JPH08157471A - ３−（ベンゼンスルホンアミドアルキル）インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】下記式１で示される３−［２−（４−クロロベ
ンゼンスルホンアミド）エチル］−１−（３−ピリジル
メチル）インドール−５−カルボン酸などの３−（ベン
ゼンスルホンアミドアルキル）インドール誘導体。 【化１】 （式中ＸはＨ、ヒドロキシル基など、ｍは２〜４を示
し、Ｒ₁は式２（ｎ＝１〜５）又は−（ＣＨ₂）₂−ＣＯ
ＯＲ₃（Ｒ₃はＨ又は低級アルキル基）、Ｒ₂はカルボキ
シル基などである。） 【効果】トロンボキサンＡ₂・プロスタグランディンＨ₂
拮抗作用等を有し抗血栓剤および抗アレルギー剤として
有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な３−（ベンゼンス
ルホンアミドアルキル）インドール誘導体およびそれを
含有するトロンボキサンＡ₂合成阻害剤、トロンボキサ
ンＡ₂拮抗剤、プロスタグランディンＨ₂拮抗剤、抗血栓
剤および抗アレルギー剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術およびその問題点】心筋梗塞や脳梗塞とい
った血栓症は、近年増加の一途をたどっており、これら
を有効に予防する抗血栓薬の出現が強く望まれている。
これらの疾患の原因としては、血小板等の細胞より生成
され強力な血小板凝集物質作用を持つトロンボキサンＡ
₂（ＴＸＡ₂）が重要な働きをしており、この作用を阻害
することが血栓形成を阻止する上で有効な手段であるこ
とが知られている。また、アレルギーや喘息にも、ＴＸ
Ａ₂やロイコトリエンＤ₄（ＬＴＤ₄）などのケミカルメ
ディエーターが関与することが知られており、ＴＸＡ₂
の作用を抑えることが遅発性喘息治療に有効な手段の一
つである。

【０００３】ＴＸＡ₂の生成を阻害する合成阻害剤やＴ
ＸＡ₂拮抗剤等がすでに知られているが、いずれも問題
を含んでいる。例えばダゾキシベン（Ｄａｚｏｘｉｂｅ
ｎ）、オザグレール（Ｏｚａｇｒｅｌ）等の生合成阻害
剤は、トロンボキサン合成酵素を阻害するため、逆にこ
の酵素の基質であるプロスタグランディンＨ₂（ＰＧ
Ｈ₂）を蓄積することになる。ＰＧＨ₂自身もＴＸＡ2と
同様に血小板凝集作用や平滑筋収縮作用をもち、さらに
ＰＧＨ₂から生成されるＰＧＥ₂等のプロスタグランディ
ンも同様の作用をもっている。従って、ＴＸＡ₂の生成
を阻害したにもかかわらず、これに代わる凝集物質や収
縮物質を生み出すことになり、このことが、実際の薬剤
の効果を半減させてしまうことになっている。一方、Ｓ
−１４５やダルトロバン（Ｄａｌｔｒｏｂａｎ）等のＴ
ＸＡ₂拮抗薬はＴＸＡ₂レセプターに拮抗するため、ＴＸ
Ａ₂の生成量が少ない場合にはこれに拮抗して有効な阻
害作用を示すが、ＴＸＡ₂の生成が過剰になると、その
有効性は減少する。

【０００４】

【発明が解決しようとしている課題】従って上述したよ
うな場合には、ＴＸＡ₂の生成そのものを阻害すること
が必要となってくる。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、多くの新
規な３−（ベンゼンスルホンアミドアルキル）インドー
ル誘導体を合成し、それらの薬理活性を鋭意検討した結
果、特定の誘導体が、ＴＸＡ₂合成阻害作用とともにＴ
ＸＡ₂拮抗作用を有することを見いだし、このことによ
り、上述した合成阻害剤や拮抗剤がもつ問題点を解決で
きることがわかった。つまり、本化合物は、トロンボキ
サン合成阻害作用をもつためＴＸＡ₂の産生抑制ととも
に前述したＰＧＨ₂の産生を増大させる。しかしながら
本化合物はＴＸＡ₂拮抗作用も併せもつため、ＰＧＨ₂の
作用をリセプター部位においてＴＸＡ₂と同様に阻害す
る。さらに血小板内等に蓄積したＰＧＨ₂は血管壁にお
いてＰＧＩ₂に変換されこれが血栓形成を阻害すること
がわかっているため、本化合物はより有効な予防薬とな
りうる。

【０００６】上記目的に沿う本発明は、下記の通りであ
る。 （１） 下記の式１に示す３−（ベンゼンスルホンアミ
ドアルキル）インドール誘導体および薬学的に許容しう
るその塩。

【０００７】

【化３】

【０００８】

【化４】

【０００９】（式（１）中、Ｘは水素原子、ヒドロキシ
ル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオ
ロメチル基、低級アルキル基または低級アルキルオキシ
基を示し、ｍは２から４の整数を示し、Ｒ₁が式２（式
（２）中、ｎは１から５の整数を示す）で示される基で
あるときは、Ｒ₂がカルボキシル基または低級アルキル
オキシカルボニル基であり、又、Ｒ₁が−（ＣＨ₂）₂−
ＣＯＯＲ₃（Ｒ₃は水素原子又は低級アルキル基を示す）
で示される基であるときは、Ｒ₂は３−ピリジンメトキ
シ基である。）

【００１０】（２） 上記（１）に記載の３−（ベンゼ
ンスルホンアミドアルキル）インドール誘導体を含有す
るトロンボキサンＡ₂合成阻害剤である。 （３） 上記（１）に記載の３−（ベンゼンスルホンア
ミドアルキル）インドール誘導体を含有するトロンボキ
サンＡ₂拮抗剤である。 （４） 上記（１）に記載の３−（ベンゼンスルホンア
ミドアルキル）インドール誘導体を含有するプロスタグ
ランディンＨ₂拮抗剤である。 （５） 上記（１）に記載の３−（ベンゼンスルホンア
ミドアルキル）インドール誘導体を含有する抗血栓剤で
ある。 （６） 上記（１）に記載の３−（ベンゼンスルホンア
ミドアルキル）インドール誘導体を含有する抗アレルギ
ー剤である。

【００１１】本化合物は、トロンボキサン合成阻害作用
をもつためＴＸＡ₂の産生抑制とともに前述したＰＧＨ₂
の産生を増大させる。しかしながら本化合物はＴＸＡ₂
拮抗作用も併せもつため、ＰＧＨ₂の作用をレセプター
部位においてＴＸＡ₂と同様に阻害する。従って、本化
合物は有効な血栓予防剤および抗アレルギー剤となりう
る。さらに血小板内等に蓄積したＰＧＨ₂は血管壁にお
いてＰＧＩ₂に変換され、これが血栓形成を阻害するこ
とから、本化合物はより有効な予防薬となり得る。また
ＴＸＡ₂が関与する様々な病態の治療薬あるいは予防薬
として有効である。

【００１２】本発明の式（１）中、Ｘの定義において、
ハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素が挙げら
れ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキル
オキシカルボニルのアルキル部分としては、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ブチル、iso−ブ
チル、tert-ブチルのような炭素原子１から４個を有す
る直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が好適である。ま
たこれら３−（ベンゼンスルホンアミドアルキル）イン
ドール誘導体は薬学的に許容しうるその塩であっても良
く、このような塩としては、例えばナトリウム塩やカリ
ウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有
機塩基との塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン
塩、トロメタミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等や、
有機あるいは無機酸との塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等や、ア
ルギニン、リジン、アスパラギン酸などのアミノ酸塩等
が挙げられる。

【００１３】本発明の式１で示される３−（ベンゼンス
ルホンアミドアルキル）インドール誘導体のうち、Ｒ₁
が式２で示される基であり、Ｒ₂がカルボキシル基また
は低級アルキルオキシカルボニル基である化合物は、式
３を有する３−（アミノアルキル）インドール誘導体と
式４を有するベンゼンスルホニル誘導体を適当な塩基
（例えばトリエチルアミン）の存在下で反応させ、必要
により得られた生成物を加水分解することによって得ら
れる。

【００１４】

【化５】

【００１５】（式（３）中、Ｒ₁、Ｒ₂およびｍは式
（１）と同一である。）

【００１６】

【化６】

【００１７】（式（４）中、Ｘは式（１）と同一であ
る。）

【００１８】式３で示される３−（アミノアルキル）イ
ンドール誘導体は、式５を有するインドール−３−アル
デヒド誘導体を、ニトロメタンとのアルドール型反応、
または適当なアルキルニトリルホルナー試薬とのウィテ
ィッヒ型反応に付し、得られた付加物を適当な溶媒（例
えばメタノール−塩化メチレン、エタノールなど）に溶
解し、適当な還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム）
を用いて還元し、次いで、得られた化合物を適当な溶媒
（例えば酢酸エチル−メタノール、飽和アンモニア性メ
タノール等）に溶解し，適当な触媒（例えばラネーニッ
ケルやパラジウム−炭素など）存在下，必要に応じて加
圧して接触還元することによって得られる。

【００１９】

【化７】

【００２０】（式（５）中、Ｒ₁およびＲ₂は式（１）と
同一である。）

【００２１】式５で示されるインドール−３−アルデヒ
ド誘導体は、式６を有する二置換インドール誘導体を、
ビルスマイヤー試薬（オキシ塩化リンとN,N−ジメチル
ホルムアミドからなる）によりホルミル化することによ
って得られる。

【００２２】

【化８】

【００２３】（式（６）中、Ｒ₁およびＲ₂は式（１）と
同一である。）

【００２４】式６で示される２置換インドール誘導体は
式７で示される既知のインドール誘導体と式８で示され
る３−アルキルピリジン誘導体を、適当な塩基（好まし
くは水素化ナトリウム）存在下で反応させることによっ
て得られる。

【００２５】

【化９】

【００２６】（式（７）中、Ｒ₂は式（１）と同一であ
る。）

【００２７】

【化１０】

【００２８】（式（８）中、ｎは前述したものと同一で
あり、Ａは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンス
ルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を示
す。）

【００２９】本発明の式１で示される３−（ベンゼンス
ルホンアミドアルキル）インドール誘導体のうち、Ｒ₁
が−（ＣＨ₂）₂−ＣＯＯＲ₃（Ｒ₃は水素原子又は低級ア
ルキル基を示す）で示され、Ｒ₂が３−ピリジルメトキ
シ基である化合物は、式９で示される１−（２−シアノ
エチル）インドール誘導体を加水分解することによって
得られる。

【００３０】

【化１１】

【００３１】（式（９）中、ｍおよびｘは式(1)と同一
である。）

【００３２】式９で示される１−（２−シアノエチル）
インドール誘導体は、式１０で示される３−（ベンゼン
スルホンアミドアルキル）−５−（３−ピリジル）メト
キシインドール誘導体とアクリロニトリルを、適当な塩
基（好ましくは水素化ナトリウム）の存在下で反応させ
ることによって得られる。

【００３３】

【化１２】

【００３４】（式（１０）中、ｍおよびｘは式（１）と
同一である。）

【００３５】式１０で示される３−（ベンゼンスルホン
アミドアルキル）−５−（３−ピリジル）メトキシイン
ドール誘導体は、式１１で示される３−（アミノアルキ
ル）−５−（３−ピリジル）メトキシインドール誘導体
と式４で示されるベンゼンスルホニル誘導体を、適当な
塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で反応させる
ことによって得られる。

【００３６】

【化１３】

【００３７】（式（１１）中、ｍは式（１）と同一であ
る。）

【００３８】式１１で示される３−（アミノアルキル）
−５−（３−ピリジル）メトキシインドール誘導体のう
ち、ｍ＝２の化合物は、式１２で示される３−（２−フ
タルイミドエチル）−５−（３−ピリジルメトキシ）イ
ンドールを適当な塩基（例えばヒドラジン）を用いて、
適当な温度で加水分解することによって得られる。

【００３９】

【化１４】

【００４０】式１２で示される３−（２−フタルイミド
エチル）−５−（３−ピリジルメトキシインドールは、
式１３で示される５−ヒドロキシ−３−（２−フタルイ
ミドエチル）インドールと３−ピコリルクロリド塩酸塩
を、適当な塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下で
反応させることによって得られる。

【００４１】

【化１５】

【００４２】式１３で示される５−ヒドロキシ−３−
（２−フタルイミドエチル）インドールは、セロトニン
（５−ヒドロキシトリプタミン）のアミノ基を、公知の
方法を用いて、フタルイミドで保護することによって得
られる。

【００４３】式１１で示される３−（アミノアルキル）
−５−（３−ピリジル）メトキシインドール誘導体のう
ち、ｍ＝２以外の化合物は、式１４で示されるインドー
ル−３−アルデヒド誘導体を適当なアルキルニトリルホ
ルナー試薬とのウィティッヒ型反応に付し、得られた化
合物を適当な溶媒（例えば酢酸エチル−メタノール、飽
和アンモニア性メタノール等）に溶解し、適当な触媒
（例えばラネーニッケルやパラジウム−炭素など）存在
下、必要に応じて加圧して接触還元することによって得
られる。

【００４４】

【化１６】

【００４５】式１４で示されるインドール−３−アルデ
ヒド誘導体は、式１５で示される５−（３−ピリジル）
メトキシインドールを、ビルスマイヤー試薬（オキシ塩
化リンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる）によ
りホルミル化することによって得られる。

【００４６】

【化１７】

【００４７】式１５で示される５−（３−ピリジル）メ
トキシインドールは、５−ヒドロキシインドールと３−
ピコリルクロリド塩酸塩を、適当な塩基（例えば水素化
ナトリウム）の存在下で反応させることによって得られ
る。

【００４８】本発明の３−（ベンゼンスルホンアミドア
ルキル）インドール誘導体は、トロンボキサンＡ₂拮抗
剤、プロスタグランディンＨ₂拮抗剤、トロンボキサン
Ａ₂合成阻害剤、およびトロンボキサンＡ₂に起因する疾
患に有効な予防剤、例えば抗血栓剤、血小板凝集阻害
剤、抗アレルギー剤として使用され、投与量は症状によ
り異なるが、一般に成人一日量０.１０〜６００mg、好
ましくは１〜２００mgであり、症状に応じて必要により
１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法は投与に
適した任意の形態をとることができ、特に経口投与が望
ましいが静注も可能である。

【００４９】本発明の化合物は有効成分もしくは有効成
分の１つとして単独または製剤担体と共に公知の製剤技
術によって錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ
剤、水剤、懸濁剤、注射剤、点眼剤、もしくは座剤等の
投与に適した任意の製剤形態をとることができる。具体
的な製剤担体としては、でんぷん類、ショ糖、乳糖、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セ
ルロース、アルギン酸ナトリウム、リン酸水素カルシウ
ム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、
および合成ケイ酸アルミニウム等の賦形剤、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン等の結合
剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよび架橋ポリビニ
ルピロリドン等の崩解剤、ステアリン酸マグネシウムお
よびタルク等の滑沢剤、セルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、メタアクリル酸およびメタアクリル酸メチ
ルコーポリマー等の被覆剤、ポリエチレングリコール等
の溶解補助剤、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、ソ
ルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンセチルエ
ーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油およびグリセリルモノステアレート等の乳化
剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、緩衝剤、保湿剤、防腐
剤、カカオ脂およびウイテブゾールＷ３５等の基剤を挙
げることが出来る。

【００５０】

【実施例】次に実施例および試験例を示して本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定さ
れるものではない。

【００５１】（中間体１） １−（３−ピリジルメチル）インドール−５−カルボン
酸メチルエステルの合成 水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２３０mg（５.７４m
mol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに懸濁させ、
氷冷下でインドール−５−カルボン酸メチルエステル３
８７mg（２.２１mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（８ml）溶液を滴下した。そのままの温度で１.５時間
撹拌した後、３−ピコリルクロリド塩酸塩（純度９６
％）３７７mg（２.２１mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド（８ml）溶液を滴下し、室温にてさらに２時間撹
拌した。反応液を氷冷し、メタノールを加えて過剰の試
薬を分解し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール
−クロロホルム（５:１０００v/v）溶出画分より、１−
（３−ピリジルメチル）インドール−５−カルボン酸メ
チルエステル５３８mg（収率９１％）を淡黄色シロップ
として得た。

【００５２】（中間体２） ３−ホルミル−１−（３−ピリジルメチル）インドール
−５−カルボン酸メチルエステルの合成 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに氷冷下でオキシ塩
化リン０.２８２ml（３.０３mmol）を加え、室温にて
２.５時間撹拌した。反応液を再度氷冷し、１−（３−
ピリジルメチル）インドール−５−カルボン酸メチルエ
ステル５３８mg（２.０２mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（５ml）溶液を滴下し、室温にてさらに１７時
間撹拌した。反応液に２規定水酸化ナトリウム水溶液を
加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮し、粗３−
ホルミル−１−（３−ピリジルメチル）インドール−５
−カルボン酸メチルエステル３２６mg（粗収率５５％）
を黄土色結晶として得た。

【００５３】（中間体３） ３−（２−ニトロエテニル）−１−（３−ピリジルメチ
ル)インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成 粗３−ホルミル−１−（３−ピリジルメチル）インドー
ル−５−カルボン酸メチルエステル３２６mg、ニトロメ
タン７ml、酢酸アンモニウム１２８mg（１.６６mmol）
を混合し、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻
した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別
し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロホル
ム（１:１００v/v）溶出画分より、３−（２−ニトロエ
テニル）−１−（３−ピリジルメチル）インドール−５
−カルボン酸メチルエステル３０３mg（中間体１からの
収率４４％）を山吹色結晶として得た。

【００５４】（中間体４） ３−（２−ニトロエチル）−１−（３−ピリジルメチ
ル）インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成 ３−（２−ニトロエテニル）−１−（３−ピリジルメチ
ル）インドール−５−カルボン酸メチルエステル３０３
mgを、塩化メチレン-メタノール（１０:１v/v）６mlに
溶解し、室温で撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム
（純度９０％）４１.５mg（０.９８８mmol）を加えて３
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール
−クロロホルム（１:１００v/v）溶出画分より、３−
（２−ニトロエチル）−１−（３−ピリジルメチル）イ
ンドール−５−カルボン酸メチルエステル９５.２mg
（収率３１％）を黄色結晶として得た。

【００５５】（中間体５） ３−（２−アミノエチル）−１−（３−ピリジルメチ
ル）インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成 ３−（２−ニトロエチル）−１−（３−ピリジルメチ
ル）インドール−５−カルボン酸メチルエステル９３.
６mg（０.２７６mmol）を、エタノール-酢酸エチル
（２:１v/v）３mlに溶解し、触媒量のラネーニッケルを
加え、水素雰囲気下常圧室温で９４時間撹拌した。反応
液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して粗３−（２−
アミノエチル）−１−（３−ピリジルメチル）インドー
ル−５−カルボン酸メチルエステル８０.７mgを得た。

【００５６】（中間体６） ２−（３−ピリジン）エタノールの合成 ３−ピリジン酢酸エチルエステル５.００ml（３２.９mm
ol）をテトラヒドロフラン１００mlに溶解し、室温で撹
拌しながら水素化リチウムアルミニウム２.４９ｇ（６
５.７mmol）を加え、さらに２時間撹拌した。反応液を
氷冷し、水を加えて過剰の試薬を分解し、２規定水酸化
ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にしてから、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減
圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、メタノール−クロロホルム（１:２５v
/v）溶出画分より、２−（３−ピリジン）エタノール
１.４２g（収率３５％）を淡黄色オイルとして得た。

【００５７】（中間体７） メタンスルホン酸［２−（３−ピリジル）エチル］エス
テルの合成 ２−（３−ピリジン）エタノール１.４２ｇ（１１.５mm
ol）を塩化メチレン３０mlに溶解し、トリエチルアミン
８.０４ml（５７.７mmol）を加え、氷冷下で撹拌しなが
ら、さらに塩化メタンスルホニル１.７８ml（２３.１mm
ol）を加え、室温で０.５時間撹拌した。反応液を飽和
食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して
粗メタンスルホン酸［２−（３−ピリジル）エチル］エ
ステル２.５１ｇを褐色オイルとして得た。

【００５８】（中間体８） １−［２−（３−ピリジル）エチル］インドール−５−
カルボン酸メチルエステルの合成 水素化ナトリウム（鉱油中６０％）１７９mg（４.４８m
mol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに懸濁させ、
氷冷下でインドール−５−カルボン酸メチルエステル５
２３mg（２.９９mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５ml）溶液を滴下した。そのままの温度で０.５時間
撹拌した後、粗メタンスルホン酸［２−（３−ピリジ
ル）エチル］エステル９０１mg（４.４８mmol）のＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ml）溶液を滴下し、室温
にてさらに１２.５時間撹拌した。反応液を氷冷し、メ
タノールを加えて過剰の試薬を分解し、さらに２規定水
酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、メタノール−クロロホルム（５:１０００v/v）溶
出画分より、１−［２−（３−ピリジル）エチル］イン
ドール−５−カルボン酸メチルエステル３００mg（収率
３６％）を褐色シロップとして得た。

【００５９】（中間体９） ３−ホルミル−１−［２−（３−ピリジル）エチル］イ
ンドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlに氷冷下でオキシ塩
化リン０.１５０ml（１.６１mmol）を加え、室温にて１
時間撹拌した。反応液を再度氷冷し、１−［２−（３−
ピリジル）エチル］インドール−５−カルボン酸メチル
エステル３００mg（１.０７mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（３ml）溶液を滴下し、室温にてさらに２２
時間撹拌した。反応液に飽和食塩水と２規定水酸化ナト
リウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧
濃縮し、粗３−ホルミル−１−［２−（３−ピリジル）
エチル］インドール−５−カルボン酸メチルエステル１
７８mg（粗収率５４％）を黄土色結晶として得た。

【００６０】（中間体１０） ３−（２−ニトロエテニル）−１−［２−（３−ピリジ
ル）エチル］インドール−５−カルボン酸メチルエステ
ルの合成 粗３−ホルミル−１−［２−（３−ピリジル）エチル］
インドール−５−カルボン酸メチルエステル１７８mg、
ニトロメタン５ml、酢酸アンモニウム６２.３mg（０.８
０８mmol）を混合し、８０℃で２.５時間撹拌した。反
応液を室温に戻した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール
−クロロホルム（１:２００v/v）溶出画分より、３−
（２−ニトロエテニル）−１−［２−（３−ピリジル）
エチル］インドール−５−カルボン酸メチルエステル１
７２mg（中間体８からの収率４６％）を山吹色結晶とし
て得た。

【００６１】（中間体１１） ３−（２−ニトロエチル）−１−［２−（３−ピリジ
ル）エチル］インドール−５−カルボン酸メチルエステ
ルの合成 ３−（２−ニトロエテニル）−１−［２−（３−ピリジ
ル）エチル］インドール−５−カルボン酸メチルエステ
ル３０３mgを、塩化メチレン-メタノール（１０:１v/
v）３mlに溶解し、室温で撹拌しながら水素化ホウ素ナ
トリウム（純度９０％）２２.５mg（０.５３６mmol）を
加えて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メ
タノール−クロロホルム（１:２００v/v）溶出画分よ
り、３−（２−ニトロエチル）−１−［２−（３−ピリ
ジル）エチル］インドール−５−カルボン酸メチルエス
テル４０.０mg（収率２５％）を黄色シロップとして得
た。

【００６２】（中間体１２） ３−（２−アミノエチル）−１−［２−（３−ピリジ
ル）エチル］インドール−５−カルボン酸メチルエステ
ルの合成 ３−（２−ニトロエチル）−１−［２−（３−ピリジ
ル）エチル］インドール−５−カルボン酸メチルエステ
ル３９.０mg（０.１１０mmol）を、エタノール−酢酸エ
チル（１:１v/v）２mlに溶解し、触媒量のラネーニッケ
ル（Ｗ−２）を加え、水素雰囲気下常圧室温で２３時間
撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し
て粗３−（２−アミノエチル）−１−［２−（３−ピリ
ジル）エチル］インドール−５−カルボン酸メチルエス
テル３７.５mgを得た。

【００６３】（中間体１３） メタンスルホン酸［３−（３−ピリジル）プロピル］エ
ステルの合成 ３−（３−ピリジン）プロパノール５００mg（３.６４m
mol）を塩化メチレン１０mlに溶解し、トリエチルアミ
ン２.５４ml（１８.２mmol）を加え、氷冷下で撹拌しな
がら、さらに塩化メタンスルホニル０.５６ml（７.２９
mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液
を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、メタノール−クロロホルム（１:
５０v/v）溶出画分より、メタンスルホン酸［３−（３
−ピリジル）プロピル]エステル７２４mg（収率９２
％）を黄色シロップとして得た。

【００６４】（中間体１４） １−［３−（３−ピリジル）プロピル］インドール−５
−カルボン酸メチルエステルの合成 水素化ナトリウム（鉱油中６０％）１０１mg（２.５２m
mol）をテトラヒドロフラン３mlに懸濁させ、氷冷下で
インドール−５−カルボン酸メチルエステル２２１mg
（１.２６mmol）のテトラヒドロフラン（２ml）溶液を
滴下した。そのままの温度で1時間撹拌した後、メタン
スルホン酸［３−（３−ピリジル）プロピル]エステル
３２６mg（１.５１mmol）のテトラヒドロフラン−Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（５:４v/v）（９ml）溶液を滴
下し、室温にてさらに１時間撹拌した。反応液を氷冷
し、メタノールを加えて過剰の試薬を分解し、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液
を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、メタノール−クロロホルム（１:
１００v/v）溶出画分より、１−［（３−ピリジル）プ
ロピル］インドール−５−カルボン酸メチルエステル１
２３mg（収率３３％）を淡黄色シロップとして得た。

【００６５】（中間体１５） ３−ホルミル−１−［３−（３−ピリジル）プロピル］
インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１.５mlに氷冷下でオキシ
塩化リン０.０５８ml（０.６２７mmol）を加え、室温に
て１時間撹拌した。反応液を再度氷冷し、１−［３−
（３−ピリジル）プロピル］インドール−５−カルボン
酸メチルエステル１２３mg（０.４１８mmol）のＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１.５ml）溶液を滴下し、室温
にてさらに１９.５時間撹拌した。反応液に飽和食塩水
と２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性と
し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を
濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロ
ホルム（１:１００v/v）溶出画分より、３−ホルミル-
１−［３−（３−ピリジル）プロピル］インドール−５
−カルボン酸メチルエステル９６.１mg（収率７１％）
を淡黄色結晶として得た。

【００６６】（中間体１６） ３−（２−ニトロエテニル）−１−［３−（３−ピリジ
ル）プロピル］インドール−５−カルボン酸メチルエス
テルの合成 ３−ホルミル−１−［３−（３−ピリジル）プロピル］
インドール−５−カルボン酸メチルエステル８６.０m
g、ニトロメタン２ml、酢酸アンモニウム４１.１mg
（０.５３３mmol）を混合し、８０℃で２時間撹拌し
た。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルで希釈し、
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メ
タノール−クロロホルム（１:１００v/v）溶出画分よ
り、３−（２−ニトロエテニル）−１−［３−（３−ピ
リジル）プロピル］インドール−５−カルボン酸メチル
エステル８３.６mg（収率８６％）を黄色シロップとし
て得た。

【００６７】（中間体１７） ３−（２−ニトロエチル）−１−［３−（３−ピリジ
ル）プロピル］インドール−５−カルボン酸メチルエス
テルの合成 ３−（２−ニトロエテニル）−１−［３−（３−ピリジ
ル）プロピル］インドール−５−カルボン酸メチルエス
テル８０.０mg（０.２１９mmol）を、塩化メチレン-メ
タノール（１０:１v/v）２mlに溶解し、室温で撹拌しな
がら水素化ホウ素ナトリウム（純度９０％）２２.１mg
（０.５２５mmol）を加えて1時間撹拌した。反応液を酢
酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減
圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、メタノール−クロロホルム（１:１０
０v/v）溶出画分より、３−（２−ニトロエチル）−１
−［３−（３−ピリジル）プロピル］インドール−５−
カルボン酸メチルエステル４９.０mg（収率６１％）を
無色シロップとして得た。

【００６８】（中間体１８） ３−（２−アミノエチル）−１−［３−（３−ピリジ
ル）プロピル］インドール−５−カルボン酸メチルエス
テルの合成 亜鉛２６４mg（４.０４mmol）と塩酸第２水銀２７.４mg
（０.１０１mmol）を２規定塩酸１mlに懸濁させ、室温
で５分間撹拌した。上澄み液を除去し、３−（２−ニト
ロエチル）−１−［３−（３−ピリジル）プロピル］イ
ンドール−５−カルボン酸メチルエステル４２.１mg
（０.１１２mmol）のメタノール（４ml）溶液と２規定
塩酸１mlを加え、２０分間加熱環流した。反応液を室温
に戻してから濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残
渣を飽和食塩水で希釈し、２規定水酸化ナトリウム水溶
液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して、粗３−
（２−アミノエチル）−１−［３−（３−ピリジル）プ
ロピル］インドール−５−カルボン酸メチルエステル２
９.４mgを白色シロップとして得た。

【００６９】（中間体１９） ５−（３−ピリジル）−２,４−ペンタジエン酸エチル
エステルの合成 トリエチル−４−ホスホノクロトネート（純度８０％）
３.２３ml（１１.７mmol）をテトラヒドロフラン３０ml
に溶解し、カリウム−ｔ−ブトキシド（純度９０％）
１.３１ｇ（１１.７mmol）を加えて室温で撹拌しなが
ら、さらにピリジン−３−アルデヒド１.００ml（１０.
６mmol）を加えて5時間撹拌した。反応液を酢酸エチル
で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
メタノール−クロロホルム（１:２００v/v）溶出画分よ
り、５−（３−ピリジル）−２,４−ペンタジエン酸エ
チルエステル１.７８ｇ（収率８３％）を黄色オイルと
して得た。

【００７０】（中間体２０） ５−（３−ピリジル）吉草酸エチルエステルの合成 ５−（３−ピリジル）−２,４−ペンタジエン酸エチル
エステル１.６９ｇ（８.３２mmol）をメタノール３５ml
に溶解し、１０％パラジウム−炭素１００mgを加えて、
水素雰囲気下室温で４３時間撹拌した。反応液をセライ
ト濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗５−（３−ピリジル）
吉草酸エチルエステル１.４８ｇ（粗収率８６％）を淡
茶色結晶として得た。

【００７１】（中間体２１） ５−（３−ピリジル）ペンタノールの合成 粗５−（３−ピリジル）吉草酸エチルエステル１.４５
ｇをテトラヒドロフラン３０mlに溶解し、氷冷下で水素
化リチウムアルミニウム２６５mg（７.００mmol）を加
えて、そのままの温度で０.５時間撹拌した。反応液を
酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別
し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロホル
ム（１:２５v/v）溶出画分より、５−（３−ピリジル）
ペンタノール９９９mg（収率８６％）を黄色オイルとし
て得た。

【００７２】（中間体２２） １−ブロモ−５−（３−ピリジル）ペンタンの合成 ５−（３−ピリジル）ペンタノール９４０mg（５.６９m
mol）に４７％臭化水素酸２０mlを加え、１６時間加熱
還流した。反応液を室温に戻し、さらに氷冷し、2規定
水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性にしてから、ジエ
チルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾別し、１−ブロモ−５−（３−ピリジ
ル）ペンタンをジエチルエーテル溶液として得た。

【００７３】（中間体２３） １−［５−（３−ピリジル）ペンチル］インドール−５
−カルボン酸メチルエステルの合成 水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２２８mg（５.６９m
mol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに懸濁さ
せ、氷冷下でインドール−５−カルボン酸メチルエステ
ル６９８mg(３.９８mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（５ml）溶液を滴下した。そのままの温度で１時間
撹拌した後、中間体２２として合成した１−ブロモ−５
−（３−ピリジル）ペンタンのジエチルエーテル溶液を
滴下し、室温にてさらに４４時間撹拌した。反応液を氷
冷し、水を加えて過剰の試薬を分解し、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧
濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、メタノール−クロロホルム（１:２００v
/v）溶出画分より、１−［５−（３−ピリジル）ペンチ
ル］インドール−５−カルボン酸メチルエステル２１０
mg（収率１６％）を無色シロップとして得た。

【００７４】（中間体２４） ３−ホルミル−１−［５−（３−ピリジル）ペンチル］
インドール−５−カルボン酸メチルエステルの合成 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２mlに氷冷下でオキシ塩
化リン０.０８４６ml（０.９０７mmol）を加え、室温に
て１時間撹拌した。反応液を再度氷冷し、１−［５−
（３−ピリジル）ペンチル］インドール−５−カルボン
酸メチルエステル１９５mg（０.６０５mmol）のＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２ml）溶液を滴下し、室温にて
さらに１６.５時間撹拌した。反応液に飽和食塩水と２
規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別
し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロホル
ム（１:２００v/v）溶出画分より、３−ホルミル−１−
［５−（３−ピリジル）ペンチル］インドール−５−カ
ルボン酸メチルエステル１３５mg（収率６４％）を無色
シロップとして得た。

【００７５】（中間体２５） ３−（２−ニトロエテニル）−１−［５−（３−ピリジ
ル）ペンチル］インドール−５−カルボン酸メチルエス
テルの合成 ３−ホルミル−１−［５−（３−ピリジル）ペンチル］
インドール−５−カルボン酸メチルエステル１３５mg、
ニトロメタン３ml、酢酸アンモニウム４１.６mg（０.５
３９mmol）を混合し、８０℃で１.５時間撹拌した。反
応液を室温に戻した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール
−クロロホルム（１:１００v/v）溶出画分より、３−
（２−ニトロエテニル）−１−［５−（３−ピリジル)
ペンチル］インドール−５−カルボン酸メチルエステル
３０mg（収率８６％）を黄色シロップとして得た。

【００７６】（中間体２６） ３−（２−ニトロエチル）−１−［５−（３−ピリジ
ル）ペンチル］インドール−５−カルボン酸メチルエス
テルの合成 ３−（２−ニトロエテニル）−１−［５−（３−ピリジ
ル）ペンチル］インドール−５−カルボン酸メチルエス
テル１２２mg（０.３１０mmol）を、塩化メチレン-メタ
ノール（１０:１v/v）３mlに溶解し、室温で撹拌しなが
ら水素化ホウ素ナトリウム（純度９０％）２６.１mg
（０.６２０mmol）を加えて０.５時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、メタノール−クロロホルム（１:
２００v/v）溶出画分より、粗３−（２−ニトロエチ
ル）−１−［５−（３−ピリジル）ペンチル］インドー
ル−５−カルボン酸メチルエステル８３.４mgを得た。
さらにプレパラティブ薄層クロマトグラフィーにて精製
し、３−（２−ニトロエチル）−１−［５−（３−ピリ
ジル）ペンチル］インドール−５−カルボン酸メチルエ
ステル６０.７mg（収率４９％）を黄色シロップとして
得た。

【００７７】（中間体２７） ３−（２−アミノエチル）−１−［５−（３−ピリジ
ル）ペンチル］インドール−５−カルボン酸メチルエス
テルの合成 ３−（２−ニトロエチル）−１−［５−（３−ピリジ
ル）ペンチル］インドール−５−カルボン酸メチルエス
テル５１.７mg（０.１３１mmol）を、エタノール２mlに
溶解し、触媒量のラネーニッケルを加え、水素雰囲気下
常圧室温で２２時間撹拌した。さらに触媒量のラネーニ
ッケルを加え、水素雰囲気下常圧室温で２３.５時間撹
拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し
て、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、メタノール−クロロホルム−アンモニア水
（１０:１００:１v/v）溶出画分より、３−（２−アミ
ノエチル）−１−［５−（３−ピリジル）ペンチル］イ
ンドール−５−カルボン酸メチルエステル２６.８mg
（収率５６％）を得た。

【００７８】（中間体２８） ３−（２−シアノエテニル）−１−［２−（３−ピリジ
ル）エチル］インドール−５−カルボン酸エチルエステ
ルの合成 エタノール２mlに適量の金属ナトリウムを溶解し、ジエ
チルシアノメチルホスホネート０.３３２ml（２.０１mm
ol）を加え、室温で１.５時間撹拌した。中間体９ ６
２１mg（２.０１mmol）のエタノール−テトラヒドロフ
ラン（１:２v/v）（６ml）溶液を加え、さらに２時間撹
拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別
し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロホル
ム（１:１００v/v）溶出画分より、３−（２−シアノエ
テニル）−１−［２−（３−ピリジル）エチル］インド
ール−５−カルボン酸エチルエステル２１８mg（収率３
１％）を黄色結晶として得た。

【００７９】（中間体２９） ３−（２−シアノエテニル）−１−［２−（３−ピリジ
ル）エチル］インドール−５−カルボン酸メチルエステ
ルの合成 ３−（２−シアノエテニル）−１−［２−（３−ピリジ
ル）エチル］インドール−５−カルボン酸エチルエステ
ル２１０mg（０.６０８mmol）をメタノール−塩化メチ
レン（１:１０v/v）５mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリ
ウム（純度９０％）５１.１mg（１.２２mmol）を加え、
室温で１７.５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノール-クロロホルム（１:１００v/v）溶出画
分より、３−（２−シアノエテニル）−１−［２−（３
−ピリジル）エチル］インドール−５−カルボン酸メチ
ルエステル１７８mg（収率８８％）を黄色結晶として得
た。

【００８０】（中間体３０） ３−（２−シアノエチル）−１−［２−（３−ピリジ
ル）エチル］インドール−５−カルボン酸エチルエステ
ルの合成 ３−（２−シアノエテニル）−１−［２−（３−ピリジ
ル）エチル］インドール−５−カルボン酸メチルエステ
ル１７８mg（０.５３７mmol）をエタノール５mlに溶解
し、水素化ホウ素ナトリウム（純度９０％）４５２mg
（１０.７mmol）を加え、２７時間加熱還流した。反応
液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノ
ール−クロロホルム（１:１００v/v）溶出画分より、３
−（２−シアノエチル）−１−［２−（３−ピリジル）
エチル］インドール−５−カルボン酸エチルエステル４
１.９mg（収率２２％）を黄色結晶として得た。

【００８１】（中間体３１） ３−（３−アミノプロピル）−１−［２−（３−ピリジ
ル）エチル］インドール−５−カルボン酸エチルエステ
ルの合成 ３−（２−シアノエチル）−１−［２−（３−ピリジ
ル）エチル］インドール−５−カルボン酸エチルエステ
ル４３.０mg（０.１２４mmol）を飽和アンモニアメタノ
ール５mlに溶解し、触媒量のラネーニッケルを加え、オ
ートクレーブ中、水素雰囲気下８気圧室温で１６時間撹
拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、
粗３−（３−アミノプロピル）−１−［２−（３−ピリ
ジル）エチル］インドール−５−カルボン酸エチルエス
テル５１.９mg（粗収率１００％）を無色結晶として得
た。

【００８２】（中間体３２） ３−（４−フタルイミドブテニル）−１−［２−（３−
ピリジル）エチル］インドール−５−カルボン酸メチル
エステルの合成 ３−ブロモプロピルフタルイミドとトリフェニルフォス
フィンから公知の方法で得られるホスホニウム塩２.０
７ｇ（３.９mmol）をテトレヒドロフラン２５mlに溶解
し、氷冷下でカリウム−ｔ−ブトキシド０.４４ｇ（３.
９mmol）を加え、１０分間撹拌した。さらに、中間体９
０.６０ｇ（２.０mmol）のテトラヒドロフラン（１５
ml）溶液を加え、氷冷下で１０分間、室温で１時間撹拌
した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン-酢酸エチル溶出画分より、３−（４−フタルイミ
ドブテニル）−１−［２−（３−ピリジル）エチル］イ
ンドール−５−カルボン酸メチルエステル１.０ｇ（収
率１００％）を黄色結晶として得た。

【００８３】（中間体３３） ３−（４−アミノブテニル）−１−［２−（３−ピリジ
ル）エチル］インドール−５−カルボン酸メチルエステ
ルの合成 ３−（４−フタルイミドブテニル）−１−［２−（３−
ピリジル）エチル］インドール−５−カルボン酸メチル
エステル１.０ｇ（２.０mmol）をエタノール１０mlに溶
解し、ヒドラジン一水和物０.２５ｇ（４.０mmol）を加
え、加熱還流下６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液
を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム-メタノール-アンモ
ニア水溶出画分より、３−（４−アミノブテニル）−１
−［２−（３−ピリジル）エチル］インドール−５−カ
ルボン酸メチルエステル０.８０ｇ（収率１００％）を
黄色アモルファスとして得た。

【００８４】（中間体３４） ５−ヒドロキシ−３−（２−フタルイミドエチル）イン
ドールの合成 セロトニン塩酸塩５ｇ（２３５mmol）を、アセトン-水
（３:１v/v）４０mlに溶解し、炭酸カリウム６.１８ｇ
（２８.２mmol）とエトキシカルボニルフタルイミド９.
７４ｇ（７０.５mmol）のアセトン溶液を加え、室温で
一晩撹拌した。反応液に６規定塩酸を加えて酸性とし、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液
を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールから再結晶
し、５−ヒドロキシ−３−（２−フタルイミドエチル）
インドール４.１９ｇ（収率５８％）を黄色結晶として
得た。

【００８５】（中間体３５） ５−（３−ピリジルメトキシ）−３−（２−フタルイミ
ドエチル）インドールの合成 水素化ナトリウム（鉱油中６０％）０.７７ｇ（１９.１
mmol）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３０mlに懸濁
させ、氷冷下で５−ヒドロキシ−３−（２−フタルイミ
ドエチル）インドール３.８８ｇ（１２.７mmol）のＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）溶液を加え、その
ままの温度で１５分間撹拌した。さらに、あらかじめ重
曹で中和した3-ピコリルクロリド塩酸塩３.１２ｇ（１
９.１mmol）のジエチルエーテル（２０ml）溶液を加
え、そのままの温度で１０分間、室温で一晩撹拌した。
反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-
酢酸エチル溶出画分より、５−（３−ピリジルメトキ
シ）−３−（２−フタルイミドエチル）インドール２.
４３ｇ（収率４８％）を黄色結晶として得た。

【００８６】（中間体３６） ３−（２−アミノエチル）−５−（３−ピリジルメトキ
シ）インドールの合成 ５−（３−ピリジルメトキシ）−３−（２−フタルイミ
ドエチル)インドール１.６ｇ（４.０mmol）をエタノー
ル３０mlに溶解し、ヒドラジン一水和物０.５０ｇ（８.
０mmol）加熱還流下で１.５時間撹拌した。反応液を濾
過し、濾液を減圧濃縮し、粗３−（２−アミノエチル）
−５−（３−ピリジルメトキシ）インドールを得た。

【００８７】（中間体３７） ３−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチ
ル］−５−（３-ピリジルメトキシ）インドールの合成 中間体３６として合成した３−（２−アミノエチル）−
５−（３−ピリジルメトキシ）インドールを塩化メチレ
ン２０mlに溶解し、氷冷下でとトリエチルアミン０.７
０ml（４.８mmol）と、ｐ−クロロベンゼンスルホニル
クロリド１.０２ｇ（４.８mmol）の塩化メチレン（１０
ml）溶液を加え、そのままの温度で１０分間、室温で
０.５時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別
し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、メタノール-クロロホル
ム溶出画分より、３−［２−（４−クロロベンゼンスル
ホンアミド）エチル］−５−（３−ピリジルメトキシ）
インドール１.４７ｇ（収率８３％）をアモルファスと
して得た。

【００８８】（中間体３８） ３−｛３−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−５−（３−ピリジルメトキシ）インドー
ル−１−イル｝プロピオニトリルの合成 水素化ナトリウム（鉱油中６０％）４１mg（１.０mmo
l）をテトラヒドロフラン５mlに懸濁させ、３−［２−
（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチル］−５−
（３−ピリジルメトキシ）インドール０.１５ｇ（０.３
４mmol）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を加え、氷
冷下で３０分間撹拌した。さらにアクリルニトリル０.
０６７ml（１.０mmol）を加え、そのままの温度で１０
分間、室温で３０分間撹拌した。反応液を水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液
を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル溶出画分よ
り、３−｛３−［２−（４−クロロベンゼンスルホンア
ミド）エチル］−５−（３−ピリジルメトキシ）インド
ール−１−イル｝プロピオニトリル０.１１ｇ（収率６
５％）を無色アモルファスとして得た。

【００８９】（中間体３９） ５−（３−ピリジルメトキシ）インドールの合成 鉱油中６０％水素化ナトリウム１.８５ｇを、窒素雰囲
気下ヘキサンで洗浄し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
１０mlに懸濁させ、氷冷下で５−ヒドロキシインドール
４.１０ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）溶
液を加え、そのままの温度で０.５時間撹拌した。３−
ピコリルクロリド塩酸塩５.５６ｇのジエチルエーテル
（１０ml）溶液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、乾燥剤を濾別してから濾液を反応液に
加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、過
剰の試薬を分解し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
ヘキサン−酢酸エチル（１:１v/v）溶出画分より、５−
（３−ピリジルメトキシ）インドール２.００ｇ（収率
２９％）を得た。

【００９０】（中間体４０） ３−ホルミル−５−（３−ピリジルメトキシ）インドー
ルの合成 窒素雰囲気、氷冷下でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３m
lに、オキシ塩化リン０.４６mlを加え、そのままの温度
で５分間撹拌した。さらに、５−（３−ピリジルメトキ
シ）インドール１.００ｇを加え、室温で1時間撹拌し
た。反応液に２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてア
ルカリ性とし、析出した結晶を濾取して、3-ホルミル−
５−（３−ピリジルメトキシ）インドール０.７６ｇ
（収率６８％）を得た。

【００９１】（中間体４１） ３−［５−（３−ピリジルメトキシ）インドール−３−
イル］アクリルニトリルの合成 鉱油中６０％水素化ナトリウム０.０８ｇを、窒素雰囲
気下ヘキサンで洗浄し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
１０mlに懸濁させ、ジエチルホスホノアセトニトリル
０.３４ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）溶液
を加え、室温で０.５時間撹拌した。さらに、３−ホル
ミル−５−（３−ピリジルメトキシ）インドール０.４
０ｇを加え、室温で１７.５時間撹拌した。反応液に水
を加え、析出した結晶を濾取して、３−［５−（３−ピ
リジルメトキシ）インドール−３−イル］アクリルニト
リル０.４４ｇ（収率１００％）を得た。

【００９２】（中間体４２） ３−（３−アミノプロピル）−５−（３−ピリジルメト
キシ）インドールの合成 ３−［５−（３−ピリジルメトキシ）インドール−３−
イル］アクリルニトリル０.７５ｇを飽和アンモニアメ
タノール２０mlに溶解し、ラネーニッケル０.２ｇを加
え、水素雰囲気下室温オートクレーブ中６気圧で１６時
間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム-メタノール−アンモニア水（１００:
１０:１v/v）溶出画分より、３−（３−アミノプロピ
ル）−５−（３−ピリジルメトキシ）インドール０.５
３ｇ（収率７１％）を得た。

【００９３】（中間体４３） ３−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）プロ
ピル］−５−（３−ピリジルメトキシ）インドールの合
成 ３−（３−アミノプロピル）−５−（３−ピリジルメト
キシ）インドール０.３５ｇとトリエチルアミン０.１４
ｇを塩化メチレン２０mlに溶解し、ｐ−クロロベンゼン
スルホニルクロリド０.２９ｇを加え、室温で１.５時間
撹拌した。反応液を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノール−塩化メチレン（１:１９v/v）溶出画分
より、３−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）プロピル］−５−（３−ピリジルメトキシ）インド
ール０.４０ｇ（収率７０％）を得た。

【００９４】（中間体４４） ３−｛３−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）プロピル］−５−（３−ピリジルメトキシ）インド
ール−１−イル}プロピオニトリルの合成 鉱油中６０％水素化ナトリウム０.１１ｇを、窒素雰囲
気下ヘキサンで洗浄し、テトラヒドロフラン５mlに懸濁
させ、３−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）プロピル］−５−（３−ピリジルメトキシ）インド
ール０.４０ｇのテトラヒドロフラン（５ml）溶液を加
え、室温で０.５時間撹拌した。さらに、アクリルニト
リル０.１４ｇのテトラヒドロフラン（３ml）溶液を加
え、室温で０.５時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で
希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾
別し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出画分よ
り、３−｛３−［３−（４−クロロベンゼンスルホンア
ミド）プロピル］−５−（３−ピリジルメトキシ）イン
ドール−１−イル}プロピオニトリル０.２０ｇ（収率４
４％）を得た。

【００９５】（中間体４５） ３−［３−（４−フルオロベンゼンスルホンアミド）プ
ロピル］−５−（３−ピリジルメトキシ）インドールの
合成 中間体４２ ０.１８ｇとトリエチルアミン０.０７ｇを
塩化メチレン５０mlに溶解し、ｐ−フルオロベンゼンス
ルホニルクロリド０.１４ｇを加え、室温で２.５時間撹
拌した。反応液を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノール−塩化メチレン（１:１９v/v）溶出画分
より、３−［３−（４−フルオロベンゼンスルホンアミ
ド）プロピル］−５−（３−ピリジルメトキシ）インド
ール０.１８ｇ（収率６４％）を得た。

【００９６】（中間体４６） ３−｛３−［３−（４−フルオロベンゼンスルホンアミ
ド）プロピル］−５−（３−ピリジルメトキシ）インド
ール−１−イル｝プロピオニトリルの合成 鉱油中６０％水素化ナトリウム０.０６ｇを、窒素雰囲
気下ヘキサンで洗浄し、テトラヒドロフラン５mlに懸濁
させ、３−［３−（４−フルオロベンゼンスルホンアミ
ド）プロピル］−５−（３−ピリジルメトキシ）インド
ール０.１８ｇのテトラヒドロフラン（１ml）溶液を加
え、室温で０.５時間撹拌した。さらに、アクリルニト
リル０.１０ｇのテトラヒドロフラン（１ml）溶液を加
え、室温で０.５時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で
希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾
別し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出画分よ
り、３−｛３−［３−（４−フルオロベンゼンスルホン
アミド）プロピル］−５−（３−ピリジルメトキシ）イ
ンドール−１−イル｝プロピオニトリル０.１５ｇ（収
率７５％）を得た。

【００９７】（実施例１） ３−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチ
ル］−１−（３−ピリジルメチル）インドール−５−カ
ルボン酸の合成 中間体５ ８０.７mgを塩化メチレン２mlに溶解し、ト
リエチルアミン０.０４３６ml（０.３１３mmol）とｐ−
クロロベンゼンスルホニルクロリド６６.１mg（０.３１
３mmol）を加え、室温で２.５時間撹拌した。反応液を
酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、メタノール−クロロホルム（１:１
００v/v）溶出画分より、３−［２−（４−クロロベン
ゼンスルホンアミド）エチル］−１−（３−ピリジルメ
チル）インドール−５−カルボン酸メチルエステル２
７.２mg（中間体４からの収率２２％）を淡黄色シロッ
プとして得た。このメチルエステル体２２.６mg（０.０
４６７mmol）をメタノール０.５mlに溶解し、２規定水酸
化ナトリウム水溶液０.５mlを加え、室温で１９時間撹
拌した。反応液に１規定塩酸を加えてほぼ中性にし、酢
酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をプレ
パラティブ薄層クロマトグラフィー［メタノール−クロ
ロホルム（１:９v/v）］を用いて精製し、３−［２−
（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチル］−１−
（３−ピリジルメチル）インドール−５−カルボン酸１
５.４mg（中間体４からの収率７０％）を無色結晶とし
て得た。このものの分光学的データは下記の構造式（１
６）を支持する。

【００９８】

【化１８】

【００９９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）
δ（ppm） ２.７０−３.４８（１２Ｈ,ｍ）, ５.３７
（２Ｈ,ｓ）, ８.５６−６.９８（１２Ｈ,ｍ）

【０１００】（実施例２） ３−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチ
ル］−１−［２−（３−ピリジル）エチル］インドール
−５−カルボン酸の合成 中間体１２ ３７.５mgを塩化メチレン１mlに溶解し、
トリエチルアミン０.０１８５ml（０.１３２mmol）とｐ
−クロロベンゼンスルホニルクロリド２８.０mg（０.１
３２mmol）を加え、室温で３.５時間撹拌した。反応液
を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液
を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、メタノール−クロロホルム（１:
２００v/v）溶出画分より、３−［２−（４−クロロベ
ンゼンスルホンアミド）エチル］−１−［２−（３−ピ
リジル）エチル］インドール−５−カルボン酸メチルエ
ステル３２.２mg（中間体１１からの収率５９％）を淡
褐色シロップとして得た。このメチルエステル体３２.
２mｇ（０.０６４７mmol）をメタノール０.５mlに溶解
し、２規定水酸化ナトリウム水溶液０.５mlを加え、室温
で２２.５時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えて
ほぼ中性にし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮し、得
られた残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー
［メタノール−クロロホルム（１:９v/v）］を用いて精
製し、３−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−［２−（３−ピリジル）エチル］イ
ンドール−５−カルボン酸１４.９mg（収率３６％）を
無色結晶として得た。このものの分光学的データは下記
の構造式（１７）を支持する。

【０１０１】

【化１９】

【０１０２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）
δ（ppm） ２.６０−３.３４（６Ｈ,ｍ）, ３.９４−
４.６０（２Ｈ,ｍ）, ７.００−８.５２（１２Ｈ,ｍ）

【０１０３】（実施例３） ３−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチ
ル］−１−［３−（３−ピリジル）プロピル］インドー
ル−５−カルボン酸の合成 中間体１８ ２９.４mgを塩化メチレン１mlに溶解し、
トリエチルアミン０.０５０ml（０.３５９mmol）とｐ−
クロロベンゼンスルホニルクロリド２８.４mg（０.１３
５mmol）を加え、室温で０.５時間撹拌した。反応液を
酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、メタノール−クロロホルム（１:１
００v/v）溶出画分より、３−［２−（４−クロロベン
ゼンスルホンアミド）エチル］−１−［３−（３−ピリ
ジル）プロピル］インドール−５−カルボン酸メチルエ
ステル１７.５mg（中間体１７からの収率３０％）を淡
褐色シロップとして得た。このメチルエステル体１５.
６mｇ（０.０３０５mmol）をメタノール１mlに溶解し、
２規定水酸化ナトリウム水溶液１mlを加え、室温で２０
時間撹拌した。反応液に１規定塩酸を加えてほぼ中性に
し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣
をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー［メタノール
−クロロホルム（１:９v/v）］を用いて精製し、３−
［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチル］
−１−［３−（３−ピリジル）プロピル］インドール−
５−カルボン酸８.７mg（収率５７％）を無色結晶とし
て得た。このものの分光学的データは下記の構造式（１
８）を支持する。

【０１０４】

【化２０】

【０１０５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）
δ（ppm） ２.００−２.４０（２Ｈ,ｍ）, ２.５０−
２.８０（２Ｈ,ｍ）, ２.８２−３.５５（４Ｈ,ｍ）,
４.１６（１Ｈ,ｔ）, ６.９６（１Ｈ,ｓ）, ７.２２−
８.５２（１１Ｈ,ｍ）

【０１０６】（実施例４） ３−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチ
ル］−１−［３−（３−ピリジル）ペンチル］インドー
ル−５−カルボン酸の合成 中間体２７ ２６.８mg（０.０７３３mmol）を塩化メチ
レン１mlに溶解し、トリエチルアミン０.０１２３ml
（０.０８８０mmol）とｐ−クロロベンゼンスルホニル
クロリド１８.６mg（０.０８８０mmol）を加え、室温で
１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノ
ール−クロロホルム（１:１００v/v）溶出画分より、３
−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチ
ル］−１−［５−（３−ピリジル）ペンチル］インドー
ル−５−カルボン酸メチルエステル２１.２mg（収率５
４％）を得た。このメチルエステル体１５.７mg（０.０
２９mmol）をメタノール０.５mlに溶解し、２規定水酸化
ナトリウム水溶液０.５mlを加え、室温で４０時間撹拌
した。反応液に１規定塩酸を加えてほぼ中性にし、酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
剤を濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をプレパ
ラティブ薄層クロマトグラフィー[メタノール-クロロホ
ルム（１:９v/v）］を用いて精製し、３−［２−（４−
クロロベンゼンスルホンアミド）エチル］−１−［５−
（３−ピリジル）ペンチル］インドール−５−カルボン
酸１２.１mg（収率７９％）を無色シロップとして得
た。このものの分光学的データは下記の構造式（１９）
を支持する。

【０１０７】

【化２１】

【０１０８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）
δ（ppm） １.１０−２.２０（２Ｈ,ｍ）, ２.４０−
３.４０（６Ｈ,ｍ）, ３.９２−４.３０（２Ｈ,ｍ）,
７.００−８.４５（１２Ｈ,ｍ）

【０１０９】（実施例５） ３−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）プロ
ピル］−１−［２−（３−ピリジル）エチル］インドー
ル−５−カルボン酸の合成 中間体３１ ３−（３−アミノプロピル）−１−［２−
（３−ピリジル）エチル］インドール−５−カルボン酸
エチルエステル＞５１.９mgを塩化メチレン２mlに溶解
し、トリエチルアミン０.０２１ml（０.１４９mmol）と
ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリド３１.３mg（０.
１４９mmol）を加え、室温で２.５時間撹拌した。反応
液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別
し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロホル
ム（１:１００v/v）溶出画分より、３−［３−（４−ク
ロロベンゼンスルホンアミド）プロピル］−１−［２−
（３−ピリジル）エチル］インドール−５−カルボン酸
エチルエステル１７.４mg（中間体３０からの収率２７
％）を得た。このエチルエステル体１７.４mg（０.０３
３１mmol）をメタノール１mlに溶解し、２規定水酸化ナ
トリウム水溶液０.５mlを加え、室温で２０時間撹拌し
た。反応液に１規定塩酸を加えてほぼ中性にし、酢酸エ
チルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤
を濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラ
ティブ薄層クロマトグラフィー［メタノール-クロロホ
ルム（１:９v/v）］を用いて精製し、３−［３−（４−
クロロベンゼンスルホンアミド）プロピル］−１−［２
−（３−ピリジル）エチル］インドール−５−カルボン
酸１０.３mg（収率６２％）を無色結晶として得た。こ
のものの分光学的データは下記の構造式（２０）を支持
する。

【０１１０】

【化２２】

【０１１１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）
δ（ppm） １.６０−２.３０（２Ｈ,ｍ）, ２.５０−
３.４０（６Ｈ,ｍ）, ４.２０−４.６０（２Ｈ,ｍ）,
６.８６（１Ｈ,ｓ）, ７.００−８.４０（１１Ｈ,ｍ）

【０１１２】（実施例６） ３−［４−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）ブチ
ル］−１−［２−（３−ピリジル）エチル］インドール
−５−カルボン酸の合成 中間体３３ ０.８０ｇを塩化メチレン１０mlに溶解
し、氷冷下でトリエチルアミン０.３３ml（２.３mmo
l）、ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリド０.５０ｇ
（２.３mmol）の塩化メチレン（１０ml）を加え、室温
で２０時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、メタノール-クロロホルム溶出画分より、３
−［４−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）ブテニ
ル］−１−［２−（３−ピリジル）エチル］インドール
−５−カルボン酸メチルエステル０.６５ｇ（収率６３
％）を黄色結晶として得た。このオレフィン体０.１２
ｇ（０.２９mmol）をエタノール−塩化メチレン（５:３
v/v）１６mlに溶解し、触媒量のパラジウム炭素を加
え、水素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。反応液を濾
過し、濾液を減圧濃縮し、３−［４−（４−クロロベン
ゼンスルホンアミド）ブチル］−１−［２−（３−ピリ
ジル）エチル］インドール−５−カルボン酸メチルエス
テルを得た。このエステル体をメタノール５mlに溶解
し、２規定水酸化ナトリウム水溶液を過剰量加え、室温
にて3時間撹拌した。反応液に２規定塩酸を加えほぼ中
性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別
し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブ
薄層クロマトグラフィー［メタノール-クロロホルム］
を用いて精製し、３−［４−（４−クロロベンゼンスル
ホンアミド）ブチル］−１−［２−（３−ピリジル）エ
チル］インドール−５−カルボン酸６２mg（収率５３
％）を無色アモルファスとして得た。このものの分光学
的データは下記の構造式（２１)を支持する。

【０１１３】

【化２３】

【０１１４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ） δ（ppm）
１.２５−１.９０（ｍ,４Ｈ）, ２.３５−３.４０（ｍ,
６Ｈ）, ３.９０−４.６０（ｔ,２Ｈ）, ６.６５（ｓ,
１Ｈ）,７.００−８.５５（ｍ,１１Ｈ）

【０１１５】（実施例７） ３−｛３−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−５−（３−ピリジルメトキシ）インドー
ル−１−イル｝プロピオン酸の合成 中間体３８ ０.１１ｇ（０.２２mmol）をエチレングリ
コール１０mlに溶解し、１０％水酸化カリウム水溶液９
mlを加え、２００℃で一晩撹拌した。反応液に２規定塩
酸を加えほぼ中性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られ
た残渣をメタノールに溶解し、ジエチルエーテルとヘキ
サンを加えて結晶を析出させ、３−｛３−［２−（４−
クロロベンゼンスルホンアミド）エチル］−５−（３−
ピリジルメトキシ）インドール−１−イル｝プロピオン
酸４０mgを得た。このものの分光学的データは下記の構
造式（２２）を支持する。

【０１１６】

【化２４】

【０１１７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ（pp
m） ２.４０−３.３０（ｍ,２Ｈ）,４.２５（ｔ,２
Ｈ）, ５.０８（ｓ,２Ｈ）, ６.６５−８.００（ｍ,１
０Ｈ）,８.４０−８.７５（ｍ,２Ｈ）

【０１１８】（実施例８） ３−｛３−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）プロピル］−５−（３−ピリジルメトキシ）インド
ール−１−イル}プロピオン酸の合成 中間体４４ ０.２０ｇをエチレングリコール３.０mlに
溶解し、１０％水酸化カリウム水溶液１.０mlを加え、
加熱還流下２４時間撹拌した。反応液を水で希釈し、２
規定塩酸を加えてほぼ中性とし、析出した結晶を濾取
し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノール−塩化メチレン（１５:８５v/v）溶出画
分より得られたシロップ状化合物を、エーテルでトリチ
ュレートすることにより、３−｛３−［３−（４−クロ
ロベンゼンスルホンアミド）プロピル］−５−（３−ピ
リジルメトキシ）インドール−１−イル｝プロピオン酸
２５mg（収率１２％）を無色結晶として得た。このもの
の分光学的データは下記の構造式（２３）を支持する。

【０１１９】

【化２５】

【０１２０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）
δ（ppm） １.５２−１.９６（２Ｈ,ｍ）, ２.４６−
３.０３（４Ｈ,ｍ）, ３.５５−４.５０（４Ｈ,ｍ）,
５.０６（２Ｈ,ｓ）, ６.７０−８.００（１０Ｈ,ｍ）,
８.３５−８.７０（２Ｈ,ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1 ３７００−２４００, ２９４０,
１５８８, １４９２, １３２６, １１６０ ｍ.ｐ. １２３.０−１２５.５℃

【０１２１】（実施例９） ３−｛３−［３−（４−フルオロベンゼンスルホンアミ
ド）プロピル］−５−（３−ピリジルメトキシ）インド
ール−１−イル｝プロピオン酸の合成 中間体４６ ０.１５ｇをエチレングリコール２.０mlに
溶解し、１０％水酸化カリウム水溶液１.０mlを加え、
加熱還流下２４時間撹拌した。反応液を水で希釈し、２
規定塩酸を加えてほぼ中性とし、析出した結晶を濾取
し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノール−塩化メチレン（２０:８０v/v）溶出画
分より得られたシロップ状化合物を、エーテルでトリチ
ュレートすることにより、３−｛３−［３−（４−フル
オロベンゼンスルホンアミド）プロピル］−５−（３−
ピリジルメトキシ）インドール−１−イル｝プロピオン
酸２９mg（収率１９％）を無色結晶として得た。このも
のの分光学的データは下記の構造式（２４）を支持す
る。

【０１２２】

【化２６】

【０１２３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）
δ（ppm） １.５０−１.９５（２Ｈ,ｍ）, ２.４５−
３.０５（４Ｈ,ｍ）, ３.７５−４.６０（４Ｈ,ｍ）,
５.０６（２Ｈ,ｓ）, ６.６６−７.９５（１０Ｈ,ｍ）,
８.３２−８.７０（２Ｈ,ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1 ３７００−２４００, ２９３０,
１５８４, １４９０, １３２０, １１５８ ｍ.ｐ. １０３.０−１０５.０℃

【０１２４】（試験例１）血小板凝集抑制作用 ヒト前腕部より１／１０容３.８％クエン酸ナトリウム
採血後、該血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲ
Ｐ：血小板数２×１０⁵個／μl）を得る。該ＰＲＰ２０
０μlおよびトリス緩衝生理食塩水（２５mM Ｔｒｉｓ
−ＨＣｌ，１３０mM ＮａＣｌ，１０mM ＣａＣｌ₂，
ｐＨ７.４（以下，ＴＢＳと称す））２４μlをキュベッ
トに入れ、アグリゴメーターにセットして３７℃で２分
間保温し、本発明化合物のジメチルスルホキシド（ｄｉ
ｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）溶液１
μlを加え３分間インキュベートした後、ＰＧＧ₂／Ｈ₂
の安定誘導体であり、強力な血小板の凝集惹起作用を有
するＵ−４６６１９（ケイマン・ケミカル・カンパニー
（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｃａｌ Ｃａｍｐ．）社製）
を加え、血小板凝集をアグリゴメーター［ヘマトレーサ
ーVI：二光バイオサイエンス（株）］で測定した。Ｕ−
４６６１９（１μＭ）によって惹起される血小板凝集に
対する５０％抑制濃度を表１に示す。

【０１２５】

【表１】

【０１２６】表１に示すように、本発明化合物は顕著な
抗血小板凝集活性を示した。なお、表１中の５０％阻害
濃度とは，本発明に係る本発明化合物を添加しない場合
の血小板凝集能を１００％とした場合、本発明化合物の
導入により前記血小板の凝集能を５０％まで抑制するた
めに要した本発明化合物溶液濃度を意味する。

【０１２７】（試験例２）トロンボキサン合成酵素阻害
作用 ヒト前腕部より１／１０容３．８％クエン酸ナトリウム
採血後、該血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲ
Ｐ：血小板数２×１０⁵個／μl）を得る。該ＰＲＰ２０
０μlおよびＴＢＳ２４μlをキュベットに入れ、アグリ
ゴメーターにセットして３７℃で２分間保温し、本発明
化合物のｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＤＭ
ＳＯ）溶液１μlを加え３分間インキュベートした後、
２０Ｕ／mlのトロンビン溶液を加え血小板凝集を惹起せ
しめた。凝集後の血漿を分取し、酢酸エチルを加えて、
生成したトロンボキサンＢ₂を抽出し、ＲＩＡ法（Ａｍ
ｅｒｓｈａｍ社製キットを使用）で定量した。結果を表
２に示す。

【０１２８】

【表２】

【０１２９】表２に示されるように、本発明に係わる化
合物は優れたトロンボキサン合成酵素阻害作用示した。
なお、本発明に係わる他の化合物も同様な優れた作用を
示した。

【０１３０】（急性毒性）ＩＣＲ系雄性マウス（５週
令）を用いて、経口投与による急性毒性試験を行った。
本発明化合物のＬＤ₅₀値はいずれも３００mg/kg以上で
あり、高い安全性が確認された。

【０１３１】

【発明の効果】本発明によれば新規な３−（ベンゼンス
ルホンアミドアルキル）インドール誘導体が提供され
る。本発明の新規な３−（ベンゼンスルホンアミドアル
キル）インドール誘導体は、試験例に示されるように、
抗血小板凝集作用、トロンボキサンＡ₂およびプロスタ
グランディンＨ2拮抗作用ならびにトロンボキサンＡ₂合
成阻害作用を有するため、トロンボキサンＡ₂が起因す
る疾患の予防剤および治療薬として有効である。特に抗
血栓剤および抗アレルギー剤として有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０９ //(Ｃ０７Ｄ 401/06 209:14 213:16） (Ｃ０７Ｄ 401/12 209:14 213:30） (72)発明者 北村 春恵 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記に示す式１の構造を有する３−（ベン
   ゼンスルホンアミドアルキル）インドール誘導体。 【化１】 【化２】 （式（１）中、Ｘは水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲ
   ン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、
   低級アルキル基または低級アルキルオキシ基を示し、ｍ
   は２から４の整数を示し、Ｒ₁が式２（式（２）中、ｎ
   は１から５の整数を示す）で示される基であるときは、
   Ｒ₂がカルボキシル基または低級アルキルオキシカルボ
   ニル基であり、又、Ｒ₁が−（ＣＨ₂）₂−ＣＯＯＲ₃（Ｒ
   ₃は水素原子又は低級アルキル基を示す）で示される基
   であるときは、Ｒ₂は３−ピリジルメトキシ基であ
   る。）