CZ72095A3 - Benzenealkanoic acids as such and for use in medicine, process of their preparation and their use for the preparation of medicaments and pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents

Benzenealkanoic acids as such and for use in medicine, process of their preparation and their use for the preparation of medicaments and pharmaceutical preparations based thereon Download PDF

Info

Publication number
CZ72095A3
CZ72095A3 CZ95720A CZ72095A CZ72095A3 CZ 72095 A3 CZ72095 A3 CZ 72095A3 CZ 95720 A CZ95720 A CZ 95720A CZ 72095 A CZ72095 A CZ 72095A CZ 72095 A3 CZ72095 A3 CZ 72095A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
acid
ethyl
alkyl
Prior art date
Application number
CZ95720A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Peter Dickinson
Kevin Neil Dack
John Steele
Original Assignee
Pfizer Res & Dev
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Res & Dev filed Critical Pfizer Res & Dev
Publication of CZ72095A3 publication Critical patent/CZ72095A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Benzenalkanové kyseliny, jako takové a pro použití v lékař—— ství, způsob jejich výroby a jejich použití pro výrobu léčiv a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast technikv
Vynález se týká benzenalkanových kyselin, jako takových a pro použití v lékařství, způsobu jejich výroby a jejich použití pro výrobu léčiv a farmaceutických prostředků na jejich bázi.
l·’·'
Zejména se vynález týká Určitých disubstituovaných benzenalkanových kyselin. Tyto sloučeniny jsou schopny selektivně antagonizovat účinek thromboxanu A2 (TXA2) a jeho prekursoru, prostaglandinu H2 (PGH2), na receptoru thromboxanu. Proto jsou tyto sloučeniny užitečné jako terapeutická činidla. Může se jich používat bud samotných nebo přednostně v kombinaci s inhibitorem thromboxan synthetasy, například při léčbě atherosklerosy a nestabilní angíny a pro zabránění reokluse, jak akutní, tak chronické, po perkutánní, transluminální, koronární a femorální angioplastice. Taková kombinace může být též klinicky užitečná při řadě dalších chorobných stavů, na nichž se podílí thromboxan A2 a může se jí tedy používat také při léčbě infarktu myokardu, mrtvice, srdečních arřhytmií, transientního ischemického záchvatu, metastáz nádorů, periferní vaskulární choroby, bronchiálního asthma, choroby ledvin, · nepr.otoxi.city vyvolané cyklosporinem, odmítání ledvinových transplantátů, vaskulárních komplikací diabetes a endotoxického šoku, trauma, preeklampsie a stavů při chirurgickém zásahu-by pass na koronární arterií a hemodialýze.
Dosavadní stav techniky
Určité sulfonamidsubstituované benzenalkanové kyseliny jsou v EP-A-0031954 popsány jako inhibitory agregace thrombocytú.
Podstata vvnálezu
Předmětem vynálezu jsou benzenalkanové kyseliny Obecného vzorce I —
vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R5 představuje skupinu vzorce (GH2)mNHSO2R6 nebo (CH2)mNHCOR6;
R6 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylskupinou, arylskupinu nebo heteroarylskupinu;
R7 představuje jeden až tři substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího “ ‘~ -j__atom vodíku, alkyískupinu s~l až 4~ atomy uhlíku,______z alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, _ ^-TTTTferírfíuo-rmethyí-sleup-i-nu-rzťtr-ífí-uorm&thQxy skupinu—-z—- — kyanoskupinu, karbamoylskupinu a skupinu vzorce S(O)n(alkyl), v níž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
X představuje skupinu vzorce CH2, CHCH3, CH(OH),
C(OH)CH3, C=CH2, CO nebo 0;
1 w n představuje číslo 0 nebo 1 a *·· . ' n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a biolabilní estery.
Pod označením arylskupina se ve výše uvedené definici rozumí fenylskupina nebo naftylskupina. Pod označením heteroarylskupina se rozumí furylskupina, thienylskupina nebo pyridylskupina. Každý z výše uvedených kruhových systémů je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty
B nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s
P 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, | halogen, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu a í kyanoskupinu. Pokud není uvedeno jinak, mohou mít alkylové a alkoxylové skupiny se 3 nebo více atomy uhlíku přímý nebo rozvětvený řetězec. Pod označením halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod.
p, Sloučeniny obsahující asymetrická centra se mohou r vyskytovat jako enantiomery a diastereoisomery. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak oddělené jednotlivé isomery, tak jejich směsi.
Do rozsahu tohoto vynálezu také spadají deriváty <?. sloučenin obecného vzorce I, které jsou značeny radioisoto, py a hodí se k .provádění biologickýc studií.
Pod pojmem biolabilní ester se ve shora uvedené definici rozumí farmaceuticky vhodné biologicky degradovatelné esterové deriváty sloučenin obecného vzorce I, tj . proléčiva, která jsou po podání zvířeti nebo člověku převe- 4 děna na sloučeninu obecného vzorce I. V případě sloučenin obecného vzorce I jsou taková biolabilní esterová proléčiva výhodná zejména pro získání sloučenin obecného vzorce I, které se hodí pro orální podávání. Vhodnost jakékoliv konkrétní esterotvorné skupiny je možno prověřit konvenčními studiemi in vivo (na zkušebním zvířeti) nebo konvenčními hydrolytickými studiemi in vitřo za použití enzymů. Pro dosažení optimálního účinku by tedy mělo dojít k hydrolýze esteru teprve po dokončení absorpce. V důsledku toho by měl být ester odolný proti předčasné hydrolýze trávicími eznymy před absorpcí a zároveň by měl být účinně hydrolyzován například enzymy ve střevní stěně, plasmě nebo játrech. Tímto způsobem se účinná kyselina uvolní do proudu krve po orálním podání proléčiva.
Jako vhodné biolabilní estery je možno uvést alkylestery, alkanoyloxyalkylestery, cykloalkanoyloxyalkylestery, aroyloxyalkylestery a alkoxykarbonyloxyalkylestery, včetně jejich cykloalkylsubstituovaných a arylsubstituovaných derivátů, arylestery a cykloalkylestery, v nichž alkylové, alkanoylové nebo alkoxylové skupiny obsahují 1 až 8 atomů uhlíku a mají rozvětvený nebo přímý řetězec, cykloalkylové skupiny obsahují 3 až 7 atomů uhlíku a cykloalkanoylové skupiny obsahují 4 až 8 atomů uhlíku, přičemž obě posledně uvedené skupiny mohou popřípadě obsahovat přikondenzovaný benzenový kruh. Výše uvedené arylskupiny a aroylskupiny zahrnují popřípadě substituované fenylové, naftylové nebo indanylové kruhové systémy. Přednostními biolabilními estery jsou alkylestery obsahující 1 až 4 atomyuhlíku v alkylovém zbytku. S výhodou se jedná— o methylester, ethylester nebo terč.butylester.___________ __ __________
Jako farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I přicházejí v úvahu soli s bázemi, které poskytují
- 5 netoxické soli. Jako jejich příklady je možno uvést soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako jsou sodné, draselné nebo vápenaté soli a soli s aminy, jako je diethylamin.
Přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, kde R1, R3, R3 a R^ představuje vždy atom
C £ vodíku, R představuje skupinu obecného vzorce NHSO2R° a X představuje skupinu CH2, CH(CH3), CO nebo 0. R6 přednostně představuje fenylskupinu, která je substituována halogenem nebo trifluormethylskupinou, nej výhodně ji 4-chlorf enylskupinu. R7 přednostně představuje atom vodíku, atom fluoru, methoxyskupinu, methylsulfonylskupinu nebo kyanoskupinu.
Jako sloučeniny, kterým se dává obzvláštní přednost je možno uvést
3-[ ( 4-f luorfenyl)methyl]-5-[ 2-[ (4-trif luormethylf enyl) sulfonylamino]ethyl]benzenpropanovou kyselinu;
— [ 2— [ (4-chlorfenyl) sulf ony lamino] ethyl ] -5- [l-(4-fluorfenyl)ethyl]benzenpropanovou kyselinu;
3-[ 2-[ (4-chlorf enyl) sulf onylamino] ethyl]-5-[ (4-fluorfenyl)methyl]benzenpropanovou kyselinu;
3-[ 2-[ (4-chlorf enyl) sulf onylamino ]ethyl]-5-(4-f luorfenoxy)benzenpropanovou kyselinu;
-1 2- [ ( 4-chlorfenyl) sulf ony lamino] ethyl ]-5- (4-f luormethoxybenzoyl)benzenpropanovou kyselinu; a
3-[2- [ (4-chlorf enyl) sulf ony lamino] ethyl ]-5-(4-kyanoPředmětem vynálezu jsou dále také způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I, jejich biolabilních esterů a farmaceuticky vhodných solí.
Podle jednoho z těchto způsobů se sloučeniny obecného vzorce I mohou získat tak, že se hydrolyzuje jejich nižší alkylesterový prekursor obecného vzorce II
(II) kde R, R ·, ného vzorce I a Ra představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přednostně methylskupinu, ethylskupinu nebo terč. butylskupinu.
Tato reakce se může provádět za bázických nebo kyselých podmínek, například za použití nadbytku vodné alkálie, přednostně roztoku hydroxidu sodného, nebo nadbytku kyseliny chlorovodíkové, popřípadě za přítomnosti vhodného korozpouštědla, jako je alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku, přednostně methanol, při teplotě v rozmezí od asi 20 °C do teploty zpětného toku reakčního media'.
Určité sloučeniny obecného vzorce I je také možno převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I standardními vzájemnými konverzemi funkčních skupin. Tak například sloučeniny obecného vzorce I, kde R7 představuje 2-fluor, 2-chlor, 4-fluor nebo 4-chlor a X představuje karbonylskupinu, je možno převádět na odpovídající sloučeniny, kde R7 představuje 2-alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo---4-alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku působením alkoxidu_____ _ a 1_xcV.o.h.g-koxzn x/o rOSpCUČ vOdx:C'^=''—' · methylformamid nebo v nadbytku alkanolů s 1 až 4 atomy uhlíku při teplotě až do teploty varu použitého rozpouštědla. Stejnou konverzi je také možno provést zahříváním fluoro7 váné nebo chlorovované sloučeniny v nadbytku alkanolu s 1 až atomy uhlíku za přítomnosti báze, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje karbonylskupinu a R7 představuje 2- nebo 4-alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je také možno vyrábět z odpovídajících sloučenin, kde R7 představuje 2-fluor, 2-chlor,
4-fluor nebo 4-chlor, působením alkylthiolátu alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, při teplotě v rozmezí od 50 do 150°C. Podobně je možno získat působením alkylsulfinátu alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku v rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo dimethylsulf oxid, při teplotě 50 až 150°C, odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde R7 představuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R7 představuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku je také možno vyrobit oxidací odpovídající sloučeniny, kde R7 představuje alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například za použití peroxidu vodíku ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová. Regulovanou oxidací, například za použití stechiometrického množství peroxidu vodíku v kyselině octové nebo metajodistanu sodného ve vodném methanolu se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R7 představuje alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny- obecného -vzorce I, kde R7 představuje karbamoylskupinu (-CONH2) se přednostně připravují z odpovídajících sloučenin, kde R7 představuje kyanoskupinu, působením peroxidu vodíku a vodné báze (například hydroxidu sodného), obvykle při teplotě asi 50°C. Jako pomocné rozpouštědlo (korozpouštědlo) se může přidat ethanol. Amidový produkt se může převést ňa odpovídající sloučeninu, kde R7 představuje aminoskupinu, Hofmannovou reakcí, tj. působením chlornanu sodného za vodně-alkalických podmínek. Aminosloučeniny jsou užitečnými meziprodukty pro některé jiné sloučeniny obecného vzorce I. Tak například diazotací těchto sloučenin, po níž se provede reakce s chloridem měčfným nebo bromidem mědným, se získají odpovídající produkty, kde R7 představuje chlor nebo brom. Alternativně se může působením jodidové soli, jako jodidu draselného, na diazioniovou šloůčěhihu získat odpovídající produkt obecného vzorce I, kde R7 představuje jod. Tato reakce představuje přednostní přístup ke sloučeninám obecného vzorce I, kde R7 představuje atom bromu nebo atom jodu, poněvadž posledně uvedené substituenty by reagovaly v několika z mezistupňů popsaných dále, v souvislosti s výrobou jiných sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje karbonylskupinu a R7 představuje 2-kyanoskupinu nebo 4kyanoskupinu, je možno vyrobit tak, že se na odpovídající sloučeninu, kde R7 představuje 2-fluor, 2-chlor, 4-fluor nebo 4-chlor, působí kyanidem alkalického kovu ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, při teplotě v rozmezí od 50 do 150°C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje methylenskupinu a R1, R2, R3, R4 a R7 mají výše uvedený význam, je také možno vyrábět redukcí odpovídající sloučeniny, kde X představuje karbonylskupinu nebo hydroxyii-T^riTimethyl^ňšTaipínu-,-pomočí- triethyTsi-lanu v kyselině trifTuor---octovéi. Sloučeniny obecného vzorce Ikde X představuje________________ c c.qT--p-2 -p-3----p 4_ _.p7—~< · ..'.λ ~
--; —— * - — — —7— “w» f 4¼ / XV »-* ** J J fcjv—.· uvedený význam, je také možno vyrábět redukcí odpovídající sloučeniny, kde X představuje karbonylskupinu, pomocí tetrahydroboritanu sodného ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje karbonýlskupinu, je také možno získat oxidací odpovídajících sloučenin, kde X představuje hydroxyme thy lenovou skupinu. Tato oxidace se může provádět například za použití oxalylchloridu a dimethylsulf oxidu v dichlormethanu (Swernova oxidace).
V závislošti na druhu substituentu a X je možno získat sloučeniny obecného vzorce II řadou různých způsobů, které jsou popsány dále:
Když R5 představuje skupinu obecného vzorce (CH2)mNHSO2R6 nebo (CH2 )mNHCOR6, kde R6 a m mají význam uvedený výše u obecného vzorce I, mohou se sloučeniny obecného vzorce II získat sulfonylací nebo acylací aminu obecného vzorce III
kde m představuje číslo 0 nebo 1 a R1, R2, R3, R4, R7, R8 a ι X mají význam uvedený výše u obecného vzorce II. Sulfonylace se může provádět reakcí aminu obecného vzorce III s anhydridem sulfonové kyseliny obecného vzorce (R6SO2)2O nebo sulf onylhalogenidem (přednostně chloridem) obecného vzorce R6SO2“halogen, kde halogen a R6 jsou popsány výše. Při acylací se může použít bud vhodného anhydridu kyseliny obecného vzorce (R6CO)2O nebo acylhalogenidu (přednostně chloridu) obecného vzorce R6CO-halogen, kde halogen a Ř6 jsou popsány výše. Tyto reakce se obvykle provádějí za přítomnosti nadbytku terciárního aminu, jako je triethylamin, 4-dimethylaminopyridin (DMAP) nebo pyridin, které působí jako látky vázající kyselinu. Popřípadě se mohou tyto reakce provádět za přítomnosti ĎMAP, jako katalyzátoru, pokud se této látky nepoužívá k vázání kyseliny. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě v rozmezí od asi -75 do asi 40 ’C. 'Alternativně se může použít pyridinu, jak jako látky vázající kyselinu, tak jako rozpouštědla
Acylace se může provádět za použití acylimidazolidu v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan. Alternativně se může použít standardní metodologie syntézy peptidů. Při typickém postupu tohoto typu se na směs aminu obecného vzorce III a karboxylové kyseliny obecného vzorce R6CO2H působí hydrochloridem l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu, 1-hydroxybenzitriazolem a bází, jako je Ν,Ν-diethylisopropylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R1, R2, R3, R4,
K *7
R , R' a X mají výše uvedený význam, je také možno získat esterifikací sloučeniny obecného vzorce I alkoholem obecného vzorce R8OH za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je chlorovodík nebo kyselina sírová.
Sloučeniny obecného vzorce II je také možno vyrobit vzájemnou konverzí funkčních skupin popsanou výše v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce I. Tak například sloučeniny, kde X představuje karbonylovou skupí------ nu, je možno redukovat na sloučeniny, kde X představuje kde X představuje hydroxymethylenovou skupinu je možno oxidovat na sloučeniny, kde X představuje karbonylovou skupinu.
V případě, že X představuje karbonylovou skupinu, je také možno provést nukleofilní vytěsnění 2-fluoru, 2-chloru, 4-fluoru nebo 4-chloru, přičemž se například získají sloučeniny, kde R7 představuje 2-kyanoskupinu nebo 4-kyanoskupinu, jak je to popsáno výše.
r í
*
Sloučeniny obecného vzorce II, kde X představuje skupinu vzorce CHCH3, je možno získat redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, kde X představuje skupinu vzorce C=CH2· Tato reakce se může provést katalytickou hydrogenací za použití palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol. Sloučeniny obecného vzorce II, kde X představuje skupinu vzorce C=CH2, je možno syntetizovat dehydratací odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, kde X představuje skupinu vzorce C(OH)CH3. Při této reakci se na terciární alkohol obecného vzorce II působí kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou při teplotě asi 50°C.
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce II a III tvoří také předměty tohoto vynálezu. Sloučeniny obecného vzorce II mohou být účinné in vivo, poněvadž se mohou hydrolyzovat působením esterasy za vzniku odpovídajících kyselin obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce III jsou klíčovými meziprodukty.
Při alternativním postupu je možno sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2, R3, R4, R7 a X mají výše uvedený význam a m představuje číslo 0, vyrábět ze sloučenin obecného vzorce IV integrovaným postupem, při němž se amid podrobí Hofmannovu odbourávání za přítomnosti chlornanu sodného a vodné báze (například hydroxidu sodného) v rozpouštědle, jako je dioxan nebo tetrahydrofuran.
Na výsledný amin se potom bez izolace působí vhodným sulfonylačním nebo acylačním činidlem popsaným výše. Nadbytek báze slouží při sulfonylaci nebo acylaci jednak4jako činidlo vázající kyselinu a jednak jako činidlo způsobující in sítu hydrolýzu esteru na odpovídající kyselinu obecného vzorce I
Sloučeniny obecnéhovzorce III, kde m představuje číslo 0 a R1, R2, R3, R4, R7 a X ma jí význam uvedený výše u obecného vzorce III, je možno získat z odpovídajících karba mátu obecného vzorce V
kde R9 představuje skupinu, kterou lze selektivně odštěpit za přítomnosti skupiny R8, například benzylovou neboterč.butylovou skupinu, m představuje číslo 0 a R1, R2, R3, R4, R7, R8 a X mají význam uvedený výše u obecného vzorce III. Pokud R9 představuje benzylskupinu, provádí se deprotekce aminu přednostně katalytickou přenosovou hydrogenací substrátu za použití mravenčanu amonného a palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, ve vhodném rozpouštědle, například směsi methanolu a tetrahydrofuranu, při teplotě zpětného tckurreakčního prostředí“_ATteřhatIvně, pokud R9— představuje terč.butylskupinu, může se pro požadovanou _____ _ ^pprotejked^popž^ít— octové ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu. Tato reakce se provádí při teplotě přibližně v rozmezí od 0 do 20°C.
Sloučeniny obecného vzorce V, kde π představuje číslo 0 a R1, R2, R3, R4, R7, R®, R9 a X mají význam uvedený výše u obecného vzorce V, je možno syntetizovat přímo, integrovaným postupem z karboxylové kyseliny obecného vzorce Via
obecného vzorce V. Tato reakce se provádí tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce VIA, azidového přenosového činidla, jako je difenylfosforylazid, terciárního aminu, jako je triethylamin a nadbytku požadovaného alkoholu obecného vzorce R9OH, například benzylalkoholu nebo terč.butanolu, zahřívá v inertním rozpouštědle, jako je 1,4-dioxan, na teplotu zpětného toku. Nadbytek alkoholu'může při této reakci postačovat též jako vhodné rozpouštědlo. V první fázi reakce se vyrobí acylazidový derivát obecného vzorce Via a u této látky proběhne za reakčních podmínek Curtiův přesmyk za vzniku intermediárního isokyanátu. Tento isokyanát je in sítu zachycen přítomným benzylalkoholem nebo terč.butanolem, přičemž vznikne benzylkarbamát nebo terč.butylkarbamát obecného vzorce V.
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde R1, R2, R3, R4,
R , a R mají význam Uvedený výše u obecného vzorce II, je _ možno syntetizovat z karboxylových kyselin obecného vzorce Via tak, že se výchozí látka převede na aktivovanou formu, například na chlorid kyseliny, působením například oxalylchloridu, thionylchloridu nebo chloridu fosforečného a potom se tato aktivovaná látka nechá reagovat s amoniakem ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether nebo aceton.
Alternativně je možno sloučeniny obecného vzorce IV syntetizovat hydrogenaci sloučenin obecného vzorce VII
Tato hydrogenace se může provádět za přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku, ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, ethylacetát nebo kyselina octová, za tlaku v rozmezí od 0,1 do 1 MPa a při teplotě v rozmezí od 20 do 100°C. Alternativně se může použít katalytické přenosové hydrogenace, která se provádí za podmínek popsaných v souvislosti s konverzí sloučenin obecného vzorce V na sloučeniny obecného vzorce III. Při variantě tohoto postupu dojde při hydrogenaci amidu obecného vzorce VII, kde R1,
R2, R3, R4, R7 a R8 mají výše uvedený význam a X představuje skupinu obecného vzorce CH(OCOR10), kde R10 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, k současné redukci dvojných vazeb a hydrogenolýze acyloxylového substituentu za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV, kde X představuje methylenskupinu. Podobně se hydrogenaci amidu obecného vzorce VII, kde X představuje skupinu vzorce C=CH2, získá současnou redukcí všech dvojných vazeb produkt obecného vzorce IV, kde X představuje skupinu vzorce CH(CH3).
V případech, kdy například R8 představuje methylr skupinu nebo ethylskupinu, se mohou jednosytné kyselinové — meziprodukty obecného vzorce Via získat zdiesterů obecného rrvytyrgjBrryTTTgr -____; — ---------— ~---------------------n----- i—_—r
(Vlila)
- 15 kde R11 představuje skupinu, kterou lze snadno odštěpit za přítomnosti skupiny R8, například terc.butylskupinu, R8 představuje methy lskupinu nebo ethylskupinu a R1, R2, R3,
R4 , R7 a X mají význam uvedený výše u obecného vzorce Via. Před provedením této selektivní esterové deprotekce se dvě alkenýlové skupiny souběžně redukují, přednostně katalytickou přenosovou hydrogenací, kterou lze provádět za podmínek popsanýchvýše, v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce V na sloučeninu obecného vzorce III, pokud R9 představuje benzylskupinu. Tato reakce se však přednostně provádí při teplotě asi 60 PC. Alternativně se může použít běžné hydrogenace prováděné ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu, ethylacetátu nebo kyselině octové, za přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku. Po provedení tohoto stupně se odštěpí terč.butylskupina (R11), například za použití chlorovodíku nebo kyseliny trifluoroctové při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 20°C v rozpouštědle, jako je dichlormethan. Přirozeně v případech, kdy R11 představuje benzylskupinu, je možno redukci dvou alkenylových skupin a odštěpení skupiny R13- provést v jednom stupni, například za podmínek katalytické přenosové hydrogenace .
V případech, kdy například R8 přestavuje terc.butylskupinu, mohou se sloučeniny obecného vzorce Via získat ze sloučenin obecného vzorce Vlila, za předpokladu, že se zajistí selektivní odštěpení skupiny R11 za přítomnosti skupiny R8, například v tom případě, že R11 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu. Po redukci dvou alkeny=4== lových skupin se tedy provede bazická.hydrolýza za mírných podmínek, jako například za použití asi jednoho ekvivalentu anorganické báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, ve vodném 1,4-dioxanu, jako rozpouštědle, při teplotě od asi 20 do asi 100'C.
-16 Při alternativním postupu se sloučeniny obecného R3 a R7, R8, X a m mají výše uvedený význam, mohou syntetizovat z jednosytných kyselin obecného vzorce VIb vzorce IV, kde R1 = R4 a R2
(VIb) kde R1, R2
R7, >
R a X mají vyse uvedený význam, analogickými postupy, jako jsou postupy popsané výše v souvislosti s konverzí sloučenin obecného vzorce Via na sloučeniny obecného vzorce IV.
Také sloučeniny obecného vzorce V, kde R1 = R4 2 3 Q Q a R = R a R , R , X a m mají význam uvedený výše u obecného vzorce V, je možno syntetizovat z jednosytných kyselin obecného vzorce VIb. Jednosytné kyseliny obecného vzorce VIb je také možno získat dvoustupňovým postupem ze symetrických nenasycených diesterú obecného vzorce Vlllb
vzorce VIb, katalytickou přenosovou hydrogenací nebo kon----venční hydrogenací popsanou.výše, za vzniku odpovídajících.
.TTggj’ o beci
TV
(ix) které se podrobí selektivní esterové deprotekci, přednostně bazickou hydrolýzou, například za použití asi jednoho ekvivalentu anorganické báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, ve vodném roztoku obsahujícím vhodné korozpouštědlo, přičemž reakce se provádí při teplotě od asi 20°C do teploty zpětného toku reakčňího prostředí. Tohoto alternativního postupu se také samozřejmě může použít v případech, kdy R1 = R2 = R3 = R4.
Při variantě tohoto postupu dojde v průběhu hydrogenace diesteru obecného vzorce VlIIb, kde R1, R2, R7 a R8 mají výše uvedený význam a X představuje skupinu obecného vzorce CH(OCOR10), kde R^° představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, k současné redukci dvojných vazeb a hydrogenolýze acyloxylového substituentu.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde m představuje číslo 1 a R1, R2, R3, R4, R7, R8 a X mají význam uvedený výše u obecného vzorce III, je možno získat přímou redukcí sloučenin obecného vzorce VIIIc
obecného vzorce III. Jednostupňovou redukci nitrilové skupiny a obou alkenylových skupin ve sloučenině obecného vzorce VIIIc je možno provést postupem za použití kobaltnaté soli. Při tomto postupu .se.nechá reagovat směs kobaltnatě soli, například chloridu kobaltnatého, tetrahydroboritanu sodného a substrátu obecného vzorce VIIIc ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu, při teplotě asi 0’C.
Sloučeniny obecného vzorce Vlila je možno získat řadou syntetických postupů, v závislosti na povaze substituentu X. Tak například když X představuje skupinu vzorce
CH2, CH(OH), C(OH)CH3, CO nebo 0 a R1, R2, R3, R4, R8 a R3 mají význam uvedený výše u obecného vzorce Vlila, mohou se tyto sloučeniny získat z esterů alkenové kyseliny obecného vzorce X
(X) kde X představuje skupinu vzorce CH2, CH(OH), C(OH)CH3, CO nebo O a R1, R2, R7 a R8 mají význam uvedený výše u obecného vzorce Vlila, za použití standardní metodiky Heckovy reakce. Přitom se postupuje tak, že se na sloučeninu obecného vzorce
X působí nadbytkem esteru alkenové kyseliny obecného vzorce
XI
R4 r3CH=/ co2r11 (XI) kde R3, R4 a R3·3· mají význam uvedený výše u obecného vzorce Vlila, za přítomnosti octanu palladnatého, tri-o-tolylfosfinu a triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako je acetohitril nebo dimethyformamid, při teplotě v rozmezí od asi 80 do asi 160 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VII je možno získat ze sloučenin’ obecného vzorce X, kde X představuje skupinu
.. vzorce CH2 , CH(OH) ,-C(OH)CH3, CO nebo O a-R1, R2, R7 a R8 *=—“ma-jůr-významnuved^ný^výše ů'óběchého vzořčé VII, reakcí s nenasyceným amidem obecného vzorce XII
R4 (XII)
CONHjt kde R3 a R4 mají výše'uvedený význam, za přítomnosti octanu palladnatého, tri-o-tolylfosfinu a triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril nebo dimethyformamid, při teplotě v rozmezí od asi 80 do asi 160°C. Za podmínek prodlouženého zahřívání (až asi 18 hodin) může dojít k dehydrataci produktu obecného vzorce VII, kde X představuje skupinu vzorce C(OH)CH.3, za vzniku odpovídajícího produktu, kde X představuje skupinu vzorce C=CH2·
Ester áikenové kyseliny obecného vzorce X se může syntetizovat reakcí příslušného aldehydu nebo ketonu obecného vzorce XIII
(XIII) kde R2 a R7 mají význam uvedený výše u obecného vzorce X, s fosfonátem obecného vzorce XIV
O (R12O)2P-CH(R1)CO2RB (XIV) kde R12 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přednostně methy Iskupinu nebo ethylskupinu a R a R mají význam uvedený u obecného vzorce X. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 20 do asi 100°C, Intermediární fosforylid se připravuje in šitu ze sloučeniny obecného vzorce XIV za použití báze, jako je natriumhydrid, ve vhodném suchém rozpouštědle , například tetrahydrofuranu, 1,2-dimethoxy·*ethanu nebo dimethylformamidu.
Sloučeniny obecného vzorce XIII, kde X představuje skupinu vzorce GH2, CH(OH), C(0H)CH3 hebo 0, je možno získat z odpovídajících dibromarenových prekursotů obecného vzorce
XV
Br (XV) kde R7 má význam uvedený výše u -následujícím způsobem; obecného vzorce XVIII, (i) Nejprve se provede výměna monobromskupiny za lithium pomocí N-butyllithia v suché rozpouštědlové směsi skládající se z etheru a hexanu při teplotě asi -70°C a potom se (ii) výsledné aryllithium nechá reagovat s vhodným terciárním amidem, napříkad N,N-dimethylamidem obecného vzorce R2CON (CH3)2 při teplotě v rozmezí od asi -70 °C do asi 0‘C.
Sloučeniny obecného vzorce XV je možno vyrobit z 1,3,5-tribrombenzenu některým z několika následujících postupů. Když například X představuje methylenskupinu, může se (i) provést výměna monobromskupiny za lithium púso_bením n-butyllithia v suché směsi etheru a hexanu při asi
-70 °C, potom se (ii) provede reakce výsledného 3,5-dibromfenyllithia s požadovaným aromatickým nitrilem při teplotě od asi -78 do asi 0’C a potom se (iii) intermediární lithium-iminová sůl rozloží a hydrolyzuje působením kyseliny chlorovodíkové přibližně při teplotě v rozmezí od 0 do 100’C. __________ _____
„.,,Těmito třemi stupni'' se dospě j e ke ketoňovému překuřšóru obecného vzorce XV, tj. ke sloučenině obecného vzorce XV, kde X představuje karbonylovou skupinu. Tato sloučenina se potom může redukovat za typických podmínek
Wolff-Kižněrovy reakce (Huang-Minlonovy modifikace) za použití hydrazinhydrátu a potom hydroxidu draselného v refluxujícím ethylenglykolu.
Ketonový prekursor se alternativně může vyrobit reakcí 3-dibrómbenzonitrilu s aryllithiem za stejných podmínek, po níž následuje hydrolýza lithiumiminové soli.
Když X představuje skupinu vzorce CH(OH) nebo C(OH)CH3, mohou se sloučeniny obecného vzorce XV syntetizovat reakcí 3,5-dibromfenyllithia (připraveného výše uvedeným způsobem) bud s aldehydem nebo ketonem při teplotě přibližně v rozmezí od -78 do 0’C.
Alternativně jé možno meziprodukty obecného vzorce XV, kde X představuje skupinu vzorce CH(OH) nebo C(OH)CH3, připravovat reakcí 3,5-dibrombenzaldehydu nebo 3,5-dibromacetofenonu s aryllithiem za stejných podmínek. Místo aryllithia se může použít arylmagrtesiumhalogenidu, a v tomto, případě se reakce může provádět v diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo jejich směsi, při teplotě v rozmezí od 25°C do teploty zpětného toku těchto rozpouštědel.
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce XIII, kde X představuje skupinu vzorce CH(OH) nebo C(OH)CH3, mohou vyrábět integrovaným postupem z 3,5-dibromf enyllithia (připraveného způsobem popsaným výše) reakcí bud s aldehydem nebo ketonem, která se provádí při asi -70’C. Po vhodné době (v rozmezí od 15 minutdo 2 hodin) se přidá další ekvivalent n-butyllithia a potom N,N-dimethylamid, a tak se získá požadovaný intermediární aldehyd nebo keton, kde R2 má výše uvedený význam. Při variantě tohoto postupu se pořadí přidávání může změnit tak, že se N,N-dimethylamid přidá po prvním lithiačním stupni a aldehyd nebo keton se přidá po druhém lithiačním stupni.
Sloučeniny obecného vzorce XIII, kde X představuje karbonylovou skupinu je také možno vyrobit integrovaným postupem z 3,5-dibromfenyllithia, který se nechá reagovat s Ν,Ν-dimethylamidem při teplotě v rozmezí od asi -78 do as —50°C. Po vhodné době (v rozmezí od 1 do 4 hodin) se přidá další ekvivalent n-butyllithia a potom aromatický nitril, vzniklá směs se až 4 hodiny míchá při teplo tě v rozmezí od -78 do 0°C, reakční směs se rozloží a meziprodukt se hydrolyzuje, za vzniku diketonu obecného vzorce ΧχΐΙ, kde X představuje karbonylskupinu.
Pokud X představuje atom kyslíku, mohou se sloučeniny obecného vzorce XV získat reakcí 1,3,5-tribrombenzenu s aniontem fenolu vytvořeným pomocí báze, jako je natriumhydrid, za přítomnosti oxidu mědného ve vhodném rozpouštědle, například kollidinu při teplotě asi 200°C. Alternativně se mohou sloučeniny, kde X představuje atom kyslíku, získat z aniontu 3,5-dibromfenolu a derivátu halogenbenzenu kde halogen přednostně představuje brom.
Alternativně je možno sloučeniny obecného vzorce XIII převést na sloučeniny obecného vzorce Vlila Heckovou reakcí se sloučeninou obecného vzorce XI, po níž následuje Wittig-Hornerova reakce výsledného acylarylalkenoátu se sloučeninou obecného vzorce XIV.
Sloučeniny obecného vzorce VlIIb je možno získat řadou syntetických postupů, v závislosti na povaze substituentu X. Tak například když X představuje skupinu vzorce CH2, CH(OH) , C(OH)CH3, CO nebo 0 a R1, R2 a R7 mají význam Juvedený ‘Výšě~u obecného jvzorce^VI-l-Ib-,—-mohou—se—zbyto--s-l-ou^— čeniny získat ze sloučenin obecného vzorce XV dvojnásobnou Heckovou reakcí za použití požadovaného nadbytku alkenoátu obecného vzorce XVI, za podmínek uvedených výše.
R1
R2CH=^
CO?R11 (XVI)
Sloučeniny obecného vzorce VlIIb, kde R1, R2, R7 a R8 mají výše uvedený význam a X představuje skupinu obecného vzorce CH(OCOR10), kde R10 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, je možno vyrobit reakcí odpovídající sloučeniny, kde X přestavuje skupinu vzorce CH(OH), s acylačním činidlem, jako je anhydrid kyseliny obecného vzorce (R10CO)20 nebo acylhalogenid (přednostně chlorid) obecného vzorce R10CO-halogen, kde halogen a R10 mají výše uvedený význam. Tyto reakce se obvykle provádějí za přítomnosti nadbytku terciárního aminu, jako je triethylamin, 4-dimethylaminopyridin (DMAP) nebo pyridin, které působí jako látky vázající kyselinu. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě v rozmezí od asi -75 do asi 40°C. Alternativně se může použít pyridinu jak jako látky vázající kyselinu, tak jako rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce VII, kde R1, R2, R3, R4, R7 a R8 mají výše uvedený význam a X představuje skupinu obecného vzorce CH(OCOR10), kde R10 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, je možno vyrábět acylaci odpovídající sloučeniny, kde X představuje skupinu vzorce CH(OH), způsoby, které jsou analogické způsobům popsaným výše v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce VlIIb.
Sloučeniny obecného vzorce Vlllc je možno vyrobit způsoby, které jsou úplně analogické způsobům popsaným výše v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce Vlila a VlIIb, když se použije pro Heckovu reakci příslušného α,βnenasyceného nitrilu nebo když se použije pro Wittig-Hornerovu reakci příslušného kyanalkylfosfonátu. Podobně jsou tyto postupy také aplikovatelné na sloučeniny obecného vzorce VIIIc, kde R1 = R4 a R2 = R3.
Některé z možných transformaci funkčních skupin, na nichž se podílejí substituenty R7 a spojovací skupina X, které byly popsány výše u sloučenin obecného vzorce I, je také možno provádět v intermediárních stupních, za předpokladu,, že jsou použité reakční podmínek kompatibilní s jinými funkčními skupinami přítomnými v meziproduktu. Tak například oxidací sloučeniny obecného vzorce IX, kde X představuje skupinu vzorce CH(OH) a R1, R2, R7 a R8 mají výše uvedený význam, za podmínek Swernovy reakce se může získat odpovídající sloučenina, kde X představuje karbonylskupinu.
Estery alkenových kyselin obecného vzorce XI a XVI, fosfonáty obecného vzorce XIV, a,β-nenasycené nitrily nebo kyanalkylfosfonáty potřebné pro výrobu sloučenin obecného vzorce XIII, jakož i sulfonylhalogenidy, acylhalogenidy a anhydridy kyselin potřebné ve výše uvedených reakčních postupech, jsou bud obchodně dostupné, nebo jsou popsány dále nebo je lze získat konvenčními syntetickými postupy známými z literatury ze snadno dostupných výchozích látek za použití vhodných reakčních činidel a podmínek.
Odborníkům v tomto oboru ze zřejmé, že alkeny znázorněné výše je možno získat bud v některé z alternativních geometrických isomerních forem nebo ve formě směsi takových geometrických isomerů, přičemž v tomto popisu je znázorněna pouze jedna jediná forma s ohledem na přehlednost a__ účelnost.
“· - Alternativní biolabilní estery k esterům definovaným výše uvedeným obečným vzorcem II je možno získat z kyselin obecného vzorce I standardními reakčními postupy. Tak například aryl a alkylestery je možno syntetizovat tak, že se skupina karboxylové kyseliny ve sloučenině obecného vzorce I aktivuje některým vhodným postupem, jako například převedením na acylchíorid a takto aktivovaná sloučenina se nechá reagovat s požadovaným fenolem nebo alkoholem. Alternativně je možno alkylestery získat alkylací vhodné karboxylátové soli alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin sloučeniny obecného vzorce I.
Také farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I je možno vyrábět konvenčními postupy. Při tom se může například na roztok volné kyseliny působit příslušnou bází , bud ve hmotě nebo ve vhodném rozpouštědle, a potom se vzniklá sůl izoluje bud filtrací nebo odpařením reakčního rozpouštědla za sníženého tlaku.
Všechny výše uvedené reakce jsou úplně běžné a potřebná reakční činidla a podmínky pro jejich provádění je možné zjistit ze standardních učebnic a z příkladů uvedených dále. Odborníkům v tomto oboru jsou též zřejmé různé alternativy a obměny, kterých lze použít za účelem výroby všech sloučenin obecného vzorce I.
Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu jsou schopny antagonizovat působení thromboxanu A2 a prostaglandinu H2 na receptoru thromboxanu A2.
Thromboxan A (TXA2) je v přírodě se vyskytující prostanoid, o němž je známo, že je silným vasokonstriktorem a agregačním činidlem pro krevní destičky. Předpokládá se, že se TXA2 podílí na řadě chorob, včetně atherosklerosy, ischemické srdeční choroby, periferních vaskulárních chorob a infarktu myokardu. TXA2 působí na receptoru thromboxanu A2 a na tomto místě mohou působit jako agonisty jiné prostanoidy, zejména prostaglandin.
Inhibitory TXA2 synthetasy zabraňují tvorbě TXA2 z prekursoru PGH2, přičemž múze dojít k odklonu ve prospěch tvorby většího množství vasodilatačně a antiagregačně působícího PGI2. Možnou nevýhodou činidla tohoto typu je, že akumulovaný PGH2-substrát může aktivovat receptor TXA2, což může mít za následek částečnou eliminaci nebo negaci prospěšného působení, k němuž dochází potlačením TXA2. Kromě toho, je-li inhibice TXA2 synthetasy neúplná, může být k dispozici dostatečné množství TXA2 pro indukci určité aktivace krevních destiček. Obě tyto nevýhody je možno odstranit, je-li přítomen antagonista receptorů TXA2 přo blokování účinku jakéhokoliv přítomného TXA2 nebo akumulovaného PGH2-substrátu. Bylo ukázáno, že kombinace antagonisty TXA2 a inhibitoru TXA2 synthetasy vykazuje synergický účinek na agregaci krevních destiček in vitro (Watts et al., Brit. J. Pharmacol., 102, 497, 1991). Kromě toho v případě podávání antagonisty TXA2, sulotrobanu, a inhibitoru TXA2 synthetasy, dazoxibenu, lidským dobrovolníkům, se projevuje silnější inhibicé agregace krevních destiček, než jaké se může dosáhnout s kterýmkoliv z těchto činidel samotným (Gresele et al., J. Clin. Inves. 80, 1435, 1987).
Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy obzvláště cenné, když se jich používá v kombinaci se selektivním inhibitorem enzymu thromboxan synthetasa. Takové kombinace budou užitečné při léčbě chorob zmíněných výše, jakož i chorob, při nichž mohou jako mediátory působit PGD2 a PDF2a-Lfa, jako je diabetes, bronchiální asthma a jiné inf lamatorní choroby . _ ___- _—-τ—“___--— ·” 7 ~ ~^PřeHméjEem—ihynáXe z u^e—také—farma ceiit-řc-ký^rQ2^-^-L~~~ středek, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinné přísady obsahuje nového antagonistu receptorů TXA2 obecného vzorce I definovaného výše a inhibitor TXA2 synthetasy, spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
Jako vhodné inhibitory TXA2 synthetasy, kterých lze použít jako účinných složek v prostředcích podle tohoto vynálezu, je například možno uvést tyto známé sloučeniny:
1) 4-[2-(lH-imidazol-l-yl)ethoxyJbenzoovou kyselinu (dažoxiben, R. P. Dickinson et al., J. Med. Chem., 1985, 28, 1427 až 1432,
2) 3-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-2-methyl-lH-indol-lpropanovou kyselinu (dazmegrel, R. P. Dickinson et al. , J. Med. Chem., 1986, 29, 342 až 346),
3) 2-methyl-3-(3-pyridylmethyl)-lH-indol-l-propanovou kyselinu (Evropský patent 0054417),
4) 3-methyl-2-(3-pyridylmethyl)benzo[b]thiofeny5-karboxylovou kyselinu (GB-49 883, P. E. Cross, R. P. Dickinson, Spec. Publ. Royal Soc. Chem. č. 50, str. 268 až 285, 1984),
5) 1,3-dimethyl-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-lH-indol5-karboxylovou kyselinu (R. P. Dickinson et ali, J. Med. Chem., 1986, 29, 1643 až 1650),
6) karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylskupinou nebo karbamoylskupinou substituovaný benzothiofen, benzofuran nebo indol, nárokovaný v Evropském patentu 0073663, nebo novou sloučeninu:
7) 2-methyl-3-(3-pyridyl)-lH-indol-l-pentanovou kyselinu;
nebo jakékoliv jiné inhibitory thromboxan synthetasy, které působí synergicky s novými sloučeninami obecného vzorce I a jsou s nimi chemicky kompatibilní.
Biologickou účinnost sloučenin podle vynálezu je možno demonstrovat následujícími zkušebními postupy in vitro a in vivo.
1. Antagonismus na receptoru thromboxanu A2
Spirálovité kroužky odříznuté z krysí aorty se upevní do 20ml lázně pro orgány obsahující Krebsův hydrogenuhličitanový roztok o teplotě 37°C, za účelem měření isometrického.napětí. Po dvouhodinové inkubační periodě pod stálým napětím 1 g se tkáň 10 minut předběžně zpracovává látkou U-46619 (agonista receptoru thromboxanu A2). Potom se tkáň opláchne a další 1 hodinu se ekvilibruje. Do lázně se postupně přidávají kumulativní dávky U-46619 v rozmezí koncentrace lnM a lOOnM a zaznamenává se nárůst napětí tkáně.
Zkoušené sloučeniny se v různé koncentraci inkubují s tkání 15 minut před opakováním kumulativního dávkování U-46619 a z křivek závislosti dávky na odpovědi pro U-46619 se zjišťuje schopnost zkoušených sloučenin antagonizovat receptor thromboxanu A2.
2. Zkouška na anestetizovaných králících
Antagonismus na receptoru thromboxanu A2 se vyhodnocuje ex vivo na anestetizovaných králících. Postupuje se následujícím způsobem.
Novozélandští bílí králíci (o hmotnosti 2 až 2,5 kg) se anestetizují intramuskulárně fentanylcitrátem (0,179 mg) a fluanisonem (6 mg) a intravenosně midazolamem (3 mg) a udržují v anestetizovaném stavu intravenosní infusí fentanylcitrátu (0,315 mg), fluanisonu (1 mg) a midazolamu (1 mg) (dávky jsou vztaženy na jednu hodinu). Provede se kanylace trachěv“á~poťóro_š-e—kanyluj-e—karo-t-lďoyá—ar^te-ri-e—pro— odběr krevních vzorků. Katetr se udržuje průchodný tím, že je v něm přítomný fyziologický solný roztok obsahující heparih (50 μ9/πι1). Kontrolní krevní vzorky z karotidové arterie se odeberou 25 a 5 minut před podáním zkoušené slou- 29 ceniny marginální ušní vénou. Použije se dvou skupin králíků. První skupina obdrží 0,01 mg/kg zkoušené sloučeniny a potom v lOminutových intervalech další dávku 0,03,
0,1, 0,3, 1,0, 3,0 a 10 mg/kg. Druhá skupina zahrnuje kontrolní zvířata. Vzorky krve z karotidové artérie se odebírají vždy 5 minut po každé dávce. Pokaždé se 900μ1 vzorek krve ihned smíchá se 100 μΐ 3,15% roztoku citranu trojsodného. Po 90 minutách inkubace při teplotě místnosti se vzorek smíchá se stejným objemem agregometrického pufru (J. Pharmacol. Methods, 1981, 6, 315) a směs se zahřeje na 37°C, Do krve se umístí elektrody pro měření impedance a přidá se IP-466T9 (konečná koncentrace 3μΜ) . Antagonismus zkoušených sloučenin na receptory destičkového thromboxanu A2 se zjištuje na základě změny elektrické impedance, které se dosáhne pomocí U-46619 u králíků ošetřených sloučeninou ve srovnání s neošetřenými kontrolními zvířaty.
3. Zkouška na psech při vědomí
Antagonismus vůči receptoru thromboxanu A2 je také možno zkoušet ex vivo na uvázaných psečh při vědomí po orálním (p.o.) nebo intravenosním (i.v.) podání sloučeniny podle vynálezu. Odběr vzorků a zkušební postupy, kterých se používá při této zkoušce, jsou obdobné jako při zkoušce ex vivo na anestetizovaných králících.
Předpokládaná denní dávka sloučenin podle vynálezu při podávání člověku za účelem léčby nebo prevence chorob nebo nepři znivých zdravotních stavů, na nichž se jako kauzativní činidlo podílí TXA2, leží v rozmezí od 2 do 200 mg, v případě průměrného dospělého pacienta o hmotnosti 70 kg. Jednotlivé tablety nebo kapsle určené pro podáváni takovému typickému dospělému pacientovi budou tedy obsahovat 1 až 200 mg účinné sloučeniny ve vhodném farmaceuticky přijatelném vehikulu nebo nosiči. Takové tablety nebo kapsle je možno podávat v jednonásobné nebo vícenásobné dávce jednou nebo několikrát denně. Jednotlivá dávka pro intravenosní podávání bude obvykle obsahovat 1 až 200 mg sloučeniny podle vynálezu. Skutečné dávkování stanoví v praxi ošetřující lékař s ohledem na konkrétně léčeného pacienta.
. Toto dávkování bude závislé na věku, hmotnosti, odpovědi pacienta a léčené chorobě. Výše uvedené dávky jsou uvedeny jako příklad, jedná se o průměrné hodnoty a samozřejmě je možno použít i vyššího nebo nižšího dávkováni, přičemž i tyto případy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Při podávání lidem je možno sloučeniny obecného vzorce I podávat jako takové, ale obvykle se podávají ve formě směsí s farmaceuticky vhodnými nosiči, které jsou v souladu se standardní farmaceutickou praxí voleny s ohledem na zamýšlenou cestu podávání. Tak například je možno sloučeniny obecného vzorce I podávat orálně ve formě tablet, které jako excipienty obsahují škrob nebo laktosu nebo ve formě kapslí nebo ovulí bud samotné nebo ve směsi s excipienty. Také je lze podávat ve formě elixírů nebo suspenzí obsahujících aromatizační činidla nebo barvicí činidla. Injekční podávání může být parenterální, například intravenosní, intramuskulární nebo subkutánní. Pokud se používá parenterálního podávání, nejlépe se k tomu hodí sterilní vodné roztoky, které popřípadě obsahují také jiné látky, například soli nebo glukosu pro isótonizaci roztoku s krví.
- --__-___Předmětem vynálezu je jtedy také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje slouče_ -ninu—obecného—yLzo?rce77J—nebo=^-e-j-i-—fa-rmaceutřckvz3rhgdgc^j~gů~t~~~z nebo biolabilní ester spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo biolabilní estery nebo též farmaceutické prostředky obsahující některou z těchto látek pro použití v lékařství.
Předmětem vynálezu je dále také použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo biolabilních esterů přo výrobu léčiv určených k léčbě chorobných stavů, u nichž je kauzativním činidlem thromboxan A2.
Dále je předmětem vynálezu také způsob léčby nebo prevence chorobných stavů savců (včetně lidí), u nichž je kauzativních činidlem thromboxan A2, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podá terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo biolabilního esteru.
Předmětem vynálezu jsou dále také všechny nové meziprodukty uvedené v tomto popisu, jako jsou sloučeniny obecných vzorců II, III a IV.
<
Syntéza sloučenin podle vynálezu a meziproduktu pro jejich výrobu je ilustrována v následujících příkladech a pr.eparativních postupech. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Čistota sloučenin se v těchto příkladech rutinním způsobem monitoruje chromatografií na tenké vrstvě (TLC) za použití silikagelových desek (Merck Kieselgel 60 F254) a následujících rozpouštědlových systémů (SS) jako mobilní fáze:
551 dichlormethan/hexan (1 : 1)
552 hexan
553 dichlormethan
554
555
556
557
558
559
5510
5511
5512
5513
5514
5515 měří dichlormethan/methanol (95 : 5) dichlormethan/methanol/O,880 amoniak (90 : 10 : i) ethylacetát/hexan (1:5) e thy láce tát/heícan (1:1) dichlormethan/methanol (9 : 1) dichlormethan/methanol/kyselina octová (100 : 5 : 0,5) ethylacetát/hexan/kyselina octová (10 : 10 : 1) dichlormethan/methanol/kyselina octová (90 : 10 : 1) ethylacetát/hexan (5 : 1) dichlormethan/ethanol (20 : 1) ethylacetát/hexan/kyselina octová (50 : 50 : 1) ethylacetát/hexan/kyselina octová (70 : 30 : 1)
Spektra -^H-nukleárni magnetické resonance (NMR) se buď za použití spektrometru Nicolet QE-300 nebo Bruker
AC-300 a ve všech případech jsou konsistentní s navrženými strukturami. Hodnoty chemického posunu jsou uvedeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu. Pro označování hlavních píků se používá zavedených zkratek: s, singlet; d, dublet; t, triplet; m, multiplet a br, široký.
Příklady provedení vynálezu
Preparativní postup 1
3,5-dibrom-a-(4-fluorfenyl)benzenmethanol
Roztok n-butyllithia v hexanu (2,5M, 44,0 ml) se přikape k míchané suspenzi 1,3,5-tribrombenzenu (31,5 g) v suchém etheru (1000 ml) při -78°C pod atmosférou suchého-dusíku. Vzniklá směs se při stejné teplotě míchá 30 minut a —potom—s^k—nj^p-^k^ase—4-- fT-uO.rben;z-a?i^K^— míchání při -78 °C se pokračuje dalších 30 minut a potom se reakční směs rozloží přídavkem vody. Teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti a orgnická vrstva se oddělí a vy33 suší síranem hořečnatým.Rozpouštědlo se odpaří a získaný olej se chromatografuje na silikagelu. Sloupec se eluuje směsí dichlormethanu a hexanu v poměru 1 : 5a postupně se zvyšuje poměr těchto rozpouštědel až na 2 : 3. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří a zbytek se trituruje s hexanem. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (31,42 g) o teplotě tání 92 až 93°C.
Elementární analýza: nalezeno: C, 43,75; H, 2,43; vypočteno pro C13H9Br2FO C,43,37; H, 2,52 %.
Následující sloučeniny se vyrobí podobným způsobem z odpovídajícího aldehydu nebo ketonu.
3.5- dibrom-a-( 2-f luorfenyl ) benzenmethanol ( získaný ve formě oleje), Rf 0,2 (SS 1). NMR: δ (CDC13): 2,40 (1H, br, s),
6,08 (1H, s), 7,03 - 7,09 (1H, m), 7,16 - 7,22 (1H, m),
7,27 - 7,33 (1H, m) , 7,42 - 7,48 (1H, m), 7,50 (2HJ, d),
7,58 (1H, d)
3.5- dibrom-a-(4-f luorf enyl)-α-methylbenzenmethanol o teplotě tání 72 až 73 °C.
Elementární analýza: nalezeno: C, 44,95; H, 2,90; vypočteno pro C14H11Br2FO C, 44,95; H, 2,96 %.
Pre pa r a t i v η í po s t up 2 . 3,5-dibrom-a-(2-methoxyfenyl)benzenmethanol l-brom-2-methoxybenzen (7,48 g) se rozpustí v suchém diethyletheru (50 ml) a 5ml vzorek vzniklého roztoku se přidá ke směsi hořčíkových hoblin (1,0 g) a krystalu jodu. Vzniklá směs se zahřeje ke zpětnému toku, aby se zahájila reakce a potom se tepelný zdroj odstaví. Zbývající roztok brommethoxybenzenu se potom přidává dostatečnou rychlostí, aby se udržel zpětný tok a nakonec se směs ještě
- 34 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs mírně ochladí a přikape se k ní roztok 3,5-dibrombenzaldehydu (10,0 g) v suchém tetrahydrofuranu (40 ml). Směs se 3 0 minut vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a za rychlého míchání se k ní přidá roztok chloridu amonného (8,0 g) ve vodě (40 ml). Vzniklá směs se zředí etherem a organická fáze se oddělí, promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Eluce se zahájí směsí hexanu a dichlormethanu v poměru 5:1a podíl dichlormethanu se postupně zvýšuje až do dosažení poměru 1 : 4. Pozdější frakce obsahující produkt se spojí s odpaří. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (11,85 g) o teplotě tání 112 až 116°C (po krystalizaci z cyklohexanu).
Elementární analýza: nalezeno: C, 45,52; H, 3,09; vypočteno pro 2^r2Ο2 C, 45,19; H,3,25%.
Preparativní postup 3 1, 3-dibrom-5-(4-fluorfenoxy)benzen
Natriumhydrid (3,24 g 60% suspenze v minerálním oleji) se po částech přidá k míchané směsi 1,3,5-tribrombenzenu (76,4 g) , 4-fluorfenolu (18,16 g) a oxidu mědného (11,6 g) v kollidinu (400 ml) při teplotě místnosti. Když se přestane vyvíjet vodík, zahřívá se směs k varu pod zpětným chladičem za míchání po dobu 8 hodin. Potom se směs ochladí a přefiltruje. Zbytek se promyje ethylacetátem a potom koncentrovaným vodným amoniakem a ^iltrát_spojený_s—promývá---čími louhy se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická ... , vrstva =se“2^x’“proiSýj5Í^Íťokem_Gh-l-ari-du—s:odnáhrr—g—
Zbyrek se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se přefiltruje, několikrát promyje roztokem kyseliny citrónové a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v horkém hexanu. Roztok se přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití hexanu jako elučního činidla. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě oleje (18,21 g), Rf 0,31 (SS 2). Elementární analýza: nalezeno: C, 41,71; H, 1,97; vypočteno pro C^HyBr^FO C, 41,66; H, 2,04 %.
P r e p a rativní postup 4 3-brom-5-[ (4-f luorfenyl)hydroxymethyl ]benzaldehyd
Roztok n-butyllithia v hexanu (2,5M, 22,0 ml) se přikape k míchané suspenzi 1,3,5-tribrombenzenu (15,7 4 g) v suchém diethyletheru (500 ml) při -78’C pod atmosférou suchého dusíku. Vzniklá směs se při stejně teplotě míchá 30 minut a potom se k ní přikape 4-fluorbenzaldehyd (6,83 g). V míchání při -78’C se pokračuje dalších 30 minut a potom se k ní po kapkách přidá další dávka n-butyllithia (22,0 ml 2,5M roztoku v hexanu). Směs se míchá při -78’C dalších 15 minut a potom sek ní přidá N,N-dimethylformamid (15,45 g). V míchání se pokračuje 1 hodinu a potom se ke směsi přidá voda (200 ml).Teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti a orgnická vrstva se oddělí a vysuší síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a získaný olej se chromatografuje na silikagelu. Elucí dichlormethanem se eluují nečistoty a další elucí směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu Ve formě pryskyřice (10,94 g), Rf 0,2 (SS 3).
Elementární analýza: nalezeno: C, 53,99; H, 3,41; vypočteno pro C^H^QBrFO^ C, 54,39; H, 3,26 %.
Následující sloučeniny se vyrobí podobným způsobem za použití odpovídajícího aldehydu:
3-brom-5-[hydroxyt fenyl)methyl]benzaldehyd,
Rf 0,2 (SS 3), NMR: 5 (CDC13): 2,43 (1H, s), 5,89 (1H, s),
7,32 - 7,38 (5H, m) , 7,83 (2H, m), 7,90 (1H, m), 9,91 (lH,s)
-brom- 5 - [ (3 - f luor f enyl) hydroxymethy1 ] ben z aldehyd,
Rf 0,15 (SS 3). NMR: δ (CDC13): 2,62 (1H, br, s), 5,86 (1H,
S), '6,98'- 7,15 (3H, m) , 7,31 - 7,38 (1H, m), 7,80 (2H, m) , 7,91 (1H, m), 9,91 (1H, s).
Preparativní postup 5 3-brom-5-[ l-( 4-f luorf enyl)-1-hydroxyethyl] benza ldehyd
Roztok n-butyllithia v hexanu (2,5M, 10,5 ml) se přikape k míchané suspenzi 3,5-dibrom-a-(4-fluorfenyl)-amethylbenzenmethanolu (5,90 g) v suchém diethyletheru (160 ml) při -78Ό pod atmosférou suchého dusíku. Vzniklá směs se při stejné teplotě míchá 30 minut a potom se k rtí přikape
N, N-dimethylformamid (2,93 g). V míchání se.l hodinu pokračuje při -78’C a potom se reakční směs rozloží přídavkem vody. Teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti a organická vrstva se oddělí, promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a získaný olej se chromatografuje na silikagelu. Eluce se zahání směsí hexanu a dichlormethanu v poměru l : l a potom se tento poměr postupně změní na hexan : dichlormethan (1 : 5). Pozdější frakce obsahující produkt se spojí a odpaří. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě oleje (2,10 g) , Rf
O, 15 (SS 1).
Elementárníanalýza-.nalezeno: 0,--55-,3 9; -H—3,78;—vypočteno^ pro C15H12BrO2F C, 55,75; Η, 3,74 %.
Preparativní postup 6
Ethyl-3-[3-brom-5-[(4-fluorfenyl)hydroxymethyl]fenyl]2-propenoát
Triethylfosfonoacetát (8,30 g) sé přikape k míchané ledem ochlazené suspenzi natrium hydridu (1,48 g 60% suspenze v minerálním oleji) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) a směs se 30 minut míchá za vzniku čirého roztoku. Potom se k tomuto roztoku přikape roztok 3-brom-5-[(4-fluorfenyl)hydroxymethyl)]benzaldehydu (10,38 g) v suchém tetrahydrofuranu ( 50 ml ). Vzniklý roztok se 1 hodinu míchá při 0’C a potom se nalije do směsi etheru a vody. Vodná vrstva se oddělí, extrahuje etherem a spojené organické vrstvy se promyjí vodou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (10,22 g) o teplotě tání 82 až 84 °C.
Elementární analýza: nalezeno: C, 57,35; H, 4,04; vypočteno pro C^gH-^gBrFO^ C, 57,01;H, 4,25%.
Následující sloučeniny se vyrobí obdobným způsobem za použití příslušného aldehydu:
ethyl-3-[ 3-brom-5-[hydroxy(fenylJméthyl]fenylJ-2-propenoát o teplotě tání 104 až 105°C.
Elementární analýza: nalezeno: C, 60,04; H, 4,62. Vypočteno pro ClgH17BrO3 C, 59,85; H, 4,74 %, ethyl-3-[ 3-brom-5-[ (3-fluorfenyl)hydroxymethyl)}fenyl]-2propenoát o teplotě tání 86 až 87°C.
Elementární analýza: nalezeno: Q, 57,04; H, 4,26; vypočteno pro CigH16BrFO3 C, 57,01, H, 4,25 % a ethyl-3-[3-brom-5- [ 1- (4-f luorfenyl) -1-hydroxyethy1 ] fenyl ] 2-propenoát o teplotě tání 97 až 98°C.
Elementární analýza: nalezeno: C, 57,58; H, 4,56; vypočteno pro C19H18BrFO3 C, 58,03; H, 4,61 %.
Preparativní postup 7 '
Ethyl-3-[3-(2-karbamoylethenyl)-5-[(4-fluorfenyl)hydroxymethyl]fenyl]-2-propenoát
Směs ethyl-3-[3-brom-5-[(4-fluorfenyl)hydroxymethyl]fenyl]-2-propenoátu (9,50 g), akrýlamidu (2,67 g) , octanu palladnatého (0,306 g), tri-o-tolylfosfinu (0,763 g) a triethylaminu (3,80 g) v acetonitrilu (10 ml) se 4 hodiny zahřívá na 100°C pod atmosférou dusíku a potom se ochladí. Přidá se voda (150 ml) a dichlormethan (150 ml) a směs se za míchání zahřívá, aby se dispergoval pevný zbytek. Potom se směsi ochladí a přefiltruje a pevná látka se rozpustí v horkém isopropylalkoholu (500 ml). Roztok se za horka přefiltruje s použitím pomocné filtrační látky a filtrát se zkoncentruje až do počínající krystalizace. Ke zbytku se přidá stejný objem etheru a směs se nechá zchladnout. Pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (5,50 g) o teplotě tání 197 až 199°C.
Elementární analýza: nalezeno: C, 68,55; H, 5,17; N, 4,01; vypočteno pro c2iH20FNO4 C' 68,28; H, 5,46; N, 3,79 %.
Vysušením (síran hořečnatý) a odpařením dichlormethanového roztoku a následující krystalizaci zbytku ze směsi isopropylalkoholu a etheru se získá další frakce produktu (2,21 g) o teplotě tání 196 až 198°C.
Následující sloučeniny se vyrobí obdobným způsobem:
ethyl-3-[ 3-(2-karbamoylethenyl)-5-[hydroxy(fenyl)methyl] ^^r^yTjji^prQpenoát—o—teplp:tě-Jrání~3-X9:i5:ž^l-S-S—
Elementární analýza: nalezeno: c, 71,26; H, 6,36; N, 3,92; vypočteno pro G21H22NG4 C, 71,57; H, 6,29; N, 3,97 %,
- 39 ethyl-3-[ 3-( 2-karbamoylethenyl)-5-( (3-,f luorfenyl )hydroxymethyl]fenyl]-2-propenoát o teplotě tání 166 až 168°C. Elementární analýza: nalezeno: C, 67,49; H, 5,43; N, 3,77; vypočteno pro C^jHjjFNO^ C, 68,10; H, 5,71; N, 3,78 %, ethyl-3-[ 3-(2-karbamoylethenyl)-5-[ l-(4-fluorf enyl )ethenyl]fenyl]-2-propenoát (získaný za použití ethyl-3-[3-brom-f [l-(4-fluorfenyl)hydroxyethyl]fenyl]-2-propenoátu, jako výchozí látky, reakční doba: 18 hodin), ve formě pryskyřice,
Rf .0 ,3 (SS 4). NMR: S(CDC13) : 1,35 (3H, t), 4,27 (2H, q),
(1H, s) , 5,52 (1H, s) , 5,63 (2H, br ) , 6,43 (1H, d), 6 , 50
(1H, d) , 7,02 - 7,08 (2H, m) , 7,27 -7,33 (2H, m), 7, 46
(2H, s) , 7,61 - 7,65 (3H, m) , 7,69 (1H, d).
P r e p a r a t i v n i postup. 8
Diethyl-3,3 ’ -[ 5-(4-f luorfenyl)hydroxymethyl-l, 3-fenylen]bis-2-propenoát
Směs 3,5-dibrom-a-(4-fluorfenyl)benzenmethanolu (13,8 g), ethylakrylátu (11,5 g), octanu palladnatého (469 mg), tri-o-tolylfosfinu (1,17 g) a triethylaminu (16 ml) v acetonitrilu (25 ml) se 4 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku pod atmosférou dusíku a potom se ochladí a rozdělí mezi etheru a vodu. Vodná vrstva se několikrát extrahuje etherem a spojené organické vrstvy se promyjí vodou a vysuší síranem hořečnatým. Roztok se odpaří a olejovitý zbytek se chromatograf uje na silikagelu. Při eluci dichlormethanem se nejprve získá nečistota a potom čistý produkt. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (9,32 g) o teplotě tání 98 až 100’C. .
Elementární analýza: nalezeno: C, 69,40; H/ 5,85; vypočteno pró C23H23FO5C, 69,33; Η, .5,82
Následující sloučeniny se vyrobí obdobným způsobem:
diethyl-3,3’-[5-(2-fluorfenyl)hydroxymethyl-l,3-fenylen]- * bis-2-propenoát o teplotě tání 102 až 103°C.
Elementární analýza: nalezeno: C, 69,45; H, 5,83; vypočteno >
pro C23H23FO5 C, 6 9,3 3; H 5,32 %,.
diethyl-3,3 5-(2-methoxyfenyl) hydroxyme thy 1-1,3-fenylen]bis-2-propenoát o teplotě tání 104 až 107°C.
Elementární analýza: nalezeno: C, 70,36; H, 6,46; vypočteno pro ^243326θ6 70,23; Η 6,39 % a diethyl-3,3'-[ 5-( 4-f luorfenoxy )-1,3-fenylen]bis-2-propenoát ve formě oleje, Rf 0,25 (SS 3).
Elementární analýza: nalezeno: C, 68,47; H, 5,40; vypočteno pro C, 68,74; H 5,06 %·
Preparativní postup 9
Diethyl-3,3'-[5-[α-acetoxy(4-fluorfenyl )methyl) -1,3-f enylen ]bis-2-propenoát
Roztok diethyl-3,3 ' - [ 5- (4-f luorf enyl)hydroxymethyl1,3-fenylen)bis-2-propenoátu (9,30 g) , acetanhydridu (4,40 ml), pyridinu (.50 ml) a 4-dimethylaminopyridinu (50 mg) v dichlormethanu (50 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. VZniký roztok se promyje neprve vodou, potom IN kyselinou chlorovodíkovou a nakonec roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se _____Ji___ odpaří a olejovitý zbytek se trituruje s etherem, aby se ” vyvolala krystalizace. Směs se zředí hexanem a odfiltruje se- sloučeniha jmenovaná—v— a Ž 12 5 0 C.
Elementární analýza: nalezeno: C, 68,47; H, 5,79; vypočteno pro ^25^25^^6 < 68,17; H, 5,72 %.
Podobně se vyrobí následující sloučeniny:
diethyl-3,3 ’-[ 5-[a-acetoxy-( 2-f luorf enyl )methyl ]-l, 3-fenylen]bis-2-propenoát o teplotě tání 83 až 85°C.
Elementární analýza: nalezeno: C, 68,15; H, 5,41; vypočteno pro C2^H25FOg C, 68,17; H, 5,72 % a diethyl-3,3 ' -[ 5-[a-acetoxy-( 2-methoxyfenyl)methyl ]-l, 3-fenylen]bis-2-propenoát o teplotě tání 128 až 132C. Elementární analýza: nalezeno: C, 69,22; H, 6,38; vypočteno proC2gH2gO^C, 69,01; Η, 6,2 4 ·£ ·
Preparativní postup 10
Ethyl-3-[3-[a-acetoxy(fenylmethyl) ]-5-[ (2-karbamoyl)ethenyl]fenyl]-2-propenoát
Směs ethyl-3-[3-(2-karbamoyl)ethenyl-5-[hydroxy(fenyl) methyl ]f enyl ]-2-propenoátu (4,46 g), acetanhydridu (3,12 ml), pyridinu a 4-dimethylaminopyridinu (30 mg) se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se zředí ethylacetátem a promyje nejprve dvakrát vodou, potom dvakrát IN kyselinou chlorovodíkovou a nakonec dvakrát roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a pryskyřičný zbytek se rozpustí v malém objemu etheru. Přidá se stejný objem hexanu a směs se 18 hodin udržuje při 0‘C, Pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (3,98 g) o teplotě tání 101 až 102’C.
Elementární analýza: nalezeno: C, 70,29; H, 6,00; N, 3,48; vypočteno pro C23H23NO5F C, 70,21; H, 5,89; N, 3,65 %.
Podobně se vyrobí následující sloučeniny:
ethyl-3-[ 3- [α-acetoxy(4-fluorfenyl)methyl ] -5-( 2-karbamoylethenyl)fenyl]-2-propenoát o teplotě tání 89 až 91 °C. Elementární analýza: nalezeno: C, 67,09; H, 5,21; H, 3,15; vypočteno pro C7-,H22FN05 C, 67,14; H, 5,39; N, 3,41 % a ethyl-3- [ 3- [ α-acetoxy(3-fluorfenyl )methyl ] -5- ( 2-karbamoylethenyl) fenyl ]-2-propenoát o teplotě tání 161 až 162°C. Elementární analýza: nalezeno: C, 66,55; H, 5,45; H, 3,18; vypočteno pro C23H22FNO5 c, 67,14; H, 5,39; N, 3,41
Preparativní postup 11 Diethyl-5-[ (4-f luorf enyl )methyl ]-l, 3 -benzendipropanoát
Směs diethyl-3,3'-[5-(a-acetoxy-(4-fluorfenyl)methyl]-l, 3-fenylen]bis-2-propenoátu (9,20 g) a 10% palladia na uhlíku (1,0 g) v ethylacetátu (100 ml) se hydrogenuje za tlaku 345 kPa a při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Směs se přefiltruje a filtrát se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří, a tak se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě pryskyřice (8,07 g), Rf 0,5 (SS 3).
Elementární analýza: nalezeno: C, 72,22; H, 6,95; vypočteno pro C23H27FO4 C, 71,48; H, 7,04 %.
Podobným způsobem se vyrobí následující sloučeniny:
diethyl-5- [ ( 2-fluorfenyl )methyl ] -1,3-benzendipropanoát ve formě oleje, Rf 0,8 (SS 5) , NMR: δ (CDCl3) : 1,23 (6H, t) , 2, (4H, t), 2,89 (4H, t) , 3,93 (2H, s), 4,11 (4HJ, q), 6,89 (3H, s) , 4,01 -4,20 (4H, m)a
dietgyř^S^^FF^-methoxyfěriyl )methyl ] -1,3-benzendipropanoát ve formě oleje, Rf 0,3 (SS 6), z?
Elementární analýza: nalezeno: C, 72,15, H, 7,67. Vypočteno pro C24H30O5 C, 72,33; H, 7,59 %·
P r e p a r a t i v η í postup 12
Diethyl-5-[ (4-f luorfenyl)hydroxymethyl]-1,3-benzendipropanoát
Směs diethyl-3,3'-[5-(4-fluorfenyl)hydroxymethyl1,3-fenylen]bis-2-propenoátu (30,6 g), mravenčanu amonného (48,0 g) a 10% palladia na uhlíku (3,0 g) v ethanolu (250 ml) a tetrahydrofuranu (250 ml) se 1,5 hodiny zahřívá na 60°C a potom ochladí. Vzniklá směs se přefiltruje a zbytek se promyje ethanolem. Filtrát se spojí s promývacími louhy a směs se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá sě sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě oleje (30,9 g).
Elementární analýza: nalezeno: C, 68,60; H, 6,89; vypočteno pro C23H2/yFO3 C, 68,64; H, 6-,76-5.
P r e p a rativní postup 13
Diethyl-5-( 4-f luorfenoxy)-!, 3-benzendipropanoát
Reakci diethyl-3,3'-[5-(4-fluorfenoxy)-l,3-fenylen]bis-2-propenoátu (17,0 g) s mravenčanem amonným (27,85 g) a 10% palladiem na uhlíku (1,70 g) způsobem uvedeným v preparatiyním postupu 12 se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě oleje (12,12 g), Rf 0,30 (SS 1).
Elementární analýza: nalezeno: C, 68,01; H, 6,46. C22H25FO5 C, 68,03; H, 6,49 %.
Préparativní postup 14 Diethyl-5-(4-f luorbenzoyl )-1,3-benzendipropanoát
Dimethylsulfoxid (16,2 ml) se přikape k míchanému roztoku oxalylchloridu (11,55 g) v suchém dichlormethanu (500 ml) při -78 °C pod atmosférou suchého dusíku. Směs se 10 minut míchá a potom se k ní přikape roztokdiethyl-5-[(4fluorfenyl)hydroxymethyl]-l,3-benzendipropanoátu (30,65 g) v suchém dichlormethanu (150 ml). Vzniklá směs se 30 minut míchá při -78eC, přidá se k ní triethylamin (23,03 g) a v míchání se pokračuje dalších 10 minut. Teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti a potom se směs promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu. Elucí dichlormethanem a potom směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 50 : 1 se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě oleje (28,92 gj, Rf 0,75 (SS 4).
Elementární analýza: nalezeno: C, 69,08; H, 6,46; vypočteno pro C23H25FO5 C, 68,98; H, 6,29 %.
Préparativní postup 15 Monoethyl-5-[ (4-f luorf enyl )methyl ]-l, 3-benzendipropanoát
K míchanému roztoku diethyl-5-[(4-fluorfenyl)methyl]-l,3-benzendipropánoátu (7,70 g) v ethanolu (50 ml) se přidá 2N roztok hydroxidu sodného (10 ml) a vzniklá směs se nechá stát 2 hodiny. Potom se směs odpaří a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Etherová vrstva se oddělí, vysuší s í raném ho řečnátým aodpaří.Taks e 'ž ískávýcho z í látka (3,35 g). Vodná vrstva se okyselí 2N-kyšelinou chlorovbdikovoua v-z-n-řkiá—sMěs^ss^neko-l--i7<rát“^xtrafiujě ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Eluce SlOLlJpCG) Sti provádí směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1a postup45 ně se zvyšuje polarita elučního činidla až k čistému ethylacetátu. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě pryskyřice (3,12 g), Rf 0,5 (SS 7).
Elementární analýza: nalezeno C, 70,17; H, 6,60; vypočteno pro C21H23FO4 C, 70,37; H, 6,47 %.
Podobným způsobem se vyrobí následující sloučeniny:
monoethyl-5-[ ( 2-fluorfenyl)methyl]-l,3-benzendipropanoát ve formě oleje, Rf 0,65 (SS 8); NMR: 5(CDC13): 1,22 (3H, t),
2,60 (2H, t), 2,68 (2H, t), 2,90 (4H, m), 3,95 (2H, s),
4,14 (2H, q), 6,30 (3H, brs), 7,0 -7,25 (4H, m), 11,0 (1H, br, s), ř
monoethyl-5-[ ( 2-methoxyfenyl )methyl ]-l, 3-benzendipropanoát ve formě oleje, Rf 0,30 (SS 9).
Elementární analýza: nalezeno: C, 70,84; H, 6,85. Vypočteno pro C22H26O5 C, 71,33; H, 7,00 %, * monoethyl-5-[ (4-fluorbenzoyl)methyl]-1,3-dipropanoát ve formě oleje, Rf 0,25 (SS 8).
Elementární analýza: nalezeno: C, 67,47; H, 5,76. Vypočteno pro C21H21FO5 G, 67,73; H, 5,68 % a • monoethyl-5-[ (4-fluorfenoxy)methyl]-l,3-dipropanoát ve formě oleje, Rf 0,4 (SS 10).
. Elementární analýza: nalezeno: C, 66,69; H, 6, 22. Vypočteno
C, 66,66; H, 5,87 %.
···· · P r e p a r a t i v n í postup 16
Ethyl-3-( 2-karbamoylethyl)-5-[(4-f luorf enyl) methyl JbenzenI propanoát
K míchanému roztoku monoethyl-5-((4-fluorfenyl)methyl]-1,3-benzendipropanoátu (45,8 g) v suchém dichlormethanu (200 ml) se při teplotě místnosti přidá oxalylchlorid (17,8 g) a potom N,N-dimethylformamid (5 kapek). Roztok se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se odpaří . Zbytek-se*rozpustí v diethyletheru (150 ml) a vzniklý roztok se pomalu přidá k intenzivně míchané směsi koncentrovaného vodného amoniaku (500 ml) a diethyletheru (200 ml). Směs se 3 hodiny míchá a vodná vrstva se oddělí, 2 x extrahuje diethyletherem (300 ml) a jednou ethylacetátem (200 ml). Potom se organické vrstvy spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (42,5 g) o teplotě tání 69 až 70°C.
Elementární analýza: nalezeno: C, 70,05; H, 7,13; N, 4,02; vypočteno pro C21H24FNO3 C, 70,57; H, 6,77; N, 3,92 %.
Následující sloučeniny se vyrobí podobným způsobem z odpovídajících kyselin:
ethyl-3-( 2-karbamoylethyl)-5- [ (2-f luorf enyl)methyl Jbenzenpropanoát ve formě oleje, Rf 0,55 (SS 11), NMR: 8(CDC13): 1, (3H, t), 2,48 (2H, t), 2,57 (2H, t) , 2,85 - 2,93 (4H, m),
3,95 (2H, S), 4,11 (2H, q), 5,40 (2H, br, d), 6,91 (3H, s), 7,00 - 7,25 (4H, m), ethyl-3- (2-karbamoylethyl )-5-[ (2-methoxyfenyl)methy1]benzenpropanoát o teplotě tání 70 až 75°C.
Elementární analýza rna-lezenoL:_-C,_71,23; H, 7,40;—N,—3-^63 ;— vypočteno pro C22H27NO4 C, 71,52; H, 7,37 ; N, 3,79_ ethyl-3 - (2-karbamoylethyl) -5- (4-f luorbenzoyl )benzenpropanoát o teplotě tání 96 až 98°C.
Elementární analýza: nalezeno: C, 68,06; H, 5,89; N, 3,68; vypočteno pro C21H22FNO4 C, 67,91; H, 5,97; N, 3,77 % a
- 47 ethy 1-3- ( 2-karbamoylethyl)-5-(4-f luorfenoxy)benzenpropanoát o teplotě tání 74 až 75°C.
Elementární analýza: nalezeno: c, 67,06; H, 6,32; N, 3,95; vypočteno pro C2OH22^NO4 Č, 66,84; H, 6,17; N, 3,90 %.
P r e p a r a t i v η í postup 1 7
Ethyl-3-( 2-kařbamoylethyl)-5-[(4-f luorf enyl Jmethyl]benzenpropanoát
Roztok ethyl-3-[3-[a-acetoxy-(4-fluorfenyl)methyl]5-[ ( 2-karbamoyl )ethenyl]fenyl]-2-propenoátu (7,50 g) v ethylacetátu (75 ml) se hydrogenuje po dobu 5 hodin při teplotě místnosti a za tlaku 350 kPa za přítomnosti 10%
Sm· f palladia na uhlíku (0,70 g). Směs se přefiltruje s použitím * pomocného filtračního prostředku a zbytek se promyje ethyl; acetátem. Filtrát se spojí s promývacími louhy a vzniklá
- směs se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje s hexanem. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (6,05 g) o teplotě tání 68 až 70°C. Získaná látka je shodná s produktem z preparativního postupu 16.
1¾ Podobným způsobem se vyrobí následující sloučeniny:
ethyl-3-( 2-karbamoylethyl )-5-(fenylmethyl)benzenpropanoát ve c· formě oleje, Rf 0,35 (SS 12), NMR: 5(CDC13): 1,11 (3H, t) ,
2,48 (2H, t), 2,57 (2H, t) , 2,87 - 2,93 (4H, m), 3,92 (2H, — - sj, 4,09 (2H, q) , 5,35 (2H, br, s) , 6,89 (3H, s) , 7,15 7,30 (5H, m), ethyl-3- (2-karbamoylethyl )-5- (3-fluorfenylmethyl) benzenpropanoát o teplotě tání 66 až 67 °C.
Elementární analýza: nalezeno: C, 70,84; H, 6,97; N, 3,62; Vypočteno pro C21H24FNO3 C, 70,57; H, 6,77; N, 3,92 % a
- 48 ethyl-3-(2-karbamoylethyl )-5-(1-( 4-f luorfenyl) ethyl jbenzenpropanoát (za použití ethyl-3-[3-[(2-karbamoyl)ethenyl]-5(1-(4-f luorf enyl )ethenyl 3 f enyl J-2-propenoátu jako výchozí látky), ve formě oleje, NMR: S(CDC13): 1,11 (3H, t), 1,59 (3H, d), 2,48 (2H, t) , 2,57 (2H, t), 2,84 - 2,92 (4H,m), 4,08 (2H,g), asi 4,05 (IH, q), 5,46 (IH, br, s), 6,70 (IH, br, s), 6,90 - 7,0 (5H, roj, 7,12 - 7,17 (2H, ro).
Preparativní postup 18
Ethy 1-3-( 2-(t-butoxykarbonylamino) ethyl]-5-( ( 4-fluorfenyl)methylJbenženpropanoát
Roztok monoethyl-5-[(4-fluorfenyl)methyl]-l,3benzendipropanoátu (3,0 g), difenylfosforylazidu (2,51 g) a triethylaminu (1,3 ml) v suchém terč.butanolu (25 ml) se 15 minut míchá při teplotě místnosti a potom 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Roztok se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Etherová vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Vzniklý olej se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě pryskyřice (2,41 g), Rf 0,2 (SS 3). NMR: δ(CDC13):
1,23 (3H, t), 1,44 (9H, S), 2,58 (2H, t), 2,72 (2H, t),
2,88 (2H, t), 3,32 (2H, m), 3,89 (2H, s), 4,10 (2H, q),
4,50 (IH, br), 6,82 - 6,90 (3H), 6,94 - 7,0 (2H, m), 7,09 - 7,15 (2H, m).
Preparativní post u p · l 9 _______- Ethyl-3- ( 2-aminoethyl) -5- ((4-f luorfenyl) methyl jbenzen-?-·- ··_—.————prgpanpáfcrzrz—
Roztok ethyl-3-[2-(t-butoxykarbonylamino)ethyl ΙΕ- ((4-fluorfenyl)methyl]benzenpropanoátu (2,36 g) a trifluoroctová kyseliny (5 ml) v dichlormethanu (25 ml) se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ether a zředěný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Jako elučního činidla se používá směsi dichlormethanu a methanolu a koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Frakce obsahující produkt se spojí a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě pryskyřice (1,13 g), Rf 0,1 (SS 4). NMR: S(CDC13): 1,24 (3H, t), 1,48 (2H, s), 2,61 (2H, t), 2,73 (2H, t), 2,90 - 2,98 (4H, m), 3,93 (2H, s), 4,14 (2H, q), 6,88 (2H, s), 6,91 (1H, s), 6,96 - 7,03 (2H, m), 7,12 - 7,18 (2H, m).
Přikladl
Éthyl-3-[2-[ (4-chlorfenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-(4-fluorfenylmethyl)benzenpropanoát
K míchanému roztoku ethyl-3-(2-aminoethyl)-5-[(4f luorf enyl) methyl ]benzenpropanoátu (500 mg) a triethylaminu (0,25 ml) v suchém dichlormethanu (5 ml) se při teplotě místnosti po částech přidá 4-chlorbenzensufonylchlorid (352 mg). Vzniklý roztok se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se Chromatografuje na silikagelu.
Při eluci dichlormethanem se nejprve eluuje nečistota a potom čistý produkt. Frakce obsahující produkt se spojí s odpaří. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě oleje (560 mg), Rf 0,2(SS 3).
Elementární analýza: nalezeno: C, 62,08; H, 5,47; N, 2,73; vypočteno pro C26H27C1FNO4S C, 61,96; H, 5,40; N, 2,78 %.
Příklad 2
3-(2-(( 4-chlorf enyl) sulf ony lamino] ethyl ]-5-[ (4-fluorfenyl)methyl]benzenpropanová kyselina
Směs ethyl-3-[2-[(4-chlorfenyl)sulfonylamino ] ethyl]-5-((4-f luorf enyl) methyl jbenzenpropanoátu (500 mg), *
2N roztoku hydroxidu sodného (1,5 ml) a methanolu (5 ml) se hodinu vaří pod zpětným chladičem a potom odpaří. Zbytek se rozpustí v malém objemu vody a vzniklý roztok se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá směs se několikrát extrahuje etherem a spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (390 mg) o teplotě tání 85 až 87’C.
Elementární analýza: nalezeno: C, 60,78; H, 5,06; N, 2,87; vypočteno pro C24H33CIFNO4S C, 60,56; H, 4,87; N, 2,94 %.
P ř í k 1 a d 3
3-(2-( (4-chlorfenyl) sulfonylamino]ethyl ] — 5 — [ (4-fluorfenyl) methyljbenzenpropanová kyselina
K míchanému roztoku ethyl-3-(2-karbamoylethyl)-5[ (4-fluorfenyl)methyljbenzenpropanoátu (8,50 g) v dioxanu (100 ml) se přidá 2N roztok hydroxidu sodného (60 ml) a v míchání se pokračuje 30 minut při teplotě místnosti. Potom se vzniklý roztok ochladí na 0’C a přidá se k němu roztok chlornanu sodného (15,2 ml 14% roztoku). Vzniklý roztok se 1 hodinu míchá při 0’G, potom 3 hodiny při teplotě místnosti a nakonec 30 minut při 100’C. Potom se směs ochladí na 0°C a přidá se k ní 4-chlorbenzensulfonylchlorid (7,50 g). Směs se hodiny míchá a teplota se nechá postupně vzrůst na-teplotu 'míštňosťlTZEřTdá—se—daTšT—4—cKlT^sh^-zensu-lřbnyTcirřorřá^rSTcr^ g) a směs se ještě dalších 30 minut míchá. Potom se směs okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, zředí vodou a několikrát extrahuje diethyletherem. Spojené ethe51 rové extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Eluce se zahájí směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 a postupně se tento poměr upraví na 95 : 5. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (6,24 g) ve formě polymorfní sloučeniny o teplotě tání 107 až 110‘C.
Elementární analýza: nalezeno: C, 60,94? H, 5,05; N, 2,91? vypočteno pro C23H23C^FNO4S C, 60,56; H, 4,87; N, 2,94 %.
Následující sloučeniny se vyrobí podobným způsobem za použití odpovídajících karboxamidů.
Př.
č.
Struktura
t.t.
(*C)
Analytická data
Ol,.!
73-75
CG,H nalez.: C, 65,2 6 ; H,5,50:14,3,33. C24H24FNO4S, vypočteno:'
C, '65,29 ;
H,5,48 N,3,17%
OU
CO,H
101105 nalez.: C, 55,4 6; H,4,08;N,2,46. C24H23BrFNO4S vypočteno:
C ,55,39;
H,4,45;N,2,69%
TU
COjH
135138 nalez.: C,59,28; H,4,54;N,2,75. C2íH23F4NO4S vypočteno:
C,58,93 ;
H,4,55;N,2,75%
CO,H
115119 nalez.: C, 68,61; Η,5,36;N,2,73. C^HjsFNO.S vypočteno: C,68,4l;
Η, 3,3 3 ; N,2,85%.
TV
8081
CO,H nalez.:C,63,07; H,5,21;
N, 2,71. C24H24CINO4S vypočteno:
C,62,94;
H,5,28;--------N,3,06%.
103
CO,H
C,60,29;
H,5,24;N,2,70.
C24HaCIFNO4S vypočteno:
C,60,56;
H,4,87;N,2,94%
Př. č. Struktura t.t. (°c) Analytická data -
10 128- nalez.: C, 60,89;
ΎΡ 129 H, 4,98; N,2,95. Cj^CIFNOíS
v Γ~ΤΓ vypočteno: C,60,56; H,4,87;
CO,H N,2,94%.
11 98- nalez.: C,61,73;
ΧΧχ, ou· 102 H,5,31; N,2,7.6.
J Ί C^H^CINOjS
vypočteno: C, 61,53;H,5,37;
CO,Η N,2,87%.
12 nalez.: C,6l,05;
“XXa CH, 11 I ΓΊ pry- sky- H,5,46; N,2,67. C^HjjCIFNO^
υι <Af . řiče vypočteno: C,61,28;H,5,14;
CO,Η N,2,86%.
13 127- nalez.· C,59,ll;
<1: ο Jt 129 H,4,23? N,2,74%
Οχ •if lí C^HjtCIFNOjS
vypočteno: C,58,83;H,4,32;
C0,H N,2,86%,
14 107 - nalez.: C,57,45;
0, Χ°Ί a H,4,34; .N,2,69. C23H21GIFNO5S
vypočteno: C,57,80;H,4,43;
COjH N,2,93.
Příklad 15
3-[2-[(4-chlorf enyl) sulfonylamino ] ethyl]-5-( 4-methoxybenzoyl)benzenpropanová kyselina
Směs 3-[2—[ (4-chlorfenyl) sulfonylamino] ethyl]-5-[ (4-fluorbenzoyl)methyl]benzenpropanové kyseliny (0,25 g) a uhličitanu draselného (0,212 g) v bezvodém methanolu (5,0 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Přidá se další uhličitan draselný (0,212 g) a směs se dalších 20 hodin vaří pod zpětným chladičem, načež se ochladí. Přidá se voda (15 ml) a roztok se Odpaří na asi 10 ml. Zbytek se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí vodou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří, a tak se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě skla (0,22 g). Elementární analýza: nalezeno: C, 60,25; H, 4,92; N, 2,51; vypočteno pro C25H24C1NO6S C, 59,81; H, 4,82; N, 2,79 %.
Příklad 16
3-[2-[(4-chlorfenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-(4-methoxysulfonylbenzoyl)benzenpropanová kyselina
Roztok 3-[2-[(4-chlorfenyl)sulfonylamino]ethyl ] 5-[ (4-fluorbenzoyl)methyl]benzenpropanové kyseliny (0,61 g) a methansulfinátu sodného (0,61 g) v dimethylsulfoxidu (1,0 ml) se 30 hodin zahřívá na 130°C pod atmosférou suchého dusíku. Přidá se další množství methansulfinátu sodného (1,2 g) a v zahřívání se pokračuje dalších .20 hodin. Potom——se vzniklý roztok zředí vodou, kyselí 2N kyselinou chlorovo-_ , díkovou-a několikrát'ěxtřahu j^ěLethylace-tá-tem^Spo —sxtrakty'sě'proSýjivodou,vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří.
Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě pěny (0,115 g), Rf 0,25 (SS 8).
Elementární analýza: nalezeno: C, 54,96; H, 4,53; N, 2,18. Vypočteno pro Č25H24CINO7S2 C, 54,59; H, 4,40; N, 2,55 %.
Příklad 17
Ethy 1- 3 - [ 2- [ (4-chlorf eny 1) sulf ony lamino ]ethy1 ]—5 — (4-fluorbenzoyl ) benzenpropanoát
Směs 3-[2-[(4-chlorfenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-(4fluorbenzoyl )benzenpropanové kyseliny (1,0 g), ethanolu (25 ml) a koncentrované kyseliny sírové (5 kapek) se 7 2 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se odpaří na asi třetinový objem a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Vodná Vrstva se oddělí, extrahuje ethylacetátem a organické vrstvy se spojí, promyjí vodou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklý olej se chromatograf uje na silikagelu. Elucí sloupce dichlormethanem a potom směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 50 : 1 se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě oleje (0,83 g), Rf 0,6 (SS 13), NMR: 5(CDC13): 1,13 (3H, t), 2,63 (2H, t), 2,82 (2H, t), 2,98 (2H, t), 3,26 (2H, m), 4,13 (2H, q), 4,67 (1H, t) , 7,17 - 7,22 (3H, m) , 7,33 (1H, s), 7,43 - 7,48 (3H, m),
7,72 - 7,83 (4H, m) .
Příklad 18
Ethyl-3-[ 2- [ (4-chlorfenyl) sulf ony lamino ] ethyl]-5- (4-kyanobenzoyl)benzenpropanoát
Roztok ethyl-3-[2-[(4-chlorfenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-( 4-f luorbenzoyl )benzenpropanoátu (0,78 g) a kyanidu draselného (0,39 g) v suchém dimethylsulfoxidu (5 ml) se 17 hodin zahřívá na 15Ó’C. Vzniklý roztok se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml) a přidá se dostatečné množství pevného chloridu sodného, aby došlo k oddělení fází. Organická vrsta se oddělí, promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo Se odpaří a zbytek se chromatograf uje na silikagelu. Eluce se provádí nejprve směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 10 : 1 a postupně se tento poměr upraví na 2 : 1. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě pryskyřice (0,09 g), Rf 0,40 (SS 7). Elementární analýza: nalezeno: C, 61,99; H, 4,71; N, 5,07. Vypočteno pro C27H25CIN2O5S C, 61,77; H, 4,80; N, 5,36 %.
Příklad 19
Ethyl-3-[2-[(4-chlorfenyl)sulfonylamino3ethylJ5-(4-kyanobenzoyl)benzenpropanová kyselina
K roztoku ethyl-3-[2-[(4-chlorfenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-(4-kyanobenzoyl)benzenpropanoátu (0,15 g) v ethanolu (5 ml) se přidá IN roztok hydroxidu sodného (0,6 ml) a vzniklý roztok se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá další IN roztok hydroxidu sodného (0,4 ml) a pokračuje se v míchání dalších 17 hodin. Vzniklý roztok se zředí vodou (35 ml), okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a 3 x extrahuje dichlormethanem. Extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Sloupec se eluuje směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové v poměru 99 : 1 : 0,1. Získaná pryskyřice se znovu chromatograf uje na silikagelu za použití směsi hexanu, ethylacetátu a kyseliny octové v poměru 100 : 50 : 2. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě pryskyřice (0,055 g), Rf. 0,20 - (SS-14- · - = ='
Elementární analýza: nalezeno: C, 60,53; H, 4,21; N, 5,07. Vypočteno pro C25H21C1N2O5S C, 60,42; H, 4.26; N, 5,64 %.
Příklad 20
3-( 2-[ (4-chlorfenyl)sulfonylamino]ethyl)-5-[(4-methoxyf enyl) methyl ]běnzenpropanová kyselina
Roztok 3-[2-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]ethyl]5-(4-methoxybenzoyl)benzenpropanové kyseliny (0,95 g) a triethylsilanu (1,20 ml) v kyselině trifluoroctové (20 ml) se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom odpaří.
Zbytek se trituruje s diethyletherem a potom se směs přefiltruje. Získá Se sloučenina jmenovaná v nadpisu (0,81 g) o teplotě tání 106 až 108C.
Elementární analýza: nalezeno: C, 61,68; H, 5,02; N, 2,91; vypočteno pro C25H26C^NO5S C, 61,53; H, 5,37; N, 2,87 %.
Příklad 21
3-(2-( (4-chlorf enyl) sulf onylamino ] ethyl ]-5-[ (4-methylsulfonylfenyl)methyl jbenzenpropanová kyselina
Reakcí 3-[2-[(4-chlorfenyl)sulfonylamino]ethyl]-5(4-methysulfonylbenzoyl)benzenpropanové kyseliny (0,825 g) s triethylsilanem (0,96 ml) v kyselině trifluoroctové (15 ml) způsobem popsaným v příkladu 20 se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (0,51 g) o teplotě tání 105 až 107°C. Elementární analýza: nalezeno: C, 55,84; H, 4,87; N, 2,45; vypočteno pro C25H26CINO6S2 C, 56,01; H, 4,89; N, 2,61 %.
Příklad 22
3-[ 2-( (4-chlorfenyl )sulfonylamino]ethyl]-5-( (4-fluorfenyl)hydroxymethyl]benzenpropanová kyselina
K suspenzi3-(2-[(4-chlorfenyl)sulfonylamino]ethyl]5-(4-fluorbenzoyl)benzenpropanové kyseliny (0,50 g) v ethanolu (12 ml) se po částech přidá tetrahydroboritan sodný (0,077 g) a vzniklý roztok se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se k tomuto roztoku přidá po kapkách 2N kyselina chlorovodíková (5 ml) a potom se přidá ethylacetát (50 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá a potom se organická vrstva oddělí, promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Sloupec se eluuje nejprve směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1a potom směsí hexanu, ethylacetátu a kyseliny octovéj v poměru 50 : 50 : 1, přičemž se postupně zvyšuje polarita rozpouštědlového systému až do dosažení poměru.10 : 90 : 1. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě pryskyřice (0,36 g), Rf 0,45 (SS 15).
Elementární analýza: nalezeno: C, 58,58; H, 4,71; N, 2,65; vypočteno pro C24H23C1FNO5S C, 58,59; H, 4,71; N, 2,85 %.
Příklad 23
Ethyl 3-[2-[Z-2-(4-chlorfenyl)cykloprop-l-ylkarboxamido]ethyl]-5-[(4-fluorfenyl)methyl]benzenpropanoát
Hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,575 g) se přidá k roztoku ethyl-3-(2-aminoethýl)-5-[(4-fluorfenyl)methyljbenzenpropanoátu (0,50 g), Z-2-(4-chlorfenyl)cyklopropan-l-karboxylové kyseliny (EP 487 095) (0,295 g), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,203 g) a N,N-diisopropylethylaminu (0,194 g) v suchém dichlormethanu (5 ml) a vzniklý roztok se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Potom se roztok promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se chromato- ____ grafuje na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla . přičemž - se postupně zvýšŮÁe—polar-i-ta—metlTanoiu^arž^do^dóšažení poměru dichlormethanu : methanolu 99 ; 1. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě pryskyřice (0,69 g), Rf 0,15 (SS 2).
Elementární analýza: nalezeno: C, 70,85; H, 6,08; N, 2,71; vypočteno pro C3qH3jC1FNO3 C, 70,82; H, 6,15; N, 2,76 %.
Příklad 24
3-[2-(Z-2-(4-chlorf enyl) cyklopr op- 1-ylkarboxamido ] ethyl ] 5-[ (4-f luorf enyl) methy ljbenzenpropanová kyselina
Hydrolýzou ethyl-3-[2-[Z-2-(4-chlorfenyl)cykloprop-l-ylkarboxamido]ethyl]-5-[ (4-f luorf enyl) methyl ]benzenpropanoátu (0,60 g) způsobem popsaným v příkladu 2 se .získá titulní sloučenina ve formě pryskyřice (0,507 g), Rf 0,7 (SS 5).
Elementární analýza: nalezeno: C, 69,99; H, 5,88; N, 2,84; vypočteno pro C2gH27ClFNO3 C, 70,07; H, 5,67; N, 2,92 %.
Příklad 25
Kapsle mg/kapsle
Antagonista thrombosanu A2 25,0 Inhibitor thromboxan synthetasy 150,0 Škrob 74,0 Stearan hořečnatý BP 1,0 ' 250 mg
Antagonista thromboxanu A2 a inhibitor thromboxan synthetasy se prošije sítem a smíchá se škrobem a excipienty. Vzniklou směsí se naplní tvrdé želatinové kapsle velikosti č. 2 za použití vhodného strojního zařízení. Podobným způsobem je možno vyrobit jinak silné kapsle nebo kapsle s odlišným poměrem účinných přísad.

Claims (20)

1. Benzenalkanové kyseliny obecného vzorce I kde
R1, R2, R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R5 představuje skupinu vzorce (CH2 JjjjNHSC^R6 nebo (CH2)mNHCOR6;
představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylskupinou, arylskupinu nebo heteroarylskupinu, přičemž pod pojmem arylskupina se rozumí fenylskupina nebo naftylskupina a pod pojmem heteroarylskupina se rozumí furylskupina, thienylskupina nebo pyridylskupina, přičemž kterýkoliv z těchto kruhových systémů je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu a kyanoskupinu;-----------7~.
představuj-e-^eden—a-ž—tři— každý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, karbamoylskupinu a skupinu vzorce
S(O)n(alkyl), v nížalkylový zbytek obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
X představuje skupinu vzorce CH2, CHCH3, CH(OH),
C(OH)CH3, C=CH2, co nebo O;
m představuje číslo 0 nebo 1 a n představuje číslo 0,1 nebo 2;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a biolabilní estery.
2. Benzenalkanově kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde každý ze symbolů R1, R2, R3 a R4 představuje atom vodíku, R5 představuje skupinu vzorce NHSO2R6 a X představuje skupinu vzorce CH2, CH(CH3), CO nebo 0.
3. Benzenalkanově kyseliny obecného vzorce I podle nároku 2, kde R5 představuje skupinu vzorce NHS02R6 a R6 představuje fenylskupinu, která je substituována halogenem nebo trifluormethylskupinou.
4. Benzenalkanově kyseliny obecného vzorce I podle nároku 3 , kde R6 představuje 4-chlorfenylskupinu.
5. Benzenalkanově kyseliny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, kde R7 představuje atom vodíku nebo fluoru, methoxyskupinu, methylsulfonylskupinu nebo kyanoskupinu.
6. Benzenalkanově kyseliny podle některého z nároků
1 až 5, kde biolabilním esterem je methylester, ethylester nebo terc.butylester.
7. Benzenalkanové kyseliny podle nároku 1 zvolené ze souboru,zahrnujícího s
3-[ (4-f luorf enyl) methyl j-5-[ 2-[ (4-trifluormethylfenyl)sulfonylamino] ethyl ]benzenpropanovou kyselinu; ?
3 — [ 2— [ (4-chlorfenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-[ l-(4-fíuórfenyl)ethyl jbenzenpropanovou kyselinu;
3-[ 2-[ (4-chlorfenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-[ (4-fluorf enyl) methyl ]benzenpropanovou kyselinu;
3-[ 2-[ ( 4-chlorfenyl)sulfonylamiho]ethyl]-5-(4-f luorfenoxy)benzenpropanovou kyselinu;
3 - [ 2- [ (4-chlorf enyl) sulfony lamino] ethyl ] -5- (4-f luormethoxybenzoyl)benzenpropanovou kyselinu; a
3—[ 2-[ (4-chlorf enyl )sulfonylamino] ethyl]-5-(4-kyanobenzoyl)benzenprOpanovou kyselinu.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačují c í s é tím, že obsahuje benzenalkanovou kyselinu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo biolabilní ester podle některého z nároků l až 7 a farmaceuticky vhodné ředidlo nebo nosič.
%
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že také obsahuje inhibitor thromboxan synthetasy.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, v y z načující-----se t í m , že' jako inhibitor thromboxan syntetasy obsahuje., - - · · · -·-··-—-··-·--·· __ =— á-cŽ^úlH-ímidažo 1 -1 -y 1)ethoxy]benzoovou kyselinu,
3-(lH-imidazol-l-ylmethyl )-2-methyl-lH-indol-lpropanovou kyselinu,
2- methyl-3-(3-pyridylmethyl)-lH-indol-l-propanovou kyselinu,
3- methyl- 2 - (3-pyridylmethy1)benzo[b]thiofen5-karboxylovou kyselinu,
1,3-dimethyl-2-(lH-imidazol-l-ylmethy1)-lH-indol5-kar.boxylovou kyselinu nebo
2-methyl-3-(3-pyridyl)-lH-indol-l-pentanovou kyselinu.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se t í m , že jako inhibitor thromboxan synthetasy obsahuje 2-methyl-3-(3-pyridyl)-lHindol-l-pentanovou kyselinu.
12. 2-methyl-3-(3-pyridyl)-lH-indol-l-pentanová kyselina.
13. Benzenalkanové kyseliny obecného vzorce 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo biolabilní estery podle některého z nároků 1 až 7 nebo farmaceutické prostředky na jejich bázi podle některého z nároků 9 až 11 pro použití v lékařství, zejména při léčbě chorobných stavů, při nichž je kauzativním činidlem thromboxan A2, včetně použití při léčbě atherosklerosy a nestabilní angíny a použití při prevenci reokluse po perkutánní transluminální angioplastice.
14. Použití benzenalkanových kyselin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiva použitelného při léčbě chorobných stavů, při nichž je kauzativním činidlem thromboxan A2, včetně léčiva použitelného při léčbě atherosklerosy a nestabilní angíny a léčiva použitelného při prevenci reokluse po perkutánní transluminální angioplastice.
64
15. Sloučenina obecného vzorce II (II) kde R1, R2, R3, R4, R$, r7 a X mají význam uvedený v nároku 1 a R° představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
16. Sloučenina obecného vzorce III (III) kde R1, R2, R3, R4, R7, m a X mají význam uvedený v nároku 1 a R8 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
17. Sloučenina obecného vzorce IV (IV) kde R1, R2, R3, R4, R7 a X mají význam uvedený v nároku 1 a R8 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
—..··
18»- Způsob^výřóby_benzenal-kan©v-vch—kysi=Hn_ebcsnehO’ vxuiuti i podTěhároku 1, vyznačující se t í m , že se (i) hydrolyzuje ester obecného vzorce II ί:
u obecného vzorce I a R8 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, reakcí s vodou kyselinou nebo alkálií, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I; nebo se (ii) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde m představuje číslo 0, nechá reagovat amid obecného vzorce IV s vodnou alkálií a chlornanem sodným, načež se výsledný amin sulfonyluje nebo acylůje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I; a (iii) popřípadě se provede jeden nebo více následujících transformačních stupňů
a) když X představuje karbonylovou skupinu a R' představuje 2-fluor, 2-chlor, 4-fluor nebo 4-chlor, nechá se sloučenina obecného vzorce I reagovat s alkoxidem alkalického kovu nebo alkanolem vždy s 1 až 4 atomy uhlíku za přítomnosti báze, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R7 představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
b) když X představuje karbonylovou skupinu a R představuje 2-fluor, 2-chlor, 4-fluor nebo 4-chlor, nechá se
- 66 sloučenina obecného vzorce I reagovat s alkylthiolátem alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo alkylsulfinátem alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R7 představuje alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
c) když X představuje karbonylovou skupinu a R7 představuje 2-fluor, 2-chlor, 4-fluor nebo 4-chlor, nechá se sloučenina obecného vzorce I reagovat s kyanidem alkalického kovu, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R7 představuje kyanoskupinu; nebo
d) když X představuje karbonylovou skupinu, redukuje se sloučenina obecného vzorce I reakcí s triethylsilanem v kyselině trifluoroctové, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje skupinu vzorce -(CH2)2-, nebo se sloučenina obecného vzorce I redukuje tetrahydroboritanem sodným za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje skupinu vzorce CH(OH); a (iv) popřípadě se produkt převede na farmaceuticky vhodnou sůl nebo biolabilní esterový derivát.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se hydrolýza podle odstavce (i) provádí nadbytkem vodného hydroxidu sodného v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku. ____________ ______— -----θ™ Způsob^ pčdrě^ái£ok]ZZS^-7T—^--y—z— c i s e t i m , že se sulfonylace podle odstavce (ii) provádí za použití anhydridu sulfonové kyseliny obecného A vzorce (R SO2)2O nebo sulfonylhalogenidu obecného vzorce
- 67 R6S02-halogen, kde R6 má význam uvedený v nároku 1 a halogenem je fluor, chlor, brom nebo jod.
í
21. Způsob podle nároku 18, vyznačuj í I cíše t í m , že se acylace podle odstavce (ii) provádí za použití anhydridu kyseliny obecného vzorce (R6CO)2O nebo acylhalogenidu obecného vzorce R6CO-halogen, kde R6 a halogen mají význam uvedený v nároku 3.
CZ95720A 1992-09-23 1993-09-14 Benzenealkanoic acids as such and for use in medicine, process of their preparation and their use for the preparation of medicaments and pharmaceutical preparations based thereon CZ72095A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929220137A GB9220137D0 (en) 1992-09-23 1992-09-23 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ72095A3 true CZ72095A3 (en) 1995-07-12

Family

ID=10722399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ95720A CZ72095A3 (en) 1992-09-23 1993-09-14 Benzenealkanoic acids as such and for use in medicine, process of their preparation and their use for the preparation of medicaments and pharmaceutical preparations based thereon

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5618941A (cs)
EP (1) EP0662950B1 (cs)
JP (1) JP2625262B2 (cs)
KR (1) KR0169182B1 (cs)
CN (1) CN1037176C (cs)
AT (1) ATE162184T1 (cs)
AU (1) AU666976B2 (cs)
BR (1) BR9307091A (cs)
CA (1) CA2145296C (cs)
CZ (1) CZ72095A3 (cs)
DE (1) DE69316380T2 (cs)
DK (1) DK0662950T3 (cs)
EG (1) EG20285A (cs)
ES (1) ES2111176T3 (cs)
FI (1) FI114862B (cs)
GB (1) GB9220137D0 (cs)
GR (1) GR3025909T3 (cs)
HU (1) HUT70512A (cs)
IL (1) IL106993A (cs)
MX (1) MX9305843A (cs)
MY (1) MY109576A (cs)
NO (1) NO302698B1 (cs)
NZ (1) NZ255412A (cs)
PL (1) PL174431B1 (cs)
RU (1) RU2110512C1 (cs)
TW (1) TW283704B (cs)
WO (1) WO1994006761A1 (cs)
YU (1) YU60993A (cs)
ZA (1) ZA936961B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4557397A (en) 1996-09-26 1998-04-17 Novartis Ag Aryl-substituted acrylamides with leukotriene b4 (ltb-4) receptor antagonist activity
US5986136A (en) * 1997-04-15 1999-11-16 President And Fellows Of Harvard College Photolabeling reagent
DE10059418A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
FR2827280B1 (fr) * 2001-07-13 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives de benzene sulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2003244913A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-23 B.M.R.A. Corporation B.V. Pharmaceutical combination of a thromboxane A2 receptor antagonist and a COX-2 inhibitor
CN1318507C (zh) * 2003-03-04 2007-05-30 陈少岳 一种水晶树脂及其生产方法
CA2534316A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-24 B.M.R.A. Corporation B.V. Compositions and methods involving the combination of a thromboxane a2 receptor antagonist and an inhibitor of cyclooxygenase-1
DE102004007358B4 (de) * 2004-02-16 2017-10-12 Chiron As Kongenere, chlorierte, bromierte und/oder iodierte, fluorierte aromatische Verbindungen mit zwei Benzolringen in ihrer Grundstruktur, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CN101160285A (zh) * 2005-03-17 2008-04-09 辉瑞大药厂 适用于治疗疼痛的n-(n-磺酰氨基甲基)环丙烷甲酰胺衍生物
GB0606201D0 (en) * 2006-03-28 2006-05-10 Karobio Ab Improved crytalline material
US8551489B2 (en) 2008-01-03 2013-10-08 Musc Foundation For Research Development Methods for the treatment of cancers

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3000377A1 (de) * 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL83230A (en) * 1986-08-06 1992-06-21 Tanabe Seiyaku Co Phenoxyacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0325245B1 (en) * 1988-01-19 1993-10-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them and use
DE3819052A1 (de) * 1988-06-04 1989-12-07 Basf Ag Neue sulfonamid-derivate, ihre herstellung und verwendung
GB9107043D0 (en) * 1991-04-04 1991-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
TW219358B (cs) * 1991-12-20 1994-01-21 Hokuriku Pharmaceutical

Also Published As

Publication number Publication date
PL174431B1 (pl) 1998-07-31
FI114862B (fi) 2005-01-14
EP0662950B1 (en) 1998-01-14
GR3025909T3 (en) 1998-04-30
KR0169182B1 (ko) 1999-03-20
TW283704B (cs) 1996-08-21
DE69316380T2 (de) 1998-04-30
CN1087080A (zh) 1994-05-25
HU9500838D0 (en) 1995-05-29
MY109576A (en) 1997-02-28
PL308144A1 (en) 1995-07-24
MX9305843A (es) 1995-01-31
KR950704242A (ko) 1995-11-17
AU4960093A (en) 1994-04-12
GB9220137D0 (en) 1992-11-04
CA2145296C (en) 2002-01-29
NO951080D0 (no) 1995-03-21
IL106993A (en) 1997-06-10
RU95108547A (ru) 1997-02-10
JPH08502046A (ja) 1996-03-05
NO951080L (no) 1995-03-21
CA2145296A1 (en) 1994-03-31
CN1037176C (zh) 1998-01-28
NO302698B1 (no) 1998-04-14
EG20285A (en) 1998-07-30
NZ255412A (en) 1996-09-25
FI951341A (fi) 1995-03-22
IL106993A0 (en) 1993-12-28
RU2110512C1 (ru) 1998-05-10
US5618941A (en) 1997-04-08
AU666976B2 (en) 1996-02-29
ES2111176T3 (es) 1998-03-01
FI951341A0 (fi) 1995-03-22
JP2625262B2 (ja) 1997-07-02
WO1994006761A1 (en) 1994-03-31
DK0662950T3 (da) 1998-02-09
HUT70512A (en) 1995-10-30
BR9307091A (pt) 1999-03-30
ATE162184T1 (de) 1998-01-15
DE69316380D1 (de) 1998-02-19
EP0662950A1 (en) 1995-07-19
YU60993A (sh) 1997-07-31
ZA936961B (en) 1995-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5744488A (en) Indole derivatives thromboxane A2 antagonists
DE69522676T2 (de) Naphtalen-derivate als prostaglandin i2 agonisten
WO1991012237A1 (fr) Derive de sulfonamide de benzene
AU2006224295A1 (en) N- (N-sulfonylaminomethyl) cyclopropanecarboxamide derivatives useful for the treatment of pain
FR2665898A1 (fr) Derives d&#39;amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
CA2602566A1 (en) Substituted aryloxoethyl cyclopropanecarboxamide compounds as vr1 receptor antagonists
CZ72095A3 (en) Benzenealkanoic acids as such and for use in medicine, process of their preparation and their use for the preparation of medicaments and pharmaceutical preparations based thereon
JPWO2005026127A1 (ja) プラスミノゲンアクチベータインヒビター−１阻害剤
CN116348449A (zh) 化合物、乙醛脱氢酶2激活剂、医药组合物、以及治疗及/或预防药
US5705523A (en) Pyridine- and imidazole-derived agents for cardiovascular diseases
JP5207972B2 (ja) カルボン酸誘導体
TW200825056A (en) New compounds
CA2653039C (en) Aryl- and heteroaryl-ethyl-acylguanidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
CN101506158A (zh) 新6-5系二环式杂环衍生物及其医药用途
JP2003505367A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての３−アリールスルホニル−２−（置換メチル）プロパン酸誘導体
CA2429267C (fr) Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
KR20160142887A (ko) 폴리시클릭 hERG 활성화제
FR2758326A1 (fr) Derives de pyridone, leur prepaparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
WO2021118826A1 (en) Deuterium-enriched substituted phenoxyphenyl acetic acids and acylsulfonamides
JP2013010692A (ja) ハロゲン化アルキルスルホンアミド誘導体