NO174886B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidin-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO174886B
NO174886B NO894325A NO894325A NO174886B NO 174886 B NO174886 B NO 174886B NO 894325 A NO894325 A NO 894325A NO 894325 A NO894325 A NO 894325A NO 174886 B NO174886 B NO 174886B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
salt
pyrrolidine
compound
nmr
Prior art date
Application number
NO894325A
Other languages
English (en)
Other versions
NO174886C (no
NO894325D0 (no
NO894325L (no
Inventor
Hiroyuki Setoi
Akihiko Sawada
Hirokazu Tanaka
Masashi Hashimoto
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888825454A external-priority patent/GB8825454D0/en
Priority claimed from GB898908387A external-priority patent/GB8908387D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO894325D0 publication Critical patent/NO894325D0/no
Publication of NO894325L publication Critical patent/NO894325L/no
Publication of NO174886B publication Critical patent/NO174886B/no
Publication of NO174886C publication Critical patent/NO174886C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Devices For Conveying Motion By Means Of Endless Flexible Members (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av hittil ukjente pyrrolidinderivater og farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen angår særlig fremstilling av hittil ukjente pyrrolidinderivater og farmasøytisk akseptable salter derav som har tromboksan-A2- (TXA2) -antagonisme og TXA2-syntetase-inhiberende virkning og kan anvendes til behandling og/eller forebyggelse av trombotiske sykdommer så som transient cerebral ischemisk anfall, cerebral apopleksi, ustabil angina, myocardieinfarkt, perifer kretsløpsinsufficiens, trombedannelse efter perkutan transluminal coronar-angioplasti, disseminert intravaskulær koagulasjonssyndrom eller lignende; allergiske sykdommer så som astma eller lignende; nefritt; peptisk ulcus; hemicrania; diabetisk neuropati; diabetisk angiopati; restenosering efter perkutan transluminal coronar-angioplasti; syndrom med respiratorisk besvær hos voksne; sjokk; hepatitt; cerebral vasospasme efter subarachnoidal blødning; hypertensjon; arteriosklerose; cancer-metastase, trombedannelse ved ekstrakorporal sirkulasjon; trombedannelse efter transplantasjon; og lignende; samt til reduksjon av nefrotoksisitet indusert av immunosuppressive stoffer så som cyklosporin ved nyretransplantasjon, og de kan også anvendes sammen med fibrinolytiske midler for å øke disses virkning.
Pyrrolidinderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan angis ved følgende formel (I):
hvor R1 er alkyl, fenyl(lavere)alkyl eller
naftyl(lavere)alkyl som hver kan bære én eller flere
substituenter valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, fenyl, cyano, hydroksy, amino, lavere alkylamino, di(lavere)alkylamino og lavere alkanoylamino; eller lavere alkyl substituert med pyridyl, kinolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, tienyl, furyl, pyrazinyl, pyrrolyl, imidazolyl eller tiazolyl,
R<2> er hydrogen, fenyl(lavere)alkoksykarbonyl, eller fenylsulfonyl som kan være substituert med halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller mono-(eller di- eller tri-)halogen(lavere)alkyl, og
R<3> er karboksy(lavere)alkyl, forestret karboksy-(lavere)alkyl, karboksyfenyl eller forestret karboksyfenyl.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse kan de hittil ukjente pyrrolidinderivater (I) fremstilles ved de fremgangsmåter som er vist i følgende skjema.
FREMGANGSMÅTE 1
R<1>, R<2> og R<3> har hver den ovenfor angitte betydning.
FREMGANGSMÅTE 2
R2 og R<3> har hver den ovenfor angitte betydning, og
R<8> er hydrogen; (Cx.14) alkyl; fenyl, som kan bære én eller flere substituenter valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, fenyl, cyano, hydroksy, amino, lavere alkylamino, di (lavere) alkylamino og lavere alkanoylamino; fenyl (Cx.5) alkyl som kan bære én eller flere substituenter valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, fenyl, cyano, hydroksy, amino, lavere alkylamino, di(lavere)alkylamino og lavere alkanoylamino; pyridyl; kinolyl; benzotiazolyl, benzoksazolyl; tienyl; furyl; pyrazinyl; pyrrolyl; imidazolyl; tiazolyl; eller (C:-5) alkyl substituert med pyridyl, kinolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, tienyl, furyl, pyrazinyl, pyrrolyl, imidazolyl eller tiazolyl.
Derefter, eventuelt:
(i) en fremstilt forbindelse hvor R<3> er forestret karboksy (lavere)alkyl eller forestret karboksyfenyl,
eller et salt derav, underkastes deforestring, hvilket gir en forbindelse hvor R<3> er karboksy(lavere)alkyl eller karboksyfenyl, eller et salt derav, og/eller
(ii) en fremstilt forbindelse hvor R<2> er
fenyl(lavere)alkoksykarbonyl, eller fenylsulfonyl som kan være substituert med halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller mono- (eller di- eller tri-) halogen(lavere)alkyl,
eller et salt derav, underkastes en deacyleringsreaksjon, hvilket gir en forbindelse hvor R<2> er hydrogen,
eller et salt derav, og/eller
(iii) en fremstilt forbindelse hvor R<1> er fenyl(lavére)alkyl som bærer en lavere alkanoyl-aminogruppe, eller et salt derav, underkastes deacylering, hvilket gir en forbindelse hvor R<1> er fenyl(lavere)alkyl som bærer en aminogruppe, eller et salt derav, og/eller (iv) en forbindelse hvor R<2> er hydrogen, eller et salt derav, omsettes med et acyleringsmiddel, hvilket gir en forbindelse hvor R<2> er fenyl(lavere)alkoksykarbonyl, eller fenylsulfonyl som kan være substituert med halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller mono-(eller di- eller tri-)halogen(lavere)-alkyl, eller et salt derav.
En sælig foretrukket forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen er (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino)-1-(3-pyridylmetyl)pyrrolidin eller hydrokloridet derav.
Utgangsforbindelsen (II) kan fremstilles ved følgende fremgangsmåter.
FREMGANGSMÅTE A
FREMGANGSMÅTE B
i hvilke formler
R2 og R<3> hver har den ovenfor angitte betydning,
R<2>a er som angitt for R<2>, bortsett fra hydrogen, R*1 er en iminobeskyttelsesgruppe, ;R<5> er lavere alkyl, ;R<6> er lavere alkyl, ;X<1> er halogen, ;M er et alkalimetall, og ;R<7> er aryl. ;I ovenstående og etterfølgende beskrivelse er egnede eksempler og illustrasjoner av de forskjellige definisjoner som er omfattet av den foreliggende oppfinnelse, forklart detaljert som følger. ;Uttrykket "lavere" betegner 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, hvis ikke annet er angitt. ;En egnet "forestret karboksygruppe" i uttrykkene "forestret karboksy(lavere)alkyl" og "forestret karboksyfenyl" er f.eks. lavere alkylester (f.eks. metylester, etylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, t-butylester, pentylester, t-pentylester, heksylester, etc.), lavere alkenylester (f.eks. vinylester, allylester, etc), lavere alkynylester (f.eks. etynylester, propynylester, etc.), mono-(eller di- eller tri)halogen(lavere)alkylester (f.eks. 2-jodetylester, 2,2,2-trikloretylester, etc), lavere alkanoyloksy(lavere)alkylester (f.eks. acetoksymetylester, propionyloksymetylester, 1-acetoksypropylester, valeryloksymetylester, pivaloyloksymetylester, heksanoyl-oksymetylester, 1-acetoksyetylester, 2-propionyloksyetylester, 1- isobutyryloksyetylester, etc), lavere alkansulfonyl(lavere)alkylester (f.eks. mesylmetylester, 2- mesyletylester, etc), ar(lavere)alkylester, f.eks. fenyl(lavere)alkylester som kan være substituert med én eller flere egnede substituenter (f.eks. benzylester, 4-metoksy-benzylester, 4-nitrobenzylester, fenetylester, tritylester, difenylmetylester, bis(metoksyfenyl)metylester, 3,4-dimetoksybenzylester, 4-hydroksy-3,5-di-t-butylbenzyl-ester, etc), lavere alkoksykarbonyloksy(lavere)alkylester (f.eks. metoksykarbonyloksymetylester, etoksykarbonyl-oksymetylester, etoksykarbonyloksyetylester, etc), aroyloksy-(lavere)alkylester (f.eks. benzoyloksymetylester, benzoyloksy-etylester, toluoyloksyetylester, etc), arylester som kan bære ;én eller flere egnede substituenter (f.eks. fenylester, tolyl-ester, t-butylfenylester, xylylester, mesitylester, kumenyl- ;ester, etc); og lignende. ;Egnet "halogen" kan f.eks. være klor, brom, fluor og jod. ;Egnede farmasøytisk akseptable salter av den omhandlede forbindelse (I) er vanlige ikke-toksiske salter og omfatter et metallsalt så som et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc) og et jordalkalimetallsalt (f.eks. kalsium- ;salt, magnesiumsalt, etc), et ammoniumsalt, et salt med en organisk base (f.eks. trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, etc), et salt med en organisk syre (f.eks. acetat, maleat, tartrat, metansulfonat, ;benzensulfonat, formiat, toluensulfonat, trifluoracetat, ;etc), et salt med en uorganisk syre (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc), et salt med en aminosyre (f.eks. arginin, asparaginsyre, glutaminsyre, lysin-, etc.) og lignende. ;Fremgangsmåtene for fremstilling av den omhandlede forbindelse ;(I) og utgangsforbindelsen (II) forklares detaljert i det følgende. ;FREMGANGSMÅTE 1 ;Forbindelsen (I) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (II) eller et salt derav med forbindelsen (III) eller et salt derav. ;Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings- ;middel så som aceton, dioksan, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetyl- ;formamid, dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på ;reaksj onen. ;Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis ved romtemperatur eller under moderat eller kraftig oppvarmning. ;FREMGANGSMÅTE 2 ;Forbindelsen (Ic) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (II) eller et salt derav med forbindelsen (XIV) eller et salt derav. ;Reaksjonen utføres i nærvær av et reduksjonsmiddel så som et alkalimetallcyanoborhydrid (f.eks. natriumcyanoborhydrid, etc), et alkalimetallborhydrid (f.eks. natriumborhydrid, etc), diboran eller lignende. ;Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc), metylenklorid, tetrahydrofuran, kloroform, en blanding derav eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning. ;Hver av de eventuelle omdannelser utføres ved i og for seg vanlige metoder. ;FREMGANGSMÅTE A-I ;Forbindelsen (VI) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (IV) eller et salt derav med forbindelsen (V) . ;Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som diklormetan eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på ;reaksjonen. ;Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en uorganisk eller organisk base som eksemplifisert i forklaringen av fremgangsmåte B - 2. ;FREMGANGSMÅTE A - 2 ;Forbindelsen (VIII) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (VI) eller et salt derav med forbindelsen (VII). ;Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen. ;Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under moderat til kraftig oppvarmning. ;FREMGANGSMÅTE A - 3 ;Forbindelsen (IX) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (VIII) eller et salt derav hydrogenering. Denne reaksjon utføres vanligvis i nærvær av katalysatorer så som palladiumkull eller lignende. ;Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc.) eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen. ;Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til kraftig oppvarmning. ;FREMGANGSMÅTE A - 4 ;Forbindelsen (Xa) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (IX) eller et salt derav med et acyleringsmiddel. ;Denne reaksjon utføres ved i det vesentlige den samme fremgangsmåte som fremgangsmåte 6, og reaksjonsbetingelsene kan derfor være de samme som ved fremgangsmåte 6. ;FREMGANGSMÅTE A - 5 ;Forbindelsen (Xla) eller et salt derav kan fremstilles ved reduksjon av forbindelsen (Xa) eller et salt derav. ;Reduksjonen utføres vanligvis ved anvendelse av et reduksjonsmiddel så som et di(lavere)alkylaluminiumhydrid (f.eks. diisobutylaluminiumhydrid, etc.), et alkalimetallaluminium-hydrid (f.eks. litiumaluminiumhydrid, natriumaluminiumhydrid, kaliumaluminiumhydrid, etc.) eller lignende. ;Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som toluen, tetrahydrofuran eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen. ;Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling eller ved omgivelsestemperatur. ;FREMGANGSMÅTE B - 1 ;Forbindelsen (XIII) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (XI) eller et salt derav med forbindelsen (XII) eller et salt derav. ;Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-di-metylformamid, dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen. ;Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til kraftig oppvarmning. ;FREMGANGSMÅTE B - 2 ;Forbindelsen (II) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (XIII) eller et salt derav en reaksjon for å fjerne iminobeskyttelsesgruppen. ;Den foreliggende elimineringsreaksjon utføres ifølge en vanlig fremgangsmåte så som hydrolyse; reduksjon; eller lignende. Hydrolysen kan f.eks. være en fremgangsmåte under anvendelse av en syre eller base og lignende. Disse fremgangsmåter kan velges avhengig av typen av de beskyttelsesgrupper som skal fjernes. ;Blant disse fremgangsmåter er hydrolyse under anvendelse av en syre én av de almindelige og foretrukne fremgangsmåter for å fjerne beskyttelsesgruppen så som substituert eller usubstituert alkoksykarbonyl (f.eks. t-pentyloksykarbonyl, t-butoksy-karbonyl, etc.), alkanoyl (f.eks. formyl, etc), cykloalkoksy-karbonyl, substituert eller usubstituert aralkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl, substituert benzyloksykarbonyl, etc) eller lignende. ;En egnet syre kan f.eks. være en organisk eller en uorganisk syre, f.eks. maursyre, trifluoreddiksyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre og lignende, og en foretrukket syre er f.eks. maursyre, trifluoreddiksyre, saltsyre, etc. Den til reaksjonen egnede syre kan velges ifølge typen av den beskyt-telsesgruppe som skal fjernes. Når elimineringsreaksjonen utføres med en syre, kan den utføres i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel. Et egnet oppløsningsmiddel kan f.eks. ;være et vanlig organisk oppløsningsmiddel (f.eks. metanol, etanol, tetrahydrofuran, etc), vann eller en blanding derav. ;Hydrolysen med en base anvendes fortrinnsvis for å fjerne en acylgruppe, f.eks. halogenalkanoyl (f.eks. dikloracetyl, trif luoracetyl, etc), etc. ;En egnet base kan f.eks. være en uorganisk base så som et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc.)i et jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. magnesiumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, etc), et alkalimetallkarbonat (f.eks. natrium-karbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, etc), et jordalkali-metallkarbonat (f.eks. magnesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, etc), et alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, etc), et alkalimetallacetat (f.eks. natriumacetat, kaliumacetat, etc), et jordalkalimetall-fosfat (f.eks. magnesiumfosfat, kalsiumfosfat, etc.), et alkalimetallhydrogenfosfat (f.eks. dinatriumhydrogenfosfat, dikaliumhydrogenfosfat, etc.) eller lignende, og en organisk base så som trialkylamin (f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc.) eller lignende. Hydrolysen under anvendelse av en base utføres ofte i vann, et vanlig organisk oppløsningsmiddel eller en blanding derav. Når acylgruppen er halogensubstituert alkoksykarbonyl eller 8-kinolyloksykarbonyl, fjernes disse ved behandling med et tungmetall så som kobber, sink eller lignende. ;Den reduktive fjernelse anvendes vanligvis for å fjerne en be-skyttelsesgruppe, f.eks. halogenalkoksykarbonyl (f.eks. trikloretoksykarbonyl, etc), substituert eller usubstituert aralkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl, substituert benzyloksykarbonyl etc.) eller lignende. En egnet reduksjon kan f.eks. være reduksjon med et alkalimetallborhydrid (f.eks. natriumborhydrid, etc.) og lignende. ;Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og kan hensiktsmessig velges ifølge typen av aminobeskyttelsesgruppen og eliminerings-metoden som nevnt ovenfor, og den foreliggende reaksjon utføres fortrinnsvis under milde betingelser så som under avkjøling, ved omgivelsestemperatur eller lett forhøyet temperatur. ;Den omhandlede forbindelse (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen og farmasøytisk akseptable salter derav er tromboksan-A2-(TXA2)-antagonister og TXA2-syntetase-inhibitorer. ;Til illustrasjonsformål er noen biologiske data for den omhandlede forbindelse (I) vist i det følgende: I følgende test er det anvendte 9,11-metanoepoksy PGH2 (U46619) i farmakologisk henseende karakterisert som et TXA2-mimetisk middel og er almindelig anvendt til bedømmelse av testfor-bindelsers TXA2-antagonisme (se f.eks. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, s. 435-441). ;Testforbindelse ;(2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonyl-amino)-1-(3-pyridylmetyl)pyrrolidin [i det følgende betegnet testforbindelse (1)] ;Test 1 ;Inhibering av TXA2-syntetase ;(a) Testmetode: ;Aspirinbehandlet human blodplate-mikrosom (APM, Ran Biochem, Israel) ble anvendt som kilde til TXA2-syntetase. APM ble suspendert i 50 mM Tris/100 mM NaCl-buffer (pH 7,5). 10 pl av en oppløsning av testforbindelsen ble satt til 90 pl APM-suspensjon og inkubert ved 25"C i 3 minutter. Derefter ble tilsatt 2 pl PGH2 (10 pg/ml i aceton, Ran Biochem.). Efter en 3 minutters inkubasjonsperiode ble reaksjonen stanset ved tilsetning av 10 pl FeCl2-oppløsning (25 mM i H20), og reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 15 minutter og ble derefter anbragt i is. Reaksjonsblandingen ble sentrifugert ved 10.000 omdr./minutt i 5 minutter ved 4°C. TXA2 i supernatanten ble målt ved radioimmunoassay. IC50 (50%'s inhiberende konsentrasjon av TXA2-dannelse) ble bestemt grafisk. ;(b) Testresultat: ;IC50 av testforbindelse (1): 4,6 x 10~<8> (M) ;Test 2 ;Inhibering av human blodplateaggregasjon indusert av U46619 ;(a) Testmetode: ;Humant blod ble tatt fra friske frivillige forsøkspersoner av hannkjønn og blandet med 3,8% (vekt/volum) natriumcitrat i et forhold på 9:1. Blodplaterik plasma (PRP) ble fremstilt fra det citratbehandlede blod ved sentrifugerihg ved 150 x g i 15 minutter. Blodplate-aggregasjon i PRP ble undersøkt fotometrisk under anvendelse av et aggregometer (NKK HAEMATRACER 1). 225 pl PRP ble tilsatt 25 pl av en oppløsning av testforbindelsen, og det ble derefter omrørt ved 1000 omdr./minutt i 2 minutter ved 37°C. Til oppløsningen ble satt 5 pl U46619 (sluttkonsentrasjon 1,0 pM) som aggregasjonsinducer. IC50 (50%'s inhiberende konsentrasjon av blodplateaggregasjon) ble bestemt grafisk. ;(b) Testresultat: ;IC50 av testforbindelse (1): 2,7 x 10~<7> (M) ;Den omhandlede forbindelse (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav kan vanligvis administreres til pattedyr, herunder mennesker, i form av et vanlig farmasøytisk preparat så som kapsler, mikrokapsler, tabletter, granuler, pulvere, pastiller, siruper, aerosoler, inhalasjoner, oppløsninger, injeksjoner, suspensjoner, emulsjoner, suppositorier, salver, nesedråper, øyendråper eller lignende. ;Det farmasøytiske preparatet kan inneholde forskjellige organiske eller uorganiske bærematerialer som vanligvis anvendes til farmasøytiske formål, så som hjelpestoffer (f.eks. sakkarose, stivelse, mannitol, sorbitol, laktose, glukose, cellulose, talkum, kalsiumfosfat, kalsiumkarbonat, etc.), bindemidler (f.eks. cellulose, metylcellulose, hydroksypropyl-cellulose, polypropylpyrrolidon, gelatin, gummi arabicum, polyetylenglykol, sakkarose, stivelse, etc.), sprengmidler (f.eks. stivelse, karboksymetylcellulose, kalsiumsalt av karboksymetylcellulose, hydroksypropylstivelse, natriumglykol-stivelse, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumfosfat, kalsiumcitrat, etc.), glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, natrium-laurylsulfat, etc), smaksgivende midler (f.eks. sitronsyre, mentol, glycin, appelsinpulvere, etc), konserveringsmidler (f.eks. natriumbenzoat, natriumhydrogensulfitt, metylparaben, propylparaben, etc), stabilisatorer (f.eks. sitronsyre, natriumcitrat, eddiksyre, etc), suspenderingsmidler (f.eks. metylcellulose, polyvinylpyrrolidon, aluminiumstearat, etc), dispergeringsmidler, vandige fortynningsmidler (f.eks. vann), basiske voksarter (f.eks. kakaosmør, polyetylenglykol, hvit vaselin, etc.). ;Den virksomme bestanddel kan vanligvis administreres i en enhetsdose på fra 0,01 mg/kg til 50 mg/kg 1-4 ganger om dagen. Denne dose kan imidlertid økes eller minskes avhengig av pasientens alder, vekt og tilstand eller administrerings-metoden. ;Oppfinnelsen vil i det følgende bli beskrevet nærmere under henvisning til nedenstående fremstillinger og eksempler. ;FREMSTILLING 1 ;Til en oppløsning av (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-2-metoksykarbonylpyrrolidin (53,4 g) i diklormetan (500 ml) ble satt trietylamin (36 ml) og metansulfonylklorid (19,8 ml) under isbadavkjøling, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 3 timer. Oppløsningen ble vasket suksessivt med fortynnet saltsyre, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble krystallisert fra n-heksan, hvilket ga (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-metylsulfonyloksy-2-metoksy-karbonylpyrrolidin (56,2 g) i form av farveløse krystaller, ;smp. 73-75°C. ;1- H-NMR (CDC13) S ppm: 1,43 (9x2/3H, s) , 1,47 (9xl/3H, s) , 2,28 (1H, ddd, J=5, 8, 14Hz), 2,63 (1H, m), 3,05 (3H, s), 3,7-3,9 ;(2H, m), 3,77 (3H, s), 4,41 (2/3H, t, J=8Hz), 4,48 (1/3H, t, J=8HZ), 5,28 (1H, m) ;FREMSTILLING 2 ;En blanding av (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-metylsulfonyloksy-2- metoksykarbonylpyrrolidin (32,3 g) og natriumbenzoat (28,8 g) ;i dimetylsulfoksyd (320 ml) ble omrørt ved 90"C natten over og avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (600 ml) og vasket suksessivt med vann og saltvann. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat, og oppløsnings-midlet ble avdampet i vakuum, hvilket ga en olje. Oljen ble krystallisert fra n-heksan, hvilket ga (2S,4S)-4-benzoyloksy-l-t-butoksykarbonyl-2-metoksykarbonylpyrrolidin (31,0 g) i form av farveløse krystaller, smp. 89-90"C. ;<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,45 (9/2H, s) , 1,48 (9/2H, s) , 2,4-2,7 (2H, m), 3,68 (3/2H, s), 3,69 (3/2H, s), 3,69 (1H, m), 3,82 ;(1H, m), 4,48 (1/2H, dd, J=2, 11Hz), 4,61 (1/2H, dd, J=4, ;11Hz), 5,53 (1H, m), 7,43 (1H, t, J=7,5Hz), 7,57 (2H, t, J=7,5Hz), 7,98 (2H, d, J=7,5Hz) ;FREMSTILLING 3 ;Til en oppløsning av (2S ,4S)-4-benzoyloksy-l-t-butoksykarbonyl-2- metoksykarbonylpyrrolidin (30,0 g) i metanol (600 ml) ble satt kaliumkarbonat (11,9 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningen ble fortynnet med etylacetat (1 liter) og vasket med vann. Den organiske fase ble vasket med saltvann. Den vandige fase ble mettet med natrium-klorid, ekstrahert med kloroform og vasket med saltvann. De samlede organiske ekstrakter ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga en olje. Oljen ble kromatografert på en silikagelkolonne (500 g) med en blanding av n-heksan og etylacetat (1:1) som elueringsmiddel, hvilket ga (2S,4S)-l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-2-metoksykarbonyl-pyrrolidin (20,7 g) i form av farveløse krystaller, smp. 59-62"C. ;3- H-NMR (CDC13) S ppm: 1,45 (9X3/5H, S) , 1,47 (9X2/5H, s) , 2,10 (1H, m), 2,33 (1H, m), 3,5-3,7 (3H, m), 3,78 (3x3/5H, s), 3,80 (3X2/5H, s), 4,35 (1H, m) ;FREMSTILLING 4 ;Til en oppløsning av (2S,4S)-l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-2-metoksykarbonylpyrrolidin (20,0 g) i diklormetan (500 ml) ble satt trietylamin (13,5 ml) og metansulfonylklorid (7,4 ml) ;under omrøring i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 4 timer. Oppløsningen ble vasket suksessivt med fortynnet saltsyre, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, hvilket ga (2S,4S)-l-t-butoksykarbonyl-4-metylsulfonyloksy-2-metoksykarbonylpyrrolidin (27,7 g) i form av en lysebrun olje. ;1- H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,43 (9x3/5H, s) , 1,46 (9x2/5H, s) , 2,53 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 5,75 (1H, m) ;FREMSTILLING 5 ;En blanding av (2S,4S)-l-t-butoksykarbonyl-4-metylsulfonyloksy-2- metoksykarbonylpyrrolidin (27,7 g) og natriumazid (10,6 g) i dimetylsulfoksyd (350 ml) ble omrørt ved 90°C natten over, og oppløsningen ble fortynnet med etylacetat (600 ml). Oppløsningen ble vasket suksessivt med vann og saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, hvilket ga (2S,4R)-4-azido-l-t-butoksykarbonyl-2-metoksykarbonyl-pyrrolidin (20,0 g) i form av en lysebrun olje. ;<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,41 (9x2/3H, s) , 1,47 (9xl/3H, s) , 2,20 (1H, m), 2,32 (1H, m), 3,4-3,7 (3H, m), 3,76 (3H, s), 4,20 (1H, m), 4,36 (1H, m) ;FREMSTILLING 6 ;En oppløsning av (2S ,4R)-4-azido-l-t-butoksykarbonyl-2-metoksy-karbonylpyrrolidin (112 g) i metanol (870 ml) ble hydrogenert under omgivelsestrykk i 5 timer i nærvær av 10% palladiumkull (20,2 g). Efter fjernelse av katalysatoren ved filtrering ble filtratet inndampet i vakuum, hvilket ga (2S,4R)-4-amino-l-t-butoksykarbonyl-2-metoksykarbonylpyrrolidin (93,8 g) i form av en olje. ;^-H-NMR (CDCI3) S ppm: 1, .* 1 (9x2/3H, S) , 1,46 (9xl/3H, s) , 1,9-2,2 (2H, m), 3,2-3,4 (1H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,40
(1H, m)
FREMSTILLING 7
Til en oppløsning av (2S,4R)-4-amino-l-t-butoksykarbonyl-2-metoksykarbonylpyrrolidin (6,04 g) i diklormetan (60 ml) ble satt trietylamin (3,44 ml) og p-klorbenzensulfonylklorid (6,26 g) i et isbad. Efter omrøring ved romtemperatur natten over ble oppløsningen vasket suksessivt med fortynnet saltsyre, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble krystallisert fra n-heksan, hvilket ga (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-metoksy-karbonylpyrrolidin (9,13 g) i form av lysegule krystaller.
^•H-NMR (CDC13) 5 ppm: 1,37 (9x2/3H, s) , 1,40 (9xl/3H, s) , 2,0-2,4 (2H, m) , 3,20 (1H, m) , 3,63 (1H, m) , 3,95 (1H, m) , 4,30 (1H,
m) , 5,0-5,2 (1H, m) , 7,52 (2H, d, J=10Hz) , 7,83 (2H, d, J=10Hz)
FREMSTILLING 8
Til en oppløsning av (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-(4-klorfenyl-sulf onylamino) -2 -metoksykarbonylpyrrolidin (9,01 g) i toluen (70 ml) ble dråpevis satt en 1,5 M oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid (61,2 mmol) i tetrahydrofuran (40,8 ml) ved
-78"C. Efter omrøring av blandingen ved -78"C i 1,5 time ble mettet vandig kaliumnatriumtartrat satt til reaksjonsblåndingen, og blandingen ble filtrert gjennom Celite. Det faste stoff ble vasket med etylacetat, og den samlede organiske oppløsning ble vasket med saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne med en blanding av etylacetat og n-heksan (1:2-2:1) som elueringsmiddel, hvilket ga (2S,4R)-l-t-butoksy-karbonyl-4- (4-klorfenylsulf onylamino) -2-formylpyrrolidin
(5,51 g) i form av lysegule krystaller, smp. 120-122°C.
l-H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,43 (9H, s) , 2,16 (2H, m) , 3,33 (1H, m) , 3,60 (1H, m), 3,85 (1H, m), 4,26 (1H, m), 4,87 (1H, m), 7,53 (2H, d, J=10Hz), 7,82 (2H, d, J=10Hz), 9,4-9,6 (1H, m)
FREMSTILLING 9
Til en suspensjon av trifenyl-(4-metoksykarbonylbenzyl)fosfonium-klorid (88,49 g) i tetrahydrofuran (500 ml) ble det porsjonsvis satt natriumhydrid (4,75 g) under isbadavkjøling, og blandingen ble omrørt i et isbad i 1 time.
Den resulterende gule suspensjon ble dråpevis tilsatt en oppløsning av (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino)-2-formylpyrrolidin (70,0 g) i tetrahydrofuran (200 ml) under isbadavkjøling, og blandingen ble omrørt i et isbad i 1 time. Til blandingen ble satt mettet vandig ammonium-klorid (50 ml) og etylacetat (1,5 liter), og oppløsningen ble vasket suksessivt med vann og saltvann. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, hvilket ga rått (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(E og Z)-2-(4-metoksykarbonylfenyl)-vinyl]pyrrolidin. Råproduktet ble skilt fra ved anvendelse av en silikagelkolonne (1 kg) med en blanding av n-heksan og etylacetat (4:1-2:1) som elueringsmiddel, hvilket ga (2S.4R)-l-t-butoksykarbonyl-4- (4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-2-(4-metoksykarbonylfenyl)vinyl]pyrrolidin (Z-isomer, 15,98 g, minst polar) i form av et hvitt pulver og (2S,4R)-1-t-butoksykarbonyl-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(E)-2-(4-metoksykarbonylfenyl)-vinyl]pyrrolidin (E-isomer, 21,94 g, mest polar) i form av et hvitt pulver.
Z- isomer
Smp. 178 -179°C
<1->H-NMR (CDC13) S ppm: 1,29 (9H, s) , 1,8-2,3 (2H, m) , 3,26 (1H, m), 3,51 (1H, dd, J=6, 11Hz), 3,89 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,78 (1H, m), 5,10 (1H, m), 5,60 (1H, dd, J=9, 11,5Hz), 6,48 (1H, d, J=11,5HZ), 7,2-7,4 (2H, m), 7,48 (2H, d, J=8,5Hz), 7,82 (2H, d, J=8,5HZ), 8,02 (2H, d, J=8,5Hz)
E- isomer
Smp. 164-165°C
^-H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,39 (9H, s) , 1,9-2,2 (2H, m) , 3,24 (1H, dd, J=5, 11Hz), 3,55 (1H, dd, J=6, 11,5Hz), 3,91 (3H, s), 3,8-4,0 (1H, m), 4,49 (1H, m), 4,91 (1H, m), 6,12 (1H, dd, J=6,5, 15,5Hz), 7,37 (2H, d, J=8,5Hz), 7,50 (2H, d, J=8,5Hz), 7,82 (2H, d, J=8,5Hz), 7,97 (2H, d, J=8,5Hz)
FREMSTILLING 10
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 9: (2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-2-(3-metoksykarbonylfenyl)vinyl]pyrrolidin, smp. 154-156'C.
^-H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,28 (9H, s) , 1,8-2,1 (2H, m) , 3,30 (1H, dd, J=5, 12Hz), 3,56 (1H, dd, J=6, 12Hz), 3,89 (1H, m), 3,93 (3H, s) , 4,79 (1H, m) , 4,93 (1H, d, J=7Hz) , 5,58 (1H, dd, J=9, 12,5Hz), 6,48 (1H, d, J=12,5Hz), 7,3-7,5 (4H, m), 7,83 (2H, d, J=8,5Hz), 7,92 (2H, m)
(2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[ (E) -2-(3-metoksykarbonylf enyl) vinyl ]pyrrolidin, smp. 126-128<<>,C.
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,40 (9H, s) , 1,8-2,1 (2H, m) , 3,24 (1H, dd, J=5,5, 11Hz), 3,57 (1H, dd, J=6, 11Hz), 3,92 (3H, s), 3,97 (1H, m), 4,49 (1H, m), 4,88 (1H, m), 6,09 (1H, dd, J=6,5, 16HZ), 6,43 (1H, d, J=16Hz), 7,49 (1H, t, J=7,5Hz), 7,4-7,6 (3H, m), 7,33 (2H, d, J=8,5Hz), 7,92 (1H, d, J=7Hz), 8,03 (1H, s)
FREMSTILLING 11
(1) En oppløsning av (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-(4-klorfenyl-sulf onylamino) -2-[(Z)-2-(4-metoksykarbonylfenyl)vinyl]pyrrolidin (15,5 g) i 90% vandig trifluoreddiksyre (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Residuet ble suspendert i kloroform (200 ml), og oppløsningen ble innstilt til pH 8 med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat. Den organiske fase ble skilt fra, vasket med saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og det gjenværende faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga (2S,4R)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2~[(Z)-2-(4-metoksykarbonylfenyl)vinyl]pyrrolidin (11,9 g) i form av et hvitt pulver, smp. 189-190°C.
^•H-NMR (CDC13) S ppm: 1,7-2,2 (2H, m), 2,66 (1H, dd, J=4,5, 11,5Hz), 3,18 (1H, dd, J=6, 11,5Hz), 3,88 (1H, m), 3,93 (3H,
s), 4,08 (1H, m), 5,61 (1H, dd, J=9,5, 11,5Hz), 6,52 (1H, d, J=11,5HZ), 7,28 (2H, d, J=8,5Hz), 7,49 (1H, d, J=8,5Hz), 7,80 (1H, d, J=8,5Hz), 8,00 (2H, d, J=8,5Hz)
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 11(1): (2) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-2-(3-metoksy-karbony1fenyl)vinyl]pyrrolidin
%-NMR (CDCI3) S ppm: 1,75 (1H, dd, J=7,5, 14Hz), 1,91 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J=5, 12Hz), 3,26 (1H, dd, J=6 , 12Hz), 3,90 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,13 (1H, m), 5,62 (1H, dd, J=9,5, 12Hz), 6,51 (1H, d, J=12HZ), 7,3-7,5 (5H, m), 7,7-8,0 (3H, m)
FREMSTILLING 12
Til en suspensjon av (4-karboksybutyl)trifenylfosfoniumbromid (13,3 g) i en blanding av tetrahydrofuran (80 ml) og heksametyl-fosforamid (20 ml) ble satt en oppløsning (60 ml, IM oppløsning) av litiumbis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran ved 0°C, og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Efter avkjøling av oppløsningen til -25'C ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-4-(4-klorfenylsulfonyl-amino) -2-formylpyrrolidin (3,89 g) i tetrahydrofuran (20 ml),
og oppløsningen ble omrørt ved fra -20"C til -25°C i 30 minutter. Vann (100 ml) og etylacetat (100 ml) ble satt til oppløsningen, og den vandige fase ble skilt fra. Den vandige oppløsning ble innstilt til pH 2 med IN saltsyre og ekstrahert med etylacetat (200 ml). Den organiske fase ble vasket to ganger med vann og derefter med saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne (150 g) med en blanding av kloroform og metanol (30:1) som elueringsmiddel, hvilket ga (2S,4R)-l-t-butoksykarbonyl-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin (2,98 g) i form av en farveløs olje.
%-NMR (CDC13) S ppm: 1,42 (9H, s) , 1,6-1,8 (3H, m) , 2,0-2,2
(3H, m), 2,35-2,45 (2H, m), 3,3-3,45 (2H, m), 3,84 (1H, m), 5,2-5,45 (2H, m), 5,75 (bred, 1H)
FREMSTILLING 13
En oppløsning av (2S ,4R)-l-t-butoksykarbonyl-2-[(Z)-5-karboksy-1-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin (2,90 g) i metanol (50 ml) mettet med hydrogenklorid ble omrørt ved romtemperatur natten over, og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Residuet ble oppløst i kloroform (50 ml), og oppløsningen ble vasket suksessivt med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og saltvann. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, hvilket ga (2S,4R)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-1-pentenyl]pyrrolidin (2,28 g) i form av en lysebrun olje.
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,6-1,9 (m, J=4Hz) , 2,05-2,15 (2H, m) , 2,32 (2H, t, J=7,5Hz), 2,72 (1H, dd, J=4, 12 Hz), 3,23 (1H, dd, J=6,
12Hz), 3,69 (3H, s), 3,85 (1H, m) , 4,00 (1H, q, J=7Hz), 5,3-5,5 (2H, m) , 7,51 (2H, d, J=8,5Hz), 7,83 (2H, d, J=8,5Hz)
EKSEMPEL 1
(1) En blanding av (2S,4R)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]pyrrolidin (1,00 g), 3-picolylklorid-hydroklorid (509 mg) og trietylamin (0,43 ml) i tetrahydrofuran (25 ml) ble tilbakeløpskjølt i 48 timer, og oppløsningen ble fortynnet med kloroform (40 ml). Oppløsningen ble vasket suksessivt med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og saltvann, og den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet
ble kromatografert på en silikagelkolonne (50 g) med en blanding av kloroform og metanol (100:1) som elueringsmiddel, hvilket ga (2S,4R)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]-1-(3-pyridylmetyl)pyrrolidin (700 mg) i form av en lysebrun olje.
<1->H-NMR (CDC13) S ppm: 1,6-1,9 (3H, m) , 2,0-2,15 (3H, m) , 2,32 (2H, t, J=7,5Hz), 3,05-3,2 (2H, m), 3,42 (1H, q, J=7,5Hz), 3,67 (3H, s), 3,65-3,8 (2H, m), 3,88 (1H, d, J=13,5Hz), 5,2-5,4 (2H, m), 5,54 (1H, m), 7,22 (1H, m), 7,47 (2H, d, J=8,5Hz), 7,58
(1H, m), 7,79 (2H, d, J=8,5Hz), 8,45-8,55 (2H, m)
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 1(1): (2) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksy-karbonyl-l-pentenyl ]-1-(2-pyridylmetyl)pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,55-1,70 (2H, m) , 1,75-1,85 (2H, m) , 1,9-2,05 (2H, m), 2,22 (2H, t, J=7Hz), 2,34 (1H, dd, J=5, 10Hz), 3,23 (1H, dd, J=6,5, 10Hz), 3,54 (1H, d, J=15Hz), 3,66 (3H, s), 3,67 (1H, m), 3,73 (1H, m), 4,01 (1H, d, J=15Hz), 5,27
(1H, t, J=10Hz), 5,48 (1H, dt, J=7,5, 10Hz), 6,80 (1H, d, J=8HZ), 7,15-7,25 (2H, m), 7,4-7,8 (5H, m), 8,57 (1H, m)
(3) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksy-karbonyl-l-pentenyl]-1-(4-pyridylmetyl)pyrrolidin
<1->H-NMR (CDC13) S ppm: 1,6-1,9 (4H, m) , 2,0-2,15 (2H, m) , 2,31 (2H, t, J=7Hz), 3,05-3,15 (2H, m), 3,42 (1H, m), 3,67 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,77 (1H, m), 3,85 (1H, d, J=14Hz), 5,2-5,4 (2H, m), 5,51 (1H, dt, J=7,5, 10,5Hz), 7,16 (2H, d, J=5,5Hz), 7,44 (2H, d, J=8,5Hz), 7,78 (2H, d, J=8,5Hz), 8,49 (2H, d, J=5,5Hz)
(4) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-2-(4-metoksy-karbonylfenyl )vinyl]-1-(3-pyridylmetyl)pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,9-2,2 (3H, m) , 3,10 (1H, t, J=8Hz) ,
3,14 (1H, d, J=13,5Hz), 3,57 (1H, q, J=9Hz), 3,80 (1H, d, J=13,5Hz), 3,82 (1H, m), 3,95 (3H, s), 5,32 (1H, bred), 5,66
(1H, dd, J=9, 11Hz), 6,62 (d, J=llHz), 7,1-7,2 (3H, m), 7,4-7,5 (3H, m), 7,76 (2H, d, J=9Hz), 7,98 (2H, d, J=8Hz), 8,35 (1H,
m) , 8,44 (1H, m)
(5) (2S.4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-2-(3-metoksy-karbonylf enyl )vinyl]-1-(3-pyridylmetyl)pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,9-2,2 (3H, m) , 3,0-3,15 (2H, m) , 3,56 (1H, q, J=8HZ), 3,83 (1H, d, J=13,5Hz), 3,86 (1H, m), 3,92 (3H, s), 5,45 (1H, d, J=8Hz), 5,62 (1H, dd, J=9,5, 11Hz), 6,62 (1H,
d, J=llHz), 7,15 (1H, dd, J=4,5, 7Hz), 7,3-7,5 (5H, m), 7,7-8,0 (4H, m), 8,37 (1H, m), 8,44 (1H, m)
EKSEMPEL 2
(1) En oppløsning av (2S,4R)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]-l-(3-pyridylmetyl)pyrrolidin (670 mg) i en blanding av metanol (5 ml) og IN vandig natriumhydroksyd (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Oppløsningen ble innstilt til pH 5 med 10% saltsyre og ekstrahert med kloroform, og den organiske oppløsning ble vasket med saltvann. Oppløsningen ble tørret over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne (20 g) med en blanding av kloroform og metanol (20:1) som elueringsmiddel, hvilket ga (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonyl-amino) -1-(3-pyridylmetyl)pyrrolidin (408 mg) i form av et lysegult amorft stoff.
^-NMR (CDC13) S ppm: 1,6-1,75 (2H, m) , 1,8-1,9 (2H, m) , 2,1-2,25 (2H, m), 2,38 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J=7,5, 10Hz), 3,41 (1H, d, J=13,5Hz), 3,67 (1H, q, J=8Hz), 3,82 (1H, m), 3,94 (1H, d, J=13,5HZ), 5,36 (1H, t, J=10Hz), 5,62 (1H, dt, J=10, 11,5Hz), 7,34 (1H, m), 7,42 (2H, d, J=8,5Hz), 7,74 (1H, m), 7,76 (2H, d, J=8,5HZ), 8,45-8,55 (2H, m).
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 2(1): (2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-1-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonyl-amino) -1-(2-pyridylmetyl)pyrrolidin (3) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonyl-amino) -1-(4-pyridylmetyl)pyrrolidin (4) (2S,4R)-2-[(Z)-2-(4-Karboksyfenyl)vinyl]-4-(4-klorfenylsulfo-nylamino)-1-(3-pyridylmetyl)pyrrolidin
<1->H-NMR (DMS0-d6) 5 ppm: 1,80 (2H, t, J=6,5Hz), 1,90 (1H, t, J=8,5HZ), 2,83 (1H, t, J=8,5Hz), 3,12 (1H, d, J=13,5Hz), 3,35-3,65 (3H, m), 3,68 (1H, d, J=13,5Hz), 5,62 (1H, dd, J=ll,5, 9HZ), 6,62 (1H, d, J=ll,5Hz), 7,24 (1H, dd, J=4,5, 7,5Hz), 7,31 (2H, d, J=7,5Hz), 7,44 (1H, d, J=7,5Hz), 7,62 (2H, d, J=8,5Hz), 7,88 (2H, d, J=8,5Hz), 7,94 (2H, d, J=7,5Hz), 8,03 (1H, m),
8,28 (1H, s), 8,39 (1H, d, J=4,5Hz)
(5) (2S,4R)-2-[(Z)-2-(3-Karboksyfenyl)vinyl]-4-(4-klorfenylsulfo-nylamino)-1-(3-pyridylmetyl)pyrrolidin
<1->H-NMR (DMSO-d6) S ppm: 1,78 (2H, t, J=6,5Hz), 1,90 (1H, t, J=8,5HZ), 2,72 (1H, t, J=8,5Hz), 3,13 (1H, d, J=13,5Hz), 3,3-3,6 (2H, m), 3,72 (1H, d, J=13,5Hz), 5,60 (1H, dd, J=ll,5,
9Hz), 6,62 (1H, d, J=ll,5Hz), 7,20 (1H, dd, J=4, 7,5Hz), 7,4-7,6 (3H, m), 7,64 (2H, d, J=8Hz), 7,75-7,9 (4H, m), 8,06 (1H,
d, J=7,5Hz), 8,27 (1H, m), 8,38 (1H, m)
EKSEMPEL 3
(1) En oppløsning av (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-1-(3-pyridylmetyl)pyrrolidin (104 mg) i etylacetat (5 ml) ble tilsatt IN hydrogenklorid i etylacetat (0,25 ml), og det utfelte brune faste stoff ble oppsamlet og tørret i vakuum, hvilket ga (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-1-(3-pyridylmetyl)-pyrrolidin-hydroklorid (100 mg) i form av et brunt pulver.
^-H-NMR (D20-DC1) S ppm: 1,5-1,65 (2H, m) , 1,95-2,15 (4H, m) , 2,24 (2H, t, J=6,5Hz), 3,18 (1H, dd, J=5,5, 12,5Hz), 3,60 (1H, dd, J=7,5, 12,5Hz), 4,02 (1H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 5,33 (1H, t, J=10Hz), 5,83 (1H, dt, J=10, 11,5Hz), 7,51 (2H, d, J=8Hz), 7,83 (2H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, dd, J=5,5, 8Hz), 8,63 (1H, m), 8,82 (1H, d, J=5,5Hz), 8,90 (1H, s)
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3(1): (2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonyl-amino )-1-(2-pyridylmetyl)pyrrolidin-hydroklorid
<1->H-NMR (D20-DC1) S ppm: 1,4-1,6 (2H, m) , 1,85-2,05 (4H, m) ,
2,17 (2H, t, J=7HZ), 3,20 (1H, dd, J=5, 12,5Hz), 3,62 (1H, dd, J=8, 12,5Hz), 3,94 (1H, m), 4,5-4,65 (3H, m), 5,21 (1H, t, J=10Hz), 5,77 (1H, dt, J=7,5, 10Hz), 7,44 (2H, d, J=8,5Hz),
7,68 (2H, d, J=8,5Hz), 7,85-7,95 (2H, m), 8,41 (1H, dt, J=l, 8,5Hz), 8,70 (1H, m)
(3) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonyl-amino) -1-(4-pyridylmetyl)pyrrolidin-hydroklorid
^H-NMR (D20-DC1) S ppm: 1,45-1,55 (2H, m) , 1,85-2,0 (4H, m) , 2,13
(2H, t, J=7,5Hz), 3,04 (1H, dd, J=5,5, 12Hz), 3,49 (1H, dd,
. J=7,5, 12Hz), 3,91 (1H, m), 4,4-4,65 (3H, m), 5,23 (1H, t, J=10HZ), 5,75 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,40 (2H, d, J=8,5Hz), 7,62 (2H, d, J=8,5Hz), 7,97 (2H, d, J=6,5Hz), 8,70 (2H, d, J=6,5Hz)
FREMSTILLING 14
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 12: (1) (2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-2-[(Z)-4-karboksy-l-butenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin
^H-NMR (CDC13) S ppm: 1,40 (9H, s), 1,7-1,85 (3H, m), 2,3-2,5 (4H, m), 3,3-3,45 (2H, m), 3,85 (1H, m), 5,28 (1H, t, J=10Hz), 5,42 (1H, dt, J=10, 7HZ), 7,50 (2H, d, J=8,5Hz), 7,83 (2H, d, J=8,5Hz)
(2) (2S,4R)-l-t-Butoksykarbonyl-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-fenylsulfonylaminopyrrolidin
%-NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,40 (9H, s), 1,6-1,8 (3H, m), 2,05-2,2 (3H, m), 2,38 (2H, t, J=7Hz), 3,29 (1H, dd, J=3, 11Hz), 3,42 (1H, dd, J=5,5, 11HZ), 3,85 (1H, m), 4,58 (1H, m), 5,2-5,45 (2H, m), 5,77 (1H, d, J=6Hz), 7,5-7,65 (3H, m), 8,85-8,95 (2H, m)
FREMSTILLING 15
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte s^u beskrevet i fremstilling 13: (1) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-4-metoksy-karbony1-1-buteny1]pyrrolidin (2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Metoksykarbonyl-l-pentenyl]-4-fenylsulfonyl-aminopyrrolidin
^■H-NMR (CDC13) S ppm: 1,55-1,6 (3H, m) , 1,82 (1H, ddd, J=3 , 7, 14Hz), 2,09 (2H, q, J=7,5Hz), 2,29 (2H, t, J=7,5Hz), 2,73 (1H, dd, J=4, 11Hz), 3,21 (1H, dd, J=5,5, 11Hz), 3,67 (3H, s), 3,85 (1H, m), 4,02 (1H, q, J=7,5Hz), 5,25-5,5 (2H, m), 7,45-7,6 (3H, m), 7,85-7,9 (2H, m)
EKSEMPEL 4
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 1(1): (1) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksy-karbonyl-l-pentenyl]-1-(2-kinolylmetyl)pyrrolidin
^H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,5-1,65 (2H, m), 1,8-2,05 (4H, m), 2,18 (2H, t, J=7Hz), 2,41 (1H, dd, J=4,5, 10,5Hz), 3,26 (1H, dd,
J=6, 10,5Hz), 3,62 (3H, s), 3,6-3,95 (3H, m), 4,17 (1H, d, J=15Hz), 5,29 (1H, t, J=10Hz), 5,50 (1H, m), 6,34 (1H, d, J=7,5HZ), 7,3-7,4 (2H, m) , 7,4-7,6 (2H, m) , 7,7-7,85 (4H, m) , 8,11 (1H, d, J=8,5Hz), 8,21 (1H, d, J=8,5Hz)
(2) (2S,4R)-1-(2-Benzotiazolylmetyl)-4-(4-klorfenylsulfonylami-no) -2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,59 (2H, m) , 1,7-2,0 (4H, m) , 2,08 (2H, t, J=7Hz), 2,55 (1H, dd, J=4, 10Hz), 3,40 (1H, dd, J=6, 10Hz), 3,62 (3H, s), 3,92 (2H, m), 4,05 (1H, d, J=16Hz), 4,26 (1H, d, J=16HZ), 5,27 (1H, t, J=10Hz), 5,53 (1H, dt, J=10, 7Hz), 6,96 (1H, d, J=8Hz), 7,35-7,55 (4H, m), 7,78 (2H, d, J=8,5Hz), 7,88 (1H, d, J=8Hz), 8,17 (1H, d, J=8Hz)
(3) (2S,4R)-1-(2-Benzoksazolylmetyl)-4-(4-klorfenylsulfonyl-amino) -2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]pyrrolidin
^■H-NMR (CDC13) S ppm: 1,60 (2H, m) , 1,7-2,0 (4H, m) , 2,11 (2H,
t, J=7Hz), 2,57 (1H, dd, J=2, 10Hz), 3,40 (1H, dd, J=7, 10Hz), 3,61 (3H, s), 3,90 (2H, m), 3,99 (1H, d, J=16Hz), 4,18 (1H, d, J=16Hz), 5,27 (1H, t, J=10Hz), 5,53 (1H, dt, J=10, 7Hz), 7,3-7,5 (4H, m), 7,50 (1H, m), 7,76 (1H, d, J=8,5Hz), 7,80 (1H, m)
(4) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Metoksykarbonyl-l-pentenyl]-4-fenyl-sulf onylamino-1-(3-pyridylmetyl)pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,65-2,0 (5H, m) , 2,08 (2H, q, J=8Hz) , 2,30 (2H, t, J=7Hz) , 3,07 (1H, t, J=8Hz), 3,12 (1H, d, J=13,5Hz), 3,35 (1H, q, J=8Hz), 3,69 (3H, s), 3,77 (1H, m), 3,85 (1H, d, J=13,5Hz), 5,18 (1H, d, J=8Hz), 5,28 (1H, t, J=10Hz), 5,52 (1H, dt, J=10, 7Hz), 7,21 (1H, dd, J=4,5, 7Hz), 7,45-7,55 (4H, m), 7,8-7,85 (2H, iri) , 8,42 (1H, Hl) , 8,47 (1H, m)
EKSEMPEL 5
(1) Til en blanding av (2S,4R)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]pyrrolidin (356 mg) og nikotinaldehyd (98,6 mg) i metanol (5 ml) ble satt eddiksyre (0,1 ml) og natriumcyanoborhydrid (58 mg), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (20 ml) ble satt til oppløsningen, og den vandige oppløsning ble ekstrahert med kloroform (50 ml). Den organiske fase ble vasket med saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne (10 g) med en blanding av kloroform og metanol (99:1), hvilket ga (2S,4R)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]-l-(3-pyridylmetyl)pyrrolidin (340 mg).
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 5(1): (2) (2S,4R)-l-Benzyl-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]pyrrolidin
^H-NMR (CDC13) S ppm: 1,5-2,0 (5H, m) , 2,07 (2H, q, J=6,5Hz), 2,31 (2H, t, J=6,5Hz), 3,0-3,2 (2H, m), 3,33 (1H, q, J=8,5Hz), 3.68 (3H, s), 3,63 (1H, m), 3,86 (1H, d, J=12,5Hz), 4,96 (1H, d, J=8,5Hz), 5,31 (1H, dd, J=9,5, 10,5Hz), 5,53 (1H, dt, J=10,5, 7,5Hz), 7,1-7,3 (5H, m), 7,44 (2H, d, J=8,5Hz), 7,77
(2H, d, J=8,5Hz)
(3) (2S,4R)-1-(4-Klorfenylmetyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2- [(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]pyrrolidin
^■H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,6-2,0 (5H, m) , 2,08 (2H, m) , 2,28 (2H, t, J=7,0Hz), 3,04 (2H, m), 3,32 (1H, q, J=7Hz), 3,68 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3,82 (1H, d, J=12,5Hz), 4,83 (1H, d, J=7,5Hz), 5,29 (1H, t, J=10Hz), 5,50 (1H, dt, J=10, 8Hz), 7,12 (2H, d, J=8Hz), 7,32 (2H, d, J=8Hz), 7,48 (2H, d, J=8,5Hz), 7,79 (2H, d, J=8,5Hz)
(4) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksy-karbonyl-l-pentenyl] -1- (4-metylfenylmetyl) pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,6-1,8 (4H, m) , 1,8-2,0 (2H, m) , 2,0-2,2 (2H, m), 2,1-2,4 (3H, m), 2,34 (3H, s), 2,9-3,1 (2H, m), 3,29 (1H, q, J=9Hz), 3,68 (3H, s), 3,10 (1H, m), 3,82 (1H, d, J=13HZ), 4,85 (1H, m), 5,32 (1H, d, J=10Hz), 5,52 (1H, dt, J=ll, 7,5Hz), 7,0-7,15 (4H, m), 7,54 (1H, d, J=9Hz), 7,76 (2H, d, J=9Hz)
(5) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksy-karbonyl-l-pentenyl] -1-(4-metoksyfenylmetyl)pyrrolidin
3- H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,6-1,9 (5H, m) , 2,05-2,15 (2H, m) , 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 3,00 (1H, d, J=13Hz), 3,06 (1H, dd, J=10,
7,5Hz), 3,29 (1H, q, J=9Hz) , 3,69 (3H, s) , 3,7-3,85 (2H, m) , 3,80 (3H, s), 4,84 (1H, d, J=7,5Hz), 5,30 (1H, t, J=10Hz), 5,52 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 6,81 (2H, d, J=9Hz), 7,09 (2H, d, J=9HZ), 7,45 (2H, d, J=9Hz), 7,77 (2H, d, J=9Hz)
(6) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-l-(3,4-diklorfenyl-metyl) -2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]pyrrolidin
1-H-NMR (CDC13) S ppm: 1,6-2,0 (5H, m) , 2,0-2,15 (2H, m) , 2,30 (2H, t, J=7Hz), 3,04 (1H, d, J=14Hz), 3,09 (1H, dd, J=7,5, 10Hz), 3,35 (1H, q, J=10Hz), 3,67 (3H, s), 3,73 (1H, m), 3,80 (1H, d, J=14Hz), 4,80 (1H, d, J=7,5Hz), 5,27 (1H, d, J=llHz), 5,53 (1H, dt, J=ll, 7,5Hz), 7,02 (1H, dd, J=3, 10Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,47 (2H, d, J=9Hz), 7,78 (2H, d, J=9Hz)
(7) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksy-karbonyl-l-pentenyl] -1- (4-fenylfenylmetyl)pyrrolidin
^-H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,6-1,8 (3H, m) , 1,95 (1H, m) , 2,08 (2H, m), 2,31 (1H, t, J=7,5Hz), 3,11 (1H, d, J=14Hz), 3,15 (1H, t, J=7HZ), 3,36 (1H, q, J=7,5Hz), 3,71 (1H, s), 3,85 (1H, m), 3,91 (1H, d, J=14Hz), 4,80 (1H, d, J=7,5Hz), 5,34 (1H, t, J=10Hz), 5,55 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,19 (2H, d, J=9Hz), 7,3-7,65 (9H, m), 7,83 (2H, d, J=9Hz)
(8) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-1-(4-cyanofenylmetyl)-2~[(z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]pyrrolidin
%-NMR (CDCI3) S ppm: 1,55-1,80 (4H, m) , 1,9-2,15 (3H, m) , 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 3,08 (1H, m), 3,15 (1H, d, J=14Hz), 3,38 (1H, q, J=9Hz), 3,69 (3H, s), 3,76 (1H, m), 3,92 (1H, d, J=14Hz), 5,00 (1H, m), 5,25 (1H, dd, J=10, 11Hz), 5,53 (1H, dt, J=10, 7,5HZ), 7,32 (2H, d, J=9Hz), 7,46 (2H, d, J=9Hz), 7,59 (2H, d, J=9Hz), 7,78 (2H, d, J=9Hz)
(9) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-1-(2-hydroksyfenyl-metyl) -2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,6-1,75 (2H, m) , 1,87 (2H, m) , 2,05 (2H, t, J=7Hz), 2,16 (1H, m), 2,28 (2H, t, J=7Hz), 3,23 (1H, d, J=13HZ), 3,25 (1H, dd, J=6, 11Hz), 3,52 (1H, q, J=7,5Hz), 3,72 (3H, s), 3,81 (1H, m), 4,17 (1H, d, J=13Hz), 5,32 (1H, t, J=10HZ) , 5,61 (1H, dt, J=6, 7,5HZ), 6,77 (2H, d, J=9Hz) , 6,91 (1H, d, J=7Hz), 7,14 (1H, dt, J=7, 1Hz), 7,47 (2H, d, J=9Hz), 7,78 (2H, d, J=9Hz)
(10) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksy-karbonyl-l-pentenyl] -l-(2-tienylmetyl)pyrrolidin
l-H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,6-1,9 (4H, m) , 2,05-2,15 (3H, m) , 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 3,19 (1H, dd, J=7,5, 10Hz), 3,39 (1H, q, J=7,5Hz), 3,47 (1H, d, J=15Hz), 3,68 (3H, s), 3,80 (1H, m), 3,96 (1H, d, J=15Hz), 4,82 (1H, bred s), 5,30 (1H, t, J=10Hz), 5,54 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 6,80 (1H, d, J=5Hz), 6,92 (1H, dd, J=5, 3,5HZ), 7,20 (1H, dd, J=l, 5Hz), 7,56 (2H, d, J=9Hz), 7,78
(2H, d, J=9Hz)
(11) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-1-(2-furylmetyl)-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,6-1,95 (5H, m) , 2,0-2,15 (2H, m) , 2,30 (2H, t, J=7,5HZ), 3,15-3,4 (3H, m), 3,68 (3H, s), 3,78 (1H, d, J=15Hz), 3,81 (1H, m), 4,82 (1H, d, J=9Hz), 5,27 (1H, t, J=10HZ) , 5,52 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 6,11 (1H, s) , 6,30 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=9Hz), 7,78 (2H, d, J=9Hz)
(12) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksy-karbonyl-l-pentenyl]-!- (2-pyrazinylmetyl) pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,6-1,9 (4H, m) , 2,05 (2H, m) , 2,25 (1H, m), 2,28 (2H, t, J=6,5Hz), 3,25 (1H, dd, J=10, 7,5Hz), 3,51 (1H, d, J=14Hz), 3,53 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,84 (1H, m), 4,02 (1H, d, J=14Hz), 5,2-5,35 (2H, m), 5,52 (1H, dt, J=10, 7Hz), 7,47 (2H, d, J=8,5Hz), 7,78 (2H, d, J=8,5Hz), 8,45-8,55 (3H, m)
(13) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-l-heksyl-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]pyrrolidin
^■H-NMR (CDC13) S ppm: 0,87 (3H, t, J=7Hz) , 1,2-1,4 (8H, m) , 1,6-1,8 (4H, m), 1,9-2,1 (4H, m), 2,30 (2H, t, J=7Hz), 2,59
(1H, dt, J=7, 13Hz), 3,17 (1H, q, J=8Hz), 3,36 (1H, dd, J=7,5, 10Hz), 3,70 (3H, s), 3,80 (1H, m), 4,86 (1H, bred), 5,20 (1H, dd, J=10, 11Hz), 5,47 (1H, dt, J=ll, 7,5Hz), 7,50 (2H, d, J=9HZ), 7,81 (2H, d, J=9Hz)
(14) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksy-karbony1-1-penteny1]-1-(2-feny1ety1)pyrro1id in
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,6-1,85 (4H, m) , 2,0-2,1 (3H, m) , 2,25-2,4 (3H, m), 2,6-2,75 (2H, m), 2,85 (1H, dd, J=10, 13Hz), 3,38 (1H, q, J=8Hz), 3,43 (1H, dd, J=10, 7,5Hz), 3,65 (3H, s), 3,81 (1H, m), 4,95 (1H, d, J=7,5Hz), 5,21 (1H, t, J=10Hz), 5,48 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,05-7,35 (5H, m), 7,50 (2H, d, J=9Hz), 7,71 (2H, d, J=9Hz)
(15) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksy-karbonyl-l-pentenyl ]-1-(3-fenylpropyl)pyrrolidin
%-NMR (CDCI3) S ppm: 1,6-1,85 (6H, m) , 1,95-2,1 (4H, m) , 2,28 (2H, t, J=7,5Hz), 2,5-2,7 (3H, m), 3,19 (1H, q, J=9Hz), 3,37
(1H, J=10, 7,5Hz), 3,68 (3H, s), 3,80 (1H, m), 5,20 (1H, t, J=10HZ), 5,46 (1H, dd, J=7,5, 12Hz), 7,1-7,3 (5H, m), 7,50 (2H, d, J=9Hz), 7,80 (2H, d, J=9Hz)
(16) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-4-metoksy-karbonyl-l-butenyl] -1- (3-pyridylmetyl) pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,7-1,9 (2H, m) , 2,00 (1H, m) , 2,3-2,4
(4H, m), 3,08 (1H, dd, J=6, 10Hz), 3,13 (1H, d, J=14Hz), 3,42 (1H, q, J=9Hz), 3,66 (3H, s), 3,78 (1H, m), 3,35 (1H, d, J=14HZ), 5,24 (1H, d, J=7,5Hz), 5,28 (1H, t, J=10Hz), 5,4-5,6 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J=5, 7,5Hz), 7,45 (2H, d, J=9Hz), 7,56 (1H, m), 7,78 (2H, d, J=9Hz), 8,4-8,6 (2H, m)
EKSEMPEL 6
En oppløsning av (2S,4R)-l-benzyl-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]pyrrolidin (320 mg) i en blanding av metanol (5 ml) og IN natriumhydroksyd (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, og det flyktige oppløsnings-middel ble avdampet i vakuum. Vann (20 ml) ble satt til residuet, og den vandige oppløsning ble innstilt til pH 7 med IN saltsyre. Det utfelte faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og tørret i vakuum, hvilket ga (2S,4R)-l-benzyl-2-[(Z)-5-karboksy-1-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin (176 mg), smp. 87-91°C.
<1->H-NMR (CDC13) S ppm: 1,71 (2H, m) , 2,02 (2H, m) , 2,17 (2H, m) , 2,26 (2H, t, J=6,5Hz), 2,46 (1H, dd, J=5, HHz) , 3,10 (1H, dd, J=6,5, 11Hz), 3,65 (1H, d, J=12,5Hz), 3,9-4,0 (2H, m), 4,11
(1H, m), 5,45 (1H, t, J=10HZ), 5,73 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,23 (5H, s), 7,38 (2H, d, J=8,5Hz), 7,76 (2H, d, J=8,5Hz)
EKSEMPEL 7
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 2(1) og 6: (1) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1-(2-kinolylmetyl)pyrrolidin ■^H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,6-1,75 (2H, m) , 2,05-2,2 (4H, m) , 2,3-2,4 (2H, m), 2,92 (1H, m), 3,54 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,12 (1H, d, J=14HZ), 4,40 (1H, d, J=14Hz), 4,48 (1H, m), 5,5-5,7 (2H, m), 7,35 (2H, d, J=8,5Hz), 7,5-7,85 (6H, m), 8,07 (1H, d, J=8,5Hz), 8,18 (1H, d, J=8,5Hz) (2) (2S,4R)-1-(2-Benzoksazolylmetyl)-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin <1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,55-1,7 (2H, m) , 1,75-2,05 (4H, m) , 2,26 (2H, t, J=7Hz), 2,58 (1H, dd, J=2, 10Hz), 3,44 (1H, dd, J=7, 10Hz), 3,85-4,05 (2H, m), 3,97 (1H, d, J=16Hz), 4,12 (1H, d, J=16HZ) , 5,28 (1H, t, J=10Hz) , 5,53 (1H, dt, J=10 , 7Hz) , 7,3-7,45 (4H, m), 7,52 (1H, m), 7,78 (1H, d, J=8,5Hz), 7,80 (1H, m) (3) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-1-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1-(2-pyrazinylmetyl)pyrrolidin ^-H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,66 (2H, m) , 1,87 (2H, m) , 2,10 (2H, m) , 2.3- 2,4 (3H, m), 3,21 (1H, m), 3,57 (1H, d, J=14Hz), 3,68 (1H, m), 3,85 (1H, m), 4,02 (1H, d, J=14Hz), 5,30 (1H, t, J=10Hz), 5,54 (1H, dt, J=10, 7Hz), 7,45 (2H, d, J=8,5Hz), 7,78 (2H, d, J=8,5Hz), 8,5-8,55 (2H, m), 8,58 (1H, m) (4) (2S,4R)-2-[(Z)-4-Karboksy-1-butenyl]-4-(4-klorfenylsulfonyl-amino) -1-(3-pyridylmetyl)pyrrolidin <1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,85 (2H, m) , 2,10 (2H, m) , 2,3-2,5 (4H, m), 3,05 (1H, dd, J=10, 7Hz), 3,28 (1H, d, J=13Hz), 3,65 (1H, q, J=9Hz), 3,70 (1H, m) , 3,82 (1H, d, J=13Hz) , 5,30 (1H, t, J=10HZ), 5,58 (1H, m), 7,27 (1H, m), 7,41 (2H, d, J=9Hz), 7,53 (1H, d, J=7,5Hz), 7,76 (2H, d, J=9Hz), 8,35-8,5 (2H, m) (5) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-fenylsulfonylamino-1-(3-pyridylmetyl)pyrrolidin %-NMR (CDCI3) S ppm: 1,54 (2H, m) , 1,85 (2H, m) , 2,14 (2H, m) , 2,2-2,4 (3H, m), 3,12 (1H, dd, J=7, 9Hz), 3,41 (1H, d, J=13,5Hz), 3,68 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,96 (1H, d, J=13,5Hz), 5,36 (1H, t, J=10Hz), 5,60 (1H, dt, J=10, 7Hz), 7,30 (1H, dd, J=5, 7Hz), 7.4- 7,55 (3H, m), 7,7-7,8 (3H, m), 8,4-8,5 (2H, m) (6) (2S ,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-l-(4-klorfenylmetyl)-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin, smp. 84-86'C.
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,69 (2H, m) , 1,98 (2H, m) , 2,15 (2H, m) , 2,28 (2H, m), 2,43 (1H, dd, J=5, 11Hz), 3,16 (1H, m), 3,57 (1H, d, J=12,5Hz), 3,85-4,1 (3H, m), 5,43 (1H, t, J=10Hz), 5,68 (1H, m), 7,15-7,25 (4H, m), 7,42 (2H, d, J=8,5Hz), 7,77 (2H, d,
J=8,5Hz)
(7) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino )-1-(4-metylfenylmetyl)pyrrolidin
<i>H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,6-1,8 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,1-2,4 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,43 (1H, dd, J=5, 11Hz), 3,05 (1H, dd, J=7, 11Hz), 3,64 (1H, d, J=13Hz), 3,93 (1H, d, J=13Hz), 3,95 (1H, m), 4,12 (1H, m), 5,45 (1H, t, J=10Hz), 5,74 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,08 (2H, d, J=7Hz), 7,15 (2H, d, J=7Hz), 7,40 (2H, d, J=9Hz), 7,75 (2H, d, J=9Hz)
(8) (2S.4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1-(4-metoksyfenylmetyl)pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,6-1,8 (2H, m) , 2,00 (2H, m) , 2,15-2,3 (4H, m), 2,45 (1H, dd, J=5, 12Hz), 3,08 (1H, dd, J=7,5, 12Hz), 3,59 (1H, d, J=13HZ), 3,78 (3H, s), 3,82 (1H, d, J=13Hz), 3,95 (1H, m), 4,06 (1H, q, J=7,5Hz), 5,42 (1H, t, J=10Hz), 5,72 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 6,80 (2H, d, J=9Hz), 7,16 (2H, d, J=9Hz), 7,40 (2H, d, J=9Hz), 7,77 (2H, d, J=9Hz)
(9) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulf onylamino) -1-(3,4-diklorfenylmetyl)pyrrolidin
%-NMR (CDCI3) S ppm: 1,6-1,75 (2H, m), 1,9-2,05 (2H, m), 2,1-2,25 (2H, m) , 2,3-2,45 (3H, m) , 3,17 (1H, m) , 3,42 (1H, m) , 3,75-4,0 (3H, m), 5,42 (1H, t, J=10Hz), 5,67 (1H, dt, J=10, 7Hz), 7,1-7,4 (3H, m), 7,46 (2H, d, J=9Hz), 7,78 (2H, d, J=9Hz)
(10) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1-(4-fenylfenylmetyl)pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,55-1,8 (2H, m) , 1,85-2,0 (2H, m) , 2,15-2,3 (2H, m), 2,3-2,4 (3H, m), 3,11 (1H, dd, J=7,5, 12Hz), 3,52 (1H, d, J=13Hz), 3,8-4,0 (3H, m), 5,40 (1H, t, J=12Hz), 5,69 (1H, dt, J=12, 7,5HZ), 7,15 (2H, d, J=9Hz), 7,35-7,6 (9H, m), 7,83 (2H, d, J=9Hz)
(11) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1-(4-cyanofenylmetyl)pyrrolidin
1-H-NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,67 (2H, m) , 1,88 (2H, m) , 2,0-2,4 (5H, m), 3,10 (1H, m), 3,36 (1H, d, J=14Hz), 3,37 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,95 (1H, d, J=14Hz), 5,35 (1H, t, J=10Hz), 5,62 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,37 (2H, d, J=9Hz), 7,43 (2H, d, J=9Hz), 7,56 (2H, d, J=9Hz), 7,78 (2H, d, J=9Hz)
(12) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1-(2-hydroksyfenylmetyl)pyrrolidin
^-H-NMR (CDCI3 + CD3OD) S ppm: 1,6-1,75 (2H, m) , 2,0-2,2 (4H, m), 2,33 (2H, t, J=6,5Hz), 2,70 (1H, dd, J=5,5, 11Hz), 3,41 (1H, dd, J=6,5, 11Hz), 3,64 (1H, d, J=13Hz), 3,85-4,05 (2H, m), 4,77 (1H, d, J=13Hz), 5,47 (1H, t, J=10Hz),. 5,73 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 6,81 (2H, d, J=7,5Hz), 7,10 (1H, dd, J=7,5, 1Hz), 7,21 (1H, td, J=l, 7,5Hz), 7,48 (1H, d, J=9Hz), 7,78 (1H, d, J=9Hz)
(13) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1-(2-tienylmetyl)pyrrolidin
^-H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,6-1,85 (2H, m) , 1,9-2,05 (2H, m) , 2,1-2,25 (2H, m), 2,34 (2H, t, J=7Hz), 2,48 (1H, dd, J=5, 11Hz), 3,21 (1H, dd, J=7,5, 11Hz) , 3,85 (1H, d, J=15Hz) , 3,85-3,95 (2H, m), 4,08 (1H, d, J=15HZ), 5,44 (1H, t, J=10Hz), 5,70 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 6,93 (2H, m), 7,23 (1H, dd, J=2, 4Hz), 7,42 (2H, d, J=9HZ), 7,78 (2H, d, J=9Hz)
(14) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulf onylamino) -1-(2-furylmetyl)pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,6-1,75 (2H, m) , 1,8-2,95 (2H, m) , 2,1-2,2 (2H, m), 2,25-2,4 (3H, m), 3,20 (1H, dd, J=ll, 7,5Hz), 3,51
(1H, d, J=14Hz), 3,6-4,0 (3H, m), 5,32 (1H, t, J=10Hz), 5,65
(1H, dt, J=10, 7,5Hz), 6,19 (1H, d, J=3Hz), 6,30 (1H, dd, J=3, 1,5Hz), 7,32 (1H, d, J=l,5Hz), 7,43 (2H, d, J=9Hz), 7,80 (2H,
d, J=9Hz)
(15) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino)-1-heksylpyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 0,83 (3H, t, J=7Hz) , 1,15-1,35 (8H, m) , 1,5-1,8 (4H, m), 2,05-2,3 (5H, m), 2,73 (1H, m), 3,06 (1H, dd, J=4, 13Hz), 3,38 (1H, dd, J=7, 10Hz), 4,09 (1H, m), 4,35 (1H, m), 5,40 (1H, t, J=10Hz), 5,79 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,49 (1H, d, J=9Hz), 7,85 (1H, d, J=9Hz)
(16) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1-(2-fenyletyl)pyrrolidin
^H-NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,55-1,8 (2H, m), 2,0-2,35 (5H, m), 2,48 (1H, m), 2,8-3,1 (4H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 4,15 (1H, m), 4,37 (1H, m), 5,41 (1H, t, J=10Hz), 5,72 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,0-7,3 (5H, m), 7,45 (2H, d, J=9Hz), 7,81 (2H, d, J=9Hz)
(17) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino)-1-(3-fenylpropyl)pyrrolidin
1-H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,5-1,8 (2H, m) , 1,9-2,3 (7H, m) , 2,55-2,65 (3H, m), 2,91 (2H, m), 3,18 (1H, d, J=13Hz), 3,63 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,48 (1H, m), 5,51 (1H, t, J=10Hz), 5,79 (1H, dt,
J=10, 7,5Hz), 7,05-7,3 (5H, m), 7,41 (2H, d, J=9Hz), 7,81 (2H,
d, J=9HZ)
(18) (2S,4R)-l-(2-Benzotiazolylmetyl)-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin
EKSEMPEL 8
(2S,4R)-l-(2-Benzotiazolylmetyl)-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin ble oppløst i IN natriumhydroksyd, og oppløsningen ble satt på en kolonne av Diaion HP 20. Kolonnen ble vasket med vann, og eluering ble utført med 70% vandig metanol. De ønskede fraksjoner ble oppsamlet, og det flyktige oppløsningsmiddel ble avdampet i vakuum. Den resulterende vandige oppløsning ble lyofilisert, hvilket ga natriumsalt av (2S,4R)-1-(2-benzotiazolylmetyl)-2-[(Z) -5-karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin.
<i>H-NMR (D20) S ppm: 1,45 (2H, m), 1,70 (2H, t, J=7Hz), 1,9-2,1 (5H, m), 2,81 (1H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,61 (1H, d, J=14Hz), 4,00 (1H, d, J=14Hz), 5,15 (1H, t, J=10Hz), 5,42 (1H, dt, J=10, 7HZ), 7,25 (2H, d, J=8,5Hz), 7,25-7,45 (2H, m), 7,52 (2H, d, J=8,5Hz), 7,81 (2H, d, J=8,5Hz)
FREMSTILLING 16
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 7: (2S,4R)-4-Benzyloksykarbonylamino-l-t-butoksykarbonyl-2-metoksykarbonylpyrrolidin
<1->H-NMR (CDC13) S ppm: 1,40 (9H, s) , 1,94 (2H, m) , 3,32 (1H, m) , 3,73 (3H, s), 3,78 (1H, m), 4,25-4,40 (2H, m), 5,03 (1H, m), 5,10 (2H, s), 7,33 (5H, m)
FREMSTILLING 17
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 8: (2S,4R)-4-Benzyloksykarbonylamino-l-t-butoksykarbonyl-2-formylpyrrolidin
FREMSTILLING 18
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 12: (2S,4R)-4-Benzyloksykarbonylamino-l-t-butoksykarbonyl-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl]pyrrolidin
<1->H-NMR (CDC13) S ppm: 1,40 (9H, s) , 1,60-1,96 (4H, m) , 2,13 (2H, m), 2,34 (2H, m), 3,40 (1H, m), 3,62 (1H, m), 4,28 (1H, m) , 4,60 (1H, m) , 5,15 (3H, m) , 5,38 (2H, m) , 7,34 (5H, m)
FREMSTILLING 19
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 13: (1) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-6-metoksy-karbonyl-l-heksenyl]pyrrolidin (2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Metoksykarbonyl-l-pentenyl]-4-[4-(trifluor-metyl)fenylsulfonylamino]pyrrolidin
%-NMR (CDCI3) S ppm: 1,6-1,75 (3H, m), 1,85 (1H, ddd, J=3,5, 6,5, 10HZ), 2,08 (2H, q, J=6,5Hz), 2,31 (2H, t, J=6,5Hz), 2,73 (1H, dd, J=4, 10Hz), 3,24 (1H, dd, J=6, 11Hz), 3,68 (3H, s), 3,89 (1H, m), 4,01 (1H, q, J=7,5Hz), 5,25-5,5 (2H, m), 7,78 (2H, d, J=8Hz), 8,02 (2H, d, J=8Hz)
(3) (2S,4R)-4-Benzyloksykarbonylamino-2-[(Z)-5-metoksy-l-pentenyl]pyrrolidin
EKSEMPEL 9
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 5(1): (1) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksy-karbonyl-l-pentenyl ] -1- (3 -kinolylmetyl) pyrrolidin
<3->H-NMR (CDC13) 5 ppm: 1,65-1,9 (4H, m) , 2,0-2,2 (3H, m) , 2,33 (2H, t, J=7Hz), 3,15 (1H, dd, J=7, 10Hz), 3,30 (1H, d, J=13,5Hz), 3.43 (1H, q, J=9Hz), 3,68 (3H, s), 3,77 (1H, m), 4,05 (1H, d, J=13,5HZ), 4,91 (1H, d, J=7,5Hz), 5,35 (1H, t, J=10Hz), 5,58 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,42 (2H, d, J=8,5Hz), 7,55 (1H, m), 7,65-7,8 (4H, m), 7,96 (1H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 8,81 (1H, d, J=l,5Hz)
(2) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksy-karbonyl-l-pentenyl ]-1-(1-naftylmetyl)pyrrolidin
^-H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,6-2,0 (4H, m) , 2,18 (2H, m) , 2,33 (2H, t, J=7,5Hz), 2,91 (1H, dd, J=6, 10Hz), 3,30 (1H, d, J=12,5Hz), 3.44 (1H, q, J=10Hz), 3,68 (3H, s), 4,40 (1H, d, J=12,5Hz),
4,95 (1H, bred s) , 5,46 (1H, dd, J=10, 9Hz) , 5,63 (1H, dt,
J=10, 7,5Hz), 7,1-7,9 (10H, m), 8,15 (1H, m)
(3) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksy-karbonyl-l-pentenyl ] -1- (2-naf tylmetyl) pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,66-2,03 (4H, m) , 2,10 (2H, q, J=7,5Hz), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 3,08 (1H, dd, J=10, 7,5Hz), 3,21 (1H, d, J=12,5HZ), 3,39 (1H, q, J=7,5Hz), 3,68 (3H, s), 3,75 (1H, m), 4,02 (1H, d, J=12,5Hz), 4,92 (1H, bred s), 5,36 (1H, dd, J=10,
11Hz), 5,56 (1H, dt, J=ll, 7,5Hz), 7,3-7,5 (5H, m) , 7,60 (1H, bred s), 7,67-7,90 (5H, m)
(4) (2S,4R)-l-[(4-Acetylaminofenyl)metyl]-4-(4-klorfenylsulfonyl-amino) -2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]pyrrolidin
<1->H-NMR (CDC13) S ppm: 1,55-1,95 (4H, m) , 2,08 (2H, m) , 2,16
(3H, s), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 2,95-3,10 (2H, m), 3,30 (2H, q, J=7,5HZ), 3,68 (3H, s), 3,75 (1H, m), 3,8 (1H, d, J=12Hz), 5,30 (1H, m), 5,50 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,10 (2H, d, J=9,5Hz),
7,41 (2H, d, J=9,5Hz), 7,45 (2H, d, J=10Hz), 7,58 (1H, bred s), 7,76 (2H, d, J=10HZ)
(5) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-l-[(4-hydroksyfenyl)-metyl]-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,60-2,20 (8H, m) , 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 3,02 (1H, d, J=12Hz), 3,09 (1H, dd, J=7,5, 10Hz), 3,31 (1H, q, J=7,5Hz), 3,69 (3H, s), 3,70 (1H, m), 3,80 (1H, d, J=12Hz),
5,33 (1H, t, J=10HZ), 5,54 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 6,64 (2H, d, J=10HZ), 7,00 (2H, d, J=10HZ), 7,44 (2H, d, J=10Hz), 7,75 (2H, d, J=10Hz)
(6) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-1-[{4-(dimetylamino)-fenyl}metyl]-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-1-penteny1]pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,60-1,95 (4H, m) , 2,10 (2H, q, J=7,5Hz), 2,30 (2H, t, J=7,5HZ), 2,95 (6H, s), 2,90-3,10 (2H, m), 3,27 (1H, q, J=7,5HZ), 3,69 (3H, S), 3,72 (1H, m), 3,78 (1H, d, J=12Hz) , 4,80 (1H, bred s) , 5,32 (1H, t, J=10Hz) , 5,51 (1H, dt, J=10, 7,5HZ), 6,60 (2H, d, J=10Hz), 7,01 (2H, d, J=10Hz), 7,45 (2H, d, J=10Hz), 7,75 (2H, d, J=10Hz)
(7) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksy-karbonyl-l-pentenyl] -1- (2 -pyrrolylmetyl) pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,60-1,85 (4H, m) , 1,95-2,15 (2H, m) ,
2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 3,10 (1H, dd, J=7,0, 10Hz), 3,20 (1H, d,
J=12HZ), 3,32 (1H, q, J=7,5Hz), 3,69 (3H, s), 3,33 (1H, m) ,
3,78 (1H, d, J=12Hz), 5,10 (1H, bred s), 5,25 (1H, t, J=10Hz), 5,50 (1H, dt, J=10, 7,0Hz), 5,92 (1H, m), 6,09 (1H, dd, J=2,5, 5,0Hz), 6,69 (1H, dd, J=3,0 5,0Hz), 7,46 (2H, d, J=10Hz), 7,78 (2H, d, J=10Hz), 8,40 (1H, bred s)
(8) (2S,4R)-l-[(2-Klorfenyl)metyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]pyrrolidin
^■H-NMR (CDC13) S ppm: 1,60-1,90 (4H, m) , 2,10 (3H, m) , 2,30
(2H, t, J=7,5Hz), 3,12 (1H, dd, J=10, 7,5Hz), 3,30 (1H, d, J=12Hz), 3,43 (1H, q, J=7,5Hz), 3,70 (3H, s), 3,80 (1H, m),
3,88 (1H, d, J=12Hz), 4,80 (1H, bred s), 5,33 (1H, t, J=10Hz), 5,52 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,13-7,37 (4H, m), 7,45 (2H, d, J=10Hz), 7,76 (2H, d, J=10Hz)
(9) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-l-etyl-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,00 (3H, t, J=7,0Hz), 1,56-1,85 (4H, m) , 1,87-2,15 (4H, m) , 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 2,71 (1H, m) , 3,20
(1H, m), 3,40 (1H, dd, J=7,5, 10Hz), 3,69 (3H, s), 3,81 (1H,
m), 5,20 (1H, t, J=10HZ), 5,49 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,50 (2H, d, J=10Hz), 7,81 (2H, d, J=10Hz)
(10) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-l-dodecyl-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 0,88 (3H, t, J=7,5Hz), 1,15-1,40 (20H, m) , 1,55-1,80 (4H, m), 1,85-2,15 (4H, m), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 2,60 (1H, dt, J=7,5, 13Hz), 3,18 (1H, q, J=7,5Hz), 3,37 (1H, dd, J=8,0, 10Hz), 3,70 (3H, s), 3,80 (1H, m), 4,88 (1H, m), 5,20 (1H, t, J=10Hz), 5,47 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,50 (2H, d, J=10Hz), 7,82 (2H, d, J=10Hz)
(11) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksy-karbonyl-l-pentenyl ]-l-(5-fenylpentyl)pyrrolidin
^-H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,20-1,45 (4H, m) , 1,50-1,80 (6H, m) , 1,85-2,10 (4H, m), 2,29 (2H, t, J=7,5Hz), 2,58 (1H, m), 2,58 (2H, t, J=8,0HZ), 3,15 (1H, q, J=8,0Hz), 3,36 (1H, dd, J=7,5, 10Hz) , 3,68 (3H, s) , 3,80 (1H, bred s) , 4,97 (1H, bred s) , 5,18 (1H, t, J=10Hz) , 5,46 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,10-7,35 (5H, m) , 7,50 (2H, d, J=10Hz), 7,82 (2H, d, J=10Hz)
(12) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksy-karbony1-1-penteny1]-1-(4-fenylbuty1)pyrrolidin
^-H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,30-1,80 (6H, m) , 1,83-2,12 (4H, m) , 2,28 (2H, t, J=7,5Hz), 2,50-2,70 (4H, m), 3,16 (1H, q, J=7,5Hz), 3,34 (1H, dd, J=7,5, 10Hz), 3,67 (3H, s), 3,80 (1H, m), 4,98 (1H, m), 5,17 (1H, t, J=10Hz), 5,46 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,10-7,34 (5H, m), 7,49 (2H, d, J=10Hz), 7,80 (2H, d, J=10Hz)
(13) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksy-karbonyl-l-pentenyl ]-1-[2-(3-pyridyl)etyl]pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,6-1,9 (4H, m) , 2,0-2,2 (3H, m) , 2,2-2,4 (3H, m), 2,68 (2H, t, J=6Hz), 2,84 (1H, m), 3,29 (1H, q, J=8,5HZ), 3,44 (1H, dd, J=6, 9,5Hz), 3,63 (3H, s) , 3,80 (1H, m), 5,05-5,20 (2H, m), 5,47 (1H, dt, J=7,5, 11Hz), 7,17 (1H, dd, J=5, 7,5Hz), 7,45 (1H, m), 7,48 (2H, d, J=8Hz), 7,80 (2H, d, J=8Hz), 8,42 (2H, m)
(14) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino-l-[2-(l-imidazolyl)-etyl]-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]pyrrolidin
<i>H-NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,6-1,8 (4H, m), 2,0-2,2 (3H, m), 2,29 (2H, t, J=6,5Hz), 2,50 (1H, m), 2,94 (1H, m) , 3,25-3,4 (2H, m) , 3,68 (3H, S), 3,78 (1H, m), 3,94 (2H, t, J=6Hz), 5,07 (1H, t, J=10Hz), 5,47 (dt, J=10, 7,5Hz), 5,68 (1H, bred d, J=7Hz), 6,88 (1H, s), 7,0 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8Hz), 7,50 (1H, s), 7,78
(2H, d, J=8Hz)
(15) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-6-metoksy-karbonyl-l-heksenyl ] -1- ( 3-pyridylmetyl) pyrrolidin
-^H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,3-1,45 (2H, m) , 1,55-1,7 (2H, m) , 1,76 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,95-2,1 (3H, m), 2,33 (2H, t, J=7Hz), 3.08 (1H, m), 3,11 (1H, d, J=13,5HZ), 3,36 (1H, q, J=8,5Hz), 3,65 (3H, s), 3,75 (1H, m), 3,88 (1H, d, J=13,5Hz), 5,24 (1H, t, J=8Hz), 5,54 (1H, dt, J=8, 11Hz), 7,23 (1H, dd, J=4,5, 7,5Hz), 7,46 (2H, d, J=8Hz), 7,54 (1H, m), 7,78 (2H, d, J=8Hz), 8,4-8,5 (2H, m)
(16) (2S ,4R)-2-[(Z)-5-Metoksykarbonyl-l-pentenyl]-l-(3-pyridyl-metyl)-4-[4-(trifluormetyl)fenylsulfonylamino]pyrrolidin
<1->H-NMR (CDC1) S ppm: 1,65-1,90 (4H, m) , 2,0-2,15 (3H, m) , 2,32 (2H, t, J=6,5HZ), 3,10 (1H, m), 3,13 (1H, d, J=13Hz), 3,40 (1H, q, J=8HZ), 3,69 (3H, s), 3,27 (1H, m), 3,38 (1H, d, J=13Hz), 5,2-5,35 (2H, m), 5,55 (1H, dt, J=ll, 7Hz), 7,22 (1H, dd, J=4,5, 7,5Hz), 7,53 (1H, d, J=7,5Hz), 7,77 (2H, d, J=8Hz), 7,98 (2H, d, J=8Hz), 8,4-8,5 (2H, m)
(17) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Metoksykarbonyl-l-pentenyl]-l-fenylmetyl-4-[4-(trifluormetyl)fenylsulfonylamino]pyrrolidin
<3->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,65-1,80 (4H, m) , 1,80-1,95 (2H, m) , 2,00-2,15 (2H, m), 2,29 (2H, t, J=7,5Hz), 3,05 (1H, d, J=12Hz), 3.09 (1H, t, J=8,0Hz), 3,30 (1H, m), 3,67 (3H, s), 3,75 (1H, m), 3,86 (1H, d, J=12Hz)\ 5,00 (1H, m), 5,30 (1H, t, J=10Hz), 5,53 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,10-7,40 (5H, m), 7,73 (2H, d, J=9,0Hz), 7,95 (2H, d, J=9,0Hz)
(18) (2S,4R)-4-Benzyloksykarbonylamino-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl ] -1- ( f enylmetyl) pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,60-1,80 (4H, m) , 1,90-2,20 (4H, m) , 2,33 (2H, t, J=8Hz), 3,12 (1H, d, J=12,5Hz), 3,30 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,94 (1H, d, J=12,5Hz), 4,18 (1H, m), 4,85 (1H, m), 5,07 (2H, s), 5,30-5,60 (2H, m), 7,20-7,35 (5H, m)
(19) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1-(3-pyridylmetyl)pyrrolidin-hydroklorid
^■H-NMR (D20-DC1) S ppm: 1,5-1,65 (2H, m) , 1,95-2,15 (4H, m) , 2,24 (2H, t, J=6,5Hz), 3,18 (1H, dd, J=5,5, 12,5Hz), 3,60 (1H, dd, J=7,5, 12,5Hz), 4,02 (1H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 5,33 (1H, t, J=10Hz), 5,83 (1H, dt, J=10, 11,5Hz), 7,51 (2H, d, J=8Hz), 7,83 (2H, d, J=8Hz) , 8,08 (1H, dd, J=5,5, 8Hz) , 8,63 (1H, m) , 8,82 (1H, d, J=5,5Hz), 8,90 (1H, s)
EKSEMPEL 10
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 2(1) og 6: (1) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1-(3-kinolylmetyl)pyrrolidin
<1->H-NMR (CDC13) S ppm: 1,6-1,8 (2H, m) , 1,85-1,95 (2H, m) , 2,15-2,25 (2H, m) , 2,25-2,4 (3H, m) , 3,16 (1H, dd, J=7,5, 9Hz) , 3,55 (1H, d, J=13,5Hz), 3,65-3,9 (2H, m), 4,08 (1H, d, J=13,5Hz), 5,40 (1H, t, J=10Hz), 5,62 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,34 (2H, d, J=8,5Hz), 7,52 (1H, m), 7,6-7,8 (4H, m), 8,05 (1H, d, J=8,5Hz), 8,08 (1H, m), 8,81 (1H, d, J=l,5Hz)
(2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1-(4-tiazolylmetyl)pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,6-1,8 (2H, m) , 1,95-2,05 (2H, m) , 2,1-2,2 (2H, m) , 2 ,25-2,35 (2H, m) , 2,65 (1H, dd, J=4,5, HHz) , 3,34
(1H, dd, J=6, 11Hz), 3,9^-3,95 (2H, m), 4,05-4,15 (2H, m), 5,45 (1H, t, J=10HZ), 5,68 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,42 (1H, m), 7,43 (2H, d, J=8Hz), 7,77 (2H, d, J=8Hz), 8,80 (1H, d, J=l,5Hz)
(3) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1-(5-tiazolylmetyl)pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,65-1,9 (4H, m) , 2,1-2,25 (3H, m) , 2,32 (2H, t, J=7Hz), 3,19 (1H, dd, J=7, 9Hz), 3,55 (1H, q, J=9Hz), 3,65 (2H, d, J=14Hz), 3,81 (1H, m), 4,03 (1H, d, J=14Hz), 5,29 (1H, t, J=10Hz), 5,58 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,45 (2H, d, J=8,5Hz), 7,68 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,80 (1H, s)
(4) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -l-[2-(3-pyridyl)etyl]pyrrolidin
^■H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,55-1,75 (2H, m) , 1,9-2,0 (2H, m) , 2,05-2,2 (2H, m), 2,29 (2H, t, J=6Hz), 2,6-2,7 (2H, m), 2,8-3,0 (3H, m), 3,50 (1H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 5,31 (1H, t, J=10Hz), 5,62 (1H, dt, J=7,5, 11Hz), 7,03 (1H, m), 7,45 (2H, d, J=8Hz), 7,55 (1H, m), 7,83 (2H, d, J=8Hz), 8,44 (2H, m)
(5) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1-[2-(1-imidazolyl)etyl]pyrrolidin
^-H-NMR (CDCI3 + CD3OD) S ppm: 1,5-1,7 (4H, m) , 2,0-2,15 (3H, m), 2,23 (2H, t, J=7Hz), 2,50 (1H, m), 2,92 (1H, m), 3,2-3,4 (2H, m), 3,70 (1H, m), 3,95 (2H, t, J=6Hz), 5,10 (1H, t, J=10Hz), 5,45 (1H, dt, J=7,5, 10Hz), 6,96 (2H, s), 7,45 (2H, d, J=8Hz), 7,63 (1H, s), 7,77 (2H, d, J=8Hz)
(6) (2S,4R)-2-[(Z)-6-Karboksy-1-heksenyl]-4-(4-klorfenyl-1-sulfonylamino)-1-(3-pyridylmetyl)pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3 + CD3OD) S ppm: 1,35-1,45 (2H, m) , 1,6-1,65 (2H, m), 1,65-1,85 (2H, m), 2,0-2,15 (3H, m), 2,30 (2H, t, J=8Hz), 3,04 (1H, dd, J=7,5, 10Hz), 3,13 (1H, d, J=13,5Hz), 3,37 (1H,
q, J=7,5HZ), 3,23 (1H, m), 3,90 (1H, d, J=13,5Hz), 5,22 (1H, t, J=8Hz), 5,58 (1H, dt, J=10,5, 8Hz), 7,29 (1H, dd, J=4,5, 8Hz), 7,46 (2H, d, J=8Hz), 7,63 (1H, dt, J=7,5, 1,5Hz), 7,77 (1H, d, J=8HZ), 8,35-8,45 (2H, m)
(7) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-1-(3-pyridylmetyl)-4-[4-(trifluormetyl)fenylsulfonylamino]pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,6-1,7 (2H, m) , 1,8-1,9 (2H, m) , 2,1-2,25 (3H, m), 2,3-2,4 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J=6,5, 10Hz), 3,32 (1H, d, J=13Hz), 3,62 (1H, q, J=8Hz), 3,81 (1H, m), 3,92 (1H,
d, J=13HZ), 5,30 (1H, t, J=10Hz), 5,59 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,30 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7,65-7,75 (3H, m), 7,97 (2H, d,
J=8Hz), 8,45-8,55 (2H, m)
(8) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1-(3-pyridylmetyl)pyrrolidin-hydroklorid
l-H-NMR (D20-DC1) 5 ppm: 1,5-1,65 (2H, m) , 1,95-2,15 (4H, m) , 2,24 (2H, t, J=6,5Hz), 3,18 (1H, dd, J=5,5, 12,5Hz), 3,60 (1H, dd, J=7,5, 12,5Hz), 4,02 (1H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 5,33 (1H, t, J=10Hz), 5,83 (1H, dt, J=10, 11,5Hz), 7,51 (2H, d, J=8Hz), 7,83 (2H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, dd, J=5,5, 8Hz), 8,63 (1H, m), 8,83 (1H, d, J=5,5Hz), 8,90 (1H, s)
(9) 2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1-(1-naftylmetyl)pyrrolidin
^■H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,68 (2H, m) , 1,90 (2H, m) , 2,15 (2H, m) , 2,30 (2H, t, J=7Hz), 2,96 (1H, dd, J=7,5, 10Hz), 3,59 (1H, d, J=12,5Hz), 3,75 (2H, m), 4,60 (1H, d, J=12,5Hz), 5,49 (1H, t, J=10Hz), 5,68 (1H, dt, J=10,6Hz), 7,20-7,55 (6H, m), 7,60-7,90 (4H, m), 8,00-8,15 (1H, m)
(10) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1-(2-naftylmetyl)pyrrolidin
^■H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,65 (2H, m) , 1,90 (2H, m) , 2,13 (2H, m) , 2,28 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J=9,0, 10Hz), 3,56 (1H, d, J=13Hz), 3,91 (IK, m), 4,00 (1H, d, J=13Hz), 5,39 (1H; t, J=10Hz), 5,64 (1H, dt, J=10, 8,0Hz), 7,20-7,90 (11H, m)
(11) (2S,4R)-l-[(4-Acetylaminofenyl)metyl]-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl] -4- (4-klorf enylsulf onylamino) pyrrolidin
<1->H-NMR (DMSO-d6) S ppm: 1,43-1,70 (4H, m) , 1,75-2,10 (2H, m) , 2,00 (3H, s), 2,19 (2H, t, J=7,5Hz), 2,79 (1H, m), 2,96 (1H, d, J=12HZ), 3,70 (1H, d, J=12Hz), 5,22 (1H, m), 5,48 (1H, m), 7,04 (2H, d, J=10Hz), 7,48 (2H, d, J=10Hz), 7,63 (2H, d, J=9Hz),
7,76 (2H, d, J=9Hz), 7,98 (1H, bred s)
(12) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -l-[(4-hydroksyfenyl)metyl]pyrrolidin
<1->H-NMR (DMSO-d6) å ppm: 1,50-1,75 (4H, m) , 2,09 (2H, m) , 2,20 (2H, t, J=7,5Hz), 2,86 (1H, bred s), 5,26 (1H, m), 5,50 (1H,
m), 6,67 (2H, d, J=9,0Hz), 6,95 (2H, d, J=9,0Hz), 7,60 (2H, d, J=10Hz), 7,78 (2H, d, J=10Hz), 7,95 (1H, bred s), 9,22 (1H,
bred s)
(13) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1-[{4-(dimetylamino)fenyl}metyl]pyrrolidin
<1->H-NMR (DMS0-d6) S ppm: 1,45-1,77 (4H, m) , 2,06 (2H, m) , 2,20 (2H, t, J=7,5Hz), 2,88 (6H, s) , 5,30 (1H, m) , 5,53 (1H, m) ,
6,64 (2H, d, J=10Hz), 6,97 (2H, m), 7,65 (2H, d, J=10Hz), 7,79
(2H, d, J=10Hz)
(14) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1-(2-pyrrolylmetyl)pyrrolidin
<1->H-NMR (DMS0-d6) S ppm: 1,37 (2H, m) , 1,48 (2H, m) , 1,86 (2H, m) , 2,00 (2H, t, J=7,5HZ), 2,70-3,75 (6H, m), 5,12 (1H, t, J=10Hz), 5,35 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 5,63 (1H, bred s), 5,75 (1H, bred s), 6,45 (1H, bred s), 7,46 (2H, d, J=10Hz), 7,60 (2H, d, J=10Hz), 7,93 (1H, bred s)
(15) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-l-[(2-klorfenyl)-metyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin
^■H-NMR (CDC13) S ppm: 1,70 (2H, m) , 1,90 (2H, m) , 2,16 (2H, m) , 2,30 (2H, m), 3,11 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,85 (2H, m), 3,97
(1H, d, J=12Hz), 4,78 (1H, s), 5,38 (1H, t, J=10Hz), 5,62 (1H, dt, J=10, 8,0Hz), 7,11-7,55 (6H, m) , 7,76 (2H, d, J=10Hz)
(16) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1-(difenylmetyl)pyrrolidin
^■H-NMR (CDC13) S ppm: 1,4-1,65 (4H, m) , 1,9-2,05 (2H, m) , 2,1-2,2 (3H, m), 2,32 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 4,73 (1H, s), 5,35-5,45 (2H, m), 7,2-7,4 (12H, m), 7,74 (2H, d, J=8Hz)
(17) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1-etylpyrrolidin
<1->H-NMR (DMSO-d6) S ppm: 1,05 (3H, m) , 1,50 (4H, m) , 2,00 (4H, m) , 2,18 (2H, m), 5,2-5,7 (2H, m), 7,69 (2H, m), 7,85 (2H, m)
(18) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino)-1-dodecylpyrrolidin
^-H-NMR (CDCI3) S ppm: 0,88 (3H, t, J=7,5Hz), 1,14-1,36 (20H, m) , 1,36-1,55 (2H, m), 1,55-1,74 (2H, m), 1,86-2,15 (4H, m), 2,20 (2H, m), 2,56 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,15 (1H, m), 4,03 (1H,
m), 5,24 (1H, m), 5,68 (1H, m), 7,47 (2H, d, J=10Hz), 7,85 (2H, d, J=10Hz)
(19) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1-(5-fenylpentyl)pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,10-1,40 (2H, m) , 1,40-1,80 (6H, m) , 1,95-2,30 (6H, m), 2,50 (2H, t, J=7,5Hz), 2,90 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,70 (1H, m), 4,10 (1H, m), 4,50 (1H, m), 5,15 (1H, t, J=10Hz), 5,81 (1H, dt, J=10, 7,0Hz), 7,05-7,30 (5H, m), 7,45 (2H, d, J=10Hz), 7,86 (2H, d, J=10Hz)
(20) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1-(4-fenylbutyl)pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,4-1,8 (6H, m) , 2,08 (4H, m) , 2,20 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,78 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,38 (1H, m), 4,05 (1H, m), 4,33 (1H, m), 5,40 (1H, t, J=10Hz), 5,75 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,00-7,34 (5H, m), 7,45 (2H, d, J=10Hz), 7,84
(2H, d, J=10HZ)
(21) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-l-fenylmetyl-4-[4-(trifluormetyl)fenylsulfonylamino]pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,40-1,85 (2H, m) , 2,10-2,40 (6H, m) , 2,85 (1H, dd, J=5,0, 11Hz), 3,10-3,45 (1H, m), 3,94 (1H, d, J=12Hz), 4,05 (1H, m), 4,13 (1H, d, J=12Hz), 4,48 (1H, q, J=7,5HZ), 5,63 (1H, t, J=10Hz), 5,82 (1H, d, J=10, 7,5Hz), 7,20-7,40 (5H, m), 7,70 (2H, d, J=9,0Hz), 7,96 (2H, d, J=9,0Hz)
(22) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-metylfenyl-sulf onylamino)-1-(fenylmetyl)pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,71 (2H, m) , 2,07 (2H, m) , 2,20 (2H, m) , 2,34 (2H, t, J=7,5Hz), 2,40 (3H, s), 2,64 (1H, dd, J=5,0, 11HZ), 3,20 (1H, dd, J=7,5, 10Hz), 3,78 (1H, d, J=12Hz), 4,00 (1H, m) , 4,04 (1H, d, J=12Hz) , 4,25 (1H, dt, J=7,5, 7.5Hz), 5,57 (1H, t, J=10HZ), 5,78 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,20-7,40 (7H, m), 7,74 (2H, d, J=10Hz)
(23) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-metoksyfenyl-sulf onylamino)-1-(fenylmetyl)pyrrolidin
^H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,69 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,17 (2H, m), 2,30 (2H, t, J=7,5Hz), 2,50 (1H, dd, J=5,0, 10Hz), 3,14 (1H, dd, J=7,5, 10Hz), 3,61 (1H, d, J=12Hz), 3,85 (3H, s), 4,00 (1H, d, J=12Hz), 4,10 (2H, m), 5,49 (1H, t, J=10Hz), 5,72 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 6,91 (2H, d, J=9Hz), 7,28 (5H, bred s), 7,76 (2H, d, J=9Hz)
EKSEMPEL 11
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 1(1): (1) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksy-karbonyl-l-pentenyl ] -1- (4-tiazolylmetyl)pyrrolidin
<1->H-NMR (CDC13) S ppm: 1,6-1,85 (4H, m) , 2,02 (2H, q, J=7Hz) , 2,25 (1H, m), 2,28 (2H, t, J=7Hz), 3,26 (1H, dd, J=6,5, 10Hz), 3,52 (1H, q, J=7HZ), 3,56 (1H, d, J=15Hz), 3,67 (3H, s), 3,81 (1H,
m) , 3,99 (1H, d, J=15Hz), 5,28 (1H, dd, J=9,5, 10Hz) , 5,45-5,6 (2H, m), 7,07 (1H, d, J=l,5Hz), 7,46 (2H, d, J=8,5Hz), 7,77
(2H, d, J=8,5Hz), 8,81 (1H, d, J=l,5Hz)
(2) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-2-[(Z)-5-metoksy-karbonyl-l-pentenyl ]-1-(5-tiazolylmetyl)pyrrolidin
<1->H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,6-1,9 (4H, m) , 2,05-2,15 (3H, m) , 2,30 (2H, t, J=7Hz), 3,18 (1H, dd, J=7, 10Hz), 3,40 (1H, q, J=8Hz), 3,54 (1H, d, J=14,5HZ), 3,69 (3H, s), 3,78 (1H, m), 3,98 (1H,
d, J=14,5Hz), 5,07 (1H, d, J=7Hz), 5,27 (1H, dd, J=10, 11Hz), 5,53 (1H, dt, J=10, 7Hz), 7,47 (2H, d, J=8,5Hz), 7,63 (1H, s), 7,89 (2H, d, J=8,5Hz), 8,72 (1H, s)
(3) (2S,4R)-4-(4-Klorfenylsulfonylamino)-l-difenylmetyl-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]pyrrolidin
<1>H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,4-1,5 (3H, m), 1,83 (1H, t, J=6Hz), 2,0-2,15 (4H, m), 2,81 (1H, dd, J=6 , 10Hz), 3,64 (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,89 (1H, m), 4,66 (1H, s), 4,78 (1H, d, J=8Hz), 5,25-5,35 (2H, m), 7,15-7,3 (m, J=10Hz), 7,40 (2H, d, J=8Hz), 7,71
(2H, d, J=8Hz)
EKSEMPEL 12
En oppløsning av (2S,4R)-l-[(4-acetylaminofenyl)metyl]-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin (200 mg) i 6N saltsyre (5 ml) ble tilbakeløpskjølt i 4 timer. Blandingen ble avkjølt i et isbad og innstilt til pH 7 med IN natriumhydroksyd. Det utfelte faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga (2S,4R)-l-[(4-aminofenyl)metyl]-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)pyrrolidin (95 mg).
^H-NMR (DMS0-d6) 5 ppm: 1,45 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,11 (2H, t, J=7,5Hz), 2,54 (1H, bred s), 3,05 (1H, bred s), 3,30 (1H, bred s), 3,65 (2H, bred s), 3,84 (1H, d, J=12Hz), 4,09
(1H, bred s), 5,44 (1H, t, J=10Hz), 5,61 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 6,40 (2H, d, J=10Hz), 6,86 (2H, d, J=10Hz), 7,55 (2H, d, J=10Hz), 7,71 (2H, d, J=10Hz), 8,43 (1H, bred s)
EKSEMPEL 13
En oppløsning av (2S,4R)-4-benzyloksykarbonylamino-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]-1-(fenylmetyl)pyrrolidin (700 mg)
og 30% hydrogenbromid i eddiksyre (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, hvilket ga (2S,4R)-4-amino-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]-!- (f enylmetyl) pyrrol idin-hydrobromid (800 mg) i form av en olje.
EKSEMPEL 14
Til en oppløsning av (2S,4R)-4-amino-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]-!- (f enylmetyl) pyrrol idin-hydrobromid (371 mg) i diklormetan (4 ml) ble satt trietylamin (0,67 ml) og p-toluen-sulfonylklorid (200 mg) ved 0°C, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1,5 time. Oppløsningen ble vasket suksessivt med vann og saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne med en blanding av etylacetat og n-heksan (1:2) som elueringsmiddel, hvilket ga (2S,4R)-2-[(Z)-5-metoksykarbonyl-l-pentenyl]-4-(4-metylfenyl-sulf onylamino)-1-(fenylmetyl)pyrrolidin (249 mg) i form av en olje.
^■H-NMR (CDC13) S ppm: 1,40-2,00 (4H, m) , 2,09 (2H, m) , 2,30
(2H, t, J=7,5Hz), 2,41 (3H, s), 3,04 (1H, d, J=12Hz), 3,08 (1H, t, J=8Hz), 3,31 (1H, q, J=7,5Hz), 3,70 (3H, s), 3,88 (1H, d, J=12Hz) , 4,78 (1H, d, J=8,0Hz), 5,31 (1H, t, J=10Hz) , 5,50 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 7,14-7,35 (7H, m), 7,70 (2H, d, J=10Hz)
EKSEMPEL 15
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 14: (1) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Metoksykarbonyl-l-pentenyl]-4-(4-metoksy-fenylsulfonylamino)-1-(fenylmetyl)pyrrolidin
%-NMR (CDCI3) S ppm: 1,60-1,95 (4H, m) , 2,10 (2H, m) , 2,30
(2H, t, J=7,5Hz), 3,05 (1H, d, J=12Hz) , 3,07 (2H, Hl) , 3,30 (1H, q, J=7,5Hz), 3,69 (3H, s), 3,71 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,87
(1H, d, J=12HZ), 4,72 (1H, d, J=9,0Hz), 5,30 (1H, t, J=10Hz), 5,50 (1H, dt, J=10, 7,5Hz), 6,93 (2H, d, J=10Hz), 7,11-7,33
(5H, m), 7,75 (2H, d, J=10Hz)
(2) (2S,4R)-2-[(Z)-5-Karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenyl-sulfonylamino) -1-(3-pyridylmetyl)pyrrolidin-hydroklorid
<1->H-NMR (D20-DC1) S ppm: 1,5-1,65 (2H, m) , 1,95-2,15 (4H, m) , 2,24 (2H, t, J=6,5Hz), 3,18 (1H, dd, J=5,5, 12,5Hz), 3,60 (1H, dd, J=7,5, 12,5Hz), 4,02 (1H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 5,33 (1H, t, J=10Hz), 5,83 (1H, dt, J=10, 11,5Hz), 7,51 (2H, d, J=8Hz), 7,83 (2H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, dd, J=5,5, 8Hz), 8,63 (1H, m), 8,82 (1H, d, J=5,5Hz), 8,90 (1H, s)

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen (I): hvor R<1> er alkyl, fenyl(lavere)alkyl eller naftyl(lavere)alkyl som hver kan bære én eller flere substituenter valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, fenyl, cyano, hydroksy, amino, lavere alkylamino, di(lavere)alkylamino og lavere alkanoylamino; eller lavere alkyl substituert med pyridyl, kinolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, tienyl, furyl, pyrazinyl, pyrrolyl, imidazolyl eller tiazolyl, R<2> er hydrogen, fenyl(lavere)alkoksykarbonyl, eller fenylsulfonyl som kan være substituert med halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller mono-(eller di- eller tri-)halogen(lavere)alkyl, og R<3> er karboksy(lavere)alkyl, forestret karboksy- (lavere)alkyl, karboksyfenyl eller forestret karboksyfenyl, eller et salt derav, karakterisert ved at
(1) en forbindelse med formelen (II): hvor R<2> og R<3> hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formelen (III) : hvor R<1> har den ovenfor angitte betydning, og X er halogen, eller et salt derav, hvilket gir en forbindelse med formelen (I): hvor R<1>, R<2> og R<3> hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller
(2) en forbindelse med formelen (II): hvor R<2> og R<3> hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formelen (XIV): hvor R<8> er hydrogen; (Cj.^) alkyl; fenyl, som kan bære én dier flere substituenter valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, fenyl, cyano, hydroksy, amino, lavere alkylamino, di(lavere)alkylamino og lavere alkanoylamino; fenyl(C^j)alkyl som kan bære én eller flere substituenter valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, fenyl, cyano, hydroksy, amino, lavere alkylamino, di(lavere)alkylamino og lavere alkanoylamino; pyridyl; kinolyl; benzotiazolyl, benzoksazolyl; tienyl; furyl; pyrazinyl; pyrrolyl; imidazolyl; tiazolyl; eller ( C±. 5) alkyl substituert med pyridyl, kinolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, tienyl, furyl, pyrazinyl, pyrrolyl, imidazolyl eller tiazolyl; eller et salt derav, hvilket gir en forbindelse med formelen (Ic): hvor R<2>, R3 og R<8> hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, og derefter, eventuelt: (i) en fremstilt forbindelse hvor R<3> er forestret karboksy (lavere)alkyl eller forestret karboksyfenyl, eller et salt derav, underkastes deforestring, hvilket gir en forbindelse hvor R<3> er karboksy(lavere)alkyl eller karboksyfenyl, eller et salt derav, og/eller (ii) en fremstilt forbindelse hvor R<2> er fenyl(lavere)alkoksykarbonyl, eller fenylsulfonyl som kan være substituert med halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller mono- (eller di- eller tri-) halogen(lavere)alkyl, eller et salt derav, underkastes en deacyleringsreaksjon, hvilket gir en forbindelse hvor R<2> er hydrogen, eller et salt derav, og/eller (iii) en fremstilt forbindelse hvor R<1> er fenyl(lavere)alkyl som bærer en lavere alkanoyl-aminogruppe, eller et salt derav, underkastes deacylering, hvilket gir en forbindelse hvor R<1> er fenyl(lavere)alkyl som bærer en aminogruppe, eller et salt derav, og/eller (iv) en forbindelse hvor R<2> er hydrogen, eller et salt derav, omsettes med et acyleringsmiddel, hvilket gir en forbindelse hvor R2 er fenyl(lavere)alkoksykarbonyl, eller fenylsulfonyl som kan være substituert med halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller mono-(eller di- eller tri-)halogen(lavere)-alkyl, eller et salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av (2S,4R)-2-[(Z)-5-karboksy-l-pentenyl]-4-(4-klorfenylsulfonylamino)-1-(3-pyridylmetyl)pyrrolidin eller hydrokloridet derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO894325A 1988-10-31 1989-10-30 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidin-derivater NO174886C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888825454A GB8825454D0 (en) 1988-10-31 1988-10-31 Pyrrolidine derivatives
GB898908387A GB8908387D0 (en) 1989-04-13 1989-04-13 Pyrrolidine derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO894325D0 NO894325D0 (no) 1989-10-30
NO894325L NO894325L (no) 1990-05-02
NO174886B true NO174886B (no) 1994-04-18
NO174886C NO174886C (no) 1994-07-27

Family

ID=26294569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO894325A NO174886C (no) 1988-10-31 1989-10-30 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidin-derivater

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5130323A (no)
EP (1) EP0367130B1 (no)
JP (1) JPH0720928B2 (no)
KR (1) KR900006282A (no)
CN (1) CN1024791C (no)
AT (1) ATE143658T1 (no)
AU (1) AU628406B2 (no)
CA (1) CA2001750C (no)
DE (1) DE68927286T2 (no)
DK (1) DK540589A (no)
ES (1) ES2092470T3 (no)
FI (1) FI89594C (no)
GR (1) GR3021529T3 (no)
HU (2) HU204033B (no)
IL (1) IL92010A (no)
NO (1) NO174886C (no)
PT (1) PT92147B (no)
RU (1) RU1819261C (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH24950A (en) * 1987-05-01 1990-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5264453A (en) * 1988-10-31 1993-11-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives
FR2685325B1 (fr) * 1991-12-20 1994-02-04 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2687146B1 (fr) * 1992-02-12 1994-04-01 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
RU94046180A (ru) * 1992-07-02 1996-10-27 Фудзисава Фармасьютикал Ко. Способ получения производного пирролидина и его соли, исходный продукт и способ его получения

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3433801A (en) * 1966-03-22 1969-03-18 Robins Co Inc A H 1-aryl-3-(n-lower alkyl amino) pyrrolidines
US3509171A (en) * 1967-09-14 1970-04-28 Robins Co Inc A H 3-amino-1-carbamyl and thiocarbamyl pyrrolidines
US4210660A (en) * 1978-12-20 1980-07-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
US4785119A (en) * 1985-10-11 1988-11-15 Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. 3-aminopyrrolidine compound and process for preparation thereof
GB2205255B (en) * 1987-04-29 1991-07-24 Pilot Ink Co Ltd Color changing toy
PH24950A (en) * 1987-05-01 1990-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
NO174886C (no) 1994-07-27
AU628406B2 (en) 1992-09-17
HUT52044A (en) 1990-06-28
DE68927286D1 (de) 1996-11-07
EP0367130A3 (en) 1991-03-13
EP0367130B1 (en) 1996-10-02
GR3021529T3 (en) 1997-01-31
FI89594C (fi) 1993-10-25
PT92147A (pt) 1990-05-31
RU1819261C (ru) 1993-05-30
HU204033B (en) 1991-11-28
JPH0720928B2 (ja) 1995-03-08
CN1042355A (zh) 1990-05-23
CN1024791C (zh) 1994-06-01
HU211499A9 (en) 1995-11-28
FI89594B (fi) 1993-07-15
CA2001750A1 (en) 1990-04-30
NO894325D0 (no) 1989-10-30
ES2092470T3 (es) 1996-12-01
DK540589A (da) 1990-05-01
IL92010A0 (en) 1990-07-12
ATE143658T1 (de) 1996-10-15
PT92147B (pt) 1995-06-30
DE68927286T2 (de) 1997-03-06
DK540589D0 (da) 1989-10-30
JPH02152960A (ja) 1990-06-12
AU4375389A (en) 1990-05-03
FI895139A0 (fi) 1989-10-30
NO894325L (no) 1990-05-02
HU895612D0 (en) 1990-01-28
CA2001750C (en) 1998-09-15
EP0367130A2 (en) 1990-05-09
US5130323A (en) 1992-07-14
IL92010A (en) 1993-06-10
KR900006282A (ko) 1990-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI229672B (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of rotamase enzymes
NO174806B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av cykliske iminoderivater
JP2001509156A (ja) ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤
JPH04352757A (ja) アミノ酸誘導体
WO1998027069A1 (en) Piperazine compounds as inhibitors of mmp or tnf
US20050209217A1 (en) 3-Mercaptopyrrolidines as farnesyl protein transferase inhibitors
JP2004516286A (ja) ベンジルアミン誘導体およびそれのトロンビン阻害薬としての使用
JPS61112060A (ja) ピペラジン化合物
JPH11501041A (ja) Ｅａａアンタゴニストとしてのインドール誘導体
US5973156A (en) Piperidine and tetrahydropyridine derivatives
NO160581B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1-sulfo-2-oksoazetidinderivater.
NO174886B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidin-derivater
US20110130432A1 (en) Heterocyclic Carboxamides For Use As Thrombin Inhibitors
PL197160B1 (pl) Pochodne tetrahydrochinoliny, proces ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki i zastosowanie
FI88716B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt pyrrolidinderivat
US5264453A (en) Pyrrolidine derivatives
US5998440A (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
CA2472238A1 (en) 3-(imidazolyl)-2-alkoxypropanoic acids as tafia inhibitors
JPH09165376A (ja) ピラゾロン類
RU2095346C1 (ru) Производные пирролидина и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция
US6451821B1 (en) Use of 2-aminothiazoline derivatives as inhibitors of inducible no-synthase
JPH08157471A (ja) ３−（ベンゼンスルホンアミドアルキル）インドール誘導体
FR2796943A1 (fr) Derives de benzoxazinnes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
JPH107658A (ja) スルホニルウレイドピラゾール誘導体
MXPA99005822A (en) Piperazine compounds as inhibitors of mmp or tnf