CN1087017C - 唑系化合物、其制备及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)表示的唑系化合物或其盐，其中Ar是任意取代的苯基；R1和R2，相同或不同，是氢原子或低级烷基，或者R1和R2可结合在一起形成低级亚烷基；R3是氢原子或酰基；X是氮原子或次甲基基团；A是Y＝Z(Y和Z，相同或不同，是氮原子或任意被低级烷基取代的次甲基)或被一低级烷基任意取代的亚乙基；n是0至2的整数；且Az是任意取代的唑基，其作为抗真菌制剂用于预防或治疗哺乳动物真菌感染。

Description

唑系化合物、其制备及用途
技术领域
本发明涉及用作抗真菌治疗剂的唑系(azole)化合物、其制备方法及其用途。
背景技术
现已发现多种唑系化合物具有抗真菌活性(见，例如，EP0122056A1、EP0332387A1、EP0122693A1和EP0567982A1)。
但是，由于它们的抗真菌活性、抗真菌谱、副作用及体内药代动力学特性，这些唑系化合物都不能成为令人满意的药物制剂。
对较安全的化合物的要求一直存在，该化合物在体内具有较好的吸收，作为抗真菌治疗剂具有较高的抗真菌活性。
本发明描述
本发明提供了
(1)式(I)表示的化合物或其盐：
Figure C9619198100051
其中Ar是任意取代的苯基；R1和R2，相同或不同，是氢原子或低级烷基，或者R1和R2可结合在一起形成低级亚烷基；R3是氢原子或酰基；X是氮原子或次甲基基团；A是Y＝Z(Y和Z，相同或不同，是氮原子或任意被低级烷基取代的次甲基)或被低级烷基任意取代的亚乙基；n是0至2的一个整数；且Az是任意取代的唑基。
(2)制备权利要求1限定的式(I)化合物或其盐的方法，其中包括
(i)式(II)表示的化合物或其盐与式(III)表示的化合物或其盐反应：
Figure C9619198100061
其中各符号具有与上述限定相同的含义；
Figure C9619198100062
其中各符号具有与上述限定相同的含义；如果需要，接着进行酰化反应；
(ii)式(IV)表示的化合物或其盐与式(V′)表示的化合物或其盐反应：
Figure C9619198100063
其中各符号具有与上述限定相同的含义；其中A″是-N＝CH-、-CH＝N-或-CH＝CH-；其中各符号具有与上述限定相同的含义；如果需要，接着进行酰化反应；或者
(iii)将式(I″)表示的化合物或其盐还原：
Figure C9619198100071
其中各符号具有与上述限定相同的含义；如果需要，接着进行酰化反应；
(3)药物组合物，其为含有上述式(I)表示的化合物或其盐的抗真菌制剂。
在式(I)中用Ar表示的“任意取代的苯基”的取代基的例子包括卤原子(例如，氟、氯、溴和碘)、低级(C1-4)卤代烷基、低级(C1-4)卤代烷氧基、低级(C1-4)烷基磺酰基、低级(C1-4)卤代烷基磺酰基等。优选取代基为卤原子(例如，氟、氯、溴和碘)，并更优选是氟。取代基的数量优选1至3个，更优选1至2个。
Ar的例子包括卤代苯基、低级(C1-4)卤代烷基苯基、低级(C1-4)卤代烷氧基苯基、低级(C1-4)烷基磺酰基苯基、低级(C1-4)卤代烷基磺酰基苯基等。
卤代苯基的例子包括2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4，6-三氟苯基、4-溴苯基等。
低级(C1-4)卤代烷基苯基的例子包括4-三氟甲基苯基等。
低级(C1-4)卤代烷氧基苯基的例子包括4-三氟甲氧基苯基、4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基、4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基等。
低级(C1-4)烷基磺酰基苯基的例子包括4-甲磺酰基苯基等。
低级(C1-4)卤代烷基酰基苯基的例子包括4-(2，2，2-三氟乙磺酰基)苯基、4-(2，2，3，3-四氟丙基磺酰基)苯基、4-(2，2，3，3，3-五氟丙基磺酰基苯基)等。
Ar所示的苯基的具体实例为有一个或两个卤原子取代的苯基如2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、4-溴苯基等，其中被一或二个氟原子取代的苯基如4-氟苯基、2-氟苯基及2，4-二氟苯基是较优选的，而2-氟苯基和2，4-二氟苯基是最优选的。
在式(I)中R1和R2低级烷基的例子包括直链或支链(C1-4)烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，其中甲基是较优选的。特别优选R1和R2都是氢原子或甲基，或者R1和R2之一是氢原子而另一个是甲基。
R1和R2结合形成的低级亚烷基的例子包括直链低级(C2-4)亚烷基如亚乙基、亚丙基、亚丁基等，其中优选亚乙基。
其中，优选R1和R2之一是氢原子而另一个是(C1-4)烷基如甲基等。
式(I)中R3表示的酰基的例子包括由有机羧酸衍生的酰基，如烷酰基，优选C1-7烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基及庚酰基)，更优选C1-3烷酰基；芳基羰基，优选C7-15芳基羰基(如苯甲酰基和萘羰基)，更优选C7-11芳基羰基；烷氧基羰基，优选C2-7烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基)，更优选烷C2-4烷氧基羰基；芳氧基羰基，优选C7-15芳氧基羰基(如苯氧基羰基)，更优选C7-11芳氧基羰基；芳烷基羰基，优选C8-20芳烷基羰基(如苄基羰基、苯乙基羰基、苯丙基羰基和萘乙基羰基)，更优选C8-14芳烷基羰基；等等。
优选上述酰基在体内能水解。其实例为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基羰基等。优选R3是氢原子。
在通式(I)中X优选是氮原子
在式(I)中当A是Y＝Z时，Y或Z表示的“被低级烷基任意取代的次甲基”中的低级烷基的例子包括直链或支链C1-4烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁级和叔丁基)，其中优选甲基。
Y或Z表示的任意取代有低级烷基的次甲基的例子包括次甲基、次乙基(-C(CH3)＝)、次丙基(-C(CH2CH3)＝)、次丁基(-C(CH2CH2CH3)＝)等，其中次甲基、次乙基等是优选的，次甲基等是更优选的。
优选Y和Z之一是氮原子而另一个是次甲基；都为次甲基；都为氮原子；及其中之一是氮原子而另一个是次乙基。特别优选Y和Z之一是氮原子而另一个是次甲基或Y和Z都是次甲基。
在式(I)中当A是“被低级烷基任意取代的亚乙基”时，低级烷基的例子包括直链或直链C1-4烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)，其中甲基、乙基等是优选的，甲基等是更优选的。
A表示的被低级烷基任意取代的亚乙基的例子包括亚乙基、1-甲基亚乙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1-乙基亚乙基、1，2-二乙基亚乙基等，其中亚乙基等是优选的。
A的具体实例为-N＝CH＝、-CH＝N-、-CH＝CH-、-N＝N-、-N＝C(CH3)-、-C(CH3)＝N-、-CH2-CH2-等，其中-N＝CH-、-CH＝N-、-CH＝CH-、-CH2-CH2-等是优选的。
式(I)中，
Figure C9619198100091
表示的基团优选为
Figure C9619198100092
等，更优选
Figure C9619198100102
等，尤其优选
Figure C9619198100103
等。
n表示的0至2的整数优选是0或1，更优选是0。
式(I)中Az表示的“任意取代的唑基”的唑基的例子包括含有一个至四个氮原子作环原子的五元芳香杂环基，其可进一步含有选自硫或氧原子作环原子的杂原子，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、呋咱基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基等。
具体地讲，唑基优选吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基等，更优选1H-吡唑-1-基、1H-咪唑-1-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、2H-1，2，3-三唑-2-基、1H-1，2，4-三唑-1-基、4H-1，2，4-三唑-4-基、1H-四唑-1-基、2H-四唑-2-基等，进一步更优选1H-吡唑-1-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、2H-1，2，3-三唑-2-基、1H-1，2，4-三唑-1-基、1H-四唑-1-基、2H-四唑-2-基等。
上述Az表示的“任意取代的唑基”的取代基的例子包括羟基、任意酯化的羧基(如羧基、C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基)、硝基、氨基、酰氨基(如C1-10烷酰基氨基如乙酰氨基、丙酰基氨基和丁酰基氨基)、单C1-10或二C1-10烷基氨基(如甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和二丁基氨基)、C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基和己基)、C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基和丁氧基)、卤原子(如氟、氯和溴)、C1-6卤代烷基(如三氟甲基、二氯甲基、2，2，2-三氟乙基和2，2，3，3-四氟丙基)、C1-6卤代烷氧基(如三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基和2，2，3，3，3-五氟丙氧基、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊氧基和2-氟乙氧基)、氧基、硫代基、巯基、C1-6烷硫基(如甲硫基、乙硫基和丁硫基)、C1-6烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基和丁磺酰基)、C1-10烷酰基(如乙酰基、甲酰基、丙酰基和丁酰基)、苯基、C1-6烷基苯基(如对-甲苯基、基、对-异丙苯基)、C1-6烷氧基苯基(如4-甲氧基苯基和4-异丙氧基苯基)、卤代苯基(如4-氯苯基和4-氟苯基、2，4-二氟苯基)、C1-6卤代烷基苯基(如4-三氟甲基苯基)、C1-6卤代烷氧基苯基(如4-三氟甲氧基苯基、4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基和4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)等。这些取代基的取代位置可以在唑基的环碳原子和/或氮原子(一个或多个)上而取代基的数量优选1至2个。
具体地讲，Az优选二唑基、三唑基基四唑基如等，更优选
Figure C9619198100121
等。
化合物(I)的优选实例为式(I′)表示的化合物或其盐
Figure C9619198100122
其中Ar′是单氟苯基(如2-氟苯基)或二氟苯基(如2，4-二氟苯基)；A′是-N＝CH-、-CH＝CH-或CH2-CH2-；Az′是唑基，选自被一个或二个由氧基、C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基)、C1-6卤代烷基(如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3-四氟丙基)和C1-6卤代烷氧基苯基(如4-三氟甲氧基苯基、4-(2，2，3，3-四氟丙氧基苯基)、4-(1，1，2，2-四氟乙氧基苯基))组成的取代基任意取代的二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基或噁唑基)。在式(I′)中，A′优选-CH2-CH2-，而Az′优选三唑基和四唑基。
式(I)、(I′)表示的化合物可以其盐的形式使用。这种盐的例子为可药用盐如无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐)、有机酸盐(如乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、对甲苯磺酸盐和甲磺酸盐)。当羧基包括于式(I)中作为取代基时，此盐可以是碱金属(钠、钾等)盐。
由于其分子中具有一个或多个不对称碳原子，式(I)表示的化合物或其盐(此后简称为本发明的化合物)有两个或多个立体异构体。应理解任何这种立体异构体及其混合物在本发明的范围内。其中，当R1是氢原子而R2是甲基时，与Ar表示的任意取代的苯基键合的碳原子及与R2键合的碳原子都优选为(R)构型。
本发明的化合物可以通过，例如，式(II)表示的化合物或其盐与式(III)表示的化合物或其盐反应：
Figure C9619198100131
(其中符号具有与上述限定相同的含义)
Figure C9619198100132
(其中符号具有与上述限定相同的含义)。此反应提供了R3是氢原子的本发明的化合物。
反应可以在不抑制反应的溶剂中进行。溶剂的例子为水、酮(如丙酮)、亚砜(如二甲基亚砜)、醚(如乙醚、四氢呋喃和二噁烷)、腈(如乙腈)、芳香烃(如苯、甲苯和二甲苯)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷)、酯(如乙酸乙酯)、酰胺(如二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮)、1，3-亚脲基(如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮)等。这些溶剂即可以单独也可以两种或多种以合适的混合比例的混合物使用。
此外，反应优选在碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钠)、碱金属氢化物(如氢化钾和氢化钠)、碱金属碳酸盐(如碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠)、有机酸盐(如乙酸钠)、碱金属醇化物(甲醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠)、氟化四丁基铵、二(三-正丁基甲锡烷基)氧化物等的存在下进行。
或者，使用化合物(III)的金属盐(如碱金属盐如钠和钾盐)代替化合物(III)在上述溶剂中反应也可制备所需的化合物。
相对每当量化合物(III)或其盐所用碱的量通常约0.01至100当量，优选约0.1至约50当量。
按每当量化合物(II)或其盐计，化合物(III)或其盐的量约0.01至约100当量，优选约0.1至约50当量。
反应温度不特别限定，但一般在约0至约150℃，优选约10至约120℃。
反应时间通常在约几分钟至几十小时(如5分钟至五十小时)。
在另一实施例中，也可通过，例如，式(IV)表示的化合物或其盐与式(V′)表示的化合物或其盐反应制备本发明的化合物：
Figure C9619198100141
(其中各符号具有与上述限定相同的含义)
Figure C9619198100142
(其中A″是-N＝CH-、-CH＝N-或-CH＝CH-；其它各符号具有与上述限定相同的含义)。式(V′)的化合物可以是式(V″)表示的化合物或其盐：
Figure C9619198100143
(其中各符号具有与上述限定相同的定义)。此反应提供了A是Y＝Z及R3是氢原子的本发明的化合物。
反应通常在不抑制反应的溶剂中进行。溶剂的例子为水、酮(如丙酮)、亚砜(如二甲基亚砜)、醚(如乙醚、四氢呋喃和二噁烷)、腈(如乙腈)、芳香烃(如苯、甲苯和二甲苯)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷)、酯(如乙酸乙酯)、酰胺(如二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮)、1，3-亚脲基(如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮)等。这些溶剂即可以单独也可以两种或多种以合适的混合比例的混合物使用。
此外，反应优选在碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钠)、碱金属氢化物(如氢化钾和氢化钠)、碱金属碳酸盐(如碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠)、有机酸盐(如乙酸钠)、碱金属醇化物(甲醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠)、氟化四丁基铵、二(三-正丁基甲锡烷基)氧化物等的存在下进行。
或者，使用化合物(V′)或(V″)的金属盐(如碱金属盐如钠和钾盐)代替化合物(V′)或(V″)在上述溶剂中反应也可制备所需的化合物。
相对每当量化合物(V′)或其盐或者化合物(V″)或其盐，所用碱的量通常约0.01至约100当量，优选约0.1至约50当量。
按每当量化合物(IV)或其盐计，化合物(V′)或其盐或者化合物(V″)或其盐的量约0.01至约100当量，优选约0.1至约50当量。
反应温度不特别限定，但一般在约0至约150℃，优选约10至约120℃。
反应时间通常在约几分钟至几十小时(如5分钟至五十小时)。
按照另一实施方案，可通过，例如，式(VI)表示的化合物或其盐与式(III)表示的化合物或其盐反应制备本发明的化合物：{其中L是离去基团[如卤原子(如氯、溴和碘)或R4SO3(其中R4是低级(C1-4)烷基或任意取代的苯基)]且其它符号具有与上述限定相同的含义}
Figure C9619198100152
(其中各符号具有与上述限定相同的含义)。此反应提供了R3是氢的式(I)的化合物。
R4代表的C1-4低级烷基的例子为甲基、乙基、丙基、丁基和叔丁基。
任意取代的苯基的例子与上述Ar表示的任意取代的苯基相同。
反应通常在不抑制反应的溶剂中进行。溶剂的例子为水、酮(如丙酮)、亚砜(如二甲基亚砜)、醚(如乙醚、四氢呋喃和二噁烷)、腈(如乙腈)、芳香烃(如苯、甲苯和二甲苯)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷)、酯(如乙酸乙酯)、酰胺(如二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮)、1，3-亚脲基(如1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮)等。这些溶剂即可以单独也可以两种或多种以合适的混合比例的混合物使用。
此外，反应优选在碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钠)、碱金属氢化物(如氢化钾和氢化钠)、碱金属碳酸盐(如碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠)、有机酸盐(如乙酸钠)、碱金属醇化物(甲醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠)、氟化四丁基铵、二(三-正丁基甲锡烷基)氧化物等的存在下进行。
或者，使用化合物(III)的金属盐(如碱金属盐如钠和钾盐)代替化合物(III)在上述溶剂中反应也可制备所需的化合物。
相对每当量化合物(III)或其盐，所用碱的量通常约2至100当量，优选约2至约50当量。
按每当量化合物(VI)或其盐，化合物(III)或其盐的量约1至约100当量，优选约1至约50当量。
反应温度不特别限定，但一般在约0至约150℃，优选约10至约120℃。
反应时间通常在约几分钟至几十小时(如三十分钟至五十小时)。
A是被低级烷基任意取代的亚乙基的本发明的化合物或其盐可以通过，例如，将式(I″)的化合物或其盐，或者Y和Z为被低级烷基任意取代的次甲基的式(I)的化合物(即化合物(I))或其盐催化还原制备：(其中各符号具有与上述限定相同的含义)
(其中A是被低级烷基任意取代的1，2-亚乙烯基而其它符号具有与上述限定相同的含义)。
上述反应通常在单一或混合溶剂的存在下进行，如水和不抑制反应的有机溶剂如酮(如丙酮或丁酮)、醇(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇)、酯(如乙酸乙酯)、烃(如苯、甲苯、己烷和二甲苯)、有机羧酸(如乙酸和丙酸)等。反应通常在催化剂的存在下进行。适宜的金属催化剂如钯碳用作催化剂。还原反应在常压至约150kg/cm2和温度在室温至约100℃下进行。
上述起始化合物(II)、(IV)、(VI)、(I″)就(I)的盐的例子与化合物(I)的相同。
当在上述反应中得到R3是氢原子的本发明的化合物或其盐时，可以通过常规方法将所得化合物或其盐转化为R3是酰基的式(I)的化合物，如按照常规方法通过用适当的R3L1[其中R3是脂肪或芳香羧酸残基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基、乙氧羰基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基)而L1是要离去的基团(如卤原子如氯、溴和碘等、活性酯)]酰化剂将其处理。
上述反应一般在不抑制反应的溶剂存在或不存在下进行。这种溶剂的例子为水、酮如丙酮、亚砜如二甲基亚砜、醚如乙醚、四氢呋喃和二噁烷、腈如乙腈、芳香烃如苯、甲苯和二甲苯、卤代烃如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷、酯如乙酸乙酯、酰胺如二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺、1，3-亚脲基如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等。也可向反应系统中加入碱(如二甲基氨基吡啶、吡啶、吡咯啉和三乙胺)来加速反应。所用碱的量通常为每当量式(I)化合物或其盐使用约1至约100当量。
可以通过本领域已知方法如萃取、浓缩、中和、过滤、重结晶、柱色谱、薄层层析等将上述制得的本发明的化合物由反应混合物中分离并提纯。
如上所述，本发明的化合物可以至少有两个立体异构体。如果需要，这种立体异构体可以分别制备。例如，使用起始化合物(II)、(IV)、(VI)、(I″)和(I)或其盐的每个单一异构体进行上述反应可以制得单一异构体。或者，当所得产品是两种或多种异构体的混合物时，通过常规分离方法如用光学活性酸(如樟脑磺酸和酒石酸)制备盐、不同类型的色谱、分级重结晶等可以将它们分离为单一的异构体。
通过本领域已知方法如将上述无机酸或有机酸加入至化合物(I)中可以制备本发明化合物的盐。
本发明的起始化合物(II)或其盐，其中R1是氢原子、R2是甲基、与Ar键合的碳原子是(S)构型而与R2键合的碳原子是(R)构型(即化合物(VII)或其盐)可以通过，例如，下面反应路线表示的方法制备：(其中Me是甲基、Et是乙基、Pr是丙基、Ph是苯基、(R)和(S)是分别表示碳原子构型的符号、DMF是二甲基甲酰胺，而其它符号具有与上述限定相同的定义)。
在反应中，起始化合物(VIII)可以，例如，通过下列反应路线表示的方法制备：
Figure C9619198100191
[其中THP是四氢吡喃基团、Ts是对甲苯磺酰基、L2是卤原子(如氯、溴、碘)、DMSO是二甲基亚砜、而其它符号具有与上述限定相同的含义]。
中间体化合物(IX)可以，例如，通过下面反应路线代表的方法合成：
Figure C9619198100201
(其中各符号具有与上述定义相同的含义)。
本发明的起始化合物(IV)或其盐，其中R1是氢原子、R2是甲基、与Ar键合的碳原子是(R)构型而与R2键合的碳原子是(S)构型(即化合物(XVIII)：
Figure C9619198100202
(其中各符号具有与上述限定相同的定义)可以，例如，通过EP0421210A、EP0548553A或EP0567982A或通过以此为基础的方法合成。
本发明的起始化合物(VI)或其盐，其中R1是氢原子、R2是甲基、与Ar键合的碳原子是(S)构型，而与R2键合的碳原子是(R)构型，且L是R4SO3表示离去基团(其中R4具有与上述限定相同的定义)[即化合物(XIX)或其盐]，及本发明的起始化合物(II)或其盐，其中R1是氢原子、R2是甲基、与Ar键合的碳原子是(S)构型，而与R2键合的碳原子是(R)构型[即化合物(VII)或其盐]，例如，通过下面反应路线代表的方法可以制备：
[其中每个L3、L4、L5和L6是卤原子(如氯、溴、碘)而其它符号具有与上述限定相同的含义]。
在上述反应中，起始化合物(XX)或其盐和起始化合物(XXI)或其盐(其中L3是氯原子)(即化合物(XXVI)或其盐)，可以通过，例如，下面反应路线代表的方法分别制备：
Figure C9619198100231
[其中R5是低级烷基、L7是卤原子(如氯、溴、碘)而其它符号具有与上述限定相同的含义]。
在上述反应路线中所述的化合物(XXXI)或其盐(其中Ar是2，4-二氟苯基)的合成方法描述于公开未审查日本专利HEI5(1993)-230038。
Figure C9619198100241
(其中H2/Pd-C表示使用钯碳催化剂的催化反应而其它符号具有与上述限定相同的含义)。
在与上述反应相似的反应中，用相应的卤化试剂[如(COBr)2、PBr3]代替(COCl)2可以制备化合物(XXI)或其盐(其中L3是除氯以外的卤原子)。
通过下面的反应路线代表的方法，可以制备本发明的起始化合物(V)或其盐，其中A是-N＝CH-、-CH＝CH-或-CH2-CH2-[即分别是化合物(XXXVII)、(XXXVIII)和(XXXIX)或其盐]：
Figure C9619198100251
(其中各符号具有与上述限定相同的含义)。
此外，例如，通过下面反应路线表示的方法可以制备起始化合物(V)或其盐，其中A是-CH＝N-[即化合物(XXXXIV)或其盐]：
Figure C9619198100261
(其中各符号具有与上述限定相同的含义)。
通过本领域已知的方法如萃取、浓缩、中和、过滤、重结晶、柱色谱、薄层层析等可以将起始化合物或上述制得的合成中间化合物由反应混合物中分离并纯化，或者反应混合物本身不必分离而用作下步反应中的原料。
本发明的化合物具有低毒性并表现强的广谱抗真菌活性，例如对假丝酵母属(如白色假丝酵母、产朊假丝酵母、Candida grabrata等)、组织胞浆菌属(如荚膜组织胞浆菌等)、曲霉属(如黑色曲霉、绳状曲霉等)、隐球酵母属(如新型隐球酵母等)、发癣菌属(如深红色发癣菌、须发癣菌等)，小孢子菌属(如石膏状小孢子菌等)、鳞斑霉属(如比糠状鳞斑霉等)等。因此，它可用于预防和治疗哺乳动物的系统真菌感染及皮肤真菌病(如念珠菌病、组织胞浆菌病、曲霉菌病、隐球酵母病、发癣菌病和小孢子菌病)以及其它特应性皮肤病。此外，本发明的化合物可以用作农用抗真菌剂。
当本发明的化合物给人使用时，以其本身或与适当的药用载体、填充剂或稀释剂混合以药物组合物的形式如口服给药制剂(如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂)、非肠道给药制剂(如注射剂和外用制剂(如经鼻和皮肤制剂)、栓剂(如直肠和阴道制剂))等，安全地口服或非肠道给药。在整个药物组合物中本发明的化合物的含量通常为5至100wt％，口服优选20至100wt％而非肠道给药优选5至30wt％。
通过药物制剂制备中已知和常用的方法可制备这些制剂。
例如，本发明的化合物可以制成注射剂如注射水溶液，其中同时含有分散剂[如Tween 80(Atlas Powder，U.S.A)、HCO60(Nikko Chemicals，日本)、羧甲基纤维素或藻酸钠]、防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇和氯丁醇)、等渗试剂(如氯化钠、甘油、山梨醇和葡萄糖)等，或者在植物油(如橄榄油、芝麻油、花生油、棉籽油和玉米油)、丙二醇等中溶解、混悬或乳化为油状注射液。
在口服给药制剂的制备中，本发明的化合物与，例如，填充剂(如乳糖、蔗糖和淀粉)、崩解剂(如淀粉和碳酸钙)、粘合剂(如淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基纤维素)、润滑剂(如滑石、硬脂酸镁和聚乙二醇6000)等一起压模，接着如果需要，为了掩盖味道或提供肠溶制剂或缓释性质按照本领域已知方法包衣。包衣剂的例子为羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙二醇、Tween 80、Pluronic F68、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、琥珀酸醋酸羟甲基纤维素、Eudragit(Rohm，西德；甲基丙烯酸和丙烯酸的共聚物)和色素如二氧化钛和红氧化铁。
本发明的化合物也可以是外用固体、半固体或液体制剂。例如，对于固体外用制剂，其为本发明的化合物本身或与填充剂(如葡萄糖、甘露醇、淀粉和微晶纤维素)、增稠剂(如天然树胶、纤维素衍生物和丙烯酸聚合物)等混合制成粉剂组合物的形式。对于半固体外用制剂，优选水性或油性凝胶制剂或膏剂。对于液体外用制剂，以与注射液的情况几乎相同的制备方法得到油性或水性混悬液。pH调节剂(如碳酸、磷酸、柠檬酸、盐酸和氢氧化钠)、防腐剂(如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇和氯化苯甲烃铵)等可以加入上述固体、半固体或液体制剂中。更具体地讲，它以膏剂的形式可以用于皮肤或粘膜的消毒，其中相对每克基质物质凡士林(矿脂)或羊毛脂含有，例如，约0.01至100mg的本发明化合物。
本发明的化合物可以制成油性或水性固体、半固体或液体栓剂。为此使用的油性基质的例子为高级脂肪酸甘油酯[如可可脂和改性甘油二酯(Dynamite-Nobel)]、中级脂肪酸(如Migriols(Dynamite-Nobel))或植物油(如芝麻油、豆油和棉籽油)等。水性基质的例子为聚乙二醇、丙二醇，而那些水性凝胶基质为天然树胶、纤维素衍生物、乙烯聚合物、丙烯酸聚合物。
本发明化合物的剂量可以根据感染状态、给药途径等变化。例如，将其给成年病人(体重50kg)口服治疗念珠菌病时，剂量约0.01至100mg/kg/天，优选约0.1至50mg/kg/天，更优选约1至20mg/kg/天。
当本发明化合物用作农用抗真菌制剂时，可将其溶解或分散于适当的液体载体(如溶剂)，或与适当的固体载体(如稀释剂或填充剂)混合或被该载体吸收，接着，如果需要，通过加入乳化剂、悬浮剂、扩散剂、渗透剂、湿润剂、增稠剂、稳定剂等得到如乳剂、水合剂、粉剂、颗粒剂等制剂形式。这些制剂可以通过本领域已知的方法制备。为预防水稻稻瘟病，本发明化合物的用量为，例如，灌溉的稻田每英亩使用约25-150g，优选约40至80g。
上述液体载体的例子是水、醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙二醇)、醚(如二噁烷、四氢呋喃)、脂肪烃(如煤油、灯油及燃料油)、芳香烃(如苯和甲苯)、卤代烃(如二氯甲烷和氯仿)、酰胺(二甲基甲酰胺和二乙基乙酰胺)、酯(如乙酸乙酯和乙酸丁酯)、腈(如乙腈和丙腈)等。它们可以单独或以适当的比例混合使用。
上述固体载体的例子为植物粉末(如豆粉、烟草粉和小麦粉)，矿物粉末(如高岭土和皂土)、氧化铝、硫粉、活性炭等。它们可以单独或以适当的比例混合使用。
本发明最佳实施方式
通过下列参考实施例和实施例进一步描述本发明。
通过Varian Gemini 200型(200MHz)用四甲基甲硅烷作内标检测1H-NMR。所有的δ值单位为ppm。在混合溶剂中，()中给出的数值是每种溶剂的混合比例(体积)。除非另外说明，符号％指重量百分比。在硅胶色谱中，溶剂的比例是混合溶剂的比例(体积)。
实施例中使用的符号具有下列含义。
s：单峰；d：双重峰；t：三重峰；q：四重峰；dd：两个双重峰；tt：三个三重峰；m：多重峰；br：宽；J：偶合常数。参考实施例1
将2-(2，4-二氟苯基)-2-[(1R)-1-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基)氧乙基]环氧乙烷(82g)(通过日本未审查公开专利申请平4(1992)-74168中描述的方法合成)和对甲苯磺酸吡啶鎓(6.3g)溶解于乙醇(600ml)中，将所得产物在55℃搅拌1小时并减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(1L)中并用水(200ml×2)洗涤。用乙酸乙酯(100ml×2)萃取水层。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并减压蒸馏除去溶剂。将此残余物通过硅胶色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝10/1至8/1至3/1)纯化，得到淡黄色油状(1R)-[2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙基]乙醇(31.5g)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.23(3H，m)，1.77，2.22(1H)，2.80，2.92(1H)，3.27-3.32(1H)，4.00-4.20(1H，m)，6.75-6.94(2H，m)，7.36-7.48(1H，m)参考实施例2
(1R)-[2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙基]乙醇(31.5g)和3，5-二硝基苯甲酰氯(40g)溶解于二氯甲烷(500ml)中，在冰浴温度下，向其中滴加三甲胺(24.1ml)。将此混合物在室温搅拌3.5小时后，按顺序用水(150ml)和5％碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将沉淀的结晶过滤并用二氯甲烷洗涤。将母液和洗涤液合并再减压蒸馏掉溶剂。向此残余物中加入乙酸乙酯(25ml)和甲醇(300ml)，并将混合物在冰浴中冷却。通过过滤收集沉淀的结晶并用乙酸乙酯(25ml)和甲醇(250ml)的混合物重结晶得到3，5-二硝基苯甲酸(1R)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙基]乙酯(28.7g)，为无色针状结晶。mp：104-107℃(由乙酸乙酯-己烷中重结晶)1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(3H，dd，J＝6.6Hz，J＝1.2Hz)，3.01(1H，d，J＝4.6Hz)，3.23(1H，d，J＝4.6Hz)，5.33(1H，q，J＝6.6Hz)，6.85-7.07(2H，m)，7.54(1H，m)，9.13(2H，d，J＝2.2Hz)，9.25(1H，t，J＝2.2Hz)参考实施例3
将3，5-二硝基苯甲酸(1R)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙基]乙酯(50g)溶解于甲醇(2L)中，在室温向其中滴加1N氢氧化钠(255ml)。将混合物室温搅拌1小时并通过向其中加入1N盐酸(127ml)中和。将所得产物减压浓缩，向其中加入乙酸乙酯(11)和水(200ml)。用乙酸乙酯萃取此混合物。用饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤有机层，用硫酸镁干燥并减压蒸馏除去溶剂。将此残余物通过硅胶色谱(洗脱液∶乙酸乙酯/己烷＝1/3)纯化得到(1R)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙基]乙醇(25g)，为淡黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，dd，J＝6.6Hz，1.2Hz)，1.83(1H，d，J＝8Hz)，2.80(1H，d，J＝5.2Hz)，3.30(1H，d，J＝5.2Hz)，4.01-4.17(1H，m)，6.75-6.93(2H，m)7.36-7.48(1H，m)参考实施例4
向冰浴冷却的(1R)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙基]乙醇(16.1g)的四氢呋喃(320ml)溶液中加入三苯基膦(63.3g)、苯甲酸(29.5g)和偶氮二甲酸二乙酯(42.0g)。将此混合物在氩气氛中室温搅拌6小时。向其中加入乙酸乙酯(800ml)和水(500ml)后，用乙酸乙酯(200ml)提取分离的水层。按顺序用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝15/1至7/1)纯化得到苯甲酸(1S)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙基]乙酯(19.2g)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H，d，J＝6.6Hz)，2.90(1H，d，J＝5.2Hz)，3.28(1H，d，J＝5.2Hz)，5.36(1H，q，J＝6.6Hz)，6.74-6.94(2H，m)，7.38-7.60(4H，m)，7.94-8.01(2H，m)IRνmaxneatcm-1：1725，1615，1600，1505，1450，1425
将苯甲酸(1S)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙基]乙酯(15.9g)溶解于甲醇(800ml)，在冰浴温度下，向其中加入28％甲醇钠的甲醇溶液(12.9ml)并室温搅拌6小时。向其中加入1N盐酸(63.2ml)后，减压将溶剂蒸馏掉。将此残余物通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝6/1至2/1)纯化得到(1S)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙基]乙醇(9.7g)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，dd，J＝6.4Hz，1Hz)，2.24(1H，d，J＝2Hz)，2.92(1H，d，J＝5Hz)，3.28(1H，d，J＝5Hz)，4.12(1H，dq，J＝6.4Hz，2Hz)，6.77-6.95(2H，m)，7.32-7.44(1H，m)IRνmaxneatcm-1：3420，2980，1615，1600，1500，1425参考实施例5
将2-(2-氟苯基)-2-[(1R)-1-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基)氧乙基]环氧乙烷(通过EP0548553A公开的方法合成)通过参考实施例1和2描述的方法转变为3，5-二硝基苯甲酸(1R)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-环氧乙基]乙酯。为无色棱晶(由乙酸乙酯中重结晶)。mp：183-184℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(3H，dd，J＝6.6Hz，1.6Hz)，3.03(1H，d，J＝4.7Hz)，3，23(1H，d，J＝4.7Hz)，5.35(1H，q，J＝6.6Hz)，7.09-7.59(4H，m)，9.13(2H，d，J＝2.2Hz)，9.23(1H，t，J＝2.2Hz)[α]23 D-24.7℃(c＝1.0，in CHCl3)C17H13FN2O7元素分析理论值(％)  C，54.26     H，3.48    N，7.44实测值(％)  C，54.23     H，3.25    N，7.41参考实施例6
通过参考实施例3描述的方法将3，5-二硝基苯甲酸(1R)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-环氧乙基]乙酯转变为(1R)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-环氧乙基]乙醇，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，dd，J＝6.6Hz，1.0Hz)，1.78(1H，d，J＝8.2Hz)，2.81(1H，d，J＝5.3Hz)，3.32(1H，d，J＝5.3Hz)，4.09-4.23(1H，m)，6.99-7.47(4H，m)参考实施例7
通过参考实施例4描述的方法将(1R)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-环氧乙基]乙醇转变为(1S)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-环氧乙基]乙醇，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝7Hz)，2.27(1H，d，J＝2Hz)，2.96(1H，d，J＝5Hz)，3.30(1H，d，J＝5Hz)，4.16(1H，dq，J＝7Hz，2Hz)，7.03-7.44(4H，m)参考实施例8
将2-(2-氟苯基)-2-[(1R)-1-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基)氧乙基]环氧乙烷(通过EP0548553A公开的方法合成)通过参考实施例1描述的方法转变为(1R)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-环氧乙基]乙醇。向此化合物(34.77g)的四氢呋喃(600ml)冰冷溶液中加入三苯基膦(127.21g)、3，5-二硝基苯甲酸(102.88g)和偶氮二甲酸二乙酯(84.47g)。将此混合物在氩气氛中室温搅拌7小时，然后加入乙酸乙酯(600ml)、异丙醚(100ml)和水(800ml)。用乙酸乙酯(600ml，400ml)提取分离的水层。将有机层合并，按顺序用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将此残余物通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化并用乙酸乙酯重结晶得到3，5-二硝基苯甲酸(1S)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-环氧乙基]乙酯(23.15g)，为无色针状结晶。1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(3H，d，J＝7Hz)，2.97(1H，d，J＝5Hz)，3.29(1H，d，J＝5Hz)，5.43(1H，q，J＝7Hz)，7.02-7.56(4H，m)，9.06(2H，d，J＝2Hz)，9.21(1H，t，J＝2Hz)
将此化合物(22.91g)溶解于甲醇(700ml)中，在冰浴温度下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(146.6ml)。将此混合物室温搅拌1小时。向其中加入1N盐酸(85.5ml)后，减压蒸馏掉溶剂。向此残余物中加入乙酸乙酯(500ml)和水(500ml)。按顺序用水和饱和氯化钠水溶液洗涤分离的有机层，用硫酸镁干燥并浓缩。将此残余物通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到(1S)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-环氧乙基]乙醇(10.76g)，为无色油状物。此产物与参考实施例7所得的化合物相同。参考实施例9
将4-氟硝基苯(3.1g)、4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(5.8g)、碳酸钾(13.8g)和N，N-二甲基甲酰胺(60ml)的混合物在80℃搅拌2小时。将所得产物冷却并到入水(500ml)中。用盐酸中和此混合物并通过过滤收集沉淀的结晶。将这样得到的结晶溶解于乙酸乙酯(300ml)中并用硫酸镁干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将此残余物用乙酸乙酯和异丙基醚的混合物重结晶得到黄色结晶粉末2-(4-硝基苯基)-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(5.5g，67％)。mp：161-162℃。参考实施例10至14
用与参考实施例9相同的方法得到下表中所示的化合物。
               表1
          
Figure C9619198100341
参考实施例号    Az                                     产率(％)    mp.(℃)10                  75       117-11811           
Figure C9619198100343
          70       143-14512                                   45       143-14513                                              83       198-19914           
Figure C9619198100346
                  41       141-143参考实施例15
用与参考实施例9相同的方法将4-氟硝基苯(21g)和1H-1，2，3-三唑(12.4g)反应。将产物冷却并倒入水中。过滤收集沉淀的结晶并通过硅胶色谱(二氯甲烷至二氯甲烷/丙酮＝8/1)纯化。用二氯甲烷-异丙基醚将第一洗脱馏份重结晶得到2-(4-硝基苯基)-2H-1，2，3-三唑(18.8g)，为淡黄色棱晶。mp：183-184℃1H-NMR(CDCl3)δ：7.90(2H，s)，8.28(2H，dt，J＝9.4Hz，J＝2.4Hz)，8.38(2H，dt，J＝9.4Hz，J＝2.4Hz)
此外，用二氯甲烷-异丙基醚将第二洗脱馏份重结晶得到淡黄色棱晶1-(4-硝基苯基)-1H-1，2，3-三唑(6.02g)。mp：205-206℃1H-NMR(CDCl3)δ：7.92(1H，d，J＝1.4Hz)，8.00(2H，dt，J＝9Hz，J＝2.4Hz)，8.13(1H，d，J＝1.4Hz)，8.44(2H，dt，J＝9Hz，J＝2.4Hz)参考实施例16
将2-(4-硝基苯基)-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(5.5g)和10％钯碳(50％湿度，0.5g)加入至甲醇(200ml)中。在常温常压下将此混合物催化氢化。当氢气吸收停止时，相其中加入二氯甲烷(200ml)并过滤除掉催化剂。用二氯甲烷(50ml)洗涤催化剂。合并洗涤液和滤液并减压蒸馏得到2-(4-氨基苯基)-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(4.6g，90％)，为白色固体。此化合物不用纯化就可用于下一步骤中。参考实施例17至21
用与参考实施例16相同的方法得到下表2中所示的化合物。
              表2
           参考实施例号          Az                      产率(％)17              
Figure C9619198100362
      9718                                    9419              
Figure C9619198100364
                      9620                                     10021                   95参考实施例22
将氯化铁(0.2g)和活性炭(2.0g)加入1-(4-硝基苯基)-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(20.5g)的甲醇-四氢呋喃(75ml：75ml)溶液中，在10分钟内向其中滴加水合肼(8.0ml)。此反应混合物搅拌回流14小时后，向其中加入氯化铁(0.2g)、活性炭(2.0g)和水合肼(8.0ml)并再将此混合物搅拌回流6小时。过滤除掉活性炭并用甲醇(100ml)洗涤。滤液和洗涤液合并并减压蒸馏掉溶剂。将这样得到的残余物溶解于乙酸乙酯(700ml)中。用水(200ml×4)洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥并减压蒸馏掉溶剂得到1-(4-氨基苯基)-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(18.1g，95％)，为淡黄色粉末。mp：178-179℃C18H15F4N3O2元素分析理论值(％)  C，56.70    H，3.96    N，11.02实测值(％)  C，56.58    H，3.93    N，11.21参考实施例23
用与参考实施例22相同的方法，由1-(4-硝基苯基)-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮起始，得到1-(4-氨基苯基)-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮。mp：150-151℃C17H13F4N3O2元素分析理论值(％)  C，55.59    H，3.57    N，11.44实测值(％)  C，55.74    H，3.40    N，11.49参考实施例24
将2-(4-氨基苯基)-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(4.6g)和吡啶(1.43g)溶解于乙酸乙酯(200ml)中。室温向此产物中滴加氯甲酸苯酯(2.83g)的乙酸乙酯(20ml)溶液。加毕，室温将此反应溶液搅拌2小时。向其中加入水(200ml)、乙酸乙酯(600ml)和四氢呋喃(300ml)。按顺序用5％磷酸(200ml×2)和水(200ml)洗涤分离的有机层，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液浓缩至约50ml并过滤收集沉淀的结晶。将这样得到的结晶用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到4-[5-氧-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1H，4H-1，2，4-三唑-1-基]苯基氨基甲酸苯基酯(5.6g，93％)，为无色鳞状结晶。mp：204-206℃C24H13F4N4O4元素分析理论值(％)  C，57.37    H，3.61    N，11.15实测值(％)  C，57.50    H，3.67    N，11.13参考实施例25至31
用与参考实施例24相同的方法得到下表3所示的化合物。
             表3
             参考实施例号          Az                           产率(％)    mp.(℃)25                  89        243-24426                     95        208-21127             
Figure C9619198100394
                  87        183-18428             
Figure C9619198100395
                            90        157-16029             
Figure C9619198100396
                             96        195-20030             
Figure C9619198100397
                             89        143-14431                            84        173-175参考实施例32
将4-[5-氧-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1H，4H-1，2，4-三唑-1-基]苯基氨基甲酸苯基酯(5.6g)加入乙醇(100ml)和四氢呋喃(100ml)的混合物中。搅拌的同时向所得混合物中加入水合肼(3g)。将此产物在80℃搅拌2小时并减压浓缩至20ml。加入水(100ml)后，过滤收集沉淀的结晶，用乙醇洗涤并减压干燥，得到4-[4-[5-氧-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1H，4H-1，2，4-三唑-1-基]苯基]氨基脲(4.8g，98％)，为无色棱晶。mp：＞350℃C18H16F4N6O3元素分析理论值(％)  C，49.10    H，3.66    N，19.08实测值(％)  C，48.95    H，3.72    N，19.20参考实施例33至39
用与参考实施例32相同的方法得到下表4所示的化合物。
             表4
          
Figure C9619198100411
参考实施例号         Az                            产率(％)    mp.(℃)33                 95         ＞28034            
Figure C9619198100413
        92         ＞25035            
Figure C9619198100414
                   90        275-28036                                         95        228-23237                                          98        225-23438            
Figure C9619198100417
                             96        275-27739            
Figure C9619198100418
              95        265-274参考实施例40
将4-[4-[5-氧-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1H，4H-1，2，4-三唑-1-基]苯基]氨基脲(4.75g)加入至N，N-二甲基甲酰胺(60ml)中。向此混合物中加入乙酸(4g)和乙酸甲脒(6g)，并将所得混合物室温搅拌3小时，然后在80℃搅拌1.5小时。冷却后，用水(30ml)稀释反应溶液。过滤收集沉淀的结晶并用水(100ml)洗涤。将此结晶干燥并加温溶于四氢呋喃(300ml)和乙酸乙酯(600ml)中。这样得到的溶液经硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩。将此残余物中加入乙酸乙酯(50ml)并过滤收集沉淀的结晶，用四氢呋喃重结晶得到白色结晶粉末4-[4-[5-氧-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1H，4H-1，2，4-三唑-1-基]苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(2.4g，49％)。mp：297-298℃C19H14F4N6O3元素分析理论值(％)  C，50.67    H，3.13    N，18.66实测值(％)  C，50.49    H，3.20    N，18.50参考实施例41至47
用与参考实施例40相同的方法得到下表5中的化合物。
            表5
              参考实施例号       Az                              产率(％)    mp.(℃)41             
Figure C9619198100432
    52        ＞26042             
Figure C9619198100433
        49        ＞26043             
Figure C9619198100434
                   71        ＞30044             
Figure C9619198100435
                            40        ＞30045                                           58        ＞30046                                           54       281-28347             
Figure C9619198100438
              52       246-248参考实施例48
在50℃将4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基氨基甲酸苯基酯(13g)、2，2-二乙氧基乙胺(7.4g)和吡啶(3.67g)的混合物加热3小时。将此产物冷却并用异丙基醚和石油醚(1∶1，100ml×2)的混合物洗涤沉淀的结晶得到无色结晶粉末1-(2，2-二乙氧基乙基)-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]脲(14.5g)。mp：139-140℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(6H，t，J＝7.2Hz)，3.43(2H，t，J＝5Hz)，3.52-3.85(4H，m)，4.57(1H，t，J＝5Hz)，5.08-5.18(1H，m)，7.16(1H，br)，7.49(2H，d，J＝9.4Hz)，7.57(2H，d，J＝9.4Hz)，8.08(1H，s)，8.48(1H，s)参考实施例49至50
用与参考实施例48相同的方法得到下表6所示的化合物。
               表6
             参考实施例号         Az                 产率(％)       mp.(℃)49               
Figure C9619198100442
               95          194-19650              
Figure C9619198100443
           84          175-176参考实施例51
将1-(2，2-二乙氧基乙基)-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]脲(14.5g)溶解于甲醇(214ml)和水(85ml)的混合物中，向其中滴加稀盐酸(0.48M，104ml)。室温将反应溶液搅拌14小时后，过滤收集沉淀的结晶得到无色结晶粉末1-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-(1H，3H)-咪唑酮(8.0g)。减压浓缩滤液至约200ml并过滤收集沉淀的结晶得到又一批产物(1.08g)。mp：294-296℃参考实施例52至53
用与参考实施例51相同的方法得到下表7所示的化合物。
         表7
        参考实施例号     Az               产率(％)      mp.(℃)52            
Figure C9619198100452
             86          255-257
                                          (    分解    )53            
Figure C9619198100453
             86           ＞300参考实施例54
在-78℃氮气氛中向(1S)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙基]乙醇(1.0g)在二氯甲烷(14ml)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.96ml)，在5分钟内向其中滴加三氟甲磺酸酐(0.93ml)。反应溶液在-78℃搅拌20分钟，然后在-25℃搅拌25分钟后，在-10℃将反应溶液浓缩至约10ml。将浓缩溶液进行使用硅胶的闪式柱色谱，用二氯甲烷-己烷(1∶1)洗脱。将所需馏份浓缩至约10ml，在-14℃将此残余物加到由4-[4-[5-氧-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1H，4H-1，2，4-三唑-1-基]苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(2.1g)、二甲基甲酰胺(40ml)、二甲亚砜(50ml)和氢化钠(在油中含量60％：180mg)制备的溶液中。将所得混合物在-14℃搅拌20分钟，然后在-5℃搅拌20分钟。用水(500ml)稀释此反应溶液并用二氯甲烷(300ml×2)提取。按顺序用水(200ml×2)和饱和氯化钠溶液洗涤二氯甲烷层，用硫酸镁干燥并减压蒸馏掉溶剂得到无色粉末。将此产物通过硅胶色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝1/1至1/2)纯化并由乙酸乙酯-己烷中结晶，得到无色结晶粉末2-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-表氧-1-甲基丙基]-4-[4-[5-氧-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(0.29g)。mp：181-183℃C29H22F6N6O4元素分析理论值(％)  C，55.07    H，3.51    N，13.29实测值(％)  C，55.12    H，3，34   N，13.24参考实施例55至63
用与参考实施例40相同的方法得到下表8所示的化合物。
                 表8
           
Figure C9619198100471
参考实施例号  n            Az             mp.(℃)55            1        
Figure C9619198100472
         249-25056            0                  269-27057            1                   201-20558            0        
Figure C9619198100475
          284-28659            0        
Figure C9619198100476
          245-24860            1        
Figure C9619198100477
          250-25261            0        
Figure C9619198100478
      282-28462            0               280-28363            0        
Figure C96191981004710
         243-248参考实施例64至72
用与参考实施例51相同的方法得到下表9所示的化合物。
            表9
           参考实施例号  n         Az               mp.(℃)64            0      
Figure C9619198100492
         239-24065            1      
Figure C9619198100493
         170-17166            1      
Figure C9619198100494
          190-19167            0                 210-21168            0      
Figure C9619198100496
          235-24069            1      
Figure C9619198100497
          213-21570            0      
Figure C9619198100498
     206-20871            0             216-21872            0      
Figure C96191981004910
         251-255参考实施例73
将1-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2-(1H，3H)-咪唑酮(5.0g)溶解于乙酸(500m1)中并加入10％钯碳(50％湿度，5.0g)。所得混合物在氢气氛下在40℃搅拌4小时。过滤掉催化剂并将洗涤液合并，然后减压蒸馏掉溶剂。用乙醇将此残余物结晶得到1-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2-咪唑啉酮(4.1g)无色结晶。mp：237-240℃(dec.)1H-NMR(d6-DMSO)δ：3.45(2H，t，J＝7Hz)，3.93(2H，t，J＝7Hz)，7.20(1H，s)，7.82(4H，s)，10.02(1H，s)
元素分析    C10H10N6O
理论值(％)：C，52.17；H，4.38；N，36.50
实测值(％)：C，51.99；H，4.33；N，36.41参考实施例74
在-78℃氮气氛中向(1S)-1-[(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙基]乙醇(1.20g)的二氯甲烷(26ml)溶液中加入二异丙基乙胺(1.15ml)，在5分钟内向其中滴加三氟甲磺酸酐(1.10ml)。此混合物在-78℃搅拌20分钟，然后在-30℃搅拌15分钟。加入己烷(26ml)后，将此混合物在硅胶上进行闪式柱色谱，用二氯甲烷-己烷(1∶1)洗脱。将所需馏份浓缩至约20ml，在-30℃将此残余物加入由1-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(940mg)、二甲基甲酰胺(20ml)、二甲亚砜(10ml)和氢化钠(在油中含量72％：126mg)制备的溶液中。将所得混合物在-30℃搅拌20分钟，然后在冰浴中搅拌40分钟。加入水(100ml)并用乙酸乙酯(150)提取。按顺序用水(100ml×2)和饱和氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥并减压蒸馏掉溶剂得到无色粉末。将此产物通过硅胶色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝1/3)纯化得到1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-表氧-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(0.13g)和(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-[(1R)-1-[1-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2-咪唑基]氧]乙基]环氧乙烷(0.05g)。
1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-表氧-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮：无色结晶粉末。mp：205-207℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，d，J＝7Hz)，2.73(1H，d，J＝5Hz)，2.83(1H，d，J＝5Hz)，5.09(1H，q，J＝7Hz)，6.52(1H，d，J＝3Hz)，6.66(1H，d，J＝3Hz)，6.81-6.96(2H，m)，7.36-7.48(1H，m)，7.78(2H，d，J＝9Hz)，7.94(2H，d，J＝9Hz)，9.02(1H，s)SIMS(MH+)：411参考实施例75
在-78℃氮气氛中向(1S)-1-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-环氧乙基]乙醇(1.21g)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入二异丙基乙胺(1.27ml)，在5分钟内向其中滴加三氟甲磺酸酐(1.22ml)。此反应液在-78℃搅拌15分钟，然后在-30℃搅拌15分钟。加入己烷(25ml)稀释所得物，然后，将其在硅胶上进行闪式柱色谱，用二氯甲烷-己烷(1∶1)洗脱。将所需馏份浓缩至约20ml，在-30℃将此残余物加到由1-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(1.14g)、1-甲基-2-吡咯烷酮(30ml)和在油中的72％氢化钠(150mg)制备的溶液中。将所得混合物在-30℃搅拌15分钟，然后在-10℃搅拌15分钟。加入水(100ml)并用乙酸乙酯(150ml)提取。按顺序用水(100ml)和饱和氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥并减压蒸馏掉溶剂得到无色粉末。将此产物通过硅胶色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝1/3)纯化得到1-[(1R，2S)-2-(2-氟苯基)-2，3-表氧-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(0.39g)和(2R)-2-(2-氟苯基)-2-[(1R)-1-[1-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2-咪唑基氧]乙基]环氧乙烷(0.18g)。
1-[(1R，2S)-2-(2-氟苯基)-2，3-表氧-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮：无色结晶粉末。1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，d，J＝7Hz)，2.76(1H，d，J＝5Hz)，2.84(1H，d，J＝5Hz)，5.15(1H，q，J＝7Hz)，6.55(1H，d，J＝3Hz)，6.67(1H，d，J＝3Hz)，7.06-7.49(4H，m)，7.79(2H，d，J＝9Hz)，7.96(2H，d，J＝9Hz)，9.04(1H，s)参考实施例76
将(S)-乳酸乙酯(75g)和吗啉(164g)的混合物在80℃加热64小时。将此反应溶液浓缩，将残余物进行硅胶色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝4/1至乙酸乙酯)得到4-[(S)-2-羟基丙酰基]吗啉(69.4g)淡黄色油状物。向4-[(S)-2-羟基丙酰基]吗啉(69.4g)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入对苯甲磺酸一水合物(0.82g)，在冰浴温度下向其中滴加3，4-二氢-2H-吡喃(40.3g)。将此反应溶液在0℃搅拌30分钟并用5％碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥并浓缩后，将残余物经硅胶色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝8/1至乙酸乙酯)纯化得到4-[(2S)-2-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧)丙酰基]吗啉(89.1g)，为淡黄色油状物。
将1-溴-2-氟苯(15g)和4-[(2S)-2-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧)丙酰基]吗啉(40g)溶解于四氢呋喃(200ml)中，向其中加入镁(切屑：4.4g)。剧烈搅拌地混合物。当反应溶液温度到达35℃时将反应烧瓶冷却，10分钟内向其中加入1-溴-2-氟苯(16.7g)，同时反应液温度保持在35℃至37℃。反应溶液在30至35℃搅拌2小时后，在冰浴中冷却。向其中加入氯化铵饱和水溶液(100ml)并用乙酸乙酯(200ml×2，100ml)提取此混合物。按顺序用水和饱和氯化钠水溶液洗涤此提取液，经硫酸镁干燥并减压蒸馏除去溶剂。残余物经硅胶色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝10/1至5/1)得到(2S)-2′-氟-2-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧)苯基乙基酮(22.4g)，为淡黄色油状物。
将(2S)-2′-氟-2-(3，4，5，6-四氢-2R-吡喃-2-基氧)苯基乙基酮(25g)溶解于乙醇(200ml)中，向其中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(1.28g)。反应溶液在55℃搅拌2.5小时然后浓缩。此残余物经硅胶色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝9/1至5/1)得到(2S)-2′-氟-2-羟基苯基乙基酮(16.4g)，为无色油状物。IR(neat)：1690(C＝O)cm-1 1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，dd，J＝7Hz，J＝1.4Hz)，3.78(1H，d，J＝6Hz)，4.98-5.15(1H，m)，7.12-7.36(2H，m)，7.54-7.68(1H，m)，7.90-8.00(1H，m)参考实施例77
将(2S)-2′，4′-二氟-2-羟基苯基·乙基酮(日本公开未审专利申请平5(1993)-230038：26.01g)溶解于二氯甲烷(300ml)中，在-60℃氮气氛下向其中加入二异丙基乙胺(19.90g)，然后在20分钟内向其中滴加三氟甲磺酸酐(25.90ml)。反应温度逐渐升高至-30℃后，将此反应溶液再搅拌30分钟。将此反应溶液经硅胶色谱(硅胶400g，洗脱液∶二氯甲烷/己烷＝1/1)纯化得到(2S)-2′，4′-二氟-2-三氟甲磺酰基氧苯基乙基酮(39.21g)淡黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.73(3H，dd，J＝7.0Hz，1.6Hz)，5.93(1H，q，J＝7.0Hz)，6.90-7.12(2H，m)，8.03(1H，dt，J＝6.4Hz，8.6Hz)[α]D 23+29.2°(c＝1.12，in MeOH)参考实施例78
(2S)-2′-氟-2-羟基苯基乙基酮(用参考实施例76公开的方法合成：3.36g)溶解于二氯甲烷(30ml)中。在-60℃氮气氛下向其中加入二异丙基乙胺(4.18ml)，然后在2分钟内向其中滴加三氟甲磺酸酐(4.03ml)。反应温度逐渐升高至-25℃后，将此反应溶液再搅拌30分钟。将此反应溶液经硅胶色谱(硅胶60g，洗脱液∶二氯甲烷/己烷＝1/1)纯化得到(2S)-2′-氟-2-三氟甲磺酰基氧苯基乙基酮(5.30g)，为淡黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.73(3H，dd，J＝7Hz，J＝1.6Hz)，6.49(1H，q，J＝7Hz)，7.15-7.38(2H，m)，7.58-7.72(1H，m)，7.97(1H，dt，J＝1.8Hz，J＝7.6Hz)参考实施例791-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(3.39g)溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(220ml)，向其中加入在油中的72％氢化钠(528mg)。将此混合物于室温搅拌1小时。在冰浴中冷却此反应溶液并将其在15分钟内滴加至已冷却至-20℃的(2S)-2′-氟-2-三氟甲磺酰基氧苯基·乙基酮(4.7g)的四氢呋喃(100ml)溶液中。加毕，在30分钟内将反应温度升高至10℃并将反应溶液再搅拌12小时。用乙酸(10ml)和乙酸乙酯(500ml)稀释反应溶液，按顺序用水(250ml×2)、0.5盐酸(250ml×2)和饱和氯化钠水溶液(250ml)洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸馏除去溶剂。将此残余通过硅胶色谱(硅胶，洗脱液∶己烷/乙酸乙酯/乙酸＝1/4/0.06)纯化并用异丙基醚(25ml)重结晶得到1-[(1R)-2-氟苯基)-2-氧-1-甲基乙基]-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮，为无色结晶粉末。1H-NMR(CDCl3)δ：1.65(3H，d，J＝7.2Hz)，5.82(1H，q，J＝7.2Hz)，6.64(1H，d，J＝3.2Hz)，6.70(1H，d，J＝3.2Hz)，7.14-7.31(2H，m)，7.53-7.94(6H，m)，8.11(1H，s)，8.56(1H，s)参考实施例801-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(0.94g)溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(25ml)，向其中加入在油中的72％氢化钠(0.126g)。将此反应溶液于室温搅拌30分钟。将反应溶液冰浴冷却并将其在10分钟内滴加至已冷却至-10℃的(2S)-2′-氟-2-三氟甲磺酰基氧苯基·乙基酮(1.57g)的四氢呋喃(25ml)溶液中。加毕，在15分钟内将反应温度升高至0℃并将反应溶液搅拌30分钟。用乙酸(3ml)和乙酸乙酯(100ml)稀释反应溶液，按顺序用水(50ml×2)、0.5N盐酸(50ml×2)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸馏除去溶剂。将此残余物通过硅胶色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯/乙酸＝1/3/0.05)纯化并用异丙基醚(20ml)重结晶得到1-[(1R)-2-氟苯基)-2-氧-1-甲基乙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(0.22g)，为无色结晶粉末。mp：162-164℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.66(3H，d，J＝7.2Hz)，5.83(1H，q，J＝7.2Hz)，6.67(1H，d，J＝3.2Hz)，6.74(1H，d，J＝3.2Hz)，7.16-7.33(2H，m)，7.54-7.98(2H，m)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.91(2H，d，J＝9Hz)，9.03(1H，s)参考实施例81
氯甲基异丙基二甲基甲硅烷(2.14g)和镁(Grignard反应，313mg)加入四氢呋喃(15ml)中，将此混合物加热至60℃。向此混合物中加入被碘甲烷活化的切屑形式的镁，然后将此混合物在60℃水浴中搅拌3小时。
将这样得到的Grignard试剂的溶液在冰浴温度下在10分钟内滴加至1-[(1R)-2-氟苯基)-2-氧-1-甲基乙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(1g)的四氢呋喃(150ml)溶液中，并将此混合物搅拌30分钟。在冰浴下向其中加入冷的饱和氯化铵水溶液(30ml)和冷水(100ml)并用乙酸乙酯(200ml)提取此混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤此提取物，经硫酸镁干燥并减压浓缩。用异丙基醚和乙酸乙酯的混合物将此残余物重结晶得到1-[(1R，2S)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(异丙氧基二甲基甲硅烷基)-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(637mg)，为无色结晶粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ：-0.30(3H，s)，-0.28(3H，s)，0.99-1.64(11H，m)，3.83(1H，quintet，J＝6Hz)，4.81(1H，q，J＝7Hz)，5.21(1H，br)，6.93-7.77(6H，m)，8.05(2H，d，J＝9Hz)，8.17(2H，d，J＝9Hz)，10.17(1H，s)参考实施例82
1-[(1R，2S)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-(异丙氧基二甲基甲硅烷基)-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(1g)溶解在甲醇和四氢呋喃(1∶1，20ml)的混合物中，向其中加入过氧化氢30％水溶液(2ml)和碳酸氢钠(157mg)。将此混合物在50℃加热4小时，然后冷却并用乙酸乙酯(100ml)提取。按顺序用水(30ml)、硫代硫酸钠的水溶液(30ml×2)和氯化钠饱和水溶液(30ml)洗涤此提取物，用硫酸镁干燥并减压将溶剂蒸馏掉。将此残余物通过硅胶色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化并由乙醚(20ml)重结晶得到1-[(1R，2S)-2-(2-氟苯基)-2，3-二羟基-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(440mg)，为无色结晶粉末。1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，d，J＝7Hz)，3.52-3.62(1H，m)，4.05-4.18(2H，m)，5.01(1H，q，J＝7Hz)，6.72(1H，d，J＝3.2Hz)，6.82(1H，d，J＝3.2Hz)，7.01-7.33(3H，m)，7.70-7.78(1H，m)，7.90(2H，d，J＝9Hz)，7.99(2H，d，J＝9Hz)，9.55(1H，s)参考实施例83
1-[(1R，2S)-2-(2-氟苯基)-2，3-二羟基-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(440mg)溶解在乙酸乙酯和四氢呋喃(1∶2，30ml)混合物中，在冰浴温度向其中滴加甲磺酰氯(0.18g)和三乙胺(0.16g)。将此反应溶液在0℃搅拌30分钟并按顺序用水(15ml×2)和饱和氯化钠溶液(15ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥并减压蒸馏掉溶剂。将残余物通过硅胶色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝1/4)纯化得到1-[(1R，2S)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-甲磺酰氧基-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(330mg)，为无色结晶粉末。1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，d，J＝7Hz)，2.87(3H，s)，4.54(1H，d，J＝12Hz)，4.73-4.88(2H，m)，6.63(1H，d，J＝3.2Hz)，6.72(1H，d，J＝3.2Hz)，7.09-7.39(3H，m)，7.75-7.94(1H，m)，7.81(2H，d，J＝9Hz)，7.93(2H，d，J＝9Hz)，9.04(1H，s)参考实施例84
1-[(1R，2S)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-甲磺酰氧基-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(100mg)溶解在二甲基甲酰胺(4ml)中，向其中加入碳酸钾(42mg)，将此混合物在40℃加热1小时。将产物用乙酸乙酯(20ml)稀释并按顺序用水(10ml)和饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并减压蒸馏掉溶剂。将此残余物通过硅胶色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝1/4)纯化。将所需馏份浓缩并用异丙基醚将残余物重结晶得到1-[(1R，2S)-2-(2-氟苯基)-2，3-表氧-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(58mg)，为无色结晶粉末。1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H，d，J＝7Hz)，2.76(1H，d，J＝5Hz)，2.84(1H，d，J＝5Hz)，5.15(1H，q，J＝7Hz)，6.55(1H，d，J＝3.2Hz)，6.67(1H，d，J＝3.2Hz)，7.07-7.48(4H，m)，7.79(2H，d，J＝9Hz)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，9.05(1H，s)
实施例1
将存在于油中的60％氢化钠(108mg)分散于二甲基甲酰胺(4ml)中，在冰浴温度下向其中加入1，2，4-三唑(207mg)，将此混合物在室温搅拌10分钟。向此产物中加入2-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-表氧-1-甲基丙基]-4-[4-[5-氧-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(560mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液，并将此混合物在60℃加热11小时。冷却后，向混合物中加入水(40ml)和乙酸乙酯(40ml)。用乙酸乙酯两次提取分离的水层。按顺序用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥并减压蒸馏除去溶剂。将此残余物通过硅胶色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝19/1至乙酸乙酯)，然后通过反相色谱(洗脱液∶乙醇/水＝4/1)得到2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-[5-氧-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物1：0.21g)，为无色粉末。[α]D 20-16.9°(在甲醇中c＝1.0％)C31H25F6N9O4·0.5H2O元素分析理论值(％)  C，52.40    H，3.69    N，17.74实测值(％)  C，52.59    H，3.67    N，17.69
实施例2
将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷(1.2g)、4-[4-[2-氧-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1H，3H-咪唑-1-基]苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(2.2g)和碳酸钾(粉末：3.5g)加入到N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，将此混合物在90℃加热搅拌42小时。冷却后，用乙酸乙酯(150ml)和四氢呋喃(50ml)将产物稀释。向其中加入冰水(150ml)以分离乙酸乙酯层。用乙酸乙酯(100ml)提取水层。将乙酸乙酯层合并，按顺序用0.5N氢氧化钠(100ml)、1N盐酸(100ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸馏除去溶剂。将此残余物通过硅胶色谱(洗脱液∶乙酸乙酯/丙酮＝10/1)纯化并用四氢呋喃-异丙基醚重结晶得到2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-[2-氧-3-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1H，3H-咪唑-1-基]苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物2；0.26g)，为无色结晶粉末。mp：181-183℃C32H26F6N8O4元素分析理论值(％)  C，54.86    H，3.74    N，15.99实测值(％)  C，54.58    H，3.75    N，15.71[α]D 20-18.9°(在甲醇中c＝1.0％)
实施例3
用与实施例2相同的方法得到2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-[2-氧-3-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-1H，3H-咪唑-1-基]苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物3)，为无色结晶粉末。mp：214-215℃C31H24F6N8O4元素分析理论值(％)  C，54.2 3    H，3.52    N，16.32实测值(％)  C，54.05     H，3.37    N，16.32[α]D 20-19.0°(在甲醇中c＝1.0％)
实施例4
将存在于油中的60％氢化钠(0.24g)和二甲亚砜(60ml)的混合物在80℃搅拌30分钟。向此混合物中加入4-[4-[5-氧-4-[4-(2，2，2-三氟乙基)-1H，4H-1，2，4-三唑-1-基]苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(1.94g)，将混合物搅拌5分钟。向此产物中加入(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷(1.0g)，并将此混合物在氩气氛下在80℃搅拌24小时。将反应溶液冷却，用乙酸乙酯(300ml)稀释。并按顺序用水(50ml×2)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩。将此残余物通过硅胶色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝1/2至乙酸乙酯)纯化得到2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-[5-氧-4-[4-(2，2，2-三氟乙基)]-1H，4H-1，2，4-三唑-1-基]苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物4∶0.46g)，为淡黄色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H，d，J＝7Hz)，4.36(2H，q，J＝8.4Hz)，4.37(1H，d，J＝14Hz)，5.03(1H，d，J＝14Hz)，5.10(1H，q，J＝7Hz)，5.44(1H，s)，6.75-6.88(2H，m)，7.48-7.65(1H，m)，7.67(2H，d，J＝9Hz)，7.68(1H，s)，7.69(1H，s)，7.83(1H，s)，7.94(1H，s)，8.16(2H，d，J＝9Hz)
实施例5
用与实施例4相同的方法由(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷(1.0g)与4-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(0.91g)反应得到2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物5：0.54g)，为无色结晶粉末。mp：182-184℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，d，J＝7Hz)，4.40(1H，d，J＝14.4Hz)，5.03(1H，d，J＝14.4Hz)，5.11(1H，q，J＝7Hz)，5.41(1H，s)，6.75-6.90(2H，m)，7.50-7.65(1H，m)，7.69(1H，s)，7.79(2H，d，J＝9Hz)，7.88(2H，d，J＝9Hz)，7.92(1H，s)，7.96(1H，s)，8.14(1H，s)，8.65(1H，s)
元素分析    C22H19F2N9O2
理论值(％)：C，55.11；H，3.99；N，26.29
实测值(％)：C，55.05；H，4.01；N，26.14IR(KBr)：1714，1618，1556，1527，1394cm-1
实施例6
用与实施例4相同的方法由(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷(1.0g)与4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(1.09g)反应得到2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物6：0.27g)，为无色结晶粉末。mp：219-220℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，d，J＝7Hz)，4.40(1H，d，J＝14.2Hz)，5.03(1H，d，J＝14.2Hz)，5.10(1H，q，J＝7Hz)，5.38(1H，s)，6.75-6.90(2H，m)，7.50-7.65(1H，m)，7.70(1H，s)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，7.88(1H，s)，7.90(1H，s)，7.94(2H，d，J＝9Hz)，7.94(1H，s)，8.05(1H，s)
元素分析    C22H19F2N9O2
理论值(％)：  C，55.11；H，3.99；N，26.29
实测值(％)：  C，54.91；H，3.97；N，26.26IR(KBr)：1700，1675，1618，1556，1527，1502cm-1
实施例7
用与实施例4相同的方法由(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷(1.0g)与4-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(1.09g)反应得到2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物7；0.65g)，为淡黄色片状物。mp：213-215℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，d，J＝7Hz)，4.38(1H，d，J＝14.2Hz)，5.04(1H，d，J＝14.2Hz)，5.11(1H，q，J＝7Hz)，5.42(1H，s)，6.75-6.90(2H，m)，7.50-7.64(1H，m)，7.69(1H，s)，7.74(2H，d，J＝9Hz)，7.85(2H，s)，7.86(1H，s)，7.95(1H，s)，8.25(2H，d，J＝9Hz)
元素分析：    C22H19F2N9O2
理论值(％)：C，55.11；H，3.99；N，26.29
实测值(％)：C，54.97；H，3.96；N，26.29IR(KBr)：1697，1623，1602，1564，1519，1510cm-1
实施例8
用与实施例4相同的方法得到2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-[5-氧-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙基)苯基]-1H，4H-1，2，4-三唑-1-基]苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物8)，为淡黄色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H，d，J＝7Hz)，4.34(2H，t，J＝14Hz)，4.37(1H，d，J＝14Hz)，5.04(1H，d，J＝14Hz)，5.10(1H，q，J＝7Hz)，5.46(1H，s)，5.98(1H，tt，J＝53Hz，J＝2.4Hz)，6.75-6.90(2H，m)，7.50-7.65(1H，m)，7.67(2H，d，J＝9Hz)，7.68(1H，s)，7.72(1H，s)，7.86(1H，s)，7.96(1H，s)，8.16(2H，d，J＝9Hz)
实施例9
将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷(2.5g)、1-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(2.72g)和碳酸铯(粉末：9.7g)加入到N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中，将此混合物在80℃加热搅拌9.5小时。冷却后，用乙酸乙酯(400ml)将混合物稀释。向其中加入冰水(150ml)以分离乙酸乙酯层。用乙酸乙酯(100ml)提取水层。将乙酸乙酯层合并，按顺序用0.5N氢氧化钠(100ml)、1N盐酸(100ml×2)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸馏除去溶剂。将此残余物通过硅胶色谱(洗脱液∶乙酸乙酯/丙酮＝2/1)纯化得到1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物9；1.03g)淡黄色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝7Hz)，4.22(1H，d，J＝14.2Hz)，5.01(1H，q，J＝7Hz)，5.12(1H，d，J＝14.2Hz)，5.50(1H，br)，6.72(1H，d，J＝3.2Hz)，6.73-6.90(2H，m)，6.83(1H，d，J＝3.2Hz)，7.40-7.55(1H，m)，7.75(1H，s)，7.78(2H，d，J＝9.4Hz)，7.86(1H，s)，7.86(2H，d，J＝9.4Hz)，8.13(1H，s)，8.59(1H，s)IR(KBr)：3400，3118，1683，1616，1527，1500cm-1
实施例10
将实施例9得到的1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(0.50g)溶于乙酸(25ml)，向其中加入15％钯碳(200mg)。室温在氢气氛下将所得产物搅拌3小时，然后在50℃搅拌3小时。滤掉催化剂后，将滤液浓缩。将此残余物通过硅胶色谱(洗脱液∶乙酸乙酯/丙酮＝5/1至2/1)纯化并由乙酸乙酯-异丙基醚重结晶得到1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物10；0.37g)，为无色结晶粉末。1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，d，J＝7.2Hz)，3.68-4.18(4H，m)，4.52(1H，d，J＝14Hz)，4.58-4.80(1H，m)，5.12(1H，d，J＝14Hz)，5.38(1H，br)，6.70-6.86(2H，m)，7.35-7.50(1H，m)，7.66(2H，dt，J＝9.4Hz，J＝2.4Hz)，7.75(2H，dt，J＝9.4Hz，J＝2.4Hz)，7.77(1H，s)，7.87(1H，s)，8.11(1H，s)，8.53(1H，s)
元素分析    C23H22F2N8O2理论值(％)：C，57.50；H，4.62；N，23.32实测值(％)：C，57.46；H，4.47；N，23.19IR(KBr)：3390，3106，1677，1614，1523，1484cm-1
实施例11
向1-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(2.72g)和1-甲基-2-吡咯烷酮(100ml)的混合物中加入氢化钠(在油中70％，0.40g)，在室温搅拌此混合物1小时。向其中加入(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷(2.51g)，在100℃氩气氛下搅拌此混合物8小时。冷却后，用乙酸乙酯(400ml)将混合物稀释，按顺序用0.5N氢氧化钠(100ml)、1N盐酸(100ml×2)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压浓缩。将此残余物通过硅胶色谱(洗脱液∶乙酸乙酯至乙酸乙酯/丙酮＝5/1)纯化并由乙酸乙酯-异丙基醚重结晶得到1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物11；1.82g)，为淡黄色结晶粉末。mp：178-181℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，d，J＝7Hz)，4.22(1H，d，J＝14.4Hz)，5.01(1H，q，J＝7Hz)，5.12(1H，d，J＝14.4Hz)，5.38(1H，br)，6.70-6.88(4H，m)，7.40-7.55(1H，m)，7.76(1H，s)，7.80-7.93(6H，m)，8.03(1H，s)
元素分析    C23H20F2N8O2
理论值(％)：C，57.74；H，4.21；N，23.42
实测值(％)：C，57.46；H，4.25；N，23.30IR(KBr)：1691，1656，1619，1527，1502，1430cm-1
实施例12
用与实施例10相同的方法将实施例11中得到的1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(0.80g)进行催化氢化得到1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物12；0.69g)，为无色结晶粉末。1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，d，J＝7Hz)，3.70-4.14(4H，m)，4.52(1H，d，J＝14.2Hz)，4.60-4.78(1H，m)，5.12(1H，d，J＝14.2Hz)，5.38(1H，br)，6.70-6.86(2H，m)，7.35-7.50(1H，m)，7.68-7.82(4H，m)，7.77(1H，s)，7.86(2H，s)，7.97(1H，s)
元素分析    C23H22F2N8O2
理论值(％)：C，57.50；H，4.62；N，23.32
实测值(％)：C，57.38；H，4.59；N，23.41IR(KBr)：1697，1664，1618，1527，1502，1427cm-1
实施例13
用与实施例11相同的方法将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷(2.51g)和1-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(2.72g)反应得到1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物13；1.41g)，为淡黄色针状结晶。mp：182-185℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，d，J＝7Hz)，4.22(1H，d，J＝14.4Hz)，4.99(1Hq，J＝7Hz)，5.01(1H，d，J＝14.4Hz)，5.13(1H，br)，6.70-6.88(4H，m)，7.40-7.56(1H，m)，7.75(1H，s)，7.81(2H，d，J＝9.2Hz)，7.84(2H，s)，7.86(1H，s)，8.18(2H，d，J＝9.2Hz)元素分析    C23H20F2N8O2理论值(％)：C，57.74；H，4.21；N，23.42实测值(％)：C，57.67；H，4.20；N，23.59IR(KBr)：3328，1664，1614，1519，1430，1384cm-1
实施例14
用与实施例10相同的方法将实施例13中得到的1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(0.80g)进行催化氢化得到1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物14；0.70g)，为无色结晶粉末。mp：196-197℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，d，J＝7.4Hz)，3.68-4.12(4H，m)，4.53(1H，d，J＝14Hz)，4.58-4.76(1H，m)，5.13(1H，d，J＝14Hz)，5.42(1H，br)，6.70-6.85(2H，m)，7.36-7.50(1H，m)，7.71(2H，d，J＝9Hz)，7.76(1H，s)，7.81(2H，s)，7.87.(1H，s)，8.07(2H，d，J＝9Hz)IR(KBr)：3426，1687，1658，1616，1517，1484cm-1
实施例15
用与实施例11相同的方法将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷和1-[4-(1H-1-吡唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮反应得到1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-吡唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物15)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝7Hz)，4.22(1H，d，J＝14.4Hz)，4.98(1H，q，J＝7Hz)，5.12(1H，d，J＝14.4Hz)，5.56(1H，br)，6.47-6.54(1H，m)，6.68-6.88(4H，m)，7.40-7.56(1H，m)，7.70-7.85(6H，m)，7.85(1H，s)，7.94(1H，d，J＝2.4Hz)
元素分析    C24H21F2N7O2理论值(％)：C，60.37；H，4.43；N，20.53实测值(％)：C，60.29；H，4.42；N，20.50
实施例16
用与实施例10相同的方法将实施例15中得到的1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-吡唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物15)进行催化氢化得到1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-吡唑基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物16)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，d，J＝7Hz)，3.65-4.10(4H，m)，4.53(1H，d，J＝14.2Hz)，4.55-4.75(1H，m)，5.12(1H，d，J＝14.2Hz)，5.45(1H，br)，6.46-6.48(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.35-7.50(1H，m)，7.60-7.75(5H，m)，7.76(1H，s)，7.88(1H，s)，7.90(1H，d，J＝2.6Hz)
元素分析    C24H23F2N7O2理论值(％)：C，60.12；H，4.83；N，20.45实测值(％)：C，60.02；H，4.95；N，20.34
实施例17
用与实施例11相同的方法将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷和1-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮反应得到1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物17)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，d，J＝7Hz)，4.19(1H，d，J＝14.4Hz)，4.97(1H，q，J＝7Hz)，5.10(1H，d，J＝14.4Hz)，5.37(2H，s)，5.55(1H，br)，6.65(1H，d，J＝3.2Hz)，6.70-6.90(3H，m)，7.37(2H，d，J＝8.6Hz)，7.35-7.55(1H，m)，7.69(2H，d，J＝8.6Hz)，7.74(1H，s)，7.85(1H，s)，7.99(1H，s)，8.10(1H，s)
实施例18
用与实施例11相同的方法将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷和4-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮反应得到2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物18)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，d，J＝7.2Hz)，4.36(1H，d，J＝14.2Hz)，5.02(1H，d，J＝14.2Hz)，5.09(1H，q，J＝7.2Hz)，5.42(2H，s)，5.43(1H，s)，6.75-6.90(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.50-7.67(1H，m)，7.63(2H，d，J＝8.6Hz)，7.69(1H，s)，7.82(1H，s)，7.94(1H，s)，8.01(1H，s)，8.15(1H，s)实施例19
用与实施例11相同的方法将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷和4-[4-(1H-1-吡唑基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮反应得到2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(1H-1-吡唑基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物19)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，d，J＝7Hz)，4.38(1H，d，J＝14.4Hz)，5.05(1H，d，J＝14.4Hz)，5.11(1H，q，J＝7Hz)，5.45(1H，s)，6.52-6.54(1H，m)，6.76-6.90(2H，m)，7.50-7.65(1H，m)，7.65-7.93(7H，m)，7.96(1H，s)，7.98(1H，d，J＝2.6Hz)
实施例20
用与实施例11相同的方法将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷和1-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮反应得到1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物20)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，d，J＝7Hz)，4.17(1H，d，J＝14.4Hz)，4.95(1H，q，J＝7Hz)，5.09(1H，d，J＝14.4Hz)，5.55(1H，br)，5.63(2H，s)，6.63(1H，d，J＝3.2Hz)，6.70-6.86(3H，m)，7.40-7.55(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.64(2H，s)，7.64(2H，d，J＝8.6Hz)，7.73(1H，s)，7.85(1H，s)
实施例21
用与实施例11相同的方法将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷和4-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮反应得到2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2H-1，2，3-三唑-1-基甲基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物21)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，d，J＝7Hz)，4.34(1H，d，J＝14.4Hz)，5.02(1H，d，J＝14.4Hz)，5.08(1H，q，J＝7Hz)，5.44(1H，s)，5.66(2H，s)，6.73-6.87(2H，m)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，7.50-7.62(1H，m)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66(2H，s)，7.68(1H，s)，7.78(1H，s)，7.94(1H，s)
元素分析    C23H21F2N9O2
理论值(％)：C，55.98；H，4.29；N，25.55
实测值(％)：C，55.87；H，4.18；N，25.42
实施例22
用与实施例11相同的方法将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷和4-[4-(1H-1-咪唑基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮反应得到2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(1H-1-咪唑基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物22)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，d，J＝7Hz)，4.40(1H，d，J＝14Hz)，5.03(1H，d，J＝14Hz)，5.11(1H，q，J＝7Hz)，5.42(1H，s)，6.73-6.88(2H，m)，7.26(1H，s)，7.33(1H，s)，7.51-7.65(1H，m)，7.57(2H，d，J＝9Hz)，7.71(1H，s)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，7.86(1H，s)，7.91(1H，s)，7.95(1H，s)
实施例23
用与实施例11相同的方法将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷和1-[4-(1H-1-咪唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮反应得到1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-咪唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物23)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝7Hz)，4.22(1H，d，J＝14Hz)，5.00(1H，q，J＝7Hz)，5.12(1H，d，J＝14Hz)，5.56(1H，br)，6.70(1H，d，J＝3Hz)，6.76-6.86(3H，m)，7.23(1H，s)，7.30(1H，s)，7.42-7.54(1H，m)，7.49(2H，d，J＝8Hz)，7.75(1H，s)，7.78(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8Hz)，7.86(1H，s)
实施例24
将实施例23得到的1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-咪唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物23)进行催化氢化得到1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-咪唑基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物24)1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，d，J＝7Hz)，3.70-4.08(4H，m)，4.52(1H，d，J＝14Hz)，4.55-4.76(1H，m)，5.11(1H，d，J＝14Hz)，5.40(1H，br)，6.73-6.84(2H，m)，7.20(1H，s)，7.26(1H，s)，7.36-7.50(1H，m)，7.39(2H，d，J＝9Hz)，7.69(2H，d，J＝9Hz)，7.76(1H，s)，7.82(1H，s)，7.87(1H，s)
实施例25
用与实施例11相同的方法将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷和4-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮反应得到2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物25)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(3H，d，J＝7Hz)，4.40(1H，d，J＝14Hz)，5.04(1H，d，J＝14Hz)，5.11(1H，q，J＝7Hz)，5.37(1H，s)，6.77-6.88(2H，m)，7.52-7.64(1H，m)，7.71(1H，s)，7.87(2H，d，J＝9Hz)，7.92(1H，s)，7.95(1H，s)，8.34(2H，d，J＝9Hz)，8.71(1H，s)
元素分析    C21H18F2N10O2
理论值(％)：C，52.50；H，3.78；N，29.15
实测值(％)：C，52.36；H，3.85；N，29.02
实施例26
用与实施例11相同的方法将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷和1-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮反应得到1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物26)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝7Hz)，4.22(1H，d，J＝14Hz)，5.02(1H，q，J＝7Hz)，5.12(1H，d，J＝14Hz)，5.49(1H，br)，6.75(1H，d，J＝3Hz)，6.75-6.85(2H，m)，6.85(1H，d，J＝3Hz)，7.42-7.54(1H，m)，7.76(1H，s)，7.85(1H，s)，7.93(2H，d，J＝9Hz)，8.25(2H，d，J＝9Hz)，8.68(1H，s)
实施例27
将实施例26得到的1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物26)进行催化氢化得到1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物27)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，d，J＝7Hz)，3.69-3.81(1H，m)，3.94-4.10(3H，m)，4.52(1H，d，J＝14Hz)，4.62-4.80(1H，m)，5.13(1H，d，J＝14Hz)，5.25-5.50(1H，br)，6.72-6.84(2H，m)，7.36-7.49(1H，m)，7.77(1H，s)，7.80(2H，d，J＝9Hz)，7.86(1H，s)，8.13(2H，d，J＝9Hz)，8.64(1H，s)
实施例28
用与实施例11相同的方法将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷和1-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮反应得到1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-2-基甲基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物28)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，d，J＝7Hz)，4.19(1H，d，J＝14Hz)，4.97(1H，q，J＝7Hz)，5.09(1H，d，J＝14Hz)，5.55(1H，br)，5.59(2H，s)，6.65(1H，d，J＝3.2Hz)，6.75-6.90(3H，m)，7.35-7.55(4H，m)，7.66-7.75(4H，m)，7.84(1H，s)
实施例29
用与实施例2相同的方法将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷和4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮反应得到2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物29)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，d，J＝7Hz)，4.36(1H，d，J＝14Hz)，5.00(1H，d，J＝14Hz)，5.08(1H，q，J＝7Hz)，5.41(1H，s)，5.63(2H，s)，6.75-6.90(2H，m)，7.40-7.64(6H，m)，7.69(1H，s)，7.76(1H，s)，7.80(1H，s)，7.94(1H，s)
实施例30
用与实施例11相同的方法将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷和1-[4-(2-甲基-4-噻唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮反应得到1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2-甲基-4-噻唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物30)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝7Hz)，2.78(3H，s)，4.22(1H，d，J＝14Hz)，4.98(1H，q，J＝7Hz)，5.12(1H，d，J＝14Hz)，5.60(1H，br)，6.70-6.85(4H，m)，7.33(1H，s)，7.40-7.55(1H，m)，7.69-8.00(6H，m)
实施例31
用与实施例2相同的方法将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷和4-[4-(2-甲基-4-噻唑基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮反应得到2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2-甲基-4-噻唑基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物31)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H，d，J＝7Hz)，2.79(3H，s)，4.37(1H，d，J＝14Hz)，5.04(1H，d，J＝14Hz)，5.11(1H，q，J＝7Hz)，5.47(1H，s)，6.77-6.90(2H，m)，7.39(1H，s)，7.50-7.70(4H，m)，7.85-8.05(4H，m)
实施例32
用与实施例11相同的方法将(2R，3S)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷和1-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮反应得到1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物32)。1-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝7Hz)，4.23(1H，d，J＝14.2Hz)，5.08(1H，q，J＝7Hz)，5.17(1H，d，J＝14.2Hz)，5.36(1H，br)，6.73(1H，d，J＝3.2Hz)，6.86(1H，d，J＝3.2Hz)，6.99-7.09(2H，m)，7.19-7.52(2H，m)，7.51-7.92(6H，m)，7.80(1H，s)，8.03(1H，s)
元素分析    C23H21FN8O2
理论值(％)：C，59.99；H，4.60；N，24.23
实测值(％)：C，59.62；H，4.61；N，24.13
实施例33
将(2R，3S)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷和1-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙基]-2(1H，3H)-咪唑酮反应得到1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]-3-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物33)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝7Hz)，4.23(1H，d，J＝14Hz)，5.07(1H，q，J＝7Hz)，5.18(1H，d，J＝14Hz)，5.37(1H，br)，6.70(1H，d，J＝3.2Hz)，6.83(1H，d，J＝3.2Hz)，6.98-7.08(2H，m)，7.19-7.51(2H，m)，7.73(1H，s)，7.75(2H，d，J＝9.2Hz)，7.83(2H，s)，7.85(1H，s)，8.17(2H，d，J＝9.2Hz)
元素分析    C23H21FN8O2理论值(％)：C，59.99；H，4.60；N，24.33实测值(％)：C，59.80；H，4.58；N，23.87
实施例34
用与实施例10相同的方法将实施例32制得的1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物32)进行催化氢化得到1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物34)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，d，J＝7Hz)，3.72-4.14(4H，m)，4.54(1H，d，J＝14.2Hz)，4.70-4.84(1H，m)，5.17(1H，d，J＝14.2Hz)，5.30(1H，br)，6.96-7.08(2H，m)，7.18-7.50(2H，m)，7.68-7.78(4H，m)，7.75(1H，s)，7.84(2H，s)，7.98(1H，s)
元素分析    C23H23FN8O2
理论值(％)：C，59.73；H，5.01；N，24.23
实测值(％)：C，59.32；H，4.99；N，24.00
实施例35
用与实施例10相同的方法将实施例33得到的1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物33)进行催化氢化得到1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物35)。mp.：178-179℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，d，J＝7Hz)，3.71-4.07(4H，m)，4.54(1H，d，J＝14Hz)，4.74-4.77(1H，m)，5.18(1H，d，J＝14Hz)，5.38(1H，br)，6.96-7.06(2H，m)，7.16-7.51(2H.m)，7.71(2H，d，J＝9Hz)，7.74(1H，s)，7.80(2H，s)，7.83(1H，s)，8.07(2H，d，J＝9Hz)
元素分析    C23H23FN8O2
理论值(％)：C，59.73；H，5.01；N，24.23
实测值(％)：C，59.49；H，5.23；N，24.01
实施例36
将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷(0.5g)、4-[4-(2-甲基-4-噁唑基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(0.56g)和碳酸钾(粉末：1.38g)加入到1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(4ml)的混合物中，将此混合物在90℃加热搅拌20小时。冷却后，用乙酸乙酯(40ml)将反应溶液稀释。向其中加入冰水(40ml)以分离乙酸乙酯层。按顺序用0.5N氢氧化钠(40ml)、1N盐酸(40ml)和饱和氯化钠水溶液(40ml)洗涤。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸馏除去溶剂。将此残余物通过硅胶色谱(洗脱液∶乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇＝9/1)纯化并由乙酸乙酯-异丙基醚重结晶得到2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2-甲基-4-噁唑基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(化合物36；0.33g)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H，d，J＝7Hz)，2.54(3H，s)，4.36(1H，d，J＝14Hz)，5.04(1H，d，J＝14Hz)，5.10(1H，q，J＝7Hz)，5.47(1H，s)，6.77-6.88(2H，m)，7.51-7.69(4H，m)，7.85(1H，s)，7.86(2H，d，J＝8Hz)，7.88(1H，s)，7.96(1H，s)
实施例37
按实施例11的相同方法将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷和1-[4-(2-甲基-4-噁唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮反应得到1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2-甲基-4-噁唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物37)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝7Hz)，2.53(3H，s)，4.21(1H，d，J＝14Hz)，4.97(1H，q，J＝7Hz)，5.12(1H，d，J＝14Hz)，5.60(1H，br)，6.69-6.86(4H，m)，7.42-7.55(1H，m)，7.69(2H，d，J＝9Hz)，7.73(1H，s)，7.80(2H，d，J＝9Hz)，7.84(1H，s)，7.86(1H，s)
实施例38
将(2R，3S)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷(2.24g)、1-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(2.17g)和碳酸铯(粉末：7.76g)加入到二甲亚砜(100ml)中，将此混合物在100℃加热搅拌17小时。冷却后，用乙酸乙酯(200ml)将反应溶液稀释。向其中加入冰水(200ml)以分离乙酸乙酯层。用乙酸乙酯(100ml)提取水层。将乙酸乙酯层合并，按顺序用0.5N氢氧化钠(100ml)、1N盐酸(100ml×2)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸馏除去溶剂。将此残余物通过硅胶色谱(洗脱液∶乙酸乙酯/丙酮＝4/1)纯化得到1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物38；0.45g)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝7Hz)，4.23(1H，d，J＝14Hz)，5.02(1H，q，J＝7Hz)，5.17(1H，d，J＝14Hz)，5.37(1H，br)，6.71(1H，d，J＝3.2Hz)，6.86(1H，d，J＝3.2Hz)，6.99-7.10(2H，m)，7.20-7.52(2H，m)，7.70-7.89(6H，m)，8.13(1H，s)，8.58(1H，s)
实施例39
用与实施例10相同的方法将1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物38)催化氢化得到1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物39)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，d，J＝7Hz)，3.72-4.10(4H，m)，4.53(1H，d，J＝14.2Hz)，4.76-4.79(1H，m)，5.17(1H，d，J＝14.2Hz)，5.19(1H，br)，6.97-7.09(2H，m)，7.17-7.46(2H，m)，7.63-7.77(5H，m)，7.82(1H，s)，8.10(1H，s)，8.52(1H，s)
元素分析    C23H23FN8O2
理论值(％)：C，59.73；H，5.01；N，24.23
实测值(％)：C，59.33；H，5.03；N，23.98
实施例40
将(2R，3S)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基环氧乙烷(2.34g)、1-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(2.28g)和碳酸铯(粉末：6.52g)加入到1-甲基-2-吡咯烷酮(100ml)中，将此混合物在80℃加热搅拌18小时。将反应液冷却，用乙酸乙酯(200ml)稀释并加入至冰水(200ml)中以分离乙酸乙酯层。用乙酸乙酯(100ml)提取水层。合并的乙酸乙酯层按顺序用1N盐酸(100ml×2)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸馏除去溶剂。将此残余物通过硅胶色谱(洗脱液∶己烷/丙酮＝1/1)纯化得到1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物40；0.494g)无色结晶粉末1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝7Hz)，4.23(1H，d，J＝14Hz)，5.10(1H，q，J＝7Hz)，5.19(1H，d，J＝14Hz)，5.34(1H，br)，6.75(1H，d，J＝3.2Hz)，6.88(1H，d，J＝3.2Hz)，6.99-7.09(2H，m)，7.20-7.51(2H，m)，7.75(1H，s)，7.81(1H，s)，7.94(2H，d，J＝9Hz)，8.25(2H，d，J＝9Hz)，8.68(1H，s)
元素分析    C22H20FN9O2
理论值(％)：C，57.26；H，4.37；N，27.32
实测值(％)：C，57.19；H，4.29；N，27.07
实施例41
用与实施例10相同的方法将实施例40得到的1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物40)催化氢化得到1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物41)，为无色结晶粉末。1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，d，J＝7Hz)，3.74-3.81(1H，m)，3.94-4.13(3H，m)，4.53(1H，d，J＝14Hz)，4.63-4.81(1H，m)，5.13(1H，d，J＝14Hz)，5.15-5.30(1H，br)，6.97-7.07(2H，m)，7.17-7.45(2H，m)，7.78(1H，s)，7.79(2H，d，J＝9Hz)，7.83(1H，s)，8.13(2H，d，J＝9Hz)，8.65(1H，s)
元素分析    C22H22FN9O2理论值(％)(％)：C，57.01；H，4.78；N，27.20实测值(％)(％)：C，56.96；H，4.86；N，26.84
实施例42
将存在于油中的72％氢化钠(17mg)分散于二甲基甲酰胺(3ml)中，在冰浴温度下向其中加入1，2，4-三唑(42mg)，将此混合物在室温搅拌40分钟。向此产物中加入1-[(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-表氧-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2H(1H，3H)-咪唑酮(0.205g)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液，并将此混合物在50℃加热6小时。混合物冷却后，向其中加入冷水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)。用乙酸乙酯两次提取分离的水层。按顺序用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥并减压蒸馏除去溶剂。将此残余物通过硅胶色谱(洗脱液∶乙酸乙酯)纯化得到1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物42∶0.15g)，为无色结晶粉末。1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝7Hz)，4.22(1H，d，J＝14Hz)，5.03(1H，q，J＝7Hz)，5.13(1H，d，J＝14Hz)，5.45(1H，br)，6.74-6.88(4H，m)，7.42-7.55(1H，m)，7.77(1H，s)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，7.86(1H，s)，7.96(2H，d，J＝9Hz)，9.06(1H，s)
除用碳酸钾代替氢化钠外，当以与上述相同的方式进行反应时得到同样的产物(化合物42)。
实施例43
用与实施例10相同的方法将实施例42制得的1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物42)进行催化氢化得到1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物43)，为无色结晶粉末。1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，d，J＝7Hz)，3.69-4.14(4H，m)，4.52(1H，d，J＝14Hz)，4.65-4.80(1H，m)，5.12(1H，d，J＝14Hz)，5.35(1H，br)，6.74-6.84(2H，m)，7.36-7.49(1H，m)，7.68(2H，d，J＝9Hz)，7.77(1H，s)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，7.87(1H，s)，8.98(1H，s)
实施例44
将存在于油中的72％氢化钠(120mg)分散于二甲基甲酰胺(10ml)中，在冰浴温度下向其中加入1，2，4-三唑(290mg)，将此混合物在室温搅拌30分钟。向此产物中加入1-[(1R，2S)-2-(2-氟苯基)-2，3-表氧-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2H(1H，3H)-咪唑酮(0.82g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，并将此混合物在50℃加热5小时。反应液冷却后，向其中加入冷水(30ml)和乙酸乙酯(40ml)。用乙酸乙酯两次提取分离的水层。按顺序用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥并减压蒸馏除去溶剂。将此残余物通过硅胶色谱(洗脱液∶乙酸乙酯)纯化得到1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物44：0.30g)，为无色结晶粉末。1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝7Hz)，4.22(1H，d，J＝14Hz)，5.10(1H，q，J＝7Hz)，5.18(1H，d，J＝14Hz)，5.31(1H，br)，6.75(1H，d，J＝3Hz)，6.90(1H，d，J＝3Hz)，6.99-7.32(3H，m)，7.43-7.51(1H，m)，7.75(1H，s)，7.80-7.85(3H，m)，7.97(2H，d，J＝9Hz)，9.07(1H，s)
实施例45
用与实施例10相同的方法将实施例44制得的1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物44)催化氢化得到1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2-咪唑啉酮(化合物45)1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，d，J＝7Hz)，3.70-4.19(4H，m)，4.53(1H，d，J＝14Hz)，4.72-4.88(1H，m)，5.10-5.26(2H，m)，6.97-7.45(4H，m)，7.68(2H，d，J＝9Hz)，7.76(1H，s)，7.82(1H，s)，7.83(2H，d，J＝9Hz)，8.97(1H，s)
实施例46
将1-[(1R，2S)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-3-甲磺酰氧基-1-甲基丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(200mg)溶于二甲基甲酰胺(10ml)，向其中加入1H-1，2，4-三唑(83mg)和碳酸钾(168mg)，此混合物在50℃加热20小时。用乙酸乙酯(30ml)稀释反应液，按顺序用水(1 5ml)、1N盐酸(15ml×2)和饱和氯化钠水溶液(15ml)洗涤。用硫酸镁干燥有机层并减压蒸馏除去溶剂。将残余物经硅胶色谱(洗脱液∶乙酸乙酯)纯化。所需馏份浓缩并由乙酸乙酯和异丙基醚的混合物重结晶得到1-[(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2(1H，3H)-咪唑酮(化合物44，65mg)，为无色结晶粉末。1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d，J＝7Hz)，4.22(1H，d，J＝14Hz)，5.11(1H，q，J＝7Hz)，5.18(1H，d，J＝14Hz)，5.32(1H，br)，6.75(1H，d，J＝3Hz)，6.90(1H，d，J＝3Hz)，7.00-7.27(3H，m)，7.43-7.51(1H，m)，7.75(1H，s)，7.80-7.84(3H，m)，7.97(2H，d，J＝9Hz)，9.06(1H，s)
表10至14给出了属于本发明化合物(I)的优选化合物，但是本发明不限于这些化合物。
            表10
      
Figure C9619198100811
化合物号           D                            Q1              2，4-F2      
Figure C9619198100812
2              2，4-F2      
Figure C9619198100813
3              2，4-F2      
Figure C9619198100814
4              2，4-F2       5              2，4-F2      
Figure C9619198100816
6              2，4-F2      
Figure C9619198100817
7              2，4-F2       8              2，4-F2       9              2，4-F2      
Figure C96191981008110
10             2，4-F2      
Figure C96191981008111
              表11化合物号           D                        Q11              2，4-F2        12              2，4-F2        13              2，4-F2       
Figure C9619198100823
14              2，4-F2       
Figure C9619198100824
15              2，4-F2        16              2，4-F2        17              2，4-F2       
Figure C9619198100827
18              2，4-F2       
Figure C9619198100828
19              2，4-F2       
Figure C9619198100829
20              2，4-F2       
             表12化合物号           D                          Q21              2，4-F2       
Figure C9619198100831
22              2，4-F2       
Figure C9619198100832
23              2，4-F2       
Figure C9619198100833
24              2，4-F2       
Figure C9619198100834
25              2，4-F2        26              2，4-F2       
Figure C9619198100836
27              2，4-F2       
Figure C9619198100837
28              2，4-F2        29              2，4-F2        30              2，4-F2       
               表13化合物号           D                          Q31              2，4-F2        
Figure C9619198100841
32              2-F             
Figure C9619198100842
33              2-F             
Figure C9619198100843
34              2-F             
Figure C9619198100844
35              2-F             
Figure C9619198100845
36              2，4-F2        
Figure C9619198100846
37              2，4-F2        
Figure C9619198100847
38              2-F             
Figure C9619198100848
39              2-F             
Figure C9619198100849
             表14化合物号           D                           Q40                2-F           
Figure C9619198100851
41                2-F            42                2，4-F2      
Figure C9619198100853
43                2，4-F2      
Figure C9619198100854
44                2-F            45                2-F           
Figure C9619198100856
制剂实施例1
将使用实施例7制得的化合物7的以下配方中的所有组份混合，并填充入明胶胶囊来制备每个含有50mg化合物7的胶囊药物。实施例7的化合物7                  50mg乳糖                              100mg玉米淀粉                          40mg硬脂酸镁                          10mg总计                              200mg制剂实施例2
用可溶淀粉的水溶液将实施例10中制得的化合物10和硬脂酸镁制粒，干燥并与乳糖和玉米淀粉混合。将此化合物压模形成以下配方的片剂。实施例10的化合物10                  50mg乳糖                                65mg玉米淀粉                            30mg可溶淀粉                            35mg硬脂酸镁                            20mg总计                                200mg试验实施例1
试验方法：给5周龄的Crj：CDF1小鼠静脉接种最小致死量的白色假丝酵母TA。感染后立即以30％HPCD(羟丙基-β-环糊精)溶液的形式口服一次被试化合物。活性以ED50表示，该值通过Reed and Muench方法由感染后7天存活率计算。
结果：表15和16给出了本发明化合物对小鼠白色假丝酵母感染的保护作用。
            表15化合物号                  ED50(mg/kg)PO5                           0.226                           0.357                           0.0969                           0.1610                          0.3211                          0.4512                          0.7113                          0.1814                          0.3219                          0.3925                          0.08826                          0.1627                          0.1834                          0.8035                          0.71PO：口服
             表16化合物号                  ED50(mg/kg)PO38                           0.539                           0.540                           0.3541                           0.8042                           0.2243                           0.8944                           0.3945                           0.45PO：口服
工业应用
本发明的化合物或其盐具有低毒和优良的抗真菌活性。因此，作为抗真菌制剂它们可用于防止或治疗哺乳动物的真菌感染。此外，它们可用作农用抗真菌制剂。

Claims (13)

1.式(I)表示的化合物或其盐：
Figure C9619198100021
其中Ar是卤代苯基；R1和R2之一是氢原子而另一个是C1-4烷基；R3是氢原子；X是氮原子；A是-CH2-CH2-；n是0至2的整数；且Az是选自下组的唑基：
Figure C9619198100022
2.权利要求1所述的化合物，其中与Ar键合的碳原子是(R)构型且与R2键合的碳原子是(R)构型。
3.权利要求1所述的化合物，其中Ar是被一个或两个氟原子取代的苯基。
4.权利要求1所述的化合物，其中Ar是2-氟苯基或2，4-二氟苯基。
5.权利要求1所述的化合物，其中n是0。
6.权利要求1所述的化合物，其中Az是：
Figure C9619198100023
7.权利要求1所述的化合物，它是1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1-四唑基)苯基]-2-咪唑啉酮或其盐。
8.权利要求1所述的化合物，它是1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮或其盐。
9.权利要求1所述的化合物，它是1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮或其盐。
10.权利要求1所述的化合物，它是1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(2H-2-四唑基)苯基]-2-咪唑啉酮或其盐。
11.权利要求1所述的式(I)化合物或其盐的制备方法，其包括
(1)式(II)表示的化合物或其盐其中Ar是卤代苯基；R1和R2之一是氢原子而另一个是C1-4烷基；A是-CH2-CH2-；n是0至2的整数；且Az是选自下组的唑基：
Figure C9619198100032
与式(III)表示的化合物或其盐反应
Figure C9619198100041
其中X是氮原子，或者
(2)将式(I”)表示的化合物或其盐还原其中Ar是卤代苯基；R1和R2之一是氢原子而另一个是C1-4烷基；R3是氢原子；X是氮原子；n是0至2的整数；且Az是选自下组的唑基：
Figure C9619198100043
12.药物组合物，其含有药学有效量的权利要求1限定的式(I)的化合物或其盐及一种或多种载体和稀释剂。
13.权利要求1限定的式(I)的化合物或其盐用于制备含有式(I)的化合物或其盐作为活性成份的抗真菌制剂。
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