CN1037176C - 治疗心血管疾病的苯基链烷酸类 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(Ⅰ)化合物及其可药用盐类和生物不稳定的酯类，其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和X的定义如说明书中所述，它们是凝血烷A2的拮抗剂，特别是与凝血烷合成酶抑制剂结合在一起，用于治疗动脉粥样硬化和不稳定的心绞痛，以及预防在经皮透过腔的血管成型术后的再闭塞。

Description

治疗心血管疾病的苯基链烷酸类
本发明涉及某些二取代的苯基链烷酸类。这些化合物能够选择性地拮抗凝血噁烷A2(TXA2)及其前体前列腺素H2(PGH2)在凝血噁烷受体上的作用。因此，这些化合物(例如)在治疗动脉粥样硬化和不稳定的心绞痛，以及在经皮透过腔的冠状和股骨血管成形术后预防急性和慢性再闭塞中用作治疗剂，它们可以单独使用，或者优选与凝血噁烷合成酶抑制剂结合在一起使用。在涉及凝血噁烷A2的其他各种疾病症状中上述组合物也获得了临床应用，如在治疗心肌梗塞、中风、心律不齐、瞬时局部缺血发作、肿瘤转移、外周血管疾病、支气管性气喘、肾病、环孢霉素诱发的肾毒性、肾的同种异基因移植排异反应、糖尿病性血管并发症和内毒素休克、外伤、惊厥前期，以及在冠状动脉分流术及血液透析中的应用。
本发明化合物是下面式(I)化合物及其可药用盐类和生物不稳定的酯类，其中R1、R2、R3和R4各自独立地是H或C1-C4烷基；
R5是(CH2)mNHSO2R6或(CH2)mNHCOR6；
R6是C1-C6烷基、被芳基任选取代的C3-C6环烷基、芳基或杂芳基；
R7代表1至3个取代基，它们各自独立地选自H、C1-C4烷基、
C1-C4烷氧基、卤素、CF3、OCF3、CN、CONH2和S(O)n(C1-C4
烷基)；
X是CH2、CHCH3、CH(OH)、C(OH)CH3、C＝CH2、CO或O；
m是0或1；而且
n是0、1或2。
在上面的定义中，芳基是指苯基或萘基，杂芳基是指呋喃基、噻吩基或吡啶基，其中的任一环系可以被1至3个取代基任选取代，每一取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3、OCF3和CN。除非另外说明，具有三个或多个碳原子的烷基和烷氧基可以是直链或支链。卤素是指氟、氯、溴或碘。
含有不对称中心的化合物可以作为对映体和非对映异构体存在，而且本发明包括分离的单一异构体以及异构体的混合物。
本发明还包括适用于生物学研究的式(I)化合物的放射性标记衍生物。
在上面的定义中，术语生物不稳定的酯是指式(I)化合物的可药用的、可被生物降解的酯衍生物，在对动物或人给药时，该衍生物是在体内转化为式(I)化合物的前药。在式(I)化合物的情况下，这些生物不稳定酯的前药特别有利于提供适于口服给药的式(I)化合物。对任何特定成酯基团的适宜性可以通过常规的体内动物研究或体外酶水解研究来确定。因此，为获得最佳效果，理想的是只有在吸收完全后酯才能被水解。因此，在吸收前酯应当能抵抗消化酶的过早水解，但应当被例如肠壁、血浆或肝酶大量水解。以此方式，在口服吸收前药后，活性酸便释放到血流中。
适宜的生物不稳定酯类包括烷基、链烷酰氧基烷基、环烷酰氧基烷基、芳酰氧基烷基和烷氧羰基氧基烷基酯类，包括其环烷基和芳基取代的衍生物、芳基酯和环烷基酯，其中所述烷基、链烷酰基或烷氧基可包含1至8个碳原子并为支链或直链的，所述环烷基可包含3至7个碳原子而所述环烷酰基包含4至8个碳原子，上述二种基团是任选苯并稠合的，而且所述芳基和芳酰基包括取代的苯基、萘基或2，3-二氢化茚基环系。本发明的生物不稳定酯类优选为C1-C4烷基酯类。更优选地它们是甲基、乙基和叔丁基酯类。
式(I)化合物的可药用盐类是与提供无毒盐类的碱类形成的。实例包括碱金属和碱土金属盐类如钠、钾或钙盐，及与胺类如二乙胺形成的盐。
优选的一组式(I)化合物是其中R1、R2、R3和R4各自为H，R5为NHSO2R6、X为CH2、CH(CH3)、CO或O的化合物。R6优选为被卤素或CF3取代的苯基，最优选为4-氯苯基。R7优选为H、F、OCH3、SO2CH3或CN。
特别优选的化合物包括：
3-[(4-氟苯基)甲基]-5-[2-[(4-三氟甲基苯基)磺酰氨基]乙基]苯丙酸；
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[1-(4-氟苯基)乙基]苯丙酸；
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸；
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氟苯氧基)苯丙酸；
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-甲氧基苯甲酰基)苯丙酸；和
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氰基苯甲酰基)苯丙酸。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物、其生物不稳定酯类及可药用盐类的制备方法。
在一种方法中，式(I)化合物是通过水解式(II)的低级烷基酯前体得到的：其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和X如前面对式(I)所定义的那样，R8是C1-C4烷基，优选甲基、乙基或叔丁基。
该反应可以在碱性或酸性条件下进行，例如分别用过量的碱水溶液，优选氢氧化钠溶液，或过量盐酸，任选用适宜的共溶剂如C1-C4链烷醇，优选甲醇，在约20℃至反应介质的回流温度下进行反应。
通过标准的官能基团互变也可以将通式(I)的某些化合物转化为式(I)的其他化合物。例如，可以在适当的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或过量(C1-C4)链烷醇中，在高达溶剂沸点的温度下，将其中R7为2-F、2-Cl、4-F或4-Cl及X为CO的式(I)化合物用碱金属醇盐处理，使其转化为其中R7为2-(C1-C4)烷氧基或4-(C1-C4)烷氧基的相应化合物。通过在过量C1-C4链烷醇中，在碱如碳酸钠或碳酸钾存在下加热氟代或氯代化合物，也可以进行同样的互变。
其中X为CO和R7为2-或4-(C1-C4)烷硫基的通式(I)化合物也可以由R7为2-F、2-Cl、4-F或4-Cl的相应化合物制备，即在适当的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中在50-150℃的温度下，用(C1-C4)烷硫醇碱金属盐处理上述相应化合物。类似地，使用碱金属(C1-C4)烷基亚磺酸盐，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中在50-150℃的温度下，得到R7为(C1-C4)烷基磺酰基的相应的式(I)化合物。
R7为SO2(C1-C4)烷基的式(I)化合物也可以用(例如)过氧化氢在适当的溶剂(如乙酸)中氧化R7为S(C1-C4)烷基的相应化合物来制备。例如在乙酸中用化学计量的过氧化氢、或在甲醇水溶液中用偏高碘酸钠进行控制氧化，得到相应的R7为SO(C1-C4)烷基的式(I)化合物。
R7为CONH2的通式(I)化合物优选由R7为CN的相应化合物来制备，即典型在约50℃的温度下用过氧化氢和碱水溶液(例如氢氧化钠)处理。可以加入乙醇作为共溶剂。可以用Hofmann反应，即在碱水溶液条件下用次氯酸钠处理，将酰胺产物转化为R7为NH2的相应化合物。氨基化合物是制备某些其他式(I)化合物的有用的中间体。例如，重氮化后用氯化亚铜或溴化亚铜处理，分别得到R7为Cl和Br的相应产物。此外，用碘化物盐如碘化钾处理重氮化合物，得到R7为I的相应的式(I)产物。这是得到R7为Br或I的式(I)化合物的优选方法，因为后面的取代基在下述制备式(I)的其他化合物的几个中间步骤中会发生反应。
在适宜的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在50-150℃的温度下，用碱金属氰化物处理R7为2-F、2-Cl、4-F或4-Cl的相应化合物，可以得到X为CO和R7为2-CN或4-CN的式(I)化合物。
其中X为CH2及R1、R2、R3、R4和R7如前定义的式(I)化合物也可以用三乙基甲硅烷在三氟乙酸中还原其中X为CO或CH(OH)的相应化合物来制备。此外，其中X为CHOH及R1、R2、R3、R4和R7如前定义的式(I)化合物也可以用硼氢化钠在适宜的溶剂如甲醇或乙醇中还原其中X为CO的相应化合物来制备。
其中X为CO的式(I)化合物也可以通过氧化其中X为CHOH的相应化合物得到。氧化反应可以用(例如)草酰氯和二甲亚砜在二氯甲烷中进行(Swern氧化)。
根据R5和X的性质，式(II)化合物可以用如下所述的各种方法得到：
当R5为(CH2)mNHSO2R6或(CH2)mNHCOR6时，其中R6和m如上对式(I)所定义，这样的式(II)化合物可以通过式(III)的胺分别进行磺酰化或酰化而得到：
Figure C9311789600131
其中m为0或1，R1、R2、R3、R4、R7、R8和X如上对式(II)的定义。磺酰化可以通过使式(III)的胺与式(R6SO2)2O磺酸酐或式R6SO2-卤素的磺酰卤(优选磺酰氯)反应来进行，其中卤素和R6如上所定义。对于酰化作用，或使用式(R6CO)2O的适当的酸酐或使用式R6CO-卤素的酰卤(优选酰氯)，其中卤素和R6如上所定义。这些反应通常在过量用作酸清除剂的叔胺如三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或吡啶存在下，任选当DMAP不是用作酸清除剂而作为催化剂存在下，在适宜的溶剂如二氯甲烷中，在约-75至约40℃下进行。此外，吡啶既可用作酸清除剂又可用作溶剂。
酰化反应也可以用酰基咪唑在溶剂如四氢呋喃或二噁烷中进行。此外，可以用标准的肽偶合方法，在典型方法中，将式(III)的胺和式R6CO2H的羧酸的混合物用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和碱如N，N-二乙基异丙基胺，在适当的溶剂如二氯甲烷中处理。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和X如上所定义的通式(II)化合物也可以通过用式R8OH的醇，在酸性催化剂如氯化氢或硫酸的存在下，酯化通式(I)化合物而得到。
通式(II)化合物也可以用如上所述制备通式(I)化合物的官能基团的转化反应而得到。例如，X为CO的化合物可被还原得到X为CHOH或CH2的化合物，X为CHOH的化合物可被氧化得到X为CO的化合物。此外在X为CO的情况下，可以进行2-F、2-Cl、4-F或4-Cl基团的亲核取代，得到例如如上所述的R7为2-CN或4-CN的相应化合物。
X为CHCH3的式(II)化合物是通过还原X为C＝CH2的相应的式(II)化合物而得到的。该反应用Pd/C催化剂在适当的溶剂如乙醇中通过催化氢化来完成。X为C＝CH2的式(II)化合物依次是通过将X为C(OH)CH3的相应的式(II)化合物脱氢，即用酸如三氟乙酸在约50℃处理该叔醇来合成的。
上面的式(II)和(III)化合物也构成了本发明的一部分。前者由于酯酶介导的水解以释放式(I)的相应酸而具有体内活性，而后者是关键的中间体。
在另一方法中，其中R1、R2、R3、R4、R7和X如上所定义及m为0的式(I)化合物可以由式(IV)化合物通过‘一罐’法制备，其中在次氯酸钠和碱水溶液(例如氢氧化钠)的存在下在溶剂如二噁烷或四氢呋喃中使酰胺进行霍夫曼降解。然后将得到的胺不经分离就用如前定义的适宜的磺酰化或酰化剂处理。在磺酰化或酰化反应中过量的碱用作酸清除剂并引起酯就地水解为式(I)的相应的酸。
Figure C9311789600141
其中m为0及R1、R2、R3、R4、R7、R8和X如前面对式(III)所定义的式(III)化合物可以由式(V)相应的氨基甲酸酯得到：
Figure C9311789600151
其中R9是一种在R8存在下可被选择性除去的基团，如苄基或叔丁基，m是0而R1、R2、R3、R4、R7、R8和X如前面对式(III)的定义。当R9是苄基时，胺去保护优选用甲酸铵和Pd/C催化剂在适宜的溶剂如甲醇-四氢呋喃混合物中在反应介质的回流温度下，通过对底物的催化转移氢化来进行。此外当R9是叔丁基时，可以使用氯化氢或三氟乙酸在适宜的溶剂如二氯甲烷中在约0℃至约20℃下进行所需的去保护反应。
其中m是0而R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和X如前面对式(V)所定义的式(V)化合物可以由式(VIa)的羧酸类以一罐法直接合成：
Figure C9311789600152
其中R1、R2、R3、R4、R7、R8和X如前面对式(V)定义。该反应是在惰性溶剂如1，4-二噁烷中加热回流式(VIa)化合物、“叠氮化物转移试剂”如二苯基磷酰基叠氮化物、叔胺如三乙胺及过量的所需的式R9OH醇如苄醇或叔丁醇的溶液；此外，过量的醇本身足以作为适当的溶剂。在该反应的第一阶段生成式(VIa)的酰基叠氮衍生物，在反应条件下使其经过库尔提斯(Curtius)重排生成中间体异氰酸酯。然后该中间体被加入的苄醇或叔丁醇就地捕获分别得到式(V)的氨基甲酸苄酯或叔丁酯。
其中R1、R2、R3、R4、R7和R8如前面对式(II)所定义的式(IV)化合物可以由式(VIa)的羧酸通过用例如草酰氯、亚硫酰氯或五氯化磷处理将其转化为活化形式，例如酰氯，然后在适当的溶剂如乙醚或丙酮中与氨反应来合成。
用另一方法，式(IV)化合物可以通过氢化式(VII)化合物来合成。
Figure C9311789600161
氢化反应在催化剂如钯/炭的存在下，在适宜的溶剂如乙醇、乙酸乙酯或乙酸中，在压力为1至10大气压和温度为20-100℃下进行。此外可以使用催化转移氢化，用转化(V)至(III)所述的条件。在上面方法的变式中，对R1、R2、R3、R4、R7和R8如前所定义及X为CH(OCOR10)(其中R10为C1-C4烷基或苯基)的式(VII)酰胺的氢化会导致同时还原双键及氢解酰氧基取代基，得到X为CH2的式(IV)的相应化合物。类似地，对X为C＝CH2的式(VII)酰胺的氢化会导致同时还原所有双键，得到X为CH(CH3)的式(IV)产物。
例如在R8为甲基或乙基的情况下，式(VIa)的单酸中间体是由式(VIIIa)的二酯得到的：其中R11是在R8存在下可被选择性除去的基团，例如叔丁基，R8为甲基或乙基，R1、R2、R3、R4、R7和X如前面对式(VIa)所定义。
在此选择性酯去保护之前，优选通过催化转移氢化将两个链烯基同时还原，当R9为苄基时所述氢化反应可以用上述转化(V)为(III)的条件但优选在约60℃的温度下进行。此外，可以使用在适宜的溶剂如乙醇、乙酸乙酯或乙酸中，在催化剂如钯/炭存在下的常规氢化反应。该步骤之后，用例如氯化氢或三氟乙酸在约0℃至约20℃在溶剂如二氯甲烷中除去叔丁基(R11)。显然在R11为苄基的情况中，在例如催化转移氢化的条件下，两个链烯基的还原和R11的除去是在一个步骤内完成的。
例如在R8为叔丁基的情况下，(VIa)可以由(VIIIa)得到，即通过再度确保在R8存在下R11可被选择性地除去，例如当R11为甲基或乙基时。因此，在将两个链烯基还原之后，用例如约1当量无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾，在溶剂为1，4-二噁烷水溶液中在约20°至约100℃下进行温和条件下的碱性水解。
在另一方法中，其中R1＝R4、且R2＝R3及R7、R8、X和m如前面所定义的式(IV)化合物也可以通过类似上述转化(VIa)为(IV)的方法由式(VIb)的单酸类来合成：
Figure C9311789600181
其中R1、R2、R7、R8和X如前所定义。
此外，其中R1＝R4、且R2＝R3及R8、R9、X和m如前面对式(V)所定义的式(V)化合物可以由式(VIb)的单酸类合成。式(VIb)的单酸类也可以按两步法由式(VIIIb)的对称不饱和二酯类制得：
Figure C9311789600182
其中R1、R2、R7、R8和X如前对式(VIb)所作定义，即通过如前所述的催化转移氢化或常规氢化，得到相应的二酯类(IX)；
Figure C9311789600183
然后通过选择性的酯去保护，优选用例如约1当量无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾，在水溶液及合适的共溶剂中，在约20℃至反应介质的回流温度下通过碱性水解得到式(VIb)的单酸类。
显然，该别种方法也可用于R1＝R2＝R3＝R4的情形中。
在上述方法的变式中，对其中R1、R2、R7和R8如前所定义而X为CH(OCOR10)(其中R10为C1-C4烷基或苯基)的式VIIIb二酯的氢化会导致双键的同时还原及酰氧基取代基的氢解。
其中m为1而R1、R2、R3、R4、R7、R8和X如前面对式(III)所定义的式(III)化合物可以通过直接还原式(VIIIc)化合物而得到：
Figure C9311789600191
其中R1、R2、R3、R4、R7、R8和X如前面对式(III)的定义。对式(VIIIc)的氰基和两个链烯基的一步还原可以通过钴(II)介导法来实现，其中使氯化钴(II)、硼氢化钠和式(VIIIc)底物的混合物在适宜的溶剂如乙醇中在约0℃下反应。
根据X的性质，式(VIIIa)化合物类可以通过各种合成方法得到。例如，当X为CH2、CH(OH)、C(OH)CH3、CO或O及R1、R2、R3、R4、R8、R11如前面对式(VIIIa)的定义时，这类式(VIIIa)化合物可以用标准的Heck反应方法由式(X)的链烯酸酯类制得：
Figure C9311789600192
其中X为CH2、CH(OH)、C(OH)CH3、CO或O及R1、R2、R7和R8如前面对式(VIIIa)的定义。该方法包括在乙酸钯(II)、三邻甲苯基膦和三乙胺的存在下，在适宜的溶剂如乙腈或二甲基甲酰胺中，在约80℃至约160℃下，用过量式(XI)的链烯酸酯处理(X)，其中R3、R4和R11如前面对式(VIIIa)的定义。
式(VII)化合物可以由其中X为CH2、CH(OH)、C(OH)CH3、CO或O而R1、R2、R7和R8如前面对式(VII)所定义的式(X)化合物制得，即在乙酸钯(II)、三邻甲苯基膦和三乙胺的存在下，在适宜的溶剂如乙腈或二甲基甲酰胺中，在约80℃至约160℃下，将上述式(X)化合物用式(XII)的不饱和酰胺处理：
Figure C9311789600202
其中R3和R4如前面所定义。在延长加热(多达18小时)的条件下，X为C(OH)CH3的式(VII)产物可能脱水生成X为C＝CH2的相应产物。
式(X)的链烯酸酯可以通过在约20℃至约100℃下，使式(XIII)的适当的醛或酮与式(XIV)的膦酸酯反应来合成，
Figure C9311789600203
其中R2和R7如前面对式(X)的定义，
Figure C9311789600204
其中R12为C1-C4烷基，优选甲基或乙基，R1和R8如对式(X)的定义。用碱如氢化钠在适当的无水溶剂如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或二甲基甲酰胺中，由(XIV)就地生成中间体亚磷内鎓盐。
其中X为CH2、CH(OH)、C(OH)CH3或O的式(XIII)化合物是由式(XV)的相应的二溴芳烃前体按下述方法制得的：
Figure C9311789600211
其中R7如前面对式(XIII)的定义，所述方法如下：(i)用正丁基锂在无水乙醚-己烷溶剂中在约-70℃下进行一溴-锂交换反应，(ii)使所得芳基锂与适当的叔酰胺，例如式R2CON(CH3)2的N，N-二甲基酰胺在约-70°至约0℃下反应。
式(XV)化合物可以由1，3，5-三溴苯通过几种不同的方法之一衍生得到。例如，当X是CH2时，方法如下：(i)用正丁基锂在无水乙醚-己烷中在约-70℃下进行一溴-锂交换反应，(ii)使所得的3，5-二溴苯基锂与所需的芳腈在约-78℃至约0℃下反应，(iii)在约0℃至约100℃下用盐酸使中间体锂-亚胺盐中止反应并水解。这三个步骤给出了式(XV)的酮前体，即其中X为C＝O的式(XV)化合物，将其在典型的Wolff-Kishner(黄鸣龙改进法)条件下用肼水合物之后用氢氧化钾在回流的乙二醇中进行还原。
用另一方法，可以在相同条件下将3，5-二溴苯腈用芳基锂处理，然后将锂亚胺盐水解制备酮前体。
当X为CH(OH)或C(OH)CH3时，式(XV)化合物可以通过使3，5-二溴苯基锂(按上述方法制备)与醛或酮在约-78℃至约0℃下反应来合成。
用另一方法，X为CH(OH)或C(OH)CH3的式(XV)中间体可以通过在相同条件下用芳基锂处理3，5-二溴苯甲醛或3，5-二溴苯乙酮来合成。可以用卤化芳基镁代替芳基锂。在此情况下可以在乙醚、四氢呋喃或这两者的混合物中，在25℃至溶剂的回流温度下进行该反应。
用另一方法，X为CH(OH)或C(OH)CH3的式(XIII)化合物可以按“一罐”法由3，5-二溴苯基锂(按上述方法制备)与醛或酮在约-70℃下反应来制备。在适当时间(15分钟至2小时)后，加入另一当量的正丁基锂，然后加入N，N-二甲基酰胺，生成所需的醛或酮中间体，其中R2如前面所定义。在该方法的变式中，加入顺序可以改变以使在第一锂化步骤之后加入N，N-二甲基酰胺，并在第二锂化步骤之后加入醛或酮。X为CO的式(XIII)化合物也可以按“一罐”法由3，5-二溴苯基锂与N，N-二甲基酰胺在约-78°至-50℃下反应来制备。在适当的时间(1-4小时)后，加入另一当量的正丁基锂，然后加入芳腈，在-78℃至0℃下搅拌多达4小时，接着使中间体中止反应并水解，得到X为CO的式(XIII)的二酮。
当X为O时，式(XV)化合物是由1，3，5-三溴苯与苯酚阴离子(用碱如氢化钠产生的)在氧化亚铜存在下在适宜的溶剂如可力丁中在约200℃下反应得到的。此外X为O的化合物可以由3，5-二溴苯酚阴离子和卤代苯衍生物制得，其中卤素优选为溴。
此外，可以使(XIII)与(XI)经过Heck反应，然后使所得到的酰基芳基链烯酸酯与(XIV)进行Wittig-Horner反应，将(XIII)转化为(VIIIa)。
根据X的性质，式(VIIIb)化合物也可以通过各种合成方法得到。例如，当X为CH2、CH(OH)、C(OH)CH3、CO或O，及R1、R2和R7如前面对式(VIIIb)的定义时，这种式(VIIIb)化合物可以由(XV)通过“双Heck反应”在上述条件下用所需过量的链烯酸酯(XVI)制得。
Figure C9311789600231
其中R1、R2、R7和R8如前所定义而X为CH(OCOR10)(其中R10为C1-C4烷基或苯基)的式(VIIIb)化合物可以通过将X为CH(OH)的相应化合物用酰化剂处理来制备，酰化剂如式(R10CO)2O的酸酐或式R10CO-卤素的酰卤(优选酰氯)，其中卤素和R10如前面所定义。这些反应通常在过量叔胺如三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或吡啶作为酸清除剂存在下，在适宜的溶剂如二氯甲烷中，在约-75℃至40℃下进行。此外，吡啶既可用作酸清除剂又可用作溶剂。
其中R1、R2、R3、R4、R7和R8如前面所定义而X为CH(OCOR10)(其中R10为C1-C4烷基或苯基)的式(VII)化合物可以通过类似于上述制备式(VIIIb)化合物的方法，将X为CH(OH)的相应化合物酰化来制备。
式(VIIIc)化合物可以通过完全类似于制备(VIIIa)和(VIIIb)的方法得到，即用适当的α，β-不饱和腈进行Heck反应或用适当的膦酸氰基烷基酯进行Wittig-Horner反应。类似地这些方法可用于R1＝R4和R2＝R3的式(VIIIc)化合物。
包括如上对式I化合物所述的取代基R7和连接基X的几种可能的官能基团的转化也可以在中间体阶段进行，这些转化的反应条件必须与存在于中间体的其他官能基团相容。例如，在Swern条件下将其中X为CH(OH)及R1、R2、R7和R8如前面所定义的式(IX)化合物氧化，得到X为CO的相应化合物。
在上述方法中所需的式(XI)和(XVI)链烯酸酯类、式(XIV)膦酸酯、制备式(XIII)化合物所需的α，β-不饱和腈类或膦酸氰基烷基酯类、以及磺酰卤类、酰卤类和酸酐类，当其既不能从市场上买到也不能由下述方法得到时，可以根据在先文献由易得到的起始原料，用适当的试剂和反应条件，通过常规合成方法制得。
本领域技术人员会认识到、前述烯烃可以以其他几何异构形式得到，或作为几何异构体的混合物而得到，而且为清楚和方便起见，这些烯烃只以其一种形式表示。
对于上文中由式(II)定义的另一类生物不稳定的酯类可以用标准反应由式(I)的酸类来制得。例如，芳基和烷基酯类可以按照各种方法通过活化式(I)的羧酸基来合成，如形成酰氯，然后与所需的酚或醇反应。用另一方法，烷基酯类是通过对式(I)化合物的适当的碱金属、或碱土金属、金属羧酸盐的烷基化得到的。
式(I)化合物的可药用盐类也可以按常规方法制备。例如将游离酸的溶液用适当的碱或为纯样或在适当的溶剂中处理，所得的盐或通过过滤或通过减压蒸发反应溶剂进行分离。
上述所有反应完全是常规的，其操作所必需的试剂和条件可以通过参考标准教科书并参考下文提供的实施例很容易地确定下来。制备式(I)所定义的所有化合物的选择方案及变式对本领域技术人员也是显而易见的。
如前面所述，本发明化合物能够拮抗凝血噁烷A2及前列腺素H2在凝血噁烷A2受体上的作用。
凝血噁烷A2(TXA2)是天然存在的前列腺素类化合物，已知它是有效的血管收缩剂和血小板凝固剂。据信TXA2涉及许多疾病状态，包括动脉粥样硬化、局部缺血性心脏病、外周血管疾病及心肌梗塞。TXA2在凝血噁烷A2受体上起作用，在此部位其他前列腺素类化合物特别是前列腺素H2也可是激动剂。
TXA2合成酶抑制剂阻止了由前体PGH2形成TXA2，而前体PGH2可转而生成更多的血管扩张剂及抗凝固的PGI2。然而，这类物质可能的缺点是累积的PGH2底物能够活化TXA2受体，这样便部分消除或否定了抑制TXA2形成的益处。而且，如果TXA2合成酶的抑制作用不完全，足够的TXA2可能会诱发某些血小板活化作用。如果存在TXA2受体拮抗剂来阻断任何TXA2或累积的PGH2底物的作用，便能够克服这两个缺点。已经表明TXA2拮抗剂与TXA2合成酶抑制剂的结合对体外血小板凝固产生了协同作用(Watts等人，Brit.J.Pharmacol.，102，497，1991)。此外，对自愿者给药TXA2拮抗剂(sulotroban)和TXA2合成酶抑制剂(dazoxiben)，产生了比单独服用两者之一更强的血小板凝固的抑制作用(Gresele等人，J.Clin.Invest.，80，1435，1987)。
因此，本发明化合物当与凝血噁烷合成酶的选择性抑制剂结合在一起使用时则特别有价值，所产生的结合物将应用于已提到的疾病状态以及涉及PGD2和PGF2α作传递质的疾病，如糖尿病、支气管性气喘和其他炎症疾病。
因此，本发明还提供了药物组合物，它含有如上定义的式(I)的新的TXA2受体拮抗剂作活性组分和TXA2合成酶抑制剂，以及可药用稀释剂或载体。
包含在本发明组合物中作为活性组分的适宜的TXA2合成酶抑制剂包括已知化合物，例如：
1)4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯甲酸，(dazoxiben，R.P.Dickinson等人，J.Med.Chem.，1985，28，1427-1432)，
2)3-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-1-丙酸(dazmegrel，R.P.Dickinson等人，J.Med.Chem.，1986，29，342-346)，
3)2-甲基-3-(3-吡啶甲基)-1H-吲哚-1-丙酸(欧洲专利0054417号)，
4)3-甲基-2-(3-吡啶甲基)苯并[b]噻吩-5-羧酸(UK-49，883，P.E.Cross，R.P.Dickinson，Spec Publ.Royal Soc.Chem.No 50，p 268-285.1984)，
5)1，3-二甲基-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酸(R.P.Dickinson等人，J.Med.Chem.，1986，29，1643-1650)，
6)欧洲专利0073663号中所要求的羧基、低级烷氧羰基或氨基甲酰基取代的苯并噻吩、苯并呋喃或吲哚，
7)2-甲基-3-(3-吡啶基)-1H-吲哚-1-戊酸；或以协同方式起作用并与式(I)新化合物在化学上相容的任何其他凝血噁烷合成酶抑制剂。
本发明化合物的生物活性可以用下列体外及体内分析方法来说明。1.凝血噁烷A2受体拮抗作用
将螺旋状切割的大鼠的主动脉条置于载片上，在20ml器官浴中进行等长张力记录，并浸泡在37℃的Krebs-碳酸氢盐溶液中。在1g静止张力下保温2小时后，将组织用U-46619(一种凝血噁烷A2受体激动剂)预处理10分钟，然后洗涤并使组织再平衡1小时。在1nM-100nM范围内的U-46619的累积剂量顺序地包括在浴液中，并按所述的组织张力增加。
在重复U-46619的累积剂量之前，将试验化合物与组织一起培养15分钟，由在各种浓度的试验化合物存在下U-46619的剂量-反应曲线测定化合物拮抗凝血噁烷A2受体的能力。2.麻醉的兔子
凝血噁烷A2受体拮抗作用用麻醉的兔子离体评价如下：
将新西兰白兔(2-2.5kg)用肌内注射枸橼酸芬太尼(0.189mg)和氟丁酰酮(6mg)及静脉内注射咪唑二氮(3mg)使其麻醉，并以每小时静脉输液枸橼酸芬太尼(0.315mg)、氟丁酰酮(1mg)和咪唑二氮(1mg)保持麻醉状态。对气管进行套管插入术后，给颈动脉插套管以采集血样。通过在导管内存在含有肝素(50μ/ml)的盐水使导管保持开放。在通过耳缘静脉给予试验化合物之前的25和5分钟取出对照的颈动脉血样。使用两组兔子。第一组接受0.01mg/kg的试验化合物。然后以10分钟间隔按剂量0.03、0.1、0.3、1.0、3.0和10mg/kg给药；第二组包括对照组。在给完所有剂量之后5分钟取颈动脉血样。在每一时间点将900μl血样立即与100μl柠檬酸三钠(3.15％)混合。在室温保温90分钟后，将该样品与凝聚缓冲液(aggregometry buffer)(J.Pbarmacol.Methods，1981，6，315)以等比例混合并使其达到37℃。将用于测量电阻的电极插入血样中，并向血样中加入U-46619(最终浓度3μM)。化合物对血小板凝血噁烷A2受体的拮抗作用是通过比较在化合物处理的兔子与未处理的对照组中由U-46619产生的电阻变化来测定的。3.清醒的狗
在给被吊束缚着的清醒的狗口服(p.o.)或静脉内(i.v.)施用本发明化合物之后，也可以离体评价凝血噁烷A2受体拮抗作用。所用的取样和分析方法类似于对麻醉的兔子的离体实验所述的方法。
对于对人给药，在治疗或预防涉及TXA2作为病因剂的疾病或有害的医学病症中，对于普通成年病人(70kg)，化合物的口服剂量预期在每天2-200mg范围内。因此对于典型成年病人，每一片剂或胶囊剂含有在适当的可药用赋形剂或载体中的1至200mg活性化合物，它们以单剂量或多剂量在一天内一次或几次给药。静脉内给药剂量典型地是在每一所需单剂量中1-200mg范围内。在实际应用中医生会确定最适合具体病人的实际剂量。这种实际剂量将随着特定病人的年龄、体重和反应及所治疗的病症而变化。上述剂量是典型的一般情况。当然可能存在需要使用较高或较低剂量范围的个别情况，而这也在本发明范围之内。
对于人的应用，式(I)化合物可被单独给药，但通常是与根据预期的给药途径及标准的制药操作所选择的药物载体混合在一起给药。例如，将式(I)化合物可以含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式口服给药，或以胶囊剂或小卵形式单独地或与赋形剂混合在一起口服给药，或以酏剂或含有调味剂或着色剂的悬浮液形式口服给药。式(I)化合物可以非经肠道注射给药，例如静脉内、肌内或皮下注射。对于非经肠道给药，式(I)化合物最好以无菌水溶液形式使用，水溶液可以包含其他物质，例如足够的盐类或葡萄糖，以使溶液与血液等渗。
因此，本发明提供了药物组合物，它包括式(I)化合物或其可药用盐或生物不稳定的酯，以及可药用稀释剂或载体。
本发明还提供了用于医学上的式(I)化合物，或其可药用盐或生物不稳定的酯，或含有任何这些物质的药物组合物。
本发明进一步包括使用式(I)化合物或其可药用盐或生物不稳定的酯制备治疗凝血噁烷A2为病因剂的疾病病症的药物。
另一方面，本发明提供了治疗或预防哺乳动物(包括人)体中凝血噁烷A2为病因剂的疾病病症的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐或生物不稳定的酯。
本发明还包括本文所公开的任何新的中间体，如式(II)、(III)和(IV)的中间体。
通过下列实施例和制备例说明本发明化合物及用于其制备的中间体的合成。化合物的纯度通常用Merck Kieselgel 60 F254板和下列溶剂体系(SS)通过薄层色谱法(TLC)监测：SS1.  二氯甲烷/己烷(1∶1)SS2.  己烷SS3.  二氯甲烷SS4.  二氯甲烷/甲醇(95∶5)SS5.  二氯甲烷/甲醇/0.880氨(90∶10∶1)SS6.  乙酸乙酯/己烷(1∶5)SS7.  乙酸乙酯/己烷(1∶1)SS8.  二氯甲烷/甲醇(9∶1)SS9.  二氯甲烷/甲醇/乙酸(100∶5∶0.5)SS10.  乙酸乙酯/己烷/乙酸(10∶10∶1)SS11.  二氯甲烷/甲醇/乙酸(90∶10∶1)SS12.  乙酸乙酯/己烷(5∶1)SS13.  二氯甲烷/乙醇(20∶1)SS14.  乙酸乙酯/己烷/乙酸(50∶50∶1)SS15.  乙酸乙酯/己烷/乙酸(70∶30∶1)
1H-核磁共振(NMR)谱用Nicolet QE-300或BrukerAC-300分光计记录，而且所有情况下的NMR谱均与所提出的结构相符合。化学位移以距离四甲基甲硅烷向低场移动的每百万分之份数给出，用常规的缩写指明主峰：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰。
                    制备例1
3，5-二溴-α-(4-氟苯基)苯甲醇
在-78℃干燥的氮气氛下，将2.5M正丁基锂在己烷(44.0ml)中的溶液滴加到搅拌着的1，3，5-三溴苯(31.5g)在无水乙醚(1000ml)中的悬浮液中。所得混合物在此温度下搅拌30分钟，滴加4-氟苯甲醛(13.65g)。在-78℃继续搅拌30分钟，然后加入水使反应停止。使温度达到室温，分离有机层并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到油状物，将其通过硅胶色谱法纯化。柱用二氯甲烷/己烷(1∶5)洗脱，逐渐增加溶剂比例至2∶3。合并产物馏份，蒸发，残余物用己烷研制，得到标题化合物(31.42g)，m.p.92-93℃。
实测值：C，43.75；H，2.43
计算值(C13H9Br2FO)：C，43.37；H，2.52％。
类似地由适当的醛或酮制备下列化合物：
3，5-二溴-α-(2-氟苯基)苯甲醇(得到的为油状物)，
           Rf 0.2(SS 1)，δ(CDCl3)：2.40(1H，br，s)，
6.08(1H，s)，7.03-7.09(1H，m)，7.16-7.22(1H，m)，7.27-
7.33(1H，m)，7.42-7.48(1H，m)，7.50(2H，d)，7.58(1H，d).
3，5-二溴-α-(4-氟苯基)-α-甲基苯甲醇，m.p.72-73℃。
实测值：C，44.95；H，2.90
计算值(C14H11Br2FO)：C，44.95；H，2.96％。
                    制备例2
3，5-二溴-α-(2-甲氧基苯基)苯甲醇
将1-溴-2-甲氧基苯(7.48g)溶于无水乙醚(50ml)中，取出5ml等分试样并加到镁屑(1.0g)和碘晶体的混合物中。将混合物加热至回流引发反应，撤去加热源。然后以足够的速率加入剩余的溴甲氧基苯溶液以保持回流，将混合物再加热回流1小时。然后稍稍冷却并滴加3，5-二溴苯甲醛(10.0g)的无水四氢呋喃(40ml)溶液。将混合物加热回流30分钟，然后冷却至室温，并在快速搅拌下加入氯化铵(8.0g)的水(40ml)溶液。混合物用乙醚稀释并分离有机相，用水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，残余物通过硅胶色谱法纯化。开始洗脱用己烷/二氯甲烷(5∶1)，逐渐增加二氯甲烷比例至达到1∶4的比例。合并含有产物的较后的馏份并蒸发，得到标题化合物(11.85g)，m.p.112-116℃(环己烷)。
实测值：C，45.52；H，3.09。
计算值(C14H12Br2O2)：C，45.19；H，3.25％。
                    制备例3
1，3-二溴-5-(4-氟苯氧基)苯
在室温下将氢化钠(3.24g 60％矿物油悬浮液)分批加入到搅拌着的1，3，5-三溴苯(76.4g)、4-氟苯酚(18.16g)和氧化亚铜(11.6g)在可力丁(400ml)中的混合物中。当氢气停止逸出时，将混合物在搅拌下加热回流8小时。然后冷却并过滤。残余物用乙酸乙酯然后用浓氨水洗涤，使合并的滤液及洗涤液在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤两次并蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯，过滤溶液，用柠檬酸溶液洗涤几次并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，残余物溶于热己烷中。将溶液过滤并将滤液蒸发。残余物通过硅胶色谱法用己烷作洗脱液进行纯化，得到标题化合物，为油状物(18.21g)，Rf 0.31(SS2)。实测值：C，41.71；H，1.97。计算值(C12H7Br2FO)：C，41.66；H，2.04％。
                    制备例4
3-溴-5-[(4-氟苯基)羟甲基]苯甲醛
在-78℃干燥氮气氛下，将2.5M正丁基锂的己烷溶液(22.0ml)滴加到搅拌着的1，3，5-三溴苯(15.74g)的无水乙醚(500ml)悬浮液中。所得混合物在此温度下搅拌30分钟，然后滴加4-氟苯甲醛(6.83g)。在-78℃继续搅拌30分钟，然后滴加另一当量的正丁基锂(22.0ml 2.5M己烷溶液)。混合物在-78℃再搅拌15分钟，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(15.45g)。继续搅拌1小时然后加入水(200ml)。使混合物达到室温，分离有机层并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到油状物，将其通过硅胶色谱法纯化。用二氯甲烷洗脱得到杂质，将其进一步用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脱，得到标题化合物，为树胶状物(10.94g)，Rf 0.2(SS3)。实测值：C，53.99；H，3.41。计算值(C14H10BrFO2)：C，54.39；H，3.26％。
类似地用适当的醛制备下列化合物：
3-溴-5-[羟基(苯基)甲基]苯甲醛，
Rf 0.2(SS 3)，δ(CDCl3)：2.43(1H，s)，5.89(1H，s)，7.32-
7.38(5H，m)，7.83(2H，m)，7.90(1H，m)，9.91(1H，s).
3-溴-5-[(3-氟苯基)羟甲基]苯甲醛，
Rf 0.15(SS 3)，δ(CDCl3)：2.62(1H，br，s)，5.86(1H，s)，
6.98-7.15(3H，m)，7.31-7.38(1H，m)，7.80(2H，m)，
7.91(1H，m)，9.91(1H，s).
                    制备例5
3-溴-5-[1-(4-氟苯基)-1-羟乙基]苯甲醛
在-78℃干燥氮气氛下，将2.5M正丁基锂的己烷溶液(10.7ml)滴加到搅拌着的3，5-二溴-α-(4-氟苯基)-α-甲基苯甲醇(5.90g)的无水乙醚(160ml)悬浮液中。所得混合物在此温度下搅拌30分钟，然后逐滴加入N，N-二甲基甲酰胺(2.93g)。在-78℃继续搅拌1小时，然后加入水使反应停止。使温度达到室温，分离有机层，用水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到油状物，将其通过硅胶色谱法纯化。开始洗脱用己烷/二氯甲烷(1∶1)，并将比例逐渐改变为己烷/二氯甲烷(1∶5)。合并较后的产物馏份并蒸发，得到标题化合物，为油状物(2.10g)，Rf 0.15(SS1)。实测值：C，55.39；H，3.78。计算值(C15H12BrO2F)：C，55.75；H，3.74％。
                    制备例6
3-[3-溴-5-[(4-氟苯基)羟甲基]苯基]-2-丙烯酸乙酯
将膦酰基乙酸三乙基酯(8.30g)滴加到搅拌着的冰冷却过的氢化钠(1.48g 60％矿物油悬浮液)的无水四氢呋喃(50ml)悬浮液中，将混合物搅拌30分钟得到澄清溶液。滴加入3-溴-5-[(4-氟苯基)羟甲基)]苯甲醛(10.38g)的无水四氢呋喃(50ml)溶液。将溶液在0℃搅拌1小时。然后倾入乙醚和水的混合物中。分离水层，用乙醚萃取，合并有机层，用水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，残余物通过硅胶色谱法用二氯甲烷作洗脱液进行纯化。合并产物馏份并蒸发，残余物用乙醚/己烷结晶，得到标题化合物(10.22g)，m.p.82-84℃。实测值：C，57.35；H，4.04。计算值(C18H16BrFO3)：C，57.01；H，4.25％。
类似地由适当的醛制备下列化合物：
3-[3-溴-5-[羟基(苯基)甲基]苯基]-2-丙烯酸乙酯，m.p.104-105℃。实测值：C，60.04；H，4.62。计算值(C18H17BrO3)：C，59.85；H，4.74％。
3-[3-溴-5-[(3-氟苯基)羟甲基]苯基]-2-丙烯酸乙酯，m.p.86-87℃。实测值：C，57.04；H，4.26。计算值(C18H16BrFO3)：C，57.01；H，4.25％。
3-[3-溴-5-[1-(4-氟苯基)-1-羟乙基]苯基]-2-丙烯酸乙酯，m.p.97-98℃。实测值：C，57.58；H，4.56。计算值(C19H18BrFO3)：C，58.03；H，4.61％。
                    制备例7
3-[3-(2-氨基甲酰基乙烯基)-5-[(4-氟苯基)羟甲基]苯基]-2-丙烯酸乙酯
在氮气氛下将3-[3-溴-5-[(4-氟苯基)羟甲基]苯基]-2-丙烯酸乙酯(9.50g)、丙烯酰胺(2.67g)、乙酸钯(II)(0.306g)、三邻甲苯基膦(0.763g)和三乙胺(3.80g)在乙腈(10ml)中的混合物加热至100℃ 4小时，然后冷却。加入水(150ml)和二氯甲烷(150ml)，搅拌下将混合物温热以使固体残余物分散。冷却混合物并过滤，将固体溶于热异丙醇(500ml)中。用助滤剂将溶液热过滤，浓缩滤液直至开始结晶。加入等体积乙醚并使混合物冷却。滤出固体并干燥，得到标题化合物(5.50g)，m.p.197-199℃。实测值：C，68.55；H，5.17；N，4.01。计算值(C21H20FNO4)：C，68.28；H，5.46；N，3.79％。
干燥(MgSO4)并蒸发二氯甲烷溶液，然后用异丙醇/乙醚将残余物结晶，得到另外2.21g产物，m.p.196-198℃。
类似地制备下列化合物：
3-[3-(2-氨基甲酰基乙烯基)-5-[羟基(苯基)甲基]苯基]-2-丙烯酸乙酯，m.p.179-180℃。实测值：C，71.26；H，6.36；N，3.92。计算值(C21H22NO4)：C，71.57；H，6.29；N，3.97％。
3-[3-(2-氨基甲酰基乙烯基)-5-[(3-氟苯基)羟甲基]苯基]-2-丙烯酸乙酯，m.p.166-168℃。实测值：C，67.49；H，5.43；N，3.77。计算值(C21H21FNO4)：C，68.10；H，5.71；N，3.78％。
用3-[3-溴-5-[1-(4-氟苯基)羟乙基]苯基]-2-丙烯酸乙酯作起始原料，反应时间18小时，得到3-[3-(2-氨基甲酰基乙烯基)-5-[1-(4-氟苯基)乙烯基]苯基]-2-丙烯酸乙酯，树胶状物，
                  Rf 0.3(SS 4)，δ(CDCl3)：1.35(3H，t)，
   4.27(2H，q)，5.47(1H，s)，5.52(1H，s)，5.63(2H，br)，
   6.43(1H，d)，6.50(1H，d)，7.02-7.08(2H，m)，7.27-
   7.33(2H，m)，7.46(2H，s)，7.61-7.65(3H，m)，7.69(1H，d).
                    制备例8
3，3′-[5-(4-氟苯基)羟甲基-1，3-亚苯基]双-2-丙烯酸二乙酯
在干燥的氮气氛下，将3，5-二溴-α-(4-氟苯基)苯甲醇(13.8g)、丙烯酸乙酯(11.5g)、乙酸钯(II)(469mg)、三邻甲苯基膦(1.17g)、三乙胺(16ml)和乙腈(25ml)的混合物加热回流4小时。冷却混合物并使其在乙醚和水之间分配。水层用乙醚萃取几次，合并的有机层用水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到油状物，将其通过硅胶色谱法纯化。用二氯甲烷洗脱先得到杂质，然后是纯产物。合并产物馏份并蒸发，得到标题化合物(9.32g)，m.p.98-100℃。实测值：C，69.40；H，5.85。计算值(C23H23FO5)：C，69.33；H，5.82％。
类似地制备下列化合物：
3，3′-[5-(2-氟苯基)羟甲基-1，3-亚苯基]双-2-丙烯酸二乙酯，m.p.102-103℃。实测值：C，69.45；H，5.83。计算值(C23H23FO5)：C，69.33；H，5.82％。
3，3′-[5-(2-甲氧基苯基)羟甲基-1，3-亚苯基]双-2-丙烯酸二乙酯，m.p.104-107℃。实测值：C，70.36；H，6.46。计算值(C24H26O6)：C，70.23；H，6.39％。
3，3′-[5-(4-氟苯氧基)-1，3-亚苯基]双-2-丙烯酸二乙酯，油状物，Rf 0.25(SS3)。实测值：C，68.47；H，5.40。计算值(C22H21FO5)：C，68.74；H，5.06％。
                    制备例9
3，3′-[5-[α-乙酰氧基-(4-氟苯基)甲基]-1，3-亚苯基]双-2-丙烯酸二乙酯
在室温下将3，3′-[5-(4-氟苯基)羟甲基-1，3-亚苯基]双-2-丙烯酸二乙酯(9.30g)、乙酸酐(4.40ml)、吡啶(50ml)和4-二甲氨基吡啶(50mg)的二氯甲烷(50ml)溶液搅拌2小时。然后将溶液依次用水、1N盐酸和碳酸氢钠溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到油状物，将其用乙醚研制以诱发结晶。混合物用己烷稀释并过滤，得到标题化合物(9.50g)，m.p.123-125℃。实测值：C，68.47；H，5.79。计算值(C25H25FO6)：C，68.17；H，5.72％。
类似地制备下列化合物：
3，3′-[5-[α-乙酰氧基-(2-氟苯基)甲基]-1，3-亚苯基]双-2-丙烯酸二乙酯，m.p.83-85℃。实测值：C，68.15；H，5.42。计算值(C25H25FO6)：C，68.17；H，5.72％。
3，3′-[5-[α-乙酰氧基-(2-甲氧基苯基)甲基]-1，3-亚苯基]双-2-丙烯酸二乙酯，m.p.128-132℃。实测值：C，69.22；H，6.38。计算值(C26H28O7)：C，69. 01；H，6.24％。
                    制备例10
3-[3-[α-乙酰氧基-(苯甲基)]-5-[(2-氨基甲酰基)乙烯基]苯基]-2-丙烯酸乙酯
将3-[3-(2-氨基甲酰基)乙烯基-5-[羟基(苯基)甲基]苯基]-2-丙烯酸乙酯(4.46g)、乙酸酐(3.12g)、4-二甲氨基吡啶(30mg)和吡啶的混合物在室温搅拌18小时。所得溶液用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤两次，用1N盐酸洗涤两次，用碳酸氢钠溶液洗涤两次。将其干燥(MgSO4)并蒸发。胶状残余物溶于少量乙醚中。加入等体积的己烷，混合物在0℃保持18小时。滤出固体并干燥，得到标题化合物(3.98g)，m.p.101-102℃。实测值：C，70.29；H，6.00；N，3.48。计算值(C23H23NO5F)：C，70.21；H，5.89；N，3.56％。
类似地制备下列化合物：
3-[3-[α-乙酰氧基-(4-氟苯基)甲基]-5-(2-氨基甲酰基乙烯基)苯基]-2-丙烯酸乙酯，m.p.89-91℃。实测值：C，67.09；H，5.21；N，3.15。计算值(C23H22FNO5)：C，67.14；H，5.39；N，3.41％。
3-[3-[α-乙酰氧基-(3-氟苯基)甲基]-5-(2-氨基甲酰基乙烯基)苯基]-2-丙烯酸乙酯，m.p.161-162℃。实测值：C，66.55；H，5.45；N，3.18。计算值(C23H22FNO5)：C，67.14；H，5.39；N，3.41％。
                    制备例11
5-[(4-氟苯基)甲基]-1，3-苯二丙酸二乙酯
将3，3′-[5-(α-乙酰氧基-(4-氟苯基)甲基]-1，3-亚苯基]双-2-丙烯酸二乙酯(9.20g)和10％钯/炭(1.0g)在乙酸乙酯(100ml)中的混合物在50p.s.i.(3.45巴)和室温下氢化6小时。将混合物过滤，滤液用碳酸氢钠溶液洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到标题化合物，为树胶状物(8.07g)；Rf 0.5(SS3)。实测值：C，72.22；H，6.95。计算值(C23H27FO4)：C，71.48；H，7.04％。
类似地制备下列化合物：
5-[(2-氟苯基)甲基]-1，3-苯二丙酸二乙酯，油状物，
                    Rf 0.8(SS 5)，δ(CDCl3)：1.23(6H，t)，2.57(4H，t)，2.89(4H，t)，3.93(2H，s)，4.11(4H，q)，6.89(3H，s)，4.01-4.20(4H，m).5-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，3-苯二丙酸二乙酯，油状物，Rf0.3(SS6)，实测值：C，72.15；H，7.67。计算值(C24H30O5)：C，72.33；H，7.59％。
                    制备例12
5-[(4-氟苯基)羟甲基]-1，3-苯二丙酸二乙酯
将3，3′-[5-(4-氟苯基)羟甲基-1，3-亚苯基]双-2-丙烯酸二乙酯(30.6g)、甲酸铵(48.0g)和10％钯/炭(3.0g)在乙醇(250ml)和四氢呋喃(250ml)中的混合物在60℃加热1.5小时，然后冷却。将混合物过滤，残余物用乙醇洗涤。将合并的滤液和洗涤液蒸发，使残余物在乙醚和水之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物，为油状物(30.9g)。实测值：C，68.60；H，6.89。计算值(C23H27FO5)：C，68.64；H，6.76％。
                    制备例13
5-(4-氟苯氧基)-1，3-苯二丙酸二乙酯
按照制备例12的方法，将3，3′-[5-(4-氟苯氧基)-1，3-亚苯基]双-2-丙烯酸二乙酯(17.0g)用甲酸铵(27.85g)和10％钯/炭(1.70g)处理，得到标题化合物为油状物(12.12g)，Rf 0.30(SS1)。实测值：C，68.01；H，6.46。计算值(C22H25FO5)：C，68.03；H，6.49％。
                    制备例14
5-(4-氟苯甲酰基)-1，3-苯二丙酸二乙酯
在-78℃干燥的氮气氛下，将二甲亚砜(16.2ml)滴加到搅拌着的草酰氯(11.55g)的无水二氯甲烷(500ml)溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后滴加5-[(4-氟苯基)羟甲基]-1，3-苯二丙酸二乙酯(30.65g)的无水二氯甲烷(150ml)溶液。混合物在-78℃搅拌30分钟，加入三乙胺(23.03g)，再继续搅拌10分钟。使温度升到室温，用水洗涤混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化。用二氯甲烷然后用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脱，得到标题化合物，为油状物(28.92g)，Rf 0.75(SS4)。实测值：C，69.08；H，6.46。计算值(C23H25FO5)：C，68.98；H，6.29％。
                    制备例15
5-[(4-氟苯基)甲基]-1，3-苯二丙酸单乙酯
将2N氢氧化钠溶液(10ml)加入到搅拌着的5-[(4-氟苯基)甲基]-1，3-苯二丙酸二乙酯(7.70g)的乙醇(50ml)溶液中。使混合物静置2小时然后蒸发。残余物在乙醚和水之间分配。分离乙醚层，干燥(MgSO4)并蒸发，得到起始原料(3.35g)。水层用2N盐酸酸化，混合物用乙酸乙酯萃取数次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)并蒸发，残余物经硅胶色谱法纯化。柱用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，逐渐增加洗脱液的极性至纯乙酸乙酯。合并产物馏份并蒸发，得到标题化合物，为树胶状物(3.12g)，Rf 0.5(SS7)。实测值：C，70.17；H，6.60。计算值(C21H23FO4)：C，70.37；H，6.47％。
类似地制备下列化合物：
5-[(2-氟苯基)甲基]-1，3-苯二丙酸单乙酯，油状物，
                 Rf 0.65 (SS 8)；δ(CDCl3)：1.22(3H，t)，
 2.60(2H，t)，2.68(2H，t)，2.90(4H，m)，3.95(2H，s)，4.14(2H，q)，
 6.30(3H，brs)7.0-7.25(4H，m)，11.0(1H，br，s).
5-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，3-苯二丙酸单乙酯，油状物，Rf 0.30(SS9)。实测值：C，70.84；H，6.85。计算值(C22H26O5)：C，71.33；H，7.00％。
5-(4-氟苯甲酰基)-1，3-苯二丙酸单乙酯，油状物，Rf 0.25(SS8)。实测值：C，67.47；H，5.76。计算值(C21H21FO5)：C，67.73；H，5.68％。
5-(4-氟苯氧基)-1，3-苯二丙酸单乙酯，油状物，Rf 0.4(SS10)。实测值：C，66.69；H，6.22。计算值：C，66.66；H，5.87％。
                    制备例16
3-(2-氨基甲酰基乙基)-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸乙酯
在室温下将草酰氯(17.8g)然后是N，N-二甲基甲酰胺(5滴)加入到搅拌着的5-[(4-氟苯基)甲基]-1，3-苯二丙酸单乙酯(45.8g)的无水二氯甲烷(200ml)溶液中。溶液在室温下搅拌3小时然后蒸发。残余物溶于乙醚(150ml)中，将溶液缓慢加入剧烈搅拌的浓氨水(500ml)和乙醚(200ml)的混合物中。混合物搅拌3小时，分离水层并用乙醚(300ml)洗涤两次，用乙酸乙酯(200ml)洗涤一次。合并有机层，干燥(MgSO4)，蒸发，残余物用乙醚/己烷结晶，得到标题化合物(42.5g)。m.p.69-70℃。实测值：C，70.05；H，7.13；N，4.02。计算值(C21H24FNO3)：C，70.57；H，6.77；N，3.92％。
类似地由相应的酸制备下列化合物：
3-(2-氨基甲酰基乙基)-5-[(2-氟苯基)甲基]苯丙酸乙酯，油状物，Rf 0.55(SS 11)，δ(CDCl3)：
1.11(3H，t)，2.48(2H，t)，2.57(2H，t)，2.85-2.93(4H，m)，
3.95(2H，s)，4.11(2H，q)，5.40(2H，br，d)，6.91(3H，s)，
7.00-7.25(4H，m).
3-(2-氨基甲酰基乙基)-5-[(2-甲氧基苯基)甲基]苯丙酸乙酯，m.p.70-75℃。实测值：C，71.23；H，7.40；N，3.63。计算值(C22H27NO4)：C，71.52；H，7.37；N，3.79％。
3-(2-氨基甲酰基乙基)-5-(4-氟苯甲酰基)苯丙酸乙酯，m.p.96-98℃。实测值：C，68.06；H，5.89；N，3.68。计算值(C21H22FNO4)：C，67.91；H，5.97；N，3.77％。
3-(2-氨基甲酰基乙基)-5-(4-氟苯氧基)苯丙酸乙酯，m.p.74-75℃。实测值：C，67.06；H，6.32；N，3.95。计算值(C20H22FNO4)：C，66.84；H，6.17；N，3.90％。
                    制备例17
3-(2-氨基甲酰基乙基)-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸乙酯
在室温及3.5大气压下，在10％钯/炭(0.70g)存在下，将3-[3-[α-乙酰氧基-(4-氟苯基)甲基]-5-[(2-氨基甲酰基)乙烯基]苯基]-2-丙烯酸乙酯(7.50g)的乙酸乙酯(75ml)溶液氢化5小时。用助滤剂将混合物过滤，残余物用乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗涤液合并，用碳酸钠溶液洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，残余物用己烷研制，得到标题化合物(6.05g)，m.p.68-70℃，它与制备例16的产物相同。
类似地制备下列化合物：
3-(2-氨基甲酰基乙基)-5-(苯基甲基)苯丙酸乙酯，油状物，
             Rf 0.35(SS 12)，δ(CDCl3)：1.11(3H，t)，
2.48(2H，t)，2.57(2H，t)，2.87-2.93(4H，m)，3.92(2H，s)，
4.09(2H，q)，5.35(2H，br，s)，6.89(3H，s)，7.15-7.30(5H，m).
3-(2-氨基甲酰基乙基)-5-(3-氟苯基甲基)苯丙酸乙酯，m.p.66-67℃。实测值：C，70.84；H，6.97；N，3.62。计算值(C21H24FNO3)：C，70.57；H，6.77；N，3.92％。
3-(2-氨基甲酰基乙基)-5-[1-(4-氟苯基)乙基]苯丙酸乙酯，(用3-[3-[(2-氨基甲酰基)乙烯基]-5-[1-(4-氟苯基)乙烯基]苯基]-2-丙烯酸乙酯作起始原料)，油状物，δ(CDCl3)：
1.11(3H，t)，1.59(3H，d)，2.48(2H，t)，2.57(2H，t)，2.84-
2.92(4H，m)，4.08(2H，q)，ca 4.05(1H，q)，5.46(1H，br，s)，
6.70(1H，br，s)，6.90-7.0(5H，m)，7.12-7.17(2H，m).
                    制备例18
3-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸乙酯
将5-[(4-氟苯基)甲基]--1，3-苯二丙酸单乙酯(3.0g)、二苯基磷酰基叠氮化物(2.51g)和三乙胺(1.3ml)的无水叔丁醇(25ml)溶液在室温搅拌15分钟，然后加热回流20小时。蒸发溶液，残余物在乙醚和水之间分配。分离乙醚层，干燥(MgSO4)并蒸发，得到的油状物经硅胶色谱法纯化。用二氯甲烷洗脱得到标题化合物，为树胶状物(2.41g)，
         Rf 0.2(SS 3)，N.M.R.δ(CDCl3)：1.23(3H，t)，
1.44(9H，s)，2.58(2H，t)，2.72(2H，t)，2.88(2H，t)，
3.32(2H，m)，3.89(2H，s)，4.10(2H，q)，4.50(1H，br)，6.82-
6.90(3H)，6.94-7.0(2H，m)，7.09-7.15(2H，m).
                    制备例19
3-(2-氨基乙基)-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸乙酯
将3-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸乙酯(2.36g)和三氟乙酸(5ml)的二氯甲烷(25ml)溶液在室温放置过夜然后蒸发。使残余物在乙醚与稀氢氧化钠溶液之间分配。分离有机层，用水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，剩余物经硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷、甲醇和浓氢氧化铵的混合物洗脱。合并含产物的馏份并蒸发溶剂，得到标题化合物，为树胶状物(1.13g)，
    Rf 0.1(SS 4)，N.M.R.δ(CDCl3)：1.24(3H，t)，
1.48(2H，s)，2.61(2H，t)，2.73(2H，t)，2.90-2.98(4H，m)，
3.93(2H，s)，4.14(2H，q)，6.88(2H，s)，6.91(1H，s)，6.96-
7.03(2H，m)，7.12-7.18(2H，m).
                实施例1
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基)乙基]-5-(4-氟苯基甲基)苯丙酸乙酯
在室温下将4-氯苯磺酰氯(352mg)分批加入搅拌着的3-(2-氨基乙基)-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸乙酯(500mg)和三乙胺(0.25ml)的无水二氯甲烷(5ml)溶液中。溶液在室温搅拌5小时，然后用水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱法纯化。用二氯甲烷洗脱，先得到杂质，然后得到纯产物。合并产物馏份并蒸发，得到标题化合物，为油状物(560mg)；Rf 0.2(SS3)。实测值：C，62.08；H，5.47；N，2.73。计算值(C26H27ClFNO4S)：C，61.96；H，5.40；N，2.78％。
                实施例2
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸
将3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸乙酯(500mg)、2N氢氧化钠溶液(1.5ml)和甲醇(5ml)的混合物加热回流1小时，然后蒸发。剩余物溶于少量水中，用2N盐酸使溶液呈酸性，得到的混合物用乙醚萃取数次，将合并的萃取液干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物(390mg)，m.p.85-87℃。实测值：C，60.78；H，5.06；N，2.87。计算值(C24H33ClFNO4S)：C，60.56；H，4.87；N，2.94％。
                    实施例3
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基)乙基]-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸
将2N氢氧化钠溶液(60ml)加入搅拌着的3-(2-氨基甲酰基乙基)-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸乙酯(8.50g)的二噁烷(100ml)溶液中，在室温下继续搅拌30分钟。将溶液冷却到0℃，加入次氯酸钠溶液(15.2ml 14％溶液)。将溶液在0℃搅拌1小时，在室温搅拌3小时，然后在100℃搅拌30分钟。之后冷却到0℃并加入4-氯苯磺酰氯(7.50g)。将混合物搅拌2小时，逐渐使温度达到室温。再加入4-氯苯磺酰氯(5.0g)，混合物再搅拌30分钟，然后用浓盐酸酸化。用水稀释混合物并用乙醚萃取数次。合并的乙醚萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。剩余物经硅胶色谱法纯化，开始用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脱，逐渐调节比例至95∶5。合并产物馏份并蒸发，残余物经乙醚/己烷结晶，得到标题化合物(6.24g)，为多晶型物，m.p.107-110℃。实测值：C，60.94；H，5.05；N，2.91。计算值(C23H23ClFNO4S)：C，60.56；H，4.87；N，2.94％。
类似地由相应的羧酰胺制备下列化合物：
Figure C9311789600471
                    实施例15
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基)乙基]-5-(4-甲氧基苯甲酰基)苯丙酸
将3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氟苯甲酰基)苯丙酸(0.25g)和碳酸钾(0.212g)在无水甲醇(5.0ml)中的混合物加热回流18小时。再加入碳酸钾(0.212g)，将混合物再加热回流20小时，然后冷却。加入水(15ml)，将溶液蒸发至约10ml，然后用2N盐酸酸化。混合物用乙酸乙酯萃取数次，合并的萃取液用水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到标题化合物，为玻璃状物(0.22g)。实测值：C，60.25；H，4.92；N，2.51。计算值(C25H24ClNO6S)：C，59.81；H，4.82；N，2.79％。
                    实施例16
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-甲磺酰基苯甲酰基)苯丙酸
将3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氟苯甲酰基)苯丙酸(0.25g)和甲亚磺酸钠(0.61g)的二甲亚砜(1.0ml)溶液在130℃干燥氮气氛下加热30小时。再加入甲亚磺酸钠(1.2g)，并再继续加热20小时。将溶液用水稀释，用2N盐酸酸化、并用乙酸乙酯萃取数次。合并的萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物经硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)作洗脱液。合并产物馏份并蒸发，得到标题化合物，为泡沫状物(0.115g)，Rf 0.25(SS8)。实测值：C，54.96；H，4.53；N，2.18。计算值(C25H24ClNO7S2)：C，54.59；H，4.40；N，2.55％。
                    实施例17
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氟苯甲酰基)苯丙酸乙酯
将3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氟苯甲酰基)苯丙酸(1.0g)、乙醇(25ml)和浓硫酸(5滴)的混合物在室温下搅拌72小时。将得到的溶液蒸发至约三分之一体积，并使其在乙酸乙酯(100ml)与饱和碳酸氢钠溶液(100ml)之间分配。分离水层，用乙酸乙酯萃取，将有机层合并，用水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到油状物，将其通过硅胶色谱法纯化。用二氯甲烷然后用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脱，得到标题化合物，为油状物(0.83g)，
                     Rf 0.6(SS 13)，δ(CDCl3)：
1.13(3H，t)，2.63(2H，t)，2.82(2H，t)，2.98(2H，t)，
3.26(2H，m)，4.13(2H，q)，4.67(1H，t)，7.17-7.22(3H，m)，
7.33(1H，s)，7.43-7.48(3H，m)，7.72-7.83(4H，m).
                    实施例18
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氰基苯甲酰基)苯丙酸乙酯
将3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氟苯甲酰基)苯丙酸乙酯(0.78g)和氰化钾(0.39g)的无水二甲亚砜(5ml)溶液在150℃加热17小时。使溶液在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配，加入足够的固体氯化钠以便产生相分离。将有机层分离，用水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，残余物通过硅胶色谱法纯化。用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，并逐渐调节比例至2∶1，得到标题化合物，为树胶状物(0.09g)，Rf 0.40(SS7)。实测值：C，61.99；H，4.71；N，5.07。计算值(C27H25ClN2O5S)：C，61.77；H，4.80；N，5.36％。
                    实施例19
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氰基苯甲酰基)苯丙酸
将1N氢氧化钠溶液(0.6ml)加入3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氰基苯甲酰基)苯丙酸乙酯(0.15g)的乙醇(5ml)溶液中，将溶液在室温搅拌4小时。再加入1N氢氧化钠溶液(0.4ml)，继续再搅拌17小时。将溶液用水(35ml)稀释，用2N盐酸酸化，并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)并蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化。柱用二氯甲烷/甲醇/乙酸(99∶1∶0.1)洗脱，得到树胶状物，将其再经硅胶色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯/乙酸(100∶50∶2)洗脱，得到标题化合物为树胶状物(0.055g)，Rf0.20(SS14)。实测值：C，60.53；H，4.21；N，5.07。计算值(C25H21ClN2O5S)：C，60.42；H，4.26；N，5.64％。
                    实施例20
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯丙酸
将3-[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]乙基]-5-(4-甲氧基苯甲酰基)苯丙酸(0.95g)和三乙基甲硅烷(1.20ml)的三氟乙酸(20ml)溶液在室温下搅拌18小时，然后蒸发。残余物用乙醚研制，将混合物过滤得到标题化合物(0.81g)，m.p.106-108℃。实测值：C，61.68；H，5.02；N，2.91。计算值(C25H26ClNO5S)：C，61.53；H，5.37；N，2.87％。
                    实施例21
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[(4-甲磺酰基苯基)甲基]苯丙酸
按照实施例20的方法，用在三氟乙酸(15ml)中的三乙基甲硅烷(0.96ml)处理3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-甲磺酰基苯甲酰基)苯丙酸(0.825g)，得到标题化合物(0.51g)，m.p.105-107℃。实测值：C，55.84；H，4.87；N，2.45。计算值(C25H26ClNO6S2)：C，56.01；H，4.89；N，2.61％。
                    实施例22
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[(4-氟苯基)羟甲基]苯丙酸
将硼氢化钠(0.077g)分批加入到3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[(4-氟苯甲酰基)苯丙酸(0.50g)的乙醇(12ml)悬浮液中，所得溶液在室温下搅拌18小时。滴加2N盐酸(5ml)，然后加入乙酸乙酯(50ml)，将混合物搅拌1小时。分离有机层，用水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，残余物通过硅胶色谱法纯化。柱用己烷/乙酸乙酯(5∶1)，然后用己烷/乙酸乙酯/乙酸(50∶50∶1)洗脱，逐渐增加极性至达到10∶90∶1的比例。合并产物馏份并蒸发，得到标题化合物为树胶状物(0.36g)，Rf 0.45(SS15)。实测值：C，58.58；H，4.71；N，2.65。计算值(C24H23ClFNO5S)：C，58.59；H，4.71；N，2.85％。
                    实施例23
3-[2-[Z-2-(4-氯苯基)环丙-1-基羧酰氨基]乙基]-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸乙酯
将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.575g)加入3-(2-氨基乙基)-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸乙酯(0.50g)、Z-2-(4-氯苯基)环丙烷-1-羧酸(EP487，095)(0.295g)、1-羟基苯并三唑水合物(0.203g)和N，N-二异丙基乙胺(0.194g)的无水二氯甲烷(5ml)溶液中。将溶液在室温放置过夜。溶液用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化。用二氯甲烷作洗脱液，逐渐增加极性至二氯甲烷/甲醇(99∶1)。合并产物馏份并蒸发，得到标题化合物为树胶状物(0.69g)，Rf 0.15(SS2)。实测值：C，70.85；H，6.08；N，2.71。计算值(C30H31ClFNO3)：C，70.82；H，6.15；N，2.76％。
                    实施例24
3-[2-[Z-2-(4-氯苯基)环丙-1-基羧酰氨基]乙基]-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸
按照实施例2的方法，水解3-[2-[Z-2-(4-氯苯基)环丙-1-基羧酰氨基]乙基]-5-[(4-氟苯基甲基]苯丙酸乙酯(0.60g)，得到标题化合物为树胶状物(0.507g)，Rf 0.7(SS5)。实测值：C，69.99；H，5.88；N，2.84。计算值(C28H27ClFNO3)：C，70.07；H，5.67；N，2.92％。
                实施例25药物胶囊                 mg/胶囊凝血噁烷A2拮抗剂         25.0凝血噁烷合成酶抑制剂      150.0淀粉                      74.0硬脂酸镁BP                1.0
                      250mg
将凝血噁烷A2拮抗剂和凝血噁烷合成酶抑制剂筛选并与淀粉和赋形剂类混合。用适当的工具将混合物注入大小为No2号的硬明胶胶囊中。以类似方法可以制备其他浓度的胶囊或具有不同比例活性成分的胶囊。

Claims (21)

1.具有式(I)的化合物及其可药用盐类和生物不稳定的酯类；
Figure C9311789600021
其中R1、R2、R3和R4各自是H；
R5是NHSO2R6或NHCOR6；
R6是被芳基任选取代的C3-C6环烷基、或为芳基，其中所述芳基为被卤素或CF3任选取代的苯基，或为萘基；
R7代表一个取代基，它选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CN、CONH2和S(O)n(C1-C4烷基)；
X是CH2、CH(CH3)、CH(OH)、CO或O；而且n是0、1或2。
2.根据权利要求1的化合物，其中R5是NHSO2R6、X是CH2、CH(CH3)、CO或O。
3.根据权利要求2的化合物，其中R5是NHSO2R6，R6是被卤素或CF3取代的苯基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R6是4-氯苯基。
5.根据权利要求1的化合物，其R7是H、F、OCH3、SO2CH3或CN。
6.根据权利要求1的化合物，其中生物不稳定的酯是甲基、乙基或叔丁基酯。
7.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
3-[(4-氟苯基)甲基]-5-[2-[(4-三氟甲基苯基)磺酰氨基]乙基]苯丙酸；
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[1-(4-氟苯基)乙基]苯丙酸；
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸；
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氟苯氧基)苯丙酸；
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-甲氧基苯甲酰基)苯丙酸；和
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氰基苯甲酰基)苯丙酸。
8.一种药物组合物，它包含权利要求1至7中任何一项的式(I)化合物，或其可药用盐或生物不稳定的酯，以及可药用稀释剂或载体。
9.根据权利要求8的药物组合物，它还包含凝血噁烷合成酶抑制剂。
10.根据权利要求1至7中任何一项的式(I)化合物在制备用于治疗凝血噁烷A2为病因剂的疾病病症的药物中的应用，该药物包括治疗动脉粥样硬化和不稳定的心绞通及预防在经皮透过腔的血管成形术后的再闭塞的药物。
11.式(III)化合物：其中R1、R2、R3、R4、R7、m和X如权利要求1中所定义，R8是C1-C4烷基。
12.式(IV)化合物：其中R1、R2、R3、R4、R7和X如权利要求1中所定义，R8是C1-C4烷基。
13.具有式(I)的化合物及其可药用盐类和生物不稳定的酯类的制备方法；
Figure C9311789600042
其中R1、R2、R3和R4各自为H；
R5是NHSO2R6或NHCOR6；
R6是被芳基任选取代的C3-C6环烷基、或为芳基，其中所述芳基为被卤素或CF3任选取代的苯基，或为萘基；
R7代表一个取代基，它选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CN、CONH2和S(O)N(C1-C4烷基)；
X是CH2、CH(CH3)、CH(OH)、CO或O；
而且n是0、1或2，该方法包含：
(i)通过与酸或碱的水溶液反应使式(II)的酯水解，得到相应的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和X如对式(I)的定义，R8是C1-C4烷基；或者
(ii)使式(IV)的酰胺与碱的水溶液和次氯酸钠反应，然后将得到的胺磺酰化或酰化，得到相应的式(I)化合物；及
Figure C9311789600052
(iii)任选进行一个或多个下列转化步骤：
(a)当X是C＝O，R7是2-F、2-Cl、4-F或4-Cl时，使式(I)化合物与碱金属醇盐或在碱存在下的C1-C4链烷醇反应，得到其中R7为C1-C4烷氧基的相应的式(I)化合物；或
(b)当X是C＝O，R7是2-F、2-Cl、4-F或4-Cl时，使式(I)化合物与碱金属(C1-C4)烷基硫醇盐或碱金属(C1-C4)烷基亚磺酸盐反应，得到其中R7为(C1-C4)烷硫基或(C1-C4)烷基磺酰基的相应的式(I)化合物；或
(c)当X是C＝O，R7是2-F、2-Cl、4-F或4-Cl时，使式(I)化合物与碱金属氰化物反应，得到其中R7为CN的相应的式(I)化合物；或
(d)当X是C＝O时，通过与三乙基甲硅烷在三氟乙酸中反应还原式(I)化合物，得到其中X为-(CH2)2-的相应的式(I)化合物；或用硼氢化钠还原得到其中X为CH(OH)的相应的式(I)化合物；及
(iv)任选制备产物的可药用盐或生物不稳定的酯的衍生物。
14.根据权利要求13部分(i)的方法，其中水解是用过量氢氧化钠水溶液在C1-C4链烷醇中进行的。
15.根据权利要求13部分(ii)的方法，其中磺酰化反应是用式(R6SO2)2O的磺酸酐或式R6SO2-卤素的磺酰卤进行的，其中R6如权利要求13中所定义，卤素是氟、氯、溴、或碘。
16.根据权利要求13部分(ii)的方法，其中酰化反应是用式(R6CO)2O的酸酐或式R6CO-卤素的酰卤进行的，其中R6和卤素如权利要求15中所定义。
17.根据权利要求13的方法，其中R5是NHSO2R6，X是CH2、CH(CH3)、CO或O。
18.根据权利要求13的方法，其中R5是NHSO2R6，R6是被卤素或CF3取代的苯基。
19.根据权利要求18的方法，其中R6是4-氯苯基。
20.根据权利要求13至19中任何一项的方法，其中R7是H、F、OCH3，SO2CH3或CN。
21.根据权利要求13的方法，其中制备的式(I)化合物是：
3-[(4-氟苯基)甲基]-5-[2-[(4-三氟甲基苯基)磺酰氨基]乙基]苯丙酸；
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[1-(4-氟苯基)乙基]苯丙酸；
3-[2-(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸；
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氟苯氧基)苯丙酸；
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-甲氧基苯甲酰基)苯丙酸；或
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氰基苯甲酰基)苯丙酸。
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