JPH08502046A - 心臓血管系疾患に用いられるベンゼンアルカン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）においてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁵が（ＣＨ₂）_mＮＨＳＯ₂Ｒ⁶または（ＣＨ₂）_mＮＨＣＯＲ⁶であり；Ｒ⁶がＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル（所望によりアリールにより置換されていてもよい）、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ⁷がＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、またはＳ（Ｏ）_n（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり；ＸがＣＨ₂、ＣＨＣＨ₃、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ₃、Ｃ＝ＣＨ₂、ＣＯ、）またはＯであり；ｍが０または１であり：そしてｎが０、１または２である化合物ならびにそれらの薬剤学的に受容しうる塩類および生物学的不安定エステルは、特にトロンボキサンシンテターゼ阻害薬と組み合わせた場合に、アテローム性動脈硬化症および不安定狭心症の治療に際して、また経皮経管動脈形成術後の再閉塞を防止するために有用なトロンボキサンＡ₂アンタゴニストである。

Description

【発明の詳細な説明】心臓血管疾患に用いられるベンゼンアルカン酸 本発明は特定のジ置換ベンゼンアルカン酸に関するものである。これらの化合 物は、トロンボキサン受容体におけるトロンボキサンＡ₂（ＴＸＡ₂）およびその 前駆物質であるプロスタグランジンＨ₂（ＰＧＨ₂）の作用に選択的に拮抗しうる 。従ってこれらの化合物は、たとえばアテローム性動脈硬化症および不安定狭心 症の治療に際して、また経皮経管−冠および大腿−動脈形成術後の急性および慢 性両方の再閉塞を防止するために療法薬として有用であり、単独で、または好ま しくはトロンボキサンシンテターゼ阻害薬と組み合わせて使用しうる。この組み 合わせはトロンボキサンＡ₂が関与する他の多様な疾病状態において、たとえば 心筋梗塞、発作、不整脈、一過性脳虚血発作、腫瘍転移、末梢血管性疾患、気管 支喘息、腎臓疾患、シクロスポリン誘導性腎毒性、腎臓同種移植片拒絶、糖尿病 および内毒素ショックの脈管性合併症、外傷、子かん前症の治療に際して、また 冠動脈バイパス形成術および血液透析に際しても臨床的有用性が認められる。 本発明の化合物は次式のもの： ならびにそれらの薬剤学的に受容しうる塩類および生物学的不安定（ｂｉｏｌａ ｂｉｌｅ）エステルであり、 式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立してＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキル であり； Ｒ⁵は、（ＣＨ₂）_mＮＨＳＯ₂Ｒ⁶または（ＣＨ₂）_mＮＨＣＯＲ⁶であり； Ｒ⁶は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル（所望によりアリー ルにより置換されていてもよい）、アリールまたはヘテロアリールであり； Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃ 、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、およびＳ（Ｏ）_n（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）からそれぞれ独立し て選ばれる１−３個の置換基を表し； Ｘは、ＣＨ₂、ＣＨＣＨ₃、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ₃、Ｃ＝ＣＨ₂、ＣＯ 、またはＯであり； ｍは０または１であり；そして ｎは０、１または２である。 上記の定義において、アリールはフェニルまたはナフチルを意味し、ヘテロア リールはフリル、チエニルまたはピリジルを意味し、いずれの環系も所望により Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、およびＣＮか らそれぞれ独立して選ばれる１−３個の置換基で置換されていてもよい。特に指 示しない限り、３個以上の炭素原子を有するアルキルおよびアルコキシ基は直鎖 または分枝鎖のいずれであってもよい。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたは ヨードを意味する。 不斉中心を含む化合物は鏡像異性体およびジアステレオ異性体として存在する ことができ、本発明は分離された個々の異性体および異性体混合物を包含する。 本発明には生物学的研究に適した、式（Ｉ）の化合物の放射性標識誘導体も包 含される。 上記定義において生物学的不安定エステルとは、動物またはヒトに投与した際 に体内で式（Ｉ）の化合物に変換するプロドラッグである、式（Ｉ）の化合物の 薬剤学的に受容しうる生物分解性エステル誘導体を意味する。式（Ｉ）の化合物 の場合、それらの生物学的不安定エステル系プロドラッグは、特に経口投与に適 した式（Ｉ）の化合物を提供する際に有利である。個々のエステル形成基の適性 は、一般的なインビボ動物試験またはインビトロ酵素加水分解試験により評価す ることができる。たとえば最適効果を得るためには、エステルは吸収が完了した のちに初めて加水分解されることが望ましい。従ってエステルは吸収前には消化 酵素による早期加水分解に対して抵抗性でなければならないが、たとえば消化管 壁、血漿または肝臓の酵素により効果的に加水分解されなければならない。こう して、プロドラッグの経口吸収後に有効な酸が血流中へ放出される。 適切な生物学的不安定エステルには下記のものが含まれる：アルキル、アルカ ノイルオキシアルキル、シクロアルカノイルオキシアルキル、アロイルオキシア ルキル、およびアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル−−それらのシク ロアルキルおよびアリール置換誘導体を含む−−、アリールエステルおよびシク ロアルキルエステル；これらにおいてアルキル、アルカノイルまたはアルコキシ 基は１−８個の炭素原子を含むことができ、また分枝鎖または直鎖のいずれであ ってもよく、シクロアルキル基は３−７個の炭素原子を含むことができ、シクロ アルカノイル基は４−８個の炭素原子を含むことができ、これら両者は所望によ りベンゾ縮合していてもよく、アリールおよびアロイル基には置換されたフェニ ル、ナフチルまたはインダニル環系が含まれる。好ましくは本発明の生物学的不 安定エステルはＣ₁−Ｃ₄アルキルエステルである。より好ましくは、それらはメ チル、エチルおよびｔ−ブチルエステルである。 式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容しうる塩類は、無毒性塩類を供給する塩基 により形成されるものである。その例にはアルカリ金属塩およびアルカリ土類金 属塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩、ならびにアミン 、たとえばジエチルアミンとの塩が含まれる。 好ましい一群の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれＨで あり、Ｒ⁵がＮＨＳＯ₂Ｒ⁶であり、かつＸがＣＨ₂、ＣＨ（ＣＨ₃）、ＣＯまたは Ｏであるものである。Ｒ⁶は好ましくはハロまたはＣＦ₃により置換されたフェニ ル、極めて好ましくは４−クロロフェニルである。Ｒ⁷は好ましくはＨ、Ｆ、Ｏ ＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃またはＣＮである。 特に好ましい化合物には下記のものが含まれる： ３−「（４−フルオロフェニル）メチル］−５−［２−［（４−トリフルオロメ チルフェニル）スルホニルアミノ］エチル］ベンゼンプロパン酸； ３−「２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ」エチル］−５−［１− （４−フルオロフェニル）エチル］ベンゼンプロパン酸； ３−［２−［−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ」エチル］−５−［（ ４−フルオロフェニル）メチル」ベンゼンプロパン酸； ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル」−５−（４− フルオロフェノキシ）ベンゼンプロパン酸； ３−「２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−（４− メトキシベンゾイル）ベンゼンプロパン酸：および ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル」−５−（４− シアノベンゾイル）ベンゼンプロパン酸。 本発明の他の観点においては、式（Ｉ）の化合物、それらの生物学的不安定エ ステルおよび薬剤学的に受容しうる塩類の製造方法が提供される。 １方法においては、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）で表されるそれらの低級ア ルキルエステル前駆物質の加水分解により得られる： 式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびＸは前記において式（Ｉ）に関して 定めたものであり、Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₄アルキル、好ましくはメチル、エチルまたは ｔ−ブヂルである。 この反応は塩基性または酸性条件下で、たとえばそれぞれ過剰のアルカリ、好 ましくは水酸化ナトリウムの水溶液、または過剰の塩酸により、所望により適切 な補助溶剤、たとえばＣ₁−Ｃ₄アルカノール、好ましくはメタノールを用いて、 約２０℃ないし反応媒質の還流温度において実施しうる。 ある種の一般式（Ｉ）の化合物は、標準的な官能基相互変換により他の式（Ｉ ）の化合物に変換することもできる。たとえばＲ⁷が２−Ｆ、２−Ｃｌ、４−Ｆ または４−Ｃｌであり、かつＸがＣＯである式（Ｉ）の化合物は、適切な溶剤、 たとえばＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド中で、または過剰の（Ｃ₁−Ｃ₄）アル カ ノール中で、溶剤の沸点までの温度においてアルカリ金属アルコキシドで処理す ることにより、Ｒ⁷が２−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたは４−（Ｃ₁−Ｃ₄）アル コキシである対応する化合物に変換することができる。同じ相互変換は、フルオ ロまたはクロロ化合物を過剰のＣ₁−Ｃ₄アルカノール中で、塩基、たとえば炭酸 ナトリウムまたはカリウムの存在下に加熱することによっても実施しうる。 ＸがＣＯであり、かつＲ⁷が２−または４−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオである 一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁷が２−Ｆ、２−Ｃｌ、４−Ｆまたは４−Ｃｌであ る対応する化合物から、適切な溶剤、たとえばＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド またはジメチルスルホキシド中で５０−１５０℃の温度において、アルカリ金属 （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオレート塩で処理することによっても製造しうる。同様 にアルカリ金属（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフィネートを、溶剤、たとえばＮ，Ｎ ，−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で５０−１５０℃の温 度において使用すると、Ｒ⁷が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニルである対応する 式（Ｉ）の化合物が得られる。 Ｒ⁷がＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁷がＳ（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキルである対応する化合物を、たとえば適切な溶剤、たとえば酢酸中 において過酸化水素で酸化することによっても製造しうる。制御された酸化、た とえば酢酸中の化学量論的量の過酸化水素、または水性メタノール中のメタ過ヨ ウ素酸ナトリウムを用いる酸化により、Ｒ⁷がＳＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである 対応する式（Ｉ）の化合物が得られる。 Ｒ⁷がＣＯＮＨ₂である一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくはＲ⁷がＣＮである 対応する化合物から、一般に約５０℃の温度において、過酸化水素および水性塩 基（たとえば水酸化ナトリウム）で処理することによっても製造しうる。補助溶 剤としてエタノールを添加することもできる。このアミド生成物をホフマン反応 により、すなわち水性アルカリ条件下に次亜塩素酸ナトリウムで処理することに より、Ｒ⁷がＮＨ₂である対応する化合物に変換することができる。このアミノ化 合物は特定の他の式（Ｉ）の化合物のための有用な中間体である。たとえばジア ゾ化し、次いで塩化第一銅または臭化第一銅で処理することにより、Ｒ⁷がそれ ぞれＣｌおよびＢｒである対応する生成物が得られる。あるいはジアゾニウム化 合物をヨウ化物塩、たとえばヨウ化カリウムで処理すると、Ｒ⁷がＩである対応 する生成物が得られる。これはＲ⁷がＢｒまたはＩである式（Ｉ）の化合物を得 るための好ましい方法である。これら後者の置換基は、他の式（Ｉ）の化合物の 製造に関してのちに述べる中間段階の幾つかにおいて反応するからである。 ＸがＣＯであり、かつＲ⁷が２−ＣＮまたは４−ＣＮである式（Ｉ）の化合物 は、Ｒ⁷が２−Ｆ、２−Ｃｌ、４−Ｆまたは４−Ｃｌである対応する化合物を、 適切な溶剤、たとえばＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキ シド中で５０−１５０℃の温度において、アルカリ金属シアン化物で処理するこ とにより得られる。 ＸがＣＨ₂であり、かつＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷が前記に定めたものであ る式（Ｉ）の化合物は、ＸがＣＯまたはＣＨ（ＯＨ）である対応する化合物をト リフルオロ酢酸中bトリエチルシランにより還元することによっても製造しうる 。さらにＸがＣＨＯＨであり、かつＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷が前記に定め たものである式（Ｉ）の化合物は、ＸがＣＯである対応する化合物を、適切な溶 剤、たとえばメタノールまたはエタノール中で水素化ホウ素ナトリウムにより還 元することによっても製造しうる。 ＸがＣＯである式（Ｉ）の化合物は、ＸがＣＨＯＨである対応する化合物を酸 化することによっても得られる。この酸化は、たとえばジクロロメタン中でオキ サリルクロリドおよびジメチルスルホキシドを用いて実施しうる（スワーン（Ｓ ｗｅｒｎ）酸化）。 Ｒ⁵およびＸの性質に応じて、式（ＩＩ）の化合物は下記のように多様な方法 で得られる： Ｒ⁵が（ＣＨ₂）_mＮＨＳＯ₂Ｒ⁶または（ＣＨ₂）_mＮＨＣＯＲ⁶（これらにおいて Ｒ⁶およびｍは式（Ｉ）に関して前記に定めたものである）である場合、これら の式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ）のアミンをそれぞれスルホニル化またはア シル化することにより得られる： 式中のｍは０または１であり、かつＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＸは前 記において式（ＩＩ）に関して定めたものである。スルホニル化は式（ＩＩＩ） のアミンを式（Ｒ⁶ＳＯ₂）₂Ｏのスルホン酸無水物、または式Ｒ⁶ＳＯ₂ハロのス ルホニルハライド（好ましくはクロリド）（これらにおいでハロおよびＲ⁶は前 記に定めたものである）と反応させることにより実施しうる。アシル化のために は、式（Ｒ⁶ＣＯ）₂Ｏの適宜な酸無水物、または式Ｒ⁶ＣＯハロのアシルハライ ド（好ましくはクロリド）（これらにおいてハロおよびＲ⁶は前記に定めたもの である）を使用する。これらの反応は一般に、酸スカベンジャーとして作用する 過剰の第三アミン、たとえばトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン（ ＤＭＡＰ）またはピリジンの存在下に、ＤＭＡＰを酸スカベンジャーとして使用 しない場合は所望により触媒としてのＤＭＡＰの存在下に、適切な溶剤、たとえ ばジクロロメタン中で、約−７５℃から約４０℃までで行われる。あるいはピリ ジンを酸スカベンジャーおよび溶剤の両方として作用させるために用いることが できる。 アシル化はアシルイミダゾリドを用いて、溶剤、たとえばテトラヒドロフラン またはジオキサン中で実施することもできる。あるいは標準的なペプチド結合法 を採用し、一般的な方法で、式（ＩＩＩ）のアミンおよび式Ｒ⁶ＣＯ₂Ｈのカルボ ン酸の混合物を、適切な溶剤、たとえばジクロロメタン中において、１−（３− ジメチルアミノプロビル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシ ベンゾトリアゾール、および塩基、たとえばＮ．Ｎ−ジエチルイソプロピルアミ ンで処理する。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびＸが前記に定めたものである一般式 （II）の化合物は、酸性触媒、たとえば塩化水素または硫酸の存在下に一般式（ Ｉ）の化合物をＲ⁸ＯＨのアルコール類でエステル化することによっても得られ る。 一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物の製造に関して前記に述べた 官能基相互変換反応によっても得られる。たとえばＸがＣＯである化合物を還元 してＸがＣＨＯＨまたはＣＨ₂である化合物となし、またＸがＣＨＯＨである化 合物を酸化してＸがＣＯである化合物を得ることができる。同様に、ＸがＣＯで ある場合は前記に従って２−Ｆ、２−Ｃｌ、４−Ｆまたは４−Ｃｌ基の求核置換 を行って、たとえばＲ⁷が２−ＣＮまたは４−ＣＮである対応する化合物を得る ことができる。 ＸがＣＨＣＨ₃である式（ＩＩ）の化合物は、ＸがＣ＝ＣＨ₂である対応する式 （ＩＩ）の化合物を還元することにより得られる。これは適切な溶剤、たとえば エタノール中で炭素上パラジウム触媒を用いる接触水素添加により達成しうる。 ＸがＣ＝ＣＨ₂である式（ＩＩ）の化合物は、ＸがＣ（ＯＨ）ＣＨ₃である対応す る式（ＩＩ）の化合物の脱水により、すなわちこの第三アルコールを約５０℃に おいて酸、たとえばトリフルオロ酢酸で処理することにより合成しうる。 上記式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物も本発明の一部を構成する。前者は インビボでエステラーゼ仲介により加水分解されて対応する式（Ｉ）の酸を放出 することにより活性となり、一方後者は重要な中間体である。 別法においては、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷およびＸが前記に定めたものであ り、かつｍが０である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、このアミ ドが次亜塩素酸ナトリウムおよび水性塩基（たとえば水酸化ナトリウム）の存在 下に、溶剤、たとえばジオキサンまたはテトラヒドロフラン中でホフマン分解を 受ける′ワンポット（ｏｎｅ ｐｏｔ）′法により製造することができる。次い で得られるアミンを単離せずに、前記に従って適切なスルホニル化剤またはアシ ル化剤で処理する。過剰の塩基は、スルホニル化またはアシル化において酸スカ ベンジャーとして作用し、かつ対応する式（Ｉ）の酸へ、その場で加水分解を行 う。 ｍが０であり、かつＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＸが式（ＩＩＩ）に 関して前記に定めたものである式（ＩＩＩ）の化合物は、対応する式（Ｖ）のカ ルバメートから得られる： 式中のＲ⁹はＲ⁸の存在下で選択的に除去しうる基、たとえばベンジルまたはｔ− ブチルであり、ｍは０であり、かつＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＸは式 （ＩＩＩ）に関して前記に定めたものである。Ｒ⁹がベンジルである場合、アミ ンの脱保護は蟻酸アンモニウムおよび炭素上パラジウム触媒を用いて、適切な溶 剤、たとえばメタノール−テトラヒドロフラン混合物中で、反応媒質の還流温度 において、基質を接触転移水素添加することにより実施することが好ましい。あ るいはＲ⁹がｔ−ブチルである場合、塩化水素またはトリフルオロ酢酸を適切な 溶剤、たとえばジクロロメタン中で約０−約２０℃において使用して、必要な脱 保護を達成することができる。 ｍが０であり、かつＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＸが式（Ｖ） に関して前記に定めたものである式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩａ）のカルボン 酸から直接にワンポット法により合成しうる： 式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＸは式（Ｖ）に関して前記に定めた ものである。この反応は式（ＶＩａ）の化合物、すなわち″アジド転移試薬″、 たとえばジフェニルホスホリルアジド、第三アミン、たとえばトリエチルアミン 、および過剰の必要な式Ｒ⁹ＯＨのアルコール類、たどえばベンジルアルコール またはｔ−ブタノールの、不活性溶剤、たとえば１．４−ジオキサン中における 溶液を加熱還流することにより実施される；あるいは過剰のアルコール類自体が 適切な溶剤として十分である。反応の第１段階においては（ＶＩａ）のアシルア ジド誘導体が製造され、これが反応条件下でクルチウス転位を行って中間体イソ シアネートを生成する。次いで後者はその場で付随するベンジルアルコールまた はｔ−ブタノールに捕獲され、それぞれ式（Ｖ）のベンジルまたはｔ−ブチル− カルバメートを与える。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷およびＲ⁸が式（ＩＩ）に関して前記に定めたもので ある式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩａ）のカルボン酸から、たとえばオキサリ ルクロリド、チオニルクロリドまたは五塩化リンで処理し、次いで適切な溶剤、 たとえばジエチルエーテルまたはアセトン中においてアンモニアと反応させるこ とにより、活性化された形、たどえば酸クロリドに変換することによって合成し うる。 あるいは式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物の水素添加により合成 しうる。 水素添加は触媒、たとえば炭素上パラジウムの存在下に適切な溶剤、たとえば エタノール、酢酸エチルまたは酢酸中において、１−１０気圧の圧力および２０ −１００℃の温度で実施される。あるいは（Ｖ）から（ＩＩＩ）への変換につき 述べた条件を用いる接触転移水素添加を採用しうる。上記方法の変法においては 、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷およびＲ⁸が前記に定めたものであり、ＸがＣＨ（Ｏ ＣＯＲ¹⁰）（ここでＲ¹⁰はＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはフェニルである）である式（ ＶＩＩ）のアミドを水素添加すると、二重結合の還元およびアシルオキシ置換基 の水素添加分解が同時に起こって、ＸがＣＨ²である対応する式（ＩＶ）の化合 物が得られる。同様にＸがＣ＝ＣＨ₂である式（ＶＩＩ）のアミドを水素添加す ると、すべての二重結合の還元が同時に起こって、ＸがＣＨ（ＣＨ₃）である式 （ＩＶ）の生成物が得られる。 たとえばＲ⁸がメチルまたはエチルである場合、式（ＶＩａ）のモノ酸中間体 は式（ＶＩＩＩａ）のジエステルから得られる： 式中のＲ¹¹はＲ⁸の存在下で選択的に除去しうる基、たとえばｔ−ブチルであり 、 Ｒ⁸はメチルまたはエチルであり、かつＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷およびＸは式（ ＶＩａ）に関して前記に定めたものである。 この選択的エステル脱保護の前に、好ましくは接触転移水素添加により２個の アルケニル基を同時に還元する。これはＲ⁹がベンジルである場合は（Ｖ）から （ＩＩＩ）への変換につき前記に述べた条件を用いて、ただし好ましくは約６０ ℃の温度で行うことができる。あるいは適切な溶剤、たとえばエタノール、酢酸 エチルまたは酢酸中における、触媒、たとえば炭素上パラジウムの存在下での一 般的な水素添加を採用しうる。この工程に続いて、たとえば塩化水素またはトリ フルオロ酢酸を用いて約０−約２０℃で、溶剤、たとえばジクロロメタン中にお いてｔ−ブチル基（Ｒ¹¹）を除去する。明らかに、Ｒ¹¹がベンジルである場合は ２個のアルケニル基の還元およびＲ¹¹の除去を、たとえば接触転移水素添加条件 下に１工程で達成しうる。 たとえばＲ⁸がｔ−ブチルである場合、（ＶＩａ）は（ＶＩＩＩａ）から、こ の場合もたとえばＲ¹¹がメチルまたはエチルである時にＲ⁸の存在下でＲ¹¹を確 実に選択的に除去することにより得られる。たとえば２個のアルケニル基を還元 したのち、緩和な条件下で、たとえば約１当量の無機塩基、たとえば水酸化ナト リウムまたは水酸化カリウムを用いて、溶剤としての１，４−ジオキサン中で約 ２０−約１００℃において塩基加水分解を行う。 他の方法においては、Ｒ¹＝Ｒ⁴、およびＲ²＝Ｒ³であり、かつＲ⁷、Ｒ⁸ならび にＸおよびｍが前記に定めたものである式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩｂ）の モノ酸： （式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＸは前記に定めたものである）から、（ＶＩ ａ）より（ＩＶ）への変換に関して前記に述べたと同様な方法により合成するこ ともできる。 同様にＲ¹＝Ｒ⁴、およびＲ²＝Ｒ³であり、かつＲ⁸、Ｒ⁹、Ｘおよびｍが式（Ｖ ）に関して前記に定めたものである式（Ｖ）の化合物も、式（ＶＩｂ）のモノ酸 から合成しうる。式（ＶＩｂ）のモノ酸も２工程法で、式（ＶＩＩＩｂ）の対称 的な不飽和ジエステル： （式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＸは式（ＶＩｂ）に関して前記に定めたもの である）から、前記に述べた接触転移水素添加または一般的な水素添加により、 対応するジエステル（ＩＸ）： となし、次いで選択的なエステル脱保護により、好ましくはたとえば約１当量の 無機塩基、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いて、適宜な補 助溶剤を含む水溶液中で約２０℃から反応媒質の還流温度までで塩基加水分解す ることにより得られる。 明らかにこの別法はＲ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴である場合にも適用しうる。 上記の変法においては、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁷およびＲ⁸が前記に定めたものであり、 かつＸがＣＨ（ＯＣＯＲ¹⁰）（ここでＲ¹⁰はＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはフェニルで ある）である式ＶＩＩＩｂのジエステルの水素添加により、二重結合の還元およ びアシルオキシ置換基の水素添加分解が同時に起こる。 ｍが１であり、かつＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＸが式（ＩＩＩ）に 関して前記に定めたものである式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩｃ）の化 合物の直接還元により得られる： 式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＸは式（ＩＩＩ）に関して前記に定 めたものである。（ＶＩＩＩｃ）のニトリル基および両方のアルケニル基の１工 程還元は、コバルト（ＩＩ）仲介法により達成され、その場合適切な溶剤、たと えばエタノール中における塩化コバルト（ＩＩ）、水素化ホウ素ナトリウムおよ び式（ＶＩＩＩｃ）の基質の混合物を約０℃で反応させる。 式（ＶＩＩＩａ）の化合物はＸの性質に応じて多様な合成法により得られる。 たとえばＸがＣＨ₂、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ₃、ＣＯまたはＯであり、か つＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁸およびＲ¹¹が式（ＶＩＩＩａ）に関して前記に定め たものである場合、それらは式（Ｘ）のアルケン酸エステル： （式中のＸはＣＨ₂、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ₃、ＣＯまたはＯであり、か つＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁷およびＲ⁸は式（ＶＩＩＩａ）に関して前記に定めたものである ）から標準的なヘック（Ｈｅｃｋ）反応法により得られる。これは（Ｘ）を酢酸 パラジ”ツム（１１）、トリ−ｏ−トリルホスフィンおよびトリエチルアミンの 存在下に適切な溶剤、たとえばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で 約８０−約１６０℃において、過剰の式（ＸＩ）のアルケン酸エステル： （式中のＲ³、Ｒ⁴およびＲ¹¹は式（ＶＩＩＩａ）に関して前記に定めたものであ る）で処理することによる。 式（ＶＩＩ）の化合物は、ＸがＣＨ₂、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ₃、ＣＯ またはＯであり、かつＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁷およびＲ⁸が式（ＶＩＩ）に関して前記に定 めたものである式（Ｘ）の化合物から、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリ−ｏ−ト リルホスフィンおよびトリエチルアミンの存在下に適切な溶剤、たとえばアセト ニトリルまたはジメチルホルムアミド中で約８０−約１６０℃において、式（Ｘ ＩＩ）の不飽和アミド： （式中のＲ³およびＲ⁴は前記に定めたものである）で処理することにより得られ る。長時間の加熱条件下では（最高１８時間）、ＸがＣ（ＯＨ）ＣＨ₃である式 （ＶＩＩ）の生成物は脱水して、ＸがＣ＝ＣＨ₂である対応する生成物を与える 。 式（Ｘ）のアルケン酸エステルは、約２０−約１００℃において、式（ＸＩＩ Ｉ）の適宜なアルデヒドまたはケトン： （式中のＲ²およびＲ⁷は式（Ｘ）に関して前記に定めたものである）と式（ＸＩ Ｖ）のホスホネート： （式中のＲ¹²はＣ₁−Ｃ₄アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり、かつ Ｒ¹およびＲ⁸は式（Ｘ）に関して定めたものである）の反応により合成しうる。 中間体であるリン含有イリード（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ｙｌｉｄ）はその場 で（ＸＩＶ）から、塩基、たとえば水素化ナトリウムを用いて、適切な乾燥溶剤 、 たとえばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンまたはジメチルホルム アミド中で製造される。 ＸがＣＨ₂、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ ＯＨ）ＣＨ₃またはＯである式（ＸＩＩＩ）の 化合物は、対応する式（ＸＶ）のジブロモアレン前駆物質： （式中のＲ⁷は式（ＸＩＩＩ）に関して前記に定めたものである）から下記によ り得られる：（ｉ）ｎ−ブチルリチウムを用いて溶剤としての乾燥エーテル−ヘ キサン中で約−７０℃においてモノブロモ−リチウム交換し、そして（ｉｉ）得 られたアリールリチウムと適宜な第三アミド、たとえば式Ｒ²ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂ のＮ，Ｎ−ジメチルアミドを約−７０℃から約０℃で反応させる。 式（ＸＶ）の化合物は、１，３，５−トリブロモベンゼンから幾つかの異なる 方法のいずれかにより誘導しうる。たとえばＸがＣＨ₂である場合は下記による ：（ｉ）ｎ−ブチルリチウムを用いて乾燥エーテル−ヘキサン中で約−７０℃に おいてモノブロモ−リチウム交換し、そして（ｉｉ）得られた３，５−ジブロモ フェニルリチウムと必要な芳香族ニトリルを約−７８℃から約０℃で反応させ、 そして（ｉｉｉ）中間体リチウム−イミン塩を急冷し、塩酸により約０−約１０ ０℃で加水分解する。これらの３工程により（ＸＶ）のケトン前駆物質、すなわ ちＸがＣ＝Ｏである式（ＸＶ）の化合物が得られ、これらを典型的なウォルフ− キシュナー（Ｗａｌｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ）（ハン−ミンロン（Ｈｕａｎｇ−Ｍｉ ｎｌｏｎ）変法）条件下で、ヒドラジン水化物を使用し、次いで水酸化カリウム を使用して還流エチレングリコール中で還元する。 あるいは上記のケトン前駆物質は、３，５−ジブロモベンゾニトリルを同じ条 件下にアリールリチウムで処理し、次いでこのリチウムイミン塩を加水分解する ことにより形成しうる。 ＸがＣＨ（ＯＨ）またはＣ（ＯＨ）ＣＨ₃である場合、式（ＸＶ）の化合物は ３，５−ジブロモフェニルリチウム（前記により製造）とアルデヒドまたはケト ンを約−７８℃から約０℃で反応させることにより合成しうる。 あるいはＸがＣＨ（ＯＨ）またはＣ（ＯＨ）ＣＨ₃である式（ＸＶ）の中間体 は、３，５−ジブロモベンズアルデヒドまたは３，５−ジブロモアセトフェノン を同じ条件下にアリールリチウムで処理することにより合成される。アリールリ チウムの代わりにアリールマグネシウム、ハライドを用いることができ、この場 合は反応はジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはこれら両者の混合物中 において２５℃から溶剤の還流温度までの温度で実施しうる。 あるいはＸがＣＨ（ＯＨ）またはＣ（ＯＨ）ＣＨ₃である式（ＸＩＩＩ）の化 合物は“ワンポット”法で、３，５−ジブロモフェニルリチウム（前記により製 造）からアルデヒドまたはケトンと約−７０℃で反応させることにより製造しう る。適宜な時間（１５分ないし２時間）後にさらに１当量のｎ−ブチルリチウム を添加し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルアミドを添加すると、Ｒ²が前記に定めたも のである目的とするアルデヒドまたはケトン中間体が得られる。この変法におい ては添加順序を変更することができ、たとえば１回目のリチウム化工程ののちＮ ，Ｎ−ジメチルアミドを添加し、２回目のリチウム化ののちアルデヒドまたはケ トンを添加することができる。ＸがＣＯである式（ＸＩＩＩ）の化合物も“ワン ポット”法で、３，５−ジブロモフェニルリチウムから約−７８℃ないし−５０ ℃においてＮ，Ｎ−ジメチルアミドとの反応により製造しうる。適宜な時間（１ −４時間）後にさらに１当量のｎ−ブチルリチウムを添加し、次いで−７８℃な いし０℃で最高４時間撹拌しながら芳香族二トリルを添加し、次いで中間体を急 冷および加水分解すると、ＸがＣＯである式（ＸＩＩＩ）のジケトンが得られる 。 ＸがＯである場合、式（ＸＶ）の化合物は１，３，５−トリブロモベンゼンと フェノール類のアニオン（塩基、たとえば水素化ナトリウムを用いて生成）とを 酸化第一銅の存在下に適切な溶剤、たとえばコリジン中で約２００℃において反 応させることにより得られる。あるいはＸがＯである化合物は３，５−ジブロモ フェノールのアニオンおよびハロベンゼン誘導体（ハロは好ましくはブロモであ る）から得られる。 あるいは（ＸＩＩＩ）は、それを（ＸＩ）とヘック反応させ、次いで得られた アシルアリールアルケノエートを（ＸＩＶ）とウィティッヒーホーナー（Ｗｉｔ ｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ）反応させることにより、（ＸＩＩＩａ）に変換しうる。 式（ＸＩＩＩｂ）の化合物もＸの性質に応じて多様な合成法により得られる。 たとえばＸがＣＨ₂、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ₃、ＣＯまたはＯであり、か つＲ¹、Ｒ²、およびＲ⁷が式（ＶＩＩＩｂ）に関して前記に定めたものである場 合、それらは（ＸＶ）から必要な過剰のアルケノエート（ＸＶＩ）を用いて前記 の条件下で“二重ヘック反応”により得られる。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁷およびＲ⁸が前記に定めたものであり、かつＸがＣＨ（ＯＣＯＲ¹⁰ ）（ここでＲ¹⁰はＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはフェニルである）である式（ＶＩＩ Ｉｂ）の化合物は、ＸがＣＨ（ＯＨ）である対応する化合物をアシル化剤、たと えば式（Ｒ¹⁰ＣＯ）₂Ｏの酸無水物、または式Ｒ¹⁰ＣＯハロのアシルハライド（ 好ましくはクロリド）（これらにおいてハロおよびＲ¹⁰は前記に定めたものであ る）で処理することにより製造しうる。これらの反応は一般に、酸スカベンジャ ーとして作用する過剰の第三アミン、たとえばトリエチルアミン、４−ジメチル アミノビリジン（ＤＭＡＰ）またはピリジンの存在下に、適切な溶剤、たとえば ジクロロメタン中において、約−７５℃から４０℃までで行われる。あるいは酸 スカベンジャーおよび溶剤の両方として作用させるためにピリジンを用いること ができる。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷およびＲ⁸が前記に定めたものであり、かつＸがＣＨ （ＯＣＯＲ¹⁰）（ここでＲ¹⁰はＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはフェニルである）である 式（ＶＩＩ）化合物は、ＸがＣＨ（ＯＨ）である対応する化合物を、式（ＶＩ ＩＩｂ）の化合物の製造につき上記に述べたものと同様な方法でアシル化するこ とにより製造しうる。 式（ＶＩＩＩｃ）の化合物は、（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）の化合物 の製造につき上記に述べたものと全く同じ方法で、適宜なα，β−不飽和ニトリ ルをヘック反応に使用し、または適宜なシアノアルキルホスホネートをウィティ ッヒーホーナー反応に使用することにより得られる。これらの方法はＲ¹＝Ｒ⁴お よびＲ²＝Ｒ³である式（ＶＩＩＩｃ）の化合物に同様に適用しうる。 式Ｉの化合物につき前記に述べた置換基Ｒ⁷および連結基Ｘを伴う可能な官能 基転位の幾つかは中間段階で実施することもでき、これは中間体中に存在する他 の官能基との反応条件の適合性に依存する。たとえばＸがＣＨ（ＯＨ）であり、 かつＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁷およびＲ⁸が前記に定めたものである式（ＩＸ）の化合物の酸 化は、スワーン（Ｓｗｅｒｎ）条件下で、ＸがＣＯである対応する化合物を与え る。 式（ＸＩ）および（ＸＶＩ）のアルケン酸エステル、式（ＸＩＶ）のホスホネ ート、式（ＩＩＩ）の化合物に必要なα，β−不飽和ニトリルまたはシアノアル キルホスホネート、ならびに前記の各方法に必要なスルホニルハライド、アシル ハライドおよび酸無水物は、市販されていない場合または後記に述べられていな い場合は、一般的な合成法により、前記文献に従って、容易に得られる出発原料 から適宜な試薬および反応条件を採用して、得ることができる。 前記アルケンが異なる幾何異性体の形で、または幾何異性体の混合物として得 られ、明確さおよび便宜のためにその形態のうちの１つで表すにすぎないことは 、当業者には自明であろう。 前記において式（ＩＩ）により定められるものに代わる生物学的不安定エステ ルは、式（Ｉ）の酸から標準的反応により得られる。たとえばアリールおよびア ルキルエステルは、（Ｉ）のカルボン酸基を多様な方法で、たとえばアシルクロ リドを形成することにより活性化し、次いで必要なフェノール類またはアルコー ル類と反応させることにより合成しうる。あるいはアルキルエステルは、式（Ｉ ）の化合物の適切なアルカリ金属またはアルカリ土類金属カルボキシレート塩の アルキル化により得られる。 式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容しうる塩類も常法により製造しうる。たと えば遊離酸の溶液を、適宜な塩基（そのまま、または適宜な溶液中）で処理し、 得られた塩を濾過により、または減圧下での反応溶剤の蒸発により単離する。 上記の反応はすべて全体的に常法であり、それらの実施に必要な試薬および条 件は標準的なテキストまたは後記の実施例を参照することによって容易に判定し うる。式（Ｉ）により定められるすべての化合物を製造しうる別法および変法も 当業者には自明であろう。 前記のように、本発明化合物はトロンボキサンＡ₂受容体においてトロンボキ サンＡ₂およびプロスタグランジンＨ₂の作用に拮抗しうる。 トロンボキサンＡ₂（ＴＸＡ₂）は有効な血管収縮物質および血小板凝集物質で あることが知られている天然のプロスタノイドである。ＴＸＡ₂はアテローム性 動脈硬化症、虚血性心臓疾患、末梢血管疾患、および心筋梗塞を含めた多数の疾 病状態に関与すると考えられる。ＴＸＡ₂はトロンボキサンＡ₂受容体において作 用し、この部位においては他のプロスタノイド、特にプロスタグランジンＨ₂も アゴニストである。 ＴＸＡ₂シンテターゼ阻害薬は、多数の血管拡張物質および抗凝集性ＰＧＩ₂を 生成すべく変化しうる前駆物質ＰＧＨ₂からのＴＸＡ₂の生成を阻止する。しかし この種類の薬剤について考えられる欠点は、蓄積したＰＧＨ₂基質がＴＸＡ₂受容 体を活性化し、従ってＴＸＡ₂生成の抑制という利点を一部削減し、または無効 にする可能性があるということである。さらにＴＸＡ²シンテターゼの阻害が不 完全である場合、ある程度の血小板活性化を誘発するのに十分なＴＸＡ₂が生じ る可能性がある。これらの欠点は両方とも、ＴＸＡ₂または蓄積したＰＧＨ₂基質 の作用を遮断するＴＸＡ₂受容体アンタゴニストが存在すれば克服しうる。ＴＸ Ａ₂アンタゴニストおよびＴＸＡ₂シンテターゼ阻害薬の組み合わせがインビトロ で血小板凝集に対して相乗効果を生じることが証明されている（ワッツ（Ｗａｔ ｔｓ）ら，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０２，４９７，１９９１） 。 さらにＴＸＡ₂アンタゴニストであるスロトロバン（ｓｕｌｏｔ ｒｏｂａｎ） およびＴＸＡ₂シンテターゼ阻害薬であるダゾキシベン（ｄａｚｏｘｉｂｅｎ） を志願者に投与したところ、いずれかの薬剤単独より強い血小板凝集阻害を与え た （グレゼレ（Ｇｒｅｓｅｌｅ）ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８０，１４ ３５，１９８７）。 従って本発明の化合物はトロンボキサンシンテターゼ酵素の選択的阻害薬と併 用した場合に特に有用であり、得られる組み合わせは既述の疾病状態ならびにＰ ＧＤ₂およびＰＧＦ_2aが仲介物質として指摘される疾病状態、たとえば糖尿病、 気管支喘息および他の炎症性状態に有用であろう。 従って本発明は、有効成分としての前記式（Ｉ）の新規なＴＸＡ₂受容体アン タゴニストおよびＴＸＡ₂シンテターゼ阻害薬、ならびに薬剤学的に受容しうる 希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物をも提供する。 本発明の組成物に有効成分として含有させるのに適したＴＸＡ₂シンテターゼ 阻害薬には、たとえば下記の既知化合物が含まれる： １）４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］安息香酸（ダゾキ シベン，ディッキンソン（Ｒ．Ｐ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ ｅｍ． ，１９８５，２８，１４２７−１４３２）， ２）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インド −ル−１−プロパン酸（ダズメグレル（ｄａｚｍｅｇｒｅｌ），ディッキンソン （Ｒ．Ｐ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９ ，３４２−３４６）， ３）２−メチル−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−ブロパ ン酸（欧州特許第００５４４１７号明細書）， ４）３−メチル−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ「ｂ］チオフェン−５−カ ルボン酸（英国特許第４９，８８３号明細書，クロス，ディッキンソン（Ｐ．Ｅ ．Ｃｒｏｓｓ，Ｒ．Ｐ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ），Ｓｐｅｃ Ｐｕｂｌ．Ｒｏｙａ ｌＳｏｃ．Ｃｈｅｍ． Ｎｏ ５０，ｐ ２６８−２８５，１９８４）， ５）１，３−ジメチル−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ− インドール−５−カルボン酸（ディッキンソン（Ｒ．Ｐ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ） ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，１６４３−１６５０）， ６）欧州特許第００７３６６３号明細書に記載のカルボキシ、低級アルコキシカ ルボニルまたはカルバモイル置換されたベンゾチオフェン、ベンゾフランまたは インドール、 あるいは下記の新規化合物： ７）２−メチル−３−（３−ビリジル）−１Ｈ−インドール−１−ペンタン酸： あるいは式（Ｉ）の新規化合物と相乗的に作用し、かつ化学的に親和性である他 のトロンボキサンシンテターゼ阻害薬。 本発明化合物の生物学的活性は、下記のインビトロおよびインビボアッセイ法 により証明しうる。 １．トロンボキサンＡ₂受容体拮抗作用 らせん状に切り取ったラット大動脈ストリップを等尺張力記録のために２０ｍ ｌの器官浴中にマウントしたものを、３７℃のクレブス重炭酸塩溶液に浸漬する 。１ｇの静止張力下で２時間のインキュベーション期間後に、組織をＵ−４６６ １９（トロンボキサンＡ₂受容体アゴニスト）で１０分間前処理し、次いで洗浄 し、組織をさらに１時間平衡化する。１ｎＭ−１００ｎＭにわたる累積用量のＵ −４６６１９を浴液中に順次装入し、組織張力の増大を記録する。 Ｕ−４６６１９の累積投与の反復前に１５分間、被験化合物を組織と共にイン キュベートし、その化合物がトロンボキサンＡ₂受容体と拮抗する効力を、種々 の濃度の被験化合物の存在下でのＵ−４６６１９に関する用量応答曲線から判定 する。 ２．麻酔したウサギ トロンボキサンＡ₂受容体拮抗作用を麻酔したウサギにおいてｅｘ ｖｉｖｏ で下記に従って評価する： ニュージーランドシロウサギ（２−２．５ｋｇ）をフェンタニルシトレート（ ０．１８９ｍｇ）およびフルアニソン（ｆｌｕａｎｉｓｏｎ）（６ｍｇ）の筋肉 内投与、ならびにミダゾラム（ｍｉｄａｚｏｌａｍ）（３ｍｇ）の静脈内投与に より麻酔し、毎時フェンタニルシトレート（０．３１５ｍｇ）、フルアニソン（ １ｍｇ）およびミダゾラム（１ｍｇ）静注により維持する。気管カニューレ挿入 後に血液試料採集のために頚動脈にカニューレ挿入する。ヘパリン（５０μｇ／ ｍｌ）を含有する食塩水をカテーテル内に存在させることによりカテーテルを開 存させておく。被験化合物投与の２５分前および５分前に対照頚動脈血液試料を 耳周辺静脈から採取する。２群のウサギを用いる。第１群には０．０１ｍｇ／ｋ ｇの被験化合物を投与したのち、１０分の間隔を置いて０．０３、０．１、０． ３、１．０、３．０および１０ｍｇ／ｋｇを投与する；第２群は対照を構成する 。すべての投与の５分後に頸動脈血液試料を採取する。各時点で９００μｌの血 液試料を直ちに１００μｌのクエン酸三ナトリウム（３．１５％）と混合する。 室温で９０分間のインギュベーション後にこの試料を等割合で凝集測定（ａｇｇ ｒｅｇｏｍｅｔｒｙ）用緩衝液（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１ ９８１，６，３１５）と混合し、そして３７となす。電気インピータンス測定用 電極を血液中に挿入し、Ｕ−４６６１９（最終濃度３μＭ）を血液に添加する。 本化合物による血小板トロンボキサンＡ₂受容体の拮抗作用を、化合物処理ウサ ギにおいてＵ−４６６１９により生じた電気インピーダンスの変化を未処理対照 と比較することにより評価する。 ３．意識のあるイヌ トロンボキサンＡ₂受容体の拮抗作用は、ｅｘ ｖｉｖｏで三角巾（ｓｌｉｎ ｇ）により拘束した、意識のあるイヌにおいて、本発明化合物の経口（ｐ．ｏ． ）または静脈内（ｉ．ｖ．）投与後に評価することもできる。採用するサンプリ ング法およびアッセイ法はｅｘ ｖｉｖｏ麻酔ウサギ実験につき記載したものと 同様である。 ＴＸＡ₂が原因物質であることが指摘されている疾病または不都合な医学的状 態を治療または予防する療法においてヒトに投与するためには、本化合物の経口 用量は平均的な成人患者（７０ｋｇ）につき１日２−２００ｍｇであると予想さ れる。従って典型的な成人患者につき個々の錠剤またはカブセル剤は、単数また は複数で１日１回または数回投与するために、１−２００ｍｇの有効化合物を薬 剤学的に受容しうる適切なベヒクルまたはキャリヤー中に含有する。静脈内投与 のための用量は一般に必要とされる１回量当たり１−２００ｍｇである。実施に 際しては医師が個々の患者に最適な実際量を決定し、これは個々の患者の年齢、 体重および反応、ならびに処置される状態に応じて異なるであろう。上記の用量 は平均的な症例の例示であり、もちろんこれより高いか、または低い用量範囲が 有益である個々の例もありうる。これらも本発明の範囲に含まれる。 ヒトに用いるためには、式（Ｉ）の化合物を単独で投与しうるが、一般には意 図する投与経路および標準的な薬剤実務に関して選ばれた薬剤用キャリヤーとの 混合物として投与されるであろう。たとえばそれらを経目的に、デンプンもしく は乳糖を含有する錠剤の形で、または単独もしくは賦形剤と混合したカプセル剤 もしくは卵形錠剤中において、または矯味矯臭剤もしくは着色剤を含有するエリ キシル剤もしくは懸濁剤の形で投与することができる。それらは非経口的に、た とえば静脈内、筋肉内または皮下に注射することもできる。非経口投与のために は、他の物質、たとえば溶液を血液と等張にするために十分な塩類またはグルコ ースを含有しうる無菌液剤の形でそれらを使用するのが最適である。 従って本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩類もし くは生物学的不安定エステル、および薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキャリ ヤーを含む薬剤組成物を提供する。 本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に 受容しうる塩類もしくは生物学的不安定エステル、またはこれらのうちいずれか を含有する薬剤組成物をも提供する。 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩類もし くは生物学的不安定エステルを、トロンボキサンＡ₂が原因物質である疾病状態 を治療するための薬剤の製造に使用する用途を包含する。 他の観点においては、本発明は哺乳動物（ヒトを含む）においてトロンボキサ ンＡ₂が原因物質である疾病状態を治療または予防する方法であって、療法上有 効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩類もしくは生物学 的不安定エステルを該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。 本発明は、本明細書に開示される式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）など の新規な中間体をも包含する。 本発明化合物およびそれらの製造に用いられる中間体の合成を以下の実施例お よび製造例により説明する。化合物の純度は、メルク、キーゼルゲル６０Ｆ₂₅₄ ブレートおよび下記の溶剤系（ＳＳ）を用いる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ ）によりルーティンに監視された： ＳＳ１．ジクロロメタン／ヘキサン（１：１） ＳＳ２．ヘキサン ＳＳ３．ジクロロメタン ＳＳ４．ジクロロメタン／メタノール（９５：５） ＳＳ５．ジクロロメタン／メタノール／０．８８０アンモニア（９０：１０：１ ） ＳＳ６．酢酸エチル／ヘキサン（１：５） ＳＳ７．酢酸エチル／ヘキサン（１：１） ＳＳ８．ジクロロメタン／メタノール（９：１） ＳＳ９．ジクロロメタン／メタノール／酢酸（１００：５：０．５） ＳＳ１０．酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（１０：１０：１） ＳＳ１１．ジクロロメタン／メタノール／酢酸（９０：１０：１） ＳＳ１２．酢酸エチル／ヘキサン（５：１） ＳＳ１３．ジクロロメタン／エタノール（２０：１） ＳＳ１４．酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（５０：５０：１） ＳＳ１５．酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（７０：３０：１） ¹Ｈ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはニコレットＱＥ−３００またはブル ーカーＡＣ−３００分光計を用いて記録され、すべての場合、提示された構造と 一致した。化学シフトはテトラメチルシランから下方へのｐｐｍで、主ピークの 表示に関する一般的な略号を用いて示される：ｓ，一重項；ｓ，二重項；ｔ，三 重項：ｍ，多重項、およびｂｒ，幅広い。 製造例１ ３，５−シブロモ−α−（４−フルオロフェニル）ベンゼンメタノール ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中における２．５Ｍ溶液（４４．０ｍｌ）を、 １，３，５−トリブロモベンゼン（３１．５ｇ）の乾燥エーテル（１０００ｍｌ ）中における懸濁液に、撹拌しながら−７８℃で乾燥窒素雰囲気下に滴加した。 得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌し、４−フルオロベンズアルデヒド（ １３．６５ｇ）を滴加した。−７８℃での撹拌をさらに３０分間続け、次いで反 応を水の添加により停止した。温度を室温に到達させ、有機層を分離し、乾燥さ せた（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を蒸発させると油が得られ、これをシリカゲル上でク ロマトグラフィー処理した。ジクロロメタン／ヘキサン（１：５）でカラムを溶 離し、溶剤の比率を徐々に２：３に高めた。生成物画分を合わせて蒸発させ、残 渣をヘキサンで摩砕処即して、表題化合物（３１．４２ｇ）を得た。融点９２− ９３℃。実測値：Ｃ，４３．７５；Ｈ，２．４３。Ｃ₁₃Ｈ₉Ｂｒ₂ＦＯ理論値：Ｃ ，４３．３７；Ｈ，２．５２％。 下記の化合物が同様にして適宜なアルデヒドまたはケトンから製造された：３ ，５−ジブロモ−α−（２−フルオロフェニル）ベンゼン．メタノール（油とし て得られた）、 ３，５−ジブロモ−α−（４−フルオロフェニル）−α−メチルベンゼンメタノ ール、融点７２−７３℃。実測値：Ｃ，４４．９５：Ｈ，２．９０。Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｂ ｒ₂ＦＯ理論値：Ｃ，４４．９５；Ｈ，２．９６％。 製造例２ ３，５−ジブロモ−α−（２−メトキジフェニル）ベンゼンメクノール １−ブロモ−２−メトギシベンゼン（７．４８ｇ）を乾燥ジエチルエーテル（ ５０ｍｌ）に溶解し、この溶液の５ｍｌアリコートを取り出し、マグネシウム削 片（１．０ｇ）およびヨウ素結晶の混合物に添加した。混合物を加熱還流して反 応を開始し、熱源を取り除いた。次いで還流を維持するのに十分な速度で残り のブロモメトキシベンゼン溶液を添加し、混合物をさらに１時間加熱還流した。 次いでそれをわずかに冷却し、３，５−ジブロモベンズアルデヒド（１０．０ｇ ）の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中における溶液を滴加した。混合物を ３０分間加熱還流し、次いで室温に冷却し、塩化アンモニウム（８．０ｇ）の水 （４０ｍｌ）中における溶液を急速な撹拌下に添加した。混合物をエーテルで希 釈し、有機層を分離し、水洗し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を蒸発させ、 残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。ヘキサン／ジクロロメタン （５：１）により溶離を開始し、ジクロロメタンの割合を徐々に高めて１：４の 比率を得た。生成物を含有する後期画分を合わせて蒸発させ、表題化合物（１１ ．８５ｇ）を得た。融点１１２−１１６℃（シクロヘキサンから）。実測値：Ｃ ，４５．５２；Ｈ，３．０９。Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｂｒ₂Ｏ₂理論値：Ｃ，４５．１９；Ｈ， ３．２５％。 製造例３ １．３−ジブロモ−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼン 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液３．２４ｇ）を、１，３，５−トリ ブロモベンゼン（７６．４ｇ）、４−フルオロフェノール（１８．１６ｇ）およ び酸化第一銅（１１．６ｇ）の、コリジン（４００ｍｌ）中における混合物に、 撹拌下に室温で少量ずつ添加した。水素の発生が終了した時点で、混合物を撹拌 下に８時間加熱還流した。次いでそれを冷却し、濾過した。残渣を酢酸エチルで 洗浄したのち濃アンモニア水で洗浄し、濾液および洗液を合わせて酢酸エチルと 水の間で分配した。有機層をブラインで２回洗浄し、蒸発させた。残渣を酢酸エ チルに溶解し、溶液を濾過し、クエン酸溶液で数回洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳ Ｏ₄）。溶剤を蒸発させ、残渣を熱ヘキサンに溶解した。この溶液を濾過し、濾 液を蒸発させた。残渣をシリカ上でヘキサンを溶離剤として用いてクロマトグラ フィー処理し、表題化合物を油（１８．２１ｇ）として得た。Ｒｆ ０．３１（ ＳＳ２）。実測値：Ｃ，４１．７１：Ｈ，１．９７。Ｃ₁₂Ｈ₇Ｂｒ₂ＦＯ理論値： Ｃ，４１．６６；Ｈ，２．０４％。 製造例４ ３−ブロモ−５−［（４−７ルオロフェニル）ヒドロキシメチル−１ベンズアル デヒド ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中における２．５Ｍ溶液（２２．０ｍｌ）を、 １，３，５−トリブロモベンゼン（１５．７４ｇ）の乾燥ジエチルエーテル（５ ００ｍｌ）中における懸濁液に、撹拌しながら−７８℃で乾燥窒素雰囲気下に滴 加した。得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌し、４−フルオロベンズアル デヒド（６．８３ｇ）を滴加した。−７８℃での撹拌をさらに３０分間続け、次 いでさらに１当量のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中における２．５Ｍ溶液２２ ．０ｍｌ）を滴加した。混合物を−７８℃でさらに１５分間撹拌し、次いでＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．４５ｇ）を添加した。撹拌をさらに１時間続 け、次いで水（２００ｍｌ）を添加した。混合物を室温に到達させ、有機層を分 離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を蒸発させると油が得られ、これをシリ カゲル上でクロマトグラフィー処理した。ジクロロメタンで溶離すると不純物が 得られ、さらにジクロロメタン／メタノール（９９：１）で溶離すると表題化合 物がガム（１０．９４ｇ）として得られた。Ｒｆ ０．２（ＳＳ３）。実測値： Ｃ，５３．９９；Ｈ，３．４１。Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＢｒＦＯ₂理論値：Ｃ，５４．３９； Ｈ，３．２６％。 下記の化合物が同様にして適宜なアルデヒドを用いて製造された： ３−ブロモ−５−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］ベンズアルデヒド ３−ブロモ−５［−（３−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンズアルデ ヒド 製造例５ ３−ブロモ−５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］ベ ンズアルデヒド ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中における２．５Ｍ溶液（１０．７ｍｌ）を、 ３，５−ジブロモ−α−（４−フルオロフェニル）−α−メチルベンゼンメタノ ール（５．９０ｇ）の乾燥ジエチルエーテル（１６０ｍｌ）中における懸濁液に 、撹拌しながら−７８℃で乾燥窒素雰囲気下に滴加した。得られた混合物をこの 温度で３０分間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９３ｇ）を 滴加した。−７８℃での撹拌をさらに１時間続け、次いで反応を水の添加により 停止した。温度を室温に到達させ、有機層を分離し、水洗し、乾燥させた（Ｍｇ ＳＯ₄）。溶剤を蒸発させると油が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラ フィー処理した。ヘキサン／ジクロロメタン（１：１）で溶離を行い、比率を徐 々にヘキサン／ジクロロメタン（１：５）にまで変化させた。後期生成物画分を 合わせて蒸発させ、表題化合物を油（２．１０ｇ）として得た。Ｒｆ ０．１５ （ＳＳ１）。実測値：Ｃ，５５．３９；Ｈ，３．７８。Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＢｒＯ₂Ｆ理論 値：Ｃ，５５．７５；Ｈ，３．７４％。 製造例６ エチル３−［３−ブロモ−５−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ フェニル］−２−プロペノエート トリエチルホスホノアセテート（８．３０ｇ）を、水素化ナトリウム（鉱油中 の６０％懸濁液１．４８ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中における 懸濁液に、撹拌しながら氷冷下に滴加し、混合物を３０分間撹拌して透明な溶液 を得た。３−ブロモ−５−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベン ズアルデヒド（１０．３８ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中におけ る溶液を滴加した。この溶液を０℃で１時間撹拌し、次いでエーテルおよび水の 混合物に注入した。水層を分離し、エーテルで抽出し、有機層を合わせて水洗し 、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、ジクロ ロメタンを溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理した。生成物画分を合わ せて蒸発させ、残渣をエーテル／ヘキサンから結晶化して、表題化合物（１０． ２ ２ｇ）を得た。融点８２−８４℃。実測値：Ｃ，５７．３５：Ｈ，４．０４。Ｃ₁₈ Ｈ₁₆ＢｒＦＯ₃理論値：Ｃ，５７．０１；Ｈ，４．２５％。 下記の化合物が同様にして適宜なアルデヒドを用いて製造された： エチル３−［３−ブロモ−５−［ヒドロキシ（フェニル）メチノ］フェニル］− ２−プロペノエート、融点１０４−１０５℃。実測値：Ｃ，６０．０４：Ｈ，４ ．６２。Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＢｒＯ₃理論値：Ｃ，５９．８５；Ｈ，４．７４％。 エチル３−［３−ブロモ−５−［（３−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ フェニル」−２−プロベノエート、融点８６−８７℃。実測値：Ｃ，５７．０４ ；Ｈ，４．２６。Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＢｒＦＯ₃理論値：Ｃ，５７．０１；Ｈ，４．２５％ 。 エチル３−［３−ブロモ−５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキ シエチル］フェニル］−２−ブロペノエート、融点９７−９８℃。実測値：Ｃ， ５７．５８；Ｈ，４．５６。Ｃ₁₉Ｈ₁₈ＢｒＦＯ₃理論値：Ｃ，５８．０３；Ｈ， ４．６１％。 製造例７ エチル３−［３−（２−カルバモイルエテニル）−５−［（４−フルオロフェニ ル）ヒドロキシメチル］フェニル］−２−プロペノエート エチル３−［３−ブロモ−５−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル ］フェニル］−２−プロペノエート（９．５０ｇ）、アクリルアミド（２．６７ ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３０６ｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン （０．７６３ｇ）、およびトリエチルアミン（３．８０ｇ）の、アセトニトリル （１０ｍｌ）中における混合物を、窒素雰囲気下で１００℃に４時間加熱し、次 いで冷却した。水（１５０ｍｌ）およびジクロロメタン（１５０ｍｌ）を添加し 、混合物を撹拌しながら加温して、固体残渣を分散させた。混合物を冷却し、濾 過し、固体を熱イソプロパノール（５００ｍｌ）に溶解した。濾過助剤を用いて 溶液を熱時濾過し、濾液を結晶化が開始するまで濃縮した。等容量のエーテルを 添加し、混合物を放冷した。固体を濾別し、乾燥させて、表題化合物（５．５０ ｇ）を得た。融点１９７−１９９℃。実測値：Ｃ，６８．５５：Ｈ，５．１７； Ｎ，４．０１。Ｃ₂₁Ｈ₂₀ＦＮＯ₄理論値：Ｃ，６８．２８；Ｈ，５．４６；Ｎ， ３．７９％。 ジクロロメタン溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させたのち、残渣をイソ ブロパノール／エーテルから結晶化して、さらに２．２１ｇの生成物を得た。融 点１９６−１９８℃。 下記の化合物が同様にして製造された： エチル３−［３−（２−カルバモイルエテニル）−５−［ヒドロキシ（フェニル ）メチル］フェニル］−２−プロペノエート、融点１７９−１８０℃。実測値： Ｃ，７１．２６；Ｈ，６．３６；Ｎ，３．９２。Ｃ₂₁Ｈ₂₂ＮＯ₄理論値：Ｃ，７ １．５７；Ｈ６．２９：Ｎ，３．９７％。 エチル３−［３−（２−カルバモイルエテニル）−５−［（３−フルオロフェニ ル）ヒドロキシメチル］フェニル］−２−プロペノエート、融点１６６−１６８ ℃。実測値：Ｃ，６７．４９；Ｈ，５．４３；Ｎ，３．７７。Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＦＮＯ₄ 理論値：Ｃ，６８．１０；Ｈ，５．７１；Ｎ，３．７８％。 エチル３−［３−（２−カルバモイルエテニル）−５−［１−（４−フルオロフ ェニル）エテニル］フェニル］−２−ブロペノエート；エチル３−［３−プロモ −５−［１−（４−フルオロフェニル）ヒドロキシエチル］フェニル］−２−プ ロペノエートを出発原料として用いて得た。反応時間１８時間、ガム、 製造例８ ジエチル３，３′−［５−（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル−１，３ −フェニレン］ビス−２−プロペノエート ３，５−ジブロモ−α−（４−フルオロフェニル）ベンゼンメタノール（１３ ．８ｇ）、エチルアクリレート（１１．５ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４６ ９ｍｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１．１７ｇ）、トリエチルアミン（１ ６ｍｌ）およびアセトニトリル（２５ｍｌ）の混合物を、乾燥窒素雰囲気下で４ 時間加熱還流した。混合物を冷却し、エーテルと水の間で分配した。水層をエー テルで数回抽出し、有機層を合わせて水洗し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶剤 を 蒸発させると油が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。 まずジクロロメタンで溶離すると不純物が得られ、次いで純粋な生成物が得られ た。生成物画分を合わせて蒸発させ、表題化合物（９．３２ｇ）を得た。融点９ ８−１００℃。実測値：Ｃ，６９．４０；Ｈ，５．８５。Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＦＯ₅理論値 ：Ｃ，６９．３３：Ｈ，５．８２％。 下記の化合物が同様にして製造された： ジエチル３，３′−［５−（２−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル−１，３ −フェニレン］ビス−２−ブロペノエート、融点１０２−１０３℃。実測値：Ｃ ，６９．４５；Ｈ，５．８３。Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＦＯ₅理論値：Ｃ，６９．３３；Ｈ，５ ．８２％。 ジエチル３，３′−［５−（２−メトキシフェニル）ヒドロキシメチル−１，３ −フェニレン］ビス−２−プロペノエート、融点１０４−１０７℃。実測値：Ｃ ，７０．３６；Ｈ，６．４６。Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｏ₆理論値：Ｃ，７０．２３；Ｈ，６． ３９％。 ジエチル３，３′−［５−（４−フルオロフェノキシ）−１，３−フェニレン］ ビス−２−ブロベノエート、油、Ｒｆ ０．２５（ＳＳ３）。実測値：Ｃ，６８ ．４７：Ｈ，５．４０。Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＦＯ₅理論値：Ｃ，６８．７４；Ｈ，５．０６ ％。 製造例９ジエチル３，３′−［５−［α−アセトキシ−（４−フルオロフェニル）メチル −１，３−フェニレン］ビス−２−プロペノエート ジエチル３，３′−［５−（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル−１， ３−フェニレン］ビス−２−プロペノエート（９．３０ｇ）、無水酢酸（４．４ ０ｍｌ）、ピリジン（５０ｍｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍ ｇ）の、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中における溶液を、室温で２時間撹拌した 。次いで溶液を水、１Ｎ塩酸および重炭酸ナトリウム溶液で順次洗浄し、次いで 乾燥させた（ＭｇＳ０₄）。溶剤を蒸発させると油が得られ、これをエーテルで 摩砕処理して結晶化を誘発した。混合物をヘキサンで希釈し、濾過して、表題化 合物（９．５０ｇ）を得た。融点１２３−１２５℃。実測値：Ｃ，６８．４７： Ｈ，５．７９。Ｃ₂₅Ｈ₂₅ＦＯ₆理論値：Ｃ，６８．１７；Ｈ，５．７２％。 下記の化合物が同様にして製造された： ジエチル３，３′−［５−［α−アセトキシ−（２−フルオロフェニル）メチル −１，３−フェニレン］ビス−２−プロペノエート、融点８３−８５℃。実測値 ：Ｃ，６８．１５：Ｈ，５．４２。Ｃ₂₅Ｈ₂₅ＦＯ₆理論値：Ｃ，６８．１７：Ｈ ，５．７２％。 ジエチル３，３′−［５−［α−アセトキシ−（２−メトキシフェニル）メチル −１，３−フェニレン］ビス−２−プロペノエート、融点１２８−１３２℃。実 測値：Ｃ，６９．２２：Ｈ，６．３８。Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｏ₇理論値：Ｃ，６９．０１； Ｈ，６．２４％。 製造例１０ エチル３−［３−［α−アセトキシ−（フェニルメチル）］−５−［（２−カル バモイル）エテニル］フェニル］−２−プロペノエート エチル３−［３−（２−カルバモイル）エテニル−５−［ヒドロキシ（フェニ ル）メチル］フェニル］−２−プロペノエート（４．４６ｇ）、無水酢酸（３． １２ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ）およびピリジンの混合物を 室温で１８時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水で２回、１Ｎ 塩酸で２回、および重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。これを乾燥させ（Ｍ ｇＳＯ₄）、蒸発させ、ガム状残渣を少容量のエーテルに溶解した。等容量のヘ キサンを添加し、混合物を０℃に１８時間保持した。固体を濾別し、乾燥させて 、表題化合物（３．９８ｇ）を得た。融点１０１−１０２℃。実測値：Ｃ，７０ ．２９；Ｈ，６．００；Ｎ，３．４８。Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＮＯ₅Ｆ理論値：Ｃ，７０．２ １；Ｈ，５．８９；Ｎ，３．５６％。 下記の化合物が同様にして製造された： エチル３−［３−［α−アセトキシ−（４−フルオロフェニル）メチル］−５− （２−カルバモイルエテニル）フェニル−１−２−プロペノエート、融点８９− ９１℃。実測値：Ｃ，６７．０９；Ｈ，５．２１；Ｎ，３．１５。Ｃ₂₃Ｈ₂₂ＦＮ Ｏ₅理論値：Ｃ，６７．１４：Ｈ，５．３９：Ｎ，３．４１％。 エチル３−［３−［α−アセトキシ−（３−フルオロフェニル）メチル」−５− （２−カルバモイルエテニル）フェニル］−２−プロベノエート、融点１６１− １６２℃。実測値：Ｃ，６６．５５；Ｈ，５．４５；Ｎ，３．１８。Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｆ ＮＯ₅理論値：Ｃ，６７．１４；Ｈ，５．３９：Ｎ，３．４１％。 製造例１１ ジエチル５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，３−ベンゼンージプロ パノエート ジエチル３，３′−［５−［α−アセトキシ−（４−フルオロフェニル）メチ ル］−１，３−フェニレン］ビス−２−プロペノエート（９．２０ｇ）および１ ０％パラジウム／炭素（１．０ｇ）の、酢酸エチル（１００ｍｌ）中における混 合物を、３．４５バール（５０ｐ．ｓ．ｉ．）および室温で６時間水素添加した 。混合物を濾過し、濾液を重炭酸ナトリウム溶液で順次洗浄し、乾燥させた（Ｍ ｇＳＯ₄）。溶剤を蒸発させて、表題化合物をガム（８．０７ｇ）として得た： Ｒｆ０．５（ＳＳ３）。実測値：Ｃ，７２．２２；Ｈ，６．９５。Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＦＯ₄ 理論値：Ｃ，７１．４８；Ｈ，７．０４％。 下記の化合物が同様にして製造された： ジエチル５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，３−ベンゼン−ジプロ パノエート、油、 ジエチル５−［（２−メトキシフェニル）メチル］−１，３−ベンゼン−ジプロ パノエート、油、Ｒｆ ０．３（ＳＳ６）。実測値：Ｃ，７２．１５；Ｈ，７． ６７。Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｏ₅理論値：Ｃ，７２．３３：Ｈ，７．５９％。 製造例１２ ジエチル５−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−１，３−ベンゼ ン−ジプロパノエート ジエチル３，３′−［５−（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−１ ，３−フェニレン［ビス−２−ブロベノエート（３０．６ｇ）、蟻酸アンモニウ ム（４８．０ｇ）、および１０％パラジウム／炭素（３．０ｇ）の、エタノール （２５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中における混合物を、 ６５℃で１．５時間加熱し、次いで冷却した。混合物を濾過し、残渣をエタノー ルで洗浄した。濾液および洗液を合わせて蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと 水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、表 題化合物を油（３０．９ｇ）として得た。実測値：Ｃ，６８．６０：Ｈ，６．８ ９。Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＦＯ₅理論値：Ｃ，６８．６４；Ｈ，６．７６％。 製造例１３ ジエチル５−（４−フルオロフェノキシ）−１，３−ベンゼン−ジブロパノエー ト ジエチル３，３′−［５−（４−フルオロフェノキシ）−１，３−フェニレン ］ビス−２−プロペノエート（１７．０ｇ）を、製造例１２の方法に従って蟻酸 アンモニウム（２７．８５ｇ）および１０％パラジウム／炭素（１．７０ｇ）で 処理して、表題化合物を油（１２．１２ｇ）として得た。Ｒｆ ０．３０（ＳＳ Ｉ）。実測値：Ｃ，６８．０１：Ｈ，６．４６。Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＦＯ₅理論値：Ｃ，６ ８．０３：Ｈ，６．４９％。 製造例１４ ジエチル５−（４−フルオロベンゾイル）−１，３−ベンゼン−ジプロパノエー ト ジメチルスルホキシド（１６．２ｍｌ）を、オキサリルクロリド（１１．５５ ｇ）の、乾燥ジクロロメタン（５００ｍ１）中における溶液に撹拌しながら−７ ８℃で乾燥窒素雰囲気下に滴加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでジエチル ５−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−１，３−ベンゼンージプ ロパノエート（３０．６５ｇ）の、乾燥ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中におけ る溶液を滴加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（２ ３．０３ｇ）を添加し、さらに１０分間撹拌を続けた。温度を室温にまで上昇さ せ、混合物を水洗した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた 。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。ジクロロメタンで溶離し たのち、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）で溶離して、表題化合物を油 （２８．９２ｇ）として得た。Ｒｆ ０．７５（ＳＳ４）。実測値：Ｃ，６９． ０８；Ｈ，６．４６。Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＦＯ₅理論値：Ｃ，６８．９８；Ｈ，６．２９％ 。 製造例１５ モノエチル５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，３−ベンゼンージプ ロパノエート ２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を、ジエチル５−［（４−フルオロフ ェニル）メチル［−１，３−ベンゼン−ジプロパノエート（７．７０ｇ）の、エ タノール（５０ｍｌ）中における溶液に撹拌下に添加し、混合物を２時間放置し 、次いで蒸発させた。残渣をエーテルと水の間で分配した。エーテル層を分離し 、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、出発原料（３．３５ｇ）を得た。水層 を２Ｎ塩酸で酸性化し、混合物を酢酸エチルで数回抽出した。抽出液を合わせて 乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー 処理した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）でカラムを溶離し、溶離剤の極性を 徐々に純粋な酢酸エチルにまで高めた。生成物画分を合わせて蒸発させ、表題化 合物をガム（３．１２ｇ）として得た。Ｒｆ ０．５（ＳＳ７）。実測値：Ｃ， ７０．１７；Ｈ，６．６０。Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＦＯ₄理論値：Ｃ，７０．３７；Ｈ，６． ４７％。 下記の化合物が同様にして製造された： モノエチル５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，３−ベンゼンージプ ロパノエート、油、 モノエチル５−［（２−メトキシフェニル）メチル］−１，３−ベンゼン−ジプ ロパノエート、油、Ｒｆ ０．３０（ＳＳ９）。実測値：Ｃ，７０．８４；Ｈ， ６．８５。Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｏ₅理論値：Ｃ，７１．３３：Ｈ，７．００％。 モノエチル５−（４−フルオロベンゾイル）−１，３−ジプロパノエート、油、 Ｒｆ ０．２５（ＳＳ８）。実測値：Ｃ，６７．４７；Ｈ，５．７６。Ｃ₂₁Ｈ₂₁ ＦＯ₅理論値：Ｃ，６７．７３；Ｈ，５．６８％。 モノエチル５−（４−フルオロフェノキシ）−１，３−ジプロバノエート、油、 Ｒｆ ０．４（ＳＳ１０）。実測値：Ｃ，６６．６９；Ｈ，６．２２。理論値： Ｃ，６６．６６；Ｈ，５．８７％。 製造例１６ エチル３−（２−カルバモイルエチル）−５−［（４−フルオロフェニル）メチ ル］ベンゼンプロパノエート オキサリルクロリド（１７．８ｇ）、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ ５滴）を、モノエチル５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，３−ベン ゼン−ジプロパノエート（４５．８ｇ）の乾燥ジクロロメタン（２００ｍｌ）中 における溶液に、室温で撹拌下に添加した。この溶液を室温で３時間撹拌し、次 いで蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）に溶解し、この溶液を 濃アンモニウム水（５００ｍｌ）およびジエチルエーテル（２００ｍｌ）の混合 物に激しい撹拌下に徐々に添力した。この混合物を３時間撹拌し、水層を分離し 、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）で２回、および酢酸エチル（２００ｍｌ）で １回抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、残渣をエ ーテル／ヘキサンから結晶化して、表題化合物（４２．５ｇ）を得た。融点６９ −７０℃。実測値：Ｃ，７０．０５；Ｈ，７．１３；Ｎ，４．０２。Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｆ ＮＯ₃理論値：Ｃ，７０．５７；Ｈ，６．７７；Ｎ，３．９２％。 下記の化合物が同様にして対応する酸から製造された： エチル３−（２−カルバモイルエチル）−５−［（２−フルオロフェニル）メチ ル］ベンゼンプロパノエート、油、 エチル３−（２−カルバモイルエチル）−５−［（２−メトキシフェニル）メチ ル］ベンゼンプロパノエート、融点７０−７５℃。実測値：Ｃ，７１．２３：Ｈ ，７．４０；Ｎ，３．６３。Ｃ₂₂Ｈ₂₇ＮＯ₄理論値：Ｃ，７１．５２；Ｈ，７． ３７；Ｎ，３．７９％。 エチル３−（２−カルバモイルエチル）−５−（４−フルオロベンゾイル）ベン ゼンプロパノエート、融点９６−９８℃。実測値：Ｃ，６８．０６；Ｈ，５．８ ９；Ｎ，３．６８。Ｃ₂₁．Ｈ₂₂ＦＮＯ₄理論値：Ｃ，６７．９１；Ｈ，５．９７ ；Ｎ，３．７７％。 エチル３−（２−カルバモイルエチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）ベン ゼンプロパノエート、融点７４−７５℃。実測値：Ｃ，６７．０６：Ｈ，６．３ ２；Ｎ，３．９５。Ｃ₂₀Ｈ₂₂ＦＮＯ₄理論値：Ｃ，６６．８４；Ｈ，６．１７； Ｎ，３．９０％。 製造例１７ エチル３−（２−カルバモイルエチル）−５−［（４−フルオロフェニル）メチ ル］ベンゼンプロパノエート エチル３−［３−［α−アセトキシ−（４−フルオロフェニルメチル）］−５ −［（２−カルバモイル）エテニル］フェニル］−２−プロペノエート（７．５ ０ｇ）の酢酸エチル（７５ｍｌ）中における溶液を、室温および３．５気圧で１ ０％パラジウム／炭素（０．７０ｇ）の存在下に５時間水素添加した。濾過助剤 を用いて混合物を濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗液を合わ せて炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を蒸発させ 、残渣をヘキサンで摩砕処理して、表題化合物（６．０５ｇ）を得た。融点６８ −７０℃。製造例１６の生成物と同一。 下記の化合物が同様にして製造された： エチル３−（２−カルバモイルエチル）−５−（フェニルメチル）ベンゼンプロ パノエート、油、 エチル３−（２−カルバモイルエチル）−５−（３−フルオロフェニルメチル） ベンゼンプロパノエート、融点６６−６７℃。実測値：Ｃ，７０．８４；Ｈ，６ ．９７；Ｎ，３．６２。Ｃ₂₁Ｈ₂₄ＦＮＯ₃理論値：Ｃ，７０．５７；Ｈ，６．７ ７；Ｎ，３．９２％。 エチル３−（２−カルバモイルエチル）−５−［１−（４−フルオロフェニル） エチル］ベンゼンプロパノエート、（エチル３−［３−［（２−カルバモイル） エテニル］−５−［１−（４−フルオロフェニル）エテニル］フェニル］−２− プロペノエートを出発原料として使用）、油、 製造例１８ エチル３−［２−（ｔ−プトキシカルボニルアミノ）エチル］−５−［（４−フ ルオロフェニル）メチル］ベンゼンプロパノエート モノエチル５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，３−ベンゼン−ジ プロパノエート（３．０ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．５１ｇ）、お よびトリエヂルアミン（１．３ｍｌ）の、乾燥ｔ−ブタノール（２５ｍｌ）中に おける溶液を、室温で１５分間撹拌し、次いで２０時間加熱還流した。溶液を蒸 発させ、残渣をエーテルと水の間で分配した。エーテル層を分離し、乾燥させ（ ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて油を得た。これをシリカゲル上でクロマトグラフィー 処理した。ジクロロメタンで溶離して、表題化合物をガム（２．４１ｇ）として 得た。 製造例１９ エチル３−（２−アミノエチル）−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］ベ ンゼンプロパノエート エチル３−［２−（ｔ−プトキシカルボニルアミノ）エチル］−５−［（４− フルオロフェニル）メチル］ベンゼンプロパノエート（２．３６ｇ）およびトリ フルオロ酢酸（５ｍｌ）の、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中における溶液を、室 温に一夜放置し、次いで蒸発させた。残渣をエーテルと希水酸化ナトリウム溶液 の間で分配した。有機層を分離し、水洗し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を 蒸発させ、残渣をシリカ上で、ジクロロメタン、メタノールおよび濃水酸化アン モニウムの混合物により溶離してクロマトグラフィー処理した。生成物含有画分 を合わせて溶剤を蒸発させ、表題化合物をガム（１．１３ｇ）として得た。 実施例１ エチル３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５− （４−フルオロフェニルメチル）ベンゼンプロパノエート ４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（３５２ｍｇ）を、エチル３−（２− アミノエチル）−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］ベンゼンプロパノエ ート（５００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｌ）の、乾燥ジクロロ メタン（５ｍｌ）中における溶液に、撹拌下で室温において少量ずつ添加した。 この溶液を室温で５時間撹拌し、次いで水洗し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶 剤を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。まずジクロ ロメタンで溶離すると不純物が得られ、次いで純粋な生成物が得られた。生成物 画分を合わせて蒸発させ、表題化合物を油（５６０ｍｇ）として得た。Ｒｆ ０ ．２（ＳＳ３）。実測値：Ｃ，６２．０８；Ｈ，５．４７：Ｎ，２．７３。Ｃ₂₆ Ｈ₂₇ＣＩＦＮＯ₄Ｓ理論値：Ｃ，６１．９６；Ｈ，５．４０；Ｎ．２．７８％。 実施例２ ３−［２−［（４−クロロフエニル）スルホニルアミノ１エチル］−５−［（４ −フルオロフェニル）メチル］ベンゼンブロパン酸 エチル３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５ −［（４−フルオロフェニル）メチル［ベンゼンプロパノエート（５００ｍｇ） 、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合 物を１時間加熱還流し、次いで蒸発させた。残渣を少容量の水に溶解し、溶液を ２Ｎ塩酸で酸性化した。得られた混合物をエーテルで数回抽出し、抽出液を合わ せて乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、表題化合物（３９０ｍｇ）を得た。 融 点８５−８７℃。実測値：Ｃ，６０．７８；Ｈ，５．０６；Ｎ，２．８７。Ｃ₂₄ Ｈ₃₃ＣＩＦＮＯ₄Ｓ理論値：Ｃ，６０．５６；Ｈ，４．８７；Ｎ，２．９４％。 実施例３ ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−［（４ −フルオロフェニル）メチル］ベンゼンプロパン酸 ２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６０ｍｌ）を、エチル３−（２−カルバモイルエ チル）−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］ベンゼンプロパノエート（８ ．５０ｇ）の、ジオキサン（１００ｍｌ）中における溶液に添加し、室温で３０ 分間撹拌を続けた。溶液を０℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウム溶液（１４％溶 液１５．２ｍｌ）を添加した。この溶液を０℃で１時間撹拌したのち、室温で３ 時間、次いで１００℃で３０分間撹拌した。次いでこれを０℃に冷却し、４−ク ロロベンゼンスルホニルクロリド（７．５０ｇ）を添加した。混合物を２時間撹 拌し、徐々に温度を室温にまで到達させた。さらに４−クロロベンゼンスルホニ ルクロリド（５．０ｇ）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで濃塩 酸で酸性化した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで数回抽出した。エー テル抽出液を合わせて水洗し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、残渣をシリ カゲル上でクロマトグラフィー処理した。ジクロロメタン／メタノール（９９： １）で溶離を開始し、徐々に比率を９５：５に調整した。生成物画分を合わせて 蒸発させ、残渣をエーテル／ヘキサンから結晶化して、表題化合物（６．２４ｇ ）を多形体として得た。融点１０７−１１０℃。実測値：Ｃ，６０．９４：Ｈ， ５．０５：Ｎ，２．９１。Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＣｌＦＮＯ₄Ｓ理論値：Ｃ，６０．５６；Ｈ ，４．８７；Ｎ，２．９４％。 下記の化合物が同様にして対応するカルボキシアミドから製造された： 実施例１５ ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−（４− メトキシベンゾイル）ベンゼンプロパン酸 ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−（４ −フルオロベンゾイル）ベンゼンプロパン酸（０．２５ｇ）および炭酸カリウム （０．２１２ｇ）の、無水メタノール（５．０ｍｌ）中における混合物を、１８ 時間加熱還流した。さらに炭酸カリウム（０．２１２ｇ）を添加し、混合物をさ らに２０時間加熱還流し、次いで冷却した。水（１５ｍｌ）を添加し、溶液を蒸 発させて約１０ｍｌとなし、次いで２Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル で数回抽出し、抽出液を合わせて水洗し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を蒸 発させて、表題化合物をガラス体（０．２２ｇ）として得た。実測値：Ｃ，６０ ．２５：Ｈ，４．９２：Ｎ，２．５１。Ｃ₂₅Ｈ₂₄ＣｌＮＯ₆Ｓ理論値：Ｃ，５９ ．８１；Ｈ，４．８２：Ｎ，２．７９％。 実施例１６ ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−（４− メチルスルホニルベンゾイル）ベンゼンプロパン酸 ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−（４ −フルオロベンゾイル）ベンゼンブロパン酸（０．２５ｇ）およびメタンスルフ ィン酸ナトリウム（０．６１ｇ）の、ジメチルスルホキシド（１．０ｍｌ）中に おける溶液を、乾燥窒素下で１３０℃に３０時間加熱した。さらにメタンスルフ ィン酸ナトリウム（１．２ｇ）を添加し、さらに２０分間加熱を続けた。溶液を 水で希釈し、２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで数回抽出した。抽出液を合わせ て水洗し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離 剤としてジクロロメタン／メタノール（９７：３）を用いてクロマトグラフィー 処理した。生成物画分を合わせて蒸発させ、表題化合物を泡状物（０．１１５ｇ ）として得た。Ｒｆ ０．２５（ＳＳ８）。実測値：Ｃ，５４．９６：Ｈ，４． ５３；Ｎ，２．１８。Ｃ₂₅Ｈ₂₄ＣＩＮＯ₇Ｓ₂理論値：Ｃ，５４．５９；Ｈ，４． ４０；Ｎ，２．５５％。 て、表題化合物をガラス体（０．２２ｇ）として得た。実測値：Ｃ，６０．２５ ； Ｈ，４．９２；Ｎ，２．５１。Ｃ₂₅Ｈ₂₄ＣＩＮＯ₆Ｓ理論値：Ｃ，５９．８１； Ｈ，４．８２；Ｎ，２．７９％。 実施例１７ エチル３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５− （４−フルオロベンゾイル）ベンゼンプロパノエート ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−（４ −フルオロベンゾイル）ベンゼンプロパン酸（１．０ｇ）、エタノール（２５ｍ ｌ）および濃硫酸（５滴）の混合物を、室温で７２時間撹拌した。得られた溶液 を約１／３の容量にまで蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和重炭酸ナト リウム溶液（１００ｍｌ）の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出し 、有機層を合わせて水洗し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を蒸発させて油を 得た。これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。ジクロロメタンで溶 離したのち、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）で溶離して、表題化合物 を油（０．８３ｇ）として得た。 実施例１８ エチル３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５− （４−シアノベンゾイル）ベンゼンブロパノエート エチル３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５ −（４−フルオロベンゾイル）ベンゼンプロパノエート（０．７８ｇ）およびシ アン化カリウム（０．３９ｇ）の、乾燥ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中にお ける溶液を、１５０℃に１７時間加熱した。この溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ ）と水（１００ｍｌ）の間で分配し、相分離を生じるのに十分な固体塩化ナトリ ウムを添加した。有機層を分離し、水洗し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を 蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。ヘキサン／酢酸 エチル（１０：１）で溶離し、徐々に比率を２：１に調整して、表題化合物をガ ム （０．０９ｇ）として得た。Ｒｆ ０．４０（ＳＳ７）。実測値：Ｃ，６１．９ ９；Ｈ，４．７１；Ｎ，５．０７。Ｃ₂₇Ｈ₂₅ＣＩＮ₂Ｏ₅Ｓ理論値：Ｃ，６１．７ ７；Ｈ，４．８０：Ｎ，５．３６％。 実施例１９ ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−（４− シアノベンゾイル）ベンゼンプロパン酸 １Ｎ塩素酸ナトリウム溶液（０．６ｍｌ）を、エチル３−［２−［（４−クロ ロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−（４−シアノベンゾイル）ベン ゼンプロパノエート（０．１５ｇ）の、エタノール５ｍｌ中における溶液に添加 し、溶液を室温で４時間撹拌した。さらに１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．４ｍ ｌ）を添加し、さらに１７時間撹拌を続けた。溶液を水（３５ｍｌ）で希釈し、 ２Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。抽出液を合わせて乾燥さ せ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し た。カラムをジクロロメタン／メタノール／酢酸（９９：１：０．１）で溶離し 、ガムを得た。これをシリカゲル上で、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（１００： ５０：２）により溶離して再クロマトグラフィー処理し、表題化合物をガム（０ ．０５５ｇ）として得た。Ｒｆ ０．２０（ＳＳ１４）。実測値：Ｃ，６０．５ ３：Ｈ，４．２１；Ｎ，５．０７。Ｃ₂₅Ｈ₂₁ＣＩＮ₂Ｏ₅Ｓ理論値：Ｃ，６０．４ ２；Ｈ，４．２６；Ｎ，５．６４％。 実施例２０ ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−［（４ −メトキシフェニル）メチル］ベンゼンプロパン酸 ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−（４ −メトキシベンゾイル）ベンゼンプロパン酸（０．９５ｇ）およびトリエチルシ ラン（１．２０ｍｌ）の、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）中における溶液を室温 で１８時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕処理し、 混合物を濾過して、表題化合物（０．８１ｇ）を得た。融点１０６−１０８℃。 実測値：Ｃ，６１．６８；Ｈ，５．０２；Ｎ，２．９１。Ｃ₂₅Ｈ₂₆ＣＩＮＯ₅Ｓ 理論値：Ｃ，６１．５３；Ｈ，５．３７；Ｎ，２．８７％。 実施例２１ ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−［（４ −メチルスルホニルフェニル）メチル］ベンゼンプロパン酸 ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−（４ −メチルスルホニルベンゾイル）ベンゼンプロパン酸（０．８２５ｇ）を、実施 例２０の方法に従ってトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）中においてトリエチルシラ ン（０．９６ｍｌ）で処理して、表題化合物（０．５１ｇ）を得た。融点１０５ −１０７℃。実測値：Ｃ，５５．８４；Ｈ，４．８７；Ｎ，２．４５。Ｃ₂₅Ｈ₂₆ ＣＩＮＯ₆Ｓ₂理論値：Ｃ，５６．０１；Ｈ，４．８９；Ｎ，２．６１％。 実施例２２ ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−［（４ −フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゼンプロパン酸 水素化ホウ素ナトリウム（０．０７７ｇ）を、３−［２−［（４−クロロフェ ニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−（４−フルオロベンゾイル）ベンゼン プロパン酸（０．５０ｇ）の、エタノール（１２ｍｌ）中における溶液に少量ず つ添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。２Ｎ塩酸（５ｍｌ）を滴加 したのち、酢酸エチル（５０ｍｌ）を滴加し、混合物を１時間撹拌した。有機層 を分離し、水洗し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を蒸発させ、残渣をシリカ ゲル上でクロマトグラフィー処理した。カラムをヘキサン／酢酸エチル（５：１ ）で溶離し、次いでヘキサン／酢酸エチル／酢酸（５０：５０：１）により溶離 し、徐々に極性を高めて１０：９０：ｌの比率となした。生成物画分を合わせて 蒸発させ、表題化合物をガム（０．３６ｇ）として得た。Ｒｆ ０．４５（ＳＳ １５）。実測値：Ｃ，５８．５８；Ｈ，４．７１；Ｎ，２．６５。Ｃ₂₄Ｈ₂₃ＣＩ ＦＮＯ₅Ｓ理論値：Ｃ，５８．５９；Ｈ，４．７１：Ｎ，２．８５％。 実施例２３ エチル３−［２−［Ｚ−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパ−１−イルカ ルボキシアミド］エチル］−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］ベンゼン プロパノエート １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０ ． ５７５ｇ）を、エチル３−（２−アミノエチル）−５−［（４−フルオロフェニ ル）メチル］ベンゼンプロパノエート（０．５０ｇ）、Ｚ−２−（４−クロロフ ェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（欧州特許第４８７，０９５号明細書 ）（０．２９５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物（０．２０３ｇ ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９４ｇ）の、乾燥ジク ロロメタン（５ｍｌ）中における溶液に添加し、溶液を室温に一夜放置した。溶 液を水洗し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、ジ クロロメタンを溶離剤として使用してクロマトグラフィー処理し、徐々に極性を 高めてジクロロメタン／メタノール（９９：１）となした。生成物画分を合わせ て蒸発させ、表題化合物をガム（０．６９ｇ）として得た。Ｒｆ ０．１５（Ｓ Ｓ２）。 実測値：Ｃ，７０．８５：Ｈ，６．０８；Ｎ，２．７１。Ｃ₃₀Ｈ₃₁ＣＩＦＮＯ₃ 理論値：Ｃ，７０．８２；Ｈ，６．１５；Ｎ，２．７６％。 実施例２４ ３−［２−［Ｚ−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパ−１−イルカルボキ シアミド］エチル］−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］ベンゼンプロパ ン酸 エチル３−［２−［Ｚ−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパ−１−イル カルボキシアミド］エチル］−５−［（４−フルオロフェニル）メチル］ベンゼ ンプロパノエート（０．６０ｇ）を実施例２の方法に従って加水分解して、表題 化合物をガム（０．５０７ｇ）として得た。Ｒｆ ０．７（ＳＳ５）。実測値： Ｃ，６９．９９；Ｈ，５．８８；Ｎ，２．８４。Ｃ₂₈Ｈ₂₇ＣＩＦＮＯ₃理論値： Ｃ，７０．０７：Ｈ，５．６７；Ｎ，２．９２％。 実施例２５ 薬剤用カプセル剤 ｍｇ／カプセル トロンボキサンＡ₂拮抗薬 ２５．０ トロンボキサンシンテターゼ阻害薬 １５０．０ デンプン ７４．０ ステアリン酸マグネシウムＢＰ １．０ ２５０ｍｇ トロンボキサンＡ₂拮抗薬およびトロンボキサンシンテターゼ阻害薬を篩にか け、デンプンおよび賦形剤とブレンドする。適切な装置を用いて、このミックス をサイズＮｏ２のハードゼラチンカプセルに充填する。他の濃度の、または異な る比率の有効成分を含有するカプセル剤も同様な方法で調製することができる。

【手続補正書】 【提出日】１９９５年３月２３日 【補正内容】 （１）請求の範囲を次の通り補正する。 『１．次式の化合物： ならびにそれらの薬剤学的に受容しうる塩類および生物学的不安定エステル ［式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立してＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキ ルであり； Ｒ⁵は、（ＣＨ₂）_mＮＨＳＯ₂Ｒ⁶または（ＣＨ₂）_mＮＨＣＯＲ⁶であり； Ｒ⁶は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル（所望によりアリールによ り置換されていてもよい）、アリールまたはヘテロアリールであり；その際アリ ールはフェニルまたはナフチルを意味し、ヘテロアリールはフリル、チエニルま たはピリジルを意味し、これらの環系はいずれも所望によりＣ₁−Ｃ₄アルキル、 Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、およびＣＮからそれぞれ独立して 選ばれる１−３個の置換基により置換されていてもよく； Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ_１−Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、 ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、およびＳ（Ｏ）_n（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）からそれそれ独立して 選ばれる１−３個の置換基を表し； Ｘは、ＣＨ₂、ＣＨＣＨ₃、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃、Ｃ＝ＣＨ₂、ＣＯ 、またはＯであり； ｍは０または１であり；そして ｎは０、１または２である］。 ２．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴がそれそれＨであり、Ｒ⁵がＮＨＳＯ₂Ｒ⁶であり 、かつＸがＣＨ₂、ＣＨ（ＣＨ₃）、ＣＯまたはＯである、請求項１に記載の化合 物。 ３．Ｒ⁵がＮＨＳＯ₂Ｒ⁶であり、かつＲ⁶がハロまたはＣＦ₃により置換された フェニルである、請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ⁶が４−クロロフェニルである、請求項３に記載の化合物。 ５．Ｒ⁷がＨ、Ｆ、ＯＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃またはＣＮである、請求項１−４のい ずれか１項に記載の化合物。 ６．生物学的不安定エステルがメチル、エチルまたはｔ−ブチルエステルであ る、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。 ７．化合物が下記より選ばれる、請求項１に記載の化合物： ３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−［２−［（４−トリフルオロメ チルフェニル）スルホニルアミノ］エチル］ベンゼンプロパン酸： ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−［１− （４−フルオロフェニル）エチル］ベンゼンプロパン酸； ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−［（４ −フルオロフェニル）メチル］ベンゼンプロパン酸； ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−（４− フルオロフェノキシ）ベンゼンプロパン酸； ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−（４− メトキシベンゾイル）ベンゼンプロパン酸；および ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−（４− シアノベンゾイル）ベンゼンプロパン酸。 ８．請求項１−７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学 的に受容しうる塩類もしくは生物学的不安定エステル、および薬剤学的に受容し うる希釈剤またはキャリヤーを含む、アテローム性動脈硬化症および不安定狭心 症の治療のために、また経皮経管動脈形成術後の再閉塞を防止するために使用す ることを含めて、トロンボキサンＡ₂が原因物質である疾病状態の治療に使用さ れる、薬剤組成物。 ９．トロンボキサンシンテターゼ阻害薬をも含有する、請求項８に記載の薬剤 組成物。 １０．トロンボキサンシンテターゼ阻害薬が下記より選ばれる、請求項９に記 載の薬剤組成物： ４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］安息香酸， ３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール −１−プロパン酸， ２−メチル−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸 ，３−メチル−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カル ボン酸， １，３−ジメチル−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イン ドール−５−カルボン酸， ２−メチル−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−１−ペンタン酸。 １１．トロンボキサンシンテターゼ阻害薬が２−メチル−３−（３−ピリジル ）−１Ｈ−インドール−１−ペンタン酸である、請求項１０に記載の薬剤組成物 。 １２．２−メチル−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−１−ペンタン 酸。 １３．次式の化合物： （式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびＸは請求項１に定めたものであり 、Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）。 １４．次式の化合物： （式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、ｍおよびＸは請求項１に定めたものであり 、Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）。 １５．次式の化合物： （式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ_７およびＸは請求項１に定めたものであり、Ｒ⁸ はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）。 １６．請求項１に定めた式（Ｉ）の化合物を製造するための、下記のいずれか を含む方法： （ｉ）次式のエステル： ［式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびＸは式（Ｉ）に関して定めたもの であり、Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₄アルキルである］を水性の酸もしくはアルカリとの反応 により加水分解して、対応する式Ｉの化合物となし；あるいは （ｉｉ）ｍが０である式（Ｉ）の化合物については、次式のアミド： を水性アルカリおよび次亜塩素酸ナトリウムと反応させ、次いで、得られたアミ ンをスルホニル化またはアシル化して、対応する式（Ｉ）の化合物となし；そし て （ｉｉｉ）所望により下記の変換工程のうち１または２以上を実施する： （ａ）ＸがＣ＝Ｏであり、かつＲ⁷が２−Ｆ、２−Ｃｌ、４−Ｆまたは４−Ｃｌ である場合、式（Ｉ）の化合物を塩基の存在下にアルカリ金属アルコキシドもし くはＣ₁−Ｃ₄アルカノールと反応させて、Ｒ₇がＣ₁−Ｃ₄アルコキシである対応 する式（Ｉ）の化合物となし；または （ｂ）ＸがＣ＝Ｏであり、かつＲ⁷が２−Ｆ、２−Ｃｌ、４−Ｆまたは４−Ｃｌ である場合、式（Ｉ）の化合物をアルカリ金属（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオレート 塩もしくはアルカリ金属（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフィネート塩と反応させて、 Ｒ⁷が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオもしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニルであ る対応する式（Ｉ）の化合物となし；または （ｃ）ＸがＣ＝Ｏであり、かつＲ⁷が２−Ｆ、２−Ｃｌ、４−Ｆまたは４−Ｃｌ である場合、式（Ｉ）の化合物をアルカリ金属シアン化物と反応させて、Ｒ⁷が ＣＮである対応する式（Ｉ）の化合物となし；または （ｄ）ＸがＣ＝Ｏである場合、式（Ｉ）の化合物をトリフルオロ酢酸中でトリエ チルシランとの反応により還元して、ｘが−（ＣＨ₂）₂−である対応する式（Ｉ ）の化合物となし；または水素化ホウ素ナトリウムにより還元して、ＸがＣＨ（ ＯＨ）である対応する式（Ｉ）の化合物となし；そして （ｉｖ）所望により生成物の薬剤学的に受容しうる塩類および生物学的不安定エ ステル誘導体を形成する。 １７．加水分解が、Ｃ₁−Ｃ₄アルカノール中で過剰の水酸化ナトリウム水溶液 を用いて実施される、請求項１６の（ｉ）部分に記載の方法。 １８．スルホニル化が式（Ｒ⁶ＳＯ₂）₂Ｏのスルホン酸無水物または式Ｒ⁶ＳＯ₂ ハロのスルホニルハライド（これらにおいてＲ⁶は請求項１に定めたものであり 、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）を用いて実施される、 請求項１６の（ｉｉ）部分に記載の方法。 １９．アシル化が、式（Ｒ⁶ＣＯ）₂Ｏの酸無水物または式Ｒ⁶ＣＯハロのアシ ルハライド（これらにおいてＲ⁶およびハロは請求項３に定めたものである）を 用いて実施される、請求項１６の（ｉｉ）部分に記載の方法。』 （２）明細書第１頁第３行〜第１４行の「本発明は・ ・ ・認められる。」を次の ように補正する。 『本発明は特定のジ置換ベンゼンアルカン酸に関するものである。これらの化合 物は、トロンボキサン受容体におけるトロンボキサンＡ₂（ＴＸＡ₂）およびその 前駆物質であるプロスタグランジンＨ₂（ＰＧＨ₂）の作用に選択的に拮抗し うる。従ってこれらの化合物は、たとえばアテローム性動脈硬化症および不安定 狭心症の治療に際して、また経皮経管−冠および大腿−動脈形成術後の急性およ び慢性両方の再閉塞を防止するために療法薬として有用であり、単独で、または 好ましくはトロンボキサンシンテターゼ阻害薬と組み合わせて使用しうる。この 組み合わせはトロンボキサンＡ₂が関与する他の多様な疾病状態において、たと えば心筋梗塞、発作、不整脈、一過性脳虚血発作、腫瘍転移、末梢血管性疾患、 気管支喘息、腎臓疾患、シクロスポリン誘導性腎毒性、腎臓同種移植片拒絶、糖 尿病および内毒素ショックの脈管性合併症、外傷、子かん前症の治療に際して、 また冠動脈バイパス形成術および血液透析に際しても、臨床的有用性が認められ る。 欧州特許出願公開第００３１９５４号明細書には、血小板凝集阻害薬として特 定のスルホンアミド置換されたベンゼンアルカン酸が示されている。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＣＤ ＡＣＶ ＡＤＳ Ｃ０７Ｃ 311/19 7419−4Ｈ (72)発明者 ダック，ケヴィン・ニール イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード（番地なし） ファイザー・セント ラル・リサーチ (72)発明者 スティール，ジョン イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード（番地なし） ファイザー・セント ラル・リサーチ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式の化合物： ならびにそれらの薬剤学的に受容しうる塩類および生物学的不安定エステル［式 中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立してＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルで あり； Ｒ⁵は、（ＣＨ₂）_mＮＨＳＯ₂Ｒ⁶または（ＣＨ₂）_mＮＨＣＯＲ⁶であり； Ｒ⁶は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル（所望によりアリールに より置換されていてもよい）、アリールまたはヘテロアリールであり： Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃ 、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、およびＳ（Ｏ）_n（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）からそれぞれ独立し て選ばれる１−３個の置換基を表し； Ｘは、ＣＨ₂、ＣＨＣＨ₃、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃、Ｃ＝ＣＨ₂、Ｃ Ｏ、またはＯであり； ｍは０または１であり；そして ｎは０、１または２である］。 ２．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれＨであり、Ｒ⁵がＮＨＳＯ₂Ｒ⁶であり 、かつＸがＣＨ₂、ＣＨ（ＣＨ₃）、ＣＯまたはＯである、請求項１に記載の化合 物。 ３．Ｒ⁵がＮＨＳＯ₂Ｒ⁶であり、かつＲ⁶がハロまたはＣＦ₃により置換された フェニルである、請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ⁶が４−クロロフェニルである、請求項３に記載の化合物。 ５．Ｒ⁷がＨ、Ｆ、ＯＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃またはＣＮである、請求項１−４のい ずれか１項に記載の化合物。 ６．生物学的不安定エステルがメチル、エチルまたはｔ−ブチルエステルであ る、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。 ７．化合物が下記より選ばれる、請求項１に記載の化合物： ３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−［２−［（４−トリフルオロメ チルフェニル）スルホニルアミノ］エチル］ベンゼンプロパン酸； ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−［１− （４−フルオロフェニル）エチル］ベンゼンプロパン酸： ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−［（４ −フルオロフェニル）メチル］ベンゼンプロパン酸： ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−（４− フルオロフェノキシ）ベンゼンプロパン酸； ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−（４− メトキシベンゾイル）ベンゼンプロパン酸；および ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−（４− シアノベンゾイル）ベンゼンプロパン酸。 ８．請求項１−７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学 的に受容しうる塩類もしくは生物学的不安定エステル、および薬剤学的に受容し うる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物。 ９．トロンボキサンシンテターゼ阻害薬をも含有する、請求項８に記載の薬剤 組成物。 １０．薬剤として使用される、特にアテローム性動脈硬化症および不安定狭心 症の治療に際して、また経皮経管動脈形成術後の再閉塞を防止するために使用す ることを含めて、トロンボキサンＡ₂が原因物質である疾病状態の治療に使用さ れる、請求項１−７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学 的に受容しうる塩類もしくは生物学的不安定エステル。 １１．請求項１−７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を、アテローム 性動脈硬化症および不安定狭心症の治療のための、また経皮経管動脈形成術後の 再閉塞を防止するための薬剤を含めて、トロンボキサンＡ₂が原因物質である疾 病状態を治療するための薬剤の製造に使用する用途。 １２．アテローム性動脈硬化症および不安定狭心症ならびに経皮経管動脈形成 術後の再閉塞防止を含めて、トロンボキサンＡ₂が原因物質である疾病状態を伴 う患者を治療する方法であって、療法上有効な量の請求項１−７のいずれか１項 に記載の式（Ｉ）の化合物を、所望によりトロンボキサンシンテターゼ阻害薬と 共に該患者に投与することを含む方法。 １３．次式の化合物： （式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびＸは請求項１に定めたものであり 、Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）。 １４．次式の化合物： （式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、ｍおよびＸは請求項１に定めたものであり 、Ｒ⁸はＣ¹−Ｃ⁴アルキルである）。 １５．次式の化合物： （式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ、Ｒ⁷およびＸは請求項１に定めたものであり 、Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₄アルキルである）。 請求の範囲（方法） １６．次式の化合物： ならびにそれらの薬剤学的に受容しうる塩類および生物学的不安定エステル 「式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立してＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキ ルであり； Ｒ⁵は、（ＣＨ₂）_mＮＨＳＯ₂Ｒ⁶または（ＣＨ₂）_mＮＨＣＯＲ⁶であり： Ｒ⁶は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル（所望によりアリールに より置換されていてもよい）、アリールまたはヘテロアリールであり： Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃ 、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、およびＳ（Ｏ）_n、（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）からそれ ぞれ独立して選ばれる１−３個の置換基を表し： Ｘは、ＣＨ₂、ＣＨＣＨ₃、ＣＨ（ＯＨ）、（ＯＨ）ＣＨ₃、Ｃ＝ＣＨ₂、ＣＯ） またはＯであり； ｍは０または１であり；そして ｎは０、１または２である］ を製造するための、下記のいずれかを含む方法： （ｉ）次式のエステル： ［式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびＸは式（Ｉ）に関して定めたもの であり、Ｒ⁸はＣ¹−Ｃ⁴アルキルである］を水性の酸もしくはアルカリとの反応 により加水分解して、対応する式Ｉの化合物となし；あるいは （ｉｉ）ｍが０である式（Ｉ）の化合物については、次式のアミド： を水性アルカリおよび次亜塩素酸ナトリウムと反応させ、次いで、得られたアミ ンをスルホニル化またはアシル化して、対応する式（Ｉ）の化合物となし；そし て （ｉｉｉ）所望により下記の変換工程のうち１または２以上を実施する： （ａ）ＸがＣ＝Ｏであり、かつＲ⁷が２−Ｆ、２−Ｃｌ、４−Ｆまたは４−Ｃｌ である場合、式（Ｉ）の化合物を塩基の存在下にアルカリ金属アルコキシドもし くはＣ₁−Ｃ₄アルカノールと反応させて、Ｒ⁷がＣ₁−Ｃ₄アルコキシである対応 する式（Ｉ）の化合物となし；または （ｂ）ＸがＣ＝Ｏであり、かつＲ⁷が２−Ｆ、２−Ｃｌ、４−Ｆまたは４−Ｃｌ である場合、式（Ｉ）の化合物をアルカリ金属（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオレート 塩もしくはアルカリ金属（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフィネート塩と反応させて、 Ｒ⁷が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオもしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニルであ る対応する式（Ｉ）の化合物となし；または （ｃ）ＸがＣ＝Ｏであり、かつＲ⁷が２−Ｆ、２−Ｃｌ、４−Ｆまたは４−Ｃｌ である場合、式（Ｉ）の化合物をアルカリ金属シアン化物と反応させて、Ｒ⁷が ＣＮである対応する式（Ｉ）の化合物となし；または （ｄ）ＸがＣ＝Ｏである場合、式（Ｉ）の化合物をトリフルオロ酢酸中でトリエ チルシランとの反応により還元して、Ｘが−（ＣＨ₂）₂−である対応する式（Ｉ ）の化合物となし：または水素化ホウ素ナトリウムにより還元して、ＸがＣＨ（ ＯＨ）である対応する式（Ｉ）の化合物となし；そして （ｉｖ）所望により生成物の薬剤学的に受容しうる塩類および生物学的不安定エ ステル誘導体を形成する。 １７．加水分解が、Ｃ₁−Ｃ₄アルカノール中で過剰の水酸化ナトリウム水溶液 を用いて実施される、請求項１６の（ｉ）部分に記載の方法。 １８．スルホニル化が、式（Ｒ⁶ＳＯ₂）₂Ｏのスルホン酸無水物または式Ｒ⁶Ｓ Ｏ₂ハロのスルホニルハライド（これらにおいてＲ⁶は請求項１に定めたものであ り、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）を用いて実施される 、請求項１６の（ｉｉ）部分に記載の方法。 １９．アシル化が、式（Ｒ⁶ＣＯ）₂Ｏの酸無水物または式Ｒ⁶ＣＯハロのアシ ルハライド（これらにおいてＲ⁶およびハロは請求項３に定めたものである）を 用いて実施される、請求項１６の（ｉｉ）部分に記載の方法。 ２０．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれＨであり、Ｒ⁵がＮＨＳＯ₂Ｒ⁶であ り、かつＸがＣＨ₂、ＣＨ（ＣＨ₃）、ＣＯまたはＯである、請求項１６に記載の 方法。 ２１．Ｒ⁵がＮＨＳＯ₂Ｒ⁶であり、かつＲ⁶がハロまたはＣＦ₃により置換され たフェニルである、請求項１６に記載の方法。 ２２．Ｒ⁶が４−クロロフェニルである、請求項２１に記載の方法。 ２３．Ｒ⁷がＨ、Ｆ、ＯＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃またはＣＮである、請求項１６−２ ２のいずれか１項に記載の方法。 ２４．製造される式（Ｉ）の化合物が下記のものである、請求項１６に記載の 方法： ３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−［２−「（４−トリフルオロメ チルフェニル）スルホニルアミノ］エチル］ベンゼンプロバン酸； ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−「１− （４−フルオロフェニル）エチル］ベンゼンプロパン酸； ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−「（４ −フルオロフェニル）メチル］ベンゼンプロパン酸： ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−（４− フルオロフェノキシ）ベンゼンプロパン酸： ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−（４− メトキシベンゾイル）ベンゼンプロパン酸；または ３−「２−１［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］−５−（４ −シアノベンゾイル）ベンゼンプロパン酸。