FI114862B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentseenialkaanihappojen valmistamiseksi ja välituotteet - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentseenialkaanihappojen valmistamiseksi ja välituotteet Download PDF

Info

Publication number
FI114862B
FI114862B FI951341A FI951341A FI114862B FI 114862 B FI114862 B FI 114862B FI 951341 A FI951341 A FI 951341A FI 951341 A FI951341 A FI 951341A FI 114862 B FI114862 B FI 114862B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
ethyl
eller
alkyl
compound
Prior art date
Application number
FI951341A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI951341A (fi
FI951341A0 (fi
Inventor
Roger Peter Dickinson
Kevin Neil Dack
John Steele
Original Assignee
Pfizer Res & Dev
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Res & Dev filed Critical Pfizer Res & Dev
Publication of FI951341A publication Critical patent/FI951341A/fi
Publication of FI951341A0 publication Critical patent/FI951341A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI114862B publication Critical patent/FI114862B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

114862
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentseenialkaa-nihappojen valmistamiseksi ja välituotteet Tämän keksinnön kohteena on tiettyjen disubstituoi-5 jen bentseenialkaanihappojen valmistus. Tällaiset yhdisteet pystyvät selektiivisesti antagonisoimaan tromboksaanin Ä2 (TXA2) ja sen prekursoriprostaglandiinin H2 (PGH2) vaikutuksen tromboksaanireseptorissa. Yhdisteet ovat täten hyödyllisiä terapeuttisina aineina ja niitä voidaan käyttää pel-10 kästään tai edullisesti yhdessä tromboksaanisyntetaasi-inhibiittorin kanssa esimerkiksi valtimon haurauskovetus-taudin ja epästabiilin angina pectoriksen hoidossa ja tukkeutumisen uusiutumisen estämiseksi, sekä akuutin että kroonisen, ihon läpi tapahtuneen sydän- ja reisiverisuoni-15 leikkauksen jälkeen. Yhdistelmä voi myös olla kliinisesti käyttökelpoinen monissa sairaustiloissa, joihin tromboksaa-ni A2 liittyy, kuten sydäninfarktin, sydänkohtauksen, sydämen rytmihäiriöiden, lyhytaikaisen verettömyyskohtauksen, kasvaimen etäispesäkkeen, ääreisverisuonisairauden, keuhko-i 20 astman, munuaissairauden, syklosporiinilla indusoidun munu- aismyrkytyksen, munuaisen kudossiirrännäisen hylkimisen, tl»# diabeteksen ja endotoksiinishokin verisuonikomplikaatioi-den, trauman, ennenaikaisen raskauskouristuskohtauksen • 1 » • '.· (pre-eclampsia) hoidossa ja sydämen ohitusleikkauksessa ja * Γ". 25 keinomunuaishoidossa.
* Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentseenialkaanihappojen, joilla on kaava: R3 Y tXX X>
* * * I
'S r.'jyr· (ι)
!·’. CO,H
• · · • · · ;'.(j 30 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja bio- • · logisesti labiilien estereiden valmistamiseksi, 2 114862 jolloin biologisesti labiili esteri tarkoittaa farmaseuttisesti hyväksyttävää biologisesti hajoavaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen esterijohdannaista, joka muuttuu eläimen tai ihmisen kehossa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, ja 5 jossa kaavassa: R1, R2, R3 ja R4 ovat kukin riippumattomasti H tai C1-C4- alkyyli; R5 on (CH2)mNHS02R6 tai (CH2) mNHCOR6; g R on Ci-C6~alkyyli, C3-C6-sykloalkyyli, joka on valin-10 naisesta substituoitu aryylillä, aryyli tai heteroaryyli; jolloin aryyli on fenyyli tai naftyyli, ja heteroaryyli on furyyli, tienyyli tai pyridyyli, ja nämä renkaat voivat olla valinnaisesti substituoituja 1-3 substituentilla, jotka on valittu ryhmästä Ci-CU-alkyyli, Ci-CU-alkoksi, halo-15 geeni, CF3, OCF3 ja CN; R7 edustaa 1-3 substituenttia riippumattomasti valittuna ryhmästä H, Ci-C4-alkyyli, Ci-C4-alkoksi, halogeeni, CF3, OCF3, CN, CONH2 ja S (0)n(Ci-C4-alkyyli) ; X on CH2, CHCH3, CH(OH), C(OH)CH3, C=CH2, CO tai O; i 20 m on 0 tai 1; ja . n on 0, 1 tai 2.
Edeltävässä määritelmässä aryyli on fenyyli tai • · t naftyyli ja heteroaryyli on furyyli, tienyyli tai pyridyy- * * * t .· li, joista mikä tahansa rengasjärjestelmistä voi olla va- '*"· 25 linnaisesti substituoitu 1 - 3:11a substituentilla kukin I riippumattomasti valittuna ryhmästä Ci-C4-alkyyli, C1-C4- alkoksi, halogeeni, CF3, OCF3 ja CN. Jollei toisin ilmoiteta, alkyyli- ja alkoksiryhmät, joissa on kolme tai useampia hiiliatomeja, voivat olla haarautumattomia tai haarautunee- » ,··^ 30 ta. Halogeeni on fluori, kloori, bromi tai jodi.
Yhdisteet, jotka sisältävät asymmetrisiä keskuksia, ’ voivat esiintyä enantiomeereinä ja diastereoisomeereinä ja • · » keksintö käsittää erilliset yksittäiset isomeerit, kuten myös isomeerien seokset.
I I I » · t 3 114862
Keksinnön kohteena ovat myös kaavan (I) yhdisteiden radioaktiivisiksi merkityt johdannaiset, jotka ovat sopivia biologisia tutkimuksia varten.
Termi biologisesti labiili esteri edeltävässä mää-5 ritelmässä tarkoittaa farmaseuttisesti hyväksyttävää, biologisesti hajoavaa kaavan (I) yhdisteen esterijohdannaista, joka on esilääke, joka eläimelle tai ihmiselle antamisen yhteydessä muuttuu kehossa kaavan (I) yhdisteeksi. Kaavan (I) yhdisteiden tapauksessa tällaiset biologisesti labiilit 10 esteriesilääkkeet ovat erityisen edullisia muodostettaessa kaavan (I) yhdisteitä, jotka ovat sopivia oraalista anto-muotoa varten. Minkä tahansa erityisen esteriä muodostavan ryhmän sopivuus voidaan määrittää tavallisten in vivo eläin- tai in vitro entsyymihydrolyysitutkimuksien avulla.
15 Täten on toivottavaa optimivaikutuksen aikaansaamiseksi, I että esteri hydrolysoituu vasta täydellisen absorption jäl keen. Tämän mukaisesti esterin tulisi olla vastustuskykyinen ruoansulatusentsyymien toimesta tapahtuvalle ennenaikaiselle hydrolyysille ennen absorptiota, mutta sen tulisi 20 tehokkaasti hydrolysoitua esimerkiksi suoliseinämä-, plasma- tai vatsaentsyymien toimesta. Tällä tavalla aktiivinen '· happo vapautuu verivirtaukseen, seuraten esilääkkeen oraa- lista absorptiota.
: 1 : Sopivia biologisesti labiileja estereitä voivat ol- ·;·*· 25 la alkyyli, alkanoyylioksialkyyli, sykloalkanoyylioksial- kyyli, aroyylioksialkyyli ja alkoksikarbonyylioksialkyyli-esterit, mukaan lukien niiden sykloalkyyli- ja aryylisubs-tituoidut johdannaiset, aryyliesterit ja sykloalkyylieste- . rit, joissa mainitut alkyyli-, alkanoyyli- tai alkoksiryh- • · · *);; 30 mät voivat sisältää 1-8 hiiliatomia ja olla haarautuneita tai haarautumattomia, mainitut sykloalkyyliryhmät voivat sisältää 3-7 hiiliatomia ja mainitut sykloalkanoyyliryh-b”. mät voivat sisältää 4-8 hiiliatomia, jolloin molemmat ovat valinnaisesti bentso-kondensoituja ja mainitut aryyli-‘·’ 35 ja aroyyliryhmät käsittävät substituoidut fenyyli-, naftyy- li- tai indanyylirengasjärjestelmät. Edullisesti biologi- 4 114862 sesti labiilit esterit ovat Ci-C^-alkyyliestereitä, Edullisemmin ne ovat metyyli-, etyyli- ja t-butyyliestereitä.
Kaavan (I) yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat niitä, jotka on muodostettu emästen kanssa, 5 jotka muodostavat ei-myrkyllisiä suoloja. Esimerkkejä ovat alkali- ja maa-alkalimetallisuolat, kuten natrium-, kalium-tai kalsiumsuolat ja suolat amiinien, kuten dietyyliamiinin kanssa.
Edullinen kaavan (I) yhdisteiden ryhmä on sellai-10 nen, jossa R1, R2, R3 ja R4 ovat kukin H, R5 on NHSO2R6 ja X on CH2, CH(CH3), CO tai O. R6 on edullisesti fenyyli, joka on substituoitu halogeenilla tai CF3:lla, edullisimmin 4-kloorifenyyli. R7 on edullisesti H, F, OCH3; SO2CH3 tai CN.
15 Erityisen edullisia yhdisteitä ovat: I 3-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-5-[2-[(4-trifluorimetyylife- nyyli)sulfonyyliamino]etyyli]bentseenipropaanihappo; 3-[2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]etyyli]-5-[1-(4-fluorifenyyli)etyyli]bentseenipropaanihappo; 20 3-[2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]etyyli]-5-[(4-fluo- rifenyyli)metyyli]bentseenipropaanihappo; » > : * * 3-[2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]etyyli]-5-{4—fluori- f I · ···: fenoksi) bentseenipropaanihappo; : 3- [2- [ (4-kloorifenyyli) sulfonyyliamino] etyyli] -5- (4-metok- 25 sibentsoyyli)bentseenipropaanihappo; ja : * : 3-[2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]etyyli]-5-(4-syaani- bentsoyyli) bentseenipropaanihappo.
Keksinnön mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, niiden biologisesti hajoavien estereiden ja |!!! 30 farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi on ‘F esitetty patenttivaatimuksessa 1.
: Eräässä prosessissa kaavan (I) yhdisteet saadaan : : hydrolysoimalla niiden alemmat alkyyliesteriprekursorit, ,··, joilla on kaava (II) : ! 35 5 114862 R3 T XJ X>
RrX^-Rl T (π) co2r8 jossa R1, R2, R3, R4, R5, R7 ja X ovat kuten edellä on määritetty kaavalle (I) ja R8 on Ci-C4~alkyyli, edullisesti me-5 tyyli, etyyli tai t-butyyli.
Reaktio voidaan toteuttaa emäksisissä tai happamis-sa olosuhteissa, esim. ylimäärän kanssa vesipitoista alkalia, edullisesti natriumhydroksidiliuosta tai ylimäärän kanssa vetykloridihappoa, vastaavasti, valinnaisesti sopi-10 van lisäliuottimen, kuten Ci-C4-alkanolin kanssa, edullisesti metanolissa lämpötilassa 20 °C - reaktioväliaineen 1 palautusjäähdytyslämpötila.
Tietyt yleisen kaavan (I) yhdisteet voidaan myös muuttaa toisiksi kaavan (I) yhdisteiksi reaktiivisen ryhmän ; 15 standardikonversioilla. Esimerkiksi kaavan (I) yhdisteet, \ joissa R7 on 2-F, 2-C1, 4-F tai 4-C1 ja X on CO, voidaan * muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R on 2-(Ci-C4)~ alkoksi tai 4-(C1-C4) alkoksi, käsittelemällä alkalimetal- 1 * ( * j.' lialkoksidilla sopivassa liuottimessa, kuten N,N-dimetyyli- ·;"· 20 formamidissa tai ylimäärässä (C1-C4)alkanolia lämpötilassa * aina liuottimen kiehmispisteeseen asti. Sama konversio voi-« * * » daan toteuttaa myös kuumentamalla fluori- tai klooriyhdis- * 1 * tettä ylimäärässä Ci~C4-alkanolia emäksen, kuten natrium-. tai kaliumkarbonaatin läsnä ollessa.
'Hl 25 Yleisen kaavan (I) yhdisteet, joissa X on CO ja R7 * * *;·* on 2- tai 4-(C3.-C4) alkyylitio, voidaan valmistaa myös vas- : : : taavista yhdisteistä, joissa R7 on 2-F, 2-C1, 4-F tai 4-C1, käsittelemällä alkalimetalli(C1-C4)alkyylitiolaattisuolalla sopivassa liuottimessa, kuten N,N-dimetyyliformamidissa tai [ 30 dimetyylisulfoksidissa lämpötilassa 50 - 150 °C. Samanlai- ' ·*: nen alkalimetalli (C1-C4) alkyylisulfinaatin käyttö liuotti- 6 114862 messa, kuten N,N-dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfok-sidissa lämpötilassa 50 - 150 °C, antaa vastaavan kaavan (I) yhdisteen, jossa R7 on (C1-C4)alkyylisulfonyyli.
Kaavan (I) yhdisteet, joissa R7 on S02 (C1-C4) alkyy-5 li, voidaan valmistaa myös hapettamalla vastaava yhdiste, jossa R7 on S(C1-C4)alkyyli, käyttäen esimerkiksi vetyperoksidia sopivassa liuottimessa, kuten etikkahapossa. Kontrolloitu hapetus käyttäen esimerkiksi stökiometrisiä määriä vetyperoksidia etikkahapossa tai natriummetaperjodaattia 10 vesipitoisessa metanolissa, antaa vastaavat kaavan (I) yhdisteet, joissa R7 on SO (C1-C4) alkyyli.
Yleisen kaavan (I) yhdisteet, joissa R7 on CONH2, valmistetaan edullisesti vastaavasta yhdisteestä, jossa R7 on CN, käsittelemällä vetyperoksidilla ja vesipitoisella 15 emäksellä (esim. natriumhydroksidilla), tavallisesti lämpö-! tilassa n. 50 °C. Etanolia voidaan lisätä lisäliuottimena.
Amidituote voidaan muuttaa vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R7 on NH2, käyttäen Hofmann-reaktiota, ts. käsittelemällä natriumhypokloriitilla vesipitoisissa emäksisissä olosuh-20 teissä. Aminoyhdisteet ovat hyödyllisiä välituotteita tiet- . tyjen muiden kaavan (I) yhdisteiden valmistamiseksi. Esi merkiksi diatsotisointi, mitä seuraa käsittely kupari(I)- ;*· kloridilla tai kupari (I) bromidilla antaa vastaavat tuot- • teet, joissa R7 on Cl ja Br, vastaavasti. Vaihtoehtoisesti "·'** 25 diatsoniumyhdistettä käsitellään jodidisuolalla, kuten ka- • · -j
jtj » liumjodidilla antamaan vastaava kaavan (I) tuote, jossa R
on I. Tämä on edullinen lähestymistapa kaavan (I) yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R7 on Br tai I, koska jälkim-mäiset substituentit reagoisivat useita kertoja välituote- ,··, 30 vaiheissa, joita kuvataan myöhemmin muiden kaavan (I) yh- t · disteiden valmistuksen yhteydessä.
*.* : Kaavan (I) yhdisteet, joissa X on CO ja R7 on 2-CN
tai 4-CN, voidaan saada käsittelemällä vastaavaa yhdistet-tä, jossa R7 on 2-F, 2-C1, 4-F tai 4-Cl, alkalimetallisya-. 35 nidilla sopivassa liuottimessa, kuten N,N-dimetyyliforma- 7 114862 ί midissa tai dimetyylisulfoksidissa lämpötiloissa 50 °C -150 °C.
Kaavan (I) yhdisteet, joissa X on 0¾ ja R1, R2, R3, R4 ja R7 ovat kuten edellä on määritetty, voidaan valmis-5 taa myös pelkistämällä vastaava yhdiste, jossa X on CO tai CH(OH) käyttäen trietyylisilaania trifluorietikkahapossa. Lisäksi kaavan (I) yhdisteet, joissa X on CHOH ja R1, R2, R3, R4 ja R7 ovat kuten edellä on määritetty, voidaan myös valmistaa pelkistämällä vastaava yhdiste, jossa X on CO, 10 käyttäen natriumboorihydridiä sopivassa liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa.
Kaavan (I) yhdisteet, joissa X on CO, voidaan myös saada hapettamalla vastaava yhdiste, jossa X on CHOH. Hapetus voidaan toteuttaa käyttäen esimerkiksi oksalyyliklori-15 dia ja dimetyylisulfoksidia dikloorimetaanissa (Swern- hapetus ) .
Riippuen R5:n ja X:n luonteesta kaavan (II) yhdisteet voidaan saada monilla eri tavoilla kuten seuraavassa on kuvattu: 2 0 Kun R5 on (CH2) mNHS02R6 tai (CH2)mNHCOR6, jossa R6 ja . m ovat kuten edellä on määritetty kaavalle (I), tällaiset * ' « t · , kaavan (II) yhdisteet voidaan saada sulfonyloimalla tai » · · asyloimalla, vastaavasti, amiini, jolla on kaava (III): • < » • » • « H1 T XJ T>’ .r1 R (Πΐ) 25 » jossa m on 0 tai 1 ja R1, R2, R3, R4, R7, R8 ja X ovat kuten edellä on määritetty kaavassa (II). Sulfonylointi voidaan » » t toteuttaa saattamalla amiini, jolla on kaava (III) reagoi- > » » [ 30 maan sulfonihappoanhydridin kanssa, jolla on kaava (R6S02)20 > » » ’· ” tai sulfonyylihalidin (edullisesti kloridin) kanssa, jol la on kaava R6S02-halogeeni, jossa halogeeni ja R6 ovat ku- 8 114862 ten edellä on määritetty. Asylointia varten käytetään joko tarkoituksenmukaista happoanhydridiä, jolla on kaava (R6CO)20 tai asyylihalidia (edullisesti kloridi), jolla on kaava R6CO-halogeeni, jossa halogeeni ja R6 ovat kuten 5 edellä on määritetty. Nämä reaktiot voidaan tavallisesti toteuttaa ylimäärän tertiääristä amiinia, kuten trietyyli-amiinia, 4-dimetyyliaminopyridiiniä (DMAP) tai pyridiiniä, läsnä ollessa haponpoistajana, valinnaisesti DMAP:n läsnä ollessa katalyyttinä kun sitä ei käytetä haponpoistajana, 10 sopivassa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, lämpötilassa n. -75 - 40 °C. Vaihtoehtoisesti pyridiiniä voidaan käyttää sekä haponpoistajana että liuottimena.
Äsylointi voidaan myös toteuttaa käyttäen asyyli-imidatsolidiä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai 15 dioksaanissa. Vaihtoehtoisesti standardipeptidikytkentäme-netelmää voidaan käyttää ja tyypillisessä menetelmässä seosta, jossa on kaavan (III) amiinia ja kaavan R6CC>2H kar-boksyylihappoa, käsitellään 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridilla, 1-hydroksibentsotriat-20 solilla ja emäksellä, kuten N,N-dietyyli-isopropyyliamii-> ri· nilla sopivassa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa.
* 12 3 , Yleisen kaavan (II) yhdisteet, joissa R , R , R , < t · R4, R5, R7 ja X ovat kuten edellä on määritetty, voidaan * · · : *' myös saada esteröimällä yhdiste, jolla on yleinen kaava (I) ' * 25 käyttäen alkoholia, jolla on kaava R8OH, happokatalyytin, » f ·.: ; kuten vetykloridin tai rikkihapon läsnä ollessa.
: Yleisen kaavan (II) yhdisteet voidaan myös saada käyttäen reaktiivisen ryhmän konversioreaktioita kuten J* edellä on kuvattu yleisen kaavan (I) yhdisteiden valmistuk- 30 sessa. Esimerkiksi yhdisteet, joissa X on CO, voidaan pelkistää antamaan yhdisteitä, joissa X on CHOH tai CH2, ja V ' yhdisteet, joissa X on CHOH, voidaan hapettaa antamaan yh- 1,,* disteitä, joissa X on CO. Myös tapauksessa, jossa X on CO, *;*. nukleofiilinen 2-F, 2-C1, 4-F tai 4-C1 ryhmän korvaus voi- : 35 daan toteuttaa antamaan esimerkiksi vastaava yhdiste, jossa * t R7 on 2-CN tai 4-CN, kuten edellä on kuvattu.
9 114862
Kaavan (II) yhdisteet, joissa X on CHCH3, saadaan pelkistämällä vastaava kaavan (II) yhdiste, jossa X on C=CH2. Tämä voidaan toteuttaa katalyyttisellä hydrauksella käyttäen palladium/hiili-katalyyttiä sopivassa liuottimes-5 sa, kuten etanolissa. Kaavan (II) yhdisteet, joissa X on C=CH2, voidaan puolestaan valmistaa dehydraamalla vastaava kaavan (II) yhdiste, jossa X on C(0H)CH3, käsittelemällä tätä tertiääristä alkoholia hapolla, kuten trifluorietikka-hapolla n. 50 °C:ssa.
10 Edeltävät kaavan (II) mukaiset välituotteet, joissa R5 on H2N-(CH2)m-, ja kaavan (III) mukaiset välituotteet muodostavat myös osan tätä keksintöä. Jälkimmäiset ovat päävälituotteitä.
Vaihtoehtoisessa menetelmässä kaavan (I) yhdisteet, 15 joissa R1, R2, R3, R4, R7 ja X ovat kuten edellä on määri- i tetty ja m on 0, voidaan valmistaa kaavan (IV) yhdisteistä "yksi-reaktioastia" menetelmällä, jossa amidi läpikäy Hof-mann-pilkkoutumisen natriumhypokloriitin ja vesipitoisen emäksen (esimerkiksi natriumhydroksidin) läsnä ollessa liu-20 ottimessa, kuten dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa. j , Saatua amiinia käsitellään sitten ilman eristämistä sopi valla sulfonylointi- tai asylointiaineella, kuten edellä on * * · ...I määritetty. Ylimäärä emästä toimii sekä haponpoista j a- • na sulfonyloinnissa tai asyloinnissa että saa aikaan este- ’ϊ*'ϊ 25 rin in situ hydrolyysin vastaavaksi hapoksi, jolla on kaava (I)* !·;*! R3 ;|. T y r2^N^ co2r8 (IV)
Kaavan (III) yhdisteet, joissa m on 0 ja R1, R2, R3, ,·, ; 30 R4, R7, R8 ja X ovat kuten edellä on määritetty kaavalle 10 114862 (III), voidaan saada vastaavista karbamaateista, joilla on kaava (V): R3
R»0,CNH^,)„ X
T TT T> r>-Vr’
Lsr. (V) 5 jossa R9 on ryhmä, joka selektiivisesti voidaan poistaa
Q
R :n, esim. bentsyylin tai t-butyylin läsnä ollessa, m on 0 ja R1, R2, R3, R4, R7, R8 ja X ovat kuten edellä on määritetty kaavalle (III). Kun R9 on bentsyyli, amiinin suojauksen-poisto toteutetaan edullisesti substraatin katalyyttisellä ! 10 hydrauksella käyttäen ammoniumformiaattia ja palladium/hii- li-katalyyttiä sopivassa liuottimessa, esim. metanoli-tet-rahydrofuraaniseoksessa reaktioväliaineen palautusjäähdy-tyslämpötilassa. Vaihtoehtoisesti, kun R9 on t-butyyli, joko vetykloridia tai trifluorietikkahappoa sopivassa liuot-15 timessa, esim. dikloorimetaanissa n. 0 °C:ssa -n. 20 °C:ssa voidaan käyttää halutun suojauksenpoiston toteuttamiseksi.
. Kaavan (V) yhdisteet, joissa m on 0 ja R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 ja X ovat kuten edellä on määritetty kaavalle • *' (V) , voidaan valmistaa suoraan yksiastiamenetelmällä kar- * % % \ * ' ' 20 boksyylihapoista, joilla on kaava (Via): • » i » » :T: r3 ,, TTT T>"’ (YIa) go2rb jossa R1, R2, R3, R4, R7, R8 ja X ovat kuten aikaisemmin on ;* ( 25 määritetty kaavalle (V). Reaktio toteutetaan kuumentamalla * * · '·* palautusjäähdyttäen liuosta, jossa on kaavan (Via) yhdis- I ii 114862 i tettä, "atsidi-luovutusreagenssia", kuten difenyylifosfo-ryyliatsidia, tertiääristä amiinia, kuten trietyyliamiinia ja ylimäärää tarvittavaa alkoholia, jolla on kaava R9OH, esim. bentsyylialkoholia tai t-butanolia inertissä liuotti-5 messa, kuten 1,4-dioksaanissa; vaihtoehtoisesti ylimäärä alkoholia voi sinänsä riittää sopivana liuottimena. Reaktion ensimmäisessä vaiheessa muodostetaan kaavan (Via) asyy-liatsidijohdannainen, joka reaktio-olosuhteissa läpikäy Curtius-uudelleenjärjestäytymisen välituote-isosyanaatin 10 muodostamiseksi. Sitten jälkimmäinen siepataan in situ bentsyylialkoholin tai t-butanolin toimesta antamaan kaavan (V) joko bentsyyli- tai t-butyylikarbamaatti, vastaavasti.
Kaavan (IV) yhdisteet, joissa R1, R2, R3, R4, R7 ja R8 ovat kuten edellä on määritetty kaavalle (II), voidaan 15 valmistaa karboksyylihapoista, joilla on kaava (Via) muuttamalla ne aktivoituun muotoon, esim. happokloridiksi käsittelemällä esimerkiksi oksalyylikloridilla, tionyyliklo-ridilla tai fosforipentakloridilla, mitä seuraa reaktio ammoniakin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten dietyylieet-j 20 terissä tai asetonissa.
. Vaihtoehtoisesti kaavan (IV) yhdisteet voidaan val mistaa hydraamalla yhdiste, jolla on kaava (VII).
< * · * ', · R3 il: TT! T> :Λ -V «vn, co2r8 25 Hydraus toteutetaan katalyytin, kuten palladium/ hiilen läsnä ollessa sopivassa liuottimessa, kuten etano- ·,* · lissa, etyyliasetaatissa tai etikkahapossa 1-10 ilmakehän paineessa ja lämpötilassa 20 - 100 °C. Vaihtoehtoisesti ,··.·, voidaan käyttää katalyyttistä hydrausta käyttäen olosuhtei- * ♦ t . 30 ta, joita on kuvattu konversiossa yhdisteelle (V) yhdis teeksi (III). Edeltävän menetelmän muunnoksessa kaavan ! 114S62 12 (VII) amidin, jossa R1, R2, R3, R4, R7 ja R8 ovat kuten edellä on määritetty ja X on CH(OCOR10), jossa R10 on C1-C4-alkyyli tai fenyyli, hydraus johtaa samanaikaiseen kaksois- j sidosten pelkistymiseen ja asyylioksisubstituentin hydroge- 5 nolyysiin antamaan vastaava kaavan (IV) yhdiste, jossa X on CH2- Samalla tavalla hydrataan amidi, jolla on kaava (VIII) , jossa X on C=CH2, mikä aiheuttaa kaikkien kaksois-sidosten samanaikaisen pelkistymisen kaavan (IV) tuotteeksi, jossa X on CH(CH3).
10 Tapauksissa, joissa esimerkiksi R8 on metyyli tai etyyli, kaavan (Via) monohappovälituotteet saadaan kaavan (Villa) diestereistä: JL.R1 p2 ^ κ I (vma) co2r8 jossa R11 on ryhmä, esimerkiksi t-butyyli, joka voidaan se-15 lektiivisesti poistaa R8:n läsnä ollessa, R8 on metyyli tai etyyli ja R1, R2, R3, R4, R7 ja X ovat kuten edellä on mää- ritetty kaavalle (Via) .
!Γ! Ennen tätä selektiivistä esterin suojauksenpoistoa ‘ kaksi alkenyyliryhmää pelkistetään samanaikaisesti, edulli- 20 sesti katalyyttisellä luovutushydrauksella, joka voidaan ·<: : toteuttaa käyttäen olosuhteita, joita edellä käytettiin V * konversiossa yhdisteestä (V) yhdisteeksi (III), kun R9 on bentsyyli, mutta edullisesti lämpötilassa n. 60 °C. Vaihto-:· ehtoisesti voidaan käyttää tavallista hydrausta tavallises- 25 sa liuottimessa, esim. etanolissa, etyyliasetaatissa tai etikkahapossa, katalyytin, kuten palladium/hiilen läsnä oi- * * · h, lessa. Tätä vaihetta seuraa t-butyyliryhmän (R11) poistami- *·;·’ nen käyttäen esimerkiksi vetykloridia tai trifluorietikka- happoa n. 0 °C:ssa - 20 °C:ssa liuottimessa, kuten dikloo-30 rimetaanissa. Selvästi, tapauksissa, joissa R on bentsyyli, kahden alkenyyliryhmän pelkistäminen ja Ru:n poistami- ΐ i 114862 13 nen saavutetaan yhdessä vaiheessa, esimerkiksi katalyyttisissä hydrausolosuhteissa.
Tapauksissa, joissa esimerkiksi R8 on t-butyyli, yhdiste (Via) voidaan saada yhdisteestä (Villa) varmista-5 maila taas, että R11 voidaan selektiivisesti poistaa R8:n läsnä ollessa, esim. kun R11 on metyyli tai etyyli. Täten kahden alkenyyliryhmän pelkistyksen jälkeen toteutetaan emäshydrolyysi lievissä olosuhteissa käyttäen esimerkiksi n. yhtä ekvivalenttia epäorgaanista emästä, kuten natriumit) hydroksidia tai kaliumhydroksidia vesipitoisessa 1,4-diok-saanissa liuottimena n. 20 °C:ssa - n. 100 °C:ssa.
Vaihtoehtoisessa lähestymistavassa kaavan (IV) yhdisteet, joissa R1 = R4 ja R2 = R3 ja R7, R8 ja X ja m ovat kuten edellä on määritetty, voidaan myös valmistaa rrtonoha-15 poista, joilla on kaava (VIb):
RJ
H0,cyVyxy^
x M
: R1 R J (VIb) *: *: co2r8 jossa R1, R2, R7, R8 ja X ovat kuten edellä on määritetty, ·;*· 20 menetelmien avulla, jotka ovat analogisia edellä kuvattujen : .·. kanssa yhdisteen (Via) konversiossa yhdisteeksi (IV) .
Myös kaavan (V) yhdisteet, joissa R1 = R4 ja R2 = R3 ja R8, R9, X ja m ovat kuten edellä on määritetty kaavalle , (V), voidaan valmistaa kaavan (VIb) monohapoista. Kaavan ·;;; 25 (VIb) monohapot saadaan kaksivaihemenetelmällä symmetrises- ti tyydyttymättömistä diestereistä, joilla on kaava (VII-Ib): i » · 14 114862 R2 RBQ2n X - y rxr χ> R2 COjR8 i Vrtrb ) jossa R1, R2, R7, R8 ja X ovat kuten edellä on määritetty- kaavalle (VIb), katalyyttisellä hydrauksella, tai tavalli-5 sella hydrauksella, kuten edellä on kuvattu, antamaan dies-teri (IX); R2 r' X-j X^bt co2r8 mitä seuraa selektiivinen esterin suojauksenpoisto, edulli-10 sesti emäshydrolyysin kautta käyttäen esimerkiksi n. yhtä ekvivalenttia epäorgaanista emästä, kuten natriumhydroksi-dia tai kaliumhydroksidia vesipitoisessa liuoksessa yhdessä • tarkoituksenmukaisen lisäliuottimen kanssa n. 20 °C:ssa - *:*·: reaktioväliaineen palautusjäähdytyslämpötilassa.
• j'j 15 Selvästi tämä vaihtoehtoinen lähestymistapa on myös sovellettavissa tapauksissa, joissa R1 = R2 = R3 = R4.
Edeltävän menetelmän muunnelmassa kaavan (VIIIb) diesterin, jossa R1, R2, R7 ja R8 ovat kuten edellä on mää- ’!!! ritetty ja X on CH(OCOR10), jossa R10 on Ci-C4-alkyyli tai » · 20 fenyyli, hydraus johtaa samanaikaiseen kaksoissidosten pel-: : : kistykseen ja asyylioksisubstituentin hydrogenolyysiin.
Kaavan (III) yhdisteet, joissa m on 1 ja R1, R2, R3, d. R4, R7, R8 ja X ovat kuten on määritetty kaavalle (III) , ;* # voidaan saada pelkistämällä suoraan yhdisteet, joilla on 25 kaava (Ville) : 15 114862 R3 txyxj* r2 ^γΒλ < vine) co2r8 jossa R1, R2, R3, R4, R7, R8 ja X ovat kuten edellä on määritetty kaavalle (III). Nitriiliryhmän ja molempien kaavan (Ville) alkenyyliryhmien yksivaihepelkistys voidaan to-5 teuttaa koboltti (II)välitteisellä menetelmällä, jossa seoksen, jossa on koboltti(II)kloridia, natriumboorihydridiä ja kaavan (Ville) substraattia sopivassa liuottimessa, esim. etanolissa, annetaan reagoida n. 0 °C:ssa.
Kaavan (Villa) yhdisteet voidaan saada monien syn-! 10 teettisten menetelmien avulla riippuen X:n luonteesta. Esi merkiksi kun X on CH2, CH(OH), C(0H)CH3, CO tai O ja R1, R2, R3, R4, R8 ja R11 ovat kuten edellä on määritetty kaavalle (Villa), ne voidaan saada kaavan (X) alkenoiiniestereistä:
BrN^sv-x'^1
: : XJ XX
iv «X» co2r8 15 * * · « · « t jossa X on CH2, CH(OH), C(OH)CH3, CO tai O ja R1, R2, R7 ja R8 ovat kuten edellä on määritetty kaavalle (Villa), käyt-··· täen standardi Heck reaktiomenetelmää. Tässä menetelmässä
Mi» 20 käsitellään yhdistettä (X) ylimäärällä alkenoiiniesteriä, i;> jolla on kaava (XI).
V : R4 :: r3ch=/ (XI) co2r11 : * *, * jossa R3, R4 ja R11 ovat kuten edellä on määritetty kaaval le (Villa), palladium(II)asetaatin, tri-o-tolyylifosfiinin 16 114862 ja trietyyliamiinin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa, kuten asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa n.
80 °C:ssa - n. 160 °C:ssa.
Kaavan (VII) yhdisteet voidaan saada kaavan (X) yh-5 disteistä, joissa X on CH2, CH(OH), C(OH)CH3, CO tai 0 ja R1, R2, R7 ja R8 ovat kuten edellä on määritetty kaavalle (VII) käsittelemällä tyydyttymättömällä amidilla, jolla on kaava (XII): R4 r3ch==^ (ΧΠ) CONH2 10 jossa R3 ja R4 ovat kuten edellä on määritetty, palladiumin ) asetaatin, tri-O-tolyylifosfiinin ja trietyyliamiinin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa, kuten asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa n. 80 °C:ssa - n.
15 160 °C:ssa. Pidennetyn kuumennuksen olosuhteissa (aina 18 tuntiin saakka) kaavan (VII) tuote, jossa X on C(OH)CH3, voidaan dehydrata antamaan vastaava tuote, jossa X on C=CH2.
' * Kaavan (X) alkenoiiniesteri voidaan valmistaa saat- 20 tamalla reagoimaan n. 20 °C:ssa - n. 100 °C:ssa tarkoituk-ϊ ' : senmukainen aldehydi tai ketoni, jolla on kaava (XIII) : S ‘Ϋ'Ο R2^o (ΧΙΠ) : jossa R2 ja R7 ovat kuten edellä on määritetty kaavalle 25 (X) , fosfonaatin kanssa, jolla on kaava (XIV) : * · 1 0 (R120)2P—CH(R1)C02R8 (XIV) * » ‘ · jossa R on Ci-C4-alkyyli, edullisesti metyyli tai etyyli ja R1 ja R2 ovat kuten on määritetty kaavalle (X) . Väli- i 17 114862 tuotefosforisaanto muodostetaan in situ yhdisteestä (XIV) käyttäen emästä, kuten natriumhydridiä sopivassa kuivassa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, 1,2-dimetoksi-etaanissa tai dimetyyliformamidissa.
5 Kaavan (XIII) yhdisteet, joissa X on CH2, CH(OH), C(0H)CH3 tai O, voidaan saada vastaavista dibromiareeni prekursoreista, joilla on kaava (XV):
Yjf i>7 ΒΓ (XV) 10 jossa R7 on kuten edellä on määritetty kaavalle (XIII), seuraavasti: (i) monobromi-litium-vaihto käyttäen n-butyy- lilitiumia kuivassa eetteri-heksaanissa liuottimena n.
-70 °C:ssa ja (ii) saatetaan saatu aryylilitium reagoimaan tarkoituksenmukaisen tertiaarisen amidin, esim. N,N-dime-15 tyyliamidin kanssa, jolla on kaava R2CON(CH3)2, n.
-70 °C:ssa - n. 0 °C:ssa.
Kaavan (XV) yhdisteet voidaan johtaa 1,3,5- . tribromibentseenistä jollakin monista erilaisista menetel- mistä. Esimerkiksi kun X on CH2, seuraavasti: (i) monobro- !!’! 20 mi-litium-vaihto käyttäen n-butyylilitiumia kuivassa eette- * % ’ riheksaanissa n. -70 °C:ssa, (ii) saadun 3,5-dibromifenyy- lilitiumin reaktio aromaattisen nitriilin kanssa n.
* » » h.‘ -78 °C:ssa - n. 0 °C:ssa ja (iii) tukahdutetaan ja hydroly- > * · ·.’ · soidaan litium-imiinisuola-välituote vetykloridihapolla n.
25 0 °C:ssa - n. 100 °C:ssa. Nämä kolme vaihetta antavat keto- ··· niprekursoreita, joilla on kaava (XV), ts. kaavan (XV) yh- * ♦ » » disteet, joissa X on C=0 ja jotka pelkistetään tavallisissa Wolff-Kishner'(Huang-Minlon muunnos) -olosuhteissa, käyttä- < i < en hydratsiinihydraattia, mitä seuraa kaliumhydroksidi pa- * · 30 lautusjäähdytetyssä etyleeniglykolissa.
Vaihtoehtoisesti ketoniprekursori voidaan muodostaa | käsittelemällä 3,5-dibromibentsonitriiliä aryylilitiumilla 18 114862 samoissa olosuhteissa, mitä seuraa litiumimiinisuolan hyd-rolyysi.
Kun X on CH(OH) tai C(0H)CH3, kaavan (XV) yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla 3,5-dibromifenyylilitium 5 (valmistettu kuten edellä on esitetty) reagoimaan joko al-dehydin tai ketonin kanssa n. -78 °C:ssa - n. 0 °C:ssa.
Vaihtoehtoisesti kaavan (XV) välituotteet, joissa X on CH(OH) tai C(0H)CH3, voidaan valmistaa käsittelemällä 3.5- dibromibentsaldehydiä tai 3,5-dibromiasetofenonia aryy-10 lilitiumilla samoissa olosuhteissa. Aryylimagnesiumhalidia voidaan käyttää aryylilitiumin asemesta, jolloin reaktio voidaan toteuttaa dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai näiden seoksessa lämpötilassa 25 °C - liuottimen palautus jäähdytyslämpötila .
15 Vaihtoehtoisesti kaavan (XIII) yhdisteet, joissa X
on CH(OH) tai C(0H)CH3, voidaan valmistaa "yksi vaihe" menetelmällä 3,5-dibromifenyylilitiumista (valmistettu kuten edellä on esitetty), saattamalla reagoimaan joko aldehy-din tai ketonin kanssa n. -70 °C:ssa. Tarkoituksenmukai-j 20 sen ajan jälkeen (15 min. - 2 tuntia) toinen ekvivalentti n-butyylilitiumia lisätään, mitä seuraa N,N-dimetyyliamidi • ‘ l 2 antamaan haluttu aldehydi- tai ketonivälituote, jossa R on kuten edellä on määritetty. Tämän menetelmän toisessa • muunnoksessa lisäämis j är j estystä voidaan vaihdella niin, * 'f: 25 että N,N-dimetyyliamidi lisätään ensimmäisen litiointivai- ; heen jälkeen ja aldehydi tai ketoni lisätään toisen liti- > · t ψ ointivaiheen jälkeen. Kaavan (XIII) yhdisteet, joissa X on CO, voidaan myös valmistaa "yksi reaktioastia" menetelmällä 3.5- dibromifenyylilitiumista reaktiolla N,N-dimetyyliamidin * 30 kanssa n. -78 °C:ssa - -50 °C:ssa. Tarkoituksenmukaisen ajan kuluttua (1-4 tuntia) lisätään toinen ekvivalentti : n-butyylilitiumia, mitä seuraa aromaattinen nitriili, se- koitetaan -78 °C:ssa - 0 °C:ssa aina neljään tuntiin saak-ka, mitä seuraa tukahduttaminen ja välituotteen hydrolyysi ; » ; [ 35 antamaan kaavan (XIII) diketoni, jossa X on CO.
19 114862
Kun X on O, kaavan (XV) yhdisteet ovat saatavissa 1,3,5-tribromibentseenin reaktiosta fenolin anionin kanssa, joka on aikaansaatu käyttäen emästä, kuten natriumhydridiä, kupari(I)oksidin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa, 5 esim. kollidiinissa n. 200 °C:ssa. Vaihtoehtoisesti yhdisteet, joissa X on O, voidaan saada 3,5-dibromifenolin ja halogeenibentseenijohdannaisen anionista, jossa halogeeni on edullisesti bromi.
Vaihtoehtoisesti voidaan yhdiste (XIII) muuttaa yh-10 disteeksi (Villa) altistamalla se Heck-reaktiolle yhdisteen (XI) kanssa, mitä seuraa saadun asyyliaryylialkenoaatin Wittig-Horner-reaktio yhdisteen (XIV) kanssa.
Kaavan (Vlllb) yhdisteet voidaan myös saada monilla synteesimenetelmillä riippuen X:n luonteesta. Esimerkiksi, 15 kun X on CH2, CH(OH), C(OH)CH3, CO tai O, ja R1, R2 ja R7 ovat kuten edellä on määritetty kaavalle (Vlllb), ne voi-i daan saada yhdisteestä (XV) "kaksois-Heck-reaktiolla" käyt täen tarvittavaa ylimäärää alkenoaattia (XVI) edellä kuvatuissa olosuhteissa.
R1 r2CH=/ (XVI) ·! co2r11 20 2 : Kaavan (Vlllb) yhdisteet, joissa R1, R2, R7 ja R8 ·; 1 ovat kuten edellä on määritetty ja X on CH(OCOR10), jos- t sa R10 on Ci-C-j-alkyyli tai fenyyli, voidaan valmistaa kä- 25 sittelemällä vastaavaa yhdistettä, jossa X on CH(OH) asy- » 1 i lointiaineella, kuten happoanhydridillä, jolla on kaava . (R10CO)2O tai asyylihalidilla (edullisesti kloridilla), joi- > 1 1 la on kaava R10COhalogeeni, jossa halogeeni ja R10 ovat ku-'·** ten edellä on määritetty. Nämä reaktiot voidaan tavallises- I 30 ti toteuttaa ylimäärän tertiääristä amiinia, kuten trietyy- t liamiinia, 4-dimetyyliaminopyridiiniä (DMAP) tai pyridiiniä
» I I
läsnä ollessa hapon poistajana sopivassa liuottimessa, ku- < » *' 1 ten dikloorimetaanissa n. -75 °C:ssa - 40 °C:ssa. Vaihtoeh- » » 20 114862 toisesti pyridiiniä voidaan käyttää sekä hapon poistajana että liuottimena.
Kaavan (VII) yhdisteet, joissa R1, R2, R3, R4, R7 ja I R8 ovat kuten edellä on määritetty ja X on CH(OCOR10), jos- 5 sa R10 on Ci-Ci-alkyyli tai fenyyli, voidaan valmistaa asy-loimalla vastaava yhdiste, jossa X on CH(OH) menetelmillä, jotka ovat analogisia niiden kanssa, joita edellä on kuvattu kaavan (Vlllb) yhdisteiden valmistuksessa.
Kaavan (Ville) yhdisteet voidaan saada menetelmille) lä, jotka ovat täysin analogisia niiden kanssa, joita kuvattiin yhdisteiden (Villa) ja (Vlllb) valmistuksessa käyttäen tarkoituksenmukaista a,B-tyydyttymätöntä nitriiliä Heck-reaktiossa tai tarkoituksenmukaista syaanialkyylifos-fonaattia Wittig-Horner-reaktiossa. Nämä menetelmät ovat 15 yhtälailla sovellettavissa kaavan (Ville) yhdisteille, j joissa R1 = R4 ja R2 = R3.
Monet mahdolliset reaktiivisen ryhmän transformaatiot, mukaan lukien substituentit R7 ja sidosryhmä X, joita I on kuvattu edellä kaavan (I) yhdisteissä, voidaan myös to- ! 20 teuttaa välituotevaihein niin että reaktio-olosuhteet ovat . yhteensopivia välituotteissa olevien muiden reaktiivisten ryhmien kanssa. Esimerkiksi yhdisteen (IX), jossa X on CH(OH) ja R1, R2, R7 ja R8 ovat kuten edellä on määritetty, : .’ hapettaminen Swern-olosuhteissa antaa vastaavan yhdisteen, 25 jossa X on CO.
: : : Kaavojen (XI) ja (XVI) alkenoiiniesterit, kaavan (XIV) fosfonaatti, a, B-tyydyttymättömät nitriilit tai syaanialkyylif osfonaatit, joita tarvitaan kaavan (XIII) yhdis-teitä varten, ja sulfonyylihalidit, asyylihalidit ja happo-*-*’t 30 anhydridit, joita tarvitaan edellä kuvatuissa menetelmissä, jolleivät ole kaupallisesti saatavilla eikä myöhemmin ku-·.· · vattuja, voidaan saada tavallisilla synteesimenetelmillä, ί : kuten kirjallisuudessa on esitetty, helposti saatavilla olevista lähtöaineista käyttäen tarkoituksenmukaisia rea- ! . 35 goivia aineita ja reaktio-olosuhteita.
» · 21 114862
Alaan perehtyneet huomaavat, että tässä edellä kuvatut alkeenit voidaan saada vastamerkkisinä geometrisinä isomeerisinä muotoina tai geometristen isomeerien seoksina ja ne esitetään yhtenä tällaisena muotona selvyyden ja yk-5 sinkertaisuuden vuoksi.
Vaihtoehtoisia biologisesti labiileja estereitä edellä kuvattujen kaavassa (II) määritettyjen lisäksi voidaan saada kaavan (I) hapoista standardireaktioiden avulla. Esimerkiksi aryyli- ja alkyyliesterit voidaan valmistaa 10 kaavan (I) karboksyylihapporyhmän aktivoinnin kautta monin tavoin, kuten muodostaen asyylikloridi, mitä seuraa reaktio tarvittavan fenolin tai alkoholin kanssa. Vaihtoehtoisesti alkyyliestereitä voidaan saada alkyloimalla kaavan (I) yhdisteen sopiva alkali- tai maa-alkalimetallikarboksylaatti-15 suola.
Kaavan (I) yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan myös valmistaa tavalliseen tapaan. Esimerkiksi liuosta, jossa on vapaata happoa, käsitellään tarkoituksenmukaisella emäksellä, joko puhtaana tai tarkoituk-20 senmukaisessa liuottimessa ja saatu suola eristetään joko . suodattamalla tai haihduttamalla reaktioliuotin alennetussa • * * · paineessa.
' * *
Kaikki edeltävät reaktiot ovat täysin tavallisia ja : .· tarpeelliset reagoivat aineet ja reaktio-olosuhteet ovat '·”· 25 helposti määritettävissä standardioppikirjöistä ja seuraaja j vassa esitetyistä esimerkeistä. Vaihtoehdot ja muunnelmat ovat ilmeisiä alaan perehtyneille mahdollistamaan kaikkien kaavan (I) määritettyjen yhdisteiden valmistuksen.
Kuten edellä mainittiin keksinnön yhdisteet pysty- » #···# 30 vät antagonisoimaan tromboksaanin A2 ja prostaglandiinin H2 V toimintaa tromboksaani A2 -reseptorissa.
V · Tromboksaani A2 (TXA2) on luonnossa esiintyvä pros- :tanoidi, jonka tiedetään olevan tehokas verisuonen supista-ja- ja verihiutaleita kasauttava aine. TXÄ2:n uskotaan I . 35 liittyvään moniin sairaustiloihin, mukaan lukien valtimon ' * haurauskovetustauti, sydämen verettömyyssairaus, ääreisve- 22 114862 risuonisairaus ja sydäninfarkti. TXA2 toimii tromboksaani A2 -reseptorissa, jossa kohdassa muut prostanoidit, tavallisimmin prostaglandiini H2, voivat myös olla agonisteja.
TXA2-syntetaasi-inhibiittorit estävät TXÄ2:n muo-5 dostumista prekursorista PGH2, joka voidaan saada muodostamaan lisää verisuonia laajentavaa ja kasautumista vastustavaa PGI2. Kuitenkin tällaisen aineen mahdollinen haitta on se, että akkumuloitunut PGH2-substraatti voi aktivoida TXA2- reseptorin, täten osittain eliminoiden tai kumoten 10 hyödyn TXA2:n muodostumisen tukahduttamisesta. Lisäksi, mikäli TXA2-syntetaasin inhibitio on epätäydellinen, riittävästi TXA2 voi olla saatavissa indusoimaan jonkinverran ve-rihiutaleaktivoitumista. Molemmista näistä haitoista päästään mikäli TXA2-reseptoriantagonistia on läsnä estämään 15 minkä tahansa TXA2:n toiminnan tai PGH2: n substraatin ka sautumisen. On myös osoitettu, että TXA2~antagonistin ja ; TXA2-syntetaasi-inhibiittorin yhdistäminen aiheuttaa syner- gistisen vaikutuksen verihiutalekasautumiselle in vitro (Watts et ai., Brit. J. Pharmacol., 102, 497, 1991). Lisäk-20 si TXÄ2: n antagonistisulotrobaanin ja TXA2:n syntetaasi- inhibiittori-datsoksibeenin antaminen vapaaehtoisille ihmi-' "· sille aiheutti voimakkaampia verihiutalekasautuman inhibi- tiota kuin jompikumpi aineista yksinään (Gresele et ai. , ·*·'. Clin. Invest. , 80, 1435, 1987).
25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat erityisen arvok- ; .·, kaita käytettäviksi yhdessä selektiivisen tromboksaanisyn- tetaasientsyymin inhibiittorin kanssa ja saadut yhdistelmät ovat käyttökelpoisia jo mainittujen sairaustilojen, kuten myös niiden, joissa PGD2 jaPGF2a voidaan pitää välittäjinä, •*G 30 kuten diabeteksessä, keuhkoastmassa ja muissa tulehdussai- ·...* rauksissa.
Täten kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökel- « .··. poisia farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät vaikuttavina aineosina kaavan (I) uutta TXA2-reseptorianta- *·' * 35 gonistia, kuten edellä on määritetty ja TXA2-syntetaasi- > · » • » 23 114862 j j inhibiittoria yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän lai- j mentimen tai kantoaineen kanssa.
i Sopivia TXÄ2-syntetaasi-inhibiittoreita lisättäväk si vaikuttavina aineosina keksinnön mukaiseen kostumukseen, 5 ovat esimerkiksi tunnetut yhdisteet: 1) 4-[2-(lH-imidatsol-l-yyli)etoksi]bentsoehappo, (datsoksibeeni, R.P. Dickinson et ai., J. Med. Chem., 1985, 28, 1427 - 1432); 2) 3-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-2-metyyli-lH-in-10 doli-l-propanoiinihappo (datsmegrel, R.P. Dickinson et ai., J. Med. Chem., 1986, 29, 342 - 346); 3) 2-metyyli-3-(3-pyridyylimetyyli)-lH-indoli-1-propanoiinihappo, (E-patenttijulkaisu 0 054 417); 4 ) 3-metyyli-2-(3-pyridyylimetyyli)bentso[b]tiofee-15 ni-5-karboksyylihappo (UK-49 883, P.E. Cross, R.P. Dickinson, Spec Pubi. Royal Soc. Chem. nro 50, sivut 268 - 285, 1984); 5) 1, 3-dimetyyli-2-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-1H- indoli-5-karboksyylihappo (R.P. Dickinson et ai., J. Med.
20 Chem., 1986, 29, 1643 - 1650); . 6) karboksi, alempi alkoksikarbonyyli tai karbamo- 1 * * yyli substituoitu bentsotiofeeni, bentsofuraani tai indoli I I · ••D kuten EP-patenttijulkaisussa 0 073 663 on vaadittu tai uusi * * » : yhdiste: '·"· 25 7) 2-metyyli-3-(3-pyridyyli)-IH-indoli-l-pentanoii- : : : nihappo; tai mikä tahansa muu tromboksaani syntetaasi inhi- biittori, joka toimii synergisesti ja on kemiallisesti yhteensopiva kaavan (I) uusien yhdisteiden kanssa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden biologinen aktii-30 visuus voidaan osoittaa käyttäen seuraavia in vitro ja in *!’ vivo koemenetelmiä.
• * * V · 1. Tromboksaani A2 -reseptoriantagonismi
Spiraalisesti leikattuja rotan aorttakaistaleita asetettiin isometristä jännitysmittausta varten 20 ml:n
• · I
; . 35 elinkylpyihin, upotettuna Krebs-bikarbonaattiliuokseen ’ * 37 °C:ssa. Kahden tunnin inkubointijakson jälkeen 1 g:n le- 24 114862 pojännityksessä kudoksia esikäsiteltiin U-46619:llä (trom-boksaani A2 -reseptoriagonisti) 10 minuuttia, pestiin sitten ja kudosten annettiin tasapainottua lisätunti. Kumulatiivisia annoksia U-46619 lisättiin jaksottaan alueelta 1 5 nM - 100 nM kylpynesteeseen ja nousut kudosjännityksessä taltioitiin.
Koeyhdisteet inkuboitiin kudoksen kanssa 15 minuuttia ennen kumulatiivisen U-46619-annostuksen toistamista ja yhdisteen kyky antagonisoida tromboksaani Ä2 -reseptoria 10 määritettiin annos-reaktiokäyristä U-46619:lle eri pitoisuuksien koeyhdistettä läsnä ollessa.
2. Nukutetut kaniinit
Tromboksaani Ä2 -reseptoriantagonismi arvioitiin ex vivo nukutetuissa kaniineissa seuraavasti: 15 Uusiseelantilaiset valkoiset kaniinit (2 - 2,5 kg) | nukutettiin fentanyylisitraatilla (0,189 mg) ja fluaniso- nilla (6 mg) lihaksensisäisesti ja midatsolamilla (3 mg) laskimonsisäisesti ja nukutustilaa ylläpidettiin fentanyy-lisitraatin (0,315 mg), fluanisonin (1 mg) ja midatsolanin ; 20 (1 mg)/tunti laskimonsisäisellä infuusiolla. Henkitorven i kanyloinnin jälkeen yhteinen päänvaltimo kanyloitiin verinäytteiden keräämiseksi. Katetria pidettiin avoimena katet-···: rin sisällä olevalla suolaliuoksella, joka sisälsi heparii- : .· nia (50 μ/ml). Kontrolliverinäytteet yhteisestä päänvalti- U“: 25 mosta otettiin 25 ja 5 minuuttia ennen koeyhdisteen anta- : : : mistä korvan marginaalivaltimon kautta. Käytettiin kahta ryhmää kaniineja. Ensimmäinen ryhmä sai 0,01 mg/kg koeyh- * distettä, mitä seurasi 10 minuutin välein 0,03, 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 ja 10 mg/kg:n annokset; toinen ryhmä käsitti kont-30 rollit. Yhteisen päänvaltimon verinäytteet otettiin viisi ' minuuttia kaikkien annosten jälkeen. Kunakin ajankohtana : 900 μΐ verinäytettä sekoitettiin välittömästi 100 μ1:η : : kanssa trinatriumsitraattia (3,15 %). 90 minuutin inkuboin- ,··^ nin jälkeen huoneenlämpötilassa tämä näyte sekoitettiin yh- ! . 35 tä suurina osuuksina agregometrisen puskurin kanssa (J.
* Pharmacol. Methods, 1981, 6, 315) ja lämmitettiin 25 114862 37 °C:seen. Elektrodit sähköistä impedanssimittausta varten pantiin vereen ja U-46619 (loppupitoisuus 3 μΜ) lisättiin vereen. Verihiutale tromboksaani A2 -reseptoreiden antagonismi yhdisteen vaikutuksesta määritettiin vertaamalla säh-5 köisen impedanssin muutosta, jonka U-46619 aiheutti yhdisteellä käsitellyissä kaniineissa verrattuna käsittelemättömiin kontrolleihin.
3. Tajuissaan olevat koirat
Tromboksaani A2 -reseptoriantagonismi voidaan myös 10 arvioida ex vivo pantaan sidotuissa tajuissaan olevissa koirissa keksinnön yhdisteen oraalisen (p.o.) tai laskimon-sisäisen (i.v.) antamisen jälkeen. Käytetyt näytteen keräys- ja koemenetelmät ovat samanlaiset kuin on kuvattu ex vivo kokeissa nukutetuissa kaniineissa.
15 Annettaessa ihmiselle sairauksien tai haitallisten } lääketieteellisten tilojen, joissa TXA2 on aiheuttavana ai neena, hoitamiseksi tai ennaltaehkäisemiseksi yhdisteiden oraalisten annosten tulisi olla alueella 2 - 200 mg päivittäin keskikokoiselle täysikasvuiselle potilaalle (70 kg).
20 Täten tavalliselle täysikasvuiselle potilaalle yksittäiset tabletit tai kapselit sisältävät 1 - 200 mg vaikuttavaa yhdistettä sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttävässä apuai-neessa tai kantoaineessa annettavaksi yksittäisenä annokse-: ' : na tai monina annoksina kerran tai useita kertoja päivässä.
·;·*· 25 Laskimonsisäisen antomuodon annokset olisivat tavallisesti j <' alueella 1 - 200 mg/vaadittu yksikköannos. Käytännössä lää- kari määrittää kyseisen annoksen, mikä on sopivin kyseisel- * * · le potilaalle ja se vaihtelee iän, painon ja kyseisen poti- . laan reaktion ja hoidettavan taudin mukaan. Edellä kuvatut » * * 30 annokset ovat esimerkinomaisia keskimääräisestä tapaukses- 1 · ta, mutta tietenkin voi olla yksittäisiä tapauksia, joissa korkeammat tai alemmat annosalueet ovat oikeutettuja ja nä-mä kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
Ihmiskäyttöä varten kaavan (I) yhdisteet voidaan ‘‘‘ ’ 35 antaa pelkästään, mutta tavallisesti niitä annetaan seok- . sessa farmaseuttisen kantoaineen kanssa, joka on valittu 26 114862 tarkoitetun antoreitin ja farmaseuttisen standardikäytännön mukaan. Esimerkiksi niitä voidaan antaa oraalisesti tablettien muodossa, jotka sisältävät täyteaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleissa joko pelkästään tai 5 seoksena täyteaineiden kanssa tai eliksiirien tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät maku- tai väriaineita.
Niitä voidaan injektoida ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti esimerkiksi laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Ruoansulatuskanavan ulkopuolista antomuotoa 10 varten ne ovat parhaiten käytettävissä steriilin vesipitoisen liuoksen muodossa, joka voi sisältää muita aineita, esimerkiksi tarpeeksi suoloja tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotooniseksi veren kanssa.
Farmaseuttinen koostumus voi sisältää kaavan (I) 15 yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai sen biologisesti labiilia esteriä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantoaineen kanssa.
Kaavan (I) yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai sen biologisesti labiili esteri tai far-20 maseuttinen koostumus, joka sisältää mitä tahansa näistä aineosista, on käyttökelpoinen lääkkeissä.
* ! » » · ‘ * Kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttises- ti hyväksyttävä suola tai sen biologisesti labiili esteri • on käyttökelpoinen lääkkeen valmistamiseksi sairaustilojen *:··* 25 hoitamiseksi, joissa tromboksaani Ä2 on aiheuttava aine.
• Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat siten käyttökel- /:·. poisia sairaustilojen, joissa tromboksaani A2 on aiheuttava • * · aine, hoitamiseksi tai ennaltaehkäisemiseksi nisäkkäässä . (mukaan lukien ihminen), jossa menetelmässä annetaan maini- 30 tulle nisäkkäälle terapeuttisesti vaikuttava määrä kaavan 1 » (I) yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suo-laa tai sen biologisesti labiilia esteriä.
Keksinnön kohteena ovat myös uudet kaavojen (III) » * · K. ja (IV) mukaiset välituotteet.
; [ 35 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta ja vä- ’* lituotteiden käyttöä niiden valmistuksessa kuvataan seuraa- 27 114862 vissa esimerkeissä ja valmistusmenetelmissä. Yhdisteiden puhtaus mitattiin rutiininomaisesti ohutkerroskromatografi-sesti (TLC) käyttäen Merck Kieselgel 60 F254 levyjä ja seu-raavia liuotinjärjestelmiä (SS): 5 SSI. dikloorimetaani/heksaani (1:1) 552. heksaani 553. dikloorimetaani 554. dikloorimetaani/metanoli (95:5) 555. dikloorimetaani/metanoli/O,880 ammoniakki (90:10:1) 10 SS6. etyyliasetaatti/heksaani (1:5) 557. etyyliasetaatti/heksaani (1:1) 558. dikloorimetaani/metanoli (9:1) 559. dikloorimetaani/metanoli/etikkahappo (100:5:0,5) SS10. etyyliasetaatti/heksaani/etikkahappo (10:10:1) 15 SS11. dikloorimetaani/metanoli/etikkahappo (90:10:1) I SS12. etyyliasetaatti/heksaani (5:1) 5513. dikloorimetaani/etanolil (20:1) 5514. etyyliasetaatti/heksaani/etikkahappo (50:50:1) 5515. etyyliasetaatti/heksaani/etikkahappo (70:30:1) 20 1H~ydinmagneettiresonanssi (NMR) spektrit taltioi- j . tiin käyttäen Nicolet QE-300 tai Bruker AC-300 spektromet- ' / riä ja ne olivat kaikissa tapauksissa yhdenmukaisia esitet- ···’ tyjen rakenteiden kanssa. Kemialliset siirtymät on annettu * » · : .* miljoonasosina alaspäin tetrametyylisilaanista käyttäen ta- ’·"· 25 vallisia lyhenteitä päähuippujen merkitsemiseksi: s, sing- jj J letti; d, dubletti; t, tripletti; m, multipletti ja br, le- veä.
Valmistusmenetelmä 1 3,5-dibromi-a- (4-fluorifenyyli)bentseenimetanoli * 30 2,5 M:n liuosta, jossa oli n-butyylilitiumia hek- • · saanissa (44,0 ml) lisättiin tipoittain sekoituksenalaiseen V : suspensioon, jossa oli 1,3,5-tribromibentseeniä (31,5 g) kuivassa eetterissä (1 000 ml) -78 °C:ssa kuivan typen il-makehän paineessa. Saatua seosta sekoitettiin tässä lämpö- 1 * » ! . 35 tilassa 30 minuuttia ja 4-fluoribentsaldehydiä (13,65 g)
l * I
' * lisättiin tipoittain. Sekoittamista -78 °C:ssa jatkettiin 28 114862 30 lisäminuuttia ja sitten reaktio tukahdutettiin lisäämällä vettä. Lämpötilan annettiin nousta huoneenlämpötilaan ja orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin (MgSCU) . Liuottimen haihduttaminen antoi öljyn, joka kromatografoitiin 5 silikageelillä. Pylväs eluoitiin dikloorimetaani/heksaa- j nilla (1:5), kasvattaen asteittain liuottimien suhdetta | 2:3:ksi. Tuotejakeet yhdistettiin, haihdutettiin ja jännös trituroitiin heksaanilla antamaan otsikkoyhdiste (31,42 g), sp. 92 - 93 °C. Havaittu: C 43,75; H 2,43. Ci3HgBr2FO tar-10 vitsee C 43,37; H 2,52 %.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla tarkoituksenmukaisesta aldehydistä tai ketonista: 3.5- dibromi-a-/2-fluorifenyyli)bentseenimetanoli (saatu öljynä), Rf 0,2 (SS 1). δ (CDC13) : 2,40 (1H, brs), 6,08 15 (1H, s), 7,03 - 7,09 (1H, m), 7,16 - 7,22 (1H, m), 7,27 - i 7,33 (1H, m), 7,42 - 7,48 (1H, m), 7,50 (2H, d) , 7,58 (1H, d); 3.5- dibromi-a-(4-fluorifenyyli)-a-metyylibentseenimetanoli, sp. 72 - 73 °C. Havaittu: C 44,95; H 2,90. CuHnB^FO tar- 20 vitsee C 44,95; H 2,96 %.
Valmistusmenetelmä 2 3,5-dibromi-a-(2-metoksifenyyli)bentseenimetanoli l-bromi-2-metoksibentseeniä (7,48 g) liuotettiin • kuivaan dietyylieetteriin (50 ml) ja 5 ml:n alikvootti liu-25 osta poistettiin ja lisättiin seokseen, jossa oli magnesi- I ;*; umlastuja (1,0 g) ja jodikide. Seos kuumennettiin palautus- * > 1 * ; jäähdytyslämpötilaan reaktion käynnistämiseksi ja lämpöläh de poistettiin. Jäljelle jäänyt bromimetoksibentseeniliuos lisättiin sitten riittävällä nopeudella palautusjäähdytyk- ‘Cl 30 sen ylläpitämiseksi ja seosta kuumennettiin palautusjääh-» · V dyttäen lisätunti. Sitten sitä jäähdytettiin hieman ja liu- os, jossa oli 3,5-dibromibentsaldehydiä (10,0 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (40 ml) lisättiin tipoittain. Seosta .1 kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia, jäähdytet- , 35 tiin huoneenlämpötilaan ja liuos, jossa oli ammoniumklori- dia (8,0 g) vedessä (40 ml) lisättiin nopeasti sekoittaen.
I 29 114862 ί £
Seos laimennettiin eetterillä ja orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSOa) . Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä. Elu-ointi käynnistettiin heksaani/dikloorimetaanilla (5:1) ja j 5 dikloorimetaanin osuutta kasvatettiin asteittain suhteeseen 1:4. Myöhemmät jakeet, jotka sisälsivät tuotetta, yhdistettiin ja haihdutettiin antamaan otsikkoyhdiste (11,85 g), sp. 112 - 116 °C (sykloheksaanista). Havaittu: C 45,52; H 3,09. Ci4Hi2Br02 tarvitsee C 45,19; H 3,25 %.
10 Valmistusmenetelmä 3 1,3-dibromi-5-(4-fluor±fenoksi)bentseeni Natriumhydridiä (3,24 g) 60-%:isena suspensiona mineraaliöljyssä lisättiin annoksitttain sekoituksenalaiseen seokseen, jossa oli 1,3,5-tribromibentseeniä (76,4 g), 15 4-fluorifenolia (18,16 g) ja kupari(I)oksidia (11,6 g) kol- lidiinissa (400 ml) huoneenlämpötilassa. Kun vedyn muodostuminen oli päättynyt seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen kahdeksan tuntia. Sitten se jäähdytettiin ja suodatettiin. Jäännös pestiin etyyliasetaatilla, 20 mitä seurasi väkevöity vesipitoinen ammoniakki ja yhdistet-j ty suodos ja pesut jaettiin etyyliasetaatin ja veden kes ken. Orgaaninen kerros pestiin kahdesti suolaliuoksella ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja • liuos suodatettiin, pestiin useita kertoja sitruunahappo- · 25 liuoksella ja kuivattiin (MgSOi) . Liuotin haihdutettiin ja ;\j | jännös liuotettiin kuumaan heksaaniin. Liuos suodatettiin : : : ja suodos haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piidiok sidilla käyttäen heksaania eluenttina antamaan otsikkoyh-diste öljynä (18,21 g), Rf 0,31 (SS 2). Havaittu: C 41,71; 30 H 1,97. Ci2H7Br2FO tarvitsee C 41,66; H 2,04 %.
Valmistusmenetelmä 4 • < * V * 3-bromi-5-[(4-fluorifenyyli)hydroksimetyyli]bents- :,,, ·’ aldehydi , 2,5 M: n liuosta, jossa oli n-butyylilitiumia hek- . 35 saanissa (22,0 ml) lisättiin tipoittain sekoituksenalaiseen suspensioon, jossa oli 1,3,5-tribromibentseeniä (15,74 g) 30 114862 kuivassa dietyylieetterissä (500 ml) -78 °C:ssa kuivan typen ilmakehän paineessa. Saatua seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 30 minuuttia ja sitten 4-fluoribentsaldehydiä (6,83 g) lisättiin tipoittain. Sekoittamista -78 °C:ssa 5 jatkettiin 30 lisäminuuttia ja sitten toinen ekvivalentti n-butyylilitiumia (22,0 ml 2,5 M liuosta heksaanissa) lisättiin tipoittain. Seosta sekoitettiin -78 °C:ssa toiset 15 minuuttia ja sitten N,N-dimetyyliformamidia (15,45 g) lisättiin. Sekoittamista jatkettiin yksi tunti ja sitten 10 vettä (200 ml) lisättiin. Seoksen lämpötilan annettiin nousta huoneenlämpötilaan ja orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin (MgSCh) . Liuottimen haihduttaminen antoi öljyn, joka kromatografoitiin silikageelillä. Eluointi di-kloorimetaanilla antoi epäpuhtauksia ja lisäeluointi di-15 kloorimetaani/metanolilla (99:1) antoi otsikkoyhdisteen kumina (10,94 g), Rf 0,2 (SS 3). Havaittu: C 53,99; H 3,41. CuHioBrFCb tarvitsee C 54,39; H 3,26 %.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla j käyttäen tarkoituksenmukaista aldehydiä: ! 20 3-bromi-5-[hydroksi(fenyyli)metyyli]bentsaldehydi, Rf 0,2 (SS 3). δ (CDC13) : 2,43 (1H, s), 5,89 (1H, s), 7,32 - 7,38 (5H, m), 7,83 (2H, m), 7,90 (1H, m), 9,91 (1H, s) ; 3-bromi-5- [ (3-fluorifenyyli) hydroksimetyyli] bentsaldehydi,
Rf 0,15 (SS 3). δ (CDC13) : 2,62 (1H, br, s), 5,86 (1H, s), 25 6,98 - 7,15 (3H, m), 7,31 - 7,38 (1H, m), 7,80 (2H, m), f 7,91 (1H, m) , 9, 91 (1H, s) .
Valmistusmenetelmä 5 3-bromi-5-[1-(4-fluorifenyyli)-1-hydroksietyyli]- . bentsaldehydi » 30 2,5 M:n liuosta, jossa oli n-butyylilitiumia hek- • · *y* saanissa (10,7 ml), lisättiin tipoittain sekoituksenalai- seen suspensioon, jossa oli 3,5-dibromi-a- (4-fluorifenyy- li)-a-metyylibentseenimetanolia (5,90 g) kuivassa dietyyli- eetterissä (160 ml) -78 °C:ssa kuivan typen ilmakehässä.
[ 35 Saatua seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 30 minuuttia * * » ’* ja sitten N,N-dimetyyliformamidia (2,93 g) lisättiin ti- 31 114862 poittain. Sekoittamista jatkettiin -78 °C:ssa yksi tunti ja sitten reaktio tukahdutettiin lisäämällä vettä. Lämpötilan annettiin nousta huoneenlämpötilaan ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSCu) . Liuotti-5 men haihduttaminen antoi öljyn, joka kromatografoitiin si-likageelillä. Eluointi aloitettiin heksaani/dikloorimetaa-nilla (1:1) ja muutettiin asteittain heksani/dikloorimetaa-nisuhteeseen (1:5). Jälkimmäiset tuotejakeet yhdistettiin ja haihdutettiin antamaan otsikkoyhdiste öljynä (2,10 g), 10 Rf 0,15 (SS 1). Havaittu: C 55, 39; H 3,78. Ci5Hi2Br02F tarvitsee C 55,75; H 3,74 %.
Valmistusmenetelmä 6
Etyyli-3-[3-bromi-5-[(4-fluorifenyyli)hydroksime-tyyli]fenyyli]-2-propenoaatti 15 Trietyylifosfonoasetaattia (8,30 g) lisättiin ti- poittain sekituksenalaiseen jääkylmän suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (1,48 g 60-%:isena suspensiona mineraaliöljyssä) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia antamaan kirkas liuos. Liuos, 20 jossa oli 3-bromi-S-[(4-fluorifenyyli)hydroksimetyyli)]-[ , bentsaldehydiä (10,38 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml), lisättiin tipoittain. Liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa ..H yksi tunti ja kaadettiin sitten seokseen, jossa oli eette- • .· riä ja vettä. Vesipitoinen kerros erotettiin, uutettiin h'*; 25 eetterillä ja orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin I vedellä ja kuivattiin (MgSCU) . Liuotin haihdutettiin ja
jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen dikloori-metaania eluenttina. Tuotejakeet yhdistettiin ja haihdutet-tiin ja jäännös kiteytettiin eetteri/heksaanista antamaan *!!.' 30 otsikkoyhdiste (10,22 g), sp. 82 - 84 °C. Havaittu: C
"/ 57,35; H 4,04. CigHieBrFCb tarvitsee C 57,01; H 4,25 %.
g! · Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla tarkoituksenmukaisesta aldehydistä: etyyli-3- [3-bromi-5- [hydroksi (fenyyli)metyyli] fenyyli] -2- ) . 35 propenoaatti, sp. 104 - 105 °C. Havaittu: C 60, 04; H 4,62.
> ♦ '* Ci8Hi7Br03 tarvitsee: C 59,85; H 4,74 %; 32 114862 etyyli-3-[3-bromi-5-[(3-fluorifenyyli) hydroksimetyyli)]fenyyli]-2-propenoaatti, sp. 86 - 87 °C. Havaittu: C 57,04; H 4,26. Cx8Hi6BrF03 tarvitsee: C 57,01; H 4,25 %; etyyli-3-[3-bromi-5-[1-(4-fluorifenyyli)-1-hydroksietyyli]-5 fenyyli]-2-propenoaatti, sp. 97 - 98 °C. Havaittu: C 57,58; H 4,56. CigHi8BrF03 tarvitsee: C 58,03; H 4,61 %.
Valmistusmenetelmä 7
Etyyli-3-[3-(2-karbamoyylietenyyli)-5-[(4-fluorifenyyli) hydroksimetyyli]fenyyli]-2-propenoaatti 10 Seosta, jossa oli etyyli-3-[3-bromi-5-[(4-fluorife- nyyli)hydroksimetyyli]fenyyli]-2-propenoaattia (9,50 g) , akryyliamidia (2,67 g) , palladium(II)asetaattia (0,306 g), tri-o-tolyylifosfiinia (0,763 g) ja trietyyliamiinia (3,80 g) asetonitriilissä (10 ml), kuumennettiin 100 °C:ssa 15 neljä tuntia typen ilmakehässä ja jäähdytettiin sitten.
Vettä (150 ml) ja dikloorimetaania (150 ml) lisättiin ja seosta lämmitettiin ja sekoitettiin kiinteän jäännöksen dispergoimiseksi. Seos jäähdytettiin ja suodatettiin ja kiinteä aine liuotettiin kuumaan isopropanoliin (500 ml).
20 Liuos suodatettiin kuumana käyttäen suodatuksen apuainetta , ja suodosta väkevöitiin kunes kiteytyminen alkoi. Yhtä suu ri tilavuus eetteriä lisättiin ja seoksen annettiin jääh- · tyä. Kiinteä aine suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan
: otsikkoyhdiste (5,50 g), sp. 197 - 199 °C. Havaittu: C
' 25 68,55; H 5,17; N 4,01. C21H20FNO4 tarvitsee C 68,28; H 5,46; f N 3,79 %.
Dikloorimetaaniliuoksen kuivaaminen (MgSCU) ja haihduttaminen, mitä seurasi jäännöksen kiteyttäminen iso-propanoli/eetteristä antoi 2,21 g lisää tuotetta, sp. 196 - 30 198 °c.
Ί Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: V : etyyli-3-[3-(2-karbamoyylietenyyli)-5-[hydroksi(fenyyli)- metyyli] fenyyli]-2-propenoaatti, sp. 179 - 180 °C. Havait-tu: C 71,26; H 6,36; N 3,92. C21H22NO4 tarvitsee: C 71,57; H :* ! 35 6,29; N 3,97 %; 33 114862 etyyli-3-[3-(2-karbamoyylietenyyli)-5-[(3-fluorifenyyli)-hydroksimetyyli]fenyyli]-2-propenoaatti, sp. 166 - 168 °C. Havaittu: C 67,49; H 5,43; N 3,77. C21H21FNO4 tarvitsee: C 68,10; H 5,71; N 3,78 %; 5 etyyli-3-[3-(2-karbamoyylietenyyli)-5-[1-(4-fluorifenyyli)-etenyyli]fenyyli]-2-propenoaatti, joka saatiin käyttäen etyyli-3-[3-bromi-5-[1-(4- fluorifenyyli)hydroksietyyli]fenyyli]-2-propenoaattia lähtöaineena, reaktioaika 18 tuntia, kumi, Rf 0,3 (SS 4). δ 10 (CDC13) : 1,35 (3H, t), 4,27 (2H, q) , 5,47 (1H, s), 5,52 (1H, s), 5,63 (2H, br) , 6,43 (1H, d), 6,50 (1H, d), 7,02 -7,08 (2H, m), 7,27 - 7,33 (2H, m), 7,46 (2H, s), 7,61 -7,65 (3H, m), 7,69 (1H, d).
Valmistusmenetelmä 8 15 Dietyyli-3,3'-[5-(4-fluorifenyyli)hydroksimetyyli- 1,3-fenyleeni]bis-2-propenoaatti
Seosta, jossa oli 3,5-dibromi-a-(4-fluorifenyyli)-bentseenimetanolia (13,8 g), etyyliakrylaattia (11,5 g), palladium (II)asetaattia (469 mg), tri-o-tolyylifosfiinia 20 (1,17 g), trietyyliamiinia (16 ml) ja asetonitriiliä (25 . ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen kuivan typen ilmake- hässä neljä tuntia. Seos jäähdytettiin ja jaettiin eetterin > · * ; ja veden kesken. Vesipitoinen kerros uutettiin useita ker- 1 > · ! 7 toja eetterillä ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin Ί 'l 4862 34 dietyyli-3,3'—[5—(2-metoksifenyyli)hydroksimetyyli-1,3-fe-nyleeni]bis-2-propenoaatti, sp. 104 - 107 °C. Havaittu: C 70, 36; H 6,46. C24H26O6 tarvitsee C 70,23; H 6,39 %; dietyyli-3,3'-[5-(4-fluoritenoksi)-1,3-fenyleeni]bis-2-pro-5 penoaatti, öljy, Rf 0,25 (SS 3). Havaittu: C 68,47; H 5,40. C22H21FO5 tarvitsee C 68,74; H 5,06 %.
Valmistusmenetelmä 9
Dietyyli-3,3'-[5-[α-asetoksi-(4-fluorifenyyli) metyyli] -1,3-fenyleeni]bis-2-propenoaatti 10 Liuosta, jossa oli dietyyli-3, 35-(4-fluorifenyy li) hydroksimetyyli-1,3-fenyleeni]bis-2-propenoaattia (9,30 g) , etikkahappoanhydridiä (4,40 ml), pyridiiniä (50 ml) ja 4-dimetyyliaminopyridiinia (50 mg) dikloorimetaanissa (50 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia.
15 Liuos pestiin sitten peräkkäisesti vedellä, 1 N vetyklori-dihapolla ja natriumbikarbonaattiliuoksella ja kuivattiin sitten (MgSCu) . Liuottimen haihduttaminen antoi öljyn, joka trituroitiin eetterillä kiteyttämisen indusoimiseksi. Seos laimennettiin heksaanilla ja suodatettiin antamaan otsikko-
20 yhdiste (9,50 g), sp. 123 - 125 °C. Havaittu: C 68,47; H
5,79. C25H25FO6 tarvitsee C 68,17; H 5,72 %.
’,· : Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: · dietyyli-3,3'-[5-[a-asetoksi-(2-fluorifenyyli)metyyli]-1,3-
I*. . fenyleeni] bis-2-propenoaatti, sp. 83 - 85 °C. Havaittu: C
: 25 68,15; H 5,42. C25H25FO6 tarvitsee C 68,17; H 5,72 %; . tdietyyli-3,3'-[5-[a-asetoksi-(2-metoksifenyyli)metyyli]1,3-• » ·
‘I!,’ fenyleeni] bis-2-propenoaatti, sp. 128 - 132 °C. Havaittu: C
• · · * 69,22; H 6,38. C26H28O7 tarvitsee C 69,01; H 6,24 %.
Valmistusmenetelmä 10 30 Etyyli-3-[3- [α-asetoksi- (fenyylimetyyli) ] -5- [ (2- * » » ·...· karbamoyyli) etenyyli] fenyyli] -2-propenoaatti
Seosta, jossa oli etyyli-3-[3- (2-karbamoyyli) ete- * » » ,···, nyyli-5- [hydroksi (fenyyli)metyyli] fenyyli] -2-propenoaattia ’!* (4,46 g), etikkahappoanhydridiä (3,12 g), 4-dimetyyliamino- V * 35 pyridiiniä (30 mg), ja pyridiiniä, sekoitettiin huoneenläm-
Potilassa 18 tuntia. Saatu liuos laimennettiin etyyliase- 35 114862 taatilla ja pestiin kahdesti vedellä, kahdesti 1 N vetyklo-ridihapolla ja kahdesti natriumbikarbonaattiliuoksella. Se kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin ja kumimainen jäännös liuotettiin pieneen tilavuuteen eetteriä. Yhtäläinen tila-5 vuus heksaania lisättiin ja seosta pidettiin 0 °C:ssa 18 tuntia. Kiinteä aine suodatettiin pois ja kuivattiin antamaan otsikkoyhdiste (3,98 g), sp. 101 - 102 °C. Havaittu: C 70,29; H 6,00; N 3,48. C23H23NO5F tarvitsee C 70,21; H 5,89; N 3,56 %.
10 Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: etyyli-3-[3-[α-asetoksi-(4-fluorifenyyli)metyyli]-5-(2-karbamoyylietenyyli)fenyyli]-2-propenoaatti, sp. 89 - 91 °C. Havaittu: C 67,09; H 5,21; N 3,15. C23H22FNO5 tarvitsee: C 67,14; H 5,39; N 3,41 %;
15 etyyli-3-[3-[α-asetoksi-(3-fluorifenyyli)metyyli]-5-(2-kar-bamoyylietenyyli)fenyyli]-2-propenoaatti, sp, 161 - 162 °C. Havaittu: C 66, 55; H 5,45; N 3,18. C23H22FNO5 tarvitsee C
67,14; H 5,39; N 3,41 %.
Valmistusmenetelmä 11 20 Dietyyli-5-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-1,3-bentsee- . nidipropanoaatti
Seosta, jossa oli dietyyli-3,3'-[5-[a-asetoksi- (4-··> fluorifenyyli)metyyli] -1,3-fenyleeni]bis-2-propenoaattia ί ’.· (9,20 g) ja 10-%:ista palladium/hiiltä (1,0 g) etyyliase- 25 taatissa (100 ml), hydrattiin 50 psi:ssä (3,45 bar) ja huo-i neenlämpötilassa kuusi tuntia. Seos suodatettiin ja suodos pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella ja kuivattiin (MgS04) . Liuottimen haihduttaminen antoi otsikkoyhdisteen kumina (8,07 g); Rf 0,5 (SS 3). Havaittu: C 72,22; H 6,95.
30 C23H27FO4 tarvitsee C 71,48; H 7,04 %.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: t 1 t V · dietyyli-5-[(2-fluorifenyyli)metyyli]-1,3-bentseenidipro- : panoaatti, öljy, Rf 0,8 (SS 5), δ (CDCI3) : 1,23 (6H, t) , 2,57 (4H, t), 2,89 (4H, t) , 3,93 (2H, s), 4,11 (4H, q) , *:’ ! 35 6,89 (3H, s), 4,01 - 4,20 (4H, m); » * · * · · 1 » 36 114862 dietyyli-5-[(2-metoksifenyyli)metyyli]-1,3-bentseenidipro-panoaatti, öljy, Rf 0,3 (SS 6). Havaittu: C 72,15; H 7,67. C24H30O5 tarvitsee C 72,33; H 7,59 %.
Valmistusmenetelmä 12 5 Dietyyli-5-[(4-fluorifenyyli)hydroksimetyyli]-1,3- bentseenidipropanoaatti
Seosta, jossa oli dietyyli-3,3'-[5-(4-fluorifenyyli) hydroksimetyyli-1, 3-fenyleeni]bis-2-propenoaattia (30,6 g) , ammoniumformiaattia (48,0 g) ja 10-%:ista palladium/ 10 hiiltä (3,0 g) etanolissa (250 ml), ja tetrahydrofuraania (250 ml) kuumennettiin 60 °C:ssa 1,5 tuntia ja jäähdytettiin sitten. Seos suodatettiin ja jäännös pestiin etanolilla. Yhdistetty suodos ja pesut haihdutettiin ja jäännös jaettiin dietyylieetterin ja veden kesken. Orgaaninen kerros 15 erotettiin, kuivattiin (MgSO-j) ja haihdutettiin antamaan otsikkoyhdiste öljynä (30,9 g). Havaittu: C 68,60; H 6,89. C23H27FO5 tarvitsee C 68,64; H 6,7 6 %.
Valmistusmenetelmä 13
Dietyyli-5- (4-fluorifenoksi) -1,3-ben.tseenidipropa- 20 noaatti , Dietyyli-3,3'-[5-(4-fluorifenoksi)-1,3-fenyleeni]- bis-2-propenoaattia (17,0 g) käsiteltiin ammoniumformiaa-··’ tiliä (27,85 g) ja 10-%:isella palladium/hiilellä (1,70 g) : ,· valmistusmenetelmässä 12 esitetyn menetelmän mukaisesti an- 25 tamaan otsikkoyhdiste öljynä (12,12 g), Rf 0,30 (SS 1). Ha-ί vaittu: C 68,01; H 6,46. C22H25FO5 tarvitsee C 68,03; H 6,49 I < I · %· »
Valmistusmenetelmä 14
Dietyyli-5- (4-fluoribentsoyyli) -1,3-bentseenidipro-30 panoaatti
Dimetyylisulfoksidia (16,2 ml) lisättiin tipoittain V : sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli oksalyylikloridia : (11,55 g) kuivassa dikloorimetaanissa (500 ml) -78 °C:ssa ,**;·_ kuivan typen ilmakehän paineessa. Seosta sekoitettiin 10 * » · ! . 35 minuuttia ja sitten liuos, jossa oli dietyyli-5-[(4- * * · * * fluorifenyyli)hydroksimetyyli]-1,3-bentseenidipropanoaattia 37 114862
(30,65 g) kuivassa dikloorimetaanissa (150 ml) lisättiin tipoittain. Seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 30 minuuttia, trietyyliamiinia (23,03 g) lisättiin ja sekoittamista jatkettiin 10 lisäminuuttia. Lämpötilan annettiin nousta huo-5 neenlämpötilaan ja seos pestiin vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgSOi) ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä. Eluointi dikloorime-taanilla, mitä seurasi dikloorimetaani/metanoli (50:1) antoi otsikkoyhdisteen öljynä (28,92 g), Rf 0,75 (SS 4). Ha-10 vaittu: C 69, 08; H 6,46. C23H25FO5 tarvitsee; C 68,92; H
6,29 %.
Valmistusmenetelmä 15
Monoetyyli-5-[ (4-fluorifenyyli)metyyli]-1,3-bent-seenidipropanoaatti 15 2 N natriumhydroksidiliuosta (10 ml) lisättiin se- koituksenalaiseen liuokseen, jossa oli dietyyli-5-[(4-fluo-rifenyyli)metyyli]-1,3-bentseenidipropanoaattia (7,70 g) etanolissa (50 ml) ja seoksen annettiin seistä kaksi tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäännös jaettiin eetterin ja veden 20 kesken. Eetterikerros erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja . haihdutettiin antamaan lähtöaine (3,35 g). Vesipitoinen • * I » kerros tehtiin happamaksi 2 N vetykloridihapolla ja seos ••O uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uut- • · » .* teet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin ja jäännös kroma- '·”· 25 tografoitiin silikageelillä. Pylväs eluoitiin etyyliase- j ; j taatti/heksaanilla (1:1), eluentin polaarisuutta kasvatet- tiin asteittain puhtaaksi etyyliasetaatiksi. Tuotejakeet * yhdistettiin ja haihdutettiin antamaan otsikkoyhdiste kumi-na (3,12 g), Rf 0,5 (SS 7). Havaittu: C 70,17; H 6,60.
30 C21H23FO4 tarvitsee C 70,37; H 6,47 %.
• *
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: ',· ' monoetyyli-5- [ (2-fluorifenyyli) metyyli] -1,3-bentseenidipro- !>>(: panoaatti, öljy, Rf 0,65 (SS 8); δ (CDCI3) : 1,22 (3H, t) , 2,60 (2H, t), 2,68 (2H, t) , 2,90 (4H, m), 3,95 (2H, s), : . 35 4,14 (2H, q), 6,30 (3H, brs), 7,0 - 7,25 (4H, m), 11,0 (1H, br, s); 38 114862 monoetyyli-5-[(2-metoksifenyyli)metyyli]-1,3-bentseenidi-propanoaatti, öljy, Rf 0,30 (SS 9). Havaittu: C 70,84; H 6,85. C22H26O5 tarvitsee C 71,33; H 7,00 %; monoetyyli-5-(4-fluoribentsoyyli)-1,3-dipropanoaatti, öljy, 5 Rf 0,25 (SS 8). Havaittu: C 67,47; H 5,76. C21H21FO5 tarvitsee C 67,73; H 5,68 %; monoetyyli-5-(4-fluorifenoksi)-1,3-dipropanoaatti, öljy, Rf 0,4 (SS 10). Havaittu: C 66,69; H 6,22 tarvitsee C 66,66; H 5,87 %.
10 Valmistusmenetelmä 16
Etyyli-3-(2-karbamoyylietyyli)-5-[(4-fluorifenyy-li)metyyli]bentseenipropanoaatti
Oksalyylikloridia (17,8 g) , mitä seurasi Ν,Ν-dime-tyyliformamidi (viisi tippaa), lisättiin sekoituksenalai-15 seen liuokseen, jossa oli monoetyyli-5-[(4-fluorifenyyli)-metyyli]-1,3-bentseenidipropanoaattia (45,8 g) kuivassa di-kloorimetaanissa (200 ml) huoneenlämpötilassa. Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolme tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin (150 ml) 20 ja liuos lisättiin hitaasti voimakkaasti sekoittaen seokseen, jossa oli väkevää vesipitoista ammoniakkia (500 ml) • ·’ ja dietyylieetteriä (200 ml) . Seosta sekoitettiin kolme tuntia ja vesipitoinen kerros erotettiin ja uutettiin kah-:’· : desti dietyylieetterillä (300 ml) ja kerran etyyliasetaa- <:*·· 25 tiliä (200 ml) . Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivat- : tiin (MgSO-j) , haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin eette- ri/heksaanista antamaan otsikkoyhdiste (42,5 g), sp. 69 - I I t 7 0 °C. Havaittu: C 7 0,05; H 7,13; N 4,02. C21H24FNO3 tarvitsee C 70,57; H 6,77; N 3,92 %.
tl· 30 Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla vastaavista hapoista: etyyli-3- (2-karbamoyylietyyli) -5- [ (2 —f luorifenyyli) metyy-li]bentseenipropanoaatti, öljy, Rf 0,55 (SS 11), δ (CDCI3) : 1,11 (3H, t), 2,48 (2H, t) , 2,57 (2H, t) , 2,85 - 2,93 (4H, ’ 35 m), 3,95 (2H, s), 4,11 (2H, q) , 5,40 (2H, br, d) , 6,91 (3H, s) , 7,00 - 7,25 (4H, m) ; 39 114862 etyyli-3-(2-karbamoyylietyyli-5-[(2-metoksifenyyli)metyyli] bentseenipropanoaatti, sp. 70 - 75 °C. Havaittu: C 71,23; H 7,40; N 3,63. C22H27NO4 tarvitsee C 71,52; H 7,37; N 3,79 %; 5 etyyli-3-(2-karbamoyylietyyli)-5-(4-fluoribentsoyyli)bentseenipropanoaatti, sp. 96 - 98 °C. Havaittu: C 68,06; H 5,89; N 3,68. C21H22FNO4 tarvitsee C 67,91; H 5,97; N 3,77 %; etyyli-3-(2-karbamoyylietyyli)-5-(4-fluorifenoksi)bentsee-10 nipropanoaatti, sp. 74 - 75 °C. Havaittu: C 67,06; H 6,32; N 3,95. C20H22FNO4 tarvitsee C 66,84; H 6,17; N 3,90 %. Valmistusmenetelmä 17
Etyyli-3- (2-karbamoyylietyyli) -5- [ (4-fluorifenyy-li)metyyli]bentseenipropanoaatti 15 Liuosta, jossa oli etyyli-3-[3-[α-asetoksi-(4-fluo- rifenyyli)metyyli]-5-[(2-karbamoyyli)etenyyli]fenyyli]-2-propenoaattia (7,50 g) etyyliasetaatissa (75 ml), hydrat-tiin viisi tuntia huoneenlämpötilassa ja 3,5 ilmakehän paineessa 10-%:isen palladium/hiilen (0,70 g) läsnä ollessa.
20 Seos suodatettiin käyttäen suodatinapuainetta ja jäännös pestiin etyyliasetaatilla. Suodos ja pesut yhdistettiin, pestiin natriumkarbonaattiliuoksella ja kuivattiin (MgS04) .
f <' «
Liuotin haihdutettiin ja jäännös trituroitiin heksaanilla • antamaan otsikkoyhdiste (6,05 g), sp. 68 - 70 °C, identti- 25 nen valmistusmenetelmän 16 tuotteen kanssa.
• Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: ( · « · ;’j·; etyyli-3- (2-karamoyylietyyli) -5- (fenyylimetyyli) bentseenipropanoaatti, öljy, Rf 0,35 (SS 12), δ (CDCI3) : 1,11 (3H, t), 2,48 (2H, t), 2,57 (2H, t) , 2,87 - 2,93 (4H, m), 3,92 30 (2H, s), 4,09 (2H, q), 5,35 (2H, br, s), 6,89 (3H, s), 7,15 • i -7,30(5H, m) ; : etyyli-3- (2-karbamoyylietyyli) -5- (3-fluorifenyylimetyyli) - bentseenipropanoaatti, sp. 66 - 67 °C. Havaittu: C 70,84; H 6,97; N 3,62. C2iH24FNC>3 tarvitsee C 70,57; H 6,77; V ! 35 N 3, 92 %; • » · 40 114862 etyyli-3-(2-karbamoyylietyyli-5-[1-(4-fluorifenyyli)etyyli] bentseenipropanoaatti (käyttäen etyyli-3-[(2-karbamoyy-li)etenyyli]-5-[1-(4-fluorifenyyli)etenyyli]fenyyli]-2-pro-penoaattia lähtöaineena), öljy, δ (CDCI3) : 1,11 (3H, t) , 5 1,59 (3H, d), 2,48 (2H, t) , 2,57 (2H, t) , 2,84 - 2,92 (4H, m) , 4,08 (2H, q) , n. 4,05 (1H, q) , 5,46 (1H, br, s) , 6,70 (1H, br, s), 6,90 - 7,0 (5H, m), 7,12 - 7,17 (2H, m). Valmistusmenetelmä 18
Etyyli-3-[2-(t-butoksikarbonyyliamino)etyyli]-5-10 [(4-fluorifenyyli)metyyli]bentseenipropanoaatti
Liuosta, jossa oli monoetyyli-5-[(4-fluorifenyyli)-metyyli]-1,3-bentseenidipropanoaattia (3,0 g) , difenyyli-fosforyyliatsidia (2,51 g) ja trietyyliamiinia (1,3 ml kuivassa t-butanolissa (25 ml) , sekoitettiin huoneenlämpöti-15 lassa 15 minuuttia ja kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Liuos haihdutettiin ja jäännös jaettiin eetterin ja veden kesken. Eetterikerros erotettiin, kuivattiin (MgSCL) ja haihdutettiin antamaan öljy, joka kromato-grafoitiin silikageelillä. Eluointi dikloorimetaanilla an-20 toi otsikkoyhdisteen kumina (2,41 g), Rf 0,2 (SS 3). NMR δ (CDC13) : 1,23 (3H, t) , 1,44 (9H, s), 2,58 (2H, t) , 2,72 : (2H, t), 2,88 (2H, t) , 3,32 (2H, m), 3,89 (2H, s), 4,10 ...Y (2H, q) , 4,50 (1H, br) , 6, 82 - 6, 90 (3H), 6,94 - 7,0 (2H, ί’Ϋ m) , 7,09 - 7,15 (2H, m) .
25 Valmistusmenetelmä 19 • Etyyli-3- (2-aminoetyyli) -5- [ (4-fluorifenyyli)metyy- 4 4· · li] bentseenipropanoaatti
Liuoksen, jossa oli etyyli-3-[2-(t-butoksikarbonyy-. liamino)etyyli]-5-[(4-fluorifenyyli)metyyli]bentseenipropa- 30 noaattia (2,36 g) ja trifluorietikkahappoa (5 ml) dikloori- 1 · metaanissa (25 ml) , annettiin seistä huoneenlämpötilassa : : : yön yli ja haihdutettiin sitten. Jäännös jaettiin eetterin ja laimean natriumhydroksidiliuoksen kesken. Orgaaninen 1. kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04) .
; _ 35 Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin piidiok- sidilla eluoiden dikloorimetaanin, metanolin ja väkevöidyn 41 114862 ammoniumhydroksidin seoksilla. Tuotetta sisltävät jakeet yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin antamaan otsikkoyh-diste kumina (1,13 g), Rf 0,1 (SS 4). NMR δ (CDCI3) : 1,24 (3H, t), 1,48 (2H, s), 2,61 (2H, t) , 2,73(2H, t) , 2,90 -5 2,98 (4H, m), 3,93 (2H, s), 4,14 (2H, q) , 6,88 (2H, s), 6,91 (1H, s), 6,96 - 7,03 (2H, m), 7,12 - 7,18 (2H, m).
Esimerkki 1
Etyyli-3-[2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]etyyli] -5-(4-fluorifenyylimetyyli)bentseenipropanoaatti 10 4-klooribentseenisulfonyylikloridia (352 mg) lisät tiin annoksittain sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli etyyli-3-(2-aminoetyyli)-5-[(4-fluorifenyyli)metyyli]bent-seenipropanoaattia (500 mg) ja trietyyliamiinia (0,25 ml) kuivassa dikloorimetaanissa (5 ml) huoneenlämpötilassa.
15 Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa viisi tuntia ja pestiin sitten vedellä ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä. Elu-ointi dikloorimetaanilla antoi ensin epäpuhtauksia, mitä seurasi puhdas tuote. Tuotejakeet yhdistettiin ja haihdu-20 tettiin antamaan otsikkoyhdiste öljynä (560 mg); Rf 0,2 (SS 3). Havaittu: C 62,08; H 5,47; N 2,73. C26H27C1FN04S tarvitsee C 61,96; H 5,40; N 2,78 %.
. ; Esimerkki 2 I ',· 3-[2-[(4-fluorifenyyli)sulfonyyliamino]etyyli]-5- L": 25 [(4-fluorifenyyli)metyyli]bentseenipropaanihappo * Seosta, jossa oli etyyli-3-[2-[(4-kloorifenyyli) - t > t · sulfonyyliamino] etyyli] -5- [ (4-fluorifenyyli)metyyli]bent-seenipropanoaattia (500 mg), 2 N natriumhydroksidiliuosta (1,5 ml) ja metanolia (5 ml), kuumennettiin palautusjääh-30 dyttäen yksi tunti ja haihdutettiin sitten. Jännös liuotet-
I I
·;· tiin pieneen tilavuuteen vettä ja liuos tehtiin happamaksi : : : 2 N vetykloridihapolla. Saatu seos uutettiin useita kertoja eetterillä ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin antamaan otsikkoyhdiste (390 mg), sp. 85 - v I 35 87 °C. Havaittu: C 60,78; H 5,06; N 2,87. C24H33CIFNCLS tar- vitsee C 60,56; H 4,87; N 2,94 %.
42 114862
Esimerkki 3 3-[2-[(4-fluorifenyyli)sulfonyyliamino]etyyli]-5-[ (4-fluorifenyy1i)metyyli]bentseenipropaanihappo 2 N natriumhydroksidiliuos (60 ml) lisättiin sekoi-5 tuksenalaiseen liuokseen, jossa oli etyyli-3-(2-karbamoyy-lietyyli-5-[(4-fluorifenyyli)metyyli]bentseenipropanoaattia (8,50 g) dioksaanissa (100 ml), ja sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja natriumhypokloriittiliuosta (15,2 ml 14-%:ista 10 liuosta) lisättiin. Liuosta sekoitettiin yksi tunti 0 °C:ssa, mitä seurasi kolme tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten 30 minuuttia 100 °C:ssa. Liuos jäähdytettiin sitten 0 °C:seen ja 4-klooribentseenisulfonyylikloridia (7,50 g) lisättiin. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia ja lämpötilan 15 annettiin hitaasti nousta huoneenlämpötilaan. Lisää 4-klooribentseenisulfonyylikloridia (5,0 g) lisättiin ja seosta sekoitettiin 30 lisäminuuttia ja tehtiin sitten happamaksi väkevällä vetykloridihapolla. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin useita kertoja dietyylieetterillä. Yh-20 distetyt eetteriuutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSCh) ja haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelil-1 ’ lä. Eluointi aloitettiin dikloorimetaani/metanolilla (99:1) ja sitten säädettiin asteittain suhteeksi 95:5. Tuotejakeet i ' : yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin eet- ·;··· 25 teri/heksaanista antamaan otsikkoyhdiste (6,24 g) polymor-
: .·. fisena aineena, sp. 107 - 110 °C. Havaittu: C 60, 94; H
• i » 5,05; N 2,91. C23H23CIFNO4S tarvitsee C 60,56; H 4,87; N 2,94 %.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla t 1 · ··· 30 vastaavasta karboksiamidista: • t · » 1 • 1 » * » 43 114862
Esim- Rakenne sp. °C Analyyttiset tu- nro lokset
Ha- 4 7 3-75 vaittu:C, 65.2 6 ; H,5.50:N,3.33.
°' Xj \Af cmh24fno4s, T tarvitsee: ^ C , 6 5.2 9 ; C0'H H, 5.4 8 N , 3.17 % - ' ' Ha^ 5 101- vaittu C, 55.46; }i 105 H, 4 . 0 8 ; N, 2.4 6 .
C^BrFNO.S
tarvitsee: k C, 5 5.3 9; CO^ H,4.45;N,2.69% ~ Ha1 6 135- vaittu: C, 59.28; WA- 138 H,4.54;N,2.75.
O, if JiCL CyHyF.HO.S
yp tarvitsee: ^ C, 5 8.9 3 ; c°2< H,4.55;N,2.75% , Hip 7 115- vaittu : C, 68.61; h 119 H,5.36;N,2.73.
c21h26fho4s °i I I A .
. tarvitsee T C, 68.41; = Ιο,η H, 5.3 3 ; i N , 2.85% .
• t I f
HIT
8 80- vait tu: C, 63.07 ; „ 81 H, 5.21; ‘ ‘ N , 2.7 1 .
: °* XJ XJ c24h24cino4s *· · Y tarvitsee: 3 c, 62.94 ; H , 5.2 8 ; N , 3 . 0 6 % .
» ; 9 102- Havaittu: σν^Ι ., F 103 C,60.29 ; ’·* H,5.24;H,2.70.
t.\.' 5. Xj XJ c24h2Jcifno4s : 1 tarvitsee: ’·. X C, 6 0.56 ; C0*H H, 4.87 ; 14,2.94% 44 114862
Esim ~~~ o Analyyttiset nro Rakenne P* tulokset
Ha- 10 128- vaittu: C, 60.8 9 ; 129 H, 4.98; N,2.95.
CMHMCIFN04S
o, ϊ I Ϊ J tarvitsee: Y C,60.56; S H,4.87; COj" N, 2.94%.
. — 11 a98— vaittu: C,61.73; XX K Γ 102 H, 5.31; N, 2.76.
"ΥΠΟμ c25h2Scino5s Y tarvitsee: k C,61.53;H,5.37 ; io.H N, 2.87%.
Ha*~ 12 gum vaittu: C, 61.05; h en, H, 5.46; N, 2.67.
CjcHjtCIFNO.S
°< I U II 1 J
tarvitsee: l C, 61.2 8 ; H,5.14; k», N, 2.86%.
— 13 127- vaittu: C,5 9.11; [ 1 h l 129 H,4.23; N,2.74%
: C2,H21CIFNO}S
γ f tarvitsee: k C, 58.83 ;H, 4.32; |( ; co,» N ,2.8 6%.
— ’* · 14 107 vaittu: C,57.45;
Xl ί! o H ,4.34; N , 2.6 9 .
k/ C23H21CIFN05S
: tarvitsee: k C,57.80;H, 4.43; ccv< N , 2.9 3 .
» · * * * i · > 45 114862
Esimerkki 15 3- [2-[ (4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]etyyli]-5-(4-metoksibentsoyyli)bentseenipropaanihappo
Seosta, jossa oli 3-[2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyy-5 liamino]etyyli]-5-(4-fluoribentsoyyli) bentseenipropanoiini-happoa (0,25 g) ja kaliumkarbonaattia (0,212 g) vedettömässä metanolissa (5,0 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Lisämäärä kaliumkarbonaattia (0,212 g) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 lisätuntia 10 ja jäähdytettiin sitten. Vettä (15 ml) lisättiin ja liuos haihdutettiin n. 10 mlrksi ja tehtiin sitten happamaksi 2 N vetykloridihapolla. Seos uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin haihdutettiin antamaan otsikkoyh-15 diste lasimaisena aineena (0,22 g). Havaittu: C 60,25; H
4,92; N 2,51. C25H24C1N06S tarvitsee C 59,81; H 4,82; N 2,79 O, o
Esimerkki 16 3- [2-[ (4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]etyyli]-5-2 0 (4-metyylisulfonyylibentsoyyli)bentseenipropaanihappo
Liuosta, jossa oli 3-[2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyy- i * liamino]etyyli]-5-(4-fluoribentsoyyli)bentseenipropanoiini- happoa (0,25 g) ja natriummetaanisulfinaattia (0,61 g) di-; metyylisulfoksidissa (1,0 ml), kuumennettiin 130 °C:ssa 25 kuivan typen paineessa 30 tuntia. Lisää natriummetaanisul- l finaattia (1,2 g) lisättiin ja kuumentamista jatkettiin 20 lisätuntia. Liuos laimennettiin vedellä, tehtiin happamaksi * » · 2 N vetykloridihapolla ja uutettiin useita kertoja etyyli-. asetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin 30 (MgSCh) ja haihdutettiin. Jäännös kromatografOltiin silika-
» I
geelillä käyttäen dikloorimetaani/metanolia (97:3) eluent-;T: tina. Tuotejakeet yhdistettiin ja haihdutettiin antamaan
otsikkoyhdiste vaahtona (0,115 g), Rf 0,25 (SS 8). Havait-,b tu: C 54,96; H 4,53; N 2,18. C25H24CINO7S2 tarvitsee: C
I 35 54,59; H 4,40; N 2,55 %.
46 114862
Esimerkki 17
Etyyli-3- [2- [ (4-kloorifenyyli) sulfonyyliamino]efcyy- li-5-(4-fluoribentsoyyli)bentseenipropanoaatti
Seosta, jossa oli 3-[2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyy-5 liamino]etyyli]-5-(4-fluoribentsoyyli)bentseenipropanoiini-happoa (1,0 g), etanolia (25 ml) ja väkevää rikkihappoa (5 tippaa), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 72 tuntia. Saatu liuos haihdutettiin kolmasosaan tilavuudestaan ja jaettiin etyyliasetaatin (100 ml) ja kyllästetyn natriumbikarbonaat-10 tiliuoksen (100 ml) kesken. Vesipitoinen kerros erotettiin , uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04) . Liuottimen haihduttaminen antoi öljyn, joka kromatografoitiin si-likageelillä. Eluointi dikloorimetaanilla, mitä seurasi di-15 kloorimetaani/metanoli (50:1) antoi otsikkoyhdisteen öljynä (0,83 g). Rf 0,6 (SS 13), δ (CDC13) : 1,13 (3H, t) , 2,63 (2H, t), 2,82 (2H, t) , 2,98 (2H, t) , 3,26 (2H, m), 4,13 (2H, q) , 4,67 (1H, t), 7,17 - 7,22 (3H, m), 7,33 (1H, s), 7,43 - 7,48 (3H, m), 7,72 - 7,83 (4H, m).
20 Esimerkki 18 , Etyyli-3- [2- [ (4-kloorifenyyli) sulfonyyliamino]etyy- li-5-(4-syaanibentsoyyli)bentseenipropanoaatti 1 t
Liuosta, jossa oli etyyli-3- [2-[ (4-kloorifenyyli) - • .· sulfonyyliamino]etyyli]-5-(4-fluoribentsoyyli)bentseenipro- L"'. 25 panoaattia (0,78 g) ja kaliumsyanidia (0,39 g) kuivassa di- • metyylisulfoksidissa (5 mg), kuumennettiin 150 °C:ssa 17 tuntia. Liuos jaettiin etyyliasetaatin (100 ml) ja veden (100 ml) kesken ja riittävästi kiinteää natriumkloridia lisättiin antamaan erilliset faasit. Orgaaninen kerros ero- ”,!! 30 tettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin k t haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä.
V* Eluointi heksaani/etyyliasetaatilla (10:1) säätäen suhde asteittain arvoon 2:1 antoi otsikkoyhdisteen kumimaisena .j. aineena (0,09 g). Rf 0,40 (SS 7). Havaittu: C 61,99/ 1 35 H 4,71; N 5,07. C27H25CIN2O5S tarvitsee C 61,77; H 4,80; N 5,36 %.
47 114862
Esimerkki 19 3-[2-[ (4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]etyyli]-5-(4-syaanibentsoyyli)bentseenipropaanihappo 1 N natriumhydrokloridiliuosta 0,6 ml) lisättiin 5 liuokseen, jossa oli etyyli-3-[2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino] etyyli]-5-(4-syaanibentsoyyli)bentseenipropano-aattia (0,15 g) etanolissa (5 ml) ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa neljä tuntia. Lisää 1 N natriumhydrok-sidiliuosta (0,4 ml) lisättiin ja sekoittamista jatkettiin 10 toiset 17 tuntia. Liuos laimennettiin vedellä (35 ml), tehtiin happamaksi 2 N vetykloridihapolla ja uutettiin kolme kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin sili-kageelillä. Pylväs eluoitiin dikloorimetaani/metanoli/etik-15 kahapolla (99:1:0,1) antamaan kumimainen aine, joka kromatografoitiin uudestaan silikageelillä käyttäen heksaa-ni/etyyliasetaatti/etikkahappoa (100:50:2) antamaan otsik-koyhdiste kumimaisena aineena (0,055 g), Rf 0,20 (SS 14). Havaittu: C 60,53; H 4,21; N 5,07. C25H21CIN2O5S tarvitsee C 20 60,42; H 4,26; N 5,64 %.
, Esimerkki 20 > 3-[2-(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]etyyli]-5-• [(4-metoksifenyyli)metyyli]bentseenipropaanihappo i * Liuosta, jossa oli 3-[2-[(4-kloorifenyyli) sulfonyy- k '· ! 25 li]amino]etyyli]-5-(4-metoksibentsoyyli)bentseenipropanoii- i nihappoa (0,95 g) ja trietyylisilaania (1,20 ml) trifluori- etikkahapossa (20 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäännös trituroitiin di-etyylieetterillä ja seos suodatettiin antamaan otsikkoyh- ’!!!_ 30 diste (0,81 g),sp. 106 - 108 °C. Havaittu: C 61,68; H 5,02; ’τ' N 2,91. C25H26CINO5S tarvitsee C 61,53; H 5,37; N 2,87 %.
V ‘ Esimerkki 21 : 3-[2-[ (4-kloorifenyyli) sulfonyyliamino]etyyli-5- (·«· ( [ (4-metyylisulfonyylifenyyli)metyyli]bentseenipropaanihappo i » » ] , 35 3-[2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]etyyli]-5- » * » ' '· (4-metyylisulfonyylibentsoyyli)bentseenipropanoiinihapon 48 114862 (0,825 g) käsittely trietyylisilaanilla (0,96 ml) trif-luorietikkahapossa (15 ml) esimerkin 20 mukaisella menetelmällä antoi otsikkoyhdisteen (0,51 g), sp. 105 - 107 °C. Havaittu: C 55,84; H 4,87; N 2,45. C25H26CINO6S2 tarvitsee C 5 56,01; H 4,89; N 2,61 %.
Esimerkki 22 3-[2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]etyyli]-5-[(4-fluorifenyyli)hydroksimetyyli]bentseenipropaanihappo
Natriumboorihydridiä (0,077 g) lisättiin annoksit-10 tain suspensioon, jossa oli 3-[2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino] etyyli]-5-(4-fluoribentsoyyli)bentseenipropano-iinihappoa (0,50 g) etanolissa (12 ml) ja saatua liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. 2 N vetyklori-dihappoa (5 ml) lisättiin tipoittain, mitä seurasi etyyli-15 asetaatti (50 ml) ja seosta sekoitettiin yksi tunti. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSCU) . Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä. Pylväs eluoitiin heksaani/etyyliasetaatilla (5:1), mitä seurasi heksaani/etyyliasetaatti/etikkahappo 20 (50:50:1) niin että polarisuutta kasvatettiin asteittain suhteeseen 10:90:1. Tuotejakeet yhdistettiin ja haihdutet-tiin antamaan otsikkoyhdiste kumimaisena aineena (0,36 g), :· Rf 0,45 (SS 15). Havaittu: C 58, 58; H 4,71; N 2,65.
Γ C24H23CIFNO5S tarvitsee C 58,59; H 4,71; N 2,85 %.
. .! 25 Esimerkki 23 ; ·, Etyyli-3-[2-[Z-2-(4-kloorifenyyli)sykloprop-l-yyli- » · karboksiamido]etyyli] -5- [ (4-£luorifenyyli)metyyli]bentsee- • > 1 nipropanoaatti 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidi < t · ···’· 30 hydrokloridia (0,575 g) lisättiin liuokseen, jossa oli • · t ·...· etyyli-3- (2-aminoetyyli) - 5- [ (4-fluorifenyyli)metyyli] bent- seenipropanoaattia (0,50 g), Z-2-(4-kloorifenyyli)syklopro-,···, paani-l-karboksyylihappoa (EP 487 095) (0,295 g), 1-hydrok- ’·’ sibentsotriatsolihydraattia (0,203 g) ja N,N-di-isopropyy- « 1 * V ‘ 35 lietyyliamiinia (0,194 g) kuivassa dikloorimetaanissa (5 • * ·,*· ml) ja liuoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa yön 49 114862
yli. Liuos pestiin vedellä, kuivattiin (MgSCh) ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen dikloorimetaania eluenttina, kasvattaen asteittain polaari-suutta dikloorimetaani/metanoliin (99:11). Tuotejakeet yh-5 distettiin ja haihdutettiin antamaan otsikkoyhdiste kumi-maisena aineena (0,69 g), Rf 0,15 (SS 2). Havaittu: C
70, 85; H 6,08; N 2,71. C30H31CIFNO3 tarvitsee C 70,82; H 6,15; N 2,76 %.
Esimerkki 24 10 3-[2-[Z-2-(4-kloorifenyyli)sykloprop-l-yylikarbok- siamido]etyyli]-bis-[(4-fluorifenyyli)metyyli]bentseenipro-paanihappo
Etyyli-3-[2-[Z-2-(4-kloorifenyyli)sykloprop-l-yyli-karboksiamido]etyyli]-5-[(4-fluorifenyyli)metyyli]bentsee-15 nipropanoaatin (0,60 g) hydrolyysi esimerkin 2 menetelmän mukaisesti antoi otsikkoyhdisteen kumimaisena aineena (0,507 g), Rf 0,7 (SS 5). Havaittu: C 69, 99; H 5,88; N 2,84. C28H27CIFNO3 tarvitsee C 70,07; H 5,67; N 2,92 %.
Esimerkki 25 2 0 Farmaseuttiset kapselit mg/kapseli tromboksaani A2 -antagonisti 25,0 tromboksaanisyntetaasi-inhibiittori 150,0 : ‘ : tärkkelys 74,0 *:· * 25 magnesiumstearaatti BP 1,0 : : ’; 2 5 0 mg .T. Tromboksaani A2 -antagonisti ja tromboksaanisynte- taasi-inhibiittori seulottiin ja sekoitettiin tärkkelyksen . ja täyteaineiden kanssa. Seos täytettiin nro 2 koon koviin 30 gelatiinikapseleihin käyttäen sopivaa laitteistoa. Kapse- * * leita, joilla on eri voimakkuuksia tai vaikuttavien aine-: osien eri suhteita, voidaan valmistaa samalla tavalla.
* # > < I • ·

Claims (7)

114862 50
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bent-seenialkaanihappojen, joilla on kaava: 5 R3 T TT T>7 (I) R2 C02H ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja biologisesti labiilien estereiden valmistamiseksi, 10 jolloin biologisesti labiili esteri tarkoittaa farmaseuttisesti hyväksyttävää biologisesti hajoavaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen esterijohdannaista, joka muuttuu eläimen tai ihmisen kehossa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, ja jossa kaavassa:
15 R1, R2, R3 ja R4 ovat kukin riippumattomasti H tai Ci-C4- j alkyyli; R5 on (CH2)mNHS02R6 tai (CH2)mNHCOR6; ;· ·# R6 on Cx-C6-alkyyli, C3-C6-sykloalkyyli, joka on valin naisesti substituoitu aryylillä, aryyli tai heteroaryyli; ‘ > * 1 · > t , , 20 jolloin aryyli on fenyyli tai naftyyli, ja heteroaryyli on ·*· * furyyli, tienyyli tai pyridyyli, ja nämä renkaat voivat oi- • * * * la valinnaisesti substituoituja 1-3 substituentilla, jot ka on valittu ryhmästä Ci-C4-alkyyli, Ci-C4-alkoksi, halo-,.]·* geeni, CF3, OCF3 ja CN;
25 R7 edustaa 1-3 substituenttia riippumattomasti valittuna * * * ryhmästä H, Ci-C4-alkyyli, Ci~C4-alkoksi, halogeeni, CF3, OCF3, CN, CONH2 ja S (0)n(Ci-C4-alkyyli) ; » · *·;·* X on CH2, CHCH3, CH(OH), C(OH)CH3, C=CH2, CO tai O; : : m on 0 tai 1; ja 30 nonO, 1 tai 2; * * tunnettu siitä, että 51 114862 (i) hydrolysoidaan esteri, jolla on kaava R3 TXT T>' JL .R' co2na 5 jossa R1, R2, R3, R4, R5, R7 ja X ovat kaavassa (I) määriteltyjä ja R8 on Ci-C4-alkyyli, saattamalla se reagoimaan vesipitoisen hapon tai alkalin kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste; tai (ii) haluttaessa valmistaa kaavan (I) mukainen yh-10 diste, jossa m on 0, saatetaan amidi, jolla on kaava R3 XJ X>RT Χγ*' <iv) co2r° ! reagoimaan vesipitoisen alkalin ja natriumhypokloriitin kanssa, minkä jälkeen suoritetaan saadun amiinin sulfo-15 nylointi tai asylointi, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) *·· · mukainen yhdiste; tai V * (iii) valinnaisesti toteutetaan yksi tai useampi seuraavista reaktioista: γ:’ (a) kun X on C=0 ja R7 on 2-F, 2-C1, 4-F tai 4-C1, 20 saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan alkali- • » · metallialkoksidin tai Ci-C^-alkanolin kanssa emäksen läsnä • i · ollessa, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yh-’··* diste, jossa R7 on Ci~C4-alkoksi; tai (b) kun X on C=0 ja R7 on 2-F, 2-C1, 4-F tai 4-C1, 25 saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan alkalime-talli (C1-C4) alkyylitiolaattisuolan tai alkalimetalli (C1-C4) - 52 114862 alkyylisulfinaattisuolan kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R7 on (Ci~C4) alkyy-litio tai (C1-C4)alkyylisulfonyyli; tai (c) kun X on C=0 ja R7 on 2-F, 2-Cl, 4-F tai 4-C1, 5 saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan alkali- metallisyanidin kanssa, jolloin saadaan vastaavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R7 on CN; tai (d) kun X on C=0, kaavan (I) mukainen yhdiste pelkistetään saattamalla se reagoimaan trietyylisilaanin kansio sa trifluorietikkahapossa, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) yhdiste, jossa X on -(CH2)2-; tai se pelkistetään nat-riumbromihydridillä, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on CH(OH); ja (iv) valinnaisesti muodostetaan tuotteen farma-15 seuttisesti hyväksyttävä suola tai biologisesti labiili esteri j ohdannainen.
2. Patenttivaatimuksen 1 kohdan (i) mukainen menetelmä, tunnettu siitä,, että hydrolyysi toteutetaan ylimäärän kanssa vesipitoista natriumhydroksidia
20 Ci-C4-alkanolissa.
3. Patenttivaatimuksen 1 kohdan (ii) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sulfonylointi toteute- j' taan käyttäen sulfonihappoanhydridiä, jolla on kaava *: (R6S02)20, tai sulfonyylihalogenidia, jolla on kaava R6S02- 25 halogeeni, jossa R6 on patenttivaatimuksessa 1 määritelty : ja halogeeni on fluori, kloori, bromi tai jodi. ]']·[ 4. Patenttivaatimuksen 1 kohdan (ii) mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että asylointi toteutetaan käyttäen kaavan (R6CO)20 mukaista happoanhydridiä tai asyy-·♦·’· 30 lihalogenidia, jolla on kaava R6CO-halogeeni, jossa R6 on fenyyli, joka on substituoitu halogeenilla tai CF3:lla. ;’j'. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- .···. n e t t u siitä, että valmistetaan: » » 3-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-5-[2-[(4-trifluorimetyyli- *·* * 35 fenyyli) sulfonyyliamino] etyyli] bentseenipropaanihappo; * » * · * 53 114862 3-[2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]etyyli]-5-[1-(4-fluorifenyyli)etyyli]bentseenipropaanihappo; 3- [2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]etyyli]-5-[(4-fluorifenyyli)metyyli]bentseenipropaanihappo; 5 3- [2-[ (4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]etyyli]-5-(4- fluorifenoksi)bentseenipropaanihappo; 3- [2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]etyyli]-5-(4-metoksibentsoyyli)bentseenipropaanihappo; ja 3-[2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]etyyli]-5-(4-10 syaanibentsoyyli)bentseenipropaanihappo.
4. Förfarande enligt patentkrav 1 punkt (ii), kännetecknat av, att acyleringen utförs genom användning av en syraanhydrid med formeln (R6CO)20 eller ,··, 30 en acylhalogenid med formeln R6CO-halogen, där R6 är fe- • · Ί* nyl, som är substituerad med halogen eller CF3.
'.· · 5. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e - t e c k n a t av, att man framställer: ,3 - [ (4-fluorfenyl)metyl]-5-[2-[ (4-trifluormetylfenyl) sul- 1 1 · ., 35 fonylamino]etyl]bensenpropansyra; • * · 1 » 57 114862 3-[2-[(4-klorfenyl)sulfonylamino]etyl]-5-[1-(4-fluorfen-yl)etyl]bensenpropansyra; 3-[2-[(4-klorfenyl)sulfonylamino]etyl]-5-[(4-fluorfenyl)-metyl]bensenpropansyra; 5 3-[2-[(4-klorfenyl)sulfonylamino]etyl]-5-(4-fluorfenoxi)- bensenpropansyra; 3-[2-[(4-klorfenyl)sylfonylamino]etyl]-5-(4-metoxibenso-yl)bensenpropansyra; och 3-[2-[(4-klorfenyl)sulfonylamino]etyl]-5-(4-cyanbenso-10 yl)bensenpropanoinsyra.
6. Förening, som har formeln R3 H2N-(CH2)m X τχτ X >' R (III) jL r1 co2r8 15 där R1, R2, R3, R4, R7, m och X är sasom definierats i pat-; entkrav 1 och R8 är Ci~C4 -alkyl.
6. Yhdiste, jolla on kaava R3 fy X>·’ co2rb 15 jossa R1, R2, R3, R4, R7, m ja X ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä ja R8 on Ci-C4-alkyyli. . 7. Yhdiste, jolla on kaava : R3 ik: TXJ \>’ R2^/R1 (IV) co3rs ^ : 20 jossa R1, R2, R3, R4, R7 ja X ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä ja R8 on Ci-C4-alkyyli. * » » • · > » t * t 54 114862 l.Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara bensenalkansyror med formeln: 5 R3 b’Jvyxy^ TTT T> co2h och farmaceutiskt godtagbara salter och biologiskt labila estrar därav, 10 varvid den biologiskt labila estern betecknar ett farmaceutiskt godtagbart biologiskt nedbrytbart esterderivat av en förening med formeln (I), vilket omvandlas i djur-eller människokroppen tili en förening med formeln (I), och i vilken formel:
15 R1, R2, R3 och R4 var och en oberoende av varandra bet- - ceknar H eller Ci-C4-alkyl; R5 är (CH2) mNHS02R6 eller (CH2 !m NHCOR6; ; ·, R6 är Ci-Cg-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, som valfritt är sub- « · [ stituerad med aryl, eller R6 är aryl eller heteroaryl; i , . 20 varvid aryl är fenyl eller naftyl, och heteroaryl är :; * furyl, tienyl eller pyridyl, och dessa ringar kan valfritt *· ’ vara substituerade med 1-3 substituenter, som är valda fran gruppen Ci-C4-alkyl, Ci~C4-alkoxi, halogen, CF3 , 0CF3 och CN;
25 R7 betecknar 1-3 substituenter, som sjävständigt valts frän gruppen H, Ci-C4-alkyl, Cx-C4-alkoxi, halogen, CF3, ’l.’.’ 0CF3, CN, CONH2 och S (0)n(C1-C4-alkyl) ; ·;·' X är CH2, CHCH3, CH(OH), C(OH)CH3, C=CH2, CO eller O; : m är 0 eller 1; och :30 närO, 1 eller 2; kännetecknat av, att 55 114862 (i) en ester med formeln R3 TXJ T>’ Jt r’ r2^Y co2rb 5 där R1, R2, R3, R4, R5, R7 och X är sasom definierats i formeln (I) och R8 är Ci-C4-alkyl, hydrolyseras genom omsätt-ning med en vattenhaltig syra eller alkali, varvid erhälls motsvarande förening med formeln (I); eller (ii) da man önskar framställa en förening med 10 formeln (I), där m är 0, omsätts en amid, som har formeln R3 I TT (IV> COjR' > · • I J » med vattenhaltig alkali och natriumhypoklorit, varefter * »· , , 15 utförs sulfonylering eller acylering av den erhällna ami- * · '· ·* nen, varvid erhälls motsvarande förening med formeln (I); • · V * eller (iii) valfritt utförs ett eller flera av följande *:· reaktioner: • * · « 20 (a) da X är C=0 och R7 är 2-F, 2-C1, 4-F eller 4- • « · Cl, omsätts en förening, som har formeln (I), med en aika- i t > limetallalkoxid eller en Ci-C4-alkanol i närvaro av en •y‘ bas, varvid erhälls motsvarande förening med formeln (I), där R7 är Ci-C4-alkoxi; eller ;\J 25 (b) dä X är C=0 och R7 är 2-F, 2-C1, 4-F eller 4- < k Cl, omsätts en förening, som har formeln (I) , med ett ai- 56 114862 kalimetall (Ci~C4) alkyltiolatsalt eller ett alkalimetall (Ci~ C4)alkylsulfinatsalt, varvid erhälls motsvarande förening med formel (I), där R7 är (C1-C4) alkyltio eller (Ci-C4)al-kylsulfonyl; eller 5 (c) da X är C=0 och R7 är 2-F, 2-C1, 4-F eller 4- Cl, omsätts en förening med formeln (I) med en alkalimet-allcyanid, varvid erhälls motsvarande föreningar med formel (I), där R7 är CN; eller (d) dä X är C=0, reduceras en förening, som har 10 formeln (I), genom omsättning med trietylsilan i trifluor-ättiksyra, varvid erhälls motsvarande förening med formeln (I), där X är -(CH2)2-; eller den reduceras med natrium-bromhydrid, varvid erhälls motsvarande förening med formeln (I), där X är CH(OH); och 15 (iv) valfritt bildas ett farmaceutiskt godtagbart salt eller ett biologiskt labilt esterderivat av produkten 2. Förfarande enligt patentkrav 1 punkt (i) , kännetecknat av, att hydrolysen utförs med ett överskott av vattenhaltig natriumhydroxid i en Ci-C4-al-20 kanol. . 3. Förfarande enligt patentkrav 1 punkt (ii), kännetecknat av, att sylfonyleringen utförs genom användning av en sulfonsyraanhydrid, som har formeln : .* (R6S02)20, eller en sulf onylhalogenid, som har formeln .
25 R6S02-halogen, där R6 är säsom definierats i patentkrav 1 ; j och halogen är fluor, klor, brom eller jod.
7. Förening med formeln ; : r3 ! TXT U (IV) .:. co3r8 20 ·*. där R1, R2, R3, R4, R7 och X är säsom definierats i pat- entkrav 1 och R8 är Ci-C4-alkyl. » · I I · • t · > » I I I I I
FI951341A 1992-09-23 1995-03-22 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentseenialkaanihappojen valmistamiseksi ja välituotteet FI114862B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929220137A GB9220137D0 (en) 1992-09-23 1992-09-23 Therapeutic agents
GB9220137 1992-09-23
PCT/EP1993/002488 WO1994006761A1 (en) 1992-09-23 1993-09-14 Benzenealkanoic acids for cardiovascular diseases
EP9302488 1993-09-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI951341A FI951341A (fi) 1995-03-22
FI951341A0 FI951341A0 (fi) 1995-03-22
FI114862B true FI114862B (fi) 2005-01-14

Family

ID=10722399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI951341A FI114862B (fi) 1992-09-23 1995-03-22 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentseenialkaanihappojen valmistamiseksi ja välituotteet

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5618941A (fi)
EP (1) EP0662950B1 (fi)
JP (1) JP2625262B2 (fi)
KR (1) KR0169182B1 (fi)
CN (1) CN1037176C (fi)
AT (1) ATE162184T1 (fi)
AU (1) AU666976B2 (fi)
BR (1) BR9307091A (fi)
CA (1) CA2145296C (fi)
CZ (1) CZ72095A3 (fi)
DE (1) DE69316380T2 (fi)
DK (1) DK0662950T3 (fi)
EG (1) EG20285A (fi)
ES (1) ES2111176T3 (fi)
FI (1) FI114862B (fi)
GB (1) GB9220137D0 (fi)
GR (1) GR3025909T3 (fi)
HU (1) HUT70512A (fi)
IL (1) IL106993A (fi)
MX (1) MX9305843A (fi)
MY (1) MY109576A (fi)
NO (1) NO302698B1 (fi)
NZ (1) NZ255412A (fi)
PL (1) PL174431B1 (fi)
RU (1) RU2110512C1 (fi)
TW (1) TW283704B (fi)
WO (1) WO1994006761A1 (fi)
YU (1) YU60993A (fi)
ZA (1) ZA936961B (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4557397A (en) 1996-09-26 1998-04-17 Novartis Ag Aryl-substituted acrylamides with leukotriene b4 (ltb-4) receptor antagonist activity
US5986136A (en) * 1997-04-15 1999-11-16 President And Fellows Of Harvard College Photolabeling reagent
DE10059418A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
FR2827280B1 (fr) * 2001-07-13 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives de benzene sulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2003244913A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-23 B.M.R.A. Corporation B.V. Pharmaceutical combination of a thromboxane A2 receptor antagonist and a COX-2 inhibitor
CN1318507C (zh) * 2003-03-04 2007-05-30 陈少岳 一种水晶树脂及其生产方法
CA2534316A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-24 B.M.R.A. Corporation B.V. Compositions and methods involving the combination of a thromboxane a2 receptor antagonist and an inhibitor of cyclooxygenase-1
DE102004007358B4 (de) * 2004-02-16 2017-10-12 Chiron As Kongenere, chlorierte, bromierte und/oder iodierte, fluorierte aromatische Verbindungen mit zwei Benzolringen in ihrer Grundstruktur, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CN101160285A (zh) * 2005-03-17 2008-04-09 辉瑞大药厂 适用于治疗疼痛的n-(n-磺酰氨基甲基)环丙烷甲酰胺衍生物
GB0606201D0 (en) * 2006-03-28 2006-05-10 Karobio Ab Improved crytalline material
US8551489B2 (en) 2008-01-03 2013-10-08 Musc Foundation For Research Development Methods for the treatment of cancers

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3000377A1 (de) * 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL83230A (en) * 1986-08-06 1992-06-21 Tanabe Seiyaku Co Phenoxyacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0325245B1 (en) * 1988-01-19 1993-10-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them and use
DE3819052A1 (de) * 1988-06-04 1989-12-07 Basf Ag Neue sulfonamid-derivate, ihre herstellung und verwendung
GB9107043D0 (en) * 1991-04-04 1991-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
TW219358B (fi) * 1991-12-20 1994-01-21 Hokuriku Pharmaceutical

Also Published As

Publication number Publication date
PL174431B1 (pl) 1998-07-31
EP0662950B1 (en) 1998-01-14
GR3025909T3 (en) 1998-04-30
KR0169182B1 (ko) 1999-03-20
TW283704B (fi) 1996-08-21
DE69316380T2 (de) 1998-04-30
CN1087080A (zh) 1994-05-25
HU9500838D0 (en) 1995-05-29
MY109576A (en) 1997-02-28
PL308144A1 (en) 1995-07-24
MX9305843A (es) 1995-01-31
KR950704242A (ko) 1995-11-17
AU4960093A (en) 1994-04-12
GB9220137D0 (en) 1992-11-04
CA2145296C (en) 2002-01-29
NO951080D0 (no) 1995-03-21
IL106993A (en) 1997-06-10
RU95108547A (ru) 1997-02-10
JPH08502046A (ja) 1996-03-05
CZ72095A3 (en) 1995-07-12
NO951080L (no) 1995-03-21
CA2145296A1 (en) 1994-03-31
CN1037176C (zh) 1998-01-28
NO302698B1 (no) 1998-04-14
EG20285A (en) 1998-07-30
NZ255412A (en) 1996-09-25
FI951341A (fi) 1995-03-22
IL106993A0 (en) 1993-12-28
RU2110512C1 (ru) 1998-05-10
US5618941A (en) 1997-04-08
AU666976B2 (en) 1996-02-29
ES2111176T3 (es) 1998-03-01
FI951341A0 (fi) 1995-03-22
JP2625262B2 (ja) 1997-07-02
WO1994006761A1 (en) 1994-03-31
DK0662950T3 (da) 1998-02-09
HUT70512A (en) 1995-10-30
BR9307091A (pt) 1999-03-30
ATE162184T1 (de) 1998-01-15
DE69316380D1 (de) 1998-02-19
EP0662950A1 (en) 1995-07-19
YU60993A (sh) 1997-07-31
ZA936961B (en) 1995-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5744488A (en) Indole derivatives thromboxane A2 antagonists
WO2014036897A1 (zh) 咪唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
FI114862B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentseenialkaanihappojen valmistamiseksi ja välituotteet
TW201038269A (en) Fused compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US10519138B2 (en) Modulators of SOCE, compositions, and uses thereof
WO2022092310A1 (ja) 化合物、アルデヒドデヒドロゲナーゼ２活性化剤、医薬組成物、並びに治療及び／又は予防薬
JP3088015B2 (ja) ピリジンおよびイミダゾールから誘導された心臓血管病薬
JP5207972B2 (ja) カルボン酸誘導体
US7999000B2 (en) N-(2-amino-phenyl)-acrylamides
JP2008516976A (ja) 抗増殖活性を有するインダンアミド
US9255093B2 (en) Polycyclic HERG activators
JP4024149B2 (ja) シクロヘキシル（アルキル）プロパノールアミン、製造方法ならびにそれを含む医薬組成物
KR20020087942A (ko) 항염증 활성이 있는 신규 이미다졸 유도체
KR19990022130A (ko) 4,4-(이치환)시클로헥산-1-올 단량체 및 관련 화합물
WO2019087162A1 (en) Polycyclic herg activators
CZ294219B6 (cs) Butadienové deriváty a způsob jejich přípravy

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 114862

Country of ref document: FI