将残余物回收于300mL乙酸乙酯中。用2N NaHSO4、水和盐水洗涤有机相。真空蒸馏溶剂，并用硅胶闪蒸色谱法纯化粗产物，得到2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸甲酯(10.7g，18.1mmol，81％)，为白色固体。
B.以类似的方式，制备以下本发明的化合物：
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸叔丁酯，NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，1.00-1.15(m，3)，1.29(s，9)，1.35(s，9)，1.80-2.05(m，2)，2.60(m，1)，3.60-3.95(m，4)，4.08(d，2)，5.00(m，2)，7.10(m，3)，7.20-7.40(m，7)，7.46-7.75(d，1)ppm。
C.以类似的方式，但在标准水解条件下处理之后，制备以下本发明的化合物：
2-苯基-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.88(m，6)，1.80(m，1)，2.08(m，1)，3.55(m，1)，3.80(m，1)，4.97(AB q，2：双重峰在5.02，4.95)，7.15-7.30(m，10)，9.85(s，1)ppm；
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸叔丁酯，NMR(DMSO-d6)0.88(d，6)，1.33(s，9)，1.39(s，9)，1.75(m，1)，2.10(m，1)，2.40(m，1)，3.52(m，1)，3.67(m，1)，4.08(d，2)，5.02(q，2)，7.00-7.18(m，3)，7.20-7.40(m，7)ppm；和
2-四氢异喹啉基-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.88(m，6)，1.78(m，1)，2.07(m，1)，2.48(m，1)，2.92(m，2)，3.34(m，2)，2.94(m，1)，3.54(m，1)，3.76(m，1)，4.21(q，2)，5.01(m，2)，702-7.17(m，3)，731(m，4)，7.40(q，1)，9.02(s，2)ppm。
                   实施例7
                式(Ih)的化合物
A.向在200mL甲醇中的2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸甲酯(10.6g，18.0mmol)的溶液中加入Pd/C(10％)(2.1g)。将反应混合物在H2气氛(50psi)下氢化2-3小时。用C盐滤垫过滤催化剂。真空除去溶剂，得到2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸甲酯(7.1g，15.6mmol，87％)，为白色固体，NMR(DMSO-d6)0.80-0.91(m，6)，1.05-1.18(m，3)，1.37(s，9)，1.46(m，1)，1.90(m，1)，2.00-2.20(m，1)，2.56-2.64(m，1)，3.56(s，3)，3.70-3.95(m，3)，4.08(d，2)，7.10-7.20(3，m)，7.24(m，1)，7.38(t，1)ppm。
B.以类似的方式，制备以下本发明的化合物：
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸叔丁酯，NMR(CD3OD)0.89(m，6)，1.3-1.5(d，18)，3.9(m，1)，4.2(s，2)，7.0-7.4(m，4)ppm，NMR(DMSO-d6)0.96(dd，6)，1.30(s，9)，1.38(s，9)，1.92(m，1)，2.10(m，1)，2.50(m，1)，2.78(m，1)，3.78(m，1)，4.08(d，2)，7.10(m，3)，7.28(t，1)，7.38(t，1)ppm，和NMR(DMSO-d6)0.96(dd，6)，1.30(s，9)，1.38(s，9)，1.92(m，1)，2.13(m，1)，2.58(m，1)，3.05(m，1)，3.80(m，1)，4.10(d，2)，7.10(m，3)，7.28(t，1)，7.38(t，1)ppm；和
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸叔丁酯，NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，1.10-1.18(m，3)，1.29(s，9)，1.38(s，9)，1.95-2.05(m，2)，2.55-2.80(m，2)，3.76-4.0(m，3)，4.08(d，2)，7.10(m，3)，7.25(t，1)，7.36(t，1)ppm。
C.以类似的方式，制备其它式(Ih)的化合物。
                          实施例8
                 式(Ii)和式(Ij)的化合物
A.向在二氯甲烷(10mL)中的2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸甲酯(344mg，0.75mmol)的溶液中加入DIEA(394μL，2.25mmol)，然后加入DMAP(3.4mg(计算量))。将反应混合物冷却至0℃，并在15分钟内滴加在二氯甲烷中的苯磺酰氯(200mg，1.13mmol)溶液。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，将暖至室温过夜。用二氯甲烷稀释反应物，并用2NNaHSO4水溶液、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发，得到粗残余物(425mg)，将其溶于2.5mL二氯甲烷中，并在N2气氛下冷却至0℃。滴加TMSBr(1mL)，并将反应物在室温下搅拌过夜，用MeOH终止反应并蒸发。将所得残余物溶于5mL MeOH/H2O(1∶1)，用0.25MLiOH水溶液和300mg LiOH与10mL H2O中和。将反应混合物于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并用制备HPLC纯化，得到150mg 2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.5-0.8(m，6)，1.8(m，1)，1.92(m，1)，2.35(m，1)，3.25(m，1)，3.82(m，1)，4.0(s，2)，7.2(dd，1)，7.25-7.4(m，3)，7.4-7.6(m，3)，7.8(m，3)，8.18(s，3)ppm。
B.以类似的方式，制备以下本发明的化合物：
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸叔丁酯，NMR(DMSO-d6)0.90(d，6)，1.15(t，3)，1.29(s，9)，1.35(s，9)，1.90-2.10(m，4)，2.65(m，3)，3.04(m，2)，3.38(m，1)，3.75(m，1)，3.90(q，2)，4.08(d，2)，7.10-7.30(m，9)，7.35(t，)，7.50(d，1)ppm。
C.以类似的方式，将2-(苄氧羰基)氨基-3-苯基丙基磺酰氯(160mg，0.46mmol)悬浮在已用冰水浴冷却至0℃的10mL二氯甲烷中。将在3mL二氯甲烷中的2-(3-(叔丁氧羰基氨基)-甲基苯基)-3-((1-氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸叔丁酯(200mg，0.42mmol)的溶液滴加入悬浮液中。将所得混合物于室温下搅拌过夜。用2N NaHSO4、水和盐水洗涤混合物。真空浓缩有机相。用硅胶色谱法纯化，得到黄色固体，2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基-2-(苄氧羰基)氨基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸叔丁酯，70mg。
D.向在二氯甲烷(0.5mL)中的2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基-2-(苄氧羰基)氨基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸叔丁酯(70mg)的溶液中加入2mL TFA，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩。用HPLC纯化残余油状物，得到白色固体，2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基-2-(苄氧羰基)氨基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，20mg，NMR(DMSO-d6)0.88(m，6)，1.88-2.10(m，2)，2.58(m，1)，2.70(m，1)，2.90(m，1)，3.20-3.40(m，3)，3.85(m，1)，3.95(s，2)，4.13(m，1)，4.90(m，2)，7.10-7.40(m，14)ppm。
E.以类似的方式，制备其它本发明的化合物：
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸甲酯，NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，1.91-2.10(m，4)，2.63(m，3)，2.93-3.15(m，2)，3.26(m，1)，3.55(s，3)，3.92-4.00(m，3)，7.10-7.40(m，9)ppm；和NMR(DMSO-d6)0.90(dd，6)，1.90-2.10(m，4)，2.64(m，3)，2.96-3.14(m，2)，3.26(m，1)，3.54(s，3)，3.65-4.00(m，3)，7.15-7.40(m，9)ppm；
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.88(m，6)，1.27(s，9)，1.91-2.10(m，4)，2.60(m，3)，2.95-3.13(m，2)，3.25(m，1)，3.80(m，1)，4.08(m，2)，7.10-7.30(m，9)，7.36(q，1)ppm；
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸甲酯，NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，1.28(s，9)，1.91-2.10(m，4)，2.60(m，3)，2.95-3.12(m，2)，3.25(m，1)，3.53(s，3)，3.90(m，1)，4.06(m，2)，7.10-7.40(m，9)ppm；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
(2R)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1R)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，[α]D＝-26°(c＝9mg/mL，1∶1甲醇/水)，NMR(DMSO-d6)0.92(d，6)，1.94(m，3)，2.06(m，1)，2.61(m，3)，2.93-3.10(m，2)，3.25(m，1)，3.85(m，1)，3.98(q，2)，7.15-7.40(m，9)ppm；
(2S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1R)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，[a]D＝+27°(c＝9 mg/mL，1∶1甲醇/水)，NMR(DMS0-d6)0.90(dd，6)，1.90-2.10(m，4)，2.65(m，3)，2.96-3.12(m，2)，3.26(m，1)，3.90(m，1)，3.98(q，2)，7.15-7.40(m，9)ppm；
(2R/S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1S)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.87(m，6)，1.90-2.10(m，4)，2.58-2.70(m，3)，2.93-3.15(m，2)，3.25(m，1)，3.88(m，1)，3.99(m，2)，7.15-7.40(m，9)ppm；
(2R/S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1R)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.88(m，6)，1.91-2.10(m，4)，2.63(m，3)，2.93-3.12(m，2)，3.25(m，1)，3.86(m，1)，3.98(m，2)，7.15-7.40(m，9)ppm；
(2R)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1S)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，[α]D＝-23°(c＝9mg/mL，1∶1甲醇/水)，NMR(DMSO-d6)0.89-0.95(dd，6)，1.92-2.07(m，4)，2.58-2.72(m，3)，2.98-3.15(m，2)，3.24-3.31(m，1)，3.87-3.93(m，1)，4.00-4.02(dd，2)，7.16-7.41(m，10)，8.17(s，3)ppm；
(2S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1S)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，[α]D＝+22°(c＝9mg/mL，1∶1甲醇/水)，NMR(DMSO-d6)0.96(m，6)，1.80-1.90(m，3)，2.02-2.10(m，1)，2.52-2.64(m，3)，2.96-3.08(m，2)，3.90(t，1)，4.02(s，2)，7.14(m，3)，7.24(m，3)，7.36(m，3)ppm；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-苯基乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.85(m，6)，1.84-2.10(m，3)，2.58(m，1)，2.80-2.96(m，2)，3.11-3.40(m，2)，3.78-3.90(m，3)，7.10-7.30(m，9)ppm；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(苄基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.88-0.94(m，6)，1.90-2.10(m，2)，2.50-2.70(m，1)，3.30(m，1)，3.90(m，1)，4.00(d，2)，4.40(m，2)，7.20-7.40(m，5)，8.15(m，4)ppm；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-(萘-1-基)乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.80-1.00(m，6)，2.00(m，2)，2.65(m，1)，3.20-3.52(m，5)，3.82-4.00(m，3)，7.20-7.40(m，6)，7.52-7.60(m，2)，7.80-8.20(m，3)ppm；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-苯基丁基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.96(m，6)，1.46-1.58(m，4)，1.92-2.16(m，2)，2.52-2.64(m，3)，3.12-3.18(m，2)，3.20-3.28(m，1)，3.90(m，1)，4.02(m，2)，7.14(m，3)，7.24(m，3)，7.36(m，3)ppm；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-苯基乙烯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.88-1.96(m，6)，2.58-2.70(m，1)，3.21-3.50(m，3)，3.82-3.92(m，1)，3.94-4.02(m，2)，7.16-7.42(m，6)，7.58-7.62(m，3)，8.12-8.20(m，2)ppm；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(萘-1-基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.32(d，3)，0.38(d，3)，1.89(m，2)，2.50(m，1)，3.20-3.37(m，1)，3.83-3.86(m，1)，4.02-4.03(m，2)，7.30-7.41(m，3)，7.52-7.66(m，3)，7.70(m，1)，8.14(m，5)，8.81(d，1)ppm；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-三氟甲基苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.55-0.70(m，3)，0.70-0.78(m，3)，1.80-2.00(m，2)，2.50(m，1)，3.30-3.48(m，1)，3.78-3.92(m，1)，4.00(m，2)，7.10-7.45(m，3)，7.70(m，1)，7.90(m，1)，8.00-8.40(m，3)ppm；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-苯基苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.60-0.90(m，6)，1.70-2.10(m，2)，2.50(m，1)，3.40(m，1)，3.80-3.90(m，1)，4.00(s，2)，7.00-7.60(m，6)，7.60-8.00(m，6)，8.10(s，1)ppm；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基-2-(苄氧羰基)氨基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.87(m，6)，1.91-2.10(m，2)，2.57(m，1)，2.71(m，1)，2.94(m，1)，3.18-3.40(m，3)，3.84(m，1)，3.94(m，2)，4.16(m，1)，4.88(q，2)，7.10-7.40(m，14)ppm；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-戊基苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.58-0.80(m，9)，1.20(m，4)，1.50(m，2)，1.90(m，2)，2.30(m，1)，2.60(m，1)，3.10-3.40(m，2)，3.80-4.00(m，2)，7.10-7.40(m，4)，7.50-7.70(m，2)，8.18(m，2)ppm；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-(4-甲氧基苯基)丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.89-0.95(m，6)，1.83-2.10(m，4)，2.52-2.66(m，3)，2.92-3.11(m，2)，3.21-3.31(s，1)，3.71(d，3)，3.81-3.92(m，1)，4.00-4.02(d，2)，6.79-6.82(m，2)，7.02-7.10(m，2)，7.22-7.40(m，5)，8.16(s，3)ppm；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.93-1.00(m，6)，1.92-2.07(m，2)，2.56-2.69(m，1)，2.83-3.03(m，3)，3.11-3.60(s，33)，3.71(d，3)，3.87-3.95(m，2)，3.99(s，2)，6.82-6.85(m，2)，7.12-7.18(m，2)，7.28-7.39(m，4)，8.14(s，3)ppm；
2-(3-(肼基羰基)苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，1.86(m，1)，2.06(m，1)，2.57(m，1)，3.54(m，1)，3.90(m，1)，5.00(q，2)，7.26(m，5)，7.43(m，3)，7.77(m，2)ppm；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(甲基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.96(m，6)，1.80-2.20(m，2)，2.60(m，1)，2.95(m，3)，3.43(m，1)，3.85(m，1)，4.00(m，2)，7.1 8-8.30(m，5)ppm；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(甲基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.83-0.91(m，6)，1.70-1.85(m，5)，2.10(m，1)，3.48(m，1)，3.85(m，1)，3.99(m，2)，7.20-8.20(m，4)ppm；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(噻吩-2-基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.6-0.9(m，6)，1.21(m，1)，1.7(m，1)，1.98(m，1)，2.2(m，1)，3.9(m，1)，3.98(s，2)，7.0(q，1)，7.06(q，1)，7.15(t，1)，7.3(m，1)，7.58(dd，1)，7.78(dd，1)，8.18(s，2)ppm；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-乙酰氨基苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.5-0.8(m，6)，1.9(m，1)，2.05(s，3)，3.82(m，1)，4.0(s，2)，7.1-7.4(m，4)，7.6-7.82(m，4)，8.15(s，2)，10.25(s，1)ppm；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-苄氧基乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.84(m，6)，1.86-1.2.16(m，2)，2.55-2.70(m，1)，3.23-3.34(m，1)，3.36-3.46(m，2)3.70-3.80(m，2)，3.80-3.92(m，1)，4.02(s，2)，4.46(m，2)，7.24-7.40(m，9)ppm；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-羟基乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.84(m，6)，1.86-1.2.16(m，2)，3.18-3.28(m，2)，3.72-3.78(m，2)，3.60-3.82(m，1)，4.02(m，2)，7.24(d，1)，7.26-7.42(m，3)ppm；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(苯并噻二唑基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-氨基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.77-0.81(m，6)，1.80-2.00(m，4)，2.42-2.58(m，3)，2.80-3.00(m，2)，3.20-3.28(m，1)，3.72-3.90(m，1)，6.95-7.35(m，10)ppm；和
2-(3-胍基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.82-0.95(m，6)，1.85-2.10(m，4)，2.58-2.70(m，3)，2.90-3.18(m，2)，3.40(m，1)，3.84-3.95(m，1)，7.08-7.50(m，10)ppm。
F.以类似的方式，制备其它式(Ii)和(Ij)的化合物。
G.以类似的方式，制备以下本发明的化合物和式(III)的化合物：
2-(3-胍基苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基-3-甲基丁基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.76-0.91(m，6)，1.37(m，1)，1.52(m，1)，1.95(m，1)，2.45(m，1)，3.72(m，2)，5.01(m，2)，7.14(m，2)，7.36(m，5)，7.44(m，2)ppm；
2-(3-胍基苯基)-3-(((苄氧羰基)氨基甲基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)2.02(m，1)，2.46(m，1)，3.24(m，2)，3.88(m，1)，5.01(s，2)，7.11-7.45(m，9)ppm；
2-(3-胍基苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基乙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)1.17(m，3)，1.94(m，1)，2.42(m，1)，3.67(m，1)，3.88(m，1)，4.98(m，2)，7.14(m，3)，7.33(m，6)ppm；
2-(3-胍基苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.92(m，6)，2.02(m，2)，2.38(m，1)，3.56(m，1)，3.85(m，1)，5.03(m，2)，7.11-7.40(m，9)ppm，NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，1.93(m，1)，2.04(m，1)，2.42(m，1)，3.53(m，1)，3.83(m，1)，5.02(m，2)，7.12(m，3)，7.28-7.38(m，8)ppm，和NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，1.92(m，1)，2.03(m，1)，2.40(m，1)，3.55(m，1)，3.86(m，1)，5.02(m，2)，7.13(m，3)，7.24-7.38(m，6)ppm；
2-(2-氯-5-胍基苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.91(m，6)，2.10(m，2)，2.46(m，1)，3.56(m，1)，4.26(m，1)，5.02(m，2)，7.11(d，1)，7.24-7.52(m，7)ppm，NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，2.01-2.18(m，2)，2.43(m，1)，3.58(m，1)，4.24(m，1)，5.03(m，2)，7.11(d，1)，7.24-7.52(m，7)ppm，和NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，2.01-2.18(m，2)，2.43(m，1)，3.58(m，1)，4.25(m，1)，5.02(m，2)，7.12(d，1)，7.24-7.52(m，7)ppm；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，非对映异构体的混合物，NMR(DMSO-d6)0.93(m，6)，1.81(m，1)，2.05(m，1)，2.53(m，1)，3.96(s，2)，5.00(s，2)，7.18-7.40(m，10)ppm；
2-(3-胍基苯基)-3-(((1-苄氧羰基氨基-2-苯基乙基)羰基氨基甲基)(羟基)膦酰基)丙酸，非对映异构体的混合物，NMR(DMSO-d6)0.95(m，6)，1.71-2.30(m，2)，2.60-2.2.73(m，2)，2.90-3.00(m，2)，3.70-3.85(m，2)，4.90(m，2)，7.00-7.60(m，14)ppm；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.76-0.86(m，6)，1.72(m，1)，2.07(m，1)，2.38-2.56(m，3)，2.74(m，2)，3.85(m，2)，4.01(m，2)，7.11-7.46(m，9)，7.93(d，1)ppm；和
2-(3-胍基苯基)-3-(((1-苄氧羰基氨基-2-苯基乙基)羰基氨基甲基)(羟基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)1.97(m，1)，2.38(m，1)，2.64(m，1)，2.88(m，1)，3.33(m，2)，3.84(m，1)，4.23(m，1)，4.82(m，2)，7.03-7.46(m，14)ppm，和NMR(DMSO-d6)1.97(m，1)，2.38(m，1)，2.64(m，1)，2.85(m，1)，3.31(m，2)，3.83(m，1)，4.24(m，1)，4.82(m，2)，7.01-7.48(m，14)ppm。
                  实施例9
          式(IIb)和式(IIc)的化合物
A.用干冰/甲醇浴将在50mL DMF中的(1R)-(+)-(1-苄氧羰基氨基-2-甲基丙基)膦酸(4.27g，14.9mmol)的溶液冷却至-20℃。向该溶液中加入亚硫酰氯(1.20mL，16.5mmol)，并将反应混合物于-5℃下搅拌40分钟。将2-(3-（N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-羟基乙酸甲酯(5.60g，13.2mmol)加入在15mL DMF中的反应混合物的溶液中，并将反应物暖至室温。搅拌3天后，加入20mL饱和NaHCO3。用乙醚(2×)洗涤溶液，合并并真空浓缩，得到产物和原料的混合物。用闪蒸柱色谱法(10％-100％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化产物，然后用甲醇纯化，得到5.07g(55％)2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1R)-(1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸甲酯。
B.以类似的方式，制备其它式(IIb)的化合物。
C.向在13mL CH2Cl2中的乙酸钯(II)(184mg，0.82mmol)的溶液中加入三乙胺(0.24mL，1.72mmol)和三乙基硅烷(1.80mL，11.3mmol)。将所得黑色浆液搅拌25分钟后，加入在二氯甲烷(3mL)中的2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1R)-(1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸甲酯(2.93g，4.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5.5小时，此时将反应物真空浓缩，溶于甲醇中并过滤。将滤液真空浓缩，并在真空下放置过夜，得到2.7143g(116％)2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1R)-(1-氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸甲酯，为不纯的白色泡沫。
D.以类似的方式，制备其它式(IIc)的化合物。
                     实施例10
                 式(IId)的化合物
A.向在8mL二氯甲烷中的2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1-氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸甲酯(300mg，0.53mmol)的溶液中加入DIEA(0.44mL，1.06mmol)，用冰水浴将其冷却至0℃。然后滴加在1mL二氯甲烷中的2-苯基乙烯基磺酰氯(120mg，0.59mmol)的溶液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。用水、2NNaHSO4和盐水洗涤混合物。用硫酸钠干燥有机相并浓缩，得到黄色固体。用硅胶色谱法纯化，得到黄色固体，2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1-(2-苯基乙烯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸甲酯，(220mg)。
B.向在5mL二氯甲烷中的2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1-(2-苯基乙烯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸甲酯(220mg)的溶液中加入1mL TFA。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后真空浓缩，得到油状物。将油状物溶于2.5mL MeOH中，然后加入在3mL水中的LiOH(100mg)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。不回收，直接用HPLC纯化粗产物，得到2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙烯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，为白色固体(55mg)NMR(DMSO-d6)0.88(m，6)，2.10(m，1)，3.40(m，1)，5.63(m，1)，7.10-7.60(m，11)，9.80(d，1)ppm。
C.以类似于以上段落A和B所述的方式，制备其它式(IId)的化合物。
D.或者，向在4mL二氯甲烷中的苄基磺酰氯(101.4mg，0.53mmol)和2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1R)-(1-氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸甲酯(301.4mg，0.54mmol)的溶液中加入三乙胺(0.13mL，0.93mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，将反应混合物真空浓缩，得到黄色油状物，2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1R)-(1-(苄基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸甲酯，将其不经进一步纯化用于下一步。
E.向在6mL甲醇和3mL H2O中的2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1R)-(1-(苄基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸甲酯(0.53mmol)的浆液中加入LiOH(124.3mg，5.3mmol)。搅拌6小时后，用浓HCl将溶液酸化至pH2，并用二氯甲烷(3×)萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1R)-(1-(苄基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，为黄色油状物，将其不经进一步纯化用于以下步骤。
F.向在3mL二氯甲烷中的2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1R)-(1-(苄基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸(0.53mmol)的溶液中加入TFA(3mL，39mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，浓缩溶液。用HPLC纯化，得到33.0mg(12％，4步)2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，为白色松散固体；NMR(DMSO-d6)0.92(m，6)，2.01(m，1)，3.5(m，2)，4.54-4.26(重叠AB q，2)，5.74(重叠双重峰，1)，7.22(m，1)，7.29-7.46(m，14)，9.78(m，1)。
F.以类似的方式，制备以下化合物：
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄基氨基硫代羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.91(m，6)，2.11(m，1)，4.50-4.70(m，2)，4.94(m，1)，5.60(m，1)，7.20-7.40(m，9)，8.00(s，1)，9.78(d，1)ppm。
G.以类似的方式，制备以下本发明的化合物：
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基乙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)1.20(m，3)，3.85(m，1)，4.90(AB q，2)，5.60(d，1)，7.20(d，1)，7.25-7.50(m，14)，9.85(s，1)ppm；和NMR(DMSO-d6)1.20(m，3)，3.85(m，1)，4.90(AB q，2)，5.60(d，1)，7.20(d，1)，7.25-7.50(m，14)，9.85(s，1)ppm；
2-(3-胍基苯基)-2-(((苄氧羰基)氨基甲基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；NMR(DMSO-d6)3.40(m，2)，4.95(s，2)，5.65(d，1)，7.20(d，1)，7.25-7.50(m，14)，9.80(s，1)ppm；
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；NMR(DMSO-d6)0.85(m，6)，2.05(m，1)，3.70(m，1)，4.80(AB q，2：双重峰在4.70，4.90)，5.65(d，1)，7.20(d，1)，7.25-7.50(m，14)，9.85(s，1)ppm；
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基己基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；非对映异构体的混合物，NMR(DMSO-d6)0.90(m，3)，1.20(m，5)，1.30(m，1)，1.45(m，1)，1.65(m，1)，3.60(m，1)，4.70-5.00(m，2，2 AB四重峰重叠)，5.55(d，0.5)，5.60(d，0.5)，6.95(d，0.5)，7.00(d，0.5)，7.15(d，1)，7.30(m，10)，7.50(m，3)，10.10(s，0.5)，10.15(s，0.5)ppm；
2-(3-氨基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，非对映异构体的混合物，NMR(DMSO-d6)0.87(m，6)，2.03(m，1)，3.75(m，1)，4.83-5.02(m，2，2 AB四重峰重叠)，5.46(d，0.5)，5.48(d，0.5)，6.75(m，1)，6.86(m，2)，7.12(m，1)，7.25(m，7)ppm；
2-(2-氯-3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.85(m，6)，2.02(m，1)，3.61(m，1)，4.80-5.00(m，2)，5.81(m，1)，7.10-7.43(m，8)ppm，和NMR(DMSO-d6)0.80(m，6)，2.00(m，1)，3.51(m，1)，4.50-4.80(m，2)，5.81(m，1)，6.95-743(m，8)ppm；
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-1-苯基甲基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，为非对映异构体的混合物，NMR(DMSO-d6)0.90(m，3)，1.20(m，5)，1.30(m，1)，1.45(m，1)，1.65(m，1)，3.60(m，1)，4.70-5.00(m，2，2AB四重峰重叠)，5.55(d，0.5)，5.60(d，0.5)，6.95(d，0.5)，7.00(d，0.5)，7.15(d，1)，7.30(m，10)，7.50(m，3)，10.10(s，0.5)，10.15(s，0.5)ppm；和NMR(DMSO-d6)，4.78-4.99(m，3：AB q与m重叠)，5.07(d，1)，7.13-7.39(m，18)，7.92(d，2)，9.82(s，1)ppm；
2-(2-氟-3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，2.03(m，1)，3.64(m，1)，4.80-4.97(q，2)，5.77(d，1)，7.20-7.42(m，8)ppm，和NMR(DMSO-d6/D2O)0.88(m，6)，2.02(m，1)，3.46(m，1)，4.55-4.83(q，2)，5.78(d，1)，7.17-7.37(m，8)ppm；
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-1-环己基甲基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.96-1.09(m，5)，1.51(d，1)，1.57(m，2)，1.68(m，2)，1.80(d，1)，3.55(m，1)，4.86(AB q，2：双重峰在4.78，4.93)，5.52(d，1)，6.60(d，1)，7.06(d，1)，7.19-7.33(m，8)，7.51(m，3)，10.32(s，1)ppm；
2-(2-甲基-3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.80(m，6)，2.04(m，1)，2.16(s，3)，3.55(m，1)，4.63-5.05(m，2)，5.78(m，1)，7.12-7.38(m，8)ppm；NMR(DMSO-d6)0.80(m，6)，2.04(m，1)，2.16(s，3)，3.55(m，1)，4.93-5.00(m，2)，5.78(m，1)，7.12-7.38(m，8)ppm；NMR(DMS DMSO-d6)0.88(m，6)，2.04(m，1)，2.16(s，3)，3.64(m，1)，4.84(dd，2)，5.60(d，1)，7.26(m，8)，9.42(t，1)ppm；和NMR(DMSO-d6)0.88(d，6)，2.06(m，1)，2.18(s，3)，3.64(m，1)，4.90(dd，2)，5.56(d，1)，7.38(m，8)，9.36(s，1)ppm；
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-3-甲基丁基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；NMR(DMSO-d6)0.74(d，3)，0.82(d，3)，1.37(m，1)，1.51(m，2)，3.73(m，1)，4.85(AB q，2：双重峰在4.76，4.95)，5.60(d，1)，7.15(d，1)，7.25-7.43(m，14)，9.86(s，1)ppm；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.86(m，6)，2.06(m，1)，3.64(m，2)，3.92(s，2)，4.90(m，2)，5.60(q，1)，7.34(m，8)，7.50(s，1)，8.46(bs，2)ppm；
2-(3-(胍基甲基)苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.88(m，6)，2.06(m，1)，3.70(m，1)，4.36(d，2)，4.96(dd，2)，5.60(d，1)，7.30(m，9)，7.94(t，1)ppm，和NMR(DMSO-d6)0.92(m，6)，2.12(m，1)，3.85(m，1)，4.46(d，2)，5.06(dd，2)，5.68(d，1)，7.40(m，9)，8.06(t，1)ppm；
2-(3-(1-亚氨基乙基氨基苯基))-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.83(m，6)，2.02(m，1)，2.30(s，3)，3.58(m，1)，4.78-4.90(m，2)，5.60(m，1)，7.20-7.43(m，9)ppm，和NMR(DMSO-d6)0.80(m，6)，2.00(m，1)，2.30(s，3)，3.60(m，1)，4.80-4.90(m，2)，5.60(m，1)，7.20-7.45(m，9)ppm；
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.88(m，6)，1.36(s，9)，2.04(m，1)，3.72(m，1)，4.08(m，2)，4.88(m，1)，5.00(m，1)，5.56(m，1)，5.68(d，1)，7.30(m，11)ppm；
2-(3-(乙氧羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.92(m，6)，1.20(t，3)，2.04(m，1)，3.76(m，1)，4.08(q，2)，4.20(s，2)，4.90(m，1)，5.08(m，1)，5.62(t，1)，7.30(m，11)ppm；
2-(3-(异丙氧羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.88(m，6)，1.14(d，6)，2.04(m，1)，3.72(m，1)，4.22(s，2)，4.74 9m，1)，4.86(m，1)，4.96(m，1)，5.52(t，1)，7.30(m，11)ppm；
2-(3-(2，2-二甲基丙基羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.92(m，6)，0.96(s，9)，2.02(s，2)，2.08(m，1)，3.73(m，2)，4.26(m，2)，4.91(m，1)，5.04(m，1)，5.58(dd，1)，7.23-7.37(m，10)，8.27(m，1)ppm；
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.85(m，6)，2.00(m，1)，2.40(m，2)，2.80(m，2)，5.00(m，1)，5.40(m，1)，7.25-7.50(m，11)，7.60(d，1)，8.40(s，3)，9.75(s，1)ppm，和NMR(DMSO-d6)0.85(m，6)，2.00(m，1)，2.40(m，2)，2.80(m，2)，5.00(m，1)，5.40(m，1)，7.25-7.50(m，12)，8.40(s，3)，9.75(s，1)ppm；
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙烯基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸，非对映异构体的混合物，NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，2.10(m，1)，4.10(m，1)，5.00(m，2)，5.65(m，1)，6.60(m，1)，7.05-7.60(m，14)，9.70(s，0.5)，9.75(s，0.5)ppm；
2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-苄氧羰基氨基-2-(4-羟基苯基)乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基]乙酸，NMR(DMSO-d6)0.83(d，3)，0.90(d，3)，2.05(m，1)，4.00(m，1)，4.15(m，1)，4.89(s，2)，5.57(d，1)，6.62(d，2)，7.04(d，2)，7.19-7.45(m，13)，7.65(m，1)，9.14(s，1)，9.67(s，1)ppm；
2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-苄氧羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基]乙酸，NMR(DMSO-d6)0.86(d，3)，0.92(d，3)，2.01(m，1)，2.83(AB q，2)，4.05(m，1)，4.28(m，1)，4.89(s，2)，5.57(d，1)，7.14(m，5)，7.25(m，10)，7.37(m，5)，7.83(d，1)，9.70(s，1)ppm，和NMR(DMSO-d6)0.86(d，3)，0.92(d，3)，2.01(m，1)，2.83(AB q，2)，3.94(m，1)，4.20(m，1)，4.88(s，2)，5.56(d，1)，6.52(m，1)，7.14(m，4)，7.25(m，10)，7.37(m，4)，7.51(d，1)，7.60(d，1)，9.69(s，1)ppm；
2-(2-氟-3-胍基苯基)-2-[(1-(1-苄氧羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基]乙酸，NMR(DMSO-d6)0.77-0.88(m，6)，2.05(m，1)，2.52(m，1)，2.79(m，1)，3.94(m，1)，4.23(m，1)，4.83(m，2)，5.71(m，1)，7.09-7.48(m，13)ppm；
2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-苯基羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基]乙酸，非对映异构体的混合物，NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，1.05(t，3)，2.05(m，1)，2.80(d，2)，3.80(m，2)，3.95(m，1)，4.20(m，1)，4.85(dd，2)，5.55(m，1)，7.10-7.45(m，13)，7.60(m，1)，9.85(m，1)ppm；
2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-乙氧羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基]乙酸，非对映异构体的混合物，NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，1.05(t，3)，2.05(m，1)，2.80(d，2)，3.80(m，2)，3.95(m，1)，4.20(m，1)，4.85(dd，2)，5.55(m，1)，7.10-7.45(m，13)，7.60(m，1)，9.85(m，1)ppm；
2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-苄氧羰基氨基-3-苯基丙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基]乙酸，NMR(DMSO-d6)0.87(m，6)，1.51(m，1)，1.65(m，1)，2.03(m，1)，3.85(m，2)，4.05(m，1)，4.20(m，1)，5.00(m，2)，5.46(d，1)，7.00(m，1)，7.07(m，1)，7.15-7.46(m，21)，9.64(s，1)ppm，和NMR(DMSO-d6)0.87(m，6)，1.51(m，1)，1.65(m，1)，2.03(m，1)，3.85(m，2)，4.05(m，1)，4.20(m，1)，5.00(m，2)，5.46(d，1)，7.00(m，1)，7.07(m，1)，7.15-7.46(m，21)，9.64(s，1)ppm；和
2-(3-(氨基)甲基苯基)-2-[(1-(1-苄氧羰基氨基-3-苯基丙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基]乙酸，非对映异构体的混合物，NMR(CD3OD)0.98(m，6)，1.75(m，1)，1.92(m，1)，2.18(m，1)，2.63(m，2)，4.04(m，3)，4.15(m，1)，5.13(m，2)，5.73(dd，1)，7.11-7.36(m，12)，7.45(m，1)，7.53(s，1)ppm。
                      实施例11
本实施例例示含有本发明的化合物或其药学可接受的盐的用于口服给药的代表性药物组合物的制备。
A.  成分                  ％wt./wt.
    本发明的化合物         20.0％
    乳糖                   79.5％
    硬脂酸镁               0.5％
将以上成分混合并分配到各含100mg的硬壳明胶胶囊中，一个胶囊约一个日剂量。
B.  成分                       ％wt./wt.
    本发明的化合物              20.0％
    硬脂酸镁                    0.9％
    淀粉                        8.6％
    乳糖                        69.6％
    PVP(聚乙烯吡咯烷酮)         0.9％
将除硬脂酸镁以外的以上成分合并，并用水作为制粒液体进行制粒。然后将配方干燥，与硬脂酸镁混合，并用适宜的压片机形成片剂。
C.  成分
    本发明的化合物               0.1g
    丙二醇                       20.0g
    聚乙二醇400                  20.0g
    聚山梨醇酯80                 1.0g
    水                           加至100mL
将本发明的化合物溶于丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨醇酯80中。然后搅拌下加入足量水以提供100mL溶液，并将其过滤和装瓶。
D.  成分                         ％wt./wt.
    本发明的化合物                20.0％
    花生油                        78.0％
    司盘60                        2.0％
将以上成分熔解，混合并填充到软弹性胶囊中。
E.  成分                         ％wt./wt.
    本发明的化合物                1.0％
    甲基或羧甲基纤维素            2.0％
    0.9％盐水                     加至100mL
将本发明的化合物溶于纤维素/盐水溶液中，过滤并装瓶使用。
                      实施例12
本实施例例示含有本发明的化合物或其药学可接受的盐的用于肠胃外给药的代表性药物组合物的制备：
成分
本发明的化合物                0.02g
丙二醇                        20.0g
聚乙二醇400                   20.0g
聚山梨醇酯80                  1.0g
0.9％盐水溶液                 加至100mL
将本发明的化合物溶于丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨醇酯80中。然后搅拌下加入足量0.9％盐水溶液以提供100mL I.V.溶液，用0.2m膜滤器过滤，并在无菌条件下包装。
                      实施例13
本实施例例示含有本发明的化合物或其药学可接受的盐的栓剂形式的代表性药物组合物的制备：
成分                         ％wt./wt.
本发明的化合物                1.0％
聚乙二醇1000                  74.5％
聚乙二醇4000                  24.5％
用蒸汽浴将成分一起熔解并混合，倾入含有2.5g总重的模子中。
                      实施例14
本实施例例示含有本发明的化合物或其药学可接受的盐的用于吹入的代表性药物配方的制备：
成分                          ％wt./wt.
微粉化的本发明的化合物         1.0％
微粉化的乳糖                   99.0％
将成分研磨，混合并包装在配有计量泵的吹入器中。
                      实施例15
本实施例例示含有本发明的化合物或其药学可接受的盐的喷雾形式的代表性药物配方的制备：
成分                     ％wt./wt.
本发明的化合物            0.005％
水                        89.995％
乙醇                      10.000％
将本发明的化合物溶于乙醇中并与水混合。然后将配方包装于配有计量泵的喷雾器中。
                      实施例16
本实施例例示含有本发明的化合物或其药学可接受的盐的气雾剂形式的代表性药物配方的制备：
成分                      ％wt./wt.
本发明的化合物             0.10％
抛射剂11/12                98.90％
油酸                       1.00％
将本发明的化合物分散在油酸和抛射剂中。然后将所得混合物倾入配有计量阀的气雾剂容器中。
                      实施例17
                     (体外测定)
根据Hendriks等人，“Colorimetric assay for carboxypeptidase N inserum”，Clinica Chimica Acta(1986)，Vol.157，pp.103-108和Zhao等人，“Identification and characterization of two thrombin-activatablefibrinolysis inhibitor isoforms”，Thromb.Haemost(1998)，Vol.80，pp.949-955中所述的方法，在体外测定中测试本发明的化合物。
血浆羧肽酶B的活化：
将以下试剂混合在一起，总体积为200μL：
20μL血浆羧肽酶B(1mg/mL或16.67μM)           最终1.67μM
10μL人凝血酶(0.2μM)                        最终10nM
5.3μL人凝血调节蛋白(1.89μM)                最终50nM
165μL活化缓冲液(20mM HEPES，pH7.8/150mM NaCl/5mM CaCl2)
将以上混合物于室温下温育15分钟。通过加入2μl PPACK、D-Phe-Pro-Arg氯甲基酮(100μM，最终1.0μM)终止活化过程。然后用含有0.1％BSA的活化缓冲液将混合物稀释1∶36。将所得稀释的混合物保持在冰上。
活化血浆羧肽酶活性测定：
混合以下物质：
36μL本发明的化合物(1.67×10μM，在33mM HEPES中，pH7.8)
12μL以上制备的活化血浆羧肽酶B混合物(最终33ng/测定或15.7nM)
[35μM(IC50)GEMSA用作阳性标准品]
[DMSO/缓冲液(最终1％)用作空白]
将所得样品混合物在室温下温育2分钟。向样品混合物中加入12μL 5mM马尿酰-Arg(最终1mM(＝Km))。将所得样品混合物在室温下温育30分钟。在反应结束时，通过将以下物质加入混合物中而将样品混合物中的产物，马尿酸转化成色原：
80μL 0.2M磷酸钠缓冲液，pH8.3
60μL在二噁烷(w/v)中的3％氰尿酰氯。
将样品良好混合，然后将150μL等分试样转入新的孔中。在383nm处测量样品的光密度。
在该测定中测试时，本发明的化合物表现出抑制活化的血浆羧肽酶B的活性的能力。
                    实施例18
                   (体外测定)
根据类似于Nagashima等人，“An inhibitor of activatedthrombin-activatable fibrinolysis inhibitor potentiates tissue-typeplasminogen activator-induced thrombolysis in a rabbit jugular veinthrombolysis model”，Thrombosis Research(2000)，Vol.98，pp.333-342中所述的方法进行以下体外血浆凝块溶解测定。
通过在室温和1500g下将含柠檬酸盐的血液(9∶1，含3.8％柠檬酸钠，v/v)离心15分钟而获得人或兔缺血小板的血浆。在96孔微滴板中，将30μL含柠檬酸盐的血浆与50nM凝血调节蛋白和不同浓度的在含75mM NaCl和0.005％吐温80的20mM HEPES，pH7.0中的抑制剂混合。立即将混合物以单独的等分试样加入另一含有凝血酶(最终2.5NIH单位/mL)、CaCl2(最终17mM)和组织型血纤蛋白溶解酶原活化剂(最终范围为0.03-0.07μg/mL)的孔中。混合物的总体积为120μL。在37℃下1小时内每一分钟用SpectraMAX 250微板分光光度计(Molecular Device Corporation，Sunnyvale，CA)测量405nm处的吸光度。将溶解时间定义为吸光度为凝固后达到坪值和在完全溶解得到的基线值之间的差的一半时的时间。
为了测试抑制剂在血浆中的稳定性，在一些测定中用血浆预温育抑制剂不同的数次，然后在测定中进行测试。
在该测定中测试时，本发明的化合物在用或不用血浆预温育的情况下均表现出增强由组织型血纤蛋白溶解酶原活化剂诱导的凝块溶解。
                   实施例19
                  (体内测定)
根据类似于Nagashima等人，“An inhibitor of activatedthrombin-activatable fibrinolysis inhibitor potentiates tisse-typeplasminogen activator-induced thrombolysis in a rabbit jugular veinthrombolysis model”，Thrombosis Research(2000)，Vol.98，pp.333-342中所述的方法进行以下体内测定。
如Nagashima等人所述建立兔颈静脉溶栓模型。用在氧中的5-8％异荧烷的混合物麻醉新西兰白兔(～2.5kg体重)，并将其保持于在氧中的0.5-2.5％异荧烷下。在面静脉、右和左耳缘静脉中插入套管以分别递送含柠檬酸盐的全血、静脉内输注本发明的化合物并收集血样。通过面静脉中的套管将300μL自体含柠檬酸盐的全血(9∶1，含3.8％柠檬酸钠)和80μl含Ca2+的凝血激酶的混合物注射至2-cm分离的颈静脉部分来引入血栓形成闭塞。10分钟后，将棉线插入通过血栓以将其固定。使血栓充分发展30分钟，然后再形成血流，并开始输注本发明的化合物。在血栓形成(指时间0样品)之前和在开始给予化合物之后1、10、30、60和90分钟将血样收集在3.8％柠檬酸盐(9∶1，v/v)和PPACK(1μM)中，测量化合物的血浆水平。将化合物和载体快速推注给药，然后恒量输注90分钟。在90分钟结束时，移出血栓以进行湿重测量。
将动物分成4组。第1组动物仅接受盐水。第2组动物仅接受组织型血纤蛋白溶解酶原活化剂(t-PA)。第3组动物接受t-PA和本发明的化合物。第4组动物接受t-PA和阳性对照(羧肽酶的小蛋白抑制剂)。用非参数Kruskal-Wallis单因子方差分析，然后作Mann-Whitney U检验来对结果进行统计学分析。
在该测定中测试时，本发明的化合物表现出溶解血栓的能力。
                       *****
虽然已参照具体实施方案描述了本发明，但本领域技术人员应该理解，可以在不背离本发明的真实构思和范围的情况下进行多种修改和等同替换。此外，可以进行多种修改以使特定的情况、材料、物质组成、方法、方法步骤适于本发明的目的、构思和范围。所有这些修改被认为在所附的权利要求的范围之内。

Claims (47)

1.式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
其中：
R1为氢、烷基、链烯基、芳烷基或芳烯基；
R2为-SH、-S-C(O)-R8、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2、-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；
R3为四唑、-C(O)OR6、-C(O)O-R7-OC(O)R5、-S(O)OR5、-S(O)2OR5、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-B(OR5)2；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、巯基、烷硫基、苯基、环烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
或者R4为N-杂环基，其中N-杂环基中的碳原子可以任选被以下基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，或者其中N-杂环基中的氮原子可以任选被以下基团取代：-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为亚环烷基(任选被烷基取代)、直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直链或支链亚链烯基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为-R7N(R6)C(O)OR8、卤代烷基、烷基(任选被羟基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、链烯基(任选被羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-杂环基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)；
条件是当R3为-C(O)OH或当R4为取代的芳基或取代的N-杂环基时，R2不能为-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；
所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物，或者为立体异构体的外消旋混合物。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1为氢；
R2为-SH或-S-C(O)-R8；
R3为四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
或者R4为N-杂环基，其中N-杂环基中的碳原子可以任选被以下基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，或者其中N-杂环基中的氮原子可以任选被以下基团取代：-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为任选被以下基团取代的直链或支链亚烷基链：羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；且
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。
3.权利要求2的化合物，其中：
R1为氢；
R2为-SH或-S-C(O)-R8；
R3为-C(O)OR6；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：卤素、硝基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；
R7为直链或支链亚烷基链；且
R8为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。
4.权利要求3的化合物，所述化合物选自以下：
2-(4-胍基苯基)-3-巯基丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-巯基丙酸；
2-(3-氨基苯基)-3-巯基丙酸；和
2-(2-氯-5-胍基苯基)-3-巯基丙酸。
5.权利要求2的化合物，其中：
R1为氢；
R2为-SH或-S-C(O)-R8；
R3为-C(O)OR6；
R4为3(4)-哌啶基，其中哌啶基中的氮原子任选被以下基团取代：-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；
R7为任选被以下基团取代的直链或支链亚烷基链：羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；且
R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。
6.权利要求5的化合物，所述化合物选自以下：
2-(哌啶-4-基)-3-巯基丙酸；
2-(1-脒基哌啶-4-基)-3-巯基丙酸；
2-(1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基)-3-巯基丙酸；
2-(1-(氨基甲基羰基)哌啶-4-基)-3-巯基丙酸；
2-(哌啶-3-基)-3-巯基丙酸；和
2-(1-脒基哌啶-3-基)-3-巯基丙酸。
7.权利要求1的化合物，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8；
R3为四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
或者R4为N-杂环基，其中N-杂环基中的碳原子可以任选被以下基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，或者其中N-杂环基中的氮原子可以任选被以下基团取代：-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为任选被以下基团取代的直链或支链亚烷基链：羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；且
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。
8.权利要求7的化合物，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8；
R3为-C(O)OR6；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：卤素、硝基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；
各个R7独立地为任选被以下基团取代的直链或支链亚烷基链：芳基、-N(R6)2或-C(O)OR6；且
R8为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。
9.权利要求8的化合物，所述化合物选自以下：
2-(3-胍基苯基)-3-膦酰基丙酸；
2-(3-氨基苯基)-3-((苯基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-氨基苯基)-3-((4-苯基丁基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-氨基苯基)-3-((戊基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((苯基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((4-苯基丁基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((戊基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((4-甲基苯基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((3-苯基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((3-苯基丙-2-烯基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((苯基甲基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((戊基)(羟基)膦酰基)丙酸甲酯；
2-(3-胍基苯基)-3-((乙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((2-苯基乙基)(羟基)膦酰基)丙酸；和
2-(3-胍基苯基)-3-((2-(甲基羰基)乙基)(羟基)膦酰基)丙酸。
10.权利要求1的化合物，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8；
R3为-C(O)OR6(其中R6为烷基、芳基或芳烷基)；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，其中各个R6独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R7为任选被以下基团取代的直链或支链亚烷基链：芳基、-N(R6)2或-C(O)OR6；且
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。
11.权利要求10的化合物，所述化合物选自以下：
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸叔丁酯；和
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸叔丁酯。
12.权利要求1的化合物，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；
R3为四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7为任选被以下基团取代的直链或支链亚烷基链：羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；且
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。
13.权利要求12的化合物，所述化合物选自以下：
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸叔丁酯；和
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸叔丁酯。
14.权利要求1的化合物，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；
R3为四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
或者R4为N-杂环基，其中N-杂环基中的碳原子可以任选被以下基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，或者其中N-杂环基中的氮原子可以任选被以下基团取代：-C(NR5)-N(R5)2-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为亚环烷基(任选被烷基取代)、直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直链或支链亚链烯基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为-R7N(R6)C(O)OR8、卤代烷基、烷基(任选被羟基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、链烯基(任选被羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-杂环基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。
15.权利要求14的化合物，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；
R3为四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为-R7N(R8)C(O)OR8、卤代烷基、烷基(任选被羟基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、链烯基(任选被羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-杂环基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。
16.权利要求15的化合物，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；
R3为四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为任选被以下基团取代的直链或支链亚烷基链：羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为烷基(任选被羟基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、链烯基(任选被羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或芳烯基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。
17.权利要求16的化合物，所述化合物选自以下：
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸甲酯；
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸甲酯；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
(2R)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1R)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
(2S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1R)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
(2R/S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1S)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
(2R/S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1R)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
(2R)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1S)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
(2S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1S)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸，叔丁酯；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-苯基乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(苄基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-(萘-1-基)乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-(4-甲氧基苯基)丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(甲基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-苄氧基乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-羟基乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-氨基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-苯基丁基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；和
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-苯基乙烯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸。
18.权利要求15的化合物，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；
R3为四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为任选被以下基团取代的直链或支链亚烷基链：羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为芳基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。
19.权利要求18的化合物，所述化合物选自以下：
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(萘-1-基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-三氟甲基苯基磺酰)氨基-2-甲基-丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-戊基苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-乙酰氨基苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-苯基苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；和
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸。
20.权利要求15的化合物，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；
R3为四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为-R7-N(R6)-C(O)OR8。
21.权利要求20的化合物，即2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基-2-(苄氧羰基)氨基丙基磺酰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸。
22.权利要求15的化合物，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；
R3为四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为N-杂环基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。
23.权利要求22的化合物，所述化合物选自以下：
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(噻吩-2-基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；和
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(苯并噻二唑基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸。
24.权利要求1的化合物，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8；
R3为-C(O)OR6；
R4为未取代的苯基或未取代的N-杂环基；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7为任选被以下基团取代的直链或支链亚烷基链：芳基、-N(R6)2或-C(O)OR6；且
R8为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。
25.权利要求24的化合物，所述化合物选自以下：
2-苯基-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-四氢异喹啉基-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸。
26.式(II)的化合物或其药学可接受的盐：
Figure A038114460017C1
其中：
R1为氢、烷基、链烯基、芳基或芳烯基；
R2为-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2、-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；
R3为四唑、-C(O)OR6、-C(O)O-R7-OC(O)R5、-S(O)OR5、-S(O)2OR5、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-B(OR5)2；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、巯基、烷硫基、苯基、环烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
或者R4为N-杂环基，其中N-杂环基中的碳原子可以任选被以下基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，或者其中N-杂环基中的氮原子可以任选被以下基团取代：-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为亚环烷基(任选被烷基取代)、直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直链或支链亚链烯基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为-R7N(R6)C(O)OR8、卤代烷基、烷基(任选被羟基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、链烯基(任选被羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-杂环基(任选被烷基取代、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6)；
条件是当R3为-C(O)OH或当R4为取代的芳基或取代的N-杂环基时，R2不能为-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；
所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物，或者为立体异构体的外消旋混合物。
27.权利要求26的化合物，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；
R3为四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7为直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；且
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。
28.权利要求27的化合物，所述化合物选自以下：
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-氨基苯基)-2-((苯基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-((1-氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；和
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄基氨基硫代羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸。
29.权利要求26的化合物，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；
R3为四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7为直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为烷基(任选被羟基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、链烯基(任选被以下基团取代：羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6)、芳烷基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或芳烯基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。
30.权利要求29的化合物，所述化合物选自以下：
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；和
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙烯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸。
31.权利要求26的化合物，其中：
R1为氢；
R2为-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2、-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；
R3为四唑；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
或者R4为N-杂环基，其中N-杂环基中的碳原子可以任选被以下基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，或者其中N-杂环基中的氮原子可以任选被以下基团取代：-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为亚环烷基(任选被烷基取代)、直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直链或支链亚链烯基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为-R7N(R6)C(O)OR8、卤代烷基、烷基(任选被羟基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、链烯基(任选被羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-杂环基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。
32.权利要求31的化合物，即2-甲基-1-[1-(3-胍基苯基)-1-四唑基甲氧基](羟基)膦酰基-丙基氨基甲酸苄酯。
33.式(III)的化合物或其药学可接受的盐：
Figure A038114460022C1
其中：
X为-CH2-或-O-；
R1为氢、烷基、链烯基、芳基或芳烯基；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；
R3为-C(O)OH；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、巯基、烷硫基、苯基、环烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
或者R4为N-杂环基，其中N-杂环基中的碳原子可以任选被以下基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，或者其中N-杂环基中的氮原子可以任选被以下基团取代：-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为亚环烷基(任选被烷基取代)、直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直链或支链亚链烯基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；且
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；
所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物，或者为立体异构体的外消旋混合物。
34.权利要求33的化合物，其中：
X为-O-；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8；且
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-N(R6)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)。
35.权利要求34的化合物，所述化合物选自以下：
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基乙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-(((苄氧羰基)氨基甲基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基己基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-氨基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-3-甲基丁基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(2-氯-3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-1-苯基甲基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(2-氟-3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-1-环己基甲基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(2-甲基-3-胍基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-胍基甲基)苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-(1-亚氨基乙基氨基苯基))-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-(乙氧羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-(异丙氧羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-(2，2-二甲基丙基羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸；和
2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙烯基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基)乙酸。
36.权利要求33的化合物，其中：
X为-O-；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；且
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-N(R6)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)。
37.权利要求36的化合物，所述化合物选自以下：
2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-苄氧羰基氨基-2-(4-羟基苯基)乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基]乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-苄氧羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基]乙酸；
2-(2-氟-3-胍基苯基)-2-[(1-(1-苄氧羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基]乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-苯基羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基]乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-乙氧羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基]乙酸；
2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-苄氧羰基氨基-3-苯基丙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基]乙酸；和
2-(3-(氨基)甲基苯基)-2-[(1-(1-苄氧羰基氨基-3-苯基丙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰氧基]乙酸。
38.权利要求33的化合物，其中：
X为-CH2-；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)R6或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8；且
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-N(R6)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)。
39.权利要求38的化合物，所述化合物选自以下：
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(甲基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(肼基羰基)苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基乙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基-3-甲基丁基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-(((苄氧羰基)氨基甲基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-胍基苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(2-氯-5-胍基苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(苄氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸；和
2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羟基)膦酰基)丙酸。
40.权利要求33的化合物，其中：
X为-CH2-；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；且
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-N(R6)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)。
41.权利要求40的化合物，所述化合物选自以下：
2-(3-胍基苯基)-3-(((1-苄氧羰基氨基-2-苯基乙基)羰基氨基甲基)(羟基)膦酰基)丙酸；和
2-(3-胍基苯基)-3-(((1-苄氧羰基氨基-2-苯基乙基)羰基氨基甲基)(羟基)膦酰基)丙酸。
42.一种用于治疗患有以血栓形成活性为特征的病症的哺乳动物的药物组合物，所述药物组合物包含药学可接受的赋形剂和式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
其中：
R1为氢、烷基、链烯基、芳烷基或芳烯基；
R2为-SH、-S-C(O)-R8、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2、-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；
R3为四唑、-C(O)OR6、-C(O)O-R7-OC(O)R5、-S(O)OR5、-S(O)2OR5、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-B(OR5)2；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、巯基、烷硫基、苯基、环烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
或者R4为N-杂环基，其中N-杂环基中的碳原子可以任选被以下基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，或者其中N-杂环基中的氮原子可以任选被以下基团取代：-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为亚环烷基(任选被烷基取代)、直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直链或支链亚链烯基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为-R7N(R6)C(O)OR8、卤代烷基、烷基(任选被羟基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、链烯基(任选被羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-杂环基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)；
条件是当R3为-C(O)OH或当R4为取代的芳基或取代的N-杂环基时，R2不能为-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；
所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物，或者为立体异构体的外消旋混合物。
43.一种用于治疗患有以血栓形成活性为特征的病症的哺乳动物的药物组合物，所述药物组合物包含药学可接受的赋形剂和式(II)的化合物或其药学可接受的盐：
Figure A038114460030C1
其中：
R1为氢、烷基、链烯基、芳基或芳烯基；
R2为-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2、-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；
R3为四唑、-C(O)OR6、-C(O)O-R7-OC(O)R5、-S(O)OR5、-S(O)2OR5、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-B(OR5)2；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、巯基、烷硫基、苯基、环烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
或者R4为N-杂环基，其中N-杂环基中的碳原子可以任选被以下基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，或者其中N-杂环基中的氮原子可以任选被以下基团取代：-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为亚环烷基(任选被烷基取代)、直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直链或支链亚链烯基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为-R7N(R6)C(O)OR8、卤代烷基、烷基(任选被羟基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、链烯基(任选被羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-杂环基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)；
条件是当R3为-C(O)OH或当R4为取代的芳基或取代的N-杂环基时，R2不能为-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；
所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物，或者为立体异构体的外消旋混合物。
44.一种用于治疗患有以血栓形成活性为特征的病症的哺乳动物的药物组合物，所述药物组合物包含药学可接受的赋形剂和式(III)的化合物或其药学可接受的盐：
Figure A038114460032C1
其中：
X为-CH2-或-O-；
R1为氢、烷基、链烯基、芳基或芳烯基；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；
R3为-C(O)OH；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、巯基、烷硫基、苯基、环烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
或者R4为N-杂环基，其中N-杂环基中的碳原子可以任选被以下基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，或者其中N-杂环基中的氮原子可以任选被以下基团取代：-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为亚环烷基(任选被烷基取代)、直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直链或支链亚链烯基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；且
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；
所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物，或者为立体异构体的外消旋混合物。
45.一种治疗以血栓形成活性为特征的病症的方法，所述方法包括给予患有以血栓形成活性为特征的病症的哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
其中：
R1为氢、烷基、链烯基、芳烷基或芳烯基；
R2为-SH、-S-C(O)-R8、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2、-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；
R3为四唑、-C(O)OR6、-C(O)O-R7-OC(O)R5、-S(O)OR5、-S(O)2OR5、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-B(OR5)2；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、巯基、烷硫基、苯基、环烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
或者R4为N-杂环基，其中N-杂环基中的碳原子可以任选被以下基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，或者其中N-杂环基中的氮原子可以任选被以下基团取代：-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为亚环烷基(任选被烷基取代)、直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直链或支链亚链烯基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为-R7N(R6)C(O)OR8、卤代烷基、烷基(任选被羟基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、链烯基(任选被羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-杂环基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)；
条件是当R3为-C(O)OH或当R4为取代的芳基或取代的N-杂环基时，R2不能为-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；
所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物，或者为立体异构体的外消旋混合物。
46.一种治疗以血栓形成活性为特征的病症的方法，所述方法包括给予患有以血栓形成活性为特征的病症的哺乳动物治疗有效量的式(II)的化合物或其药学可接受的盐：
Figure A038114460035C1
其中：
R1为氢、烷基、链烯基、芳基或芳烯基；
R2为-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2、-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；
R3为四唑、-C(O)OR6、-C(O)O-R7-OC(O)R5、-S(O)OR5、-S(O)2OR5、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-B(OR5)2；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、巯基、烷硫基、苯基、环烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
或者R4为N-杂环基，其中N-杂环基中的碳原子可以任选被以下基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，或者其中N-杂环基中的氮原子可以任选被以下基团取代：-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为亚环烷基(任选被烷基取代)、直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直链或支链亚链烯基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且
R9为-R7N(R6)C(O)OR8、卤代烷基、烷基(任选被羟基、烷氧基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、链烯基(任选被羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-杂环基(任选被烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)；
条件是当R3为-C(O)OH或当R4为取代的芳基或取代的N-杂环基时，R2不能为-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；
所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物，或者为立体异构体的外消旋混合物。
47.一种治疗以血栓形成活性为特征的病症的方法，所述方法包括给予患有以血栓形成活性为特征的病症的哺乳动物治疗有效量的式(III)的化合物或其药学可接受的盐：
Figure A038114460037C1
其中：
X为-CH2-或-O-；
R1为氢、烷基、链烯基、芳基或芳烯基；
R2为-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；
R3为-C(O)OH；
R4为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、巯基、烷硫基、苯基、环烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)；
或者R4为N-杂环基，其中N-杂环基中的碳原子可以任选被以下基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R6 2)，或者其中N-杂环基中的氮原子可以任选被以下基团取代：-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；
各个R5独立地为氢、烷基或芳烷基；
各个R6独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；
各个R7独立地为亚环烷基(任选被烷基取代)、直链或支链亚烷基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直链或支链亚链烯基链(任选被羟基、巯基、烷硫基、芳基、环烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；且
各个R8独立地为烷基、链烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；
所述化合物为单一立体异构体、立体异构体的混合物，或者为立体异构体的外消旋混合物。
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