KR0169182B1

KR0169182B1 - 심장혈관 질환을 위한 벤젠알칸산

Info

Publication number: KR0169182B1
Application number: KR1019950701124A
Authority: KR
Inventors: 로저 피터 디킨슨; 케빈 닐 대크; 존 스틸
Original assignee: 제임스 윌리암 무어; 화이자 리서취 앤드 디벨롭먼트 캄파니 엔.브이./에스.에이.
Priority date: 1992-09-23
Filing date: 1993-09-14
Publication date: 1999-03-20
Also published as: PL174431B1; FI114862B; EP0662950B1; GR3025909T3; TW283704B; DE69316380T2; CN1087080A; HU9500838D0; MY109576A; PL308144A1; MX9305843A; KR950704242A; AU4960093A; GB9220137D0; CA2145296C; NO951080D0; IL106993A; RU95108547A; JPH08502046A; CZ72095A3

Abstract

하기식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 생물학적으로 불안정한 에스테르는, 특히 트롬복산 신쎄타제 억제제와 함께, 아테롬성 동맥경화 증 및 불안정 안기나의 치료 및 경피의 반구경 혈관형성술 후의 재교합 방지를 위해 유용한 브롬복산 A₂의 길항제이다.

상기 식에서 R¹, R², R³및 R⁴는 각각 H 또는 C₁-C₄알킬이고, R⁵가 CH_2mNHSO₂R⁶또는 CH_2mNHCOR⁶이며, R⁶은 C₁-C₆알킬, 아릴에 의해 임의로 치환된 C₃-C₆시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R⁷은 H, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 할로, CF₃, OCF₃, CN, CONH₂또는 S(O)n(C₁-C₄알킬)이며, X는 CH₂, CHCH₃, CH(OH), C(OH)CH₃, C=CH₂, CO 또는 O이고, m은 0 또는 1이며, n은 0,1 또는 2이다.

Description

심장 혈관 질환을 위한 벤젠알칼산

본 발명은 이중 치환된 벤젠알칼산에 관한 것이다. 이러한 화합물은 트롬복산 수용체에서 트롬복산 A₂(TXA₂) 및 그의 전구체인 프로스타글라딘 H₂(PGH₂)의 효과에 선택적으로 길항작용할 수 있다. 따라서 이 화합물은 치료제로서 유용하며, 예를 들어 아테롬성 동맥경화증 불안전 안기나 피료 및 경피의 반구경 관상 및 대퇴 혈관형성술(percutaneous transluminal coronary and fermoral angioplasty) 후의 급성 및 만성 재교합의 방지를 위해 단독으로 또는 바람직하게는 트롬복산 신쎄타제 억제제와 조압하여 사용될 수 있다. 이 조합은 또한 나아가 심극 경색증, 뇌졸증, 심장 부정맥, 순간 허혈증, 종양전이, 국소혈관질환, 기관지 천식, 신장 질환, 시클로스포린 유도된 신독성, 신장 이인자형이식 거부증, 당뇨 및 내생독소중독의 혈관 합병증, 외상, 자간전증의 치료 및 관상동맥 통과술 및 혈액투석 등의 트롬복산 A₂가 관여하는 각종 질환 상태에 있어서 임상적 유용성을 찾을 수 있다.

유럽특허 제 EP-A0031954호는 트롬보사이트 응집 억제제로서 특정 술폰아미드로 치환된 벤젠알칼산을 명시한다.

본 발명의 화합물은 하기식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 생물학적으로 불안정한 에스테르이다.

상기 식에서 R¹, R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고, R⁵는 (CH₂)_mNHSO₂R⁶또는 (CH₂)_mNHCOR⁶이며, R⁶은 C₁-C₆알킬, 아릴에 의해 임의로 치환된 C₃-C₆시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R⁷은 H, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 할로, CF₃, OCF₃, CN, CONH₂및 S(O)n(C₁-C₄알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환제를 나타내며, X는 CH₂, CHCH₃, CH(OH), C(OH)CH₃, C=CH₂, CO 또는 O이고, m은 0 또는 1이며, n은 0,1 또는 2이다.

상기 정의에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸을 의미하고, 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐 또는 피리딜인데, 상기 고리계 중 어느것이나 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 할로, CF₃, OCF₃및 CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환제로 의해 임의로 치환될 수 있다. 달리 정의되지 않는다면, 3개 이상의 탄소 원자수를 갖는 알킬 및 알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미한다.

비대칭 중심을 포함하는 화합물은 에난티오머 및 디아스테레이소머로써 존재할 수 있으며, 본 발명은 이들 개개의 이성체 및 이성체의 혼합물을 포함한다.

생물학적 연구에 적합한 식(I)의 화합물의 방사능 표지된 유도체도 본 발명에 포함된다.

상기 정의에서 생물학적으로 불안정한 에스테르라는 용어는 식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한, 생물학적으로 분해가능한 에스테르 유도체이고, 즉, 동물이나 인간에게 투여될 때 체내에서 식(I)의 화합물로 전환되는 전구약이다. 식(I)의 화합물의 경우에, 이러한 생물학적으로 불안정한 에스테르 전구약은 경구 투여에 적합한 식(I)의 화합물을 제공하기에 특히 유용하다. 어느 특정 에스테르 형성기의 적합성은 통상적인 동물 생체내 및 시험관내 효소 가수분해 연구에 의해 측정된다. 따라서 바람직하게는, 최적 효과를 위해서, 에스테르가 흡수가 끝난 후에만이 가수 분해되어져야 한다. 그러므로, 에스테르는 흡수전 소화 효소에 의한 조기 가수 분해에는 내성이 있어야 하나, 예를 들어 장벽, 혈장 또는 간 효소에 의해서는 대량으로 가수분해되어야 한다. 이런식으로, 전구약물의 경구흡수 후에 활성 산이 혈류로 방출된다.

적합한 생물학적으로 불안정한 에스테르는 알킬, 알카노일옥시알킬, 시킬로알카노일옥시알킬, 아로일옥시알킬, 및 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르 및 이들의 시클로알킬 및 아릴 치환된 유도체, 아릴 에스테르 및 시킬로알킬 에스테르를 포함할 수 있고, 여기서 알킬, 알카노일 또는 알콕시 기는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 함유할 수 있으며 직쇄 또는 분지쇄이고, 시킬로알킬기는 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유할 수 있고, 시클로알카노일기는 4 내지 8개의 탄소 원자를 함유할 수 있는데, 둘다 임의로 벤조-융합되어, 아릴 및 아로일기는 치환된 페닐, 나프틸 또는 인다닐 고리계를 포함할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 생물학적으로 불안정한 에스테르는 C₁-C₄알킬 에스테르이다. 더욱 바람직하게는, 메틸, 에틸 및 t-부틸 에스테르이다.

식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 비독성 염을 제공하는 염기와 함께 형성된 것들이다. 예로는 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘 염 등의 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 및 디에틸아민 등의 아민과의 염을 포함한다.

식(I)의 화합물의 바람직한 기는 R¹, R², R³및 R⁴는 각각 H이고, R⁵는 NHSO₂R⁶이며, X가 CH₂, CH(CH₃), CO 또는 O일 때이다. R⁶은 바람직하게 할로 또는 CF₃로 치환된 페닐이고, 가장 바람직하게는 4-클로로페닐이다. R⁷은 바람직하게 H, F, OCH₃, SO₂CH₃또는 CN이다.

특히 바람직한 화합물은 3-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-[2-[(4-트리플루오로메틸페닐)술포닐아미노]에틸]벤젠프로판산, 3-[2-[(4-클로로페닐)술포닐아미노]에틸]-5-[1-[(4-플루오로페닐)에틸]벤젠프로판산, 3-[2-[(4-클로로페닐)술포닐아미노]에틸]-5-[(4-플루오로페닐)메틸]벤젠프로판산, 3-[2-[(4-클로로페닐)술포닐아미노]에틸]-5-(4-플루오로페녹시)벤젠프로판산, 3-[2-[(4-클로로페닐)술포닐아미노]에틸]-5-(4-메톡시벤조일)벤젠프로판산, 및 3-[2-[(4-클로로페닐)술포닐아미노]에틸]-5-(4-시아노벤조일)벤젠프로판산을 포함한다.

다른 측면에 있어서, 본 발명은 식(I)의 화합물, 그의 생물학적으로 불안정한 에스테르 및 약제학적으로 허용가능함 염을 제조하는 방법을 제공한다.

한 방법에서, 식(I)의 화합물은 하기식(II)의 그의 저급 알킬 에스테르 전구체의 가수 분해에 의해 얻어진다.

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷및 X는 식(I)에 정의된 바와 같고, R⁸은 C₁-C₄알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 t-부틸이다.

반응을 예를 들어 각각 과량의 수성 알칼리, 바람직하게는 수산화나트륨 용액, 또는 과량의 염산 등의 염기성 또는 산성 조건에서, 임의로 C₁-C₄알칸올, 바람직하게는 메탄올 등의 적합한 공동 용매와 함께 약 20℃ 내지 반응 매체의 환류 온도에서 수행할 수 있다.

일반식(I)의 어떤 화합물을 또한 표준 관능기 상호 전환에 의해 식(I)의 다른 화합물로 전환할 수 있다. 예를 들어 R⁷이 2-F, 2-Cl, 4-F 또는 4-Cl이고 X가 CO인 식(I)의 화화물을 N,N-디메틸포름아미드 또는 과량의 (C₁-C₄)알칸올 등의 적합한 용매에서 용매의 비등점 이하의 온도에서 알칼리 금속 알콕시드로 처리시킴으로써 R⁷이 2-(C₁-C₄)알콕시 또는 4-(C₁-C₄)알콕시인 대응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한 탄산 나트륨 또는 칼륨 등의 염기 존재하에 과량의 C₁-C₄알칸올 중에서 플루오로 또는 클로로 화합물을 가열함으로써 동일한 상호 전환을 수행할 수 있다.

또한 X가 CO이고 R⁷이 2- 또는 4-(C₁-C₄)알킬티오인 일반식(I)의 화합물은 N.N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 적합한 용매에서 50 내지 150 ℃ 온도에서 알칼리 금속 (C₁-C₄)알킬티올레이트 염으로 처리함으로써 R⁷가 2-F, 2-Cl, 4-F 또는 4-Cl인 대응하는 화합물로부터 제조할 수 있다. 50 내지 150℃의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술록시드 등의 용매에서 알칼리 금속(C₁-C₄)알킬술피네이트를 유사하게 사용하면 R⁷이 (C₁-C₄)-알킬술포닐인 식(I)의 대응하는 화합물을 얻는다.

R⁷이 SO₂(C₁-C₄)알킬인 식(I)의 화합물은 R⁷이 S(C₁-C₄)알킬인 대응하는 화합물을 예를 들어 아세트산 등의 적합한 용매에서 과산화수소 등을 사용하여 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어 아세트산 중의 화학량론적 양의 과산화수소, 또는 수성 메탄올 중의 소듐 메타페리오데이트를 사용하는 조절된 산화는 R⁷이 SO(C₁-C₄)알킬인 식(I)의 대응하는 화합물을 얻을 수 있게 한다.

R⁷이 CONH₂인 일반식(I)의 화합물은 바람직하게는 통상적으로 약 50℃의 온도에서 과산화수소 및 수성 염기(예를 들어 수산화나트륨)에 의해 처리하여 R⁷가 CN인 대응하는 화합물로부터 제조한다. 에탄올을 공동 용매로 첨가할 수 있다. 아미드 생성물을 호프만 반응에 의해, 즉, 수성 알칼리 조건에서 차아염소산 나트륨염으로 처리함으로써 R⁷이 NH₂인 대응하는 화합물로 전환될 수 있다. 아미노 화합물은 식(I)의 다른 화합물을 위한 유용한 중간체이다. 예를 들어, 디아조화후 염화 제일구리 또는 브롬화 제일구리로 처리하면 R⁷가 각기 염소 및 브롬인 대응하는 산물이 제공된다. 또는, 요오드 칼륨 등의 요오드 염으로 디아조늄 화합물을 처리하면 R⁷이 I인 식(I)의 대응하는 산물이 제공된다. 이는 Br 또는 I 등의 치환제가 후에 기술하는 식(I)의 다른 화합물의 제조를 위한 몇몇 중간 단계에서 반응하므로 R⁷이 Br 또는 I인 식(I)의 화합물로의 바람직한 접근 방법이다.

X가 CO이고 R⁷이 2-CN 또는 4-CN인 식(I)의 화합물은 N.N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 등의 적합한 용매에서 50 내지 150 ℃ 온도에서 R⁷가 2-F, 2-Cl, 4-F 또는 4-Cl인 대응하는 화합물을 알칼리 금속 시안화물로 처리함으로써 얻을 수 있다.

X가 CH₂이고 R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁷이 상기 정의된 바와 같은 식(I)의 화합물은 또한 트리플루오로아세트산 중의 트리에틸실란을 사용하여 X가 CO 또는 CH(OH)인 대응하는 화합물을 환원함으로써 제조할 수 있다. 게다가, X가 CHOH이고, R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁷이 상기 정의된 바와 같은 식(I)의 화합물은 또한 메탄올 또는 에탄올 등의 적합한 용매에서 소듐 보로히드리드를 사용하여 X가 CO인 대응하는 화합물을 환원함으로써 제조할 수 있다.

X가 CO인 식(I)의 화합물은 또한 X가 CHOH인 대응하는 화합물의 산화에 의해 얻을 수 있다. 산화는 예를 들어, 디클로로메탄 중의 옥살일염화물 및 디메틸술폭시드를 사용하여 행해질 수 있다(Swern 산화).

R⁵및 X의 성질에 따라, 식(II)의 화합물을 하기에 기술된 바와 같이 각종 방법으로 얻을 수 있다.

R⁵가 (CH₂)_mNHSOR⁶또는 (CH₂)_mNHCOR⁶이며, R⁶및 m이 식(I)에 상기 정의된 바와 같을 때, 이러한 식(II)의 화합물은 각각 하기식(III)의 아민의 술포닐화 또는 아실화에 의해 얻을 수 있다.

상기 식에서 m은 0 또는 1이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸및 X는 상기 식(II)에서 정의된 바와 같다. 술포닐화는 식(III)의 아민을 식(R⁶SO₂)₂O의 술폰산 무수물 또는 식 R⁶SO₂할로(여기서 할로 및 R⁶은 상기 정의된 바와 같다)의 술포닐 할라이드(바람직하게는 염화물)과 반응시켜 행할 수 있다. 아실화를 위해서는, 식 (R⁶CO₂)₂O의 적합한 산 무수물 또는 식 R⁶CO할로(할로 및 R⁶은 상기 정의된 바와 같다)의 아실 할라이드(바람직하게는 염화물)중 하나를 사용할 수 있다. 이들 반응은 일반적으로 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘(DAMP), 또는 피리딘 등의 산 포획제로 작용하는 과량의 3급 아민 존재하에, 임의로 산 포획제로 사용되지 않는 경우 촉매로서 작용하는 DMAP존재하에, 디클로로메탄 등의 적합한 용매에서 약 -75 내지 40℃에서 행한다. 또는 피리딘을 산포획제 및 용매 둘 다로써 사용할 수 있다.

또한 테트라히드로푸란 또는 디옥산 등의 용매에서 아실 이미다졸리드를 사용하여 아실화를 행할 수 있다. 또는, 표준 펩타이드 커플링 방법을 사용할 수 있으며, 통상적인 방법에 있어서 식(III)의 아민과 식 R⁶CO₂H의 카르복실산의 혼합물을 디클로로메탄 등의 적당한 용매에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 1-히드록시벤조트리아졸, 및 N,N-디메틸이소프로필아민 등의 염기로 처리한다.

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷및 X가 정의된 바와 같은 일반식(II)의 화합물은 또한 염산 또는 황산 등의 산성 촉매의 존재 하에 식 R⁸OH의 알코올을 사용하여 일반식(I)의 화합물을 에스테르화하여 얻을 수 있다.

또한 상기 기술된 일반식(I)의 화합물 제조를 위한 기능기 상호전환반응을 이용하여 일반식(II)의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어 X가 CO인 화합물을 환원 하여 X가 CHOH 또는 CH₂인 화합물을 얻을 수 있고, X가 CHOH인 화합물을 산화시켜 X가 CO인 화합물을 얻을 수 있다. 또한, X가 CO인 경우에, 예를 들어 2-F, 2-Cl, 4-F 또는 4-Cl기의 친핵성 치환을 수행하여 상기 정의된 바와 같이 R⁷이 2-CN 또는 4-CN인 대응하는 화합물을 얻을 수 있다.

X가 C=CH₂인 식(II)의 대응하는 화합물의 환원에 의해 X가 CHCH₃인 식(II)의 화합물을 얻을 수 있다. 이는 에탄올 등의 적당한 용매에서 목탄상의 팔라듐 촉매를 사용하여 촉매적 수소화에 의해 행할 수 있다. X가 C=CH₂인 식(II)의 화합물은 약 50℃에서 트리플루오로아세트산 등의 산으로 X가 C(OH)CH₃인 식(II)의 대응하는 화합물을 처리함으로써 이 3급 알코올의 탈수에 의해 합성할 수 있다.

식(II) 및 (III)의 상기 화합물은 또한 본 발명의 일부를 구성한다. 전자는 식(I)의 대응하는 산을 유리시키기 위해 에스테라제-중재된 가수분해에 의해 생체내에서 활성일 수 있으며, 반면 후자는 주요 중간체이다.

방법에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁷및 X가 상기 정의된 바와 같고, m이 0인 식(I)의 화합물은 디옥산 또는 테트라히드로푸란 등의 용매에서 차아염소산염 나트륨 및 수성 염기(예를 들어 수산화 나트륨)의 존재하에 아미드가 호프만 분해를 거치는 '원폿트(one pot)' 과정에 의해 하기식(IV)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 그리고 나서, 생성되는 아민을 단리함 없이, 상기 정의된 바와 같은 적합한 술포닐화제 또는 아실화제로 처리한다. 과량의 염기는 술포닐화 또는 아실화 둘 다에서 산 포획제로서 작용하며, 반응계 내에서 에스테르를 식(I)의 대응하는 산으로 가수분해시킨다.

m이 0이고 R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸및 X가 식(III)에 정의된 바와 같은 식(III)의 화합물은 하기식(V)의 대응하는 카르바메이트로부터 얻을 수 있다.

상기 식에서, R⁹는 R⁸의 존재하에 제거될 수 있는 기, 예를 들어 벤질 또는 t-부틸이고, m은 0이며, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸및 X는 식(III)에서 정의된 바와 같다. R⁹이 벤질일 때, 예를 들어 메탄올-테트라히드로푸란 혼합물 등의 적당한 용매에서 반응 매체의 환류 온도에서 암모늄 포르메이트 및 목탄상의 팔라듐 촉매를 사용하여 기질을 촉매적 전이 수소함으로써 아민 탈보호가 바림직하게 이루어진다. 또는, R⁹이 t-부틸일 때, 요구되는 탈보호을 이루기 위해, 예를 들어 디클로로메탄 등의 적당한 용매에서 약 0°내지 약 20℃의 온도에서 염산 또는 트리플루오로아세트산을 사용할 수 있다.

m이 0이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, R⁹및 X가 식(V)에서 정의된 바와 같은 식(V)의 화합물은 하기식(VIa)의 카르복실산으로부터 원-폿트 방법에 의해 직접 합성할 수 있다.

상기 식에서 R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸및 X는 식(V)에서 정의된 바와 같다. 반응을 1,4-디옥산 등의 불안정한 용매 중의 식(VIa)의 화합물, 디페닐포스포릴 아지드 등의 아지드-전이 시약, 트리에틸아민 등의 3급 아민 및 요구량보다 과량의 식 R⁹OH의 알코올(예를 들어, 벤질 알코올 또는 t-부탄올)의 용액을 환류하게 가열하여 행한다. 또는, 과량의 알코올은 그 자체가 적합한 용매로서 충분할 수 있다. 반응의 제1단계에서 식(VIa)의 아실 아지드 유도체를 얻고, 이를 반응 조건하에 커티스 재배열시켜 중간체인 이소시아네이트를 생성한다. 이소시아네이트는 반응계 내에서 벤질 알콜 또는 t-부탄올에 의해 포획되어 각각 식(V)의 벤질 또는 t-부틸 카르바메이트를 생성한다.

R¹, R², R³, R⁴, R⁷및 R⁸이 식(II)에서 정의된 바와 같은 식(IV)의 화합물은 식(VIa)의 카르복실산을 활성화된 형태, 예를 들어 산 염화물로 전환시키고, 예를 들어 옥살일 클로라이드, 티오닐 콜로라이드 또는 오염화인 처리하고, 이어서 디에틸에테르 또는 아세톤 등의 적합한 용매에서 암모니아와 반응시켜 합성할 수 있다.

또는, 식(IV)의 화합물은 식(VII)의 화합물의 수소하에 의해 합성할 수 있다.

수소화는 1 내지 10 기압에서 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 아세트산 등의 적당한 용매에서 탄소상의 팔라듐 등의 촉매의 존재하에 행한다. 또는, 화합물(V)의 화합물(III)로의 전환에 대해 기술된 조건을 이용하는 촉매적 전이 수소화를 사용할 수 있다. 상기 방법의 한 변형에 있어서, R¹, R², R³, R⁴, R⁷및 R⁸이 상기 정의된 바와 같고 X가 CH(OCOR¹⁰)이며 여기서 R¹⁰이 C₁-C₄알킬 또는 페닐인 식(VII)의 아미드의 수소화는 이중 결합을 동시에 환원시키고 아실옥시 치환제를 수소분해시켜 X가 CH₂인 식(IV)의 대응하는 화합물을 생성한다. 마찬가지로 X가 C=CH₂인 식(VII)의 아미드의 수소화는 모든 이중 결합을 동시에 환원시켜 X가 CH(CH₃)인 식(IV)의 산물을 제공한다.

예를 들어 R⁸이 메틸 또는 에틸인 경우에, 식(VIa)의 모노산 중간체를 하기식(VIIIa)의 디에스테르로부터 얻을 수 있다.

상기 식에서, R¹¹은 예를 들어 t-부틸 등의 기이며, 이는 R⁸의 존재하에 또는 제거될 수 있고, R⁸은 메틸 또는 에틸이며, R¹, R², R³, R⁴, R⁷및 X는 식(VIa)에 정의된 바와 같다.

이 선택적인 에스테르 탈보호에 앞서, 두 개의 알케닐기가 바람직하게는 촉매적 전이 수소화에 의해서 동시에 환원되는데, 이는 R⁹이 벤질일 때, 상기 화합물(V)의 화합물(III)로의 전환을 위해 기술된 조건을 사용하여, 그러나 바람직하게는 약 60℃의 온도에서 이루어질 수 있다. 또는, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 아세트산 등의 적합한 용매에서 탄소 상의 팔라듐 등의 촉매의 존재하에 통상적인 수소화를 사용할 수 있다. 이 단계는 약 0 내지 20℃의 온도에서 디클로로메탄 등의 용매에서 예를 들어, 염화수소 또는 트리플루오로아세트산을 사용하는 t-부틸기(R¹¹)의 제거가 뒤따른다. 명백하게는 R¹¹이 벤질의 경우에, 두 개의 알케닐기의 환원과 R¹¹의 제거를 예를 들어 촉매적 전이수소 조건하에 한단계로 수행할 수 있다.

예를 들어 R⁸이 t-부틸인 경우에 화합물(VIa)는 예를들어 R¹¹이 메틸 또는 에틸인 경우 R¹¹가 R⁸의 존재하에 또는 제거될 수 있는 조건하에 화합물(VIIIa)로부터 얻을 수 있다. 따라서, 두 개의 알케닐기의 환원후에 온화한 조건에서 약 20 내지 100℃의 온도에서 용매로써 수성 1,4-디옥산에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 약 1당량의 무기염기를 사용하여 염기 가수분해를 행한다.

또 다른 방법에 있어서, R¹=R⁴이고, R²=R³이며, R⁷,R⁸및 X 및 m이 상기 정의된 바와 같은 식(IV)의 화합물은 또한 화합물(VIa)를 화합물(IV)로 전환시키는 상기 설명된 방법과 유사한 방법에 의해 하기식(VIb)의 모노산으로부터 합성할 수 있다.

상기 식에서 R¹, R², R⁷및 R⁸은 상기 정의된 바와 같다.

또한 R¹=R⁴이며, R²=R³이며, R⁸,R⁹및 X 및 m인 상기 식(V)에 정의된 바와 같은 식(V)의 합물은 식(IIb)의 모노산으로부터 합성할 수 있다. 또한 식(VIb)의 모노산은 하기식(VIIIb)의 대칭 불포화 디에티스테르를 상기에 설명된 촉매적 전이 수소화 또는 통상적인 수소화시켜 하기식(IX)의 대응하는 디에스테르를 얻고, 바람직하게는, 적합한 공동 용매와 함께 수용액중에서 약 20℃ 내지 반응 매체의 환류 온도까지의 온도에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 약 1당량의 무기 염기를 사용하는 염기 가수분해를 통하여, 선택적 에스테르 탈보호화시키는 2단계 공정에 의해 얻는다.

상기 식에서 R¹, R², R⁷, R⁸및 X는 식(VIb)에서 정의된 바와 같다.

명백하게는, 이 별도의 방법은 또한 R¹=R²=R³=R⁴인 경우에 사용할 수 있다.

상기의 변형에 있어서, R¹,R²,R⁷및 R⁸이 상기 정의한 바와 같고 X가 CH(COCOR¹⁰)이고 여기서 R¹⁰이 C₁-C₄알킬 또는 페닐인 식(VIIIb)의 디에스테르의 수소화는 이중 결합의 동시 환원 및 아실옥시 치환제의 가수소 분해를 일으킨다.

m이 1이고 R¹,R²,R³,R⁴,R⁷,R⁸및 x가 상기 식(III)에서 정의된 바와 같은 식(III)의 화합물은 식(VIIIC)의 화합물을 직접 환원시켜 얻을 수 있다.

상기 식에서 R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸및 x는 식(VIII)에서 정의된 바와 같다.

나트릴시 및 식(VIIIc)의 양 케닐기의 한단계 환원은 에탄올 등의 적합한 용매중의 코발트(II) 염화물, 소듐 보로히드리드 및 식(VIIIc)의 기질의 혼합물이 약 0℃에서 반응하도록 된 코발트(II)-중재된 방법에 의해 수행할 수 있다.

식(VIIIa)의 화합물은 x의 성질에 따라, 각종 합성 방법으로 얻을 수 있다. 예를 들어, x가 CH₂, CH(OH), C(OH)CH₃, CO 또는 O이고, 상기 식에서 R¹, R², R³, R⁴, R⁸및¹¹가 상기 식(VIIIb)에서 정의된 바와 같을 때, 식(VIIIa)의 화합물은 식(x)의 알켄산 에스테르로부터 표준 헥크 반응을 사용하여 얻을 수 있다.

상기 식에서 x는 CH₂, CH(OH), C(OH)CH₃, CO 또는 O이고, R¹, R², R⁷, 및 R⁸는 상기 식(VIIIA)에서 정의된 바와 같다, 이는 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드 등의 적합한 용매에서 약 80°내지 160℃에서 팔라듐(II)아세테이트, 트리-0-톨일포스핀 및 트리에틸아민의 존재하에 화합물(X)을 식(XI)의 과량의 알켄산 에스테르로 처리함을 표현한다.

상기 식에서 R³, R⁴및 R¹¹은 상기 식(VIIIa)에서 정의된 바와 같다

식(VII)의 화합물은 X가 CH₂, CH(OH), C(OH)CH₃, CO 또는 O이고, R¹, R², R⁷및 R⁸이 상기 식(VII)에서 정의된 바와 같은 식(X)의 화합물을 약 80°내지 160℃의 온도에서 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드 등의 적당한 용매에서 팔라듐(II)아세테이트, 트리-0-톨일포스핀 및 트리에틸아민의 존재하에 식(XII)의 불포화 아미드로 처리함으로써 얻을 수 있다.

상기 식에서 R³및 R⁴는 상기 정의된 바와 같다. (최대 18시간 까지의) 지연된 가열 조건하에서, x가 C(OH)CH₃인 식(VII)의 산물을 탈수시켜 X가 C=CH₂인 대응하는 산물을 얻는다.

식(X)의 알켄산 에스테르는 약 20°내지 100℃에서 하기식(XIII)의 적합한 알데히드 또는 케톤을 하기식(XIV)의 포TM포네이트와 반응시켜 합성할 수 있다.

상기 식에서 R²및 R²는 식(x)에 정의된 바와 같고 R¹²는 C₁-C₄알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 중간체인 포스포일러스일리드는 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 또는 디메틸포름아미드 등의 적합한 건조 용매에서 수소화 나트륨 등의 염기를 사용하여 화합물(XIV)로부터 반응계내에서 생성된다.

X가 CH₂, CH(OH), C(OH)CH₃또는 O인 식(XIII)의 화합물은 하기식(XV)의 대응하는 디브로모아렌 전구체를 (i) 약 -70℃에서 용매로서 건조 에테르-헥산중의 n-부틸리튬을 사용하여 모노브로모-리튬 교환반응시키고, (ii) 생성된 아릴 리튬을 약 -70°내지 약 0℃에서 예를 들어 식 R²CON(CH₃)₂의 N,N-디메틸아미드 등의 적합한 3급 아미드와 반응시켜 얻을 수 있다.

상기 식에서, R⁷이 상기 식(XIII)에서 정의된 바와 같다.

식(XV)의 화합물은 여러 다른 방법 중 하나에 의해 1,3,5-트르브로모벤젠으로 유도할 수 있다. 예를 들어 X가 CH₂일 때 (i) 약 -70℃에서 건조 에테르-헥산중의 n-부틸리튬을 사용하여 모노브로모-리튬 교환하고, (ii) 생성되는 3,5-디브로모페닐리튬을 약 -78°내지 약 0℃에서 요구되는 방향성 니트릴과 반응시키고 (iii) 약 0°내지 100℃에서 반응을 종결하고 염산으로 중간체인 리튬-이민염을 가수분해한다. 이러한 3단계는 환류하는 에틸렌 글리콜에서 히드라진 수화물에 이어 수산화 칼륨을 사용하여 통상적인 울프-키쉬너(Wolff-Kisher: Huang-Minlon 변형)조건하에 환원되는 일반식(XV)의 케톤 전구체, 즉 X가 C=O인 식(XV)의 화합물을 제공한다.

별법으로, 케톤 전구체는 동일 조건하에, 3,5-디브로모벤조니트릴을 아릴리튬으로 처리하고나서 리튬 이민염을 가수분해하여 형성할 수 있다.

X가 CH(OH) 또는 C(OH)CH₃일 때, 식(XV)의 화합물은 약-78°내지 0℃에서 (상기 지시된대로 제조된) 3,5-디브로모페닐리튬을 알데히드 또는 케톤과 반응시켜 합성할 수 있다.

별법으로, X가 CH(OH) 또는 C(OH)CH₃인 식(XV)의 중간체는 동일 조건하에 3,5-디브로모벤즈알데히드 또는 3,5-디브로모아세토페논을 아릴리튬으로 처리하여 합성할 수 있다. 아릴리튬 대신에 아릴마그네슘 할라이드를 사용할 수 있으며, 이 경우 반응은 25℃ 내지 용매의 환류 온도까지의 온도에서 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 둘의 혼합물에서 행해질 수 있다.

별법으로, X가 CH(OH) 또는 C(OH)CH₃인 식(XIII)의 화합물은 약-70℃에서 알데히드나 케톤 중 하나와의 반응에 의해(상기 지시된대로 제조된) 3,5-디브로모페닐리튬으로부터 원 폿트과정에 의해 제조할 수 있다. 적당한 시간(15분 내지 2시간)의 경과후에, n-부틸리튬 및 이어서, N,N-디메틸아미드의 1당량을 더 첨가하면 R²가 상기 정의된 바와 같은 요구되는 알데히드 또는 케톤 중간체가 제공된다. 이 방법의 한 변형에서, 첫 번째 리툼화 단계 후에 N,N-디메틸아미드를 첨가하고, 두 번째 리튬화 후에 알데히드 또는 케톤을 첨가하도록 첨가 순서를 변형시킬 수 있다.

X가 CO인 식(XIII)의 화합물은 약 -78℃ 내지 -50℃에서 N,N-디메틸아미드와의 반응에 의해 3,5-디브로페닐리튬으로부터 원 폿트과정에 따라 제조할 수 있다. 적당한 시간(1-4시간)경화 후, n-부틸리튬 및 이어 방향성 니트릴 1당량을 더 첨가하고 최대 4시간까지 -78℃ 내지 0℃에서 교반시키고나서 반응을 종결하여 중간체를 가수분해하여 X가 CO인 식(XIII)의 디케톤을 얻는다.

X가 0일 때 식(XV)의 화합물은 1,3,5-트리브로벤젠을 약 200℃에서 예를 들어 콜리딘 등의 적합한 용매에서 산화 제일구리의 존재하에 수소화 나트륨 등의 염기를 사용하여 발생된 페놀의 음이온과 반응시켜 얻을 수 있다. 또는, 할로가 바람직하게 브로모인 할로벤젠 유도체와 3,5-디브로모페놀의 음이온으로부터 X가 0인 화합물을 얻을 수 있다.

별법으로, 화합물(XIII)을 화합물(XI)과 헤크 반응시키고 이어서 생성되는 아실아릴알케노에이트를 화합물(XIV)와 위티히-호너 반응시켜 화합물(VIIIa)로 전환할 수 있다.

X의 성질에 따라 각종 합성 방법에 의해 식(VIIIb)의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들면 X가 CH₂, CH(OH), C(OH)CH₃, CO 또는 O이고, R¹, R²및 R⁷이 상기 식(VIIIb)에서 정의된 바와 같을 때, 식(VIIIb)의 화합물은 상기 기재된 조건하에 요구되는 과량의 알케노에이트(XVI)를 사용하여 이중 헤크 반응에 의해 화합물(XV)로부터 얻을 수 있다.

R¹, R², R⁷및 R⁸가 상기 정의된 바와 같고 X가 CH(OCOR¹⁰)이며 R¹⁰이 C₁-C₄알킬 또는 페닐인 식(VIIIb)의 화합물은 X가 CH(OH)인 대응 화합물을 할로 및 R¹⁰가 상기 정의한바와 같은 식 (R¹⁰CO)₂O의 산 무수물 또는 식 R¹⁰CO 할로의 알실 할라이드(바람직하게는 염화물)등의 아실화제로 처리함으로써 제조할 수 있다. 일반적으로 약 -75°내지 40℃의 온도에서 디클로로메탄 등의 적합한 용매에서 산포획제로 작용하는 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 또는 피리딘 등의 과량의 3급 아민의 존재하에 이들 반응을 수행한다.

R¹, R², R⁷및 R⁸가 상기 정의된 바와 같고 X가 CH(OCOR¹⁰)이며 R¹⁰이 C₁-C₄알킬 또는 페닐인 식(VII)의 화합물은 상기 정의된 식(VIIIb)의 화합물의 제조 방법과 유사한 방법에 의해 X가 CH(OH)인 대응 화합물을 아실화하여 제조할 수 있다.

식(VIIIc)의 화합물은 헤크 반응을 위한 적합한 α,β-불포화 니트릴 및 위티히-호터 반응을 위한 적합한 시아노알킬포스포네이트를 사용하여 화합물(VIIIa) 및 (VIIIb)의 제조 방법과 완전히 유사한 방법에 의해 얻을 수 있다. 이들 방법은 R¹=R⁴이고, R²=R³인 식(VIIIc)의 화합물에 마찬가지로 응용할 수 있다.

식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같은 치환체 R⁷인 연결기 X를 포함하는 여러가능한 기능기 변환은 중간체에 존재하는 기타 기능기에 대한 반응 조건의 적합성에 따라 중간 단계에서 수행할 수 있다. 예를 들어 X가 CH(OH)이고 R¹, R², R⁷및 R⁸가 상기 정의된 바와 같은 화합물(IX)을 스윈(Swern) 조건하에서 산화하여 X가 CO인 대응 화합물을 얻는다.

식(XI) 및 (XVI)의 알켄산 에스테르, 식(XIV)의 포스포네이트, 식(XIII)의 화합물에 필요한 α,β-불포화 니트릴 또는 시아노알킬포스포네이드, 및 상기 정의된 방법에 필요한 술포닐 할라이드, 아실할라이드 및 산 무수물은 상업적으로 입수할 수 없거나 후에 기술되지 않은 경우에, 선행 기술 문헌에 따라 적합한 시약 및 반응 조건을 사용하여 쉽게 구할 수 있는 출발 물질로부터 통상적인 합성 과정에 의해 얻을 수 있다.

당업자라면 여기에 기재된 알켄이 선택적 기하 이성체 형태로 또는 기하 이성체의 혼합물로서도 입수할 수 있으며, 명료한 기재 또는 편리함을 위해 하나의 형태로 표현하였을 뿐임을 인식할 것이다.

표준 반응에 의해 식(I)의 산으로부터 식(II)에 의해 정의된 생물학적으로 불안정한 다른 에스테르를 얻을 수 있다. 예를 들어, 아릴 및 알킬 에스테르는 아실 염화물을 형성하고 나서 요구되는 페놀 또는 알코올과 반응시키는 등의 각종 방법으로 화합물(I)의 카르복실산 기를 활성화함으로써 합성할 수 있다. 별법으로, 알킬 에스테르는 식(I)의 화합물의 적합한 알칼기, 또는 알킬기 토금속 카르복실산염의 알킬화에 의해 얻을 수 있다.

식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 유리 산의 용액을 순수한 또는 적합한 용매에서 적당한 염기로 처리하고, 감압하에 반응 용매를 여과 또는 증발시켜 생성된 염을 분리한다.

상기 반응 모두가 전적으로 통상적인 것이며, 표준 교과서 및 하기의 실시예를 참조하여 반응 수행에 필요한 시약 및 조건을 쉽게 확립할 수 있다. 식(I)에 의해 정의된 모든 화합물을 제조할 수 있는 대안 및 변형이 당업자에게 또한 명백할 것이다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 트롬복산 A₂수용체에서 트롬복산 A₂및 포르스타글라딘 H₂의 작용에 길항작용할 수 있다.

트롬복산 A₂(TXA₂)는 강력한 심장수축제 및 혈소판 응집제로 알려진 천연 프로스타노이드이다. TXA₂는 아테롬성 동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 말초 혈관 질환 및 심근 경색증을 포함하는 수많은 질병 상태에 관련이 있다고 믿어진다. TXA₂는 다른 프로스타노이드, 현저하게는 프로스타글란딘 H₂가 또한 길항제일 수 있는 위치인 트롬복산 A₂수용체에서 작용한다.

TXA₂신쎄타제 억제제는 더 많은 혈관확장제 및 항응집성 PGI₂를 생성하도록 전환될 수 있는 전구체 PGH₂로부터 TXA₂의 형성을 방지한다. 그러나, 이 유형의 제제의 가능한 단점은 축적된 PGH₂기질이 TXA₂수용체를 활성화시켜 따라서 TXA₂형성을 억제하는 이점을 제거 또는 무효화시킬 수 있다는 것이다. 더우기, TXA₂신쎄타제의 억제가 불완전하다면, 약간의 혈소판 활성을 유도하기 위해 충분한 TXA₂가 이용가능해 질수 있다. 이들 단점은 TXA₂수용체 길항제가 존재하여 TXA₂또는 축적된 PGH₂기질의 작용을 막는다면 둘다 극복될 수 있다. TXA₂길항제 및 TXA₂는 신쎄타제 억제제의 조합이 시험관내의 혈소판 응집에 상승 효과를 냄이 입증되었다. Watts, et al., Brit. J. Pharmacol., 102,497,1991). 더군다나, 인간 지원자에게 TXA₂길항제인 술로트로반 및 TXA₂신쎄타제 억제제인 다족시벤의 투여는 이 두 물질을 단독으로 사용하는 것보다 강한 혈소판 응집을 억제를 보였다(Gresele et al, J. Clin. Invest., 80, 1435, 1987).

따라서, 트롬복산 신쎄타제 효소를 선택적 억제제와 조합하여 사용할 때 본 발명의 화합물이 특별히 가치있고, 생성되는 조합물은 PGD₂및 PGF₂가 매개물로 관련된 당뇨, 기관지천식 및 기타 염증 등의 질병 뿐만 아니라 이미 언급된 질병에 유용할 것이다.

본 발명의 또한 활성 성분으로써 상기 정의된 식(I)의 새로운 TXA₂수용체 길항체 및 TXA₂신쎄타제 억제제 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 및 담체로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 조성물에 활성 성분으로 함유되는 적합한 TXA₂신쎄타제 억제제는 예를 들어 하기의 공지 화합물

1) 4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]벤조산, (다족시벤, R.P, 디킨슨외, 다수 J. Med. Chem., 1985, 28, 1427-1432)

2) 3-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-메틸-1H-인돌-1-프로판산(다즈메그렐. R.P, Dickinson, et al. J. Med. Chem., 1986, 29, 342-346)

3) 2-메틸-3-(3-피리딜메틸)-1H-인돌-1-프로판산 (유럽 특허 제0054417호).

4) 3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조[b]티오펜-5-카르복실산 (영국 특허 제49,883호, P.E. Cross, R.P, Dickinson, Spec Publ. Royal Soc. Chem. No. 50, p268-285, 1984),

5) 1,3-디메틸-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-인돌-5-카르복실산, (R.P, Dickinson, et al. J. Med. Chem., 1986, 29, 1643-1650)

6) 유럽 특허 제0073663호에 청구된 카르복시, 저급 알콕시카르보닐 또는 카르바모일 치환된 벤조티오펜, 벤조푸란 또는 인돌 및 신규 화합물

7) 2-메틸-3(3-피리딜)-1H-인돌-1-펜탄산; 또는 상승적으로 작용하고, 식(I)의 신규 화합물과 화학적으로 상용될 수 있는 기타 트롬복산 신쎄타제 억제제를 포함한다.

본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 하기 시험관 내 및 생체 분석 방법을 사용하여 입증할 수 있다.

1. 트롬복산 A₂수용체 길항 작용

20㎖의 오르가닉 베스(organic bath)중에서의 등축성의 긴장 기록을 위해 놓여진 나선형으로 잘려진 쥐 대동맥 혈관을 37℃에서 그렙쓰-중탄산 용액에 담갔다. 1 그람의 휴지 긴장하에 2시간의 인큐베이션 기간을 가진 후에 조직을 10분간 U-46619(트롬복산 A₂수용체 길항제)로 전처리하고나서 세척하고 조직이 평형에 이르도록 1시간 동안 더 두었다. 이어서 1nM-100nM 범위에 걸친 누적 용량의 U-46619를 베딩 용액에 함유시켰고, 조직 긴장이 증가됨을 관찰하였다.

U-46619 누적 투여를 반복하기에 앞서 15분간 시험 화합물을 조직과 함께 인큐베이트하고, 여러 농도의 시험 화합물 존재 하에 U-46619에 대한 용량-반응 커브로부터 화합물이 트롬복산 A₂수용체에 길항작용하는 능력을 측정하였다.

2. 마취된 토끼

트롬복산 A₂수용체 길항 작용을 마취된 토끼에서 생체 밖에서 하기와 같이 평가하였다;

뉴우질랜드 화이트 토끼(2-2.5㎏)를 휀타닐 시트레이트(0.189㎎) 및 플루아니손(6㎎)으로 근육내 및 미다졸암(3㎎)으로 혈관내에서 마취시키고 시간 당 한번씩 휀타닐 시트레이트(0.315㎎), 플루아니손(1㎎) 및 미다졸암(1㎎)의 혈관 내 주입을 유지하였다. 기관지의 삽관법 후에 경동맥을 혈관 시료 채취를위해 삽관하였다. 카테테르내에 헤파린(50μ/㎖)을 함유하는 식염수를 함유하게 하여 카테테르를 개방한 채로 유지하였다. 국소 귀 정맥을 통해 시험 화합물을 투여하기전 25 및 5분에 기준 경동맥 혈액 시료를 취하였다. 두군의 토끼를 사용하였다. 제1군은 0.01㎎/㎏의 시험 화합물을 투여한 후 10분 간격으로 0.03,0.1,0.3,1.0,3.0 및 10㎎/투여 ㎏의 시험 화합물을 투여하였고, 제2군은 대조군을 이룬다. 투여 후 5분 마다 경동맥 혈액 시료를 채취하였다. 각 시간마다 900μ1의 혈액 시료를 100μℓ의 트리소듐 시트레이트(3.15%)와 혼합하였다. 실온에서 90분간 인큐베이션 한 후에, 이 시료를 동등비율의 응집 측정 완충액 동등량과 섞고 (J.Pharmacol. Methods, 1981, 6, 315) 37℃로 해주었다. 전기 임피던스 측정용 전극을 혈액에 설치하고 U-46619(최종 농도 3μM)을 혈액에 첨가하였다. 화합물 처리된 토끼에서의 U-46619에 의해 생성되는 전기 임피던스의 변화를 대조군과 비교함으로써 혈소판 트롬복산 A₂수용체에 대한 반작용을 측정하였다.

3. 의식이 있는 개

사슬로 묶여진 의식이 있는 개에 본 발명의 화합물을 경구(p.o) 또는 혈관내(i.v) 투여한 후 트롬복산 A₂수용체에 대한 길항작용을 생체외에서 측정할 수 있었다. 사용된 시료법 및 측정법은 마취된 토끼에서의 생체의 실험에서 기재된 방법과 유사하였다.

TXA₂가 유발제인 것으로 보이는 질병 또는 의약적으로 나쁜 상태의 치료 및 방지에서 있어서, 인간에게 투여할 화합물의 경구 복용량은 평균 성인 환자(70㎏)에 있어서 일일 2 내지 200㎎의 범위내일 것으로 예상된다. 따라서 전형적인 성인 환자에 있어서, 일회 복용 또는 수회 복용 일일 1회 또는 수회 투여의 경우, 각정제 또는 캡술은 적합한 약제학적으로 허용가능한 운반체 도는 담체안에, 1 내지 200㎎의 활성 화합물을 함유한다. 혈관내 투여용 용량은 통상적으로 요구되는 일회 복용량 당 1 내지 200㎎ 범위내일 것이다. 실제적으로, 의사가 환자 개인에게 가장 적합한 실제 복용량을 정할 것이며, 이는 특정 환자의 나이, 체중 및 반응과 치료 상태에 따라 달라질 것이다. 상기 용량은 나이, 체중 및 반응과 치료 상태에 따라 달라질 것이다. 상기 용량은 평균 경우의 예이며, 더 많은 또는 더 적은 양이 바람직한 각 경우가 생길 수 있고 이또한 본 발명의 범위에 속한다.

인간에게 사용함에 있어서, 식(I)의 화합물 단독으로 투여할 수 있으나 일반적으로 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 관행에 따라 선택된 약제학적 담체와 혼합하여 투여한다. 예를 들어 전분 또는 락토즈 등의 부형테를 함유하는 정제의 형태로, 또는 캡슐 또는 오뷸을 단독 또는 부형제와 함께, 또는 향신제 또는 착색제를 함유하는 엘릭서 또는 현탁액 형태로 경구 투여할 수 있다. 또한 예를 들어 혈관내, 근육내, 경피 등으로 비경구 주사될 수 있다. 비경구 투여를 위해서는, 용액을 혈액과 등장으로 하기 위해 예를 들어 충분한 염 또는 글루코즈 등의 다른 물질을 함유할 수 있는 멸균 수성 용액의 형태로 가장 잘 이용된다.

따라서 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 생물학적으로 불안정한 에스테르로 이루어지는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 식(I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 생물학적으로 불안정한 에스테르, 또는 이들 실재물을 함유하는 의약품 용도로의 약제학적 조성물을 제공한다.

나아가 본 발명은 트롬복산 A₂가 유발제인 질병의 치료를 위한 약품의 제조를 위한 식(I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 생물학적으로 불안정한 에스테르의 용도를 포함한다.

다른 측면에 있어서, 본 발명은 식(I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 생물학적으로 불안정한 에스테르를 치료 유효량 포유 동물(인간 포함)에 투여함으로 이루어지는, 포유 동물에 있어서 트롬복산 A가 유발제인 질병의 치료 및 방지 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 여기에 식(II), (III) 및 (IV)로 명시된 새로운 중간체를 하기 실시예 및 제조예에 기술하였다. 화합물의 순도를 머크 키젤겔(Merck Kieselgel) 60F₂₅₄플레이트 및 하기 용매 시스템을 사용하여 박막 크로마토그래피 (TCC)로 보통 모니터하였다

SS1. 디클로로메탄/헥산(1:1)

SS2. 헥산

SS3. 디클로로메탄

SS4. 디클로로메탄/메탄올(95:5)

SS5. 디클로로메탄/메탄올/0.880 암모니아(90:10:1)

SS6. 에틸 아세테이트/헥산 (1:5)

SS7. 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)

SS8. 디클로로메탄/메탄올 (9:1)

SS9. 디클로로메탄/메탄올/아세트산 (100:5:0.5)

SS10. 에틸아세테이트/헥산/아세트산 (10:10:1)

SS11. 디클로로메탄/메탄올/아세트산 (90:10:1)

SS12. 에틸아세테이트/헥산 (5:1)

SS13. 디클로로메탄/에탄올 (20:1)

SS14. 에틸 아세테이트/헥산/아세트산 (50:50:1)

SS15. 에틸아세테이트/헥산/아세트산 (70:30:1)

니콜렛(Nicolet) QE-300 또는 브루커(Bruker) AC-300 스펙트로미터 중 하나를 사용하여^-1H-뉴클레아 마그네틱 진동(NMR) 스펙트라를 기록하였고, 모든 경우에 제안된 구조와 일치하였다. 주요 피크의 지명을 위해 통상적인 약어 (S, 단일; d, 이중; t, 삼중;m, 다중 및 alc, 엷음)을 사용하여 테트라메틸실란으로부터 ppm 아래로 화학 이동을 주었다.

[제조예 1]

3,5-디브로모-α-(4-플루오로페닐)벤젠메탄올

헥산 (44.0㎖)중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액을 -78℃에서 건조 질소압하에 건조에테르(1000㎖)중의 1,3,5-트리브로모벤젠(31.5g)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 30분간 더 -78℃에서 교반을 계속하고나서 물을 첨가하여 반응을 종결하였다. 온도가 실온에 이르도록 두고, 유기층을 분리하여 건조하였다 (MgSO₄), 용매를 증발시켜 오일을 얻어 이를 실리카 겔 상에서 클로마토그래피하였다. 디클로로메탄/헥산(1:5)으로 용매의 비율을 점차 2:3으로 높이면서 컬럼을 용출시켰다. 산물 부분을 혼합시켜 증류하고, 잔류물을 헥산으로 적정하여, 표제 화합물 (31.42g, m.p. 92-93℃)를 얻었다. C₁₃H₉Br₂FO의 원소분석, 실측치: C, 43.75 ; H, 2.43 이론치: C, 43.37; H, 2.52%.

적합한 알데히드 또는 케톤으로부터 마찬가지로 하기 화합물을 제조하였다 : 3,5-디브로-α-(2-플루오로페닐)벤젠메탄올 (오일로 얻음), Rf 0.2(ss 1) δ (CDCl₃) : 2.40 (1H, br, s), 6.08 (1H, s), 7.03-7.09 (1H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.42-7.48 (1H, m), 7.50 (2H, d), 7.58 (1H, d), 3,5-디브로모-α-(4-플루오로페닐)-α-메틸벤젠-메[탄올, 융점 72-73℃, C₁₄H₁₁Br₂FO의 원소분석, 실측치:C, 44.95; H,2.90 이론치: C, 44.95; H:2.96%

[제조예 2]

3,5-디브로모-α-(2-메톡시페닐)벤젠메탄올

1-브로모-2-메톡시벤젠 (7.48g)을 건조 디에틸에테르(50㎖)에 녹이고, 그 용액의 분액 5㎖을 제거하여 마그네슘 터닝즈(1.0g)와 요오드 결정의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 반응을 시작하기 위해 가열하여 환류시키고, 가열원을 제거하였다. 남은 브로모메톡시벤젠 용액을 환류를 유지하기 위해 충분한 속도로 첨가하고 환류하에 1시간 동안 더 혼합물을 가열하였다. 약간 냉각시키고 건조 테트라히드로푸란(40㎖)중의 3,5-디브로모벤즈알데히드(10.0g)의 용액을 적가하였다. 30분간 역류하에 혼합물을 가열하고 나서 실온으로 식히고물(40㎖)중의 염화암모늄(8.0g)의 용액을 빠르게 저으면서 첨가하였다. 혼합물을 에테르로 희석시키고, 유기상을 분리하여 물로 세척하고 건조시켰다(MgSO₄). 용매를 증류시키고, 잔류물은 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 핵산/디클로로메탄(5:1)로 용출을 시작하여 디클로로메탄의 비율을 점차 높여 1:4의 비율로 하여 주었다. 산물을 포함하는 차후 부분을 혼합하여 증류시켜 표제 화합물을 얻었다. (11.85g, 융점 112-116℃, 클로로헥산으로부터) 실측치: C, 45.52; H, 3.09, C₁₄H₁₂Br₂O는 C, 45-19; H, 3.25%를 요구한다.

[제조예 3]

1,3-디브로모-5-(4-플루오로페녹시)벤젠

광물유 중의 소듐 수소화물(3.24g)의 60% 현탁액을 실온에서 콜리딘(400㎖)중의 1,3,5-트리브로모벤젠(76.4g), 4-플루오로페닐(18.16g) 제일 구리 산화물(11.6g)의 교반된 혼합물에 분배하여 첨가하였다. 수소의 증류가 그쳤을 때, 혼합물을 교반하면서 환류하에 8시간 동안 가열하였다. 그리고나서 냉각 여과시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 이어 농축된 수성 암모늄으로 세척하고, 혼합된 여과물 및 세척물을 에틸 아세트와 물 사이에 분할하였다. 유기층을 염수로 두 번 세척하고 증류하였다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 용액을 여과하며, 시트르산 용액으로 여러번 세척하고 건조하였다(MgSO₄). 용매를 증류시키고, 잔류물은 뜨거운 헥산에 용해시켰다. 용액을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 용출제로 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 오일(18.21g), Rf 0.31 (ss2)로서 표제 화합물을 얻었다. 실측치: C, 41.71; H, 1.97, C₁₂H₇Br₂FO는 C, 41.66; H, 2.04%를 요구한다.

[제조예 4]

3-브로모-5-[(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤즈알데히드

헥산 (22.0㎖)중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액을 건조 질소압하에 -78℃에서 건조 디에틸 에테르(500㎖)중의 1,3,5-트리브로모벤젠(15.74g)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하고 나서 4-플루오로벤즈알테히드(6.83g)을 적가하였다. -78℃에서의 교반을 30분간 더 계속하고 나서 N-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 22.0㎖을 1당량을 더 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서의 교반을 15분간 더 교반시키고 나서 N,N-디메틸포룸아미드(15.45g)을 적가하였다. 1시간 동안 교반을 계속하고 나서 물(200㎖)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 계속하고 나서 물(200㎖)을 첨가하였다. 혼합물이 실온에 이르도록 방치해 두어, 유기층을 분리하여 건조시켰다 (MgSO₄), 용매를 증발시켜 오일을 얻어 이를 실리카겔에 크로마토그래피하였다. 디클로로메탄으로의 용출은 불순물을 제공하고, 디클로로메탄/메탄올(99:1)로 더 용출하여 표제 화합물로 검(10.94g)을 얻었다. Rf 0.2(ss 3) 실측치: C, 53.99; H, 3.41 C₁₄H₁₀BrFO₂는 C, 54.39; H,3.26%를 요구한다.

마찬가지로 적당한 알데히트를 사용하여 하기 혼합물을 제조하였다. 3-브로모-5[히드록시(페닐)메틸]벤즈알데히드, Rf 0.2(ss 3) δ (CDCl₃) : 2.43 (1H, s), 5.89 (1H, s), 7.32-7.38 (5H, m), 7.83 (2H, m), 7.90 (1H, m), 9.91 (1H, s). 3-브로모-5[(3-플루오로페닐)히드록시메틸-벤즈알데히드, Rf 0.15(ss 3) δ (CDCl₃) : 2.62 (1H, br, s), 5.86 (1H, s), (1H, s), (1H, s), 6.98-7.15 (3H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 7.80 (2H, m), 7.91 (1H, m), 9.91 (1H, s).

[제조예 5]

3-브로모-5-[(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤즈알데히드

헥산 (10.7㎖)중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액을 건조 질소 압하에 -78℃에서 건조 디에틸 에테르(160㎖)중의 3,5-디브로보-α-(4-플루오로페닐)-α-메틸벤젠메탄올을 (5.90g)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분간 이 온도에서 교반하고 나서 N,N-디메틸포룸아미드(2.93g)을 적가하였다. -78℃에서의 교반을 1시간 동안 계속하고, 나서 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 온도가 실온에 이르도록 두었고 유기층을 분리하여 무로 세척하고 건조시켰다 (MgSO₄), 용매의 증발시켜 오일을 얻고 이를 실리카 겔 상에 서 크로마토그래피하였다. 헥산/디클로로메탄(1:1)로 용출을 시작하고, 비율을 점차 핵산/디클로로메탄(1:5)로 변화시켰다. 차후의 생성물 분획을 혼합하여 증발시켜 오일(2.10g), Rf 0.15(ss 1)로서 표제 화합물을 얻었다. 실측치: C, 53.99; H, 3.78 C₁₅H₁₂BrO₂F는 C, 55.75; H,3.74%를 요구한다.

[제조예 6]

에틸-3-[3-브르모-5-[(4-플루오로페닐)히드록시메틸]-페닐]-2-프로벤노에이트

트리에틸포스포노아세테이트(8.30g)을 건조 테트라히드로푸란(50㎖)중의 소듐 수소화물(광물유 중의 60% 현탁액 1.48g)의 교반되고 얼음 냉각된 현탁액에 적가하고, 맑은 용액을 제공하도록 30분간 그 혼합물을 교반시켰다. 건조 테트라히드로푸란(50㎖)중의 3-브로모-5-[(4-플루오로페닐)히드록시메틸]-벤즈알헤디의 용액을 적가하였다. 용액을 0℃에서 1시간동안 교반하고 나서 에테르와 물의 혼합물에 부었다. 수성층을 분리하여 에테르로 용출하고, 유기층을 혼합하여 물로 세척하고 건조하였다. (MgSO₄), 용매를 증발하여 용출제로 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 산물 분획을 혼합하여 증발시키고 잔류물을 에테르/핵산으로부터 결정화하여 표제 화합물(10.22g)(융점 82-84℃)을 얻었다. 실측치: C, 57.35; H, 4.04 C₁₈H₁₆Br₂FO₃는 C, 57.01; H,4.25%를 요구한다.

적합한 알데히드로부터 마찬가지로 하기의 화합물을 제조하였다 :

에틸 3-[3-브로모-5-[히드록시(페닐)메틸]페닐]-2-프로페노에이트(융점 104-105℃), 실측치: C, 60.04; H, 4.62 C₁₈H₁₇BrO₃는 C, 59.85; H,4.74%를 요구한다.

에틸 3-[3-브로모-5-[(3-플루오로페닐)히드록시메틸]페닐]-2-프로페노에이트(융점 86-87℃), 실측치: C, 57.04; H, 4.62 C₁₈H₁₆BrO₃는 C, 57.01; H,4.25%를 요구한다.

에틸 3-[3-브로모-5-[1-4(프루오로페닐)-1-히드록시에틸]-2-프로페노에이트(융점 97-98℃), 실측치: C, 57.58; H, 4.56 C₁₉H₁₈BrO₃는 C, 58.03; H,4.61%를 요구한다.

[제조예 7]

에틸 3-[3-(2-카르보모일에테닐)-5-[(4-플루오로페닐)-히드록시메틸]페닐]-2-프로페노에이트

아세틸니트릴(10㎖) 중의 에틸 3-[3-브로모-5-[(4-플루오로페닐)히드록시메틸]페닐]-2-프로페노에이트(9.50g), 아크릴 아미드(2.67g), 팔라듐(II)아세테이트(0.306g), 트리-O-톨릴포스핀(0.763g) 및 트리에틸아민(3.80g)의 혼합물을 4시간동안 질소압하에서 100℃로 가열하고 나서 냉각하였다. 물 150㎖ 및 디클로로메탄(150㎖)을 첨가하고 고형 잔류물을 분사시키기 위해 교반하면서 혼합물을 덥혔다. 혼합물을 냉각 여과시키고 고체를 뜨거운 이소프로판을 (500㎖)에 용해시켰다. 용액을 여과 보조체를 이용하여 뜨거운 체로 여과하여, 결정화가 시작될 때가지 여과물을 농축시켰다. 동 부피의 에테르를 첨가하고 혼합물이 식도록 방치하였다. 고체를 여과해내고 건조하여 표제 화합물(5.50g, 융점 197-199℃)을 얻었다. 실측치: C, 68.55; H, 5.17, N, 4.01 C₂₁H₂₀FNO₄는 C, 68.28; H,5.46, N, 3.79%를 요구한다.

이소프로판올/에테르로부터의 잔류물을 디클로로메탄 용액에 건조(MgSO₄) 및 증발시키고 결정화시켜 추가 2.21g의 산물(융점 196-198℃)을 제공하였다.

하기 화합물을 마찬가지로 제조하였다 :

에틸 3-[3-(2-카르바모일에테닐)-5-[히드록시(페닐)메틸]페닐]-2-프로페노에이트, 융점 179-180℃), 실측치: C, 71.26; H, 6.36, N, 3.92 C₂₁H₂NO₄는 C, 71.57; H,6.29, N, 3.97%를 요구한다.

에틸 3-[3-(2-카르바모일에테닐)-5-[(3-플루오로페닐)-히드록시메틸]페닐]-2-프로페노에이트, 융점 166-168℃, 실측치: C, 67.49; H, 5.43, N, 3.77 C₂₁H₂₁FNO₄는 C, 68.10; H,57.1, N, 3.78%를 요구한다.

출발 물질로 에틸-3-[3-브르모-5-[1-(4-플루오로페닐)히드록시메틸]페닐]-2-프로페노에이트를 사용하여 반응시간 18시간에 얻은 에틸 3-[3-(2-카르바모일에테닐)-5-[-1(4-플루오로페닐)-에테르]페닐]-2-프로페노에이트, 검, Rf 0.3(ss 4) δ (CDCl₃) : 1.35 (3H, t), 4.27 (2H, q), 5.47 (1H, s), 5.52 (1H, s), 5.63 (2H, br), 6.43 (1H, d), 6.50 (1H, d), 7.02-7.08 (2H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.46 (2H, s), 7.61-7.65 (3H, m)., 7.69 (1H, d)

[제조예 8]

디에틸

3,3'-[5-(4-플루오로페닐)-히드록시메틸-1,3-페닐렌]비스-2-프로페노에이트

3,5-디브르모-α-(4-플루오로페닐)-벤젠 메탄올(13.8g), 에틸 아클리레이트(11.5g), 팔라듐(II)아세테이트(469g), 트리-O-톨릴포스핀(1.17g), 트리에틸아민(16㎖) 및 아세토니트릴(25㎖)의 혼합물을 질소압하에서 4시간동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 에테르와 물사이에 분할하였다. 수성층은 에테르로 여러번 용출하고 혼합된 유기층을 물로 세척하고 건조하였다.(MgSO₄). 용매를 증발시켜 오일을 얻어 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 디클로로메탄으로의 용출시키면 먼저 불순물이 나오고 이어 순수한 산물을 내었다. 산물 분획을 혼합하여 증발시켜 융점 98-100℃의 표제 화합물(9.32g)을 얻었다. 실측치: C, 69.40; H, 5.85, C₂₃H₂₃FO₅는 C, 69.33; H,5.82%를 요구한다.

하기 화합물을 마찬가지로 제공하였다 :

디에틸 3,3'-[5-(2-플루오로페닐)히드록시메틸-1,3-페닐렌]비스-2-프로페노에이트, 융점 102-103℃, 실측치: C, 69.45; H, 5.83 C₂₃H₂₃FO₅는 C, 69.33; H,5.82%를 요구한다.

디에틸 3,3',5-(2-메톡시페닐)히드록시메틸-1,3-페닐렌]비스-2-프로페노에이트, 융점 104-107℃, 실측치: C, 70.36; H, 6.46 C₂₄H₂₆O₆는 C, 70.23; H,6.39%를 요구한다.

디에틸 3,3'-[5-(4-플루오로페녹시)1,3-페닐렌]비스-2-프로페노에이트, 오일, Rf 0.25(ss 3), 실측치: C, 68.47; H, 5.40 C₂₂H₂₁FO₅는 C, 68.74; H,5.06%를 요구한다.

[제조예 9]

디에틸 3,3'-[5-α-아세톡시-(4-플루오로페닐)메틸]-1,3-페닐렌]비스-2-프로페노에이트

디클로로메탄(50㎖) 중의 디에틸 3,3'-[5-(4-플루오로페닐)-히드록시메틸-1,3-페닐렌]비스-2-프로페노에이트(9.30g), 아세트산 무수물(4.40㎖), 피리딘(50㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘(50㎎)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 연속적으로 물, 1N 염산 및 중탄산 나트륨 용액을 세척하고 건조하였다(MgSo₄). 용매를 증발시켜 오일을 얻어 이를 에테르로 적정화하여 결정화를 유도하였다. 혼합물을 헥산으로 희석하고 여과하여 융점 123-125℃의 표제 화합물(9.50g)을 얻었다. 실측치: C, 68.47; H, 5.79, C₂₅H₂₅FO₆는 C, 68.17; H,5.72%를 요구한다.

마찬가지로 하기 화합물을 제공하였다 :

디에틸 3,3'-[5-α-아세톡시-(2플루오로페닐)메틸]-1,3-페닐렌]비스-2-프로페노에이트, 융점 83-85℃, 실측치: C, 68.15; H, 5.42. C₂₅H₂₅FO₆는 C, 68.17; H, 5.72%를 요구한다.

디에틸 3,3'-[5-α-아세톡시-(2-메톡시페닐)메틸]-1,3-페닐렌]비스-2-프로페노에이트, 융점 128-132℃. 실측치: C, 69.22; H, 6.83 C₂₆H₂₈O₇는 C, 69.0133; H,6.24%를 요구한다.

[제조예 10]

에틸 3'-[3-α-아세톡시(페닐메틸]-5-[(2-카르바모일)에테닐]페닐-2-프로페노에이트

에틸 3-[(2-카르바모일)에테닐-S-[히드록시(페닐)메틸]페닐]-2-프로페노에이트(4.46g), 아세트산 무수물(3.12g), 4-디메틸아미노피리딘(30㎎) 및 피리딘의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 에틸아세테이트로 희석하고 물로 두 번, 1N 염산으로 두 번 및 중탄산 나트륨 용액으로 2번 세척하였다. MgSo₄으로 건조시키고 증발시키고, 끈끈한 잔류물을 소량의 에테르에 용해시켰다. 동량의 헥산을 첨가하고, 그 혼합물을 18시간동안 0℃에서 보관하였다. 고체를 여과해 내어 증발시켜 표제 화합물(3.98g, 융점 101-120℃)를 얻었다.

C₂₃H₂₃NO₅F 실측치: C, 70.29; H, 6.00, N, 3.48 이론치: C, 70.21; H,5.89; N, 3.56%

마찬가지로 하기 화합물을 제조하였다 :

에틸 3-[3-[α-아세톡시-(4-플루오로페닐)메틸]-5-(2-카르바모일에테닐)페닐]-2-프로페노에이트, 융점 89-91℃, 실측치: C, 67.09; H, 5.21; N, 3.15, C₂₃H₂FNO₅는 C, 67.14; H,5.39, N, 3.41%를 요구한다.

에틸 3-[3-[α-아세톡시-(3-플루오로페닐)메틸]-5-(2-카르바모일에테닐)페닐]-2-프로페노에이트, 융점 161-162℃, C₂₃H₂₂FNO₅의 원소분석, 실측치 : C, 66.55; H,5.45, N, 3.18. 이론치: C 67.14: H, 5.39; N, 3.41%.

[제조예 11]

디에틸-5-[4-(플루오로페닐)메틸]-1,3-벤젠-디프로파노에이트

에틸아세테이트(100㎖) 중의 디에틸 3,3'-[5-[α-아세톡시-(4-플루오로페닐)메틸]-1,3-페닐렌]비스-2-프로페노에이트(9.20g) 및 10% 팔라듐/탄소(1.0g)의 혼합물을 50 p.s.i (3.45바)에서 6시간동안 실온에서 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 건조하였다.(MgSo₄). 용매를 증발시켜 고무상 표제 화합물을 얻었다. (8.07g); Rf 0.5 (ss 3), C₂₃H₂₇FO₄의 원소 분석 실측치 : C, 72.22; H,6.95 이론치 : C, 71.48 ; H, 7.04%

마찬가지로 하기 화합물을 제조하였다 :

디에틸 5-[(2-플루오로페닐)메틸]-1,3-벤젠-디프로파노에이트, 오일, Rf 0.8(ss 5) δ (CDCl₃) : 1.23 (6H, t), 2.57 (4H, t), 2.89 (4H, t), 3.93 (2H, s), 4.11 (4H, q), 6.89 (3H, s), 4.01-4.20 (4H, m).

디에틸 5-[(2-메톡시페닐메틸]-1,3-벤젠-디프로파노에이트, 오일, Rf 0.3(ss 6), C₂₄H₃₀O₅의 원소 분석

실측치 : C, 72.15 ; H, 7.67

이론치 : C, 72.33 ; H, 7.59%

[제조예 12]

디에틸-5-[4-(플루오로페닐)히드록시메틸]-1,3-벤젠디프로파노에트

에탄올(250㎖) 중의 디에틸 3,3'-[5-(4-플루오로페닐)-히드록시메틸-1,3-페닐렌]비스-2-프로페노에이트(30.6g), 암모늄 포르메이트(48.0g) 및 탄소상의 10% 팔라듐과 테트라히드로푸란 (250㎖)의 혼합물을 1.5 시간 동안 60℃에서 가열하고 냉각하였다. 혼합물을 여과하여 잔류물을 에탄올로 세척하였다. 혼합된 여과물과 세척물을 증발시키고, 잔류물로 디에틸 에테르와 물 사이에 분할하였다. 유기층을 분리, 건조(MgSo₄)하고 증발시켜 표제 화합물(오일 30.9g)을 얻었다.

C₂₃H₂₇FO₄의 원소 분석

실측치 : C, 68.60; H,6.89

이론치 : C, 68.64 ; H, 6.76%

[제조예 13]

디에틸-5-(4-플루오로페녹시)-1,3-벤젠디프로파노에이트

제조예 12의 방법에 따라 디에틸 3,3'-[5-(4-플루오로페녹시)-1,3-페닐렌]비스-2-프로페노에이트(17.0g)을 암모늄 프로메이트 (27.85g) 및 탄소(1.70g)상의 10% 팔라듐으로 처리하여 오일 (12.12g)로서 표제 화합물을 얻었다.

Rf 0.30 (ss 1).

C₂₂H₂₅FO₅의 원소 분석

실측치 : C, 68.01; H,6.46

이론치 : C, 68.03 ; H, 6.49%

[제조예 14]

디에틸 5-(4-플루오로벤조일)-1,3-벤젠디프로파노에이트

디에틸술폭시드(16.2㎖)을 건조질소압하에 -78℃에서 건조 디클로로메탄(500㎖)중의 옥살일 클로리드(11.55g)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 10분간 교반하고 나서 거조 디클로로메탄 (150㎖)중의 디에틸 5-[(4-플루오로페닐)히드록시메틸]-1,3-벤젠디프로파노에이트(30.65g)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하고, 트리에틸아민(23.03g)을 첨가하여 10분간 더 교반을 계속하였다. 온도가 실온으로 상승하도록 하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 분리, 건조하여 (MgSO₄) 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 디클로로메탄 및 이어서 디클로로메탄/메탄올 (50:1_로 용출하여 오일(28.92g)로서 표제 화합물을 얻었다. Rf 0.75 (ss 4)

C₂₃H₂₅FO₅의 원소 분석

실측치 : C, 69.08; H,6.46

이론치 : C, 68.98 ; H, 6.29%

[제조예 15]

모노에틸 5-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,3-벤젠 디프로파노에이트

2N 수산화나트륨 용액(10㎖)을 에탄올(50㎖)중의 디에틸 5-[(4-플루오로페닐)-메틸]-1,3-벤젠디프로파노에이트 (7.70g)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안방치해 두고 나서 증발시켰다. 잔류물을 에테르와 물 사이에 분할하였다. 에테르 층을 분리, 건조(MgSO₄)시키고 출발 물질(3.35g)을 제공하기 위해 증발시켰다. 수성층을 2N 염산으로 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 여러번 용출하였다. 혼합된 용출물을 건조(MgSO₄) 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 컬럼을 에킬 아세테이트/헥산 (1:1)로, 용출제의 극성을 순수 에틸 아세에티르로 점차 증가시키면서 용출하였다, 산물 분획을 혼합 증발시켜 검(3.12g)으로 표제 화합물을 얻었다. (ss 7). Rf 0.5

C₂₁H₂₃FO₄의 원소 분석

실측치 : C, 70.17; H,6.60

이론치 : C, 70.37 ; H, 6.47%

마찬가지로 하기의 화합물을 제조하였다.

모노에틸 5-[2-플루오로페닐)메틸]-1,3-벤젠-디프로파노에이트, 오일, Rf 0.65(ss 8) δ (CDCl₃) : 1.22 (3H, t), 2.60 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.90 (4H, m) 3.95 (2H, s), 4.14 (2H, q), 6.30 (3H, brs) 7.0-7.25 (4H, m) 11.0 (1H, br, s),

모노에틸 5-[2-플루오로페닐)메틸]-1,3-벤젠-디프로파노에이트, 오일, Rf 0.30 (ss 9), C₂H₂₆O₅의 원소 분석

실측치 : C, 70.84; H,6.85

이론치 : C, 67.73 ; H, 5.68%

모노에틸 5-(4-플루오로페녹시)-1,3-디프로파노에이트, 오일, Rf 0.4 (ss 10),

실측치 : C, 66.69; H,6.22

이론치 : C, 66.66 ; H, 5.87%

[제조예 16]

에틸 3-(2-카르바모일에틸)-5[(4-플루오로페닐)메틸]-벤젠 디프로파노에이트

옥살일 클로리드(17.8g) 및 뒤이어 N,N-디메틸-포름아미드(5 방울)을 실온에서 건조 디클로로메탄 (200㎖)중의 모노에틸 5-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,3-벤젠-디프로파노에이트(45.8g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시키고 나서 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(150㎖)에 용해시키고, 용액을 농축된 수성 암모니아 (500㎖) 및 디에틸에테르(200㎖)의 심하게 교반된 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 수성층을 분리시켜 디에틸 에테르(300㎖)로 두 번 및 에틸 아세테이트(200㎖)로 한번 용출하였다. 유기층을 혼합, 건조(MgSO₄) 및 증발시키고 잔류물을 표제 화합물(42.5g, 융점 69-70℃)을 제공하도록 에테르/헥상으로부터 결정화시켰다.

C₂₁H₂₄FNO₃의 원소 분석

실측치 : C, 70.05; H,7.13; N, 4.02

이론치 : C, 70.57 ; H, 6.77; N, 3.92%

마찬가지로 대응하는 산으로부터 하기의 화합물을 제조하였다.

에틸 3-(2-카르바모일에틸)-5-[(2-플루오로페닐)메틸]-벤젠 프로파노에이트, 오일, Rf 0.55(ss11) δ (CDCl₃) : 1.11 (3H, t), 2.48 (2H, t), 2.57 (2H, t), 2.85-2.93 (4H, m) 3.95 (2H, s), 4.11 (2H, q), 5.40 (3H, br, d) 6.91 (3H, s) 7.00-7.25 (4H, m).

에틸 3-(2-카르바모일에틸)-5-[(2-메톡시페닐)메틸]-벤젠 프로파노에이트, 융점 70-75℃

C₂₂H₂₇NO₄의 원소 분석

실측치 : C, 71.23; H,7.40; N, 3.63

이론치 : C, 71.52 ; H, 7.37; N, 3.79%

에틸 3-(2-카르바모일에틸)-5-(4-플루오로벤조일)-벤젠 프로파노에이트, 융점 96-98℃

C₂H₂₂FNO₄의 원소 분석

실측치 : C, 68.06; H,5.89; N, 3.68

이론치 : C, 67.91 ; H, 5.97; N, 3.77%

에틸 3-(2-카르바모일에틸)-5-(4-플루오로페녹시)-벤젠 프로파노에이트, 융점 74-75℃

C₂₀H₂FNO₄의 원소 분석

실측치 : C, 67.06; H,6.32; N, 3.95

이론치 : C, 66.84 ; H, 6.17; N, 3.90%

[제조예 17]

에틸 3-(2-카르바모일에틸)-5[(4-플루오로페닐)-메틸]-벤젠프로파노에이트

에틸 아세테이트(75㎖) 중의 에틸 3-[3-[α-아세톡시-(4-플루오로-페닐-메틸]-5-[(2=카르바모일)에테틸]페닐]-2-프로페노에이트(7.50g)의 용액을 실온에서 탄소상의 10%의 팔라듐(0.70g)의 존재하에 3.5 기압하에 5시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과 보조제를 사용하여 여과하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 혼합하여 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 건조하였다.(MgSO₄) 제조예 16의 산물과 동일한 융접 68-70℃의 표제 화합물(6.05g)을 제공하기 위해 용매를 증발시키고 잔류물을 헥산으로 적정하였다.

마찬가지로 하기의 화합물을 제조하였다 :

에틸 3-(2-카르바모일에틸)-5-(페닐메틸)-벤젠 프로파노에이트, 오일, Rf 0.35(ss12) δ (CDCl₃) : 1.11 (3H, t), 2.48 (2H, t), 2.57 (2H, t), 2.87-2.93 (4H, m) 3.92 (2H, s), 4.09 (2H, q), 5.35 (3H, br, s) 6.89 (3H, s) 7.15-7.30 (5H, m).

에틸 3-(2-카르바모일에틸)-5-(3-플루오로페닐메틸)-벤젠 프로파노에이트, 융점 66-67℃

C₂₁H₂₄FNO₃의 원소 분석

실측치 : C, 70.84; H,6.97; N, 3.62

이론치 : C, 70.57 ; H, 6.77; N, 3.92%

에틸 3-(2-카르바모일에틸)-5-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-벤젠 프로파노에이트, (출발 물질로 에틸 3-[3-[(2-카르바모일)-에테닐]-5-[1-(4-플루오로페닐)에테닐]페닐]-2-프로페노에이트를 사용함), 오일, δ (CDCl₃) : 1.11 (3H, t), 1.59 (3H, d), 2.48 (2H, t), 2.57 (2H, t), 2.84-2.92, (4H, m) 4.08 (2H, q, ca 4.05 (1H, q) 5.46 (1H, br, s) 6.70 (1H, br, s) 6.90-7.0 (5H, m), 7.12-7.17 (2H, m).

[제조예 18]

에틸 3-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸]-5-[(4-플루오로-페닐)메틸]벤젠프로파노에이트

건조 t-부탄올(25㎖)중의 모노에틸 5[[(4-플루오로페닐)-메틸]-1,3-벤젠디프로파노에이트(3.0g), 디페닐-포스포릴 아지드(2.51g) 및 트리에틸아민 (1.3㎖)의 용액을 실온에서 15분간 교반시키고나서 환류하게 20시간 동안 가열하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 에테르와 물 사이에 분할하였다. 에테르층을 분리, 건조(MgSO₄)하고 증발하여 오일을 얻어 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 디클로로메탄으로 용출하여 표제 화합물(2.41g)을 얻었다. Rf 0.2 (ss 3), N.M.R. δ (CDCl₃) : 1.23 (3H, t), 1.44 (9H, s), 2.58 (2H, t), 2.72 (2H, t) 2.88 (2H, t), 3.32 (2H, m), 3.89 (2H, s) 4.10 (2H, q), 4.50 (1H, br), 6.82-6.90(3H), 6.94-7.0 (2H, m), 7.09-7.15 (2H, m)

[제조예 19]

에틸 3-[2-아니노에틸)-5-[(4-플루오로페닐)메틸]-벤젠프로파노에이트

디클로로메탄 (25㎖)중의 에틸 3-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)-에틸]-5-[(4-플루오로페닐)메틸]벤젠-프로파노에이트(2.36g) 및 트리플루오로아세트산 (5㎖)의 용액을 실온에서 밤새도록 방치해두고 나서 증발시켰다. 잔류물을 에테르와 희석 수산화나트륨 용액 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고 물로 세척하고 건조하였다. (MgSO₄) 용액을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄, 메탄올 미 농축된 암모늄 수산화물을 혼합물과 함께 용출시키면서 실리카 상에 크로마토그래피하였다. 분획을 함유하는 산물을 혼합하고 용매를 증발시켜 검으로서 표제 화합물(1.13g)을 얻었다. Ef 0.1 (ss 4), N.M.R. δ (CDCl₃) : 1.24 (3H, t), 1.48 (2H, s), 2.61 (2H, t), 2.73 (2H, t) 2.90-2.98 (4H, m), 3.93 (2H, s) 4.14 (2H, q), 6.88 (2H, s), 6.91 (1H, s) 6.96-7.03 (2H, m), 7.12-7.18 (2H, m)

에틸 3-[2-[4-클로로페닐)술포닐아미노]에틸]-5-(4-플루오로페닐메틸)-벤젠프로파노에이트

4-클로로로벤젠술포닐 염화물 (352㎎)을 실온에서 건조 디클로로메탄(5㎖)중의 에틸 3-(2-아미노에틸)-5-[(4-플루오로페닐)메틸]벤젠프로파노에이트(500㎎) 및 트리에틸아민(0.25㎖)의 교반된 용액에 분배 첨가하였다. 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시키고 나서 물로 세척하고 건조하였다(MgSO₄). 용매를 용출은 먼저 불순물을 내고 이어서 순수 산물을 제공하였다. 산물 분획을 혼합 증발하여 오일(560㎎)로서 표제 화합물을 얻었다. Rf 0.2 (ss 3)

C₂₆H₂₇ClFNO₄S의 원소 분석

실측치 : C, 62.08; H,5.47; N, 2.73

이론치 : C, 61.96 ; H, S.40; N, 2.78%

[실시예 2]

3-[2-[4-클로로페닐)술포닐아미노]에틸]-5-(4-플루오로메틸)-벤젠프로판산

에틸 3-[2-[(4-클로로페닐-술포닐아미노]에틸]-5-[(4-플루오로페닐)메틸]-벤젠프로파노에이트(500mg), 2N 수산화나트륨 용액(1.5㎖) 및 메탄올(5㎖)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하고 나서 증발시켰다. 잔류물을 소량의 물에 용해시키고, 용액을 2N 염산으로 산성화시켰다. 생성되는 혼합물을 에테르로 여러번 용출시키고 혼합된 용출물을 건조(MgSO₄) 및 증발시켜 표제 화합물(390㎎), 융점 85-87℃을 얻었다.

C₂₄H₃₃ClFNO₄S의 원소 분석

실측치 : C, 60.78; H,5.06; N, 2.87

이론치 : C, 60.56 ; H, 4.87; N, 2.94%

[실시예 3]

3-[2-[4-클로로페닐)술포닐아미노]에틸]-5-[4-플루오로페닐)메틸]벤젠 프로판산

2N의 수산화나트륨 용액(60㎖)을 디옥산(100㎖) 중의 에틸 3-(2-카르바모일에틸-5-[(4-플루오로페닐)메틸]벤젠프로파노에이트(8.50g)의 교반된 요액에 첨가하고 30분간 실온에서 교반을 계속하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 치아염소산염 나트륨 용액(14% 용액 15.2㎖)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 나서 실온에서 3시간, 그리고 100℃에서 30분간 교반하였다. 그리고나서, 0℃로 냉각하고 4-클로로벤젠술포닐 염화물(7.50g)을 첨가하였다. 4-클로로벤젠술포닐 염화물(5.0g)을 더 첨가하고 혼합물을 30분간 더 교반시키고 나서 농축 염산으로 산성화시켰다. 혼합물을 무로 희석하고 디에틸에테르로 여러번 용출하였다. 혼합된 에테르 추출물을 물로 세척하고, 건조(MgSO₄) 및 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 디클로로메탄/메탄올(99:1)로 용출을 시작하고 점차로 비율을 95:5로 조절하였다. 산물 분획을 혼합 증발하고 잔류물을 에테르/헥산으로부터 결정화하여 융점 107-110℃의 다형체로서 표제 화합물(6.248)을 을 얻었다.

C₂₃H₂₃ClFNO₄S의 원소 분석

실측치 : C, 60.94; H,5.05; N, 2.91

이론치 : C, 60.56 ; H, 4.87; N, 29.4%

마찬가지로 대응하는 카르복사미드로부터 하기 화합물을 제조하였다.

[실시예 15]

3-[2-[4-클로로페닐)술포닐아미노]에틸]-5-[4-메톡시벤조일)벤젠프로파논산

무수 메탄올(5.0㎖)중의 3-[2-[(4-클로로페닐)술포닐-아미노]에틸]-5-(4-플루오로벤조일)벤젠프로파논산 (0.25g) 및 탄산칼슘(0.212g)의 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 탄산칼륨(0.212g)을 더 첨가하고 혼합물을 20시간 동안 더 환류하에 가열하고나서 냉각하였다. 물 (15㎖)을 첨가하고 용액을 약 10㎖로 증발시키고 나서 2N 염산으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 여러번 추출하고, 혼합된 추출물을 물로 세척하고, 건조하였다(MgSO). 용매의 증발은 유리 (0.22g)로서 표제 화합물을 제공하였다.

CHClNOS의 원소 분석

실측치 : C, 60.25; H,4.92; N, 2.51

이론치 : C, 59.81 ; H, 4.82; N, 2.79%

[실시예 16]

3-[2-[(4-클로로페닐)술포닐아미노]에틸]-5-(4-메틸술포닐벤조일)벤젠프로파논산

디메틸술폭시드(1.0㎖)중의 3-[2-[(4-클로로페닐)술포닐아미노]에틸]-5-(4-플루오로벤질)벤젠프로파논산(0.258) 및 소듐 메탄술피네이트(0.61g)의 용액을 건조질소하에 30시간 동안 130℃에서 가열하였다. 소듐 메탄술피네이트(1.2g)을 더 첨가하고 20시간 동안 더 가열을 계속하였다. 용액을 물로 희석하고, 2N 염산으로 산성화하여 에틸 아세테이트로 여러번 추출하였다. 혼합된 추출물을 물로 세척하고, 건조(MgSO) 및 증발시켰다. 잔류물을 용출제로 디클로로메탄/메탄올(97:3)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 산물 분획을 혼합하여 증발시켜 폼(0.115g)으로서 표제 화합물을 얻었다. Rf 0.25(ss8)

CHClNOS의 원소 분석

실측치 : C, 54.9; H,4.53; N, 2.18

이론치 : C, 54.59 ; H, 4.40; N, 2.55%

[실시예 17]

에틸 3-[2-[4-클로로페닐)술포닐아미노]에틸]-5-(4-플루오로벤조일)벤젠프로파에이트

3-[2-[(4-클로로페닐)술포닐-아미노]에틸]-5-(4-플루오로벤조일)벤젠프로파논산 (1.0g) 에탄올(25㎖) 및 농축 황산 (5방울)의 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성되는 용액을 약 1/3 부피로 증발시키고 에틸아세테이트(100㎖)과 포화 중탄산 나트륨 용액(100㎖)사이에 분할하였다. 수성층을 분리하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 혼합하여 물로 세척하고, 건조하였다(MgSO). 용매를 증발시켜 오일을 얻어 이를 실리카겔에서 크로마토그래피하였다. 디클로로메탄 및 뒤이어 디클로로메탄/메탄올(50:1)로의 용출시켜 오일(0.83g)로서 표제 화합물을 얻었다. Rf 0.6 (ss13), δ (CDCl) : 1.13 (3H, t), 2.63 (2H, t), 2.82 (2H, t), 2.98 (2H, t) 3.26 (2H, m), 4.13 (2H, q) 4.67 (1H, t), 7.17-7.22 (3H, m) 7.33 (1H, s), 7.43-7.48 (3H, m), 7.72-7.83 (4H, m).

[실시예 18]

에틸 3-[2-[4-클로로페닐)술포닐아미노]에틸-5-(4-시아노벤조일)벤젠 프로파에이트

건조 디메틸술폭시드(5㎖)중의 에틸 3-[2-[(4-클로로페닐)술포닐-아미노]에틸]-5-(4-플루오로벤조일)-벤젠프로파노에이트 (0.78g) 및 시산화칼륨 (0.39g)의 용액을 17시간 동안 150℃에서 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트(100㎖)과 물(100㎖)사이에 분할하고, 상의 분리를 제공하도록 충분한 고체 염화 나트륨을 첨가하였다. 유기층을 분리하여 물로 세척하여 건조하였다(MgSO). 용매를 증발시고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 헥산/에틸 아세트로의 용출은 그 비율을 점차 2:1로 조절하면서 검(0.09g)으로서 표제 화합물을 얻었다. Rf 0.40 (ss 7)

CHClNOS의 원소 분석

실측치 : C, 61.99; H,4.71; N, 5.07

이론치 : C, 61.77 ; H, 4.80; N, 5.3%

[실시예 19]

3-[2-[4-클로로페닐)술포닐아미노]에틸]-5-(4-시아노벤조일)벤젠프로판산

1N 염화수소산염 나트륨 용액(0.6㎖)을 에탄올 5㎖중의 에틸 3-[2-[(4-클로로페닐)술포닐아미노]에틸]-5-(4-시아노벤조일)-벤젠프로파노에이트 (0.15g)의 용액에 첨가하고 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 1N 수산화나트륨 용액(0.4㎖)을 더 첨가하고 17시간 동안 더 산성화시키고 디클로로메탄으로 3번 추출하였다. 혼합된 추출물을 건조(MgSO) 및 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 컬럼을 디클로로메탄/메탄올/아세트산(99:1:0.1)로 용출하여 검을 얻고 이를 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세트/아세트산 (100:50:2)을 사용하여 재크로마토그래피하여 검으로서의 표제 화합물(0.055g)을 얻었다. Rf 0.20 (ss14)

CHClNOS의 원소 분석

실측치 : C, 60.53; H,4.21; N, 5.07

이론치 : C, 60.42 ; H, 4.26; N, 5.64%

[실시예 20]

3-[2-[(4-클로로페닐)술포닐아미노]에틸]-5-(4-메톡시페닐메틸)벤젠프로판산

트리플루오로아세트산(20㎖)중의 3-[2-[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]에틸]-5-(4-메톡시벤조일)벤젠프로판산 (0.95g) 및 트리에틸실란 (1.20㎖)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고나서 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 혼합물을 여과하여 표제 화합물(0.81g, 융점 106-108℃)을 얻었다.

CHCINOS의 원소 분석

실측치 : C, 61.68; H,5.02; N, 2.96

이론치 : C, 61.53 ; H, 5.37; N, 2.87%

[실시예 21]

3-[2-[(4-클로로페닐)술포닐아미노]에틸]-5-(4-메틸술포닐페닐)메틸]벤젠프로판산

3-[3-[(4-클로로페닐)술포닐-아미노]에틸]-5-(4-메틸술포닐벤조일)벤젠-프로판산 (0.825g)을 실시예 20의 방법에 따라 트리플루오로아세트산 (15㎖)중의 트리에티실란(0.96㎖)로 처리하여 표제 화합물(0.51g, 융점 105-107℃)을 제공하였다.

CHCINOS의 원소 분석

실측치 : C, 55.84; H,4.87; N, 2.45

이론치 : C, 56.01 ; H, 4.89; N, 2.61%

[실시예 22]

3-[2-[4-클로로페닐)술포닐-아미노]에틸]-5-(4-플루오로페닐)히드록시메틸]벤젠프로판산

소듐 보로히드리드 (0.077g)을 에탄올(12㎖)중의 3-[2-[(4-클로로페닐)술포닐-아미노]에틸]-5-(4-플루오로벤조일)벤젠프로판산(0.50g)의 현탁액에 분배 첨가하고, 생성되는 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 2N 염산 (5㎖) 및 이어 에틸 아세테이트(50㎖)을 적가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 물로 세척하여 건조하였다(MgSO). 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 컬럼을 헥산/에틸아세테이트 (5:1) 및 이어 헥산/에틸 아세테이트/아세트산(50:50:1)로 점차 극성을 10:90:1에 이르도록 증가시키면서 용출하였다. 산물 분획을 혼합하여 증발하여 검(0.36g)으로서 표제 화합물을 얻었다. Rf 0.45 (ss15)

CHClNOS의 원소 분석

실측치 : C, 58.58; H,4.71; N, 2.65

이론치 : C, 58.59 ; H, 4.71; N, 2.85%

[실시예 23]

에틸 3-[2-[Z-2-(4-클로로페닐)시클로로프로프-1-일카르복사미도]에틸]-5-[4-플루오로페닐)메틸]-벤젠프로파노에이트

1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염화수소산염(0.575g)을 건조 디클로로메탄(5㎖)중의 에틸 3-(2-아미노에틸)-5-[(4-플루오로페닐)메틸]-벤젠프로파노에이트(0.50g), Z-2-(4-클로로페닐)-시클로프로판-1-카르복실산 (EP 4487,095)(0.295g), 1-히드록시벤조프리아졸 히드레이트(0.203g) N,N-디이오프로필에틸아민(0.194g)의 용액에 첨가하고 용액을 실온에서 밤새도록 방치해두었다. 용액을 물로 세척하고 건조(MgSO) 및 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 디클로로메탄을 사용하여 극성이 디클로로메탄/메탄올(99:1)에 이르도록 점차 증가시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 산물 분획을 혼합하여 증발하여 검(0.69g)으로서 표제 화합물을 얻었다. Rf 0.15 (ss 2)

CHClNO의 원소 분석

실측치 : C, 70.85; H,6.08; N, 2.71

이론치 : C, 70.82 ; H, 6.15; N, 2.76%

[실시예 24]

3-[2-[(4-클로로페닐)시클로프로프-1-일카르복사미도]-에틸-5-[(4-플루오로페닐)메틸]벤젠프로판산

실시예 2의 방법에 따른 에틸 3-[2-[z-2-(4-클로로페닐)-시클로프로프-1-일카르복사미도]에틸]-5-[(4-플루오로페닐)-메틸]벤젠프로파노에이트(0.60g)의 가수분해시켜 검(0.507g)으로서 표제 화합물을 얻었다. Rf 0.7 (ss 5)

CHClFNO의 원소 분석

실측치 : C, 69.99; H,5.88; N, 2.84

이론치 : C, 70.07 ; H, 5.67; N, 2.92%

[실시예 25]

약제학적 캡슐

㎎/캡슐

트롬복산 A길항제 25.0

트롬복산 신쎄타제 억제제 150.0

전분 74.0

스테아르산 마그네슘 BP 1.0

250mg

트롬복산 A길항제 및 트롬복산 신쎄타제 억제제를 걸러내에 전분 및 부형제와 섞어주었다. 적합한 기구를 사용하여 혼합물을 크기 제2호의 고형 젤라틴 캡슐로 채워넣었다. 다른 강도 및 다른 비율의 활성 성분을 지닌 캡슐을 비슷한 방법으로 제조할 수 있다.

Claims

하기식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염

상기 식에서 R¹, R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고, R⁵는 (CH₂)_mNHSO₂R⁶또는 (CH₂)_mNHCOR⁶이며, R⁶은 C₁-C₆알킬, 임의로 아릴에 의해 치환된 C₃-C₆시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 나프릴을 의미하고, 헤테로알릴은 푸릴, 티에닐 또는 피리딜인데, 상기 고리는 어느것이나 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 할로, CF₃, OCF₃, CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환제에 의해 임의로 치환될 수 있으며, R⁷은 H, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 할로, CF₃, OCF₃, CN, CONH₂및 S(O)n(C₁-C₄알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환제를 나타내며, X는 CH₂, CHCH₃, CH(OH), C(OH)CH₃, C=CH₂, CO 또는 O이고, m은 0 또는 1이며, n은 0,1 또는 2이다.
제1항에 있어서, R¹, R², R³및 R⁴는 각각 H이고, R⁵는 NHSO₂R⁶이며, X가 CH₂, CH(CH₃), CO 또는 O인 화합물.
제2항에 있어서, R⁵가 NHSO₂R⁶이고 R⁶은 할로 또는 CF₃에 의해 치환된 페닐인 화합물.
제3항에 있어서, R⁶가 4-클로로페닐인 화합물.
제1 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷이 H, F, OCH₃, SO₂CH₃또는 CN인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 3-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-[2-[(4-트리플루오로메틸페닐)술포닐아미노]에틸]벤젠프로판산, 3-[2-[(4-클로로페닐)술포닐아미노]에틸]-5-[1-[(4-플루오로페닐)에틸]벤젠프로판산, 3-[2-[(4-클로로페닐)술포닐아미노]에틸]-5-[(4-플루오로페닐)메틸]벤젠프로판산, 3-[2-[(4-클로로페닐)술포닐아미노]에틸]-5-(4-플루오로페녹시)벤젠프로판산, 3-[2-[(4-클로로페닐)술포닐아미노]에틸]-5-(4-메톡시벤조일)벤젠프로판산, 및 3-[2-[(4-클로로페닐)술포닐아미노]에틸]-5-(4-시아노벤조일)벤젠프로판산으로부터 선택되는 것인 화합물.
제1 내지 6항 중 어느 한 항에 따른 식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체로 이루어진, 동맥경화증 및 불안정 안기나를 치료하거나 경피의 반구경 혈관형성술 후의 재교합을 방지하는 트롬복산 A₂수용체에 대한 길항효과를 갖는 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 트롬복산 신쎄타제 억제제를 추가로 함유하는 약제학적 조성물.
하기식(II)의 화합물,

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷및 X는 제1항에 정의된 바와 같으며, R⁸은 알킬이다.
하기식(III)의 화합물,

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, m 및 X는 제1항에 정의된 바와 같으며, R⁸은 C₁-C₄알킬이다.
하기식(IV)의 화합물,

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁷및 X는 제1항에 정의된 바와 같으며, R⁸이 C₁-C₄알킬이다.
(i) 하기식(II)의 에스테르를 수성 산 또는 알칼리와 반응시킴으로써 식(I)의 대응하는 화합물을 얻거나,

(상기 식에서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷및 X는 식(I)에 정의된 바와 같고, R⁸은 C₁-C₄알킬이다.) (ii) m이 0인 식(I)의 화합물의 경우에, 하기식(IV)의 아미드를 수성 알칼리 및 차아 염소산 나트륨 반응시키고, 이어서 생성되는 아민을 술포닐화 또는 아실화 시켜 식(I)의 대응하는 화합물을 얻고,

(iii) 임의로, (a) X가 C=O이고 R⁷이 2-F, 2-Cl, 4-F 또는 4-Cl일 때, 식(I)의 화합물을 염기의 존재하에 알칼리 금속 알콕시드 또는 C₁-C₄알카놀과 반응시겨 R⁷이 C₁-C₄알콕시인 식(I)의 대응하는 화합물을 얻거나, (b) X가 C=O이고 R⁷이 2-F, 2-Cl, 4-F 또는 4-Cl일 때, 식(I)의 화합물을 알칼리 금속(C₁-C₄)알킬티올레이트 염 또는 알칼리 금속(C₁-C₄)알킬술피네이트 염과 반응시켜 R⁷이 (C₁-C₄)알킬티오 또는 (C₁-C₄)알킬술포닐인 식(I)의 대응하는 화합물을 얻거나, 또는 (c) X가 C=O이고 R⁷이 2-F, 2-Cl, 4-F 또는 4-Cl일 때, 식(I)의 화합물을 알칼리 금속 시안화물과 반응시켜 R⁷이 CN인 식(I)의 대응하는 화합물을 얻거나, 또는 (d) X가 C=O일 때, 식(I)의 화합물을 트리플루오로아세트산 중의 트리에틸실란과 반응시킴으로써 환원시켜 X가-(CH₂)₂-인 식(I)의 대응하는 화합물을 얻거나, 또는 소듐 브로모히드리드로 환원시켜 X가 CH(OH)인 식(I)의 대응하는 화합물을 얻고, (iv) 임의로, 상기 산물의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것으로 이루어지는 하기식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법.

상기 식에서 R¹, R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고, R⁵는 (CH₂)_mNHSO₂R⁶또는 (CH₂)_mNHCOR⁶이며, R⁶은 C₁-C₆알킬, 아릴에 의해 임의로 치환된 C₃-C₆시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R⁷은 H, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 할로, CF₃, OCF₃, CN, CONH₂및 S(O)n(C₁-C₄알킬)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환제를 나타내며, X는 CH₂, CHCH₃, CH(OH), (OH)CH₃, C=CH₂, CO 또는 O이고, m은 0 또는 1이며, n은 0,1 또는 2이다.
제12항에 있어서, 단계(i)의 가수분해를 C₁-C₄알카놀중의 과량의 수성 수산화나트륨으로 행하는 방법.
제12항에 있어서, 단계(ii)의 술포닐화를 식(R⁶SO₂)₂O의 술폰산 무수물 또는 식 R⁶SO₂할로의 술포닐 할로겐화물(여기서 R⁶가 제1항에 정의된 바와 같고 할로가 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도임)을 사용하여 수행하는 방법.
제12항에 있어서, 단계(ii)의 아실화를 식(R⁶CO)₂O의 산무수물 또는 식 R⁶CO의 아실 할로겐화물(여기서, R⁶및 할로가 제3항에 정의된 바와 같음)을 사용하여 수행하는 방법.
제8항에 있어서, 상기 브롬복산 신쎄타제 억제제가 4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]벤조산, 3-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-메틸-1H-인돌-1-프로판산, 2-메틸-3-(3-피리딜메틸)-1H-인돌-1-프로판산, 3-메틸-2-(3-피리딜메틸)벤조-[b]티오펜-5-카르복실산, 1,3-디메틸-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-인돌-5-카르복실산, 및 2-메틸-3-(3-피리딜)-1H-인돌-1-펜탄산으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제16항에 있어서, 상기 트롬복산 신쎄타제 억제제가 4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]벤젠산,제16항에 있어서, 상기 브롬복산 신쎄타제 억제제가 2-메틸-3-(3-피리딜)-1H-인돌-1-펜탄산인 약제학적 조성물.
2-메틸-3-(3-피리딜)-1H-인돌-1-펜탄산.