JP2625262B2 - 心臓血管系疾患に用いられるベンゼンアルカン酸 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特定のジ置換ベンゼンアルカン酸に関するも
のである。これらの化合物は、トロンボキサン受容体に
おけるトロンボキサンA₂（TXA₂）およびその前駆物質で
あるプロスタグランジンH₂（PGH₂）の作用に選択的に拮
抗しうる。従ってこれらの化合物は、たとえばアテロー
ム性動脈硬化症および不安定狭心症の治療に際して、ま
た経皮経管−冠および大腿−動脈形成術後の急性および
慢性両方の再閉塞を防止するために治療薬として有用で
あり、単独で、または好ましくはトロンボキサンシンテ
ターゼ阻害薬と組み合わせて使用しうる。この組み合わ
せはトロンボキサンA₂が関与する他の多様な疾病状態に
おいて、たとえば心筋梗塞、発作、不整脈、一過性脳虚
血発作、腫瘍転移、末梢血管性疾患、気管支嘆息、腎臓
疾患、シクロスポリン誘導性腎毒性、腎臓同種移植片拒
絶、糖尿病および内毒素ショックの脈管性合併症、外
傷、子かん前症の治療に際して、また冠動脈バイパス形
成術および血液透析に際しても、臨床的有用性が認めら
れる。

欧州特許出願公開第0031954号明細書には、血小板凝
集阻害薬として特定のスルホンアミド置換されたベンゼ
ンアルカン酸が示されている。

本発明の化合物は次式のもの： ならびにそれらの薬剤学的に受容しうる塩類および生物
学的不安定（biolabile）エステルであり、 式中のR¹、R²、R³およびR⁴は、それぞれ独立してＨま
たはC₁−C₄アルキルであり； R⁵は、（CH₂）_mNHSO₂R⁶または（CH₂）_mNHCOR⁶であ
り； R⁶は、C₁−C₆アルキル、C₃−C₆シクロアルキル（所望
によりアリールにより置換されていてもよい）、アリー
ルまたヘテロアリールであり； R⁷は、Ｈ、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ、ハ
ロ、CF₃、OCF₃、CN、CONH₂、およびＳ（Ｏ）_ｎ（C₁−C₄
アルキル）からそれぞれ独立して選ばれる１−３個の置
換基を表し； Ｘは、CH₂、CHCH₃、CH（OH）、Ｃ（OH）CH₃、Ｃ＝C
H₂、CO、またはＯであり； ｍは０または１であり；そして ｎは０、１または２である。

上記の定義において、アリールはフェニルまたはナフ
チルを意味し、ヘテロアリールはフリル、チエニルまた
はピリジルを意味し、いずれの環系も所望によりC₁−C₄
アルキル、C₁−C₄アルコキシ、ハロ、CF₃、OCF₃、およ
びCNからそれぞれ独立して選ばれる１−３個の置換基で
置換されていてもよい。特に指示しない限り、３個以上
の炭素原子を有するアルキルおよびアルコシ基は直鎖ま
たは分枝鎖のいずれであってもよい。ハロはフルオロ、
クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

不斉中心を含む化合物は鏡像異性体およびジアステレ
オ異性体として存在することができ、本発明は分離され
た個々の異性体および異性体混合物を包含する。

本発明には生物学的研究に適した、式（Ｉ）の化合物
の放射性標識誘導体も包含される。

上記定義において生物学的不安定エステルとは、動物
またはヒトに投与した際に体内で式（Ｉ）の化合物に変
換するプロドラッグである、式（Ｉ）の化合物の薬剤学
的に受容しうる生物分解性エステル誘導体を意味する。
式（Ｉ）の化合物の場合、それらの生物学的不安定エス
テル系プロドラッグは、特に経口投与に適した式（Ｉ）
の化合物を提供する際に有利である。個々のエステル形
成基の適正は、一般的なインビボ動物試験またはインビ
トロ酵素加水分解試験により評価することができる。た
とえば最適効果を得るためには、エステルは吸収が完了
したのちに初めて加水分解されることが望ましい。従っ
てエステルは吸収前には消化酵素による早期加水分解に
対して抵抗性でなければならないが、たとえば消化管
壁、血漿または肝臓の酵素により効果的に加水分解され
なければならない。こうして、プロドラッグの経口吸収
後に有効な酸が血流中へ放出される。

適切な生物学的不安定エステルには下記のものが含ま
れる：アルキル、アルカノイルオキシアルキル、シクロ
アルカノイルオキシアルキル、アロイルオキシアルキ
ル、およびアルコキシカルボニルオキシアルキルエステ
ル−−それらのシクロアルキルおよびアリール置換誘導
体を含む−−、アリールエステルおよびシクロアルキル
エステル；これらにおいてアルキル、アルカノイルまた
はアルコキシ基は１−８個の炭素原子を含むことがで
き、また分枝鎖または直鎖のいずれであってもよく、シ
クロアルキル基は３−７個の炭素原子を含むことがで
き、シクロアルカノイル基は４−８個の炭素原子を含む
ことができ、これら両者は所望によりベンゾ縮合してい
てもよく、アリールおよびアロイル基には置換されたフ
ェニル、ナフチルまたはインダニル環系が含まれる。好
ましくは本発明の生物学的不安定エステルはC₁−C₄アル
キルエステルである。より好ましくは、それらはメチ
ル、エチルおよびｔ−ブチルエステルである。

式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容しうる塩類は、無
毒性塩類を供給する塩基により形成されるものである。
その例にはアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、
たとえばナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム
塩、ならびにアミン、たとえばジエチルアミンとの塩が
含まれる。

好ましい一群の式（Ｉ）の化合物は、R¹、R²、R³およ
びR⁴がそれぞれＨであり、R⁵がNHSO₂R⁶であり、かつＸ
がCH₂、CH（CH₃）、COまたはＯであるものである。R⁶は
好ましくはハロまたはCF₃により置換されたフェニル、
極めて好ましくは４−クロロフェニルである。R⁷は好ま
しくはＨ、Ｆ、OCH₃、SO₂CH₃またはCNである。

特に好ましい化合物には下記のものが含まれる： ３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−［２−
［（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホニルアミ
ノ］エチル］ベンゼンプロパン酸； ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノ］エチル］−５−［１−（４−フルオロフェニル）エ
チル］ベンゼンプロパン酸； ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノ］エチル］−５−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ベンゼンプロパン酸； ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノ］エチル］−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼ
ンプロパン酸； ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノ］エチル］−５−（４−メトキシベンゾイル）ベンゼ
ンプロパン酸；および ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノ］エチル］−５−（４−シアノベンゾイル）ベンゼン
プロパン酸。

本発明の他の観点においては、式（Ｉ）の化合物、そ
れらの生物学的不安定エステルおよび薬剤学的に受容し
うる塩類の製造方法が提供される。

１方法においては、式（Ｉ）の化合物は式（II）で表
されるそれらの低級アルキルエステル前駆物質の加水分
解により得られる： 式中のR¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷およびＸは前記において
式（Ｉ）に関して定めたものであり、R⁸はC₁−C₄アルキ
ル、好ましくはメチル、エチルまたはｔ−ブチルであ
る。

この反応は塩基性または酸性条件下で、たとえばそれ
ぞれ過剰のアルカリ、好ましくは水酸化ナトリウムの水
溶液、または過剰の塩酸により、所望により適切な補助
溶剤、たとえばC₁−C₄アルカノール、好ましくはメタノ
ールを用いて、約20℃ないし反応媒質の還流温度におい
て実施しうる。

ある種の一般式（Ｉ）の化合物は、標準的な官能基相
互変換により他の式（Ｉ）の化合物に変換することもで
きる。たとえばR⁷が２−Ｆ、２−C1、４−Ｆまたは４−
C1であり、かつＸがCOである式（Ｉ）の化合物は、適切
な溶剤、たとえばN,N,−ジメチルホルムアミド中で、ま
たは過剰の（C₁−C₄）アルカノール中で、溶剤の沸点ま
での温度においてアルカリ金属アルコキシドで処理する
ことにより、R⁷が２−（C₁−C₄）アルコキシまたは４−
（C₁−C₄）アルコキシである対応する化合物に変換する
ことができる。同じ相互変換は、フルオロまたはクロロ
化合物を過剰のC₁−C₄アルカノール中で、塩基、たとえ
ば炭酸ナトリウムまたはカリウムの存在下に加熱するこ
とによっても実施しうる。

ＸがCOであり、かつR⁷が２−または４−（C₁−C₄）ア
ルキルチオである一般式（Ｉ）の化合物は、R⁷が２−
Ｆ、２−C1、４−Ｆまたは４−C1である対応する化合物
から、適切な溶剤、たとえばN,N,−ジメチルホルムアミ
ドまたはジメチルスルホキシド中で50−150℃の温度に
おいて、アルカリ金属（C₁−C₄）アルキルチオレート塩
で処理することによっても製造しうる。同様にアルカリ
金属（C₁−C₄）アルキルスルフィネートを、溶剤、たと
えばN,N,−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホ
キシド中で50−150℃の温度において使用すると、R⁷が
（C₁−C₄）アルキルスルホニルである対応する式（Ｉ）
の化合物が得られる。

R⁷がSO₂（C₁−C₄）アルキルである式（Ｉ）の化合物
は、R⁷がＳ（C₁−C₄）アルキルである対応する化合物
を、たとえば適切な溶剤、たとえば酢酸中において過酸
化水素で酸化することによっても製造しうる。制御され
た酸化、たとえば酢酸中の化学量論的量の過酸化水素、
または水性メタノール中のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを
用いる酸化により、R⁷がSO（C₁−C₄）アルキルである対
応する式（Ｉ）の化合物が得られる。

R⁷がCONH₂である一般式（Ｉ）の化合物は、好ましく
はR⁷がCNである対応する化合物から、一般に約50℃の温
度において、過酸化水素および水性塩基（たとえば水酸
化ナトリウム）で処理することによっても製造しうる。
補助溶剤としてエタノールを添加することもできる。こ
のアミド生成物をホフマン反応により、すなわち水性ア
ルカリ条件下に次亜塩素酸ナトリウムで処理することに
より、R⁷がNH₂である対応する化合物に変換することが
できる。このアミノ化合物は特定の他の式（Ｉ）の化合
物のための有用な中間体である。たとえばジアゾ化し、
次いで塩化第一銅または臭化第一銅で処理することによ
り、R⁷がそれぞれClおよびBrである対応する生成物が得
られる。あるいはジアゾニウム化合物をヨウ化物塩、た
とえばヨウ化カリウムで処理すると、R⁷がＩである対応
する生成物が得られる。これはR⁷がBrまたはＩである式
（Ｉ）の化合物を得るための好ましい方法である。これ
ら後者の置換基は、他の式（Ｉ）の化合物の製造に関し
てのちに述べる中間段階の幾つかにおいて反応するから
である。

ＸがCOであり、かつR⁷が２−CNまたは４−CNである式
（Ｉ）の化合物は、R⁷が２−Ｆ、２−Cl、４−Ｆまたは
４−Clである対応する化合物を、適切な溶剤、たとえば
N,N,−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシ
ド中で50−150℃の温度において、アルカリ金属シアン
化物で処理することにより得られる。

ＸがCH₂であり、かつR¹、R²、R³、R⁴およびR⁷が前記
に定めたものである式（Ｉ）の化合物は、ＸがCOまたは
CH（OH）である対応する化合物をトリフルオロ酢酸中で
トリエチルシランにより還元することによっても製造し
うる。さらにＸがCHOHであり、かつR¹、R²、R³、R⁴およ
びR⁷が前記に定めたものである式（Ｉ）の化合物は、Ｘ
がCOである対応する化合物を、適切な溶剤、たとえばメ
タノールまたはエタノール中で水素化ホウ素ナトリウム
により還元することによっても製造しうる。

ＸがCOである式（Ｉ）の化合物は、ＸがCHOHである対
応する化合物を酸化することによっても得られる。この
酸化は、たとえばジクロロメタン中でオキサリルクロリ
ドおよびジメチルスルホキシドを用いて実施しうる（ス
ワーン（Swern）酸化）。

R⁵およびＸの性質に応じて、式（II）の化合物は下記
のように多様な方法で得られる： R⁵が（CH₂）_mNHSO₂R⁶または（CH₂）_mNHCOR⁶（これら
においてR⁶およびｍは式（Ｉ）に関して前記に定めたも
のである）である場合、これらの式（II）の化合物は式
（III）のアミンをそれぞれスルホニル化またはアシル
化することにより得られる： 式中のｍは０または１であり、かつR¹、R²、R³、R⁴、
R⁷、R⁸およびＸは前記において式（II）に関して定めた
ものである。スルホニル化は式（III）のアミンを式（R
⁶SO₂）₂Oのスルホン酸無水物、または式R⁶SO₂ハロのス
ルホニルハライド（好ましくはクロリド）（これらにお
いてハロおよびR⁶は前記に定めたものである）と反応さ
せることにより実施しうる。アシル化のためには、式
（R⁶CO）₂Oの適宜な酸無水物、または式R⁶COハロのアシ
ルハライド（好ましくはクロリド）（これらにおいてハ
ロおよびR⁶は前記に定めたものである）を使用する。こ
れらの反応は一般に、酸スカベンジャーとして作用する
過剰の第三アミン、たとえばトリエチルアミン、４−ジ
メチルアミノピリジン（DMAP）またはピリジンの存在下
に、DMAPを酸スカベンジャーとして使用しない場合は所
望により触媒としてのDMAPの存在下に、適切な溶剤、た
とえばジクロロメタン中で、約−75℃から約40℃までで
行われる。あるいはピリジンを酸スカベンジャーおよび
溶剤の両方として作用させるために用いることができ
る。

アシル化はアシルイミダゾリドを用いて、溶剤、たと
えばテロラヒドロフランまたはジオキサン中で実施する
こともできる。あるいは標準的なペプチド結合法を採用
し、一般的な方法で、式（III）のアミンおよび式R⁶CO₂
Hのカルボン酸の混合物を、適切な溶剤、たとえばジク
ロロメタン中において、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、および塩基、たとえばN,N−
ジエチルイソプロピルアミンで処理する。

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷およびＸが前記に定めたもの
である一般式（II）の化合物は、酸性触媒、たとえば塩
化水素または硫酸の存在下に一般式（Ｉ）の化合物をR⁸
OHのアルコール類でエステル化することによっても得ら
れる。一般式（II）の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物
の製造に関して前記に述べた官能基相互変換反応によっ
ても得られる。たとえばＸがCOである化合物を還元して
ＸがCHOHまたはCH₂である化合物となし、またＸがCHOH
である化合物を酸化してＸがCOである化合物を得ること
ができる。同様に、ＸがCOである場合は前記に従って２
−Ｆ、２−Cl、４−Ｆまたは４−Cl基の求核置換を行っ
て、たとえばR⁷が２−CNまたは４−CNである対応する化
合物を得ることができる。

ＸがCHCH₃である式（II）の化合物は、ＸがＣ＝CH₂で
ある対応する式（II）の化合物を還元することにより得
られる。これは適切な溶剤、たとえばエタノール中で炭
素上パラジウム触媒を用いる触媒水素添加より達成しう
る。ＸがＣ＝CH₂である式（II）の化合物は、ＸがＣ（O
H）CH₃である対応する式（II）の化合物の脱水により、
すなわちこの第三アルコールを約50℃において酸、たと
えばトリフルオロ酢酸で処理することにより合成しう
る。

上記式（II）および（III）の化合物も本発明の一部
を構成する。前者はインビボでエステラーゼ仲介により
加水分解されて対応する式（Ｉ）の酸を放出することに
より活性となり、一方後者は重要な中間体である。

別法においては、R¹、R²、R³、R⁴、R⁷およびＸが前記
に定めたものであり、かつｍが０である式（Ｉ）と化合
物は、式（IV）の化合物から、このアミドが次亜塩素酸
ナトリウムおよび水性塩基（たとえば水酸化ナトリウ
ム）の存在下に、溶剤、たとえばジオキサンまたはテト
ラヒドロフラン中でホフマン分解を受ける′ワンポット
（one pot）′法により製造することができる。次いで
得られるアミンを単離せずに、前記に従って適切なスル
ホニル化剤またはアシル化剤で処理する。過剰の塩基
は、スルホニル化またはアシル化において酸スカベンジ
ャーとして作用し、かつ対応する式（Ｉ）の酸へ、その
場で加水分解を行う。

ｍが０であり、かつR¹、R²、R³、R⁴、R⁷、R⁸およびＸ
が式（III）に関して前記に定めたものである式（III）
の化合物は、対応する式（Ｖ）のカルバメートから得ら
れる： 式中のR⁹はR⁸の存在下で選択的に除去しうる基、たと
えばベンジルまたはｔ−ブチルであり、ｍは０であり、
かつR¹、R²、R³、R⁴、R⁷、R⁸およびＸは式（III）に関
して前記に定めたものである。R⁹がベンジルである場
合、アミンの脱保護は蟻酸アンモニウムおよび炭素上パ
ラジウム触媒を用いて、適切な溶剤、たとえばメタノー
ル−テトラヒドロフラン混合物中で、反応媒質の還流温
度において、基室を触媒転移水素添加することにより実
施することが好ましい。あるいはR⁹がｔ−ブチルである
場合、塩化水素またはトリフルオロ酢酸を適切な溶剤、
たとえばジクロロメタン中で約０−約20℃において使用
して、必要な脱保護を達成することができる。

ｍが０であり、かつR¹、R²、R³、R⁴、R⁷、R⁸、R⁹およ
びＸが式（Ｖ）に関して前記に定めたものである式
（Ｖ）の化合物は、式（VIa）のカルボン酸から直接に
ワンポット法により合成しうる： 式中のR¹、R²、R³、R⁴、R⁷、R⁸およびＸは式（Ｖ）に
関して前記に定めたものである。この反応は式（VI a）
の化合物、すなわち“アジド転移試薬”、たとえばジフ
ェニルホスホリルアジド、第三アミン、たとえばトリエ
チルアミン、および過剰の必要な式R⁹OHのアルコール
類、たとえばベンジルアルコールまたはｔ−ブタノール
の、不活性溶剤、たとえば1,4−ジオキサン中における
溶液を加熱還流することにより実施される；あるいは過
剰のアルコール類自体が適切な溶剤として十分である。
反応の第１段階においては（VI a）のアシルアジド誘導
体が製造され、これが反応条件下でクルチウス転位を行
って中間体イソシアネートを生成する。次いで後者はそ
の場で付随するベンジルアルコールまたはｔ−ブタノー
ルに捕獲され、それぞれ式（Ｖ）のベンジルまたはｔ−
ブチル−カルバメートを与える。

R¹、R²、R³、R⁴、R⁷およびR⁸が式（II）に関して前記
に定めたものである式（IV）の化合物は、式（VI a）の
カルボン酸から、たとえばオキサリルクロリド、チオニ
ルクロリドまたは五塩化リンで処理し、次いで適切な溶
剤、たとえばジエチルエーテルまたはアセトン中におい
てアンモニアと反応させることにより、活性化された
形、たとえば酸クロリドに変換することによって合成し
うる。

あるいは式（IV）の化合物は、式（VII）の化合物の
水素添加により合成しうる。

水素添加は触媒、たとえば炭素上パラジウムの存在下
に適切な溶剤、たとえばエタノール、酢酸エチルまたは
酢酸中において、１−10気圧の圧力および20−100℃の
温度で実施される。あるいは（Ｖ）から（III）への変
換につき述べた条件を用いる接触転移水素添加を採用し
うる。上記方法の変法においては、R¹、R²、R³、R⁴、R⁷
およびR⁸が前記に定めたものであり、ＸがCH（OCOR¹⁰）
（ここでR¹⁰はC₁−C₄アルキルまたはフェニルである）
である式（VII）のアミドを水素添加すると、二重結合
の還元およびアシルオキシ置換基の水素添加分解が同時
に起こって、ＸがCH₂である対応する式（IV）の化合物
が得られる。同様にＸがＣ＝CH₂である式（VII）のアミ
ドを水素添加すると、すべての二重結合の還元が同時に
起こって、ＸがCH（CH₃）である式（IV）の生成物が得
られる。

たとえばR⁸がメチルまたはエチルである場合、式（VI
a）のモノ酸中間体は式（VIII a）のジエステルから得
られる： 式中のR¹¹はR⁸の存在下で選択的に除去しうる基、た
とえばｔ−ブチルであり、R⁸はメチルまたはエチルであ
り、かつR¹、R²、R³、R⁴、R⁷およびＸは式（VI a）に関
して前記に定めたものである。

この選択的エステル脱保護の前に、好ましくは接触転
移水素添加により２個のアルケニル基を同時に還元す
る。これはR⁹がベンジルである場合は（Ｖ）から（II
I）への変換につき前記に述べた条件を用いて、ただし
好ましくは約60℃の温度で行うことができる。あるいは
適切な溶剤、たとえばエタノール、酢酸エチルまたは酢
酸中における、触媒、たとえば炭素上パラジウムの存在
下での一般的な水素添加を採用しうる。この工程に続い
て、たとえば塩化水素またはトリフルオロ酢酸を用いて
約０−約20℃で、溶剤、たとえばジクロロメタン中にお
いてｔ−ブチル基（R¹¹）を除去する。明らかに、R¹¹が
ベンジルである場合は２個のアルケニル基の還元および
R¹¹の除去を、たとえば接触転移水素添加条件下に１工
程で達成しうる。

たとえばR⁸がｔ−ブチルである場合、（VI a）は（VI
II a）から、この場合もたとえばR¹¹がメチルまたはエ
チルである時にR⁸の存在下でR¹¹を確実に選択的に除去
することにより得られる。たとえば２個のアルケニル基
を還元したのち、緩和な条件下で、たとえば約１当量の
無機塩基、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムを用いて、溶剤としての1,4−ジオキサン中で約20
−約100℃において塩基加水分解を行う。

他の方法においては、R¹＝R⁴、およびR²＝R³であり、
かつR⁷、R⁸ならびにＸおよびｍが前記に定めたものであ
る式（IV）の化合物は、式（VI b）のモノ酸： （式中のR¹、R²、R⁷、R⁸およびＸは前記に定めたもので
ある）から、（VI a）より（IV）への変換に関して前記
に述べたと同様な方法により合成することもできる。

同様にR¹＝R⁴、およびR²＝R³であり、かつR⁸、R⁹、Ｘ
およびｍが式（Ｖ）に関して前記に定めたものである式
（Ｖ）の化合物も、式（VI b）のモノ酸から合成しう
る。式（VI b）のモノ酸も２工程法で、式（VIII b）の
対称的な不飽和ジエステル： （式中のR¹、R²、R⁷、R⁸およびＸは式（VI b）に関して
前記に定めたものである）から、前記に述べた接触転移
水素添加または一般的な水素添加により、対応するジエ
ステル（IX）： となし、次いで選択的なエステル脱保護により、好まし
くはたとえば約１当量の無機塩基、たとえば水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムを用いて、適宜な補助溶剤
を含む水溶液中で約20℃から反応媒質の還流温度までで
塩基加水分解することにより得られる。

明らかにこの別法はR¹＝R²＝R³＝R⁴である場合にも適
用しうる。

上記の変法においては、R¹、R²、R⁷およびR⁸が前記に
定めたものであり、かつＸがCH（OCOR¹⁰）（ここでR¹⁰
はC₁−C₄アルキルまたはフェニルである）である式VIII
bのジエステルの水素添加により、二重結合の還元およ
びアシルオキシ置換基の水素添加分解が同時に起こる。

ｍが１であり、かつR¹、R²、R³、R⁴、R⁷、R⁸およびＸ
が式（III）に関して前記に定めたものである式（III）
の化合物は、式（VIII c）の化合物の直接還元により得
られる： 式中のR¹、R²、R³、R⁴、R⁷、R⁸およびＸは式（III）
に関して前記に定めたものである。（VIII c）のニトリ
ル基および両方のアルケニル基の１工程還元は、コバル
ト（II）仲介法により達成され、その場合適切な溶剤、
たとえばエタノール中における塩化コバルト（II）、水
素化ホウ素ナトリウムおよび式（VIII c）の基質の混合
物を約０℃で反応させる。

式（VIII a）の化合物はＸの性質に応じて多様な合成
法により得られる。たとえばＸがCH₂、CH（OH）、Ｃ（O
H）CH₃、COまたはＯであり、かつR¹、R²、R³、R⁴、R⁸お
よびR¹¹が式（VIII a）に関して前記に定めたものであ
る場合、それらは式（Ｘ）のアルケン酸エステル： （式中のＸはCH₂、CH（OH）、Ｃ（OH）CH₃、COまたはＯ
であり、かつR¹、R²、R⁷およびR⁸は式（VIII a）に関し
て前記に定めたものである）から標準的なヘック（Hec
k）反応法により得られる。これは（Ｘ）を酢酸パラジ
ウム（II）、トリ−ｏ−トリルホスフィンおよびトリエ
チルアミンの存在下に適切な溶剤、たとえばアセトニト
リルまたはジメチルホルムアミド中で約80−約160℃に
おいて、過剰の式（XI）のアルケン酸エステル： （式中のR³、R⁴およびR¹¹は式（VIII a）に関して前記
に定めたものである）で処理することによる。

式（VII）の化合物は、ＸがCH₂、CH（OH）、Ｃ（OH）
CH₃、COまたはＯであり、かつR¹、R²、R⁷およびR⁸が式
（VII）に関して前記に定めたものである式（Ｘ）の化
合物から、酢酸パラジウム（II）、トリ−ｏ−トリルホ
スフィンおよびトリエチルアミンの存在下に適切な溶
剤、たとえばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミ
ド中で約80−約160℃において、式（XII）の不飽和アミ
ド： （式中のR³およびR⁴は前記に定めたものである）で処理
することにより得られる。長時間の加熱条件下では（最
高18時間）、ＸがＣ（OH）CH₃である式（VII）の生成物
は脱水して、ＸがＣ＝CH₂である対応する生成物を与え
る。

式（Ｘ）のアルケン酸エステルは、約20−約100℃に
おいて、式（XIII）の適宜なアルデヒドまたはケトン： （式中のR²およびR⁷は式（Ｘ）に関して前記に定めたも
のである）と式（XIV）のホスホネート： （式中のR¹²はC₁−C₄アルキル、好ましくはメチルまた
はエチルであり、かつR¹およびR⁸は式（Ｘ）に関して定
めたものである）の反応により合成しうる。中間体であ
るリン含有イリード（phosphorous ylid）はその場で
（XIV）から、塩基、たとえば水素化ナトリウムを用い
て、適切な乾燥溶剤、たとえばテトラヒドロフラン、1,
2−ジメトキシエタンまたはジメチルホルムアミド中で
製造される。

ＸがCH₂、CH（OH）、Ｃ（OH）CH₃またはＯである式
（XIII）の化合物は、対応する式（XV）のジブロモアレ
ン前駆物質： （式中のR⁷は式（XIII）に関して前記に定めたものであ
る）から下記により得られる：（ｉ）ｎ−ブチルリチウ
ムを用いて溶剤としての乾燥エーテル−ヘキサン中で約
−70℃においてモノブロモ−リチウム交換し、そして
（ii）得られたアリールリチウムと適宜な第三アミド、
たとえば式R²CON（CH₃）_２のN,N−ジメチルアミドを約
−70℃から約０℃で反応させる。

式（XV）の化合物は、1,3,5−トリブロモベンゼンか
ら幾つかの異なる方法のいずれかにより誘導しうる。た
とえばＸがCH₂である場合は下記による：（ｉ）ｎ−ブ
チルリチウムを用いて乾燥エーテル−ヘキサン中で約−
70℃においてモノブロモ−リチウム交換し、そして（i
i）得られた3,5−ジブロモフェニルリチウムと必要な芳
香族ニトリルを約−78℃から約０℃で反応させ、そして
（iii）中間体リチウム−イミン塩を急冷し、塩酸によ
り約０−約100℃で加水分解する。これらの３工程によ
り（XV）のケトン前駆物質、すなわちＸがＣ＝Ｏである
式（XV）の化合物が得られ、これらを典型的なウォルフ
−キシュナー（Walf−Kishner）（ハン−ミンロン（Hua
ng−Minlon）変法）条件上で、ヒドラジン水化物を使用
し、次いで水酸化カリウムを使用して還流エチレングリ
コール中で還元する。

あるいは上記のケトン前駆物質は、3,5ジブロモベン
ゾニトリルを同じ条件下にアリールリチウムで処理し、
次いでこのリチウムイミン塩を加水分解することにより
形成しうる。

ＸがCH（OH）またはＣ（OH）CH₃である場合、式（X
V）の化合物は3,5−ジブロモフェニルリチウム（前記に
より製造）とアルデヒドまたはケトンを約−78℃から約
０℃で反応させることにより合成しうる。

あるいはＸがCH（OH）またはＣ（OH）CH₃である式（X
V）の中間体は、3,5−ジブロモベンズアルデヒドまたは
3,5−ジブロモアセトフェノンを同じ条件下にアリール
リチウムで処理することにより合成される。アリールリ
チウムの代わりにアリールマグネシウムハライドを用い
ることができ、この場合は反応はジエチルエーテル、テ
トラヒドロフランまたはこれら両者の混合物中において
25℃から溶剤の還流温度までの温度で実施しうる。

あるいはＸがCH（OH）またはＣ（OH）CH₃である式（X
III）の化合物は“ワンポット”法で、3,5−ジブロモフ
ェニルリチウム（前記により製造）からアルデヒドまた
はケトンと約−70℃で反応させることにより製造しう
る。適宜な時間（15分ないし２時間）後にさらに１当量
のｎ−ブチルリチウムを添加し、次いでN,N−ジメチル
アミドを添加すると、R²が前記に定めたものである目的
とするアルデヒドまたはケトン中間体が得られる。この
変法においては添加順序を変更することができ、たとえ
ば１回目のリチウム化工程ののちN,N−ジメチルアミド
を添加し、２回目のリチウム化ののちアルデヒドまたは
ケトンを添加することができる。ＸがCOである式（XII
I）の化合物も“ワンポット”法で、3,5−ジブロモフェ
ニルリチウムから約−78℃ないし−50℃においてN,N−
ジメチルアミドとの反応により製造しうる。適宜な時間
（１−４時間）後にさらに１当量のｎ−ブチルリチウム
を添加し、次いで−78℃ないし０℃で最高４時間撹拌し
ながら芳香族ニトリルを添加し、次いで中間体を急冷お
よび加水分解すると、ＸがCOである式（XIII）のジケト
ンが得られる。

ＸがＯである場合、式（XV）の化合物は1,3,5−トリ
ブロモベンゼンとフェノール類のアニオン（塩基、たと
えば水素化ナトリウムを用いて生成）とを酸化第一銅の
存在下に適切な溶剤、たとえばコリジン中で約200℃に
おいて反応させることにより得られる。あるいはＸがＯ
である化合物は3,5−ジブロモフェノールのアニオンお
よびハロベンゼン誘導体（ハロは好ましくはブロモであ
る）から得られる。

あるいは（XIII）は、それを（XI）とヘック反応さ
せ、次いで得られたアシルアリールアルケノエートを
（XIV）とウィティッヒ−ホーナー（Witig−Horner）反
応させることにより、（XIII a）に変換しうる。

式（XIII b）の化合物もＸの性質に応じて多様な合成
法により得られる。たとえばＸがCH₂、CH（OH）、Ｃ（O
H）CH₃、COまたはＯであり、かつR¹、R²およびR⁷が式
（VIII b）に関して前記に定めたものである場合、それ
らは（XV）から必要な過剰のアルケノエート（XVI）を
用いて前記の条件下で、“二重ヘック反応”により得ら
れる。

R¹、R²、R⁷および^８が前記に定めたものであり、かつ
ＸがCH（OCOR¹⁰）（ここでR¹⁰はC₁−C₄アルキルまたは
フェニルである）である式（VIII b）の化合物は、Ｘが
CH（OH）である対応する化合物をアシル化剤、たとえば
式（R¹⁰CO）₂Oの酸無水物、または式R¹⁰COハロのアシル
ハライド（好ましくはクロリド）（これらにおいてハロ
およびR¹⁰は前記に定めたものである）で処理すること
により製造しうる。これらの反応は一般に、酸スカベン
ジャーとして作用する過剰の第三アミン、たとえばトリ
エチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）ま
たはピリジンの存在下に、適切な溶剤、たとえばジクロ
ロメタン中において、約−75℃から40℃までで行われ
る。あるいは酸スカベンジャーおよび溶剤の両方として
作用させるためにピリジンを用いることができる。

R¹、R²、R³、R⁴、R⁷およびR⁸が前記に定めたものであ
り、かつＸがCH（OCOR¹⁰）（ここでR¹⁰はC₁−C₄アルキ
ルまたはフェニルである）である式（VII）の化合物
は、ＸがCH（OH）である対応する化合物を、式（VIII
b）の化合物の製造につき上記に述べたものと同様な方
法でアシル化することにより製造しうる。

式（VIII c）の化合物は、（VIII a）および（VIII
b）の化合物の製造につき上記に述べたものと全く同じ
方法で、適宜なα，β−不飽和ニトリルをヘック反応に
使用し、または適宜なシアノアルキルホスホネートをウ
ィティッヒ−ホーナー反応に使用することにより得られ
る。これらの方法はR¹＝R⁴およびR²＝R³である式（VIII
c）の化合物に同様に適用しうる。

式Ｉの化合物につき前記に述べた置換基R⁷および連結
基Ｘを伴う可能な官能基転位の幾つかは中間段階で実施
することもでき、これは中間体中に存在する他の官能基
との反応条件の適合性に依存する。たとえばＸがCH（O
H）であり、かつR¹、R²、R⁷およびR⁸が前記に定めたも
のである式（IX）の化合物の酸化は、スワーン（Swer
n）条件下で、ＸがCOである対応する化合物を与える。

式（XI）および（XVI）のアルケン酸エステル、式（X
IV）のホスホネート、式（III）の化合物に必要なα，
β−不飽和ニトリルまたはシアノアルキルホスホネー
ト、ならびに前記の各方法に必要なスルホニルハライ
ド、アシルハライドおよび酸無水物は、市販されていな
い場合または後記に述べられていない場合は、一般的な
合成法により、前記文献に従って、容易に得られる出発
原料から適宜な試薬および反応条件を採用して、得るこ
とができる。

前記アルケンが異なる幾何異性体の形で、または幾何
異性体の混合物として得られ、明確さおよび便宜のため
にその形態のうちの１つで表すにすぎないことは、当業
者には自明であろう。

前記において式（II）により定められるものに代わる
生物学的不安定エステルは、式（Ｉ）の酸から標準的反
応により得られる。たとえばアリールおよびアルキルエ
ステルは、（Ｉ）のカルボン酸基を多様な方法で、たと
えばアシルクロリドを形成することにより活性化し、次
いで必要なフェノール類またはアルコール類と反応させ
ることにより合成しうる。あるいはアルキルエステル
は、式（Ｉ）の化合物の適切なアルカリ金属またはアル
カリ土類金属カルボキシレート塩のアルキル化により得
られる。

式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容しうる塩類も常法
により製造しうる。たとえば遊離酸の溶液を、適宜な塩
基（そのまま、または適宜な溶液中）で処理し、得られ
た塩を濾過により、または減圧下での反応溶剤の蒸発に
より単離する。

上記の反応はすべて全体的に常法であり、それらの実
施に必要な試薬および条件は標準的なテキストまたは後
記の実施例を参照することによって容易に判定しうる。
次（Ｉ）により定められるすべての化合物を製造しうる
別法および変法も当業者には自明であろう。

前記のように、本発明化合物はトロンボキサンA₂受容
体においてトロンボキサンA₂およびプロスタグランジン
H₂の作用に拮抗しうる。

トロンボキサンA₂（TXA₂）は有効な血管収縮物質およ
び血小板凝集物質であることが知られている天然のプロ
スタノイドである。TXA₂はアテローム性動脈硬化症、虚
血性心臓疾患、末梢血管疾患、および心筋梗塞を含めた
多数の疾病状態に関与すると考えられる。TXA₂はトロン
ボキサンA₂受容体において作用し、この部位においては
他のプロスタノイド、特にプロスタグランジンH₂もアゴ
ニストである。

TXA₂シンテターゼ阻害薬は、多数の血管拡張物質およ
び抗凝集性PGI₂を生成すべく変化しうる前駆物質PGH₂か
らのTXA₂の生成を阻止する。しかしこの種類の薬剤につ
いて考えられる欠点は、蓄積したPGH₂基質がTXA₂受容体
を活性化し、従ってTXA₂生成の抑制という利点を一部削
減し、または無効にする可能性があるということであ
る。さらにTXA₂シンテターゼの阻害が不完全である場
合、ある程度の血小板活性化を誘発するのに十分なTXA₂
が生じる可能性がある。これらの欠点は両方とも、TXA₂
または蓄積したPGH₂基質の作用を遮断するTXA₂受容体ア
ンタゴニストが存在すれば克服しうる。TXA₂アンタゴニ
ストおよびTXA₂シンテターゼ阻害薬の組み合わせがイン
ビトロで血小板凝集に対して相乗効果を生じることが証
明されている（ワッツ（Watts）ら，Brit.J.Pharmaco
l.，102,497,1991）。さらにTXA₂アンタゴニストである
スロトロバン（sulotroban）およびTXA₂シンテターゼ阻
害薬であるダゾキシベン（dazoxiben）を志願者に投与
したところ、いずれかの薬剤単独より強い血小板凝集阻
害を与えた（グレゼレ（Gresele）ら，J.Clin.Inves
t.，80,1435,1987）。

従って本発明の化合物はトロンボキサンシンテターゼ
酵素の選択的阻害薬と併用した場合に特に有用であり、
得られ組み合わせは既述の疾病状態ならびにPGD₂および
PGF_２αが仲介物質として指摘される疾病状態、たとえ
ば糖尿病、気管支喘息および他の炎症性状態に有用であ
ろう。

従って本発明は、有効成分としての前記式（Ｉ）の新
規なTXA₂受容体アンタゴニストおよびTXA₂シンテターゼ
阻害薬、ならびに薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキ
ャリヤーを含む薬剤組成物をも提供する。

本発明の組成物に有効成分として含有させるのに適し
たTXA₂シンテターゼ阻害薬には、たとえば下記の既知化
合物が含まれる： １）４−［２−（1H−イミダゾール−１−イル）エトキ
シ］安息香酸（ダゾキシベン，ディッキンソン（R.P.Di
ckinson）ら，J.Med.Chem.,1985,28,1427−1432）， ２）３−（1H−イミダゾール−１−イルメチル）２−メ
チル−1H−インドール−１−プロパン酸（ダズメグレル
（dazmegrel），ディッキンソン（R.P.Dickinson）ら，
J.Med.Che.,1986,29,342−316）， ３）２−メチル−３−（３−ピリジルメチル）−1H−イ
ンドール−１−プロパン酸（欧州特許第0054417号明細
書）， ４）３−メチル−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（英国特許第49,883
号明細書，クロス，ディッキンソン（P.E.Cross,R.P.Di
ckinson），Spec Publ.Royal Soc.Chem.No 50,p 268−2
85,1984）， ５）1.3−ジメチル−２−（1H−イミダゾール−１−イ
ルメチル）−1H−インドール−５−カルボン酸（ディッ
キンソン（R.P.Dickinson）ら，J.Med.Chem.,1986,29,1
643−1650）， ６）欧州特許第0073663号明細書に記載のカルボキシ、
低級アルコキシカルボニルまたはカルバモイル置換され
たベンゾチオフェン、ベンゾフランまたはインドール、 あるいは下記の新規化合物： ７）２−メチル−３−（３−ピリジル）−1H−インドー
ル−１−ペンタン酸；あるいは式（Ｉ）の新規化合物と
相乗的に作用し、かつ化学的に親和性である他のトロン
ボキサンシンテターゼ阻害薬。

本発明化合物の生物学的活性は、下記のインビトロお
よびインビボアッセイ法により証明しうる。

1.トロンボキサンA₂受容体拮抗作用 らせん状に切り取ったラット大動脈ストリップを等尺
張力記録のために20mlの器官浴中にマウントしたもの
を、37℃のクレブス重炭酸塩溶液に浸漬する。1gの静止
張力下で２時間のインキュベーション期間後に、組織を
Ｕ−46619（トロンボキサンA₂受容体アゴニスト）で10
分間前処理し、次いで洗浄し、組織をさらに１時間平衡
化する。1nM−100nMにわたる累積用量のＵ−46619を溶
液中に順次装入し、組織張力の増大を記録する。

Ｕ−46619の累積投与の反復前に15分間、被験化合物
を組織と共にインキュベートし、その化合物がトロンボ
キサンA₂受容体と拮抗する効力を、種々の濃度の被験化
合物の存在下でのＵ−46619に関する用量応答曲線から
判定する。

2.麻酔したウサギ トロンボキサンA₂受容体拮抗作用を麻酔したウサギに
おいてex vivoで下記に従って評価する： ニュージーランドシロウサギ（２−2.5kg）をフェン
タニルシトレート（0.189mg）およびフルアニソン（flu
anison）（6mg）の筋肉内投与、ならびにミダゾラム（m
idazolam）（3mg）の静脈内投与により麻酔し、毎時フ
ェンタニルシトレート（0.315mg）、フルアニリン（1m
g）およびミダゾラム（1mg）静注により維持する。気管
カニューレ挿入後に血液試料採集のために頚動脈にカニ
ューレ挿入する。ヘパリン（50μg/ml）を含有する食塩
水をカテーテル内に存在させることによりカテーテルを
開存させておく。被験化合物投与の25分前および５分前
に対照頚動脈血液試料を耳周辺静脈から採取する。２群
のウサギを用いる。第１群には0.01mg/kgの被験化合物
を投与したのち、10分の間隔を置いて0.03、0.1、0.3、
1.0、3.0および10mg/kgを投与する；第２群は対照を構
成する。すべての投与の５分後に頚動脈血液試料を採取
する。各時点で900μの血液試料を直ちに100μのク
エン酸三ナトリウム（3.15％）と混合する。室温で90分
間のインキュベーション後にこの試料を等割合で凝集測
定（aggregometry）用緩衝液（J.Pharmacol.Methods,19
81,6,315）と混合し、そして37となす。電気インピーダ
ンス測定用電極を血液中に挿入し、Ｕ−46619（最終濃
度３μＭ）を血液に添加する。本化合物による血小板ト
ロンボキサンA₂受容体の拮抗作用を、化合物処理ウサギ
においてＵ−46619により生じた電気インピーダンスの
変化を未処理対照と比較することにより評価する。

3.意識のあるイヌ トロンボキサンA₂受容体の拮抗作用は、ex vivoで三
角巾（sling）により拘束した、意識のあるイヌにおい
て、本発明化合物の経口（p.o.）または静脈内（i.v.）
投与後に評価することもできる。採用するサンプリング
法およびアッセイ法はex vivo麻酔ウサギ実験につき記
載したものと同様である。

TXA₂が原因物質であることが指摘されている疾病また
は不都合な医学的状態を治療または予防する療法におい
てヒトに投与するためには、本化合物の経口用量は平均
的な成人患者（70kg）につき１日２−200mgであると予
想される。従って典型的な成人患者につき個々の錠剤ま
たはカプセル剤は、単数または複数で１日１回または数
回投与するために、１−200mgの有効化合物を薬剤学的
に受容しうる適切なベヒクルまたはキャリヤー中に含有
する。静脈内投与のための用量は一般に必要とされる１
回量当たり１−200−mgである。実際に際しては医師が
個々の患者に最適な実際量を決定し、これは個々の患者
の年齢、体重および反応、ならびに処置される状態に応
じて異なるであろう。上記の用量は平均的な症例の例示
であり、もちろんこれより高いか、または低い用量範囲
が有益である個々の例もありうる。これらも本発明の範
囲に含まれる。

ヒトに用いるためには、式（Ｉ）の化合物を単独で投
与しうるが、一般には意図する投与経路および標準的な
薬剤実務に関して選ばれた薬剤用キャリヤーとの混合物
として投与されるであろう。たとえばそれらを経口的
に、デンプンもしくは乳糖を含有する錠剤の形で、また
は単独もしくは賦形剤と混合したカプセル剤もしくは卵
形錠剤中において、または矯味矯臭剤もしくは着色剤を
含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の形で投与するこ
とができる。それらは非経口的に、たとえば静脈内、筋
肉内または皮下に注射することもできる。非経口投与の
ためには、他の物質、たとえば溶液を血液と等張にする
ために十分な塩類またはグルコースを含有しうる無菌液
剤の形でそれらを使用するのが最適である。

従って本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学
的に受容しうるも塩類もしくは生物学的不安定エステ
ル、および薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤ
ーを含む薬剤組成物を提供する。

本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合
物またはその薬剤学的に受容しうる塩類もしくは生物学
的不安定エステル、またはこれらのうちいずれかを含有
する薬剤組成物をも提供する。

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学
的に受容しうる塩類もしくは生物学的不安定エステル
を、トロンボキサンA₂が原因物質である疾病状態を治療
するための薬剤の製造に使用する用途を包含する。

他の観点においては、本発明は哺乳動物（ヒトを含
む）においてトロンボキサンA₂が原因物質である疾病状
態を治療または予防する方法であって、療法上有効な量
の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩
類もしくは生物学的不安定エステルを該哺乳動物に投与
することを含む方法を提供する。

本発明は、本明細書に開示される式（II）、（III）
および（IV）などの新規な中間体をも包含する。

本発明化合物およびそれらの製造に用いられる中間体
の合成を以下の実施例および製造例により説明する。化
合物の純度は、メルク、キーゼルゲル60F₂₅₄プレートお
よび下記の溶剤系（SS）を用いる薄層クロマトグラフィ
ー（TLC）によりルーティンに監視された： SS1.ジクロロメタン／ヘキサン（1:1） SS2.ヘキサン SS3.ジクロロメタン SS4.ジクロロメタン／メタノール（95:5） SS5.ジクロロメタン／メタノール/0.880アンモニア（9
0:10:1） SS6.酢酸エチル／ヘキサン（1:5） SS7.酢酸エチル／ヘキサン（1:1） SS8.ジクロロメタン／メタノール（9:1） SS9.ジクロロメタン／メタノール／酢酸（100:5:0.5） SS10.酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（10:10:1） SS11.ジクロロメタン／メタノール／酢酸（90:10:1） SS12.酢酸エチル／ヘキサン（5:1） SS13.ジクロロメタン／エタノール（20:1） SS14.酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（50:50:1） SS15.酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（70:30:1） ¹H−核磁気共鳴（NMR）スペクトルはニコレットQE−3
00またはブルーカーAC−300分光計を用いて記録され、
すべての場合、提示された構造と一致した。化学シフト
はテトラメチルシランから下方へのppmで、主ピークの
表示に関する一般的な略号を用いて示される:s,一重項;
s,二重項;t,三重項;m,多重項、およびbr,幅広い。

製造例１ 3,5−ジブロモ−α−（４−フルオロフェニル）ベンゼ
ンメタノール ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中における2.5M溶液
（44.0ml）を、1,3,5−トリブロモベンゼン（31.5g）の
乾燥エーテル（1000ml）中における懸濁液に、撹拌しな
がら−78℃で乾燥窒素雰囲気下に滴加した。得られた化
合物をこの温度で30分間撹拌し、４−フルオロベンズア
ルデヒド（13.65g）を滴加した。−78℃での撹拌をさら
に30分間続け、次いで反応を水の添加により停止した。
温度を室温に到達させ、有機層を分離し、乾燥させた
（MgSO₄）。溶剤を蒸発させると油が得られ、これをシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理した。ジクロロメ
タン／ヘキサン（1:5）でカラムを溶離し、溶剤の比率
を徐々に2:3に高めた。生成物画分を合わせて蒸発さ
せ、残渣をヘキサンで麻酔処理して、表題化合物（31.4
2g）を得た。融点92−93℃。実測値:C,43.75;H,2.43。C
₁₃H₉Br₂FO理論値:C,43.37;H,2.52％。

下記の化合物が同様にして適宜なアルデヒドまたはケ
トンから製造された:3,5−ジブロモ−α−（２−フルオ
ロフェニル）ベンゼンメタノール（油として得られ
た）、 Rf 0.2（SS 1）．δ（CDCl₃）:2.40（1H,br,s）,6.08
（1H,s）,7.03−7.09（1H,m）,7.16−7.22（1H,m）,7.2
7−7.33（1H,m）,7.42−7,48（1H,m）,7.50（2H,d）,7.
58（1H,d）． 3,5−ジブロモ−α−（４−フルオロフェニル）−α−
メチルベンゼンメタノール、融点72−73℃、実測値:C,4
4.95;H,2.90。C₁₄H₁₁Br₂FO理論値:C,44.95;H,2.96％。

製造例２ 3,5−ジブロモ−α−（２−メトキシフェニル）ベンゼ
ンメタノール １−ブロモ−２−メトキシベンゼン（7.48g）を乾燥
ジエチルエーテル（50ml）に溶解し、この溶液の5mlア
リコートを取り出し、マグネシウム削片（1.g）および
ヨウ素結晶の混合物に添加した。混合物を加熱還流して
反応を開始し、熱源を取り除いた。次いで還流を維持す
るのに十分な速度で残りのブロモメトキシベンゼン溶液
を添加し、混合物をさらに１時間加熱還流した。次いで
それをわずかに冷却し、3,5−ジブロモベンズアルデヒ
ド（10.0g）の乾燥テトラヒドロフラン（40ml）中にお
ける溶液を滴加した。混合物を30分間加熱還流し、次い
で室温に冷却し、塩化アンモニウム（8.0g）の水（40m
l）中における溶液を急速な撹拌下に添加した。混合物
をエーテルで希釈し、有機層を分離し、水洗し、乾燥さ
せた（MgSO₄）。溶剤を蒸発させ、残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理した。ヘキサン／ジクロロメ
タン（5:1）により溶離を開始し、ジクロロメタンの割
合を徐々に高めて1:4の比率を得た。生成物を含有する
後期画分を合わせて蒸発させ、表題化合物（11.85g）を
得た。融点112−116℃（シクロヘキサンから）。実測
値:C,45.52;H,3.09。C₁₄H₁₂Br₂O₂理論値:C,45.19;H,3.2
5％。

製造例３ 1,3−ジブロモ−５−（４−フルオロフェノキシ）ベン
ゼン 水素化ナトリウム（鉱油中の60％懸濁液3.24g）を、
1,3,5−トリブロモベンゼン（76,4g）、４−フルオロフ
ェノール（18.16g）および酸化第一銅（11.6g）の、コ
リジン（400ml）中における混合物に、撹拌下に室温で
少量ずつ添加した。水素の発生が終了した時点で、混合
物を撹拌下に８時間加熱還流した。次いでそれを冷却
し、濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄したのち濃アン
モニア水で洗浄し、濾液および洗液を合わせて酢酸エチ
ルと水の間で分配した。有機層をブラインで２回洗浄
し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を濾
過し、クエン酸溶液で数回洗浄し、乾燥させた（MgS
O₄）。溶剤を蒸発させ、残渣を熱ヘキサンに溶解した。
この溶液を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカ上
でヘキサンを溶離剤として用いてクロマトグラフィー処
理し、表題化合物を油（18.21g）として得た。Rf 0.31
（SS2）。実測値:C,41.71;H,1.97。C₁₂H₇Br₂FO理論値:
C,41.66;H,2.04％。

製造例４ ３−ブロモ−５−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキ
シメチル］ベンズアルデヒド ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中における2.5M溶液
（22.0ml）を、1,3,5−トリブロモベンゼン（15.74g）
の乾燥ジエチルエーテル（500ml）中における懸濁液
に、撹拌しながら−78℃で乾燥窒素雰囲気下に滴加し
た。得られた混合物をこの温度で30分間撹拌し、４−フ
ルオロベンズアルデヒド（6.83g）を滴加した。−78℃
での撹拌をさらに30分間続け、次いでさらに１当量のｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中における2.5M溶液22.0m
l）を滴加した。混合物を−78℃でさらに15分間撹拌
し、次いでN,N−ジメチルホルムアミド（15.45g）を添
加した。撹拌をさらに１時間続け、次いで水（200ml）
を添加した。混合物を室温に到達させ、有機層を分離
し、乾燥させた（MgSO₄）。溶剤を蒸発させると油が得
られ、これをシリカゲル上でクラマトグラフィー処理し
た。ジクロロメタンで溶離すると不純物が得られ、さら
にジクロロメタン／メタノール（99:1）で溶離すると表
題化合物がガム（10.94g）として得られた。Rf 0.2（SS
3）。実測値:C,53.99;H,3.41。C₁₄H₁₀BrFO₂理論値:C,5
4.39;H,3.26％。

下記の化合物が同様にして適宜なアルデヒドを用いて
製造された： ３−ブロモ−５−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］ベ
ンズアルデヒド Rf 0.2（SS 3）．δ（CDCl₃）:2.43（1H,s）,5.89（1H,
s）,7.32−7.38（5H,m）,7.83（2H,m）,7.90（1H,m）,
9.91（1H,s）． ３−ブロモ−５−［（３−フルオロフェニル）ヒドロキ
シメチル］ベンズアルデヒド Rf 0.15（SS 3）．δ（CDCl₃）:2.62（1H,br,s）,586
（1H,s）,6.98−7.15（3H,m）,7.31−7.38（1H,m）,7.8
0（2H,m）,7.91（1H,m）,9.91（1H,s）． 製造例５ ３−ブロモ−５−［１−（４−フルオロフェニル）−４
−ヒドロキシエチル］ベンズアルデヒド ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中における2.5M溶液
（10.7ml）を、3,5−ジブロモ−α−（４−フルオロフ
ェニル）−α−メチルベンゼンメタノール（5.90g）の
乾燥ジエチルエーテル（160ml）中における懸濁液に、
撹拌しながら−78℃で乾燥窒素雰囲気下に滴加した。得
られた混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いでN,N−
ジメチルホルムアミド（2.93g）を滴加した。−78℃で
の撹拌をさらに１時間続け、次いで反応を水の添加によ
り停止した。温度を室温に到達させ、有機層を分離し、
水洗し、乾燥させた（MgSO₄）。溶剤を蒸発させると油
が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理した。ヘキサン／ジクロロメタン（1:1）で溶離を行
い、比率を徐々にヘキサン／ジクロロメタン（1:5）に
まで変化させた。後期生成物画分を合わせて蒸発させ、
表題化合物を油（2.10g）として得た。Rf 0.15（SS
1）。実測値:C,55.39;H,3.78。C₁₅H₁₂BrO₂F理論値:C,5
5.75;H,3,74％。

製造例６ エチル３−［３−ブロモ−５−［（４−フルオロフェニ
ル）ヒドロキシメチル］フェニル］−２−プロペノエー
ト トリエチルホスホノアセテート（8.30g）を、水素化
ナトリウム（鉱油中の６％懸濁液1.48g）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（50ml）中における懸濁液に、撹拌しなが
ら氷冷下に滴加し、混合物を30分間撹拌して透明な溶液
を得た。３−ブロモ−５−［（４−フルオロフェニル）
ヒドロキシメチル］ベンズアルデヒド（10.38g）の乾燥
テトラヒドロフラン（50ml）中における溶液を滴加し
た。この溶液を０℃で１時間撹拌し、次いでエーテルお
よび水の混合物に注入した。水層を分離し、エーテルで
抽出し、有機層を合わせて水洗し、乾燥させた（MgS
O₄）。溶剤を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、ジクロ
ロメタンを溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理
した。生成物画像を合わせて蒸発させ、残渣をエーテル
／ヘキサンから結晶化して、表題化合物（10.22g）を得
た。融点82−84℃。実測値:C,57.35;H,4.04。C₁₈H₁₆BrF
O₃理論値:C,57.01;H,4.25％。

下記の化合物が同様にして適宜なアルデヒドを用いて
製造された。

エチル３−［３−ブロモ−５−［ヒドロキシ（フェニ
ル）メチル］フェニル］−２−プロペノエート、融点10
4−105℃。実測値:C,60.04;H,4.62。C₁₈H₁₇BrO₃理論値:
C,59.85;H,4.74％ エチル３−［３−ブロモ−５−［（３−フルオロフェニ
ル）ヒドロキシメチル］フェニル］−２−プロペノエー
ト、融点86−87℃。実測値:C,57.04:H,426。C₁₈H₁₆BrFO
₃理論値:C,57.01;H,4.25％。

エチル３−［３−ブロモ−５−［１−（４−フルオロフ
ェニル）−１−ヒドロキシエチル］フェニル］−２−プ
ロペノエート、融点97−98℃。実測値:C,57.58;H,4.5
6。C₁₉H₁₈BrFO₃理論値:C,58.03;H,4.61％。

製造例７ エチル３−［３−（２−カルバモイルエテニル）−５−
［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］フェニ
ル］−２−プロペノエート エチル３−［３−ブロモ−５−［（４−フルオロフェ
ニル）ヒドロキシメチル］フェニル］−２−プロペノエ
ート（9.50g）、アクリルアミド（2.67g）、酢酸パラジ
ウム（II）（0.306g）、トリ−ｏ−トリルホスフィン
（0.763g）、およびトリエチルアミン（3.80g）の、ア
セトニトリル（10ml）中における混合物を、窒素雰囲気
下で100℃に４時間加熱し、次いで冷却した。水（150m
l）およびジクロロメタン（150ml）を添加し、混合物を
撹拌しながら加温して、固体残渣を分散させた。混合物
を冷却し、濾過し、固体を熱イソプロパノール（500m
l）に溶解した。濾過助剤を用いて溶液を熱時濾過し、
濾液を結晶化が開始するまで濃縮した。等容量のエーテ
ルを添加し、混合物を放冷した。固体を濾別し、乾燥さ
せて、表題化合物（5.50g）を得た。融点197−199℃。
実測値:C,68.55;H,5.17;N,4.01。C₂₁H₂₀FNO₄理論値:C,6
8.28;H,5.46;N,3.79％。

ジクロロメタン溶液を乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させ
たのち、残渣をイソプロパノール／エーテルから結晶化
して、さらに2.21gの生成物を得た。融点196−198℃。

下記の化合物が同様にして製造された： エチル３−［３−（２−カルバモイルエテニル）−５−
ヒドロキシ（フェニル）メチル］フェニル］−２−プロ
ペノエート、融点176−180℃。実測値:C,71.26;H,6.36;
N,3.92。C₂₁H₂₂NO₄理論値:C,71.57;H,6.29;N,3.97％。

エチル３−［３−（２−カルバモイルエテニル）−５−
［（３−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］フェニ
ル］−２−プロペノエート、融点166−168℃。実測値:
C,67.49;H,5.43;N,3.77。C₂₁H₂₁FNO₄理論値:C,68.10;H,
5.71;N,3.78％。

エチル３−［３−（２−カルバモイルエテニル）−５−
［１−（４−フルオロフェニル）エテニル］フェニル］
−２−プロペノエート；エチル３−［３−ブロモ−５−
［１−（４−フルオロフェニル）ヒドロキシエチル］フ
ェニル］−２−プロペノエートを出発原料として用いて
得た。反応時間18時間、ガム、 Rf 0.3（SS 4）．δ（CDCl₃）:1.35（3H,t）,4.27（2H,
q）,5.47（1H,s）,5.52（1H,s）,5.63（2H,br）,6.43
（1H,d）,6.50（1H,d）,7.02−7.08（2H,m）,7.27−7.3
3（2H,m）,7.46（2H,s）,7.61−7.65（3H,m）,7.69（1
H,d）． 製造例８ ジエチル3,3′−［５−（４−フルオロフェニル）ヒド
ロキシメチル−1,3−フェニレン］ビス−２−プロペノ
エート 3,5−ジブロモ−α−（４−フルオロフェニル）ベン
ゼンメタノール（13.8g）、エチルアクリレート（11.5
g）、酢酸パラジウム（II）（469mg）、トリ−ｏ−トリ
ルホスフィン（1.17g）、トリエチルアミン（16ml）お
よびアセトニトリル（25ml）の混合物を、乾燥窒素雰囲
気下で４時間加熱還流した。混合物を冷却し、エーテル
と水の間で分配した。水層をエーテルで数回抽出し、有
機層を合わせて水洗し、乾燥させた（MgSO₄）。溶剤を
蒸発させると油が得られ、これをシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理した。まずジクロロメタンで溶離する
と不純物が得られ、次いで純粋な生成物が得られた。生
成物画分を合わせて蒸発させ、表題化合物（9.32g）を
得た。融点98−100℃。実測値:C,69,40;H,5.85。C₂₃H₂₃
FO₅理論値:C,69.33;H,5.82％。

下記の化合物が同様にして製造された： ジエチル3,3′−［５−（２−フルオロフェニル）ヒド
ロキシメチル−1,3−フェニレン］ビス−２−プロペノ
エート、融点102−103℃。実測値:C,69.45;H,5.83。C₂₃
H₂₃FO₅理論値:C,69.33;H,5.82％。

ジエチル3,3′−［５−（２−メトキシフェニル）ヒド
ロキシメチル−1,3−フェニレン］ビス−２−プロペノ
エート、融点104−107℃。実測値:C,70.36;H,6.46。C₂₄
H₂₆O₆理論値:CH70.23;H,6.39％。

ジエチル3,3′−［５−（４−フルオロフェノキシ）−
1,3−フェニレン］ビス−２−プロペノエート、油、Rf
0.25（SS3）。実測値:C,68.47;H,5.40。C₂₂H₂₁FO₅理論
値:C,68.74;H,5.06％。

製造例９ ジエチル3,3′−［５−［α−アセトキシ−（４−フル
オロフェニル）メチル−1,3−フェニレン］ビス−２−
プロペノエート ジエチル3,3′−［５−（４−フルオロフェニル）ヒド
ロキシメチル−1,3−フェニレン］ビス−２−プロペノ
エート（9.30g）、無水酢酸（4.40ml）、ピリジン（50m
l）、および４−ジメチルアミノピリジン（50mg）の、
ジクロロメタン（50ml）中における溶液を、室温で２時
間撹拌した。次いで溶液を水、1N塩酸および重炭酸ナト
リウム溶液で順次洗浄し、次いで乾燥させた（MgS
O₄）。溶剤を蒸発させると油が得られ、これをエーテル
で摩砕処理して結晶化を誘発した。混合物をヘキサンで
希釈し、濾過して、表題化合物（9.50g）を得た。融点1
23−125℃。実測値:C,68.47;H,5.79。C₂₅H₂₅FO₆理論値:
C,68.17;H,5.72％。

下記の化合物が同様にして製造された： ジエチル3,3′−［５−［α−アセトキシ−（２−フル
オロフェニル）メチル−1,3−フェニレン］ビス−２−
プロペノエート、融点83−85℃。実測値:C,68.15;H,5.4
2。C₂₅H₂₅FO₆理論値:C,68.17:H,5.72％。

ジエチル3,3′−［５−［α−アセトキシ−（２−メト
キシフェニル）メチル−1,3−フェニレン］ビス−２−
プロペノエート、融点128−132℃。実測値:C,69.22;H,
6.38。C₂₆H₂₈O₇理論値:C,69.01;H,6.4％。

製造例10 エチル３−［３−［α−アセトキシ−（フェニルメチ
ル）］−５−［（２−カルバモイル）エテニル］フェニ
ル］−２−プロペノエート エチル３−［３−（２−カルバモイル）エテニル−５
−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］フェニル］−２−
プロペノエート（4.46g）、無水酢酸（3.12g）、４−ジ
メチルアミノピリジン（30mg）およびピリジンの混合物
を室温で18時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで
希釈し、水で２回、1N塩酸で２回、および重炭酸ナトリ
ウム溶液で２回洗浄した。これを乾燥させ（MgSO₄）、
蒸発させ、ガム状残渣を少容量のエーテルに溶解した。
等容量のヘキサンを添加し、混合物を０℃に18時間保持
した。固体を濾別し、乾燥させて、表題化合物（3.98
g）を得た。融点101−102℃。実測値:C,70.29;H,6.00;
N,3.48。C₂₃H₂₃NO₅F理論値:C,70.21;H,5.89;N,3.56％。

下記の化合物が同様にして製造された： エチル３−［３−［α−アセトキシ−（４−フルオロフ
ェニル）メチル］−５−（２−カルバモイルエテニル）
フェニル］−２−プロペノエート、融点89−91℃。実測
値:C,67.09;H,5.21;N,3.15。C₂₃H₂₂FNO₅理論値:C,67.1
4;H,5.39;N,3.41％。

エチル３−［３−［α−アセトキシ−（３−フルオロフ
ェニル）メチル］−５−（２−カルバモイルエテニル）
フェニル］−２−プロペノエート、融点161−162℃。実
測値:C,66.55;H,5.45;N,3.18。C₂₃H₂₂FNO₅理論値:C,67.
14;H,5.39;N,3.41％。

製造例11 ジエチル５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−1,
3−ベンゼン−ジプロパノエート ジエチル3,3′−［５−［α−アセトキシ−（４−フ
ルオロフェニル）メチル］−1,3−フェニレン］ビス−
２−プロペノエート（9.20g）および10％パラジウム／
炭素（1.0g）の、酢酸エチル（100ml）中における混合
物を、3,45バール（50p.s.i.）および室温で６時間水素
添加した。混合物を濾過し、瀘液を重炭酸ナトリウム溶
液で順次洗浄し、乾燥させた（MgSO₄）。溶剤を蒸発さ
せて、表題化合物をガム（8.07g）として得た;Rf0.5（S
53）。実測値:C,72.22;H,6.95。C₂₃H₂₇FO₄理論値:C,71.
48;H,7.04％。

下記の化合物が同様にして製造された： ジエチル５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−1,
3−ベンゼン−ジプロパノエート、油、 Rf 0.8（SS 5），δ（CDCl₃）:1.23（6H,t）,2.57（4H,
t）,2.89（4H,t）,3.93（2H,s）4.11（4H,q）,6.89（3
H,s）,4.01−4.20（4H,m）． ジエチル５−［（２−メトキシフェニル）メチル］1,3
−ベンゼン−ジプロパノエート、油、Rf 0.3（SS6）。
実測値:C,72.15;H,7.67。C₂₄H₃₀O₅理論値:C,72.33;H,7.
59％。

製造例12 ジエチル５−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメ
チル］−1,3−ベンゼン−ジプロパノエート ジエチル3,3′−［５−（４−フルオロフェニル）ヒ
ドロキシメチル］−1,3−フェニレン］ビス−２−プロ
ペノエート（30.6g）、蟻酸アンモニウム（48.0g）、お
よび10％パラジウム／炭素（3.0g）の、エタノール（25
0ml）およびテトラヒドロフラン（250ml）中における混
合物を、65℃で1.5時間加熱し、次いで冷却した。混合
物を濾過し、残渣をエタノールで洗浄した。瀘液および
洗液を合わせて蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと水
の間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（MgS
O₄）、蒸発させて、表題化合物を油（30.9g）として得
た。実測値:C,68.60;H,6.89。C₂₃H₂₇FO₅理論値:C,68.6
4;H,6.76％。

製造例13 ジエチル５−（４−フルオロフェノキシ）−1,3−ベン
ゼン−ジプロパノエート ジエチル3,3′−［５−（４−フルオロフェノキシ）
−1,3−フェニレン］ビス−２−プロペノエート（17.0
g）を、製造例12の方法に従って蟻酸アンモニウム（27.
85g）および10％パラジウム／炭素（1.70g）で処理し
て、表題化合物を油（12.12g）として得た。Rf 0.30（S
S1）。実測値:C,68.01;H,6.46。C₂₂H₂₅FO₅理論値:C,68.
03;H,6.49％。

製造例14 ジエチル５−（４−フルオロベンゾイル）−1,3−ベン
ゼン−ジプロパノエート ジメチルスルホキシド（16.2ml）を、オキサリルクロ
リド（11.55g）の、乾燥ジクロロメタン（500ml）中に
おける溶液に撹拌しながら−78℃で乾燥窒素雰囲気下に
滴加した。混合物を10分間撹拌し、次いでジエチル５−
［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−1,3
−ベンゼン−ジプロパノエート（30.65g）の、乾燥ジク
ロロメタン（150ml）中における溶液を滴加した。混合
物を−78℃で30分間撹拌し、トリエチルアミン（23.03
g）を添加し、さらに10分間撹拌を続けた。温度を室温
にまで上昇させ、混合物を水洗した。有機層を分離し、
乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させた。残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理した。ジクロロメタンで溶離
したのち、ジクロロメタン／メタノール（50:1）で溶離
して、表題化合物を油（28.92g）として得た。Rf 0.75
（SS4）。実測値:C,69.08;H,6.46。C₂₃H₂₅FO₅理論値:C,
68.98;H,6.29％。

製造例15 モノエチル５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−
1,3−ベンゼン−ジプロパノエート 2N水酸化ナトリウム溶液（10ml）を、ジエチル５−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−1,3−ベンゼン
−ジプロパノエート（7.70g）の、エタノール（50ml）
中における溶液に撹拌下に添加し、混合物を２時間放置
し、次いで蒸発させた。残渣をエーテルと水の間で分配
した。エーテル層を分離し、乾燥させ（MgSO₄）、蒸発
させて、出発原料（3.35g）を得た。水層を2N塩酸で酸
性化し、混合物を酢酸エチルで数回抽出した。抽出液を
合わせて乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させ、残渣をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理した。酢酸エチル／ヘ
キサン（1:1）でカラムを溶離し、溶離剤の極性を徐々
に純粋な酢酸エチルにまで高めた。生成物画分を合わせ
て蒸発させ、表題化合物をガム（3.12g）として得た。R
f 0.5（SS7）。実測値:C,70.17;H,6.60。C₂₁H₂₃FO₄理論
値:C,70.37;H,6.47％。

下記の化合物が同様にして製造された： モノエチル５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−
1,3−ベンゼン−ジプロパノエート、油、 Rf 0.65（SS 8）；δ（CDCl₃）:1.22（3H,t）,2.60（2
H,t）,2.68（2H,t）,2.90（4H,m）,3.95（2H,s）,4.14
（2H,q）,6.30（3H,brs）7.0−7.25（4H,m）,11.0（1H,
br,s）． モノエチル５−［（２−メトキシフェニル）メチル］−
1,3−ベンゼン−ジプロパノエート、油、 Rf 0.30（SS9）。実測値:C,70.84;H,6.85。C₂₂H₂₆O₅理
論値:C,71.33;H,7.00％。

モノエチル５−（４−フルオロベンゾイル）−1,3−ジ
プロパノエート、油、Rf 0.25（SS8）。実測値:C,67.4
7;H,5.76。C₂₁H₂₁FO₅理論値:C,67.73;H,5.68％。

モノエチル５−（４−フルオロフェノキシ）−1,3−ジ
プロパノエート、油、 Rf 0.4（SS10）。実測値:C,66.69;H,6.22。理論値:C,6
6.66;H,5.87％ 製造例16 エチル３−（２−カルバモイルエチル）−５−［（４−
フルオロフェニル）メチル］ベンゼンプロパノエート オキサリルクロリド（17.8g）、次いでN,N−ジメチル
ホルムアミド（５滴）を、モノエチル５−［（４−フル
オロフェニル）メチル］−1,3−ベンゼン−ジプロピノ
エート（45.8g）の乾燥ジクロロメタン（200ml）中にお
ける溶液に、室温で攪拌下に添加した。この溶液を室温
で３時間攪拌し、次いで蒸発させた。残渣をジエチルエ
ーテル（150ml）に溶解し、この溶液を濃アンモニウム
水（500ml）およびジエチルエーテル（200ml）の混合物
に激しい攪拌下に徐々に添加した。この混合物を３時間
攪拌し、水層を分離し、ジエチルエーテル（300ml）で
２回、および酢酸エチル（200ml）で１回抽出した。有
機層を合わせて乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させ、残渣を
エーテル／ヘキサンから結晶化して、表題化合物（42.5
g）を得た。融点69−70℃。実測値:C,70.05;H,7.13;N,
4.02。C₂₁H₂₄FNO₃理論値:C,70.57;H,6.77;N,3.92％。

下記の化合物が同様にして対応する酸から製造され
た： エチル３−（２−カルバモイルエチル）−５−［（２−
フルオロフェニル）メチル］ベンゼンプロパノエート、
油、 Rf 0.55（SS 11）、δ（CDCl₃）:1.11（3H,t）,2.48（2
H,t）,2.57（2H,t）,2.85−2.93（4H,m）,3.95（2H,
s）,4.11（2H,q）,5.40（2H,br,d）,6.91（3H,s）,7.00
−7.25（4H,m）． エチル３−（２−カルバモイルエチル）−５−［（２−
メトキシフェニル）メチル］ベンゼンプロパノエート、
融点70−75℃。実測値:C,71.23;H,7.40;N,3.63。C₂₂H₂₇
NO₄理論値:C,71.52;H,7.37;N,3.79％。

エチル３−（２−カルバモイルエチル）−５−（４−フ
ルオロベンゾイル）ベンゼンプロパノエート、融点96−
98℃。実測値:C,68.06;H,5.89;N,3.68。C₂₁H₂₂FNO₄理論
値:C,67.91:H,5.97;N,3.77％。

エチル３−（２−カルバモイルエチル）−５−（４−フ
ルオロフェノキシ）ベンゼンプロパノエート、融点74−
75℃。実測値:C,67.06;H,6.32;N,3.95。C₂₀H₂₂FNO₄理論
値:C,66.84:H,6.17;N,3.90％。

製造例17 エチル３−（２−カルバモイルエチル）−５−［（４−
フルオロフェニル）メチル］ベンゼンプロパノエート エチル３−［３−［α−アセトキシ−（４−フルオロ
フェニルメチル）］−５−［（２−カルバモイル）エテ
ニル］フェニル］−２−プロペノエート（7.50g）の酢
酸エチル（75ml）中における溶液を、室温および3.5気
圧で10％パラジウム／炭素（0.70g）の存在下に５時間
水素添加した。濾過助剤を用いて混合物を濾過し、残渣
を酢酸エチルで洗浄した。瀘液および洗液を合わせて炭
酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させた（MgSO₄）。溶
剤を蒸発させ、残渣をヘキサンで摩砕処理して、表題化
合物（6.05g）を得た。融点68−70℃。製造例16の生成
物と同一。

下記の化合物が同様にして製造された： エチル３−（２−カルバモイルエチル）−５−（フェニ
ルメチル）ベンゼンプロパノエート、油、 Rf 0.35（SS 12）、δ（CDCl₃）:1.11（3H,t）,2.48（2
H,t）,2.57（2H,t）,2.87−2.93（4H,m）,3.92（2H,
s）,4.09（2H,q）,5.35（2H,br,s）,6.89（3H,s）,7.15
−7.30（5H,m）． エチル３−（２−カルバモイルエチル）−５−（３−フ
ルオロフェニルメチル）ベンゼンプロパノエート、融点
66−67℃。実測値:C,70.84;H,6.97;N,3.62。C₂₁H₂₄FNO₃
理論値:C,70.57:H,6.77;N,3.92％。

エチル３−（２−カルバモイルエチル）−５−［１−
（４−フルオロフェニル）エチル］ベンゼンプロパノエ
ート、（エチル３−［３−［（２−カルバモイル）エテ
ニル］−５−［１−（４−フルオロフェニル）エテニ
ル］フェニル］−２−プロペノエートを出発原料として
使用）、油、 δ（CDCl₃）:1.11（3H,t）,1.59（3H,d）,2.48（2H,
t）,2.57（2H,t）,2.84−2.92（4H,m）,4.08（2H,q）,c
a 4.05（1H,q）,5.46（1H,br,s）,6.70（1H,br,s）,6.9
0−7.0（5H,m）,7.12−7.17（2H,m）． 製造例18 エチル３−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチ
ル］−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］ベンゼ
ンプロパノエート モノエチル５−｜［４−フルオロフェニル）メチル］
｜−1,3−ベンゼン−ジプロパノエート（3.0g）、ジフ
ェニルホスホリルアジド（2.51g）、およびトリエチル
アミン（1.3ml）の、乾燥ｔ−ブタノール（25ml）中に
おける溶液を、室温で15分間攪拌し、次いで20時間加熱
還流した。溶液を蒸発させ、残渣をエーテルと水の間で
分配した。エーテル層を分離し、乾燥させ（MgSO₄）、
蒸発させて油を得た。これをシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理した。ジクロロメタンで溶離して、表題化
合物をガム（2.41g）として得た。

Rf 0.2（SS 3）、N.M.R.δ（CDCl₃）:1.23（3H,t）,1.4
4（9H,s）,2.58（2H,t）,2.72（2H,t）,2.88（2H,t）,
3.32（2H,m）,3.89（2H,s）,4.10（2H,q）,4.50（1H,b
r）,6.82−6.90（3H）,6.94−7.0（2H,m）,7.09−7.15
（2H,m）． 製造例19 エチル３−（２−アミノエチル）−５−［（４−フルオ
ロフェニル）メチル］ベンゼンプロパノエート エチル３−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
エチル］−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］ベ
ンゼンプロパノエート（2.36g）およびトリフルオロ酢
酸（5ml）の、ジクロロメタン（25ml）中における溶液
を、室温に一夜放置し、次いで蒸発させた。残渣をエー
テルと希水酸化ナトリウム溶液の間で分配した。有機層
を分離し、水洗し、乾燥させた（MgSO₄）。溶剤を蒸発
させ、残渣をシリカ上で、ジクロロメタン、メタノール
および濃水酸化アンモニウムの混合物により溶離してク
ロマトグラフィー処理した。生成物含有画分を合わせて
溶剤を蒸発させ、表題化合物をガム（1.13g）として得
た。

Rf 0.1（SS 4）.N.M.R.δ（CDCl₃）:1.24（3H,t）,1.48
（2H,s）,2.61（2H,t）,2.73（2H,t）,2.90−2.98（4H,
m）,3.93（2H,s）,4.19（2H,q）,6.88（2H,s）,6.91（1
H,s）,6.96−7.03（2H,m）,7.12−7.18（2H,m）． 実施例１ エチル３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニル
アミノ］エチル］−５−（４−フルオロフェニルメチ
ル）ベンゼンプロパノエート ４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（352mg）
を、エチル３−（２−アミノエチル）−５−［（４−フ
ルオロフェニル）メチル］ベンゼンプロパノエート（50
0mg）およびトリエチルアミン（0.25ml）の、乾燥ジク
ロロメタン（5ml）中における溶液に、攪拌下で室温に
おいて少量ずつ添加した。この溶液を室温で５時間攪拌
し、次いで水洗し、乾燥させた（MgSO₄）。溶剤を蒸発
させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し
た。まずジクロロメタンで溶離すると不純物が得られ、
次いで純粋な生成物が得られた。生成物画分を合わせて
蒸発させ、表題化合物を油（560mg）として得た。Rf
0.2（SS3）。実測値:C,62.08;H,5.47;N,2.73。C₂₆H₂₇Cl
FNO₄S理論値:C,61.96;H,5.40;N,2.78％。

実施例２ ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノ］エチル］−５−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ベンゼンプロパン酸 エチル３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノ］エチル］−５−［（４−フルオロフェニル）
メチル］ベンゼンプロパノエート（500mg）、2N水酸化
ナトリウム溶液（1.5ml）およびメタノール（5ml）の混
合物を１時間加熱還流し、次いで蒸発させた。残渣を少
容量の水に溶解し、溶液を2N塩酸で酸性化した。得られ
た混合物をエーテルで数回抽出し、抽出液を合わせて乾
燥させ（MgSO₄）、蒸発させて、表題化合物（390mg）を
得た。融点85−87℃。実測値:C,60.78;H,5.06;N,2.87。
C₂₄H₃₃ClFNO₄S理論値:C,60.56;H,4.87;N,2.9％。

実施例３ ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノ］エチル］−５−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ベンゼンプロパン酸 2N水酸化ナトリウム溶液（60ml）を、エチル３−（２
−カルバモイルエチル）−５−［（４−フルオロフェニ
ル）メチル］ベンゼンプロパノエート（8.50g）の、ジ
オキサン（100ml）中における溶液に添加し、室温で30
分間攪拌を続けた。溶液を０℃に冷却し、次亜塩素酸ナ
トリウム溶液（14％溶液15.2ml）を添加した。この溶液
を０℃で１時間攪拌したのち、室温で３時間、次いで10
0℃で30分間攪拌した。次いでこれを０℃に冷却し、４
−クロロベンゼンスルホニルクロリド（7.50g）を添加
した。混合物を２時間攪拌し、徐々に温度を室温にまで
到達させた。さらに４−クロロベンゼンスルホニルクロ
リド（5.0g）を添加し、混合物をさらに30分間攪拌し、
次いで濃塩酸で酸性化した。混合物を水で希釈し、ジエ
チルエーテルで数回抽出した。エーテル抽出液を合わせ
て水洗し、乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させ、残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理した。ジクロロメタ
ン／メタノール（99:1）で溶離を開始し、徐々に比率を
95:5に調整した。生成物画分を合わせて蒸発させ、残渣
をエーテル／ヘキサンから結晶化して、表題化合物（6.
24g）を多形体として得た。融点107−110℃、実測値:C,
60.94;H,5.05;N,2.91。C₂₂H₂₃ClFNO₄S理論値:C,60.56;
H,4.87;N,2.94％。

下記の化合物が同様にして対応するカルボキシアミド
から製造された： 実施例15 ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノ］エチル］−５−（４−メトキシベンゾイル）ベンゼ
ンプロパン酸 ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノ］エチル］−５−（４−フルオロベンゾイル）ベンゼ
ンプロパン酸（0.25g）および炭酸カリウム（0.212g）
の、無水メタノール（5.0ml）中における混合物を、18
時間加熱還流した。さらに炭酸カリウム（0.212g）を添
加し、混合物をさらに20時間加熱還流し、次いで冷却し
た。水（15ml）を添加し、溶液を蒸発させて約10mlとな
し、次いで2N塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで
数回抽出し、抽出液を合わせて水洗し、乾燥させた（Mg
SO₄）。溶剤を蒸発させて、表題化合物をガラス体（0.2
2g）として得た。実測値:C,60.25;H,4.92;N,2.51。C₂₅H
₂₄ClNO₆S理論値:C,59.81;H,4.82;N,2.79％。

実施例16 ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノ］エチル］−５−（４−メチルスルホニルベンゾイ
ル）ベンゼンプロパン酸 ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノ］エチル］−５−（４−フルオロベンゾイル）ベンゼ
ンプロパン酸（0.25g）およびメタンスルフィン酸ナト
リウム（0.61g）の、ジメチルスルホキシド（1.0ml）中
における溶液を、乾燥窒素下で130℃に30時間加熱し
た。さらにメタンスルフィン酸ナトリウム（1.2g）を添
加し、さらに20分間加熱を続けた。溶液を水で希釈し、
2N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで数回抽出した。抽出液
を合わせて水洗し、乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させた。
残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてジクロロメタン／
メタノール（97:3）を用いてクロマトグラフィー処理し
た。生成物画分を合わせて蒸発させ、表題化合物を泡状
物（0.115g）として得た。Rf 0.25（SS8）。実測値:C,
54.96;H,4.53;N,2.18。C₂₅H₂₄ClNO₇S₂理論値;C,54.59;
H,4.40;N,2.55％。

て、表題化合物をガラス体（0.22g）として得た。実測
値:C,60.25;H,4.92;N,2.51。C₂₅H₂₄ClNO₆S理論値:C,59.
81;H,4.82;N,2.79％。

実施例17 エチル３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニル
アミノ］エチル］−５−（４−フルオロベンゾイル）ベ
ンゼンプロパノエート ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノ］エチル］−５−（４−フルオロベンゾイル）ベンゼ
ンプロパン酸（1.0g）、エタノール（25ml）および濃硫
酸（５滴）の混合物を、室温で72時間攪拌した。得られ
た溶液を約1/3の容量にまで蒸発させ、酢酸エチル（100
ml）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（100ml）の間で分配
した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合
わせて水洗し、乾燥させた（MgSO₄）。溶剤を蒸発させ
て油を得た。これをシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理した。ジクロロメタンで溶離したのち、ジクロロメ
タン／メタノール（50:1）で溶離して、表題化合物を油
（0.83g）として得た。

Rf 0.6（SS 13），δ（CDCl₃）： 1.13（3H,t）,2.63（2H,t）,2.82（2H,t）,2.98（2H,
t）,3.26（2H,m）,4.13（2H,q）,4.67（1H,t）,7.17−
7.22（3H,m）,7.33（1H,s）,7.43−7.48（3H,m）,7.72
−7.83（4H,m）． 実施例18 エチル３−［２−［４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノ］エチル］−５−（４−シアノベンゾイル）ベンゼ
ンプロパノエート エチル３−［２−［４−クロロフェニル）スルホニル
アミノ］エチル］−５−（４−フルオロベンゾイル）ベ
ンゼンプロパノエート（0.78g）およびシアン化カリウ
ム（0.39g）の、乾燥ジメチルスルホキシド（5ml）中に
おける溶液を、150℃に17時間加熱した。この溶液を酢
酸エチル（100ml）と水（100ml）の間で分配し、相分離
を生じるのに十分な固体塩化ナトリウムを添加した。有
機層を分離し、水洗し、乾燥させた（MgSO₄）。溶剤を
蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理した。ヘキサン／酢酸エチル（10:1）で溶離し、徐々
に比率を2:1に調整して、表題化合物をガム（0.09g）と
して得た。Rf 0.40（SS7）。実測値:C,61.99;H,4.71;
N,5.07。C₂₇H₂₅ClN₂O₅S理論値:C,61.77;H,4.80;N,5.36
％。

実施例19 ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノ］エチル］−５−（４−シアノベンゾイル）ベンゼン
プロパン酸 1N塩素酸ナトリウム溶液（0.6ml）を、エチル３−
［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エ
チル］−５−（４−シアノベンゾイル）ベンゼンプロパ
ノエート（0.15g）の、エタノール5ml中における溶液に
添加し、溶液を室温で４時間攪拌した。さらに1N水酸化
ナトリウム溶液（0.4ml）を添加し、さらに17時間攪拌
を続けた。溶液を水（35ml）で希釈し、2N塩酸で酸性化
し、ジクロロメタンで３回抽出した。抽出液を合わせて
乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させ、残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフィー処理した。カラムをジクロロメタン
／メタノール／酢酸（99:1:0.1）で溶離し、ガムを得
た。これをシリカゲル上で、ヘキサン／酢酸エチル／酢
酸（100:50:2）により溶離して再クロマトグラフィー処
理し、表題化合物をガム（0.055g）として得た。Rf 0.
20（SS14）。実測値:C,60.53;H,4.21;N,5.07。C₂₅H₂₁Cl
N₂O₅S理論値:C,60,42;H,4.26;N,5.64％。

実施例20 ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノ］エチル］−５−［（４−メトキシフェニル）メチ
ル］ベンゼンプロパン酸 ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノ］エチル］−５−（４−メトキシベンゾイル）ベンゼ
ンプロパン酸（0.95g）およびトリエチルシラン（1.20m
l）の、トリフルオロ酢酸（20ml）中における溶液を室
温で18時間攪拌し、次いで蒸発させた。残渣をジエチル
エーテルで摩砕処理し、混合物を濾過して、表題化合物
（0.81g）を得た。融点106−108℃。実測値:C,61.68;H,
5.02;N,2.91。C₂₅H₂₆ClNO₅S理論値:C,61,53;H,5.37;N,
2.87％。

実施例21 ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノ］エチル］−５−［（４−メチルスルホニルフェニ
ル）メチル］ベンゼンプロパン酸 ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノ］エチル］−５−（４−メチルスルホニルベンゾイ
ル）ベンゼンプロパン酸（0.825g）を、実施例20の方法
に従ってトリフルオロ酢酸（15ml）中においてトリエチ
ルシラン（0.96ml）で処理して、表題化合物（0.51g）
を得た。融点105−107℃。実測値:C,55.84:H,4.87;N,2.
45。C₂₅H₂₆ClNO₆S₂理論値:C,56.01;H,4.89;N.2.61％。

実施例22 ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノ］エチル］−５−［（４−フルオロフェニル）ヒドロ
キシメチル］ベンゼンプロパン酸 水素化ホウ素ナトリウム（0.077g）を、３−［２−
［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］
−５−（４−フルオロベンゾイル）ベンゼンプロパン酸
（0.50g）の、エタノール（12ml）中における溶液に少
量ずつ添加し、得られた溶液を室温で18時間攪拌した。
2N塩酸（5ml）を滴加したのち、酢酸エチル（50ml）を
滴加し、混合物を１時間攪拌した。有機層を分離し、水
洗し、乾燥させた（MgSO₄）。溶剤を蒸発させ、残渣を
シリカゲル上でクロマトグラフイー処理した。カラムを
ヘキサン／酢酸エチル（5:1）で溶離し、次いでヘキサ
ン／酢酸エチル／酢酸（50:50:1）により溶離し、徐々
に極性を高めて10:90:1の比率となした。生成物画分を
合わせて蒸発させ、表題化合物をガム（0.36g）として
得た。Rf 0.45（SS15）。実測値:C,58.58;H,4.71;N,2.
65。C₂₄H₂₃ClFNO₅S理論値:C,58.59;H,4.71;N,2.85％。

実施例23 エチル３−［２−［Ｚ−２−（４−クロロフェニル）シ
クロプロパ−１−イルカルボキアミド］エチル］−５−
［（４−フルオロフェニル）メチル］ベンゼンプロパノ
エート １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（0.575g）を、エチル３−（２−ア
ミノエチル）−５−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ベンゼンプロパノエート（0.50g）、Ｚ−２−（４
−クロロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
（欧州特許第487,095号明細書）（0.295g）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水化物（0.203g）、およびN,
N−ジイソプロピルエチルアミン（0.194g）の、乾燥ジ
クロロメタン（5ml）中における溶液に添加し、溶液を
室温に一夜放置した。溶液を水洗し、乾燥させ（MgS
O₄）、蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、ジクロロメ
タンを溶離剤として使用してクロマトグラフィー処理
し、徐々に極性を高めてジクロロメタン／メタノール
（99:1）となした。生成物画分を合わせて蒸発させ、表
題化合物をガム（0.69g）として得た。Rf 0.15（SS
2）。実測値:C,70.85;H,6.08;N,2.71。C₃₀H₃₁ClFNO₃理
論値:C,70.82;H,6.15;N,2.76％。

実施例24 ３−［２−［Ｚ−２−（４−クロロフェニル）シクロプ
ロパ−１−イルカルボキシアミド］エチル］−５−
［（４−フルオロフェニル）メチル］ベンゼンプロパン
酸 エチル３−［２−［Ｚ−２−（４−クロロフェニル）
シクロプロパ−１−イルカルボキシアミド］エチル］−
５−［（４−フルオロフェニル）メチル］ベンゼンプロ
パノエート（0.60g）を実施例２の方法に従って加水分
解して、表題化合物をガム（0.507g）として得た。Rf
0.7（SS5）。実測値:C,69.99;H,5.88;N,2.84。C₂₈H₂₇Cl
FNO₃理論値:C,70.07;H,5.67;N,2.92％。

実施例25 薬剤用カプセル剤 mg/カプセル トロンボキサンA₂拮抗薬 25.0 トロンボキサンシンテターゼ阻害薬 150.0 デンプン 74.0 ステアリン酸マグネシウムBP 1.0 250 mg トロンボキサンA₂拮抗薬およびトロンボキサンシンテ
ターゼ阻害薬を篩にかけ、デンプンおよび賦形剤とブレ
ンドする。適切な装置を用いて、このミックスをサイズ
No2のハードゼラチンカプセルに充填する。他の濃度
の、または異なる比率の有効成分を含有するカプセル剤
も同様な方法で調製することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＣＤ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＳ ＡＤＳ Ｃ０７Ｃ 311/19 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 311/19 (72)発明者 ダック，ケヴィン・ニール イギリス国ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード（番地なし） ファイザー・ セントラル・リサーチ (72)発明者 スティール，ジョン イギリス国ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード（番地なし） ファイザー・ セントラル・リサーチ (56)参考文献 特表 平６−506200（ＪＰ，Ａ)

Claims (18)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式の化合物： ならびにそれらの薬剤学的に受容しうる塩類および生物
   学的不安定エステル ［式中のR¹、R²、R³およびR₄は、それぞれ独立してＨま
   たはC₁−C₄アルキルであり； R⁵は、（CH₂）_mNHSO₂R⁶または（CH₂）_mNHCOR⁶であり； R⁶は、C₁−C₆アルキル、C₃−C₆シクロアルキル（所望に
   よりアリールにより置換されていてもよい）、アリール
   またはヘテロアリールであり；その際アリールはフェニ
   ルまたはナフチルを意味し、ヘテロアリールはフリル、
   チエニルまたはピリジルを意味し、これらの環系はいず
   れも所望によりC₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ、ハ
   ロ、CF₃、OCF₃、およびCNからそれぞれ独立して選ばれ
   る１−３個の置換基により置換されていてもよく； R⁷は、Ｈ、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ、ハロ、
   CF₃、OCF₃、CN、CONH₂、およびＳ（Ｏ）_ｎ（C₁−C₄アル
   キル）からそれぞれ独立して選ばれる１−３個の置換基
   を表し； Ｘは、CH₂、CHCH₃、CH（OH）、CH（OH）CH₃、Ｃ＝CH₂、
   CO、またはＯであり； ｍは０または１であり；そして ｎは０、１または２である］。
2. 【請求項２】R¹、R²、R³およびR⁴がそれぞれＨであり、
   R⁵がNHSO₂R⁶であり、かつＸがCH₂、CH（CH₃）、COまた
   はＯである、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】R⁵がNHSO₂R⁶であり、かつR⁶がハロまたはC
   F₃により置換されたフェニルである、請求項２に記載の
   化合物。
4. 【請求項４】R⁶が４−クロロフェニルである、請求項３
   に記載の化合物。
5. 【請求項５】R⁷がＨ、Ｆ、OCH₃、SO₂CH₃またはCNであ
   る、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
6. 【請求項６】生物学的不安定エステルがメチル、エチル
   またｔ−ブチルエステルである、請求項１−５のいずれ
   か１項に記載の化合物。
7. 【請求項７】化合物が下記より選ばれる、請求項１に記
   載の化合物： ３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−［２−
   ［（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホニルアミ
   ノ］エチル］ベンゼンプロパン酸； ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
   ノ］エチル］−５−［１−（４−フルオロフェニル）エ
   チル］ベンゼンプロパン酸； ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
   ノ］エチル］−５−［（４−フルオロフェニル）メチ
   ル］ベンゼンプロパン酸； ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
   ノ］エチル］−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼ
   ンプロパン酸； ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
   ノ］エチル］−５−（４−メトキシベンゾイル）ベンゼ
   ンプロパン酸；および ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
   ノ］エチル］−５−（４−シアノベンゾイル）ベンゼン
   プロパン酸。
8. 【請求項８】請求項１−７のいずれか１項に記載の式
   （Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩類も
   しくは生物学的不安定エステル、および薬剤学的に受容
   しうる希釈剤またはキャリヤーを含む、アテローム性動
   脈硬化症および不安定狭心症の治療のために、また経皮
   経管動脈形成術後の再閉塞を防止するために使用するこ
   とを含めて、トロンボキサンA₂が原因物質である疾病状
   態の治療に使用される、薬剤組成物。
9. 【請求項９】トロンボキサンシンテターゼ阻害薬をも含
   有する、請求項８に記載の薬剤組成物。
10. 【請求項１０】トロンボキサンシンテターゼ阻害薬が下
    記より選ばれる、請求項９に記載の薬剤組成物： ４−［２−（1H−イミダゾール−１−イル）エトキシ］
    安息香酸， ３−（1H−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチ
    ル−1H−インドール−１−プロパン酸， ２−メチル−３−（３−ピリジルメチル）−1H−インド
    ール−１−プロパン酸， ３−メチル−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］
    チオフェン−５−カルボン酸， 1,3−ジメチル−２−（1H−イミダゾール−１−イルメ
    チル）−1H−インドール−５−カルボン酸， ２−メチル−３−（３−ピリジル）−1H−インドール−
    １−ペンタン酸。
11. 【請求項１１】トロンボキサンシンテターゼ阻害薬が２
    −メチル−３−（３−ピリジル）−1H−インドール−１
    −ペンタン酸である、請求項10に記載の薬剤組成物。
12. 【請求項１２】次式の化合物： （式中のR¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷およびＸは請求項１に
    定めたものであり、R⁸はC₁−C₄アルキルである）。
13. 【請求項１３】次式の化合物： （式中のR¹、R²、R³、R⁴、R⁷、ｍおよびＸは請求項１に
    定めたものであり、R⁸はC₁−C₄アルキルである）。
14. 【請求項１４】次式の化合物： （式中のR¹、R²、R³、R⁴、R⁷およびＸは請求項１に定め
    たものであり、R⁸はC₁−C₄アルキルである）。
15. 【請求項１５】請求項１に定めた式（Ｉ）の化合物を製
    造するための、下記のいずれかを含む方法： （ｉ）次式のエステル： ［式中のR¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷およびＸは式（Ｉ）に
    関して定めたものであり、R⁸はC₁−C₄アルキルである］
    を水性の酸もしくはアルカリとの反応により加水分解し
    て、対応する式Ｉの化合物となし；あるいは （ii）ｍが０である式（Ｉ）の化合物については、次式
    のアミド： を水性アルカリおよび次亜塩素酸ナトリウムと反応さ
    せ、次いで、得られたアミンをスルホニル化またはアシ
    ル化して、対応する式（Ｉ）の化合物となし；そして （iii）所望により下記の変換工程のうち１または２以
    上を実施する： （ａ）ＸがＣ＝Ｏであり、かつR⁷が２−Ｆ、２−C1、４
    −Ｆまたは４−C1である場合、式（Ｉ）の化合物を塩基
    の存在下にアルカリ金属アルコキシドもしくはC₁−C₄ア
    ルカノールと反応させて、R⁷がC₁−C₄アルコキシである
    対応する式（Ｉ）の化合物となし；または （ｂ）ＸがＣ＝Ｏであり、かつR⁷が２−Ｆ、２−C1、４
    −Ｆまたは４−C1である場合、式（Ｉ）の化合物をアル
    カリ金属（C₁−C₄）アルキルチオレート塩もしくはアル
    カリ金属（C₁−C₄）アルキルスルフィネート塩と反応さ
    せて、R⁷が（C₁−C₄）アルキルチオもしくは（C₁−C₄）
    アルキルスルホニルである対応する式（Ｉ）の化合物と
    なし；または （ｃ）ＸがＣ＝Ｏであり、かつR⁷が２−Ｆ、２−C1、４
    −Ｆまたは４−C1である場合、式（Ｉ）の化合物をアル
    カリ金属シアン化物と反応させて、R⁷がCNである対応す
    る式（Ｉ）の化合物となし；または （ｄ）ＸがＣ＝Ｏである場合、式（Ｉ）の化合物をトリ
    フルオロ酢酸中でトリエチルシランとの反応により還元
    して、Ｘが−（CH₂）_２−である対応する式（Ｉ）の化
    合物となし；または水素化ホウ素ナトリウムにより還元
    して、ＸがCH（OH）である対応する式（Ｉ）の化合物と
    なし；そして （iv）所望により生成物の薬剤学的に受容しうる塩類お
    よび生物学的不安定エステル誘導体を形成する。
16. 【請求項１６】加水分解が、C₁−C₄アルカノール中で過
    剰の水酸化ナトリウム水溶液を用いて実施される、請求
    項15の（ｉ）部分に記載の方法。
17. 【請求項１７】スルホニル化が式（R⁶SO₂）₂Oのスルホ
    ン酸無水物または式R⁶SO₂ハロのスルホニルハライド
    （これらにおいてR⁶は請求項１に定めたものであり、ハ
    ロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）を
    用いて実施される、請求項15の（ii）部分に記載の方
    法。
18. 【請求項１８】アシル化が、式（R⁶CO）₂Oの酸無水物ま
    たは式R⁶COハロのアシルハライド（これらにおいてR⁶お
    よびハロは請求項３に定めたものである）を用いて実施
    される、請求項15の（ii）部分に記載の方法。