JP2005516972A - 血栓疾患の治療のためのtafi−a阻害剤として使用される3−(イミダゾリル)−2−アミノプロピオン酸 - Google Patents

血栓疾患の治療のためのtafi−a阻害剤として使用される3−(イミダゾリル)−2−アミノプロピオン酸 Download PDF

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Abstract

nが1〜4である、R1が場合により置換されるC1-6アルキル、C2-6アルケニル又はC2-6アルキニル、ヘテロ環、芳香族へテロ環、アリール又は水素である、及びR2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立に水素及び場合により置換されるC1-6アルキルから選ばれる、式Iに記載の化合物は新規である。それらは血栓状態及びフィブリン沈積に関連する他の病理の治療において有用である。

Description

本発明はTAFIa阻害剤の阻害剤である、及び疾患の治療において有用である、一連の新規3−(イミダゾリル)−2−(3’−アミノ−ポリメチレンイミノ)プロピオン酸誘導体に関する。
背景
精巧な機構が血管損傷の事件において体を修復する及びそのようにしてホメオスタシスを維持するために哺乳類において発達している。損傷を受けた血管はその領域への血流を減少させるよう収縮し、血小板は凝集してその領域からの血液の損失を減少させ、及びフィブリノーゲンは切断されてフィブリンを生成し、それはその後重合し及び血餅を形成する。この血餅は血管損傷の領域を覆い、血液損失を避ける。重合したフィブリンはまたその後の修復プロセスを高める臨時のマトリックスを提供する。血管が一旦修復されたら、血餅は溶解する。血餅の形成を引き起こすプロセスは共凝集カスケードであり、及びその溶解を引き起こすプロセスはフィブリン溶解カスケードである。血液共凝集プロセスにおける不均衡は多くの及び異種類の疾患状態の起源にあると考えられており、それらは所望されないフィブリンの集積により関連付けられる。フィブリン集積のスケールはヒト体内における2の生化学カスケード間の繊細な平衡により決定される。共凝集及びフィブリン溶解の間の平衡を調節しうる剤はそれゆえこれらの疾患状態の治療において潜在的に価値がある。
研究は、共凝集及びフィブリン溶解がα−トロンビンの生成をとおして関連付けられるということを示している。α−トロンビンは血液共凝集カスケードの最終生成物であり、及びフィブリノーゲンのフィブリンへの変換を担う。共凝集を仲介することに加えて、α−トロンビンはまた血餅がセリンプロテアーゼプラスミンにより壊される速度を減少させる。α−トロンビンのこの抗フィブリン溶解作用を仲介するタンパク質はTAFI(Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor(トロンビン活性化可能フィブリン溶解阻害剤))である。
TAFIはヒト血漿中に見られる60kDaの糖タンパク質である。それはまたプロカルボキシペプチダーゼB、カルボキシペプチダーゼB、血漿カルボキシペプチダーゼB、カルボキシペプチダーゼU及びカルボキシペプチダーゼRとしても知られる。共凝集カスケードの開始に続いて、それは活性化形、TAFIaに変換され、それに際してそれは発展する血餅のフィブリンマトリックスに作用してその溶解を妨げる。TAFIは不活性形で約75nMの濃度で正常血漿中を循環する。トロンビンは不活性チモーゲンを活性TAFI(TAFIa)に変換し、それはトロンボモジュリンにより約1250倍に増大される反応である。一旦活性化されたら、TAFIaは発展するフィブリン血餅からC−末端アルギニン及びリジン残基の両方を切断する。フィブリンマトリックスの表面からのこれらの二塩基アミノ酸の除去は、フィブリン溶解の鍵となる仲介者:組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)及びその基質でプラスミンの前駆体である、プラスミノーゲンの結合を阻害することにより血餅溶解を弱める。tPA及びプラスミノーゲンの両方はC−末端リジン残基にしっかりと結合するクリングルドメインと呼ばれる構造モチーフを含む。これらの結合部位の除去はtPA、プラスミノーゲン及びフィブリンの間の三成分複合体の形成を妨げ、及びこれはプラスミノーゲンからプラスミンへの変換を阻害し、したがって、血餅を速い崩壊から保護する。
TAFIa阻害剤の存在下では、TAFIaは血餅のフィブリン溶解を阻害するために上記に示されるように発展するフィブリン血餅に作用することができないであろう。したがって、TAFIa阻害剤はフィブリン溶解を高める役割を果たすはずである。
共凝集及びフィブリン溶解の間の正常な平衡が共凝集に傾いて妨げられている病状においては、正常よりも大量のフィブリンが存在するであろうことが見られうる。このことは、患者が、血栓集積が関係している1以上の状態を発展するであろうことをより起こりうるものにさせる。そのような患者はプロ−フィブリン溶解剤での治療から恩恵を受けると予想されうる。McKay et al.Biochemistry 1987, 17, 401)はいくつかの化合物の膵臓起源のウシカルボキシペプチダーゼBの競合阻害剤としての試験を開示した。阻害はウシカルボキシペプチダーゼBの活性中心のチロシン及びグルタミン酸の、ブロモアセチル−D−アルギニン又はブロモアセトアミドブチルグアニヂンによる不可逆性のアルキル化からの保護における阻害剤効率により計測された。上記阻害剤はブラヂキニンポテンシエーターとしてはたらきうることが示唆される。膵臓起源のウシ酵素はヒト血漿中に見られるものとは非常に異なり、そのため一方の阻害剤が他方を阻害することは期待できないであろう。さらに、上記阻害剤は非常に異なる利用性に方向付けられている。したがって、この開示はTAFIa阻害剤又はそれらの利用性の教示を提供しない。
Redlitz et al.J. Clin. Invest. 1995, 96, 2534)は血餅の形成における血漿カルボキシペプチダーゼB(pCPB又はTAFI)の関連を教示する。血餅の溶解がpCPBの不在及び存在下で引き起こされ、それに際してpCPBの存在は血餅溶解を遅らせることが発見された。pCPBが関連することを確認するために、2のコントロール反応;溶解実験がpCPB及びジャガイモカルボキシペプチダーゼ阻害剤、PCIの存在下で繰り返された第一の反応、及び上記溶解反応がpCPBが除去された血漿の存在下で行われた第二の反応が行われた。両方の場合において、溶解は阻害されずに進んだ。
Boffa et al.J. Biol. Chem. 1998, 273, 2127)はグリコシル化、活性化、熱安定性及び酵素特性に関して血漿及び組換えTAFI及びTAFIaを比較する。これらの競合阻害剤についての阻害定数が決定された:ε−アミノカプロン酸(ε−ACA)、2−グアニヂノエチルメルカプト琥珀酸(GEMSA)及びジャガイモカルボキシペプチダーゼ阻害剤(PCI)。
多くのカルボキシペプチダーゼ(すなわち、ペプチドからC−末端アミノ酸を切断する酵素)がある。それらは、それらが切断するアミノ酸の型に因り、酸性、中性又は塩基性として分類されうる。塩基性カルボキシペプチダーゼはアルギニン、リジン及びヒスチヂンを切断する。TAFIaは塩基性カルボキシペプチダーゼの特定のサブセットのメンバーである。本発明に関して、Redlitz et al.及びBoffa et al.により上記に開示された阻害剤は治療適用のために好適なTAFIa阻害剤として考えるには弱すぎ、非特異的であり又はそうでなければ好適でない。さらに、血餅溶解におけるTAFIaの役割が説明される一方で、TAFIa阻害剤が疾患を治療するために使用されうるという示唆は全くない。
US−A−5993815は、C−末端リジン又はアルギニンが無傷のペプチドから切断されているそれらの障害を治療するために、TAFIチモーゲンに結合し、それによりその活性化を阻害するペプチドの使用を教示する。好適な障害は関節炎、敗血症、血栓症、卒中、深層静脈血栓症及び心筋梗塞である。使用されるペプチドは抗体又は機能的に活性な断片である。上記ペプチドはin vivoでフィブリン溶解を促進する量で使用されるべきである。
WO00/66550及びWO00/66557はカルボキシペプチダーゼUの阻害剤として有用な広いクラスの化合物を開示する。カルボキシペプチダーゼUの阻害剤はフィブリン溶解を促進すると仮定され、及びそれゆえ上記化合物は血栓状態の治療において有用であるとして教示される。好適な分析の詳細が与えられるが、この主張を支持するデータはない。
WO00/66152はカルボキシペプチダーゼU阻害剤及びトロンビン阻害剤を含む調剤を開示する。好適なカルボキシペプチダーゼU阻害剤はWO00/66550のものである。上記調剤は血栓状態の治療において主に有用であるとして教示される。
WO01/19836は血栓疾患の治療又は予防のために好適なカルボキシペプチダーゼB阻害剤として一連のフォスフォン酸エステル及びそのアナログを開示する。
WO02/14285はTAFIaの阻害剤である一連のα−イミダゾリルメチル−ω−アミノカルボン酸及びNα−(ω−アミノアルキル)−ヒスチヂン誘導体を開示する。上記化合物はいくつかの状態の治療において潜在的に有用であると考えられている。
本発明はTAFIa阻害剤のさらなるクラスを開示する。
発明の説明
第一の局面において、本発明は一般式Iに記載の化合物:
Figure 2005516972
{式中:
nは1、2、3又は4である;
1
(a)場合により置換される直鎖又は有枝鎖のC1-6アルキル基、
(b)場合により置換される直鎖又は有枝鎖のC2-6アルケニル基、
(c)場合により置換される直鎖又は有枝鎖のC2-6アルキニル基、
(d)アリール、
(e)芳香族へテロ環、
(f)ヘテロ環、及び
(g)水素;
から選ばれる;
ここで、上記基(a)、(b)及び(c)における場合による置換基は:C3-7シクロアルキル、アリール、芳香族へテロ環、ヘテロ環、OR9、NR910、S(O)p9、OC(O)R10、CO29、CONR910、SO2NR910、ハロ及びNHSO29から選ばれ、及びpは0、1又は2である;
2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立に水素及び場合によりOR9又はハロにより置換される直鎖又は有枝鎖のC1-6アルキルから選ばれる;
9及びR10はそれぞれ独立に水素及び直鎖又は有枝鎖のC1-6アルキルから選ばれる;
アリールは場合によりR11、ハロ、OR12、NR1213、NR12CO211、CO212、NR12SO211、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR12、S(O)R11、SO211、OC(O)R12、SO2NR1213及びC(O)NR1213から選ばれる1以上の基で置換される6〜14員の芳香族単環状または融合ポリ環状炭素環状基であり、ここで、R11は直鎖又は有枝鎖のC1-6アルキルであり、及びR12及びR13はそれぞれ独立に水素及び直鎖又は有枝鎖のC1-6アルキルから選ばれる;
芳香族へテロ環は、それぞれ独立にO、S及びNから選ばれる1〜3のヘテロ原子を含む5〜7員の芳香環であり、前記環は場合によりOR12、NR1213、CO212、NR12CO211、R11、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR12、S(O)R11、SO211、OC(O)R12、NR12SO211、SO2NR1213及びC(O)NR1213から選ばれる1以上の基で置換される;及び
ヘテロ環は、それぞれ独立にO、S及びNから選ばれる1〜3のヘテロ原子を含む3〜8員環であり、前記環は飽和又は部分的に飽和であり、前記環はさらに場合によりOR12、NR1213、CO212、NR12CO213、R11、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR12、S(O)R11、SO211、OC(O)R12、NR12SO211、SO2NR1213及びC(O)NR1213から選ばれる1以上の基で置換される}
若しくはその互変異性体又は前記化合物若しくは前記互変異性体の医薬として許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
本明細書中で使用されるとき:
i)ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード基を含む。
ii)ハロアルキルは2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、クロロヂフルオロメチル及びトリクロロメチルの如き、モノハロアルキル、ポリハロアルキル及びペルハロアルキルを含む。
iii)別段の定めなき限り、アルキルは直鎖及び有枝鎖アルキルを含む。
一般式Iに記載の化合物において、R1基及びC(R2)(R3)(アミノ酸)基は共有結合を形成するために使用されうるイミダゾール環のどの原子でも結合されうること、及び上記一般式はR1基を 2 −及び 3 −位に、C(R2)(R3)(アミノ酸)基を 4 −及び 5 −位に限定するものとして解釈されるべきではないことが意図されることが理解されるであろう。さらに、2の基は両方がイミダゾール環の同じ原子に結合されえないこと、及びイミダゾール環の( 1 といわれる慣習による)窒素原子の1のみが共有結合を形成するために使用されうることが理解されるであろう。したがって、可能性のある置換パターンは1,2−;1,4−;1,5−;2,4−及び2,5−である。上記イミダゾールが2,4−又は2,5−置換されたとき、 1 −位で結合された水素原子がある。式Iに記載のいくつかの化合物は1超の互変異性形で存在しうる。一般式Iのイミダゾールが2−及び4−位で置換される場合、2,4−二置換イミダゾールは互変異性化し、対応する2,5−二置換イミダゾールを形成しうる。さらに、化合物がヒドロキシル基で置換される芳香族へテロ環を含む場合、それは「ケト」互変異性体として存在しうる。2−ヒドロキシピリヂン及び2−ピリドンの間の互変異性関係はこの現象の周知の例である。式Iの化合物の全ての上記互変異性体は、それらの混合物を含んで、本発明の範囲内に含まれる。
式Iの化合物は1以上の不斉炭素原子(キラル中心)を含み、及びそれゆえエナンチオマー、ヂアステレオマー及びエピマーの如き、2以上の光学立体異性形で存在しうる。式Iの化合物が炭素−炭素二重結合を含む場合、シス(Z)/トランス(E)立体異性がまた起こりうる。式Iの化合物の全ての上記個々の立体異性体及びラセミ体を含むそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
個々の立体異性体は、例えば、化合物の又はそれらの好適な塩若しくは溶媒和物の混合物の留分結晶化による又はクロマトグラフィーによるような、慣用の技術により混合物から分離されうる。特に、式Iの化合物の個々のエナンチオマーは、適切なように、好適なキラル支持を用いた対応するラセミ体のH.P.L.C.による又は好適な光学活性酸又は塩基での対応するラセミ体の反応により形成されたヂアステレオアイソマー塩の留分結晶化によるように、分割により調製されうる。個々のエナンチオマーはまた上記分割法により調製される対応する光学的に純粋な中間体からも得られうる。これらの一般的原理はJ. Jacques及びA. Collet(“Enantiomers, Racemates and Resolutions”, Wiley, NY, 1981)によって及びW. Liu(“Handbook of Chiral Chemicals”, D. Ager(ed.), M. Dekker, NY, 1999;チャプター8)によってより詳細に議論される。
式Iの化合物が酸性及び塩基性の機能基の両方を有することが理解されるであろう。それゆえ、一般式において示される非荷電形に加えて、それらは内部塩(双極性イオン)として存在しうる。さらに、それらは酸及び塩基と共に医薬として許容される塩を形成しうる。上記双極性イオン及び塩は本発明の範囲内に含まれる。
式Iの化合物の医薬として許容される塩は、適切なように、式Iの化合物の溶液及び所望の酸又は塩基を共に混合することにより容易に調製されうる。上記塩は溶液から沈殿し及びろ過により回収されうる又は上記溶媒の蒸発により回復されうる。塩はまた式Iの化合物の溶液を適切なイオン交換樹脂で平衡化することによるような、イオン交換によっても調製されうる。イオン交換はまた医薬として許容されない酸又は塩基での塩の如き式Iの化合物の1の塩形を、他の塩形に変換するためにも使用されうる。これらの方法は一般的に本分野において周知である。好適な酸添加塩は非毒性塩を形成する酸から形成され、及び例は塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、硫酸、重硫酸、硝酸、リン酸、リン酸水素、酢酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、琥珀酸、糖酸、ベンゾエート、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、p−トルエンスルフォン酸及びパモエート塩である。好適な塩基性塩は非毒性塩を形成する塩基から形成され、及び例はナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びヂエタノールアミン塩である。医薬として許容される塩の概略についてはBerge et al.J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1)を参照のこと。
式Iの化合物は医薬として許容される(水和物を含む)溶媒和物を形成しうる。これらの溶媒和物はまた本発明の範囲内に含まれる。
式Iの化合物は1以上の結晶形で存在しうる。これらの同質異像は、それらの混合物を含んで、また本発明の範囲内に含まれる。
本発明の範囲はさらに式Iの化合物のプロドラッグ、すなわち、上記に明確に再引用される1以上の機能基が、それらがin vivoで親化合物に変換されるように改変されている上記化合物の医薬として許容される誘導体を含む。好適なプロドラッグはDrugs of Today 1983, 19, 499−538及びAnnual Reports in Medicinal Chemistry 1975, 10, 306−326において議論される。
式Iの化合物の絶対立体化学は以下の式IA又は式IB中に示されるとおりでありうる。慣用により、IAのキラル中心での絶対立体化学は‘S’といわれ、及びIBのそれは‘R’といわれる。式IAの化合物は特に好ましい。
Figure 2005516972
式Iの好ましい化合物は、イミダゾールが 2 又は 4 位でC(R2)(R3)(アミノ酸)基により置換され、それぞれ式IC及びIDの化合物を与えるものを含む。特に好ましいものは、R1がイミダゾール基の 4 位で結合され及びC(R2)(R3)(アミノ酸)基が 2 位で結合され、式IC1の2,4−二置換イミダゾールを与える又はR1がイミダゾール基の 1 位で結合され及びC(R2)(R3)(アミノ酸)基が 4 位で結合され、式ID1の1,4−二置換イミダゾールを与える、それらの式Iの化合物である。最も好ましいものは、R1がイミダゾール基の 1 位で結合され及びC(R2)(R3)(アミノ酸)基が 4 位で結合され、式ID1の1,4−二置換イミダゾールを与える、それらの式Iの化合物である。
Figure 2005516972
好ましくは、nは2又は3である。より好ましくは、nは2である。
好ましくは、R1は水素、アリール又は場合によりC3-7シクロアルキル基及びアリールから選ばれる基により置換されるC1-6アルキル基である。より好ましくは、R1は水素、アリール又は場合によりシクロへキシル及びアリールから選ばれる基により置換されるC1-6アルキル基である。1のさらにより好ましい態様においては、R1はフェニル、C1-5アルキル、フェニル−C1-3アルキル、シクロヘキシル−C1-3アルキル又は水素である。第二のさらにより好ましい態様においては、R1はアリール、プロピル又は水素である。最も好ましくは、R1はプロピルである。
好ましくは、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立に水素及びC1-3アルキルから選ばれる。より好ましくは、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立に水素及びメチルから選ばれる。最も好ましくは、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は全て水素である。
好ましくは、R9及びR10はそれぞれ独立に水素及びC1-3アルキルから選ばれる。
より好ましくは、R9及びR10はそれぞれ独立に水素及びメチルから選ばれる。
最も好ましくはR9及びR10は両方とも水素である。
アリールは場合により置換されるフェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフェナントレニルを含む。好ましくは、アリールは場合によりR11、ハロ、OR12、NR1213、CO212、NHSO211、CN及びハロアルキルから選ばれる1〜3の基により置換されるフェニルである。より好ましくは、アリールはフェニルである。
好ましくは、芳香族へテロ環は、場合によりOR12、NR1213、CO212、NR12CO211、R11、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR12、S(O)R11、SO211、OC(O)R12、NR12SO211、SO2NR1213及びC(O)NR1213から選ばれる1〜3の基により置換される、フリール、チエニル、ピローリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサヂアゾリル、チアヂアゾリル、トリアゾリル、ピリヂル、ピリダジニル、ピリミヂニル、ピラジニル及びトリアジニルを含む、それぞれ独立にO、S及びNから選ばれる1〜3のヘテロ原子を含む5又は6員の芳香環である。より好ましくは、芳香族へテロ環は、それぞれ独立にO、S及びNから選ばれる1又は2のヘテロ原子を含む5又は6員の芳香環として定義され、前記へテロ環状基は場合によりOR12、NR1213、CO212、NR12CO211、R11、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR12、S(O)R11、SO211、OC(O)R12、NR12SO211、SO2NR1213及びC(O)NR1213から選ばれる1〜3の基により置換される。最も好ましくは、芳香族へテロ環は、それぞれ独立にO、S及びNから選ばれる1又は2のヘテロ原子を含む、置換されない5又は6員の芳香環である。
好ましくは、ヘテロ環はそれぞれ独立にO、S及びNから選ばれる1又は2のヘテロ原子を含む3〜8員の環であり、前記環は、場合によりOR12、NR1213、CO212、NR12CO211、R11、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR12、S(O)R11、SO211、OC(O)R12、NR12SO211、SO2NR1213及びC(O)NR1213から選ばれる1〜3の基により置換され、飽和又は部分的に飽和である。より好ましくは、ヘテロ環はそれぞれ独立にO、S及びNから選ばれる1又は2のヘテロ原子を含む5又は6員環であり、前記環は場合によりOR12、NR1213、CO212、NR12CO211、R11、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR12、S(O)R11、SO211、OC(O)R12、NR12SO211、SO2NR1213及びC(O)NR1213から選ばれる1〜3の基により置換され、飽和又は部分的に飽和である。最も好ましくは、ヘテロ環はそれぞれ独立にO、S及びNから選ばれる1又は2のヘテロ原子を含む、置換されない5又は6員環であり、前記環はオキシラニル、アゼチヂニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピローリヂニル、ヂオキソラニル、ヂヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、ピペリヂニル及びピペラジニルを含み、飽和又は部分的に飽和である。
本発明に係る好ましい化合物は:
(+)−(2S)−2−[(3S)−3−アミノピローリヂニル]−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピオン酸(実施例2);
(+)−(2S)−2−[(3S)−3−アミノピローリヂニル]−3−(1−プロピル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピオン酸(実施例4);
(2S)−2−[(3S)−3−アミノピローリヂニル]−3−(1−イソペンチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピオン酸(実施例5);
(+)−(2S)−2−[(3S)−3−アミノピローリヂニル]−3−[1−(2−シクロヘキシルエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]プロピオン酸(実施例6);
(+)−(2S)−2−[(3S)−3−アミノピローリヂニル]−3−[1−(2−フェニルエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]プロピオン酸(実施例8);及び
(+)−(2S)−2−[(3S)−3−アミノピローリヂニル]−3−[1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]プロピオン酸(実施例9)
である。
特に好ましいものは(+)−(2S)−2−[(3S)−3−アミノピローリヂニル]−3−(1−プロピル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピオン酸(実施例4)である。
式Iの化合物はTAFIaの阻害剤である。TAFIaの阻害は、さらに以下に示される、Boffa et al.J. Biol. Chem. 1998, 273, 2127)の方法に基づいた分析を用いて行われうる。化合物の活性は計算されたKi値により特徴付けられる。一般的に、本発明に係る化合物は10μM以下のKi値を有する。より優れた化合物は1μM以下又は100nM以下のKi値を有する。最も可能性のある化合物は25nM以下のKi値を有する。
式Iの化合物は他のカルボキシペプチダーゼ及び特にカルボキシペプチダーゼN(CPN)よりTAFIaについて選択的である。CPNの所望されない阻害は臨床的使用における所望されない副作用の最もありうる原因であると考えられている。選択性はCPNについてのKiに対するTAFIaについてのKiの割合として表されうる。
一般的に、本発明に係る化合物は少なくとも5の選択率を有する。より優れた化合物は少なくとも10の選択率を有する。最も選択的な化合物は少なくとも50の選択率を有する。
式Iの化合物は、以下に及び実施例及び調製の節中に示される、一般的な方法にしたがって調製されうる。これらの方法は本発明に係るさらなる局面を提供する。それにもかかわらず、当業者は、本発明に係る化合物が、本明細書中に示される方法の適合、及び/又は本分野において知られる多くの方法の適合により、本明細書中に示されるもの以外の方法により作出されうるということを理解するであろう。本明細書中で特に言及される合成変換法は、所望の物質が効率的に組み立てられうる順序でさまざまな異なる配列で行われうるということが理解されるべきである。当業者は与えられる標的物質の合成のための反応の最も効率的な配列について判断及び技能を実行するであろう。
感受性の機能基は本発明に係る物質の合成の間、保護され及び脱保護される必要がありうるということが当業者に明らかであろう。このことは、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts(“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3RD edition, Wiley−Interscience, NY, 1999)により示されるような慣用の技術により達成されうる。
式Iの化合物は式II(式中、P1は低アルキル基、ベンジル基又は他のカルボキシル保護基である)の対応するエステルから調製されうる。
Figure 2005516972
1は好ましくはメチル又はエチルの如き低アルキル基であり、その場合、この段階についての好適な条件は1〜3日間ヂオキサン中でのNaOHでの処理を含む。
式IIの化合物は式III(式中、P2は第三−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はフルオレニルメチルオキシカルボニル基又は他のアミン保護基である)の対応する保護されたアミンから調製されうる。R8がHである場合、上記調製は脱保護段階のみを含む。R8がH以外である場合、還元的アミン化反応の如き、さらなる段階がR8を導入するために必要である。
Figure 2005516972
あるいは、式IIIの化合物はアミンの脱保護の前に対応する酸IVに変換され、式Iの化合物を与えうる。
Figure 2005516972
式IIIの化合物は、式VIの環状アミンとの反応により、式Vのイミダゾール酢酸誘導体から調製されることができ、ここで、Xは塩素、臭素若しくはヨー素原子の如き脱離基又はメタンスルフォン酸若しくはトリフルオロメタンスルフォン酸基である。
Figure 2005516972
式Vの化合物は、式VIIIのエステルの直接ハロゲン化により、式VIIの対応するヒドロキシ酸誘導体から調製されることができ、ここで、XはBrである。
Figure 2005516972
式VI、VII、及びVIIIの化合物は既知である又は上記既知の化合物の調製について使用されるものと類似の方法により調製されうる。
式IIIの化合物はあるいは式Xの化合物との反応により式IXのα−アミノイミダゾール酢酸誘導体から調製されることができ、ここで、YA及びYBは塩素、臭素若しくはヨー素原子の如き脱離基又はメタンスルフォン酸若しくはトリフルオロメタンスルフォン酸基である。
Figure 2005516972
式IXの化合物は既知である又は上記既知の化合物の調製について使用されるものに類似の方法により調製されうる。YA及びYBが同じであるとき、式Xの化合物は式XIの対応するヂオールから調製されうる。YA及びYBが異なる、式Xの化合物は好適な二機能性出発物質の合成により段階的な様式で調製されうる。
Figure 2005516972
式XIの化合物は式XIIの対応するヂエステル又は式XIIIのヒドロキシエステルから調製されうる。アスパラギン酸、グルタミン酸及びセリンの如きアミノ酸の誘導体及び/又はホモログであるこれらの化合物は、一般的に既知である又は既知の方法の単純な改変により入手可能である。
Figure 2005516972
この段階についての好適な条件はテトラヒドロフラン及びメタノール中の2eq NaBH4での処理を含む。
上記の変形において、式IIIの化合物は式XIVのアミノ−アルコール誘導体の分子内環状化により調製されうる。
Figure 2005516972
この段階についての好適な条件はヂクロロメタン中の1eqの塩化メタンスルフォニル及び2eqのトリエチルアミンでの処理を含む。
式XIVの化合物は式XVの化合物の脱保護により調製されることができ、ここで、P3はベンジル、2−テトラヒドロピラニル又は他のアルコール保護基である。R7がHであるとき、ヒドロキシ保護基は式XVIのオキサゾリヂンとして便利に保護されうる。
Figure 2005516972
オキサゾリヂン保護基は酸性加水分解により除去されうる。この段階についての好適な条件はヂオキサン中のHClでの処理を含む。
式XV及びXVIの化合物は還元条件下での式XVII又はXVIIIのアルデヒドとの反応により式IXのα−アミノイミダゾール−酢酸誘導体から調製されうる。
Figure 2005516972
この段階についての好適な条件はTHF及び/又はメタノール中の4eq 酢酸ナトリウム、3Å mol ふるい及び1〜4eqのトリアセトキシボロヒドリドナトリウムでの処理を含む。
式XVII及びXVIIIの化合物は式XIX及びXXのアルコールの酸化により調製されうる。
Figure 2005516972
Figure 2005516972
ヂクロロメタン中のクロロクロム酸ピリヂニウムの使用はこの段階に特に好ましい。
式XIXの化合物は式XXIIIのセリンホモログから中間体XXI及びXXIIを介して調製されることができ、ここで、P4は、P3に対してオルト位のヒドロキシ保護基である。
Figure 2005516972
式XXIIIの化合物は一般的に既知である。
式XXの化合物はR7がHである式IXのヂオールから調製されうる。
Figure 2005516972
この段階についての好適な条件は(MeO)2CMe2及びトルエンスルフォン酸での処理を含む。
1がHであるとき、上記イミダゾールをそのトリチル誘導体として保護することは必要であり又は便利でありうる。したがって、R1がHであるとき、式XXIV、XXV又はXXVIの化合物は上記方法により合成され、脱保護に際して式IIIの化合物を与える式XXVIIの化合物を提供しうる。
Figure 2005516972
このルートはまた、R1が上記イミダゾール環の 1 位に結合した式Iに記載のいくつかの化合物の調製のために有用でありうる。R1がHである式IIIの化合物はアルキル化され又はアリール化され、R1がH以外であり及び 1 位で結合された式IIIの化合物を与えうる。
Figure 2005516972
1がアルキル、アルケニル又はアルキニル基であるとき、それはアルキル化反応に導入されうる。この段階についての好適な条件はN,N−ヂメチルフォルムアミド中の1.1eqの炭酸セシウム及び1.1eqのアルキル化剤での又はTHF中のナトリウムヒドリド及び1.1eqのアルキル化剤での処理を含む。好適なアルキル化試薬はR1−Cl、R1−Br、R1−I、R1−OSO2CH3及びR1−OSO2CF3を含む。R1がアリール又は芳香族へテロ環であるとき、それはアリール化反応に導入されうる。この段階についての好適な条件は1.5eqの酢酸銅、2eqのピリヂン、空気及び4A分子ふるいの存在下での2eqのアリール−B(OH)2又は芳香族へテロ環−B(OH)2での処理を含む。
上記イミダゾールが2,4−又は2,5−二置換された式Iの化合物について、 1 位で保護基を使用することはまた便利であり又は必要でありうる。
式Iの化合物は治療用剤として有用である。上記化合物は一般的に選択された経路による患者への投与にしたがうように調合されるであろう。さらなる局面においては、それゆえ、本発明は式Iの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ及び意図される投与経路及び標準の医薬の実施に関して選択される医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。例えば、式Iの化合物は錠剤、カプセル、小卵、エリキシル剤、溶液又は懸濁物の形態で、経口で、頬で又は舌下で投与されうる。これらの調剤は香味又は着色剤を含みうる、及び即時の、遅延した、調節された、維持された、拍動性の又は制御された放出適用に適合されうる。
錠剤は微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基リン酸カルシウム及びグリシンの如き賦形剤、デンプン(好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン)、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメルロースナトリウム及びいくつかの複合体珪酸塩の如き崩壊剤、及びポリヴィニルピローリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチン及びアカシアの如き粒状化結合剤を含みうる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリールベヘネート及びタルクの如き潤滑剤が含まれうる。
同じ型の固体組成物はゼラチンカプセル中の充填剤としても使用されうる。この点における好ましい賦形剤はラクトース、デンプン、セルロース及びその誘導体、乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールを含む。
溶液、懸濁物及びエリキシル剤について、式Iの化合物はさまざまな甘味若しくは香味剤、着色料又は色素と、乳化及び/又は懸濁剤と、及び水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン並びにそれらの混合物の如き希釈剤と混合されうる。
式Iの化合物はまた溶液又は懸濁物で充填された軟らかい又は硬いゼラチンカプセルの形態でも投与されうる。上記カプセルは一般的にゼラチン、グリセリン、水及びソルビトールから成る。硬いカプセルはより少ない水しか含まないこと及びしたがって対応するより強い殻を有することにより軟らかいカプセルから区別される。上記カプセルにおける使用のために好適な追加の賦形剤はプロピレングリコール、エタノール、水、グリセロール及び食用油を含む。
式Iの化合物はまた非経口で、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、脳室(心室)内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内又は皮内でも投与されうる。上記投与は単一のボーラス注入として又は短い若しくは長い期間の融合としてでありうる。上記非経口投与のために、上記化合物は水又は他の好適な溶媒若しくは溶媒の混合物中の滅菌溶液として好ましく調合される。上記溶液は上記溶液を血液と等張にするために塩、特に塩化ナトリウム、及び糖、特にグルコース又はマンニトール;上記溶液のpHが好ましくは3〜9であるように、酢酸、クエン酸、リン酸及びそれらのナトリウム塩の如き緩衝剤;及び保存剤の如き他の物質を含みうる。滅菌条件下での好適な非経口調剤の調製は当業者に周知の標準の医薬技術により容易に達成される。
式Iの化合物はまた鼻内で又は吸入により投与されることができ、及びヂクロロヂフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ヂクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA 134A(商標))若しくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EA(商標))の如きヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の好適な気体の如き好適な駆出剤の使用を伴って又は伴わずに、加圧容器、ポンプ、スプレイ、アトマイザー又は噴霧器からの乾燥粉末吸入剤又はエーロゾルスプレイ提示の形態で便利にデリバリーされる。加圧エーロゾルの場合、投与単位は計測された量をデリバリーする弁を提供することにより決定されうる。加圧容器、ポンプ、スプレイ、アトマイザー又は噴霧器は、例えば、追加的に潤滑剤、例えば、トリオール酸ソルビタンを含みうる、エタノール及び溶媒の如き駆出剤の混合物を用いて、活性化合物の溶液又は懸濁物を含みうる。吸入器又は粉吹き器における使用のための(例えば、ゼラチンから作出された)カプセル及びカートリッヂは式Iの化合物及びラクトース又はデンプンの如き好適な粉末基礎の粉末混合物を含むよう調合されうる。
あるいは、式Iの化合物は坐剤又はペッサリーの形態で膣の又は直腸の経路により投与されうる、あるいは式Iの化合物はまた、例えば、皮膚パッチの使用により、皮膚で又は経皮でも投与されうる。
あるいは、式Iの化合物はジェル、ハイドロジェル、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は散布剤の形態で局所的に投与されうる。好適な軟膏は、例えば、1以上の以下のもの:鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水との混合物中に懸濁された又は溶解された活性化合物を含みうる。好適なローション又はクリームは、例えば、1以上の以下のもの:鉱油、一ステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の混合物中に懸濁された又は溶解された活性化合物を含みうる。
あるいは、式Iの化合物は眼の経路により投与されうる。眼の使用のために、上記化合物は、場合により塩化ベンジルアルコニウムの如き保存剤を伴って、等張の、pH調節された、滅菌塩水中の微粉化された懸濁物として又は好ましくは等張の、pH調節された、滅菌塩水中の溶液として調合されうる。あるいは、それらはワセリンの如き軟膏中に調合されうる。
式Iの化合物はまたシクロデキストリンと共にも使用されうる。シクロデキストリンは薬物分子との封入体及び非封入体複合体を形成することが知られる。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は薬物分子の溶解性、溶解速度、バイオアベイラビリティー及び/又は安定性特性を改変しうる。薬物−シクロデキストリン複合体は一般的にほとんどの投与形態及び投与経路に有用である。薬物との直接の複合体化の代わりに、上記シクロデキストリンは補助的添加物として、例えば、担体、希釈剤又は可溶化剤として使用されうる。アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンは最も一般的に使用され、及び好適な例はWO91/11172、WO94/02518及びWO98/55148中に示される。
式Iの化合物はTAFIaの阻害剤であるので、それらはTAFIaの阻害が有益である病理において治療用剤として有用である。さらなる局面において、それゆえ、本発明は医薬としての使用のために式Iの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬として許容される塩又はプロドラッグを提供する。特に、本発明は血栓状態、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の傷、癌、線維症状態、炎症性疾患及び体内のブラヂキニン値を維持する又は高めることから恩恵を受けるそれらの状態から選ばれる状態の治療又は予防のための医薬の調製における式Iの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬として許容される塩又はプロドラッグの使用を提供する。血栓状態の治療のためのTAFIa阻害剤の利用性は、共凝集を妨害しない一方でフィブリン溶解を促進するそれらの能力に由来する。ほとんどの臨床的に関連する状況においては、血栓形成はサブ−急性である、すなわち、血栓はゆっくり形成する。慣用の抗血栓剤は共凝集経路を妨げ、及びそのため血栓成長を妨げるが、避けられない結果としてそれらはまた血管損傷に対する血餅応答をも妨げ、それは増大した出血発生率をもたらす。フィブリン溶解を促進することにより、TAFIa阻害剤は血餅応答を妨げることなく発展する血栓の溶解を加速させる。したがって、本発明の1の好ましい態様は心筋梗塞、深層静脈血栓症、卒中、若年性卒中、大脳梗塞、大脳血栓症、大脳塞栓症、末梢血管疾患、アンギナ及び急性冠状動脈症候群の他の形態、播種性血管内凝固症候群、敗血症、肺の塞栓症、心臓不整脈に二次的な塞栓事件から選ばれる血栓状態の治療及び外科的な血管再生又は介入後の心血管事件の予防のための、又は血液の血餅形成を減少させることにより器官移植の結果を改善し及びそのようにして器官機能を保持するための医薬の調製において、式Iの化合物若しくはその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用を提供する。介入手術後の心血管事件は経皮的経管的冠状動脈形成術、移植、ステント設置、冠状動脈バイパス手術又は外科的血管再生又は介入の他の形態の如き介入後の再狭窄又は再閉塞の如き状態を含む。播種性血管内凝固症候群は共凝集プロセスの血管内活性化から生ずる全ての状態を含む。これは前共凝集物質の放出(例えば、産科救急、ヘビ咬傷、悪性衝突外傷)をとおして、血液の異常な接触(例えば、感染、やけど、対外循環、移植)により又は血液中の前共凝集物質の生成(輸血反応、白血病)をとおして急性的に;又は慢性的に(例えば、毒血症、悪性高血圧、重症肝硬変)起こりうる。深層静脈血栓症はまた、航空機のエコノミークラスシートに座っている者の如き、ある期間痙攣した状態に耐えることを強いられた患者において血餅が形成する、「エコノミークラス症候群」として知られるものをも含む。
アテローム性動脈硬化症の病態生理における血栓の形成の役割は近年いくつかの独立したグループにより注目されている。非閉塞性血栓は血流を制限し、心筋虚血及び狭心症を引き起こすのみでなく、不完全な内因性の溶解のために、アテローム性動脈硬化プロセスを高める凝固したプラーク物質として動脈壁に導入されうる。TAFIa阻害剤の長期投与は発展する血栓の溶解を促進し、及びそれゆえ、根底にある疾患の進行を減ずる一方で、狭心症の症状を緩和する安全な及び効果的な処置を提供する。
臨床的に安定な冠状動脈疾患における心筋虚血の慣用の処置は主に心臓仕事量を減少させる及び血流を高めるよう設計される。上記アプローチは明らかに心筋虚血を減少させ、したがって生活の質を高める。しかしながら、これらの策はさまざまな程度の血管傷害に応答する血管分岐の連続したリモデリングの慢性プロセスである冠状動脈アテローム性動脈硬化症の病原に対してほとんど効果を有しない。したがって、本発明の他の好ましい態様は末梢血管疾患、インスリン抵抗性及びシンドロームXの結果としてのアテローム性動脈硬化症を含む、及びさらにアテローム性動脈硬化症から生ずる心筋虚血及び狭心症を含む、アテローム性動脈硬化症の治療又は予防のための医薬の調製における式Iの化合物及びその医薬として許容される塩、溶媒和物並びにプロドラッグの使用を提供する。アテローム性動脈硬化症は、アテローム性動脈硬化症が心臓への血液供給を制限する、一次的な及び二次的な冠状動脈疾患の両方を含むととられる。冠状動脈疾患の一次的な妨害は冠状動脈疾患歴を有しないが1以上の危険因子を有する患者における心筋梗塞の如き虚血性合併症の開始を予防することを意味する。冠状動脈疾患の二次的な妨害は以前に心筋梗塞を有した患者の如き、確立された冠状動脈疾患を有する患者における虚血性合併症を予防することを意味する。シンドロームXはしばしばいくつかの内部関連疾患を共にグループ化するために使用される用語である。シンドロームXの初期段階はインスリン抵抗性、異常なコレステロール及びトリグリセリド値、肥満及び高血圧から成る。これらの状態の1はシンドロームXの開始を診断するために使用されうる。上記疾患はその後1の状態と共に進行し、グループ内の他のものの発展を引き起こしうる。例えば、インスリン抵抗性は高脂質値、高血圧及び肥満に関連する。上記疾患はその後それぞれ追加の状態の発展をともなって段階的に進み、より深刻な疾患を発展する危険性を増大させる。これは糖尿病、腎臓疾患及び心疾患の発展に進行しうる。これらの疾患は卒中、心筋梗塞及び器官機能不全を引き起こしうる。アテローム性動脈硬化症はシンドロームXを有する患者において一般的である。
TAFIa阻害剤はまた体内の癒着の形成を予防することにおいて有効である。ほとんどの外科的手順及び物理的外傷は組織間の腔への流血をもたらす。これらの部位で集まる血液はその後フィブリン−リッチ血栓を形成する血餅になる。これらの血栓は近隣の組織間の間隙の架橋となり、及び炎症性細胞及び線維芽細胞の蓄積のための病巣としてはたらく。侵略性の線維芽細胞は組織の癒着を強くするコラーゲン−リッチ細胞外マトリックスを下に置いてかたい結合を作出し、それはその後移動を制限しうる。癒着はそれらの位置にしたがって特徴付けられており、及び手術、例えば、腹部の、整形外科の、神経科の、心血管の及び眼の手術に続いて生じうる。手術又は外傷後のこの不適切な組織の癒着はさまざまな結果、例えば、「うずき及び痛み」、「刺すような痛み」、局所炎症、運動性における制限、痛み、腸閉塞及びときどき、最も重篤な場合においては死を引き起こしうる重要な問題である。婦人科手術の場合には、不妊が生じうる。さらに、フィブリン−リッチ血栓を形成する血餅は皮膚の傷及び再狭窄に関係している。理論に拘泥することなく、癒着形成は、フィブリン溶解における不全が高められた及び維持された血餅形成をもたらすとき高められうると考えられる。手術介入のとき及び/又は後のTAFIa阻害剤での処置はフィブリン−リッチ血栓のフィブリン溶解を高めうる、及びそれゆえ血栓形成、付着成長及び安定化を阻害し、それにより癒着形成を阻害する。局所適用として局所的に又は体系的に与えられたTAFIa阻害剤はある範囲の外科的手順において有益であることが見られうる。さらに、TAFIa阻害剤の投与は、これが内部出血を引き起こしている非手術の物理的外傷の他の形態から生ずる癒着を治療するために使用されうる。上記外傷の例は運動傷害又は体の裂け、切断、挫傷又は硬化をもたらすその他のものを含みうる。したがって、本発明の他の好ましい態様は癒着又は皮膚の傷の治療又は予防のための医薬の調製における式Iの化合物及びその医薬として許容される塩、溶媒和物並びにプロドラッグの使用を提供する。
TAFIa阻害剤はまた腫瘍の成熟、進行及び転移の阻害においても有効である。理論に拘泥することなく、止血系が新生血管形成、第一の腫瘍からの細胞の流れ、血液供給の侵略、血管壁への癒着及び転移部位での成長を含む、いくつかのレベルの癌の病理で関連すると考えられる。TAFIa阻害剤の効率は固形腫瘍の周りのフィブリン沈積を減少させる能力から生じ、及びそれにより上記プロセスを阻害すると考えられる。したがって、本発明の他の好ましい態様は癌の治療又は予防のための医薬の調製における式Iの化合物及びその医薬として許容される塩、溶媒和物並びにプロドラッグの使用を提供する。
TAFIa阻害剤はフィブリン溶解が寄与する因子である状態の治療において有効である。好適な線維症状態はのう胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の如き肺の線維性疾患、成人の呼吸窮迫症候群(ARDS)、線維筋性形成異常及び線維性肺疾患、及び眼の手術中の眼内のフィブリン沈積を含む。したがって、本発明の他の好ましい態様は線維性疾患の治療又は予防のための、及び特にのう胞性線維症、肺の線維性疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人の呼吸窮迫症候群(ARDS)、線維筋性形成異常、線維性肺疾患及び眼の手術中の眼内のフィブリン沈積から選ばれる線維症状態の治療又は予防のための、医薬の調製における式Iの化合物及びその医薬として許容される塩、溶媒和物並びにプロドラッグの使用を提供する。
TAFIa阻害剤は炎症、喘息、関節炎、子宮内膜症、炎症性腸疾患、乾癬及びアトピー性皮膚炎の如き炎症性疾患及びアルツハイマー病及びパーキンソン病の如き神経変性疾患の治療において有効である。したがって、本発明の他の好ましい態様は炎症、喘息、関節炎、子宮内膜症、炎症性腸疾患、乾癬及びアトピー性皮膚炎の如き炎症性疾患及びアルハイマー病及びパーキンソン病の如き神経変性疾患の治療又は予防のための医薬の調製における式Iの化合物及びその医薬として許容される塩、溶媒和物並びにプロドラッグの使用を提供する。
TAFIaはブラヂキニンに結合し、及び破壊する(Tan et al.Biochemistry 1995, 34, 5811)。高血圧、アンギナ、心不全、肺の高血圧、腎不全及び器官不全の如き、ブラヂキニンの値を維持する又は高めることから恩恵を受けることが知られる多くの状態がある。したがって、本発明の他の好ましい態様はブラヂキニンの値を維持する又は高めることから恩恵を受ける状態の治療又は予防のための医薬の調製における式Iの化合物及びその医薬として許容される塩、溶媒和物並びにプロドラッグの使用を提供する。
さらなる局面において、本発明は、治療的に有効な量の式Iの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを上記治療の必要のある患者に投与することを含む、血栓状態、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の傷、癌、線維症状態、炎症性疾患及び体内のブラヂキニン値を維持する又は高めることから恩恵を受けるそれらの状態を治療する又は予防する方法を提供する。
本発明の1の好ましい態様は、治療的に有効な量の式Iの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを上記治療の必要のある患者に投与することを含む、血栓症、特に心筋梗塞、深層静脈血栓症、卒中、若年性卒中、大脳梗塞、大脳血栓症、大脳塞栓症、末梢血管疾患、アンギナ及び急性冠状動脈症候群の他の形態、播種性血管内凝固症候群、敗血症、肺の塞栓症、心臓不整脈に二次的な塞栓事件を治療する又は予防する、並びに介入手術後の心血管事件を予防する方法を提供する。本発明による治療に好適な血栓状態を有する患者はV因子変異、抗トロンビンIII欠損、ヘパリン共因子II欠損、タンパク質C欠損、タンパク質S欠損及び真性赤血球増加症の如き高共凝集性に関連する状態を有する者、及びホモシスチン血症又はホモシスチン尿症を示す者を含む。
本発明の他の好ましい態様は、治療的に有効な量の式Iの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを上記治療を必要とする患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する又は予防する方法を提供する。
本発明の他の好ましい態様は、治療的に有効な量の式Iの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを上記治療の必要のある患者に投与することを含む、癒着又は皮膚の傷を治療する又は予防する方法を提供する。
本発明の他の好ましい態様は、治療的に有効な量の式Iの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを上記治療の必要のある患者に投与することを含む、癌を治療する又は予防する方法を提供する。
本発明の他の好ましい態様は、治療的に有効な量の式Iの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを上記治療の必要のある患者に投与することを含む、のう胞性線維症、肺の線維性疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人の呼吸窮迫症候群(ARDS)、線維筋性形成異常、線維性肺疾患、及び眼の手術中の眼内のフィブリン沈積の如き線維症状態を治療する又は予防する方法を提供する。
本発明の他の好ましい態様は、治療として有効な量の式Iの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを上記治療の必要のある患者に投与することを含む、喘息、関節炎、子宮内膜症、炎症性腸疾患、乾癬若しくはアトピー性皮膚炎の如き炎症性疾患又はアルツハイマー病若しくはパーキンソン病の如き神経変性疾患を治療する又は予防する方法を提供する。
本発明の他の好ましい態様は、治療的に有効な量の式Iの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを上記治療の必要のある患者に投与することを含む、ブラヂキニンの値を維持する又は高めることから恩恵を受ける状態を治療する又は予防する方法を提供する。
治療に関する本明細書中の全ての引用は治療的な、緩和的な及び予防的な処置を含むことが理解されるべきである。投与される化合物の量及び投与頻度は、年齢、体重及び健康状態の如き患者の特性、並びに所望されるTAFIa阻害の程度を考慮して、主治医により決定されるであろう。典型的な70kgの成人についての毎日の総用量は一般的に1mg〜5g、好ましくは10mg〜1g、より好ましくは50mg〜750mgであろう。総用量は単一の又は別々の用量として与えられうる。
本発明に係る化合物は単独で又は他の治療用剤と共に使用されうる。他の治療用剤と共に使用されるとき、上記2の剤の投与は同時であり又は連続でありうる。同時投与は両方の剤を含む単一の投与形態の投与及び実質的に同時の別々の投与形態での2の剤の投与を含む。連続投与は処置が提供される期間において重複がある、異なるスケジュールにしたがう2の剤の投与を含む。式Iの化合物が共投与されうる好適な剤は抗血小板剤、抗共凝集剤及びプロフィブリン溶解剤を含む、抗血栓薬を含む。
好適な抗血栓薬は:アスピリン、Plavix(商標)、チクロピヂン、ワルファリン(Coumadin(商標))、画分化されていないヘパリン、ヒルヂン(Lepirudin(商標))、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組換え組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)、ヂピリダモール、Reopro(商標)、Aggrastat(商標)、及びIntegrilin(商標)を含む。式Iの化合物はまた抗高血圧剤と共に及びスタチン、例えば、Lipitor(商標)の如き異常脂肪血症を治療するための剤と共にも投与されうる。共投与のためのさらなる好適な薬物クラスはX因子阻害剤及びアミオダロン又はヂゴキシンの如き抗不整脈剤を含む。したがって、さらなる局面において、本発明は血栓症の治療用医薬の調製のための抗血栓剤を伴う、式Iの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用を提供する。好ましい態様において、上記抗血栓剤はプロフィブリン溶解剤である。より好ましい態様においては、上記抗血栓剤は組換え組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)である。
さらなる局面において、本発明は、治療的に有効な量の式Iの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを上記治療の必要のある患者に抗血栓剤と共に投与することを含む、血栓症を治療する又は予防する方法を提供する。好ましい態様において、上記抗血栓剤はプロフィブリン溶解剤である。より好ましい態様においては、上記抗血栓剤は組換え組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)である。
さらなる局面において、本発明は:
a)本明細書中に開示される式Iの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含む組成物;
b)抗血栓剤及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含む組成物;及び
c)容器
を含むキットを提供する。
このキットの構成成分は別々に、同時に又は連続して投与されうる。
本発明はまた透析のための体内に留置するカテーテル、置換心臓弁又は動脈ステントの如き血管内装置上のコーティングとしての;及び血栓症、特に心筋梗塞、深層静脈血栓症、卒中、若年性卒中、大脳梗塞、大脳血栓症、大脳塞栓症、末梢血管疾患、アンギナ及び急性冠状動脈症候群の他の形態、播種性血管内凝固症候群、敗血症、肺の塞栓症、心臓不整脈に二次的な塞栓事件を予防する、及び経皮的経管的冠状動脈形成術、移植、ステント設置、冠状動脈バイパス手術又は外科的血管再生又は介入の他の形態の如き介入手術後の再狭窄の如き心血管事件の予防のための、心臓、肺及び腎臓透析機械の如き体外血液循環装置上のコーティングとしての、式Iの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用をも提供する。
本発明は血管内部分が式Iの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグでコーティングされた血管内装置;及び患者の血液と接触することになる部分が式Iの化合物若しくはその立体異性体、互変異性体若しくは医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグでコーティングされた、心臓、肺及び腎臓透析機械の如き体外血液循環装置を提供する。
本発明に係る化合物は、その利用性が発展する血栓及びTAFIaの間の反応を妨げることに基づく、TAFIa阻害剤である。本発明に係る化合物はまたTAFIa及び発展する血餅の間の反応に関連する部位で、活性化されていないTAFI分子に結合することができるということが発見されている。範囲及び利用性の点で上記に示されるTAFIa阻害剤の使用はTAFIに結合するTAFIa阻害剤を含む。
本発明はさらに以下の、非限定的な例により例示される。
融点はガラスキャピラリー管を用いてGallenkamp融点装置に基づいて決定され、及び補正されていない。別段の定めなき限り、全ての反応は窒素気体下で、商業的に入手可能な無水物溶媒を用いて行われた。「0.88アンモニア」とは商業的に入手可能な約0.88比重の水性アンモニア溶液をいう。薄層クロマトグラフィーはガラスで背部をつけた前コーティングされたMerk シリカゲル(60 F254)プレート上で行われ、及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーは40〜63μmのシリカゲル(Merk シリカゲル60)を用いて行われた。イオン交換クロマトグラフィーは脱イオン水で前洗浄された特別なイオン交換樹脂を用いて行われた。プロトンNMRスペクトルは特定された溶媒中でVarian Inova 300、Varian Inova 400又はVarian Mercury 400スペクトロメーター上で計測された。NMRスペクトルにおいて、溶媒ピークから区別された交換不可能なプロトンのみが報告される。低分解マススペクトルは、サーモスプレイ陽イオン化を用いてFisons Trio 1000又はエレクトロスプレイ陽若しくは陰イオン化を用いてFinnigan Navigator上で記録された。高分解マススペクトルはエレクトロスプレイ陽イオン化を用いてBruker Apex II FT−MS上で記録された。燃焼分析はExeter Analytical UK Ltd., Uxbridge, Middlesexにより行われた。光学回転は特定された溶媒及び濃度を用いてPerkin Elmer 341偏光計を用いて25℃で決定された。(+)又は(−)光学異性体といわれる例の化合物は、好適な溶媒中で決定されるとき光学回転の徴候に基づいて割り当てられる。
略語及び定義
Arbocel(商標) J. Rettenmaier & Sohne,
Germanyからのろ過剤
Amberlyst(商標)15 Aldrich Chemical Company から入手可能なイオン交換樹脂
atm 大気における圧(1atm=760 Torr=
101.3kPa)
Biotage(商標) Biotage,UKからのFlash 75シリカ ゲルカートリッヂを用いて行われるクロマトグラフィ ー
BOC 第三−ブチルオキシカルボニル基
br 広い
c 100ml当たりのgでの光学回転計測に使用される 濃度(1mg/mlはc0.10である)
cat 触媒
d 二重項
dd 二重項の二重項
Degussa(商標)101 Aldrich Chemical Company から入手可能な活性化炭素上の10重量%パラヂウム 、Degussa型E101
Dowex(商標) Aldrich Chemical Company からの、イオン交換樹脂
ee エナンチオマーの超過
HRMS 高分解マススペクトロスコピー(エレクトロスプレイ イオン化ボジティブスキャン)
Hyflo(商標) Aldrich Chemical Company からの、Hyflo supercel(商標)
liq 液体
LRMS 低分解マススペクトロスコピー(エレクトロスプレイ 又はサーモスプレイイオン化ボジティブスキャン)
LRMS(ES-) 低分解マススペクトロスコピー(エレクトロスプレイ イオン化ネガティブスキャン)
m 多重項
m/z マススペクトルピーク
MCl(商標)ゲル Mitsubishi Chemical Corp orationからの多孔性重合体、CHP20P 75〜150μm
psi 一平方インチ当たりのポンド(1psi=6.9kP a)
q 四重項
f TLC上での保持因子
s 一重項
Sep−Pak(商標) Reverse phase C18シリカゲルカート リッヂ、Waters Corporation
t 三重項
TLC 薄層クロマトグラフィー
δ 化学シフト
実施例1
2−[(3S)−3−アミノピローリヂニル]−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピオン酸
Figure 2005516972
塩酸(5ml、6M)を水(3ml)中の調製48からの酸(120mg、0.37mmol)の溶液に添加し、及び上記混合物を3時間攪拌した。上記溶液を水(15ml)で希釈し、及び水:0.88アンモニア(95:5)を溶離液として用いてDowex(商標) 50WX8イオン交換樹脂上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を無色の泡沫、70mgとして得た。
Figure 2005516972
代替の方法:
水酸化ナトリウム溶液(0.8ml、5M)を水(15ml)中の調製47からのエステル(400mg、0.86mmol)の氷冷した溶液に一滴ずつ添加し、及び上記混合物をその後室温で18時間攪拌した。上記溶液を水:0.88アンモニア(100:0〜95:5)の溶離勾配を用いてDowex(商標)50WX8イオン交換樹脂上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物をベージュ色の泡沫、50mgとして得た。
実施例2
(+)−(2S)−2−[(3S)−3−アミノピローリヂニル]−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピオン酸
Figure 2005516972
調製55からの保護されたアミン(粗い)をトリフルオロ酢酸(6ml)及び水(1ml)の氷冷した溶液に添加し、及び上記混合物を室温で18時間攪拌した。上記溶液を減圧下で蒸発させ、及び上記残留物を水中に懸濁し、その後エーテル(3×20ml)で洗浄した。上記水性溶液をDowex(商標)50WX8イオン交換樹脂、及び水:0.88アンモニア(100:0〜95:5)の溶離勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を無色の泡沫、40mgとして得た。
Figure 2005516972
実施例3
(+)−(2S)−2−[(3R)−3−アミノピローリヂニル]−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピオン酸
Figure 2005516972
上記表題の化合物を実施例2中に示される手順にしたがって調製56からの保護されたアミノ酸から64%収率で褐色の泡沫として得た。
Figure 2005516972
実施例4
(+)−(2S)−2−[(3S)−3−アミノピローリヂニル]−3−(1−プロピル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピオン酸
Figure 2005516972
水(60ml)中の調製49からの保護されたアミン(1g、2.5mmol)及び木炭上の10%パラヂウム(250mg)の混合物を室温で3時間50psi(345kPa)で水素化した。上記混合物をArbocel(商標)をとおしてろ過し、及び上記残留物を水で洗浄した。上記ろ過物を凍結乾燥させ、上記表題の化合物を固体、560mgとして得た。
Figure 2005516972
代替の方法:
水酸化ナトリウム溶液(50μl、5M)をヂオキサン(3ml)中の調製46からのエステル(18mg、0.047mmol)の溶液に一滴ずつ添加し、及び上記溶液を室温で18時間攪拌し、その後減圧下で濃縮させた。上記生成物を水(4ml)中に溶解し、塩酸(3ml、6M)を添加し、及び上記溶液を室温で4時間攪拌した。上記溶液を水(10ml)で希釈し、及び水:0.88アンモニア(100:0〜95:5)の溶離勾配を用いてDowex(商標)WX8イオン交換樹脂上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。上記生成物を水中に溶解し、シリカゲルをとおしてろ過し、及び上記ろ過物を凍結乾燥させ、上記表題の化合物をフィルム、2mgとして得た。LRMS:m/z(ES+)267[MH+
実施例5
(2S)−2−[(3S)−3−アミノピローリヂニル]−3−(1−イソペンチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピオン酸
Figure 2005516972
2M塩酸(1.5ml)及び水(50ml)中の調製50からの保護されたアミン(1.3g、3mmol)及び木炭上の10%パラヂウム(Degussa(商標)101)の混合物を50psi(345kPa)及び室温で18時間水素化した。上記混合物をArbocel(商標)をとおしてろ過し、及び上記ろ過物を水:0.88アンモニア(100:0〜95:5)の溶離勾配を用いて、Dowex(商標)イオン交換樹脂上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。上記生成物を含む画分を減圧下で蒸発させた。上記残留物を水(5ml)中に溶解し、及び凍結乾燥させ、上記表題の化合物を淡黄褐色の固体、540mgとして得た。
Figure 2005516972
実施例6
(+)−(2S)−2−[(3S)−3−アミノピローリヂニル]−3−[1−(2−シクロヘキシルエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−プロピオン酸
Figure 2005516972
上記表題の化合物を実施例5中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製51からの保護されたアミンから76%収率で得た。
Figure 2005516972
実施例7
(+)−(2S)−2−[(3S)−3−アミノピローリヂニル]−3−[1−(3−シクロヘキシルプロピル)−1H−イミダゾール−4−イル]−プロピオン酸
Figure 2005516972
上記表題の化合物を実施例5中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製52からの保護されたアミンから59%収率で固体として得た。
Figure 2005516972
実施例8
(+)−(2S)−2−[(3S)−3−アミノピローリヂニル]−3−[1−(2−フェニルエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]プロピオン酸
Figure 2005516972
上記表題の化合物を実施例5中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製53からの保護されたアミンから68%収率でベージュ色の固体として得た。
Figure 2005516972
実施例9
(+)−(2S)−2−[(3S)−3−アミノピローリヂニル]−3−[1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]プロピオン酸
Figure 2005516972
塩酸(0.05%、30ml)中の調製54からの保護されたアミン(56mg、0.13mmol)及び5%Pd/C(Degussa(商標))の混合物を50psi及び室温で4時間水素化した。上記混合物をArbocel(商標)をとおしてろ過し、及び上記ろ過物を水:0.88アンモニア(100:0〜95:5)の溶離勾配を用いてDowex(商標)イオン交換樹脂上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。上記生成物を含む画分を蒸発させ、及び上記残留物を水中に溶解し、その後凍結乾燥させて、上記表題の化合物をベージュ色の粉末、19mgとして得た。
Figure 2005516972
実施例10
(+)−(2S)−2−[(3S)−3−アミノピローリヂニル]−3−[1H−イミダゾール−4−イル]プロピオン酸
Figure 2005516972
上記表題の化合物を実施例2中に示される手順にしたがって、調製57からの保護されたイミダゾールから74%収率で白色固体として得た。
Figure 2005516972
調製1
メチル2−ブロモ−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエート
Figure 2005516972
塩化水素をメタノール(15ml)中の2−ブロモ−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピオン酸(500mg、2.3mmol)の氷冷した溶液をとおして10分間泡立たせ、及び上記混合物を室温で18時間攪拌した。上記溶液を減圧下で蒸発させ、上記残留物を氷冷した重炭酸ナトリウム溶液中に懸濁し、及び上記懸濁物をヂクロロメタン(4×20ml)で抽出した。上記混合した有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させて上記表題の化合物を油、600mgとして得た。
Figure 2005516972
調製2
メチル2−{(3S)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]ピローリヂニル}−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエート
Figure 2005516972
アセトニトリル(20ml)中の調製1からのブロミド(200mg、0.86mmol)、及び(3S)−3−(−)−(第三−ブチルオキシカルボニルアミノ)ピローリヂン(320mg、1.72mmol)の混合物を還流下で2時間熱した。上記冷却した溶液を減圧下で蒸発させ、及び上記残留物をヂクロロメタン:メタノール(100:0〜94:6)の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、油を得た。この生成物を酢酸エチル中に溶解し、及び水(3×20ml)で抽出した。上記混合した水性抽出物をその後ヂクロロメタン(3×20ml)で再抽出し、及びこれらの混合した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させて、上記表題の化合物を油、180mgとして得た。
Figure 2005516972
調製3
メチル(2S)−2−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(1−プロピル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエート
Figure 2005516972
臭化n−プロピル(0.17ml、1.85mmol)をアセトニトリル(20ml)中のNα−Boc−L−ヒスチヂンメチルエステル(500mg、1.85mmol)及び炭酸カリウム(200mg、1.85mmol)の混合物に添加し、及び上記混合物を還流下で18時間熱した。TLC分析が出発物質が残っていることを示したので、追加の臭化n−プロピル(0.17ml、1.85mmol)及び炭酸カリウム(200mg、1.85mmol)を添加し、及び上記混合物をさらなる8時間熱した。上記冷却した混合物を減圧下で濃縮させた。上記残留物を水中に溶解し、及び上記溶液を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。上記混合した有機抽出物を塩水(3×20ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させた。上記残留のオレンジ色の油をヘキサン:酢酸エチル(100:0〜0:100)の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を無色の油、200mgとして得た。
Figure 2005516972
調製4
(−)−メチル(2S)−2−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(1−イソペンチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエート
Figure 2005516972
1−ブロモ−3−メチルブタン(4.44ml、37.2mmol)をアセトニトリル(80ml)中のNα−Boc−L−ヒスチヂンメチルエステル(5.0g、18.6mmol)及び炭酸ナトリウム(4.0g、37.2mmol)の混合物に添加し、及び上記混合物を還流下で18時間熱した。上記冷却した混合物を減圧下で濃縮させた。上記残留物を水中に懸濁し、及び上記懸濁物を炭酸ナトリウムを用いて塩基性化し、その後酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。上記混合した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヘキサン:酢酸エチル(100:0〜95:5)の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を無色の油、2.8gとして得た。
Figure 2005516972
調製5
(−)−メチル(2S)−2−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−[1−(2−シクロヘキシルエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]プロパノエート
Figure 2005516972
上記表題の化合物を調製4中に示される手順にしたがって、Nα−Boc−L−ヒスチヂンメチルエステル及び臭化2−シクロヘキシルエチルから46%収率で無色の油として得た。
Figure 2005516972
調製6
(−)−メチル(2S)−2−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−[1−(2−フェニルエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]プロパノエート
Figure 2005516972
上記表題の化合物を調製4中に示される手順にしたがって、Nα−Boc−L−ヒスチヂンメチルエステル及び臭化フェネチルから41%収率で無色の油として得た。
Figure 2005516972
調製7
(−)−メチル(2S)−2−アミノ−3−(1−プロピル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエート
Figure 2005516972
95%蟻酸(3ml)中の調製3からの保護されたアミン(50mg、0.161mmol)の溶液を室温で3日間攪拌した。上記溶液を減圧下で濃縮させ、及び上記残留物をヂクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(90:10:1)を溶離液として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を油、40mgとして得た。
Figure 2005516972
調製8
二塩酸(+)−メチル(2S)−2−アミノ−3−(1−イソペンチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエート
Figure 2005516972
塩化水素を5℃のヂエチルエーテル(80ml)中の調製4からの保護されたアミン(2.8g、8.2mmol)の溶液をとおして20分間泡立たせ、及び生ずる懸濁物を室温で18時間攪拌した。上記混合物を減圧下で濃縮させ、及びメタノール、その後ヂエチルエーテルで共沸させ、上記表題の化合物を粘着性の油、2.2gとして得た。
Figure 2005516972
調製9
(+)−メチル(2S)−2−アミノ−3−[1−(2−シクロヘキシルエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]プロパノエート
Figure 2005516972
塩化水素を5℃のヂエチルエーテル(120ml)中の調製5からの保護されたアミン(6.4g、16.8mmol)の溶液をとおして20分間泡立たせ、及び生ずる懸濁物を室温で18時間攪拌した。上記混合物を減圧下で濃縮させ、及びメタノール、その後ヂエチルエーテルで共沸させ、無色のゴムを得た。これを最小限の容積の重炭酸ナトリウム溶液中に懸濁し、及びヂクロロメタン(4×30ml)で抽出した。上記混合した有機抽出物を塩水(20ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させて、上記表題の化合物を無色の油、4.25gとして得た。
Figure 2005516972
調製10
(+)−メチル(2S)−2−アミノ−3−[1−(2−フェニルエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]プロパノエート
Figure 2005516972
塩化水素を5℃のヂエチルエーテル(100ml)中の調製6からの保護されたアミン(5.6g、15.0mmol)の溶液をとおして泡立たせ、及び生ずる懸濁物を室温で18時間攪拌した。上記混合物を減圧下で濃縮させ、及びメタノール、その後ヂエチルエーテルで共沸させ、上記表題の化合物の塩酸塩を泡沫として得た。サンプル(500mg)を水中に溶解し、その後重炭酸ナトリウムを用いて中和し、及びこの溶液をヂクロロメタン(6×15ml)で抽出した。上記混合した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮させ、及びヂエチルエーテルで共沸させ、無色の油、250mgを得た。
Figure 2005516972
調製11
ヂメチル(2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタンヂオエート
Figure 2005516972
塩化水素を5℃のメタノール(1L)中のN−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸(50g、185mmol)の溶液をとおして30分間泡立たせ、及び上記溶液を室温で18時間攪拌した。上記混合物を減圧下で濃縮させた。上記残留物を酢酸エチル(250ml)中に溶解し、及び生ずる溶液を5%水性重炭酸ナトリウム溶液(3×100ml)、その後塩水(2×100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させて、上記表題の化合物を無色の油、54gとして得た。
Figure 2005516972
調製12
(−)−ベンジル(1S)−3−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピルカルバメート
Figure 2005516972
ボロヒドリドナトリウム(13.77g、360mmol)をテトラヒドロフラン(320ml)中の調製11からのヂエステル(54g、180mmol)の溶液に添加し、及び上記混合物を45℃まで温めた。メタノール(14ml)を添加し、発熱を引き起こし(64℃まで)、及び上記混合物を45分間攪拌した。追加のメタノール(28ml)を50〜55℃の温度を維持するために一滴ずつ添加し、及び一旦添加が完了したら、上記反応をさらなる1時間攪拌し、その後室温まで冷却した。上記混合物を冷却し、水(100ml)及び5%水性重炭酸ナトリウム溶液(100ml)で希釈し、及びその後酢酸エチル(3×200ml)で抽出した。上記混合した有機溶液を塩水(3×100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヘキサンで結晶化させ、上記表題の化合物を無色の固体、43gとして得た。
Figure 2005516972
調製13
(+)−ベンジル(4S)−4−(2−ヒドロキシエチル)−2,2−ヂメチル−1,3−オキサゾリヂン−3−カルボキシレート
Figure 2005516972
p−トルエンスルフォン酸一水和物(1.6g、8.4mmol)をヂクロロメタン(400ml)中の調製12からのアルコール(20g、84mmol)及び2,2−ヂメトキシプロパン(100ml)の溶液に添加し、及び上記混合物を室温で18時間攪拌した。上記混合物を重炭酸ナトリウム溶液(3×100ml)及び塩水(3×100ml)で洗浄し、その後乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油を酢酸エチル:ヘキサン(30:70〜100:0)の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。上記生成物をヂエチルエーテルでさらに共沸させ、上記表題の化合物を無色の濃い油、10.4gとして得た。
Figure 2005516972
調製14
(+)−ベンジル(4S)−2,2−ヂメチル−4−(2−オキソエチル)−1,3−オキサゾリヂン−3−カルボキシレート
Figure 2005516972
クロロクロム酸ピリヂニウム(13.9g、64.4mmol)をヂクロロメタン(150ml)中の調製13からのアルコール(9.0g、32.2mmol)の溶液に添加し、及び上記混合物を2.5時間攪拌した。ヂエチルエーテル(150ml)を添加し、及び上記混合物をさらなる5分間攪拌し、その後シリカゲルをとおしてろ過した。上記残留物をヂクロロメタン:ヂエチルエーテル(50:50、200ml)で洗浄した。上記混合されたろ過物を減圧下で蒸発させ、及び上記残留のオレンジ色の油をヘキサン:酢酸エチル(100:0〜80:20)の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を無色の油、6.1gとして得た。
Figure 2005516972
調製15
(+)−ベンジル(4S)−4−[2−({(1S)−1−メトキシカルボニル−2−(1−プロピル−1H−イミダゾール−4−イル)エチル}−アミノ)エチル]−2,2−ヂメチル−1,3−オキサゾリヂン−3−カルボキシレート
Figure 2005516972
メタノール(15ml)中の調製7からのイミダゾール(1.28g、4.5mmol)の溶液をメタノール(30ml)中の調製14からのアルデヒド(1.25g、4.5mmol)及び酢酸ナトリウム(1.48g、18.0mmol)の溶液に添加した。3Å分子ふるい、続いてシアノボロヒドリドナトリウム(570mg、9.1mmol)を一部ずつ添加し、及び上記混合物を室温で18時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(10ml)を添加し、及び上記混合物を5分間攪拌し、その後減圧下で濃縮させた。上記残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルの混合物中に懸濁し、上記懸濁物をHyflo(商標)をとおしてろ過し、及び上記ろ過物を分離した。上記水相を酢酸エチル(2×30ml)で抽出し、及び混合した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヂクロロメタン:メタノール(100:0〜94:6)の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。上記生成物を含む画分を減圧下で濃縮させ、上記残留物を0.5M塩酸中に5分間懸濁し、その後上記溶液を重炭酸ナトリウムを用いて中和した。この溶液を酢酸エチル(3×30ml)で抽出し、及び上記混合した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させて、上記表題の化合物を無色の油、1.0gとして得た。
Figure 2005516972
調製16
(+)−ベンジル(4S)−4−[2−({(1S)−1−(1−イソペンチル−1H−イミダゾール−4−イル)−2−メトキシカルボニルエチル}−アミノ)エチル]−2,2−ヂメチル−1,3−オキサゾリヂン−3−カルボキシレート
Figure 2005516972
メタノール(10ml)中の調製8からのイミダゾール(1.51g、4.8mmol)の溶液をメタノール(30ml)中の調製14からのアルデヒド(1.34g、4.8mmol)及び酢酸ナトリウム(1.59g、18.0mmol)の溶液に添加した。4Å分子ふるい、続いてシアノボロヒドリドナトリウム(610mg、9.3mmol)を一部ずつ添加し、及び上記混合物を室温で18時間攪拌した。2M塩酸(20ml)を添加し、及び上記混合物を30分間攪拌し、その後減圧下で蒸発させた。上記残留物を水中に懸濁し、上記懸濁物を2M塩酸を用いてpH2まで酸性化し、及びHyflo(商標)をとおしてろ過し、及び上記ろ過物を重炭酸ナトリウムを用いて中和し、その後酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。上記混合した有機抽出物を塩水(3×50ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヂクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(99.8:0:0.2〜95.8:4:0.2)の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより2回精製し、上記表題の化合物を無色の油、930mgとして得た。
Figure 2005516972
調製17
(+)−ベンジル(4S)−4−{2−[((1S)−2−[1−(2−シクロヘキシルエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1−メトキシ−カルボニルエチル)アミノ]エチル}−2,2−ヂメチル−1,3−オキサゾリヂン−3−カルボキシレート
Figure 2005516972
ヂクロロメタン(20ml)中の調製14からのアルデヒド(3.97g、14mmol)の溶液をヂクロロメタン(80ml)中の調製9からのイミダゾール(4g、14mmol)及び酢酸(0.81ml、14mmol)の溶液に添加し、及び上記溶液を40分間攪拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(4.55g、21mmol)を添加し、及び上記混合物を室温で18時間攪拌した。上記溶液を重炭酸ナトリウム溶液及び塩水(90ml)で洗浄し、その後乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヂクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(99.8:0.2〜96.8:3:0.2)の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。上記生成物をヂエチルエーテルで共沸させ、上記表題の化合物を薄黄色油、4.5gとして得た。
Figure 2005516972
調製18
(+)−ベンジル(4S)−4−{2−[((1S)−1−メトキシカルボニル−2−[1−(2−フェニルエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−エチル)アミノ]エチル}−2,2−ヂメチル−1,3−オキサゾリヂン−3−カルボキシレート
Figure 2005516972
上記表題の化合物を調製17中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製14からのアルデヒド及び調製10からのイミダゾールから56%収率で無色の油として得た。
Figure 2005516972
調製19
(+)−ベンジル(4S)−4−[2−({(1S)−1−メトキシカルボニル−2−[(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)]エチル}アミノ)エチル]−2,2−ヂメチル−1,3−オキサゾリヂン−3−カルボキシレート
Figure 2005516972
塩酸メチル(2S)−2−アミノ−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエート(12.2g、27mol)を水中に懸濁し、及び上記溶液を重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、その後ヂクロロメタン(3×200ml)で抽出した。上記混合した有機抽出物を塩水(100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させて、油、11.1gを得た。上記油をヂクロロメタン(160ml)中に溶解し、MgSO4(20g)及びヂクロロメタン(40ml)中の調製14からのアルデヒド(7.5g、27mmol)の溶液を添加し、及び上記混合物を室温で40分間攪拌し、その後ろ過した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(8.6g、40mmol)をろ過物に添加し、及び上記混合物を室温で18時間攪拌した。上記溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、及び上記混合物をヂクロロメタン(2×200ml)で抽出した。上記混合した有機抽出物を塩水(3×100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヂクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(99.8:0:0.2〜95.8:4:0.2)の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を黄色油、18gとして得た。
Figure 2005516972
調製20
(+)−メチル(2S)−2−[((3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−4−ヒドロキシブチル)アミノ]−3−(1−プロピル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエート
Figure 2005516972
塩化水素をヂオキサン(10ml)中の調製15からのエステル(1g、2.1mmol)の氷冷した溶液をとおして25分間泡立たせ、その後上記混合物を室温で18時間攪拌した。上記溶液を減圧下で蒸発させ、上記残留の泡を水中に溶解し、及び上記溶液を重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、その後ヂクロロメタン(3×20ml)で抽出した。上記混合した有機溶液を塩水(20ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヂクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(99.8:0:0.2〜96:4:0.2)を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物をゴム、520mgとして得た。
Figure 2005516972
調製21
(−)−メチル(2S)−2−[((3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−4−ヒドロキシブチル)アミノ]−3−(1−イソペンチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエート
Figure 2005516972
ヂオキサン(30ml)中の調製16からのエステル(930mg、1.86mmol)の溶液及び濃縮させた塩酸(1ml)を室温で1時間攪拌し、冷却し、水(15ml)で希釈し、その後35℃未満で減圧下で濃縮させ、ヂオキサンを除いた。上記残留物を水(15ml)で希釈し、その後重炭酸ナトリウムを用いて塩基性化し、及び上記混合物をヂクロロメタン(3×50ml)で抽出した。上記混合した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヂクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(99.8:0:0.2〜95.8:4:0.2)の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を無色の油、630mgとして得た。
Figure 2005516972
調製22
(−)−メチル(2S)−2−[((3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−4−ヒドロキシブチル)アミノ]−3−[1−(2−シクロヘキシルエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]プロパノエート
Figure 2005516972
上記表題の化合物を調製21中に示される手順にしたがって、調製17からのエステルから77%収率で無色の油として得た。
Figure 2005516972
調製23
メチル(2S)−2−[((3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−4−ヒドロキシブチル)アミノ]−3−[1−(2−フェニルエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]プロパノエート
Figure 2005516972
上記表題の化合物を調製21中に示される手順にしたがって、調製18からのエステルから86%収率で無色の油として得た。
Figure 2005516972
調製24
(−)−メチル(2S)−2−[((3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−4−ヒドロキシブチル)アミノ]−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエート
Figure 2005516972
上記表題の化合物を調製21中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製19からのエステルから42%収率でヂエチルエーテルからの蒸発後の泡沫として得た。
Figure 2005516972
調製25
(−)−メチル(2S)−2−((3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ピローリヂニル)−3−(1−プロピル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエート
Figure 2005516972
ヂクロロメタン(3ml)中の塩化メタンスルフォニル(93μl、1.2mmol)の溶液をヂクロロメタン(30ml)中の調製20からのアルコール(520mg、1.2mmol)及びトリエチルアミン(340μl、2.4mmol)の氷冷した溶液に一滴ずつ添加し、及び上記混合物を室温で18時間攪拌した。上記溶液を減圧下で蒸発させ、上記残留物を重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルの間で分割し、及び上記相を分離した。上記水層を酢酸エチル(3×20ml)で抽出し、及び上記混合した有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヂクロロメタン:メタノール(100:0〜95:5)の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を無色の油、354mgとして得た。
Figure 2005516972
調製26
(−)−メチル(2S)−2−((3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ピローリヂニル)−3−(1−イソペンチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエート
Figure 2005516972
上記表題の化合物を調製25中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製21からのアルコールから74%収率で無色の油として得た。
Figure 2005516972
調製27
メチル(2S)−2−((3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ピローリヂニル)−3−[1−(2−シクロヘキシルエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]プロパノエート
Figure 2005516972
上記表題の化合物を調製25中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製22からのアルコールから97%収率で無色の油として得た。
Figure 2005516972
調製28
(+)−メチル(2S)−2−((3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ピローリヂニル)−3−[1−(2−フェニルエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]プロパノエート
Figure 2005516972
上記表題の化合物を調製25中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製23からのアルコールから91%収率で無色の油として得た。
Figure 2005516972
調製29
(−)−メチル(2S)−2−((3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ピローリヂニル)−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエート
Figure 2005516972
上記表題の化合物を調製25中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製24からのアルコールから91%収率でヂエチルエーテルからの蒸発後の泡沫として得た。
Figure 2005516972
調製30
(+)−メチル(2S)−2−((3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ピローリヂニル)−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエート
Figure 2005516972
酢酸(18ml)及び水(2ml)中の調製29からのイミダゾール(1g、1.63mmol)の溶液を60℃で1.5時間攪拌した。上記溶媒を減圧下で蒸発させ、及び上記残留物を水中に懸濁した。上記懸濁物を重炭酸ナトリウム溶液を用いて中和し、及びヂクロロメタン(3×20ml)で抽出した。上記混合した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヂクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(99.8:0:0.2〜93.8:6:0.2)の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、油を得た。これをヂエチルエーテル中に懸濁し、及び上記懸濁物を減圧下で濃縮させ、白色固体、458mgを得た。
Figure 2005516972
調製31
(−)−メチル(2S)−2−((3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ピローリヂニル)−3−[1−(3−シクロヘキシルプロピル)−1H−イミダゾール−4−イル]プロパノエート
Figure 2005516972
アセトニトリル(40ml)中の調製30からのイミダゾール(750mg、2mmol)、臭化3−シクロヘキシルプロピル(410mg、2mmol)及び炭酸セシウム(660mg、2mmol)の混合物を還流で18時間熱した。上記冷却した混合物を減圧下で濃縮させ、及び上記残留物を酢酸エチル(20ml)及び重炭酸ナトリウム溶液の間で分割した。上記相を分離し、上記水層を酢酸エチル(2×20ml)で抽出し、及び上記混合した有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させて油を得た。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、第一に、ヂクロロメタン:メタノール(100:0〜96:4)の溶離勾配を用いて、第二に、トルエン:ヂエチルアミン(100:0〜97:3)の溶離勾配を用いて、及び第三に、ヂクロロメタン:メタノール(100:0〜97.5:2.5)の溶離勾配を用いて、3の連続した段階で精製した。生ずる油をヂエチルエーテル中に懸濁し、及び上記懸濁物を減圧下で濃縮させ、上記表題の化合物を無色の油、400mgとして得た。
Figure 2005516972
調製32
(−)−メチル(2S)−2−((3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ピローリヂニル)−3−(1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエート
Figure 2005516972
圧縮された空気をヂクロロメタン(15ml)中の調製30からのイミダゾール(350mg、0.94mmol)、ベンゼンホウ酸(230mg、1.88mmol)、酢酸銅(273mg、1.5mmol)、ピリヂン(0.15ml、1.88mmol)及び粉末化した4Å分子ふるい(40mg)の混合物をとおして22℃で6時間泡立たせた。上記空気流をその後停止し、及び上記混合物をさらなる18時間室温で攪拌した。上記反応混合物を水(20ml)、重炭酸ナトリウム溶液(20ml)及びヂクロロメタン(50ml)中のエチレンヂアミンテトラ酢酸二ナトリウム塩(0.8g)の溶液で希釈し、及び上記混合物を激しく2時間攪拌した。上記層を分離し、上記水相をヂクロロメタン(2×40ml)で抽出し、及び上記混合した有機溶液を塩水(3×40ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させた。残留の油をヂクロロメタン:メタノール(100:0〜96:4)の溶離勾配を用いて2回、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。上記生成物をヂエチルエーテル中に懸濁し、及び上記懸濁物を減圧下で濃縮させ、上記表題の化合物を無色の油、100mgとして得た。
Figure 2005516972
調製33
(−)−ヂメチル(2S)−2−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタンヂオエート
Figure 2005516972
ヂクロロメタン(20ml)中の二炭酸 ヂ−第三−ブチル(10.3g、47mmol)の溶液をヂクロロメタン(60ml)中の塩化L−アスパラギン酸ヂメチルエステル(9.3g、47mmol)及びトリエチルアミン(14.4ml、103mmol)の氷冷した溶液に一滴ずつ添加し、及び上記混合物を室温で18時間攪拌した。上記溶液をヂクロロメタン(60ml)で希釈し、水(5ml)、5%水性重炭酸ナトリウム溶液(50ml)及び塩水(50ml)で連続して洗浄し、その後乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヘキサンで粉砕し、上記表題の化合物を白色固体、11gとして得た。
Figure 2005516972
調製34
(+)−ヂメチル(2R)−2−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタンヂオエート
Figure 2005516972
上記表題の化合物を調製33中に示される手順にしたがって、塩化D−アスパラギン酸ヂメチルエステル及び二炭酸 ヂ−第三−ブチルから94%収率で白色固体として得た。
Figure 2005516972
調製35
ヂメチル(2S)−2−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンタンヂオエート
Figure 2005516972
上記表題の化合物を調製33中に示されるものと同様の手順にしたがって、L−グルタミン酸ヂメチルエステル及び二炭酸 ヂ−第三−ブチルから94%収率で油として得た。
Figure 2005516972
調製36
(−)−第三−ブチル(1S)−3−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピルカルバメート
Figure 2005516972
ボロヒドリドナトリウム(880mg、23.0mmol)をテトラヒドロフラン(15ml)中の調製33からのエステル(3.0g、11.5mmol)の溶液に添加し、及び上記混合物を45℃まで温めた。乾燥メタノール(1ml)を添加し、上記混合物を20分間攪拌し、さらなるメタノール(2ml)を50〜55℃の温度を維持するために一滴ずつ添加し、及び一旦添加が完了したら、上記反応を50℃で1時間、その後室温で18時間攪拌した。上記混合物を冷却し、5%水性重炭酸ナトリウム溶液(10ml)及び水(20ml)で希釈し、及びその後酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。上記混合した有機抽出物を塩水(3×20ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させ、及び上記残留物をヘキサンで粉砕して、上記表題の化合物を白色固体、1.25gとして得た。
Figure 2005516972
調製37
(+)−第三−ブチル(1R)−3−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピルカルバメート
Figure 2005516972
上記表題の化合物を調製36中に示される手順にしたがって、調製34からのエステルから59%収率で白色固体として得た。
Figure 2005516972
調製38
(−)−第三−ブチル(1S)−4−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)ブチルカルバメート
Figure 2005516972
上記表題の化合物を調製36中に示される手順にしたがって、調製35からのエステルから78%収率で無色の結晶として得た。
Figure 2005516972
調製39
(−)−(2S)−2−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−[(メチルスルフォニル)オキシ]ブチルメタンスルフォネート
Figure 2005516972
トリエチルアミン(1.63ml、12mmol)を酢酸エチル(15ml)中の調製36からのヂオール(1g、4.87mmol)の冷却した(−10℃)懸濁物に添加した。塩化メタンスルフォニル(0.83ml、10mmol)の溶液を一滴ずつ添加し、及び一旦添加が完了したら、上記反応をさらなる2時間攪拌した。上記混合物を酢酸エチル(30ml)で希釈し、水(2×30ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させた。上記残留物をヘキサンで粉砕し、上記表題の化合物を白色固体、1.6gとして得た。
Figure 2005516972
調製40
(+)−(2R)−2−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−[(メチルスルフォニル)オキシ]ブチルメタンスルフォネート
Figure 2005516972
上記表題の化合物を調製39中に示される手順にしたがって、調製37からのヂオールから、91%収率で白色固体として得た。
Figure 2005516972
調製41
(−)−(2S)−2−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−[(メチルスルフォニル)オキシ]ペンチルメタンスルフォネート
Figure 2005516972
上記表題の化合物を調製39中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製38からのヂオールから、85%収率で白色固体として得た。
Figure 2005516972
調製42
(+)−メチル(2S)−2−{(3S)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]ピローリヂニル}−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエート
Figure 2005516972
調製39からのメシレート(900mg、2.5mmol)をヂクロロメタン(30ml)中のメチル(2S)−2−アミノ−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエート(4.0g、10mmol)の溶液に添加し、及び上記混合物を還流下で6日間熱した。上記冷却した混合物を重炭酸ナトリウム溶液(30ml)及び塩水(3×20ml)で洗浄し、その後乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で濃縮させた。上記残留の油をヂクロロメタン:メタノール(100:0〜96:4)の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより2回精製し、上記表題の化合物を無色の泡沫、180mgとして得た。
Figure 2005516972
調製43
(−)−メチル(2R)−2−{(3S)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]ピローリヂニル}−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエート
Figure 2005516972
上記表題の化合物を調製42中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製40からのメシレート及びメチル(2S)−2−アミノ−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエートから16%収率で無色の泡沫として得た。
Figure 2005516972
調製44
(−)−メチル(2S)−2−{(3S)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−ピペリヂニル}−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエート
Figure 2005516972
上記表題の化合物を調製42中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製41からのメシレート及びメチル(2S)−2−アミノ−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエートから8%収率で無色の泡沫として得た。
Figure 2005516972
調製45
メチル(2S)−2−{(3S)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]ピローリヂニル}−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエート
Figure 2005516972
調製42からの保護されたイミダゾール(230mg、0.40mmol)及び90%酢酸(10ml)の混合物を60℃で90分間攪拌した。上記冷却した溶液を減圧下で濃縮させ、上記残留物を水中に溶解し、及び生ずる溶液を重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。この水性混合物をヂクロロメタン(3×20ml)で抽出し、及び上記混合した有機抽出物を塩水(3×20ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヂクロロメタン:メタノール(100:0〜92:8)の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を油、98mgとして得た。
Figure 2005516972
調製46
メチル(2S)−2−{(3S)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]ピローリヂニル}−3−(1−プロピル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエート
Figure 2005516972
臭化n−プロピル(25μl、0.28mmol)をアセトニトリル(20ml)中の調製45からのイミダゾール(95mg、0.28mmol)及び炭酸カリウム(60mg、0.56mmol)の懸濁物に添加し、及び上記反応混合物を還流下で18時間熱した。TLC分析が出発物質が残っていることを示したので、追加の臭化n−プロピル(25μl、0.28mmol)及び炭酸カリウム(30mg、0.28mmol)を添加し、及び上記混合物を還流下でさらなる18時間熱した。TLC分析が出発物質が残っていることを示したので、追加の臭化n−プロピル(25μl、0.28mmol)を添加し、及び上記混合物を還流下でさらなる18時間熱した。上記冷却した混合物を減圧下で濃縮させ、上記残留物を水中に溶解し、及び生ずる溶液をヂクロロメタン(3×20ml)で抽出した。上記混合した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヂクロロメタン:メタノール(100:0〜92:8)の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を油、18mgとして得た。
Figure 2005516972
調製47
メチル2−[(3S)−3−アミノピローリヂニル]−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエートビス(トリフルオロ酢酸)
Figure 2005516972
トリフルオロ酢酸(4ml)をヂクロロメタン(4ml)中の調製2からの保護されたアミノ酸(175mg、0.52mmol)の溶液に添加し、及び上記混合物を室温で18時間攪拌した。上記溶液を減圧下で濃縮させ、及び上記残留物をヂクロロメタン(3×20ml)で、その後ヂエチルエーテル(3×20ml)で共沸させ、上記表題の化合物をオレンジ色の油、400mgとして得た。
Figure 2005516972
調製48
2−{(3S)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]ピローリヂニル}−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピオン酸
Figure 2005516972
水酸化ナトリウム溶液(3ml、2M)をヂオキサン(10ml)中の調製2からのエステル(320mg、0.95mmol)の溶液に添加し、及び上記混合物を室温で18時間攪拌した。上記溶液を減圧下で濃縮させ、水で希釈し、及び水:0.88アンモニア(100:0〜95:5)の溶離勾配を用いてDowex(商標)50WX8イオン交換樹脂上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物、160mgを得た。
Figure 2005516972
調製49
(+)−(2S)−2−((3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ピローリヂニル)−3−(1−プロピル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピオン酸
Figure 2005516972
水酸化ナトリウム溶液(0.72ml、5M)をヂオキサン(14ml)中の調製25からのエステル(300mg、0.72mmol)の溶液に添加し、及び上記混合物を室温で72時間攪拌した。上記溶液を減圧下で濃縮させ、水で希釈し、及び水:0.88アンモニア(100:0〜95:5)の溶離勾配を用いて、Dowex(商標)50WX8イオン交換樹脂上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、固体を得た。これをヂクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5〜90:10:0.5)の溶離勾配を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を無色の泡沫、140mgとして得た。
Figure 2005516972
調製50
(+)−(2S)−2−((3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ピローリヂニル)−3−(1−イソペンチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピオン酸
Figure 2005516972
水酸化ナトリウム溶液(0.4ml、5M)をヂオキサン(12ml)及び水(6ml)中の調製26からのエステル(175mg、0.40mmol)の溶液に添加し、及び上記混合物を室温で18時間攪拌した。上記溶液を減圧下で濃縮させ、水で希釈し、及び水:0.88アンモニア:メタノール(100:0:0〜90:5:5)の溶離勾配を用いて、Dowex(商標)50WX8イオン交換樹脂上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、泡沫を得た。これを酢酸エチル/メタノール中に懸濁し、上記懸濁物をろ過し、及び上記ろ過物を減圧下で濃縮させ、及びエーテルで共沸させて、上記表題の化合物を無色の固体、100mgとして得た。
Figure 2005516972
調製51
(+)−(2S)−2−{(3S)−3−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]ピローリヂニル}−3−[1−(2−シクロヘキシル)−1H−イミダゾール−4−イル]プロピオン酸
Figure 2005516972
上記表題の化合物を調製50中に示される手順にしたがって、調製27からのエステルから78%収率で無色の泡沫として得た。
Figure 2005516972
調製52
(+)−(2S)−2−{(3S)−3−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]ピローリヂニル}−3−[1−(3−シクロヘキシルプロピル)−1H−イミダゾール−4−イル]プロピオン酸
Figure 2005516972
上記表題の化合物を調製50中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製31からのエステルから54%収率で無色の泡沫として得た。
Figure 2005516972
調製53
(2S)−2−{(3S)−3−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]ピローリヂニル}−3−[1−(2−フェニルエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]プロピオン酸
Figure 2005516972
上記表題の化合物を調製50中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製28からのエステルから58%収率で無色の泡沫として得た。
Figure 2005516972
調製54
(2S)−2−{(3S)−3−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]ピローリヂニル}−3−[1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]−プロピオン酸
Figure 2005516972
水酸化ナトリウム溶液(0.2ml、5M)をヂオキサン(5ml)及び水(2ml)中の調製32からのエステル(90mg、0.20mmol)の溶液に添加し、及び上記混合物を室温で18時間攪拌した。上記溶液を減圧下で濃縮させ、水で希釈し、及び水:0.88アンモニア(100:0〜90:5)の溶離勾配を用いてDowex(商標)50WX8イオン交換樹脂上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、上記表題の化合物を泡沫、60mgとして得た。
Figure 2005516972
調製55
(2S)−2−{(3S)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]ピローリヂニル}−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエートナトリウム
Figure 2005516972
水酸化ナトリウム溶液(0.22ml、5M)をヂオキサン(5ml)中の調製42からのエステル(130mg、0.22mmol)の溶液に添加し、及び上記混合物を室温で18時間攪拌した。水(5ml)を添加し、上記混合物をさらなる2時間攪拌し、及び減圧下で蒸発させて、ペーストを得、それをさらなる精製なしに使用した。
Figure 2005516972
調製56
(2S)−2−{(3R)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]ピローリヂニル}−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピオン酸
Figure 2005516972
ヂオキサン(14ml)及び水(7ml)中の調製43からのエステル(300mg、0.52mmol)及び水酸化ナトリウム溶液(0.51ml、5M)の混合物を室温で18時間攪拌した。上記反応混合物を減圧下で濃縮させ、上記残留物を水で希釈し、及び生ずる溶液を塩酸を用いてpH4まで酸性化した。重炭酸ナトリウム溶液をpHを6.5に合わせるために添加し、及び上記混合物を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。上記混合した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、及び減圧下で蒸発させた。上記残留の油をヂクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(90:10:1)を溶離液として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテルでの共沸後、上記表題の化合物を白色固体、180mgとして得た。
Figure 2005516972
調製57
(2S)−2−{(3S)−3−[(第三−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリヂニル}−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパノエートナトリウム
Figure 2005516972
上記表題の化合物を調製55中に示されるものと同様の手順にしたがって、調製44からのエステルから粗生成物で得た。LRMS:m/z(ES+)581[MH+
本発明に係る化合物はBoffa et al.J. Biol. Chem. 1998, 273, 2127中に開示されるものに基づいた、以下の分析を用いて試験されうる。化合物を活性化したTAFI及びTAFIaの標準基質と共にインキュベートし、上記基質の加水分解速度を決定し、及び化合物の非存在下での加水分解速度と比較し、及び阻害の量をKiで表す。
TAFIa阻害の分析
i)TAFI活性化
ヒトTAFI(組換え又は精製)を、20μlのストック溶液(360μg/ml)を150mM塩化ナトリウム及び0.01%TWEEN 80(ポリオキシエチレン−ソルビタン一オレイン酸)を含む50μLの20mM HEPES(N−[2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−N−[2−エタンスルフォン酸])緩衝液pH7.6中で10μlのヒトトロンビン(10NIHユニット/ml)、10μlのウサギトロンボモヂュリン(30μg/ml)、6μlの塩化カルシウム(50mM)と共に22℃で20分間インキュベートすることにより活性化した。インキュベーション時間の終わりに、トロンビンを10μLのPPACK(D−Phe−Pro−Argクロロメチルケトン)(100nM)の添加により中和した。生ずるTAFIa溶液を氷上に5分間貯蔵し、及び最後に175μlのHEPES緩衝液で希釈した。
ii)Ki決定(TAFIa)
計算されたKi
水中のいくつかの異なる希釈の試験化合物を作出した。20μlのそれぞれの希釈物に150μlのHEPES緩衝液及び10μlのTAFIaを添加し、それをその後24℃で15分間前インキュベートした。それぞれの希釈物にその後20μlのフリールアクリロイル−アラニル−リヂン(FAAL)を標準の濃度で添加した。基質ターンオーバーを、上記反応混合物の吸収を330nmで15秒毎に30分間読むことにより計測した。上記反応を24℃で行い、及びサンプルをそれぞれの吸収計測の前に3秒間混合した。
試験化合物濃度に対する%阻害のグラフをその後プロットした;それからIC50値を計算した。上記Ki値をその後Cheng−Prusoff式を用いて計算した。
2のコントロール、ポジティブ及びネガティブをそれぞれの場合において、結果の正確さを確認するために使用した。第一のコントロールについて、上記分析を上記のように、ただし、試験化合物の希釈物ではなく20μlの水で行った。これは最小の阻害を示した。第二のコントロールについて、上記分析を上記のように、ただし、試験化合物の希釈物ではなく有効な量の非特異的カルボキシペプチダーゼ阻害剤で行った。これは最大の阻害を示した。上記2のコントロールがそれぞれ最小及び最大の阻害を示さなかったとき、結果は省かれ、及び上記試験化合物は再び分析された。
上記分析を用いて、実施例の化合物はTAFIaの潜在的な及び選択的な阻害剤であることがわかった。試験された全ての化合物は20μM未満のKi値を有した。いくつかの化合物の特異的なKi値は以下に詳述される:
実施例の化合物: Ki(TAFIa)
2 60nM
4 22nM
6 7nM
8 10nM
9 8nM
CPNに対するTAFIaについての本発明に係る化合物の選択性は、CPNについての本発明に係る化合物のKiを計算し、その後それをTAFIaについてのKiと比較することにより決定された。上記KiはTAFIa Kiの計算についての分析を用いて、ただし、10μlのヒトCPNを10μlのTAFIaについて置き換えて計算された。試験された本発明に係るそれらの化合物は>50:1の次数の、CPNに対するTAFIaについての強い選択性を示した。いくつかの化合物の特異的なKi値及び計算された選択性は以下に詳述される:
実施例の化合物: Ki(CPN) 選択性
4 >10μM >450
6 >10μM >1400

Claims (21)

  1. 以下の式Iに記載の化合物:
    Figure 2005516972
    {式中:
    nは1、2、3又は4である;
    1
    (a)場合により置換される直鎖又は有枝鎖のC1-6アルキル基、
    (b)場合により置換される直鎖又は有枝鎖のC2-6アルケニル基、
    (c)場合により置換される直鎖又は有枝鎖の2-6アルキニル基、
    (d)アリール、
    (e)芳香族へテロ環、
    (f)へテロ環、及び
    (g)水素
    から選ばれる;ここで、上記基(a)、(b)及び(c)中の場合による置換基は:C3-7シクロアルキル、アリール、芳香族へテロ環、ヘテロ環、OR9、NR910、S(O)p9、OC(O)R10、CO29、CONR910、SO2NR910、ハロ及びNHSO29から選ばれる、及びここでpは0、1又は2である;
    2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立に水素及び場合によりOR9又はハロにより置換される直鎖又は有枝鎖のC1-6アルキルから選ばれる;
    9及びR10はそれぞれ独立に水素及び直鎖又は有枝鎖のC1-6アルキルから選ばれる;
    アリールは場合によりR11、ハロ、OR12、NR1213、NR12CO211、CO212、NR12SO211、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR12、S(O)R11、SO211、OC(O)R12、SO2NR1213及びC(O)NR1213から選ばれる1以上の基で置換される6〜14員の芳香族単環状又は融合ポリ環状炭素環状基であり、ここでR11は直鎖又は有枝鎖のC1-6アルキルである及びR12及びR13はそれぞれ独立に水素及び直鎖又は有枝鎖のC1-6アルキルから選ばれる;
    芳香族へテロ環は、それぞれ独立にO、S及びNから選ばれる1〜3のヘテロ原子を含む5〜7員の芳香環であり、前記環は場合によりOR12、NR1213、CO212、NR12CO211、R11、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR12、S(O)R11、SO211、OC(O)R12、NR12SO211、SO2NR1213及びC(O)NR1213から選ばれる1以上の基で置換される;及び
    ヘテロ環は、それぞれ独立にO、S及びNから選ばれる1〜3のヘテロ原子を含む3〜8員環であり、前記環は飽和又は部分的に飽和であり、前記環はさらに場合によりOR12、NR1213、CO212、NR12CO213、R11、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR12、S(O)R11、SO211、OC(O)R12、NR12SO211、SO2NR1213及びC(O)NR1213から選ばれる1以上の基で置換される}
    若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の医薬として許容される塩若しくは溶媒和物。
  2. 前記イミダゾールの置換パターンは以下の式ID1
    Figure 2005516972
    に示される、請求項1に記載の化合物。
  3. 前記立体化学は以下の式IA:
    Figure 2005516972
    に示される、請求項1に記載の化合物。
  4. nは2又は3である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
  5. nは2である、請求項4に記載の化合物。
  6. 1は水素、アリール又は場合によりC3-7シクロアルキル又はアリールにより置換されるC1-6アルキルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
  7. 1は水素、アリール又は場合によりシクロヘキシル又はアリールにより置換されるC1-6アルキルである、請求項6に記載の化合物。
  8. 1は水素、フェニル、C1-5アルキル又はシクロヘキシル若しくはフェニルにより置換されるC1-3アルキルである、請求項7に記載の化合物。
  9. 1は水素、アリール又はプロピルである、請求項7に記載の化合物。
  10. 1はプロピルである、請求項8又は請求項9に記載の化合物。
  11. 2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立に水素又はC1-3アルキルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
  12. 2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は全て水素である、請求項11に記載の化合物。
  13. (+)−(2S)−2−[(3S)−3−アミノピローリヂニル]−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピオン酸;
    (+)−(2S)−2−[(3S)−3−アミノピローリヂニル]−3−(1−プロピル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピオン酸;
    (2S)−2−[(3S)−3−アミノピローリヂニル]−3−(1−イソペンチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピオン酸;
    (+)−(2S)−2−[(3S)−3−アミノピローリヂニル]−3−[1−(2−シクロヘキシルエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−プロピオン酸;
    (+)−(2S)−2−[(3S)−3−アミノピローリヂニル]−3−[1−(2−フェニルエチル)−1H−イミダゾール−4−イル]プロピオン酸;及び
    (+)−(2S)−2−[(3S)−3−アミノピローリヂニル]−3−[1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]プロピオン酸
    から選ばれる、請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
  14. 医薬として使用される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
  15. 血栓状態、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の傷、癌、線維症状態、炎症性疾患、及び体内のブラヂキニン値を維持する又は高めることから恩恵を受ける症状から選ばれる症状の治療用医薬として使用される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
  16. 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
  17. 血栓状態、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の傷、癌、線維症状態、炎症性疾患及び体内のブラヂキニン値を維持する又は高めることから恩恵を受けるそれらの症状から選ばれる症状の治療用医薬の調製のための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  18. 上記医薬は血栓状態の治療用である、請求項17に記載の使用。
  19. 上記治療の必要のある患者への請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の投与を含む、血栓状態、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の傷、癌、線維症状態、炎症性疾患及び体内のブラヂキニン値を維持する又は高めることから恩恵を受けるそれらの症状から選ばれる症状の治療方法。
  20. 以下の式Iに記載の化合物:
    Figure 2005516972
    {式中:
    nは1、2、3又は4である;
    1
    (a)場合により置換される直鎖又は有枝鎖のC1-6アルキル基、
    (b)場合により置換される直鎖又は有枝鎖のC2-6アルケニル基、
    (c)場合により置換される直鎖又は有枝鎖のC2-6アルキニル基、
    (d)アリール、
    (e)芳香族へテロ環、
    (f)へテロ環、及び
    (g)水素
    から選ばれる;ここで、上記基(a)、(b)及び(c)中の場合による置換基は:C3-7シクロアルキル、アリール、芳香族へテロ環、ヘテロ環、OR9、NR910、S(O)p9、OC(O)R10、CO29、CONR910、SO2NR910、ハロ及びNHSO29から選ばれる、及びここでpは0、1又は2である;
    2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立に水素及び場合によりOR9又はハロにより置換される直鎖又は有枝鎖のC1-6アルキルから選ばれる;
    9及びR10はそれぞれ独立に水素及び直鎖又は有枝鎖のC1-6アルキルから選ばれる;
    アリールは場合によりR11、ハロ、OR12、NR1213、NR12CO211、CO212、NR12SO211、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR12、S(O)R11、SO211、OC(O)R12、SO2NR1213及びC(O)NR1213から選ばれる1以上の基で置換される6〜14員の芳香族単環状又は融合ポリ環状炭素環状基であり、ここでR11は直鎖又は有枝鎖のC1-6アルキルである及びR12及びR13はそれぞれ独立に水素及び直鎖又は有枝鎖のC1-6アルキルから選ばれる;
    芳香族へテロ環は、それぞれ独立にO、S及びNから選ばれる1〜3のヘテロ原子を含む5〜7員の芳香環であり、前記環は場合によりOR12、NR1213、CO212、NR12CO211、R11、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR12、S(O)R11、SO211、OC(O)R12、NR12SO211、SO2NR1213及びC(O)NR1213から選ばれる1以上の基で置換される;及び
    ヘテロ環は、それぞれ独立にO、S及びNから選ばれる1〜3のヘテロ原子を含む3〜8員環であり、前記環は飽和又は部分的に飽和であり、前記環はさらに場合によりOR12、NR1213、CO212、NR12CO213、R11、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR12、S(O)R11、SO211、OC(O)R12、NR12SO211、SO2NR1213及びC(O)NR1213から選ばれる1以上の基で置換される}
    又はその互変異性体の製造方法であって、以下のステップ:
    (i)以下の式IIに記載の化合物:
    Figure 2005516972
    {式中:
    1は場合により置換されるC1-6アルキル基、場合により置換されるC4-7シクロアルキル基、場合により置換されるベンジル基又はトリ(C1-6アルキル)シリル基である;及び
    1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びnは式Iについて定義されるとおりである}を調製し;そして
    (ii)前記式IIの化合物を、P1基の除去に好適な試薬又は試薬の組み合わせ物で処理する、
    を含む前記方法。
  21. 以下の式Iに記載の化合物:
    Figure 2005516972
    {式中:
    nは1、2、3又は4である;
    1
    (a)場合により置換される直鎖又は有枝鎖のC1-6アルキル基、
    (b)場合により置換される直鎖又は有枝鎖のC2-6アルケニル基、
    (c)場合により置換される直鎖又は有枝鎖のC2-6アルキニル基、
    (d)アリール、
    (e)芳香族へテロ環、
    (f)へテロ環、及び
    (g)水素
    から選ばれる;ここで、上記基(a)、(b)及び(c)中の場合による置換基は:C3-7シクロアルキル、アリール、芳香族へテロ環、ヘテロ環、OR9、NR910、S(O)p9、OC(O)R10、CO29、CONR910、SO2NR910、ハロ及びNHSO29から選ばれる、及びここでpは0、1又は2である;
    2、R3、R4、R5、R6及びR7はそれぞれ独立に水素及び場合によりOR9又はハロにより置換される直鎖又は有枝鎖のC1-6アルキルから選ばれる;
    8は水素である;
    9及びR10はそれぞれ独立に水素及び直鎖又は有枝鎖のC1-6アルキルから選ばれる;
    アリールは場合によりR11、ハロ、OR12、NR1213、NR12CO211、CO212、NR12SO211、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR12、S(O)R11、SO211、OC(O)R12、SO2NR1213及びC(O)NR1213から選ばれる1以上の基で置換される6〜14員の芳香族単環状又は融合ポリ環状炭素環状基であり、ここでR11は直鎖又は有枝鎖のC1-6アルキルである及びR12及びR13はそれぞれ独立に水素及び直鎖又は有枝鎖のC1-6アルキルから選ばれる;
    芳香族へテロ環は、それぞれ独立にO、S及びNから選ばれる1〜3のヘテロ原子を含む5〜7員の芳香環であり、前記環は場合によりOR12、NR1213、CO212、NR12CO211、R11、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR12、S(O)R11、SO211、OC(O)R12、NR12SO211、SO2NR1213及びC(O)NR1213から選ばれる1以上の基で置換される;及び
    ヘテロ環は、それぞれ独立にO、S及びNから選ばれる1〜3のヘテロ原子を含む3〜8員環であり、前記環は飽和又は部分的に飽和であり、前記環はさらに場合によりOR12、NR1213、CO212、NR12CO213、R11、ハロ、CN、ハロアルキル、O(ハロアルキル)、SR12、S(O)R11、SO211、OC(O)R12、NR12SO211、SO2NR1213及びC(O)NR1213から選ばれる1以上の基で置換される}
    又はその互変異性体の製造方法であって、以下のステップ:
    (i)以下の式IVに記載の化合物:
    Figure 2005516972
    {式中:
    2は(場合により置換されるC1-6アルキル)オキシカルボニル基、(場合により置換されるC4-7シクロアルキル)オキシカルボニル基、(場合により置換されるベンジル)オキシカルボニル基又は(場合により置換されるフルオレニルメチル)オキシカルボニル基である;及び
    1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びnは式Iについて定義されるとおりである}を調製し;そして
    (ii)前記式IIの化合物を、P2基の除去に好適な試薬又は試薬の組み合わせ物で処理する
    を含む前記方法。
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