JP2763962B2 - インドール誘導体トロンボキサンａ２アンタゴニスト - Google Patents

インドール誘導体トロンボキサンａ２アンタゴニスト

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種のインドールアルカン酸に関する。
この種の化合物は、トロンボキサン受容体においてトロ
ンボキサンA2（TXA2）およびその前駆物質プロスタグラ
ンジンH2（PGH2）の作用に選択的に拮抗することができ
る。更に、いくつかの化合物は、トロンボキサンシンテ
ターゼ酵素をも選択的に阻害する。したがって、該化合
物は、例えば、アテローム硬化症および不安定なアンギ
ナの治療において並びに経皮経管冠動脈および大腿血管
形成術後の急性および慢性両方の再閉塞の予防用に治療
薬として有用であり、しかもそれらは単独でかまたは、
トロンボキサンシンテターゼ酵素を阻害しない化合物の
場合、好ましくはトロンボキサンシンテターゼ酵素阻害
剤との組合わせで用いることができる。更に、該化合物
は、トロンボキサンA2が関与した更に別の様々な病状に
おいて、例えば、心筋梗塞、発作、心臓不整脈、一過性
脳虚血発作、腫瘍転移、末梢血管病、気管支喘息、腎臓
病、シクロスポリン誘導腎毒性、腎臓同種移植片拒絶、
糖尿病および内毒素ショックの血管合併症、外傷、子か
ん前症の治療において並びに冠状動脈バイパス手術およ
び血液透析において臨床的に有用でありうる。
本発明の化合物は、式（Ｉ） （式中、R1はＨ、C1〜C4アルキル、場合によりC1〜C4ア
ルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲンおよびCF3から独
立して選択される最大３個までの置換基によって置換さ
れたフェニルであるかまたは１−イミダゾリル、３−ピ
リジル若しくは４−ピリジルであり； R2はＨまたはC1〜C4アルキルであり； R3はSO2R4またはCOR4であり、ここにおいてR4はC1〜C
6アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル（CH2）ｐ、C3
〜C6シクロアルキル（CH2）ｐ、アリール（CH2）ｐまた
はヘテロアリール（CH2）ｐであり、ｐは０、１または
２であり、或いはR4はNR5R6であってよく、ここにおい
てR5はＨまたはC1〜C4アルキルであり且つR6はC1〜C6ア
ルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはアリールであり、
或いはR5およびR6が、それらが結合している窒素原子と
一緒に、場合により炭素−炭素二重結合またはＯ、Ｓ、
NH、Ｎ（C1〜C4アルキル）およびＮ（C1〜C5アルカノイ
ル）から選択される更に別のヘテロ原子結合を含んでい
てよい５〜７員複素環式環を形成し； ＸはCH2または直接結合であり、但し、R1が１−イミ
ダゾリルである場合、ＸはCH2であるという条件付きで
あり； ｍは２または３であり、 ｎは０、１または２であり、 そしてここにおいて、基（CH2）nNHR3は、ｎが０または
１である場合、５位に結合しており、或いはｎが２であ
る場合、５位または４位に結合している） を有するもの並びにその薬学的に許容しうる塩および生
体分解性エステルである。
上記定義において、「アリール」とは、フェニルまた
はナフチルを意味し且つ「ヘテロアリール」とは、フリ
ル、チエニルまたはピリジルを意味し、そのいずれの環
系も、場合により、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
シ、ハロ、CF3、OCF3およびCNからそれぞれ独立して選
択される１〜３個の置換基によって置換されていてよ
い。３個またはそれ以上の炭素原子を有するアルキル基
およびアルコキシ基は、直鎖であってよいしまたは分岐
状鎖であってよい。「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、
ブロモまたはヨードを意味する。
不斉中心を有する化合物は、鏡像異性体およびジアス
テレオ異性体として存在することがあり、本発明は、分
離された個々の異性体並びに異性体混合物を包含する。
本発明に更に包含されるのは、生物学的実験に適して
いる式（Ｉ）を有する化合物の放射性標識誘導体であ
る。
上記定義の生体分解性エステルという用語は、式
（Ｉ）を有する化合物の薬学的に許容しうる生物学的に
分解性のエステル誘導体、すなわち、動物またはヒトに
対して投与された場合にその生体中で式（Ｉ）の化合物
に変換されるプロドラッグを意味する。式（Ｉ）を有す
る化合物の場合、このような生体分解性エステルプロド
ラッグは、経口投与に適当な式（Ｉ）を有する化合物を
提供する場合に特に好都合である。個々の特定のエステ
ル生成基の適合性は、慣用的なインビボ動物またはイン
ビトロ酵素加水分解実験によって評価することができ
る。例えば、望ましくは、最適効果のためには、吸収が
完了した後にのみエステルは加水分解されるべきであ
る。したがって、エステルは、消化酵素による吸収前の
時期尚早の加水分解に対して耐性であるべきであるが、
腸壁、血漿または肝酵素などによって生産的に加水分解
されるべきである。この方法で、活性酸は、プロドラッ
グの経口吸収後に血流中に放出される。
適当な生体分解性エステルとしては、シクロアルキル
およびアリール置換誘導体を含むアルキル、アルカノイ
ルオキシアルキル、シクロアルカノイルオキシアルキ
ル、アロイルオキシアルキルおよびアルコキシカルボニ
ルオキシアルキルエステル；アリールエステル；並びに
シクロアルキルエステルを挙げることができ、前記アル
キル、アルカノイルまたはアルコキシ基は１〜８個の炭
素原子を含んでいてよいし且つ分岐状鎖または直鎖であ
ってよく、前記シクロアルキル基は３〜７個の炭素原子
を含んでいてよいし、しかも前記シクロアルキル基は、
場合により両方ともベンゾ縮合した３〜７個の炭素原子
を含んでいてよく、そして前記アリールおよびアロイル
基としては、置換フェニル、ナフチルまたはインダニル
環系がある。好ましくは、本発明の生体分解性エステル
は、C1〜C4アルキルエステルである。更に好ましくは、
それらはメチル、エチルおよびｔ−ブチルエステルであ
る。
式（Ｉ）を有する化合物の薬学的に許容しうる塩は、
無毒性塩を与える塩基によって生成されるものである。
例としては、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例え
ば、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩、並びに
アミンとの塩、例えば、ジエチルアミンがある。
式（Ｉ）を有する化合物の好ましい群は、R1が、場合
により置換されたフェニルまたはピリジルであり、R2は
Ｈであり、R3はSO2R4（式中、R4は、場合により置換さ
れたフェニルである）であり、ＸはCH2であり、ｍは２
であり、ｎは０または２であり、そして（CH2）nNHR3を
５位に結合しているものである。
式（Ｉ）を有する化合物のもう一つの好ましい群は、
R1がピリジルであり、R2はＨであり、R3はSO2R4（式
中、R4は、場合により置換されたフェニルである）であ
るかまたはR3はCOR4（式中、R4はアルキルである）であ
り、ＸはCH2であり、ｍは２であり、ｎは２であり、そ
して（CH2）nNHR3を４位に結合しているものである。
特に好ましいのは、R1が４−フルオロフェニルであ
り、R2はＨであり、R3は４−アリールスルホニルであ
り、ＸはCH2であり、ｍは２であり、ｎは０であり、そ
して（CH2）nNHR3を５位に結合している、或いはR1がピ
リジルであり、R2はＨであり、R3は３−メチルブタノイ
ルであり、ＸはCH2であり、ｍは２であり、ｎは２であ
り、そして（CH2）nNHR3を４位に結合している化合物で
ある。
もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）を有す
る化合物、それらの生体分解性エステルおよび薬学的に
許容しうる塩の製造法を提供する。
一つのプロセスにおいて、式（Ｉ）を有する化合物
は、式（II） （式中、R1、R2、R3、ｍ、ｎ、ｐおよびＸは式（Ｉ）に
ついて定義された通りであり且つR7はC1〜C4アルキル、
好ましくはメチル、エチルまたはｔ−ブチルである） を有するそれらの低級アルキルエステル前駆物質の加水
分解によって得られる。反応は、例えば、過剰の水性ア
ルカリ、好ましくは水酸化ナトリウム溶液または過剰の
塩酸をそれぞれ用いる塩基性または酸性条件下におい
て、場合によりC1〜C4アルカノールなどの適当な補助溶
剤、好ましくはメタノールを用いて、周囲温度〜反応媒
質の還流温度で行うことができる。
R1＝ＨおよびＸ＝CH2（すなわち、３−メチルインド
ール）である場合、最終化合物は、R1＝１−イミダゾリ
ルおよびＸ＝CH2である化合物の水素化分解によって製
造することができる。
R3がSO2R4またはCOR4である式（II）を有する化合物
は、概して、式（III） （式中、R1、R2、R7、ｍ、ｎおよびＸは上記に定義の通
りである） を有するアミンのスルホン化／スルファモイル化または
アシル化によってそれぞれ製造することができる。スル
ホニル化は、式（III）を有するアミンと、式R4SO2Hal
（式中、Halはハロゲン原子である）を有するハロゲン
化スルホニル（好ましくは、塩化物）との、または式
（R4SO2）Ｏ（式中、R4は上記に定義の通りであるが、N
R5R6以外である）を有する無水スルホン酸との反応によ
って行うことができる。スルファモイル化は、同様に、
化合物（III）と、式R5R6NSO2Halを有するハロゲン化ス
ルファモイル（好ましくは、塩化物）との反応によって
行われ、R4がNR5R6である式（II）を有する化合物を生
成することができる。
アシル化は、化合物（III）と、式（R4CO）2Oを有す
る酸無水物または酸ハロゲン化物R4COHal（好ましく
は、塩化物）（式中、R4は上記に定義の通りである）と
の反応によって行うことができる。
これらの反応は、塩化メチレンおよびテトラヒドロフ
ランなどの適当な溶媒中において酸スカベンジャーとし
て作用するトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチル
アミノピリジンまたはそれらの組合わせなどの塩基存在
下で行うことができる。
或いは、アシル化は、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミドまたは塩化メチレンなどの溶媒中での式R4
CO2Hを有する酸およびカルボニルジイミダゾールの反応
によって現場で生じた式 を有するイミダゾリドと化合物（III）の反応によって
行うことができる。
上記式（II）および（III）を有する新規の化合物
は、それら自体が本発明の一部分である。
式（III）を有するアミンは、ｎの値に応じて、種々
の方法によって製造することができる。ｎ＝２である場
合のアミンは、式（IV） （式中、R1、R2、R7、ｍおよびＸは上記に定義の通りで
あり且つR8は、基R7の存在下で選択的に除去されて必要
なアミンを与えることができる基である） を有する対応するカルバメートからのアミン脱保護によ
って製造することができる。適当な基R8は、メタノール
／テトラヒドロフラン混合物などの適当な溶媒中におい
て還流温度でギ酸アンモニウムおよびパラジウム／炭素
触媒を用いる触媒による転移水素化によって除去されう
るベンジルである。或いは、このベンジル基は、パラジ
ウム／炭素触媒存在下の１〜５気圧の圧力での水素と、
テトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノールなど
の溶媒とを周囲温度〜50℃の温度で用いる水素化によっ
て除去することができる。もう一つ可能なR8は、ジクロ
ロメタンなどの溶媒中における０〜20℃の温度での塩酸
またはトリフルオロ酢酸などの酸との反応によって除去
することができるｔ−ブチルである。
ｎ＝１である場合の式（III）を有するアミンは、式
（Ｖ） （式中、R1、R2、R7、Ｘおよびｍは上記に定義の通りで
ある） を有するニトリルの還元によって製造することができ
る。この還元反応は、ロジウム／アルミナなどの金属触
媒存在下、好ましくはアンモニア、またはこの反応の通
常の条件下のラネーニッケルの存在下における水素化に
よって行うことができる。還元反応は、ジボランによっ
ても行うことができる。
ｎ＝０である場合の式（III）を有する所望のアミン
は、式（VI） （式中、R1、R2、R7、ｍおよびＸは上記に定義の通りで
ある） を有する対応するニトロ化合物の還元によって製造する
ことができる。この還元反応は、パラジウム／炭素など
の触媒を含むメタノールまたはエタノールなどの適当な
溶媒中において最高50℃までの温度で、典型的には１〜
５気圧の圧力での水素による処理によって達成すること
ができる。
式（IV）を有するカルバメートは、式（VII） （式中、R1、R2、R7、Ｘおよびｍは上記に定義の通りで
ある） を有するカルボン酸から、ジオキサンなどの適当な溶媒
中においてEt3Nの存在下で還流しながらジフェニルホス
ホリルアジドと反応させてアシルアジドを生成し、それ
をクルツィウス転位させて対応するイソシアネートを生
じることによって製造することができる。ベンジルまた
はｔ−ブチルアルコールなどのアルコールの添加は、対
応するカルバメート（IV）を生じる。過剰のアルコール
は、ジオキサンの代わりに溶媒として用いることができ
る。
式（VII）を有する酸自体は、式（VIII） （式中、R1、R2、R7、ｍおよびＸは上記に定義の通りで
あり且つR9はベンジルまたはｔ−ブチルなどの基であ
る） を有するアクリル酸エステルから製造することができ
る。化合物（IV）に関して上記に記載の触媒による転移
水素化または慣用的な水素化は、アクリル酸置換基の二
重結合を還元し、そして更に、R9がベンジルである場
合、基R9を除去して式（VII）を有する酸を生成する。R
9がｔ−ブチルなどの水素化分解によって除去されない
基である場合、それは、アクリル酸二重結合の水素化前
または後に、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの強酸を
用いる処理によって除去することができる。
式（VIII）を有するエステル、式（Ｖ）を有するニト
リルおよび式（VI）を有するニトロ化合物は、いずれ
も、式（IX） （式中、R1、R2およびＸは上記に定義の通りであり且つ
R10はそれぞれ CNまたはNO2である） を有するインドール化合物から製造することができる。
ｍ＝２である場合の化合物（IX）は、塩基触媒存在下に
おいて化合物 と反応させて、マイケル付加によって化合物（VIII）、
（Ｖ）または（VI）を生成することができる。ｍ＝３で
ある場合のこれらの化合物は、溶媒としてのジメチルホ
ルムアミド中における水素化ナトリウムなどの塩基存在
下での化合物（IX）と、式Hal−（CH2）３−CO2R7（式
中、Halはクロロ、ブロモまたはヨードである）を有す
るエステルとの反応によって得ることができる。
R10がアクリル酸エステル基 である場合、化合物（IX）は、式（Ｘ） （式中、R1、R2およびＸは上記に定義の通りである） を有するブロモインドールから、アセトニトリルまたは
ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中の80〜160℃
の温度において、酢酸パラジウム（II）、トリ−ｏ−ト
リルホスフィン、およびトリエチルアミンなどの塩基の
存在下での適当なアクリル酸エステルとのヘック（Hec
k）反応によって得ることができる。
R10がCNである場合、化合物（IX）は、化合物（Ｘ）
から、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドま
たはＮ−メチルピロリドンなどの溶媒中において還流温
度で、CuCNなどのシアン化物と後者の反応によって製造
することができる。
ＸがCH2であり、R2がC1〜C4アルキルであり、そしてR
1が１−イミダゾリルでないインドール中間体を得よう
とする場合、Ｘが直接結合であり且つR1がＨであり、R2
がC1〜C4アルキルである化合物（IXまたはＸ）は、上記
の方法によって得ることができるし、そして引き続き、
トリフルオロ酢酸およびトリエチルシランの存在下で適
当なアルデヒドと反応させることができる。
所望の化合物においてＸがCH2であり且つR1が１−イ
ミダゾリル基である場合、以下の合成を用いることがで
きる。
この合成において、R2は上記に定義の通りであり且つ
R10が またはCNである出発化合物は、ホルムアルデヒド、ジメ
チルアミンおよび酢酸と反応して、３位に置換基−CH2N
Me2を有する対応するインドールを生じる。次に、トル
エンまたはキシレンなどの溶媒中においてその溶媒の沸
点でイミダゾールを用いて処理することにより、基−NM
e2は１−イミダゾリル基に置換される。
式（Ｘ）を有するブロモインドール中間体は、既知の
化合物からフィッシャー（Fischer）インドール合成な
どの標準法によってまたはＸが直接結合であり且つR1が
Ｈであるブロモ化合物（Ｘ）の置換によって製造するこ
とができる。例えば、式（XI） （式中、R2は上記に定義の通りである） を有する化合物は、トリフルオロ酢酸およびEt3SiHの存
在下でのアルデヒドR1CHOとの反応によって、またはグ
リニャール試薬MeMgHal（式中、Halはハロゲン原子であ
る）との反応に続いてハロゲン化物R1CH2Cl若しくはR1C
H2Brとの反応によって、ＸがCH2である化合物（Ｘ）に
変換することができる。
R10がNO2であるニトロインドール中間体（IX）は、既
知の方法、例えば、適当なニトロフェニルヒドラゾンに
適用されたフィッシャーインドール合成によって製造す
ることができる。ＸがCH2であり且つR1がイミダゾリル
である場合、これらの中間体は、Ｘが直接結合であり且
つR1がＨであるものから、上記のようにホルムアルデヒ
ド／ジメチルアミン／酢酸との反応に続いてイミダゾー
ルとの反応によって製造することができる。
前述のように、本発明の化合物は、トロンボキサンA2
受容体においてトロンボキサンA2およびプロスタグラン
ジンH2の作用に拮抗することができる。
トロンボキサンA2（TXA2）は、天然に存在するプロス
タノイドであり、強力な血管収縮薬および血小板凝集薬
であることが知られている。TXA2は、更に、アテローム
硬化症、虚血性心臓病、末梢血管病および心筋梗塞を含
む多数の病状に関与していると考えられる。TXA2はトロ
ンボキサンA2受容体において作用し、その部位におい
て、他のプロスタノイド、特にプロスタグランジンH2も
またアゴニストでありうる。
TXA2シンテターゼ阻害剤は、前駆物質PGH2からのTXA2
の生成を妨げ、より多くの血管拡張薬および抗凝集性PG
I2を生産するように転換させることができる。しかしな
がら、この種類の薬剤に考えられうる欠点は、蓄積した
PGH2基質がTXA2受容体を活性化し、それによってTXA2生
成を抑制する利点を部分的に排除するまたは無効にする
ことがあるということである。更に、TXA2シンテターゼ
の阻害が不十分である場合、若干の血小板活性化を誘導
するのに十分なTXA2が作用可能でありうる。TXA2受容体
アンタゴニストが存在して、TXA2または蓄積したPGH2基
質の作用を阻止するならば、これらの欠点両方を克服す
ることができる。TXA2アンタゴニストおよびTXA2シンテ
ターゼ阻害剤の組合わせは、インビトロでの血小板凝集
に対して相乗的に作用することが実証された（ワッツ
（Watts）ら、Brit.J.Pharmacol.，102,497,1991年）。
更に、ヒト志願者に対するTXA2アンタゴニストスロトロ
バン（sulotroban）およびTXA2シンテターゼ阻害剤ダゾ
キシベン（dazoxiben）の投与は、どちらか一方の薬剤
単独よりも強く血小板凝集を阻害した（グレセル（Gres
ele）ら、Clin.Invest.，80,1435,1987年）。
したがって、本発明の化合物は、トロンボキサンシン
テターゼ酵素の選択的阻害剤との組合わせで用いられた
場合に特に有用であり、そして得られた組合わせは、既
述された病状並びにPGD2およびPGF２αが媒介物質とし
て関与しうる糖尿病、気管支喘息および他の炎症症状な
どの病状において有用である。
したがって、本発明は、更に、活性成分としての本明
細書中前記に定義の式（Ｉ）を有する新規のTXA2受容体
アンタゴニストおよびTXA2シンテターゼ阻害剤と、薬学
的に許容しうる希釈剤または担体とを一緒に含む薬剤組
成物を提供する。
本発明による組成物中に活性成分として含まれるのに
適当なTXA2シンテターゼ阻害剤としては、例えば、既知
の化合物である （１）４−［２−（1H−イミダゾール−１−イル）エト
キシ］安息香酸（ダゾキシベン、R.P.ディキンソン（Di
ckinson）ら、J.Med.Chem.,1985,28,1427〜1432）； （２）３−（1H−イミダゾール−１−イルメチル）−２
−メチル−1H−インドール−１−プロパン酸（ダズメグ
レル（dazmegrel）、R.P.ディキンソンら、J.Med.Che
m.,1986,29,342〜346）； （３）２−メチル−３−（３−ピリジルメチル）−1H−
インドール−１−プロパン酸（欧州特許第0054417号明
細書）； （４）３−メチル−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（英国特許第49,883
号明細書、P.E.クロス（Cross）、R.P.ディキンソン、S
pec Publ.Royal Soc.Chem.50号,268〜285頁,1984）； （５）1,3−ジメチル−２−（1H−イミダゾール−１−
イルメチル）−1H−インドール−５−カルボン酸（R.P.
ディキンソンら、J.Med.Chem.,1986,29,1643〜1650）； （６）欧州特許第0073663号明細書に記載のカルボキ
シ、低級アルコキシカルボニルまたはカルバモイル置換
ベンゾチオフェン、ベンゾフランまたはインドール；ま
たは新規の化合物である （７）２−メチル−３−（３−ピリジル）−1H−インド
ール−１−ペンタン酸；或いは、相乗的に作用し且つ式
（Ｉ）を有する新規の化合物と化学的に相溶性である任
意の他のトロンボキサンシンテターゼ阻害剤がある。
本発明の多数の化合物は、更に、トロンボキサン受容
体アンタゴニストとしてのそれらの作用に加えて、トロ
ンボキサンシンテターゼ酵素を阻害する。したがって、
このような化合物は、更に別のトロンボキサンシンテタ
ーゼ阻害剤の不存在下において有効でありある。本発明
の化合物の生物学的活性は、以下のインビトロおよびイ
ンビボ検定法を用いて実証することができる。
1. トロンボキサンA2受容体拮抗作用 らせん状に切取ったラット大動脈細片を、20ml器官浴
中に等尺性張力記録用に固定し、クレブス−重炭酸塩溶
液の37℃の浴中に入れる。１グラムの静止張力下におい
て２時間のインキュベーション時間の後、組織をＵ−46
619（トロンボキサンA2受容体アゴニスト）によって10
分間前処理した後、洗浄し、そして組織を更に１時間平
衡させる。Ｕ−46619の1nM〜100nMの範囲の累積投与量
を、浴液中に逐次的に含ませ、そして組織張力の増加を
観察する。
試験化合物を組織と一緒に15分間インキュベートした
後、Ｕ−46619の累積投与を繰り返し、そしてトロンボ
キサンA2受容体に拮抗する化合物の能力を、種々の濃度
の試験化合物の存在下でのＵ−46619の用量反応曲線か
ら決定する。
2. 無感覚ウサギ トロンボキサンA2受容体拮抗作用は、無感覚ウサギに
おいて以下のようにエクスビボ（ex vivo）で評価され
た。
ニュージーランド・ホワイトウサギ（２〜2.5kg）
を、筋肉内にクエン酸フェンタニール（0.189mg）およ
びフルアニソン（6mg）および静脈内にミダゾラム（3m
g）によって麻酔し且つ１時間につきクエン酸フェンタ
ニール（0.315mg）、フルアニソン（1mg）およびミダゾ
ラム（1mg）を静脈内注入することによって維持する。
気管のカニューレ挿入後、頚動脈に血液試料採取用のカ
ニューレを挿入する。カテーテルは、ヘパリン含有（50
μ/ml）食塩水をカテーテル内部に存在させることによ
って開放状態にする。対照の頚動脈血液試料は、辺縁耳
静脈を介して試験化合物を投与する25分および５分前に
採取する。二つの群のウサギを用いる。第一群には試験
化合物0.01mg/kgを与えた後、10分間隔で0.03mg/kg、0.
1mg/kg、0.3mg/kg、1.0mg/kg、3.0mg/kgおよび10mg/kg
を投与し；第二群は対照である。頚動脈血液試料は、全
ての投与の５分後に採取される。それぞれの時点で、血
液試料900μｌをクエン酸三ナトリウム（3.15％）100μ
ｌと直ちに混合する。室温で90分間のインキュベーショ
ン後、この試料を血小板凝集測定用緩衝液（J.Pharmaco
l.Methods,1981,６,315）と等比率で混合し且つ37℃に
する。電気インピーダンスの測定用電極を血液中に入
れ、Ｕ−46619（最終濃度３μＭ）を血液に加える。化
合物による血小板トロンボキサンA2受容体への拮抗作用
は、化合物で処置されたウサギにおいてＵ−46619によ
って生じた電気インピーダンスの変化と、未処置対照と
を比較することによって評価される。
3. 有感覚イヌ トロンボキサンA2受容体拮抗作用は、更に、皮ひもで
拘束された有感覚のイヌにおいて、本発明の化合物を経
口（p.o.）または静脈内（i.v.）投与後にエクスビボで
評価することができる。用いられた試料採取法および検
定法は、エクスビボの無感覚ウサギ実験で記載されたの
と同様である。
TXA2が原因物質として関与している疾患または悪い医
学的症状の治療または予防においてヒトに対して投与す
るための化合物の経口用量は、平均的な成人患者（70k
g）に対して一日に20〜800mgの範囲であると考えられ
る。例えば、典型的な成人患者のための個々の錠剤また
はカプセル剤は、一回用量としてまたは一日１回または
数回の多数回投与で投与するために、適当な薬学的に許
容しうるビヒクルまたは担体中に活性化合物10〜400mg
を含む。静脈内投与のための用量は、典型的に、必要な
１回用量につき５〜400mgの範囲内であると考えられ
る。実際には、医師が個々の患者に最も適している実際
用量を決定し、そしてそれは、特定の患者の年齢、体重
および反応、並びに治療される症状によって変化する。
上記用量は平均的な場合の典型であるが、当然ながら、
更に高いまたは更に低い用量範囲が価値のある個々の場
合がありうるし、このようなものは本発明の範囲内であ
る。
ヒトに使用するには、式（Ｉ）を有する化合物を単独
で投与することができるが、概して、目的の投与経路お
よび標準的な薬学慣例に関して選択された薬剤担体との
混合物で投与される。例えば、それらは、デンプン若し
くはラクトースのような賦形剤を含む錠剤の形で、また
は単独でか若しくは賦形剤との混合物のカプセル剤若し
くは小卵剤（ovules）で、または着香剤若しくは着色剤
を含むエリキシル剤若しくは懸濁剤の形で経口投与する
ことができる。それらは、例えば、静脈内、筋肉内また
は皮下に非経口注射することができる。非経口投与用
に、それらは、血液と等張の溶液にするのに十分な塩類
またはグルコースなどの他の物質を含むことができる滅
菌水溶液の形で最もよく用いられる。
したがって、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物また
はその薬学的に許容しうる塩若しくは生体分解性エステ
ルと、薬学的に許容しうる希釈剤または担体とを一緒に
含む薬剤組成物を提供する。
本発明は、更に、医薬品で用いるための式（Ｉ）を有
する化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは生
体分解性エステル、或いはこれらの物質のいずれかを含
む薬剤組成物を提供する。
更に、本発明は、トロンボキサンA2が原因物質である
病状の治療用薬剤の製造のための、式（Ｉ）を有する化
合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは生体分解
性エステルの使用を包含する。
もう一つの態様において、本発明は、（ヒトを含む）
哺乳動物においてトロンボキサンA2が原因物質である病
状を治療するまたは予防する方法であって、該哺乳動物
に対して治療的有効量の式（Ｉ）を有する化合物または
その薬学的に許容しうる塩若しくは生体分解性エステル
を投与することを含む上記方法を提供する。
本発明は、更に、本明細書中で開示されたいずれの新
規中間体も包含する。
本発明の化合物および中間体の製造において用いるた
めのそれらの合成を、以下の実施例および製造例によっ
て例証する。化合物の純度は、メルク・キーゼルゲル
（Merck Kieselgel）60F254プレートおよび以下の溶媒
系（SS）を用いる薄層クロマトグラフィー（TLC）によ
って慣例的に監視された。
1. ジクロロメタン； 2. ジクロロメタン：メタノール、95:5; 3. ジクロロメタン：メタノール:0.880アンモニア、9
0:10:1; 4. トルエン：ジエチルアミン、9:1; 5. ジクロロメタン：メタノール:0.880アンモニア、10
0:20:1; 6. ジクロロメタン：エタノール：アンモニア、98:2:
0.2; 7. ジクロロメタン：エタノール：アンモニア、90:10:
1 1H−核磁気共鳴（NMR）スペクトルは、ニコレット（N
icolet）QE−300かまたはブルカー（Bruker）AC−300ス
ペクトロメーターを用いて記録され、いずれの場合も提
案された構造と一致した。化学シフトは、主要ピークの
表示の慣用略号:s,一重線;d,二重線;t,三重線;m,多重
線；およびbr,幅広を用いて、テトラメチルシランから
のppmダウンフィールドで与えられる。
実施例１ ４−［２−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］
アミノ］エチル］−３−（３−ピリジルメチル）−Ｈ−
インドール−１−プロパン酸メチル 塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（0.346g）を、
５−（２−アミノエチル）−３−（３−ピリジルメチ
ル）−1H−インドール−１−プロパン酸メチル（0.50
g）およびトリエチルアミン（0.33g）のジクロロメタン
（5ml）中の室温の攪拌溶液に対して少量ずつ加えた。
混合物を30分間攪拌した後、水で洗浄し且つ乾燥させた
（MgSO4）。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ジクロ
ロメタン／メタノール（50:1）を溶離剤として用いるシ
リカゲル上のクロマトグラフィーによって分離した。生
成物画分を混合し且つ蒸発させて、標題化合物をガム
（0.59g）として生成した。
実測値:C,62.89;H,5.22;N,8.15。
C26H26FN3O4Sの計算値:C,63.01;H,5.29;N,8.48％。
実施例２〜22 下記の式を有する化合物を、実施例１の場合と同様
に、適当な塩化スルホニル、塩化スルファモイルまたは
塩化アシルおよび適当なインドール化合物を用いて製造
した。
実施例28 ５−［［（２−シクロプロピル）アセチル］アミノ］エ
チル−３−（３−ピリジルメチル））−1H−インドール
−１−プロパン酸メチル シクロプロピル酢酸（0.25g）およびカルボニルジイ
ミダゾール（0.288g）の乾燥テトラヒドロフラン（9m
l）中混合物を、CO2の発生が止むまで還流下で加熱し
た。５−（２−アミノエチル）−３−（３−ピリジルメ
チル）−1H−インドール−１−プロパン酸メチル（0.50
g）の乾燥ジクロロメタン（5ml）中溶液を加え、溶液を
室温で56時間攪拌した後、蒸発させた。残留物を酢酸エ
チルと水とに分配した。有機層を水で２回洗浄し、乾燥
させ（MgSO4）、そして蒸発させた。残留物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーによって分離した。ジクロロ
メタンによる溶離が出発物質を生じた後、ジクロロメタ
ン／メタノール（19:1）によって更に溶離して純粋な生
成物を生じた。生成物画分を蒸発させて、標題化合物を
ガム（0.497g）として生成した。
Rf.0.7（SS3）。
δ（CDCl3）:0.10（2H,m）,0.48（2H,m）,0.85（1H,
m）,2.10（2H,d）,2.82（2H,t）,2.91（2H,t）,3.57（2
H,m）,3.67（3H,s）,4.07（2H,s）,4.42（2H,t）,5.90
（1H,br）,6.85（1H,s）,7.08（1H,d）,7.22（1H,m）,
7.29〜7.32（2H,m）,7.57（1H,d）,8.48（1H,d）,8.57
（1H,s）。
実施例29 ５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ−
３−（３−ピリジルメチル）−1H−インドール−１−プ
ロパン酸 ５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ
−３−（３−ピリジルメチル）−1H−インドール−１−
プロパン酸メチル（実施例８の生成物）（1.10g）、水
酸化地味（0.47g）、メタノール（2ml）および水（10m
l）の混合物を還流下で75分間加熱した後、蒸発させて
少量にした。溶液を酢酸によって酸性にしてガムを生
じ、それを掻取って凝固させた。固体を濾去し、水で洗
浄し、そして乾燥させた。酢酸エチル／メタノールから
結晶化させて標題化合物（0.64g）を生成した。
m.p.214〜215℃。
実測値:C,61.18;H,4.23;N,9.28。
C23H20FN3O4Sの計算値:C,60.91;H,4.44;N,9.26％。
実施例30〜56 実施例29の方法を繰り返すが、以下の表に与えられた
下記の式を有する化合物を製造するのに適当な出発物質
を用いた。
実施例57 1,2−ジメチル−５−［（４−フルオロフェニル）スル
ホニル］アミノ−1H−インドール−１−プロパン酸 ５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ
−３−（1H−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メ
チル−1H−インドール−１−プロパン酸（0.30g）のエ
タノール（5ml）および酢酸（5ml）中溶液を、炭素上10
％パラジウム（30mg）存在下において50℃および4.5気
圧で24時間水素化した。混合物を濾過し、そして残留物
をエタノールで洗浄した。濾液および洗液を混合し且つ
蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルと水とに分配し
た。有機層を水で２回洗浄し且つ乾燥させた（MgS
O4）。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ジクロロメタ
ン／メタノール（19:1）を溶離剤として用いるシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーによって分離した。生成物画
分を混合し且つ蒸発させて、標題化合物をガム（0.035
g）として生成した。
Rf.0.75（SS7）。
δ（DMSOd6）:1.96（3H,s）,2.25（3H,s），約2.48（2
H,t）,4.20（2H,t）,6.70（1H,d）,6.98（1H,s）,7.15
（1H,d）,7.26（2H,m）,7.66（2H,m）,9.71（1H,s）。
実施例58 医薬品カプセル剤 mg/カプセル トロンボキサンA2アンタゴニスト 50.0 トロンボキサンシンテターゼ阻害剤 150.0 デンプン 49.0 ステアリン酸マグネシウム英国薬局方 1.0 250mg トロンボキサンA2アンタゴニストおよびトロンボキサ
ンシンテターゼ阻害剤をふるい分け、そしてデンプンお
よび賦形剤と配合した。配合物を、適当な機械を用いて
サイズ番号２の硬質ゼラチンカプセル中に充填する。他
の濃度または異なる比率の活性成分を有するカプセル剤
を同様に製造することができる。毒性については、実施
例33、41、42、46および49の化合物それぞれを、イヌに
対して最大10mg/kgまでの用量で急性毒性を調べるため
に経口投与した。毒性の徴候は見られなかった。
製造例１ ３−（1H−イミダゾール−１−イルメチル）−５−ニト
ロ−1H−インドール N,N−ジメチル−５−ニトロ−1H−インドール−３−
メタンアミン（J.Med.Chem.9,140,（1966））（9.10g）
およびイミダゾール（2.96g）のキシレン（120ml）中混
合物を還流下で2.5時間加熱した後、冷却した。固体を
濾去し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させて標題化合
物（9.40g）を生成した。
m.p.230〜232℃（酢酸エチル／メタノールから）。
実測値:C,59.85;H,4.39;N,22.80。
C12H10N4O2の計算値:C,59.50;H,4.16;N,23.13％。
製造例２ ３−（1H−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチ
ル−５−ニトロ−1H−インドール 2,N,N−トリメチル−５−ニトロ−1H−インドール−３
−メタンアミン（J.Org.Chem.，28,2921（1963））（5.
60g）を、製造例１の方法にしたがってキシレン（100m
l）中のイミダゾール（1.90g）によって処理して、標題
化合物（5.50g）を生成した。
m.p.240〜242℃。
実測値:C,61.02;H,4.41;N,21.68。
C13H12N4O2の計算値:C,60.92;H,4.72;N,21.87％。
製造例３ ５−ニトロ−３−（３−ピリジルメチル）−1H−インド
ール （ａ） ３−（３−ピリジル）プロパナール 乾燥ジクロロメタン（120ml）中のジメチルスルホキ
シド（18.9ml）を、塩化オキサリル（11.55ml）の乾燥
ジクロロメタン（225ml）中の−70℃の攪拌溶液に対し
て20分間にわたって加えた。混合物を−70℃で10分間攪
拌した後、３−（３−ピリジル）プロパノール（16.56
g）の乾燥ジクロロメタン（120ml）中溶液を攪拌しなが
ら20分間にわたって加えた。攪拌を−70℃で更に20分間
続けた後、トリエチルアミン（50.55ml）を１滴ずつ加
え、そして温度を室温まで上昇させた。水（200ml）を
加え、層を分離した。有機層を水で２回洗浄し、乾燥さ
せ（MgSO4）、そして蒸発させた。残留物を蒸留して、
標題化合物を油（8.80g）として生成した。
b.p.88〜92℃ ＠0.3mm.,Rf.0.15（SS2）。
δ（CDCl3）:2.80（3H,t）,2.93（3H,t）,7.18〜7.21
（1H,m）,7.50（1H,d）,8.40〜8.45（2H,m）,9.80（1H,
s）。
（ｂ） ３−（３−ピリジル）プロパナール−４−ニト
ロフェニルヒドラゾン ３−（３−ピリジル）プロパナール（8.50g）を、４
−ニトロフェニルヒドラジン（9.62g）のエーテル150ml
中攪拌懸濁液に対して加えた。１分後に、橙褐色油が生
じ、これを更に攪拌して凝固させた。固体を濾去して、
更に反応させるための十分純粋な標題化合物（14.05g）
を生成した。
m.p.146〜147℃（酢酸エチル／メタノールから）。
実測値:C,62.12;H,5.02;N,20.36。
C14H14N4O2の計算値:C,62.21;H,5.22;N,20.73％。
（ｃ） ５−ニトロ−３−（３−ピリジルメチル）−1H
−インドール 上記ヒドラゾン（15g）を、ポリリン酸（60g）および
トルエン（180ml）の攪拌混合物に対して少量ずつ加え
た。次に、混合物を攪拌しながら110℃で１時間加熱し
た後、冷却し、水に注加し、そして濃アンモニア水溶液
によって塩基性にした。水性層を分離し且つ酢酸エチル
で３回抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、そして
乾燥させた（MgSO4）。溶媒を蒸発させ、そして残留物
をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって分離し
た。ジクロロメタン／メタノール（40:1）を用い、極性
を25:1まで徐々に増加させて溶離して、標題化合物（9.
4g）を生成した。
m.p.154〜156℃（酢酸エチルから）。
実測値:C,66.68;H,4.19;N,16.61。
C14H11N3O2の計算値:C,66.39;H,4.38;N,16.59％。
製造例４ ５−ニトロ−３−（３−ピリジル）−1H−インドール （ａ） ３−（２−EZ−メトキシエテニル）ピリジン フェニルリチウム（エーテル中1.8M溶液111ml）を、
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（6
8.6g）の乾燥エーテル（600ml）中−50℃の攪拌懸濁液
に対して１滴ずつ加えた。混合物を−50℃で２時間攪拌
した後、30分間にわたって０℃に達しさせた。３−ピリ
ジンカルボキシアルデヒド（10.70g）を攪拌しながら１
滴ずつ加え、そして混合物を室温で18時間攪拌した。次
に、過剰の塩化アンモニウム溶液を加え、層を分離し
た。水性層を分離し且つエーテルで洗浄し、そして有機
層を合わせ且つ乾燥させた（MgSO4）。溶媒を蒸発さ
せ、そして残留物を、溶離剤として最初に酢酸エチル／
ヘキサン（1:4）を用いるシリカゲル上のクロマトグラ
フィーによって分離した。極性を酢酸エチル／ヘキサン
（1:1）まで徐々に増加させて、純粋な生成物を油（8.8
2g）として生じ、それを直接次の段階で用いた。
（ｂ） ３−ピリジンアセトアルデヒド−４−ニトロフ
ェニルヒドラゾン ３−（２−EZ−メトキシエテニル）ピリジン（3.43
g）のエタノール（15ml）および2N塩酸（25ml）中溶液
を還流下で１時間加熱した後、冷却した。４−ニトロフ
ェニルヒドラジン（3.89g）を攪拌しながら１滴ずつ加
えて溶液を生じ、それが黄色固体を析出した。混合物を
氷中で冷却し、そして固体を濾去し、イソプロパノー
ル、エーテルで洗浄した後、乾燥させて標題化合物（5.
32g）を生成した。
m.p.212〜214℃。
実測値:C,53.54;H,4.51;N,19.00。
C13H12N4O2の計算値:C,53.34;H,4.48;N,19.14％。
（ｃ） ５−ニトロ−３−ピリジル−1H−インドール 上記ヒドラゾン（4.30g）を氷冷濃硫酸（43ml）に対
して、温度が20℃を越えて上昇しないような速度で加え
た。混合物を室温で１時間攪拌した後、30℃で更に１時
間攪拌した。それを氷水500ml中に注意深く注加し、そ
の溶液を冷却しながら濃アンモニア水溶液によって塩基
性にした。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた
抽出液を水で洗浄し且つ乾燥させた（MgSO4）。溶媒を
蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上のクロマトグラ
フィーによって分離した。酢酸エチルに続いて酢酸エチ
ル／メタノール（19:1）を用いて溶離して、標題化合物
（1.25g）を生成した。
m.p.＞265℃。
実測値:C,65.34;H,3.41;N,17.69。
C13H19N3O2の計算値:C,65.26;H,3.79;N,17.57％。
製造例５ ３−（４−フルオロフェニルメチル）−５−ニトロ−1H
−インドール （ａ） ３−（４−フルオロフェニル）プロパナール 水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中1.0M溶
液75ml）を、（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチ
ル（J.Org.Chem.，31,1524（1966））（11.84g）のトル
エン（130ml）中−70℃攪拌溶液に対して１滴ずつ加え
た。溶液を−70℃で90分間攪拌した後、15％塩化アンモ
ニウム溶液100mlを１滴ずつ加え、温度を室温に達しさ
せた。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、そして蒸
発させて油を生じ、それをシリカゲル上のクロマトグラ
フィーによって分離した。ジクロロメタン／ヘキサン
（3:1）による溶離は、標題化合物を油（7.05g）として
生成した。
Rf.0.7（SS1）。
δ（CDCl3）:2.77（2H,t）,2.93（2H,t）,6.94〜7.00
（2H,m）,7.13〜7.17（2H,m）,9.81（1H,s）。
（ｂ） ３−（４−フルオロフェニル）プロパナール−
４−ニトロフェニルヒドラゾン ３−（４−フルオロフェニル）プロパナール（7.0g）
のエーテル（50ml）中溶液を、４−ニトロフェニルヒド
ラジン（7.0g）のエーテル（150ml）中攪拌懸濁液に対
して加えた後、透明溶液を達成するのに十分な酢酸エチ
ルに対して加えた。溶液を濾過し且つ蒸発させ、そして
残留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて、標題
化合物（5.48g）を生成した。
m.p.125〜127℃。
実測値:C,62.81;H,4.87;N,14.44。
C15H14FN3O2の計算値:C,62.71;H,4.91;N,14.63％。
濾液の蒸発およびヘキサンによる残留物の粉末化は、
更に反応させるための十分純粋な標題化合物を更に5.39
g生成した。
（ｃ） ３−（４−フルオロフェニルメチル）−５−ニ
トロ−1H−インドール 上記ヒドラゾン（10.5g）を、ポリリン酸（45g）およ
びトルエン（120ml）の40℃の攪拌混合物に対して少量
ずつ加えた。得られた混合物を105〜110℃で75分間攪拌
した後、冷却した。トルエン層を傾瀉して捨て、残留物
を水中に注加した。混合物をトルエンで２回抽出し、そ
して有機層を全部混合し、水で洗浄し、そして乾燥させ
た（Na2SO4）。溶媒の蒸発は固体を生じ、それを酢酸エ
チルから結晶化させて標題化合物（2.20g）を生成し
た。
m.p.142〜144℃。
実測値:C,66.44;H,3.68;N,10.00。
C15H11FN2O2の計算値:C,66.66;H,4.10;N,10.37％。
製造例６ ５−ブロモ−３−（３−ピリジルメチル）−1H−インド
ール ヨウ化メチルマグネシウム（エーテル中3M溶液4.0m
l）を、５−ブロモ−1H−インドール（1.96g）の乾燥テ
トラヒドロフラン（25ml）中０℃攪拌溶液に対して５分
間にわたって加え、得られた懸濁液を室温で45分間攪拌
した。別個に、３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩
（1.97g）を水とジクロロメタンとに分配した後、水性
層のpHが＞７になるまで振とうしながらトリエチルアミ
ンを加えることによって３−（クロロメチル）ピリジン
の溶液を調製した。層を分離し、水性層をジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（MgSO4）、
そして蒸発させて約25mlにした。3Aモレキュラーシーブ
を加えることによって溶液を更に20分間乾燥させた。次
に、それをインドールグリニャール試薬の懸濁液に対し
て攪拌しながら１滴ずつ加えた。混合物を攪拌しながら
75℃で２時間加熱した後、室温まで冷却した。塩化アン
モニウム（1.0g）の水（30ml）中溶液を攪拌しながら加
え、得られた混合物を酢酸エチルで数回抽出した。合わ
せた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして
蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／
メタノール（50:1）を用いるシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーによって分離した。不純物が最初に溶離され、
続いて純粋な生成物が溶離された。生成物画分を合わせ
且つ蒸発させ、そして残留物をエーテルから結晶化させ
て標題化合物（0.798g）を生成した。
m.p.126〜128℃。
実測値:C,58.76;H,3.92;N,9.67。
C14H11BrN2の計算値:C,58.55;H,3.86;N,9.76％。
製造例７ ４−ブロモ−３−（３−ピリジルメチル）−1H−インド
ール ４−ブロモ−1H−インドール（J.Org.Chem.，48 206
6（1983））（16.95g）を、製造例６の方法にしたがっ
て、臭化メチルマグネシウム（エーテル中3M溶液34.6m
l）に続いて３−（クロロメチル）ピリジンのジクロロ
メタン溶液（３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩17.0
2gから製造された）によって処理して、標題化合物（7.
80g）を生成した。
m.p.173〜174℃。
実測値:C,58.90;H,3.88;N,9.80。
C14H11BrN2の計算値:C,58.55;H,3.86;N,9.76％。
製造例８ ５−ブロモ−２−メチル−３−（３−ピリジルメチル）
−1Hインドール ５−ブロモ−２−メチル−1H−インドール（J.Chem.S
oc.,1428（1965））（2.0g）および３−ピリジンカルボ
キシアルデヒド（1.02g）の乾燥ジクロロメタン（20m
l）中溶液を、トリエチルシラン（3.30g）のトリフルオ
ロ酢酸（20ml）の０℃攪拌溶液に対して10分間にわたっ
て１滴ずつ加えた。溶液を０℃で30分間攪拌した後、温
度を35℃未満に保ちながら真空下で蒸発させた。残留物
をジクロロメタン中に溶解させ、溶液を2N水酸化ナトリ
ウム、水によって洗浄し、そして乾燥させた（MgS
O4）。溶液を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジクロ
ロメタン／メタノール（50:1）を用いるシリカゲル上の
クロマトグラフィーによって分離した。生成物画分を合
わせ且つ蒸発させ、そして残留物をエーテルから結晶化
させて標題化合物（2.15g）を生成した。
m.p.188〜190℃。
実測値:C,59.62;H,4.43;N,9.26。
C15H13BrN2の計算値:C,59.82;H,4.35;N,9.30％。
製造例９ ４−ブロモ−２−メチル−1H−インドールおよび６−ブ
ロモ−２−メチル−1H−インドール ３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（26.5g）をエ
ーテルと過剰の2N水酸化ナトリウム溶液とに分配した。
エーテル層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Mg
SO4）、そして蒸発させた。残留物をエーテル（25ml）
中に再溶解させ、溶液を氷中で冷却した。アセトン（25
ml）を加え、混合物を20分間放置した後、蒸発させた。
残留物をアセトン（25ml）中に溶解させ、溶液を蒸発さ
せ、そして残留物をキシレンと一緒に共沸させた。残留
物をキシレン（30ml）中に溶解させ、そして90℃で攪拌
されたポリリン酸（200g）に対して溶液を１滴ずつ加え
た。混合物を100℃で４時間攪拌した後、冷却し、そし
て攪拌しながら氷水中に注加した。混合物をエーテルで
２回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、そし
て乾燥させた（MgSO4）。溶媒を蒸発させ、残留物を、
溶離剤としてジクロロメタン／ヘキサン（1:4）を用い
るシリカゲル上のクロマトグラフィーによって分離し
た。生成物画分を合わせ且つ蒸発させ、そして残留物を
ヘキサンから結晶化させて６−ブロモ−２−メチル−1H
−インドール（8.70g）を生成した。
m.p.132〜134℃。
δ（CDCl3）:2.38（3H,s）,6.15（1H,s）,7.12（1H,d
d）,7.32（1H,d）,7.36（1H,d）,7.77（1H,br）。
ヘキサン濾液を合わせ且つ蒸発させ、そして残留物を
前記のようにクロマトグラフィーによって分離して油
（8.35g）を得、nmrによって3:1の比率の４−ブロモ−
２−メチル−1H−インドールおよび６−ブロモ−２−メ
チル−1H−インドールの混合物から成ることが示され
た。
４−ブロモ異性体のδ（CDCl3）:2.45（3H,s）,6.29（1
H,s）,6.95（1H,dd）,7.21〜7.27（2H,m）,7.96（1H,b
r）。
製造例10 （Ｅ）−３−（２−メチル−1H−インドール−４−イ
ル）−２−プロペン酸ベンジル ４−ブロモ−２−メチル−1H−インドール（６−プロ
モ異性体を25％含む）（8.30g）、酢酸パラジウム（I
I）（0.45g）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（1.22
g）、アクリル酸ベンジル（9.76g）およびトリエチルア
ミン（8.36ml）のアセトニトリル（8ml）中混合物を、
窒素雰囲気下の油浴中において140℃で２時間加熱し
た。混合物を冷却し、ジクロロメタンと水とに分配し
た。有機層を分離し、水で３回洗浄し、そして乾燥させ
た（MgSO4）。溶媒を蒸発させて油を生じ、それをシリ
カゲル上のクロマトグラフィーによって分離した。ジク
ロロメタン／ヘキサン（1:1）による溶離は、最初に不
純物を生じた後、純粋な生成物を生じた。生成物画分を
蒸発させ、そして残留物をエーテルによって粉末化し
て、標題化合物（6.60g）を生成した。
m.p.135〜136℃。
実測値:C,77.98;H,6.10;N,4.71。
C19H17NO2の計算値:C,78.33;H,5.88;N,4.81％。
ジクロロメタン／ヘキサン（4:1）によって更に溶離
して、（Ｅ）−３−（２−メチル−1H−インドール−６
−イル）−２−プロペン酸ベンジル（2.0g）を生成し
た。
m.p.164〜165℃。
実測値:C,78.53;H,6.06;N,4.74。
C19H17NO2の計算値:C,78.33;H,5.88;N,4.81％。
以下の化合物を同様に製造した。
製造例11 （Ｅ）−３−［２−メチル−３−（３−ピリジルメチ
ル）−1H−インドール−４−イル］−２−プロペン酸ベ
ンジル （Ｅ）−３−［２−メチル−1H−インドール−４−イ
ル］−２−プロペン酸ベンジル（4.75g）およびピリジ
ン−３−カルボキシアルデヒド（2.10g）のジクロロメ
タン（45ml）中溶液を、トリエチルシラン（7.82ml）の
トリフルオロ酢酸（40ml）中０℃攪拌溶液に対して１滴
ずつ加えた。溶液を攪拌し、室温まで温度を45分間上昇
させた後、蒸発させた。残留物をジクロロメタンと希ア
ンモニア水溶液とに分配した。水性層をジクロロメタン
で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し且つ乾燥させた
（MgSO4）。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上の
クロマトグラフィーによって分離した。ジクロロメタン
による溶離は不純物を生じ、ジクロロメタン／メタノー
ル（19:1）によって更に溶離して純粋な生成物を生じ
た。生成物画分を蒸発させ、そして残留物をエーテルに
よって粉末化して、標題化合物（2.19g）を生成した。
m.p.180〜182℃。
Rf.0.35（SS1）。
δ（CDCl3）:2.43（3H,s）,4.21（2H,s）,5.21（2H,
s）,6.30（1H,d）,7.01〜7.11（2H,m）,7.28〜7.42（8
H,m）,8.19（1H,d）,8.22（1H,s）,8.38（2H,s）。
製造例12 （Ｅ）−３−［３−（ジメチルアミノメチル）−２−メ
チル−1H−インドール−５−イル］−２−プロペン酸ベ
ンジル ジメチルアミン（メチル化酒精中33％溶液3.35ml）
を、（Ｅ）−３−（２−メチル−1H−インドール−５−
イル）−２−プロペン酸ベンジル（6.50g）の酢酸（14m
l）およびテロラヒドロフラン（15ml）の混合物中０℃
攪拌混合物に対して加えた後、ホルムアルデヒド（40％
水溶液1.75ml）を１滴ずつ加えた。混合物を室温で３時
間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。水性層のpHが約
９になるまで2N水酸化ナトリウムを攪拌しながら１滴ず
つ加えた。混合物を濾過し、残留物を水で、続いて酢酸
エチルで洗浄した後、乾燥させて標題化合物（6.58g）
を生成した。
m.p.174〜177℃。
実測値:C,75.85;H,6.83;N,7.53。
C22H24N2O2の計算値:C,75.83;H,6.94;N,8.04％。
製造例13 （Ｅ）−３−［３−（ジメチルアミノメチル）−２−メ
チル−1H−インドール−４−イル］−２−プロペン酸ベ
ンジル （Ｅ）−３−（２−メチル−1H−インドール−４−イ
ル）−２−プロペン酸ベンジル（6.20g）を、製造例12
の方法にしたがって、酢酸（13ml）およびテトラヒドロ
フラン（15ml）中においてジメチルアミン（メチル化酒
精中33％溶液3.2ml）およびホルムアルデヒド（40％水
溶液1.68ml）で処理して、標題化合物を泡（7.45g）と
して生成した。
Rf.0.3（SS3）。
δ（CDCl3）:2.25（6H,s）,2.37（3H,s）,3.49（2H,
s）,5.28（2H,s）,6.48（1H,d）,7.07（1H,dd）,7.22〜
7.44（7H,m）,8.08（1H,s）,9.07（1H,d）。
製造例14 （Ｅ）−３−［３−（1H−イミダゾール−４−イルメチ
ル）−２−メチル−1H−インドール−５−イル］−２−
プロペン酸ベンジル （Ｅ）−３−［３−（ジメチルアミノメチル）−２−
メチル−1H−インドール−５−イル］−２−プロペン酸
ベンジル（7.65g）およびイミダゾール（1.64g）の乾燥
ジオキサン（50ml）中混合物を還流下で４時間加熱し
た。溶液を冷却し、濾過し、そして蒸発させた。残留物
を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（19:1）
を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって分
離した。生成物画分の蒸発およびエーテルによる残留物
の粉末化は、標題化合物（4.85g）を生成した。
m.p.120〜122℃。
実測値:C,74.43;H,5.70;N,11.25。
C23H21N3O2の計算値:C,74.37;H,5.70;N,11.32％。
製造例15 （Ｅ）−３−［３−（1H−イミダゾール−１−イルメチ
ル）−２−メチル−1H−インドール−４−イル］−２−
プロペン酸ベンジル （Ｅ）−３−［３−（ジメチルアミノメチル）−２−
メチル−1H−インドール−４−イル］−２−プロペン酸
ベンジル（7.45g）およびイミダゾール（1.75g）のキシ
レン（50ml）中混合物を還流下で６時間加熱し、その溶
液を蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタ
ン／メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーによって分離した。生成物画分の蒸発およびエーテ
ルによる残留物の粉末化は、標題化合物（3.85g）を生
成した。
m.p.207〜208.5℃。
実測値:C,74.48;H,5.64;N,11.31。
C23H21N3O2の計算値:C,74.37;H,5.70;N,11.32％。
製造例16 ５−ニトロ−３−（３−ピリジルメチル）−1H−インド
ール−１−プロパン酸メチル 水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（メタノール
中40％溶液0.8ml）を、５−ニトロ−３−（３−ピリジ
ルメチル）−1H−インドール（7.34g）およびアクリル
酸メチル（3.0g）のジオキサン（140ml）中攪拌混合物
に対して加え、得られた溶液を75分間攪拌した後、蒸発
させた。残留物を水と酢酸エチルとに分配した。水性層
を分離し且つ酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、
水で洗浄し、そして乾燥させた（Na2SO4）。溶媒の蒸発
は固体を生じ、それを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化
して、標題化合物（7.33g）を生成した。
m.p.101〜102℃。
実測値:C,63.85;H,4.86;N,12.37。
C18H17N3O4の計算値:C,63.71;H,5.05;N,12.38％。
以下の化合物を同様に製造した。
製造例17 ５−ニトロ−３−（３−ピリジル）−1H−インドール−
１−ブタン酸エチル ５−ニトロ−３−（３−ピリジル）−1H−インドール
（0.60g）を、水素化ナトリウム（鉱油中60％分酸液0.1
1g）の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（10ml）の室温
の攪拌懸濁液に対して少量ずつ加え、混合物を30分間攪
拌した。４−ブロモブタン酸エチル（0.40g）を加え、
混合物を18時間攪拌した。水素化ナトリウム（60％分酸
液0.11g）を更に加え、混合物を30分間攪拌した後、更
に４−ブロモブタン酸エチル（0.40g）を加えた。攪拌
を更に４時間続けた後、混合物を酢酸エチルと水とに分
配した。有機層を分離し、水で２回洗浄し、そして乾燥
させた（MgSO4）。溶媒を蒸発させ、そしてジクロロメ
タン／メタノール（100:1）を溶離剤として用いるクロ
マトグラフィーによって残留物を分離した。生成物画分
を合わせ且つ蒸発させ、残留物をエーテルによって粉末
化して、標題化合物（0.51g）を生成した。
m.p.76〜78℃。
実測値:C,64.92;H,5.48;N,11.95。
C19H19N3O4の計算値:C,64.58;H,5.42;N,11.89％。
製造例18 ５−ニトロ−３−（３−ピリジル）−1H−インドール−
１−プロパン酸メチル 水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（メタノール
中40％溶液0.17ml）を、５−ニトロ−３−（３−ピリジ
ル）−1H−インドール（0.95g）およびアクリル酸メチ
ル（0.41g）の、テトラヒドロフラン（10ml）およびジ
オキサン（15ml）の混合物中攪拌懸濁液に対して加え、
混合物を室温で２時間攪拌した。メタノール（10ml）を
加えて透明溶液を生じた後、アクリル酸メチル（0.41
g）および水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム溶液
（0.17ml）を更に加え、攪拌を更に18時間続けた。カリ
ウムｔ−ブトキシド（100mg）を加え、攪拌を更に６時
間続け、溶液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水と
に分配し、有機層を分離し且つ乾燥させた（MgSO4）。
溶媒の蒸発は固体を生じ、それをジクロロメタン／ヘキ
サンから結晶化させて、標題化合物（0.48g）を生成し
た。
m.p.123〜125℃。
実測値:C,62.85;H,4.62;N,12.91。
C17H15N3O4の計算値:C,62.76;H,4.65;N,12.92％。
製造例19 ３−（４−フルオロフェニルメチル）−５−ニトロ−1H
−インドール−１−プロパン酸メチル 臭化テトラブチルアンモニウム（0.262g）およびカリ
ウムｔ−ブトキシド（100mg）を、３−（４−フルオロ
フェニルメチル）−５−ニトロ−1H−インドール（2.20
g）およびアクリル酸メチル（0.84g）のジオキサン（30
ml）中攪拌溶液に対して加え、溶液を室温で66時間攪拌
した。追加の量のアクリル酸メチル（0.5g）、臭化テト
ラブチルアンモニウム（262mg）およびカリウムｔ−ブ
トキシド（100mg）を加え、攪拌を更に５時間続けた。
溶液を水中に注加し、混合物をエーテルで２回抽出し
た。合わせたエーテル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ
（Na2SO4）、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤とし
てヘキサン／ジクロロメタン（1:4）を用いるシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーによって分離した。生成物画
分を合わせ且つ蒸発させて、標題化合物をガム（1.90
g）として生成した。
実測値:C,64.43;H,4.39;N,7.65。
C19H17FN2O4の計算値:C,64.03;H,4.81;N,7.86％。
製造例20 ５−ニトロ−1H−インドール−１−プロパン酸メチル 製造例19の方法にしたがって、カリウムｔ−ブトキシ
ド（0.258g）および臭化テトラブチルアンモニウムの存
在下において５−ニトロインドール（3.0g）とアクリル
酸メチル（2.29g）とを反応させて、標題化合物（3.0
g）を生成した。
m.p.97〜99℃。
実測値:C,57.86;H,4.84;N,10.78。
C12H12N2O4の計算値:C,58.06;H,4.87;N,11.28％。
製造例21 ５−（２−カルボキシエチル）−３−（1H−イミダゾー
ル−１−イルメチル）−２−メチル−1H−インドール−
１−プロパン酸メチル （Ｅ）−３−［３−（1H−イミダゾール−１−イルメ
チル）−１−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−
メチル−1H−インドール−５−イル］−２−プロペン酸
ベンジル（2.0g）のテトラヒドロフラン（40ml）中溶液
を、炭素上10％パラジウム（0.20g）の存在下において
室温および4.5気圧で、反応が完了するまで（５時間）
水素化した。混合物を濾過し、残留物を酢酸エチルで洗
浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させ、残留物を
エーテルによって粉末化して、標題化合物（1.52g）を
生成した。
m.p.134〜137℃。
実測値:C,65.31;H,6.35;N,10.70。
C20H23N3O4の計算値:C,65.02;H,6.28;N,11.38％。
製造例22 ４−（２−カルボキシエチル）−３−（1H−イミダゾー
ル−１−イルメチル）−２−メチル−1H−インドール−
１−プロパン酸メチル 製造例21の方法にしたがって、（Ｅ）−３−［３−
（1H−イミダゾール−１−イルメチル）−１−（２−メ
トキシカルボニルエチル）−２−メチル−1H−インドー
ル−４−イル］−２−プロペン酸ベンジル（1.40g）を
炭素上10％パラジウム（0.15g）の存在下において水素
化して、標題化合物（0.82g）を生成した。
m.p.136〜138℃。
δ（DMSOd6）:2.34（2H,t）,2.57（3H,s）,2.74（2H,
t）,2.96（2H,t）,3.54（3H,s）,4.40（2H,t）,5.32（2
H,s）,6.78（1H,d）,6.82（1H,s）,6.90（1H,s）,6.98
（1H,dd）,7.29（1H,d）,7.43（1H,s）。
製造例23 １−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−（３−ピ
リジルメチル）−1H−インドール−５−プロパン酸ｔ−
ブチル （Ｅ）−３−［１−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−３−（３−ピリジルメチル）−1H−インドール−
５−イル］−２−プロペン酸ｔ−ブチル（7.86g）、炭
素上10％パラジウム（0.70g）およびギ酸アンモニウム
（5.60g）の、メタノール（40ml）およびテトラヒドロ
フラン（40ml）の混合物中混合物を60℃で３時間攪拌し
た後、冷却した。混合物を濾過し、残留物をメタノール
で洗浄した。濾液および洗液を合わせ且つ蒸発させ、残
留物を水とエーテルとに分配した。有機層を分離し、水
性層をエーテルで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄
し、そして乾燥させた（MgSO4）。溶媒の蒸発は、標題
化合物を油（7.80g）として生成した。
実測値:C,70.51;H,6.98;N,6.54。
C25H30N2O4の計算値:C,71.06;H,7.16;N,6.63％。
製造例24 １−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−（３−ピ
リジルメチル）−1H−インドール−４−プロパン酸ｔ−
ブチル 製造例23の方法にしたがって、（Ｅ）−３−［１−
（２−メトキシカルボニルエチル）−３−（３−ピリジ
ルメチル）−1H−インドール−４−イル］−２−プロペ
ン酸ｔ−ブチル（5.15g）を、炭素上10％パラジウム
（0.50g）およびギ酸アンモニウム（7.71g）によって処
理して、標題化合物（4.67g）を生成した。
m.p.80〜82℃。
実測値:C,71.43;H,7.06;N,6.35。
C25H30N2O4の計算値:C,71.06;H,7.16;N,6.63％。
製造例25 ５−（２−カルボキシエチル）−３−（３−ピリジルメ
チル）−1H−インドール−１−プロパン酸メチル トリフルオロ酢酸（15ml）を、１−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−３−（３−ピリジルメチル）−1H−
インドール−５−プロパン酸ｔ−ブチル（7.60g）の乾
燥ジクロロメタン（100ml）中の室温の攪拌溶液に対し
て加え、攪拌を18時間続けた。溶液を蒸発させ、残留物
をトルエンと一緒に共沸させた後、酢酸エチル中に溶解
させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液を、水性層のpHが４
〜５になるまで振とうしながら徐々に加えた。次に、有
機層を分離し、水で洗浄し、そして乾燥させた（MgS
O4）。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルによって粉末
化して、標題化合物（5.70g）を生成した。
m.p.108〜110℃。
実測値:C,68.80;H,6.16;N,7.57％。
C21H22N2O4の計算値:C,68.83;H,6.05;N,7.65％。
以下の化合物を、対応するｔ−ブチルエステルから同
様に製造した。
製造例26 ５−（２−カルボキシエチル）−２−メチル−３−（３
−ピリジルメチル）−1H−インドール−１−プロパン酸
メチル （Ｅ）−３−［１−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−メチル−３−（３−ピリジルメチル）−1H−
インドール−５−イル］−２−プロペン酸（2.02g）、
炭素上10％パラジウム（0.20g）およびギ酸アンモニウ
ム（1.68）の、メタノール（20ml）およびテトラヒドロ
フラン（20ml）中混合物を60℃で４時間加熱した後、冷
却し、そして濾過した。残留物をメタノールで洗浄し、
濾液および洗液を合わせ且つ蒸発させた。残留物を希酢
酸によって粉末化してガム状固体を生じた。固体を濾去
し且つエーテルと一緒に沸騰させて、標題化合物を結晶
性固体（1.79g）として生成した。
m.p.144〜146℃。
実測値:C,69.60;H,6.20;N,7.16。
C22H24N2O4の計算値:C,69.45;H,6.36;N,7.37％。
製造例27 ４−（２−カルボキシエチル）−２−メチル−３−（３
−ピリジルメチル）−1H−インドール−１−プロパン酸
メチル 製造例26の方法にしたがって、１−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−２−メチル−３−（３−ピリジルメ
チル）−1H−インドール−１−プロパン酸ベンジル（6.
45g）を、炭素上パラジウム（0.65g）およびギ酸アンモ
ニウム（8.90）によって処理して、標題化合物（3.76
g）を生成した。
m.p.165〜167℃。
実測値:C,69.43;H,6.42;N,7.37。
C22H24N2O4の計算値:C,69.45;H,6.36;N,7.37％。
製造例28 ５−（２−ベンジルオキカルボニルアミノエチル）−３
−（1H−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル
−1H−インドール−１−プロパン酸メチル ジフェニルホスホリルアジド（0.744g）を、５−（２
−カルボキシエチル）−３−（1H−イミダゾール−１−
イルメチル）−２−メチル−1H−インドール−１−プロ
パン酸メチル（1.0g）およびトリエチルアミン（0.274
g）の乾燥ジオキサン（5ml）の50℃混合物に対して加え
た。次に、溶液を100℃で１時間加熱して透明な溶液を
生じた。ベンジルアルコール（0.352g）を加え、溶液を
100℃で更に20時間加熱した後、蒸発させた。残留物を
酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液とに分配した。有機
層を分離し、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた（Mg
SO4）。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジク
ロロメタン／メタノール（97:3）を用いるシリカゲル上
のクロマトグラフィーによって残留物を分離した。生成
物画分を合わせ且つ蒸発させて、標題化合物をガム（0.
41g）として生成した。
実測値:C,68.12;H,6.41;N,11.23。
C27H30N4O4の計算値:C,68.33;H,6.37;N,11.81％。
下記の化合物を、ベンジルアルコールかまたはｔ−ブ
タノールを用いて同様に製造した。
製造例29 ５−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２
−メチル−３−（３−ピリジルメチル）−1H−インドー
ル−１−プロパン酸メチル ジフェニルホスホリルアジド（3.99g）を、５−（２
−カルボキシエチル）−２−メチル−３−（３−ピリジ
ルメチル）−1H−インドール−１−プロパン酸メチル
（5.00g）およびトリエチルアミン（1.46g）の乾燥ｔ−
ブタノール（30ml）中攪拌混合物に対して加え、混合物
を100℃で18時間加熱した後、蒸発させた。残留物をジ
クロロメタン中に溶解させ、そして溶液を水で２回洗浄
し且つ乾燥させた（MgSO4）。溶媒を蒸発させ、残留物
をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって分離し
た。ジクロロメタンによる溶離および生成物画分の蒸発
は、標題化合物をガム（4.51g）として生成した。
Rf.0.35（SS4）。
δ（CDCl3）:1.42（9H,s）,2.37（3H,s）,2.73（2H,
t）,2.82（2H,t）,3.36（2H,m）,3.68（3H,s）,4.05（2
H,s）,4.39（2H,t）,4.50（1H,br）,7.00（1H,d）,7.10
〜7.25（3H,m）,7.41（1H,d）,8.39（1H,d）,8.50（1H,
s）。
製造例30 ４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２
−メチル−３−（３−ピリジルメチル）−1H−インドー
ル−１−プロパン酸メチル 製造例29に記載のように、４−（２−カルボキシエチ
ル）−２−メチル−３−（３−ピリジルメチル）−1H−
インドール−１−プロパン酸メチル（3.70g）を、ジフ
ェニルホスホリルアジド（2.95g）、トリエチルアミン
（1.08g）およびｔ−ブタノール（30ml）によって処理
して、標題化合物を油（3.46g）として生成した。
Rf.0.5（SS2）。
δ（CDCl3）:1.44（9H,s）,2.37（3H,s）,2.77（2H,
t）,2.87（2H,t）,3.23（2H,m）,3.68（3H,s）,4.28（2
H,s）,4.45（2H,t）,4.53（1H,br）,6.82（1H,d）,7.10
〜7.13（2H,m）,7.21（1H,d）,7.29（1H,d）,8.38〜8.4
2（2H,m）。
製造例31 ５−アミノ−３−（３−ピリジルメチル）−1H−インド
ール−１−プロパン酸メチル ５−ニトロ−３−（３−ピリジルメチル）−1H−イン
ドール−１−プロパン酸メチル（1.20g）および炭素上1
0％パラジウム（120mg）のメタノール（75ml）中混合物
を、50℃および4.5気圧で、還元反応が完了するまで
（２時間）水素化した。混合物を濾過し、触媒をメタノ
ールで十分に洗浄した。濾液および洗液を合わせ且つ蒸
発させて、標題化合物を油（1.05g）として生成した。
Rf.0.2（SS2）。
δ（CDCl3）:2.76（2H,t）,3.45（2H,br）,3.63（3H,
s）,3.98（2H,s）,4.32（2H,t）,6.65〜6.68（1H,dd）,
6.72（1H,d）,6.77（1H,s）,7.11（1H,d）,7.14〜7.18
（1H,m）,7.48〜7.51（1H,m）,8.42〜8.44（1H,m）,8.5
6（1H,d）。
以下の化合物を油として同様に製造した。
製造例32 ５−（２−アミノエチル）−３−（1H−イミダゾール−
１−イルメチル）−２−メチル−1H−インドール−１−
プロパン酸メチル ５−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）
−３−（1H−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メ
チル−1H−インドール−１−プロパン酸メチル（0.57
g）のテトラヒドロフラン（50ml）中溶液を、炭素上10
％パラジウム（50mg）の存在下において室温および圧力
4.5気圧で20時間水素化した。混合物を濾過し、残留物
をメタノールで洗浄した。濾液および洗液を合わせ且つ
蒸発させてガムを生じ、それをシリカゲル上のクロマト
グラフィーによって分離した。ジクロロメタン／メタノ
ール（19:1）によって溶離して不純物を生じた後、ジク
ロロメタン／メタノール/0.880アンモニア溶液（95:5:
1）によって更に溶離して純粋な生成物を生じた。生成
物画分を蒸発させて、標題化合物をガム（0.325g）とし
て生成した。
Rf.0.4（SS3）。
生成物を更に別の反応に直接用いた。
製造例33 ４−（２−アミノエチル）−３−（1H−イミダゾール−
１−イルメチル）−２−メチル−1H−インドール−１−
プロパン酸メチル ４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）
−３−（1H−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メ
チル−1H−インドール−１−プロパン酸メチル（0.50
g）を、炭素上10％パラジウム（100mg＋24時間および48
時間後に更に50mgずつ）存在下のテトラヒドロフラン
（20ml）中において72時間水素化した後、製造例32に記
載のように処理して、標題化合物をガム（0.20g）とし
て生成した。
Rf.0.15（SS3）。
δ（CDCl3）:1.70（2H,br）,2.47（3H,s）,2.81（2H,
t）,2.88（4H,s）,3.70（3H,s）,4.48（2H,t）,5.37（2
H,s）,6.86（1H,s）,6.95（1H,d）,7.04（1H,s）,7.17
（1H,m）,7.24（1H,d）,7.42（1H,s）。
製造例34 ５−（２−アミノエチル）−３−（３−ピリジルメチ
ル）−1H−インドール−１−プロパン酸メチル トリフルオロ酢酸（5ml）を、５−（２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノエチル）−３−（３−ピリジルメチ
ル）−1H−インドール−１−プロパン酸メチル（5.0g）
の乾燥ジクロロメタン（50ml）中攪拌溶液に対して加え
且つ３時間攪拌した。次に、トリフルオロ酢酸を更に5m
l加え、攪拌を更に２時間続けた。溶液を蒸発させ、残
留物をジクロロメタンと希アンモニア水溶液とに分配し
た。水性層を分離し且つジクロロメタンで抽出した。有
機層を合わせ且つ蒸発させた。水（約50ml）を加えた
後、pHを約４に調整するように十分な酢酸を加えた。溶
液を酢酸エチルで２回洗浄した後、濃アンモニア水溶液
によって塩基性にした。混合物をジクロロメタンによっ
て２回抽出し、合わせた抽出液を乾燥させ（MgSO4）且
つ蒸発させて、標題化合物をガム（2.51g）として生成
した。
Rf.0.15（SS3）。
δ（CDCl3）:1.39（2H,s）,2.80〜2.86（4H,m）,2.98
（2H,t）,3.67（3H,s）,4.08（2H,s）,4.42（2H,t）,6.
83（1H,s）,7.08（1H,d）,7.20（1H,m）,7.27〜7.29（2
H,m）,7.54（1H,d）,8.45（1H,d）,8.59（1H,s）。
以下の化合物を同様に製造した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０９ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０９ (72)発明者 ダック，ケヴィン・ネイル イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者 ディッキンソン，ロジャー・ピーター イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者 スティール，ジョン イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） （式中、R1はＨ、若しくはC1〜C4アルキルであるか、場
    合によりC1〜C4アルキルから独立して選択される最大３
    個までの置換基によって置換されたフェニル、若しくは
    場合によりC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲ
    ンおよびCF3から独立して選択される最大３個までの置
    換基によって置換されたフェニルであるか、または１−
    イミダゾリル、３−ピリジル若しくは４−ピリジルであ
    り； R2はＨまたはC1〜C4アルキルであり； R3はSO2R4またはCOR4であり、ここにおいてR4はC1〜C6
    アルキル、C1〜C3ペルフルオロアルキル（CH2）ｐ、C3
    〜C6シクロアルキル（CH2）ｐ、アリール（CH2）ｐまた
    はヘテロアリール（CH2）ｐであり、ｐは０、１または
    ２であり、或いはR4はNR5R6であってよく、ここにおい
    てR5はＨまたはC1〜C4アルキルであり且つR6はC1〜C6ア
    ルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはアリールであり、
    或いはR5およびR6が、それらが結合している窒素原子と
    一緒に、場合により炭素−炭素二重結合またはＯ、Ｓ、
    NH、Ｎ（C1〜C4アルキル）およびＮ（C1〜C5アルカノイ
    ル）から選択される更に別のヘテロ原子結合を含んでい
    てよい５〜７員複素環式環を形成し； ＸはCH2または直接結合であり、但し、R1が１−イミダ
    ゾリルである場合、ＸはCH2であるという条件付きであ
    り； ｍは２または３であり、 ｎは０、１または２であり、 そしてここにおいて、基（CH2）nNHR3は、ｎが０または
    １である場合、５位に結合しており、或いはｎが２であ
    る場合、５位または４位に結合している） を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩、若し
    くはアルキルエステル、シクロアルキルアルキルエステ
    ル、アラルキルエステル、アルカノイルオキシアルキル
    エステル、シクロアルカノイルオキシアルキルエステ
    ル、アロイルオキシアルキルエステル、アルコキシカル
    ボニルオキシアルキルエステル、アリールエステルおよ
    びシクロアルキルエステルからなる群から選択される生
    体分解性エステル。
  2. 【請求項２】R1が、場合により置換されたフェニルまた
    はピリジルであり、R2はＨであり、R3はSO2R4（式中、R
    4は、場合により置換されたフェニルである）であり、
    ＸはCH2であり、ｍは２であり、ｎは０または２であ
    り、そして（CH2）nNHR3を５位に結合している請求項１
    に記載の化合物、薬学的に許容しうる塩または生体分解
    性エステル。
  3. 【請求項３】R1がピリジルであり、R2はＨであり、R3は
    SO2R4（式中、R4は、場合により置換されたフェニルで
    ある）であるかまたはR3はCOR4（式中、R4はアルキルで
    ある）であり、ＸはCH2であり、ｍは２であり、ｎは２
    であり、そして（CH2）nNHR3を４位に結合している請求
    項１に記載の化合物、薬学的に許容しうる塩または生体
    分解性エステル。
  4. 【請求項４】R1が４−フルオロフェニルであり、R3は４
    −アリールスルホニルであり、ＸはCH2であり、ｍは２
    であり、ｎは０であり、そして（CH2）nNHR3を５位に結
    合している、或いはR1がピリジンであり、R3は３−メチ
    ルブタノイルであり、ＸはCH2であり、ｍは２であり、
    ｎは２であり、そして（CH2）nNHR3を４位に結合してい
    る請求項１に記載の化合物、薬学的に許容しうる塩また
    は生体分解性エステル。
  5. 【請求項５】化合物 （ｉ） ５−［２−（４−フルオロフェニルスルホニ
    ル）アミノ）エチル］−３−（３−ピリジルメチル）−
    1H−インドール−１−プロパン酸メチル； （ii） ５−（（４−フルオロフェニルスルホニル）ア
    ミノ）−３−（1H−イミダゾール−１−イルメチル）−
    1H−インドール−１−プロパン酸メチル； （iii） ５−（（４−フルオロフェニルスルホニル）
    アミノ）−３−（1H−イミダゾール−１−イルメチル）
    −２−メチル−1H−インドール−１−プロパン酸メチ
    ル； （iv） ５−（（４−フルオロフェニルスルホニル）ア
    ミノ）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−1H−イ
    ンドール−１−プロパン酸メチル； （ｖ） ５−（（４−クロロフェニルスルホニル）アミ
    ノ）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−1H−イン
    ドール−１−プロパン酸メチル； （vi） ５−（（４−クロロフェニルスルホニル）アミ
    ノ）−３−（３−ピリジル）−1H−インドール−１−プ
    ロパン酸メチル； （vii） ５−（（４−クロロフェニルスルホニル）ア
    ミノ）−３−（３−ピリジル）−1H−インドール−１−
    ブタン酸エチル； （viii） ５−（（４−フルオロフェニルスルホニル）
    アミノ）−３−（３−ピリジルメチル）−1H−インドー
    ル−１−プロパン酸メチル； （ix） ５−（（４−フルオロフェニルスルホニル）ア
    ミノ）−３−（３−ピリジルメチル）−1H−インドール
    −１−ブタン酸メチル； （ｘ） ５−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニ
    ル）アミノ）エチル］−３−（1H−イミダゾール−１−
    イルメチル）−２−メチル−1H−インドールプロパン酸
    メチル； （xi） ４−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニ
    ル）アミノ）エチル］−３−（1H−イミダゾール−１−
    イルメチル）−２−メチル−1H−インドールプロパン酸
    メチル； （xii） ５−［２−（（４−フルオロフェニルスルホ
    ニル）アミノ）エチル］−３−（３−ピリジルメチル）
    −1H−インドールプロパン酸メチル； （xiii） ５−［２−（ジメチルアミノスルホニル）ア
    ミノ）エチル］−３−（３−ピリジルメチル）−1H−イ
    ンドールプロパン酸メチル； （xiv） ５−［２−（３−メチルブタノイルアミノ）
    エチル］−３−（３−ピリジルメチル）−1H−インドー
    ルプロパン酸メチル； （xv） ４−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニ
    ル）アミノ）エチル］−３−（３−ピリジルメチル）−
    1H−インドールプロパン酸メチル； （xvi） ４−［２−（（ジメチルアミノスルホニル）
    アミノ）エチル］−（３−ピリジルメチル）−1H−イン
    ドールプロパン酸メチル； （xvii） ４−［２−（（３−メチルブタノイル）アミ
    ノ）エチル］−３−（３−ピリジルメチル）−1H−イン
    ドールプロパン酸メチル； （xviii） ５−［２−（（４−フルオロフェニルスル
    ホニル）アミノ）エチル］−３−（３−ピリジルメチ
    ル）−２−メチル−1H−インドールプロパン酸メチル； （xix） ５−［２−（（４−ヨードフェニルスルホニ
    ル）アミノ）エチル］−３−（３−ピリジルメチル）−
    ２−メチル−1H−インドールプロパン酸メチル； （xx） ５−［２−（（４−トリフルオロメチルフェニ
    ルスルホニル）アミノ）−３−（３−ピリジルメチル）
    −２−メチル−1H−インドールプロパン酸メチル； （xxi） ４−［２−（（４−フルオロフェニルスルホ
    ニル）アミノ）エチル］−３−（３−ピリジルメチル）
    −２−メチル−1H−インドールプロパン酸メチル； （xxii） ５−［４−クロロフェニルスルホニル）アミ
    ノ］−1H−インドールプロパン酸メチル； （xxiii） ５−［４−フルオロフェニルスルホニル）
    アミノ］−1H−インドールプロパン酸メチル； （xxiv） ５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３
    −［（４−フルオロフェニル）メチル］−1H−インドー
    ルプロパン酸メチル； （xxv） ３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−
    ５−［（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）
    アミノ］−1H−インドールプロパン酸メチル； （xxvi） ３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−
    ５−［（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−
    1H−インドールプロパン酸メチル； （xxvii） ３−［（４−フルオロフェニル）メチル］
    −５−［（４−メチルフェニルスルホニル）アミノ］−
    1H−インドールプロパン酸メチル； （xxviii） ５−［［（２−シクロプロピル）アセチ
    ル］アミノ］エチル−３−（３−ピリジルメチル））−
    1H−インドール−１−プロパン酸メチル； （xxix） ５−［（４−フルオロフェニル）スルホニ
    ル］アミノ−３−（３−ピリジルメチル）−1H−インド
    ール−１−プロパン酸； （xxx） ５−［（４−フルオロフェニルスルホニル）
    アミノ］−３−（1H−イミダゾール−１−イルメチル）
    −1H−インドール−１−プロパン酸； （xxxi） ５−［（４−フルオロフェニルスルホニル）
    アミノ］−３−（1H−イミダゾール−１−イルメチル）
    −２−メチル−1H−インドール−１−プロパン酸； （xxxii） ５−［（４−フルオロフェニルスルホニ
    ル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニルメチル）−
    1H−インドール−１−プロパン酸； （xxxiii） ５−［（４−クロロフェニルスルホニル）
    アミノ］−３−（４−フルオロフェニルメチル）−1H−
    インドール−１−プロパン酸； （xxxiv） ５−［（４−クロロフェニルスルホニル）
    アミノ］−３−（３−ピリジル）−1H−インドール−１
    −プロパン酸； （xxxv） ５−［（４−クロロフェニルスルホニル）ア
    ミノ］−３−（３−ピリジル）−1H−インドール−１−
    ブタン酸； （xxxvi） ５−［（４−フルオロフェニルスルホニ
    ル）アミノ］−３−（３−ピリジルメチル）−1H−イン
    ドール−１−ブタン酸； （xxxvii） ５−［２−（（４−フルオロフェニルスル
    ホニル）アミノ）エチル］−３−（1H−イミダゾール−
    １−イルメチル）−２−メチル−1H−インドール−１−
    プロパン酸； （xxxviii） ４−［２−（（４−フルオロフェニルス
    ルホニル）アミノ）エチル］−３−（1H−イミダゾール
    −１−イルメチル）−２−メチル−1H−インドール−１
    −プロパン酸； （xxxix） ５−［２−（（４−フルオロフェニルスル
    ホニル）アミノ）エチル］−３−（３−ピリジルメチ
    ル）−1H−インドール−１−プロパン酸； （xl） ５−［２−（（メチルスルホニル）アミノ）エ
    チル］−３−（３−ピリジルメチル）−1H−インドール
    −１−プロパン酸； （xli） ５−［２−（（ジメチルアミノスルホニル）
    アミノ）］−３−（３−ピリジルメチル）−1H−インド
    ール−１−プロパン酸； （xlii） ５−［２−（（３−メチルブタノイル）アミ
    ノ）エチル］−３−（３−ピリジルメチル）−1H−イン
    ドール−１−プロパン酸； （xliii） ５−［２−（（シクロプロピルアセチル）
    アミノ）エチル］−３−（３−ピリジルメチル）−1H−
    インドール−１−プロパン酸； （xliv） ４−［２−（（４−フルオロフェニルスルホ
    ニル）アミノ）エチル］−３−（３−ピリジルメチル）
    −1H−インドール−１−プロパン酸； （xlv） ５−［２−（（ジメチルアミノスルホニル）
    アミノ）エチル］−３−（３−ピリジルメチル）−1H−
    インドール−１−プロパン酸； （xlvi） ５−［２−（（３−メチルブタノイル）アミ
    ノ）エチル］−３−（３−ピリジルメチル）−1H−イン
    ドール−１−プロパン酸； （xlvii） ５−［２−（（４−フルオロフェニルスル
    ホニル）アミノ）エチル］−３−（３−ピリジルメチ
    ル）−２−メチル−1H−インドール−１−プロパン酸； （xlviii） ５−［２−（（４−ヨードフェニルスルホ
    ニル）アミノ）エチル］−３−（３−ピリジルメチル）
    −２−メチル−1H−インドール−１−プロパン酸； （il） ５−［２−（（４−トリフルオロメチルフェニ
    ルスルホニル）アミノ）エチル］−３−（３−ピリジル
    メチル）−２−メチル−1H−インドール−１−プロパン
    酸； （ｌ） ４−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニ
    ル）アミノ）エチル］−３−（３−ピリジルメチル）−
    ２−メチル−1H−インドール−１−プロパン酸； （li） ５−［（４−クロロフェニルスルホニル）アミ
    ノ］−1H−インドール−１−プロパン酸； （lii） ５−［（４−フルオロフェニルスルホニル）
    アミノ］−1H−インドール−１−プロパン酸； （liii） ３−（４−フルオロフェニル）メチル−５
    ［（フェニルスルホニル）アミノ］−1H−インドール−
    １−プロパン酸； （liv） ３−（４−フルオロフェニル）メチル−５
    ［（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）アミ
    ノ］−1H−インドール−１−プロパン酸； （lv） ３−（４−フルオロフェニル）メチル−５
    ［（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−1H−
    インドール−１−プロパン酸； （lvi） ３−（４−フルオロフェニル）メチル−５
    ［（４−メチルフェニルスルホニル）アミノ］−1H−イ
    ンドール−１−プロパン酸； （lvii） ５［（４−フルオロフェニル）スルホニル］
    アミノ−2,3−ジメチル−1H−インドール−１−プロパ
    ン酸 のいずれか一つまたはその薬学的に許容しうる塩。
  6. 【請求項６】放射性標識されている請求項１〜５のいず
    れか１項に記載の化合物、塩またはエステル。
  7. 【請求項７】式（Ｉ）を有する化合物を、 式（II） （式中、R1、R2、R3、ｍ、ｎ、ｐおよびＸは請求項１に
    定義された通りであり且つR7はC1〜C4アルキルである） を有するそれらの低級アルキルエステル前駆物質の加水
    分解によって得る方法。
  8. 【請求項８】R1＝ＨおよびＸ＝CH2である式（Ｉ）を有
    する化合物を得る方法であって、R1＝１−イミダゾリル
    およびＸ＝CH2である式（Ｉ）の化合物の触媒による水
    素化 （式中、R2、R3およびR7は上記に定義の通りである） を含む方法。
  9. 【請求項９】R3がSO2R4またはCOR4である式（II）を有
    する化合物を得る方法であって、式（III） （式中、R1、R2、R3、R4、R7、Ｘ、ｍおよびｎは上記に
    定義の通りである） を有するアミンのスルホン化／スルファモイル化または
    アシル化をそれぞれ含む方法。
  10. 【請求項１０】式（II） （式中、R1、R2、R3、ｍ、ｎ、ｐおよびＸは請求項１に
    定義の通りであり且つR7はC1〜C4アルキルである） を有する化合物。
  11. 【請求項１１】式（III） （式中、R1、R2、R3、R4、R7、Ｘ、ｍおよびｎは上記に
    定義の通りである） を有する化合物。
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