JPH02152960A - ピロリジン誘導体 - Google Patents
ピロリジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
この発明は、トロンボキサンA2(τXA2)拮抗作用
およびトロンボキサンA2合成酵素阻害作用を有する新
規なピロリジン誘導体に関するものであり医療の分野で
利用される。
およびトロンボキサンA2合成酵素阻害作用を有する新
規なピロリジン誘導体に関するものであり医療の分野で
利用される。
トロンボキサンA2拮抗物質は数多く知られている力(
、この発明の下記一般式(1)で示されるピロリジン誘
導体は知られていない。
、この発明の下記一般式(1)で示されるピロリジン誘
導体は知られていない。
[発明が解決しようとする問題点]
トロンボキサンA2拮抗物質は知られているが、この発
明はさらに優れた医薬品の開発を意図してなされたもの
である。
明はさらに優れた医薬品の開発を意図してなされたもの
である。
[問題点を解決するための手段]
この発明は新規ピロリジン誘導体および医薬として許容
されるその塩に関する。
されるその塩に関する。
さらに詳細にはこの発明は、トロンボキサンA2(Tx
A2)拮抗およびτXA2合成酵素阻害物質であり、従
って血栓性疾患(例えば、一過性脳虚血発作、脳卒中、
不安定狭心症、心筋梗杢、末梢循環障害、経皮経管冠動
脈形成術後の血栓形成、播種性血管向凝固症候群等)、 例えば喘息等のアレルギー性疾患、腎炎、消化性潰瘍、
片頭痛、糠床病性神経障害、糖床病性血管症、経皮経管
冠動脈形成術後の再狭窄、成人呼吸窮迫症候群、ショッ
ク、例えば肝炎等の肝障害、くも膜下出血後の脳血管牽
縮、高血圧症、動脈硬化症、癌転移、体外循環における
血栓形成、移植における血栓形成、結膜炎等の予防およ
び/または治療のために有用であり、また腎移植時シク
ロスポリン等の免疫抑制薬による腎毒を軽減するために
有用であり、さらにまた血栓溶解剤との併用による効果
の増強などのために有用である新規ピロリジン誘導体お
よび医薬として許容されるその塩に関する。
A2)拮抗およびτXA2合成酵素阻害物質であり、従
って血栓性疾患(例えば、一過性脳虚血発作、脳卒中、
不安定狭心症、心筋梗杢、末梢循環障害、経皮経管冠動
脈形成術後の血栓形成、播種性血管向凝固症候群等)、 例えば喘息等のアレルギー性疾患、腎炎、消化性潰瘍、
片頭痛、糠床病性神経障害、糖床病性血管症、経皮経管
冠動脈形成術後の再狭窄、成人呼吸窮迫症候群、ショッ
ク、例えば肝炎等の肝障害、くも膜下出血後の脳血管牽
縮、高血圧症、動脈硬化症、癌転移、体外循環における
血栓形成、移植における血栓形成、結膜炎等の予防およ
び/または治療のために有用であり、また腎移植時シク
ロスポリン等の免疫抑制薬による腎毒を軽減するために
有用であり、さらにまた血栓溶解剤との併用による効果
の増強などのために有用である新規ピロリジン誘導体お
よび医薬として許容されるその塩に関する。
この発明のピロリジン誘導体は下記式(I)で示すこと
ができる。
ができる。
R3はカルボキシ(低級)アルキル基、保護されたカル
ボキシ(低級)アルキル基、カルボキシアリール基また
は保護されたカルボキシアリール基を意味する]。
ボキシ(低級)アルキル基、カルボキシアリール基また
は保護されたカルボキシアリール基を意味する]。
この発明に従って、新規ピロリジン誘導体(I)は下記
反応式で説明される製造法によって製造することができ
る。
反応式で説明される製造法によって製造することができ
る。
製m
(I[)
またはその塩
(III)
またはその塩
[式中、R1はアルキル基、適当な置換基を有していて
もよいアル(低級)アルキル基、または複素環(低級)
アルキル基、 R2は水素またはアシル基、 (I) またはその塩 裂3j[主 (Ia) またはその塩 (tb) またはその塩 製1uL玉 (Id) またはその塩 (Ie) またはその塩 聚盗盟ユ (I[) またはその塩 (XIV) またはその塩 (Ic) またはその塩 鼠]I組且 (If’) ” またはその塩 またはその塩 製Jj組旦 Xはハロゲン、 R3は保護されたカルボキシ(低級)アルキル基または
保護されたカルボキシアリール基(R3はカルボキシ(
低級)アルキル基またはカル(Ie) またはその塩 ホキシアリール基、 Rは水素、(C1−C14)アルキル基、適当な置換基
を有していてもよいアリール基、適当な置換基を有して
いてもよいアル(C1−C5)アルキル基、複素環基、
または複素環(C1−05)アルキル基、 R2はアシル基、 (Id) またはその塩 R1は保護されたアミノ基を有するアル(低級)アルキ
ル基、 Rbはアミノ基を有するアル(低級)アルキル基を意味
する]。
もよいアル(低級)アルキル基、または複素環(低級)
アルキル基、 R2は水素またはアシル基、 (I) またはその塩 裂3j[主 (Ia) またはその塩 (tb) またはその塩 製1uL玉 (Id) またはその塩 (Ie) またはその塩 聚盗盟ユ (I[) またはその塩 (XIV) またはその塩 (Ic) またはその塩 鼠]I組且 (If’) ” またはその塩 またはその塩 製Jj組旦 Xはハロゲン、 R3は保護されたカルボキシ(低級)アルキル基または
保護されたカルボキシアリール基(R3はカルボキシ(
低級)アルキル基またはカル(Ie) またはその塩 ホキシアリール基、 Rは水素、(C1−C14)アルキル基、適当な置換基
を有していてもよいアリール基、適当な置換基を有して
いてもよいアル(C1−C5)アルキル基、複素環基、
または複素環(C1−05)アルキル基、 R2はアシル基、 (Id) またはその塩 R1は保護されたアミノ基を有するアル(低級)アルキ
ル基、 Rbはアミノ基を有するアル(低級)アルキル基を意味
する]。
原料化合物(I[)は下記製造法によって製造すること
ができる。
ができる。
[式中、RL 、 R2およびR3はそれぞれ前と同じ
意味であり、 去JJLΔ (■) またはその塩 (■) またはその塩 (W) またはその塩 (IX) またはその塩 製造法B (Xa) またはその塩 (XI ) またはその塩 + (R−i−P:CH−R3 (XII) またはその塩 (XIa) またはその塩 (XIII) またはその塩 (I[) 」たはその塩 (式中、R、RおよびR3はそれぞれ前と同じ意味であ
り、 R4はイミノ保護基、 R5は低級アルキル基、 R6は低級アルキル基、 Xlはハロゲン、 Mはアルカリ金属、 R7はアリール基を意味する)。
意味であり、 去JJLΔ (■) またはその塩 (■) またはその塩 (W) またはその塩 (IX) またはその塩 製造法B (Xa) またはその塩 (XI ) またはその塩 + (R−i−P:CH−R3 (XII) またはその塩 (XIa) またはその塩 (XIII) またはその塩 (I[) 」たはその塩 (式中、R、RおよびR3はそれぞれ前と同じ意味であ
り、 R4はイミノ保護基、 R5は低級アルキル基、 R6は低級アルキル基、 Xlはハロゲン、 Mはアルカリ金属、 R7はアリール基を意味する)。
この明細書の以上および以下の記載において、この発明
の範囲内に包含される種々の定義の好適な例および説明
を以下詳細に述べる。
の範囲内に包含される種々の定義の好適な例および説明
を以下詳細に述べる。
1個級」とは、特に指示がなければ、炭素原子1個ない
し6個を意味するものとする。
し6個を意味するものとする。
好適す「アルキル基」としては、メチノ呟 エチル、プ
ロピル、インプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブ
チル、第三級ブチル、ペンデル、第三級ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシ
ル等のような炭素原子1個ないし15個を有する直鎖ま
たは分岐」アルキル基が挙げられる。
ロピル、インプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブ
チル、第三級ブチル、ペンデル、第三級ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシ
ル等のような炭素原子1個ないし15個を有する直鎖ま
たは分岐」アルキル基が挙げられる。
好適な「低級アルキル基」ならびに「複素環(低級)ア
ルキル基」、rカルボキシ(低級)アルキル基」および
1保護されたカルボキシ(低級)アルキル基」の好適な
1個級アルキル部分」としては、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチ
ル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシ
ル等のような炭素原子1個ないし6個、好ましくは1個
ないし4個を有する直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げ
られる。
ルキル基」、rカルボキシ(低級)アルキル基」および
1保護されたカルボキシ(低級)アルキル基」の好適な
1個級アルキル部分」としては、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチ
ル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシ
ル等のような炭素原子1個ないし6個、好ましくは1個
ないし4個を有する直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げ
られる。
「アル(低級)アルキル基、の好適な「低級アルキル部
分」としては、前記のような炭素原子1個ないし6個、
好ましくは1個ないし5個を有する直鎖または分枝鎖ア
ルキル基が挙げられる。
分」としては、前記のような炭素原子1個ないし6個、
好ましくは1個ないし5個を有する直鎖または分枝鎖ア
ルキル基が挙げられる。
好適な1アリール基、ならびにrアル(低級)アルキル
基」、rカルボキシアリール基4、「保護キれたカルボ
キシアリール基ヨおよび1アル(C1−C5)アルキル
基」の好適な1アリ一ル部分」としてはフェニル、ナフ
チル等が挙げられる。
基」、rカルボキシアリール基4、「保護キれたカルボ
キシアリール基ヨおよび1アル(C1−C5)アルキル
基」の好適な1アリ一ル部分」としてはフェニル、ナフ
チル等が挙げられる。
「適当な置換基を有していてもよいアル(低級)アルキ
ル基」、′適当な置換基を有していてもよいアリール基
、および「適当な置−換基を有していてもよいアル(C
1−C5)アルキル基」の好適な1置換基」としては、
シアン基、ヒドロキシ基、例えば塩素、臭素、フッ素お
よび沃素のようなハロゲン、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブ
チル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキ
シル等の低級アルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、インノドキシ
、第二級ブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、
第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の低級アルコ
キシ基、例えばフェニル、ナフチル等のアリール基、ア
ミノ基、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプ
ロピルアミノ、ジプチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエ
チルアミノ等のジ(低級)アルキルアミノ基、保護され
たアミノ基等が挙げられる。
ル基」、′適当な置換基を有していてもよいアリール基
、および「適当な置−換基を有していてもよいアル(C
1−C5)アルキル基」の好適な1置換基」としては、
シアン基、ヒドロキシ基、例えば塩素、臭素、フッ素お
よび沃素のようなハロゲン、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブ
チル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキ
シル等の低級アルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、インノドキシ
、第二級ブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、
第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の低級アルコ
キシ基、例えばフェニル、ナフチル等のアリール基、ア
ミノ基、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプ
ロピルアミノ、ジプチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエ
チルアミノ等のジ(低級)アルキルアミノ基、保護され
たアミノ基等が挙げられる。
好適な1保護されたアミノ基」としては、アシルアミノ
基等が挙げられる。
基等が挙げられる。
1アル(C1−C5)アルキル基」および1複素環(C
1−05)アルキル基」の好適な「(C1−05)アル
キル部分」としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級
ブチル、ペンチル、第三級ペンチル等のような炭素原子
1個ないし5個を有する直鎖または分枝鎖アルキル基が
挙げられる。
1−05)アルキル基」の好適な「(C1−05)アル
キル部分」としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級
ブチル、ペンチル、第三級ペンチル等のような炭素原子
1個ないし5個を有する直鎖または分枝鎖アルキル基が
挙げられる。
好適な1″(C1−C14)アルキル基」としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三
級ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、
デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデ
シル等のような炭素原子1個ないし14個を有する直鎖
または分枝鎖アルキル基が挙げられる。
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三
級ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、
デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデ
シル等のような炭素原子1個ないし14個を有する直鎖
または分枝鎖アルキル基が挙げられる。
好適な1複素環基」ならびに1複素環(低級)アルキル
基」および「複素環(C1−05)アルキル基、の好適
な1複素環部分、とは、酸素原子、イオウ原子、窒素原
子等のようなペテロ原子少なくとも1個を含む飽和また
は不飽和単環式または多環式複素環基を意味する。そし
てそのとりわけ好ましい複素環基としては、 例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、ピリジルおよびそのN−オキシド、ピリミジル、
ピラジニル、ピリダジニル、例えば4H−1,2,4−
トリアゾリル、IH−1゜2.3−トリアゾリル、2H
−1,2,3−トリアゾリル等のトリアゾリル、例えば
IH−テトラゾリル、2H−テトラゾリル等のテトラゾ
リル、例えば4.5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジ
ニル、2,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジニル等
のジヒドロトリアジニル等の窒素原子1ないし4個を含
む不飽和3ないし8員、さらに好ましくは5または6員
複素単環基; 例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ
、ピペラジニル等の窒素原子工ないし4個を含む飽和3
ないし8員、さらに好ましくは5または6員複素単環基
; (列えば、インドリル、インインドリル、インドノジニ
ル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イ
ミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラシロピリジ&
、例えばテトラシロ[1,5−b]ピリダジニル等のテ
トラシロピリダジニル、ジヒドロトリアゾロピリダジニ
ル等の窒素原子工ないし5個を含む不飽和縮合複素環基
;(列えば、オキサシリル、イソオキサシリル、イ列え
ば1.2.4−オキサジアゾリル、1,3.4−オキサ
ジアゾリル、L、2.5−オキサジアゾリル等のオキサ
ジアゾリル等の酸素原子1ないし2個および窒′lf:
原子1ないし3個を含む不飽和3ないし8員、さらに好
ましくは5または6員複素単環基; 例えば、モルホリニル等の酸素原子工ないし2個および
窒素原子工ないし3個を含む飽和3ないしs負、さらに
好ましくは5または6員複素惧環基; 3列えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリ
ル等の酸素原子工ないし2個および窒素原子1ないし3
個を含む不飽和縮合複素環基;例えば、チアゾリル、1
.2−チアゾリル、チアゾリニル、例えば1,2.4−
チアジアゾリル、1.3.4−チアジアゾリル、1.2
.5−チアジアゾリル、1,2.3−チアジアゾリル等
のチアジアゾリル等のイオウ原子工ないし2個および窒
素原子工ないし3個を含む不飽和3ないし8員、さらに
好ましくは5または6員複素単環基:例えば、チアゾリ
ジニル等のイオウ原子1ないし2個および窒素原子1な
いし3個を含む飽和3ないし8員、さらに好ましくは5
または6員複素単環基; 例えば、チエニル等のイオウ原子1個を含む不飽和3な
いし8員、さらに好ましくは5または6員複素単環基; 例えば、フリル等の酸素原子1個を含む不飽和3ないし
8員、さらに好ましくは5または6員複素単環基; 例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾノル等の
イオウ原子工ないし2個および窒素原子工ないし3個を
含む不飽和縮合複素環基等のような複素環基が挙げられ
る。
基」および「複素環(C1−05)アルキル基、の好適
な1複素環部分、とは、酸素原子、イオウ原子、窒素原
子等のようなペテロ原子少なくとも1個を含む飽和また
は不飽和単環式または多環式複素環基を意味する。そし
てそのとりわけ好ましい複素環基としては、 例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、ピリジルおよびそのN−オキシド、ピリミジル、
ピラジニル、ピリダジニル、例えば4H−1,2,4−
トリアゾリル、IH−1゜2.3−トリアゾリル、2H
−1,2,3−トリアゾリル等のトリアゾリル、例えば
IH−テトラゾリル、2H−テトラゾリル等のテトラゾ
リル、例えば4.5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジ
ニル、2,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジニル等
のジヒドロトリアジニル等の窒素原子1ないし4個を含
む不飽和3ないし8員、さらに好ましくは5または6員
複素単環基; 例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ
、ピペラジニル等の窒素原子工ないし4個を含む飽和3
ないし8員、さらに好ましくは5または6員複素単環基
; (列えば、インドリル、インインドリル、インドノジニ
ル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イ
ミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラシロピリジ&
、例えばテトラシロ[1,5−b]ピリダジニル等のテ
トラシロピリダジニル、ジヒドロトリアゾロピリダジニ
ル等の窒素原子工ないし5個を含む不飽和縮合複素環基
;(列えば、オキサシリル、イソオキサシリル、イ列え
ば1.2.4−オキサジアゾリル、1,3.4−オキサ
ジアゾリル、L、2.5−オキサジアゾリル等のオキサ
ジアゾリル等の酸素原子1ないし2個および窒′lf:
原子1ないし3個を含む不飽和3ないし8員、さらに好
ましくは5または6員複素単環基; 例えば、モルホリニル等の酸素原子工ないし2個および
窒素原子工ないし3個を含む飽和3ないしs負、さらに
好ましくは5または6員複素惧環基; 3列えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリ
ル等の酸素原子工ないし2個および窒素原子1ないし3
個を含む不飽和縮合複素環基;例えば、チアゾリル、1
.2−チアゾリル、チアゾリニル、例えば1,2.4−
チアジアゾリル、1.3.4−チアジアゾリル、1.2
.5−チアジアゾリル、1,2.3−チアジアゾリル等
のチアジアゾリル等のイオウ原子工ないし2個および窒
素原子工ないし3個を含む不飽和3ないし8員、さらに
好ましくは5または6員複素単環基:例えば、チアゾリ
ジニル等のイオウ原子1ないし2個および窒素原子1な
いし3個を含む飽和3ないし8員、さらに好ましくは5
または6員複素単環基; 例えば、チエニル等のイオウ原子1個を含む不飽和3な
いし8員、さらに好ましくは5または6員複素単環基; 例えば、フリル等の酸素原子1個を含む不飽和3ないし
8員、さらに好ましくは5または6員複素単環基; 例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾノル等の
イオウ原子工ないし2個および窒素原子工ないし3個を
含む不飽和縮合複素環基等のような複素環基が挙げられ
る。
好適な「アシル基、および「アシルアミノ基。
の好適な1アシル部分」としては、例えばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレ
リル、インバレリル、ピバロイル等の低、吸アルカノイ
ル基、イ列えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、インプロポキシカルボニル
、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペ
ンチルオキソカルボニル、第三級ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキンルオキン力ルボニル等の低級アルコキシカ
ルボニル基、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブ
チルスルホニル、第三級ブチルスルホニル、ペンチルス
ルホニル、第三級ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホ
ニル等の低級アルキルスルホニル基、例えばフェニルス
ルホニル、ナフチルスルホニル等のアリールスルホニル
基、例えばベンゾイル、ナフトイル等のアロイル基、例
えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のアル
(低級)アルカノイル基、例えばシクロへキシルアセチ
ル、シクロペンチルアセチル等のシクロ(低級)アルキ
ル(低級)アルカノイル基、例えばベンジルオキシカル
ボニル、フェネチルオキシカルボニル等のアル(低級)
アルコキシカルボニル基、イ列えばフェニルカルバモイ
ル、ナフチルカルバモイル等のアリールカルバモイル基
、例えばチエニルスルホニル、フリルスルボニル、ピリ
ジルスルホニル等の複素単環スルホニル基のような複素
環スルホニル基等が挙げられ、前記アシル基は、例えば
塩素、臭素、フッ素および沃素のようなハロゲン、例え
ばメチル、エチル、プロピル、インプロピル、ブチル、
インブデル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、
第三級ペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ等の低級アルコキシ基、ニ
トロ基、例えばクロロメチル、ブロモメチル、りロプロ
ビル、1.2−ジクロロエチル、1.2−ジブロモエチ
ル、2.2−ジクロロエチル、トリフルオロメチル、1
.2.2−トリクロロヱチル等のモノ(またはジまたは
トノ)ハロ(低級)アルキル基等のような適当な置換基
工ないし3個で置換されていてもよい。
セチル、プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレ
リル、インバレリル、ピバロイル等の低、吸アルカノイ
ル基、イ列えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、インプロポキシカルボニル
、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペ
ンチルオキソカルボニル、第三級ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキンルオキン力ルボニル等の低級アルコキシカ
ルボニル基、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブ
チルスルホニル、第三級ブチルスルホニル、ペンチルス
ルホニル、第三級ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホ
ニル等の低級アルキルスルホニル基、例えばフェニルス
ルホニル、ナフチルスルホニル等のアリールスルホニル
基、例えばベンゾイル、ナフトイル等のアロイル基、例
えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のアル
(低級)アルカノイル基、例えばシクロへキシルアセチ
ル、シクロペンチルアセチル等のシクロ(低級)アルキ
ル(低級)アルカノイル基、例えばベンジルオキシカル
ボニル、フェネチルオキシカルボニル等のアル(低級)
アルコキシカルボニル基、イ列えばフェニルカルバモイ
ル、ナフチルカルバモイル等のアリールカルバモイル基
、例えばチエニルスルホニル、フリルスルボニル、ピリ
ジルスルホニル等の複素単環スルホニル基のような複素
環スルホニル基等が挙げられ、前記アシル基は、例えば
塩素、臭素、フッ素および沃素のようなハロゲン、例え
ばメチル、エチル、プロピル、インプロピル、ブチル、
インブデル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、
第三級ペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ等の低級アルコキシ基、ニ
トロ基、例えばクロロメチル、ブロモメチル、りロプロ
ビル、1.2−ジクロロエチル、1.2−ジブロモエチ
ル、2.2−ジクロロエチル、トリフルオロメチル、1
.2.2−トリクロロヱチル等のモノ(またはジまたは
トノ)ハロ(低級)アルキル基等のような適当な置換基
工ないし3個で置換されていてもよい。
1保護されたカルボキシ(低級)アルキル基」および1
保護されたカルボキシアリール基」の好適な1保護され
たカルボキシ部分」としては、カル/<%イル基;例え
ばメチルスルホニルカルバモイル、エチルスルホニルカ
ルバモイル、プロピルスルホニルカルバモイル、イソプ
ロピルスルホニルカルバモイル、ブチルスルホニルカル
バモイル、第三級ブチルスルホニルカルバモイル、ペン
チルスルホニルカルバモイル、第三級ペンチルスルホニ
ルカルバモイル、ヘキシルスルホニルカルバモイル等の
低級アルキルスルホニルカルバモイル基、例えばフェニ
ルスルホニルカルバモイル基、ナフチルスルホニルカル
バモイル等のアリールスルホニルカルバモイル基等のよ
うなアシルカルバモイル基:エステルとして例えばメチ
ルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソ
プロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステ
ル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、第三級
ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アルキル
エステル、例えばビニルエステル、アリルエステル等の
低級アルケニルエステル、INIえばエチニルエステル
、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、例
えば2−ヨードエチルエステル、2.2.2−トリクロ
ロエチルエステル等のモノ(またはジまたはトリ)ハロ
(低級)アルキルエステル、例えばアセトキシメチルエ
ステル、プロピオニルオキシメチルエステル、1−アセ
トキシプロピルエステル、バレリルオキシメチルエステ
ル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオ
キシメチルエステル、1−アセトキシエチルエステル、
2−プロピオニルオキシエチルエステル、1−イソブチ
リルオキシエチルエステル等の低級アルカノイルオキシ
(低級)アルキルエステノ呟例えばメシルメチルエステ
ル、2−メシルエチルエステル等の低級フルカンスルホ
ニル(低級)アルキルエステル、アル(低級)アルキル
エステノ呟その例として、例えばベンジルエステル、4
−メトキシベンジルエステル、4−ニトロベンジルエス
テル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ジフェ
ニルメチルエステル、ビス(メトキシフェニル)メチル
エステル、3.4−ジメトキシベンジルエステル、4−
ヒドロキシ−3,5−ジ第三級ブチルベンジルエステル
等の適当な置換基1個以上で置換されていてもよいフェ
ニル(低級)アルキルエステル、例えばメトキシカルボ
ニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシ
メチル・エステル、エトキシカルボニルオキシエチルエ
ステル等の低級アルコキシカルボニルオキシ(低級)ア
ルキルエステル、例えばベンゾイルオキシメチルエステ
ル、ベンゾイルオキシエチルエステル、トルオイルオキ
シエチルエステル等のアロイルオキシ(を級)アルキル
エステノ呟例えばフェニルエステル、トリルエステル、
第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メ
シチルエステル、クメニルエステル等の適当な置換基1
個以上を有していてもよいアリールエステル等のような
ものが挙げられるエステル化されたカルボキシ基等が挙
げられる。
保護されたカルボキシアリール基」の好適な1保護され
たカルボキシ部分」としては、カル/<%イル基;例え
ばメチルスルホニルカルバモイル、エチルスルホニルカ
ルバモイル、プロピルスルホニルカルバモイル、イソプ
ロピルスルホニルカルバモイル、ブチルスルホニルカル
バモイル、第三級ブチルスルホニルカルバモイル、ペン
チルスルホニルカルバモイル、第三級ペンチルスルホニ
ルカルバモイル、ヘキシルスルホニルカルバモイル等の
低級アルキルスルホニルカルバモイル基、例えばフェニ
ルスルホニルカルバモイル基、ナフチルスルホニルカル
バモイル等のアリールスルホニルカルバモイル基等のよ
うなアシルカルバモイル基:エステルとして例えばメチ
ルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソ
プロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステ
ル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、第三級
ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アルキル
エステル、例えばビニルエステル、アリルエステル等の
低級アルケニルエステル、INIえばエチニルエステル
、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、例
えば2−ヨードエチルエステル、2.2.2−トリクロ
ロエチルエステル等のモノ(またはジまたはトリ)ハロ
(低級)アルキルエステル、例えばアセトキシメチルエ
ステル、プロピオニルオキシメチルエステル、1−アセ
トキシプロピルエステル、バレリルオキシメチルエステ
ル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオ
キシメチルエステル、1−アセトキシエチルエステル、
2−プロピオニルオキシエチルエステル、1−イソブチ
リルオキシエチルエステル等の低級アルカノイルオキシ
(低級)アルキルエステノ呟例えばメシルメチルエステ
ル、2−メシルエチルエステル等の低級フルカンスルホ
ニル(低級)アルキルエステル、アル(低級)アルキル
エステノ呟その例として、例えばベンジルエステル、4
−メトキシベンジルエステル、4−ニトロベンジルエス
テル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ジフェ
ニルメチルエステル、ビス(メトキシフェニル)メチル
エステル、3.4−ジメトキシベンジルエステル、4−
ヒドロキシ−3,5−ジ第三級ブチルベンジルエステル
等の適当な置換基1個以上で置換されていてもよいフェ
ニル(低級)アルキルエステル、例えばメトキシカルボ
ニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシ
メチル・エステル、エトキシカルボニルオキシエチルエ
ステル等の低級アルコキシカルボニルオキシ(低級)ア
ルキルエステル、例えばベンゾイルオキシメチルエステ
ル、ベンゾイルオキシエチルエステル、トルオイルオキ
シエチルエステル等のアロイルオキシ(を級)アルキル
エステノ呟例えばフェニルエステル、トリルエステル、
第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メ
シチルエステル、クメニルエステル等の適当な置換基1
個以上を有していてもよいアリールエステル等のような
ものが挙げられるエステル化されたカルボキシ基等が挙
げられる。
好適な「ハロゲン、としては塩素、臭素、フッ素および
沃素が挙げられる。
沃素が挙げられる。
好適な「イミノ保護基」としては前記アシル基等が挙げ
られる。
られる。
好適な1アルカリ金属」としてはナトリウム、カリウム
等が挙げられる。
等が挙げられる。
目的化合物(I)の好適な医薬として許容詐れる塩類は
常用の無毒性塩類であり、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネ
シウム塩等のアルカリ出金属塩のような金属塩、アンモ
ニウム塩、例えばトリメチルアミノ塩、トリエチルアミ
ノ塩、ピリジン塩、ピッリン塩、ジシクロヘキシルアミ
ノ塩、N、N’ −ジベンジルエチレンジアーミン塩等
の有機塩基塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩
、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩
、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有J
a酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩
等の無機酸塩、例えばアルキニン、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸、リジン等のアミノ酸との塩等が挙げられる
。
常用の無毒性塩類であり、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネ
シウム塩等のアルカリ出金属塩のような金属塩、アンモ
ニウム塩、例えばトリメチルアミノ塩、トリエチルアミ
ノ塩、ピリジン塩、ピッリン塩、ジシクロヘキシルアミ
ノ塩、N、N’ −ジベンジルエチレンジアーミン塩等
の有機塩基塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩
、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩
、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有J
a酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩
等の無機酸塩、例えばアルキニン、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸、リジン等のアミノ酸との塩等が挙げられる
。
目的化合物(I)の好ましい実施態様は下記のとおりで
ある。
ある。
R1は複素環基が窒素原子工ないし4個を含む不飽和5
または6員複素単環(低級)アルキル基[さらに好蜜し
くはピリジル(低級)アルキル基、ピラジニル(低級)
アルキル基、ピロリル(低級)アルキル基またはイミダ
ゾリル(低級)アルキル基、最も好ましくはピリジル(
CIC4)アルキル基、ピラジニル(C1−C4)アル
キル基、ピロリル(C1−C4)アルキル基または〈ミ
ダゾリル(C1−C4)アルキル基];複索環基が窒素
原子工ないし4個を含む不飽和縮合複素環(低級)アル
キル基[さらに好ましくはキノリル(低級)アルキル基
、最も好ましくはキノリル(C1−04)アルキル基]
;複素環基が酸素原子工ないし2個および窒素原子工な
いし3個を含む不飽和縮合複素環(−低級)アルキル基
〔きらに好ましくはベンゾオキサゾリル(低級)アルキ
ル基、最も好ましくはベンゾオキサゾリル(C1−C4
)アルキル基コ;複素環基がイオウ原子1ないし2個お
よび窒素原子1ないし3個を含む不飽和5または6員複
素単環(低級)アルキル基[さらに好ましくはチアゾリ
ル(低級)アルキル基、最も好ましくはチアゾリル(C
1−C4)アルキル基]: 複素環基がイオウ原子1個を含む不飽和5または6員複
素単環(低級)アルキル基[さらに好ましくはチエニル
(低級)アルキル基、最も好ましくはチエニル(C1−
04)アルキル基];複素環基が酸素原子1個を含む不
飽和5または6員復素単環(低級)アルキル基〔さらに
好ましくはフリル(低級)アルキル基、最も好ましくは
フリル(C1−C4)アルキル基コニ 復素環基がイオウ原子1ないし2個および窒素原子1な
いし3個を含む不飽和縮合複素環(低級)アルキル基[
′2にらに好ましくはベンゾチアゾノル(低級)アルキ
ル基、最も好ましくはベンゾチアゾノル(C1−C4)
アルキル基コ;C1−C15アルキル基[さらに好まし
くはC1−012アルキル基コ; シアン基、ヒドロキシ基、ハロゲン、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、アリール基、アミノ基、ジ(低級)
アルキルアミノ基1および保護されたアミ2′基よりな
る群から選択された置換層重ないし3gを有していても
よいフェニル(低級)アルキル基[さらに好ましくはシ
アン基、ヒドロキシ基、ハロゲン、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、フェニル基、アミノ基、ジ(低級)ア
ルキルアミノ基およびアシルアミノ基よりなる群から選
択された置換層重ないし2個を有していてもよいフェニ
ル(低級)アルキル基、最も好ましくはフェニル((f
fi級)アルキル基、シアノフェニル(低級)アルキル
基、ヒドロキシフェニル(低級)アルキル基、モノ(ま
たはジ)ハロフェニル(低級)アルキル基、低級アルキ
ルフェニル(−低級)アルキル基、低級アルコキシフェ
ニル(低級)アルキル基、フェニルフェニル((f級)
アルキル基、ジフェニル(低級)アルキル基、アミノフ
ェニル(低級)アルキル基、ジ(低級アルキル)アミノ
−フェニル(低級)アルキル基、または低級アルカノイ
ルアミノフェニル(低級)アルキル基コ;または ナフチル(低級)アルキル基、 R2は水素; アル(低級)アルコキシカルボニル基[さらに好ましく
はフェニル(低級)アルコキシカルボニル基];または ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基およびモ
ノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキル基より
なる群から選択された置換基1ないし3個を有していて
もよいアリールスルホニル基[さらに好ましくはハロゲ
ン、低級アルキル基、低級アルコキシ基およびモノ(ま
たはジまたほトリ)ハロ(低級)アルキル基よりなる群
から選択された置換層重ないし2個を有していてもよい
フェニルスルホニル基、最も好ましくはハロゲン、低級
アルキル基、低級アルコキシ基またはモノ(またはジま
たはトリ)ハロー(低級)アルキル基を有していてもよ
いフェニルスルホニル基 コ 、 R3はカルボキシ(低級)アルキル基、保護されたカル
ボキシ(低級)アルキル基[さらに好ましくはエステル
化されたカルボキシ(低級)アルキル基、最も好ましく
は低級アルコキシカルボニル(低級)アルキル基]、 カルボキシフェニル基または 保護されたカルボキシフェニル基[さらに好ましくはエ
ステル化されたカルボキシフェニル基、最も好ましくは
低級アルコキシカルボニルフェニル基]である。
または6員複素単環(低級)アルキル基[さらに好蜜し
くはピリジル(低級)アルキル基、ピラジニル(低級)
アルキル基、ピロリル(低級)アルキル基またはイミダ
ゾリル(低級)アルキル基、最も好ましくはピリジル(
CIC4)アルキル基、ピラジニル(C1−C4)アル
キル基、ピロリル(C1−C4)アルキル基または〈ミ
ダゾリル(C1−C4)アルキル基];複索環基が窒素
原子工ないし4個を含む不飽和縮合複素環(低級)アル
キル基[さらに好ましくはキノリル(低級)アルキル基
、最も好ましくはキノリル(C1−04)アルキル基]
;複素環基が酸素原子工ないし2個および窒素原子工な
いし3個を含む不飽和縮合複素環(−低級)アルキル基
〔きらに好ましくはベンゾオキサゾリル(低級)アルキ
ル基、最も好ましくはベンゾオキサゾリル(C1−C4
)アルキル基コ;複素環基がイオウ原子1ないし2個お
よび窒素原子1ないし3個を含む不飽和5または6員複
素単環(低級)アルキル基[さらに好ましくはチアゾリ
ル(低級)アルキル基、最も好ましくはチアゾリル(C
1−C4)アルキル基]: 複素環基がイオウ原子1個を含む不飽和5または6員複
素単環(低級)アルキル基[さらに好ましくはチエニル
(低級)アルキル基、最も好ましくはチエニル(C1−
04)アルキル基];複素環基が酸素原子1個を含む不
飽和5または6員復素単環(低級)アルキル基〔さらに
好ましくはフリル(低級)アルキル基、最も好ましくは
フリル(C1−C4)アルキル基コニ 復素環基がイオウ原子1ないし2個および窒素原子1な
いし3個を含む不飽和縮合複素環(低級)アルキル基[
′2にらに好ましくはベンゾチアゾノル(低級)アルキ
ル基、最も好ましくはベンゾチアゾノル(C1−C4)
アルキル基コ;C1−C15アルキル基[さらに好まし
くはC1−012アルキル基コ; シアン基、ヒドロキシ基、ハロゲン、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、アリール基、アミノ基、ジ(低級)
アルキルアミノ基1および保護されたアミ2′基よりな
る群から選択された置換層重ないし3gを有していても
よいフェニル(低級)アルキル基[さらに好ましくはシ
アン基、ヒドロキシ基、ハロゲン、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、フェニル基、アミノ基、ジ(低級)ア
ルキルアミノ基およびアシルアミノ基よりなる群から選
択された置換層重ないし2個を有していてもよいフェニ
ル(低級)アルキル基、最も好ましくはフェニル((f
fi級)アルキル基、シアノフェニル(低級)アルキル
基、ヒドロキシフェニル(低級)アルキル基、モノ(ま
たはジ)ハロフェニル(低級)アルキル基、低級アルキ
ルフェニル(−低級)アルキル基、低級アルコキシフェ
ニル(低級)アルキル基、フェニルフェニル((f級)
アルキル基、ジフェニル(低級)アルキル基、アミノフ
ェニル(低級)アルキル基、ジ(低級アルキル)アミノ
−フェニル(低級)アルキル基、または低級アルカノイ
ルアミノフェニル(低級)アルキル基コ;または ナフチル(低級)アルキル基、 R2は水素; アル(低級)アルコキシカルボニル基[さらに好ましく
はフェニル(低級)アルコキシカルボニル基];または ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基およびモ
ノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキル基より
なる群から選択された置換基1ないし3個を有していて
もよいアリールスルホニル基[さらに好ましくはハロゲ
ン、低級アルキル基、低級アルコキシ基およびモノ(ま
たはジまたほトリ)ハロ(低級)アルキル基よりなる群
から選択された置換層重ないし2個を有していてもよい
フェニルスルホニル基、最も好ましくはハロゲン、低級
アルキル基、低級アルコキシ基またはモノ(またはジま
たはトリ)ハロー(低級)アルキル基を有していてもよ
いフェニルスルホニル基 コ 、 R3はカルボキシ(低級)アルキル基、保護されたカル
ボキシ(低級)アルキル基[さらに好ましくはエステル
化されたカルボキシ(低級)アルキル基、最も好ましく
は低級アルコキシカルボニル(低級)アルキル基]、 カルボキシフェニル基または 保護されたカルボキシフェニル基[さらに好ましくはエ
ステル化されたカルボキシフェニル基、最も好ましくは
低級アルコキシカルボニルフェニル基]である。
この発明の目的化合物(I)および原料化合物(I[>
の製造法を以下詳細に説明する。
の製造法を以下詳細に説明する。
製造法1
化合物(1)またはその塩は、化合物(I)またはその
塩を化合物(I[)またはその塩と反応させることによ
り製造することができる。
塩を化合物(I[)またはその塩と反応させることによ
り製造することができる。
反応は通常、アセトン、ジオキサン、クロロホルム、塩
化エチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドのような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒中
でも反応を行うことができる。
化エチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドのような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒中
でも反応を行うことができる。
反応温度は特に限定されないが、通常は室温、加温下ま
たは加熱下に反応が行われる。
たは加熱下に反応が行われる。
罠産盟ユ
化合物(Ib)またはその塩は、化合物(Ia)または
その塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。
その塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。
この反応は1日水分解、還元等のような常法に従って行
われる。
われる。
保護基がエステルである場合には、保護基は加水分解に
よって脱離することができる。
よって脱離することができる。
加水分解は塩基または酸の存在下に行うのが好ましい、
好適な塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のア
ルカリ土金属、それらの金属の水酸化物または炭酸塩ま
たは炭酸水素塩、例えばトリメチルアミノ、トリエチル
アミノ等のトリアルキルアミノ等が挙げられる。
好適な塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のア
ルカリ土金属、それらの金属の水酸化物または炭酸塩ま
たは炭酸水素塩、例えばトリメチルアミノ、トリエチル
アミノ等のトリアルキルアミノ等が挙げられる。
好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸および例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸および例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。
J元4t4−二トロベンジル、2−ヨードエチル、2.
2.2−トリクロロエチル等のような保護基の脱離に適
用するのが好ましい、脱離反応に適用できる還元法とし
ては、その例として例えば亜鉛、亜鉛アマルガム等の金
属または例えば塩化第一クロム、酢酸第一クロム等のク
ロム化合物の塩と、例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸等
の有機酸または無機酸との組合わせを使用することによ
る還元;および例えばパラジウム−炭素等の金属触媒の
存在下における常用の接触還元が挙げられる。
2.2−トリクロロエチル等のような保護基の脱離に適
用するのが好ましい、脱離反応に適用できる還元法とし
ては、その例として例えば亜鉛、亜鉛アマルガム等の金
属または例えば塩化第一クロム、酢酸第一クロム等のク
ロム化合物の塩と、例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸等
の有機酸または無機酸との組合わせを使用することによ
る還元;および例えばパラジウム−炭素等の金属触媒の
存在下における常用の接触還元が挙げられる。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフランのような
溶媒、それらの混合物中で行われるが、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも
反応を行うことができる。液状の塩基または酸も溶媒と
して使用することができる。
ルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフランのような
溶媒、それらの混合物中で行われるが、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも
反応を行うことができる。液状の塩基または酸も溶媒と
して使用することができる。
反応、gL度は特に限定されないが、通常は冷却下ない
し加温下に反応が行われる。
し加温下に反応が行われる。
聚産迭ユ
化合物(Ic)またはその塩は、化合物(I)またはそ
の塩を化合物(XIV)またはその塩と反応させること
により製造することができる。
の塩を化合物(XIV)またはその塩と反応させること
により製造することができる。
反応は例えば水素化シアノホウ素ナトリウム等の水素化
シアノホウ素アルカリ金属、例えば水−素化ホウ素ナト
リウム等の水素化木つ−素アルカリ金属、ジボラン等の
ような還元剤の存在下に行われる。
シアノホウ素アルカリ金属、例えば水−素化ホウ素ナト
リウム等の水素化木つ−素アルカリ金属、ジボラン等の
ような還元剤の存在下に行われる。
反応は通常、例えばメタノール、エタノール等のアルコ
ール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、クロロホル
ムのような溶媒、それらの混合物中で行われるが、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる
溶媒中でも反応を行うことができる。
ール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、クロロホル
ムのような溶媒、それらの混合物中で行われるが、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる
溶媒中でも反応を行うことができる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
温下に反応が行われる。
1産盈ま
化合物(Is)またはその塩は、化合物(Id)または
その塩を脱アシル化反応に付すことにより製造すること
ができる。
その塩を脱アシル化反応に付すことにより製造すること
ができる。
この脱アシル化反応は加水分解、還元等のような常法に
従って行われる。
従って行われる。
この反応は製造法B−■と同様にして行うことができ、
従って反応条件については製造法B−■の説明を参照す
ればよい。
従って反応条件については製造法B−■の説明を参照す
ればよい。
製造法5
化合物(Ig)またはその塩は、化合物(If)または
その塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。
その塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。
この脱離反応は加水分解、還元等の−よ−うな常法に従
って行うことができる。
って行うことができる。
この反応は製造法B−■と同様にして行うことができ、
従って反応条件については製造法B−■の説明を参照す
ればよい。
従って反応条件については製造法B−■の説明を参照す
ればよい。
聚1迭1
化合物(Id)またはその塩は、化合物(I a)また
はその塩をアシル化剤と反応させることにより製造する
ことができる。
はその塩をアシル化剤と反応させることにより製造する
ことができる。
アシル化剤としては有機酸、すなわちR2−OH龜
(式中、R2はアシル基を意味する)またはその反応性
誘導体またはその塩が挙げられる。
誘導体またはその塩が挙げられる。
有機酸の好適な反応性誘導体としては1例えば酸塩化物
、酸臭化物等の酸ハロゲン化物、酸アジ化物、酸無水物
、活性化アミド、活性化エステル、例えばフェニルイソ
シアナート等の例えばアノールイソシアナート等のイン
シアナートのような常用のものが挙げられる。
、酸臭化物等の酸ハロゲン化物、酸アジ化物、酸無水物
、活性化アミド、活性化エステル、例えばフェニルイソ
シアナート等の例えばアノールイソシアナート等のイン
シアナートのような常用のものが挙げられる。
遊wA#をアシル化剤として使用する場合には、アシル
化反応をN、N’ −ジシクロへキシルカルボブイミド
等のような常用の縮合剤の存在下に行うのが好ましい。
化反応をN、N’ −ジシクロへキシルカルボブイミド
等のような常用の縮合剤の存在下に行うのが好ましい。
反応は製造法B−■の説明で例示するような無機塩基ま
たは有機塩基の存在下に行うのが好ましい。
たは有機塩基の存在下に行うのが好ましい。
この反応は通常、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロ0ホル
ム等のような反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ
る。
ル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロ0ホル
ム等のような反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ
る。
反応温度は特に限定きれず、冷却下ないし加熱下に反応
を行うことができる。
を行うことができる。
梨m−少
化合物(VI)またはその塩は、化合物(IV)または
その塩を化合物(V)と反応させることにより製造する
ことができる。
その塩を化合物(V)と反応させることにより製造する
ことができる。
この反応は通常、ジクロロメタンのような常用の溶媒中
で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば
、その他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができる
。
で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば
、その他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができる
。
反応は製造法B−■の説明で例示するような無機塩基ま
たは有機塩基の存在下に行うのが好ましい。
たは有機塩基の存在下に行うのが好ましい。
聚」JL醇二9
化合物(■)またはその塩は、化合物(Vl)またはそ
の塩を化合物(■)と反応させることにより製造するこ
とができる。
の塩を化合物(■)と反応させることにより製造するこ
とができる。
反応は通常ジメチルスルホキシドのような常用の溶媒中
で行われるが、反応に悪影響を及ぼきない溶媒であれば
、その他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができる
。
で行われるが、反応に悪影響を及ぼきない溶媒であれば
、その他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができる
。
反応温度は特に限定されないが、通常は加温下ないし加
熱下に反応が行われる。
熱下に反応が行われる。
1産盈A二1
化合物(IX)またはその塩は、化合物(■)またはそ
の塩を水素添加に付すことにより製造することができる
。
の塩を水素添加に付すことにより製造することができる
。
この反応は通常、パラジウム−炭素等のような触媒の存
在下に行われる。
在下に行われる。
反応は通常、例えばメタノーノ呟エタノール等のアルコ
ールのような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中で
も反応を行うことができる。
ールのような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中で
も反応を行うことができる。
反応温度は特に限定諮れず、通常冷却下ないし力ロ熱下
に反応が行われる。
に反応が行われる。
聚1Jしく二Φ
化合物(Xa)またはその塩は、化合物(IX)または
その塩をアシル化剤と反応させることにより製造するこ
とができる。
その塩をアシル化剤と反応させることにより製造するこ
とができる。
この反応は製造法6と実質的に同じ方法で行われ、従っ
て反応条件については前記製造法6の説明を参照すれば
よい。
て反応条件については前記製造法6の説明を参照すれば
よい。
艮m二Q
化合物(XIa)またはその塩は、化合物(Xa)また
はその塩を還元することにより製造することができる。
はその塩を還元することにより製造することができる。
還元は通常、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム等
の水素化ジ(低級)アルキルアルミニウム、例えば水素
化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウ
ム、水素化アルミニウムカリウム等の水素化アル、ミニ
ウムアルカリ土金属等のような還元剤を使用することに
より行われる。
の水素化ジ(低級)アルキルアルミニウム、例えば水素
化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウ
ム、水素化アルミニウムカリウム等の水素化アル、ミニ
ウムアルカリ土金属等のような還元剤を使用することに
より行われる。
反応は通常、トルエン、テトラヒドロフランのような常
用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも反応を行うこ
とができる。
用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも反応を行うこ
とができる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下または常
温で反応が行わ゛れる。
温で反応が行わ゛れる。
1産皇に」
化合物(XII[)またはその塩は、化f物(XI)ま
たはその塩を化合物(XI[)またはその塩と反応させ
ることにより製造することができる。
たはその塩を化合物(XI[)またはその塩と反応させ
ることにより製造することができる。
反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、N、N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドのような常用の溶媒中で行わ
れるが、反応に態形1を及ぼさない溶媒であれば、その
他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができる。
クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、N、N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドのような常用の溶媒中で行わ
れるが、反応に態形1を及ぼさない溶媒であれば、その
他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができる。
反応温度は特に限定諮れず、通常冷却下ないし加熱下に
反応が行われる。
反応が行われる。
鼠3!m*B二■
化合物(I[)またはその塩は、化合物(XI)または
その塩をイミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。
その塩をイミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。
この脱離反応は加水分解、還元等のような常法に従って
行われる。加水分解としては酸または塩基等を使用する
方法が挙げられる。これらの方法は脱離すべき保護基の
種類によって選択すればよい。
行われる。加水分解としては酸または塩基等を使用する
方法が挙げられる。これらの方法は脱離すべき保護基の
種類によって選択すればよい。
これらの方法中、酸を使用する加水分解は、例えば第三
級ペンチルオキシカルボニル、s=級ジブトキシカルボ
ニルの置換されたまたは非置換アルコキシカルボニル基
、例えばホルミル等のアルカノイル基、シクロアルコキ
シカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基、
置換されたベンジルオキシカルボニル基等の置換された
または非置換アラルフキジカルボニル基等のような保護
基の脱離に共通した好ましい方法の一つである。
級ペンチルオキシカルボニル、s=級ジブトキシカルボ
ニルの置換されたまたは非置換アルコキシカルボニル基
、例えばホルミル等のアルカノイル基、シクロアルコキ
シカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基、
置換されたベンジルオキシカルボニル基等の置換された
または非置換アラルフキジカルボニル基等のような保護
基の脱離に共通した好ましい方法の一つである。
好適な酸としては、例えばギ酸、トリフルオロ酢酸、ベ
ンゼンスルホンm、p−トルエンスルホン酸、塩酸等の
有機酸または無機酸が挙げられるが、好ましい酸は例え
ばギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等である6反応に適し
た酸は脱離すべき保護基の種類に従って選択することが
できる。脱離反応を酸で行う場合には、溶媒の存在下ま
たは存在移せずに行うことができる。好適な溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン等の常用の有m溶媒、水またはそれらの混合物が挙げ
られる。
ンゼンスルホンm、p−トルエンスルホン酸、塩酸等の
有機酸または無機酸が挙げられるが、好ましい酸は例え
ばギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等である6反応に適し
た酸は脱離すべき保護基の種類に従って選択することが
できる。脱離反応を酸で行う場合には、溶媒の存在下ま
たは存在移せずに行うことができる。好適な溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン等の常用の有m溶媒、水またはそれらの混合物が挙げ
られる。
塩基に、よる加水分解はアシル基の脱離、その例として
、例えばジクロロアセデル、トリフルオロアセチル等の
ハロアルカノイル基等の脱離に適用するのが好ましい。
、例えばジクロロアセデル、トリフルオロアセチル等の
ハロアルカノイル基等の脱離に適用するのが好ましい。
適当な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ−金属水酸化物、例えば水酸化マ
グネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土金属水酸
化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシ
ウム等のアルカリ金、3炭酸塩、例えば炭酸マグネシウ
ム、炭酸カルシリ1.等のアルカリ出金属炭酸塩、例え
ば炭酸水素すトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ
金属炭酸水素塩、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム
等のアルカリ金属酢酸塩、例えば燐酸マグネシウム、燐
酸カルシウム等のアルカリ出金属燐酸塩、例えば燐酸水
素二ナトリウム、燐酸水素二力ノウム等のアルカリ金属
燐酸水素塩等のような無機塩基、および例えばトリメチ
ルアミノ、トリエチルアミノ等のトリアルキルアミノ等
のような重機塩基がその例として挙げられる。塩基を使
用する加水分解はしばしば水、常用の有機溶媒またはそ
れらの混合物中で行われる。アシル基がハロゲン置換ア
ルコキシカルボニル基または8−キノリルオキシカルボ
ニル基である場合には、これらは渭、亜鉛等のような重
金属処理によって脱離される。
カリウム等のアルカリ−金属水酸化物、例えば水酸化マ
グネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土金属水酸
化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシ
ウム等のアルカリ金、3炭酸塩、例えば炭酸マグネシウ
ム、炭酸カルシリ1.等のアルカリ出金属炭酸塩、例え
ば炭酸水素すトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ
金属炭酸水素塩、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム
等のアルカリ金属酢酸塩、例えば燐酸マグネシウム、燐
酸カルシウム等のアルカリ出金属燐酸塩、例えば燐酸水
素二ナトリウム、燐酸水素二力ノウム等のアルカリ金属
燐酸水素塩等のような無機塩基、および例えばトリメチ
ルアミノ、トリエチルアミノ等のトリアルキルアミノ等
のような重機塩基がその例として挙げられる。塩基を使
用する加水分解はしばしば水、常用の有機溶媒またはそ
れらの混合物中で行われる。アシル基がハロゲン置換ア
ルコキシカルボニル基または8−キノリルオキシカルボ
ニル基である場合には、これらは渭、亜鉛等のような重
金属処理によって脱離される。
還元による脱離は、例・を挙げると、例えばトリクロロ
エトキシカルボニル ルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、i[を
換すれたベンジルオキシカルボニル等の置換されたまた
は非置換アラルコキン力ルポニル基等の保護基の脱離に
一般的に適用される。好適な還元法としては例えば水素
化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素アルカリ金属等に
よる還元がその例として挙げられる。
エトキシカルボニル ルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、i[を
換すれたベンジルオキシカルボニル等の置換されたまた
は非置換アラルコキン力ルポニル基等の保護基の脱離に
一般的に適用される。好適な還元法としては例えば水素
化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素アルカリ金属等に
よる還元がその例として挙げられる。
反応温度は特に限定きれず、イミノ保護基の種類と脱離
法の種類とに従.って適宜選択すればよく、冷却下、常
温または若干温度を上げる程度のような温和な条件下に
この反応を行うーのが好ましい。
法の種類とに従.って適宜選択すればよく、冷却下、常
温または若干温度を上げる程度のような温和な条件下に
この反応を行うーのが好ましい。
この発明の目的化合物(りおよび医薬として許容される
その塩類はトロンボキサンA2(TXA2)拮抗および
TXA2合成酵素阻害物質である。
その塩類はトロンボキサンA2(TXA2)拮抗および
TXA2合成酵素阻害物質である。
以下目的化合物(1)の幾つかの生物学的試験結果を示
して説明する。
して説明する。
下記試験において使用した9、11−メタノエポキシP
G)I2( U 46619 )は工XA2疑似薬とし
て薬理的に特徴があり、試験化合物のTxA2拮抗性の
評価に広く使用されているし例えば、ザ・ジャーナル・
才ブ・ファーマコロジー・アンドψエクスペリメンタル
・テラビューティクス(The Journal of
Pharmacology and Experi
mental 丁harapeutics)第234
巻、435−441頁参照コ。
G)I2( U 46619 )は工XA2疑似薬とし
て薬理的に特徴があり、試験化合物のTxA2拮抗性の
評価に広く使用されているし例えば、ザ・ジャーナル・
才ブ・ファーマコロジー・アンドψエクスペリメンタル
・テラビューティクス(The Journal of
Pharmacology and Experi
mental 丁harapeutics)第234
巻、435−441頁参照コ。
ル(験化合物
(2S,4R)−2−4(Z)−5−カルボキン−1−
ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルスルホニルア
ミノ)−1−(3−ピリジルメチル)ピロリジン(以下
試験化合物〈1)と略称)。
ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルスルホニルア
ミノ)−1−(3−ピリジルメチル)ピロリジン(以下
試験化合物〈1)と略称)。
試験I TXA 2合成酵素の抑制
(a)試験法
アスピリン処理したヒト血小板ミグロソーム( APM
, Ran Bioch@m. イスラエル)を工xA
2合成酵Jfiとして使用した, APMを50mM
トリス/100+nMNaC1緩衝/&( 1)I7.
5 )に懸濁した。試験化合物溶1・夜104をAP
M懸濁液904に加え、25℃で3分間インキュベート
した.次にPGH2(アセトン中10(/mQ 、 R
an Biocham. ) 2 sitを加えた.3
分間のインキュベート後に、FeC12溶液(H20中
25mM ) 10)4Qを加えて反応を停止させ、室
温で15分間放置し、次いで氷上に置いた.反応混合物
を1000Orpm, 4℃で5分間遠心分離した。上
を登液中のTXB2を放射標識免疫定量法により測定し
た.IC5o値( TXB2XB2産生5割 (b)試験結果 試験化合物(1)のIC5o: 4. 6X10−8<
M)LLiU 46619誘発ヒト血小板凝集の抑制(
a)試験法 健康男子志願者からヒト血液を採取し、3.8%(W/
V)クエン酸ナトリウムと9:1の比率に混合した.富
血小板血漿( PRP ’)をクエン酸添加血液から1
50X gで15分間遠心分離することにより調製した
. PRP中の血小板凝集をアブリボメーター( NK
K、ヘマトレーサー1)を使用して比肩法により測定し
た, PRP225−に試験化合物溶液25鴻を加え、
次いで37℃、1000rpmで2分間攪拌,した、溶
液にU 46619 (終濃度1,0μH゛)5鴻を凝
集誘発剤として加えた.IC5o値(血小板凝集50%
抑制濃度)はグラフによって求めた。
, Ran Bioch@m. イスラエル)を工xA
2合成酵Jfiとして使用した, APMを50mM
トリス/100+nMNaC1緩衝/&( 1)I7.
5 )に懸濁した。試験化合物溶1・夜104をAP
M懸濁液904に加え、25℃で3分間インキュベート
した.次にPGH2(アセトン中10(/mQ 、 R
an Biocham. ) 2 sitを加えた.3
分間のインキュベート後に、FeC12溶液(H20中
25mM ) 10)4Qを加えて反応を停止させ、室
温で15分間放置し、次いで氷上に置いた.反応混合物
を1000Orpm, 4℃で5分間遠心分離した。上
を登液中のTXB2を放射標識免疫定量法により測定し
た.IC5o値( TXB2XB2産生5割 (b)試験結果 試験化合物(1)のIC5o: 4. 6X10−8<
M)LLiU 46619誘発ヒト血小板凝集の抑制(
a)試験法 健康男子志願者からヒト血液を採取し、3.8%(W/
V)クエン酸ナトリウムと9:1の比率に混合した.富
血小板血漿( PRP ’)をクエン酸添加血液から1
50X gで15分間遠心分離することにより調製した
. PRP中の血小板凝集をアブリボメーター( NK
K、ヘマトレーサー1)を使用して比肩法により測定し
た, PRP225−に試験化合物溶液25鴻を加え、
次いで37℃、1000rpmで2分間攪拌,した、溶
液にU 46619 (終濃度1,0μH゛)5鴻を凝
集誘発剤として加えた.IC5o値(血小板凝集50%
抑制濃度)はグラフによって求めた。
(b)試験結果
試験化合物(1)のIC5o: 2.7 X 110−
7()目的化合物(I)または医薬として許容されるそ
の塩類は、人を含む補乳励物に通常カプセル、マイクロ
カプセル、錠剤、顆粒、粉剤、トローチ、シロップ、エ
アロゾル、吸入剤、溶液、注射薬、点眼剤、点鼻剤、懸
濁液、エマルジョン、生薬、軟−IF等のような常用の
医薬組成物の形で投与することができる。
7()目的化合物(I)または医薬として許容されるそ
の塩類は、人を含む補乳励物に通常カプセル、マイクロ
カプセル、錠剤、顆粒、粉剤、トローチ、シロップ、エ
アロゾル、吸入剤、溶液、注射薬、点眼剤、点鼻剤、懸
濁液、エマルジョン、生薬、軟−IF等のような常用の
医薬組成物の形で投与することができる。
この発明の医薬組成物は、例えば蔗糖、でんぷん、マン
ニット、ソルビット、乳糖、ぶどう糖、セルロース、タ
ルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、セ
ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビヤ
ゴム、ポリエチレングリフール、蔗糖、でんぷん等の結
合剤、例えばでんぷん、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース ドロキシプロピルでんぷん、グリフ−ルーでんぶんナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン
酸カルシウム等の崩解剤、例えばステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ラーウ,リル硫酸ナトリウム等の滑剤、
例えばクエン酸、メントール、グリシン、オレンジ末等
の芳香剤、例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナト
リウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等の保存剤
、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の安定
剤、例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
ステアリン酸アルミニウム等の懸濁剤、分数剤、例えば
水のような水性希釈剤、例えばカカオ詣、ポリエチレン
グリコール、白色ワセリン等のベースワックスのような
医薬に常用される種々の有機または無機担体物質を含有
していることができる。
ニット、ソルビット、乳糖、ぶどう糖、セルロース、タ
ルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、セ
ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビヤ
ゴム、ポリエチレングリフール、蔗糖、でんぷん等の結
合剤、例えばでんぷん、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース ドロキシプロピルでんぷん、グリフ−ルーでんぶんナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン
酸カルシウム等の崩解剤、例えばステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ラーウ,リル硫酸ナトリウム等の滑剤、
例えばクエン酸、メントール、グリシン、オレンジ末等
の芳香剤、例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナト
リウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等の保存剤
、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の安定
剤、例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
ステアリン酸アルミニウム等の懸濁剤、分数剤、例えば
水のような水性希釈剤、例えばカカオ詣、ポリエチレン
グリコール、白色ワセリン等のベースワックスのような
医薬に常用される種々の有機または無機担体物質を含有
していることができる。
有効成分は通常単位投与量0. O1mg/ kgない
し50mg/―を1日1回ないし4回投与すればよい.
しかしながら、上記投与量は患者の年齢、体重、条件ま
たは投与法によって増減してもよい。
し50mg/―を1日1回ないし4回投与すればよい.
しかしながら、上記投与量は患者の年齢、体重、条件ま
たは投与法によって増減してもよい。
以下製造例および実施例に従ってこの発明をさらに詳細
に説明する。
に説明する。
聚産輿ユ
(2S.4R)−1−第三級ブトキシ力ルボニル−4−
ヒドロキシ−2−メトキシカルボニルピロリジン(53
.4g)のジクロロメタン( 500m )溶液に、ト
リエチルアミノ( 36mQ )および塩化メタンスル
ホニル( 19. 81+111 )を水浴中冷却下に
加え、混合物を同温で3時間攪拌する.溶液を順次希塩
酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する.溶媒を減圧下に留去
し、残渣をn−ヘキサンから結晶化させて、(2S,4
R)−1−第三級ブトキシ力ルボニル=4ーメチルスル
ホニルオキシ−2−メトキシカルボニルピロリジン(5
6.2g)を無色結晶として得る。
ヒドロキシ−2−メトキシカルボニルピロリジン(53
.4g)のジクロロメタン( 500m )溶液に、ト
リエチルアミノ( 36mQ )および塩化メタンスル
ホニル( 19. 81+111 )を水浴中冷却下に
加え、混合物を同温で3時間攪拌する.溶液を順次希塩
酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する.溶媒を減圧下に留去
し、残渣をn−ヘキサンから結晶化させて、(2S,4
R)−1−第三級ブトキシ力ルボニル=4ーメチルスル
ホニルオキシ−2−メトキシカルボニルピロリジン(5
6.2g)を無色結晶として得る。
mp : 73−75℃
IH−NMR (CDC13)δppm : 1.43
(9x2/3H.s)。
(9x2/3H.s)。
1、47 (9xl/31,s)、 2.28 (LH
.ddd.J=5。
.ddd.J=5。
8、 14Hz)、 2.63 (LH.m>、
3.05 (3H,s)。
3.05 (3H,s)。
3、7−3.9 (2H.m)、 3.77 (3H.
s)、 4.41<2/3H.t.J=8Hz)、
4.48 (1/3H.t.J=8Hz>。
s)、 4.41<2/3H.t.J=8Hz)、
4.48 (1/3H.t.J=8Hz>。
5、28 (Hl.m)
聚監輿1
(2S.4R)−1−第三級プトキシ力ルボニル−4−
メチルスルホニルオキシ−2−メトキシカルボニルピロ
リジン(32.3g)および安息香酸ナトリウム(28
.8g)のジメチルスルホキシド( 320M )中温
合物を90’Cで一夜攪拌し、室温に冷却する.混合物
を酢酸エチル( aoomi )で希釈し、順次水およ
び食塩水で洗浄する.有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に留去して油状物を得る.油状物をn
−ヘキサンかーら結晶化させて、(2S.4S)−4−
ベンゾイルオキシ−1−第三級ブトキシ力ルポニル−2
−メトキシカルボニルピロリジン(31.0g)を無色
結晶として得る。
メチルスルホニルオキシ−2−メトキシカルボニルピロ
リジン(32.3g)および安息香酸ナトリウム(28
.8g)のジメチルスルホキシド( 320M )中温
合物を90’Cで一夜攪拌し、室温に冷却する.混合物
を酢酸エチル( aoomi )で希釈し、順次水およ
び食塩水で洗浄する.有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に留去して油状物を得る.油状物をn
−ヘキサンかーら結晶化させて、(2S.4S)−4−
ベンゾイルオキシ−1−第三級ブトキシ力ルポニル−2
−メトキシカルボニルピロリジン(31.0g)を無色
結晶として得る。
tap : 89−90℃
IH−NMR (CDC13) 8 ppm ’ 1.
45 (9/2H,s)、1.48(9/2H.s)、
2.4−2.7 (2)1.m)、 3.68(3/
2H.s)、 3.69 (3/2H.s)、 3.6
9 (IH。
45 (9/2H,s)、1.48(9/2H.s)、
2.4−2.7 (2)1.m)、 3.68(3/
2H.s)、 3.69 (3/2H.s)、 3.6
9 (IH。
m)、 3.82 (IH,m>、 4.48
(1/2H,dd、、T=2゜11)1z)、 4.
61 (1/2H,dd、J=4. 11Hz)。
(1/2H,dd、、T=2゜11)1z)、 4.
61 (1/2H,dd、J=4. 11Hz)。
5.53 (1)1.m)、 7.43 (LH,
t、Jニア、5Hz>7.57 (2H,t、、C7,
5Hz>、 7’、98 (2H,d。
t、Jニア、5Hz>7.57 (2H,t、、C7,
5Hz>、 7’、98 (2H,d。
J=7.5Hz)
毀31ユ
(2S、4S)−4−ベンゾイルオキシ−1−第二級プ
トキシ力ルボニル−2−メトキシカルボニルピロリジン
(30,Og)のメタノ−JL、 (600+1111
)溶液に、炭酸カリウム(11,9g )を加え、混
合物を室温で1時間攪拌する。溶液を酢酸エチル(1e
)で希釈し、水洗する。有機層を食塩水で洗浄する。水
層を塩化ナトリウムで飽和させてクロロホルムで抽出し
、食塩水で洗浄する。有機抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧下に留去して油状物を得る。油状物
をシリカゲル(500g)カラムを使用するクロマトグ
ラフィーに付し、n−ヘキサンと酢酸エチルとの混液(
1: 1)で溶出して、(2S、4S)−1−第三級ブ
トキン力ルボニル−4−ヒドロキシ−2−メトキシカル
ボニルピロリジン(zO,7g)を無色結晶として得る
。
トキシ力ルボニル−2−メトキシカルボニルピロリジン
(30,Og)のメタノ−JL、 (600+1111
)溶液に、炭酸カリウム(11,9g )を加え、混
合物を室温で1時間攪拌する。溶液を酢酸エチル(1e
)で希釈し、水洗する。有機層を食塩水で洗浄する。水
層を塩化ナトリウムで飽和させてクロロホルムで抽出し
、食塩水で洗浄する。有機抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧下に留去して油状物を得る。油状物
をシリカゲル(500g)カラムを使用するクロマトグ
ラフィーに付し、n−ヘキサンと酢酸エチルとの混液(
1: 1)で溶出して、(2S、4S)−1−第三級ブ
トキン力ルボニル−4−ヒドロキシ−2−メトキシカル
ボニルピロリジン(zO,7g)を無色結晶として得る
。
mp : 59−62℃
’l(−NMR(CDCl2) S ′ppm : 1
.445’ (9x315H,s)。
.445’ (9x315H,s)。
1.47 (9x215H,s)、 2.10 (
LH,m)、 2.33(LH,m)、 3.5−
3.7 (3H,m)、 3.78(3x315H
,s)、 3.80 (3x215H,s)、
4.35(LH,m) 製j1江工 (23,4S)−1−第三級ブトキシカルポニル−4−
ヒドロキシ−2−メトキシカルボニルピロリジン 溶液にトリエチルアミノ( 13.5m11 )および
塩化メータンスルホニル(7.411111)を水浴中
攪拌下に加え、混合物を同温で4時間攪拌する.rs液
を順次希塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する.溶媒を減
圧下に留去して、(28.4S)−1−第三級ブトキシ
力ルボニル−4−メチルスルホニルオキシ−2−メトキ
シカルボニルピロリジン(27.7g)を淡褐色油状物
と(て得る。
LH,m)、 2.33(LH,m)、 3.5−
3.7 (3H,m)、 3.78(3x315H
,s)、 3.80 (3x215H,s)、
4.35(LH,m) 製j1江工 (23,4S)−1−第三級ブトキシカルポニル−4−
ヒドロキシ−2−メトキシカルボニルピロリジン 溶液にトリエチルアミノ( 13.5m11 )および
塩化メータンスルホニル(7.411111)を水浴中
攪拌下に加え、混合物を同温で4時間攪拌する.rs液
を順次希塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する.溶媒を減
圧下に留去して、(28.4S)−1−第三級ブトキシ
力ルボニル−4−メチルスルホニルオキシ−2−メトキ
シカルボニルピロリジン(27.7g)を淡褐色油状物
と(て得る。
IH−NMR (CDCl2) 8 ppm : 1.
43 (9x315H.s)。
43 (9x315H.s)。
1、46 (9x215H.s)、 2.53 (2H
.m)、 3.03(3H.s)、 3.76 (3H
.s)、 3.80 (2H.m)。
.m)、 3.03(3H.s)、 3.76 (3H
.s)、 3.80 (2H.m)。
4、4−4.6 (LH.m)、 5.75 (1)1
.m)製造例5 (2S.4S)−1−第三級プトキシ力ルポニル−4−
メチルスルホニルオキシ−2−メトキシカルボニルピロ
リジン(27.7g)およびアジ化ナトリウム(10.
6g)のジメチルスルホキシド(350−)中温合物を
90°Cで一夜攪拌し、溶液を酢酸エチル( soom
Ω)で希釈する.溶液を順次水および食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。
.m)製造例5 (2S.4S)−1−第三級プトキシ力ルポニル−4−
メチルスルホニルオキシ−2−メトキシカルボニルピロ
リジン(27.7g)およびアジ化ナトリウム(10.
6g)のジメチルスルホキシド(350−)中温合物を
90°Cで一夜攪拌し、溶液を酢酸エチル( soom
Ω)で希釈する.溶液を順次水および食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧下に留去して、(2S.4R)−4−アジド
−1−第三級プトキシ力ルボニル−2−メトキンカルボ
ニルピロリジン(20.0g)を淡褐色油状物として得
る。
−1−第三級プトキシ力ルボニル−2−メトキンカルボ
ニルピロリジン(20.0g)を淡褐色油状物として得
る。
1)1−NMR (CDCl2) S ppm : l
−41 (9x2/3H.s)。
−41 (9x2/3H.s)。
147 (9xl/3H,s)、 2.20 (IH.
m)、 2.32(LH,m)、 3.4−3.7 (
3H.m)、 3.76 (3H.s)。
m)、 2.32(LH,m)、 3.4−3.7 (
3H.m)、 3.76 (3H.s)。
4、20 (IH.m)、 4.36 (IH.m)
盟Jfi旦 (2S.4R)−4−アジド−1−第三級プトキシカル
ボニル−2−メトキシカルボニルピロリジン( 112
g )のメタノール(870誠)溶液を、1つ%パラジ
ウムー炭素(20.2g)の存在下常圧で5時間水素添
加する.触媒を濾去した後、濾液の溶媒を減圧下に留去
して、(2S,4R)−4−アミノ−1−第三級ブトキ
シ力ルボニル−2−メトキンカルボニルピロリジン(9
3.8g)を油状物として得る。
盟Jfi旦 (2S.4R)−4−アジド−1−第三級プトキシカル
ボニル−2−メトキシカルボニルピロリジン( 112
g )のメタノール(870誠)溶液を、1つ%パラジ
ウムー炭素(20.2g)の存在下常圧で5時間水素添
加する.触媒を濾去した後、濾液の溶媒を減圧下に留去
して、(2S,4R)−4−アミノ−1−第三級ブトキ
シ力ルボニル−2−メトキンカルボニルピロリジン(9
3.8g)を油状物として得る。
’H−NMR (CDC13) S ppm : 1.
41 (9x2/3H.s)。
41 (9x2/3H.s)。
1、46 (9xl/3H.s)、 1.9−2.2
(2H.m)。
(2H.m)。
3、2−3.4 (IH.m)、 3.6−3.8 (
2H.m>、 3.74(3H.s)、 4.40 (
IH.m)1激■ユ (2S、4R)−4−アミノ−1−第三級ブトキシカル
ボニル−2−メトキシカルボニルピロリジン トリエチルアミノ( 3. 4411EI )および塩
化p−クロロベンゼンスルホニル(6.26g)を水浴
中で加える.室温で一夜攪拌後、溶液を順次希塩酸、炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄して硫
酸マグネシウムで乾燥する.溶媒を減圧下に留去し、残
渣をn−ヘキサンから結晶化させて、(2!3.4R)
−1−第三級ブトキシ力ルボニル−4−(4−クロロフ
ェニルスルホニルアミノ)−2−メトキシカルボニルピ
ロリジン(9、13g)を淡黄色結晶として得る。
2H.m>、 3.74(3H.s)、 4.40 (
IH.m)1激■ユ (2S、4R)−4−アミノ−1−第三級ブトキシカル
ボニル−2−メトキシカルボニルピロリジン トリエチルアミノ( 3. 4411EI )および塩
化p−クロロベンゼンスルホニル(6.26g)を水浴
中で加える.室温で一夜攪拌後、溶液を順次希塩酸、炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄して硫
酸マグネシウムで乾燥する.溶媒を減圧下に留去し、残
渣をn−ヘキサンから結晶化させて、(2!3.4R)
−1−第三級ブトキシ力ルボニル−4−(4−クロロフ
ェニルスルホニルアミノ)−2−メトキシカルボニルピ
ロリジン(9、13g)を淡黄色結晶として得る。
’H−NMR (CDC13) 8 ppffi
i 1.37 (9x2/3Ls)。
i 1.37 (9x2/3Ls)。
1、40 (9xl/3H,s)、 2.0−2.4
(2H,a+)。
(2H,a+)。
3、20 (IH.m)、 3.63 (IH,m)、
3.95 (IH。
3.95 (IH。
m)、 4.30 (IH,m)、 5.0−5.2
(ILm)。
(ILm)。
7、52 (2H.d,J:10Hz)、 7.83
(2H.d。
(2H.d。
J=10Hz>
製j11且
(2S,4R)−1−第三級ブトキシ力ルボニル−4−
(4−10口フェニルスル本ニルアミノ)−2−メトキ
シカルボニルピロリジン(9.01g)のトルエン(
70ma )溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム
(61.2ミリモル)のテトラヒドロフラン中1.5モ
ル溶液(40. 8mll )を−78℃で滴下する.
混合物を一78℃で1.5時間攪拌後、反応混合物に酒
石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液を加え、混合物をセ
ライト( Celi.te )を通して濾過する。
(4−10口フェニルスル本ニルアミノ)−2−メトキ
シカルボニルピロリジン(9.01g)のトルエン(
70ma )溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム
(61.2ミリモル)のテトラヒドロフラン中1.5モ
ル溶液(40. 8mll )を−78℃で滴下する.
混合物を一78℃で1.5時間攪拌後、反応混合物に酒
石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液を加え、混合物をセ
ライト( Celi.te )を通して濾過する。
固体を酢酸エチルで洗浄し、有m*液を合わせて食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムを使用
するクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとn−ヘキ
サンとの混液(1:2−2:1)で溶出して、(2S.
4R)−1−第三級ブトキシ力ルボニル−4−(4−ク
ロロフェニルスルホニルアミノ)−2−ホルミルピロリ
ジン(5.51g)を淡黄色結晶として得る。
するクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとn−ヘキ
サンとの混液(1:2−2:1)で溶出して、(2S.
4R)−1−第三級ブトキシ力ルボニル−4−(4−ク
ロロフェニルスルホニルアミノ)−2−ホルミルピロリ
ジン(5.51g)を淡黄色結晶として得る。
mp : 120−122℃
1H−NMR (CDC13) l; ppffi :
1.43 (9H,s)、 2.16(21(、m)
、 3.33 (IH.m)、 3.60 (11
(、m)。
1.43 (9H,s)、 2.16(21(、m)
、 3.33 (IH.m)、 3.60 (11
(、m)。
3、85 <IH.m)、 4.26 (LH.m)
、 4.87 (IH。
、 4.87 (IH。
m)、 7.53 (2H.d,J:10Hz)、
7.82 (2H,d。
7.82 (2H,d。
J=10Hz>、 9.4−9.6 (IH.m)暑
11艷主 トリフェニル−(4−メトキシカルボニルベンジル)ホ
スホニウム−クロリド( 88.49g )のテトラヒ
ドロフラン( 500m11 )中懸濁液に水素化ナト
リウム(4.75g)を水浴中冷却下少量ずつ分割して
カロえ、混合物を水浴中1時間攪拌する.生成する黄色
懸濁液に、(2S.4R)−1−第三級プトキシ力ルボ
ニル−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−
2−ホルミルピロリジン(70.0g)のテトラヒドロ
フラン( 200m11 )溶液を水浴中冷却下に滴下
し、混合物を水浴中1時間攪拌する.混合物に塩化アン
モニウム飽和水溶液( 50mQ )および酢酸エチル
(1.54)を加え、溶液を順次水および食塩水で洗浄
する.有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下に留去して、粗製(2S.4R)−;1−第三級ブト
キシ力ルボニル−4−(4−クロロフェニルスルホニル
アミノ)−2−[(EおよびZ)−2−(4−メトキシ
カルボニルフェニル)ビニルコピロリジンを得る.粗生
成物をn−ヘキサンと酢酸エチルとの混液(4:1−2
:1)を溶出液としてシリカゲル(1kg)のカラムを
使用することにより分離して、(2S.4R)−1−第
三級ブトキシ力ルボニル−4−( 4−クロロフェニル
スルホニルアミノ)−2−[(Z)−2−(4−メトキ
シカルボニルフェニル)ビニル]ピロリジン(ZM性体
、15. 98 g、より小なる極性)を白色粉木とし
て、(2!3.4R)−1−第三級プトキシ力ルボニル
−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−2−
[(E)−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)ヒ
ニル]ピロリジン( EA性体、21、 94 g、よ
り大なる極性)を白色粉末として得る。
11艷主 トリフェニル−(4−メトキシカルボニルベンジル)ホ
スホニウム−クロリド( 88.49g )のテトラヒ
ドロフラン( 500m11 )中懸濁液に水素化ナト
リウム(4.75g)を水浴中冷却下少量ずつ分割して
カロえ、混合物を水浴中1時間攪拌する.生成する黄色
懸濁液に、(2S.4R)−1−第三級プトキシ力ルボ
ニル−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−
2−ホルミルピロリジン(70.0g)のテトラヒドロ
フラン( 200m11 )溶液を水浴中冷却下に滴下
し、混合物を水浴中1時間攪拌する.混合物に塩化アン
モニウム飽和水溶液( 50mQ )および酢酸エチル
(1.54)を加え、溶液を順次水および食塩水で洗浄
する.有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下に留去して、粗製(2S.4R)−;1−第三級ブト
キシ力ルボニル−4−(4−クロロフェニルスルホニル
アミノ)−2−[(EおよびZ)−2−(4−メトキシ
カルボニルフェニル)ビニルコピロリジンを得る.粗生
成物をn−ヘキサンと酢酸エチルとの混液(4:1−2
:1)を溶出液としてシリカゲル(1kg)のカラムを
使用することにより分離して、(2S.4R)−1−第
三級ブトキシ力ルボニル−4−( 4−クロロフェニル
スルホニルアミノ)−2−[(Z)−2−(4−メトキ
シカルボニルフェニル)ビニル]ピロリジン(ZM性体
、15. 98 g、より小なる極性)を白色粉木とし
て、(2!3.4R)−1−第三級プトキシ力ルボニル
−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−2−
[(E)−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)ヒ
ニル]ピロリジン( EA性体、21、 94 g、よ
り大なる極性)を白色粉末として得る。
ス」1九体
mp−4 178−179℃
’H−NMR(CDCl2) 59prn :
1.29 (9H,s)、 1B−2,3<2
H,m)、 3.26 (1)1.m)、 3.5
1 (IH,dd。
1.29 (9H,s)、 1B−2,3<2
H,m)、 3.26 (1)1.m)、 3.5
1 (IH,dd。
J=6. ILHz)、 3.89 (IH,m)
、 3.93 (3)!。
、 3.93 (3)!。
s)、 4.78 (IH,m)、 5.10 (
18,m)、 5.60(LH,driJ=9. 1
1.5Hz)、 6.48 <1)1.d。
18,m)、 5.60(LH,driJ=9. 1
1.5Hz)、 6.48 <1)1.d。
J=11.5Hz)、 7.2−7.4 <2H,m
)、 7.48 (2H。
)、 7.48 (2H。
d、J=8.5)1z)、 7.82 <2H,d
、J:8.5)tz)。
、J:8.5)tz)。
8.02 (2)!、dJ=8.5Hz>1m停
mp : 164−165℃
IH−NMR(CDCl2)δppm : 1.39
(9H,s)、 1.9−2.2(2H,m)、 3
.24 (IH,dd、J=S、 LIHz>、
3.55(LH,dd、J=6. 11.5Hz)、
3.91 (31,s)。
(9H,s)、 1.9−2.2(2H,m)、 3
.24 (IH,dd、J=S、 LIHz>、
3.55(LH,dd、J=6. 11.5Hz)、
3.91 (31,s)。
3.8−4.0 <Ltt、m)、 4.49
(ILm)、 4.91(IH,m)、 6.L2
(IH,dd、J=6.5. 15.5Hz)。
(ILm)、 4.91(IH,m)、 6.L2
(IH,dd、J=6.5. 15.5Hz)。
7.37 (2H,d、J=8.5Hz)、 7.5
0 <2H,d。
0 <2H,d。
J=8.5Hz)、 7.82 (2H,d、J4.
5Hz>、 7.97(2B、 d、 J=8.51
(z) 製」自i匹 製造例9と同様にして下記化合物を得る。
5Hz>、 7.97(2B、 d、 J=8.51
(z) 製」自i匹 製造例9と同様にして下記化合物を得る。
(2S、4R)−1−第三級ブトキシ力、ルボニルー4
−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−2−[(
Z)−2−(3−メトキシカルボニルフェニル)ビニル
コビロリジン。
−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−2−[(
Z)−2−(3−メトキシカルボニルフェニル)ビニル
コビロリジン。
mp : 154−156℃
IH−NMR(CDCl2)δppm : 1.’2g
<9H,s)、 1.8−2.1(2)1.m)、
3.30 (IH,dd、J−5,12Hz>、3.5
6(11(、dd、J=6. 12Hz)、 3.8
9 <LH,m)、 3.93(3H,s)、
4.79 (LH,m)、 4.93 (IH,
d。
<9H,s)、 1.8−2.1(2)1.m)、
3.30 (IH,dd、J−5,12Hz>、3.5
6(11(、dd、J=6. 12Hz)、 3.8
9 <LH,m)、 3.93(3H,s)、
4.79 (LH,m)、 4.93 (IH,
d。
J=7Hz>、 5.58 (IH,dd、J=9.1
2.5Hr)。
2.5Hr)。
6.48 (LH,d、J:12.5Hz>、 7.3
−7.5 (4H。
−7.5 (4H。
m)、 7.83 (2H,d、J=8.5)tz)、
7.92 (2)t、m)(2S、4R)−1−第三
級ブトキシ力ルボニル−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−2−[(E)−2−(3−メトキシカ
ルボニルフェニル)ヒニル]ピロリジン。
7.92 (2)t、m)(2S、4R)−1−第三
級ブトキシ力ルボニル−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−2−[(E)−2−(3−メトキシカ
ルボニルフェニル)ヒニル]ピロリジン。
mp : 126−128℃
IH−NMR(CDCl2) S ppm 腓
40 (9H,s)、 1.8−2.1(21
,m)、 3.24 (LH,ddJ=5.5. 1
1Hz)。
40 (9H,s)、 1.8−2.1(21
,m)、 3.24 (LH,ddJ=5.5. 1
1Hz)。
3.57 (11(、dd、J=6. 11Hz)、
3.92 <3)1.s)。
3.92 <3)1.s)。
3.97 (LH,m)、 4.49 (LH,m)
、 4.88 (LH。
、 4.88 (LH。
m)、 6.09 (IH,dd、C6,5,16H
z)、 6.43(1)1.d、に16Hz)、
7.49 (LH,tJ=7.5Hz)。
z)、 6.43(1)1.d、に16Hz)、
7.49 (LH,tJ=7.5Hz)。
7.4−7.6 (3H,m>、 7.33 (
2H,d、J=8.5Hz)。
2H,d、J=8.5Hz)。
7.92 (IH,d、J=7)1z)、 8.03
(IH,s)泉111u (1)(2S、4R)−1−第三級ブトキシ力ルボニル
−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−2−
[(Z)−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)ビ
ニルコビロリジン(L5.5g)の90%トリフルオロ
酢酸水溶/&(toomu )中溶液を室温で30分間
攪拌し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をクロロホルム
(200Iu11 )中に懸濁し、溶液を炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液でpH8に調整する。有機層を分取し
て食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧下に留去し、残渣の固体を濾取して、(2S、4
R)−4−(4−’70ロフェニルスルホニルアミノ)
−2−[(Z)−2−(4−メトキシカルボニルフェニ
ル)ビニルコビロリジンc 11.9g )を白色粉末
として得る。
(IH,s)泉111u (1)(2S、4R)−1−第三級ブトキシ力ルボニル
−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−2−
[(Z)−2−(4−メトキシカルボニルフェニル)ビ
ニルコビロリジン(L5.5g)の90%トリフルオロ
酢酸水溶/&(toomu )中溶液を室温で30分間
攪拌し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をクロロホルム
(200Iu11 )中に懸濁し、溶液を炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液でpH8に調整する。有機層を分取し
て食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧下に留去し、残渣の固体を濾取して、(2S、4
R)−4−(4−’70ロフェニルスルホニルアミノ)
−2−[(Z)−2−(4−メトキシカルボニルフェニ
ル)ビニルコビロリジンc 11.9g )を白色粉末
として得る。
mp : 189−190℃
’H−NMR(CDCl2) l; ppm :
1.7−2.2 (2H,m)、 2.66(I
H,dd、J=4.5. 11.5)1z)、 3.
18 <IH,dd。
1.7−2.2 (2H,m)、 2.66(I
H,dd、J=4.5. 11.5)1z)、 3.
18 <IH,dd。
J=6.11.5Hz)、 3.88 (LH,m)、
3.93 (3H。
3.93 (3H。
s)、 4.08 (IH,m)、 5.6L (LH
,dd、J=9.5゜11.5)1z)、 6.52
(LH,dJJl、5)1z)、 7.28<2H,d
、J=8.5Hz)、 7.49 (IH,d、J
=8.5Hz>。
,dd、J=9.5゜11.5)1z)、 6.52
(LH,dJJl、5)1z)、 7.28<2H,d
、J=8.5Hz)、 7.49 (IH,d、J
=8.5Hz>。
7.80 (LH,d、J=8.5Hz>、 8.
00 (2H,d。
00 (2H,d。
J=8.5Hz>
製造例11(1>と同様にして下記化合物を得る。
(2) (2S、4 R)−4−(4−クロロフェニル
スルホニルアミノ)−z−[(z)−z−1−メトキシ
カルボニルフェニル)ビニル]ピロリジン。
スルホニルアミノ)−z−[(z)−z−1−メトキシ
カルボニルフェニル)ビニル]ピロリジン。
IH−NMR(CDCl2)δppm : 1.75
(IH,dd、J=7.5゜14)1z)、 1.91
(LH,m)、 2.74 (1)L、dd。
(IH,dd、J=7.5゜14)1z)、 1.91
(LH,m)、 2.74 (1)L、dd。
J=5. 12Hz)、 3.26 (LH,dd
、−J=6. 12Hz>。
、−J=6. 12Hz>。
3.90 (LH,m)、 3.92 (3H,
s)、 4.13 (18゜m)、 5.62
(LH,dd、J=9.5. 12Hz)、 6.5
1(LH,d、J=12Hz)、 7.3−7.5
(58,m)、 7.7−8.0 (3H,m) 製造例12 (4−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウム冒
プロミド(13,3g)のテトラヒドロフラン(som
Q)およびヘキサメチルホスホルアミド(zoma )
の混合物中懸濁液に、テトラヒドロフラン中リチウムビ
ス(トリメチルシリル)アミド溶液(60111Q、1
M溶液)を0℃で加え、溶液を室温で1時間攪拌する。
s)、 4.13 (18゜m)、 5.62
(LH,dd、J=9.5. 12Hz)、 6.5
1(LH,d、J=12Hz)、 7.3−7.5
(58,m)、 7.7−8.0 (3H,m) 製造例12 (4−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウム冒
プロミド(13,3g)のテトラヒドロフラン(som
Q)およびヘキサメチルホスホルアミド(zoma )
の混合物中懸濁液に、テトラヒドロフラン中リチウムビ
ス(トリメチルシリル)アミド溶液(60111Q、1
M溶液)を0℃で加え、溶液を室温で1時間攪拌する。
溶液を一25°Cに冷却後、これに(2S、4R)−1
−第三級、ブトキシカルボニル−4−(4−クロロフェ
ニルスルホニルアミノ)−2−ホルミルピロリジン(3
,89g)のテトラヒドロフラン(20ffLIl )
溶液を滴下し、溶液を一20℃ないし一25℃で30分
間攪拌する。水(100mQ )および酢酸エチル(1
0011111)を溶液に加え、水層を分取する。水層
をIN塩酸でp)12に調整し、酢酸エチル(200証
)で抽出する。有機層を水で2回、次いで食塩水で洗浄
して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去
して残渣をシリカゲル(150g)カラムを使用するク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメータメール
との混液、(30:1)で溶出して、(2S、4R)−
1−第三級ブトキシ力ルボニル−2−[(Z)−5−カ
ルボキシ−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニ
ルスルホニルアミノ)ピロリジン(2,98g)を無色
油状物として得る。
−第三級、ブトキシカルボニル−4−(4−クロロフェ
ニルスルホニルアミノ)−2−ホルミルピロリジン(3
,89g)のテトラヒドロフラン(20ffLIl )
溶液を滴下し、溶液を一20℃ないし一25℃で30分
間攪拌する。水(100mQ )および酢酸エチル(1
0011111)を溶液に加え、水層を分取する。水層
をIN塩酸でp)12に調整し、酢酸エチル(200証
)で抽出する。有機層を水で2回、次いで食塩水で洗浄
して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去
して残渣をシリカゲル(150g)カラムを使用するク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメータメール
との混液、(30:1)で溶出して、(2S、4R)−
1−第三級ブトキシ力ルボニル−2−[(Z)−5−カ
ルボキシ−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニ
ルスルホニルアミノ)ピロリジン(2,98g)を無色
油状物として得る。
IH−NMR(CDCl2)δppm : 1.42
(9H,s)、 L、S−1,8(3)1.m)、 2
.0−2.2 (3H,n+)、 2.35−2.45
(2H,m>、 3.3−3.45 (2H,m)、
3.84 (LH。
(9H,s)、 L、S−1,8(3)1.m)、 2
.0−2.2 (3H,n+)、 2.35−2.45
(2H,m>、 3.3−3.45 (2H,m)、
3.84 (LH。
m)、 5.2−5.45 <2)1.m)、
5.75 −(ブロード、IH)賑mす (2S、4R)−1−第三級プトキシ力ルボニル−2−
[(Z)−5−カルボキシ−1−ペンテニル]−4−(
4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ピロリジン(2
,90g)の塩化水素を飽和したメタノール(5011
9)溶液を室温で一夜攪拌し、溶媒を減圧下に留去する
。残渣をクロロホルム(50mQ )に溶解し、溶液を
順次炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄
する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下に留去して、(2S、4R)−4−(4−クロロフェ
ニルスルホニルアミノ)−2−[:(Z)−5−メトキ
シカルボニル−1−ペンテニルコピロリジン(2,28
g)を淡褐色油状物として得る。
5.75 −(ブロード、IH)賑mす (2S、4R)−1−第三級プトキシ力ルボニル−2−
[(Z)−5−カルボキシ−1−ペンテニル]−4−(
4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ピロリジン(2
,90g)の塩化水素を飽和したメタノール(5011
9)溶液を室温で一夜攪拌し、溶媒を減圧下に留去する
。残渣をクロロホルム(50mQ )に溶解し、溶液を
順次炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄
する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下に留去して、(2S、4R)−4−(4−クロロフェ
ニルスルホニルアミノ)−2−[:(Z)−5−メトキ
シカルボニル−1−ペンテニルコピロリジン(2,28
g)を淡褐色油状物として得る。
IH−NMR(CDC13) l; ppm :C6−
1,9(m、J=4Hz)。
1,9(m、J=4Hz)。
2.05−2.15 (2H,m)、 2.32 (2
8,t。
8,t。
Jニア、5Hz)、 2.72 (IH,dd、J=4
.12Hz)。
.12Hz)。
3.23 (IH,dd、、C6,12Hz)、 3.
69 <3)1.s)。
69 <3)1.s)。
3.85 (IH,m)、 4.00 (IH,
q、C7Hz)、 5.3−5.5 (2H,m>、
7.51 (2H,d、J=8.5Hz)。
q、C7Hz)、 5.3−5.5 (2H,m>、
7.51 (2H,d、J=8.5Hz)。
7、83 (2H,d、J=8゜5Hz)スJ■11
(1)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシカルボニ
ル−1−ペンテニル]ピロリジン(1,00g)、塩化
3−ピフリル・塩酸塩(509mg)およびトリエチル
アミノ(0,4319)のテトラヒドロフラン(25I
IIQ)中温合物を48時間還流し、溶液をクロロホル
ム(4011111)で希釈する。溶液を順次次酸水素
ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄し、有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、
残渣をシリカゲル(50g)カラムを使用するクロマト
グラフィーに付シ、クロロホルムとメタノールとの混液
(100:1)で溶出して、(25,4R)−4−(4
−クロロフェニルスルホニルアミノ)−2−[(Z)−
5−メトキシカルボニル−1−ペンテニル]−1−(3
−ピリジルメチル)ピロリジン(700mg)を淡褐色
油状物として得る。
ホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシカルボニ
ル−1−ペンテニル]ピロリジン(1,00g)、塩化
3−ピフリル・塩酸塩(509mg)およびトリエチル
アミノ(0,4319)のテトラヒドロフラン(25I
IIQ)中温合物を48時間還流し、溶液をクロロホル
ム(4011111)で希釈する。溶液を順次次酸水素
ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄し、有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、
残渣をシリカゲル(50g)カラムを使用するクロマト
グラフィーに付シ、クロロホルムとメタノールとの混液
(100:1)で溶出して、(25,4R)−4−(4
−クロロフェニルスルホニルアミノ)−2−[(Z)−
5−メトキシカルボニル−1−ペンテニル]−1−(3
−ピリジルメチル)ピロリジン(700mg)を淡褐色
油状物として得る。
IHNMR(CDC13) 8 ppm ’ 1−6−
19 (3H1m)r 2. Q−2,15(3H,m
)、 2.32 (2H,t、J=7.5)1z)。
19 (3H1m)r 2. Q−2,15(3H,m
)、 2.32 (2H,t、J=7.5)1z)。
3.05−3.2 (2H,m)、 3.42 (18
,q。
,q。
J=7.5Hz)、 3.67 (3H,s)、 3.
65−3.8 (2H。
65−3.8 (2H。
m>、 3.8g (IH,d、J:13.5Hz)、
5.2−5.4(2)1.m>、 5.54 (1)
1.m)、 7.22 <LH,m)。
5.2−5.4(2)1.m>、 5.54 (1)
1.m)、 7.22 <LH,m)。
7.47 (2H,d、J:8.5)tz)、 7.5
8 (ILm)。
8 (ILm)。
7.79 (2H,d、J=8.5Hz)、 8.45
−8.55 (2Hm) 実施例1〈1〉と同様にして下記化合物を得る。
−8.55 (2Hm) 実施例1〈1〉と同様にして下記化合物を得る。
(2)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシカルボニ
ル−1−ペンテニル>1−(2−ピリジルメチル)ピロ
リジン。
ホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシカルボニ
ル−1−ペンテニル>1−(2−ピリジルメチル)ピロ
リジン。
IH−NMR(CDCl2) I ppm : 1.5
5−1.70 <2H,m)。
5−1.70 <2H,m)。
1.75−1.85 (2H,m)、 1.9−2.0
5 (2H,m)。
5 (2H,m)。
2.22 (2H,tJ=7Hz)、 2.34 (L
H,dd、J=5゜10)1z)、 3.23 (LH
,dd、J=6.5.10Hz>。
H,dd、J=5゜10)1z)、 3.23 (LH
,dd、J=6.5.10Hz>。
3.54 (LH,d、J:15Hz)、 3.66
(3H,s)、 3.67(LH,m)、 3.73
<IH,m)、 4.OL (IH,d。
(3H,s)、 3.67(LH,m)、 3.73
<IH,m)、 4.OL (IH,d。
J=15Hz)、 5.27 (IH,t、J=10H
z)、 5.48(IH,dt、J=7.5.10Hz
)、 6.80 (IH,d。
z)、 5.48(IH,dt、J=7.5.10Hz
)、 6.80 (IH,d。
J:8Hz>、 7.15−7.25 (2H,m)、
7.4−7.8(5H,m)、 8.57 (1)1
.m)(3)(2S、4 R)−4−(4−クロロフェ
ニルスルホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシ
カルボニル−1−ペンテニル]−1−(4−ピリジルメ
チル)ピロリジン。
7.4−7.8(5H,m)、 8.57 (1)1
.m)(3)(2S、4 R)−4−(4−クロロフェ
ニルスルホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシ
カルボニル−1−ペンテニル]−1−(4−ピリジルメ
チル)ピロリジン。
’H−NMR(CDC13) E ppm ’ L、S
−1,9(4H,m)、2.0−2.15 <2H,m
)、 2.31 (2H,t、c7Hz>、 3
.05−3.15 (2H,m)、 3.42 <I
H,m)、 3.67 (18゜m)、 3.68
(3M、s、)、 3.77 <ILm)、−3,85
(IH,d、に14Hz>、 5.2−5.4 (2
1(、m)、 5.51<L)1.dt、J=7.5
. lO,5Hz)、 7.16 (2H,d。
−1,9(4H,m)、2.0−2.15 <2H,m
)、 2.31 (2H,t、c7Hz>、 3
.05−3.15 (2H,m)、 3.42 <I
H,m)、 3.67 (18゜m)、 3.68
(3M、s、)、 3.77 <ILm)、−3,85
(IH,d、に14Hz>、 5.2−5.4 (2
1(、m)、 5.51<L)1.dt、J=7.5
. lO,5Hz)、 7.16 (2H,d。
J=5.5Hz>、 7.44 (2H,d、J=8
.5Hz)、 7.78(2H,d、J=8.5Hz
>、 8.49 (2H,d、J=5.5Hz)(4
)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルスルホニ
ルアミノ)−2−[(Z)−2=、(4メトキシカルボ
ニルフエニル)ビニル]−1−(3−ピリジルメチル)
ピロリジン。
.5Hz)、 7.78(2H,d、J=8.5Hz
>、 8.49 (2H,d、J=5.5Hz)(4
)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルスルホニ
ルアミノ)−2−[(Z)−2=、(4メトキシカルボ
ニルフエニル)ビニル]−1−(3−ピリジルメチル)
ピロリジン。
IH−NMR(CDCl2) 8 ppm : 1.9
−2.2 (3)1.m)、 3.10<1)1.t、
J=8)1z)、 3.14 (IH,d、J=1
3.5Hz)。
−2.2 (3)1.m)、 3.10<1)1.t、
J=8)1z)、 3.14 (IH,d、J=1
3.5Hz)。
3.57 (LH,q、J=9Hz)、 3.80
(LH,d。
(LH,d。
J:13.5Hz)、 3.82 (1)1.m)、
3.95 (3H,s)。
3.95 (3H,s)。
5.32 <LH,ブロード)、 5.66 (
IH,dd、J=9゜11Hz>、 6.62 (d、
J=11Hz)、 7.1−7.2 (3H。
IH,dd、J=9゜11Hz>、 6.62 (d、
J=11Hz)、 7.1−7.2 (3H。
m>、 7.4−7.5 (3H,m)、 7.76
(2H,d。
(2H,d。
J=9Hz)、 7.98 (2H,d、J:8Hz>
、 8.35 (IH。
、 8.35 (IH。
m)、 8.44 (LH,m)
(5)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−2−[(Z)−2−(3メトキシカル
ボニルフエニル)ビニル]−1−(3−ピリジルメチル
)ピロリジン。
ホニルアミノ)−2−[(Z)−2−(3メトキシカル
ボニルフエニル)ビニル]−1−(3−ピリジルメチル
)ピロリジン。
IH−NMR(CDCl2)δppm : 1.9−2
.2 (3H,m)、 3.0−3.15 <2)1.
m>、 3.56 (LH,q、J=8Hz)、 3.
Q3(IH,dJ=13.5Hz>、 3.86 (I
H,m)、 3.92(3H,s)、 5.45 (I
H,d、J=8Hz)、 5.62 (LH。
.2 (3H,m)、 3.0−3.15 <2)1.
m>、 3.56 (LH,q、J=8Hz)、 3.
Q3(IH,dJ=13.5Hz>、 3.86 (I
H,m)、 3.92(3H,s)、 5.45 (I
H,d、J=8Hz)、 5.62 (LH。
dd、J=9.5.11Hz)、 6.62 (IH,
dJ=11Hz)。
dJ=11Hz)。
7.15 (IH,dd、J=4.5.7Hz)、 7
.3−7.5(5H,m)、 7.7−8.0 (4H
,m)、 8.37 (LH,m>。
.3−7.5(5H,m)、 7.7−8.0 (4H
,m)、 8.37 (LH,m>。
8.44 (IH,m)
火JU1又
(1)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトギシカルボニ
ル−1−ペンテニル]−1−(3−ピリジルメチル)ピ
ロリジン(670mg)のメタノール(511111>
とIN水酸化ナトリウム水溶液(3ml )との混合物
溶液を室温で4時間攪拌する。溶液ヲ10%塩酸でpH
5に調整してクロロホルムで抽出し、有機溶液を食塩水
で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウムで゛乾燥し、溶媒
を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル(20g)カラ
ムを使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
とメタノールとの混液(20:1)で溶出して、(2s
。
ホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトギシカルボニ
ル−1−ペンテニル]−1−(3−ピリジルメチル)ピ
ロリジン(670mg)のメタノール(511111>
とIN水酸化ナトリウム水溶液(3ml )との混合物
溶液を室温で4時間攪拌する。溶液ヲ10%塩酸でpH
5に調整してクロロホルムで抽出し、有機溶液を食塩水
で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウムで゛乾燥し、溶媒
を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル(20g)カラ
ムを使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
とメタノールとの混液(20:1)で溶出して、(2s
。
4R)−2−[(Z)−5−カルボキシ−1−ペンテニ
ル]−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−
1−(3−ピリジルメチル)ピロリジン(408g)を
淡黄色無定形固体として得る。
ル]−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−
1−(3−ピリジルメチル)ピロリジン(408g)を
淡黄色無定形固体として得る。
’H−NMR(CDC13) S ppm =
1.6−1.75 (289m)、 1.8
−1.9 (2H,m)、 2.1−2.25 (2H
,m)、 2.38(2H,n+)、 3.13
<LH,dd、J=7.5. 10Hf)。
1.6−1.75 (289m)、 1.8
−1.9 (2H,m)、 2.1−2.25 (2H
,m)、 2.38(2H,n+)、 3.13
<LH,dd、J=7.5. 10Hf)。
3.41 (LH,d、J=13.5Hz)、 3.6
7 (LH,q。
7 (LH,q。
J−8Hz>、 3゜82 (IH,m)、 3.94
(IH,d。
(IH,d。
J=13.5Hz>、 5.36 (IH,t、JJO
Hz)、 5.62(it(、dt、J=10.0.5
1(z)、 7.34 (IH,m)。
Hz)、 5.62(it(、dt、J=10.0.5
1(z)、 7.34 (IH,m)。
7.42 (2H,d、J=8.5Hz>、 7.
74 (LH,m)。
74 (LH,m)。
7.76 (2H,dJ=8.5Hz>、 8.45−
8.55 (2H。
8.55 (2H。
m)
実施例2<1〉と同様にして下記化合物を得る。
(2) (2s、aR)−z−(、(z)−s−カルボ
キレ−1−ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルス
ルホニルアミノ)−1−(2−ピリジルメチル)ピロリ
ジン。
キレ−1−ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルス
ルホニルアミノ)−1−(2−ピリジルメチル)ピロリ
ジン。
(3> (zs、aR)−2−[(z)−s−カルボキ
シ−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−1−(4−ピリジルメチル)ピロリジ
ン。
シ−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−1−(4−ピリジルメチル)ピロリジ
ン。
(4)(2S、4R)−2−[(Z)−2−(4−カル
ボキシフェニル)ビニル]−4−(4−クロロフェニル
スルホニルアミノ)−1−(3−ピリジルメチル)ピロ
リジン。
ボキシフェニル)ビニル]−4−(4−クロロフェニル
スルホニルアミノ)−1−(3−ピリジルメチル)ピロ
リジン。
1)1−NMR(DMSO−da) 8 ppffi
’ 1.80 (2)t、t。
’ 1.80 (2)t、t。
J=6.5112)、 1.90 (LH,t、J=8
.5Hz)、 2.83(IH,t、J=8.5Hz)
、 3.12 (11,d。
.5Hz)、 2.83(IH,t、J=8.5Hz)
、 3.12 (11,d。
J=13.5Hz)、 3.35−3.65 (3H,
m)、 3.68(It(、d、J=13.51(Z)
、 5.62 (1)1.dd、J=11.5゜9
Hz)、 6.62 (IH,d、J=11.51(Z
>、 7.24(LH,dd、J:4.5.7.5t4
z)、 7.31 (2H,d。
m)、 3.68(It(、d、J=13.51(Z)
、 5.62 (1)1.dd、J=11.5゜9
Hz)、 6.62 (IH,d、J=11.51(Z
>、 7.24(LH,dd、J:4.5.7.5t4
z)、 7.31 (2H,d。
J=7.5Hz)、 7.44 <1)1.d、J=7
.5Hz)、 7.62(2H,d、C8,5Hz)、
7.88 (2H,d、J=8.5Hz>。
.5Hz)、 7.62(2H,d、C8,5Hz)、
7.88 (2H,d、J=8.5Hz>。
7.94 (2H,d、J=7.5Hz)、 8.0
3 (IH,m)。
3 (IH,m)。
8.28 (18,s)、 8.39 (LH,dJ
=4.5Hz>(5)(2S、4R)−2−[(Z)−
2−(3−カルボキシフェニル)ビニル]−4−(4−
クロロフェニルスルホニルアミノ)−1−(3−ピリジ
ルメチル)ピロリジン。
=4.5Hz>(5)(2S、4R)−2−[(Z)−
2−(3−カルボキシフェニル)ビニル]−4−(4−
クロロフェニルスルホニルアミノ)−1−(3−ピリジ
ルメチル)ピロリジン。
IH−NMR(DMSO−da)εppm : 1.7
8 (2H,t。
8 (2H,t。
J=6.5Hz)、 1.90 (LH,t、J=8.
5Hz>、 2’、72(IH,t、J=8゜5Hz)
、 3.13 (IH,d。
5Hz>、 2’、72(IH,t、J=8゜5Hz)
、 3.13 (IH,d。
J:13.5Hz)、 3.3−3.6 (2H,m)
、 3.72 (IH。
、 3.72 (IH。
d、J=13.5Hz)、 5.60 (LH,dd、
J=11.5..9Hz)、 6.62 (IH,d、
J=11.5Hz>、 7.20(IH,dd、J=4
.7.5Hz>、 7.4−7.6 (38,m>。
J=11.5..9Hz)、 6.62 (IH,d、
J=11.5Hz>、 7.20(IH,dd、J=4
.7.5Hz>、 7.4−7.6 (38,m>。
7.64 (2H,d、J=8Hz)、 7.75−7
.9 (4H,m)。
.9 (4H,m)。
8.06 (IH,d、J=7.5Hz)、 8.27
(LH,a+)。
(LH,a+)。
8.38 (LH,m)
ス」C1互
(1)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボキシ
−1−ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルスルホ
ニルアミノ)−1−(3−ピリジルメチル)ピロリジン
(104mg)の酢酸エチル(5mll)i液に、酢酸
エチル中IN塩化水素(0,25+1111 )を加え
、沈殿する褐色固体を濾取し、真空乾燥シテ、(2S、
4R)−2−[(Z)−5−カルボキシ−1−ペンテニ
ル]−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−
1−(3−ピリジルメチル)ピロリジン・塩酸塩(tO
Omg)を褐色粉末として得る。
−1−ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルスルホ
ニルアミノ)−1−(3−ピリジルメチル)ピロリジン
(104mg)の酢酸エチル(5mll)i液に、酢酸
エチル中IN塩化水素(0,25+1111 )を加え
、沈殿する褐色固体を濾取し、真空乾燥シテ、(2S、
4R)−2−[(Z)−5−カルボキシ−1−ペンテニ
ル]−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−
1−(3−ピリジルメチル)ピロリジン・塩酸塩(tO
Omg)を褐色粉末として得る。
IH−NMR(C20−DCI)Sppm : 1.5
−165 (2H,m)。
−165 (2H,m)。
1.95−2.15 (4H,m)、 2.24 (2
H,t。
H,t。
J=6.5H1>、 3.18 (IH,dd、J=5
.5゜12.5Hz)、 3.60 (IH,dd、J
ニア、5.12.5Hz)。
.5゜12.5Hz)、 3.60 (IH,dd、J
ニア、5.12.5Hz)。
4.02 (IH,m)、 4.5−4.7 (2H,
m)、 5.33(IH,t、に10Hz)、 5.8
3 (IH,dt、J=10゜11.5Hz)、 7.
51 (2H,dJ=8Hz)、 7.83(2H,d
、J=8Hz)、 8.08 (IH,dd、J=5.
5゜8H2)、 8.63 (IH,l11)、
8.82 (IH,d。
m)、 5.33(IH,t、に10Hz)、 5.8
3 (IH,dt、J=10゜11.5Hz)、 7.
51 (2H,dJ=8Hz)、 7.83(2H,d
、J=8Hz)、 8.08 (IH,dd、J=5.
5゜8H2)、 8.63 (IH,l11)、
8.82 (IH,d。
J=5.5Hz)、 8.90 (LH,s)実施例
3(1)と同様にして下記化合物を得る。
3(1)と同様にして下記化合物を得る。
(2)ls、4R)−z−[(Z)−s−カルボキシ−
1−ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルスルホニ
ルアミノ)−1−(2−ピリジルメチル)ピロリジン・
塩酸塩。
1−ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルスルホニ
ルアミノ)−1−(2−ピリジルメチル)ピロリジン・
塩酸塩。
IH−NMR(C20−DCl) Sppm : 1.
4−1.6 (2)!、m)。
4−1.6 (2)!、m)。
1.85−2.05 (4H,m>、 2.17 (2
H,t、JニアHz)。
H,t、JニアHz)。
3.20 (1)1.dd、J=5.12.5Hz)、
3.62 (IH。
3.62 (IH。
dd、J=8.12.5Hz)、 3.94 (LH,
m)、 4.5−4.65 (3H,m)、 5.21
(LH,t、J=10Hz)。
m)、 4.5−4.65 (3H,m)、 5.21
(LH,t、J=10Hz)。
5.77 (IH,dt、J=7.510Hz)、 7
.44 (2H,d。
.44 (2H,d。
J=8.5Hz)、 7.68 (2H,d、J:8.
5Hz>、 7.85−7.95 (2H,m)、 8
.41 (IH,dt、 J=1゜8.5Hz)、 8
.70 (LH,m)(3)(2S、4R)−2−[(
Z)−5−カルボキシ−1−ペンテニル]−4”−(4
−クロロフェニルスルホニルアミノ)−L−(4−ピリ
ジルメチル)ピロリジン・塩酸塩。
5Hz>、 7.85−7.95 (2H,m)、 8
.41 (IH,dt、 J=1゜8.5Hz)、 8
.70 (LH,m)(3)(2S、4R)−2−[(
Z)−5−カルボキシ−1−ペンテニル]−4”−(4
−クロロフェニルスルホニルアミノ)−L−(4−ピリ
ジルメチル)ピロリジン・塩酸塩。
’H−NMR(C20−DCI) S ppm ’ 1
−45−1゜55 (2H,m)。
−45−1゜55 (2H,m)。
1.85−2.0 (4H,m>、 2.13 (2
H,t。
H,t。
J=7.5Hz>、 3.04 (LH,dd、J=
5.5. 12Hz)。
5.5. 12Hz)。
3.49 (IH,dd、J=7.5. 12Hz>、
3.91 (LH。
3.91 (LH。
m)、 4.4−4.65 (3H,m)、 5.
23 (IH,t。
23 (IH,t。
J=10!(z)、 5.75 (LH,dt、J=
LO,7,5Hz>。
LO,7,5Hz>。
7.40 <28.dJ=8.5Hz>、 7.6
2 (2H,d。
2 (2H,d。
J=8.5Hz>、 7.97 (2H,d、J=6
.5Hz>、 8.70(2H,d、J=6.5H2
) 籠J1生り 製造例12と同様にして下記化合物を得る。
.5Hz>、 8.70(2H,d、J=6.5H2
) 籠J1生り 製造例12と同様にして下記化合物を得る。
(1)(2S、4R)−1=第三級ブトキシカルボニル
ー2−[(Z)−4−カルボキシ−1−ブテニル]−4
−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ピロリジン
。
ー2−[(Z)−4−カルボキシ−1−ブテニル]−4
−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ピロリジン
。
’)i−NtlR(CDCl2)εppm : 1.4
0 (9H,s)、 1.7−i、85 (3H,m>
、 2.3−2.5 (4H,m)、 3.3−3.4
5 (2H,m)、 3.85 (IH,m>、 5.
28 (1)1゜tJ=10)1z)、 5.42 (
LH,dt、J=10.7Hz)。
0 (9H,s)、 1.7−i、85 (3H,m>
、 2.3−2.5 (4H,m)、 3.3−3.4
5 (2H,m)、 3.85 (IH,m>、 5.
28 (1)1゜tJ=10)1z)、 5.42 (
LH,dt、J=10.7Hz)。
7.50 (2[(、d、J=8.5Hz)、 7.8
3 (2H,d。
3 (2H,d。
J=8.5Hz>
(2)(2S、4R)−1−第三級プトキシ力ルボニル
−2−[(Z)−5−カルボキーシー1−ペンテニルコ
ー4−フェニルスルホニルアミノピロノシン。
−2−[(Z)−5−カルボキーシー1−ペンテニルコ
ー4−フェニルスルホニルアミノピロノシン。
’H−NMR
(CDCl2) If; ppm ’ 1.40 (9
H,s)、1.6−1.8(3H,m)、 2.05
−2.2 <3H,m)、 2.38 (2H,
t。
H,s)、1.6−1.8(3H,m)、 2.05
−2.2 <3H,m)、 2.38 (2H,
t。
J=7Hz)、 3.29 (IH,dd、J=3.
11Hz>、 3.42(1)1.dd、J=5.
5. 11Hz>、 3.85 (IH,m)。
11Hz>、 3.42(1)1.dd、J=5.
5. 11Hz>、 3.85 (IH,m)。
4.58 (IH,m)、 5.2−5.45 (
2H,m)、 5.77(IH,d、J=6Hz)、
7.5−7.65 (3)1.m)、8.85−8
.95 (2H,a+) 製J11亜 製造例13と同様にして下記化合物を得る。
2H,m)、 5.77(IH,d、J=6Hz)、
7.5−7.65 (3)1.m)、8.85−8
.95 (2H,a+) 製J11亜 製造例13と同様にして下記化合物を得る。
(1)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−2−[(Z)−4−メトキシカルボニ
ル− (2)(2S.4R)−2−[(Z)−5−メトキシカ
ルボニル−1−ペンテニル]−4−フェニルスルホニル
アミノピロリジン。
ホニルアミノ)−2−[(Z)−4−メトキシカルボニ
ル− (2)(2S.4R)−2−[(Z)−5−メトキシカ
ルボニル−1−ペンテニル]−4−フェニルスルホニル
アミノピロリジン。
1)1−NMR (CDCl2) S ppnn ’
1.55−1.6 (3H.m)。
1.55−1.6 (3H.m)。
1、82 (IH.dddJ=3. 7. 14
Hz)、 2.09(2H,q.J=7.5Hz>、
2.29 (2H.t.C7.5Hz>。
Hz)、 2.09(2H,q.J=7.5Hz>、
2.29 (2H.t.C7.5Hz>。
2、73 (LH.dd.J=4. LIHz>、
3.21 (11,dd。
3.21 (11,dd。
J:5.5. 11Hz)、 3.67 (3)
(、s)、 3.85 (IH。
(、s)、 3.85 (IH。
m>、 4.02 (IH.q,J47.5Hz)、
5.25−5.5(2)1.m)、7.45−7.
6 (3H.m>、 7.85−7.9(2H,m
> ス」CM+± 実施例1(1)と同様にして下記化合物を得る。
5.25−5.5(2)1.m)、7.45−7.
6 (3H.m>、 7.85−7.9(2H,m
> ス」CM+± 実施例1(1)と同様にして下記化合物を得る。
(1)( 2 S.4 R)−4−( 4−クロロフェ
ニルスルホニルアミノ)−2−4(Z)−5−メトキシ
カルボニル−1−ベンヂニル]−1−(2−キノリルメ
チル)ピロリジン。
ニルスルホニルアミノ)−2−4(Z)−5−メトキシ
カルボニル−1−ベンヂニル]−1−(2−キノリルメ
チル)ピロリジン。
IH−NMR (CDC13) S ppffi :
15−1.65 <2H.m)、 1.8−2.05
(4H.m>、 2.18 (2H.t.J=7Hz>
。
15−1.65 <2H.m)、 1.8−2.05
(4H.m>、 2.18 (2H.t.J=7Hz>
。
2、41 (LH.dd.J=4.5, 10.5
Hz>、 3、26<LH.dd.J=6. 10.
5Hz)、 3.62 (3H.s)。
Hz>、 3、26<LH.dd.J=6. 10.
5Hz)、 3.62 (3H.s)。
3、6−3.95 (3)1.m)、 4.17 (L
H.d.C15Hz)。
H.d.C15Hz)。
5、29 (1)!,tJ=10Hz>、 5.5
0 (LH,m)。
0 (LH,m)。
6、34 (LH.d.J=7.5Hz)、 7.
3−7.4 (2B,m)。
3−7.4 (2B,m)。
7、4−7.6 (2)1,m)、 7.7−7、8
5 (4H.m)。
5 (4H.m)。
8、11 (IH.dJ=8.5Hz>、 8.2
1 (LH.d。
1 (LH.d。
J=8.5Hz)
(2)(2S.4R)−1−(2−ベンゾチアゾノルメ
チル)−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)
−2−[ (Z)−5−メトキシカルボニル−1−ペン
テニル]ピロリジン。
チル)−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)
−2−[ (Z)−5−メトキシカルボニル−1−ペン
テニル]ピロリジン。
1)1−NMR (CDCl2) Spprn : 1
.59 (2H,m)、 1.7−2.0(4H.m>
、 2.08 (2)1,t.、C7)1z)、 2.
55 (LH。
.59 (2H,m)、 1.7−2.0(4H.m>
、 2.08 (2)1,t.、C7)1z)、 2.
55 (LH。
dd,J=4. 10Hz)、 3.40 (IH.d
d.J:6。
d.J:6。
10Hz)、 3.62 (3H.s)、 3.92
(2H.m>。
(2H.m>。
4、05 (LH.dJ=16Hz>、 4.26 (
IH.d。
IH.d。
J=16Hz>、 5.27 (IH,t,J−10H
z)、 5.53(tH.dt,に10. 7)1z)
、 6.96 (LH,d。
z)、 5.53(tH.dt,に10. 7)1z)
、 6.96 (LH,d。
J:8Hz)、 7.35−7.55 (4H.m)、
7.78 <2H。
7.78 <2H。
d,J=8.5)1z)、 7.88 <LH.dJ=
8Hz)、 8.17(LH. d, J=8Hz) (3)(2S.4R)−1−(2−ベンゾオキサゾリル
メチル)−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ
)−2−[(Z)−5−メトキシカルボニル−1−ペン
テニル]ピロリジン。
8Hz)、 8.17(LH. d, J=8Hz) (3)(2S.4R)−1−(2−ベンゾオキサゾリル
メチル)−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ
)−2−[(Z)−5−メトキシカルボニル−1−ペン
テニル]ピロリジン。
IH−NMR(CDCI3) 8 ppm : 1.6
0 (2)1.m)、 1.7−2.0(4H,m>、
2.11 <2H,t、J=7)1z)、 2
.57 (IH。
0 (2)1.m)、 1.7−2.0(4H,m>、
2.11 <2H,t、J=7)1z)、 2
.57 (IH。
dd、J=2.1OHz)、 3.40 <LH,dd
、J=7゜10Hz)、 3.61 (3H,s)、
3.90 (2H,m)。
、J=7゜10Hz)、 3.61 (3H,s)、
3.90 (2H,m)。
3.99 (LH,d、J=16Hz)、 4.18
(LH,d。
(LH,d。
J46Hz)、 5.27 (1B、t、J:1OHz
)、 5.53(IH,dt、J=10.7Hz)、
7.3−7.5 (4)1.m)。
)、 5.53(IH,dt、J=10.7Hz)、
7.3−7.5 (4)1.m)。
7.50 (LH,m)、 7.76 (IH,d、J
=8.5Hz)。
=8.5Hz)。
7.80 (LH,a+)
(4)(23,4R)−2−[(Z)−5−メトキシカ
ルボニル−1−ペンテニルコー4−フェニルスルホニル
アミノ−1−(3−ピリジルメチル)ピロリジン。
ルボニル−1−ペンテニルコー4−フェニルスルホニル
アミノ−1−(3−ピリジルメチル)ピロリジン。
IH−NMR(CDCI3)εppm +、1.65−
2.0 (5H,m)。
2.0 (5H,m)。
2.08 (2H,qJ4Hz)、 2.30 (2H
,t。
,t。
J=7Hz)、 3.07 (IH,t、J=8Hz)
、 3.12(LH,d、J=13.5Hz)、 3
.35 (ILq、J−81(z)。
、 3.12(LH,d、J=13.5Hz)、 3
.35 (ILq、J−81(z)。
3.69 (3)1.s)、 3.77 (LH,m)
、 3.85 <LM。
、 3.85 <LM。
d、J=13.5Hz)、5.18 (1)1.dJ
=8Hz>。
=8Hz>。
5.28 (IH,t、J=LOHz)、 5.5
2 (LH,dt。
2 (LH,dt。
J=LQ、 7Hz)、 7.21 (IH,dd
、、C4,5,L7Hz)。
、、C4,5,L7Hz)。
7.45−7.55 (4H,m)、 7.8−7.
85 (28,m)。
85 (28,m)。
8.42 (LH,m)、 8.47 (LH,m)
x】U乱立 <1)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−2−[:(Z)−5−メトキシカルボ
ニル−1−ペンテニル]ピロリジン(356mg)およ
びニコチンアルデヒド(98,6mg )のメタ/−ル
(5mQ)中温合物に、酢酸(0,1m11)および水
素化シアノホウ素ナトリウム(58n+g)を加え、混
合物を室温で3時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液(20+1111 )を溶液に加え:水溶液をク
ロロホルム(50m1l )で抽出する。有機層を食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
下に留去し、残渣をシリカゲル(LOg)カラムを使用
するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノ
ールとの混液(99:1)で溶出して、(2S、4R)
−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−2〜
[(Z)−5−メトキシカルボニル−1−ペンテニルコ
−1−(3−ピリジルメチル)ピロリジン(340mg
)を得る。
x】U乱立 <1)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−2−[:(Z)−5−メトキシカルボ
ニル−1−ペンテニル]ピロリジン(356mg)およ
びニコチンアルデヒド(98,6mg )のメタ/−ル
(5mQ)中温合物に、酢酸(0,1m11)および水
素化シアノホウ素ナトリウム(58n+g)を加え、混
合物を室温で3時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液(20+1111 )を溶液に加え:水溶液をク
ロロホルム(50m1l )で抽出する。有機層を食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
下に留去し、残渣をシリカゲル(LOg)カラムを使用
するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノ
ールとの混液(99:1)で溶出して、(2S、4R)
−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−2〜
[(Z)−5−メトキシカルボニル−1−ペンテニルコ
−1−(3−ピリジルメチル)ピロリジン(340mg
)を得る。
実施例5(1)と同様にして下記化合物を得る。
(2)(2S、4R)−1−ベンジル−4−(4−クロ
ロフェニルスルホニルアミノ)−2−[(Z)5−メト
キシカルボニル−1−ペンテニル]ピロリジン。
ロフェニルスルホニルアミノ)−2−[(Z)5−メト
キシカルボニル−1−ペンテニル]ピロリジン。
’)l−NMR(CDCI3>εppm : 1.5−
2.0 (5H,m)、 2.07<28.q、J=6
.5Hz>、 2.31 (2H,t、J=6.5Hz
)。
2.0 (5H,m)、 2.07<28.q、J=6
.5Hz>、 2.31 (2H,t、J=6.5Hz
)。
3.0−3.2 (2H,m>、 3.33 (LH,
q、J=8.5Hz)。
q、J=8.5Hz)。
3.68 (3H,s)、 3.63 (LH,m)、
3.86 (IH。
3.86 (IH。
d、J=12.5H2)、 4.96 (IH,d、J
=8.5Hz)。
=8.5Hz)。
5.31 (IH,dd、J=9.5.10.5)IZ
)、 5.53(1)1.dt−、J=L0.5.7.
5)1z)、 7.1−7.3 (5B。
)、 5.53(1)1.dt−、J=L0.5.7.
5)1z)、 7.1−7.3 (5B。
m)、 7.44 (2H,d、J:8.5Hz)、
7.77 (2H。
7.77 (2H。
d、 J:8.5k)
(3)(23,4R)−1−(4−クロロフェニルメチ
ル)−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−
2−[(Z)−5−メトキシカルボニル−1−ペンテニ
ル]ピロリジン。
ル)−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−
2−[(Z)−5−メトキシカルボニル−1−ペンテニ
ル]ピロリジン。
IH−NMR(CDCI 3) &ppm :
1.6−2.0 (5Lm)、 2.−08(2H
,m)、 2.28 (2H,t、J=7.()Hz)
、 3.04(2H,m)、 3.32 (LH,q、
J=7Hz)、 3.68 (LH。
1.6−2.0 (5Lm)、 2.−08(2H
,m)、 2.28 (2H,t、J=7.()Hz)
、 3.04(2H,m)、 3.32 (LH,q、
J=7Hz)、 3.68 (LH。
m)、 3.69 (3H,s)、 3.82 (
LH,d。
LH,d。
J=12.5)1z)、 4.83 (LH,d、J
=7.5Hz)、 5.29(IH,t、J=10H
z)、 5.50 (LH,dt、J=10゜8Hz
)、 712 (2H,d、J=8Hz)、 7.
32 (2H,d。
=7.5Hz)、 5.29(IH,t、J=10H
z)、 5.50 (LH,dt、J=10゜8Hz
)、 712 (2H,d、J=8Hz)、 7.
32 (2H,d。
J=8Hz)、 7.48 (2H,d、J=8.
51(z)、 7.79(2H,d、 J=8.5H
z) (4)(23,4R)−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシカルボニ
ル−1−ペンテニル]−1−(4−メチルフェニルメチ
ル)ピロリジン。
51(z)、 7.79(2H,d、 J=8.5H
z) (4)(23,4R)−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシカルボニ
ル−1−ペンテニル]−1−(4−メチルフェニルメチ
ル)ピロリジン。
IH−NMR(CDCl2) S ppm : 1.6
−1.8 (4H,m)、 1.8−2.0 (2H,
m)、 2.0−2.2 (2H,+m)、 2.1−
2.4(38,m)、 2.34 (3)!、s)、
2.9−3.1 (2H,m)。
−1.8 (4H,m)、 1.8−2.0 (2H,
m)、 2.0−2.2 (2H,+m)、 2.1−
2.4(38,m)、 2.34 (3)!、s)、
2.9−3.1 (2H,m)。
3.29 (IH,q、J=9Hz>、 3.68 (
3H,s)、 3.10<1)1.m) 3.82 (
IH,d、J=13Hz>、 4.85 (IH。
3H,s)、 3.10<1)1.m) 3.82 (
IH,d、J=13Hz>、 4.85 (IH。
m)、 5.32 (IH,d、J=10Hz>、 5
.52 (IH,dt。
.52 (IH,dt。
J=11.7.5Hz)、 7.0−7.15 (4H
,m)、 7.54(LH,d、J=9Hz>、 7.
76 (2)1.d、J=9Hz)<5)(2S、4R
)−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−2
−[(Z)−5−メトキシカルボニル− メトキシフェニルメチル)ピロリジン。
,m)、 7.54(LH,d、J=9Hz>、 7.
76 (2)1.d、J=9Hz)<5)(2S、4R
)−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−2
−[(Z)−5−メトキシカルボニル− メトキシフェニルメチル)ピロリジン。
IH−NMR (CDCl2) ε ppm
: 1.6−1.9 (5H,m−)、 2.
05−2、15 (2H.m)、 2.30 (2H,
t,J=7.5Hz>3、00 (IH.dJ=13H
z)、 3。06 (1)1.dd。
: 1.6−1.9 (5H,m−)、 2.
05−2、15 (2H.m)、 2.30 (2H,
t,J=7.5Hz>3、00 (IH.dJ=13H
z)、 3。06 (1)1.dd。
J:10. 7.5Hz)、 3.29 (IH,q,
に9Hz)3、69 <38,s)、 3.7−3
.85 (2)1,m)、 3.80(3H,s)
、 4.84 (18,dJ=7.5Hz)、 5.3
0(18,t.J=10Hz>、 5.52 (IH.
dt.J−10。
に9Hz)3、69 <38,s)、 3.7−3
.85 (2)1,m)、 3.80(3H,s)
、 4.84 (18,dJ=7.5Hz)、 5.3
0(18,t.J=10Hz>、 5.52 (IH.
dt.J−10。
7、5Hz)、 6.81 (2H.dJ=9Hz>、
7.09 (2)1。
7.09 (2)1。
d.J=9Hz)、 7.45 (2H.d,に9Hz
)、 7.77(2H,d.J=9Hz) (6)(2S,4R)−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−1?−(3.4−ジクロロフェニルメ
チル)−2−[(Z)−5−メトキシカルボニル−1−
ペンテニル]ピロリジン。
)、 7.77(2H,d.J=9Hz) (6)(2S,4R)−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−1?−(3.4−ジクロロフェニルメ
チル)−2−[(Z)−5−メトキシカルボニル−1−
ペンテニル]ピロリジン。
’l(−NMR (CDCl2) S ppm :C6
−2.0 (5H.m)、 2.0−2、15 (2H
.m)、 2.30 (2H.t,J=7Hz)、 3
.04(LH,dJ=14Hz)、 3.09 (LH
,dd,J=7.5。
−2.0 (5H.m)、 2.0−2、15 (2H
.m)、 2.30 (2H.t,J=7Hz)、 3
.04(LH,dJ=14Hz)、 3.09 (LH
,dd,J=7.5。
10Hz)、 3.35 (LH,qJ=10Hz>、
3.67 (3H。
3.67 (3H。
s)、 3.73 (IH.m)、 3.80 (l)
1.d.J=14Hz)。
1.d.J=14Hz)。
4、80 (LH.d.J=7.5Hz)、 5.2
7 (11,d。
7 (11,d。
J=11)1z)、 5.53 (LH.dt.J=
11. 7.5Hz)。
11. 7.5Hz)。
7、02 (IH,dd.J=3. 10Hz)、
7.2−7.4 (2H。
7.2−7.4 (2H。
m)、 7.47 (2H.d,J=9Hz>、
7.78 (2)1.d。
7.78 (2)1.d。
J=9Hz)
(7)(2S.4R)−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−2−[: (Z)−5−メトキシカル
ボニル− フェニルフェニルメチル)ピロリジン。
ホニルアミノ)−2−[: (Z)−5−メトキシカル
ボニル− フェニルフェニルメチル)ピロリジン。
1)1−NMR (CDCl2) S ppm : 1
.6−1.8 (3H.m)、 1.95<LH.m)
、 2.08 (2H.+n)、 2.31
<IH.t。
.6−1.8 (3H.m)、 1.95<LH.m)
、 2.08 (2H.+n)、 2.31
<IH.t。
J=7.5Hz)、 3.11 (IH,d.J=14
)1z)、 3.15<IH.t.JニアHz)、
3.36 (1)1.qJ=7.5Hz)。
)1z)、 3.15<IH.t.JニアHz)、
3.36 (1)1.qJ=7.5Hz)。
3、71 (LH.s)、 3。85 (IH.m)、
3.91 (IH。
3.91 (IH。
dJ=14Hz)、 4.80 (1)1,d,J=7
.5Hz)、 5.34(LH.t.、J=10Hz)
、 5.55 (1)1.dt,J:10。
.5Hz)、 5.34(LH.t.、J=10Hz)
、 5.55 (1)1.dt,J:10。
7、5Hz>、 7.C9 (2H,d.J=9Hz)
、 7.3−7.65(9)1.m)、 7.83 (
2H.d.、C9Hz)(8)(2S.4R)−4−(
4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−1−(4−シ
アノフェニル゛メチル)−2−[ (Z)−5−メトキ
シカルボニル−1−ペンテニル]ピロリジン。
、 7.3−7.65(9)1.m)、 7.83 (
2H.d.、C9Hz)(8)(2S.4R)−4−(
4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−1−(4−シ
アノフェニル゛メチル)−2−[ (Z)−5−メトキ
シカルボニル−1−ペンテニル]ピロリジン。
IH−NMR (CDC13)δppm : 1.55
−1.80 (4H,m)。
−1.80 (4H,m)。
1、9−2.15 (3)1,m)、 2.30 (2
)1.t。
)1.t。
J=7.5Hz)、 3.08 (IH.m>、 3.
I5 (LH.d。
I5 (LH.d。
J=14Hz)、 3.38 (IH.q.J−9Hz
)、 3.69(3H,s)、 3.76 (IH
,m)、 3.92 (IH.d。
)、 3.69(3H,s)、 3.76 (IH
,m)、 3.92 (IH.d。
J=14Hz)、 5.00 (LH.m)、 5.2
5 (IH.dd。
5 (IH.dd。
J=10. 11Hz>、 5.53 (11,dtJ
=10。
=10。
7、5Hz>、 7、32 (2H,dJ=9Hz)、
7.46 (2H。
7.46 (2H。
d.J=9Hz)、 7.59 (2H,d.J=
9Hz>、 7778(2H.d.J=91(Z) (9)(2S.4R)−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−1−(2−ヒドロキシフェニルメチル
)−2−[ (Z)−5−メトキシカルボニル−1−ペ
ンテニル]ピロリジン。
9Hz>、 7778(2H.d.J=91(Z) (9)(2S.4R)−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−1−(2−ヒドロキシフェニルメチル
)−2−[ (Z)−5−メトキシカルボニル−1−ペ
ンテニル]ピロリジン。
’H−NMR (CDCl2) 8 1)pm : L
.S−175 (2H,m)。
.S−175 (2H,m)。
1、87 (2H.m)、 2.05 (2H−t,−
J’7Hz>、 2.16(18,m>、 2.28
(2H,t,J=77(z)、 3.23 (LH。
J’7Hz>、 2.16(18,m>、 2.28
(2H,t,J=77(z)、 3.23 (LH。
d、J=13Hz)、3.25 (LH,dd、に6.
11Hz)。
11Hz)。
3.52 (IH,q、J=7.5Hz>、 3.7
2 (3H,s)。
2 (3H,s)。
3.81 (LH,m)、 4.17 (LH,d
、J−13Hz)。
、J−13Hz)。
5.32 (IH,t、J=lOHz>、 5.61
(IH,dt、J:6゜7.5Hz)、 6.7
7 (21(、d、J=9Hz)、 6゜91 (
1)1゜d、に7Hz)、 7.14 (LH,dt
、J=7.1Hz>、 7.47(2H,d、J=9
Hz)、 7.78 (2H,d、J=9Hz)(10
)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルスルホニ
ルアミノ)−2−[(z)−5−メトキシカルボニル−
1−ペンテニル]−1−(2−チェニルメデル)ピロリ
ジン。
(IH,dt、J:6゜7.5Hz)、 6.7
7 (21(、d、J=9Hz)、 6゜91 (
1)1゜d、に7Hz)、 7.14 (LH,dt
、J=7.1Hz>、 7.47(2H,d、J=9
Hz)、 7.78 (2H,d、J=9Hz)(10
)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルスルホニ
ルアミノ)−2−[(z)−5−メトキシカルボニル−
1−ペンテニル]−1−(2−チェニルメデル)ピロリ
ジン。
’H−NMR(CDC13) 8 ppmt ’ 1.
6−1.9 (4Lal)、2.05−2.15 (3
H,m)、 2.30 (2H,t、J=7.5Hz)
。
6−1.9 (4Lal)、2.05−2.15 (3
H,m)、 2.30 (2H,t、J=7.5Hz)
。
3.19 (1B、dd、 に7.5.1OHz>、
3.39 (18゜q、J=7.5Hz)、 3.47
(IH,d、J=15Hz>、 3.68(3H,s
)、 3.80 (IH,m)、 3.96 (LH,
d。
3.39 (18゜q、J=7.5Hz)、 3.47
(IH,d、J=15Hz>、 3.68(3H,s
)、 3.80 (IH,m)、 3.96 (LH,
d。
J=15H!>、 4.82 (IH,ブロード
s)、 5.30 (18゜t、J=10)1z)
、 5.54 (LH,dt、JJO,7,5Hz)。
s)、 5.30 (18゜t、J=10)1z)
、 5.54 (LH,dt、JJO,7,5Hz)。
s、80 (LH,d、J:5Hz>、 6.92 (
IH,ddJ=5゜3.5Hz)、 7.20 (IH
,dd、J=1.5Hz>、 7.56(2M、d、J
=9Hz)、 7.78 (2M、d、J=9Hz)
(11)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルス
ルホニルアミノ)−1−(2−フリルメチル)−2−[
(Z)−5−メトキシカルボニル−1−ペンテニル]ピ
ロリジン。
IH,ddJ=5゜3.5Hz)、 7.20 (IH
,dd、J=1.5Hz>、 7.56(2M、d、J
=9Hz)、 7.78 (2M、d、J=9Hz)
(11)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルス
ルホニルアミノ)−1−(2−フリルメチル)−2−[
(Z)−5−メトキシカルボニル−1−ペンテニル]ピ
ロリジン。
’H−NMR (CDC13) 6 ppm :1.6
(、95 (5H,m)、 2.0−2.15 (2H
.m>、 2.30 (28,t,J=7.5Hz)。
(、95 (5H,m)、 2.0−2.15 (2H
.m>、 2.30 (28,t,J=7.5Hz)。
3、15−3.4 (3H.m)、 3.68 (3H
.s)、 3.78(LH,d.J−15Hz)、 3
.81 (1)1.m)、 4.82(IH.d.J=
9Hz)、 5.27 (LH.t.J=10Hz>。
.s)、 3.78(LH,d.J−15Hz)、 3
.81 (1)1.m)、 4.82(IH.d.J=
9Hz)、 5.27 (LH.t.J=10Hz>。
5、52 (IH,dt,J=10. 7.5Hz)、
6.11 (LH。
6.11 (LH。
s)、 6.30 (LH.s)、 7.34 (LH
.s)、 7.47(2H.d,J=9Hz)、 7.
78 (2H,d,J=9Hz)(12)(2S.4R
)−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−2
−[(Z)−5−メトキシカルボニル−1−ペンテニル
]−1−(2−ピラジニルメチル)ピロリジン。
.s)、 7.47(2H.d,J=9Hz)、 7.
78 (2H,d,J=9Hz)(12)(2S.4R
)−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−2
−[(Z)−5−メトキシカルボニル−1−ペンテニル
]−1−(2−ピラジニルメチル)ピロリジン。
IH−NMR (CDCl2) 8 ppm :1.6
−1.9 (4H.m)、 2.05(2H,m)、
2.25 (1)1.m)、 2.28 (2H.t。
−1.9 (4H.m)、 2.05(2H,m)、
2.25 (1)1.m)、 2.28 (2H.t。
J=6.5Hz>、 3.25 (IH.dd.J=1
0. 7.5Hz)。
0. 7.5Hz)。
3、51 (1)1,d.J=14Hz)、 3.
53 (IH.m)。
53 (IH.m)。
3、68 (3H.s)、 3.84 (LH.m)
、 4.02 (IR。
、 4.02 (IR。
d.J:14Hz>、 5.2−5.35 (2H.
m)、 5.52(LH.dt.J=10. 7H
z)、 7.47 (2H.d。
m)、 5.52(LH.dt.J=10. 7H
z)、 7.47 (2H.d。
J=8.5Hz)、 7.78 (2H.d,J=8
.5Hz)、 8.45−8、55 (3H.m) (13)(28.4R)−4−<4−クロロフェニルス
ルホニルアミノ)−1−へキシル−2−[(Z)−5−
メトキシカルボニル−1−ペンテニルコピロリジン。
.5Hz)、 8.45−8、55 (3H.m) (13)(28.4R)−4−<4−クロロフェニルス
ルホニルアミノ)−1−へキシル−2−[(Z)−5−
メトキシカルボニル−1−ペンテニルコピロリジン。
IH−NMR (CDC13) 8 ppm : 0.
87 (3H.e,J=7Hz>。
87 (3H.e,J=7Hz>。
1、2−1.4 <8H.m>、 1.6−1.8 (
4H.+n)、 1.9−2、1 (4H,m)、 2
.30 (2H.t.JニアHz)、 2.59(LH
.dt,J=7. 13Hz>、 3.C7 (
l)1.q。
4H.+n)、 1.9−2、1 (4H,m)、 2
.30 (2H.t.JニアHz)、 2.59(LH
.dt,J=7. 13Hz>、 3.C7 (
l)1.q。
J=8Hz)、 3.36 (IH.dd.J−7.5
. 10Hz)。
. 10Hz)。
3、70 (3H.s)、 3.80 <IH.m)、
4.86 (IH。
4.86 (IH。
ブロード)、 5.20 (LH.dd.J=10
. 11Hz>、 5.47(IH.dt,J=1
1. 7.5Hz)、 7.50 (2H.d。
. 11Hz>、 5.47(IH.dt,J=1
1. 7.5Hz)、 7.50 (2H.d。
J=9)1z)、 7.81 (21(、d.J−9H
z>(14)(2S.4R)−4−(4−クロロフェニ
ルスルホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシカ
ルボニル−1−ペンテニル]−1−(2−フェニルエチ
ル)ピロリジン。
z>(14)(2S.4R)−4−(4−クロロフェニ
ルスルホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシカ
ルボニル−1−ペンテニル]−1−(2−フェニルエチ
ル)ピロリジン。
IH−NHR (CDCl2) S ppm :C6−
1.85 (4H.m>、 2.0−2.1 (3H.
m>、 2.25−2.4 (3H,m)、 2.6−
2、75 (2H.m)、 2.85 (18,dd.
J=10。
1.85 (4H.m>、 2.0−2.1 (3H.
m>、 2.25−2.4 (3H,m)、 2.6−
2、75 (2H.m)、 2.85 (18,dd.
J=10。
13Hz)、 3.38 <LH.q,J=8Hz)、
3.43 (18。
3.43 (18。
dd,J=10. 7.5Hz>、 3.65 (3H
.s>、 3.81(LH,m>、 4.95 (LH
,d,Jニア、5Hz>、 5.21(IH.t.J=
10Hz)、 5.48 (11(、dt.J=10。
.s>、 3.81(LH,m>、 4.95 (LH
,d,Jニア、5Hz>、 5.21(IH.t.J=
10Hz)、 5.48 (11(、dt.J=10。
7、5Hz>、 7.05−7.35 (5H.m>、
7.50 (2)1。
7.50 (2)1。
d.J=9Hz)、 7.71 (2H.d,J:9H
z)(15)(2S.4R)−4−(4−クロロフェニ
ルスルホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシカ
ルボニル− フェニルプロピル)ピロリジン。
z)(15)(2S.4R)−4−(4−クロロフェニ
ルスルホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシカ
ルボニル− フェニルプロピル)ピロリジン。
’)l−NMR (CDC13) 8 ppm ’ 1
.6−1.85 (6H,m>。
.6−1.85 (6H,m>。
1、95−2.1 (4H.m)、 2、2g (2H
.t。
.t。
Jニア、5Hz>、 2.5−2.7 (3Hrm>、
3.C9 (IH。
3.C9 (IH。
q.J=9Hz)、 3.37 (LH,J=10.
7.5Hz)。
7.5Hz)。
3.68 (3H,s)、 3.80 (IH,m
>、 5.20 (IH。
>、 5.20 (IH。
tJ=10Hz)、 5.46 (IH,dd、、7
=7.5. 12Hz>。
=7.5. 12Hz>。
7.1−7.3 (5H,m>、 7.50 (2H
,d、J−9Hz)。
,d、J−9Hz)。
7.80 (2H,d、J=9Hz)(16)(2S
、4R)−4−(4−クロロフェニルスルホ、−ルアミ
ノ)−2−[(Z)−4−メトキシカルボニル−1−ブ
テニル]−1−(3−ピリジルメチル)ピロリジン。
、4R)−4−(4−クロロフェニルスルホ、−ルアミ
ノ)−2−[(Z)−4−メトキシカルボニル−1−ブ
テニル]−1−(3−ピリジルメチル)ピロリジン。
’)I−NMR(CDCl2) 8 ppm : 17
−1.9 (2H,m>、 2.00(LH,m)、
2.3−2.4 (48,m)、 3.08 (IH,
dd。
−1.9 (2H,m>、 2.00(LH,m)、
2.3−2.4 (48,m)、 3.08 (IH,
dd。
J=6.10Hz>、 3.13 (LH,d、J=1
4Hz>、 3.42<LH,q、J=9Hz>、 3
.66 (3H,s)、 3.78 (1)1゜m)、
3.35 (11,d、J:14Hz)、 5.24
(LH,d。
4Hz>、 3.42<LH,q、J=9Hz>、 3
.66 (3H,s)、 3.78 (1)1゜m)、
3.35 (11,d、J:14Hz)、 5.24
(LH,d。
J=7.5Hz)、 5.28 (IH,t、、Cl0
Hz)、 5.4−5.6 (IH,m)、 7.22
(LH,dd、J=5.7.5Hz>。
Hz)、 5.4−5.6 (IH,m)、 7.22
(LH,dd、J=5.7.5Hz>。
7.45 (2H,d、J=9)1z)、 7.5
6 <IH,m)、 7.78(21(、d、J=
9)1z)、 8.4−8.6 (2)i、m)去」0
江旦 (2S、4R)−1−ベンジル−4−(4−クロロフェ
ニルスルホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシ
カルボニル−1−ペンテニルコピUリジン(320mg
)のメタノール(5mQ )およびI N*酸化ナト
リウム水溶液(3mQ )の混合物溶液を室温で3時間
攪拌し、揮発性溶媒を減圧下に留去する。水(zom+
+ )を残渣に加え、水溶液をIN塩酸でp)[7に調
整する。沈殿する固体を濾取、真空乾燥して、(2S、
4R)−1−ベンジル−2−[(Z)−s−カルボキシ
−1−ペンテニル] −4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)ピロリジン(176a+g)を得る。
6 <IH,m)、 7.78(21(、d、J=
9)1z)、 8.4−8.6 (2)i、m)去」0
江旦 (2S、4R)−1−ベンジル−4−(4−クロロフェ
ニルスルホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシ
カルボニル−1−ペンテニルコピUリジン(320mg
)のメタノール(5mQ )およびI N*酸化ナト
リウム水溶液(3mQ )の混合物溶液を室温で3時間
攪拌し、揮発性溶媒を減圧下に留去する。水(zom+
+ )を残渣に加え、水溶液をIN塩酸でp)[7に調
整する。沈殿する固体を濾取、真空乾燥して、(2S、
4R)−1−ベンジル−2−[(Z)−s−カルボキシ
−1−ペンテニル] −4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)ピロリジン(176a+g)を得る。
mp:87−91℃
’H−NMR(CDCl2) 8 ppm : 1.7
1 (2)1.m)、2.02(2H,m)、 2.
17 (2H,m)、 2.26 (2H,t。
1 (2)1.m)、2.02(2H,m)、 2.
17 (2H,m)、 2.26 (2H,t。
J=6.5Hz>、 2.46 (IH,dd、、C5
,11Hz>。
,11Hz>。
3.10 (IH,dd、J=6.5.11)1z)、
3.65 (LH。
3.65 (LH。
d、J=12.5Hz)、 3.9−4.0 (2H,
m)、 4.11(1)1.m>、 5.45 (1)
1.t、J=10Hz)、 5.73(LH,dt、J
=10.7.5Hz)、 7.23 (5)1.s)、
7.38 (2H,d、J=8.5Hz)、 7.76
(2H,d。
m)、 4.11(1)1.m>、 5.45 (1)
1.t、J=10Hz)、 5.73(LH,dt、J
=10.7.5Hz)、 7.23 (5)1.s)、
7.38 (2H,d、J=8.5Hz)、 7.76
(2H,d。
J=8.5Hz)
スjlH江ヱ
実施例2(1)および6と同様にして下記化合物を得る
。
。
(1)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボキシ
−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスルホ
ニルアミノ)−4−(2−キノリルメチル)ピロリジン
。
−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスルホ
ニルアミノ)−4−(2−キノリルメチル)ピロリジン
。
’)I−NMR(CDCl2) 8 ppm : 1.
6−1.75 (2H,m)。
6−1.75 (2H,m)。
2.05−2.2 (4H,m)、 2.3−2.4
(2H,m)。
(2H,m)。
2.92 (LH,m>、 3.54 (IH,m)、
4.03 (IHlm>、 4.12 (IH,d、
J:14Hz)、 4.40 (IH,d。
4.03 (IHlm>、 4.12 (IH,d、
J:14Hz)、 4.40 (IH,d。
J=14Hz)、 4.48 (LH,m>、 5.5
−5.7 (2H。
−5.7 (2H。
m)、 7.35 (2H,dJ=8.5Hz)、 7
.5−7.85(6H,m)、 8.07 (LH
,d、J=8.5Hz>、 8.18(1B、 d、
J=8.5Hz> (2)(2S、4R)−1−(2−ベンゾオキサゾリル
メチル)−2−[: (Z)−5−カルボキシ1−ペン
テニル]−4−(4−’70ロフェニルスルホニルアミ
ノ)ピロリジン。
.5−7.85(6H,m)、 8.07 (LH
,d、J=8.5Hz>、 8.18(1B、 d、
J=8.5Hz> (2)(2S、4R)−1−(2−ベンゾオキサゾリル
メチル)−2−[: (Z)−5−カルボキシ1−ペン
テニル]−4−(4−’70ロフェニルスルホニルアミ
ノ)ピロリジン。
’H−NMR(CDCl2) l; ppm :
1.55−1.7 (2H,m)。
1.55−1.7 (2H,m)。
1.75−2.05 (4H,m)、 2.26 (
2H,t、J=7Hz>。
2H,t、J=7Hz>。
2.58 (IH,dd、に2. 10Hz>、 3
.44 <IH,dd。
.44 <IH,dd。
J=7. 10Hz)、 ’3.85−4.05 <2
H,m)、 3.97(IH,dJ=16Hz>、
4.12 (LH,d、J=16Hz>。
H,m)、 3.97(IH,dJ=16Hz>、
4.12 (LH,d、J=16Hz>。
5.28 (LH,t、J=10Hz>、 5.5
3 <IH,dt。
3 <IH,dt。
J:10. 7Hz)、 7.3−7.45 (4H
,m)、 7.52(IH,m>、 7.78 (I
H,d、J=8.5t(z>、 7.80(IH,m> (3)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボキン
−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスルホ
ニルアミノ)−1−(2−ピラジニルメチル)ピロリジ
ン。
,m)、 7.52(IH,m>、 7.78 (I
H,d、J=8.5t(z>、 7.80(IH,m> (3)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボキン
−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスルホ
ニルアミノ)−1−(2−ピラジニルメチル)ピロリジ
ン。
IH−NMR(CDCl2) Sppm :
1.66 (2H,IT+)、 1.87(2
H,m)、 2.LO(2H,m)、 2.3−2
.4 (3Lm)。
1.66 (2H,IT+)、 1.87(2
H,m)、 2.LO(2H,m)、 2.3−2
.4 (3Lm)。
3.21 (IH,m)、 3.57 (LH,d、J
=14Hz)。
=14Hz)。
3.68 <1)1.m)、 3.85 (IH,m)
、 4.02 (1)1゜d、J=14Hz)、 5.
30 (IH,t、J=10Hz)、 5.54<LH
,dt、J=10. 7)1z)、 7.45 (
2H,d。
、 4.02 (1)1゜d、J=14Hz)、 5.
30 (IH,t、J=10Hz)、 5.54<LH
,dt、J=10. 7)1z)、 7.45 (
2H,d。
J=8.5Hz)、 7.78 (2H,d、J4.5
1(z)、8.5−8.55 (2H,m)、 8.5
8 (IH,m)(4>(2S、4R)−2−[(Z)
−4−カルボキシ−1−ブテニル]−4−(4−クロロ
フェニルスルホニルアミノ)−1−(3−ピリジルメチ
ル)ピロリジン。
1(z)、8.5−8.55 (2H,m)、 8.5
8 (IH,m)(4>(2S、4R)−2−[(Z)
−4−カルボキシ−1−ブテニル]−4−(4−クロロ
フェニルスルホニルアミノ)−1−(3−ピリジルメチ
ル)ピロリジン。
IH−NMR<CDC13) l; 99m :
1.85 <2H,m)、 2.10(2H,m)
、 2.3−2.5 (4)1.m>、 3.05 (
LH,dd。
1.85 <2H,m)、 2.10(2H,m)
、 2.3−2.5 (4)1.m>、 3.05 (
LH,dd。
J=10.7Hz>、 3.28 <LH,d、、c1
3Hz>、 3.65(IH,q、J=9Hz)、 3
.70 (IH,m)、 3.82 (LH。
3Hz>、 3.65(IH,q、J=9Hz)、 3
.70 (IH,m)、 3.82 (LH。
dJ=13Hz)、 5.30 <IH,tJ=10H
z)、 5.58<IH,m)、 7.27 (LH,
l11>、 7.41 (2H,d。
z)、 5.58<IH,m)、 7.27 (LH,
l11>、 7.41 (2H,d。
J=9Hz)、 7.53 (IH,d、J=7.5H
z)、 7.76(2H,d、J=9Hz>、 8.3
5−8.5 (2Lm)(5)ls、4R)−z−[(
z)−s−カルボキシ−1−ペンテニル]−4−フェニ
ルスルホニルアミノ−1−(3−ピリジルメチル)ピロ
リジン。
z)、 7.76(2H,d、J=9Hz>、 8.3
5−8.5 (2Lm)(5)ls、4R)−z−[(
z)−s−カルボキシ−1−ペンテニル]−4−フェニ
ルスルホニルアミノ−1−(3−ピリジルメチル)ピロ
リジン。
IH−NMR(CDCl2) 8 ppm : 1.5
4 (2H,m>、 1.85(2H,m>、 2.1
4 (2H,m)、 2.2−2.4 (3H,m)。
4 (2H,m>、 1.85(2H,m>、 2.1
4 (2H,m)、 2.2−2.4 (3H,m)。
3.12 (LH,dd、J=7.9Hz)、 3.4
1 (LH,d。
1 (LH,d。
J:13.5Hz>、 3.68 (IH,m)、 3
.85 (IH,m)。
.85 (IH,m)。
3.96 (LH,d、J=13.5Hz>、 5.
36 (LH,t。
36 (LH,t。
J=10Hz>、 5.60 (IH,dt、J=l
O,7Hz>。
O,7Hz>。
7.30 (LH,dd、J=5. 7Hz)、
7.4−7.、巨5 (3)Lm)、 7.7−7
.8 (3H,m>、 8.4−8.5 (2H,m
)(6)(2S、4R)−2−[(Z)−5−2yルボ
キシ−1−ペンテニル]−1−(4−10ロフエニルメ
チル)−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)
ピロリジン。
7.4−7.、巨5 (3)Lm)、 7.7−7
.8 (3H,m>、 8.4−8.5 (2H,m
)(6)(2S、4R)−2−[(Z)−5−2yルボ
キシ−1−ペンテニル]−1−(4−10ロフエニルメ
チル)−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)
ピロリジン。
mp :84−86℃
IH−NMR(CDCl2) l; ppm ’: 1
.69 (2H1n+)、1.98(2H,m)、 2
.15 (2H,m)、 2.28 (2H,m)。
.69 (2H1n+)、1.98(2H,m)、 2
.15 (2H,m)、 2.28 (2H,m)。
2.43 (IH,dd、J=5. 11)1z)、
3.16 <LLm)。
3.16 <LLm)。
3.57 (LH,d、、CI2.5Hz>、 3.8
5−4.1 (3H。
5−4.1 (3H。
m)、 5.43 (IH,tJ=10Hz)、 5.
68 (IH,m)。
68 (IH,m)。
7.15−7.25 (4H劃)、 7.42 (2H
,d。
,d。
J=8.5Hz)、 7.77 (2H,d、J=8.
5Hz)(7)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カ
ルボキシ−1−ペンテニル]−4−(4−10ロブエニ
ルスルホニルアミノ)−1−(4−メチルブエニルメチ
ル)ピロリジン。
5Hz)(7)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カ
ルボキシ−1−ペンテニル]−4−(4−10ロブエニ
ルスルホニルアミノ)−1−(4−メチルブエニルメチ
ル)ピロリジン。
1H−NMR(CDC13) S ppffi : 1
.6−1.8 (2H,ra>、 C9−2,1(2H
,m)、 2.1−2.4 (4H,m)、 2.
31(3H,s)、2.43 (IH,dd、J=5
.LIHz>、3.05(LH,dd、J=7. 11
Hz)、 3.64 (LH,d。
.6−1.8 (2H,ra>、 C9−2,1(2H
,m)、 2.1−2.4 (4H,m)、 2.
31(3H,s)、2.43 (IH,dd、J=5
.LIHz>、3.05(LH,dd、J=7. 11
Hz)、 3.64 (LH,d。
J:13Hz>、3.93 (LH,d、J:13H
z)、3.95(LH,m)、 4.12 <LH,m
)、 5.45 (IH,t。
z)、3.95(LH,m)、 4.12 <LH,m
)、 5.45 (IH,t。
J=10Hz)、 5.74 (18,dt、J=1
0. 7.5Hz)。
0. 7.5Hz)。
7.08(2H,d、J=7Hz>、 7.15 (
2H,d、J=7Hz>。
2H,d、J=7Hz>。
7.40 (2H,d、J=9Hz>、 7.75
(28,d、J=9Hz)(8)(2S、4R) −2
−[(Z)−5−カルボキン−1−ペンテニル]−4−
(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−1−(4−
メトキシフェニルメチル)ピロリジン。
(28,d、J=9Hz)(8)(2S、4R) −2
−[(Z)−5−カルボキン−1−ペンテニル]−4−
(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−1−(4−
メトキシフェニルメチル)ピロリジン。
11(−NMR(CDCl2)δppm : L、6−
1.8 (2H,m)、 2.00(2H,m)、 2
.15−2.3 (4H,m)、 2.45 (11゜
dd、に5.12Hz)、 3.08 (1)!、dd
J=7.5Hz。
1.8 (2H,m)、 2.00(2H,m)、 2
.15−2.3 (4H,m)、 2.45 (11゜
dd、に5.12Hz)、 3.08 (1)!、dd
J=7.5Hz。
12Hz)、 3.59 (LH,d、J=13Hz)
、 3.78 (3H。
、 3.78 (3H。
s)、 3.82 (LH,d、J=13Hz)、 3
.95 (IH,m)。
.95 (IH,m)。
4.06 (LH,q、J=7.5Hz)、 5.42
(IHi。
(IHi。
J=10Hz>、 5.72 (IH,dt、J=10
.7.5Hz)。
.7.5Hz)。
6.80 (2H,d、J:9Hz)、 7.16
(2H,d。
(2H,d。
J=9Hz)、 7.40 (2M、d、J=9Hz
)、 7.77、(2H。
)、 7.77、(2H。
d、J=9Hz)
(9)(2S、4R) −2−[(Z)−5−カルボキ
シ−1−ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルスル
ホニルアミノ)−1−(3,4−’、;クロロプエニル
メチル)ピロリジン。
シ−1−ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルスル
ホニルアミノ)−1−(3,4−’、;クロロプエニル
メチル)ピロリジン。
IH−NMR(CDCl2) δ ppm :
1.6−175 (2H1IT+)−1,9−2,
05(2H,m)、 2.1’−2,25(2H,m)
。
1.6−175 (2H1IT+)−1,9−2,
05(2H,m)、 2.1’−2,25(2H,m)
。
2.3−2.45 (3H,m)、 3.17
(IH,m>、 3.42(LH,m)、 3.75
−4゜O(38,m>、 5.42 (IH,t。
(IH,m>、 3.42(LH,m)、 3.75
−4゜O(38,m>、 5.42 (IH,t。
J=10Hz>、 5.67 (IH,dt、、J=1
0.7Hz)、 7.1−7.4 (3H,m)、 7
.46 (2H,d、J=9Hz>、 7.78(2H
,d、J=9Hz) (10)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボキ
シ−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−1−(4−フェニルフェニルメチル)
ピロリジン。
0.7Hz)、 7.1−7.4 (3H,m)、 7
.46 (2H,d、J=9Hz>、 7.78(2H
,d、J=9Hz) (10)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボキ
シ−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−1−(4−フェニルフェニルメチル)
ピロリジン。
IH−NMR(CDCl2) 8 ppm : 1.5
5−L、8 (2H,m)。
5−L、8 (2H,m)。
1.85−2.0 (2H,m)、 2.15−2.3
(2H,m>。
(2H,m>。
2.3−2.4 (3H,m)、 3.11 (
LH,dd、J=7.5゜12Hz)、3.52 (L
H,d、J:13Hz>、3.8−4.0<3H,m>
、 5.40 (IH,t、に12Hz)、 5
.69<LH,dtJ=12. 7.5Hz)、 7
.15 (2H,d。
LH,dd、J=7.5゜12Hz)、3.52 (L
H,d、J:13Hz>、3.8−4.0<3H,m>
、 5.40 (IH,t、に12Hz)、 5
.69<LH,dtJ=12. 7.5Hz)、 7
.15 (2H,d。
J=9Hz)、 7.35−7.6 (9H,m)、
7.83 (2H,d。
7.83 (2H,d。
J=9Hz)
(11)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボキ
シ−1−ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルスル
ホニルアミノ)−1−(4−シアノフェニルメチル)ピ
ロリジン。
シ−1−ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルスル
ホニルアミノ)−1−(4−シアノフェニルメチル)ピ
ロリジン。
1)1−NMR(CDCl2)δppm : 1.67
(2H,m)、 1.88(2H,n+)、 2.
0−2.4 (5H,m)、 3.10 (LH
,m>。
(2H,m)、 1.88(2H,n+)、 2.
0−2.4 (5H,m)、 3.10 (LH
,m>。
3.36 (IH,d、J=14Hz)、 3.37°
(LH,m)。
(LH,m)。
3.70 (IH,m)、 3.85 (IH,m)、
3.95 (IH。
3.95 (IH。
d、J=14Hz)、 5.35 (IH,t、J:1
0Hz)、 5.62(IH,dt、J=10. 7.
5Hz)、 7.37 (2H,d。
0Hz)、 5.62(IH,dt、J=10. 7.
5Hz)、 7.37 (2H,d。
J=9Hz>、 7.43 (2H,d、J−9Hz>
、 7.56 (2H。
、 7.56 (2H。
d、J=9Hz>、 7.78 (2H,d、J:9H
z)(12)(2S、4R)−2−[:(Z)−5−カ
ルボキン−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニ
ルスルホニルアミノ)−1−(2−ヒドロキシフェニル
メチル)ピロリジン。
z)(12)(2S、4R)−2−[:(Z)−5−カ
ルボキン−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニ
ルスルホニルアミノ)−1−(2−ヒドロキシフェニル
メチル)ピロリジン。
IH−NMR(CDC13+CD30D) 、S pp
m 二l−6−1,75(2H9n+)、 2.0−2
.2 <48.m)、 2.33 (2H,t。
m 二l−6−1,75(2H9n+)、 2.0−2
.2 <48.m)、 2.33 (2H,t。
J=6.5Hz>、2.70 (LH,ddJ=5.5
.11Hz>。
.11Hz>。
3.41 (IH,dd、J=6.5.11Hz)、
3.64 (LH。
3.64 (LH。
d、に13Hz)、3.85−4.05 (2H,m)
、 4.77(IH,d、J43Hz>、 5.47
(IH,t、J=LOHz>。
、 4.77(IH,d、J43Hz>、 5.47
(IH,t、J=LOHz>。
5.73 (LH,dt、J=lO,7,5Hz>、
6.81 (28゜dj=7.5Hz>、 7.’lO
(IH,dd、J=7.5.1Hz)、7.21 (I
H,td、J=1.7.5Hz)、 7.48 (IH
,d。
6.81 (28゜dj=7.5Hz>、 7.’lO
(IH,dd、J=7.5.1Hz)、7.21 (I
H,td、J=1.7.5Hz)、 7.48 (IH
,d。
J=91(z)、 7.78 (LH,d、J:9Hz
)(13)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボ
キシ−1−ペンテニル]−4−(4−’70口フェニル
スルホニルアミノ)−1−(2−チエニルメチル)ピロ
リジン。
)(13)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボ
キシ−1−ペンテニル]−4−(4−’70口フェニル
スルホニルアミノ)−1−(2−チエニルメチル)ピロ
リジン。
IH−NMR(CDCl2) l; ppa+ ’ 1
6−1.85 (2H1m)、1.9−2.05 (2
H,m)、 2.1−2.25 (2H,m>、 2.
34(2H,tJ=7Hz)、 2.48 (LH,d
d、J=5゜11Hz>、 3.21 (1)1.dd
J=7.5.11)1z)、3.85(LH,d、J=
15Hz)、 3.85−3.95 (2H,m)。
6−1.85 (2H1m)、1.9−2.05 (2
H,m)、 2.1−2.25 (2H,m>、 2.
34(2H,tJ=7Hz)、 2.48 (LH,d
d、J=5゜11Hz>、 3.21 (1)1.dd
J=7.5.11)1z)、3.85(LH,d、J=
15Hz)、 3.85−3.95 (2H,m)。
4.08 (IH,d、J:15Hz)、 5.44
(IH,t。
(IH,t。
J=10Hz)、 5.70 (IH,dtJ=10
. 7.5Hz>。
. 7.5Hz>。
6.93 (2H,m>、 7.23 (LH,dd
、J=2. 4Hz)。
、J=2. 4Hz)。
7.42 (2H,d、J=91(z)、 7.78
(2H,dJ=9Hz)(14)(2S、4R)−2
−[(Z)−5−カルボキン−1−ペンテニル]−4−
(4−’70ロフェニルスルホニルアミノ)−1−(2
−フリルメチル)ピロリジン。
(2H,dJ=9Hz)(14)(2S、4R)−2
−[(Z)−5−カルボキン−1−ペンテニル]−4−
(4−’70ロフェニルスルホニルアミノ)−1−(2
−フリルメチル)ピロリジン。
’H−NMR(CDC13) l; ppo+ : 1
.6−1.75 (2H9m)、1g−2,95(2H
,m)、 2.1−2.2 <28.m)、 2
.25−2.4 (3H,m)、3.20 (LH,d
d、J=L1゜7.5Hz>、 3.51 (LH,d
、JJ4Hz>、3.6−4.0(3)1.m)、 5
.32 (IH,t、J=10Hz)、 5.65(L
H,dtJ=10.7.5Hz)、 6.19 (IH
,d。
.6−1.75 (2H9m)、1g−2,95(2H
,m)、 2.1−2.2 <28.m)、 2
.25−2.4 (3H,m)、3.20 (LH,d
d、J=L1゜7.5Hz>、 3.51 (LH,d
、JJ4Hz>、3.6−4.0(3)1.m)、 5
.32 (IH,t、J=10Hz)、 5.65(L
H,dtJ=10.7.5Hz)、 6.19 (IH
,d。
J:3Hz)、 6.30 (IH,dd、J=3.1
.5Hz>。
.5Hz>。
7.32 (LH,d、J:1.5Hz)、 7.43
(2H,d。
(2H,d。
J=9Hz)、 7.80 (2H,d、J:9Hz)
(15)(2S、4R)−2−[:(Z)−5−カルボ
キシ−1−ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルス
ルホニルアミノ)−1−へキシルピロリジン。
(15)(2S、4R)−2−[:(Z)−5−カルボ
キシ−1−ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルス
ルホニルアミノ)−1−へキシルピロリジン。
IH−NMR(CDCl2) S ppm : 0.8
3 (3H,t、J=7Hz>。
3 (3H,t、J=7Hz>。
1.15−1.35 (8H,m)、 15−1.
8 (4H,m)。
8 (4H,m)。
2.05−2.3 (5H,m)、 2.73 (LH
,m)、 3.06(IH,dd、J=4. 13Hz
>、 3.38 (18,dd。
,m)、 3.06(IH,dd、J=4. 13Hz
>、 3.38 (18,dd。
J=7. tOHz)、4.09 (LH,m)、 4
.35 (18,m)。
.35 (18,m)。
5.40 (LH,t、J=10Hz)、 5.79
(18,dt。
(18,dt。
J=10.7.5Hz>、 7.49 (LH,d、J
=9Hz)、7.85 (IH,d、J=9Hz> (16)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボキ
ン−1−ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルスル
ホニルアミノ)−1−(2−フェニルニブル)ピロリジ
ン。
=9Hz)、7.85 (IH,d、J=9Hz> (16)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボキ
ン−1−ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルスル
ホニルアミノ)−1−(2−フェニルニブル)ピロリジ
ン。
1)1−NMR(CDCl2)δppm : L、55
−1.8 (2H,m)、 2.0−2.35 (5
H,m)、 2.48 (LH,m)、 2.8
−3.L(4H,m>、 3.3−3.6 (2H,m
>、 4.15 (IH,m)。
−1.8 (2H,m)、 2.0−2.35 (5
H,m)、 2.48 (LH,m)、 2.8
−3.L(4H,m>、 3.3−3.6 (2H,m
>、 4.15 (IH,m)。
4.37 (LH,m)、 5.41 (IH,t、J
=10)1z)。
=10)1z)。
5.72 (LH,dt、J=lo、 7.5Hz>、
7.0−7.3(5H,m>、 7.45 (2H,
d、、C9Hz>、 7.81 (21゜d、J=9H
z> (17)(2S、4R)−2−[(Z)−5−1ルボキ
シー1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−1−(3−フェニルプロピル)ピロリ
ジン。
7.0−7.3(5H,m>、 7.45 (2H,
d、、C9Hz>、 7.81 (21゜d、J=9H
z> (17)(2S、4R)−2−[(Z)−5−1ルボキ
シー1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−1−(3−フェニルプロピル)ピロリ
ジン。
’H−NMR(CDCl2) 8 ppm : 1.5
−1゜8 (28,m)、 1.9−2.3 (7H,
m)、 2.55−2.65 (3H,m)、 2.9
1(2H,m)、 3.18 (IH,d、J=13H
z>、 3.63(LH,m)、 4.08 (IH,
m)、 4.48 (IH,m)。
−1゜8 (28,m)、 1.9−2.3 (7H,
m)、 2.55−2.65 (3H,m)、 2.9
1(2H,m)、 3.18 (IH,d、J=13H
z>、 3.63(LH,m)、 4.08 (IH,
m)、 4.48 (IH,m)。
5.51 (1M、t、J=10Hz)、 5.79
(IH,dt。
(IH,dt。
J:10.7.5Hz)、 7.05−7.3 <5H
,m)、 7.41(2H,d、J=9Hz>、 7.
81 (2H,d、J=9Hz)(18)(2S、4R
)−1−(2−ベンゾチアゾリルメチル)−2−[(Z
)−5−カルボキシ−1−ペンテニル]−4−(4−ク
ロロフェニルスルホニルアミノ)ピロリジン。
,m)、 7.41(2H,d、J=9Hz>、 7.
81 (2H,d、J=9Hz)(18)(2S、4R
)−1−(2−ベンゾチアゾリルメチル)−2−[(Z
)−5−カルボキシ−1−ペンテニル]−4−(4−ク
ロロフェニルスルホニルアミノ)ピロリジン。
X員A1
(29,4R)−1−(2−ベンゾチアゾリルメチル)
−2−[(Z)−5−カルボキシ−1−ペンテニル]−
4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ピロリジ
ンをIN水酸化ナトリウムに溶解し、溶液をダイヤイオ
ンHP−20のカラムに適用する。カラムを水洗、し、
70%メタノニル水溶液で溶出する。目的画分を集め、
揮発性溶媒を減圧下に留去する。水溶液を凍結乾燥して
、(2s。
−2−[(Z)−5−カルボキシ−1−ペンテニル]−
4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ピロリジ
ンをIN水酸化ナトリウムに溶解し、溶液をダイヤイオ
ンHP−20のカラムに適用する。カラムを水洗、し、
70%メタノニル水溶液で溶出する。目的画分を集め、
揮発性溶媒を減圧下に留去する。水溶液を凍結乾燥して
、(2s。
4R)−1−(2−ベンゾチアゾリルメチル)−2−[
(Z)−s−カルボキシ−1−ペンテニル]−4−(4
−クロロフェニルスルホニルアミノ)ピロリジンのナト
リウム塩を得る。
(Z)−s−カルボキシ−1−ペンテニル]−4−(4
−クロロフェニルスルホニルアミノ)ピロリジンのナト
リウム塩を得る。
’H−NMR(C20> l; ppm : ’1.4
5 (2H,m)、 1.70 (2H。
5 (2H,m)、 1.70 (2H。
t、J=7Hz)、 1.9−2.1 (58,m)、
2.81 (LH。
2.81 (LH。
m)、 3.4−3.6 (2H,m)、 3.61
(IH,d。
(IH,d。
J=14Hz)、 4.00 (IH,d、J=14H
z)、 5.15(IH,t、J=10Hz)、 5.
42 (IH,dt、J=10゜7Hz)、 7.25
(2H,d、J=8.5Hz)、 7.25−7.4
5(2H,m)、 7.52 (2H,d、J=8.5
Hz)、 7.81(28,d、 J=8.5Hz) 銀1目1朋 製造例7と同様にして下記化合物を得る。
z)、 5.15(IH,t、J=10Hz)、 5.
42 (IH,dt、J=10゜7Hz)、 7.25
(2H,d、J=8.5Hz)、 7.25−7.4
5(2H,m)、 7.52 (2H,d、J=8.5
Hz)、 7.81(28,d、 J=8.5Hz) 銀1目1朋 製造例7と同様にして下記化合物を得る。
(2S、4R)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−1−第三級ブトキシカルボニル−2−メトキシカルボ
ニルピロリジン IH−NMR−(CDCl2)εppm : 1.40
(9H.s)、 1.94(2H.m)、 3.32
(IH,m)、 3.73 (3H.s)。
−1−第三級ブトキシカルボニル−2−メトキシカルボ
ニルピロリジン IH−NMR−(CDCl2)εppm : 1.40
(9H.s)、 1.94(2H.m)、 3.32
(IH,m)、 3.73 (3H.s)。
348 (18,m)、 4.25−4.40 (2H
.m)、 5.03(1)1.m)、 5.10 (2
H.s)、 7.33 (5H.m)梨311■ 製造例8と同様にして下記化合物を得る。
.m)、 5.03(1)1.m)、 5.10 (2
H.s)、 7.33 (5H.m)梨311■ 製造例8と同様にして下記化合物を得る。
(2S.4R)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ
− ホルミルピロリジン。
− ホルミルピロリジン。
製111す
製造例12と同様にして下記化合物を得る。
(2S.4R)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−1−第三級ブトキシカルボニル−2−[CZ)−5−
カルボキシ−1−ペンテニルトコピロリジン。
−1−第三級ブトキシカルボニル−2−[CZ)−5−
カルボキシ−1−ペンテニルトコピロリジン。
1HNMR (CDC13) 8 pprn ’ 1.
40 (9H.s)、 1.60−1、96 (48,
m>、 2.13 (2H.m)、 2.34 (2
H。
40 (9H.s)、 1.60−1、96 (48,
m>、 2.13 (2H.m)、 2.34 (2
H。
m)、 3.40 (IH.m)、 3.62 (
IH,m)、 4.28(IH.m)、 4.60 (
IH.m)、 5.15 (3H.m)。
IH,m)、 4.28(IH.m)、 4.60 (
IH.m)、 5.15 (3H.m)。
5、39 (2H.m) 7.34 (5H.m)聚1
目4坤 製造例13と同様にして下記化合物を得る。
目4坤 製造例13と同様にして下記化合物を得る。
(1)(2S.4R)−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−2−1” (Z)−6−メドキシカル
ボニルー (2) (2s.+R)−z−[(z)−s−メトキシ
カルボニル−1−ペンテニル]−4−(4−(トリフル
オロメチル)フェニルスルボニルアミノコピロリジン。
ホニルアミノ)−2−1” (Z)−6−メドキシカル
ボニルー (2) (2s.+R)−z−[(z)−s−メトキシ
カルボニル−1−ペンテニル]−4−(4−(トリフル
オロメチル)フェニルスルボニルアミノコピロリジン。
IH−NMR (CDCl2)εppm : 1.6−
1.75 (3H.n+)。
1.75 (3H.n+)。
1、85 (IH.ddd.J=3.5. 6.5.
10Hz>、 2.08(2H.Q.J=6.5Hz)
、 2.31 (2H,t.J:6.5Hz)。
10Hz>、 2.08(2H.Q.J=6.5Hz)
、 2.31 (2H,t.J:6.5Hz)。
2、73 (LH.dd,J=4. 10Hz)、 3
.24 (LH.dd。
.24 (LH.dd。
J−6. 11Hz)、 3.68 (3H,s)、−
3.89 (IH。
3.89 (IH。
m>+ 4.01 (IH,q.、C7.5Hz)、
5.25−5.5(2H,m)、 7.78 (2H
,d、J4Hz>、 8.02 (2H。
5.25−5.5(2H,m)、 7.78 (2H
,d、J4Hz>、 8.02 (2H。
d、J=8Hz)
(3)(2S、4R)−4−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−2−[(Z)−5−メトキシカルボ−ルー1−
ペンテニル]ピロリジン。
アミノ−2−[(Z)−5−メトキシカルボ−ルー1−
ペンテニル]ピロリジン。
X亙贋ユ
実施例5(1)と同様にして下記化合物を得る。
(1)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシカルボニ
ル− キノリルメチル)ピロリジン。
ホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシカルボニ
ル− キノリルメチル)ピロリジン。
IH−NMR (CDCl2) 8 pT)m ’ 1
.65−1.9 (4H.m)、2.0−2.2 (3
H.m)、 2.33 (2H.t.に7Hz)、 3
.15(11,dd.J=7. 10Hz)、 3.3
0 (IH.d。
.65−1.9 (4H.m)、2.0−2.2 (3
H.m)、 2.33 (2H.t.に7Hz)、 3
.15(11,dd.J=7. 10Hz)、 3.3
0 (IH.d。
に13.5Hz>、 3.43 (LH.q.に9
Hz)、 3.68(3H,s)、 3.77 (1
)!,m)、 4.05 (IH.d。
Hz)、 3.68(3H,s)、 3.77 (1
)!,m)、 4.05 (IH.d。
J=13.5)1z)、 4.91 (IH,d.J=
7.5)1z)、 5.35(IH.t.JJOHz)
、 5.58 (1)1,dt.J=10。
7.5)1z)、 5.35(IH.t.JJOHz)
、 5.58 (1)1,dt.J=10。
7、5Hz)、 7.42 (2H,d,J=85Hz
>、 7.55(18,m)、 7.65−7.8(4
H.m)、 7.95 (LH,m)8、10 (I
H.d.J−8Hz)、 8.81 (LH,d。
>、 7.55(18,m)、 7.65−7.8(4
H.m)、 7.95 (LH,m)8、10 (I
H.d.J−8Hz)、 8.81 (LH,d。
J=1.5Hz>
(2)(2S.4R)−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシカルボニ
ノし−1−ペンテニル]−4−(1ナフデルメチル)ピ
ロリジン。
ホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシカルボニ
ノし−1−ペンテニル]−4−(1ナフデルメチル)ピ
ロリジン。
1)1−NMR (CDCl2)εppm : 1.6
−2.0 (4)1.m)、 2.18(2H.m>、
2.33 <28.tJ=7.5Hz>、 2.91
(LH,dd.J=6. 10Hz>、 3.30 (
LH,dJ=12.5Hz>、 3.4’4 (LH,
q,J=10Hz)、 3.68(3)1.s)、 4
.40 <LH,d,J=12.5)1z)、 4.9
5(LH.br.s)、 5.46 (IH.dd,J
40, 9Hz)。
−2.0 (4)1.m)、 2.18(2H.m>、
2.33 <28.tJ=7.5Hz>、 2.91
(LH,dd.J=6. 10Hz>、 3.30 (
LH,dJ=12.5Hz>、 3.4’4 (LH,
q,J=10Hz)、 3.68(3)1.s)、 4
.40 <LH,d,J=12.5)1z)、 4.9
5(LH.br.s)、 5.46 (IH.dd,J
40, 9Hz)。
5、63 (LH.dt.J:10. 7.5Hz>、
7.1−7.9(10H.m)、 8.15 (IH
,m)(3)(2S,4R)−4−(4−クロロフェニ
ルスルホニルアミノ)−2−[ (Z)−5−メトキシ
カルボニル−1−ペンテニル]−1−(2−ナフチルメ
チル)ピロリジン。
7.1−7.9(10H.m)、 8.15 (IH
,m)(3)(2S,4R)−4−(4−クロロフェニ
ルスルホニルアミノ)−2−[ (Z)−5−メトキシ
カルボニル−1−ペンテニル]−1−(2−ナフチルメ
チル)ピロリジン。
’H−NMR (CDCl2) S ppm : 1.
66−2.03 (4)1.m)、2、10 (2H
,q.J−7.5Hz)、 2.30 (2Lt。
66−2.03 (4)1.m)、2、10 (2H
,q.J−7.5Hz)、 2.30 (2Lt。
Jニア、5Hz)、 3.08 (IH.dd.J
+lO. 7.5Hz)。
+lO. 7.5Hz)。
3、21 <LH,dJ=12.5Hz)、 3、
39 (LH,q。
39 (LH,q。
J=7.5Hz)、 3、6g (3H.s)、
3.75 <LH,m)4、02 (LH,d.J
:12.5Hz>、 4.92 (IH,brs)、
5.36 (LH.dd.J=lO.11Hz)、5
.56(l)1.dt.J=11. 7.5Hz)、
7、3−7.5 (5H,m)。
3.75 <LH,m)4、02 (LH,d.J
:12.5Hz>、 4.92 (IH,brs)、
5.36 (LH.dd.J=lO.11Hz)、5
.56(l)1.dt.J=11. 7.5Hz)、
7、3−7.5 (5H,m)。
7、60 (LH.br.s)、 7.67−7、
90 (5H.m)(4)(2S,4R)−1−[(4
−アセチルアミノフェニル)メチル]−4−(4−クロ
ロフェニルスルホニルアミノ)−2−C(Z)−5−メ
トキ/カルボニル−1−ペンテニルコビロリジン。
90 (5H.m)(4)(2S,4R)−1−[(4
−アセチルアミノフェニル)メチル]−4−(4−クロ
ロフェニルスルホニルアミノ)−2−C(Z)−5−メ
トキ/カルボニル−1−ペンテニルコビロリジン。
1)1−NMR (CDCl2) S ppm : 1
.55−1.95 (48,m>。
.55−1.95 (48,m>。
2、08 (2H.m)、 2.16 (3H.
s)、 2.30 (2H。
s)、 2.30 (2H。
tJ=7.5Hz)、 2.95−3.10 (2H.
m)、 3.30(2H.qj=7.5Hz)、 3.
68 (3H,s)、 3.75(LH,m)、 3.
81 (LH,d.J=12Hz)、 5.30(LH
.m)、 5.50 (IH.dt.J=10.
7.5Hz>。
m)、 3.30(2H.qj=7.5Hz)、 3.
68 (3H,s)、 3.75(LH,m)、 3.
81 (LH,d.J=12Hz)、 5.30(LH
.m)、 5.50 (IH.dt.J=10.
7.5Hz>。
7、1o (2H.d.J=9.5Hz)、 7.
41 (2H.d。
41 (2H.d。
J:9. 5)+z)、 7、45 (2H.d.J=
10)1z)、 7.58(LH.br.s>、 7.
76 (2H.dj=10Hz)(5)(2S,4R)
−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−1−
[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−’2−[(Z
)−5−メトキシカルボニル−1−ペンテニルコビロリ
ジン。
10)1z)、 7.58(LH.br.s>、 7.
76 (2H.dj=10Hz)(5)(2S,4R)
−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−1−
[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−’2−[(Z
)−5−メトキシカルボニル−1−ペンテニルコビロリ
ジン。
’H−NMR (CDC13) 8 ppm ’ 1.
60−2.20 <8H,m)。
60−2.20 <8H,m)。
2、30 (2Hij=7.5Hz>、 3.02 (
IH,d。
IH,d。
JJ2Hz)、 3.09 (IH,dd,J=7.5
. 10Hz)。
. 10Hz)。
3、31 (LH,q.J=7.5Hz)、 3.69
<3)1,s>。
<3)1,s>。
3、70 (11(、m>、 3.80 (LH,d,
J=12Hz>。
J=12Hz>。
5、33 (LH,t,J=10Hz)、 5.54
(II(、dt。
(II(、dt。
J=10. 7.5Hz>、 6.64 (2H.d.
J=10Hz)。
J=10Hz)。
7、00 (2H.dJ=10Hz>、 7.44 (
2H,d。
2H,d。
に10Hz)、 7.75 (2H.d.J=10Hz
)(6)(2S.4R)−4−(4−クロロフェニルス
ルホニルアミノ)−1−[ (4−(ジメチルアミノ)
フェニル)メチルコー2−[ (Z)−5−メトキシカ
ルボニル− ジン。
)(6)(2S.4R)−4−(4−クロロフェニルス
ルホニルアミノ)−1−[ (4−(ジメチルアミノ)
フェニル)メチルコー2−[ (Z)−5−メトキシカ
ルボニル− ジン。
’H−NMR (CDC13) S ppm : 1.
60−1.95 (4H,m)−2、10 (21(、
qJ=7.5Hz)、 2.30 (2H,t。
60−1.95 (4H,m)−2、10 (21(、
qJ=7.5Hz)、 2.30 (2H,t。
J=7.5Hz)、 2.95 (6H,s)、
2゜90−3.10<2H,m)、 3.27 (I
H,q、J=7.5)1z)、 3.69(3H,s
)、 3.72 (IH,m)、 3.78 (IH,
d、 。
2゜90−3.10<2H,m)、 3.27 (I
H,q、J=7.5)1z)、 3.69(3H,s
)、 3.72 (IH,m)、 3.78 (IH,
d、 。
J=12Hz)、4.80 (IH,br、s)、5
.32 (IH,t。
.32 (IH,t。
J=10Hz)、5.51 (IH,dt、J=10
.7.5Hz)。
.7.5Hz)。
6.60 (2)1.d、J=lOHz)、 7.
01 (’2H,d。
01 (’2H,d。
J=10Hz)、 7.45 (2H,d、、7=l
OHz)、 7.75(2H,d、J=10H2) (7)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−2−[CZ’)−5−メトキシカルボ
ニル−1−ペンテニル]−1−(2−ピロリルメチル)
ピロリジン。
OHz)、 7.75(2H,d、J=10H2) (7)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−2−[CZ’)−5−メトキシカルボ
ニル−1−ペンテニル]−1−(2−ピロリルメチル)
ピロリジン。
’H−NMR(CDCl2) S ppffi ’ 1
.60−1.85 (4H1m)。
.60−1.85 (4H1m)。
1.95−2.15 (2H,m)、 2.30 (2
H,t。
H,t。
J=7.5Hz)、 3.10 (IH,dd、、C7
,0,10Hz)。
,0,10Hz)。
2.20 (II(、d、J=12Hz)、 3.32
(IH,q。
(IH,q。
に7.5Hz>、 3.69 (3H,s)、 3.3
3 (IH,m)。
3 (IH,m)。
3.78 (LH,d、J=12Hz)、 5.10
(IH,br、s)。
(IH,br、s)。
5.25 (LH,t、J=10Hz)、 5.50
(IH,dt。
(IH,dt。
J=10.7.0H2)、 5.92 (IH,111
)、 6.09 (LH。
)、 6.09 (LH。
dd、J=2.5. 5.0Hz)、 6.69 (
LH,dd、J=3.0゜5.0Hz>、 7.46
(2H,d、J=10Hz)、 7.78(2H,
d、J=10Hz>、 8.40 、(LH,br、5
)(8)(2S、4R)−1−[(2−クロロフェニル
)メチル]−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミ
ノ)−2−[(Z)−5−メトキシカルボニル−1−ペ
ンテニル]ピロリジン。
LH,dd、J=3.0゜5.0Hz>、 7.46
(2H,d、J=10Hz)、 7.78(2H,
d、J=10Hz>、 8.40 、(LH,br、5
)(8)(2S、4R)−1−[(2−クロロフェニル
)メチル]−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミ
ノ)−2−[(Z)−5−メトキシカルボニル−1−ペ
ンテニル]ピロリジン。
IH−NMR(CDCl2)δppm : 1.60−
1.90 (41(、m>。
1.90 (41(、m>。
2、LO(3H,m)、 2.30 (2H,t、J=
7.5Hz)。
7.5Hz)。
3.12 (LH,dd、J=10.7.5Hz)、
3.30 (IH。
3.30 (IH。
d、J=12Hz)、 3.43 (IH,qJ=7.
5Hz)、 3.70(3H,s)、 3.80
(4H,n)、 3.88 (LH,d。
5Hz)、 3.70(3H,s)、 3.80
(4H,n)、 3.88 (LH,d。
J=12Hz)、 4.80 (IH,br s)、
5.33 (18,t。
5.33 (18,t。
J=10Hz)、 5.52 (LH,dt、J=10
.7.5Hz)。
.7.5Hz)。
7.13−7.37 (4H,m)、 7.45 (2
H,d。
H,d。
J=10Hz)、 7.76 (2H,dJ=10Hz
)(9)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルス
ルホニルアミノ)−1−エチル−2−[(Z)−5−メ
トキシカルボニル−1−ペンテニル]ピロリジン。
)(9)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルス
ルホニルアミノ)−1−エチル−2−[(Z)−5−メ
トキシカルボニル−1−ペンテニル]ピロリジン。
1H−NMR(CDC13) f; plum ; 1
.00 <3H,tJ=7.0Hz)。
.00 <3H,tJ=7.0Hz)。
1.56−1.85 (4H,m)、 1.87−2
.15 (4H,m)。
.15 (4H,m)。
2.30 (2H,t、J=7.5Hz)、 2.71
(1)1.m)。
(1)1.m)。
3.20 (LH,m>、 3.40 <LH,dd
J=7.5゜10Hz)、 3.69 (3H,m)、
3.81 (LH,m)。
J=7.5゜10Hz)、 3.69 (3H,m)、
3.81 (LH,m)。
5.20 <IH,tJ=10Hz)、 5.49
<LH,dt。
<LH,dt。
J=10. 7.5Hz>、 7.50 (2H,d
、J=10Hz)。
、J=10Hz)。
7.81 (2H,d、J=10Hz)(10)(2S
、4R)−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ
)−1−Fデシル−2−[(Z)−5−メトキシカルボ
ニル−1−ペンテニル」ピロリジン。
、4R)−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ
)−1−Fデシル−2−[(Z)−5−メトキシカルボ
ニル−1−ペンテニル」ピロリジン。
’H−NMR(CDCl2) f; ppm : 0.
88 (3H,t、J=7.5Hz)。
88 (3H,t、J=7.5Hz)。
1.15−1.40 (20H,m)、 1.55−1
.80 (4H,m)。
.80 (4H,m)。
1.85−2.15 (48,m)、 2.30 (2
H,t。
H,t。
J=7.5Hz>、 2.60 <LH,dt、J=7
.5.13Hz)。
.5.13Hz)。
3.18 (IH,q、J=7.5)tz)、 3.3
7 (IH,dd。
7 (IH,dd。
J=8.0.10Hz)、 3.70 (3H,s)、
3.80 (IH。
3.80 (IH。
m>、 4.88 (IH,m)、 5.20 (LH
,t、J=10Hz)。
,t、J=10Hz)。
5.47 (IH,dt、J=LO,7,5Hz>、
7.50 <2H。
7.50 <2H。
d、J−10Hz)、 7.82 (2H,d、CL
OHz)(11)(2S、4R)−4−(4−クロロフ
ェニルスルホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキ
ンカルボニル−1−ペンテニル]−1−(5−フェニル
ペンチル)ピロリジン。
OHz)(11)(2S、4R)−4−(4−クロロフ
ェニルスルホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキ
ンカルボニル−1−ペンテニル]−1−(5−フェニル
ペンチル)ピロリジン。
IH−NMR(CDCl2)δppm : 1.20−
1.45 (4)1.m>。
1.45 (4)1.m>。
1.50−1.80 <6H,m)、 1.85−2.
10 <48.m)。
10 <48.m)。
2.29 (2H,t、、J=7.5Hz)、 2.5
8 (LH,m>。
8 (LH,m>。
2.58 (2H,t、J=8.0Hz)、 3.15
(LH,q。
(LH,q。
J=8.0Hz)、 3.36 <LH,dd、Jニア
、5.10Hz>。
、5.10Hz>。
3.68 (3H,s)、 3.80 (LH,br
s)、 4.97<IH,br、s)、 5.18
(LH,tJ=10Hz)、−5,46(IH,dt
、J=10.7.5Hz>、 7.10−7.35 (
5)1゜m)、 7.50 (2H,d、J=10Hz
>、 7.92 (2H,d。
s)、 4.97<IH,br、s)、 5.18
(LH,tJ=10Hz)、−5,46(IH,dt
、J=10.7.5Hz>、 7.10−7.35 (
5)1゜m)、 7.50 (2H,d、J=10Hz
>、 7.92 (2H,d。
J=10Hz)
(12)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルス
ルホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシカルボ
ニル−1−ペンテニル]−1−(4−フェニルブチル)
ピロリジン。
ルホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシカルボ
ニル−1−ペンテニル]−1−(4−フェニルブチル)
ピロリジン。
’)I−NMR(CDC13)δppm : 1.30
−1.80 (6H,Ill>。
−1.80 (6H,Ill>。
1.83−2.12 (4H,m)、 2.28
(2H,t。
(2H,t。
J=7.5Hz)、 2.50−2.70 (4H
,m)、 3.16(LH,q、J=7.5Hz>、
3.34 (IH,dd、、C7,5゜10Hz
)、 3.67 <3H,s)、 3.80 <I
H,m)。
,m)、 3.16(LH,q、J=7.5Hz>、
3.34 (IH,dd、、C7,5゜10Hz
)、 3.67 <3H,s)、 3.80 <I
H,m)。
4.98 (LH,m>、5.17 (LH,t、
JJOHz)。
JJOHz)。
5.46 (18,dt、J=L0. 7.5Hz)、
7.10−7.34(58,m)、7.49 (
21(、dJ=LOHz)、7.80(2H,d、J=
10Hz) (13) (2S、4 R)−4−(4−クロロフェニ
ルスルホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシカ
ルボニル−1−ペンテニル3−x−4z−(3−ピリジ
ル)エチル]ピロリジン。
7.10−7.34(58,m)、7.49 (
21(、dJ=LOHz)、7.80(2H,d、J=
10Hz) (13) (2S、4 R)−4−(4−クロロフェニ
ルスルホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシカ
ルボニル−1−ペンテニル3−x−4z−(3−ピリジ
ル)エチル]ピロリジン。
IH−NMR(CDCl2) l; ppm
: 1.6−1.9 (4H,m)、 2.0
−2.2 (3H,m>、 2.2−2.4 (3H,
m)、 2.68(2H,tJ=6Hz>、 2.84
<IH,m)、 3.29 (1)1゜q、J=8.
5Hz>、 3.44 (LH,ddJ=6.9.5H
z)。
: 1.6−1.9 (4H,m)、 2.0
−2.2 (3H,m>、 2.2−2.4 (3H,
m)、 2.68(2H,tJ=6Hz>、 2.84
<IH,m)、 3.29 (1)1゜q、J=8.
5Hz>、 3.44 (LH,ddJ=6.9.5H
z)。
3.63 (3H,s)、 3.80 (IH,m)、
5.05−5.2(2H,m)、 5.47 (IH
,dt、J=7.5.11Hz>。
5.05−5.2(2H,m)、 5.47 (IH
,dt、J=7.5.11Hz>。
7.17 (LH,dd、J=5. 7.5Hz)、
7.45 (IHlm)、 7.48 <2
H,d、J=8Hz)、 7.80 (2H,d。
7.45 (IHlm)、 7.48 <2
H,d、J=8Hz)、 7.80 (2H,d。
J=8Hz)、8.42 (2)!、m)<14)
(2S、4 R)−4−(4−クロロフェニルスルホニ
ルアミノ)−1−[2−(1−イミダゾリル)エテルJ
−2−[(Z)−5−メトキシカルボニル−1−ペンテ
ニル]ピロリジン。
(2S、4 R)−4−(4−クロロフェニルスルホニ
ルアミノ)−1−[2−(1−イミダゾリル)エテルJ
−2−[(Z)−5−メトキシカルボニル−1−ペンテ
ニル]ピロリジン。
11(−NMR(CDC13) S PI)m ’
1.6−1.8 <48.m)、 2.0−2
.2 <3H,m)、 2.29 (2H,t、J=6
.5Hz)。
1.6−1.8 <48.m)、 2.0−2
.2 <3H,m)、 2.29 (2H,t、J=6
.5Hz)。
2.50 (IH,m)、 2.94 (IH,m>、
3.25−3.4(2)1.+n)、 3.67
<38.s)、 3.78 (LH,m)。
3.25−3.4(2)1.+n)、 3.67
<38.s)、 3.78 (LH,m)。
3.94 (2H,tJ=6Hz)、 5.07
(LH,t。
(LH,t。
J=108Z)、 5.47 (dtJ=10.7.5
Hz)、 5.68(LH,br d、J=7Hz>、
6.88 <LH,s)、 7.0(LH,s)、
7.49 (2H,d、J=8)1z)、 7.50
(IH,−s)、 7.78 <2H,dJ=8Hz)
(15)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルス
ルホニルアミz)−2−4(Z)−6−メドキシカルポ
ニル−1−へキセニル]−1−(3−ピリジルメチル)
ピロリジン。
Hz)、 5.68(LH,br d、J=7Hz>、
6.88 <LH,s)、 7.0(LH,s)、
7.49 (2H,d、J=8)1z)、 7.50
(IH,−s)、 7.78 <2H,dJ=8Hz)
(15)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルス
ルホニルアミz)−2−4(Z)−6−メドキシカルポ
ニル−1−へキセニル]−1−(3−ピリジルメチル)
ピロリジン。
IH−NMR(CDC13) 8 ppm + 1.3
−1.45 (2H,m)。
−1.45 (2H,m)。
1.55−1.7 (2H,m)、 1.76 (LH
,m)、 1.85(tH,+n)、 1.95−2
.1 (3H,m)、 2.33 (2H,ヒ。
,m)、 1.85(tH,+n)、 1.95−2
.1 (3H,m)、 2.33 (2H,ヒ。
J=7Hz)、 3.08 (IH,m)、 3.
IL (IH,d。
IL (IH,d。
J:13.5Hz)、 3.36 (IH,qJ:8
.5Hz>、 3.65<3H,s>、 3.75
(LH,m)、 3.88 (IH,d。
.5Hz>、 3.65<3H,s>、 3.75
(LH,m)、 3.88 (IH,d。
J=13.5Hz)、5.24 (LH,t、J=8
Hz)、 5.54(IH,d、t、J:8. 11
Hz)、 7.23 <LH,dd。
Hz)、 5.54(IH,d、t、J:8. 11
Hz)、 7.23 <LH,dd。
J−4,5,7,5Hz)、 7.46 (21,d
、J=8+(z)。
、J=8+(z)。
7.54 (IH,+++)、 7.78 (2
H,dJ=8Hz)、 8.4−8.5 (2H,
n) (16)(2S、4R)−1−[(Z)−5−1ドキン
カルボニル−1−ペンテニル]−1−(3ピリジルメチ
ル)−4−[(4−1−リフルオロメチル)フェニルス
ルホニルアミノ]ピロリジン。
H,dJ=8Hz)、 8.4−8.5 (2H,
n) (16)(2S、4R)−1−[(Z)−5−1ドキン
カルボニル−1−ペンテニル]−1−(3ピリジルメチ
ル)−4−[(4−1−リフルオロメチル)フェニルス
ルホニルアミノ]ピロリジン。
IH−NMR(CDC13) S ppm : 1.6
5(,90(4H,m)。
5(,90(4H,m)。
2.0−2.15 (3H,m)、 2.32 (2H
,t。
,t。
J=6.51(z)、 3.10 (LH,m)、 3
.13 (IH,d。
.13 (IH,d。
にL3Hz>、 3.40 (LH,q、に8Hz)、
3.69(3H,s)、 3.27 (IH,m)、
3.38 (LH,d。
3.69(3H,s)、 3.27 (IH,m)、
3.38 (LH,d。
JJ3Hz)、 5.2−5.35 (2H,m)、
5.55 (LH。
5.55 (LH。
dtJ=11.7Hz)、 7.22 (II(、dd
、J=4.5゜7.5Hz>、 7.53 (IH
,d、J=7.5Hz>、 7.77(2H,dJ=
8Hz)、 7.98 (2H,d、J=8Hz)、
8.4−8.5 <2H,m) (17)(2S、4R)−2−[(Z)−5−メトキシ
カルボニル−1−ペンテニル]−1−フェニルメチル−
4−[4−cトリフルオロメチル)フェニルスルホニル
アミノコピロリジン。
、J=4.5゜7.5Hz>、 7.53 (IH
,d、J=7.5Hz>、 7.77(2H,dJ=
8Hz)、 7.98 (2H,d、J=8Hz)、
8.4−8.5 <2H,m) (17)(2S、4R)−2−[(Z)−5−メトキシ
カルボニル−1−ペンテニル]−1−フェニルメチル−
4−[4−cトリフルオロメチル)フェニルスルホニル
アミノコピロリジン。
’H−NMR(CDCl2) E ppm : 1.6
5−1.80 (4H,m)。
5−1.80 (4H,m)。
1.80−L、95 (2H,m)、 2.(10−2
,15(2H,m)。
,15(2H,m)。
2.29 (2H,tj=7.5Hz)、 3−05
(1)1.d。
(1)1.d。
J:12Hz)、 3.09 (LH,tj=8.
0Hz)、 3.30(LH,lT+>、 3.67
(3H,s)、 3.75 (18,s>。
0Hz)、 3.30(LH,lT+>、 3.67
(3H,s)、 3.75 (18,s>。
3.86 (IH,d、J=12Hz>、 5.00
(IH,m)。
(IH,m)。
5.30 (18,t、J=101(z>、 5.
53 <LH,dt。
53 <LH,dt。
J−10,7,5Hz>、 7.10−7.40 (S
R,!11>、 7.73(2H,d、J=9.0Hz
)、 7.95 (2H,d、J=9.0Hz)(18
) (2S、4 R) −4−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−2−[:(Z)−s−メトキシカルボニル−
1−ペンテニル]、−1=(フェニルメチル)ピロリジ
ン。
R,!11>、 7.73(2H,d、J=9.0Hz
)、 7.95 (2H,d、J=9.0Hz)(18
) (2S、4 R) −4−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−2−[:(Z)−s−メトキシカルボニル−
1−ペンテニル]、−1=(フェニルメチル)ピロリジ
ン。
lH−NMR(CDCl2) Sppm : 1゜60
−1.80 (4H,m)。
−1.80 (4H,m)。
1.90−2.20 (48,m)、 2.33
(28,t、、C3Hz)。
(28,t、、C3Hz)。
3.12 (LH,d、JJ2.5Hz)、 3.3
0 (2H,m)。
0 (2H,m)。
3.65 (3H,s>、 3.94 (LH,d、
J=12.5Hz)。
J=12.5Hz)。
4.18 (LH,m)、 4.85 (LH,m)
、 5.07 (28゜s>、 5.30−5゜6
0 (2H,m>、 7.20−7.35 (5H。
、 5.07 (28゜s>、 5.30−5゜6
0 (2H,m>、 7.20−7.35 (5H。
m)
(19)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボキ
シ−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−1−(3−ピリジルメチル)ピロリジ
ン・塩酸塩。
シ−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−1−(3−ピリジルメチル)ピロリジ
ン・塩酸塩。
1H−NMR(C20−DCl) 8 ppm 8
1.5−1.65 (2H,m)。
1.5−1.65 (2H,m)。
1.95−2.15 (4H,m)、 2.24 (2
H,t。
H,t。
J:6.5Hz)、 3.18 (LH,dd、、C5
,5゜12.5Hz>、 3.60 (18,dd、J
=7.5.12.5Hz)。
,5゜12.5Hz>、 3.60 (18,dd、J
=7.5.12.5Hz)。
4.02 (IH,m)、 4.5−4.7 (2H,
m)、 5.33(IH,t、J=10Hz)、 5.
83 (IH,dt、J=10゜11.5Hz)、 7
.51 (2H,d、J:8Hz)、 7.83(2H
,d、J=8Hz>、 8.08 (LH,dd、J:
5.5゜8Hz>、 8.63 (LH,m>、 8.
82 (1)!、d。
m)、 5.33(IH,t、J=10Hz)、 5.
83 (IH,dt、J=10゜11.5Hz)、 7
.51 (2H,d、J:8Hz)、 7.83(2H
,d、J=8Hz>、 8.08 (LH,dd、J:
5.5゜8Hz>、 8.63 (LH,m>、 8.
82 (1)!、d。
J:5.5Hz)、 8.90 (IH,s)叉1d
九印 実施例2(1)および6と同様にして下記化合物を得る
。
九印 実施例2(1)および6と同様にして下記化合物を得る
。
(1)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボキシ
−1−ペンテニル]−4−(4−10ロプエニルスルホ
ニルアミノ)−1−(3−キノリルメチル)ピロリジン
。
−1−ペンテニル]−4−(4−10ロプエニルスルホ
ニルアミノ)−1−(3−キノリルメチル)ピロリジン
。
’H−NMR(CDCl2) l; ppm : 1.
6−1.8 (2H,m)、 185−1.95 (2
H,m)、 2.15−2.25 (2H,m)、 2
.25−2.4 (3)1.s)、 3.t6 (IH
,dd、J=7.5゜9)1z)、 3.55 (LH
,d、J=13.5Hz)、 3.65−3.9(2H
,m>、 4.08 (IH,d、J=13.5Hz)
、 5.40(LH,t、J=10H2)、 5.62
(LH,dt、J=10゜7.5Hz>、 7.34
(2H,d、J:8.5)1z)、 7.52(LH
,m)、 7.6−7.8 (4H,m)、 8゜05
(IH,d。
6−1.8 (2H,m)、 185−1.95 (2
H,m)、 2.15−2.25 (2H,m)、 2
.25−2.4 (3)1.s)、 3.t6 (IH
,dd、J=7.5゜9)1z)、 3.55 (LH
,d、J=13.5Hz)、 3.65−3.9(2H
,m>、 4.08 (IH,d、J=13.5Hz)
、 5.40(LH,t、J=10H2)、 5.62
(LH,dt、J=10゜7.5Hz>、 7.34
(2H,d、J:8.5)1z)、 7.52(LH
,m)、 7.6−7.8 (4H,m)、 8゜05
(IH,d。
J=8.5Hz>、 8.08 (IH,m)、 8.
81 <LH,d。
81 <LH,d。
に1.5Hz)
(2)(23,4R)−2−[(Z)−5−カルボキシ
−1−ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルスルホ
ニルアミノ)−1−(4−チアゾリルメチル)ピロリジ
ン。
−1−ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルスルホ
ニルアミノ)−1−(4−チアゾリルメチル)ピロリジ
ン。
IH−NMR(CDC13) f; ppm : 1.
6−1.8 (2H,m)、 1.95−2.05 (
2H,m)、 2.1−2.2 (2H,m)、 2.
25−2.35 (2H,m)、 2.65 (IH,
dd、J=4.5゜11Hz)、 3.34 (IH,
ddj=6.11Hz)、 3.85−3.95 (
2)1.m)、 4.05−4.15 (2)1.
m)、 5.45(IH,t、J=10Hz>、
5.68 (IH,dt、J=10゜7.5Hz)、
7.42 (LH,m)、 7.43 (2H,d。
6−1.8 (2H,m)、 1.95−2.05 (
2H,m)、 2.1−2.2 (2H,m)、 2.
25−2.35 (2H,m)、 2.65 (IH,
dd、J=4.5゜11Hz)、 3.34 (IH,
ddj=6.11Hz)、 3.85−3.95 (
2)1.m)、 4.05−4.15 (2)1.
m)、 5.45(IH,t、J=10Hz>、
5.68 (IH,dt、J=10゜7.5Hz)、
7.42 (LH,m)、 7.43 (2H,d。
J=8Hz)、 7.77 (2H,d、J:8Hz)
、 8.80 (IH。
、 8.80 (IH。
dj=1.5Hz)
(3)(2S、4R)−2−[(Z)−5−力、Lポキ
シー1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−1−(5−チアゾリルメチル)ピロリ
ジン。
シー1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−1−(5−チアゾリルメチル)ピロリ
ジン。
l)l−NMR(CDCl2)Sppm : 1.65
−19 <4H,m)、 2.1−2.25 (3H,
m)、 2.32 (2H,t、J=7Hz)。
−19 <4H,m)、 2.1−2.25 (3H,
m)、 2.32 (2H,t、J=7Hz)。
3.19 (18,dd、J=7.9Hz)、 3.5
5 (Q。
5 (Q。
J−9Hz、 IHz)、 3.65 (2H,d、J
:14Hz)。
:14Hz)。
3.81 (LH,m>、 4.03 (LH,d、J
=14Hz)。
=14Hz)。
5.29 (LH,tJ−10Hz>、 5.58
(IH,dt。
(IH,dt。
、CIo、 7.5Hz)、 7.45 (2H,
d、J:8.5Hz>。
d、J:8.5Hz>。
7.68 (IH,s)、 7.77 (IH,s)
、 8.80 (LH。
、 8.80 (LH。
(4)(28,4R)−2−[(Z)−5−カルボキシ
−1−ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルスルホ
ニルアミノ)−1−[2−(3−ピリジル)エデルコピ
ロリジン。
−1−ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルスルホ
ニルアミノ)−1−[2−(3−ピリジル)エデルコピ
ロリジン。
’H−NMR(CDC13) S ppm : 1.5
5−1.75 (2H,m)。
5−1.75 (2H,m)。
1.9−2.0 (2H,m>、 2.05−2.2
(28,m)。
(28,m)。
2.29 (2H,t、J=6Hz)、 2.6−2.
7 (2H,m)。
7 (2H,m)。
2.8−3.0 (3H,m)、 3.50 (LH,
m)、 3J=4.0(2H,m)、 5.31 (I
H,t、J=10Hz>、 5.62(IH,dt、J
=7.5.11’Hz)、 7.03 (IH,m)。
m)、 3J=4.0(2H,m)、 5.31 (I
H,t、J=10Hz>、 5.62(IH,dt、J
=7.5.11’Hz)、 7.03 (IH,m)。
7.45 (2H,d、、C3Hz>、 7.55 (
IH,m)、 7.83(2H,d、J=8Hz)、
8.44 (2H,m)(5)(2S、4R)−2−[
(Z)−5−カルボキシ−1−ペンテニル]−4−(4
−10ロフエニルスルホニルアミノ)−1−=[:2−
(1−イミダゾリル)エチル]ピロリジン。
IH,m)、 7.83(2H,d、J=8Hz)、
8.44 (2H,m)(5)(2S、4R)−2−[
(Z)−5−カルボキシ−1−ペンテニル]−4−(4
−10ロフエニルスルホニルアミノ)−1−=[:2−
(1−イミダゾリル)エチル]ピロリジン。
1H−NMR(CDC13+CD5OD) S ppm
: 1゜5−17 (4H。
: 1゜5−17 (4H。
m)、 2.0−2.15 (3H,m)、 2.
23 (2H,t。
23 (2H,t。
J=78Z)、 2.50 (LH,m>、 2.
92 (IH,m)。
92 (IH,m)。
3.2−3.4 (2H,m)、 3.70 (
IH,m>、 3.95(21(、t、J=6Hz)
、 5.10 (1)1.t、J=10Hz>。
IH,m>、 3.95(21(、t、J=6Hz)
、 5.10 (1)1.t、J=10Hz>。
5.45 (IH,dt、、J=7.5. to)
lz)、 6.96 (2H。
lz)、 6.96 (2H。
s)、 7.45 (2H,dJ=8Hz>、
7.63 (LH,s)。
7.63 (LH,s)。
7.77 <2H,d、J=8)IZ)(6)(2S、
4R)−2−[(Z)−6−カル;Hキシ−1−ヘキセ
ニル]−4−(4−’70ロフェニルスルホニルアミノ
)=1−(3−ピリジルメチル)ピロリジン。
4R)−2−[(Z)−6−カル;Hキシ−1−ヘキセ
ニル]−4−(4−’70ロフェニルスルホニルアミノ
)=1−(3−ピリジルメチル)ピロリジン。
’H−NMR(CDC13+CD5OD) f; pp
m :1,35−145 (2H1m)、 1.6−1
.65 (2H,m)、 1.65−1.85 (2H
。
m :1,35−145 (2H1m)、 1.6−1
.65 (2H,m)、 1.65−1.85 (2H
。
m)、 2.0−2.15 (3H,m)、 2.30
(2H,t。
(2H,t。
J=8Hz>、 3.04 (IH,ddJ=7.5.
LOHz)。
LOHz)。
3.13 (tH,d、J=13.5Hz>、 3.3
7 (to、q。
7 (to、q。
J=7.5Hz)、 3.23 (LH,m)、 3.
90 (IH,d。
90 (IH,d。
J=13.5)1z)、 5.22 (1)t、t、J
=8Hz)、 5.58<LH,dt、J=10.5.
8Hz)、 7.29 (LH,dd。
=8Hz)、 5.58<LH,dt、J=10.5.
8Hz)、 7.29 (LH,dd。
J=4.5. 8Hz)、 7.46 (2H,d、
J=8Hz)、 7.63(1)1.dtJ=7.5
. 1.5)1z)、 7.77 (IH,d。
J=8Hz)、 7.63(1)1.dtJ=7.5
. 1.5)1z)、 7.77 (IH,d。
J=8Hz)、 8.35−8.45 (2H,m)
(7)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルホ午シ
ー1−ペンテニル]−1−(3−ピリジルメチル)−4
−’(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル
アミ/コビロリジン。
(7)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルホ午シ
ー1−ペンテニル]−1−(3−ピリジルメチル)−4
−’(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル
アミ/コビロリジン。
IH−NMR(CDCl2) S ppm : 1.6
−1.7 (2H,m)、 1.8−1.9 (2H,
m>、 2.1−2.25 (31(、m)、 2.3
−2.4(2H,m)、 3.10 (’L)t、dd
、J=6.5.10Hz)3.32 (1)!、d、C
13Hz>、 3.62 <IH,q。
−1.7 (2H,m)、 1.8−1.9 (2H,
m>、 2.1−2.25 (31(、m)、 2.3
−2.4(2H,m)、 3.10 (’L)t、dd
、J=6.5.10Hz)3.32 (1)!、d、C
13Hz>、 3.62 <IH,q。
JJHz)、 3.81 (1)1.m)、 3.’9
2 (18,d。
2 (18,d。
J=13Hz)、 5.30 (18,t、J=10H
z)、 5.59(LH,dtJ=10.7.5Hz)
、 7.30 (IH,dd。
z)、 5.59(LH,dtJ=10.7.5Hz)
、 7.30 (IH,dd。
J=5.8Hz>、 7.65−7.75 (3H,m
)、 7.97(2H,d、J=8Hz)、 8.45
−8.55 (2H,m)(8)(2S、4R)−2−
口(Z)−5−カルボキシ−1−ペンテニル]−4−(
4−10ロフエニルスルホニルアミノ)−1−(3−ピ
リジルメチル)ピロリジン・塩酸塩。
)、 7.97(2H,d、J=8Hz)、 8.45
−8.55 (2H,m)(8)(2S、4R)−2−
口(Z)−5−カルボキシ−1−ペンテニル]−4−(
4−10ロフエニルスルホニルアミノ)−1−(3−ピ
リジルメチル)ピロリジン・塩酸塩。
’l(−NMR(C20−DCI) li ppm :
L、5−1.65 (2H,m)。
L、5−1.65 (2H,m)。
1.95−2.15 (4)1.m)、 2.24
(2H,t。
(2H,t。
J:6.5Hz>、 3.18 (LH,dd、J
=5.5゜12.5Hz)、 3.60 (1)t
、dd、に7.5. 12.5Hz)。
=5.5゜12.5Hz)、 3.60 (1)t
、dd、に7.5. 12.5Hz)。
4.02 (IH,m)、 4.5−4.7 (2)
1.m)、 5.33(IH,t、J=10Hz)、
5.83 (IH,dt、J=10゜11.5Hz)、
7.51 (2H,d、J=8)1z>、 7
.83(2H,dJ=8Hz)、 8.08 (LH
,dd、J=5.5゜8)1z)、 8.63 (
LH,m>、 8.82 (LH,d。
1.m)、 5.33(IH,t、J=10Hz)、
5.83 (IH,dt、J=10゜11.5Hz)、
7.51 (2H,d、J=8)1z>、 7
.83(2H,dJ=8Hz)、 8.08 (LH
,dd、J=5.5゜8)1z)、 8.63 (
LH,m>、 8.82 (LH,d。
J45.5Hz)、 8.90 (LH,5)(9
)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボキン−1
−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスルホニル
アミノ)−1−(1−ナフチルメチル)ピロリジン。
)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボキン−1
−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスルホニル
アミノ)−1−(1−ナフチルメチル)ピロリジン。
1H−NMR(CDCl2) E ppm :1.68
(2H,m>、 1.90(2H,m)、 2.15
(2H,m)、 2.30 (2H,t。
(2H,m>、 1.90(2H,m)、 2.15
(2H,m)、 2.30 (2H,t。
JニアHz)、 2.96 (LH,dd、J=7.5
.10t(z>。
.10t(z>。
3.59 (LH,d、J’12.5Hz>、 3.7
5 (21(、m)。
5 (21(、m)。
4.60 (LH,d、J=12.5Hz)、 5.4
9 (1)1.t。
9 (1)1.t。
J40Hz>、 5.68 (IH,dt、J=lO,
6Hz)、 7.20−7.55 (6H,m)、
7.60−7.90 (4H,m>、 8.00−8
.15 (IH,m) (1o)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボキ
シ−1−ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルスル
ホニルアミノ)−1−(2−ナフチルメチル)ピロリジ
ン。
6Hz)、 7.20−7.55 (6H,m)、
7.60−7.90 (4H,m>、 8.00−8
.15 (IH,m) (1o)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボキ
シ−1−ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルスル
ホニルアミノ)−1−(2−ナフチルメチル)ピロリジ
ン。
IH−NMR(CDCl2) l; ppm :
1.65 <2)1.m)、 1.90(2)1
.m)、 2.13 (2H,m)、 2.28 (2
8,m)。
1.65 <2)1.m)、 1.90(2)1
.m)、 2.13 (2H,m)、 2.28 (2
8,m)。
3.10 <18.dd、J=9.0.10Hz)、
3.56 (IH。
3.56 (IH。
d、J=13Hz)、 3.91 (LH,m)、 4
.00 (IH,d。
.00 (IH,d。
JJ3Hz>、 5.39 (1)1.tJ:10Hz
)、 5.64<LH,dt、J=to、 8.QHz
)、 7゜20−7.90−(11)1゜m) (ll)(2S、4R)−1−[(4−アセチルアミノ
フェニル)メチル]−2−[CZ’)−5−力ルボキシ
−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスルホ
ニルアミノ)ピロリジン。
)、 5.64<LH,dt、J=to、 8.QHz
)、 7゜20−7.90−(11)1゜m) (ll)(2S、4R)−1−[(4−アセチルアミノ
フェニル)メチル]−2−[CZ’)−5−力ルボキシ
−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスルホ
ニルアミノ)ピロリジン。
IH−NMR(DMSO−d6)δppm : 1.4
3−4.70 (4H,m)。
3−4.70 (4H,m)。
1.75−2.10 (2H,m>、 2.OQ (3
)1.s)、 2.19(2H,tJ−7,5Hz>、
2.79 (IH,m)、 2.96(LH,d、J
=12Hz)、 3.70 (LH,d、J=12H
z)。
)1.s)、 2.19(2H,tJ−7,5Hz>、
2.79 (IH,m)、 2.96(LH,d、J
=12Hz)、 3.70 (LH,d、J=12H
z)。
5.22 (LH,m)、 5.48 <IH,m)
、 7.04 (2H。
、 7.04 (2H。
d、J=LOHz>、 7.48 (2Ld、J=1
0Hz>、 7.63(2H,d、J=9Hz>、
7.76 (2H,d、J=9Hz)。
0Hz>、 7.63(2H,d、J=9Hz>、
7.76 (2H,d、J=9Hz)。
7.98 (LH,br、5)
(12)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボキ
ン−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−1−[(4−ヒドロキシフェニル)メ
チル]ピロリジン。
ン−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−1−[(4−ヒドロキシフェニル)メ
チル]ピロリジン。
’H−Nt’[R(DMSO−d6)εppm : 1
.50−1.75 (41(、m)。
.50−1.75 (41(、m)。
2.09 (2H,m)、 2.20 <2H,t、J
=7.5Hz)。
=7.5Hz)。
2.86 (IH,br、s)、 5.26 (IH,
n+)、 5.50(LH,m)、 6.67 (2H
,d、J=9.0Hz)、 6.95(2H,d、J=
9.0Hz>、 7.60 (2H,d、J=10Hz
)。
n+)、 5.50(LH,m)、 6.67 (2H
,d、J=9.0Hz)、 6.95(2H,d、J=
9.0Hz>、 7.60 (2H,d、J=10Hz
)。
7.78 (2H,dj=10)1z)、 7.95
(IH,br、s)。
(IH,br、s)。
9.22 (IH,br、5)
(13)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボキ
シ−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−1=[(4−(ジメチルアミノ)フェ
ニル)メチルコピロリジン。
シ−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−1=[(4−(ジメチルアミノ)フェ
ニル)メチルコピロリジン。
1H−NMR(DMSO−d6) 8 ppm : 1
.45−1.77 (48,m>。
.45−1.77 (48,m>。
2.06 (28,m)、 2.20 (2H,t、
J=7.5Hz)。
J=7.5Hz)。
2.88 (6H,s)、 5.30 (IH,m)
、 5.53 (11゜m)、 6.64 <2
H,d、J=Lo)Iz)、 6.97 (2H。
、 5.53 (11゜m)、 6.64 <2
H,d、J=Lo)Iz)、 6.97 (2H。
m>、 7.65 <2H,d、J=10Hz)、
7.79 (2H,d。
7.79 (2H,d。
J=10Hz)
(14> (2S、4R)−2−[(Z) −5−力4
ボキシー1−ペンテニルコ−4−C4−クロロフェニル
スルホニルアミノ)−1−(2−ピロリルメチル)ピロ
リジン。
ボキシー1−ペンテニルコ−4−C4−クロロフェニル
スルホニルアミノ)−1−(2−ピロリルメチル)ピロ
リジン。
IH−NMR(DMSO−d6)εppm : 1.3
7 (2H,m)、 1.48(2H,m)、 1.8
6 (2H,m)、 2.00 (2H,t−。
7 (2H,m)、 1.48(2H,m)、 1.8
6 (2H,m)、 2.00 (2H,t−。
J=7.5Hz)、 2.70−3.75 (6H,m
)、 5.12(IH,t、J=10Hz)、 5.3
5 (IH,dt、J=10゜7.5Hz)、 5.6
3 (IH,br、s)、 5.75 (LH。
)、 5.12(IH,t、J=10Hz)、 5.3
5 (IH,dt、J=10゜7.5Hz)、 5.6
3 (IH,br、s)、 5.75 (LH。
br、s)、 6.45 (IH,br、s)、 7.
46 (2H,d。
46 (2H,d。
J:10)1z)、 7.60 (2H,d、、Cl0
Hz>、 7.93(IH,br、5) (rs)(zs、aR)−2−[(z)−s−カルボキ
シ−1−ペンテニル]−1−[(2−クロロフェニル)
メチル]−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ
)ピロリジン。
Hz>、 7.93(IH,br、5) (rs)(zs、aR)−2−[(z)−s−カルボキ
シ−1−ペンテニル]−1−[(2−クロロフェニル)
メチル]−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ
)ピロリジン。
IH−NMR(CDCl2)εppm + 1.70
(2H,m)、 1.90(2H,m)、 2.16
(2H,m)、 2.30 (2H,m)。
(2H,m)、 1.90(2H,m)、 2.16
(2H,m)、 2.30 (2H,m)。
3.11 (IH,m)、 3.50 (IH,m)、
3.85 (2H。
3.85 (2H。
m)、 3.97 (IH,d、J=12)1z)、
4.78 (IH,s)。
4.78 (IH,s)。
5.38 (LH,t、J=LOHz)、 5.62
(IH,dt。
(IH,dt。
J=10.8.0Hz)、 7.11−7.55 (6
H,m)、 7.76(2H,d、J=10H2) (16)(2S、4R) 2−[(Z)−5−カルボ
キシ−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルス
ルホニルアミノ)−1−(ジフェニルメデル)ピロリジ
ン。
H,m)、 7.76(2H,d、J=10H2) (16)(2S、4R) 2−[(Z)−5−カルボ
キシ−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルス
ルホニルアミノ)−1−(ジフェニルメデル)ピロリジ
ン。
IH−NMR(CDCl2)εppm : 1.4−1
.65 (4H,m)、 1.9−2.05 (2H,
m)、 2.1−2.2 (3)1.n+)、 2.3
2(1)1.m>、 2.90 (18,m)、 3.
9−4.1 (2H,m)。
.65 (4H,m)、 1.9−2.05 (2H,
m)、 2.1−2.2 (3)1.n+)、 2.3
2(1)1.m>、 2.90 (18,m)、 3.
9−4.1 (2H,m)。
4.73 (LH,s)、 5.35−5.45 (2
H,m)、 7.2−7.4 (12H,m)、 7.
74 (2H,d、J=8Hz)(17)(2S、4R
)−2−[(Z) −5−カルボキシ−1−ペンテニル
]−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−1
−エチルピロリジン。
H,m)、 7.2−7.4 (12H,m)、 7.
74 (2H,d、J=8Hz)(17)(2S、4R
)−2−[(Z) −5−カルボキシ−1−ペンテニル
]−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−1
−エチルピロリジン。
’H−NMR(DMSO−d6)εppm : 105
(3H,m)、 1.50(4)1.m)、 2.0
0 (4H,m)、 2.18 (2H,m)。
(3H,m)、 1.50(4)1.m)、 2.0
0 (4H,m)、 2.18 (2H,m)。
5.2−5.7 (2H,m)、 7.69 (2H,
m)、 7.85(2H,m) (18)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボキ
ン−1−ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルスル
ホニルアミノ)−1−ドデシルピロノジン。
m)、 7.85(2H,m) (18)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボキ
ン−1−ペンテニル]−4−(4−10ロフエニルスル
ホニルアミノ)−1−ドデシルピロノジン。
IH−NMR(CDC13) f; ppm : 0.
88 (3H,t、J=7.5Hz)。
88 (3H,t、J=7.5Hz)。
1.14−1.36 (20H,m>、 1.36−1
.55 (2)L、m)。
.55 (2)L、m)。
1.55−1.74 (2H,m>、 1.86−2.
15 (4)1.m)。
15 (4)1.m)。
2.20 (2H,m)、 2.56 (LH,m)、
2.85 (1)1゜m)、 3.15 (LH,m
)、 4.03 (IH,m)、 5.24(LH,m
)、 5.68 (IH,m)、 7.47 (28,
d。
2.85 (1)1゜m)、 3.15 (LH,m
)、 4.03 (IH,m)、 5.24(LH,m
)、 5.68 (IH,m)、 7.47 (28,
d。
J:10Hz)、 7.85 (2H,d、Cl0Hz
>(19)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボ
キン−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルス
ルホニルアミノ)−1−(5−フエニルベンチル)ピロ
リジン。
>(19)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボ
キン−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルス
ルホニルアミノ)−1−(5−フエニルベンチル)ピロ
リジン。
IH−NMR(CDCl2)δppm : 1.10−
1.40 (2H,m)。
1.40 (2H,m)。
1.40−1.80 (68,m)、 1.95−2.
30 (6H,m)。
30 (6H,m)。
2.50 <2H,t、J=7.5Hz)、 2.90
(2H,m)。
(2H,m)。
3.18 (IH,m>、 3.70 (IH,m)、
4.10 (LH。
4.10 (LH。
m)、 4.50 (LH,m)、 5.15 (IH
,t、J:10Hz)。
,t、J:10Hz)。
5.81 (LH,dtj=10.7.0Hz)、 7
.05−7.30(5)1.m)、 7.45 (2H
,d、J=10Hz)、 7.86(2H,d、 J4
0Hz) (20)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボキ
シ−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−1−(4−フェニルブチル)ピロリジ
ン。
.05−7.30(5)1.m)、 7.45 (2H
,d、J=10Hz)、 7.86(2H,d、 J4
0Hz) (20)(2S、4R)−2−[(Z)−5−カルボキ
シ−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−1−(4−フェニルブチル)ピロリジ
ン。
IH−NMR(CDCl2)δppm + 1.4−1
.8 (6H,m)、 2.08(4)1.m>、 2
.20 (2H,@)、 2.55 (2H,m)。
.8 (6H,m)、 2.08(4)1.m>、 2
.20 (2H,@)、 2.55 (2H,m)。
2.78 (2)1.m)、 3.05 (IH
,m)、 3.38 (IH。
,m)、 3.38 (IH。
m)、 4.05 (LH,m)、 4.33 (IH
,m)、 5.40(IH,t、J:10Hz)、 5
.75 (18,dt、J:10゜7.5Hz>、 7
.00−7.34 (5H,m)、 7.45 (2)
1゜dJ=10Hz)、 7.84 (21(、d、J
=lOHz>(21)(2s、4R)−z−[(z)−
s−カルホキシー1−ペンテニル]−1−フェニルメチ
ル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホ
ニルアミノコピロリジン。
,m)、 5.40(IH,t、J:10Hz)、 5
.75 (18,dt、J:10゜7.5Hz>、 7
.00−7.34 (5H,m)、 7.45 (2)
1゜dJ=10Hz)、 7.84 (21(、d、J
=lOHz>(21)(2s、4R)−z−[(z)−
s−カルホキシー1−ペンテニル]−1−フェニルメチ
ル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホ
ニルアミノコピロリジン。
IH−NMR(CDCl2)δppm : 1.40−
1.85 (2H,m)。
1.85 (2H,m)。
2、LO−2,40(6H,m>、 2.85 (IH
,dd、J=5.0゜ILHz)、 3.10−3.4
5 (LH,m)、 3.94 (IH。
,dd、J=5.0゜ILHz)、 3.10−3.4
5 (LH,m)、 3.94 (IH。
d、J:12Hz)、 4.05 (1)1.m>、
4.13 (IH,d。
4.13 (IH,d。
J−12Hz>、 4.48 (18,q、J=7.5
Hz)、 5.63(l)1.t、J:10)1z)、
5.82 <IH,d、J=LO。
Hz)、 5.63(l)1.t、J:10)1z)、
5.82 <IH,d、J=LO。
7.5Hz)、 7.20−7.40 <5H,m)、
7.70 (2H。
7.70 (2H。
d、J=9.0Hz)、 7.96 (2H,d、J=
9.0Hz)。
9.0Hz)。
(22)(28,4R)−2−[(Z) −5−カルボ
キシ−1−ペンテニル]−4−(4−メチルフェニルス
ルホニルアミノ)−1−(フェニルメチル)ピロリジン
。
キシ−1−ペンテニル]−4−(4−メチルフェニルス
ルホニルアミノ)−1−(フェニルメチル)ピロリジン
。
IH−NMR(CDCl2) f; ppm : 1.
71 (2H,m>、 2.07(2H,m)、 2.
20 <2H,m)、 2.34 <28.t。
71 (2H,m>、 2.07(2H,m)、 2.
20 <2H,m)、 2.34 <28.t。
J=7.5Hz)、 2.40 (3H,s)、 2.
64 (LH,dd。
64 (LH,dd。
J=5.0.11Hz)、 3.20 (IH,ddJ
=7.5゜10Hz)、3.78 (1)!、d、J
=12Hz>、4.00 (IH。
=7.5゜10Hz)、3.78 (1)!、d、J
=12Hz>、4.00 (IH。
m)、 4.04 (IH,d、J:12Hz>、
4.25 (IH,dt。
4.25 (IH,dt。
J=7.5. 7.5Hz)、 5.57 (IH,
t、J−10Hz)。
t、J−10Hz)。
5.78 (1)1.dtJ=10. 7.5Hz)
、 7.20−7.40(7H,m)、 7.74
(2H,d、J:10Hz)(23)(zs、aR)
−z−[(z)−s−カルボキン−1−ペンテニル]−
4−(4−メトキシフェニルスルホニルアミノ)−1−
(フェニルメチル)ピロリジン。
、 7.20−7.40(7H,m)、 7.74
(2H,d、J:10Hz)(23)(zs、aR)
−z−[(z)−s−カルボキン−1−ペンテニル]−
4−(4−メトキシフェニルスルホニルアミノ)−1−
(フェニルメチル)ピロリジン。
’)I−NMR(CDCl2) S ppm : 1.
69 (2H,m>、 198(2H,m)、 2.
17 (2H,m)、 2.30 (2H,t。
69 (2H,m>、 198(2H,m)、 2.
17 (2H,m)、 2.30 (2H,t。
J=7.5)1z)、 2.50 (IH,dd、
J=5.0. 10Hz)。
J=5.0. 10Hz)。
3.14 (LH,dd、J=7.5.10Hz>、
3.61 (LH。
3.61 (LH。
d、J=12Hz)、 3.85 (3H,s)、 4
.00 (IH,d。
.00 (IH,d。
J=12Hz>、 4.10 (2H,m)、 5.4
9 (IH,t。
9 (IH,t。
J=10)1z)、 5.72 (IH,dt、J=1
0.7.5)1z)。
0.7.5)1z)。
6.91 (2H,d、J=9Hz)、 7.28 (
5H,br、s)。
5H,br、s)。
7.76 (2H,d、J=9Hz)
叉」己1■
実施例1(1〉と同様にして下記化合物を得る。
(L)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシカルボニ
ル−1−ペンテニル]−1−(4チアゾリルメチル)ピ
ロリジン。
ホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシカルボニ
ル−1−ペンテニル]−1−(4チアゾリルメチル)ピ
ロリジン。
IH−NMR(CDC13) 8 ppm : L、6
−1.85 (4H,m)。
−1.85 (4H,m)。
2.02 (2H,qJ=7Hz)、 2.25 (L
H,m)、 2.28(2H,t、J=7Hz)、 3
.26 (IH,dd、J=6.5゜10Hz)、 3
.52 (IH,q、J=7Hz)、 3.56 (I
H。
H,m)、 2.28(2H,t、J=7Hz)、 3
.26 (IH,dd、J=6.5゜10Hz)、 3
.52 (IH,q、J=7Hz)、 3.56 (I
H。
d、J=15Hz)、 3.67 (3H,s)、 3
.81 (LH,m>。
.81 (LH,m>。
3.99 (LH,d、に15Hz>、 5.28 (
IH,dd。
IH,dd。
J:9.5.10Hz>、 5.45−5.6 (2H
,m)、 7.07(IH,d、J=1.5Hz>、
7.46 <28.d、J=8.5Hz>。
,m)、 7.07(IH,d、J=1.5Hz>、
7.46 <28.d、J=8.5Hz>。
7.77 (21(、dJ=8.5Hz)、 8.81
<1)!、d。
<1)!、d。
J=1.5Hz)
(2)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシカルボニ
ル−1−ペンテニル]−1−(5チアゾリルメチル)ピ
ロリジン。
ホニルアミノ)−2−[(Z)−5−メトキシカルボニ
ル−1−ペンテニル]−1−(5チアゾリルメチル)ピ
ロリジン。
’H−NMR(CDCl2) E ppm : t、6
−1.9 (4)1.m)、 2.05−2.15 (
3H,m>、 2.30 (2H,t、J=7)1z)
。
−1.9 (4)1.m)、 2.05−2.15 (
3H,m>、 2.30 (2H,t、J=7)1z)
。
3.18 (LH,dd、J=7. 10Hz)、
3.40 (18,q。
3.40 (18,q。
J=8Hz)、 3.54 (LH,d、J=14
.5Hz)、 3.69(3H,s)、 3.78
(LH,m)、 3.98 (IH,d。
.5Hz)、 3.69(3H,s)、 3.78
(LH,m)、 3.98 (IH,d。
J44.5Hz>、 5.07 (LH,d、J=7
Hz>、 5.27(LH,dd、J=10. 11
Hz)、 5.53 (IH,dt。
Hz>、 5.27(LH,dd、J=10. 11
Hz)、 5.53 (IH,dt。
J:lO,7Hz)、7.47 (2H,d、J=8.
5Hz)、 7.63(IH,s)、 7.89
(2H,d、J:8.5Hz>、 8.72(11,
5) (3)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−1−ジフェニルメチル−2−[(Z)
−5−メトキシカルボニル−1−ペンテニル]ピロリジ
ン。
5Hz)、 7.63(IH,s)、 7.89
(2H,d、J:8.5Hz>、 8.72(11,
5) (3)(2S、4R)−4−(4−クロロフェニルスル
ホニルアミノ)−1−ジフェニルメチル−2−[(Z)
−5−メトキシカルボニル−1−ペンテニル]ピロリジ
ン。
IH−NMR(CDCl2) S ppm : 1.4
−1.5 (3H,m)、 1.83(LH,t、J=
6Hz)、 2.0−2.15 (4H,a+)、 2
.81(IH,dd、J=6.10Hz)、 3.64
(3H,s)、 3.72(LH,m>、 3.89
(IH,m)、 4.66 (IH,s)。
−1.5 (3H,m)、 1.83(LH,t、J=
6Hz)、 2.0−2.15 (4H,a+)、 2
.81(IH,dd、J=6.10Hz)、 3.64
(3H,s)、 3.72(LH,m>、 3.89
(IH,m)、 4.66 (IH,s)。
4.78 (IH,dJ=8Hz)、 5.25−5.
35 (2H,m)。
35 (2H,m)。
7.15−7.3 (m、10Hz)、 7.40 (
2H,d。
2H,d。
J=8Hz)、 7.71 (2H,d、J=8Hz>
λ1己江μ (2S、4R)−1−[(4−アセデルアミノフェニル
)メチル]−2−[(Z)−5−カルボキシ−1−ペン
テニル]−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ
)ピロリジン(200mg)の6N塩酸(5mQ)溶液
を4時間還流する。混合物を水浴中冷却し、IN水酸化
ナトリウムでpH7にall!する。沈殿する固体を濾
取して、(2S。
λ1己江μ (2S、4R)−1−[(4−アセデルアミノフェニル
)メチル]−2−[(Z)−5−カルボキシ−1−ペン
テニル]−4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ
)ピロリジン(200mg)の6N塩酸(5mQ)溶液
を4時間還流する。混合物を水浴中冷却し、IN水酸化
ナトリウムでpH7にall!する。沈殿する固体を濾
取して、(2S。
4R)−t−[(4−アミノフェニル)メチルコ−2−
[(Z)−5−カルボキシ−1−ペンテニル] −4−
(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ピロリジン(
95mg)を得る。
[(Z)−5−カルボキシ−1−ペンテニル] −4−
(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)ピロリジン(
95mg)を得る。
IHNMR(DMSO−da) fi ppm ’ 1
.45 (2B1m)、1.78(2H,m)、 1.
97 (2Lm)、 2.11 (2H,t。
.45 (2B1m)、1.78(2H,m)、 1.
97 (2Lm)、 2.11 (2H,t。
J=7.5)1z)、 2.54 (IH,br、s)
、 3.05 (IH。
、 3.05 (IH。
br、s)、 3.30 (LH,br、s)、 3.
65 (2H,br。
65 (2H,br。
s)、 3.84 (LH,d、J=12Hz>、 4
.09 <IH,br。
.09 <IH,br。
s)、 5.44 (IH,t、J=10Hz>、 5
.61 (IH,dt。
.61 (IH,dt。
J=10.7.5Hz>、 6.40 (2H,d、J
=10Hz)。
=10Hz)。
6.86 (2H,d、J=10Hz)、 7.55
(2H,d。
(2H,d。
J−10Hz)、7.71 (2H,d、J=10H
z)、8.43(LH,br、s) 火JJLす (21,4R)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−2−[(Z)−5−メトキシカルボニル−1−ペンテ
ニル]−1−(フェニルメチル)ピロリジン(700m
g)および酢酸中30%臭化水素(2mQ)の溶液を室
温で2時間攪拌し、溶媒を減圧下に留去して、(2S、
4R)−4−アミノ−2−[(Z)−5−メトキシカル
ボニル−ンテニル]−1−(フェニルメチル)ピロリジ
ン・臭化水素酸塩(800mg)を油状物として得る。
z)、8.43(LH,br、s) 火JJLす (21,4R)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−2−[(Z)−5−メトキシカルボニル−1−ペンテ
ニル]−1−(フェニルメチル)ピロリジン(700m
g)および酢酸中30%臭化水素(2mQ)の溶液を室
温で2時間攪拌し、溶媒を減圧下に留去して、(2S、
4R)−4−アミノ−2−[(Z)−5−メトキシカル
ボニル−ンテニル]−1−(フェニルメチル)ピロリジ
ン・臭化水素酸塩(800mg)を油状物として得る。
X直±B
ls.aR)−4−アミノ−z−[(z)−5−メトキ
シカルボニル−1−ペンテニル]−1−(フェニルメチ
ル)ピロリジン・臭化水素酸塩(371mg)のジクロ
ロメタン(4m11)溶液にトリエチルアミノ( 0.
671111 )および塩化りートルエンスルホニル
(200mg)を0℃で加え、混合物を同温で1.5時
間攪拌する.溶液を順次水および食塩水でI51:浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥する.溶媒を減圧下に留去し
、残渣をシリカゲルカラムを使用するクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチルとn−ヘキサンとの混液(1:2
)で溶出して、(2S.4R)−2−[(Z)−5−メ
トキシカルボニル−1−ペンテニル]−4−(4−メチ
ルフェニルスルホニルアミノ)−1−(フェニルメチル
)ピロリジン( 249mg )を油状物として得る。
シカルボニル−1−ペンテニル]−1−(フェニルメチ
ル)ピロリジン・臭化水素酸塩(371mg)のジクロ
ロメタン(4m11)溶液にトリエチルアミノ( 0.
671111 )および塩化りートルエンスルホニル
(200mg)を0℃で加え、混合物を同温で1.5時
間攪拌する.溶液を順次水および食塩水でI51:浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥する.溶媒を減圧下に留去し
、残渣をシリカゲルカラムを使用するクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチルとn−ヘキサンとの混液(1:2
)で溶出して、(2S.4R)−2−[(Z)−5−メ
トキシカルボニル−1−ペンテニル]−4−(4−メチ
ルフェニルスルホニルアミノ)−1−(フェニルメチル
)ピロリジン( 249mg )を油状物として得る。
IH−NMR (CDCl2) l; ppm : 1
.40−2.00 (4)1,m)。
.40−2.00 (4)1,m)。
2、09 (2H.m)、 2.30 (2H.t.J
ニア、5Hz)。
ニア、5Hz)。
2、41 (38,s)、 3、04 (IH.dJ=
12Hz)。
12Hz)。
3、08 (LH,t.J=8Hz)、 3.31 (
LH.q。
LH.q。
J=7.5Hz>、 3.70 (3H.s)、 3.
88 (LH.d。
88 (LH.d。
J=12Hz)、 4.78 (LH.d.J=8.0
Hz)、 5.31(IH.t,J=10Hz)、 5
.50 (LH.dt.J=10。
Hz)、 5.31(IH.t,J=10Hz)、 5
.50 (LH.dt.J=10。
7、5Hz)、 7.14−7.35 (7H.m)、
7.70 (2B。
7.70 (2B。
d.J=10Hz)
火m
実施例14と同様にして下記化合物を得る。
<1>(2S、4R)−2−[(Z)−5−メトキシカ
ルボニル− メトキシフエニルスルホニルアミノ)−1(フェニルメ
チル)ピロリジン。
ルボニル− メトキシフエニルスルホニルアミノ)−1(フェニルメ
チル)ピロリジン。
IH−NMR (CDC13) 8 ppm ’ 1.
60−1.95 (4H.m>。
60−1.95 (4H.m>。
2、10 (2H.m>、 2.30 (2H.t.J
=7.5Hz>。
=7.5Hz>。
3、05 (1)1,d.J:12Hz)、 3.07
(2H.m)。
(2H.m)。
3、30 (IH,q,Jニア、5Hz)、 3.69
(3H,s)。
(3H,s)。
3、71 <IH.m>、 3.86 (3H,s>、
3.87 (LH。
3.87 (LH。
d,J=12Hz)、 4.72 <1)1.d,
J=9.0)lz)、 5.30(IH.t.J=10
Hz)、 5.50 (IH.dt,J=10。
J=9.0)lz)、 5.30(IH.t.J=10
Hz)、 5.50 (IH.dt,J=10。
7、5Hz>、 6.93 (2H.dJ=10Hz)
、 7.11−7、33 (5H,r++)、 7.7
5 (2H,d,J=10Hz>(2)(2S,4R)
−2−[(Z)−5−カルボキシ−1−ペンテニル]−
4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−1−(
3−ピリジルメチル)ピロリジン・塩酸塩。
、 7.11−7、33 (5H,r++)、 7.7
5 (2H,d,J=10Hz>(2)(2S,4R)
−2−[(Z)−5−カルボキシ−1−ペンテニル]−
4−(4−クロロフェニルスルホニルアミノ)−1−(
3−ピリジルメチル)ピロリジン・塩酸塩。
IH−NMR (C20−DCI) S ppm :
1.5−165 (21(、m)。
1.5−165 (21(、m)。
1、95−2.15 (4H.m)、 2.24 <2
H,t。
H,t。
J=6.5Hz)、 3.18 (IH,dd.J=5
.5。
.5。
12、5Hz>、 3.60 (1)1.dd.J
=7.5, 12.5Hz>。
=7.5, 12.5Hz>。
4、02 (1)!,m)、 4.5−4.7 (
2H,a+)、 5.33(LH,t,J=10Hz
)、5.83 (IH,dt,J=10。
2H,a+)、 5.33(LH,t,J=10Hz
)、5.83 (IH,dt,J=10。
11、5Hz)、 7.51 (2H,dJ=8H
z)、 7.83(2H,d.J=8Hz)、 8
.08 (1B,dd,J=5.5。
z)、 7.83(2H,d.J=8Hz)、 8
.08 (1B,dd,J=5.5。
8Hz)、 8.63 (LH.m)、 8.8
2 (IH,d。
2 (IH,d。
Claims (10)
- (1)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1はアルキル基、適当な置換基を有してい
てもよいアル(低級)アルキル基、または複素環(低級
)アルキル基、 R^2は水素またはアシル基、 R^3はカルボキシ(低級)アルキル基、保護されたカ
ルボキシ(低級)アルキル基、カルボキシアリール基ま
たは保護されたカルボキシアリール基を意味する]で示
される化合物および医薬として許容されるその塩。 - (2)R^1が、複素単環基が窒素原子1ないし4個を
含む不飽和5または6員複素単環(低級)アルキル基; 縮合複素環基が窒素原子1ないし4個を含む不飽和縮合
複素環(低級)アルキル基; 縮合複素環基が酸素原子1ないし2個および窒素原子1
ないし3個を含む不飽和縮合複素環(低級)アルキル基
; 複素単環基がイオウ原子1ないし2個および窒素原子1
ないし3個を含む不飽和5または6員複素単環(低級)
アルキル基; 複素単環基がイオウ原子1個を含む不飽和5または6員
複素単環(低級)アルキル基; 複素単環基が酸素原子1個を含む不飽和5または6員複
素単環(低級)アルキル基; 縮合複素環基がイオウ原子1ないし2個および窒素原子
1ないし3個を含む不飽和縮合複素環(低級)アルキル
基; C_1−C_1_5アルキル基; シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、アリール基、アミノ基、ジ(低級)
アルキルアミノ基および保護されたアミノ基よりなる群
から選択された置換基1ないし3個を有していてもよい
フェニル(低級)アルキル基;または ナフチル(低級)アルキル基、 R^2が水素;アル(低級)アルコキシカルボニル基;
またはハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基お
よびモノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アルキル
基よりなる群から選択された置換基1ないし3個を有し
ていてもよいアリールスルホニル基、 R^3がカルボキシ(低級)アルキル基、保護されたカ
ルボキシ(低級)アルキル基、カルボキシフェニル基ま
たは保護されたカルボキシフェニル基である特許請求の
範囲第1項に記載の化合物。 - (3)R^1がピリジル(低級)アルキル基;ピラジニ
ル(低級)アルキル基;ピロリル(低級)アルキル基;
イミダゾリル(低級)アルキル基;キノリル(低級)ア
ルキル基;ベンゾオキサゾリル(低級)アルキル基;チ
アゾリル(低級)アルキル基;チエニル(低級)アルキ
ル基;フリル(低級)アルキル基;ベンゾチアゾリル(
低級)アルキル基;C_1−C_1_2アルキル基;シ
アノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、フェニル基、アミノ基、ジ(低級)ア
ルキルアミノ基およびアシルアミノ基よりなる群から選
択された置換基1ないし2個を有していてもよいフェニ
ル(低級)アルキル基;またはナフチル(低級)アルキ
ル基、 R^2が水素;フェニル(低級)アルコキシカルボニル
基;またはハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基およびモノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アル
キル基よりなる群から選択された置換基1ないし2個を
有していてもよいフェニルスルホニル基、 R^3がカルボキシ(低級)アルキル基、エステル化さ
れたカルボキシ(低級)アルキル基、カルボキシフェニ
ル基またはエステル化されたカルボキシフェニル基であ
る特許請求の範囲第2項に記載の化合物。 - (4)R^1がピリジル(C_1−C_4)アルキル基
、ピラジニル(C_1−C_4)アルキル基、ピロリル
(C_1−C_4)アルキル基、イミダゾリル(C_1
−C_4)アルキル基、キノリル(C_1−C_4)ア
ルキル基、ベンゾオキサゾリル(C_1−C_4)アル
キル基、チアゾリル(C_1−C_4)アルキル基、チ
エニル(C_1−C_4)アルキル基、フリル(C_1
−C_4)アルキル基、ベンゾチアゾリル(C_1−C
_4)アルキル基、C_1−C_1_2アルキル基、フ
ェニル(低級)アルキル基、シアノフェニル(低級)ア
ルキル基、ヒドロキシフェニル(低級)アルキル基、モ
ノ(またはジ)ハロフェニル(低級)アルキル基、低級
アルキルフェニル(低級)アルキル基、低級アルコキシ
フェニル(低級)アルキル基、フェニルフェニル(低級
)アルキル基、ジフェニル(低級)アルキル基、アミノ
フェニル(低級)アルキル基、ジ(低級アルキル)アミ
ノ−フェニル(低級)アルキル基、低級アルカノイルア
ミノフェニル(低級)アルキル基、またはナフチル(低
級)アルキル基、 R^2が水素;フェニル(低級)アルコキシカルボニル
基;またはハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基またはモノ(またはジまたはトリ)ハロ(低級)アル
キル基を有していてもよいフェニルスルホニル基、 R^3がカルボキシ(低級)アルキル基、低級アルコキ
シカルボニル(低級)アルキル基、カルボキシフェニル
基または低級アルコキシカルボニルフェニル基である特
許請求の範囲第3項に記載の化合物。 - (5)R^1がピリジル(C_1−C_4)アルキル基
、ピラジニル(C_1−C_4)アルキル基、ピロリル
(C_1−C_4)アルキル基、イミダゾリル(C_1
−C_4)アルキル基、キノリル(C_1−C_4)ア
ルキル基、ベンゾオキサゾリル(C_1−C_4)アル
キル基、チアゾリル(C_1−C_4)アルキル基、チ
エニル(C_1−C_4)アルキル基、フリル(C_1
−C_4)アルキル基、ベンゾチアゾリル(C_1−C
_4)アルキル基、C_1−C_1_2アルキル基、フ
ェニル(C_1−C_5)アルキル基、シアノフェニル
(C_1−C_5)アルキル基、ヒドロキシフェニル(
C_1−C_5)アルキル基、モノ(またはジ)ハロフ
ェニル(C_1−C_5)アルキル基、C_1−C_4
アルキルフェニル(C_1−C_5)アルキル基、C_
1−C_4アルコキシフェニル(C_1−C_5)アル
キル基、フェニルフェニル(C_1−C_5)アルキル
基、ジフェニル(C_1−C_5)アルキル基、アミノ
フェニル(C_1−C_5)アルキル基、ジ(C_1−
C_4アルキル)アミノ−フェニル(C_1−C_5)
アルキル基、C_1−C_4アルカノイルアミノフェニ
ル(C_1−C_5)アルキル基、またはナフチル(C
_1−C_5)アルキル基、 R^2が水素;フェニル(C_1−C_4)アルコキシ
カルボニル基;またはハロゲン、C_1−C_4アルキ
ル基、C_1−C_4アルコキシ基またはモノ(または
ジまたはトリ)ハロ(C_1−C_4)アルキル基を有
していてもよいフェニルスルホニル基、R^3がカルボ
キシ(C_1−C_4)アルキル基、C_1−C_4ア
ルコキシカルボニル(C_1−C_4)アルキル基、カ
ルボキシフェニル基またはC_1−C_4アルコキシカ
ルボニルフェニル基である特許請求の範囲第4項に記載
の化合物。 - (6)R^1がピリジル(C_1−C_4)アルキル基
、R^2がハロゲン、C_1−C_4アルキル基、C_
1−C_4アルコキシ基またはモノ(またはジまたはト
リ)ハロ(C_1−C_4)アルキル基を有していても
よいフェニルスルホニル基、 R^3がカルボキシ(C_1−C_4)アルキル基であ
る特許請求の範囲第5項に記載の化合物。 - (7)R^2がハロフェニルスルホニル基である特許請
求の範囲第6項に記載の化合物。 - (8)(2S,4R)−2−[(Z)−5−カルボキシ
−1−ペンテニル]−4−(4−クロロフェニルスルホ
ニルアミノ)−1−(3−ピリジルメチル)ピロリジン
またはその塩酸塩である特許請求の範囲第6項に記載の
化合物。 - (9)1)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^2は水素またはアシル基、 R^3はカルボキシ(低級)アルキル基、保護されたカ
ルボキシ(低級)アルキル基、カルボキシアリール基ま
たは保護されたカルボキシアリール基を意味する]で示
される化合物またはその塩を、式: X−R^1 [式中、R^1はアルキル基、適当な置換基を有してい
てもよいアル(低級)アルキル基、または複素環(低級
)アルキル基、 Xはハロゲンを意味する]で示される化合物またはその
塩と反応させて、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2およびR^3はそれぞれ前と同
じ意味)で示される化合物またはその塩を得るか、また
は 2)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1およびR^2はそれぞれ前と同じ意味で
あり、 R^3_aは保護されたカルボキシ(低級)アルキル基
または保護されたカルボキシアリール基を意味する]で
示される化合物またはその塩をカルボキシ保護基の脱離
反応に付して、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1およびR^2はそれぞれ前と同じ意味で
あり、 R^3_bはカルボキシ(低級)アルキル基またはカル
ボキシアリール基を意味する]で示される化合物または
その塩を得るか、または 3)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^2およびR^3はそれぞれ前と同じ意味)
で示される化合物またはその塩を式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^8は水素、(C_1−C_1_4)アルキ
ル基、適当な置換基を有していてもよいアリール基、適
当な置換基を有していてもよいアル(C_1−C_5)
アルキル基、複素環基、または複素環(C_1−C_5
)アルキル基を意味する]で示される化合物またはその
塩と反応させて、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^2、R^3およびR^8はそれぞれ前と同
じ意味)で示される化合物またはその塩を得るか、また
は 4)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1およびR^3はそれぞれ前と同じ意味で
あり、 R^2_aはアシル基を意味する)で示される化合物ま
たはその塩を脱アシル化反応に付して、式:▲数式、化
学式、表等があります▼ (式中、R^1およびR^3はそれぞれ前と同じ意味)
で示される化合物またはその塩を得るか、または5)式
: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^2およびR^3はそれぞれ前と同じ意味で
あり、 R^1_aは保護されたアミノ基を有するアル(低級)
アルキル基を意味する]で示される化合物またはその塩
をアミノ保護基の脱離反応に付して、式:▲数式、化学
式、表等があります▼ [式中、R^2およびR^3はそれぞれ前と同じ意味で
あり、 R^1_bはアミノ基を有するアル(低級)アルキル基
を意味する]で示される化合物またはその塩を得るか、
または 6)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1およびR^3はそれぞれ前と同じ意味)
で示される化合物またはその塩をアシル化剤と、反応さ
せて、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2_aおよびR^3はそれぞれ前
と同じ意味)で示される化合物またはその塩を得ること
を特徴とする、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2およびR^3はそれぞれ前と同
じ意味)で示される化合物またはその塩の製造法。 - (10)有効成分として特許請求の範囲第1項に記載の
ピロリジン誘導体または医薬として許容されるその塩を
含有するトロンボキサンA_2拮抗および/またはトロ
ンボキサンA_2合成酵素阻害剤。
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