CN1374946A - 取代的芳香环化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

下式(1)所代表的化合物或其盐,式中R1表示可具有取代基的脂肪族烃基、芳香烃基、杂环基、式OR1a所示基团、或式N(R1b)R1c所示基团;X表示可具有取代基的亚甲基、氮原子、硫原子或氧原子;Y表示亚甲基或氮原子;环A表示可具有取代基的5～8员环;Ar表示可具有取代基的芳香烃基,m表示0－2的整数;n表示1－3的整数,m和n之和是4或小于4;并且当X是亚甲基时,Y表示可具有取代基的亚甲基。这些化合物具有抑制一氧化氮(NO)产生的作用和抑制细胞因子产生的作用。它们因此可用作预防和/或治疗心脏病、自身免疫疾病、炎症疾病、中枢神经系统疾病、感染性疾病、脓毒症、脓毒性休克等疾病的药物。

Description

取代的芳香环化合物及其制备方法和用途
                             技术领域
本发明涉及一种新的环烯衍生物，对产生诱导型一氧化氮合成酶衍生的一氧化氮(NO)具有抑制作用和/或对产生TNF-α、IL-1、IL-6等炎症细胞因子具有抑制作用，可用作治疗和预防心脏病，自身免疫疾病、炎症疾病、中枢神经系统疾病、感染性疾病、脓毒症、脓毒性休克(septic shock)等疾病的药物，并涉及该环烯衍生物的制备方法及其用途。
                         背景技术
一氧化氮(NO)已被报道在哺乳动物体内的生理活性中起着各种作用，例如，在血管系中作为血管扩张因子[Pharmacol.Rev.第43卷，109-142页(1991)]，在白血球系中作为显示杀肿瘤细胞、杀菌作用的因子[Curr.Opin.Immunol.第3卷，65-70页(1991)]，以及在神经系中作为神经递质[Neuron，第8卷，3-11页(1992)]。NO基本上是通过NO合成酶(NOS)从L-精氨酸生成。现在，已知存在基因的神经型NOS，血管内皮型NOS，诱导型NOS(iNOS)的3种异构型[Cell，第70卷，705-707页(1992)]，从其存在方式上，与后者的iNOS相比，前两者也称为结构型(constitutive)NOS(cNOS)。
cNOS被认为存在于血管内皮细胞内，神经细胞内，是钙-钙结合调节蛋白依赖性的，通过各种受体的刺激被活化，产生少量的NO，并起着上述生理调节作用。而另一方面，已知iNOS通过各种细胞因子或细菌性脂多糖(LPS)等，在巨噬细胞、中性粒细胞等中被诱导，持续产生大量的NO，不仅显示上述生理活性，而且在产生部位对细胞和组织有破坏和伤害作用[Immunol.Today第13卷，157-160页(1992)]。作为表达iNOS的细胞和组织，除了前述细胞外，已知还有肝细胞，枯否氏细胞，神经胶质细胞，血管平滑肌细胞，血管内皮细胞，心肌内膜，心肌细胞，肾小球膜细胞，软骨细胞，滑膜细胞，胰腺β细胞，破骨细胞等[FASEB J.第6卷，3051-3064页(1992)、Arch Surg.第128卷，396-401页(1993)、J.Biol.Chem.第44卷，27580-27588页(1994)、(J.Cell.Biochem.)第57卷，399-408页(1995)]。
到目前为止，作为抑制iNOS的化合物已经报道了L-精氨酸类似物[Pharmacol.Rev.第43卷，109-142页(1991)]，氨基胍[Br.J.Pharmacol.第110卷，963-968页(1993)]，S-乙基异硫脲[J.Biol.Chem.第43卷，26669-26676页(1994)]等。
另一方面，也已知TNF-α，IL-1，IL-6等细胞因子是由单核细胞，巨噬细胞，淋巴细胞，中性粒细胞，成纤维细胞，血管内皮细胞等各种细胞分泌的，并广泛参与以炎症为基础的生物体防御和免疫系统[The CytokineHandbook，2nd ed Academic Press Limited(1994)、Advances Immunol.第62卷，257-304页(1996)]。
现已阐明TNF-α和IL-1显示各种活性，如(1)发热，(2)巨噬细胞或中性粒细胞等炎症细胞的活化或促进趋药性，(3)诱导IL-1、IL-6、IL-8、TNF、CFS等炎症细胞因子或急性期蛋白，(4)促进NO、O2 -、PAF、前列腺素、白三烯、蛋白酶等各种化学递质的产生；并且IL-6显示(1)诱导急性期蛋白，(2)增加血小板，(3)分化并活化淋巴细胞和NK细胞，(4)增殖破骨细胞等活性。但是，这些细胞因子过剩产生或在不合适的位置和时间产生，对于生物体都会带来不便。例如，在原虫、细菌、真菌、病毒、癌等引起的恶病质，过敏性疾病，慢性类风湿性关节炎，脓肿，移植排斥反应，贫血，动脉硬化，自身免疫疾病，糖尿病，中枢神经系统疾病，炎性肠疾病，心脏病，肝炎，肝硬化，肾炎，骨质疏松症，牛皮癣，脓毒性休克等各种疾病中，已发现有这些细胞因子的参与。有报道说抑制或拮抗一种产生TNF-α、IL-1、IL-6等的物质可成为这些疾病的治疗药[Eur.J.Immunol.第18卷，951-956(1991)、Immunol.第83卷，262-267页(1994)、Proc.Natl.Acad.Sci.第93卷，3967-3971页(1997)、J.Immunol.第147卷，1530-1536页(1991)，Immunol.Today.第12卷，404-410页(1991)]。
到目前为止，为治疗心脏病，自身免疫疾病，炎症疾病，脓毒性休克等的抑制由iNOS诱导细胞产生NO的物质，作为预防和治疗各种疾病的药物被认为是有效的，例如，动脉硬化，心肌炎，心肌病，脑缺血性障碍，阿耳茨海默氏病，多发性硬化症，脓毒性休克，慢性类风湿性关节炎，变形性关节炎，胃溃疡，十二指肠溃疡，溃疡性大肠炎，糖尿病，肾小球性肾炎，骨质疏松，肺炎，肝炎，牛皮癣，移植排斥反应或疼痛等。另外，由于作为细胞因子目标的细胞是多样的，有炎症系，血管系，中枢神经系，造血系，内分泌系等，因此，其生物活性也被认为是多样的，但是，这些化合物，在活性方面不完全令人满意，并且存在不仅抑制iNOS，还抑制承担生理活性的cNOS的问题。因此，基于这一点，本发明是要提供进一步改良的预防或治心脏病、自身免疫疾病、炎症疾病、脓毒性休克等疾病的药物。
                       发明的公开
鉴于以上现状，本发明人探索和研究了一种用于预防或治疗前述疾病的药物，该药物抑制从iNOS诱导细胞产生NO和/或抑制炎症细胞因子的产生，并首次合成了具有下式(1)的化合物或其盐：其中
R1表示可具有取代基的脂肪族烃基，可具有取代基的芳香烃基，可具有取代基的杂环基，式OR1a的基团式中R1a表示氢原子或可具有取代基的脂肪族烃基，或式(a)的基团：
Figure A0081315000142
式中，R1b和R1c可相同或不同，各自表示氢原子，或可具有取代基的脂肪族烃基；
X表示亚甲基，氮原子，硫原子或氧原子；
Y表示可具有取代基的亚甲基或可具有取代基的氮原子；以及
环A表示被1-4个取代基任选取代的5～8员环，取代基选自：
(1)可具有取代基的脂肪族烃基，
(2)可具有可具有取代基的芳香烃基，
(3)式OR2，式中R2表示氢原子或可具有取代基的脂肪族烃基，和(4)卤原子；Ar表示可具有取代基的芳香烃基；下式所示基团：是下式所示基团：或下式所示基团：
m表示0-2的整数；
n表示1-3的整数，m和n之和不大于4，
条件是，X是亚甲基时，Y表示可具有取代基的亚甲基。
其化学结构的特证是其中的羧酸酯基或羰基、和磺酰胺基或磺酰基中至少一个在以下构成的碳原子上被取代，
Figure A0081315000154
并发现，所得化合物基于其化学结构而对NO和/或细胞因子的产生等具有预想不到的优异的抑制活性；其优异的抑制作用不仅抑制从iNOS诱导细胞产生NO，而且抑制炎症细胞因子的产生，能作为一种比常规的药物更有效的预防和治疗剂。还发现，该化合物对于被认为不是TNF-α、IL-1、IL-6等炎症细胞因子或NO各自单独参与的而是通过它们复杂的相互关系而恶化的心脏病、自身免疫疾病、炎症疾病、脓毒性休克等疾病，作为临床用的药物具有优异的性能。
因此，本发明涉及
[1]下式所示化合物或其盐：
Figure A0081315000161
其中
R1是可具有取代基的脂肪族烃基，可具有取代基的芳香烃基，可具有取代基的杂环基，式OR1a的基团式中R1a表示氢原子或可具有取代基的脂肪族烃基，或式(a)的基团：
Figure A0081315000162
式中，R1b和R1c可相同或不同，各自表示氢原子，或可具有取代基的脂肪族烃基；
X表示亚甲基，氮原子，硫原子或氧原子；
Y表示可具有取代基的亚甲基或可具有取代基的氮原子；以及
环A表示被1-4个取代基任选取代的5～8员环，取代基选自：
(1)可具有取代基的脂肪族烃，
(2)可具有可具有取代基的芳香烃基，
(3)式OR2，式中R2表示氢原子或可具有取代基的脂肪族烃基，和
(4)卤原子；
Ar表示可具有取代基的芳香烃基；
下式所示基团：是下式所示基团：
Figure A0081315000164
或下式所示基团：
Figure A0081315000165
m表示0-2的整数；
n表示1-3的整数，m和n之和不大于4，
条件是，X是亚甲基时，Y表示可具有取代基的亚甲基。
[2]第[1]项记载的化合物，其中
R1表示(i)选自C1-20烷基、C3-10环烷基、C4-12环烷基烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基的脂肪族烃基，其中这些脂肪族烃基，可具有1～4个选自由杂环基，氧代基，羟基，C1-6烷氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳氧基，C7-19芳烷氧基，杂环氧基，C1-6烷硫基(该硫原子可被氧化)，C3-10环烷基硫基(该硫原子可被氧化)，C6-10芳硫基(该硫原子可被氧化)，C7-19芳烷硫基(该硫原子可被氧化)，杂环硫基，杂环亚硫酰基，杂环磺酰基，硝基，卤原子，氰基，羧基，C1-10烷氧-羰基，C3-6环烷氧-羰基，C6-10芳氧-羰基，C7-19芳烷氧-羰基，杂环氧羰基，C6-10芳基-羰基，C1-6烷酰基，C3-5链烯酰基，C6-10芳基-羰基氧基，C2-6烷酰氧基，C3-5链烯酰氧基，氨基甲酰基(可被选自C1-4烷基，苯基，C1-7酰基和C1-4烷氧基苯基的1个或2个取代基取代)，硫代氨基甲酰基(可被选自C1-4烷基和苯基的1个或2个取代基取代)，氨基甲酰氧基(可被选自C1-4烷基和苯基的1个或2个取代基取代)，C1-6烷酰氨基，C6-10芳基-羰基氨基，C1-10烷氧-酰胺基，C6-10芳氧-酰胺基，C7-19芳烷氧-酰胺基，C1-10烷氧-羰基氧基，C6-10芳氧-羰基氧基，C7-19芳烷氧-羰基氧基，C3-10环烷氧-羰基氧基和脲基(可被选自C1-4烷基和苯基的1～3个取代基取代)组成的组(以下称为取代基A组)和可具有1～4个选自取代基A组的取代基的C6-10芳基组成的组(以下称为取代基B组)的取代基，
上述杂环基表示含有碳原子以外的选自氮原子(可被氧化)，氧原子和硫原子的1～4个杂原子的5～8员杂环基或其稠合环基，其可具有1～3个选自C1-4烷基，羟基，氧代和C1-4烷氧基的取代基，以及
上述取代基可与脂肪族烃基一起形成可具有选自取代基B组的1～4个取代基的稠合环基，
(ii)C6-14芳基
该C6-14芳基可具有1～5个取代基，该取代基选自由卤原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧-羰基，羧基，硝基，氰基，羟基，C1-4烷酰基氨基，C3-6环烷基，C6-10芳基，卤代C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷酰基，5员芳香杂环基，氨基甲酰基，C1-4烷基-氨基甲酰基，C1-4烷氧-羰基-C1-4烷基-氨基甲酰基和1，3-二酰基胍基-C1-4烷基组成的组(以下称为取代基C组)，
(iii)含有碳原子以外的选自氮原子(可被氧化)，氧原子和硫原子的1～4个杂原子的5～8员杂环基或其稠合环基
该杂环基可具有1～3个选自C1-4烷基，羟基，氧代和C1-4烷氧基的取代基，
(iv)式OR1a的基团，式中R1a表示氢原子或表示可具有选自B组取代基的选自C1-20烷基，C3-10环烷基，C4-12环烷基烷基，C3-6链烯基和C3-6炔基的脂肪族烃基，
或
(v)式(a)的基团式中，R1b和R1c可相同或不同，各自表示氢原子或表示可具有选目B组取代基的选自C1-20烷基，C3-10环烷基，C4-12环烷基烷基，C3-6链烯基和C3-6炔基的脂肪族烃基；
X表示亚甲基，氮原子，硫原子或氧原子；
Y表示(i)可具有选自C1-6烷基，羟基取代的-C1-6烷基和C1-4烷氧-羰基-C1-4烷基的取代基的亚甲基或(ii)可具有选自C1-6烷基，羟基取代的-C1-6烷基和C1-4烷氧-羰基-C1-4烷基的取代基的氮原子；
环A表示被1-4个选自以下(1)-(4)取代基取代的5～8元环：(1)可具有选自B组取代基的选自C1-20烷基，C3-10环烷基，C4-12环烷基烷基，C3-6链烯基和C3-6炔基的脂肪族烃基，(2)可具有选自C组取代基的C6-14芳基，(3)式OR2的基团，式中R2表示氢原子或可具有选自B组的取代基的选自C1-20烷基，C3-10环烷基，C4-12环烷基烷基，C3-6链烯基和C3-6炔基的脂肪族烃基，和(4)卤原子；
Ar表示可具有选自取代基C组取代基的C6-14芳基；
下式所示基团：
Figure A0081315000182
表示下式所示基团：
Figure A0081315000191
或下式所示基团：
Figure A0081315000192
m表示0-2的整数；n表示1-3的整数；m和n之和不大于4。
[3]第[1]项记载的化合物，其中
环A是可被低级烷基、苯基或卤原子取代的5～8员环，R1是OR1a，其中R1a是可具有取代基的低级烷基，Ar是可具有取代基的苯基。
[4]第[3]项记载的化合物，其中R1a是乙基。
[5]第[3]项记载的化合物，其中Ar是卤代苯基，低级烷基苯基，或被卤素和低级烷基取代的苯基。
[6]第[3]项记载的化合物，其中Ar是下式所示基团：
Figure A0081315000193
式中，R3表示卤原子或低级烷基，环B可进一步被卤原子取代。
[7]第[1]项记载的化合物，其中下式所示基团：
Figure A0081315000194
是下式所示基团：
Figure A0081315000195
[8]第[6]项记载的化合物，其中Ar是下式所示基团：式中，R3a和R3b可相同或不同，表示卤原子。
[9]第[1]项记载的化合物，其中R1是OR1a(R1a是氢原子，或可具有取代基的脂肪族烃基)所示基团，m是1，n是1。
[10]第[1]项记载的化合物，其中R1是式OR1a’的基团(R1a’表示C1-6烷基)，下式所示基团：
Figure A0081315000202
是下式所示基团：
Figure A0081315000203
X表示亚甲基或氧原子，Y表示亚甲基或-NH-，Ar可具有选自卤原子和C1-6烷氧基组成的组的1或2个取代基的苯基。
[11]第[1]项记载的化合物，其中R1是式OR1a’的基团(R1a’表示C1-6烷基)，或下式所示基团：
Figure A0081315000204
是下式所示基团：
Figure A0081315000205
X表示亚甲基和Y表示亚甲基，或X表示氧原子和Y表示-NH-，以及Ar可具有2个卤原子的苯基(例如，2-氯-4-氟苯基等)。
[12]6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯；(+)6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯或3-[(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰]-3，6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯。
[13]第[1]项记载的化合物的前药。[14]下式化合物或其盐的生产方法：其中
下式所示基团：
Figure A0081315000212
表示下式所示基团：
Figure A0081315000213
或下式所示基团：
Figure A0081315000214
R1表示可具有取代基的脂肪族烃基，可具有取代基的芳香烃基，可具有取代基的杂环基，式OR1a的基团，式中R1a表示氢原子或可具有取代基的脂肪族烃基，或式(a)的基团：式中R1b和R1c可相同或不同，各自表示氢原子，或可具有取代基的脂肪族烃基；
X1表示氮原子，硫原子或氧原子；
环A表示可被选自(1)可具有取代基的脂肪族烃基，(2)可具有取代基的芳香族烃基，(3)式OR2(式中，R2表示氢原子，或可具有取代基的脂肪族烃基)所示基团和(4)卤原子的1-4个取代基取代的5～8员环；
R4表示氢原子或可具有取代基的低级烷基；
Ar表示可具有取代基的芳香烃基；m表示0-2的整数；n表示1-3的整数，m和n之和不大于4，该方法包括使下式(II)化合物：其中Z1表示离去基团和其他符号定义同前，与下式所示化合物或其盐反应，
Figure A0081315000222
其中每个符号定义同前。
[15]下式所示化合物或其盐：式中
R1表示可具有取代基的脂肪族烃基，可具有取代基的芳香烃基，可具有取代基的杂环基，式OR1a(式中R1a表示氢原子或可具有取代基的脂肪族烃基)所示基团，或式(a)的基团式中，R1b和R1c可相同或不同，分别表示氢原子，或可具有取代基的脂肪族烃基。所示基团；
X表示亚甲基，氮原子，硫原子或氧原子；
环A表示被选自以下(1)-(4)的1-4个取代基取代的5～8员环(1)可具有取代基的脂肪族烃基，(2)可具有取代基的芳香烃基，(3)式OR2(式中R2表示氢原子或可具有取代基的脂肪族烃基)所示基团和(4)卤原子；
Y1表示可具有取代基的亚甲基；
Ar表示可具有取代基的芳香烃基；
下式所示基团：
Figure A0081315000231
是下式所示基团：或下式所示基团：
Figure A0081315000233
m表示0-2的整数；n表示1-3的整数，m和n之和不大于4，该方法包括式(IV)化合物或其盐：式中，各符号定义同前
与下式化合物或其盐反应：
            HS-Y1-Ar                   (V1)其中各符号定义同前，然后将所得硫化物氧化。
[16]含有下式所示化合物或其盐或其前药的药物组合物：
Figure A0081315000235
式中，
R1表示可具有取代基的脂肪族烃基，可具有取代基的芳香烃基，可具有取代基的杂环基，式OR1a(式中R1a表示氢原子或可具有取代基的脂肪族烃基)所示基团，或式(a)的基团
Figure A0081315000236
式中，R1b和R1c可相同或不同，各自表示氢原子，或可具有取代基的脂肪族烃基；
X表示亚甲基，氮原子，硫原子或氧原子；Y表示可具有取代基的亚甲基或可具有取代基的氮原子；
环A表示可被以下(1)-(4)的1-4个取代基取代的5～8员环，取代基选自(1)可具有取代基的脂肪族烃基，(2)可具有取代基的芳香烃基，(3)式OR2(式中R2表示氢原子或可具有取代基的脂肪族烃基)所示基团，和(4)卤原子；
Ar表示可具有取代基的芳香烃基；
下式所示基团：
Figure A0081315000241
是下式所示基团：
Figure A0081315000242
或下式所示基团：
Figure A0081315000243
m表示0-2的整数；n表示1-3的整数，m和n之和不大于4。条件是，X是亚甲基时，Y表示可具有取代基的亚甲基。
[17]第[16]项记载的药物组合物，是一氧化氮(NO)和/或细胞因子产生的抑制剂。
[18]第[16]项记载的药物组合物，是心脏病、自身免疫疾病或脓毒性休克的预防或治疗剂。
[19]抑制一氧化氮(NO)和/或细胞因子产生的方法，该方法包括，给哺乳动物服用有效量的第[1]项记载的化合物或其前药。
[20]治疗心脏病、自身免疫疾病或脓毒性休克的方法，该方法包括给哺乳动物服用有效量的第[1]项记载的化合物或其前药。
[21]第[1]项记载的化合物或其前药的用途，用于制备一氧化氮(NO)和/或细胞因子产生的抑制剂。和
[22]第[1]项记载的化合物或其前药的用途，用于制备心脏病、自身免疫疾病或脓毒性休克的预防或治疗剂。
                    发明实施的最佳方式
在本说明书中，R1表示可具有取代基的脂肪族烃基，可具有取代基的芳香烃基，可具有取代基的杂环基，式OR1a所示基团，或式(a)所示基团，特别优选式OR1a所示基团。
作为R1所代表的“可具有取代基的脂肪族烃基”的“脂肪族烃基”，优选是例如烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基。
作为该烷基，优选是例如，直链或支链的碳原子数1～20的烷基等(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十二烷基等)，特别优选例如，碳原子数1～6的低级烷基等(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等)。
作为该环烷基，优选是例如，碳原子数3～10的环烷基等(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等)，特别优选例如，碳原子数3～6的环烷基等(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等)。
该环烷基烷基，优选是例如，碳原子数4～12的环烷基烷基等(例如，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，环庚基甲基等)，特别优选例如，碳原子数4～8(特别是4～7)的环烷基烷基等(例如，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基等)。
作为该链烯基，优选是例如，碳原子数3～6的低级链烯基等(例如，丙烯基，丁烯基，戊烯基等)，特别优选例如，碳原子数3或4的低级链烯基等(例如，丙烯基，丁烯基等)。
作为该炔基，优选是例如，碳原子数3～6的低级炔基等(例如，丙炔基，丁炔基，戊炔基等)，特别优选例如，碳原子数3或4的低级炔基等(例如，丙炔基，丁炔基等)。
作为前述“可具有取代基的脂肪族烃基”的“取代基”，是使用杂环基，氧代基，羟基，C1-6烷氧基，C3-10(特别是C3-6)环烷基氧基，C6-10芳氧基，C7-19(特别是C7-12)芳烷氧基，杂环氧基，C1-6烷硫基(该硫原子可被氧化)，C3-10(特别是C3-6)环烷基硫基(该硫原子可被氧化)，C6-10芳硫基(该硫原子可被氧化)，C7-19(特别是C7-12)芳烷硫基(该硫原子可被氧化)，杂环硫基，杂环亚硫酰基，杂环磺酰基，硝基，卤原子，氰基，羧基，C1-10(特别是C1-6)烷氧-羰基，C3-6环烷氧-羰基，C6-10芳氧-羰基，C7-19(特别是C7-12)芳烷氧-羰基，杂环氧羰基，C6-10芳基-羰基，C1-6烷酰基，C3-5链烯酰基，C6-10芳基-羰基氧基，C2-6烷酰氧基，C3-5链烯酰氧基，可具有取代基的氨基甲酰基，可具有取代基的硫代氨基甲酰基，可具有取代基的氨基甲酰氧基，C1-6烷酰氨基，C6-10芳基-羰基氨基，C1-10(特别是C1-6)烷氧-酰胺基，C6-10芳氧-酰胺基，C7-19(特别是C7-12)芳烷氧-酰胺基，C1-10(特别是C1-6)烷氧-羰基氧基，C6-10芳氧-羰基氧基，C7-19(特别是C7-12)芳烷氧-羰基氧基，C3-10(特别是C3-6)环烷氧-羰基氧基，可具有取代基的脲基，可具有取代基的C6-10芳基。
这些取代基可在前述“脂肪族烃基”的可取代位置取代，该取代基并不限于1个，可以是相同或不同的多个(2～4个)。
作为“C1-6烷氧基”，优选是例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，正己氧基等；作为“C3-10环烷基氧基”，优选是例如，环丙氧基，环己氧基等；作为“C6-10芳氧基”，优选是例如，苯氧基，萘氧基等；作为“C7-19芳烷氧基”，优选是例如，苄氧基，1-苯基乙氧基，2-苯基乙氧基，二苯甲基氧基，1-萘基甲基氧基等；作为“C1-6烷硫基(该硫原子可被氧化)”，优选是例如，甲硫基，乙硫基，正丙硫基，正丁硫基，甲基亚硫酰基，甲基磺酰基等；作为“C3-10环烷基硫基(该硫原子可被氧化)”，优选是例如，环丙硫基，环己硫基，环戊基亚硫酰基，环己基磺酰基等；作为“C6-10芳硫基(该硫原子可被氧化)”，可使用例如，苯硫基，萘硫基，苯基亚硫酰基，苯基磺酰基等；作为“C7-19芳烷硫基(该硫原子可被氧化)”，可使用例如，苄基硫基，苯乙基硫基，二苯甲基硫基，苄基亚硫酰基，苄基磺酰基等；作为“卤原子”，可使用例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；作为“C1-10烷氧-羰基”，可使用例如，甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，异丙氧羰基，正丁氧羰基，异丁氧羰基，叔丁氧羰基等，作为“C3-6环烷氧羰基”，可使用例如，环丙氧羰基，环戊氧羰基，环己氧羰基，降冰片烷氧羰基等；作为“C6-10芳氧-羰基”，可使用例如，苯氧羰基，萘氧羰基等；作为“C7-19芳烷氧-羰基”，可使用例如，苄氧羰基，二苯甲基氧羰基，2-苯乙基氧羰基等；作为“C6-10芳基-羰基”，可使用例如，苯甲酰基，萘甲酰基，苯乙酰基等；作为“C1-6烷酰基”，可使用例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，新戊酰基等，作为“C3-5链烯酰基”，可使用例如，丙烯酰基，巴豆酰基等；作为“C6-10芳基-羰基氧基”，可使用例如，苯甲酰氧基，萘甲酰氧基，苯乙酰氧基等；作为“C2-6烷酰氧基”，可使用例如，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，戊酰氧基，新戊酰氧基等；作为“C3-5链烯酰氧基”，可使用例如，丙烯酰氧基，巴豆酰氧基等。
作为“可具有取代基的氨基甲酰基”，可使用例如，可被选自C1-4烷基(例如，甲基，乙基等)，苯基，C1-7酰基(例如，乙酰基，丙酰基，戊酰基等)，C1-4烷氧-苯基(例如，甲氧苯基等)等的1或2个取代基取代的氨基甲酰基或环状氨基羰基等，具体可使用例如，氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基，N-苯基氨基甲酰基，N-乙酰基氨基甲酰基，N-苯甲酰基氨基甲酰基，N-(对甲氧苯基)氨基甲酰基，1-吡咯烷基羰基，哌啶子基羰基，1-哌嗪基羰基，吗啉羰基等。作为“可具有取代基的硫代氨基甲酰基”，可使用例如，可被选自C1-4烷基(例如，甲基，乙基等)，苯基等的1或2个取代基取代的硫代氨基甲酰基，具体可使用例如，硫代氨基甲酰基，N-甲基硫代氨基甲酰基，N-苯基硫代氨基甲酰基等。作为“可具有取代基的氨基甲酰氧基”，可使用例如，可被选自C1-4烷基(例如，甲基，乙基等)，苯基等的1或2个取代基取代的氨基甲酰氧基，具体可使用例如，氨基甲酰氧基，N-甲基氨基甲酰氧基，N，N-二甲基氨基甲酰氧基，N-乙基氨基甲酰氧基，N-苯基氨基甲酰氧基等。
作为“C1-6烷酰氨基”，可使用例如，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，戊酰氨基，新戊酰氨基等；作为“C6-10芳基羰基氨基”，可使用例如，苯甲酰氨基，萘甲酰氨基等；作为“C1-10烷氧-酰胺基”，可使用例如，甲氧酰胺基(CH3OCONH-)，乙氧酰胺基，叔丁氧酰胺基等；作为“C6-10芳氧-酰胺基”，可使用例如，苯氧酰胺基(C6H5OCONH-)等；作为“C7-10芳烷氧-酰胺基”，可使用例如，苄氧酰胺基(C6H5CH2OCONH-)，二苯甲基氧酰胺基等；作为“C1-10烷氧-羰基氧基”，可使用例如，甲氧羰基氧基，乙氧羰基氧基，正丙氧羰基氧基，异丙氧羰基氧基，正丁氧羰基氧基，叔丁氧羰基氧基，正戊氧羰基氧基，正己氧羰基氧基等；作为“C6-10芳氧-羰基氧基”，可使用例如，苯氧羰基氧基，萘氧羰基氧基等；作为“C7-19芳烷氧-羰基氧基”，可使用例如，苄氧羰基氧基，1-苯乙基氧羰基氧基，2-苯乙基氧羰基氧基，二苯甲基氧羰基氧基等；作为“C3-10环烷氧-羰基氧基”，可使用例如，环丙氧羰基氧基，环己氧羰基氧基等。
作为“可具有取代基的脲基”，可使用例如，可被选自C1-4烷基(例如，甲基，乙基等)，苯基等的1～3个取代基取代的脲基。其例子包括脲基，1-甲基脲基，3-甲基脲基，3，3-二甲基脲基，1，3-二甲基脲基，3-苯基脲基等。
作为“可具有取代基的脂肪族烃基”的“取代基”，在使用杂环基，杂环氧基，杂环硫基，杂环亚硫酰基，杂环磺酰基或杂环氧羰基时，该杂环基表示一个除去1个与杂环连接的氢原子形成的基团，其例子包括含有1至数个，优选1～4个例如氮原子(可被氧化)、氧原子、硫原子等杂原子的5～8员环(特别是5～6员环)，或其稠合环。杂环基的例子包括，吡咯基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，吡喃基，噻喃基，dioxynyl，间二氧杂环戊烯基，喹啉基，吡啶并[2，3-d]嘧啶基，1，5-，1，6-，1，7-，1，8-，2，6-或2，7-naphthyridyl，噻吩并[2，3-d]吡啶基，苯并吡喃基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二氧戊环基，二噁烷基等。
这些杂环基可在可取代位置被1～3个选自C1-4烷基(例如，甲基，乙基等)、羟基、氧代基、C1-4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)等的取代基取代。
作为“可具有取代基的C6-10芳基”的“C6-10芳基”，可使用例如，苯基、萘基等。该C6-10芳基，可被选自前述“可具有取代基的脂肪族烃基”的“取代基”(可具有取代基的C6-10芳基除外)的取代基在可被取代的位置取代。这些取代基在该C6-10芳基的可取代部位取代，该取代基并不限于1个，可以有相同或不同的多个(2～4个)。
另外，关于“可具有取代基的脂肪族烃基”，取代基可以与脂肪族烃基一起形成可被取代的稠合环基，作为这样的稠合环基，可使用1，2，3，4-四氢萘基等。该稠合环基，可被选自前述“可具有取代基的脂肪族烃基”的“取代基”的取代基在可被取代的位置取代。这些取代基在该稠合环基的可取代部位取代，该取代基并不限于1个，可以有相同或不同的多个(2～4个)。
作为R1所示的“可具有取代基的芳香烃基”中的“芳香烃基”，优选碳原子数6～14的芳香烃基等(例如，苯基，萘基，联苯基，蒽基，茚基等)，更优选例如，碳原子数6～10的芳基等(例如，苯基，萘基等)，特别优选苯基等。
作为R1所示的“可具有取代基的芳香烃基”中的“取代基”，可使用例如，卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等)，低级(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，丁基等)，低级(C1-4)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等)，低级(C1-4)烷氧-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基等)，羧基，硝基，氰基，羟基，酰氨基(例如，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基等碳原子数1～4的烷酰氨基等)，碳原子数3～6的环烷基(例如，环丙基，环戊基等)，碳原子数6～10的芳基(例如，苯基，萘基，茚基等)，卤代低级(C1-4)烷基(例如，三氟甲基，三氟乙基等)，卤代低级(C1-4)烷氧基(例如，三氟甲氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，3，3，3-五氟丙氧基等)，低级(C1-4)烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，丙酰硫基等)，低级(C1-4)烷磺酰基(例如，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基等)，低级(C1-4)烷酰基(例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基等)，5员芳香杂环基(例如，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噻二唑基，噻吩基，呋喃基等)，氨基甲酰基，低级(C1-4)烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，丙酰基氨基甲酰基等)，低级(C1-4)烷氧-羰基-低级(C1-4)烷基-氨基甲酰基(例如，丁氧羰基甲基氨基甲酰基，乙氧羰基甲基氨基甲酰基等)，1，3-二酰基胍基-低级(C1-4)烷基(例如，1，3-二乙酰基胍基甲基，1，3-双-叔丁氧羰基胍基甲基等)等，优选卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等)，低级(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，丁基等)，更优选使用氟原子，氯原子，甲基。
这些取代基在该芳香烃基的可取代位置取代，其中优选取代基的数目是1～5个，更优选1～3个，特别优选1～2个。存在2个以上该取代基时，这些取代基可相同或不同。
R1所示的“可具有取代基的杂环基”中的“杂环基”的例子为含有1至数个，优选1-4个选自氮原子(可被氧化)、氧原子、硫原子等杂原子的5-8员环，或其稠合的环。这些杂环基的例子是吡咯基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，吡喃基，噻喃基，dioxynyl，间二氧杂环戊烯基，喹啉基，吡啶并[2，3-d]嘧啶基，1，5-，1，6-，1，7-，1，8-，2，6-或2，7-naphthyridyl，噻吩并[2，3-d]吡啶基，苯并吡喃基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二氧戊环基，二噁烷基等。这些杂环基可在可取代位置被1～3个选自C1-4烷基(例如，甲基，乙基等)、羟基、氧代基、C1-4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)等的取代基取代。
作为R1a所示的“可具有取代基的脂肪族烃基”，例如，可使用与前述R1所示的“可具有取代基的脂肪族烃基”同样的基团。作为R1a，优选使用例如，可具有取代基的碳原子数1～6的低级烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁氧羰基甲基，羟乙基等)，特别优选例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基等。尤其是，优选例如，甲基，乙基，正丙基等，特别优选乙基。
R1b和R1c所示的“可具有取代基的脂肪族烃基”，例如，可使用与前述R1所示的“可具有取代基的脂肪族烃基”同样的基团。作为R1b和R1c，优选使用例如，可具有取代基的碳原子数1～6的低级烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁氧羰基甲基，羟乙基等)，特别优选例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基等。尤其是，优选例如，甲基，乙基，正丙基等，特别优选乙基。
作为R1，可使用例如，可具有取代基的碳原子数1～6的低级烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁氧羰基甲基，羟乙基等)，特别优选例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基等。尤其是，优选例如，甲基，乙基，正丙基等，特别优选乙基。
作为Y所示的可取代的亚甲基中的取代基，可列举例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基等C1-6烷基，羟甲基，羟乙基等羟基取代的-C1-6烷基，例如甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，叔丁氧羰基甲基，甲氧羰基乙基，乙氧羰基乙基，叔丁氧羰基乙基等C1-4烷氧-羰基-C1-4烷基等。其中优选氢原子，甲基，特别优选氢原子。
作为Y所示的可取代的氮原子中的取代基，可列举例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基等C1-6烷基，羟甲基，羟乙基等羟基取代的-C1-6烷基，甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，叔丁氧羰基甲基，甲氧羰基乙基，乙氧羰基乙基，叔丁氧羰基乙基等C1-4烷氧-羰基-C1-4烷基等。其中优选氢原子，甲基，特别优选氢原子。
作为Ar所示的“可具有取代基的芳香烃基”中的“芳香烃基”，优选碳原子数6～14的芳香烃基(例如，苯基，萘基，联苯基，蒽基，茚基等)，更优选例如，碳原子数6～10的芳基等(例如，苯基，萘基等)，特别优选苯基等。
作为Ar所示的“可具有取代基的芳香烃基”中的“取代基”，可使用例如，卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等)，低级(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，丁基等)，低级(C1-4)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等)，低级(C1-4)烷氧-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基等)，羧基，硝基，氰基，羟基，酰氨基(例如，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基等碳原子数1～4的烷酰氨基等)，碳原子数3～6的环烷基(例如，环丙基，环戊基等)，碳原子数6～10的芳基(例如，苯基，萘基，茚基等)，卤代低级(C1-4)烷基(例如，三氟甲基，三氟乙基等)，卤代低级(C1-4)烷氧基(例如，三氟甲氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，3，3，3-五氟丙氧基等)，低级(C1-4)烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，丙酰硫基等)，低级(C1-4)烷磺酰基(例如，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基等)，低级(C1-4)烷酰基(例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基等)，5员芳香杂环基(例如，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噻二唑基，噻吩基，呋喃基等)，氨基甲酰基，低级(C1-4)烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，丙酰基氨基甲酰基等)，低级(C1-4)烷氧-羰基-低级(C1-4)烷基-氨基甲酰基(例如，丁氧羰基甲基氨基甲酰基，乙氧羰基甲基氨基甲酰基等)，1，3-二酰基胍基-低级(C1-4)烷基(例如，1，3-二乙酰基胍基甲基，1，3-双-叔丁氧羰基胍基甲基等)等，优选卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等)，低级(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，丁基等)，更优选使用氟原子，氯原子，甲基。
这些取代基在该芳香烃基的可取代位置取代，优选取代基的数目是1～5个，更优选1～3个，特别优选1～2个。存在2个或2个以上该取代基时，这些取代基可相同或不同。
作为Ar，具体可使用例如，苯基，卤代苯基，低级(C1-4)烷基-苯基，低级(C1-4)烷氧基-苯基，低级(C1-4)烷氧基-羰基苯基，羧基苯基，硝基苯基，氰基苯基，卤代低级(C1-4)烷基苯基，卤代低级(C1-4)烷氧基-苯基，低级(C1-4)烷酰基苯基，5员芳香杂环取代的苯基，低级(C1-4)烷氧-羰基-低级(C1-4)烷基-氨基甲酰基苯基，1，3-二酰基胍基-低级(C1-4)烷基苯基，卤素和低级(C1-4)烷基取代的苯基，卤素和低级(C1-4)烷氧-羰基取代的苯基，卤素和氰基取代的苯基，卤素和5员芳香杂环取代的苯基，卤素和低级(C1-4)烷氧-羰基-低级(C1-4)烷基-氨基甲酰基取代的苯基。
作为该卤代苯基，可使用例如，2，3-二氟苯基，2，3-二氯苯基，2，4-二氟苯基，2，4-二氯苯基，2，5-二氟苯基，2，5-二氯苯基，2，6-二氟苯基，2，6-二氯苯基，3，4-二氟苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二氟苯基，3，5-二氯苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，3-氟苯基，3-氯苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，2-氟-4-氯苯基，2-氯-4-氟苯基，4-溴-2-氟苯基，2，3，4-三氟苯基，2，4，5-三氟苯基，2，4，6-三氟苯基等。
作为该低级(C1-4)烷基苯基，优选使用例如，2-乙基苯基，2，6-二异丙基苯基等，作为该低级(C1-4)烷氧基苯基，优选使用例如，4-甲氧苯基等。
作为该低级(C1-4)烷氧-羰基苯基，优选使用例如，2-乙氧羰基苯基，2-甲氧羰基苯基，4-甲氧羰基苯基等，作为该卤代低级(C1-4)烷基苯基，优选使用例如，2-三氟甲基苯基等，作为该卤代低级(C1-4)烷氧-苯基，优选使用例如，2-三氟甲氧基苯基，4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧)苯基等。
作为该低级(C1-4)烷酰基-苯基，优选使用例如，2-乙酰苯基等，作为该5员芳香杂环取代的苯基，优选使用例如，4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基，4-(2H-四唑-2-基)苯基，4-(1H-四唑-1-基)苯基，4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基等，作为该低级(C1-4)烷氧-羰基-低级(C1-4)烷基-氨基甲酰基苯基，优选使用例如，4-(N-乙氧羰基甲基氨基甲酰基)苯基等，作为该1，3-二胍基-低级(C1-4)烷基-苯基，优选使用例如，4-(1，3-双叔丁氧羰基胍基甲基)苯基等。
作为卤素和低级(C1-4)烷基取代的苯基，优选使用例如，2-氟-4-甲基苯基，2-氯-4-甲基苯基，4-氟-2-甲基苯基等，作为该卤素和低级(C1-4)烷氧-羰基取代的苯基，优选使用例如，2-氟-4-甲氧羰基苯基等，作为卤素和氰基取代的苯基，优选使用，2-氯-4-氰基苯基等，作为该卤素和5员芳香杂环取代的苯基，优选使用例如，2-氟-4-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)苯基等，作为该卤素和低级(C1-4)烷氧-羰基-低级(C1-4)烷基-氨基甲酰基取代的苯基，优选使用例如，2-氯-4-(N-叔丁氧羰基甲基氨基甲酰基)苯基，2-氯-4-(N-乙氧羰基甲基氨基甲酰基)苯基等。
作为Ar，优选使用卤代苯基，低级(C1-4)烷基-苯基，卤素和低级(C1-4)烷氧-羰基取代的苯基。
更具体的，作为Ar，尤其优选苯基，1～3个(特别是1～2个)卤素取代的苯基(例如，2，3-二氟苯基，2，3-二氯苯基，2，4-二氟苯基，2，4-二氯苯基，2，5-二氟苯基，2，5-二氯苯基，2，6-二氟苯基，2，6-二氯苯基，3，4-二氟苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二氟苯基，3，5-二氯苯基，4-溴-2-氟苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，3-氟苯基，3-氯苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，2-氟-4-氯苯基，2-氯-4-氟苯基，2，3，4-三氟苯基，2，4，5-三氟苯基等)，卤素和低级(C1-4)烷基取代的苯基(例如，2-氯-4-甲基苯基，4-氟-2-甲基苯基等)。特别优选，1～3个(特别是1～2个)卤素取代的苯基(例如，2，3-二氯苯基，2，4-二氟苯基，2，4-二氯苯基，2，6-二氯苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，2-氯-4-氟苯基，2，4，5-三氟苯基等)，卤素和低级(C1-4)烷基取代的苯基(例如，2-氯-4-甲基苯基，4-氟-2-甲基苯基等)。作为Ar，特别优选式(C)所示基团，特别是式(C1)所示基团。
作为被式(c)和环B中R3所示的取代基的卤原子和式(c1)中的R3a和R3b所示的卤原子，优选氟原子或氯原子。作为式(c)中R3所示的低级烷基，可列举甲基，乙基，丙基等C1-4烷基。式(c)所示基团中，优选2，4-二氟苯基，2-氯-4-氟苯基，2-甲基-4-氯苯基等，式(c1)所示基团中，优选2，4-二氟苯基，2-氯-4-氟苯基等。
X表示亚甲基，氮原子，硫原子或氧原子，其中优选氮原子，硫原子或氧原子。
环A是被式-CO-R1(式中，R1定义同前)所示基团和式-SO2-Y-Ar(式中，Y和Ar定义同前)所示基团取代的5-8员环，该环进一步可被选自(i)可具有取代基的脂肪族烃基，(ii)可具有取代基的芳香烃基，(iii)式OR2(式中，R2定义同前)所示基团和(iv)卤原子的1-4个取代基取代的5～8员环；优选可被选自(i)可具有取代基的脂肪族烃基，(ii)可具有取代基的芳香烃基，和(iv)卤原子的1-4个取代基取代的5～8员环。
这些取代基是在环A上的可取代位置被取代。构成环的X是氮原子或亚甲基时，该氮原子或该亚甲基可被取代。环A被多个取代基取代时，这些取代基的种类可相同或不同。另外，同一碳原子上可被2个取代基取代。
作为环A取代基的“可具有取代基的脂肪族烃基”和“可具有取代基的芳香烃基”，可列举例如，与前述R1所示的“可具有取代基的脂肪族烃基”和“可具有取代基的芳香烃基”各自相同的基团。
作为环A的取代基，优选使用1或2个C1-6烷基(例如，甲基，叔丁基等C1-4烷基)，苯基，卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等)等。
m表示0-2的整数，n表示1-3的整数，m和n之和不大于4，但是优选m是1，n是1。
作为R4所示的“可具有取代基的低级烷基”中的“低级烷基”，可列举例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基等C1-6烷基，作为“取代基”可列举例如，羟基，C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基甲基等)等。
作为R4，上述中优选氢原子，甲基，特别优选氢原子。
作为Z1所示的离去基团，优选卤原子(例如，氯、溴、碘等)等，特别优选氯原子。
作为Z2所示的离去基团，可列举(1)式：-SO2N(R2)-Ar式中，R2和Ar定义同前)，(2)如氯、溴、碘、氟等卤原子，(3)如甲磺酰氧，乙磺酰氧，丁磺酰氧，三氟甲磺酰氧等可被1～4个卤原子取代的C1-6烷基磺酰氧基，(4)如苯磺酰氧，对甲苯磺酰氧对溴磺酰氧，对溴苯磺酰氧，均三苯磺酰氧等可被1～4个卤原子取代的C6-10芳基磺酰氧基，(5)如乙酰氧，丙酰氧，三氟乙酰氧等可被1～3个卤原子取代的C1-6酰基磺酰氧基，(6)如苯甲酰羰基氧，苯基羰基羰基氧等C6-10芳基羰基羰基氧基等。
作为式(I)所示化合物，例如，优选下面的化合物。
(1)R1表示式OR1a’(R1a’表示C1-6烷基)所示基团、下式所示基团：表示下式所示基团：
Figure A0081315000352
X表示亚甲基或氧原子，Y表示亚甲基或-NH-，Ar表示可具有1或2个选自卤原子和C1-6烷氧基的取代基的苯基的化合物(I)。
(2)R1表示式OR1a’(R1a’表示C1-6烷基)所示基团、下式所示基团：
Figure A0081315000353
表示下式所示基团：
Figure A0081315000354
X表示亚甲基Y表示亚甲基，或X表示氧原子Y表示-NH-，Ar表示可具有2个卤原子的苯基(例如，2-氯-4-氟苯基等)的化合物(I)。
(3)6-(苄基磺酰基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物1)，6-[(4-甲氧苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物2)，6-[(2，4-二氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物3)，6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物4)，(-)-6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物5)，(+)-6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物6)，3-[(2，4-二氟苯基)氨磺酰]-3，6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(化合物7)或3-[(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰]-3，6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(化合物8)。
(4)6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物4)，(+)-6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(化合物6)，或3-[(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰]-3，6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(化合物8)。
作为式(I)所示化合物的盐，可列举与无机碱成的盐，与有机碱成的盐，与无机酸成的盐，与有机酸成的盐，以及与碱性或酸性氨基酸成的盐。作为与无机碱成的盐，可列举例如，钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铝盐和铵盐等；作为与有机碱成的盐，可列举例如，与三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，N，N’-二苄基亚乙基二胺等的盐；作为与无机酸成的盐，可列举例如，与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐；作为与有机酸成的盐，可列举例如，与甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等的盐；作为与碱性氨基酸成的盐，可列举例如，精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等的盐；作为与酸性氨基酸成的盐，可列举例如，天门冬氨酸，谷氨酸等的盐。
当式(I)所示化合物或其盐中存在立体异构体时，每种立体异构体或这些立体异构体的混合物都包括在本发明范围内。
另外，式(I)所示的化合物或其盐中存在对映体，每种对映体或这些对映体的混合物都包括在本发明范围内。
下面对式(I)所示化合物(I)或其盐“以下称为化合物(I)”的制造方法进行描述。
式(I)中X表示氮原子，硫原子，或氧原子，Y表示可具有取代基的氮原子的化合物或其盐，即式(Ia)所示化合物或其盐(以下称为化合物(Ia))，可通过例如使式(II)所示化合物或其盐(以下称为化合物(II))与式(III)所示化合物或其盐(以下称为化合物(III))反应，根据需要，将生成物用其公知的方法水解来制备。其中式(II)所示化合物的盐和式(III)所示化合物的盐，可列举与前述式(I)所示化合物的盐相同的盐。
化合物(II)和化合物(III)的反应，可在无溶剂存在下进行，通常在不阻碍反应的溶剂中进行。作为该溶剂，可列举例如，亚砜类(例如，二甲基亚砜)，醚类(例如，乙醚，四氢呋喃，二噁烷等)，腈类(例如，乙腈)，芳香烃类(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等)，酯类(例如，乙酸乙酯等)，酰胺类(例如，二甲基甲酰胺，乙酰胺，二甲基乙酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，1-甲基-2-吡咯烷酮等)等。这些溶剂可单独使用一种，或将两种以上以适当的比例混合使用。对于溶剂的使用量没有特别的限制，相对于化合物(II)，优选通常为2～300重量倍。该反应可在碱存在下进行，作为碱，可使用无机碱(例如，氢化钠，氢化钾，氢氧化钠等)，有机碱(例如，三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，DBU等)，特别优选使用三乙胺等有机碱。当使用碱时，其用量，相对于化合物(II)，优选约0.5～约5倍量(摩尔比)，更优选约0.9～约2倍量(摩尔比)。相对于化合物(II)，化合物(III)优选为约1至约5倍量(摩尔比)，更优选约1至约2倍量(摩尔比)。反应温度优选约-10～约100℃，更优选约0～60℃。反应时间优选约0.5～约50小时，更优选约0.5至约30小时。
在化合物(II)与化合物(III)的反应进行过程中，通过化合物(II)的式(b2)的基团异构化为式(b1)所示基团，可合成化合物(Ia)。
在该反应中，在得到式(Ia)时(式中R1是OR1a，R1a是可具有取代基的脂肪族烃基的化合物)，将该化合物水解得到R1是OH的式(Ia)。该水解反应可用公知的方法进行。
在这样得到的化合物(Ia)具有游离的酸性基团或碱性基团时，根据需要，通过常规方法可转化为盐。
Y是可具有取代基的亚甲基的式(I)化合物或其盐的制备，例如可使式(IV)所示化合物或其盐(以下称为化合物(IV))和式(VI)所示化合物或其盐(以下称为化合物(VI))反应，将生成的硫化物用氧化剂氧化，接着根据需要，将生成物水解而制得。其中式(IV)化合物的盐和式(VI)化合物的盐，可列举与作为前述式(I)所示化合物的盐同样的盐。
化合物(IV)和化合物(VI)的反应，可在无溶剂存在下或在不阻碍反应的溶剂中进行。作为该溶剂，可列举例如，亚砜类(例如，二甲基亚砜)，醚类(例如，乙醚，四氢呋喃，二噁烷等)，腈类(例如，乙腈)，芳香烃类(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等)，酯类(例如，乙酸乙酯等)，酰胺类(例如，二甲基甲酰胺，乙酰胺，二甲基乙酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，1-甲基-2-吡咯烷酮等)等。这些溶剂可单独使用一种，或将两种以上以适当的比例混合使用。对于溶剂的使用量没有特别的限制，相对于化合物(IV)，优选通常为2～300重量倍。
该反应可在碱存在下进行，作为碱，优选使用无机碱(例如，碳酸钾，氢化钠，氢化钾，氢氧化钠等)，有机碱(例如，三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，DBU，叔丁醇钾等)。碱的使用量，相对于化合物(VI)，优选约0.5～约5倍量(摩尔比)，更优选约0.9～约2倍量(摩尔比)。化合物(VI)的用量，相对于化合物(IV)，优选为约1至约5倍量(摩尔比)，更优选约1至约2倍量(摩尔比)。反应温度优选约-10～约100℃，更优选约0～60℃。反应时间优选约0.1～约50小时，更优选约0.5至约10小时。
通过上述反应产生硫化物，该硫化物的氧化反应可在不阻碍通常反应的溶剂中进行。作为该溶剂，可使用芳香烃类(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等)，酯类(例如，乙酸乙酯等)等。这些溶剂可单独使用，也可两种或两种以上以适当比例混合使用。作为氧化剂，可列举光氧化，过氧化氢，如过苯甲酸，间氯过苯甲酸等过苯甲酸类，如高氯酸锂，高氯酸银，高氯酸汞(II)，高氯酸四丁基铵等高氯酸盐，亚硝酰硫酸，如异戊基亚硝酸酯等烷基亚硝酸酯，如碘，溴，氯等卤素，N-溴琥珀酰亚胺，磺酰氯，氯胺T等。反应温度优选约-30～约30℃，更优选约-10～10℃。反应时间优选约0.1～约50小时，更优选约0.5至约10小时。
在该反应中，在得到R1是OR1a(R1a是可具有取代基的脂肪族烃)的式(Ia)化合物时，可将该化合物水解得到R1是OH的式(Ia)化合物。该水解反应可用公知的方法进行。
这样得到的化合物(Ia)具有游离的酸性基团或碱性基团，可根据需要通过常规方法转化为盐。
这样得到的本发明化合物(I)，可通过公知方法，例如萃取，浓缩，中和，过滤，重结晶，色谱法等方法从反应混合物中分离和纯化。
本发明化合物(I)的前药是这样一种化合物其在生物体内生理条件下，通过酶或胃酸等反应转化为化合物，也就是说是，经历了酶的氧化，还原，水解等转化为化合物(I)的一种化合物，或通过胃酸引起的水解等转化为化合物(I)的一种化合物。作为化合物(I)的前药，可列举化合物(I)的氨基被酰化、烷基化、磷酰化的一种化合物(例如，化合物(I)的氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧甲基化、叔丁基化化合物等)；化合物(I)的羟基被酰化、烷基化、磷酰化、硼酸化的化合物(例如，化合物(I)的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基羰基化等的化合物)；化合物(I)的羧基被酯化、酰胺化的化合物(例如，化合物(I)的羧基被乙酯化、苯酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧甲基酯化、乙氧羰基氧乙基酯化、肽基酯化、(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧羰基乙基酯化，甲基酰胺化等的化合物)等。这些化合物均可用公知方法从化合物(I)制备。
另外，化合物(I)的前药可以是一种在如广川书店(日本)1990年刊“药品的开发”第7卷分子设计163页～198页中记载的生理条件下可转化为化合物(I)的化合物。
另外，本发明化合物(I)的前药也可转化为相似的盐。
本发明化合物(I)可以是水合物或酐，本发明化合物(I)的前药也可以是水合物或酐。
另外，本发明化合物(I)可被同位素(例如，3H，14C，35S，125I)等标记，本发明化合物(I)的前药也可同样被标记。
在本发明化合物(I)中，环A内存在不对称碳原子时，至少存在2个立体异构体和对映体，可根据需要将这些异构体分别制备。
另外，化合物(I)为2种或2种以上的异构体混合物时，可使用常规的分离方法，例如，与光学活性酸(例如，樟脑磺酸等)或光学活性碱(例如，1-甲基苄基胺等)生成盐的方法，或用各种色谱法(例如，使用光学活性柱的液相色谱法等)，分步重结晶等分离方法，将它们分离为单个的异构体。
本发明中的原料化合物(II)，可用下面反应式所示方法制备。式中各符号定义同前。
将化合物(VI)在乙酸中，用过硼酸钠氧化，可制备化合物(VII)。再使化合物(VII)与亚硫酰卤化物(例如，亚硫酰氯等)或取代的磺酰氯(例如，甲磺酰氯，苯磺酰氯等)反应得到化合物(II)。
用前述方法得到的原料化合物或合成中间体，可用公知的方法例如，萃取，浓缩，中和，过滤，重结晶，柱色谱法，薄层色谱法等手段，从反应混合物中分离、纯化。另外，也可不分离，将反应混合物直接作为下一步的原料使用。
另外，在上述各反应中，进行反应的化合物或其盐中，可用不参与反应的氨基，羧基，羟基的保护基，加保护基和除去保护基可使用公知方法进行。
作为氨基的保护基，可使用例如，甲酰基，分别可具有取代基的C1-6烷基羰基(例如，乙酰基，丙酰基等)，苯基羰基，C1-6烷基氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基等)，苯氧羰基，C7-10芳烷氧羰基(例如，苄氧羰基等苯基-C1-4烷基氧羰基等)，三苯甲基，邻苯二甲酰基或N，N-二甲基氨基亚甲基等。作为它们的取代基，可使用卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基，戊酰基等)，硝基等，取代基的数量为1～3个左右。
作为羧基的保护基，可使用例如，可具有取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等)，苯基，三苯甲基或甲硅烷基等。作为它们的取代基，可使用卤原子(例如，氟，氯等)，甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基，戊酰基等)，硝基等，取代基的数量为1～3个左右。
作为羟基的保护基，可使用例如，可具有取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等)，苯基，C7-10芳烷基(例如，苄基等苯基-C1-4烷基等)，甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基等)，苯氧羰基，苯甲酰基，(C7-10芳烷氧基)羰基(例如，苄氧羰基等苯基-C1-4烷氧羰基等)，吡喃基，呋喃基或甲硅烷基等。作为它们的取代基，可使用卤原子(例如，氟，氯等)，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基等)，苯基，C7-10芳烷基(例如，苄基等苯基-C1-4烷基等)，硝基等，取代基的数量为1～4个左右。
另外，作为除去保护基的方法，可使用已知的或其类似方法，例如可使用酸，碱，还原，紫外线，肼，苯肼，N-甲基二硫代氨基甲酸钠，四丁基氟化铵，乙酸钯等处理的方法。
本发明的化合物(I)或其盐或其前药(以下，称为本发明化合物(I))的毒性低，并具有抑制一氧化氮(NO)产生的活性和对TNF-α，IL-1，IL-6等炎性细胞因子的产生具有抑制活性。它们可用作治疗或预防哺乳动物(例如，猫，牛，狗，马，山羊，猴，人等)的心脏病，自身免疫疾病，炎症疾病，中枢神经系统疾病，感染性疾病，脓毒症，脓毒性休克(septic shock)等疾病，例如，败血症，内毒素休克，外毒素休克，心力衰竭，休克，低血压，类风湿性关节炎，关节骨炎，胃炎，溃疡性结膜炎，消化性溃疡，压迫性胃溃疡，克罗恩氏病，自身免疫疾病，器官移植后的组织损伤和排斥反应，缺血性再灌流障碍，急性冠微小血管栓塞，休克性血管栓塞(播散性血管内血液凝固综合征(DIC)等)，缺血性脑障碍，动脉硬化，恶性贫血，范康尼氏病贫血症，镰状红细胞性贫血病，胰腺炎，肾病综合征，肾炎，肾衰竭，胰岛素依赖性糖尿病，非胰岛素依赖性糖尿病，肝性卟啉症，酒精中毒，帕金森氏病，慢性白血病，急性白血病，肿瘤，骨髓瘤，抗癌剂副作用减轻，幼儿和成人呼吸窘迫综合征，肺气肿，痴呆，阿耳茨海默氏病，多发性硬化症，维生素E缺乏症，老化，晒斑，肌营养不良，心肌炎，心肌病，心肌梗塞，心肌梗塞后遗症，骨质疏松症，肺炎，肝炎，牛皮癣，疼痛，白内障，流行性感冒感染症，疟疾，人免疫缺损病毒(HIV)感染，放射线伤害，烧伤，体外受精高效化，高钙血症，硬直性脊椎炎，骨减少症，骨贝切特氏病，骨软化症，骨折，急性细菌性骨膜炎，Helicobacter pylori感染，侵袭性葡萄球菌感染，结核，全身性真菌感染症，单纯性疱疹病毒感染，水豆-带状疱疹病毒感染，人乳头状瘤病毒感染，急性病毒性脑炎，脑炎，哮喘，特应性皮炎，变应性鼻炎，逆流性食管炎，发烧，高胆甾醇血症，高血糖，高血脂，糖尿病并发症，糖尿病性肾病，糖尿病性神经病，糖尿病性视网膜病，痛风，胃张力缺乏，痔疮，全身性红斑狼疮，脊髓损伤，失眠，精神分裂症，癫痫，肝硬化，肝衰竭，不稳定心绞痛，心脏瓣膜疾病，透析引起的血小板减少症，急性缺血性脑中风，急性期脑血栓，癌转移，膀胱癌，乳腺癌，子宫颈癌，大肠癌，胃癌，卵巢癌，前列腺癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，恶性黑瘤，何杰金氏病，非何杰金氏淋巴癌等。
本发明化合物(I)对人给药时，可将该化合物本身与适当的药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂等混合，作为口服给药剂(例如，粉剂，颗粒剂，片剂，胶囊剂等)，非肠胃道给药剂(例如，注射剂，外用剂(例如，经鼻给药剂，透皮给药剂等)，栓剂(例如，直肠栓剂，阴道栓剂等)等药物组合物，经口服或不经口服安全地给药。
这些制剂，例如可适当使用制剂中常用的公知方法制备。
制剂中本发明化合物(I)的含量，可根据其剂型变化，例如在前述口服给药剂型中的含量为约1～99重量％，优选为约10～99重量％，更优选为约10～95重量％；在前述非肠胃道给药剂型中，0.001～99重量％，优选为约0.001～95重量％。
制剂中化合物(I)以外组分的含量通常为约1～99.999重量％，优选约10～90重量％。
例如注射剂，可将本发明化合物(I)与加溶剂(例如，β-环糊精类等)，分散剂(例如，吐温(Tween)80(Atlas Powder Co.，USA)，HCO60(日光化学公司制)，羧甲基纤维素，藻酸钠等)，防腐剂(例如，羟苯甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苄基醇，氯丁醇等)，等渗剂(例如，氯化钠，甘油，山梨醇，葡萄糖等)等一起按照常规方法制成水性注射剂。或者，在植物油(例如，橄榄油，芝麻油，花生油，棉籽油，玉米油等)，丙二醇等中，将该化合物适当溶解、悬浮或乳化，形成油性注射剂。
对于口服给药制剂的制备，可向本发明化合物(I)中适当添加例如，赋形剂(例如，乳糖，白糖，淀粉等)，崩解剂(例如，淀粉，碳酸钙等)，粘合剂(例如，淀粉，阿拉伯胶，羧甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，羟丙基纤维素等)或润滑剂(例如，滑石，硬脂酸镁，聚乙二醇6000等)等，压缩成形，然后根据需要，为了掩蔽味道、肠溶性或持续释放的目的，用公知方法进行包衣而制备。作为包衣剂，可适当使用例如，羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚氧乙烯二醇，吐温80，聚羟亚烃F68，邻苯二甲酸乙酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，丁二酸乙酸羟甲基纤维素，Eudragit(Rohm Pharm GmbH，德国，甲基丙烯酸和丙烯酸的共聚物)，色素(例如，二氧化钛，铁丹(bengara)等)。
本发明化合物(I)可作为固体，半固体或液体的外用剂使用。
例如，固体外用剂，可通过将本发明化合物(I)本身，或添加赋形剂(例如，乙二醇，甘露糖醇，淀粉，微结晶纤维素等)，增粘剂(例如，天然橡胶类，纤维素衍生物，丙烯酸聚合物等)等，将它们混合，制成粉状组合物来制备。半固体状的外用剂，可按照常规方法制造，优选作为水性或油性凝胶剂，或软膏剂使用。液体外用剂，可通过制造注射剂的方法或其类似方法，制成油性或水性悬浮剂来制备。
另外，固体、半固体或液体外用剂中，也可适当添加pH调节剂(例如，碳酸，磷酸，柠檬酸，盐酸，氢氧化钠等)，防腐剂(例如，对氧苯甲酸酯，氯丁醇，苯扎氯铵等)等。具体地说，使用凡士林，羊毛脂等作为基质，通常在每1g中含有本发明化合物(I)的软膏剂使用约0.1～约100mg。
本发明化合物(I)可制成油性或水性的固体、半固体或液体栓剂。作为制造栓剂时的油性基的，可适当使用例如，高级脂肪酸酯的甘油酯(例如，可可脂，Witepsols(dynamitnobel公司制)等)，中级脂肪酸(例如，migriol酸(dynamitnobel公司制)等)，植物油(例如，芝麻油，大豆油，棉籽油等)等。另外，作为水性基的，可使用例如，聚乙二醇类，丙二醇等，作为水性凝胶基剂，可适当使用例如，天然橡胶，纤维素衍生物，乙烯基聚合物，丙烯酸聚合物等。
本发明化合物(I)的给药量可根据年龄，体重，症状，剂型，给药方法，给药期间等变化，例如，对于脓毒症患者(成人，体重约60kg)每人通常使用本发明化合物(I)1日约0.01～约1000mg/kg，优选约0.01～约100mg/kg，更优选约0.1～100mg/kg，尤其优选约0.1～约50mg/kg，特别优选约1.5～30mg/kg，1天1次至数次口服或肠胃外给药。当然，前述给药量可根据各种条件变化，有时比前述给药量少就足够了，或有时需要超过前述给药范围。
化合物(I)的前药，可与化合物(I)一样作为药物组合物使用。
下面参考例用、实施例、制剂例和试验例对本发明进行具体说明，但是这些实例并不限制本发明。
1H-NMR谱使用四甲基硅烷作为内标的Varian Gemini 200(200MHz)型光谱计测定，所有δ用ppm表示。混合溶剂在括号内的数值是各溶剂的体积混合比。除非特别指明，室温为15～25℃，％为重量百分比。另外，硅胶柱色谱中的溶剂比，显示的是混合溶剂的体积比。
实施例中各符号具有如下含义。
S：单峰，d：双峰，t：三峰，q：四重峰，dd：双双峰，td：三个双峰，m：多峰，br：宽峰，J：偶合常数
                        实施例
参考例1
向6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(1g，用JP-A-10-056492号中记载的方法合成)和苯基甲硫醇(719mg)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，在冰冷却下，滴加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(441mg)，在室温搅拌混合物18小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)稀释后，用水(70ml×2)、饱和食盐水(70ml)洗净，用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，所得剩余物用闪蒸硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲苯)，得到6-(苄基硫基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯(673mg)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.55-2.36(6H，m)，3.76(1H，m)，3.86(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，6.95(1H，t，J＝4.0Hz)，7.22-7.39(5H，m).
参考例2
使用与参考例1同样的操作方法，使6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(1g)与(4-甲氧苯基)甲硫醇(893mg)反应，得到6-[(4-甲氧苄基)硫基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(848mg)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.57-2.32(6H，m)，3.74(1H，m)，3.80(3H，s)，3.82(2H，s)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，6.84(2H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，t，J＝4.0Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz).
参考例3
使用与参考例1同样的操作方法，使6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(455mg)与(2，4-二氟苯基)甲硫醇(421mg)反应，得到6-[(2，4-二氟苄基)硫基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(185mg)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.60-2.40(6H，m)，3.78(1H，m)，3.84(2H，s)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，6.76-6.88(2H，m)，6.97(1H，t，J＝4.4Hz)，7.34-7.46(1H，m).
参考例4
使用与参考例1同样的操作方法，使6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(835mg)与(2-氯-4-氟苯基)甲硫醇(853mg)反应，得到6-[(2-氯-4-氟苄基)硫基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(625mg)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.56-2.36(6H，m)，3.82(1H，m)，3.94(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，6.96(1H，td，J＝8.6Hz，2.6Hz)，6.98(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝8.6Hz，2.6Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.6Hz，6.0Hz).
参考例5
使用与Tetrahedron.，1963年19卷，1625页记载的方法同样的操作，使用3-吡喃酮(20.0g)进行反应，得到5-羟基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(7.52g)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.31-2.38(2H，m)，3.79(2H，t，J＝5.6Hz)，4.14(2H，t，J＝1.8Hz)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，11.85(1H，s).SIMS：172(M+).
参考例6
使5-羟基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(12.9g)使用与Tetrahedron.，1974年30卷，3753页记载的方法同样的操作进行反应，得到5-硫基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(12.0g)，为淡蓝色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.42-2.50(2H，m)，3.70(1H，s)，3.84(2H，t，J＝5.6Hz)，4.22(2H，t，J＝2.2Hz)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz).元素分析值：C8H12O3S计算(％)：C，51.04；H，6.43；S，17.03.实测(％)：C，50.99；H，6.54；S，16.91.
参考例7
将过硼酸钠·四水合物(24.5g)加入乙酸(130ml)中，将混合物加热至50-55℃，用2小时向其中滴加入5-硫基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(10.0g)的乙酸(30ml)溶液。将混合物在50-55℃搅拌3小时，将反应液减压浓缩。向残留物中加入乙腈(230ml)，在室温搅拌2天，滤除不溶物。将不溶物用乙腈(70ml)洗净，合并滤液和洗涤液，减压浓缩后，将残留物溶解于乙腈(160ml)中，在室温搅拌6小时。滤除生成的不溶物，减压浓缩滤液。向残留物中加入异丙醚(100ml)，滤出析出的不溶物，得到含有无机物的4-(乙氧羰基)-5，6-二氢-2H-吡喃-3-磺酸，为淡黄色油状物(27.6g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，2.17-2.21(2H，m)，3.65(2H，t，J＝5.5Hz)，4.04(2H，q，J＝7.2Hz)，4.16(2H，t，J＝2.4Hz).
参考例8
将4-(乙氧羰基)-5，6-二氢-2H-吡喃-3-磺酸(27.5g)溶解于二氯甲烷(82.6ml)，将该混合物在室温至85℃搅拌3小时。减压下将所得反应液浓缩至干，将残留物溶于乙酸乙酯(100ml)。向所得溶液中加入稀食盐水(120ml)分液，乙酸乙酯层用饱和食盐水(50ml)洗涤2次后，用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/7→1/5)，将目的产物减压浓缩后，将冷冻下生成的结晶用己烷洗净，得到5-(氯磺酰基)-3，6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(7.81g)，为淡黄色结晶。1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，2.62-2.70(2H，m)，3.87(2H，t，J＝5.5Hz)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，4.53(2H，t，J＝2.6Hz).元素分析值：C8H11ClO5S计算(％)：C，37.73；H，4.35.实测(％)：C，37.64；H，4.27.
实施例1
在冰冷却下，向参考例1得到的6-(苄基硫基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯(100mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入间氯苯甲酸(196mg)，将该混合物在室温搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液(20ml)，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取，乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，水(20ml)，饱和食盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，所得残留物用闪式硅胶柱色谱纯化(洗脱液；己烷→乙酸乙酯/己烷＝1/30)，从己烷结晶得到6-(苄基磺酰基)-1-环己烯-甲酸乙酯(化合物1，106mg)，为白色结晶。1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，1.41-2.50(6H，m)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.29(1H，d，J＝13.8Hz)，4.35(1H，m)，4.55(1H，d，J＝13.8Hz)，7.37-7.45(4H，m)，7.50-7.55(2H，m).元素分析值：C16H20O4S·0.5H2O计算(％)：C，60.55；H，6.67实测(％)：C，60.98；H，6.32.
实施例2
使用与实施例1同样的操作方法，使参考例2得到的6-[(4-甲氧苄基)硫基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(98mg)反应，得到6-[(4-甲氧苄基)磺酰基]-1-环己烯-甲酸乙酯(化合物2，88mg)，为白色结晶。1H-NMR(CDCl3)d：1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.42-2.50(6H，m)，3.82(3H，s)，4.21(1H，d，J＝13.6Hz)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，4.31(1H，m)，4.50(1H，d，J＝13.6Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(1H，t，J＝3.6Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz).元素分析值：C17H22O5S计算(％)：C，60.33；H，6.55实测(％)：C，60.42；H，6.58.
实施例3
使用与实施例1同样的操作方法，使参考例3得到的6-[(2，4-二氟苄基)硫基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(161mg)反应，得到6-[(2，4-二氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-甲酸乙酯(化合物3，134mg)，为白色结晶。1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.59-2.50(6H，m)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.35(1H，d，J＝14.0Hz)，4.39(1H，m)，4.51(1H，d，J＝14.0Hz)，6.83-6.96(2H，m)，7.42(1H，t，J＝4.0Hz)，7.49-7.61(1H，m).元素分析值：C16H18F2O4S计算(％)：C，55.80；H，5.27实测(％)：C，55.95；H，5.40.
实施例4
使用与实施例1同样的操作方法，使参考例4得到的6-[(2-氯-4-氟苄基)硫基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯(509mg)反应，得到6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-甲酸乙酯(化合物4，422mg)，为白色结晶。1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.55-2.52(6H，m)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz)，4.41(1H，d，J＝5.6Hz)，4.59(2H，s)，7.03(1H，td，J＝8.4Hz，2.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.4Hz，2.6Hz)，7.42(1H，t，J＝4.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.4Hz，6.2Hz).元素分析值：C15H18ClFO4S计算(％)：C，53.26；H，5.03实测(％)：C，53.08；H，4.95.
实施例5
用高效液相色谱(CHIRALPAK AD；洗脱剂己烷/乙醇8/2)将实施例4得到的6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-甲酸乙酯(化合物4，100mg)分离为2种光学异构体，用0.45μm的薄膜过滤后，浓缩，从己烷结晶，得到(-)-6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-甲酸乙酯(化合物5，50mg)和(+)-6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-甲酸乙酯(化合物6，49mg)，每种均为白色结晶。化合物51H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.56-2.55(6H，m)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，4.42(1H，d，J＝5.6Hz)，4.59(2H，s)，7.03(1H，td，J＝8.6Hz，2.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.6Hz，2.4Hz)，7.42(1H，t，J＝4.2Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.6Hz，6.0Hz).元素分析值：C16H18ClFO4S计算(％)：C，53.26；H，5.03实测(％)：C，53.24；H，4.85.[α]D 20-97.0°(c＝0.5，甲醇).化合物61H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.56-2.55(6H，m)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，4.42(1H，d，J＝6.2Hz)，4.59(2H，s)，7.03(1H，td，J＝8.6Hz，2.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.6Hz，2.4Hz)，7.42(1H，t，J＝4.4Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.6Hz，6.0Hz).元素分析值：C16H18ClFO4S计算(％)：C，53.26；H，5.03实测(％)：C，53.29；H，4.82.[α]D 20+95.0°(c＝0.5，甲醇).
实施例6
将2，4-二氟苯胺(0.45g)溶解于乙酸乙酯(10ml)，在冰冷却下向所得溶液中加入三乙胺(0.55mg)，进一步滴加入参考例8得到的5-(氯磺酰基)-3，6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(0.69g)的乙酸乙酯(4ml)溶液。将反应液在氮气流下，0℃，搅拌30分钟，进一步在室温搅拌5.8小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水(50ml)，0.5N盐酸(50ml)，水(50ml×2)，饱和食盐水(50ml)洗涤。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/2)。将目的馏分减压浓缩后，残留物用乙酸乙酯和异丙醚的混合溶液结晶化，得到3-[(2，4-二氟苯基)氨磺酰]-3，6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(化合物7，0.57g)，为白色结晶。1H-NMR(DMSO-d5)δ：1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，3.69(1H，dd，J＝12.8Hz，3.0Hz)，4.08(2H，q，J＝7.0Hz)，4.25(2H，s)，4.33(1H，d，J＝1.8Hz)，4.41-4.48(1H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.12(1H，br)，7.22-7.33(1H，m)，7.43-7.55(1H，m)，9.82(1H，s).元素分析值：C14H15F2NO5S计算(％)：C，48.41；H，4.35；N，4.03.实测(％)：C，48.47；H，4.35；N，3.96.
实施例7
使用与实施例6同样的操作方法，使参考例8得到的5-(氯磺酰基)-3，6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(0.70g)和2-氯-4-氟苯胺(0.52g)反应，得到3-[(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰]3，6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(化合物8，0.54g)，为白色结晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11(3H，t，J＝7.0Hz)，3.72(1H，dd，J＝12.8Hz，3.0Hz)，4.07(2H，q，J＝7.0Hz)，4.15-4.25(2H，m)，4.37(1H，d，J＝2.2Hz)，4.46-4.55(1H，m)，7.15(1H，br)，7.22-7.26(1H，m)，7.46-7.59(2H，m)，9.68(1H，s).元素分析值：C14H15ClFNO5S计算(％)：C，46.22；H，4.16；N，3.85.实测(％)：C，46.35；H，4.11；N，3.73.
可用与前述实施例同样的方法合成的本发明化合物的具体例列于表1和表2，但本发明并不限于表1和表2中所示的化合物。
                             表1
Figure A0081315000491
Figure A0081315000501
表2
制剂例1
(1)化合物6                            10mg
(2)乳糖                               60mg
(3)玉米淀粉                           35mg
(4)明胶                               3mg
(5)硬脂酸镁                           2mg
将化合物610mg和乳糖60mg以及玉米淀粉35mg的混合物用10％凝胶水溶液0.03ml(明胶3mg)，通过1mm目筛子颗粒化后，在40℃干燥，再次过筛。将如此得到的颗粒与硬脂酸镁2mg混合，压片。所得核心片用含蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的水混悬液包糖衣。将包衣了的片剂用蜂蜡上光，得到包衣片剂。
制剂例2
(1)化合物6                             10mg
(2)乳糖                                70mg
(3)玉米淀粉                            50mg
(4)可溶性淀粉                          7mg
(5)硬脂酸镁                            3mg
将化合物6 10mg和硬脂酸镁3mg用可溶性淀粉的水溶液0.07ml(可溶性淀粉7mg)颗粒化后，干燥，与乳糖70mg和玉米淀粉50mg混合。将混合物压成片剂。
制剂例3
(1)化合物8                        10mg
(2)乳糖                           60mg
(3)玉米淀粉                       35mg
(4)明胶                           3mg
(5)硬脂酸镁                       2mg
将化合物8 10mg和乳糖60mg和玉米淀粉35mg的混合物用10％凝胶水溶液0.03ml(明胶3mg)，通过1mm目筛子颗粒化后，在40℃干燥，再次过筛。将如此得到的颗粒与硬脂酸镁2mg混合，压片。所得核心片用蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的水混悬液包覆糖衣。将包衣了的片剂用蜂蜡上光，得到包衣片剂。
制剂例4
(1)化合物8                        10mg
(2)乳糖                           70mg
(3)玉米淀粉                       50mg
(4)可溶性淀粉                     7mg
(5)硬脂酸镁                       3mg
将化合物8 10mg和硬脂酸镁3mg用可溶性淀粉的水溶液0.07ml(可溶性淀粉7mg)颗粒化后，干燥，与乳糖70mg和玉米淀粉50mg混合。将混合物压成片剂。
试验例1 对NO产生的抑制效果
使用小鼠巨噬细胞系细胞株RAW264.7作为iNOS诱导细胞，测定被检化合物对NO产生的百分抑制率。将被检化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺达到10mM，用RPMI-1640培养基稀释到0.1mM。另外再用培养基稀释10倍到最终浓度10μM至10nM，并加到培养基配制的培养液中。试验前一天，用加热灭活的添加了10％胎牛血清的RPMI-1640培养基将细胞浓度调制为5×105个/ml，加入到96孔板中每孔1×105个/0.2ml。在37℃，5％CO2/95％空气下培养一夜后，将培养基换到用热灭活的添加了1％胎牛血清的RPMI-1640培养基，在其中加入配制的被检化合物，并加LPS和干扰素-γ，分别达到最终浓度5ng/ml，1U/ml。再培养一夜后，测定培养上清液中的亚硝酸离子(NO的稳定代谢物)浓度，作为NO产生的指标。亚硝酸离子的浓度是通过在培养上清液50μl中添加20μg/ml的2，3-二氨基萘(DAN)25μl；在室温保温10分钟后；加0.5N的NaOH 25μl；和测定量450nm(激发波长365nm)的荧光而定量测定。其结果如表3所示。IC50表示显示抑制50％的NO产生的被检化合物的浓度。
          表3
化合物序号   IC50(μM)
    1     0.24
    2     3.2
    3     0.047
    4     0.029
    5     1.0
    6     0.0093
    7     0.018
    8     0.0031
被检化合物可强力抑制由RAW264.7细胞产生的NO，由此可知，本发明的环烯衍生物具有优异的抑制NO产生的作用。
试验例2对细胞因子产生的抑制效果
使用人单细胞系P31/FUJ(JCRB0091，建立者：Fujioka从人类科学研究资源库获得)，测定被检化合物对细胞因子产生的百分抑制率。将被检化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺到10mM，用RPMI-1640培养基稀释到0.1mM。另外再用培养基稀释10倍到最终浓度10μM至10nM，并加到培养基配制的培养液中。试验前一天，用添加了10％胎牛血清的RPMI-1640培养基将细胞调制为2×106个/ml，加入到96孔板中每孔2×105个/0.1ml。添加含有40nM佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)的上述培养基0.1ml，在37℃，5％CO2/95％空气下培养一夜。将细胞用上述培养基洗净，除去PMA后，加入配制的被检化合物，加入LPS和干扰素-γ，分别达到最终浓度100ng/ml，10U/ml。再培养一夜后，测定培养上清液中的TNF-α，IL-1β浓度。对各细胞因子的定量测定是使用Amersham社制的试剂盒进行。结果列于表4，其中IC50表示显示抑制50％细胞因子产生的被检化合物的浓度。
                表4
化合物序号           IC50(μM)
   TNF-α    IL-1β
    468     0.200.150.02     0.200.150.011
试验例3  对血中氮氧化物浓度上升的作用
如果对于感染等的生物体防御反应或免疫异常等伴随生物体内NO产生，它快速代谢为亚硝酸和硝酸，从而使血中的氮氧化物浓度(NOx)上升。因此，使用试验动物，研究被检化合物对于血中NOx浓度上升的作用。
将雌性BALB/c小鼠(7周龄)分为1组6～8只。将该化合物组的被检化合物悬浮于0.5％甲基纤维素水溶液中，对被检组以10mg/kg口服给药。对照组使用溶剂同样给药。1小时后，使用LPS(10mg/kg)对被检组和对照组腹膜内给药，LPS给药后6小时采血，测定血清中硝酸离子+亚硝酸离子的浓度。硝酸离子用硝酸还原酶转化为亚硝酸，通过前述使用DAN的荧光法定量总亚硝酸离子浓度。相对于对照组的被检化合物的百分抑制率如表5所示。
                 表5
化合物序号 血中NOx抑制率(％)
    4     62
    8     80
                          工业实用性
本发明化合物(I)具有对一氧化氮(NO)产生的抑制活性和细胞因子产生的抑制活性，可用作预防和/或治疗心脏病、自身免疫疾病、炎症疾病、中枢神经系统疾病、感染性疾病、脓毒症、脓毒性休克等疾病的药物。

Claims (22)

1、下式所示化合物或其盐：其中
R1表示可具有取代基的脂肪族烃基，可具有取代基的芳香烃基，可具有取代基的杂环基，式OR1a的基团，式中R1a表示氢原子或可具有取代基的脂肪族烃基，或式(a)的基团：
Figure A0081315000022
式中，R1b和R1c可相同或不同，各自表示氢原子或可具有取代基的脂肪族烃基；
X表示亚甲基，氮原子，硫原子或氧原子；
Y表示可具有取代基的亚甲基或可具有取代基的氮原子；以及
环A表示可被1-4个取代基取代的5～8员环，取代基选自：
(1)可具有取代基的脂肪族烃基，
(2)可具有可具有取代基的芳香烃基，
(3)式OR2，式中R2表示氢原子或可具有取代基的脂肪族烃基，和
(4)卤原子；
Ar表示可具有取代基的芳香烃基；
下式所示基团：是下式所示基团：
Figure A0081315000024
或下式所示基团：
Figure A0081315000031
m表示0-2的整数；
n表示1-3的整数，m和n之和不大于4，
条件是，X是亚甲基时，Y表示可具有取代基的亚甲基。
2、权利要求1的化合物，其中
R1表示
(i)脂肪族烃基，选自C1-20烷基、C3-10环烷基、C4-12环烷基烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基，其中
这些脂肪族烃基可具有1～4个选自由杂环基，氧代基，羟基，C1-6烷氧基，C3-10环烷基氧基，C6-10芳氧基，C7-19芳烷氧基，杂环氧基，C1-6烷硫基(该硫原子可被氧化)，C3-10环烷基硫基(该硫原子可被氧化)，C6-10芳硫基(该硫原子可被氧化)，C7-19芳烷硫基(该硫原子可被氧化)，杂环硫基，杂环亚硫酰基，杂环磺酰基，硝基，卤原子，氰基，羧基，C1-10烷氧-羰基，C3-6环烷氧-羰基，C6-10芳氧-羰基，C7-19芳烷氧-羰基，杂环氧羰基，C6-10芳基-羰基，C1-6烷酰基，C3-5链烯酰基，C6-10芳基-羰基氧基，C2-6烷酰氧基，C3-5链烯酰氧基，氨基甲酰基(可被选自C1-4烷基，苯基，C1-7酰基和C1-4烷氧基苯基的1个或2个取代基取代)，硫代氨基甲酰基(可被选自C1-4烷基和苯基的1个或2个取代基取代)，氨基甲酰氧基(可被选自C1-4烷基和苯基的1个或2个取代基取代)，C1-6烷酰氨基，C6-10芳基-羰基氨基，C1-10烷氧-酰胺基，C6-10芳氧-酰胺基，C7-19芳烷氧-酰胺基，C1-10烷氧-羰基氧基，C6-10芳氧-羰基氧基，C7-19芳烷氧-羰基氧基，C3-10环烷氧-羰基氧基和脲基(可被选自C1-4烷基和苯基的1～3个取代基取代)组成的组(以下称为取代基A组)和可具有1～4个选自取代基A组的取代基的C6-10芳基组成的组(以下称为取代基B组)的取代基，
前述杂环基是除碳原子以外还含有1～4个选自氮原子(可被氧化)，氧原子和硫原子的杂原子的5～8员杂环基或其稠合环，它可具有1～3个选自C1-4烷基，羟基，氧代和C1-4烷氧基的取代基，和
上述取代基可与脂肪族烃基一起形成可具有选自取代基B组的1～4个取代基的稠合环基，
(ii)C6-14芳基
该C6-14芳基可具有1～5个取代基，该取代基选自由卤原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧-羰基，羧基，硝基，氰基，羟基，C1-4烷酰基氨基，C3-6环烷基，C6-10芳基，卤代C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷酰基，5员芳香杂环基，氨基甲酰基，C1-4烷基-氨基甲酰基，C1-4烷氧-羰基-C1-4烷基-氨基甲酰基和1，3-二酰基胍基-C1-4烷基组成的组(以下称为取代基C组)，
(iii)除碳原子以外还含有选自氮原子(可被氧化)，氧原子和硫原子的1～4个杂原子的5～8员杂环基或其稠合环基
该杂环基可具有1～3个选自C1-4烷基，羟基，氧代和C1-4烷氧基的取代基，
(iv)式OR1a的基团，式中R1a表示氢原子或表示可具有选自B组取代基的选自C1-20烷基，C3-10环烷基，C4-12环烷基烷基，C3-6链烯基和C3-6炔基的脂肪族烃基，
或
(v)式(a)的基团式中，R1b和R1c可相同或不同，各自表示氢原子或表示可具有选自B组取代基的选自C1-20烷基，C3-10环烷基，C4-12环烷基烷基，C3-6链烯基和C3-6炔基的脂肪族烃基；
X表示亚甲基，氮原子，硫原子或氧原子；
Y表示(i)可具有选自C1-6烷基，羟基取代的-C1-6烷基和C1-4烷氧-羰基-C1-4烷基的取代基的亚甲基或(ii)可具有选自C1-6烷基，羟基取代的-C1-6烷基和C1-4烷氧-羰基-C1-4烷基的取代基的氮原子；
环A表示被1-4个选自以下(1)-(4)取代基取代的5～8员环：(1)可具有选自取代基B组的取代基的选自C1-20烷基，C3-10环烷基，C4-12环烷基烷基，C3-6链烯基和C3-6炔基的脂肪族烃基，(2)可具有选自取代基C组的取代基的C6-14芳基，(3)式OR2(式中，R2表示氢原子，或可具有选自取代基B组的取代基的选自C1-20烷基，C3-10环烷基，C4-12环烷基烷基，C3-6链烯基和C3-6炔基的脂肪族烃基)所示基团，和(4)卤原子；Ar表示可具有选自取代基C组取代基的C6-14芳基；下式所示基团：
Figure A0081315000051
表示下式所示基团：或下式所示基团：
m表示0-2的整数；n表示1-3的整数；m和n之和不大于4。
3、权利要求1的化合物，其中环A是可被低级烷基、苯基或卤原子取代的5～8员环，R1是OR1a，其中R1a是可具有取代基的低级烷基，以及Ar是可具有取代基的苯基。
4、权利要求3的化合物，其中R1a是乙基。
5、权利要求3的化合物，其中Ar是卤代苯基，低级烷基苯基，或被卤素和低级烷基取代的苯基。
6、权利要求3的化合物，其中Ar是下式所示基团：
Figure A0081315000054
式中，R3表示卤原子或低级烷基，环B可进一步被卤原子取代。
7、权利要求1的化合物，其中下式所示基团：是下式所示基团：
Figure A0081315000061
8、权利要求6的化合物，其中Ar是下式所示基团：
Figure A0081315000062
式中，R3a和R3b可相同或不同，各自表示卤原子。
9、权利要求1的化合物，其中R1是OR1a所示基团，其中R1a是氢原子或可具有取代基的脂肪族烃基，m是1，n是1。
10、权利要求1的化合物，其中R1是OR1a’所示基团，其中R1a’表示C1-6烷基，下式所示基团：
Figure A0081315000063
是下式所示基团：
X表示亚甲基或氧原子，Y表示亚甲基或-NH-，Ar可具有选自卤原子和C1-6烷氧基组成的组的1或2个取代基的苯基。
11、权利要求1的化合物，其中R1是OR1a’(R1a’表示C1-6烷基)所示基团，下式所示基团：
Figure A0081315000065
是下式所示基团：
Figure A0081315000066
X表示亚甲基Y表示亚甲基，或X表示氧原子Y表示-NH-，以及Ar可具有2个卤原子的苯基。
12、6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯；(+)6-[(2-氯-4-氟苄基)磺酰基]-1-环己烯-1-甲酸乙酯或3-[(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰]-3，6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯。
13、权利要求1的化合物的前药。
14、下式化合物或其盐的生产方法：
Figure A0081315000071
其中
下式所示基团：
Figure A0081315000072
表示下式所示基团：
Figure A0081315000073
或下式所示基团：
R1表示可具有取代基的脂肪族烃基，可具有取代基的芳香烃基，可具有取代基的杂环基，式OR1a的基团式中R1a表示氢原子或可具有取代基的脂肪族烃基，或式(a)的基团：
Figure A0081315000075
式中R1b和R1c可相同或不同，各自表示氢原子，或可具有取代基的脂肪族烃基；
X1表示氮原子，硫原子或氧原子；
环A表示被1-4个取代基取代的5～8员环，取代基选自(1)可具有取代基的脂肪族烃基，(2)可具有取代基的芳香烃基，(3)式OR2(式中，R2表示氢原子，或可具有取代基的脂肪族烃基)所示基团，和(4)卤原子；
R4表示氢原子或可具有取代基的低级烷基；
Ar表示可具有取代基的芳香烃基；
m表示0-2的整数；n表示1-3的整数，m和n之和不大于4，
该方法包括使下式(II)化合物：
Figure A0081315000081
其中Z1表示离去基团和其他符号定义同前，
与下式所示化合物或其盐反应，
Figure A0081315000082
其中每个符号定义同前。
15、下式化合物或其盐的生产方法：
Figure A0081315000083
其中，
R1表示可具有取代基的脂肪族烃基，可具有取代基的芳香烃基，可具有取代基的杂环基，式OR1a的基团式中R1a表示氢原子或可具有取代基的脂肪族烃基，或下式(a)的基团：
Figure A0081315000084
式中，R1b和R1c可相同或不同，各自表示氢原子或可具有取代基的脂肪族烃基；
X表示亚甲基，氮原子，硫原子或氧原子；
环A表示可被1-4个取代基取代的5～8员环，取代基选自(1)可具有取代基的脂肪族烃基，(2)可具有取代基的芳香烃基，(3)式OR2的基团，式中R2表示氢原子或可具有取代基的脂肪族烃基，和(4)卤原子；Y1表示可具有取代基的亚甲基；Ar表示可具有取代基的芳香烃基；下式所示基团：是下式所示基团：或下式所示基团：
m表示0-2的整数；
n表示1-3的整数，m和n之和不大于4，该方法包括使下式化合物或其盐：
Figure A0081315000094
其中Z2是离去基，其它符号同前，
与下式(V1)化合物反应，
            HS-Y1-Ar                           (V1)其中各符号的定义同前，然后将所得硫化物氧化。
16、含有下式所示化合物或其盐或其前药的药物组合物：
Figure A0081315000095
其中
R1表示可具有取代基的脂肪族烃基，可具有取代基的芳香烃基，可具有取代基的杂环基，式OR1a的基团式中R1a表示氢原子或可具有取代基的脂肪族烃基，或式(a)的基团：
Figure A0081315000101
式中，R1b和R1c可相同或不同，各自表示氢原子或可具有取代基的脂肪族烃基；
X表示亚甲基，氮原子，硫原子或氧原子；
Y表示可具有取代基的亚甲基或可具有取代基的氮原子；
环A表示可被1-4个取代基取代的5～8员环，取代基选自(1)可具有取代基的脂肪族烃基，(2)可具有取代基的芳香烃基，(3)式OR2的基团，式中R2表示氢原子或可具有取代基的脂肪族烃基，和(4)卤原子；
Ar表示可具有取代基的芳香烃基；
下式所示基团：是下式所示基团：
Figure A0081315000103
或下式所示基团：
Figure A0081315000104
m表示0-2的整数；
n表示1-3的整数，m和n之和不大于4，条件是，X是亚甲基时，Y表示可具有取代基的亚甲基。
17、权利要求16的药物组合物，是抑制一氧化氮(NO)和/或细胞因子产生的药剂。
18、权利要求16的药物组合物，是心脏病、自身免疫疾病或脓毒性休克的预防或治疗剂。
19、抑制一氧化氮(NO)和/或细胞因子产生的方法，该方法包括给哺乳动物使用有效量的权利要求1的化合物或其前药。
20、治疗心脏病、自身免疫疾病或脓毒性休克的方法，该方法包括给哺乳动物使用有效量的权利要求1的化合物或其前药。
21、权利要求1的化合物或其前药的用途，用于制备一氧化氮(NO)和/或细胞因子产生的抑制剂。
22、权利要求1的化合物或其前药的用途，用于制备心脏病、自身免疫疾病或脓毒性休克的预防或治疗剂。
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