FI89594B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull pyrrolidinfoerening - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull pyrrolidinfoerening Download PDF

Info

Publication number
FI89594B
FI89594B FI895139A FI895139A FI89594B FI 89594 B FI89594 B FI 89594B FI 895139 A FI895139 A FI 895139A FI 895139 A FI895139 A FI 895139A FI 89594 B FI89594 B FI 89594B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
formula
phenyl
salt
compound
Prior art date
Application number
FI895139A
Other languages
English (en)
Other versions
FI89594C (fi
FI895139A0 (fi
Inventor
Masashi Hashimoto
Hiroyuki Setoi
Hirokazu Tanaka
Akihiko Sawada
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888825454A external-priority patent/GB8825454D0/en
Priority claimed from GB898908387A external-priority patent/GB8908387D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of FI895139A0 publication Critical patent/FI895139A0/fi
Publication of FI89594B publication Critical patent/FI89594B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI89594C publication Critical patent/FI89594C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

1 89594
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta pyrrolidiiniyh-distettä - Förfarande för framstäilning av farmakologist värdefull pyrrolidinförening Tämä keksintö koskee menetelmää valmistaa farmakologisesti arvokasta pyrrolidiiniyhdistettä, jonka kaava (I) on f-Γ- NH-R2
3 / \ M
r3-ch = CH—^ ^
N
Rl jossa r! on pyridyy1i(ai empi alkyyli), pyratsinyy1i(ai empi alkyyli), pyrrolyyli(ai empi alkyyli), imidatsolyyli(alempi alkyyli), kinolyy1i(ai empi alkyyli), bentsoksatsolyy1i(ai empi alkyyli), tiatsolyyli(alempi alkyyli), tienyyli(alempi alkyyli), furyy-li(alempi alkyyli), bentsotiatsolyyli(alempi alkyyli), (C1-C12)-alkyyli, fenyyli(alempi alkyyli), joka voi olla substituoitu 1-2 substituentilla ryhmästä syaani, hydroksyy-li, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, fenyyli, amino, di(alempi alkyyli)amino ja alempi alkanoyyliamino, tai naftyy-li(alempi alkyyli); R2 on vety, fenyyli(ai empi alkoksi)karbonyyli, tai fenyylisul-fonyyli, joka voi olla substituoitu 1-2 substituenti11 a : ryhmästä halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi ja mono- (tai di- tai tri-) halogeeni(alempi alkyyli); ja R^ on karboksi(ai empi alkyyli), alempi alkoksikarbonyyli(ai empi alkyyli), karboksifenyyli tai alempi alkoksikarbonyyli-fenyyli , : · tai sen suola.
Uudet pyrrolidiinijohdannaiset ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat osoittavat tromboksaani-Ä2" (TXA2-) vastaisia vaikutuksia sekä TXÄ2-syntetaasia inhiboivaa aktiivisuutta ja voidaan käyttää veritulppasairauksien kuten aivojen ohimenevän verettömyyskohtauksen, aivohalvauksen, epästabiilin rintakivun, sydäninfarktin, ääreisverenkierron riittä- 2 89594 mättömyyden, veritulpan muodostumisen ihon kautta tapahtuvan transluminaalisen sepelvaltimoiden uudel1eenmuovauksen, laajalle levinneen suonensisäisen koagulaatio-oireyhtymän tai vastaavien hoitamiseksi ja/tai estämiseksi; yliherkkyys-sairauksien kuten astma ja vastaavat hoitamiseksi ja/tai estämiseksi; munuaistulehduksessa; maha- ja pohjukaissuolen haavaumassa; toispuoleisessa päänsääryssä; sokeritautiin liittyvässä hermosrairaudessa; sokeritautiin liittyvässä verisuonisairaudessa; uudelleen ahtautumisen estämiseksi ihon kautta tapahtuvan transluminaalisen sepelvaltimoiden uudel-1eenmuovauksen jälkeen; aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymässä; shokin yhteydessä; maksatulehduksessa; aivoverisuonten kouristuksissa lukinkalvon alaisen verenvuodon jälkeen, liian korkean verenpaineen yhteydessä; valtimon seinämien kovettumisen yhteydessä; syövän etäpesäkkeiden veritulpan muodostumisen kierrätettäessä verta ruumiin ulkopuolella estämiseksi; veritulpan muodostumisen estämiseksi elinsiirron yhteydessä; ja vastaavissa sairaustiloissa sekä immuunivastetta heikentävien aineiden, kuten siklosporiinin, myrkkyvaikutuksen munuaisille vähentämiseksi munuaisen siirron yhteydessä, minkä lisäksi niitä voidaan käyttää yhdessä fibrinolyyttisten aineiden kanssa näiden tehon lisäämiseksi.
Kyseisen keksinnön mukaan uusia pyrrolidiinijohdannaisia (I) voidaan valmistaa seuraavassa kaaviossa esiteltyjen menetelmien mukaan.
Menetelmä 1 /-r— NH-R2 r1-CH=CH-< ^ + X - R1
N H
(ID (III) tai sen suola tai sen suola 3 89594 j-r—NH-R2 -*- R3-CH=CH-}
N
(I) tai sen suola
Menetelmä 2 3 rv Νκ'κ2 R^-CH=CH—(. )
N
(la) tai sen suola
KarboksyyI in suojaryhmän poistoreaktio j-r- NH-R2 R^-C3=CH-4 )
N
(lb) tai sen suola 4 9 9 5 9 4
Menetelmä 3
/-r— NH-R2 O
R3-CH=CH—( \ + H-C-R8
N
H
di) (xiv) tai sen suola tai sen suola Γ~γ-m-*·2 -r3-ch=ch-^ )
N
CH2 R8 (IC) tai sen suola
Menetelmä 4
— NH-R2 N
(Id) tai sen suola 5 β 9 59 4
Deasylointi • » 3 r-r-SK2 RJ-CH=CH-
N
R1 (le) tai sen suola
Menetelmä 5 j Γ NH-R2 R -CH=CH-/ \
:-: N
R1 a (lf) tai sen suola
Aminon suojaryhmän poistoreaktio n„-r2 RJ-CH=CH-^
N
(ig) tai sen suola 6 89594
Menetelmä 6 -ΓΝΗ2 r3-ch=ch - n
Rl (Ie) tai sen suola ^ Asylointi I-T»H-R2a
r3-ch=ch I I
N
Rl (Id) joissa r1, R^ ja R3 on edellä määritelty; X on halogeeni;
Ra3 on suojattu karboksi(aiempi alkyyli) tai suojattu karbok-sifenyyli, R8 on vety, pyridyyli, pyratsinyyli, pyrrolyyli, imidatsolyy-li, kinolyyli, bentsoksatsolyyli, tiatsolyyli, tienyyli, furyyli, bentsotiatsolyyli, pyridyyli(C^-C5)alkyyli, pyratsinyyl i(C^-C5)ai kyy 1i, pyrrolyyli(0^-05)alkyyli, imidatsolyyli-(0^^-05 )al kyyl i , kinolyyl i (¢^-05 )alkyyl i , bentsoksatsolyyli-(C^-CjJalkyyli, tiatsol yyl i (¢^-05 )alkyyl i , tienyyl i (0^-05) -alkyyli, furyyli(C1-C5)alkyyli, bentsotiatsolyyli(C1-C5)alkyyli, (Ci-Cn )alkyyl i, fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella seuraavista ryhmistä, syano, hydroksi, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, fenyyli, amino, di(alempi)aikyy1iamino ja alempi alkanoyyliamino, fenyyli-(C1-C5)alkyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella seuraavista ryhmistä: syano, hydroksi, halogeeni, alempi 7 89594 alkyyli, alempi alkoksi, fenyyli, amino, di (ai empi)alkyy1iami-no ja alempi alkanoyyliamino, naftyyli tai naftyyliiCi-CsJal-kyy1iamino, R 2 on fenyyli(alempi)alkoksikarbonyyli, tai fenyylisulfonyy-li, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella seuraavis-ta ryhmistä: halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi ja mono(tai di tai tri)halogeeni(ai empi)alkyyli,
Ra1 on fenyyli(alempi alkyyli), joka käsittää suojatun aminoryhmän; ja
Rbl on aminoryhmän sisältävä f enyyl i (ai empi alkyyli).
Lähtöyhdiste (II) voidaan valmistaa seuraavien menetelmien mukaan.
Menetelmä A
0H X1-S02-R6 (V) _0-S02-r6
,».oiO - R5-oI^V
\ Θ ,
R R
(IV) (VI) : tai sen suola tai sen suola M NH_
, o f-< 3 »K
© L4 Θ (VIII) (IX) tai sen suola tai sen suola 8 89594 NH-R^ _/NH"Ra - »5-oi-Ci —— ’-"Ό ® © 8 . (XIa) (Xa) e,in1 _ tai sen suola tai sen suola
Mpngtelmä B_ 2
NH-R
J-O
N
t4 (XII)
R
tai sen suola (XI) tai sen suola 2
NH-R
_- R3-CH=CH-n~^ © I· (XIII) tai sen suola 9 39594 Θ ’ . NH-R2 r3-ch=ch-X )
N
H
(ID
tai sen suola joissa R^, Ra^ ja R^ on edellä määritelty, R^ on iminon suojaryhmä; R^ on alempi alkyyli; R6 on alempi alkyyli; X·'· on halogeeni; M on aikaiimetal1i; ja n R on aryy1i .
Kyseisen patenttiselityksen edeltävässä ja seuraavassa kuvauksessa esiintyvistä, kyseisen keksinnön kattamansa alueen puitteissa sisältämistä eri määritelmistä selitetään seuraavassa yksityiskohtaisesti sopivia esimerkkejä ja malleja.
10 89554
Ilmaisulla "alempi" tarkoitetaan 1-6 hiiliatomia, edullisesti 1-4 hiiliatomia, ellei toisin mainittu.
Sopiva "alempi alkyyli" tai "alempi alkyyli - osuus" ilmaisujen "karboksi(alempi alkyyli)" ja "suojattu karboksi(aiempi alkyyli)" puitteissa voi olla 1-6 hiiliatomia käsittävä suoraketjuinen tai haarautunut ryhmä kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, t-butyyli, pentyyli, t-pentyyli, heksyyli tai vastaava, jolloin edullinen ryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia.
Sopiva "alempi alkyyli -osuus" ilmaisussa "fenyyli(ai empi alkyyli)" voi olla 1-6 hiiliatomia käsittävä suoraketjui-nen tai haarautunut osuus edellä esitetyn mukaisesti, jolloin se edullisesti sisältää 1-6 hiiliatomia.
Sopiva "(C1-C12)alkyyli" v°i °Ha 1 “ 12 hiiliatomia käsittävä suoraketjuinen tai haarautunut ryhmä, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, t-butyyli, pentyyli, t-pentyyli, heksyyli, heptyyli, oktyyli, nonyyli, desyyli, undesyyli, dodesyyli tai vastaava.
Sopiva "suojattu karboksyyliosuus" ilmaisujen "suojattu karboksi(alempi alkyyli)" ja "suojattu karboksifenyyli" puitteissa voi olla karbamoyyli; asyy1ikarbamoyy1i kuten (alempi alkyyli)sulfonyylikarbamoyyli, propyylisulfonyyli-karbamoyyli, iso-propyylisulfonyylikarbamoyy1i, butyylisul-fonyylikarbamoyy1i, t-butyylisulfonyylikarbamoyy1i, pentyy-1isulfonyylikrabmoyy1i, t-pentyylisulfonyylikarbamoyyli, heksyylisulfonyylikarbamoyy1i jne.), aryyl isulfonyylikarba-moyyli (esim. fenyylisulfonyylikarbamoyyli, naftyylisulfo-nyylikarbamoyy1i jne.), tai vastaava; esteröity karboksyyli, jossa sanottu esteri voi olla esimerkiksi (alempi alkyyli)-esteri (esim. metyy1iesteri, etyy1iesteri, propyyliesteri, 11 89594 isopropyyliesteri, butyyliesteri, isobutyy1iesteri, t-butyy-liesteri, pentyyliesteri, t-pentyyliesteri, heksyyliesteri jne.), (alempi alkenyyli)esteri (esim. vinyyliesteri, allyy-liesteri jne.), (alempi alkynyyli)esteri (esim. etynyylies-teri, propynyyliesteri jne.), mono- (tai di- tai tri-) halo-geeni(alempi alkyyli)esteri (esim. 2-jodietyyliesteri, 2,2,2-trikloorietyyliesteri jne.), (alempi alkanoyyli)oksi(ai empi alkyyli)esteri (esim. asetoksimetyy1iesteri, propionyylioksi-metyyliesteri , 1-asetoksipropyyliesteri, valeryylioksimetyy-liesteri, pivaioyylioksimetyyliesteri, heksanoyylioksimetyy-liesteri, 1-asetoksietyyliesteri, 2-propionyylioksietyyliesteri , 1-isobutyryylioksietyyliesteri jne.), (alempi aikaani )sulfonyyli(ai empi ai kyy1i)esteri (esim. mesyylimetyyliesteri , 2-mesyylietyyliesteri jne.), ar(alempi alkyyli)esteri, esimerkiksi fenyy1i(ai empi alkyyli)esteri, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla sopivalla substituenti1 la (esim. bentsyyliesteri, 4-metoksibentsyy1iesteri, 4-nitro-bentsyyliesteri, fenetyyliesteri, trityyliesteri, difenyyli-metyyliesteri, bis(metoksifenyy1i)metyyliesteri, 3,4-dimetok-sibentsyyliesteri, 4-hydroksi-3,5-di-1-butyylibentsyyliesteri jne.), (alempi alkoksi)karbonyylioksi(aiempi alkyyli)esteri (esim. metoksikarbonyylioksimetyyliesteri, etoksikarbonyy-1ioksimetyyliesteri, etoksikarbonyylioksietyyliesteri jne.), aroyylioksi(alempi alkyyli)esteri (esim. bentsoyylioksimetyy-liesteri, bentsoyylioksietyyliesteri, toluoyylioksietyyliesteri jne.), aryyliesteri, joka voi käsittää yhden tai useamman soveliaan substituentin (esim. fenyyliesteri, tolyylies-teri, t-butyylifenyyliesteri, ksylyyliesteri, mesityyliesteri , kumenyyliesteri jne.); tai vastaava.
Sopiva "halogeeni" voi olla kloori, bromi, fluori tai jodi.
Sopiva "iminon suojaryhmä" voi olla edellä mainitun kaltainen asyyliryhmä tai vastaava.
12 89594
Sopiva "alkalimetalli" voi olla natrium, kalium tai vastaava .
Kyseisen yhdisteen (I) soveliaita farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat tavanomaiset, ei-myrky11iset suolat, kuten metal 1isuola, esim. aikaiimetal1isuola (esim. natrium-suola, kaliumsuola jne.) ja maa-alkalimetal1isuola (esim. kaisiumsuola, magnesiumsuola jne.), ammoniumsuola, orgaanisen emäksen kanssa muodostettu suola (esim. trimetyyliamii-nisuola, trietyyliamiinisuola, pyridiinisuola, pikoliinisuo-la, disykloheksyy1iamiinisuola, N,N'-dibentsyy1iety1eeni -diamiinisuola jne.), orgaanisen hapon kanssa muodostettu suola (esim. asetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisul-fonaatti, bentseenisulfonaatti, formaatti, tolueenisul-fonaatti, trifluoriasetaatti jne.), epäorgaanisen hapon kanssa muodostettu suola (esim. hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti jne.), aminohapon kanssa muodostettu suola (esim. arginiinin, asparagiinihapon, glutamiinihapon, lysiinin jne. kanssa muodostettu suola) ja vastaava.
Kyseisen yhdisteen (I) edullisia suoritusmuotoja ovat seu-raavat: R1 on ei-tyydytetty 5- tai 6-jäsenisen heteromonosykli(ai empi alkyyli), jossa heteromonosyklinen ryhmä sisältää 1-4 typpiatomia [edullisemmin pyrodyyli(alempi alkyyli), pyrat-sinyyli(alempi alkyyli), pyrrolyyli(aiempi alkyyli) tai imidatsolyyli(alempi alkyyli), edullisimmin pyridyyli-(C1-C4)alkyyli, pyratsinyyli((^-04)alkyyli, pyrrolyyli-(Cl-C4)alkyyli, tai imidatsolyyli(¢^-04)alkyyli].
13 89594 ei-tyydytetty, kondensoitunut heterobisykli-(ai empi alkyyli), jossa heterobisyklinen ryhmä sisältää 1-4 typpiatomia [edullisemmin kinolyy1i(ai empi alkyyli), edullisimmin kinolyy1i(Ci-C4)alkyyli], ei-tyydytetty, kondensoitunut heterobisykli-(ai empi alkyyli), jossa heterobisyklinen ryhmä sisältää 1-2 happiatomia ja 1 -3 typpiatomia [edullisemmin bentsoksatsolyy1i(ai empi alkyyli), edul1 isimmin bentsoksatsolyy1i(Ci-C4)alkyyli], ei-tyydytetty 5- tai 6-jäseninen heteromonosykli-(ai empi alkyyli), jossa heteromonosyklinen ryhmä sisältää 1-2 rikkiatomia ja 1 - 3 typpiatomia [edullisemmin tiatsolyy1i(ai empi alkyyli), edul1 isimmin tiatsolyyli(Ci-C4)alkyyli], ei-tyydytetty 5- tai 6-jäseninen heteromonosykli-(ai empi alkyyli), jossa heteromonosyklinen ryhmä sisältää rikkiatomin [edullisemmin tienyy1i(ai empi alkyyli), edullisimmin tienyyli(Ci-C4)ai kyy 1i], ei-tyydytetty 5- tai 6-jäseninen heteromonosykli-(ai empi alkyyli), jossa heteromonosyklinen ryhmä sisältää happiatomin [edullisemmin furyy1i(a 1 empi alkyyli), edullisimmin furyy1i(Ci-C4)a 1 kyy1i], ei-tyydytetty, kondensoitunut heterobisykli-(ai empi alkyyli), jossa heterobisyklinen ryhmä sisältää 1-2 rikkiatomia ja 1 -3 typpiatomia [edullisemmin bentsotiatsolyy1i(ai empi alkyyli), edul1 isimmin bentsotiatsolyyli(Ci-C4)alkyyli], (Ci-Ci5)alkyyli [edullisemmin (C1-C2.2 )alkyyl i ] , f enyyl i (ai empi alkyyli), joka voi omata 1-3 substituenttia, joka/jotka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat syaani, hydroksyyli, 14 9 9 5 9 4 halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, aryyli, amino, di(alentpi alkyyli )amino ja suojattu amino [edullisemmin fenyyli(aiempi alkyyli), joka voi omata 1-2 substituenttia, joka/jotka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat syaani, hydroksyyli, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, fenyyli, amino, di(alempi alkyyli)amino ja asyyliamino, edullisimmin fenyyli(alempi alkyyli), syaanifenyyli(alempi alkyyli), hydroksifenyyli(ai empi alkyyli), mono- (tai di-) halogeenifenyyli(alempi alkyyli), (alempi alkyy1i)fenyy1i-(alempi alkyyli), (alempi alkoksi)fenyyli(alempi alkyyli), fenyylifenyyli(alempi alkyyli), difenyyli(aiempi alkyyli), aminofenyyli(alempi alkyyli), di(alempi alkyy1i)amino-fenyyli(alempi alkyyli) tai (alempi alkanoyyli)-aminofenyy-li(alempi alkyyli)], tai naftyyli(aiempi alkyyli), R2 on vety, ar(alempi alkoksi)karbonyyli [edullisemmin fenyyli-(alempi alkoksi)karbonyyli], tai aryylisulfonyyli, joka voi käsittää 1-3 substituenttia, joka/jotka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi ja mono- (tai di- tai tri-) haiogeeni(ai empi alkyyli) [edullisemmin fenyylisulfonyyli, joka voi omata 1-2 substituent-tia, joka/jotka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi ja mono- (tai di- tai tri-) haiogeeni(ai empi alkyyli) [edullisimmin fenyylisulfonyyli, joka voi omata halogeeni-, (alempi alkyyli)-, (alempi alkoksi)- tai mono- (tai di- tai tri-) halogeeni(alempi alkyy1i)-substituen-tin], R3 on karboksi(alempi alkyyli), suojattu karboksi(aiempi alkyyli) [edullisemmin esteröity karboksi(alempi alkyyli), edullisimmin (alempi alkoksi)karbonyyli(aiempi alkyyli)], karboksifenyyli tai suojattu karboksifenyy1i [edullisemmin esteröity karboksifenyyli, edullisimmin (alempi alkoksi)kar-bonyylifenyyli].
15 8955 4
Menetelmät kyseisen keksinnön mukaisen kohdeyhdisteen (I) ja lähtöyhdisteen (II) valmistamiseksi selostetaan seuraavassa yksityiskohtaisesti .
Menetelmä 1
Yhdiste (I) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (II) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (III) tai sen suolan kanssa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa 1iuottimessa, kuten asetonissa, dioksaanissa, kloroformissa, metyleeniklo-ridissa, etyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa, N,N-dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta reaktioon kielteisesti.
Reaktiolämpötila ei ole keskeinen, ja reaktio suoritetaan tavallisesti huoneen lämpötilassa samalla lämmittäen tai kuumentaen.
Menetelmä 2
Yhdiste (Ib) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (Ia) tai sen suolasta karboksyylin suojaryhmä.
Tämä reaktio suoritetaan tavanomaista menetelmää , kuten hydrolyysiä, pelkistystä tai vastaavaa käyttäen.
Jos suojaryhmä on esteri, se voidaan poistaa hydrolysoimalla. Hydrolyysi suoritetaan edullisesti emäksen tai hapon, mukaanlukien Lewis-hapon, läsnäollessa. Sopiva emäs voi olla epäorgaaninen emäs tai orgaaninen emäs , kuten aikaiimetal1i (esim. natrium, kalium jne.), maa-alkalimetal1i (esim. magnesium, kalsium jne.), mainitun hydroksidi tai karbonaatti tai bikar- 16 8 9 5 S 4 bonaatti, trialkyyliamiini (esim. trimetyyliamiini, trietyyli-amiini jne.) tai vastaava.
Sopiva happo voi olla orgaaninen happo (esim. muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, trikloorietikkahappo, trifluori-etikkahappo jne.) tai epäorgaaninen happo (esim. kloorivety-happo, bromivetyhappo, rikkihappo jne.).
Pelkistämällä poistetaan edullisesti 4-nitrobentsyylin, 2-jodietyylin, 2,2,2-trikloorietyylin kaltainen tai vastaava suojaryhmä. Poiston suorittamiseksi soveltuvana pelkistysmene-telmänä voidaan käyttää esimerkiksi pelkistystä jonkin metallin (esim. sinkki, sinkkiamalgaama jne.) tai kromisuolayhdisteeen [esim. kromi(2)kloridi, kromi(2)asetaatti jne.] ja orgaanisen tai epäorgaanisen hapon (esim. etikkahappo, propionihappo, kloorivetyhappo jne.) yhdistelmällä; sekä tavanomaista katalysoitua pelkistystä jonkin tavanomaisen metallikataly-saattorin (esim. palladiumin hiilellä jne.) läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa , kuten vedessä, jossain alkoholissa (esim. metanolissa, etanolissa jne.), metyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, mainittujen jossain seoksessa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta kielteisesti reaktioon. Liuottimena voidaan käyttää myös nestemäistä emästä tai happoa. Reaktiolämpötila ei ole keskeinen, ja reaktio suoritetaan tavallisesti olosuhteissa jäähdytyksestä lämmitykseen.
Menetelmä 3
Yhdiste (Ie) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (II) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (XIV) tai sen suolan kanssa.
Reaktio suoritetaan pelkistimen, kuten alkalimetallisyaani- 17 39594 borohydridin (esim. natriumsyaaniborohydridin jne.), alkali-metal 1lborohydridin (esim. natriumborohydridin jne.), diboraa-nin tai vastaavan läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti jossain 1iuottimessa, kuten alkoholissa (esim. metanolissa, etanolissa jne.) metyleeni-kloridissa, tetrahydrofuraanissa, kloroformissa, mainittujen jossain seoksessa tai missä tahansa muussa 1iuottimessa, joka ei vaikuta reaktioon kielteisesti. Reaktiolämpötila ei ole keskeinen, ja reaktio suoritetaan tavallisesti olosuhteissa jäähdytyksestä lämmitykseen.
Menetelmä 4
Yhdiste (Ie) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (Id) tai sen suolasta asyyliryhmä.
Tämä deasylointireaktio suoritetaan tavanomaisesti menetellen , kuten hydrolysoimalla, pelkistämällä tai vastaavasti menetel1 en.
Tämä reaktio suoritetaan samaan tapaan kuin menetelmä B -jolloin reaktio-olosuhteiden osalta voidaan viitata sanottuun ____ menetelmään B - (2^
Menetelmä 5
Yhdiste (Ig) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (If) tai sen suolasta aminon suojaryhmä.
Tämä poistoreaktio suoritetaan tavanomaisesti menetellen, kuten hydrolysoimalla, pelkistämällä tai vastaavasti menetellen.
Tämä reaktio suoritetaan samaan tapaan kuin menetelmä B - (5), jolloin reaktio-olosuhteiden osalta voidaan viitata sanottuun 18 8 9 594 menetelmään B - (2)
Menetelmä 6
Yhdiste (Id) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Ie) tai sen suola reagoimaan asyloivan aineen kanssa.
Asyloiva aine voi olla orgaaninen happo (eli R»2-OH, jossa R*2 on asyyliryhmä) tai sen reaktiivinen johdannainen tai mainitun suola.
Orgaanisen hapon sopiva reaktiivinen johdannainen voi olla tavanomainen johdannainen , kuten happohalogenidi (esim. happo-kloridi, happobromidi jne.), happoatsidi, happoanhydridi, aktivoitu amidi, aktivoitu esteri, isosyanaatti [esim. aryyli-isosyanaatti (esim. fenyyli-isosyanaatti jne.) jne.].
Käytettäessä asyloivana aineena vapaata happoa asylointireaktio voidaan edullisesti suorittaa tavanomaisen kondensointireagens-sin, kuten N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin tai vastaavan 1äsnäol1essa.
Reaktio voidaan edullisesti suorittaa epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa, kuten havainnollistettu menetelmään B - 2 liittyvässä selityksessä.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti 1iuottimessa, joka ei vaikuta kielteisesti reaktioon, kuten metanolissa, etanolissa, propanolissa, dikloorimetaanissa, tetrahydrofuraanissa, kloroformissa tai vastaavassa.
Reaktiolämpötila ei ole keskeinen, ja reaktio voidaan suorittaa olosuhteissa jäähdytyksestä kuumennukseen.
i 19 89 5 94
Menetelmä A - (S
Yhdiste (VI) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (IV) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (V) kanssa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa 1iuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, tai missä tahansa muussa liuotti-messa, joka ei vaikuta kielteisesti reaktioon.
Reaktio suoritetaan edullisesti epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa, kuten havainnollistettu menetelmään B - (0 liittyvässä selityksessä.
Menetelmä A - (?)
Yhdiste (VIII) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (VI) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (VII) kanssa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa 1iuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa, tai missä tahansa muussa liuot-timessa, joka ei vaikuta kielteisesti reaktioon.
Reaktiolämpötila ei ole keskeinen, ja reaktio suoritetaan tavallisesti olosuhteissa lämmityksestä kuumennukseen.
Menetelmä Λ - 6!)
Yhdiste (IX) tai sen suola voidaan valmistaa hydraamalla yhdistettä (VIII) tai sen suolaa. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti katalysaattorien, kuten palladiumin hiilellä tai vastaa-vien läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa 1iuottimessa, kuten jossain alkoholissa (esim. metanolissa, etanolissa jne.) tai missä tahansa muussa 1iuottimessa, joka ei vaikuta kiel- 2° 89554 teisesti reaktioon.
Reaktiolämpöti1 a ei ole keskeinen, ja reaktio suoritetaan tavallisesti olosuhteissa jäähdytyksestä kuumennukseen.
Menetelmä A - @
Yhdiste (Xa) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (IX) tai sen suola reagoimaan asyloivan aineen kanssa.
Tämä reaktio suoritetaan oleellisesti samana menetelmänä kuin menetelmä 6, jolloin reaktio-olosuhteiden osalta voidaan viitata sanottuun menetelmään 6.
t
Menetelmä A - Ϊ5) ί
Yhdiste (Xla) tai sen suola voidaan valmistaa pelkistämällä · yhdistettä (Xa) tai sen suolaa.
Pelkistäminen suoritetaan tavallisesti käyttämällä pelkistintä, kuten di(alempi alkyyli)aluminiumhydridiä (esim. di-isobutyy-1ialuminiumhydridiä jne.), aikaiimetal1ialuminiumhydridiä (esim. litiumaluminiumhydridiä, natriumaluminiumhydridiä, kaiiumaluminiumhydridiä jne.) tai vastaavaa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, kuten tolueenissa, tetrahydrofuraanissa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta kielteisesti reaktioon.
Reaktiolämpötila ei ole keskeinen, ja reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen tai ympäristön lämpötilassa.
Menetelmä B
Yhdiste (XIII) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla 2i 8 9 594 yhdiste (XI) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (XII) tai sen suolan kanssa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa 1iuottimessa, kuten asetonissa, dioksaanissa, asetonitriilissä, kloroformissa, metyleenikloridissa, ety1eenikloridissa, tetrahydro-furaanissa, etyyliasetaatissa, N,N-dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai missä tahansa muussa 1iuottimessa, joka ei vaikuta kielteisesti reaktioon.
Reaktiolämpötila ei ole keskeinen, ja reaktio suoritetaan tavallisesti olosuhteissa jäähdytyksestä kuumennukseen.
Menetelmä B - Ώ
Yhdiste (II) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (XIII) tai sen suolasta iminon suojaryhmä.
Tämä poistoreaktio suoritetaan tavanomaiseen tapaan, esimer-kiksi hydrolysoimalla, pelkistämällä tai jollain vastaavalla :*.· tavalla. Hydrolyysissä voidaan käyttää hapon tai emäksen käytön ’ käsittävää tai vastaavaa menetelmää. Nämä menetelmät voidaan valita kulloinkin poistettavien suojaryhmien tyypin mukaan.
Näistä menetelmistä hydrolyysi happoa käyttäen on eräs tavallinen ja edullinen menetelmä sellaisten suojaryhmien poistamiseksi, kuten substituoitu tai ei-substituoitu alkoksikarbonyyli (esim. t-pentyylioksikarbonyyli, t-butoksikarbonyyli jne.), alkanoyyli (esim. formyyli jne.), syki oalkoksikarbonyyl i , substituoitu tai ei-substituoitu aralkoksikarbonyy1i (esim. bentsyylioksikarbonyyli, substituoitu bentsyylioksikarbonyyli jne.) tai muu samankaltainen.
Sopiva happo voi olla orgaaninen tai epäorgaaninen happo, 22 89 594 esimerkiksi muurahaishappo, trifluorietikkahappo, bentseenisul-fonihappo, p-toiueenisulfonihappo, kloorivetyhappo tai vastaava, jolloin edullinen happo on esimerkiksi muurahaishappo, tri-f1uorietikkahappo, kloorivetyhappo jne. Reaktioon soveltuva happo voidaan valita poistettavan suojaryhmän tyypin mukaan.
Kun poistoreaktiossa käytetään happoa, reaktio voidaan suorittaa liuotinta käyttäen tai ilman liuotinta. Sopiva liuotin voi olla jokin tavanomainen orgaaninen liuotin (esim. metanoli, etanoli, tetrahydrofuraani jne.), vesi tai mainittujen jokin seos.
Emäshydrolyysiä käytetään edullisesti asyyliryhmän poistamiseksi, esimerkiksi haiogeenialkanoyylin (esim. diklooriasetyy-lin, trifluoriasetyylin jne.) poistamiseksi.
Sopiva emäs voi olla esimerkiksi epäorgaaninen emäs, kuten alkalimetallihydroksidi (esim. natriumhydroksidi, kaliumhydrok-sidi jne.), maa-alkaiimetallihydroksidi (esim. magnesiumhydrok-sidi, kalsiumhydroksidi jne.), alkalimetal1ikarbonaatti (esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, seesiumkarbonaatti jne.), maa-alkalimetallikarbonaatti (esim. magnesiumkarbonaatti, kalsiumkarbonaatti jne.), aikaiimetal1ibikarbonaatti (esim. natriumbikarbonaatti, kaliumbikarbonaatti jne.), alkalimetal-liasetaatti (esim. natriumasetaatti, kaliumasetaatti jne.), maa-alkalimetallifosfaatti (esim. magnesiumfosfaatti, kalsiumfosfaatti jne.), alkalimetallivetyfosfaatti (esim. dinatriumvetyfosfaatti, dikaliumvetyfosfaatti jne.), tai vastaava, tai orgaaninen emäs, kuten trialkyyliamiini (esim. trimetyyliamiini, trietyyliamiini jne.) tai vastaava.
Emäshydrolyysi suoritetaan usein vedessä, tavanomaisessa orgaanisessa liuottimessa tai mainittujen jossain seoksessa. Jos asyyliryhmä on halogeenilla substituoitu alkoksikarbonyyli tai 8-kinolyylioksikarbonyyli, se poistetaan käsittelemällä jollain raskasmetallilla , kuten kuparilla, sinkillä tai vastaavalla.
i 23 89 594
Pelkistävää poistoa käytetään yleensä sellaisten suojaryhmien poistamiseksi , kuten esimerkiksi haiogeenialkoksikarbonyyli (esim. trikloorietoksikarbonyyli jne.), substituoitu tai ei-substituoitu aralkoksikarbonyy1i (esim. bentsyy1ioksikarbo-nyyli, substituoitu bentsyy1ioksikarbonyyli jne.) tai vastaava. Sopiva pelkistäminen voi olla esimerkiksi pelkistäminen alka-1imetal1iborohydridi11ä (esim. natriumborohydridi11ä jne.) tai vastaaval1 a.
Reaktiolämpöti1 a ei ole keskeinen, ja se voidaan valita iminon suojaryhmätyypin ja kyseisen edellä mainitun poistomenetelmän mukaan; tämä reaktio suoritetaan edullisesti hellävaraisissa olosuhteissa, kuten jäähdyttäen, ympäristön lämpötilassa tai lievästi korotetussa lämpötilassa.
Tämän keksinnön mukainen kohdeyhdiste (I) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tromboksaani-Ä2- (TXÄ2-) vastaisia aineita ja TXÄ2-syntetaasi-ir.hibiittoreita.
Havainnoi 1istamistarkoituksessa seuraavassa esitetään joitakin kohdeyhdisteel 1 ä (I) biologisissa kokeissa saatuja tuloksia.
Seuraavassa kokeessa käytetty 9,li-metanoepoksi-PGHa (U46619) karakterisoidaan farmakologisesti TXÄ2:ta jäljitteleväksi aineeksi ja sitä käytetään laajalti koeyhdisteider. TXAi: ta vastustavan vaikutuksen määrittämiseksi (katso esimerkiksi The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, osa 234, ss. 435-441).
Tutkittava yhdiste (2S,4R)-2 -[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyylisul-fonyyliamino)-l-(3-pyridyylimetyyli)pyrrolidiini [johon viitataan tästä eteenpäin koeyhdisteenä (1)] 24 8 9 594
Koe 1 TXAr-syntetaasin inhibit:.o (a) Koemenetelmä: TXÄ2-syntetaasi1ahteena käytettiin aspiriinilla käsiteltyjä ihmisen verihiutale-mikrosomeja (APM, Ran Biochem, Israel). APM:ää lietettiin 50 mM Tris/100 mM NaCl -puskuriin (pH 7,5). 10 μΐ tutkittavan yhdisteen käsittävää liuosta lisättiin 90 niiaan APM-lietettä ja inkuboitim 25°C:ssa 3 minuutin ajan. Tämän jälkeen lisättiin 2 μΐ PGHzita (10 μς/η.Ι asetonissa, Ran Biochem). Kolmen minuutin inkuboinnin jälkeen reaktio päätettiin lisäämällä 10 μΐ rautakloridi- (FeCls-) liuosta (25 mM vedessä) ja seos siirrettiin 15 minuutiksi huoneen lämpötilaan ja sitten jäihin. Reaktioseosta sentrifugoitiin 10 000 kierr./min kierrosnopeudel1 a 5 minuutin ajan 4°C:ssa. Supeina tantin käsittämä TX32 mitattiin radioimm.uunimäärityksel lä. IC50 (TXB2:n muodostumisen 50-%:isesti inhiboiva pitoisuus) määritettiin graafisesti.
(b) Koetulokset:
Tutkittavan yhdisteen (1) ICsc: 4,5 :< 10~5 M
Koe 2 1146610 : 1 lä indusoidun ihmisen verihiutal e-aggregaation i nhibit i o (a) Koemenetelmä:
Ihmisverta saatiin terveiltä miespuolisilta luovuttajilta ja sitä sekoitettiin 3,8-%:iseen (w/v) natriums!traatti1luokseen 25 89 594 sitratoidusta verestä sentrifugoimalla 150 x g:ssä 15 minuutin ajan. Verihiutale-aggregaatiota PRPrssä tutkittiin fotometri-sesti aggregometrin (NKK HAEMATRACER 1) avulla. 225 pl:aan PRP:tä lisättiin 25 μΐ tutkittavan yhdisteen käsittävää liuosta, ja sekoitettiin 1000 kierr./min kierrosnopeudel1 a 2 minuutin ajan 37°C:ssa. Liuokseen lisättiin 5 μΐ U46619-liuosta (yhdisteen loppupitoisuus 1,0 μΜ) aggregaation indusoimiseksi. IC50 (verihiutaleiden aggregaation 50-%:isesti inhiboiva pitoisuus) määritettiin graafisesti.
(b) Koetulos:
Tutkittavan yhdisteen (1) IC50 : 2,7 x 10~7 (M)
Kohdeyhdistettä (I) tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan tavallisesti antaa nisäkkäille mukaanlukien ihmiselle jonkin tavanomaisen farmaseuttisen koostumuksen muodossa , kuten kapseli, mikrokapseli, tabletti, granulaatti, jauhe, suussa liukeneva tabletti, siirappi, aerosoli, inhalaa-tio-valmiste, liuos, ruiske, suspensio, emulsio, peräpuikko, voide, nenätippa, silmätippa tai vastaava.
Tämän keksinnön mukainen farmaseuttinen koostumus voi sisältää erilaisia orgaanisia tai epäorgaanisia, tavanomaisesti farmaseuttisiin tarkoituksiin käytettyjä kantajamateriaaleja, kuten täyteainetta (esim. sakkaroosi, tärkkelys, mannitoli, sorbitoli, laktoosi, glukoosi, selluloosa, talkki, kaisiumfosfaatti, kalsiumkarbonaatti jne.), sideaine (esim. selluloosa, metyyli-selluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, polypropyylipyrroli-doni, gelatiini, arabikumi, polyety1eenig1ykoli, sakkaroosi, tärkkelys jne.), hajottava aine (esim. tärkkelys, karboksime-tyyliselluloosa, karboksimetyyliselluloosan kalsiumsuola, hydroksipropyylitärkkelys, natriumglykoli-tärkkelys, natriumbikarbonaatti, kalsiumfosfaatti, kalsiumsitraatti jne.), voiteluaine (esim. magnesiumstearaatti, natriumlauryy1isulfaatti 26 8 9 594 jne.), flavoriaine (esim. sitruunahappo, mentoli, glysiini, appelsiini jauheet jne.) säilytysaine (esim. natriumbentsoaatti, natriumbisulfiitti, metyy1iparabeeni, propyy1iparabeeni jne.), stabi1oimisaine (esim. sitruunahappo, natriumsitraatti, etikka-happo jne.), suspendoimisaine (esim. metyy1isel1 uioosa, polyvi-nyy1ipyrrolidoni, aiuminiumstearaatti jne.) dispergoimisaine, vesipohjainen laimennin (esim. vesi), vahapohja (esim. kaakaovoi, polyety1eeniglykoli, valkoinen vaseliini jne.).
Vaikuttavaa ainesosaa voidaan tavallisesti antaa yksikköan-noksena 0,01 mg/kg - 50 mg/kg 1-4 kertaa päivässä. Edeltävää annostusta voidaan kuitenkin lisätä tai alentaa riippuen potilaan iästä, painosta, yleisestä tilasta sekä antomenetel-mästä.
Seuraavat valmistukset ja esimerkit esitetään ainoastaan kyseisen keksinnön yksityiskohtaisemmaksi havainnollistamiseksi .
Valmistus 1
Liuokseen, jossa oli (2S,4R)-1-t-butoksikarbonyyli-4-hydroksi-
2-metoksikarbonyylipyrrolidiinia (53,4 g) dikloorimetaanissa (500 ml), lisättiin trietyyliamiinia (36 ml) sekä metaanisul-fonyylikioridia (19,8 ml) jäähauteessa jäähdyttäen, minkä jälkeen seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 3 tunnin ajan. Liuos pestiin toisiaan seuraten laimealla kloorivetyhapol1 a, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja suolaliuoksella, minkä jälkeen se kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin pois tyhjössä, minkä jälkeen jäännös n-heksaanista kiteyttämällä saatiin (2S,4R)-1-t-butoksikarbo-nyyli-4-metyylisulfonyyli oksi-2-metoksikarbonyylipyrrolidiinia (56,2 g) värittöminä kiteinä, sp. 73° - 75°C
27 8 9 594 1H-NMR (CDCI3) delta (miljoonaosaa): 1,43 (9x2/3H, s), 1,47 (9xl/3H, s), 2,28 (1H, kaksois-kaksois-d, J=5, 8, 14Hz), 2,63 (1H, m), 3,05 (3H, s), 3,7-3,9 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,41 (2/3H, t, J=8Hz), 4,48 (1/3H, t, J=8Hz), 5,28 (1H, m) .
Valmistus 2
Seosta, jossa oli (2S,4R)-l-t-butoksikarbonyyli-4-metyylisul-fonyylioksi-2-metoksikarbonyylipyrrolidiinia (32,3 g) ja natriumbentsoaattia (28,8 g) dimetyylisulfoksidissa (320 ml), sekoitettiin 90°C:ssa yön yli, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Seosta laimennettiin lisäämällä etyyliasetaattia (600 ml), minkä jälkeen se pestiin toisiaan seuraten vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen faasi erotettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen siitä haihdutettiin liuotin pois tyhjössä ja saatiin öljy. öljy n-heksaanista kiteyttämällä saatiin (2S,4S)-4-bentsoyylioksi-l-t-butoksikarbonyyli-2-metoksikarbonyylipyrrolidiinia (31,0 g) värittöminä kiteinä, sp. 89° - 90°C
iH-NMR (CDCl3) delta (miljoonaosaa): 1,45 (9/2H, s), 1,48 (9/2H, s), 2,4-2,7 (2H, m), 3,68 (3/2H, s), 3,69 (3/2H, ;V s), 3,69 (1H, m), 3,82 (1H, m), 4,43 (1/2H, kaksois-d, J=2, 11Hz), 4,61 (1/2H, kaksois-d, J=4, 11Hz), 5,53 (1H, m), 7,43 (1H, t, J=7,5Hz), 7,57 (2H, t, J=7,5Hz), 7,98 (2H, d, J=7,5Hz).
Valmistus 3
Liuokseen, jossa oli (2S,4S)-4-bentsoyy1ioksi-l-t-butoksikar-bonyyli-2-metoksikarbonyylipyrrolidiinia (30,0 g) metanolissa (600 ml), lisättiin kaliumkarbonaattia (11,9 g), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Liuosta laimennettiin lisäämällä etyyliasetaattia (1 litra) ja se pestiin 28 89594
vedellä. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin suolaliuoksella. Vesifaasi kyllästettiin natriumkloridi11 a, sitä uutettiin kloroformilla ja uute pestiin suolaliuoksella. Saadut orgaaniset faasit yhdistettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen ne haihdutettiin tyhjössä öljyksi, öljyllä suoritettiin kromatografia-ajo silikageeli- (500 g) kolonnissa n-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (1:1) eluoiden, jolloin saatiin (2S,4S)-1-t-butoksikarbonyy1i-4-hydroksi-2-metoksikarbonyylipyrrolidiinia (20,7 g) värittöminä kiteinä, sp. 59° - 62°C
1H-NMR (CDCI3) delta (mi 1joonaosaa): 1,45 (9x3/5H, s), 1,47 (9x2/5H, s), 2,10 (1H, m), 2,33 (1H, m), 3,5-3,7 (3H, m), 3,78 (3x3/5H, s), 3,80 (3x2/5H, s), 4,35 (1H, m).
Valmistus 4
Liuokseen, jossa oli (2S,4S)-l-t-butoksikarbonyyli-4-hydroksi-2-metoksikarbonyylipyrrolidiinia (20,0 g) dikloorimetaanissa (500 ml), lisättiin trietyyliamiinia (13,5 ml) ja metaanisul-fonyylikloridia (7,4 ml) samalla jäähauteessa sekoittaen, minkä jälkeen seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 4 tunnin ajan. Liuos pestiin toisiaan seuraten laimealla kloorivetyhapolla, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja suolaliuoksella, minkä jäkeen se kuivattiin magnesiumsulraati 1 la. Liuotin haihdutettiin eroon tyhjössä, jolloin saatiin (2S,4S)~ 1-t-butoksikarbonyyli-4-metyylisulfonyylioksi-2-metoksikarbo-nyylipyrrolidiinia (27,7 g) vaalean ruskeana öljynä. iR-RMR (CDCI3) delta (miljoonaosaa): 1,43 (9x3/5H, s), 1,46 (9x2/5H, s), 2,53 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 5,75 (1H, m).
Valmistus 5
Seosta, jossa oli (2S,4S)-l-t-butoksikarbonyyli-4-metyylisul-fonyylioksi-2-metoksikarbonyylipyrrolidiinia (27,7 g) ja nat- 29 89 594 riumatsidia (10,6 g) dimetyylisulfoksidissa (350 ml), sekoitettiin 90°C:ssa yön yli, minkä jälkeen liuosta laimennettiin etyyliasetaatilla (600 ml). Liuos pestiin toisiaan seuraten vedellä ja suolaliuoksella sekä kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tyhjössä haihduttamalla saatiin (2S,4R)-4-atsido-1-t-butoksikarbonyyli-2-metoksikarbonyylipyrrolidiinia (20,0 g) vaalean ruskeana öljynä.
3-H-HMR (CDCl 3) delta (mil joonaosaa) : 1,41 (9x2/3H, s), 1,47 (9x1/3H, s), 2,20 (1H, m), 2,32 (1H, m), 3,4-3,7 (3H, m), 3,76 (3H, s), 4,20 (1H, m), 4,36 (1H, m).
Valmistus 6
Liuosta, jossa oli (2S,4R)-4-atsido-l-t-butoksikarbonyy1i-2-metoksikarbonyylipyrrolidiinia (112 g) metanolissa (870 ml), hydrattiin ilmakehänpaineessa 5 tunnin ajan katalysaattorin 10 % palladiumia hiilellä (20,2 g) läsnäollessa. Katalysaattori poistettiin suodattamalla, minkä jälkeen suodos tyhjössä kuiviin haihduttamalla saatiin (2S,4R)-4-amino-l-t-butoksikar-bonyyli-2-metoksikarbonyylipyrrolidiinia (93,8 g) öljynä.
^H-NMR (CDCl 3) delta (mi 1 joonaosaa) : 1,41 (9x2/3H, s), 1,46 (9x1/ 3H, s), 1,9-2,2 (2H, m), 3,2-3,4 (1H, m), 3,6-3,8 : (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,40 (1H, m).
' . Valmistus 7
Liuokseen, jossa oli (2S,4R)-4-amino-l-t-butoksikarbonyy1i-2-metoksikarbonyy1ipyrrolidiinia (6,04 g) dikloorimetaanissa (60 ml), lisättiin trietyyliamiinia (3,44 ml) ja p-klooribentseeni-sul f onyyl iki oridia (6,26 g) jäähauteessa. Liuosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se pestiin toisiaan seuraten laimealla kloorivetyhapol1 a, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja suolaliuoksella sekä kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin pois tyhjössä ja jäännös kiteytettiin n-heksaanista (2S,4R)-1-t-butoksikarbo- 30 8 9 594 nyy1i-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-metoksikarbonyyli-pyrrolidiiniksi (9,13 g) vaalean keltaisina kiteinä.
1H-NMR (CDCl 3) delta (rr.il joonaosaa) : 1,37 (9x2/3H, s), 1,40 (9x1/3H, s), 2,0-2,4 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,95 (1H, m), 4,30 (1H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 7,52 (2H, d, J=10Hz), 7,83 (2H, d, J=10Hz).
Valmistus 8
Liuokseen, jossa oli (2S,4R)-l-t-butoksikarbonyyli-4-(4-kloori-fenyylisulfonyyliamino)-2-metoksikarbonyylipyrrolidiinia (9,01 g) tolueenissa (70 ml), lisättiin tipoittain di-isobutyylialu-miniumhydridin (61,2 mmol) 1,5 M liuosta tetrahydrofuraanissa (40,8 ml) -78°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 1,5 tunnin ajan -78°C:ssa, minkä jälkeen siihen lisättiin kaiiumnatrium-tartraatin kyllästettyä vesiliuosta ja se suodatettiin Celite-kakun läpi. Saatu kiintoaines pestiin etyyliasetaatilla, saadut orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella sekä kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä haihduttamalla ja jäännöksellä suoritettiin kromatografia-ajo silikageelikolonnissa etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksella (1:2 -* 2:1) eluoiden, jolloin saatiin (2S, 4R)-1-t-butoksikar-bonyyli-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-formyylipyrroli-diinia (5,51 g) vaalean keltaisina kiteinä, sp. 120° - 122°C
1H-NMR (CDCl3) delta (mi 1 joor.aosaa) : 1,43 (9H, s), 2,16 (2H, m), 3,33 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,85 (1H, m), 4,26 (1H, m), 4,87 (1H, m), 7,53 (2H, d, J=10Hz), 7,32 (2H, d, J-10Hz), 9,4-9,6 (1H, m).
Valmistus 9
Lietteeseen, jossa oli trifenyyli-(4-metoksikarbonyylibentsyy-1i)fosfoniumkloridia (88,49 g) tetrahydrofuraanissa (500 ml), lisättiin natriumhydridiä (4,75 g) pieninä erinä samalla jää- i i ] i i hauteessa jäähdyttäen, minkä jälkeen seosta sekoitettiin jäähauteessa pitäen tunnin ajan.
·3ΐ 89594
Saatuun keltaiseen lietteeseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli (2S,4R)-1-t-butoksikarbonyy1i-4-(4-kloorifenyylisul-fonyyliamino)-2-formyylipyrrolidiinia (70,0 g) tetrahydrofuraanissa (200 ml), samalla jäähauteessa jäähdyttäen, minkä jälkeen seosta sekoitettiin sitä jäähauteessa pitäen tunnin ajan. Seokseen lisättiin ammoniumkloridin kyllästettyä vesiliuosta (50 ml) ja etyyliasetaattia (1,5 litraa), minkä jälkeen liuos pestiin toisiaan seuraten vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaniset faasit yhdistettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin tyhjössä haihduttamalla saatiin epäpuhdasta (2S,4R)-1-t-butoksikärbonyyli-4-(4-kloorifenyylisulfonyy-liamino)-2-[(E ja Z)-2-(4-metoksikarbonyylifenyyli)vinyy1i]-pyrrolidiinia. Raakatuote erotettiin silikageeli- (1 kg) kolonnissa n-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (4:1 -* 2:1) . . eluoiden, jolloin saatiin (2S,4R)-1-t-butoksikarbonyyli-4-(4- . . kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-2-(4-metoksikarbonyyli- fenyyli)vinyyliJpyrrolidiinia (Z-isomeeri, 15,98 g, vähemmän polaarinen) valkeana jauheena ja (2S,4R)-1-t-butoksikarbonyy-1i-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(E)- 2-(4-metoksikar-::: bonyylifenyyli)vinyylijpyrrolidiinia (E-isomeeri, 21,94 g, : polaarisempi) valkeana jauheena.
Z-isomeeri: sp. 178° - 179°C
1H-NMR (CDCl3) delta (mi 1joonaosaa): 1,29 (9H, s), 1,8-2,3 (2H, m), 3,26 (1H, m), 3,51 (1H, kaksois-d, J=6, 11Hz), 3,89 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,78 (1H, m), 5,10 (1H, m), 5,60 (1H, kaksois-d, J=9, 11,5Hz), 6,43 (1H, d, J = U,5Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,48 (2H, d, J=8,5Hz), 7,82 (2H, d, J=8,5Hz), 8,02 (2H, d, J=8,5Hz) 32 89594
E-isomeeri: sp. 164° - 165°C
iH-NMR (CDC13) delta (miljoonaosaa): 1,39 (9H, s), 1,9-2,2 (2H, m), 3,24 (1H, kaksois-d, J=5, 11Hz), 3,55 (1H, kaksois-d, J = 6, 11,5Hz) , 3,91 (3H, s), 3,8-4,0 (1H, m), 4,49 (1H, m), 4,91 (1H, m), 6,12 (1H, kaksois-d, J=6,5, 15,5Hz), 7,37 (2H, d, J=8,5Hz), 7,50 (2H, d, J=8,5Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,5Hz).
Valmistus 10
Seuraavat yhdisteet saatiin valmistukseen 9 nähden vastaavalla taval1 a.
(2S,4R)-1-t-Butoksikarbonyyli-4-(4-kloorifenyyl isulfonyyliamino) -2-[ (Z)-2-(3-metoksikarbonyylifenyyli)vinyyli]pyrrolidiini sp. 154° - 156°C
(CDCl 3) delta (mi 1 joonaosaa): 1,28 (9H, s), 1,8-2,1 (2H, m), 3,30 (1H, kaksois-d, J=5,12Hz), 3,56 (1H, kaksois-d, J= 6, 12Hz), 3,89 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,79 (1H, m), 4,93 (1H, d, J=7Hz), 5,58 (1H, kaksois-d, J=9, 12,5Hz), 6,48 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,3-7,5 (4H, m), 7,83 (2H, d, J=8,5Hz), 7,92 (2H, m).
(2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino) -2-( (E)-2-(3-metoksikarbonyylifenyyli)vinyyli]pyrro1idiini s?. 126° - 123°C
-H-NMR (CDCl3) delta (mi 1joonaosaa): 1,40 (9H, s), 1,8-2,1 (2H, m), 3,24 (1H, kaksois-d, J=5,5, 11Hz), 3,57 (1H, kaksois-d, J = 6, 11Hz), 3,92 (3H, s), 3,97 (1H, m), 4,49 (1H, m), 4,88 (1H, m), 6,09 (1H, kaksois-d, J=6,5, 16Hz), 6,43 (1H, d, J=16Hz), 7,49 (1H, t, J=7,5Hz), 7,4-7,6 (3H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,92 (1H, d, J = 7Hz), 8,03 (1H, s).
33 89594
Valmistus 11
(1) Liuosta, jossa oli (2S,4R)-l-t-but oksikarbonyyli-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-2 -(4-metoksikarbonyy1ife-nyyli)vinyyli]pyrrolidiinia (15,5 g) trif1uorivetyhapon 90-prosenttisessa vesiliuoksessa (100 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan, minkä jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä haihduttamalla. Jäännös lietettiin kloroformiin (200 ml) ja liuoksen pH säädettiin 8:ksi lisäämällä natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin suolaliuoksella sekä kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä haihduttamalla ja jäljelle jäänyt kiinteä aine otettiin suodattamalla talteen, jolloin saatiin (2S,4R)-4-(4-kloori-fenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-2-(4-metoksikarbonyylifenyy-1i)vinyyli]pyrrolidiinia (11,9 g) valkeana jauheena, sp. 189° - 190°C
1H-NMR (CDCl3) delta (mi 1joonaosaa): 1,7-2,2 (2H, m), 2,66 (1H, kaksois-d, J = 4,5, 11,5Hz), 3,18 (1H, kaksois-d, J=6, 11,5Hz), 3,88 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,08 (1H, m), 5,61 (1H, kaksois-d, J=9,5, 11,5Hz), 6,52 (1H, d, J=ll,5Hz), 7,28 (2H, d, J=8,5Hz), 7,49 (1H, d, J=8,5Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,5Hz), 8,00 (2H, d, J = 3,5Hz).
Seuraava yhdiste saatiin valmistukseen 11(1) nähden vastaavalla tavalla.
' ' (2) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyli amino)-2-[(Z)-2-(3- metoksikarbonyylifenyyli)vinyyli]pyrrolidiini 1H-NMR (CDC13) delta (mi 1joonaosaa): 1,75 (1H, kaksois-d, J = 7,5, 14Hz) , 1,91 (1H, m), 2,74 (1H, kaksois-d, J = 5, 12Hz), 3,26 (1H, kaksois-d, J=6, 12Hz), 3,90 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,13 (1H, m), 5,62 (1H, kaksois-d, J=9,5, 12Hz), 6,51 (1H, d, J=12Hz), 7,3-7,5 (5H, m), 7,7-8,0 (3H, m).
*34 89594
Valmistus 12
Lietteeseen, jossa oli (4-karboksibutyyli)trifenyylifosfonium-bromidia (13,3 g) tetrahydrofuraanin (80 ml) ja heksametyyli-fosforamidin (20 ml) seoksessa, lisättiin liuos (60 ml, 1 M liuos), jossa oli 1itium-bis(trimetyylisi1yyli)amidia tetra-hydrofuraanissa, Opeissa ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin -25°C:seen ja siihen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli (2S,4R)-l-t-butoksikarbonyyli-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-formyylipyrrolidiinia (3,89 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml), minkä jälkeen liuosta sekoitettiin -20° - -25°C:ssa 30 minuutin ajan. Liuokseen lisättiin vettä (100 ml) ja etyyliasetaattia (100 ml) ja vesifaasi erotettiin. Vesiliuoksen pH säädettiin 2:een lisäämällä 1 N kloorivetyhappoa, minkä jälkeen ensin mainittua uutettiin etyyliasetaatilla (200 ml). Orgaaniset faasit erotettiin, yhdistettiin ja niitä pestiin kahteen kertaan vedellä ja sitten suolaliuoksella, minkä jälkeen ne kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä haihduttamalla ja jäännöksellä suoritettiin kromatografia-ajo silikageeli- (150 g) kolonnissa kloroformin ja metanolin (30:1) seoksella eluoiden, jolloin saatiin (2S,4R)-1-t-butoksikar-bonyyli-2-[(Z)- 5-karboksi-1-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyylisul-fonyyliamino)pyrrolidiinia (2,98 g) värittömänä öljynä.
^H-NMR (CDCl3) delta (mi 1joonaosaa): 1,42 (9H, s), 1,6-1,8 (3E, m), 2,0-2,2 (3H, m), 2,35-2,45 (2H, m), 3,3-3,45 (2H, m), 3,84 (1H, m), 5,2-5,45 (2H, m), 5,75 (leveä, 1H).
Valmistus 13
Liuosta, jossa oli (2S,4R)-1-t-butoksikarbonyyli-2-[(Z)-5-karboksi-1-pentenyyli]-4-(4-kloori fenyylisulfonyyliamino)-pyrrolidiinia (2,90 g) kloorivedyllä kyllästetyssä metanolissa (50 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli, minkä jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä haihduttamalla. Jäännös i 35 8 9 5 9 4 liuotettiin kloroformiin (50 ml) ja liuosta pestiin toisiaan seuraten natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella sekä suolaliuoksella. Orgaaniset faasit erotettiin, yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä haihduttamalla, jolloin saatiin (2S,4R)-4-(4-kloorifenyylisul-fonyyliamino)-2-[(Z)-5-metoksikarbonyy1i-1-pentenyyli]pyrroli-diinia (2,28 g) vaalean ruskeana öljynä.
iH-NMR (CDCl3) delta (mi 1joonaosaa): 1,6-1,9 (m, J=4Hz), 2,05- 2,15 (2H, m), 2,32 (2H, t, J=7,5Hz), 2,72 (1H, kaksois-d, J = 4, 12Hz), 3,23 (1H, kaksois-d, J=6, 12Hz), 3,69 (3H, s), 3,85 (1H, m), 4,00 (1H, q, J=7Hz), 5,3-5,5 (2H, m), 7,51 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,5Hz).
Esimerkki 1 (1) Seosta, jossa oli (2S,4R)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliami-no)-2-[(Z)-5-metoksikarbonyyli-1-pentenyyli]pyrrolidiinia (1,00 g), 3-pikolyylikloridi-hydrokloridia (509 mg) ja trietyyliamii-nia (0,43 ml) tetrahydrofuraanissa (25 ml), keitettiin palautus jäähdyttäen 48 tunnin ajan, minkä jälkeen liuosta laimennettiin kloroformilla (40 ml). Liuos pestiin toisiaan seuraten natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja suolaliuoksella, ja orgaaniset faasit erotettiin, yhdistettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä haihduttamalla ja jäännöksellä suoritettiin kromatografia-ajo silikageeli- (50 g) kolonnissa kloroformin ja metanolin seoksella (100:1) eluoiden, jolloin saatiin (2S,4R)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-5-metoksikarbonyy1i-1-pentenyyli]-i-(3-pyridyylimetyyli)pyrrolidiinia (700 mg) vaalean ruskeana öljynä.
-H-Ny.R (CDC13) delta (mi 1 joonaosaa) : 1,6-1,9 (3H, m), 2,0-2,15 (3H, m), 2,32 (2H, t, J=7,5Hz), 3,05-3,2 (2H, m), 3,42 (1H, q, J=7,5Hz), 3,67 (3H, s), 3,65-3,8 (2H, m), 3,88 (1H, d, J=13,5Hz), 5,2-5,4 (2H, m), 5,54 (1H, m), 7,22 (1H, m), 7,47 (2H, d, J=8,5Hz), 7,58 (1H, m), 7,79 (2H, d.
36 B9594 J=8,5Hz), 8,45-8,55 (2H, m).
Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkkiin 1(1) nähden vastaavalla taval1 a.
(2) (2S ,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyli amino)-2-[(Z)-5-metok-sikarbonyyli-1-pentenyy1i]-1-(2-pyridyylimetyy1i)pyrrolidiini (CDCl3) delta (mi 1joonaosaa): 1,55-1,70 (2H, m), 1,75- 1,85 (2H, m), 1,9-2,05 (2H, m), 2,22 (2H, t, J=7Hz), 2,34 (1H, kaksois-d, J=5, 10Hz), 3,23 (1H, kaksois-d, J=6,5, 10Hz), 3,54 (1H, d, J=15Hz), 3,66 (3H, s), 3,67 (1H, m), 3.73 (1H, m), 4,01 (1H, d, J=15Hz), 5,27 (1H, t, J=10Hz), 5,48 (1H, kaksois-t, J=7,5, 10Hz), 6,80 (1H, d, J=8Hz), 7,15-7,25 (2H, m), 7,4-7,8 (5H, m), 8,57 (1H, m).
(3) (2 S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-5-metok-sikarbonyyli-1-pentenyy1i]-1-(4-pyridyy1imetyy1i) pyrrolidiini 3-H-NMR (CDCl 3) delta (mi 1 joonaosaa) : 1,6-1,9 (4H, m), 2,0-2,15 (2H, m), 2,31 (2H, t, J=7Hz), 3,05-3,15 (2H, m), 3,42 (1H, m), 3,67 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,77 (1H, m), 3,85 (1H, d, J=14Hz), 5,2-5,4 (2H, m), 5,51 (1H, kaksois-t, J=7,5, 10,5Hz), 7,16 (2H, d, J = 5,5Kz), 7,44 (2H, d, J = 3,5Hz), 7.73 (2H, d, J=8,5Hz), 8,49 (2H, d, J=5,5Hz).
(4) (2S,4R)-4-(4-Kloori fenyylisulfonyy1iamino)-2-[(z)-2-(4-metoksikarbonyy1i fenyyli)vinyyli]-1-(3-pyridyylimetyy1i) pyrrol idiini 1H-NMR (CDCl3) delta (miljoonaosaa): 1,9-2,2 (2H, m), :,10 (1H, t, J=8Hz), 3,14 (1H, d, J=13,5Hz), 3,57 (1H, q, J=9Hz), 3,30 (1H, d, J=13,5Hz), 3,82 (1H, m), 3,95 (3H, s), 5,32 (1H, leveä), 5,66 (1H, kaksois-d, J=9, 11Hz), 6,62 (d, J=11Hz), 7,1-7,2 (3H, m), 7,4-7,5 (3H, m), 7,76 (2H, d, J=9Hz), 7,98 (2H, d, J=8Hz), 8,35 (1H, m), 8,44 (1H, m).
(5) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyy1iamino)-2-[(z)-2-(3- 37 89594 metoksikarbonyylifenyyli)vinyyli]-1-(3-pyridyy1imetyy1i) pyrrol idiini (CDCI3) delta (mi 1joonaosaa): 1,9-2,2 (3H, m) , 3,0-3,15 (2H, m), 3,56 (1H, q, J=8Hz), 3,83 (1H, d, J=13,5Hz), 3,86 (1H, m), 3,92 (3H, s), 5,45 (1H, d, J=8Hz), 5,62 (1H, kaksois-d, J=9,5, 11Hz), 6,62 (1H, d, J=llHz), 7,15 (1H, kaksois-d, J=4,5, 7Hz), 7,3-7,5 (5H, m) , 7,7-8,0 (4H, m), 8,37 (1H, m), 8,44 (1H, m).
Esimerkki 2 (1) Liuosta, jossa oli (2S,4R)-4-(4-kloorifenyylisulfonyy1iami-no)-2-[(Z)-5-metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]-l-(3-pyridyylimetyy 1 i ) pyrrol idi inia (670 mg) metanolin (5 ml) ja natriumhydrok-sidin 1 N vesiliuoksen (3 ml) seoksessa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan. Liuoksen pH säädettiin 5:een lisäämällä 10-%:ista kloorivetyhappoliuosta, minkä jälkeen sitä uutettiin kloroformilla ja erotettu orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella. Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä haihduttamalla. Jäännöksellä . . suoritettiin kromatografia-ajo silikageeli- (20 g) kolonnissa kloroformin ja metanolin seoksella (20:1) eluoiden, jolloin saatiin (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksi-l-pentenyy1i]-4-(4-kloori-fenyylisulfonyy1iamino)-l-(3-?yridyylimetyyli)pyrrolidiinia (408 mg) vaalean keltaisena amorfisena aineena.
XH-HMR (CDCls) delta (mi 1joonaosaa): 1,6-1,73 (2H, m), 1,3-1,9 (2H, m), 2,1-2,25 (2H, m), 2,38 (2H, m), 3,13 (1H, kaksois-d, J = 7,5, 10Hz), 3,41 (1H, d, J = 13,5Hz), 3,67 (1H, q, J = 3 H z) , 3,32 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 13,5Hz), 5,36 (1H, .· t, J=10Hz), 5,62 (1H, kaksois-t, J = 10, 11,5Hz), 7,34 (1H, m), 7,42 (2H, d, J=3,5Hz), 7,74 (1H, m), 7,76 (2H, d, J=8,5Hz), 8,45-8,55 (2H, m).
Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkkiin 2(1) nähden vastaavalla taval1 a.
38 8 9 594 (2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyyliamino)-1-(2-pyridyylimetyyli)pyrrolidiini (3) (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyyliamino)-1-(4-pyridyylimetyyli)pyrrolidiini (4) (2S,4R)-2-[(Z)-2-(4-karboksifenyyli)vinyyli]-4-(4-kloorife-nyylisulfonyyliamino)-1-(3-pyridyylimetyyli)pyrrolidiini iH-NMR (DMSO-de) delta (miljoonaosaa): 1,80 (2H, t, J=6,5Hz), 1.90 (1H, t, J=8,5Hz), 2,83 (1H, t, J=8,5Hz), 3,12 (1H, d, J=13,5Hz), 3,35-3,65 (3H, m), 3,68 (1H, d, J=13,5Hz), 5,62 (1H, kaksois-d, J=ll,5 9Hz), 6,62 (1H, d, J=ll,5Hz), 7,24 (1H, kaksois-d, J=4,5, 7,5Hz), 7,31 (2H, d, J=7,5Hz), 7,44 (1H, d, J=7,5Hz), 7,62 (2H, d, J=8,5Hz), 7,88 (2H, d, J=8,5Hz), 7,94 (2H, d, J=7,5Hz), 8,03 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,39 (1H, d, J=4,5Hz).
(5) (2S,4R)-2-[(Z)-2-(3-Karboksifenyyli)vinyyli]-4-(4-kloorife-nyylisulfonyyliamino)-1-(3-pyridyylimetyyli)pyrrolidiini ^•H-NMR (DMSO-de) delta (mi 1 joonaosaa): 1,78 (2H, t, J=6,5Hz), 1.90 (1H, t, J=8,5Hz), 2,72 (1H, t, J=8,5Hz), 3,13 (1H, d, J=13,5Hz), 3,3-3,6 (2H, m), 3,72 (1H, d, J=13,5Hz), 5,60 (1H, kaksois-d, J=ll,5, 9Hz), 6,62 (1H, d, J=ll,5Hz), 7,20 (1H, kaksois-d, J=4, 7,5Hz), 7,4-7,6 (3H, m), 7,64 (2H, d, J=8Hz), 7,75-7,9 (4H, m), 8,06 (1H, d, J=7,5Hz), 8,27 (1H, m), 8,38 (1H, m).
Esimerkki 3 (1) Liuokseen, jossa oli (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksi-l-pentenyy-li]-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-l-(3-pyridyylimetyyli)~ pyrrolidiinia (104 mg) etyyliasetaatissa (5 ml), lisättiin 1 N kloorivetyhappoa etyyliasetaatissa (0,25 ml), saostunut ruskea kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorife- 39 89594 nyylisulfonyyliamino)-l-(3-pyridyylimetyyli)pyrrolidiini-hydro-kloridia (100 mg) ruskeana jauheena.
1H-NMR (D2O-DCI) delta (mi 1joonaosaa): 1,5-1,65 (2H, m), 1,95-2,15 (4H, m), 2,24 (2H, t, J=6,5Hz), 3,18 (1H, kaksois-d, J = 5,5 , 12,5Hz), 3,60 (1H, kaksois-d, J = 7,5, 12,5Hz), 4,02 (1H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 5,33 (1H, t, J=10Hz), 5,83 (1H, kaksois-t, J=10, 11,5Hz), 7,51 (2H, d, J=8Hz), 7,83 (2H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, kaksois-d, J=5,5, 8Hz), 8,63 (1H, m), 8,82 (1H, d, J=5,5Hz), 8,90 (1H, s).
Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkkiin 3(1) nähden vastaavalla tavalla.
(2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyyliamino)-l-(2-pyridyylimetyyli)pyrrolidiini-hydroklo-ridi 1H-NMR (D2O-DCI) delta (miljoonaosaa): 1,4-1,6 (2H, m), 1,85- 2,05 (4H, m), 2,17 (2H, t, J=7Hz), 3,20 (1H, kaksois-d, J=5, 12,5Hz), 3,62 (1H, kaksois-d, J=8, 12,5Hz), 3,94 (1H, m), 4,5-4,65 (3H, m), 5,21 (1H, t, J=10Hz), 5,77 (1H, kaksois-t, J=7,5, 10Hz), 7,44 (2H, d, J=8,5Hz), 7,68 (2H, d, J=8,5Hz), 7,85-7,95 (2H, m), 8,41 (1H, kaksois-t, J=l, 8,5Hz), 8,70 (1H, m).
(3) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyyliamino)-1-(4-pyridyylimetyyli) pyrrolidiini-hydroklo-ridi iH-NMR (D2O-DCI) delta (mi 1joonaosaa): 1,45-1,55 (2H, m), 1,85-2,0 (4H, m), 2,13 (2H, t, J=7,5Hz), 3,04 (1H, kaksois-d, j = 5,5, 12Hz), 3,49 (1H, kaksois-d, J=7,5, 12Hz), 3,91 (1H, m), 4,4-4,65 (3H, m), 5,23 (1H, t, J=10Hz), 5,75 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,40 (2H, d, J=8,5Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,5Hz) , 7,97 (2H, d, J = 6,5Hz), 8,70 (2H, d, J=6,5Hz).
40 8 9 594
Valmistus 14
Seuraavat yhdisteet saatiin valmistukseen 12 nähden vastaavalla tavalla.
(1) (2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-2-[(Z)-4-karboksi-l-butenyyli]-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini ^H-NMR (CDCls) delta (mi 1 joonaosaa): 1,40 (9H, s), 1,7-1,85 (3H, m), 2,3-2,5 (4H, m), 3,3-3,45 (2H, m), 3,85 (1H, m), 5.28 (1H, t, J=10Hz), 5,42 (1H, kaksois-t, J=10, 7Hz), 7,50 (2H, d, J=8,5Hz), 7,83 (2H, d, (J=8,5Hz).
(2) (2S,4R)-l-t-Butoksikarbonyyli-2-[(Z)-5-karboksi-l-pentenyy-li]-4-fenyylisulfonyyliaminopyrrolidiini iH-NMR (CDC13) delta (miljoonaosaa): 1,40 (9H, s), 1,6-1,8 (3H, m), 2,05-2,2 (3H, m), 2,38 (2H, t, J=7Hz), 3,29 (1H, kaksois-d, J=3, 11Hz), 3,42 (1H, kaksois-d, J=5,5, 11Hz), 3,85 (1H, m), 4,58 (1H, m), 5,2-5,45 (2H, m), 5,77 (1H, d, J=6Hz), 7,5-7,65 (3H, m), 8,85-8,95 (2H, m).
Valmistus 15
Seuraavat yhdisteet saatiin valmistukseen 13 nähden vastaavalla tavalla.
(1) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-4-metok-sikarbonyyli-l-butenyyii]pyrrolidiini (2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]-4-fenyylisulf onyyl iaminopyrrol idiini iH-NMR (CDCl3) delta (miljoonaosaa) 1,55-1,6 (3H, m), 1,82 (1H, kaksois-kaksois-d, J=3, 7, 14Hz), 2,09 (2H, q, J=7,5Hz), 2.29 (2H, t, J=7,5Hz), 2,73 (1H, kaksois-d, J=4, 11Hz), 3,21 (1H, kaksois-d, J=5,5, 11Hz), 3,67 (3H, s), 3,85 (1H, m), 4,02 (1H, q, J=7,5Hz), 5,25-5,5 (2H, m), 7,45-7,6 (3H, m), 7,85-7,9 (2H, m).
4i 89594
Esimerkki 4
Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkkiin 1(1) nähden vastaavalla tavalla.
(1) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-5-metok-sikarbonyyli-l-pentenyyli]-l-(2-kinolyylimetyyli )pyrrolidiini 1H-NMR (CDCl3) delta (mi 1joonaosaa): 1,5-1,65 (2H, m), 1,8-2,05 (4H, m), 2,18 (2H, t, J=7Hz), 2,41 (1H, kaksois-d, J=4,5, 10,5Hz), 3,26 (1H, kaksois-d, J=6, 10,5Hz), 3,62 (3H, s), 3,6-3,95 (3H, m), 4,17 (1H, d, J=15Hz), 5,29 (1H, t, J=10Hz), 5,50 (1H, m), 6,34 (1H, d, J=7,5Hz), 7,3-7,4 (2H, m), 7,4-7,6 (2H, m), 7,7-7,85 (4H, m), 8,11 (1H, d, J=8,5Hz), 8,21 (1H, d, J=8,5Hz).
(2) (2S,4R)-l-(2-Bentsotiatsolyylimetyyli)-4-(4-kloorifenyylisulf onyyliamino)- 2- [ (Z)-5-metoksikarbonyyli-l-pentenyy li] pyr-rolidiini 1H-NMR (CDCls) delta (miljoonaosaa): 1,59 (2H, m), 1,7-2,0 (4H, m), 2,08 (2H, t, J=7Hz), 2,55 (1H, kaksois-d, J=4, 10Hz), 3.40 (1H, kaksois-d, J=6, 10Hz), 3,62 (3H, s), 3,92 (2H, m), 4,05 (1H, d, J=16Hz), 4,26 (1H, d, J=16Hz), 5,27 (1H, t, J=10Hz), 5,53 (1H, kaksois-t, J=10, 7Hz), 6,96 (1H, d, J=8Hz), 7,35-7,55 (4H, m), 7,78 (2H, d, J=8,5Hz), 7,88 (1H, d, J=8Hz), 8,17 (1H, d, J=8Hz).
(3) (2S,4R)-l-(2-Bentsoksatsolyylimetyyli)-4-(4-kloorifenyylisulf onyy 1 i amino) -2-[(Z)-5-roetoksikarbonyy1i-1-pentenyy1i]pyr-rolidiini 1H-NMR (CDCl3) delta (miljoonaosaa): 1,60 (2H, m), 1,7-2,0 (4H, m), 2,11 (2H, t, J=7Hz), 2,57 (1H, kaksois-d, J=2, 10Hz), 3.40 (1H, kaksois-d, J=7, 10Hz), 3,61 (3H, s), 3,90 (2H, m), 3,99 (1H, d, J=16Hz), 4,18 (1H, d, J=16Hz), 5,27 (1H, 42 89594 t, J=10Hz), 5,53 (1H, kaksois-t, J=10, 7Hz), 7,3-7,5 (4H, m), 7,50 (1H, m), 7,76 (1H, d, J=8,5Hz), 7,80 (1H, m).
(4) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]-4-fenyyli- sulfonyyliamino-1-(3-pyridyylimetyyli)pyrrolidiini i-K-NMR (CDCl 3) delta (mi 1 joonaosaa) : 1,65-2,0 (5H, m) , 2,08 (2H, q, J=8Hz), 2,30 (2H, t, J=7Hz), 3,07 (1H, t, J=8Hz), 3,12 (1H, d, J=13,5Hz), 3,35 (1H, q, J=8Hz), 3,69 (3H, s), 3,77 (1H, m), 3,85 (1H, d, J=13,5Hz), 5,18 (1H, d, J=8Hz), 5,28 (1H, t, J=10Hz), 5,52 (1H, kaksois-t, J=10, 7Hz), 7,21 (1H, kaksois-d, J=4,5, 7Hz), 7,45-7,55 (4H, m), 7,8- 7,85 (2H, m), 8,42 (1H, m), 8,47 (1H, m).
Esimerkki 5 (1) Seokseen, jossa oli (2S,4R)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyli-amino)-2-[(Z)-5-metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]pyrrolidiinia (356 mg) ja nikotinaldehydiä (98,6 mg) metanolissa (5 ml), lisättiin etikkahappoa (0,1 ml) ja natriumsyaaniborohydridiä (58 mg), minkä jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan. Liuokseen lisättiin natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta (20 ml), ja vesiliuosta uutettiin kloroformilla (50 ml). Orgaaninen faasi erotettiin ja se pestiin suolaliuoksella sekä kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä haihduttamalla, minkä jälkeen jäännöksellä suoritettiin kromatografia-ajo silikageeli- (10 g) kolonnissa kloroformin ja metanolin seoksella (99:1) eluoiden, jolloin saatiin (2S,4R)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-5-metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]-l-(3-pyridyylimetyyli)pyrroli-diinia (340 mg).
Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkkiin 5(1) nähden vastaavalla taval1 a.
(2) (2S,4R)-l-Bentsyyli-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)-2- 43 89594 [(Z)-5-metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]pyrrolidiini ^•H-NMR (CDCla) delta (mi 1 joonaosaa) : 1,5-2,0 (5H, m), 2,07 (2H, q, J= 6,5Hz), 2,31 (2H, t, J=6,5Hz), 3,0-3,2 (2H, m), 3,33 (1H, q, J=8,5Hz), 3,68 (3H, s), 3,63 (1H, m), 3,86 (1H, d, J=12,5Hz), 4,96 (1H, d, J=8,5Hz), 5,31 (1H, kaksois-d, J=9,5, 10,5Hz), 5,53 (1H, kaksois-t, J=10,5, 7,5Hz), 7,1-7,3 (5H, m), 7,44 (2H, d, J=8,5Hz), 7,77 (2H, d, J=8,5Hz).
(3) (2S,4R)-1-(4-Kloorifenyylimetyyli)-4-(4-kloorifenyylisul- fonyyliamino)-2-[(Z)-5-metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]pyrroli-diini 1H-NMR (CDC13) delta (mi 1joonaosaa): 1,6-2,0 (5H, m), 2,08 (2H, m), 2,28 (2H, t, J=7,0Hz), 3,04 (2H, m), 3,32 (1H, q, J=7Hz), 3,68 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,82 (1H, d, J=12,5Hz), 4,83 (1H, d, J=7,5Hz), 5,29 (1H, t, J=10Hz), 5,50 (1H, kaksois-t, J=10, 8Hz), 7,12 (2H, d, J=8Hz), 7,32 (2H, d, J=8Hz), 7,48 (2H, d, J=8,5Hz), 7,79 (2H, d, J=8,5Hz).
(4) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-5-metok-sikarbonyyli-l-pentenyyli]-l-(4-metyylifenyylimetyyli) pyrroli-diini 1H-NMR (CDC13) delta (miljoonaosaa): 1,6-1,8 (4H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,1-2,4 (3H, m), 2,34 (3H, s), 2,9-3,1 (2H, m), 3,29 (1H, q, J=9Hz), 3,68 (3H, s), 3,10 (1H, m), 3,82 (1H, d, J=13Hz), 4,85 (1H, m), 5,32 (1H, d, J=10Hz), 5,52 (1H, kaksois-t, J=ll, 7,5Hz), 7,0-7,15 (4H, m), 7,54 (1H, d, J=9Hz), 7,76 (2H, d, J=9Hz).
(5) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-5-metok-sikarbonyyli-l-pentenyyli]-l-(4-metoksifenyylimetyyli) pyrroli-diini iH-NMR (CDCls) delta (miljoonaosaa): 1,6-1,9 (5H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 3,00 (1H, d, J=13Hz), 3,06 (1H, kaksois-d, J=10, 7,5Hz), 3,29 (1H, q, J=9Hz), 3,69 44 B9594 (3H, s), 3,7-3,85 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,84 (1H, d, J=7,5Hz), 5,30 (1H, t, J=10Hz), 5,52 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 6,81 (2H, d, J=9Hz), 7,09 (2H, d, J=9Hz), 7,45 (2H, d, J=9Hz), 7,77 (2H, d, J=9Hz).
(6) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-1-(3,4-dikloori-fenyylimetyyli)-2-[(Z)-5-metoksikarbonyy1i-l-pentenyy1i]pyrrol idiini 1H-NMR (CDCI3) delta (mi 1joonaosaa): 1,6-2,0 (5H, m), 2,0-2,15 (2H, m), 2,30 (2H, t, J=7Hz), 3,04 (1H, d, J=14Hz), 3,09 (1H, kaksois-d, J=7,5, 10Hz), 3,35 (1H, q, J=10Hz), 3,67 (3H, s), 3,73 (1H, m), 3,80 (1H, d, J=14Hz), 4,80 (1H, d, J=7,5Hz), 5,27 (1H, d, J=llHz), 5,53 (1H, kaksois-t, J=ll, 7,5Hz), 7,02 (1H, kaksois-d, J=3, 10Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,47 (2H, d, J=9Hz), 7,78 (2H, d, J=9Hz).
(7) (2S,4R)-4-(4-Kioorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-5-metok-sikarbonyyli-l-pentenyyli]-1-(4-fenyylifenyylimetyyli)pyrroli-diini ^H-NMR (CDCla) delta (mil joonaosaa): 1,6-1,8 (3H, m), 1,95 (1H, m), 2,08 (2H, m), 2,31 (1H, t, J=7,5Hz), 3,11 (1H, d, J=14Hz), 3,15 (1H, t, J=7Hz), 3,36 (1H, q, J=7,5Hz), 3,71 (1H, s), 3,85 (1H, m), 3,91 (1H, d, J=14Hz), 4,80 (1H, d, J=7,5Hz), 5,34 (1H, t, J=10Hz), 5,55 (1H, t, J=10, 7,5Hz), 7,19 (2H, d, J=9Hz), 7,3-7,65 (9H, m), 7,83 (2H, d, J=9Hz).
(8) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-1-(4-syaanife-nyy1imetyyli)-2-[(Z)-5-metoksikarbonyy1i-l-pentenyy1i]pyrro-lidiini ^H-NMR (CDC13) delta (mil joonaosaa): 1,55-1,80 (4H, m), 1,9- 2,15 (3H, m), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 3,08 (1H, m), 3,15 (1H, d, J=l4Hz), 3,38 (1H, q, J=9Hz), 3,69 (3H, s), 3,76 (1H, m), 3,92 (1H, d, J=14Hz), 5,00 (1H, m), 5,25 (1H, kaksois-d, J=10, 11Hz), 5,53 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,32 (2Η, d, J=9Hz), 7,46 (2H, d, J=9Hz), 7,59 (2H, d, J=9Hz), 7,78 (2H, d, J=9Hz).
4Γ> 8 9 594 (9) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-l-(2-hydrok-sifenyylimetyyli)-2-[(Z)-5-metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]pyr-rolidiini ^•H-NMR (CDCla) delta (mil joonaosaa): 1,6-1,75 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,05 (2H, t, J=7Hz), 2,16 (1H, m), 2,28 (2H, t, J=7Hz), 3,23 (1H, d, J=13Hz), 3,25 (1H, kaksois-d, J=6, 11Hz), 3,52 (1H, q, J=7,5Hz), 3,72 (3H, s), 3,81 (1H, m), 4,17 (1H, d, J=13Hz), 5,32 (1H, t, J=10Hz), 5,61 (1H, kaksois-t, J=6, 7,5Hz), 6,77 (2H, d, J=9Hz), 6,91 (1H, d, J=7Hz), 7,14 (1H, kaksois-t, J=7, 1Hz), 7,47 (2H, d, J=9Hz), 7,78 (2H, d, J=9Hz).
(10) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-5-metok-sikarbonyyli-l-pentenyyli]-1-(2-tienyylimetyyli) pyrrolidiini ^H-NMR (CDCla) delta (mil joonaosaa): 1,6-1,9 (4H, m), 2,05-2,15 (3H, m), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 3,19 (1H, kaksois-d, J=7,5, 10Hz), 3,39 (1H, q, J=7,5Hz), 3,47 (1H, d, J=15Hz), 3,68 (3H, s), 3,80 (1H, m), 3,96 (1H, d, J=15Hz), 4,82 (1H, leveä s), 5,30 (1H, t, J=10Hz), 5,54 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 6,80 (1H, d, J=5Hz), 6,92 (1H, kaksois-d, J=5, 3,5Hz), 7,20 (1H, kaksois-d, J=l, 5Hz), 7,56 (2H, d, J=9Hz), 7,78 (2H, d, J=9Hz).
(11) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyy1isulfonyy1iamino)-1-(2-furyy1ime-tyyli)-2-[(Z)-5-metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]pyrrolidiini 1H-NMR (CDCI3) delta (miljoonaosaa): 1,6-1,95 (5H, m), 2,0-2,15 (2H, m), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 3,15-3,4 (3H, m), 3,68 (3H, s), 3,78 (1H, d, J=15Hz), 3,81 (1H, m), 4,82 (1H, d, J=9Hz), 5,27 (1H, t, J=10Hz), 5,52 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 6,11 (1H, s), 6,30 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=9Hz), 7,78 (2H, d, J=9Hz).
46 89594 (12) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[ (Z)-5-metok-sikarbonyyli-1-pentenyyli]-1-(2-pyratsinyylimetyyli)pyrroli-diini ^H-NMR (CDCl3) delta (mil joonaosaa) : 1,6-1,9 (4H, m) , 2,05 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,28 (2H, t, J=6,5Hz), 3,25 (1H, kaksois-d, J=10, 7,5Hz), 3,51 (1H, d, J=14Hz), 3,53 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,84 (1H, m), 4,02 (1H, d, J=14Hz), 5,2-5,35 (2H, m), 5,52 (1H, kaksois-t, J=10, 7Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,78 (2H, d, J=8,5Hz), 8,45-8,55 (3H, m) .
(13) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-1-heksyyli-2-[(Z)-5-metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]pyrrolidiini 1H-NMR (CDCLs) delta (mi 1joonaosaa): 0,87 (3H, t, J=7Hz), 1,ΣΙ,4 (8H, m), 1,6-1,8 (4H, m), 1,9-2,1 (4H, m), 2,30 (2H, t, J=7Hz), 2,59 (1H, kaksois-t, J=7, 13Hz), 3,17 (1H, q, J=8Hz), 3,36 (1H, kaksois-d, J=7,5, 10Hz), 3,70 (3H, s), 3,80 (1H, m), 4,86 (1H, leveä), 5,20 (1H, kaksois-d, 0=10, 11Hz), 5,47 (1H, kaksois-t, J=ll, 7,5Hz), 7,50 (2H, d, J=9Hz), 7,81 (2H, d, J=9Hz).
(14) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-5-metok-sikarbonyyli-l-pentenyyli]-l-(2-fenyylietyyli )pyrrolidiini ^H-NMR (CDCl3) delta (miljoonaosaa): 1,6-1,85 (4H, m), 2,0-2,1 (3H, m), 2,25-2,4 (3H, m), 2,6-2,75 (2H, m), 2,85 (1H, kaksois-d, J=10, 13Hz), 3,38 (1H, q, J=8Hz), 3,43 (1H, kaksois-d, J=10, 7,5Hz), 3,65 (3H, s), 3,81 (1H, m), 4,95 (1H, d, J=7,5Hz), 5,21 (1H, t, J=10Hz), 5,48 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,05-7,35 (5H, m), 7,50 (2H, d, J=9Hz), 7,71 (2H, d, J=9Hz).
(15) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-5-metok-sikarbonyyli-1-pentenyyli]-l-(3-fenyylipropyyli) pyrrolidiini iH-NMR (CDCl3) delta (miljoonaosaa): 1,6-1,85 (6H, m), 1,95-2,1 (4H, m), 2,28 (2H, t, J=7,5Hz), 2,5-2,7 (3H, m), 3,19 (1H, q, J=9Hz), 3,37 (1H, J=10, 7,5Hz), 3,68 (3H, s), 3,80 (1H, 47 89 594 m), 5,20 (1H, t, J=10Hz), 5,46 (1H, kaksois-d, J=7,5, 12Hz), 7,1-7,3 (5H, m), 7,50 (2H, d, J=9Hz), 7,80 (2H, d, J=9Hz).
(16) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-4-metok-sikarbonyyli-l-butenyyli]-1-(3-pyridyylimetyyli) pyrrolidiini iH-NMR (CDCl3) delta (miljoonaosaa): 1,7-1,9 (2H, m), 2,00 (1H, m), 2,3-2,4 (4H, m), 3,08 (1H, kaksois-d, J=6, 10Hz), 3,13 (1H, d, J=14Hz), 3,42 (1H, q, J=9Hz), 3,66 (3H, s), 3,78 (1H, m), 3,35 (1H, d, J=14Hz), 5,24 (1H, d, J=7,5Hz), 5,28 (1H, t, J=10Hz), 5,4-5,6 (1H, m), 7,22 (1H, kaksois-d, J = 5, 7,5Hz), 7,45 (2H, d, J=9Hz), 7,56 (1H, m), 7,78 (2H, d, J=9Hz), 8,4-8,6 (2H, m).
Esimerkki 6
Liuosta, jossa oli (2S,4R)-l-bentsyyli-4-(4-kloorifenyylisul-fonyyliamino)-2-[(Z)-5-metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]pyrroli-diinia (320 mg) metanolin (5 ml) ja 1 N natriumhydroksidi-liuoksen (3 ml) seoksessa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan, minkä jälkeen haihtuva liuotin poistettiin tyhjössä haihduttamalla. Jäännökseen lisättiin vettä (20 ml) ja vesiliuoksen pH säädettiin 7:ksi lisäämällä 1 N kloorivety-happoa. Saostunut kiinteä aine otettiin suodattamalla talteen ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin (2S,4R)-1-bentsyyli-2-[ (Z )-5-karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyylisulfonyyli-amino)pyrrolidiinia (176 mg), sp. 87° - 91®C
(CDCl3) delta (miljoonaosaa): 1,71 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,17 (2H, m), 2,26 (2H, t, J=6,5Hz), 2,46 (1H, kaksois-d, 5, 11Hz), 3,10 (1H, kaksois-d, J=6,5, 11Hz), 3,65 (1H, d, J=12,5Hz), 3,9-4,0 (2H, m), 4,11 (1H, m), 5,45 (1H, t, J=10Hz), 5,73 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,23 (5H, s), 7,38 (2H, d, J=8,5Hz), 7,76 (2H, d, J=8,5Hz).
48 8 9 594
Esimerkki 7
Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkkeihin 2(1) ja 6 nähden vastaavalla tavalla.
(1) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyyliamino)-1-(2-kinolyylimetyyli)pyrrolidiini 1H-NMR (CDCI3) delta (miljoonaosaa): 1,6-1,75 (2H, m), 2,05-2,2 (4H, m), 2,3-2,4 (2H, m), 2,92 (1H, m), 3,54 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,12 (1H, d, J=14Hz), 4,40 (1H, d, J=14Hz), 4,48 (1H, m), 5,5-5,7 (2H, m), 7,35 (2H, d, J=8,5Hz), 7,5-7,85 (6H, m), 8,07 (1H, d, J=8,5Hz), 8,18 (1H, d, J=8,5Hz).
(2) (2S,4R)-1-(2-Bentsoksatsolyylimetyyli)-2-[(Z)-5-karboksi-l- pentenyyli]-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini 1H-NMR (CDCl3) delta (miljoonaosaa): 1,55-1,7 (2H, m), 1,75- 2,05 (4H, m), 2,26 (2H, t, J=7Hz), 2,58 (1H, kaksois-d, J=2, 10Hz), 3,44 (1H, kaksois-d, J=7, 10Hz), 3,85-4,05 (2H, m), 3,97 (1H, d, J=16Hz), 4,12 (1H, d, J=16Hz), 5,28 (1H, t, J = 10Hz), 5,53 (1H, kaksois-t, J = 10 , 7Hz), 7,3-7,45 (4H, m), 7,52 (1H, m), 7,78 (1H, d, J=8,5Hz), 7,80 (1H, m) .
(3) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyylisulf onyyl iami no) -1-(2-pyratsinyylimetyyli)pyrrolidiini 1H-NMR (CDCI3) delta (miljoonaosaa): 1,66 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,3-2,4 (3H, m), 3,21 (1H, m), 3,57 (1H, d, J=14Hz), 3,68 (1H, m), 3,85 (1H, m), 4,02 (1H, d, J=14Hz), 5,30 (1H, t, J=10Hz), 5,54 (1H, kaksois-t, J=10, 7Hz), 7,45 (2H, d, J=8,5Hz), 7,78 (2H, d, J=8,5Hz), 8,5- 8,55 (2H, m), 8,58 (1H, m).
(4) (2S,4R)-2-[(Z)-4-Karboksi-l-butenyyli]-4-(4-kloorifenyylisulf onyyl iamino) -l-( 3 -pyridyyl imetyyl i ) pyrrolidiini iH-NMR (CDCI3) delta (miljoonaosaa): 1,85 (2H, m), 2,10 (2H, 49 89594 m), 2,3-2,5 (4H, m), 3,05 (1H, kaksois-d, J=10, 7Hz), 3,28 (1H, d, J=13Hz), 3,65 (1H, q, J=9Hz), 3,70 (1H, m), 3,82 (1H, d, J=13Hz), 5,30 (1H, t, J=10Hz), 5,58 (1H, m), 7,27 (1H, m), 7,41 (2H, d, J=9Hz), 7,53 (1H, d, J=7,5Hz), 7,76 (2H, d, J=9Hz), 8,35-8,5 (2H, m).
(5) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-fenyylisulfonyy-liamino-1-(3-pyridyylimetyyli) pyrrolidiini 1H-NMR (CDCl3) delta (miljoonaosaa): 1,54 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,2-2,4 (3H, m), 3,12 (1H, kaksois-d, J=7, 9Hz), 3,41 (1H, d, J=13,5Hz), 3,68 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,96 (1H, d, J=13,5Hz), 5,36 (1H, t, J=10Hz), 5,60 (1H, kaksois-t, J=10, 7Hz), 7,30 (1H, kaksois-d, J=5, 7Hz), 7,4-7,55 (3H, m), 7,7-7,8 (3H, m), 8,4-8,5 (2H, m).
(6) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-l-(4-kloorifenyyli-metyyli)-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini
sp. 84° - 86°C
iK-NMR (CDCl3) delta (miljoonaosaa): 1,69 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,28 (2H, m), 2,43 (1H, kaksois-d, J=5, 11Hz), 3,16 (1H, m), 3,57 (1H, d, J=12,5Hz), 3,85-4,1 (3H, m), 5,43 (1H, t, J=10Hz), 5,68 (1H, m), 7,15-7,25 (4H, m), 7,42 (2H, d, J=8,5Hz), 7,77 (2H, d, J=8,5Hz).
(7) (2S,4R)-2-[(z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyyliamino)-1-(4-metyylifenyylimetyyli )pyrrolidiini ^-H-NMR (CDCI3) delta (mil joonaosaa) : 1,6-1,8 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,43 (1H, kaksois-d, J=5, 11Hz), 3,05 (1H, kaksois-d, J=7, 11Hz), 3,64 (1H, d, J=13Hz), 3,93 (1H, d, J=13Hz), 3,95 (1H, m), 4,12 (1H, m), 5,45 (1H, t, J=10Hz), 5,74 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,08 (2H, d, J=7Hz), 7,15 (2H, d, J=7Hz), 7,40 (2H, d, J=9Hz), 7,75 (2H, d, J=9Hz).
(8) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyyli- 50 8 9 5 9 4 sui fonyyliamino)-1-(4-metoksi fenyylimetyy1i)pyrrolidiini ^H-NMR (CDCl 3) delta (mi 1 joonaosaa): 1,6-1,8 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,15-2,3 (4H, m), 2,45 (1H, kaksois-d, J = 5, 12Hz), 3,08 (1H, kaksois-d, J=7,5, 12Hz), 3,59 (1H, d, J=13Hz), 3,78 (3H, s), 3,82 (1H, d, J=13Hz), 3,95 (1H, m), 4,06 (1H, q, J=7,5Hz), 5,42 (1H, t, J=10Hz), 5,72 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz) , 6,80 (2H, d, J = 9Hz), 7,16 (2H, d, J=9Hz), 7,40 (2H, d, J=9Hz), 7,77 (2H, d, J=9Hz).
(9) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-1-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyyliamino)-1-(3,4-dikloorifenyylimetyyli )pyrrolidiini ^H-NMR (CDCI3) delta (mi 1 joonaosaa): 1,6-1,75 (2H, m), 1,9-2,05 (2H, m), 2,1-2,25 (2H, m), 2,3-2,45 (3H, m), 3,17 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,75-4,0 (3H, m), 5,42 (1H, t, J=10Hz), 5,67 (1H, kaksois-t, J=10, 7Hz), 7,1-7,4 (3H, m), 7,46 (2H, d, J=9Hz), 7,78 (2H, d, J=9Hz).
(10) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-1-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyy-1isu1 fonyy1iamino)-l-(4-fenyylifenyylimetyyli)pyrrolidiini ^-H-NMR (CDCl 3) delta (mil joonaosaa): 1,55-1,8 (2H, m), 1,85-2,0 (2H, m), 2,15-2,3 (2H, m), 2,3-2,4 (3H, m), 3,11 (1H, kaksois-d, J=7,5, 12Hz), 3,52 (1H, d, J=13Hz), 3,8-4,0 (3H, m), 5,40 (1H, t, J=12Hz), 5,69 (1H, kaksois-t, J=12, 7,5Hz), 7,15 (2H, d, J=9Hz), 7,35-7,6 (9H, m), 7,83 (2H, d, J=9Hz).
(11) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-1-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyy-1isulfonyyliamino)-l-(4-syaani fenyylimetyyli) pyrrolidiini i-H-NMR (CDCl 3) delta (mi 1 joonaosaa): 1,67 (2H, m), 1,88 (2H, m), 2,0-2,4 (5H, m), 3,10 (1H, m), 3,36 (1H, d, J=14Hz), 3,37 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,95 (1H, d, J=l4Hz), 5,35 (1H, t, J=10Hz), 5,62 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,37 (2H, d, J=9Hz), 7,43 (2H, d, J=9Hz), 7,56 (2H, d, J=9Hz), 7,78 (2H, d, J=9Hz).
5i 8 9 594 (12) (2S,4R)-2-[{z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyy- lisulfonyyliamino )-1-(2-hydroksifenyylimetyyli)pyrrolidiini 1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) delta (mi 1joonaosaa): 1,6-1,75 (2H, m) , 2,0-2,2 (4H, m), 2,33 (2H, t, J=6,5Hz), 2,70 (1H, kaksois-d, 0=5,5, 11Hz), 3,41 (1H, kaksois-d, J=6,5, 11Hz), 3,64 (1H, d, J=l3Hz), 3,85-4,05 (2H, m), 4,77 (1H, d, J=13Hz), 5,47 (1H, t, J=10Hz), 5,73 (1H, t, J=10, 7,5Hz), 6,81 (2H, d, J=7,5Hz), 7,10 (1H, kaksois-d, J=7,5, 1Hz), 7,21 (1H, kolmois-d, J = l, 7,5Hz), 7,48 (1H, d, J=9Hz), 7,78 (1H, d, J= 9Hz ) .
(13) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyy- 1isulfonyyliamino)-l-(2-tienyylimetyyli)pyrrolidiini ^H-NMR (CDCI3) delta (mil joonaosaa): 1,6-1,85 (2H, m), 1,9-2,05 (2H, m), 2,1-2,25 (2H, m), 2,34 (2H, t, J=7Hz), 2,48 (1H, kaksois-d, J=5, 11Hz), 3,21 (1H, kaksois-d, J=7,5, 11Hz), 3,85 (1H, d, J=15Hz), 3,85-3,95 (2H, m), 4,08 (1H, d, J=15Hz), 5,44 (1H, t, J=10Hz), 5,70 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 6,93 (2H, m), 7,23 (1H, kaksois-d, J = 2, 4Hz), 7,42 (2H, d, J=9Hz), 7,78 (2H, d, J=9Hz).
(14) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyy- 1isulfonyy1iamino)-1-(2-furyylimetyyli)pyrrolidiini ^H-NMR (CDCI3) delta (mil joonaosaa) : 1,6-1,75 (2H, m) , 1,8-2,95 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,25-2,4 (3H, m), 3,20 (1H, kaksois-d, J=ll, 7,5Hz), 3,51 (1H, d, J=14Hz), 3,6-4,0 (3H, m), 5,32 (1H, t, J=10Hz), 5,65 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 6,19 (1H, d, J=3Hz), 6,30 (1H, kaksois-d, J=3, 1,5Hz), 7,32 (1H, d, J=l,5Hz), 7,43 (2H, d, J=9Hz), 7,80 (2H, d, J=9Hz).
(15) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyy- 1isulfonyyliamino)-1-heksyylipyrrolidiini ^-H-NMR (CDCl 3) delta (mil joonaosaa): 0,83 (3H, t, J=7Hz), 1,15-1,35 (8H, m), 1,5-1,8 (4H, m), 2,05-2,3 (5H, m), 2,73 (1H, . 52 8 9 594 m), 3,06 (1H, kaksois-d, J=4, 13Hz), 3,38 (1H, kaksois-d, J=7, 10Hz), 4,09 (1H, m), 4,35 (1H, m), 5,40 (1H, t, J=10Hz), 5,79 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,49 (1H, d, J=9Hz), 7,85 (1H, d, J=9Hz).
(16) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyy-lisul fonyyliamino)-l-(2-fenyylietyyli)pyrrolidiini 1H-NMR (CDCla) delta (miljoonaosaa): 1,55-1,8 (2H, m), 2,0-2,35 (5H, m), 2,48 (1H, m), 2,8-3,1 (4H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 4,15 (1H, m), 4,37 (1H, m), 5,41 (1H, t, J=10Hz), 5,72 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,0-7,3 (5H, m), 7,45 (2H, d, J=9Hz), 7,81 (2H, d, J=9Hz).
(17) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyy-1isulfonyyliamino)-1-(3-fenyylipropyyli) pyrrolidiini 1H-NMR (CDCls) delta (miljoonaosaa): 1,5-1,8 (2H, m), 1,9-2,3 (7H, m), 2,55-2,65 (3H, m), 2,91 (2H, m), 3,18 (1H, d, J=13Hz), 3,63 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,48 (1H, m), 5,51 (1H, t, J=10Hz), 5,79 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,05-7,3 (5H, m), 7,41 (2H, d, J=9Hz), 7,81 (2H, d, J=9Hz).
(18) (2S,4R)-1-(2-Bentsotiatsolyylimetyyli)-2-[(Z)-5-karboksi-1-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyy1isulfonyyliamino)pyrrolidiini
Esimerkki 8 (2S,4R)-1-(2-Bentsotiatsolyylimetyyli)-2-[(Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyy1isulfonyyliamino)pyrrolidiinia liuotettiin 1 N natriumhydroksidiliuokseen ja saatu liuos panostettiin Diaion HP 20 -kolonniin. Kolonnia pestiin vedellä, minkä jälkeen eluoinnissa käytettiin metanolin 70-%:ista vesi-liuosta. Halutut fraktiot kerättiin talteen ja niistä poistettiin haihtuva liuotin tyhjössä haihduttamalla. Saatu vesiliuos kylmäkuivaamalla saatiin natriumsuolana (2S,4R)-1-(2-bentsotiatsolyylimetyyli)-2-[(Z)-5-karboksi-l-pentenyy1i]-4-(4- 53 39594 kloori fenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiinia.
iH-NMR (D2O) delta (miljoonaosaa): 1,45 (2H, m), 1,70 (2H, t, J=7Hz), 1,9-2,1 (5H, m), 2,81 (1H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,61 (1H, d, J=14Hz), 4,00 (1H, d, J=14Hz), 5,15 (1H, t, J=10Hz), 5,42 (1H, kaksois-t, J=10, 7Hz), 7,25 (2H, d, J=8,5Hz), 7,25-7,45 (2H, m), 7,52 (2H, d, J=8,5Hz), 7,81 (2H, d, J=8,5Hz).
Valmistus 16
Seuraava yhdiste saatiin valmistukseen 7 nähden vastaavalla tavalla.
(2S, 4R) -4-Bentsyylioksikarbonyyliamino-l-t-butoksikarbonyyliemet oksikarbonyyl ipyr ro lidiini iH-NMR (CDCl3) delta (miljoonaosaa): 1,40 (9H, s), 1,94 (2H, m), 3,32 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,78 (1H, m), 4,25-4,40 (2H, m), 5,03 (1H, m), 5,10 (2H, s), 7,33 (5H, m).
Valmistus 17
Seuraava yhdiste saatiin valmistukseen 8 nähden vastaavalla taval1 a.
(2S,4R)-4-Bentsyylioksikarbonyyliamino-l-t-butoksikarbonyyli-2-formyylipyrrolidiini
Valmistus 18
Seuraava yhdiste saatiin valmistukseen 12 nähden vastaavalla tavalla.
(2S,4R)-4-Bentsyylioksikarbonyyliamino-l-t-butoksikarbonyyli-2-[(Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]pyrrolidiini i-H-NMR (CDCl 3) delta (mil joonaosaa): 1,40 (9H, s), 1,60-1,96 54 8 9 5 94 (4H, m), 2,13 (2H, m), 2,34 (2H, m), 3,40 (1H, m), 3,62 (1H, m), 4,28 (1H, m), 4,60 (1H, m), 5,15 (3H, m), 5,38 (2H, m), 7,34 (5H, m).
Valmistus 19
Seuraavat yhdisteet saatiin valmistukseen 13 nähden vastaavalla taval1 a.
(1) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-6-metoksi karbonyyli-l-heksenyyli]pyrrolidiini (2) (2S,4R)-2-[(Z)-Metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]-4-[4-(tri-fluorimetyyli)fenyylisulfonyy1iamino]pyrrolidiini 1H-NMR (CDCI3) delta (mi 1joonaosaa): 1,6-1,75 (3H, m), 1,85 (1H, kaksois-kaksois-d, J=3,5, 6,5, 10Hz), 2,08 (2H, q, J=6,5Hz), 2,31 (2H, t, J=6,5Hz), 2,73 (1H, kaksois-d, ^=4, 10Hz), 3,24 (1H, kaksois-d, J=6, 11Hz), 3,68 (3H, s), 3,89 (1H, m), 4,01 (1H, q, J=7,5Hz), 5,25-5,5 (2H, m), 7,78 (2H, d, J=8Hz) , 8,02 (2H, d, J = 8Hz).
(3) (2S,4R)-4-Bentsyy1ioksikarbonyyliamino-2-[(Z)-5-metoksi-1-pentenyyli]pyrrolidiini
Esimerkki 9
Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkkiin 5(1) nähden vastaavalla taval1 a.
(1) (2S,4R)-4-(4-K1oorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-5-metok-sikarbonyyli-l-pentenyyli]-1-(3-kinolyylimetyyli) pyrrolidiini ^•H-NMR (CDCI3) delta (mil joonaosaa): 1,65-1,9 (4H, m), 2,0-2,2 (3H, m), 2,33 (2H, t, J=7Hz), 3,15 (1H, kaksois-d, J=7, 10Hz), 3,30 (1H, d, J=13,5Hz), 3,43 (1H, q, J=9Hz), 3,68 (3H, s), 3,77 (1H, m), 4,05 (1H, d, J=13,5Hz), 4,91 (1H, 55 89594 d, J=7,5Hz), 5,35 (1H, t, J=10Hz), 5,58 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,42 (2H, d, J=8,5Hz), 7,55 (1H, m), 7,65-7,8 (4H, m), 7,96 (1H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 8,81 (1H, d, J=1,5Hz).
(2) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-5-metok-sikarbonyyli-1-pentenyyli]-1-(1-naftyy1imetyy1i) pyrrolidiini 1H-NMR (CDCl3) delta (mi 1joonaosaa): 1,6-2,0 (4H, m), 2,18 (2H, m), 2,33 (2H, t, J=7,5Hz), 2,91 (1H, kaksois-d, J=6, 10Hz), 3,30 (1H, d, J=12,5Hz), 3,44 (1H, q, J=10Hz), 3,68 (3K, s), 4,40 (1H, d, J=12,5Hz), 4,95 (1H, lev. s), 5,46 (1H, kaksois-d, J=10, 9Hz), 5,63 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,1-7,9 (10H, m), 8,15 (1H, m).
(3) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-5-metok-sikarbonyyli-l-pentenyyli]-l-(2-naftyylimetyyli)pyrrolidiini i-H-NMR (CDCl3) delta (mil joonaosaa): 1,66-2,03 (4H, m), 2,10 (2H, q, J=7,5Hz), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 3,08 (1H, kaksois-d, J=10, 7,5Hz), 3,21 (1H, d, J=12,5Hz), 3,39 (1H, q, J = 7,5Hz), 3,68 (3H, s), 3,75 (1H, m), 4,02 (1H, d, J=12,5Hz), 4,92 (1H, lev. s), 5,36 (1H, kaksois-d, J=10, 11Hz), 5,56 (1H, kaksois-t, J = ll, 7,5Hz), 7,3-7,5 (5H, m) , 7,60 (1H, lev. s), 7,67-7,90 (5H , m) .
(4) (2S,4R)-1-[(4-Asetyyliaminofenyyli)metyyli]-4-(4-kloorife-nyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-5-metoksikarbonyyli-1-pentenyyli]-pyrrolidiini iH-NMR (CDCl3) delta (mi 1joonaosaa): 1,55-1,95 (4H, m), 2,08 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 2,95-3,10 (2H, m), 3,30 (2H, q, J=7,5Hz), 3,68 (3H, s), 3,75 (1H, m), 3,8 (1H, d, J=12Hz), 5,30 (1H, m), 5,50 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,10 (2H, d, J=9,5Hz), 7,41 (2H, d, J = 9,5Hz), 7,45 (2H, d, J = 10Hz), 7,58 (1H, lev. s), 7,76 (2H, d, J=10Hz).
56 B95S4 (5) (2S,4R)-4-(4-Kloori fenyylisulfonyyLiamino)-1-[(4-hydrok-sifenyyli)metyyli]-2-[(Z)-5-metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]pyr-rolidiini i-H-NMR (CDCl 3) delta (mil joonaosaa): 1,60-2,20 (8H, m), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 3,02 (1H, d, J=12Hz), 3,09 (1H, kaksois-d, J=7,5, 10Hz), 3,31 (1H, q, J=7,5Hz), 3,69 (3H, s), 3,70 (1H, m), 3,80 (1H, d, J=12Hz), 5,33 (1H, t, J=10Hz), 5,54 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 6,64 (2H, d, J=10Hz), 7,00 (2H, d, J=10Hz), 7,44 (2H, d, J=10Hz), 7,75 (2H, d, J=10Hz).
(6) (2S,4R)-4-(4-K1oorifenyylisulfonyyliamino)-1-[{4-(dimetyyliamino)fenyylijmetyyli]-2-[(Z)-5-metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]pyrrolidiini ^H-NMR (CDCl3) delta (mi 1 joonaosaa): 1,60-1,95 (4H, m), 2,10 (2H, q, J=7,5Hz), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 2,95 (6H, s), 2,90-3,10 (2H, m), 3,27 (1H, q, J=7,5Hz), 3,69 (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,78 (1H, d, J=12Hz), 4,80 (1H, lev. s), 5,32 (1H, t, J=10Hz), 5,51 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 6,60 (2H, d, J=10Hz), 7,01 (2H, d, J=10Hz), 7,45 (2H, d, J=10Hz), 7,75 (2H, d, J=10Hz).
(7) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-5-metok-sikarbonyyli-l-pentenyyli]-1-( 2-pyrrolyylimetyyli)pyrrolidiini ^H-NMR (CDCI3) delta (mi 1 joonaosaa): 1,60-1,85 ( 4K, m), 1,95- 2,15 (2H, m), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 3,10 (1H, kaksois-d, J=7,0, 10Hz), 3,20 (1H, d, J=12Hz), 3,32 (1H, q, J=7,5Hz), 3,69 (3H, s), 3,33 (1H, m), 3,78 (1H, d, J=12Hz), 5,10 (1H, lev. s), 5,25 (1H, t, J=10Hz), 5,50 (1H, kaksois-t, J=10, 7,0Hz), 5,92 (1H, m), 6,09 (1H, kaksois-d, J=2,5, 5,0Hz), 6,69 (1H, kaksois-d, J=3,0, 5,0Hz), 7,46 (2H, d, J=10Hz), 7,78 (2H, d, J=10Hz), 8,40 (1H, lev. s).
(8) (2S,4R)-l-[(2-K1oorifenyyli)metyyli]-4-(4-kloorifenyylisul -fonyyliamino)-2-[(Z)-5-metoksikarbonyyli-1-pentenyyli]pyrroli- 57 S 9 594 diini XH-NMR (CDCl3) delta (miljoonaosaa): 1,60-1,90 (4H, m), 2,10 (3H, m), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 3,12 (1H, kaksois-d, J=10, 7,5Hz), 3,30 (1H, d, J=12Hz), 3,43 (1H, q, J=7,5Hz), 3,70 (3H, s), 3,80 (1H, m), 3,88 (1H, d, J=12Hz), 4,80 (1H, lev. s), 5,33 (1H, t, J=10Hz), 5,52 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,13-7,37 (4H, m), 7,45 (2H, d, J=10Hz), 7,76 (2H, d, J=10Hz).
(9) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyy1isulfonyy1iamino)-l-etyyli-2-[(Z)- 5-metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]pyrrolidi ini 1H-NMR (CDCl3) delta (mi 1joonaosaa): 1,00 (3H, t, J=7,0Hz), 1,56-1,85 (4H, m), 1,87-2,15 (4H, m), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 2,71 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,40 (1H, kaksois-d, J=7,5, 10Hz), 3,69 (3H, s), 3,81 (1H, m), 5,20 (1H, t, J=10Hz), 5,49 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,50 (2H, d, J=10Hz), 7,81 (2H, d, J=10Hz).
(10) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyy1isulfonyy1iamino)-1-dodekyyli-2-[(Z)-5-metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]pyrrolidiini 1H-NMR (CDCI3) delta (mi 1joonaosaa): 0,88 (3H, t, J=7,5Hz), 1,15-1,40 (20H, m), 1,55-1,80 (4H, m), 1,85-2,15 (4H, m), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 2,60 (1H, kaksois-t, J=7,5, 13Hz), 3,18 (1H, q, J=7,5Hz), 3,37 (1H, kaksois-d, J=8,0, 10Hz), 3,70 (3H, s), 3,80 (1H, m), 4,88 (1H, m), 5,20 (1H, t, J=10Hz), 5,47 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,50 (2H, d, J=10Hz), 7,82 (2H, d, J=10Hz).
(11) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyy1isulfonyyliamino)-2-((Z)-5-metoksikarbonyyl i-l-pentenyyli]-1-(5-fenyylipentyyli)pyrrolidiini ^H-NMR (CDCI3) delta (mil joonaosaa): 1,20-1,45 (4H, m), 1,50- 1.80 (6H, m), 1,85-2,10 (4H, m), 2,29 (2H, t, J=7,5Hz), 2,58 (1H, m), 2,58 (2H, t, J=8,0Hz), 3,15 (1H, q, J=8,0Hz), 3,36 (1H, kaksois-d, J=7,5, 10Hz), 3,68 (3H, s), 3.80 (1H, lev. s), 4,97 (1H, lev. s), 5,18 (1H, t, J=10Hz), 5,46 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,10-7,35 (5H, m), 7,50 (2H, d, J=10Hz), 7,82 (2H, d, J=10Hz).
58 39594 (12) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyy1iamino) -2-[(Z)-5-metok-sikarbonyyli-1-pentenyyli]-1-(4-fenyylibutyyli) pyrrolidiini 1H-NMR (CDCl3) delta (mi 1joonaosaa): 1,30-1,80 ( 6H, m), 1,83- 2,12 (4H, m), 2,23 (2H, t, J = 7,5Hz), 2,50-2,70 (4H, m) , 3,16 (1H, q, J=7,5Hz), 3,34 (1H, kaksois-d, J=7,5, 10Hz), 3,67 (3H, s), 3,80 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,17 (1H, t, J=10Hz), 5,46 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,10-7,34 (5H, m), 7,49 (2H, d, J=10Hz), 7,80 (2H, d, J=10Hz).
(13) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-5-metok-sikarbonyyli-l-pentenyyli]-1-[2-(3-pyridyyli)etyyli]pyrroli-diini ^-H-NMR (CDCl3) delta (mi 1 joonaosaa): 1,6-1,9 (4H, m) , 2,0-2,2 (3H, m), 2,2-2,4 (3H, m), 2,68 (2H, t, J=6Hz), 2,84 (1H, m), 3,29 (1H, q, J=8,5Hz), 3,44 (1H, kaksois-d, j=6, 9,5Hz), 3,63 (3H, s), 3,80 (1H, m), 5,05-5,20 (2H, m) , 5,47 (1H, kaksois-t, J=7,5, 11Hz), 7,17 (1H, kaksois-d, J=5, 7,5Hz), 7,45 (1H, m), 7,48 (2H, d, J=8Hz), 7,80 (2H, d, J=8Hz), 8,42 (2H, m).
(14) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino-l-[2-(l-imidat-solyyli)etyyli]“2_C(Z)-5-metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]pyr-rolidiini 1H-NMR (CDCla) delta (miljoonaosaa): 1,6-1,8 (4H, m), 2,0-2,2 (3H, m), 2,29 (2H, t, J=6,5Hz), 2,50 (1H, m), 2,94 (1H, m), 3,25-3,4 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,78 (1H, m), 3,94 (2H, t, J=6Hz), 5,07 (1H, t, J=10Hz), 5,47 (kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 5,68 (1H, lev. d, J=7Hz), 6,88 (1H, s), 7,0 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8Hz), 7,50 (1H, s), 7,78 (2H, d, J=8Hz).
(15) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyy1iamino)-2-[(Z)-6-metok- 59 89594 sikarbonyy1i-1-heksenyy1i]-l-(3-pyridyylimetyyli)pyrrolidiini XH-NMR (CDCI3) delta (miljoonaosaa): 1,3-1,45 (2H, m) , 1,55-1,7 (2H, m), 1,76 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,95-2,1 (3H, m) , 2,33 (2H, t, J=7Hz), 3,08 (1H, m), 3,11 (1H, d, J=13,5Hz), 3,36 (1H, q, J=8,5Hz), 3,65 (3H, s), 3,75 (1H, m), 3,88 (1H, d, J=13,5Hz), 5,24 (1H, t, J=8Hz), 5,54 (1H, kaksois-t, J = 8, 11Hz), 7,23 (1H, kaksois-d, J = 4,5, 7,5Hz), 7,46 (2H, d, J=8Hz), 7,54 (1H, m), 7,78 (2H, d, J=8Hz), 8,4-8,5 (2H, m).
(16) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Metoksikarbonyy1i-l-pentenyyli]-l-(3-pyridyylimetyyli)-4-[4-(trifluorimetyyli)fenyylisulfonyyli-amino]pyrrolidiini 1H-NMR (CDCI3) delta (miljoonaosaa): 1,65-1,90 (4H, m), 2,0- 2,15 (3H, m), 2,32 (2H, t, J=6,5Hz), 3,10 (1H, m), 3,13 (1H, d, J=13Hz), 3,40 (1H, q, J=8Hz), 3,69 (3H, s), 3,27 (1H, m), 3,38 (1H, d, J=13Hz), 5,2-5,35 (2H, m), 5,55 (1H, kaksois-t, Jail, 7Hz), 7,22 (1H, kaksois-d, J=4,5, 7,5Hz), 7,53 (1H, d, J=7,5Hz), 7,77 (2H, d, J=8Hz), 7,98 (2H, d, J=8Hz), 8,4-8,5 (2H, m).
(17) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]-1-fenyylimetyyli-4-[4-(trifluorimetyyli) fenyylisulfonyyli- ____ aminojpyrrolidiini ^H-NMR (CDCl 3) delta (mil joonaosaa) : 1,65-1,80 (4H, m) , 1,80- 1,95 (2H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 2,29 (2H, t, J=7,5Hz), 3,05 (1H, d, J=12Hz), 3,09 (1H, t, J=8,0Hz), 3,30 (1H, m), 3,67 (3H, s), 3,75 (1H, m), 3,86 (1H, d, J=12Hz), 5,00 (1H, m), 5,30 (1H, t, J=10Hz), 5,53 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,10-7,40 (5H, m), 7,73 (2H, d, J=9,0Hz), 7,95 (2H, d, J = 9,0Hz).
(18) (2S,4R)-4-Bentsyylioksikarbonyyliamino-2-[(Z)-5-metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]-1-(fenyylimetyyli)pyrrolidiini XH-NMR (CDCI3) delta (mi 1joonaosaa): 1,60-1,80 (4H, m), 1,90- 60 89 594 2,20 (4H, m), 2,33 (2H, t, J=8Hz), 3,12 (1H, d, J=12,5Hz), 3,30 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,94 (1H, d, J=12,5Hz), 4,18 (1H, m), 4,85 (1H, m), 5,07 (2H, s), 5,30-5,60 (2H, m), 7,20-7,35 (5H, m).
(19) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyy-1isulfonyy1iamino)-1-(3-pyridyylimetyyli )pyrrolidiini-hydroklo-ridi ^•H-NMR (D2O-DCI) delta (mi 1 joonaosaa): 1,5-1,65 (2H, m), 1,95- 2,15 (4H, m), 2,24 (2H, t, J=6,5Hz), 3,18 (1H, kaksois-d, J= 5,5 , 12,5Hz), 3,60 (1H, kaksois-d, J=7,5, 12,5Hz), 4,02 (1H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 5,33 (1H, t, J=10Hz), 5,83 (1H, kaksois-t, J=10, 11,5Hz), 7,51 (2H, d, J=8Hz), 7,83 (2H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, kaksois-d, J=5,5, 8Hz), 8,63 (1H, m), 8,82 (1H, d, J=5,5Hz), 8,90 (1H, s).
Esimerkki 10
Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkkeihin 2(1) ja 6 nähden vastaavalla tavalla.
(1) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyy1iamino)-l-(3-kinolyylimetyyli)pyrrolidiini 1H-NMR (CDCl3) delta (mi 1joonaosaa): 1,6-1,8 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,25-2,4 (3H, m), 3,16 (1H, kaksois-d, J=7,5, 9Hz), 3,55 (1H, d, J=13,5Hz), 3,65-3,9 (2H, m), 4,08 (1H, d, J=13,5Hz), 5,40 (1H, t, J=10Hz), 5,62 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,34 (2H, d, J=8,5Hz), 7,52 (1H, m), 7,6-7,8 (4H, m), 8,05 (1H, d, J=8,5Hz), 8,08 (1H, m), 8,81 (1H, d, J=l,5Hz).
(2) (2S,4R)-2-[(Z) -5-Karboksi-l-penten.yy 1 i ] -4 - ( 4-kloorifenyyli-sulfonyy1iamino)-1-(4-tiatsolyylimetyyli) pyrrolidiini 1K-NMR (CDCl3) delta (mi 1joonaosaa): 1,6-1,8 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,25-2,35 (2H, m), 2,65 (1H, ei 8 9 594 kaksois-d, J=4,5, 11Hz), 3,34 (1H, kaksois-d, J=6, 11Hz), 3,85-3,95 (2H, m) , 4,05-4,15 (2H, m), 5,45 (1H, t, J=10Hz), 5,68 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,42 (1H, m), 7,43 (2H, d, J=8Hz), 7,77 (2H, d, J=8Hz), 8,80 (1H, d, J=l,5Hz).
(3) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyy1iamino)-1-(5-tiatsolyylimetyyli) pyrrolidiini ^H-NMR (CDCla) delta (miljoonaosaa): 1,65-1,9 (4H, m), 2,1-2,25 (3H, m), 2,32 (2H, t, J=7Hz), 3,19 (1H, kaksois-d, J=7, 9Hz), 3,55 (1H, q, J=9Hz), 3,65 (2H, d, J=14Hz), 3,81 (1H, m), 4,03 (1H, d, J=14Hz), 5,29 (1H, t, J=10Hz), 5,58 (1H, kaksois-t, j=i0, 7,5Hz), 7,45 (2H, d, J=8,5Hz), 7,68 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,80 (1H, s).
(4) (2S,4R)-2-[(z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyyliamino)-i-[2-(3-pyridyyli) etyyli]pyrrolidiini iH-NMR (CDCl3) delta (miljoonaosaa): 1,55-1,75 (2H, m), 1,9-2,0 (2H, m), 2,05-2,2 (2H, m), 2,29 (2H, t, J=6Hz), 2,6-2,7 (2H, m), 2,8-3,0 (3H, m), 3,50 (1H, m), 3,8-4,0 (2H, m) , .... 5'31 UH, t, J=10Hz) , 5,62 (1H, kaksois-t, J = 7,5, 11Hz), 7,03 (1H, m), 7,45 (2H, d, J=8Hz), 7,55 (1H, m), 7,83 (2H, d, J=8Hz), 8,44 (2H, m).
(5) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyyliamino)-l-[2-(l-imidatsolyyli)etyyli]pyrrolidiini 1H-NMR (CDC13 + CD3OD) delta (mi 1joonaosaa): 1,5-1,7 (4H, m) , 2,0-2,15 (3H, m), 2,23 (2H, t, J=7Hz), 2,50 (1H, m), 2,92 (1H, m), 3,2-3,4 (2H, m), 3,70 (1H, m), 3,95 (2H, t, J = 6Hz), 5,10 (1H, t, J = 10Hz), 5,45 (1H, kaksois-t, J = 7,5, 10Hz) , 6,96 (2H, s), 7,45 (2H, d, J = 8Hz), 7,63 (1H, s), 7,77 (2H, d, J=8Hz).
(6) (2S,4R)-2-[(z)-6-Karboksi-l-heksenyyli]-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyy1iamino)-l-(3-pyridyylimetyyli)pyrrolidiini 62 89594 1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) delta (mi 1joonaosaa): 1,35-1,45 (2H, m), 1,6-1,65 (2H, m), 1,65-1,85 (2H, m), 2,0-2,15 (3H, m), 2,30 (2H, t, J=8Hz), 3,04 (1H, kaksois-d, J=7,5, 10Hz), 3,13 (1H, d, J=13,5Hz), 3,37 (1H, q, J=7,5Hz), 3,23 (1H, m), 3,90 (1H, d, J=13,5Hz), 5,22 (1H, t, J=8Hz), 5,58 (1H, kaksois-t, J=10,5, 8Hz), 7,29 (1H, kaksois-d, J=4,5, 8Hz), 7,46 (2H, d, J=8Hz), 7,63 (1H, kaksois-t, J=7,5, 1,5Hz), 7,77 (1H, d, J=8Kz), 8,35-8,45 (2H, m).
(7) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-1-(3-pyridyy1ime-tyyli)-4-[4-(trif1uorimetyy1i)fenyylisulfonyyliamino]pyrroli-diini XH-NMR (CDC13) delta (mi 1joonaosaa): 1,6-1,7 (2H, m), 1,8-1,9 (2H, m), 2,1-2,25 (3H, m), 2,3-2,4 (2H, m), 3,10 (1H, kaksois-d, J=6,5, 10Hz), 3,32 (1H, d, J=13Hz), 3,62 (1H, q, J=8Hz), 3,81 (1H, m), 3,92 (1H, d, J=13Hz), 5,30 (1H, t, J=10Hz), 5,59 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,30 (1H, kaksois-d, J=5, 8Hz), 7,65-7,75 (3H, m), 7,97 (2H, d, J=8Hz), 8,45-8,55 (2H, m).
(8) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyyliamino)-1-(3-pyridyylimetyyli)pyrrolidiini-hydroklo-ridi 1K-NMR (D2O-DCI) delta (miljoonaosaa): 1,5-1,65 (2H, m), 1,95- 2,15 (4H, m), 2,24 (2H, t, J=6,5Hz), 3,18 (1H, kaksois-d, J=5,5, 12,5Hz), 3,60 (1H, kaksois-d, J=7,5, 12,5Hz), 4,02 (1H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 5,33 (1H, t, J=10Hz), 5,83 (1H, kaksois-t, J=10, 11,5Hz), 7,51 (2H, d, J=8Hz), 7,83 (2H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, kaksois-d, J=5,5, 8Hz), 8,63 (1H, m), 8,83 (1H, d, J=5,5Hz), 8,90 (1H, s).
(9) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyy1i]-4-(4-kl00rifenyylisul fonyyliamino)-1-(1-naftyylimetyyli) pyrrolidiini 1H-NMR (CDCl3) delta (mi 1joonaosaa): 1,68 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,30 (2H, t, J=7Hz), 2,96 (1H, kaksois- 63 89594 d, J=7,5, 10Hz), 3,59 (1H, d, J=12,5Hz), 3,75 (2H, m), 4,60 (1H, d, J=12,5Hz), 5,49 (1H, t, J=10Hz), 5,68 (1H, kaksois-t, J = 10,6Hz), 7,20-7,55 (6H, m) , 7,60-7,90 (4H, m), 8,00-8,15 (1H, m).
(10) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyy1i]-4-(4-kloorifenyy-1isulfonyyliamino )-1-(2-naftyy1imetyy1i) pyrrolidiini 3-H-NMR (CDCI3) delta (mi 1 joonaosaa) : 1,65 (2H, m) , 1,90 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,28 (2H, m), 3,10 (1H, kaksois-d, J=9,0, 10Hz), 3,56 (1H, d, J=13Hz), 3,91 (1H, m), 4,00 (1H, d, J=13Hz), 5,39 (1H, t, J=10Hz), 5,64 (1H, kaksois-t, J=10, 8,0Hz), 7,20-7,90 (11H, m).
(11) (2S,4R)-l-[(4-Asetyyliaminofenyyli)metyyli]-2-[(Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyr-rolidiini ^H-NMR (DMSO-de) delta (miljoonaosaa): 1,43-1,70 (4H, m), 1,75-2,10 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,19 (2H, t, J=7,5Hz), 2,79 (1H, m), 2,96 (1H, d, J=12Hz), 3,70 (1H, d, J=12Hz), 5,22 (1H, m), 5,48 (1H, m), 7,04 (2H, d, J=10Hz), 7,48 (2H, d, J=10Hz), 7,63 (2H, d, J=9Hz), 7,76 (2H, d, J=9Hz), 7,98 (1H, lev. s).
(12) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyy1i]-4-(4-kloorifenyy-1 isul f onyyl i amino) - l- [ ( 4-hydroksi f enyy 1 i )metyyl i ] pyrrol idi ini 1H-NMR (DMSO-ds) delta (miljoonaosaa): 1,50-1,75 (4H, m), 2,09 (2H, m), 2,20 (2H, t, J=7,5Hz), 2,86 (1H, lev. s), 5,26 (1H, m), 5,50 (1H, m), 6,67 (2H, d, J=9,0Hz), 6,95 (2H, d, J= 9,0Hz), 7,60 (2H, d, J = 10Hz), 7,78 (2H, d, J = 10Hz), 7,95 (1H, lev. s), 9,22 (1H, lev. s).
(13) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyy- 1isulfonyyliamino)-l-[(4-(dimetyyliamino)fenyyli Jmetyyli]pyrro-lidiini iH-NMR (DMSO-ds) delta (mi 1joonaosaa): 1,45-1,77 (4H, m), 2,06 64 89594 (2H, m), 2,20 (2H, t, J=7,5Hz), 2,88 (6H, s), 5,30 (1H, m), 5,53 (1H, m), 6,64 (2H, d, J=10Hz), 6,97 (2H, m), 7,65 (2H, d, J=10Hz), 7,79 (2H, d, J=10Hz).
(14) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyy-lisulfonyyliamino)-l-(2-pyrrolyylimetyyli)pyrrolidiini iH-NMR (DMSO-d6) delta (miljoonaosaa): 1,37 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,00 (2H, t, J=7,5Hz), 2,70-3,75 (6H, m), 5,12 (1H, t, J=10Hz), 5,35 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 5,63 (1H, lev. s), 5,75 (1H, lev. s), 6,45 (1H, lev. s), 7,46 (2H, d, J=10Hz), 7,60 (2H, d, J=10Hz), 7,93 (1H, lev. s).
(15) ( 2S, 4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-1-[(2-kloorifenyy-li)metyyli]-4-(4-kloorifenyylisulfonyyliamino)pyrrolidiini ^-H-NMR (CDCla) delta (mil joonaosaa) : 1,70 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,16 (2H, m), 2,30 (2H, m), 3,11 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,85 (2H, m), 3,97 (1H, d, J=12Hz), 4,78 (1H, s), 5,38 (1H, t, J=10Hz), 5,62 (1H, kaksois-t, J=10, 8,0Hz), 7,11- 7,55 (6H, m), 7,76 (2H, d, J=10Hz).
(16) (2S,4R)-2-[(z)-5-Karboksi-l-pentenyy1i]-4-(4-kloorifenyy-1isulfonyy1iamino )-1-( di fenyylimetyyli)pyrrolidiini 1H-NMR (CDCi3) delta (mi 1joonaosaa): 1,4-1,65 (4H, m), 1,9-2,05 (2H, m), 2,1-2,2 (3H, m), 2,32 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 4,73 (1H, s), 5,35-5,45 (2H, m), 7,2-7,4 (12H, m), 7,74 (2H, d, J=8Hz).
(17) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyylisul fonyy1iamino)-1-etyy1ipyrrolidiini XH-NMR (DMSO-ds) delta (mi 1joonaosaa): 1,05 (3H, m), 1,50 (4H, m), 2,00 (4H, m), 2,18 (2H, m), 5,2-5,7 (2H, m), 7,69 (2H, m), 7,85 (2H, m).
(18) (2S,4R)-2-[(z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyy- 65 89594 1isulfonyyliamino)-1-dodekyylipyrrolidiini -‘•H-NMR (CDCls) delta (mi 1joonaosaa): 0,83 (3H, t, J=7,5Hz), 1,14-1,36 (20H, m), 1,36-1,55 (2H, m) , 1,55-1,74 (2H, m) , 1,86-2,15 (4H, m), 2,20 (2H, m), 2,56 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,15 (1H, m), 4,03 (1H, m), 5,24 (1H, m), 5,68 (1H, m), 7,47 (2H, d, J=10Hz), 7,85 (2H, d, J=10Hz).
(19) (2S,4R)-2-((Z)-5-Karboksi-l-pentenyy1i]-4-(4-kloorifenyy- 1isulfonyy1iamino)-1-(5-fenyy1ipentyy1i) pyrrolidiini 1H-NMR (CDC13) delta (miljoonaosaa): 1,10-1,40 (2H, m), 1,40-1,80 (6H, m), 1,95-2,30 (6H, m), 2,50 (2H, t, J=7,5Hz), 2,90 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,70 (1H, m), 4,10 (1H, m), 4,50 (1H, m), 5,15 (1H, t, J=10Hz), 5,81 (1H, kaksois-t, J=10, 7,0Hz), 7,05-7,30 (5H, m), 7,45 (2H, d, J=10Hz), 7,86 (2H, d, J=10Hz).
(20) (2S,4R)-2-[(Z) —5—Karboksi-l-pentenyyli] —4—(4-kloorifenyy- 1isulfonyyliamino)-1-(4-fenyylibutyyli) pyrrolidiini XH-NMR (CDC13) delta (mi 1joonaosaa): 1,4-1,8 (6H, m), 2,08 (4H, m), 2,20 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,78 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,38 (1H, m), 4,05 (1H, m), 4,33 (1H, m), 5,40 (1H, t, J=10Hz), 5,75 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,00-7,34 (5H, m), 7,45 (2H, d, J=10Hz), 7,84 (2H, d, J=10Hz).
(21) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyy1i]-1-fenyy1 imetyyli- 4-[4-(trifluorimetyyli) fenyy1isulfonyyliamino]pyrrolidiini 1H-NMR (COCI3) delta (mi 1joonaosaa): 1,40-1,85 (2H, m), 2,10- 2,40 (6H, m), 2,85 (1H, kaksois-d, J=5,0, 11Hz), 3,10-3,45 (1H, m), 3,94 (1H, d, J=12Hz), 4,05 (1H, m), 4,13 (1H, d, J=12Hz), 4,48 (1H, q, J=7,5Hz), 5,63 (1H, t, J=10Hz), 5,82 (1H, d, J=10, 7,5Hz), 7,20-7,40 (5H, m), 7,70 (2H, d, J=9,0Hz), 7,96 (2H, d, J=9,0Hz).
(22) (2S,4R)-2-[(z)-5-Karboksi-l-pentenyy1i]-4-(4-metyylifenyy- 1isulfonyy1iamino)-1-( fenyy1 imetyyli)pyrrolidiini 66 89594 ^H-NMR (CDC13) delta (mi 1 joonaosaa) : 1,71 (2K, m), 2,07 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,34 (2H, t, J=7,5Hz), 2,40 (3H, s), 2,64 (1H, kaksois-d, J=5,0, 11Hz), 3,20 (1H, kaksois-d, J=7,5, IOHz), 3,78 (1H, d, J=12Hz), 4,00 (1H, m), 4,04 (1H, d, J=12Hz), 4,25 (1H, kaksois-t, J=7,5, 7,5Hz), 5,57 (1H, t, J=10Hz), 5,78 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,20-7,40 (7H, m), 7,74 (2H, d, J=10Hz).
(23) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-metoksifenyy-1isulf onyy1iamino)-1-(fenyylimetyyli)pyrrolidiini ^•H-NMR (CDCI3) delta (mil joonaosaa) : 1,69 (2H, m) , 1,98 (2H, m), 2,17 (2H, m), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 2,50 (1H, kaksois-d, J=5,0, 10Hz), 3,14 (1H, kaksois-d, J=7,5, 10Hz), 3,61 (1H, d, J=12Hz), 3,85 (3H, s), 4,00 (1H, d, J=12Hz), 4,10 (2H, m), 5,49 (1H, t, J=10Hz), 5,72 (1H, t, J=10, 7,5Hz), 6,91 (2H, d, J=9Hz), 7,28 (5H, lev. s), 7,76 (2H, d, J=9Hz).
Esimerkki 11
Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkkiin 1(1) nähden vastaavalla tavalla.
(1) (2S,4R)-4-(4-KIoorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(z)-5-metok-sikarbonyyli-l-pentenyyli]-l-(4-tiatsolyylimetyyli) pyrrolidiini 1H-NMR (CDCI3) delta (miljoonaosaa): 1,6-1,85 (4H, m), 2,02 (2H, q, J=7Hz), 2,25 (1H, m), 2,28 (2H, t, J=7Hz), 3,26 (1H, kaksois-d, J=6,5, 10Hz), 3,52 (1H, q, J=7Hz), 3,56 (1H, d, J=15Hz), 3,67 (3H, s), 3,81 (1H, m), 3,99 (1H, d, J=15Hz), 5,28 (1H, kaksois-d, J=9,5, 10Hz), 5,45-5,6 (2H, m), 7,07 (1H, d, J=l,5Hz), 7,46 (2H, d, J=8,5Hz), 7,77 (2H, d, J=8,5Hz), 8,81 (1H, d, J=l,5Hz).
(2) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-2-[(Z)-5-metok-sikarbonyyli-l-pentenyyli]-l-(5-tiatsolyylimetyyli)pyrrolidiini 67 89594 1H-NMR (CDCi 3) delta (rr.il joonaosaa) : 1,6-1,9 (4H, m) , 2,05-2,15 (3H, m), 2,30 (2H, t, J=7Hz), 3,18 (1H, kaksois-d, J=7, 10Hz ), 3,40 (1H, q, J=8Hz), 3,54 (1H, d, J=14,5Hz), 3,69 (3H, s), 3,78 (1H, m), 3,98 (1H, d, J=14,5Hz), 5,07 (1H, d, J=7Hz), 5,27 (1H, kaksois-d, J=10, 11Hz), 5,53 (1H, kaksois-t, J=10, 7Hz), 7,47 (2H, d, J=8,5Hz), 7,63 (1H, s), 7,89 (2H, d, J = 8,5Hz) , 8,72 (1H, s).
(3) (2S,4R)-4-(4-Kloorifenyylisulfonyyliamino)-1-difenyylime-tyyli-2-[(Z)-5-metoksikarbonyy1i-1-pentenyy1i]pyrrolidiini XH-MMR (CDCI3) delta (mi 1joonaosaa): 1,4-1,5 (3H, m), 1,83 (1H, t, J=6Hz), 2,0-2,15 (4H, m), 2,81 (1H, kaksois-d, J=6, 10Hz), 3,64 (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,89 (1H, m), 4,66 (1H, s), 4,78 (1H, d, J=8Hz), 5,25-5,35 (2H, m), 7,15-7,3 (m, J=10Hz), 7,40 (2H, d, J=8Hz), 7,71 (2H, d, J=8Hz).
Esimerkki 12
Liuosta, jossa oli (2S,4R)-1-[(4-asetyyliaminofenyyli)metyyli]-2-[(Z)-5-karboksi-1-pentenyy1i]-4-(4-kloorifenyylisulfonyyli-amino)pyrrolidiinia (200 mg) 6 N kloorivetyhapossa (5 ml), keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin jäähauteessa ja pH säädettiin 7:ksi lisäämällä 1 N nat-riumhydroksidiliuosta. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin (2S,4R)-1-[(4-aminofenyyli)me-tyyli]-2-[(Z)-5-karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyylisul-fonyyliamino)pyrrolidiinia (95 mg).
1H-NMR (DMSO-de) delta (mi 1joonaosaa): 1,45 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,11 (2H, t, J=7,5Hz), 2,54 (1H, lev. s), 3,05 (1H, lev. s), 3,30 (1H, lev. s), 3,65 (2H, lev. s), 3,84 (1H, d, J=12Hz), 4,09 (1H, lev. s), 5,44 (1H, t, J=10Hz), 5,61 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 6,40 (2H, d, J=10Hz), 6,36 (2H, d, J=10Hz), 7,55 (2H, d, J=10Hz), 7,71 (2H, d, J=10Hz), 8,43 (1H, lev. s).
68 89594
Esimerkki 13
Liuosta, jossa oli (2S,4R)-4-bentsyylioksikarbonyyliamino-2- [(Z)-5-metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]-1-(fenyylimetyyli)pyr- j rolidiinia (700 mg) ja bromivedyn 30-%:ista liuosta etikka- ; hapossa (2 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan, minkä jälkeen liuotin tyhjössä haihduttamalla saatiin (2S,4R)-4-amino-2-[(Z)-5-metoksikarbonyyli-l-pentenyyii]-l- (fenyylimetyyli)pyrrolidiini-hydrobromidia (800 mg) öljynä.
Esimerkki 14 j
Liuokseen, jossa oli (2S,4R)-4-amino-2-[(Z)-5-metoksikarbonyyl i-l-pentenyyli]-l-(fenyylimetyyli)pyrrolidiini-hydrobromidia (371 mg) dikloorimetaanissa (4 ml), lisättiin tri-etyyliamiinia (0,67 ml) ja p-tolueenisulfonyylikloridia (200 mg) 0°C:ssa, ja seosta sekoitettiin mainitussa lämpötilassa 1,5 tunnin ajan. Liuos pestiin toisiaan seuraten vedellä ja suolaliuoksella, minkä jälkeen se kuivattiin magnesiumsulfaatilla.
Liuotin poistettiin tyhjössä haihduttamalla ja jäännöksellä suoritettiin kromatografia-ajo silikageelikolonnissa etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksella (1:2) eluoiden, jolloin saatiin (2S,4R)-2-[(Z)-5-metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]-4-(4-metyyli-fenyylisulfonyyliamino)-1-(fenyylimetyyli)pyrrolidiinia (249 mg) öljynä.
iH-NMR (CDCI3) delta (mi!joonaosaa): 1,40-2,00 (4H, m), 2,09 (2H, m), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 2,41 (3H, s), 3,04 (1H, d, J=12Hz), 3,08 (1H, t, J=8Hz), 3,31 (1H, q, J=7,5Hz), 3,70 (3H, s), 3,88 (1H, d, J=12Hz), 4,78 (1H, d, J=8,0Hz), 5,31 (1H, t, JslOHz), 5,50 (1H, kaksois-t, J=10, 7,5Hz), 7,14-7,35 (7H, m), 7,70 (2H, d, J=10Hz).
Esimerkki 15
Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkkiin 14 nähden vastaavalla S9 S9594 tavalla.
(1) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Metoksikarbonyyli-l-pentenyyli]-4-(4-metoksifenyy1isulfonyyliamino)-1-(fenyylimetyyli) pyrrolidiini (CDCI3) delta (miljoonaosaa): 1,60-1,95 (4H, m), 2,10 (2H, m), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 3,05 (1H, d, J=12Hz), 3,07 (2H, m), 3,30 (1H, q, J=7,5Hz), 3,69 (3H, s), 3,71 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,87 (1H, d, J=12Hz), 4,72 (1H, d, J= 9,0Hz), 5,30 (1H, t, J = 10Hz), 5,50 (1H, kaksois-t, J = 10, 7,5Hz), 6,93 (2H, d, J=10Hz), 7,11-7,33 (5H, m), 7,75 (2H, d, J=10Hz).
(2) (2S,4R)-2-((Z)-5-Karboksi-l-pentenyyli]-4-(4-kloorifenyyli-sulfonyyliamino )-1-(3-pyridyylimetyyli)pyrrolidiini-hydroklo-ridi ^•H-NMR (D2O-DCI) delta (mil joonaosaa): 1,5-1,65 (2H, m), 1,95-2,15 (4H, m), 2,24 (2H, t, J=6,5Hz), 3,18 (1H, kaksois-d, j=5,5, 12,5Hz), 3,60 (1H, kaksois-d, J=7,5, 12,5Hz), 4,02 (1H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 5,33 (1H, t, J=10Hz), 5,83 (1H, kaksois-t, J=l0, 11,5Hz), 7,51 (2H, d, J=8Hz), 7,83 (2H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, kaksois-d, J=5,5, 8Hz), 8,63 (1H, m), 8,82 (1H, d, J=5,5Hz), 8,90 (1H, s).

Claims (2)

  1. 70 89594 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta pyrrolidiiniyh-distettä, jonka kaava (I) on y-r- NH-R2 3 / \ <X> R3-CH=CH-i^ J N Rl jossa r! on pyridyy1i(ai empi alkyyli), pyratsinyyli(ai empi alkyyli), pyrrolyyli(alempi alkyyli), imidatsolyy1i(ai empi alkyyli), kinolyy1i(ai empi alkyyli), bentsoksatsolyyli(ai empi alkyyli), tiatsolyy1i(ai empi alkyyli), tienyy1i(ai empi alkyyli), furyy-li(alempi alkyyli), bentsotiatsolyyli(aiempi alkyyli), (Ci-Ci2)-ailkyyli , f enyy 1 i (ai empi alkyyli), joka voi olla substituoitu 1-2 substituentilla ryhmästä syaani, hydroksyy-li, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, fenyyli, amino, di(alempi alkyyli)amino ja alempi alkanoyyliamino, tai naftyy-li(alempi alkyyli); R2 on vety, fenyyli(ai empi alkoksi)karbonyyli, tai fenyylisul-fonyyli, joka voi olla substituoitu 1-2 substituentilla ryhmästä halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi ja mono-(tai di- tai tri-) halogeeni(aiempi alkyyli); ja R3 on karboksi(alempi alkyyli), alempi alkoksikarbonyyli(alem-pi alkyyli), karboksifenyyli tai alempi alkoksikarbonyyli-fenyyli, tai sen suola, tunnettu siitä, että (1) yhdiste, jonka kaava (11) on /-r- NH-R2 3 / \ (II) R'S-CH = CH— N' H 7i 8 9 594 jossa sekä että on edellä määritelty, tai sen suola, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava (III) on X - R1 (III) jossa R1 on kutem edellä määritelty ja X on haiogeeni, tai sen suolan kanssa, tai (2) yhdisteestä, jonka kaava (Ia) on j-Γ— NH-R2 r2-ch=ch-\ N (Ia) ] Ri ossa sekä r! että R^ on edellä määritelty ja Ra^ on suojattu karboksi(ai empi alkyyli) tai suojattu karbok-si f enyyli, tai sen suolasta, poistetaan karboksyylin suojaryhmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R^ on karboksi(ai empi alkyyli) tai karboksifenyyli, tai sen suolan saamiseksi, tai (3) yhdiste, jonka kaava (II) on j-r- NH-R2 R3.-CH=CH-^ (II) N H jossa sekä R^ että R^ on edellä määritelty, tai sen suola, saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava (XIV) on Il (XIV) H - C - R8 72 89594 jossa R® on vety, pyridyyli, pyratsinyyli, pyrrolyyli, imidatsolyy-li, kinolyyli, bentsoksatsolyyli, tiatsolyyli, tienyyli, furyyli, bentsotiatsolyyli, pyridyy1i(-C5)a 1 kyy1i, pyratsin-yy i i (C·^-C5 ) ai kyy 1 i , pyrroiyy1i(-C5)ai kyy 1i , imidatsolyyli-(C1-C5)alkyyli, kinolyyli(-C5)alkyy1i, bentsoksatsolyyli-(C1-C5)alkyyli , tiatsolyyli(C^-C5)alkyyli, tienyyli(C^-C^)-alkyyli, furyy1i(C1-C5)alkyy1i, bentsotiatsolyyli(C1-C5)alkyy-li, (C1-C11)al kyyli, fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella seuraavista ryhmistä, syano, hydroksi, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, fenyyli, amino, di(ai empi)alkyy1iamino ja alempi alkanoyy1iamino, fenyyli-(C1-C5)alkyy1i, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella seuraavista ryhmistä: syano, hydroksi, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, fenyyli, amino, di(ai empi)alkyyliamino ja alempi aikanoyyliamino, naftyyli tai naftyyli(C^-C5)al-kyy1iamino, tai sen suolan kanssa, kaavan (I) mukaisen yhdisteen nh_r2 R -CH=CH-^ J N ch2 R8 jossa R·*· on edellä määritelty -CH2“R® - ryhmä , tai sen suolan saamiseksi, tai (4) yhdisteestä, jonka kaava (Id) on /-r—NH-R^ R3-CH=CH--/χ ) (Id) N R1 73 89594 jossa r! ja R3 on edellä määritelty ja Ra^ on fenyy1i(ai empi)ai koksikarbonyy1i, tai fenyy1isulfonyy-li, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella seuraavis-ta ryhmistä: halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi ja mono(tai di tai tri)haiogeeni(ai empi)alkyy1i, tai sen suolasta, poistetaan asyyliryhmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R^ on vety, tai sen suolan saamiseksi, tai (5) yhdisteestä, jonka kaava (If) on ,-^— NH-R2 R3-CH=CH-/ > X X (If) N R1 a jossa R^ ja R3 on edellä määritelty ja Ra·*· on f enyy 1 i ( ai empi alkyyli), joka käsittää suojatun amino- ryhmän, tai sen suolasta, poistetaan aminon suojaryhmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa on aminoryhmän käsittävä fenyy- li(alempi alkyyli), tai sen suolan saamiseksi, tai (6) yhdiste, jonka kaava (Ie) on: !-Γ NH R3-CH=CH-y N (Ie) R1 jossa R3 ja R3 on edellä määritelty, tai sen suola, saatetaan reagoimaan asyloivan aineen kanssa kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on: 74 89594 3 ΓΤ~ NH'R' R -CH=CH-if N R1 jossa Railia on sama merkitys kuin Ra^:lla edellä, tai sen suolan saamiseksi. 75 39594 Förfarande för framställning av en farmakologiskt värdefull pyrrolidinförening med formeln (I) ,-r- NH-R2 / \ (I> r3-ch=ch—J N R1 där R^- är pyridyl (1 ägre alkyl), pyrazinyl (1 ägre alkyl), pyrro-lyl(lägre alkyl), imidazoly1(1ägre alkyl), kinolyl(lägre alkyl), bensoxazoly1(1ägre alkyl), tiazolyl(lägre alkyl), tienyl(lägre alkyl), furyl(lägre alkyl), bensotiazoly1(lägre alkyl), (C1-C12)-aikyi, fenyl(lägre alkyl), som kan vara subs-tituerad med 1-2 substituenter ur gruppen cyan, hydroxyl, halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, fenyl, amino, di(lägre alkyl)amino och lägre alkanoylamino, eller naftyl(lägre alkyl ); R2 är väte, fenyl(lägre alkoxi)karbonyl, eller fenylsulfonyl, som kan vara substituerad med 1-2 substituenter ur gruppen halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi och mono- (eller di- eller tri-) haiogen(1ägre alkyl); och R3 är karboxi(1ägre alkyl), lägre alkoxikarbonyl(lägre alkyl), karboxifenyl eller lägre alkoxikarbonylfenyl, eller dess sait, kännetecknat därav, att (1) en förening med formeln (II) 3 /\ (II) r3-ch=ch_/ \ rr H där 76 89594 bade R2 och R3 är ovan definierade, eller dess sait, omsätts med en förening med formeln (III) X - R1 (III) där rI är som ovan definierad och X är halogen, eller dess sait, eller (2) ur en förening med formeln (Ia) j-r— NH-R2 R3-CH=CH-1 ) a \ / N (Ia) R1 där bäde R3 och R2 är ovan definierade och Ra3 är skyddad karboxi(1ägre alkyl) eller skyddad karboxi-fenyl , eller dess sait, avlägsnas karboxylens skyddsgrupp för erhäl-lande av en förening med formeln (I), där R3 är karboxi(lägre alkyl) eller karboxifenyl, eller dess sait, eller (3) en förening med formeln (II) /-r— NH-R2 r3-ch=ch—^ (n) N H där bäde R2 och R3 är ovan definierade, eller dess sait, omsätts med en förening med formeln (XIV) I „ <XIV> H - C - R8 89594 där 77 R® är väte, pyridyl, pyrazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, kinolyl, bensoxazoly1, tiazolyl, tienyl, furyl, bensotiazolyl, pyridyl-(C^-C5)alkyl, pyrazinyl(Ci-C5)alkyl, pyrrolyl(C^-C^ialkyl, imidazolyl (C^-Cslalkyl , kinol y 1 (C^-C^) ai ky 1 , bensoxazolyl-(C1-C5)alkyl, tiazolyl (C^-Cslalkyl , tienyl(C1-C5)alkyl, furyl-(C1-C5)ai ky1, bensotiazoly1(C^-Cj)ai ky1, (C^-C^i)ai ky 1, fenyl, som kan vara substituerad med en eller tvä av följande grupper syano, hydroxi, halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, fenyl, amino, di(1ägre)ai ky 1 amino och lägre aikanoy1 amino, fenyl-(ci_c5)alkyl, som kan vara substituerad med en eller tva av följande grupper: syano, hydroxi, halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, fenyl, amino, di(lägre)alkylamino och lägre alkanoyl-amino, naftyl eller naftyl(C^-Cglalkylamino, eller dess sait, för erhällande av en förening med formeln (I) —NH-R2 N ch2 R3 där R·*· är ovan definierad -CH2 ”R®-grupp, eller dess sait, eller (4) ur en förening med formeln (Id) -NH-R2 (Id) N R1 där 78 89594 R^ och R^ är ovan definierade och Ra^ är fenyl(lägre)alkoxikarbonyl, eller fenylsulfonyl, som kan vara substituerad med en eller tvä av följande grupper: halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi och mono( eller di eller tri)halogen(lägre)alkyl, eller dess salt, avlägsnas acylgruppen för erhällande av en förening med formeln (I), där är väte, eller dess sait, eller (5) ur en förening med formeln (If) ,--r— NH-R2 R3-CH=CH-4 ) (If) N där R^ och R^ är ovan definierade och Rg1 är fenyl(lägre alkyl), som omfattar en skyddad aminogrupp, eller dess sait, avlägsnas amino-skyddsgruppen för erh&llande av en förening med formeln (I), där Rj^ är en en aminogrupp omfattande fenyl(lägre alkyl), eller dess sait, eller (6) en förening med formeln (Ie) : /-r— NH R3-CH=CH-y N (Ie) R1 där R^ och R^ är ovan definierade, eller dess sait, omsätts med ett acylerande medel för erhällande av en förening med formeln (I):
  2. 79 B 9 594 2 /-Γ- NH-R / a R -CH=CH- N R1 där har samma betydelse som Ra^ ovan, el 1er dess salt.
FI895139A 1988-10-31 1989-10-30 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull pyrrolidinfoerening FI89594C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8825454 1988-10-31
GB888825454A GB8825454D0 (en) 1988-10-31 1988-10-31 Pyrrolidine derivatives
GB8908387 1989-04-13
GB898908387A GB8908387D0 (en) 1989-04-13 1989-04-13 Pyrrolidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI895139A0 FI895139A0 (fi) 1989-10-30
FI89594B true FI89594B (fi) 1993-07-15
FI89594C FI89594C (fi) 1993-10-25

Family

ID=26294569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI895139A FI89594C (fi) 1988-10-31 1989-10-30 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull pyrrolidinfoerening

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5130323A (fi)
EP (1) EP0367130B1 (fi)
JP (1) JPH0720928B2 (fi)
KR (1) KR900006282A (fi)
CN (1) CN1024791C (fi)
AT (1) ATE143658T1 (fi)
AU (1) AU628406B2 (fi)
CA (1) CA2001750C (fi)
DE (1) DE68927286T2 (fi)
DK (1) DK540589A (fi)
ES (1) ES2092470T3 (fi)
FI (1) FI89594C (fi)
GR (1) GR3021529T3 (fi)
HU (2) HU204033B (fi)
IL (1) IL92010A (fi)
NO (1) NO174886C (fi)
PT (1) PT92147B (fi)
RU (1) RU1819261C (fi)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2054729T3 (es) * 1987-05-01 1994-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivados de pirrolidina.
US5264453A (en) * 1988-10-31 1993-11-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives
FR2685325B1 (fr) * 1991-12-20 1994-02-04 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2687146B1 (fr) * 1992-02-12 1994-04-01 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
RU94046180A (ru) * 1992-07-02 1996-10-27 Фудзисава Фармасьютикал Ко. Способ получения производного пирролидина и его соли, исходный продукт и способ его получения

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3433801A (en) * 1966-03-22 1969-03-18 Robins Co Inc A H 1-aryl-3-(n-lower alkyl amino) pyrrolidines
US3509171A (en) * 1967-09-14 1970-04-28 Robins Co Inc A H 3-amino-1-carbamyl and thiocarbamyl pyrrolidines
US4210660A (en) * 1978-12-20 1980-07-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
US4785119A (en) * 1985-10-11 1988-11-15 Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. 3-aminopyrrolidine compound and process for preparation thereof
GB2205255B (en) * 1987-04-29 1991-07-24 Pilot Ink Co Ltd Color changing toy
ES2054729T3 (es) * 1987-05-01 1994-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivados de pirrolidina.

Also Published As

Publication number Publication date
HU204033B (en) 1991-11-28
HU895612D0 (en) 1990-01-28
PT92147B (pt) 1995-06-30
GR3021529T3 (en) 1997-01-31
AU628406B2 (en) 1992-09-17
CA2001750C (en) 1998-09-15
HUT52044A (en) 1990-06-28
EP0367130A2 (en) 1990-05-09
EP0367130A3 (en) 1991-03-13
FI89594C (fi) 1993-10-25
HU211499A9 (en) 1995-11-28
DE68927286D1 (de) 1996-11-07
JPH0720928B2 (ja) 1995-03-08
CN1024791C (zh) 1994-06-01
RU1819261C (ru) 1993-05-30
CA2001750A1 (en) 1990-04-30
DK540589D0 (da) 1989-10-30
US5130323A (en) 1992-07-14
CN1042355A (zh) 1990-05-23
ATE143658T1 (de) 1996-10-15
DK540589A (da) 1990-05-01
NO894325L (no) 1990-05-02
PT92147A (pt) 1990-05-31
JPH02152960A (ja) 1990-06-12
IL92010A (en) 1993-06-10
NO174886C (no) 1994-07-27
ES2092470T3 (es) 1996-12-01
EP0367130B1 (en) 1996-10-02
AU4375389A (en) 1990-05-03
NO894325D0 (no) 1989-10-30
FI895139A0 (fi) 1989-10-30
NO174886B (no) 1994-04-18
DE68927286T2 (de) 1997-03-06
IL92010A0 (en) 1990-07-12
KR900006282A (ko) 1990-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2001509156A (ja) ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤
US20060014737A1 (en) Methods of treatment of amyloidosis using bi-aryl aspartyl protease inhibitors
EA005532B1 (ru) Замещенные имидазолы в качестве ингибиторов активированной формы активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (tafia)
US6919457B2 (en) 3-(imidazolyl)-2-aminopropanoic acids
BR112013015604B1 (pt) Derivado de isoquinolina-6-sulfonamida, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e uso do dito composto para tratar ou prevenir glaucoma, hipertensão ocular ou doença cardiovascular
FI89594B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull pyrrolidinfoerening
FI88716B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt pyrrolidinderivat
CA2472238A1 (en) 3-(imidazolyl)-2-alkoxypropanoic acids as tafia inhibitors
Oinuma et al. Synthesis and biological evaluation of substituted benzenesulfonamides as novel potent membrane-bound phospholipase A2 inhibitors
US5602149A (en) 1-OXO-2-(phenylsulphonylamino)pentypiperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application
US6958402B2 (en) 3-(imidazolyl)-2-alkoxypropanoic acids
US5514701A (en) Pyrrolidine derivatives
RU2095346C1 (ru) Производные пирролидина и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция
CA2117075A1 (en) Quinazoline derivatives and their preparation
US5543525A (en) Process for producing pyrrolidine derivative and salt thereof
AU2003237012A1 (en) 3-(imidazolyl)-2-alkoxypropanoic acids as tafia inhibitors
NZ314407A (en) 2-amino-benzenesulphonic acid derivatives
JP2008512365A (ja) 第Ｘａ因子阻害物質として使用する、Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル）−スルホンアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.