TW212798B - - Google Patents

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TW212798B TW081109321A TW81109321A TW212798B TW 212798 B TW212798 B TW 212798B TW 081109321 A TW081109321 A TW 081109321A TW 81109321 A TW81109321 A TW 81109321A TW 212798 B TW212798 B TW 212798B
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Description

A6
五、發明説明（3) 發明 > 背暑 發 明 -ρ 領 域 本 發 明 為 有 關 用 作 抗 真 菌 劑 之 具 有 光 學 活 性 之 唑 化 合 物 » 及 其 製 法 與 用 途 〇 先 前 枝 術 有 各 種 化 合 物 己 知 用 作 抗 真 菌 劑 〇 例 如 t G B 2 , 15 9 , 148 號， EP A -1 9， 5 5 7號及U SP 4 , 9 5 7 , 9 3 4號， 均掲示唑衍生 物 為 具 有 抗 真 菌 活 性 之 化 合 物 〇 待 別 是 f 氟 康 唑 ( f 1 U C on a z 〇 1 e ) [2 * (2 , 4- 二 氟 苯 基 )- 1 , 3- 雙 (1 H- 1 , 2 , 4- 二 唑 -1 -基） -2 -丙醇] 已 知 為 典 型 之 市 售 産 品 〇 然 而 1 此 等 化 合 物 因 仍 有 各 種 問 題 9 如 抗 真 菌 活 性 之 藥 效 » 抗 真 菌 譜 9 生 物 有 效 度 * 産 生 副 作 用 > 重 複 感 染 9 及 獲 得 抗 藥 性 * 而 在 治 療 效 果 上 未 能 令 人 滿 思 0 由 此 可 知 > 安 全 性 較 高 且 抗 真 菌 活 性 較 強 之 化 合 物 1 為 理 想 之 真 菌 疾 病 治 療 劑 0 發 明 .之 概 本 發 明 為 提 供 具 有 光 學 活 性 之 下 式 (： [) 唑 化 合 物 或 其 塩， {請先閲功背面之注念事項再塡寫本頁) •裝. 訂. .線.
經濟部中央標準局員工消费合作社印¾
[式中，R1和R2各為氩原子，鹵原子，鹵烷基，鹵烷氣基， 或任意經取代之含氮雜環基；R3為氫原子或醯基；Q為CH 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 3 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（4 ) 子原 原氮 環上 構以 作値 子 二 原 有 氮具 鄰之 相代 個取 二.經 有可 少或 至 ， 之基 代環 取雜 經氮 可含 為.員 H3)五 -族 N;芳 或之 基 環 雜 合 當 縮 ，
含 之 代 取 , 经 族 是意 芳但任 之.，為 子態 一 原組之 璟R-中 構有R2 作具和 子子 R 為S) 原 ， 碩時 之基 記1- 標- 唑 所 ，。 示 一！一 ] }4-基 (R2,環 及1,雜 .’H-氮 活提 學又 光 ， 之劑 量釋 效稀 有或 具劑 括形 包賦 物劑 成載 組及 菌 ， 真塩 抗其 供或 提} I 亦 { 明物 發合 本化 唑 性 法 方 之 塩 其 或 I /IV 物 合 化 唑 性例 活窨 學 诖 光齩 造 > 製明 供發 子 原 氮 鄰 相 個 二 有 少 至 之 示 表 I^ 0 -N含 員 五 族 )芳 I '^之 式子 學 原 化環 構 作 中 以 4 至 2 有 為 宜 基 環 雜 原 0 値 雜 ， 員2’ 五-1 族4H 芳 , 之基 鄰1- I 相 此 彼 子,4 原2’ 氮-1 J— 個1H 二 ， 有基 少Di 至吡 且1-子 , 原如 環例E- 樺 ， 作基 子環 唑 三 <請先閲¾背面之注意事項再塡寫本頁) -T0
T 經濟部中央標準局員工消費合作钍卬：¾ 4 -三唑-4-基，〗H-1,2,3 -三唑-1-基，2H-1,2,3 -三唑-2-基，1 Η -四唑-1 -基，2 Η -四唑-2 -基等。較宜之實例為作構 環原子之2至4値氮原子均彼此相鄰之基，例如，1 -吡唑 基，1Η-1，2,3-三唑-1-基，2Η-1,2,3 -三唑-2-基，1Η -四 唑-1-基，2Η-四唑-2-基等。更宜之賁例為作構環原子之 3或4値氮原子均彼此相鄰之基，例如，1Η-1,2,3 -三唑- 1- 基，2H-1,2,3-三唑-2-基，1H-四脞-1-基，或2H-四唑- 2- 基，其中以1H-1,2,3 -三唑-卜基及1H -四唑-卜基尤宜。 以-〇)表示之有二値以上氮原子作構環原子之芳族縮_ 合雜環基，宜為有2至6値氮原子作構環原子之芳族二環 如 例 基 環 雜 合 縮 環 三 或 基 唑 基 唑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么、釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局W工消費合作社印製 212^^3 A 6 B6 五、發明説明（5) 1H-1-苯并三唑基，2H-2 -苯并三唑基，7H-7 -螵昤基.9H-9-/S-Pf 啉基，2H-2-/9-咔啉基，3H-3-眯唑并[4,5-b]吡 啶基，1H-1-咪唑并[4,5-b]吡啶基，唑并[3,4-b] 嘧啶基，2H-2 -吡唑并[3,4-b]嘧啶基，Ι-g啶基等。更宜 之實例為有2至4値氮原子作構環原子之芳族二環縮合雜 環基，例如，7H-7-嘌昤基，9H-9 -嘌昤基，3H-3 -眯唑并[ 4,5-b]吡啶基，1H-1-眯唑并[4,5-b]吡啶基等。 於化學式（I )之化合物中，以-表示之基可經取代 。此等取代基實例為任意經鹵化之低级烷基，任意經鹵化 ,鹵烷化或鹵烷氧化之芳基，任意經鹵化，鹵烷化或鹵烷 氣化之芳烯基，鹵原子，任意經酯化或醯胺化之羧基，甲 醛基，低级烷氣基，唑基，唑基低级烷基，羥基低级烷基 等。 任意經鹵化之低级烷基，唑基低级烷基及羥基低级烷 基中之低级烷基，宜為直鍵或支鏈（^-6(待別是Ci-4)烷基 ，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第 二丁基，第三丁基，戊基，異戊基，新戊基，第三戊基， 己基，異己基等。 任意經鹵化，鹵烷化或鹵烷氧化之芳基中之芳基，例 如C6-14芳基，如苯基，萘基，憩基或菲基，其中以苯基 為宜。 任意經鹵化，鹵烷化或鹵烷氣化之芳烯基中之芳烯基 ，例如CH 2芳烯基，如苯乙烯基，苯丙烯基或萘乙烯基， 其中以苯乙烯基為宜。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） r 81.9.20,000 (請先閲^背面之注意事噌再蜞写本頁) -裝， .ΤΓ. •線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α6 _Β6_ 五、發明説明（6 ) 任意經鹵化之低级烷基，任意經鹵化之芳基中之鹵原 子，作以-〇>表示之基，鹵烷基或鹵烷氣基上之取代基的 鹵原子，宜為氟，氛，溴或碘原子，其中以氟和氯原子為 宜。 任意經鹵烷化之芳基及任意經鹵烷化之芳烯基中之鹵 烷基，宜為如上述之鹵化低级烷基。較宜之實例，包含三 氟甲基，二氣甲基，三氯甲基，2, 2, 2-三氟乙基，2,2,2-三氯乙基，2,2, 3,3-四氟丙基，4, 4,5, 5-四氟戊基，6,6, 6 -三氬己基等。以三氬甲基和二氟甲基為宜。 任意經鹵烷氧化之芳基及任意經鹵烷氧化之芳烯基中 之鹵烷氧基，宜為鹵化低级烷氣基（低級烷氣基之定義如 下述）。較宜之實例，包含三氣甲氧基，二氣甲氧基，三 氛甲氣基，2,2, 2-三氣乙氧基，2, 2,2-三氯乙氣基，2,2, 3, 3-四氣丙氣基，4, 4, 5, 5-四氟戊氧基，6, 6,6-三氟己氧 基等。以三氣甲氣基，二氣甲氣基，2,2 ,2 -三氟乙氧基及 2, 2, 3,3 -四氣丙氣基為宜。 任意經酯化或醯胺化之羧基，例如，羧基，C i - 4低级 烷氧羰基（如，甲氣羰基，乙氣羧基，丙氧羰基，或丁氧 羰基），胺甲醯基，及Ci-6低级烷基胺羰基（如，甲胺羰基 ，二甲胺羰基，丁胺羰基，或二丙胺羰基），其中以羧基， 甲氧羰基，乙氧羰基，及胺甲趦基為宜。 低级烷氣基宜為直鏈或支鐽Cl-6(宜為Ci-3)烷氣基，_ 例如，甲氣基，乙氧基，丙氣基，異丙氧基，丁氣基，異 丁氣基，戊氣基等。_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 6 (請先《-.«.?背面之:!*-事項再蜞寫本頁) 裝. 訂. 線.
經濟部中央標準局員工消費合作社印K 2i2v^3 五、發明説明（7 ) 唑基及於唑基低级烷基中 以-f(3)表示之芳族含氛雜環基， 4 -三唑-1 -基。 關於R1或R2表示之鹵原子 原子，例如氣，氣，溴或碘原 氟原子為更宜。 於鹵烷基中之烷基，宜為 甲基，乙基，丙基，異丙基， 第三丁基，戊基，異戊基，新 己基。較宜為直鐽或支鏈Cl-4 基，異丙基，丁基，異丁基， 為直鐽或支鏈Cl-3烷基，例如 〇 鹵烷基宜具有1至8個鹵 原子。 鹵烷基宜為三氟甲基，二 三氣乙基，2,2, 2-三氯乙基， 5 -四氟戊基，6,6,6 -三氣己基 ，二氣甲基，三氣甲基，2,2, 基及2, 2·, 3 ,3-四氟丙基。最宜 基。 鹵烷氣基中之烷氣基，宜 例如甲氧基，乙氧基，丙氧基 氣基，第二丁氧基，第三丁氣 A6 B6 之唑基，宜為1-眯唑基，或 更宜為1-咪唑基或 及鹵烷基或鹵烷氧基中之鹵 子，以氣和氱原子為宜，以 直鏈或支鍵Cl-6烷基，例如 丁基，異丁基，第二丁基， 戊基，第三戊基，己基或異 烷基，例如甲基，乙基，丙 第二丁基或第三丁基。更宜 甲基，乙基，丙基或異丙基 原子，更宜具有1至3値鹵 氣甲基，三氛甲基，2,2,2-2, 2, 3, 3 -四氟丙基，4,4,5, 等。較宜之實例為三氟甲基 2-三氟乙基，2,2,2-三氛乙 之賁例為三氣甲基及二氟甲 為直鏈或支鐽Cl-6烷氣基，_ ，異丙氣基，丁氣基，異丁 基，戊氣基，異戊氣基，新 (請先閲功背面之注念事項再塡冩本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 7 1^793 A6 B6 經濟部中央標準局β工消費合作社印衣 五、發明説明（8 ) 戊氣基或己氣基。較宜之實例為直鐽或支鏈Cl-4烷氣基， 例如甲氧塞，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氣基，異丁 氣基，笫二丁氣基及第三丁氧基。更宜之實例為直鍵或支 鍵Cl-3烷氧基，例如甲氧基，乙氣基，丙氧基及異丙氧 基。 鹵烷氣基宜具有1至8個鹵原子，更宜具有1至3値 鹵原子。 鹵烷氧基較宜之實例為三氟甲氣基，二氟甲氣基，三 氯甲氧基，2,2,2-三氣乙氧基，2,2,2-三氮乙氧基，2,2, 3, 3 -四氟丙氧基，4, 4, 5, 5 -四氟戊氣基，6, 6, 6-三氟己氧 基等。更宜之實例為三氣甲氣基，二氣甲氧基，三氛甲氧 基，2,2,2-三氟乙氧基，2,2,2-三氛乙氧基，及2,2,3,3-四氟丙氣基。最宜之實例為三氣甲氣基及二氣甲氧基。 R1或R2表示之任意經取代之含氮雜璟基中之含氮雜環 基，宜為具有1至4値氮原子之5或6員雜環基，或為吖 丁啶基，可與芳族或非芳族之5或6員碩環（如，苯，環 己烷，環己烯，環戊烷，及環戊烯）合而形成縮合環。此 雜環基實例為1 -苯并咪唑基，1 -吲睬咐基，1 Η - b?丨唑-1 -基 ,3 -氮雜雙環[3.3.0]辛-1,4 -二烯-3-基，3 -氮雜雙環[4. 3.0]壬-.1,4 -二烯-3-基，1-眯唑基，Ι-Btt咯基，1-吡唑基 ,三唑-1-基，4H-1,2,4-三唑-4-基，2H-1,2, 3 -三唑-2 -基，1H-1,2,3 -三唑-1-基，1H -四唑-1-基，2H-_ 四唑-2-基等。 . 較宜之實例為具有1至4値氮原子之5或6員雜環基 --------------------------裝------.玎------^ (請先閱筇背面之：;1念事項再塡寫本頁) 未紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 8 81.9.20,000 A6 B6 2121S3 五、發明説明（9 ) ,可與芳族或非芳族之6員碩環（如，苯，環己烷，環己 烯）合而形成縮合環，例如，1-苯并咪唑基，1-吲睐基， 1H -η弓丨唑-卜基，3 -氮雜雙環[4.3.0]壬-1,4 -二烯-3-基， 1 -咪唑基，1 -吡咯基，1 -吡唑基，1 Η -~1 , 2 , 4 -三唑-1 -基， 4Η-1 , 2 , 4-三唑-4-基，1Η-1，2, 3-三唑-1-基，2Η-1 ,2,3-三唑-2-基，1Η -四唑-1-基，2Η -四唑-2-基等。 最宜之實例為具有1至3値氮原子之芳族5或6員雜 環基，可與苯環合而形成縮合環，例如，1-苯并咪唑基， 1 -吲睐基，1 Η -吲唑-1 -基，1 -唑唑基，1 -吡咯基，1 -吡唑 基，1Η-1,2,4 -三唑-1-基，4Η-1,2,4 -三唑-4-基，1Η-1,2 ,3-三唑-1-基，2H-1 , 2, 3-三唑-2-基，1H-四唑-1-基，2H -四唑-2-基等。 R1或R2表示之任意經取代之含氮雜環基中之取代基， 宜為任意經鹵化之低级烷基，芳基，鹵原子等。 任意經鹵化之低级烷基中之低级烷基，宜為直鏈或支 鏈“^丨更宜為Ci-4)烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異 丙基，丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，異戊 基，新戊基，第三戊基，己基，異己基等。 作含氮雜璟基之取代基之鹵原子及任意經鹵化之低级 院基中之鹵原子，宜為氣，氯，溴原子等。 鹵化之低级烷基，宜為經1至3個鹵原子取代之低级 院基，例如，三氟甲基，二氣甲基，2,2,2 -三氣乙基，三_ 氣甲基，溴甲基等，更宜為經1至3値氣原子取代之低级 院基，例如，三氩甲基，二氣甲基，2,2,2 -三氣乙基等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 -------------“-----------裝——----.玎------漆 (請先閱筇背面之注念事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 81.9.20,000 9 A 6 B6 經濟部中央標準局S工消費合作社印- 五、發明説明（1 0 ) 芳基宜為c6-14芳基，例如，苯基，萘基，憩基，菲 基等，更宜為c6-10芳基，例如，苯基或萘基。 上述含氮雜環基之取代基，宜為h-6低级烷基。 含氮雜環基中之取代基數，為1至4痼，更宜為1至 3値。 R1及R2各宜為氫原子，鹵原子，鹵烷基，或鹵烷氧基 。R1及R2中之任一個宜為鹵原子，另一個宜為氫原子或鹵 原子。鹵原子為氟，氛，溴或碘原子，宜為氟或氣原子， 更宜為氟原子。鹵原子宜於2及/或4位鍵接。 R3表示之醯基，為衍生自有機羧酸之醯基，例如，烷 醛基，宜為Cl-7烷醯基（例如，甲醯基，乙醯基，丙醯基， 丁醯基，異丁醯基，戊醯基，異戊醯基，己醯基及庚醯基 ),更宜為Ci-3烷醯基；芳羰基，宜為C7-15芳羰基（如， 苯甲醯基及萘醯基），更宜為C7-U芳羰基，·烷氣羰基，宜 為C2-7烷氣羰基（如，甲氣羰基，乙氣羰基，丙氣羰基， 異丙氣羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，第二丁氧羰基，第 三丁氧羰基，戊氣羰基，及己氣羰基），更宜為C2-4烷氣 羰基；芳氧羰基，宜為C7- 15芳氧羰基（如，苯氧羰基及禁 氣羰基），更宜為C7-H芳氣羰基；芳烷羰基，宜為C8-20 芳羧羰基（如，苯甲羰基，苯乙羰基，苯丙羰基，及萘羰 基），更宜為C8-14芳烷羰基。此等基均可經1至3個合宜 取代基取代。此取代基實例，包含上述含氪雜環基中之低_ 级烷基，芳基，及鹵原子。 _ 較宜之醯基為活體中可水解者。此醯基實例，為甲醯 本紙張尺·度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ------------------------裝丨丨----.玎------^ (請先閱-背面之注念事項再塡寫本1) 212VQ3 五、發明説明（丨i ) 基，乙醯基，苯甲醯基，苯甲羰基等。
(式中，符號之定義如前述），例如，1-眯唑基及1Η-1,2, 4 -三唑-1-基，以後者為宜。 本發明又提供下式（I ’）之化合物或其塩， (請先閱讀背面之注悉事碩再塡寫本頁)
-丨裝. 訂‘ [式中，R1'及R2’均為氟原子，或任意經取代之含氮雜環 基；R3’為氬原子或醯基；（Γ為CH或N; 為至少有二値 相鄰氪原子作構環原子之芳族五員雜環基；及（R)示所標 記之碳原子具有R -組態；但是，當-N©為1 Η - 1 , 2 , 4 -三唑-1-基時，R1和R2至少有一為任意經取代之含氮雜環基]。 R1’及R2’所示任意經取代之含氮雜環基之定義如同上 述R1及.R 2所示之對應基。R 3 ’所示之醯基如同上述R3所示 之對應基。Ν®所示至少有二個相鄰氮原子作構環原子之 芳族五員雜環基之定義如同上述Νφ所示之對應基。上述芳 族五員雜環基可具有如同上述Ν®所示對應基中之取代基。-化學式（I )之化合物或其塩傜依下述方法製得·之。 化學式（I)中R3為氳原子之化合物或其塩，可由化學 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 81.9.20,000 11 21279^3 A6 B6 五、發明説明（1 2 ) 式（E)之化合物或其塩，
(ID 〇 CH 3 / \ I H2C—C —CH—NAj ⑸⑻
(式中，（S)示所標記之碩原子具有S -組態，及其他符號之 定義如上述），與化學式（m)之化合物或其塩相反應得之， (III) NH
(請先閲功背面之;±*事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印？，衣 (式中，符號之定義如上述）。 此反應通常於不妨礙反應之溶劑中進行。溶劑實例為 水，酮類（如，丙酮），亞碾類（如，二甲亞碾），酸類（如， 二乙醚，四氬呋喃，及二D§烷），腈類（如，乙腈），烴類（ 如，苯，甲苯，己烷，及二甲苯），鹵化烴類（如，二氣甲 烷，氛仿，及1,2 -二氯乙烷），酯類（如，乙酸乙酯），醯 胺類（如，二甲基甲醯胺，乙醯胺，及二甲基乙醯胺），及 伸脲類（如，1,3 -二甲基-2-眯唑啶酮）。 此等溶劑可單獨使用或二種以上適當比例混合使用。 此反應宜於鹼之存在下進行，鹼例如鹼金屬氫氧化物 (如，氫·氧化鈉或氫氧化鉀），鹾金屬氳化物（如，氫化鈉 或氫化鉀），鹼金屬磺酸塩（如，磺酸鋰，磺酸氫鈉，磺酸 绝，磺酸鉀，或磺酸納），有機酸塩（如，乙酸納鹼金_ 屬醇塩（如，甲醇鈉或第三丁醇鉀），氟化四丁銨，-雙（三 正丁錫）氣化物等。_ 12 .裝- 訂. -線-- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 補充 .'日ί < -! j A6 — B6 附件三 經濟部中央櫺準局員工消费合作社印* 五、發明説明（13 ) 所要之化合物亦可由使用化合物（I )之金屬塩（如， 納塩或鉀塩）代替化合物（Μ )本身，並於上述溶劑中進行 反應而得之。 鹼之用量约為化合物（I)之0.001至100當量，宜约為 0 . 0 1至50當量。 化合物（m )或其塩之用量通常為化合物（I )或其塩之 約1至1 0 0當量，宜約1至5 0當量。 反應溫度未待別限制，但通常自約0 °C至约1 5 0 TC ,宜 自約1 0°C至約1 2 0 °C。 反應時間約數分鐘至數十小時，例如，5分鐘至5 0小 時。 化學式（I)中R3為氳原子之化合物或其塩，亦可由化 學式（IV)之化合物或其塩， Λ/CH (R)( ^ j Η (IV) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
R R. (式中，符號之定義悉如前述），與化學式（V )之化合物或 其塩相反應得之， ：η~Θ (V) (式中，符號之定義悉如前述）。 此反應通常於不妨礙反應之溶劑中進行。溶劑之實例 為水，詷類（如，丙銅），亞碾類（如，二甲亞Ρ ),幽頚（ .本紙張尺度逯用中.a國家標準（CNS)甲4_规格_(210 X 297公:Ϊ ) 1 3 (_ 修主頁） 82·3· 40’00<) A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印$ 五、發明説明（l 4 ) 如，四氫呋喃，二呜烷，或二乙継），睛類（如，乙腈）， 烴類（如，苯，甲苯，己烷，或二甲苯），鹵化烴類（如， 二氣甲烷，氛仿，或1 , 2 -二氛乙烷），酷類（如，乙酸乙醋 ),醯胺類（如，乙醯胺，二甲基甲馥胺，或二甲基乙醯胺 ),伸脲類（如，1 , 3 -二甲基-2 -眯唑啶雄])等。 此等溶劑可單獨使用或二種以上適當比例混合使用。 反應宜於鹼之存在下進行，鹼例如鹼金屬氫氯化物（ 如，氫氣化納或氫氣化鉀），鹼金屬氫化物（如，氫化納或 氫化鉀），鹼金屬碩酸塩（如，碩_鋰，磺馥氫鈉，碩酸鉋 ,碳酸鉀，或碳駿鈉），有機塩（如，乙諉納），鹸金屬醇 塩（如，甲醇鈉或第三丁諄鉀），氣化四丁銨或雙（三正丁 錫）氧化物。 鹼之用量通常為化合物（IV )之約0 . 0 0 1至1 0 0當量，宜 約0 . 0 1至5 0當量。 化合物（V )或其塩之用量為化合物（[V )或其塩之約1 至1 0 0當量，宜约1至5 0當量。 反® S度未持别限制，但通常為約0 t:至約1 5 0 TJ ,苴 約1 (TC至约1 2 Ο Ό。 反應時間為約數分鐘至數十小時，宜如5分鐘至50小 時。 化學式（I )中R 1及R 2至少有一為經由氮原子鍵接至苯 基之任意經取代之芳族雜環基的化合物或其塩，可由化學 式（VI )之化合物或其塩， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度遇用中國國家棵準（CNS)甲.i規格（21U X 297公笼） .,/v _r 7Ι7 . 82.3. 40,000 l 4丨K止W J 五、發明説明（15)
(請先閱治背面之注念事項再填寫本頁) (式中，符號之定義悉如前述），與化學式（VD)之化合物或 其塩相反應而得之， (VII) Η ιΓβ^) (式中，-H3)為任意經取代之含氮雜環基）。 任意經取代之含氮雜環基之定義如同R1及R2處所述。 反應通常於不妨礙反應之溶劑中進行。溶劑之實例為 酮 類（如， 丙酮） ,亞通 類 (如， 二 甲 亞 m ),m 類 (如，二 Β咢 烷，四 氫呋喃 ,或二 乙 醚）， 腈 類 (如， 乙腈 ), 烴類（如 9 苯，甲 苯，己 烷，或 二 甲苯） » 鹵 化 烴 類（如 % 二氮甲烷 9 氣仿， 或 1，2 - 二氯乙 烷 ),酯 類 (如， 乙酸乙 酯 ),醯胺 類 (如，乙醯胺， 二甲基甲醯胺 t 或 二 甲 基乙醯胺），及伸 脲 類（如， 1 , 3 -二甲基- 2 - 眯唑啶酮） 0 經濟部中央標準局0工消費合作社印*'1取 此等溶劑可單獨使用或二種以上適當比例混合使用。 反應宜於鹼之存在下進行，鹼例如鹼金屬氫化物（如， 氫化鈉或氫化鉀），鹼金屬碩酸塩（如，磺酸鋰，碩酸氫鈉 ，碩酸绝，磺酸鉀，或磺酸鈉），有機酸塩（如，乙酸鈉）_ 或鹼金屬醇塩（如，甲醇納或第三丁醇鉀）。 . 驗之用量通常為化合物（VI)之約0.1至10當量，宜約 本紙張疋度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 81.9.20,000 1 5 A6 B6 五、發明説明（1 6) 1至5當量。 化合物（VB)或其塩之用量為化合物（VI)或其塩之約1 至100當量，宜約1至50當量。 反應溫度未特別限制，但通常為約〇 C至約2 0 0 C ,宜 约1 0 t至約1 50 t：。 反應時間為約數分鐘至數十小時，宜如5分鐘至5 0小 時。 化學式（I)中R3為醯基之化合物或其塩，可由化學式 (I )中R 3為氫原子之化合物，即化學式（咖）之化合物或其 塩， {請先閲讀背面之注*事項再塡寫本頁) 丨裝. CH.
(VIII) -1T. .線. 經濟部中央標準局員工消費合作社C-製 (式中，符號之定義悉如前述），與化學式（IX)之化合物或 其塩相反應而得之， R3-W (IX ) (式中，R3之定義如前述，及W為鹵原子（如，氣或溴原子 ),或&R4[式中，R4為醯基，宜為烷醯基，如乙醯基或丙 醛基]。 此反應通常於無溶劑或使用不妨礙反應之溶劑下進行 。溶劑之實例為酮類（如，丙酮），亞遇類（如，二_甲亞碾） ，醚類（如，二BS烷，四氫呋喃，或二乙醚），腈類（如， 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 16 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（1 7) 乙腈），烴類（如，苯，甲苯，己烷，或二甲苯），鹵化烴 類（如，二氯甲烷，氛仿，或1,2-二氛乙烷），酯類（如， 乙酸乙酯），醯胺類（如，乙醯胺，二甲基甲醯胺，或二甲 基乙醯胺），及伸脲類（如，1,3 -二甲基-2-咪唑啶酮）等。 此等溶劑可單獨使用或二種以上適當比例混合使用。 反應宜於鹸之存在下進行，鹼例如第三胺（如，脂族 第三胺，如三乙胺，或芳族第三胺，如吡啶或4 -二甲胺B比 啶，或α-, >3-或7-甲基吡啶）。 鹼之用量通常為化合物（VI)之約0.001至100當量，宜 約0 . 0 1至5當量。 化合物（IX)或其塩之用量，為化合物（VB)或其塩之約 1至100當童，宜約1至50當量。 反應溫度未特別限制，通常約-2 0 C至約2 0 0 °C ,宜約 -1 0 °C 至約 1 5 0 t。 反應時間約數分鐘至數十小時，宜如5分鐘至50小時 化學式（I)之化合物或其塩，可由化學式（X)之化合 物或其塩經脱羧基反應而得之， {請先閱"背面之注奇？事項再填寫本頁) •-° 丁 、經濟部中央標準局R工消費合作社印裝 1 N—CH- —
OR
fH3 I CH—ΝΑ
(X)
COOH
R (式中，符號之定義如前述）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 1 7 81.9.20,000 A 6 B6 五 '發明説明（1 8 ) 此反應通常於無溶劑或使用不妨礙反應之溶劑中進行 。溶劑之實例為水，酮類（如，丙酮），亞楓類（如，二甲 亞通），醚類（如二垮烷），腈類（如，乙腈），烴類（如，甲 苯，二甲苯，或$),鹵化烴類（如，四氫乙烷），醯胺類（ 如，二甲基乙S胺），伸脲類（如，1,3-二甲基-2-眯唑啶 酮）等。 反應溫度未特別限制，通常約8 0它至約3 0 0 1C ,宜約 100 °C 至約 2501。 反應時間約數分鐘至數十小時，宜如5分鐘至5 0小時 0 化學式（I )中-N3)為任意經取代之1H-1,2,3 -三唑-1-基之化合物或其塩，可由化學式（XI)之化合物或其塩， (請先閲-背面之注念事項再填寫本頁)
Q r
CH 3 (XI)
R CH —N. 經濟部中央標準局員工消费合作社印S农 (式中，符號之定義悉如前述），與化學式（XII)之化合物 或其塩相反應而得之， R5-CsCH (XII) (式中，R 5為氫原子或- ΝΑ可具有之取代基）。 此反應通常於無溶劑或使用不妨礙反應之溶劑中進行 。溶劑之實例為酮類（如，丙酮），亞通類（如，二甲亞碾）_ ，醚類（如，二鸣烷或四氫呋喃），烴類（如，苯，甲-苯， 二甲苯，或$).酯類（如.乙酸乙酯），醯胺類（如，乙醯 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ,„ 81.9.20,000 18 Α6 Β6 五、發明説明ΐ 9 ) 胺，二甲基甲醯胺，或二甲基乙醯胺），伸脲類（如，1,3-二甲基-2-咪唑啶酮類）等。 此等溶劑可單獨使用或二種以上適當比例混合使用。 化合物（XII)之用量為化合物（XI)或其塩之約1至 100當量，宜約1至50當量。 反應溫度未待別限制，通常約2 0 C至約2 0 0 t ,宜約 80Ϊ：至約 1501D。 反應時間約1小時至數十小時，宜如1小時至50小時 0 化學式（I )中-為經任意之鹵化，鹵烷化或鹵烷氣 化芳烯基取代之1H-1,2,3 -三唑-卜基之化合物或其塩，可 由化學式（XIII)之化合物或其塩，
Q R3 0
I N—Cii2—C R· |(R) Ο CH· -CH—N⑻ r / (XIII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂. C：-：〇 (式中，符號之定義悉如前述），與化學式（XIV)之化合物 於鹼存在下相反應而得之， 經濟部中央樓準局R工消费合作社印製
Ph.-3P =CH— ( CH2 ) n-X~ (XIV) (式中，n為0至2之整數，Ar為如上述任意經鹵化，鹵 烷化或鹵烷氧化之芳基，Ph為苯基，及X為鹵原子（如， 氯，溴或碘原子）〇 此反應通常於不妨礙反應之溶劑中進行。溶劑之實例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 19 經濟部中央標準局員工消費合作社印仏 2l27i>3 as _Β6 五、發明説明（2 0) 為亞碾類（如，二甲亞碾），Κ類（如，二垮烷或四氫呋喃） ，烴類（如，苯或甲苯）等。 此等溶劑可單獨使用或二種以上適當比例混合使用。 所用之鹼實例為鹼金靥氫化物（如，氫化鈉或氫化鉀） ，鹼金屬醇塩（如，第三丁醇鉀），烷基金屬類（如，丁基 鋰），烷基金屬醯胺類（如，二異丙醯胺鋰等）。 鹼之用量通常為化合物（XIV)之约0.5至10當量，宜約 1至2當置。 化合物（xiv)或其塩之用量為化合物（υι)或其塩之約 1至10當量，宜約1至2當量。 反應溫度未持別限制，通常約-7 8 t：至約1 0 0 t ,宜約 • 7 8 °C 至約 4 0 υ。 反應時間約數分鐘至數十小時，宜如1 5分鐘至1小時 0 化學式（I)之化合物亦可以塩形式，宜為生理學上可 接受之塩形式使用。塩之實例包含無機酸塩，如塩酸塩， 氫溴酸塩，硫酸塩，硝酸塩或磷酸塩；有機酸塩，如乙酸 塩，酒石酸塩，檸檬酸塩，反丁烯二酸塩，順丁烯二酸塩 ，甲苯磺酸塩，或甲磺酸塩。 化合物（II)至（XIII)之塩均如同化合物（I)之塩。 所得之化合物（I)或其塩，可依一般之單離及純化步 驟，.如萃取，濃縮，中和，過據，結晶，再结晶，管柱靥 析及薄層層析，自反應混合物中單離及純化之。 - 化合物（I)之塩，可由化合物（I)與前述之無機酸或有 衣紙張又度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 (請先閱功背面之注-事項再塡寫本頁) 丨裝‘ 訂 線. 五、發明説明（21) A6 B6 之 得 而 應 反 相 中 劑 溶 之 宜 合 於 驟 步 之 知 己 身 本 依 酸 .¾¾ 機 塩 其 或 物 合 化 \—/· I /#v 式 。 學之 化得 之製 物法 産方 間之 中示 作所 中圖 明應 發反 本述 於下 依 可 (請先閱功背面之注*事項再場耳本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印5衣 本紙張尺度適用中國围家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 3 A6 B6 五、發明説明（22) ch3
•SO, 0
l P.L CCV) ⑻ ch3 L-OK Ph3 PfPhCOOH 1 F hO-.r'M — _ 2)非鏡像異溝物一分離法
E tO 2〇SJ=i.lC0 7 E t — . • 2) HaOMs/MsOri
Rl (XVI) CH- oso-cF- (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) (叫
(CF3S02)2〇 isoPr2MEt: CH2ci2 |R2 RL UYII)
Ph3P, Et〇2C:l=NC〇2Et: 0
.裝. 訂 經濟部中央標準局员工消費合作杜.5-製 R2
Τ Ι
本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） .LL 212l^3 A6 B6 五、發明説明) [式中，THP為四氫吡喃基，Me為甲基，Et為乙基，Pr為丙 基，Ph為苯基，及R1, R2· (R)及（S)之定義悉如前 述]。 上述反應中之起始化合物（XV)可依EP 421 210 A2所 述之良沣，或如下述反應圖所示之類似方法，製得之。 OTH?
R2 rI
CH COM 〇 CH,°γ^ί
THP TH?
R2 Rl (XX)
DtMSO CH- OTH? ----------------------裝------訂------成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 Ή R2 £U (：CV) [式中， X為鹵原子（如，溴或碘原子），其他符號之定義 悉如前k]。 於本發明中作中間物之化學式（I v)化合物或其塩，可 依下述反應圖所示之方法製得之。 · 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） 23 A6 B6 五、發明説明（24 CH 〇 (R; OH CHjSOjCl w R2 Rl (c2h5)3m ch2ci2 (XVI)
CH
⑻〇s〇2ch. (請先閲讀背面> 項-'塡寫本頁) rQ'
NH
NaH OHF
CH
[式中，符號之定義悉如前述]。 於上述反應圖中，作中間物之化學式（X V I )化合物或 其塩，欣下述反應圖所示之方法容易製得之。 經濟邾中央標準局員工消费合作社印製 表紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 2 4 (修正頁） 82.3. 40,000 212793 Α6 Β6 五、發明説明¢5 )
(XX)
B曰
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 4) 再結
IN NaOEI
ο _-1 述 前 如 悉 義 定 之 號 符 中 式 式 學 化 製 法 方 之 示 所 圖 應 反 述 下 依 可 亦 物 合 化 之 .裝， 訂. 之 得 經濟部中央標·準局w工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） 25 oj.2793 A6 B6 五、發明説明（26 CH. 0 ：?0 -OTH?
SO rQ' N^/
HO CH‘ OTH：
NaH DMF 1?0
R2 Ri (XXIII) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) r'r N^/
HO CH· 2) 再結晶 OK ;
(R λΐ' (XXIV) CH3SO9CI {c 2 H 5) CH2CI2 -裝. CH-
NaOCH3 rQ、 ^CH· N (R) m R2 Ri (XV) 訂. 中 式 經濟部中央標•準局S工消费合作科;i,製 2 4 式 學 ]0化 述為 前， 如物 悉合 義化 定之 之')Μ 符 各 V /f\ 式 學 化 3 R 及 基 之 得 製 法 方 之 示 -1所 唑圖 三 應 -反 述 物 合 化 之 子 原 氫 為 1,下 H-依 II可 為 及， -N塩 中其 I)或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 2 6 2ΐ27ίίδ Α6 Β6 五、發明説明)
(IV，） (VI-) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化學式（X’）之化合物，為化學式（X)中-〇)為1 Η - 1 , 2 , 3 -三唑-卜基及R3為氫原子之化合物，或其塩，可依下述 反應圖所示之方法製得之。
經濟部中央標準局WK工消費合作社印製 (IV) (-) [式中，R6為Ci-6低级烷基（如，甲基，乙基，或丙基）]。 於本發明中，作中間物之化學式（X I I I)化合物或其塩 ，可依下述反應圖所示之方法製得之。 本紙張尺度適用中國國家標準（CN'S)甲4規格（210 X 297公釐） 27 經濟部中央標準局興工消费合作社卬製 212^^3 五、發明説明& r^-Q HO - Ir^S R R (XI，） A6 B6 1 hc=cch2oh CH-
(XXVII) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (COC1)2
-----►» (CH3)2SO (CH3CH2)3N (XIII) 化合物（I)於分子中至少有二個不對稱碩原子；因此 ，除了化合物（I)外，至少又有三値立體異構物（XXVBI a〜c,見下述化學式
OR3 CH I I
Μ IV R.1 rQ、 N-^/ 丨裝， 訂· 3
OR3 CH
I 3 (2R, 3S)-化合物（XXVIIIa)
(2s,3S)-化合物（XXVIIIb) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） 28 A6 B6 五、發明説明<9 ) o OR'3 f^Q、 I NW · 2丨⑸ CII3 •CH·ΝΑ. U) R2·
(2S,3R)_ 化合物（XXVIIIc) 經濟部中央標準局员工消費合作社印*')衣 此等四個立體異構物中，本發明所提供（2R,3R) -組態 之化合物（I)具有光學活性，且作抗真菌劑最有效。 化合物（I)及其塩之毒性低撤，並具有廣譜之強力抗 真菌活性，能用以預防和治療人類，家畜和家禽之受真菌 感染。化合物（I)或其塩對念珠菌屬（Candida),麴菌颶（ Aspergillus)及囊球®屬（Cryptococcus)之感染待別有效 。化合物（I)及其塩亦可作農業用途之抗真菌製劑。 化合物（I )或其塩可以本身或與醫藥上可接受之載劑 ,賦形劑或稀釋劑混合成醫藥上可接受之製劑形式[如， 注射製劑，口服製劑（如，錠劑，膠囊劑，粒劑，粉劑， 等），外用（如鼻用，皮廉用）製劑，拴劑（如，直腸用， 陰道用），等],經口或非經腸，安全给予人類。 此等製劑可依醫藥領域本身已知之方法製得之。 當化合物（I)或其塩製成注射製劑時，注射製劑可成 油性或水性懸浮液，溶液或乳液，且可含有本身已知之各 種添加物。 添加物之實例為分散劑[如，Tween 80(Atlas Powder,美國），HC0-60(Nikko chemicals,日本），.羧 甲基纖維素，藻酸納，等],保存劑（如，對羥苯甲酸甲酯 __________：---------ί----裝------ΤΓ------氣 (請先閲讀背面之注意事項再填.W?本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 29
A6 B6_ 五、發明説明（β 〇 ) ，對羥苯甲酸丙酯，苯甲醇，氣丁醇，等），等張劑（如， 氯化鈉，甘油，山梨糖醇，葡萄糖，等），植物油（如，橄 攬油，麻油，花生油，棉籽油，玉米油，等），丙二醇等 Ο 當化合物（I)或其塩，依本身已知之方法製成口服製 劑時，化合物（I)或其塩與賦形劑（如，乳糖，蔗糖，澱 粉，等），崩解劑（如，澱粉，磺酸0 ,等），黏合劑（如， 澱粉，阿拉伯膠，羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯啶酮，羥丙 基纖維素，等）或/及潤滑劑（如，滑石，硬脂酸鎂，聚乙 二醇6 0 0 0 ,等）混合，所得混合物經壓縮成模，然後需要 的話，製劑依本身已知之方法進行包覆，以達矯味或賦以 腸溶或缓釋性質。包覆劑使用，例如，羥丙基甲基纖維素 ,乙基纖維素，羥甲基纖維素，羥丙基纖雒素，聚氧乙二 醇，tween 80, Pluornic F68,酞酸乙酸纖維素，羥丙基 甲基纖維素酞酸酯，羥甲基纖維素乙酸丁二酸酯， E u d r a g i t (R 〇 e h m ,德國；甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物）及色 料如氣化鈦及三氧化二鐵。 自化合物（I)或其塩製造之外用製劑，依一般方式成 固體，半固體或液體狀態。例如，製造固體外用製劑時， 化合物·ίΙ)或其塩以本身或與賦形劑（如，葡萄糖，甘露 糖醇，澱粉，撤晶纖維素，等）及/或增稠劑（如，天然膠 漿，纖維素衍生物，聚丙烯酸酯，等）混合製成粉末組成_ 物。製造液體外用製劑時，化合物（I)或其塩實質上如同 注射劑之方式製成油性或水性懸浮液，溶液或乳液。半固 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. *lr. 經濟部中央標準局員工消費合作W1製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 30 A6 B6 2i2、G3 五、發明説明（3 1 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 體製劑可成水性或油性凝膠或軟齎。任何情形下，均可加 pH調節劑（如，碩酸，磷酸，檸檬酸，塩酸，氫氣化鈉， 等），保存劑（如，對-羥基苯甲酸酯，氦丁酵，烷二甲苄 氯化銨，等），等。 .裝. 化合物（I)或其塩之栓劑，可依本身之一般方式，製 成油性或水性固體或半固體狀態或液體狀態。此組成物所 用之油狀基種類，只要不溶解化合物（I)或其塩即可。因 此，例如，可述及高级脂肪酸甘油酯類[如，可可脂， Witepsol(Dynamit-Novel,德國），等]，中级脂肪酸類[ 如，Miglyol(Dynamit-Novel)，等]及植物油類（如，麻油 ，大豆油，棉籽油，等）。水性基例如聚乙二醇及丙二醇， 同時水性凝膠基可選自天然橡漿，纖維素衍生物，乙烯聚 合物，聚丙烯酸酯，等。 ^ 本化合物（I )或其塩之日用劑量未特別限制，但依感 染情形，給予途徑等而不同。治療成人（50kg重）念珠菌屬 感染之口服日劑量，為毎日約0.01至100mg/kg,宜約0.1 至 50mg/kg,更宜約 0.1至20mg/kg。 經濟部中央標準局R工滴費合作社印製 使皮虜及黏膜滅菌或消毒之外用製劑每lg中，可使用 化合物（I )或其塩約0.1至100mg。 以化合物（I)或其塩作農用抗真薗製劑時，製劑之實 例包含乳液.可濕性粉劑，粉劑.粒劑等。此等製劑可依 一般方法調製之，例如，使化合物（I)或其塩溶解或分驾 於合宜之液體載劑（如，溶劑）或使與合宜之固體載_劑（如， 稀釋劑或粉塵稀釋劑）混合或吸附，且任意加乳化劑，懸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 3 1 Α6 Β6 五、發明説明¢2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 浮劑，撒佈劑，滲透劑，濕潤劑，膠漿劑或安定劑。 所用液體載劑之實例，為水，醇類（如，甲醇，乙醇， 正丙醇，異丙醇，或乙二醇），_類（如，二枵烷或四氫呋 喃），脂族烴類（如，媒油，或燃料油），芳族烴類（如，苯 或甲苯），鹵化烴類（如，二氮甲烷或氯仿），醯胺類（如， 二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺），酯類（如，乙酸乙酯或乙 酸丁酯），腈類（如，乙腈或丙腈）。此等載劑可單獨使用， 或二種以上載劑以合宜比例成混合物使用。 固體載劑之實例為植物粉類（如，大豆粉，菸粉或小 麥粉），無機粉類（如，高嶺土或膨潤土），氧化鋁，硫粉 類，活性炭類等。此等載劑可單獨使用或二種以上載劑以 合宜比例成混合物使用。 化合物（I)或其塩之用量，例如，預防芽生時，每公 畝用約25至150g,宜約40至80g。 茲由下述參考例，實施例，製劑例及試驗例，詳述本 發明。 1 Η - N M R譜係以2 0 0 Μ Η z分光計，用四甲矽烷作内標準測 定之。所得譜值均以P P m單位表示。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 層析時，所用之溶劑比例為體積比。符號% 〃若未 指明，乃表示重置份。 於參考例及實施例中，所示符號之意義如下： s:單峯，d:雙峯，t:參峯，q:肆峯，dd:雙峯雙峯， n:多峯，br:寬，J:偶合常數。 - 衮者例1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 3 2
A6 B6_ 五、發明説明（33 ) (lR)-l-[(2R)-2-(2,4-二氟苯基）-2-環氣乙基]乙醇（ 1 6 · 1 s )於四氫呋喃（3 2 0 a 1 )之溶液中，於冰冷卻下加三苯 膦（63.3g),苯甲酸（29.5g)及偶氮二羧酸二乙酯（42.Og) 。混合物於氬氣室溫下If拌6小時。於反應混合物中，加 乙酸乙酯（800ml)及水（500®i)。分離之水溶液層，以乙酸 乙酯（200ml)萃取。經混合之有機層以水及飽和塩液洗碟， 經硫酸鎂使之.乾燥，予以濃縮。殘物進行矽膠管柱層析（ 溶離液：己烷/乙酸乙酯=1 5 : 1 7 : 1 ),純化得[(1 S ) - 1 -[( 2R)-2-(2,4 -二氟苯基）-2 -環氧乙基]乙基]苯甲酸酯（ 19.2g),為無色油狀物質。 1H-NMR(CDC13)6 : 1.37 (3H,d,J=6.6Hz), 2.90 (lH,d,J=5.2Hz), 3.28 (lH,d,J=5.2Hz), 5·36 (lH,g,J=6.6Hz), 6.74-6.94 (2H,ni), 7.38-7.60 (4H,in), 7.94-8.01 (2H,m) npat* — 1 工R υ 丄：1725, 1615, 1600, 1505, 1450, 1425 .此産物（1 5 . 9 g )溶於甲醇（8 0 0 0 1 )。於溶液.中，冰冷卻 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. ,ΤΓ. % 8 2 加 下 拌 溫 室 於 物 合 混 時 小 6 餾 蒸 壓 減 經 物 合 混 )0應 ml反 9 2 „』 1 後 ( ) - -· 液 Η 溶.2 醇63 /f\ 甲 - 酸 鈉塩 醇1« 甲 加 娌濟部中央#.準局R工消费合作社印製 醇 乙 _—I 基 乙 6 氣 = 環. 醋-Γ J 2 乙 - 酸丨 乙 / 烷 己 液彳， 隹 2 jii 溶 2 ( - 析R) 靥(2 膠-[ 矽-1 行，S) 進 ί 物得 殘獲 基 苯 氣 二 質 物 狀 油 色 無 為 衣紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 33 212793 A6 B6 五、發明説明¢4 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H-NMR(CDC13)6 : 1.20 (3H,dd,J=6.4,2.2Hz), 2.24 (lH,d,J=lHz), 2.92 (lH,d,J=5Hz), 3.28 (lH,d,J=5Hz), 4.12 (lH,g,J=6.4Hz) , 6.77-6.95 (2H,m), 7.34 (lH,rn) IR v 3420, 2980, 1615, 1600, 1500, 1425 袞者例2 (lS)-[(2R)-2-(2,4-二氟苯基）-2-環氧乙基]乙醇（ l.〇6g)於二氮甲烷（30ml)之溶液中，於- 78=0氮氣下加二 異丙基乙胺（1.01ml),費3分鐘滴加三氟甲磺酸酐（ 0 . 9 7 in 1 )。於-7 8 t jf拌2 0分鐘及於-2 0 t I«拌2 0分鐘後， 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 混合物於-1 0 濃縮至約5 m 1。滠縮物進行矽膠急驟管柱層 析（4x5cm),以二氣甲烷-己烷（1:1)溶離之。含有産物之 區分經濃縮至約5ml。殘物於- IOC加至由四唑（371mg), 二甲基甲醯胺（4 . 2 m 1 )及6 0 %氫化納於油（1 3 6 m g )製備之四 唑鈉塩溶液，混合物於-1 0它攪拌1 0分鐘後於0 t攛拌2 0分 鐘。加水（5 Ojn 1 )後，混合物以乙酸乙酯（5 0 m 1 )萃取4次。 萃取物以水（3 0 m 1 )洗滌2次且以飽和塩液洗滌1次，經無 水硫酸鎂使之乾燥，經減壓蒸餾，獲得無色油狀物質。此 物質以矽膠管柱層析（溶離液：己烷/乙酸乙酯= 4:1—1:14 2:1)，分別純化得（2S)-2-(2,4-二氟苯基）-2-[(lR)-l-( 2H-四唑-2-基）乙基]環氣乙烷（〇.42g)及（2S)-2-(2,4-二 氣苯基-四唑-1-基）乙基]環氣乙烷（ _ 0 . 2 5 g ) 〇 . (2S)-2-(2,4-二氟苯基）-2-[(lR)-l-(2H-四唑-2-基） 34 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（2丨0 X 297公釐） A6
經濟部中央標準局W工消費合作杜印製 五、發明説明¢5 ) 乙基]環氧乙烷：無色油狀物質 ^H-NMR(CDC13)6 : 1.76 (3H,dd,J=7.2,1.2Hz), 2.93 (1H,d,J=4.6Hz), 2.98 (1H,d,J=4.6Hz), 5.41 (1H,q,J—7·2Hz), 6.72-7.15 (3H,m), 8.52 (lH,s)
El-MS (in/z) : 252 (M+) IR v neatcm_1: 3150, 3060, 1620, 1600, 1506, max 1480 (2S)-2-(2,4-二氮苯基）-2-[(lR)-l-UH -四唑-1-基） 乙基]院稜晶 1H-NMR(CDC13)6 : 1.69 (3H,dd,J=7.2,1.2Hz), 2.58 (lH,d,J=4.0Hz), 2.84 (1H,d,J=4.0Hz), 5.27 (1H,g,J=7.2Hz), 6.75-7.20 (3H,m), 8.71 (lH,s) IR v 3150, 3060, 1620, 1600, 1506, 1489 EI-MS (m/z): 252 (M+) 莰老例3 使用（lS)-l-[(2R)-2-(2,4-二氣苯基）-2-環氧乙基] 乙醇（569mg)及吡唑，依參考例2之相同方式，獲得（2S)-2-(2,4 -二氟苯基）-2-[(lR)-l-(lH -吡唑-卜基）乙基]環氣 乙烷（1·66ϋ^ )。 H-NME.(CDC13)6 : 1.57 ( 3H,dd, J=7.2,1.2Hz) , 2.43 (lH,d,J=4.8Hz), 2.71 (1H,d,J=4.8Hz), 4.91 (1H,q,J=7.2Hz), 6.26 (1H, t, J=2Hz), 6.74-6.90 (2ll,in), 7.01-7.18 (ΙΗ,πι), 7.44 (lH,drJ=2Hz), 7.50 (lH,d,J=2Hz) neat* —1 工R v max cm : 3081, 3025, 1618, 1600, 1508, 1480 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 35 ------------------^----裝------訂 氧 (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) A6 B6 Ή； 3 五、發明説明<? 6 ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 參者例4 使用（lS)-l-[(2R)-2-(2,4-二氟苯基）-2-環氣乙基] 乙醇（497mg)及1H-1,2,3 -三唑，依參考例2之相同方式， 獲得（2S)-2-(2,4-二氬苯基）-2-[(lR)-l-(2H-l,2,3 -三唑 _ 2 -基）乙基]環氧乙烷（1 5 0 m g )及（2 S ) - 2 - ( 2，4 -二氟苯基）-2-[(lR)-l-(lH-l,2,3-三脞-1-基）乙基]環氣乙烷（204mg) 0 (2S)-2-(2,4-二氣苯基）-2-[(lR)-l-(2H-l,2,3 -三唑 -2 -基）乙基]環氧乙烷：無色稜晶 1H-NMR(CDC13)6 : 1.68 (3H,dd,J=7.2,1.2Hz), 2.83 (lH,d,J=4.6Hz), 2.86 (1H,d,j=4.6Hz), 5.17 (1H,q,J=7.2Hz), 6.69-6.86 (2H,m), 6.94-7.10 (lH,m), 7.61(2H,s) IR v = cm—1: 3056, 2993, 1621, 1603, 1508, 1479
Illa.yv (2S)-2-(2,4-二氟苯基）-2-[(lR)-l-(lH-l,2,3-三唑 1-基）乙基]環氧乙烷：無色油狀物質 H-NMR(CDC13)0 ·· 1.64 (3H,dd,J=7.2,1.2Hz), 2.46 (lH,dfJ=4.4Hz), 2.76 (1H,d,J=4.4Hz), 5.32 (1H,q,J=7.2Hz), 6.80-6.95 (2H,m), 7.08-7.25 (ΐΗ,ιη), 7.67 (1H, d, J=1.2Hz ) f 7.77 (lH,d,J=1.2Hz) 經濟部中央標準局员工消費合作^^製 工R _Om_：L ·· 3050, 2944, 1621, 1616, 1601, 1457 參者例5 (lR)-l-[(2R)-2-(2,4:二氟苯基）-2-環氧乙基〕乙醇（ 1 5 . 4 3 g：)於二氣甲烷之溶液中，於冰冷卻下滴加三乙胺（ 36 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 212.7^3 A6 B6 經濟部中央標準局ΚΚ工消費合作社印製 五、發明説明) 11.72ml)。於此混合物中滴加甲磺醯氯（6.8ml)。混合物 於室溫攪拌45分鐘，經水及碩酸氫鈉飽和水溶液洗滌，使 之乾燥。溶劑經減壓移除。殘物溶於H,N -二甲基甲醯胺（ 50ml),且用於下述反應。 眯唑（7 . 4 g )於氮氣及冰冷下，分次加至6 0 %氫化鈉於 油（4.3g)及Ν,Ν -二甲基甲醛胺（150ml)之分散液中。混合 物經攪拌〗5分鐘。於停止氫氣發出之混合物中，加入上述 粗産物於Ν,Ν -二甲基甲鞺胺之溶液。然後，混合物於室溫 攪拌6小時。反應混合物倒入冰水中，然後以乙酸乙酯萃 取。所得萃取物經水洗，使之乾燥，及減壓蒸餾。殘物以 矽膠管柱層析（矽膠150g,溶離液：乙酸乙酯/己烷=3: 14 乙酸乙酯/甲醇=1 9 : 1 )進行純化。含有産物之區分經濃縮， 接著殘物自己久元中結晶，獲得[(2R,3S)-2-(2,4 -二氣苯基 )-3 -甲基-2-[(卜眯唑基）甲基]環氧乙烷（15. lg),為無色 針晶。 mp: 76 - 78 °C · 1H-2'IMR(CDC13)0 : 1.61 ( 3H, d, J=5.2Hz ) , 3.15 (lH,q,J=5.2Hz), 4.17 (lH,dfJ=14Hz), 4.64 (lH,d,J=14Hz), 6.66-6.83 (3H,m), 6.93-7.04 (2H,m), 7.29 (lH,s) 參者例ft (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 訂_ λ 1H-1,2 ,4-三唑（5.4g)於氮氣流及冰冷卻下分次加至 60¾氫化鈉於油（2.86g)及Ν,Ν-二甲基甲醯胺（120ml)中之 攪拌分散液，接著又攪拌15分鐘。於停止氫氣發出之混合 物中，加（2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基）-3 -甲基- 2- [(1Η-1, -丨丨丨_丨· 丨丨丨丨 丨丨丨丨1丨 ...............T 7 ................ .......................... 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局5工消费合作杜|;製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 2127^3__Be_ 五、發明説明¢8 ) 2,4 -三唑-卜基）甲基]環氣乙烷（9g)。混合物於80C攪拌 1 2小時。經冷卻後，反應混合物倒入冰水中，然後以乙酸 乙5旨萃取2次。所得萃取物經水及飽和塩液洗滌，使之乾 燥，及減壓蒸餾。於殘物中，加二乙_。過濾收集所沉澱 之結晶，以少量二乙醚洗滌，使之乾燥得（2R，3R)-3 -雙（ 1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-(2,4-二氟苯基）丁 -2-醇（7.2g), 為無色針晶。 ιηρ：115-116Ό CDC13 ) δ : 1-39 ( 3Η, d, J=7.2ΙΙζ ) , 3.71 (ΙΗ,ά,J=14Hz), 4.90 (1Η,d,J=14Hz), 5.19 (1H,q,J=7.2Hz), 5.49 (lH,s), 6.75-6.86 (lH,m), 7.43-7.55 7.73 (lH,s), 7.78 (lH,s), 8.00 (lH,s), 8.43 (lH,s) 參者例7 使用（lS)-l-[(2R)-2-(2,4-二氟苯基）-2-環氧乙基] 乙醇（1 . 0 3 g )及嘌昤（5 0 0 in g ),依參考例2之相同方式，獲 得（2S)-2-(2,4-二氣苯基）-2-[(lR)-l-(9H-9-嘌呤基）乙 基]環氧乙烷（6 0 0 m g )。 neat -1 3〇90, 3000, 1618, 1595, 1506 max r r t f 1H-NMR(CDC13)6 : 1.68 (3H,d,J=7.2Hz), 2.39 (lH,d,J=4.4Hz), 2.71 (lH,d,J=4.4Hz), 5.58 (1H,q,J=7.2Hz), 6.82-6.99 (2H,m), 7.25-7.40 (lH,m), 8.15 (lH,s), 9.03 (lH,s), 9.17 (lH,s) 參老例只 — 使用（lS)-l-[(2R)-2-(2,4-二氬苯基）-2-環氣乙基] 3 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝_ 、π. A6 B6 212793 五、發明説明$9 ) 乙醇（981mg)及1H -眯唑并[4,5-b]吡啶（472mg),依參考例 2之相同方式，獲得（2S)-2-(2,4 -二氟苯基）-2-[(lR)-l-(3H-3 -咪唑并[4,5-b]啦啶基）乙基]環氧乙烷（501mg)及（ 2S)-2-(2,4-二氣苯基）-2-[(lR)-l-(lH-；l-眯唑并[4,5-b] 吡啶基）乙基）環氣乙烷（271mg)。 (2 S ) - 2 - ( 2 , 4 -二氟苯基）-2 - [ (1 R ) - ：1 - ( 3 Η - 3 - B米唑并[ 4.5- b]〇比啶基）乙基]環氧乙烷（501mg)。 工R v neatcnT1: 3100, 1699, 1685, 1558 max 1H-NMR(CDCl3)ό : 1.65 (3H,d,J=7.4Hz), 2.36 (lH,d,J=4.6Hz), 2.66 (lH,d,J=4.6Hz), 5.66 (lH,q,J=7.4Hz), 6.81-6.98 (2H,m), 7.23-7.44 (2H,m), 8.09 (1H,dd,J=8.6, 1.4Hz), 8.11 (ΙΗ,ξ), 8.44 (1H,dd,J=4.8,1.4Hz) (2S)-2-(2,4-二氟苯基咪唑并[ 4.5- b]吡啶基）乙基]環氧乙烷（271mg)。 neat· — ι IR V max ⑽：3100, 3000, 1616, 1608, 1558 1H-NMR(CDC13)0 : 1.73 (3H,dd,J=7.2,1.2Hz), 2.40 (lH,d,J=4.6Hz), 2.71 (1H,d,J=4.6Hz), 4.95 (1H,q,J=7.2Hz), 6.85-6.98 7.04-7.33 (2H,m), 7.93 (lH,dd,J=8.2,1.6
Hz), 8.09 (lH,s), 8.62 (lH,dd,J=4.8,1.6Hz) 參者例9 使用（lS)-l-[(2R)-2-(2,4-二氟苯基）-2-環氣乙基] 乙醇（1.17s)及1H-1,2,4 -三唑（404mg),依參考例2之相_ 同方式獲得（2S)-2-(2,4-二氟苯基）-2-[(lR)-l-(l.H-l,2, 4-三唑-1-基）乙基]環氧乙烷（830mg)。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂·
A 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 39 Α6 9.12?Γ>ΰ 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 Β6_ 五、發明説明（4〇 ) IR v neatcnT1: 3100, 3000, 1618, 1506 max 1H-NMR(CDC13)δ : 1.62 (3H,drJ=7.2Hz), 2.64 (lH,d,J=4.4 Hz), 2.80 (lH,d,J=4.4Hz), 4.92 (1H,q,J=7.2Hz), 6.76-6.91 (2H,m), 7.01-7.18 (lH,m), 7.93 (lli,s), 8.11 (lH,s) 參者例1 0 (lS)-l-[(2R)-2-(2,4-二氟苯基）-2-環氧乙基]乙醇（ 200mg)於四氫呋喃（5ml)之溶液中，於0C氬氣下加三苯膦 (787mg),四唑（210ng)及偶氮二羧酸二乙酯（〇.47ml)。混 合物於室溫攪拌1 6小時。於反應混合物中，加乙酸乙酯（ 30ml)及水（15ml)。經分離之水溶液層以乙酸乙酯（20ml) 举取。經混合之有機層以水及飽和塩液洗滌，使之乾燥（ M g S 0 4 ),及濃縮。殘物以矽_管柱層析（溶離液：己烷/乙 酸乙酯= 4:1— 3:1— 2:1),純化得（2S)-2-(2,4 -二氩苯基） -2-[(lR)-l-(2H -四唑-2-基）乙基]環氧乙烷（176mg)0 袞者例1 1 使用（lS)-l-[(2R)-2-(2,4-二氟苯基）-2-環氧乙基] 乙醇（202mg)及1H-1,2,3 -三唑（0.17ml),依參考例10之相 同方式，獲得（2S)-2-(2,4 -三氟苯基）-2-[(lR)-：l-(2H-l, 2,3-三唑-2-基）乙基]環氣乙烷（1721^)。 袞者例1 ? 2-[(11〇-1-(3,4,5,6-四氫-2{1-啦喃-2-基氧基乙基]-2-(2,4 -二氟苯基）環氧乙&(82g:依日本專利公開公報 741 6 8號（1992年）製得之）及對-甲苯磺酸吡錠（6.3g)於乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 4 0 ’ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. •π. A6 ο o'* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（41 ) 醇（600ml)之溶液中，於55Ό攪拌1小時。反應混合物經 減壓濃縮。殘物溶於乙酸乙酯（1升）及以水（200ml)洗滌 2次。水溶液層以乙酸乙酯（200ml)萃取2次。經混合之 有機層以飽和塩液洗滌，經硫酸鎂使之乾燥，及減壓蒸餾 之。殘物以矽膠管柱層析（溶離液：己烷/乙酸乙酯=10:1 4 8:14 3:1)純化得（lR)-l-[2-(2,4-二氟苯基）-2-環氣乙 基]乙醇（31.5g),為淡黃色油狀物質。 1H-NMR(CDC13)6 : 1.14-1.23 (3H,m), 1.77,2.22 (ΙΗ,ΟΗ), 2.80,2.92 (1Η), 3.27-3.32(1H), 4.00-4.20 (lH,m), 6.75-6.94 (2Hfm), 7.36-7.48 (lH,m) 此産物（31.5g)及3, 5 -二硝基苯甲醯氛（40g)溶於二氯 甲烷（5 0 0 m 1 )。於此溶液中，冰冷卻下滴加三乙胺（2 4 . 1 m 1 )。於室溫攪拌3 . 5小時後，混合物以水（1 5 0 m 1 )及5 %碳酸 氫鈉水溶液（1 5 0 m 1 )洗滌，以硫酸镁使之乾燥，經減壓濃 縮之。過濾收集所沉澱之結晶，以二氣甲烷洗滌。母液及 洗液經混合後，予以減壓蒸餾。於殘物中，加乙酸乙酯（ 2 5 m 1 )及甲醇（3 0 0 m 1 )。混合物以冰使之冷卻。過濾收集沉 澱物，自乙酸乙酯（25ml)及甲醇（250ml)之混合液中再结 晶，獲得[(1 R ) - 1 - [ ( 2 R ) - 2 - ( 2 , 4 -二氟苯基）-2 -環氧乙基] 乙基]-3,5 -二硝基苯甲酸酯（28.7g),為無色針晶。 : 1 0 4 - 1 0 7 °C (自乙酸乙酯-己烷中再结晶） : 1.46 (3H,dd,J=6.6Hz,J=1.2Hz), 3.01 (lH,d,J=4.6Hz), 3.23 (lH,d,J=4.6Hz), 5.33 (lH,q,J=6.6Hz),- 6.85-7.07 (2H,m), 7.54 9.13 (2H,d,J=2.2Hz), -9.25 (lH,t,J=2.2Hz) (請先閲讀背面之注意ί項再塡寫本頁) 丨裝. •ΤΓ. .-良 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 4 1 Α6 Β6 2l27i>3 五、發明説明（4 2 ) 袞者例1 3 [(lR)-l-[(2R)-2-(2,4-二氟苯基）-2-環氧乙基]乙基 ]-3 , 5 -二硝基苯甲酸酯（5 0 g )溶於甲醇（2升）。於此溶液 中，室溫下滴加1 N氫氣化鈉水溶液（2 5 5 m 1 )。混合物於室 溫攪拌1小時，以1 N塩酸（1 2 7 m 1 )使之中和。甲醇經減壓 蒸餾去除。於殘物中，加乙酸乙酯（1升）及水（2 0 0 m 1 )。 混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和塩液（2 0 0 m 1 )洗滌， 以硫酸鎂使之乾燥，經減壓蒸餾移除溶劑。殘物以矽膠管 柱層析（溶離液：乙酸乙酯/己烷=1 : 3 )純化得（1 R ) - 1 -[( 21?)-2-(2,4 -二氟苯基）-2 -環氧乙基]乙醇（25gj,為淡黃 色油狀物質。 1H-NMR(CDC13)6 : 1.17 (3H,dd,J=6.6,1·2Hz), 2.05 (lH,bs), 2.80 (lH,d,J=5.2Hz), 3.30 (lH,d,J=5.2Hz), 4.01-4.17 (lH,m), 6.75-6.93 (2H,rn), 7.36-7.48 (lH,m) 參者例1 4 .1-溴基-4-氛苯（20g)於四氫呋喃（260ml)之溶液中， 加II (鏃屑，7 . 4 7 g )。混合物於室溫強烈攪拌。當混合物溫 度達到4 0 υ ,反應器於水浴中冷卻。1 -溴基-4 -氯苯（ 38.9g)於四氫呋喃（90ml)之溶液中，於34至40t滴加至混 合物中*接著於拌1小時。於混合物中，01下費 15分鐘滴加4-[(21〇-2-(3,4,5,6-四氫-2{1-啦喃-2-基氧基 )丙醯基]嗎啉（60g)於四氫呋喃（60ml)之溶液。混合物於 室溫攪拌3小時。於反應合物中，加飽和氯化銨_水溶液 (120ml)及水（100ml)。混合物以乙酸乙酯（500ml)萃取。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. ,ΤΓ. 經濟部中央標·準局員工消費合作杜卬製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌） 4 2 A6 B6 五、發明説明§3 ) 有機層以水洗滌，經硫酸鎂使之乾燥，及減壓蒸餾之。殘 物以矽膠管柱靥析（矽膠900g,溶離液：己烷/乙酸乙酯= 30:1~> 10:1)純化得（2R)-4' -氯基- 2- (3,4, 5,6-四氯- 2H- 喵喃-2 -基氧基）丙醯苯（66g),為淡黃色油狀物質。 1H-NMR(CDC13)δ : 1.46, 1.52 (3Η,d,J=7Hz), 1.1-2.1 (6H,ra), 3.30-4.02 (2H,m), 4.57-4.76 (lll,m), 4.90,5.15 (lH,q, J=7Iiz) , 7.30-7.60 (2H,m), 7.85-8.20 袞者例1 5〜1 8 依參考例14所示之類似步驟，又製得表1所示之化合 物。 (請先閲讀背面之注意事項再填.萬本頁) -裝. .1T. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)曱4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（44) 表
OTHP (請先閲讀背面之注意事t再填寫本頁吣
參考例 R 15 淡黃色油狀物質 4-F 1H-NMR(CDC13 ) 6 : 1.46,1.53 ( 3H,d,J=7.0Hz), 1.40-1.92( 6H,rn) , 3 . 31-3.58 (lH,m), 3.63-3.96(lH,m), 4.55-4.30(lH,m), 4.92,5.17(lH,q,J=7.0Hz), 7.06-7.18(2H,m), 3.03-8.17 (2H,m) 裝 訂 淡黃色油狀物質 5 τχ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4-CF3 1Η-Μ®(ΟΒαΐ3)ό : 1.43,1.54(3H,d,J=7.0Hz), 1.36-1.92(3.31-3.58{lH,m), 3.63-3.97(lH,m), 4.53-4.78(lH,m), 4.92,5.18(lH,q,J=7.0Hz), 7.70-7.76(2H,m), 8.14(lH,d,J=8.2Hz), 8.21(lH,d,J=8.2Hz) 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 44 A6 2^.793_^ 五、發明説明（45) 表 1 (續） (請先閲讀背面之注意事項再塡罵本頁) -裝- ’1Γ· 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 參考例 ?· 淡黃色佃狀物質 17 4-CCr3 1Η-^ι·Ε?.( CDC13 ) ο : 1 · 4 / / j_. 3 2 ( 二，C·, d = / 二2 ) / 1.32-2.0(6H,m), 3 . 30-4.00( 2:-:,m), 4.55-4.35(1三，m), 4.91,5.15( IH.c, J=7：-：z ), 7.20-7.38(2：-：^), 8.07-3.24(2:-:"Ή), --, neat -1 丄R v cm ： max 1699 淡黃色油狀物質 13 2-C1 1H-.NTiR( CDCl3 ) ό : 1.42,1.51(3H,d,J=7Hz), 1.30-1.88(6H,m), 3.48-3.a2(lH,m), 3.85-3.96(lH,m), 4.69-4.90(lH,m), 5..02,5.14(13,0,0=7^12) , 7.24-7.53 ( 4H,m), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）45 經 濟 部 中 央 標 準· 貝 工 消 費 合 作 杜 印 製 A6 B6 五、發明説明（4 6 ) 參者例1 9 於四氫呋喃（100ml)中，溶解1-溴基-2-氟苯（5.6ml), 乙基溴（0.371111)及4-[(21〇-2-(3.4,5,6-四氫-21{-啦喃-2-基氧基）丙醯基]嗎啉（11.3g)。於混合物中，加鎂（鏃屑， 1 . 3 3 g )。混合物於室溫擬拌2小時。於反應混合物中，加 飽和氛化銨水溶液（4 0 in 1 )及水（4 0 in 1 )。混合物以乙酸乙酯 (2 0 0 m 1 )萃取。看7機層以水洗踪，經硫酸使之乾燥，及 減壓蒸餾之。殘物以矽膠管柱層析（溶離液：己烷/乙酸乙 酯=10:1— 8:1)純化得（2R)-2· -氟基- 2- (3,4,5,6-四氟-2H -吡喃-2-基氣基）丙醯苯（8.7g)為淡黃色油狀物質。 1H-NMR(CDC13)6 : 1.43, 1.56 (3H,d,J=7Hz), 1.39-2.01 (6H,m), 3.32-3.61 3.71-3.98 (lH,m), 4.65-4.88 (lH,m), 4.97,5.19 (lH,q,J=7Hz), 7.08-7.29 (2H,m), 7.46-7.57 7.83-7.88 (lH,m) 參者例？fl 三甲銃碘（6 7 · 8 g )於氮氣下分次加至6 0 %氫化鈉於油（ 1 1 . 8 g )及二甲亞通（4 5 0 m丨）之冰冷分散液中。於室溫攪拌 4 5分鐘後，混合物又於冰水浴中冷卻。於此混合物中，費 45分鐘滴加（21〇-4’-氛基-2-(3,4,5,6-四氳-21)-啦喃-2-基氣基）.丙醯笨（69g)於二甲亞碾（100ml)之溶液，接著於 室溫攪拌2小時。加冷水（600ml)至反應混合物中，然後 以乙酸乙酯萃取三次（400ml, 300ml及300ml)。經混合之_ 举取物以水（100ml)洗滌2灸及以飽和塩水溶液（100ml)洗 滌1次，經無水硫酸鎂使之乾燥，及減壓蒸餾之，獲得2- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 46 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. 訂_ ^ A6 __^- 五、發明説明（4 7 ) (4-氯苯基）-2-[(11〇-1-(3,4,5,6-四氫-2}|-€喃-2-基氧 基）乙基]環氧乙烷（74.5g)之粗産物，為淡黃色油狀物質 0 袞者例2 1〜2 5 依參考例20所述之類似步驟，又製得下列表2所示之 化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· •11· 經濟部中央標·準局员工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） 212 五、發明説明（48 ) 2 2 2 參考例
R
(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 淡黃色油狀物質 4-F 1H-NMR(CDC13)6 : 1.10-1.92(9H,m), 2.71-2.80(1Η,ιτι) , 3.00,3.3 4 (1Η, d, J=6Hz ), 3.40-3.60(lH,m), 3.76-3.95(lH,m), 4.07,4.23(lH,q,J=6.6Hz), 4.69-4.92(lH,m), 6.95-7.08(2H,m), 7.32-7.50(2H,m) 經濟部中夹標準局g工消費合作；ϋ印製 淡黃色油狀物質 4-CF3 S-NMRtCDClW : l.l〇-1.90(9H,ra), 2.72-2.82(lH,m), 3.04-3.60(2H,m), 3.75-3.93(lH,m), 4.15,4.31(ΙΗ,σ,J=S.6Hz), 4.68-4.92(lHrm), 7.45-7.75(4H,m), 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公發） 48
(請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) .裝. 訂-- A6 B6 212793 五、發明説明) 玆者例26 1 Η - 1，2 , 4 -三唑（4 2 . 1 g )於冰冷卻下分次加至6 0 %氫化 納於油（22.2g)及二甲基甲醯胺（300ml)之分散液中，接箸 攪拌15分鐘。於此混合物中，加人粗産物2-(4 -氯苯基）-2-[(1!〇-1-(3,4,5,6-四氣-2{1-批喃-2-基氧基）乙基]環氧 乙烷（5 2 g )於二甲基甲醛胺（5 0 m 1 )之溶液，接著於8 0 攪 拌4小時。經冷卻後，反應混合物倒入冰水（4 〇 〇 m 1 )中， 以乙酸乙酯（200ml)萃取3次。有機層以水及飽和塩液洗 滌，經無水硫酸II使之乾燥，及減壓蒸餾之。殘物進行矽 膠管柱層析（溶離液：己烷/乙酸乙酯= 3:2 —乙酸乙酯/丙 酮=4:1),獲得（31〇-2-(4-氯苯基）-3-(3,4,5,6-四氫-2卜 吡喃-2-基氧基）-l-UH-l,2,4 -三唑-1-基）-2-丁醇（53s), 為無色無定形物質。 此産物溶於甲醇（500ml),加對-甲苯磺酸水合物（ 2 8 . 6 g )。混合物於室溫攪拌1小時，以飽和磺酸氫鈉溶液 使之中和，及濃縮之。殘物以乙酸乙酯（400ml)萃取3次 。經混合之有機層以飽和塩液洗滌，以無水硫酸鎂使之乾 燥，及減壓蒸餾之。沉澱物自乙酸乙酯中再結晶，獲得（ 2R,3R)-2-(4-氛苯基）-1-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）-2,3-丁 二醇（12.5g),為無色粉末。母液經濃縮，以矽膠管柱層 析（溶離液：乙酸乙酯/甲醇= 50:1410:1)進行純化，由第 一溶離液獲得（2S,3R)-2-(4-氛苯基）-1-(1Η-1,2,4-三唑 1 -基）-2 , 3 - 丁二醇（3 . 5 6 g ),及由第二溶離液獲得（-2 R , 3 R ) -2-(4-氯苯基）-1-(1Η-1,2,4 -三唑-卜基）-2,3-丁二醇（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） r Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. *Tr‘ 經濟部中央標準局貝工消费合作杜卬製 A6 212798_^_ 五、發明説明δ1 ) 1 1 . 5 g ) 〇 (2R，3R)-2-(4-氛苯基）-1-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）-2, 3 - 丁二醇 1H-NMR(CDC13)6 : 0.97 (3H,d,J=7Hz), 3.48 (lH,s), 4.12 (lH,g,J=7Hz), 4.36 (lH'br), 4.54 (lH,d,J=14.2Hz), 4.71 (lH,d,J=14.2IIz) , 7.16 ( 2H, df J=8.8Hz ) , 7.23 ( 2H, d, J=8.8Hz ), 7.87 (1H,S), 7.95 (1H,S) KBr -1 IR V max Cm : 3380, 1600, 1512, 1493, 1365, 1277, 1203
mp： 90 - 91 °C (2S，3R)-2-(4-氣苯基三唑-1-基）-2, 3 - 丁二醇 1H-NMR(CDC13)6 : 1.04 (3H,d,J=6.4Hz), 2.72 (lH,d,J=5Hz), 3.69 (lH,m), 4.44 (lH,s), 4.54 (ΐΗ,ά,J=14Hz), 4.75 (lH,d, ,J=14Hz) , 7.32 ( 2H,d, J=8.8Hz ) , 7.51 (2H,d,J=8.8 Hz), 7.85 (1H,S), 8.03 (1H,S) 1^:112-11510 (無色針晶：自二異丙醚中再結晶） 參者例？.7〜 Γ 經濟部中央標莘局具工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) •丨裝- 丨绍 依參考例26所述之類似步驟，又製得下列表3所示之 化合物β 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公發） A6 212V93 B6 五、發明説明（52 ) 表 請 先 閲
面 之 注 項 再 填 寫 本 頁 參考例
R 27 -H-NMR(CDC13)q ： 0.97(3H,d,J=6.4Hz), 2.87 (lH,d, J=8 · 2Hz) , 4.12( J=6 · 4Ηζ ) , 4· 33 卜F (lH,s)7 4.54(lHrd,J=14H2), 4,72(1H,d,J=14Hz) 6·92-7·03(2Η"τ〇, 7.15-7.24(2H,m), 7.72(1H,S) 7·37 (lH,s) mp: 1Q2 1_Q3 °C ( 無色棱晶 ） ----^1 . 28 經 濟 部 中 1H-NMR(CDC13)ό : 0.97(3H,d,J=6.4Hz), 2.98 4-CF3 (lH,d,J=8.0Hz) , 4.17(111,^^=6.^), 4.49 (lH,s), 4.59(lH,d,J=14Hz), 4.75(lH,d,J=14Hz), 7.37(2H,d,J=9Hz), 7.55(2H,d,J=9Hz), 7.75 (lH,s), 7.87 (lH,s) mP: 133 - 135 °C : 無色稜晶 ） |、玎------ίΛ-'--- 局 员 工 消 費 合 社 印 製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 x 297公坌）52 212793 A6 B6 五、發明説明（53)表 3 (續） 參考例 ?· -H-NHR(CI：C13)0 : 0.?8(3:-:,d,J=6.4?:z), 2.90 29 4-CCF] (lH,d,J=7.SH；3), 4.14( 4.33( lH,s), 4.5〇(lH,d,J=14.4Hz) , 4.73(1H, c.,J=i4.4Hz), 'T.14(2：i,d,J=8.4Hz) , 7.20-7.3 2 ( 2H,m) , 7.75 (11-1,5), 7.88(11-:,5) IH 7 cnT1 : 3130 , 1595 , 1511, 1415 , r ma；C r f r r 1371, 1279, 1213 , 1153 mP·· 103 - 104 °C (無色棱晶 ） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝， tr 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 -H-NMR(CDC13)ό : 0.94(3H,d,J=6.4Hz) , 2.59 30 2-C1 (lH,d,J=L0Hz), 4.32UH,d,J=L4Hz), 4.81-4.9:1 i (lHrm)r 4.90(lH,s), 5.38(IH, d,J=14Hz), 7.12-7.32(3H,m) , 7.5 6-7.61 (, 7.81 (lH,s), 7.32(IH,3) 無色紛末 53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 2137Γ,3 Α6 Β6 五、發明説明（54 )表 3 (續） 參考例 £ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1H-NI^F.(CDCl3 )6 : 0.9S { 3H/d/J=G .4Hz) , 2.54 2-F (lH,d,J=9.8Hz), 4.32-4.42(lH,m) , 4.72(iHfs), 4.E0( ΙΗ,ά,J=L4Hz), 4.89(LH,i,J=14Hz), 6.92-7 .Q2{2R,m) , 7.19-7.45(223,01), 7.30 (1H,5), 7.S2(1H,s)mp: 55- - 66 SC (無色稜晶 ） .1裝 -ΤΓ. 經濟部中央標準局WC工消費合作杜印製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 54 A6 B6 五、發明説明$ 5 ) (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 參老例32 於（2R,3R)-2-(4-氯苯基）-1-(1Η-1,2,4 -三唑-1-基）-2,3 -丁二醇（12.4g)及三乙胺（7.6ml)於乙酸乙酯（200ml) 之溶液中，冰冷卻下滴加甲磺醯氣（6 . 2 5 g )。於室溫攪拌 45分鐘後，反應混合物以水及飽和塩液洗踪，經硫酸鎂使 之乾燥，及減壓蒸餾，獲得（2R,3R)-2-(4 -氣苯基）-2 -羥 基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基）-3-丁基甲磺酸酯。 此産物溶於甲醇（1 5 0 m 1 ),於冰冷卻下加2 8 %甲醇鈉-甲醇溶液U 〇 . 5 S )。於冰冷下攪拌1 5分鐘後，混合物予以 濃縮。殘物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和塩液洗滌 ，經無水硫酸鎂使之乾燥，及減壓蒸餾之。殘物以矽膠管 柱層析（溶離液：乙酸乙酯/二氛甲烷/甲醇=16:4:1)進行 純化，自二異丙醚中再結晶，獲得（2 R , 3 S ) - 2 - ( 4 _氯苯基） -3 -甲基-2-(1Η-1,2,4-三唑-1-基甲基）環氣乙烷（10.2g), 為無色針晶。 1H-NMR(CDC13)δ ： 1.63 (3Η,d,J=5.8Hz), 3.15 (1Η,g,J=5.8Ηζ), 4·44 (lH,d,J=14.8Hz), 4.87 (lH,d,J=14.8HZ), 7.10 (lH,dt,J=6.6Hz,J=2.2Hz), 7.24 (1H,dt,J=6.6Hz,J=2.2Hz), 7.87 (lH,s), 7.95 (lH,s) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 , KBr -l
V max cm : 1597, 1508, 1484, 1344, 1273 mp: 51 - 53 0C 兹老例W〜27 依參考例3 2所述之類似步驟，又製得下列表4所示之 化合物。 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐) A6 B6 五、發明説明（56) 表 4
(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 參考例 3 .裝. 1H-NT-rR(CDCl3 ) ό : 1.64( 3H,d,J=5.6Hz) , 3.16 33 4-F (lH,q,J=5.6Ηε), 4.45(1H,d,J=15Hz), 4.84 (lH,d,J=15Hz), 6.89-7.00(2H,m), 7.09-7.19 (2H,m), 7.87(lH,s), 7.93(iH,s) mP: 54 - 55 °C ( 無色稜晶 ） 1H-NMR(CDC13)6 : 1.65(3H,d,J=5.6Hz), 3.17 34 4-CF3 (lH,q,J=5.6Hz)f 4.47(lH,drJ=15Hz), 4.94 (lH,d,J=15Hz), 7.30(2H,d,J=8.0Hz), 7.53 (2H,d,J=8.0Hz), 7.87(lH,s), 7.98(lH,s) mp: 81 - 82 °C ( 無色針晶 ） 訂. 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X M7公釐） 56 A6 B6 經濟部中央標·準局员工消费合作社印製 五 、發明説明（57 ) 表 4 < :續） 參考例R ) 6 :l.S4(3-£,d,J=5.4:-:;:)r 3.17 3 5 4-OCJ3 (1H, ς;, J=5 · 4Hz ), 4.46(i:-:,d,J=14.S?:z), 4.88 ..(lH,d, J=i4 · 3Hz) ,7.11( 2H,d,J=9H2：), 7.21 (2:-:,(1,:=9^2), 7 .89(1?：,s), 7.97(11-:,3) , K3r -1 I?· V cm ma:c :1593, 1512, 1450, 1346, 1272, 1228, 1209 mp: 32 - 83 °C '(無色針晶） ^H-NIMEKCDC]^ ) ό 1 :1.66(3H,d,J=5.SHz), 3.22 3β 2-Cl (1H, q;, J=5 · 6Hz ), 4.42( lH,d,J=I4K；z) , 4.99 (lH,d,J=14H2), 6.92-7.j5(4Hrm), 7.81(lH,s), 7.90(1H,S) 無色結晶 1H-m-lR( CDC13 ) 6 :1.65(3H,drJ=5.SHz), 3.22 37 2-F (!H,q,J=5.6Hz), t 4.46(lH,d,J=14Hz), 4.92 (lH,d,J=14Hz), 6.98-7.29(4H,ra), 7.82(lH,s), 7.93(lH,s) - mp： 72 - 74 eC ( 無色針晶· ) - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 57 A6 B6 21^¾3 五、發明説明$8 ) 參者例38 使用（lS)-l-[(2R)-2-(2,4-二氣苯基）_2-環氧乙基] 乙醇（523mg)及6 -甲氣嘌昤1/2水合物（415ml),依參考例 2之相同方式，分別獲得（2 S ) - 2 - ( 2 , 4 -二氣苯基）-2 - [ (1 R )-1-[6 -甲氣基- 7- C7H)-嗦昤基]乙基]環氧乙烷（205mg)及 (2S)-2-(2,4-二氣苯基）-2-[(lR)·卜[6-甲氧基- 9(9H)-嘌 昤基]乙基]環氧乙烷（183mg),為白色粉末。 (2S)-2-(2,4-二氣苯基）-2-[(lR)-l-[6-甲氧基-7( 7H)-嘌昤基]乙基]環氧乙烷 1H-NMR(CDC13) δ : 1.64 (3H,d,J=7.2lIz), 2.41 (lH,d,J=4.4 Hz), 2.69 (lH,d,J=4.4Hz), 4.21 (3H,s), 5.50 (lH,q,J=7.2Hz), 6.81-6.98 (2H,m), 7.21-7.30 (lH,m), 7.95 (lH,s), 8.59 (lH,s) IR v cm_1: 3060' 1614' I556, 1477, 1396 ΓΠα.χ SIMS: 333 (M+H)+ (2S)-2-(2,4-二氟苯基）-2-[(lR)-l-[6-甲氧基-9( 9H)_嘌昤基]乙基]環氧乙烷 1H-NMR(CDC13)δ : 1.64 (3H,d,J=7.2Hz), 2.91 (lH,d,J=4.6Hz), 2.63 (1H,d,J=4.6Hz), 4.20 (3H,s), 5.74 (lH,q,J=7.2Hz) , 6.81-6.99 (2H,ni), 7.26-7.42 (lH,m), 8.14 (lH,s), 8.67 (lH,s) 广 IR v cm_1: 3060, 3000, 1614, 1556, 1477, 1396 參老例‘Ί9 ' . 使用（lS)-l-[(2R)-2-(2,4-二氟苯基）-2-環氣乙基] (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝· *π· 經濟部中央標準局W工消费合作社卬製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 58 A6 B6 五、發明説明έ9 ) 乙醇（587mg)及6 -甲基嗦昤（353mg),依參考例2之相同方 式，獲得（2S)-2-(2,4 -二氟苯基）-2-[(lR)-l-[6 -甲基-9( 9H)-嘌昤基]乙基]環氧乙烷（383mg)。 職(CDC13)6 : 1.65 (3H,d,J=7.2Hz), 2.38 (lH,d,J=4.4Hz), 2.69 (1H,d,J=4.4Hz), 2.88 (3H,s), 5.54 dH,g,J=7.2Hz), 6.81-7.00 (2H,n〇, 7.24-7.42 (ΙΗ,γπ), 8.07 (lH,s), 8.88 (lH,s) 丁 n、，KBr -1 ^ Λ max cm : 3050, 1622, 1601, 1583, 1502 SIMS: 317 (N+H)+ 參者例40 使用（lS)-l-[(2R)-2-(2,4 -二氟苯基）-2 -環氣乙基] 乙醇（607mg)及6 -氯基嘌昤（422mg),依參考例2之相同方 式，獲得（2S)-2-[(lR)-l-[6-氯基- 9(9H)_嘌昤基]乙基]- 2 - ( 2 , 4 -二氟苯基）環氧乙烷（4 4 0 in g ),為白色粉末。 ^^(〇〇013)6 ： 1.67 (3H,d,J=7.0Hz), 2.39 2.72 5.55 (1H, q, J=7 . OHz ), 6*82-6.99 (2H/ra), 7.25-7.40 (lH,m), 8.16 8.79 (lH,s) 丁 d iCBir 1 ， max cm 1 3061. 3047, 1622, 1593, 1564, 1502 SIMS: 337 (M+H)+ 參者例41 < 使用（lS)-[(2R)-2-(2,4-二氟苯基）-2-環氣乙基]乙-醇（578^)及2,6-二氣基嘌昤（49〇1^),依參考例2之相同 方式，獲得（2S)-2-[(lR)-l-[2,6 -二氣基- 9(9H)_嘌昤基 59 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) --裝. 、Tr. 經濟部中央樣準居貝工消費合作社印製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（2]0 X 297公釐） ^279^' A6 B6 五、發明説明¢0 ) (請先閲讀背面之注意事項再塥寫本頁) ]乙基]-2-(2,4-二氟苯基）環氧乙烷（168mg)。 .-NMR(CDC13)δ : 1.65 (3H,d,J=7.2Hz), 2.42 (lH,d,J=4.2Hz), 2.74 (1Η,d,J=4.2Hz), 5.48 (1Η,q,J=7.2Hz), 6.72-6.98 (2H,m), 7.26-7.49 (ΙΗ,πι), 8.16 (lH,s) IR ν 迎r cm 1: 2950, 1620, 1597, 1504, 1427 max SIMS: 372 (M+H)+ 參者例 1卜1,2,4-三唑（1.178),(21?,35)-2-(2-氟苯基）-3-甲基- 2- [(lH-l,2,4-三唑-卜基）甲基]環氧乙烷（2g),碩 酸鋰（6.32g)及二甲基甲醯胺（40ml)之混合物，於1 1〇Ί3攪 拌2 4小時。經冷卻後，於混合物中加乙酸乙酯（5 0 m 1 )。混 合物經過濾去除不溶物質。濾液予以減壓蒸餾，殘物溶於 乙酸乙酯（1 0 0 m 1 )。混合物以飽和塩液（3 0 0 πι 1 X 2 )洗踪。 乙酸乙酯層經無水硫酸鎂使之乾燥，及減壓蒸餾。殘物以 矽膠層析（矽膠5 0 g ,溶離液：乙酸乙酯/丙酮=4 : 1 )純化得 (21?，31〇-1，3-雙（11]-1，2,4-三唑-1-基）-2-(2-氟苯基）2-丁醇（1 . 3 2 g )。 b p : 1 0 5 - 1 0 6 〇 (自二異西嗶史3 Μ
Ih-NMIUCDCI〕）1^ : 1.39 JT72 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 (lH,d,J=14Hz), 4.96 . (lH,d, J=14Ilz) , 5.21 (lll,q, J=7Ilz) , 5.39 (lH,s), 6.99-7.11 (ΙΙΙ,πΟ, 7.22-7.33 (lH,.n), 7.44-7.53 (ΙΗ,ΐη), 7.72 (lH,s), 7.74 (1H,S), 8.01 (lH,s), 8.45 (lH,s) 20 [cl] , -52·5β {c=0.5,甲醇） 元素分析 §·十算値 ：C, 55.62; II, 5.00; Η, 27.80 i 測値 ：C, 55.43; Π, 4.99; Η, 27.83 Μ'氏張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）L〇 A6 B6 2i2viVi^3 五、發明説明（61 ) 啻掄例1 (2S.3R)-2-(2.4-二氬荣甚）-1-(1-眯睞甚）-3-(1-吡 _ 甚 -2 - 丁醍（仆，合物1 ) 於二甲基甲醯胺（2ml)中，分散60%氫化鈉於油（ 52mg)溶液。於冰冷卻下加咪唑（89mg)至分散液中，混合 物於室溫攪拌15分鐘。於混合物中，加（2S)-2-(2,4 -二氣 苯基）-2-[(lR)-l-(lH -吡唑-1-基）乙基]環氧乙烷（166mg) 於二甲基甲醛胺（1 m 1 )之溶液。混合物於5 0 t加熱5小時 後使之冷卻。於反應混合物中，加冷水（5 m 1 )及乙酸乙酯（ 30ml)。經分離之水溶液層以乙酸乙酯萃取2次。經混合 之乙酸乙酯層以水及飽和塩液洗滌，經硫酸II使之乾燥， 及減壓蒸餾。殘物靜置使之結晶化。所得之结晶自乙酸乙 酯-己烷中再結晶成目的化合物（化合物1 , 1 9 3 m g ),為無 色棱晶。 mp: 142-143 °C. 元 素分析 cieHieF：2N40: 計算値：c, 60·37; H, 5.07; N, 17.60 實測値·· C, 60.08; H, 5.25; N, 17.46 ^H-NMR (CDC13) δ : 1.13(3H,d,J=7.0Hz) , 3.30(lH,d,J= 14.2Hz), 4.37(lH,dd,J=14.2,2.2Hz), 4.98(1H,q,J=7.OHz), 6.23.{lH,s), 6.38(lH,t,J=2.2Hz) , 6.63(lH,s), 6.70-6.80 (2H,in), 7.15(lH,s), 7.46-7.65(lH,rn), 7.60(lH,d,J=2.2Hz), 7.69(lH,d,J=2.2Hz) IR V cnT1: 3106, 1616, 15D6, 1396, 1305 · > - 啻旆例2 61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塌寫本頁) .裝. 訂 經濟部中央樣準局®:工消費合作社印製 212*^3 A6 B6_ 五、發明説明¢2 ) (H?R)-2-(2.4-二氩茱甚）-3-(1-DH·‘邮甚 4 -三邮-1 -某）-2 - 丁醇（仆.会物2 ) 使用（2S)-2-(2,4-二氟苯基）-2-[(11?)-1-(1-啦唑基 )乙基]環氣乙烷（0.12s)及1H-1,2,4 -三唑（O.lg).依實施 例1之相同方式，獲得目的化合物（化合物2_, Slmg, 53 % ),為無色油狀物質。 1H-NMR(CDC13)6 : 1.34 (3H,dfJ=7.OHz), 3.56 (lH,d,J=14.2Hz), 4.80 (lH,d,J=14.2Hz), 5.07 (1H,q,J=7.0Hz), 5.98 (lH,bs), 6.37 ( 1H, t, J=2flz) , 6.75-6.85 (2H,m), 7.44-7.53 (ΙΗ,πι), 7.62 (1H, d, J=2Hz) , 7.65 (lH,s), 7.69 (lH,d,J=2Hz), 7.86 (1H,S) SIMS(m/z): 320 (MH+) 宵掄例3 (2R,3R)-2-(2,4-二氣苯基）-3-(lH -四唑-1-基 2 , 4 _三唑-卜基）_ 2 _ 丁醇（化合物3 ) 1 Η - 1 , 2 , 4 -三唑（3 4 m g )於冰冷卻下加至6 0 %油狀氫化 鈉於油（19ml)及二甲基甲醯胺（0.8ml)之分散液，所得之 混合物於室溫攪拌1 0分鐘。於混合物中，加（2 S ) - 2 - ( 2 , 4 -二氟苯#)-2-[(lR)-l-(lH-四唑基）乙基]環氣乙烷（ 6 2 m g )於-二甲基甲醯胺（0 . 5 m 1 )之溶液，接著於5 0 C加熱5 小時。經冷卻後，於反應混合物中加冷水（1 0 m 1 )及乙酸乙 酯（20ml)。水溶液層以乙酸乙酯萃取2次。經混合之乙酸 乙酯層以水及飽和塩液洗滌\經無水硫酸鎂使之乾燥，及 減壓蒸餾。殘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=1:14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21.0 X 297公釐） c 2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .丨裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 212793 A6 B6 經濟部中央標·準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（6 3 ) 2:14乙酸乙酯）。所得之油狀物質自乙酸乙酯及己烷之混 合物中結晶得目的化合物（化合物2_, 1 2 m g , 1 5 % ),為無 色結晶。 1H-NMR(CDC13)6 : 1.43 (3H,d,J=7·OHz), 3.56 (lH,d,J=14.2Hz), 4.99 (1H,d,J=14.2Hz), 5.58 (1H,q,J=7.0Hz), 5.64 (1H,S), 6.75-6.95 (2H,m), 7.36-7.50 (1H,in), 7.71 (lH,s), 7.78 (lH,s), 9.01 (lH,s) IR v = cm—1 ·· 3410, 3062, 1618, 1597 Ιιια.Λ 元素分析 c13h13f2n7〇: 計算値：48_60; η, 4.08； Ν, 30.52 實測値：C, 48·49; Η, 4.40; Ν, 30.81 奮施例4 (2R.3R)-2-(2,4-二氩荣某）某 2 . 4 -三吨-1 -基> -2 - 丁躂（仆，合物4 ) 1 Η - 1 , 2 , 4 -三唑（4 8 in g )於冰冷卻下加至6 0 %氫化鈉於 油（2.7 rag)及二甲基甲醯胺-（i.irai)之分散液，所得混合物 於室溫Μ拌10分鐘。加（2S)-2-(2,4 -二氟苯基）-2-[(lR)-1-(2H -四唑-2 -基）乙基]環氧乙烷（89mg)於二甲基甲醯胺（ 〇 . 7 m 1 )之溶液後，混合物於5 0它加熱5小時，使之冷卻。 加冷水（.1 0 m 1 )及乙酸乙酯（2 0 m 1 )至反應混合物。經分離之 水溶液層以乙酸乙酯萃取2次。經混合之有機層以水及飽 和塩液洗滌，經無水硫酸鎂使之乾燥，及減壓蒸餾。殘物_ 以矽膠管柱層析（溶離液：2酸乙酯/己烷=1:1—2:14乙 ( 酸乙酯）純化得目的化合物（化合物60mg, 53%)，為無 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Q 7 ) (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) -裝. 訂· 1 3 A6 B6 五、發明説明0(4 ) (請先閲讀背面之注意事項再墒寫本頁) 色油狀物質。 lH-NMR(CDCl3)6 : 1.58 (3H,d,J=7.OHz), 3.79 (lH,d,J=14.2Hz), 5.04 (lH,d,J=14.2Hz), 5.19 (lH,s), 5.69 (lH,q,J=7.0IIz), 6.75-6.90 7.45-7.61 (lH,m), 7.71 (lH,s), 7.82 (lH,s), 8.63 (lH,s) 工R v neatcm_l: 3400, 3050, 1621, 1616, 1597 max EI-MS (m/z): 321 (M+) 此油狀物質溶於乙醚，接著加塩酸-乙酸乙酯溶液。 過濾收集所沉澱之白色粉末，經減壓乾燥，獲得化合物电 之塩酸塩。
mp: 111 - 130 °C 1H-NMR (CDC13) δ : 1.58 (3H,d,J=7.0Hz), 4.10 (lH,d,J=14.2Hz), 5.11 (1H,d,J=14.2Hz), 5.73 (1H,qfJ=7-0Hz), 6.78-6.91 (2H,m), 7.43-7.55 (lH,m), 7.88 (lH,s), 8.67 (lH,s), 8.86 (lH,bs) 工R v cm_1: 3400, 3060, 1620, 1500, 1140 元素分析 9i3H13F2N7〇 HC1: 計算値：C, 43.65; H, 3.94; N, 27.41 實測値：43.64; H, 3.90; N, 27.20 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 窨旆例只 (2R.3R) -2-(2. 4-二氩荣甚）-1-(1-眯脾甚）-3- (PH-四邮-2 -基）-2 - 丁醇Uh会物fn 使用（2S)-2-(2,4-二氟苯基）-2-[(lR)-：l-(2H-2-四唑 基）乙基]環氧乙烷（lOlmg)皮咪唑（54mg),依實施例.1之 { 相同方式，獲得目的化合物（化合物7 9 in g , 6 2 % ),為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 6 4 )
五、發明説明G 5 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 無色棱晶。 mp： 158 - 160 °c. JH-NI^K (CDC13) δ : 1.47 (3H,d,J=7.〇Hz), 3.40 UH,d,J=14.6HZ), 4.54 (lH,dd,J=14.6,1.6Hz), 5.15.(1H,S), 5.89 (ΙΗ^,^ν.ΟΗζ), 6.56 (lH,s), 6.69 (1H,S), 6.78-6.96 7.15 7.48-7.66 (lH^m), 8.67 (1H,S) _ KBit —1 R V max cm : 3400, 3050, 1618, 1614, 1513, 15〇〇元素分析 C14H14F2N6〇:計算値：C, 52.50; H, 4.41； N, 26.24實測値：C' 52.26; H, 4.39； n, 26.23 奮旃M R(2$,3R)-2-(2.4- — Μ Μ )-1-ΠΗ-1.2.4-Η -1-¾ (1 H - 1 , 2 . 3 -三睥-1 -某）-2 - 丁 fig (仆合物 fi) 1 Η - 1 , 2 , 4 -三唑（6 3 m g )於冰冷卻下加至6 0 %氫化鈉於 油（36mg)及二甲基甲醯胺（1,5ml)中之分散液，所得之混 合物於室溫攪拌10分鐘。於混合物中，加（2S)-2-(2,4 -二 氟苯基）-2-[(lR)-l-(lH-l,2,3-三唑-1-基）乙基]璟氧乙 i 烷（1 1 6 m 1 )於二甲基甲醯胺（0 . 8 in 1 )之溶液，接著於5 0 10加 熱5小時，使之冷卻。加冷水（10ml)及乙酸乙酯（20ml)至 反應混合物中。經分離之水溶液層以乙酸乙酯萃取2次。 經混合之乙酸乙酯層以水及飽和塩液洗滌，經無水硫酸鎂 使之乾燥，及減壓蒸餾。殘物以矽膠管柱層析（丙酮/二氛 甲烷=1:2— 1:1)進行纯化。所得之結晶自二異丙醚中再结_ 晶，獲得目的化合物（化合杨I6_, 66mg, 45%),為無.色结 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝. .^_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 6 5 ) A6 B6 五、發明説明6 ) ''H-NiyiR (CDC13) 6 : 1.38 ( 3H,d, J=7 . OHz) , 3.49 UH,d,J-14.4HZ)f 4.99 (1H,d,J=14.4Hz), 5.39 (lH,s), 5.52 (lH,q,J=7.OHz), 6.75-6.90 (2H,m), 7.42-7.59 (lH,m), 7.74 UH,s), 7.77 (lH,s), 7.81 (lH,s) ,7.98 (1H ,s) IR ,KBr -1 V max cm : 3315, 3124, 1618, 1599 ,1500, 1421 元素 分析c14H 14F2N6U: 計算値： 52.50; H, 4.41； N, 26.24 實測値：c, 52.35; H, 4.29； N, 26.08 奮施例7 二氩荣某）-1-(1-眯 _ 甚)-3 - ί 1 Η - 1 . 2 . - 三睥-1 -甚）-2 - 丁醇（仆，合物7 ) 使用（2S)-2-(2,4-二氟苯基）-2-[(lm-l-(lH-l,2,3- 三唑-l-基） 乙基] 環 氧乙烷 （89mg) 及眯唑 （48mg), 依實施 例1之相同方式，獲得目的化合物（化合物L, 96iug , 85 % )，為無色棱晶。 rnp: 150 - 151 °C- 經濟部中央標準局貝工消費合作杜卬製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 1H-NMR (CDC13) δ : 1.36 (3H,d,J=7.OHz), 3.41 (1H,d,J=14.4Hz), 4.61 (lH,d,J=14.4Hz), 5.46 (lH,q,J=7.OHz), 6.2Ό (lH,s), 6.34 (lH,s), 6.80-6.99 (2H,in), 7.01 (lH,s), 7.55-7.71 7.77 (lH,d,J=l-OHz), 7.91 (lH,d,J=1.OHz) ' 夕 - IR v cnT1: 3350, 3077, 1616, 1596, 1502, 1461 max 啻旆例8 · (2R.3R)-2-(2.4-二氩荣某)( - λ . 7 . D$ -2--¾ )-1- (1H. 1,2.4 -三脾-1-甚）-2 -丁醇 Uh 合物 8) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） g g j 2iS'^ V-» A6 B6 五、發明説明（6 7 ) 1H-1,2,4 -三唑（41mg)加至60%氫化鈉於油（23mg)及 二甲基甲醯胺（1 m 1 )之冰冷分散液中，所得之混合物於室 溫攪拌10分鐘。於混合物中，加（2S)-2-(2,4 -二氟苯基）-2-[(11〇-1-(211-1,2,3-三唑-2-基）乙基]環氣乙烷（7611^) 於二甲基甲醯胺（〇 . 8 in 1 )之溶液，接著於5 0它加熱5小時， 使之冷卻。於反應混合物中，加冷水（5 π> 1 )及乙酸乙酯（ 15ml)。經分離之水溶液層以乙酸乙酯萃取2次。經混合 之乙酸乙酯層以水及飽和塩液洗滌，經無水硫酸鎂使之乾 燥，及減壓蒸餾。殘物進行矽膠管柱層析（丙_ /二氣甲烷 =1 : 2 4 1 : 1 )。所得之油狀物質自異丙醚中結晶，獲得目的 化合物（化合物&_， 41mg， 42%),為無色結晶。 nip： 93 - 9 5 °C 'H-NMR (CDC13) <5 : 1.43 ( 3H, d, J=7 . OHz ) , 3.57 (lH,d,J=14.4Hz) , 4.91 ( 1H, dd, J=14.4,1.2IIz ) , 5.29 (lH,s), 5.54 (lH,q,J=7.OHz), 6.75-6.92 (2H,m), 7.43-7.63 (lH,m), 7.65 (lH,s), 7.77 (2Hfs), 7.85 (lH,s) IR v cm_1: 3340, 3302, 1618, 1500, 1421 川cl入 元素分析 c14H14F2W6〇: 計算値：C, 52.50; Η, 4.41； N, 26.24 實測値：c，52.33; H, 4.47； N, 26.22 (請先閲讀背面之注意事項再蟥寫本頁) —裝· ，11· .經濟部中央標·準局员工消費合作社印製 審掄例Q (2R.3R)-2-(2.4-二氩笼某）-1-(1-眯唑甚 三睞-2 -甚）-2 - 丁醇（仆，合物9) 使用（2S)-2-(2,4-二氣苯基）-2-[(lR)-l-(2H-i，2，3 三唑-2-基）乙基]環氧乙烷（70mg)及眯唑（38mg),依實施 — ： 本紙張尺度通用中画國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 A6 B6 212Vi：3 五、發明説明（6 8 ) 例1之相同方式，獲得無色油狀物質。 H-NMR (CDC13) ό : 1.36 (3H,d,J=7.0Hz), 3.22 (lH,d,J=14.4Hz), 4.46 (lH,dd,J=14.4,1·〇Hz), 5.30 (lH,s), 5.60 (lH,g,J=7.0Hz), 6.62 (lH,s), 6.74 (lH,s), 6.75-6.91 (2H,m), 7.16 (lH,s), 7.50-7.66 7.78 (2H,s) IR v neatcm-1: 3400, 3302, 1616, 1506, 1489 max ' r r ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標_準局員工消費合作社卬製 審旃例1 0 (?, R , -ί 2 . 4 -二 氣 苯 基 (1 Η - 皿唑 - 1 -甚） -1 -Π Η -1 , Z , 4 - 三卩坐- 1 -基 1-2- 丁 醇 (化合物3 ) 及（2R • 3 R )- 1- (2.4 __· 氣 苯 甚）_ 3 -(2 Η -四邮_ 2 - 華 )-1- (1 Η - 1.2. 4 -三睞 -1 -甚） -2 - 丁 醇 北.合 物4 ) (2R , 3S ) -2 * ( 2 , 4 - 二 氟 苯基 )- 3 - 甲基 - 2 - [ ( 1 Η - 1,2, 4 - 三 唑 -：1 -基 )甲基]環 氧 乙 烷 (385 mg), 四唑 (12 9m ε ) ,雙 (三 正 丁 錫）氧 化物 (0 . 0 5 in 1 ) 及 甲苯 (1 0 in 1 )之 混合物 於1 1 〇〜 12 0 °c氬氣 下加 熱48 小 時 〇 反應 混 合 物經 濃縮， 殘 物進 行 薄 層 層析（M e r c k TLC 板： 2 0 X 2 0 c HI , 溶離 液：丙麵/二 氛 甲 烷 = 1:1) ,獲 得化 合 物 L· (8 6 ία g) 及 化合 物；L (59m g )。 奮 旅 例1 1 (2 R , R ) - 2 ~ (2 , 4 -二 氟 苯 蓽 )-1- (1 -眯肺甚 )-3-( 1 Η _四唑- ]- 苹 )-2-1 * Si Mh 乂 物 1 〇 )及R ,3 R ) -2-( 2 .4-二 Μ. 荣甚 )- ]- (1 -眯肺 華）- 7,-(2 Η - 〆 四 畔 •2·基） -?, -丁醇 (化合 物 5 ) 使用（ 2 R , 3 S ) - 2 -( 2 , 4 - 二氟 苯 基 )-3- 甲基-2 -1 (1 -眯啤 基 )甲基]環氧乙烷（375m g ) '及四 唑 (1 2 9 m g ) ，於雙（ 三正 丁 錫 )氧化物 (0.0 5ml) 之 存 在 下， 依 實 施例 1 0之相 同 方式 ， .—裝， ，Tr· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） β 8 A6 B6 2127v；3 五、發明説明（6 9 ) 獲得化合物5_( 1 1 7 nt g )及化合物UL( 8 6 m g )。 化合物1A:無色粉末 mp: 172 -174 °C _ %~顏（_13) δ : U 3.56 UH,dfJ= 14.2Hz), 4.69 (1H,d,J=14.2Hz), 5.10 (lH,s), 5.56 (lH,q/J=7.2Hz), 6.07 (lH,s), 6.24 (lH,s), 6.85-7.06 (2H,m) 7.11 (lH,s), 7.59-7.77 8.97 (lll,s) IR v KBr 。爪 1: 3157, 3140, 3056, 1618, 1597, max 1513, 1500, 1471 奮旆例1 ? (2R,3R)-1.3 -譬邮-1-甚某- 4- ( lH-1,2.4-三睥-1-甚）采某1-2-T醇㈠卜.合物11) 11^1,2,4-三唑（0.031118)於冰冷卻及氮氣流下分次加 至60%氫化納於油（〇.16g)及二甲基甲醛胺（15ml)之攪拌 分散液，接箸又攪拌15分鐘。當氫氣發出（受停止）時，加 (21?,31〇-1，3-雙（111-1,2,4-三唑-1-基）-2-(2,4-二氟苯基 )-2-丁醇（0.64g)至混合物中。此混合物於150 °C攪拌3小 時。經冷卻後，加反應混合物至冰水中，以乙酸乙酯萃取 。所得萃取物以水及飽和塩液洗滌，使之乾燥。溶劑經減 壓蒸餾去除。殘物以矽膠管柱層析（矽膠30g,溶離液··乙 广 酸乙酯/.丙_ /甲醇=5 : 4 : 1 )純化得目的化合物（化合物UL, ， 、 92mg),為無色針晶。 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) -裝- 訂 經濟部中央標苹局具工消費合作杜印製 69 A6 _B6_ 五、發明説明) (請先|«讀背面之注意事項再塡寫本頁) mp ： 1 8 0 - 1 8 2 ¾ 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.42 (3H,d,J=7Hk), 3.76 (lH,d,J=14Hz), 4.97 (1H,d,J=14Hz), 5.25 (1H,q,J=7Hz), 5.61 (lH,s), 7.27-7.71 (3H,m), 7.74 (lH,s), 7.84 (1H,.S), 8.03 (lH,s), 8.11 (lH,s), 8.45 (lH,s), 8.56 (lH,s) 審旆俐1 〜1 7 依實施例12之相同方式，獲得下列化合物。 (?, R , 3 R ) -1 , 3 - m (1 Η -1,2, 4 - —λ 呻- -1 · -華 )- 2 - \ Γ2- Μ- 華 -4 -Π - 咪 呻 )苯 革1 -2 -τ ’醇 物 1 2 ) 實 旃 例1 4 (? R , 3 R ) -1 , 3 - m (1 Η -1.2. 4 - 二 - -1 * -基 )- 2 -: ；2 - 氬 棊 -4 -1 1 - 吡 晔 華） 苯基1 -l -τ SI (化 A 物 13' 丨及 (2R . 3 R ) 1 -1 ,3 -Ψ ( 1 Η - 1 , 4 -- :呻 -1 -某 ：)- 2 -「2 · 4 - m (1 -吡 畔 某 )笨 革 ]- 2 - 丁 化 合 物1 4) 奮 旅 例1 fj (2R, 3R ) -1 , 3- ψ (1 Η -1.2. 4 - 畔. -1 · 基 )- _2_ι_ [2- 氣 華 -4 -(1- 奮旃例1 3 荣井眯睥某）荣甚1 - 2 - 丁醇Mh合物1 5 ) 例 旆 窨 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 2 R 3 某 甲二 I 5 R 2 R 3 甚 甲 二 I 5 2 R 3 甚甲一二 3 /1- 4 *某氬- 2 1_- 2 I V)甚- 1 -三 I 4- 2 5 - Η 1 /1· 雙 6 1— 物 /(0丁 爐 2 I I- 某荣 \) 某0 ntt 3 /( - 2 I甚0- 4 Γ— - 2- lr某 11 1 0三 1 4 2 1— I Η r— /( 辱 2- I-某茱 \)某 0 \) 7物合化 /( 古！i 雙 5 3 /__- 4 2 t_- 2 I \1/某 - 1— - Βφ三- 4 2 8 11物 厶〔化 /(-丁 I 2 娜 I-某杗某0 ott ο 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 212^^3 五、發明説明（7 1 ) 啻旃例1 7 (2R.3R)-1.3-替（1H-1.2.4 -三邮-1-甚）-2-「2-氩某- 4- (2-田甚-1 - H来邮某）荣某]-2 - T _ (化会物1 Q ) 表5示各化合物之物理常數。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 η 1 ^1279 A6 B6 表 五、發明説明（72 實施例 產 物 t 13 化合物 11 (0·17(3) mp.157-153°C 1H-NHE(CDCl3)6：X.43(3H,d,J=7Hz),3.76(ΙΗ,ά,J=14Hz), 4,96(lH,d,J=14Hz),5.24(lH,q,J=7Hz),5.65( lH,s) ,7,09-7.2? (4H,rn) , 7.61-7.70 (lH,m) , 7.74 (1H, s ) , 7.85 (1H, s ) , 8.03 (1H, s 3.45(lH,s) 面 注 項 再 填寫 衣 頁 14 化合物 θ (mg) mp.178-1803C 1H-MNR(CDC1^)δ:1.42(3H,d,J=7Hz),3.75(1H,d,J=14Hz), 4.96(lH,d,J=14Hz),5.24(lH,q,J=7Hz),5.51(1H,S),6.49(1H, t,J=2.2Hz),7.3 5-7.90(7H,m),8·02(lH,s),3 . 46(lH,s)化合物 li(〇.23g)無色粉末 1H-MHR(CDC1.)6:1.37(3H,d,J=7Hz),3.45(lH,dfJ-14Hz), 3 I 4.88-4.96(2H,m),5.61(lH,s),6.49(1H,t,J=2.2Hz),6.66 (lH,t,J=2.2Hz),7.57-7.97(10H,m),8.29(1H,S) 裝 訂 15 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 化合物 il(〇.21g) .mp.108-110°C-1H-MNR(CDCl^) δ ： 1.47(3H,d,J=7.2Bz),3.79 (1H,d,J=14HZ),5.00(lH,d,J=14Hz),5.28(lH,g,J=7.2Hz),5,68(lH,s),7.25-7.41(4H,in) ,7.48-7.55( lHfm) ,7.71-7.91(2H,m) ,7.80(lH,s) 7.89(1H,S) ,8.04( 1H,—S) ,8.10( 1H,S) ,8.47( lH,s) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 72 ⑽诉3 _ 五、發明説明（73) 化合物 ii(〇.33g) mp.98-99°C •… 1H-MNR(CDCl3)5:1.40(3H,dfJ=7Hz),2.27(2H,s),2.32(3H,s), 3.74(lH,d,J=14Hz),4.95(lH,d,J=i4Hz),5.24(lH,g,J=7Hz), 5.52( lH,s) , 〇. 00( lH,s) ,7.16-7.29( 2H,in) ,7.57( lH,q, J= 8.6Hz), 7.73(lH,s),7.80(lH,s),8.01(lH,s),8.45(1H,S) 化合物 U(0.06g) mp.141-142°C 元 素分析 c19h21fn3o: 計算値：C.57.57;H.5.34;N.28.27 實測値·· C · 57.4 0 ; Η. 5.4 0 ; N · 2 8.07 SIMS (in/2) : 3 97(M+H) + 化合物 mp.9 5-9 6 ° C 兀素分 析 ^24^28^10^*^2^: 計算値 C,58.76;H,6.16;N,28.55 實測値：C, 58.82;H,6.10;N,2a.30 SIMS (m/z): 473 (M+H)^ 請丨 先I 閱I Λ & 之
I Λ 裝 訂 炊 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 化合物 無色油 1H=NI-tR(CDCl3)6:1.45(3H,d, J=7Hz) , 2.35 ( 3H, s ) , 3.81 (lH,d, J 14Hz) ,5.09( lH,d,J=14Hz) ,5.27 (III, q/J=7Hz) ,5.87( lH,s), 6.98-7.08(4H,m) ,7.61-7.64( lH,rn) ,7.72( lH,s) ,7.87( lH,s), 8.02( !H,s) ,8.46(lIIfs) . 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 73 212793 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（7 4 ) 奮掄例1 8 (2 R · ·? R) - 2 - ( 2 · 4 -二氩笼某）-1 - ( 1 Η - 1 · 2 · 4 -三 0$ - 1 -甚）-2 - (4Η-1.2.4 -三邮-4 -甚）-2 -丁薛（仆‘合物 20) (2!?,33)-2-(2,4-二氩苯基）-3-甲基-2-[(1^1-1,2,4- 三唑-1-基）甲基]環氧乙烷（l，40g)及1-三甲矽烷基-1H-1, 2 , 4 -三唑（7 . 8 m 1 )之混合物，於1 8 0 °C氬氣下攪拌4小時， 然後使之冷卻。於反應混合物中，加氛仿（1 0 0 m 1 )及水（ 50ml)。經分離.之水溶液層以氣仿（20ml)萃取。經混合之 萃取物以水及飽和塩液洗滌，經硫酸IM使之乾燥。溶劑經 減壓蒸餾去除。殘物以矽膠管柱層析（溶離液：乙酸乙酯/ 己烷=1:142: 乙酸乙酯—乙酸乙酯/甲醇= 20:14 10:1) 纯化得（2!?，3$)-1，3-雙（]11-1，2,4-三唑-1-基）-2-(2,4-二 氣苯基）-2-三甲矽烷氧丁烷（2.25mg)及（2R,3R)-2-(2,4- 二氣苯基）-1-(1Η-1,2,4 -三唑-1-基）-3-(4Η-1,2,4-三唑- 4-基）-2-三甲矽烷氧丁烷（750mg)。 (2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基）-1-(1Η-1，2,4-三唑-1-基 )-3 - ( 4 Η - 1 , 2 , 4 -三唑-4 -基）-2 -三甲矽烷氣丁烷 ^•H-NMR (CDC13) δ : 0.18 (9H,s), 1.33 ( 3H, d, J=7.2Hz ), 4.15 (lH,d,J=14.2Hz), 4.54 (lH,d,J=14.2Hz), 5.31 (lH,q:J=7.2Hz), 6.68-7.05 (2H,m), 7.2G-7.50 7.56 (lH,s), 7.97 (lH,s), 8.61 (2H,s) IR v neatcm_1： 3105, 2960, 1620, 1600, 1590, max 1500, 1420 - 氟化四丁鈸三水合物（663mg)加至（2R,3R)-2-(2,4 -二 7 4 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .丨裝- 訂· 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6_ 五、發明説明（7 5 ) 氣苯基）-1-(1Η-1,2,4-三唑-1-基）-3-(4Η-1,2,4-三唑- 4-基）-2-三甲矽烷氣丁烷（750mg)於四氫呋喃（50ml)之溶液 中。此混合物於室溫攪拌30分鐘，經減壓濃縮之。殘物以 砂膠層析（溶離液：乙酸乙酯/己烷=2:1~>乙酸乙酯—乙酸 乙酯/甲醇=1 0 : 1 )純化得化合物K 6 2 0 m g ),為白色粉末。 h-NMR (CDCl3) ό ·· ip (3H,d,J=7.〇Hz), 4.〇9 (lH,d,J=14Hz), 4.89 (lH,d,J=14Hz), 4.97 (1H,q,J=7.OHz), 6.70-6.91 (2H,m)/ 7.39-7.58 7.76 (lH,s), 7.95 (lH,s), 8.46 (2H,s) to 'i KBX* —1 max cm -* 3390, 3110, 1610, 1500, 1460, 1420, 1370 元 素分析 C14H14F2N6〇 0.5H2。： 計算値：C, 51.06; H, 4.59； N, 25.52 實測値：C' 51·39; H, 4.50； N, 25.68 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 訂_ 經濟部中央標'準局MR工消費合作社印製 r i 25 L〇tJD -45.7。 （c = 0.42,中醇 ） 由（2131〇-1，3-雙（1[1-1,2,4-三脞-；1-基）-2-(2,4-二 氣 苯基 )- 2 —二 甲 矽 烷氣 丁 院 (225 mg )與氟 化四 丁銨三水 合 物 相反 應 9 獲 得 如 同參 考 例 6之 化 合物， (2R ,3R) -1 , 3 -雙 (1 H-1 , 2 , 4 _ — 脞 -1 -基） -2 -( 2,4- 二 氟苯基）-2 -丁醇（17 0 m g ), 為無色 針晶。 抽：例 19 (2 R . R )- -(? ,4 -二氩笼某) -3- (2Η -1 . 2 . ；?-三 雜-2 -甚） -1 - (1 H-1 , 2 , 4 _ ir 晔 -1 -革） -1 -1 *醇（化 合物8 )» (2 R . 3 R )- 2 -( 2 , 4 -二 笼甚 )- 3 - Π Η - 1 , 2 , 3-三 畔 -1 -甚 )-1- Μ Η - 1.. 2 . 4- 三唑-1-基）-2 -丁醇Mh合物ft ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 7 5 A6 B6 五、發明説明（7 6 ) (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) -三唑（2.06g)於二甲基甲醯胺（50ral)之攪拌 溶液中，冰冷卻下分次加6 0 %氫化鈉於油（0 . 8 7 g )溶液。 經10分鐘後，於溶液中加（2R,3S)-2-(2,4 -二氣苯基）-3-甲基- 2- [(1Η-1,2,4-三唑-1-基）甲基]環氣乙烷（5g),接 箸於8 0 〇攪拌1 0小時。經冷卻後，反慝混合物倒入冰水中 ,以乙酸乙酯萃取3次。所得萃取物以飽和塩液洗縫，使 之乾燥及減壓蒸餾。殘物進行矽膠管柱層析（矽膠1 5 0 g , 溶離液：乙酸乙酯—二氛甲烷/丙酮=1:1)。 由第一溶離液獲得化合物自二異丙醚中再結晶， 獲得無色結晶Π . 6 6 g )。然後，自第二溶離液獲得化合物 6_，自二異丙醚中再結晶，獲得無色結晶（2 . 1 3 g )。 宮旆例20 2 R) - 2 - ( 2 . 4 -二氩笼某）-?-( 1 Η - 1 3 -三邮-1 -甚)-1- M Η - 1丄4 -三邮-1 -某）-2 - T醇（化合物fi ) 1-[(1121〇-2-(2,4-二氟苯基）-2-羥基-1-甲基-3-( 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1 Η - 1 , 2，4 -三唑-1 -基）丙基]-1 Η - 1 , 2，3 -三唑-4 -羧酸（化合 物或-5 -羧酸（化合物,於2 0 0 C加熱1 . 5小時。經冷 卻後，殘物以矽膠靥析（溶離液：二氣甲烷/丙酮=1:1)進 行純化.，接著自二異丙醚中再結晶，獲得化合物2_，為無 色.結晶、 奮施例2 1〜2 6 依實施例1之實質相同反應，獲得下列化合物： -奮旃例21 - (2R,3R)-2-(2.4-二氬荣甚）-3-(9Η-9-暖晗甚)-1 - Π Η - 1 . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公發） 76 A6 B6 經濟部中央蜋準局员工消費合作社印製 五、發明説明（77) ? 4 -二._ - 1 -甚）-? - 丁醇（仆，合物 2 1) 啻旆例22 (2R.3R)-2-(2.4-二氩茱甚）-1-(1-眯邮甚-暖晗 基）-2 - T SI (化合物2 ?) 窗旃例23 (2R.3R)-2-(2.4-二氩栄某眯睞井「4. 5- hi 吡啶 基）-1 - Μ Η - 2 . 4 -三睞-1 -某）-2 - 丁醇"h 合物？ 奮施例24 (2 R . 3 R) - 2 - ( 2 · 4 -二氩荣某）-1 - Π -眯睥甚）-3 - Π Η - 1 -咪邮 井「4 . 5 - h 1吡啶甚）-? - 丁醇（化合物2 4 ) 窨旆例2S (2 R，3 R ) - 2 ( 2 . 4 -二就茱某）-1 - ( m -眯 _ 并 Γ 4 . 5 - h ]蚍啶 基）-1-(1Η-1.2.4-三邮-1-某-丁醇（仆，合物 26) 窨旆例2R (2R.3R)-2-(2.4-二氩若甚）-1-(1-眯睥甚)-/；-( 3 Η - 3 - Ilf m 并「4,5-bl吡啶某）-2 -丁醇（化会物 表6示上述化合物之物理常數。 化合物编號旁之括號内數值指各化合物之”産量及其 百分比（實際獲得之理論量）〃。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 、ΤΓ_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 2127 03 A6 B6 五、發明説明（78 ) 表 實施例 產 物 21 化合物 21( 198mg.51%) nip. 179-130°C 1H-NMR(CDCl^)5:1.43(3Hrd,J=7.2H2：) , 3.60 ( lH,df J=14.2Hs) 5.00(lH,d,J=14.2Hz),5.63(1H,q,J=7.2Hz),5.65(lH,s), 6.78-6.96(2H,m)/7.45-7.60(lH,m),7.73(lH/s),7.7〇(lH/s),8.59(1H,s),3.0S(1H,3),9.22(1H,s)元素分 析 c17h15f2n7o·· 計算値：C,54.99;H,4.07;N,26.40 實測値：¢:,54.63/1^,4.05^,26.09
If t f 6 之 t t- E： Λ 二 1 裝 22
化合物 22(244mg,70%) mp.l36-137°C 1H-Nr4R(CDCl3)6:1.40(3H,,d,J=7.0IIz) ,3.50 ( 1H, d , J=14.4Hz ), 4.67(lH,d,J=14.4Hz),5.51(1H,g,J=7.0Hz),6.26(lH,s),6.40 (lH,s),6.85-7.04(2H,m),7.07(lH,s),7.62-7.80(lH,ra),8.44 (1H,s),9.06(1H,s),9.21(1H,s) 元素分 析c18H16f2n6〇: 計算値：C,58·37;Η,4·35;Ν,22.69 實測値：C,58.58;Hf4.14;N,22.58 訂 23 經濟部中央標準局R工消费合作社印製
化合物 23(250ing,81%) 率色油 iH-NMRiCDCl/SiimUJe.OHz) ,3.73(lH,d,J=14.8Hz), 4.96(lH,d,J=14.8Hz),5.59(1H,q,J=7.OHz),6.78-6,94(2H,m) 7.33 (1H, dd, J=8.0,4.8Hz) ,7.51-7.70( lH,m) ,7.66( 1H,S) ,.7.7 (lH,s),8.16(lH,dd,J=8.0,1·4Ηζ),8.46(IH's),8.47(lH'dd'J 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 78 2127^3 Α6 Β6 五、發明説明（79 表 6 (續 4.3,1.4Hz) SIMS(m/z ) : 37KM+H) 24 化合物 11( 23〇mg,78%) mp.115-116°C ^-H-imR ( CDCl^ ) δ : 1.40 ( 3H, d, J=7 . OIIz ) , 3 . 6 9 ( 1H , d, J=14.8Hz ), 4.54(lH,dd,J=14.8,2.2Hz) r5.30(1H,q,J=7.OHz),6.63(lH,s), 6.63(lH,s),6.79-6.94(2H,m),7.19(lH,s),7.39(1H,dd,J=8.2 5.0Hz),7.61-7.80(lH,m),3.22(lHrdd,J=8.2,1.4Hz) ,8.22 {!H,s),3.46(lH,dd,J=5.0,1* 4Hz) 元素分析 C19Hl7f2H5⑴ 計算値： C,61.78;Ηλ4.64;Ν,18·96 實測値：C, 61 · 53 ;!1, 4 · 32;Ν，19 · 01 (犄先閲讀背面之注意事項再埃寫本頁) .裝 25 化合物 26(140mg,74%) 訂 涣黃色泡沫 1H-NMR(CDCl3)6:1.49(3H,d,J=7.0Ilz) , 4.50 { 1H, d, J=14.8Hz ), 4.98(lH,d,J=14.8Hz),5.21(1H,q,J=7.OHz),6.78-7.00(2H,m) 7.21(lH,dd,J=8.2,4.8Hz),7.43-7.60(lH,m),7.65(1H,s),7.8 ί I (1H,S),8.03-3.30,8.47(lHfs) SIMS (in/ z ) : 371 (M+H) + 6 2 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 化合物 29(83mg,55%)
.mp.149-150°C 1H-NT>rR(CDCl3)6:l. 46(3H,d, J=7 . OHz ) , 4.67 ( 1H, d, J=14 . OHz ), 4,83(lH,d,J=14.0Hz),5.26(1H,q,J=7.0Hz),6.58(2H,s),6.81- 7.02(2H,m),7.25(lH,dd,J=8.2,5.OHz),7.37(lH,s),7.60-7.72 (lHrin) ,7.84( lH,dd,J=；8.2,1.4Hz) ,8.09( lH,dd,J=5.0,1.4Hz ), 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚） 212793 A6 B6 五、發明説明（80 )表 6 (續） 8.38(lH,s) 元 素分析 cJ_9H17f2N5〇: 計算値：C,61.78;H,4.64;N,18.96 實測値：C,61.62;H,4.98;N,18.84 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- ,ΤΓ. — i 經濟部中央標.準局工消費合作社印製 80 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 212793 五、發明説明fel ) 育旆例27 1-mR.2R)-?-(?.4-二氩杗甚）-2 -镩甚-1-甲某- 3- ( 化 A 物 30 )及 1 - 「f 1 R · 2 R ) - 2 - (2 , 4 - 二氩荣甚）-2 -揮甚-1-甲 華 -3 -( 1 Η - 1 . 2 , 4 -二.ΙΙΦ - 1 -某 )丙 幕 1 - 1 Η - 1 . 2 . 3 -三 ΒΦ - 4 -筠 醉 酯 (仆，合 物 ) 甲苯（ΙΟΟιπΙ)，丙酸乙酯（2ml)及（2R,3R)-3 -昼氮基-2-(2,4-二氟苯基三唑-1-基）-2-丁醇（ 4 . 2 g )之混合物，於1 2 0 t：加熱3小時。經冷卻後，甲苯經 減壓蒸餾去除。殘物以矽膠層析（矽謬2 0 0 g ,溶離液；二 氯甲烷/丙酮=4:1—2: 1)純化得二種異構物（異構物A及異 構物B)。 異構物B (少極性物質：化合物或2JL,産量： 2.95g) 1H-NMR(CDC13) ό : 1.37-1.49 (6H,m), 3.54 (lH,d,J=14Hz), 4.47 (2H,q,J=7Hz), 5.01 (lH,d,J=14Hz), 5.48 (lH,s), 5.56 (lH,q,J=7Hz), 6.79-6.90 (2H,m), 7.41-7.54 7.76 (lH,s), 7.77 (lH,s), 8.52 (lH,s)
mp: 80 - 82 °C 異構物a (多極性物質：化合物或ax,産量：2 . 1 1 g ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. 訂. 經濟部中央標•準局R工消費合作社印製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 8 1 A6 B6 212.7^3 五、發明説明杉2 ) ^H-NMR(CDCl^) δ : 1.43 (3Η,t,J=7Hz), 1.53 (3H,d,J=7Hz), 3.85 (lH,d,J=14Hz), 4.44 (2H,q,J=7Hz), 4.96 (1H,d,J=14Hz),
5.31 (lH,s), 6.37 (lH,g,J=7Hz), 6.75-6.89 (2H,m), 7.52-7.61 (1H,S), 7.65 (lH,s), 7.92 (lH,s), 8.22 (lH,s) mp： 125 - 126 °C 奮旆例28 二 M 茱甚）-2-痺甚-1-甲甚- 2 . 4 -三睞-1 -甚）丙甚1 - 1 Η - 1 . . 2 -三睞-5 -锪酸（化合物3 2 ) H 1-「（1R.2R)-2-(2.4-二氩笼甚）-2 -截某-1 - ^ 某-( 1 Η -Κ 2 · 4 -三睥-1 -甚）丙甚1 - 1 H - 1 . 2 . 3 -三邮-4 -羧酸（化合物：Π 於甲醇（5 m I )中，溶解由實施例2 7獲得之異構物Β (少 極性，5 0 0 m g )。於溶液中，加1 N氫氣化納水溶液（1 . 9 m 1 ) 。混合物於室溫攪拌3 0分鐘，以1 N塩駿（1 . 9 m 1 )使之中和 。甲醇經減壓蒸餾去除。加水（3 0 m 1 )至殘餘混合物中。混 合物以乙酸乙酯及四氫呋喃（1 : 1 , 5 0 m 1 X 2 )之混合液萃取 。所得萃取物經無水硫酸鈉使之乾燥，及減壓蒸餾去除。 加二乙ffi (30ml)至殘物中。過濾收集沉澱物，獲得化合物 2^2_或3_2_( 3 2 0 m g ),為無色粉末。 ^H-NMRlDMSO-dG) δ : 1-44 (3H,d, J=7Hz) , 3.99 (lH,d,J=14Hz), 4.87 (lH,d,J=14Hz)f 6.17 (1H,q,J=7Hz), 6.84-6.95 (lH,m), 7.02-7.38 (2H,m), 7.60 (lH,s), 7.99 (lH,s), 8.25 (lH,s) 由實施例27製得之異構物A (多極性，500mg)如上述 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21(J X 297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) —裝. -11. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 32 212Ί93 A6 B6_ 五、發明説明（？ 3 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 之相同條件下水解，獲得化合物2_2_或2J_( 3 8 7 m g ),為無色 粉末。 1H-NMR(DMS0-d6) 6 : 1.34 (3H,d,J=7Hz), 3.96 (lH,d,J=14Hz), 4.85 (lH,d,J=14Hz), 5.45 (lH,q,J=7Hz), 6.22 (lH,bs), 6.91-7.01 7.21-7.33 (2H,m), 7.63 (1H，S), 8.22 (lH,s), 8.72 (1H,S) 實旆例29 采甚三睥-2-某)-1 - Μ Η - 1 . 2 · 4 -三睞-1 -某）-2 - Τ 頤（化合物：^ 4 )好（2 R . 3 R) - 2 - U -氣 荣甚-三脾-1-某-三睥-1-某 )-2 - 丁 g$ (介.会物5) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印刺衣 1 Η - 1 , 2 , 3 -三哩（2 . 0 7 g )於二甲基甲醯胺（5 0 m 1 )之攪拌 溶液中，於冰冷卻下分次加6 0 %氫化納於油（0 . 9 6 g )溶液 。經10分鐘後，於混合物中加（2R,3S)-2-(4 -氯苯基）-3-甲基- 2- [(1Η-1,2,4-三唑-1-基）甲基]環氧乙烷（5.0g), 接著於8 0它攪拌1 5小時。經冷卻後，混合物予以濃縮。殘 物以乙酸乙酯（2 0 0 m 1 )及塩液作分配。有機層以飽和塩液 洗滌後使之乾燥。溶劑經減壓蒸餾去除。殘物以矽膠管柱 層析（矽膠200g,溶離液：乙酸乙酯/二氯甲烷= 4:1—二氣 甲烷/丙酮=1:1)進行純化。由第一溶離液獲得化合物2J_( 2 . 0 5 g ),自二氛甲烷-二異丙醚中再結晶，獲得無色針晶（ 1 . 7 9 g ),由第二溶離液獲得化合物2_5_( 1 . 6 g ),自丙酮-二_ 異丙醚中再結晶，獲得無色稜晶。 . 化合物 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） R 3 12Ϋ53 A6 B6 五、發明説明（8 4 )
•^H-NMRi CDC13) δ : 1.43 ( 3H,dr J=7Hz) , 3.73 (1ΗΛά,J=14.4Hz), 4.55 (1H,d,J=14.4Hz), 5.22 (lH,s), 5.26 (lH,q,J=7Hz), 7.27 (4H,m), 7-71 (lH,s), 7.74 (2H,s), 7.75 (1H,S) mp: 148 - 149 °C
[a] 20
D -1200 (c = 0·5, Me〇H) 化合物 1H-NMR(CDCl3) δ ： 1-40 (3H,d,J=7HZ), 3.58 λ nn fiH Λ 7-14 4Πζ), 5·28 (lH,q,J-7Hz), (lH,d,J=14.4Hz), 4.60 (lH,d,J-14.4Π.i, 5.31 (lH,s), 7.28 (4H,m), 7.64 (lH,s), 7.78 (lH,s), 7.79 (lH,d,J=lHz), 7.97 (lH,d,J=lHs) mp: 145 - 147 °C 20 a
D 90.8° (c = 0.48, MeOH) 審掄例·Ί 0 1 . 2 . 4 -三 ΠΦ - 1 - * ί ) - 2 - 丁醇（仆，会物fi) β ? f ί . 3 R ) - ί 4 茱某）-2 - Π Η - 1 . 2 . 3 -三 ΙΙΦ - 1 -某）-1 - Π Η - 1 .; > .4 - Η ΒΦ - 1 -基 )-2 - 丁醇（介.会物·? 7 ) (請先閲讀背面之注意事項再瑀寫本頁) —裝. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 1H-1,2,3 -三唑（1.49g)於二甲基甲醯胺（35ml)之攪拌 溶液中，於冰冷下分次加6 0 %氫化鈉於油（0 . 6 3 g )溶液。 經10分鐘後，於混合物中加（2R,3S)-2-(4 -氣苯基）-3 -甲. 基- 2- [(1Η-1，2,4 -三脞-1-基）甲基]環氧乙烷（3.3 4名），接 箸於80¾攪拌4小時。經冷卻後，混合物予以濃縮。殘物 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 8 4 2127^3 A6 B6 五、發明説明¢5 ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 以乙酸乙酯（3 0 0 m 1 )及飽和塩液作分配。有機層以飽和塩 液洗滌，使之乾燥，及減壓蒸蹓。殘物以矽膠管柱層析（ 矽膠150g,溶離液：二氯甲烷/丙酮= 3:241:1)進行純化 。由第一溶離液獲得化合物2J_( 1 . 0 2 g ),接著自二氮甲烷-二異丙》中再结晶，獲得無色稜晶。然後，由第二溶離液 獲得化合物2i(l.〇5g),接著自二氛甲烷-二異丙醚中再結 晶，獲得無色結晶粉末。 化合物2_£_
nip： 125 - 127 °C 1H-NMR(CDC13) 6 : 1.43 (3H,d,J=7Hz), 3.73 (lH,d,J=14Hz), 4.55 (lH,d,J=14Hz), 5.21 (lH,s), 5.26 6.96-7.04 7.29-7.34 7.71 (lH,s), 7.75 (3H,s) 20 [a]D -90.4° (c = 1, MeOH) 化合物3JL· 1H-NMR(CDC13) 6 : 1.40 (3H,d,J=7Hz), 3.58 (lH,d,J=14Hz), 4.62 (1H,d,J=14Hz), 5.25-5.39 (lH,m), 5.30 (1H,S), 6.96-7.05 (2H,m), 7.29-7.36 7·66 (1H,S), 7.78 (lH,s), 7.80 (lH,s), 7.98 (lH,s) 經濟部中央標準局興工消费合作社印製 謇掄例；n (21?.31?)-3-(2[{-1.2.：^-二.睞-2-甚）-1-(1[^1.2.4-三雜-1-基）-2-(4-三氩申某芏甚）-2-丁醇（化合物38)好（2R. SR)-. 3-(1Η-1.2.3-三邮-1-甚三睞-1-某J-2-( 4 -三氣甲基苯基）-2 - 丁躂Mh会物39 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 8 5 A6 B6 五、發明説明（89 V請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用 1H-1,2,3-三唑及（2R，3S)-3 -甲基-2-[1Η-1,2,4-三唑-1-基）甲基]-2-(4 -三氣甲基苯基）環氧乙烷，依實施 例3 0之實質相同反應，獲得化合物1 . 2 g , 2 4 % )，為無 色針晶，及化合物2_9_( 1 . 6 g , 3 2 % ),為無色粉末。 化合物2J_ 1H-NMR (CDC13) δ : 1.42 (3Η,d,J=7.ΟΗζ), 3.77 (lH,d,J=14Hz), 4.61 (1Η,d,J=14Hz), 5.31 (1Η,q,J=7.ΟΗζ), 丨裝，
5.35 (lH,s), 7.46 (2Η,d,J=8.4Ηζ), 7.57 (2H,d,J=8.4Ηζ), 7.69 (lH,s), 7.75 (2Hfs), 7.78 (lH,s) mp： 118 - 119 °C 元 素 分 祈 c15h 15F3N6〇： 計算値 :C, 51.14； Η, 4.29； N, 23.85 實測値 :C, 51.08； Η, 4.25; Nr 23.64 a]D20 -88 .0° (c = 1 · 0, MeOH) 化合物 1H-NMR (CDC13) δ : 1.40 (3H,d,J=7.ΟΗζ), 3.62 (lH,d,J=14Hz), 4.70 (lH,d,J=14Hz), 5.36 (1H,q,J=7.ΟΗζ),
5.49 (lH,s), 7.51 (2H,d,J=8.GHz), 7.60 (2H,d,J=8.6Hz), 7.68 (lH,s), 7.79 (2H,s), 7.82 (III,s), 8.00 (lH,s) mp: 106 - 107 °C 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 — I 兀 素 分析 c15h 15F3N6〇： 計算値 :C, 51.14; Η, 4.29; N, 23.85 實測値 :C, 51.04; Η, 4.40; N, 23.45 [ot]Dzu -65.7。（c = 1.1, MeOH) 8 6 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 212793 五、發明説明（8 7) V請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2R.3R)-.?-(2H-1.2.3-H m - 2- ¾ )-1-ΠΗ.Ί.2.4-Ξ ΡΦ -1- 某）-2-(4-三氬申想荣甚）-2-丁醇（化合物40)及r2R..3R)- 3-MH-1.2.3- -邮-1-甚.2.4-~ 邮-1-甚)-9 -( 4 -三氩甲甚茏甚）-2 -丁醇（介.合物41) 使用 1H-1，2,3-三唑及（2R，3S)-3-甲基- 2- [(1Η-1,2, 4 -三唑-1-基）甲基]-2-(4 -三氟甲氧苯基）環氧乙烷，依實 施例3 0之實質相同反應，獲得化合物為無色稜晶，及 化合物4 1 .為無色針晶。 化合物姐 ^H-NMR (CDC13) ΰ : 1.43 (3H,d,J=7Hz), 3.75 (lH,d,J=14.2Hz), 4.57 (lH,d,J=14.2Hz), 5.29 (1H,q,J=7Hz), 5.30 (lH,s), 7.16 (2H,d,J=9Hz), 7.37 (2H,d,J=9Hz), 7.71 (lH,s), 7.76 (2H,s), 7.78 (lH,s) IR v ^ cm-1: 3250, 1598, 1510, 1466, 1417, 1353, 1277, 1257, 1213 元 素分析 C.cH,cF0NcOn:
Id 丄b ό ο Z 計算値·· C, 48.92; H, 4.10; N, 22.82 實測値：C, 49.27; H, 4.19; N, 22.87 mp: 126 - 127 °C [ct]D’ -84.8° (c = 0.5, MeOH) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（88 ) 'H-NMR (CDC13) δ : 1.40 (3Η, d, J=7Hz) , 3.60 (lH,d,J=14.2Hz), 4.63 (lH,d,J=14.2Hz), 5.32 (lH>q,J=7Hz), 5.40 (lH,s), 7.17 (2H,d,J=9Hz), 7.40 (2H,d,J=9Hz), 7.66 (1H,S), 7.80 (1H,S), 7.81 (lH,s), 7.99 (lH,s) KRr -1 IR v rvt5r cm x: 3450, 1598, 1512, 1416, 1280, max r r 1222, 1147 元 素分析 C15H15F3N6Q2: 計算値：C, 48· 92; Hf 4.10； N, 22.82 實測値：C, 49.10; Ur 4.14; N, 22.75
mp: 119 - 121 °C 9 n [a]/ -64.1。（c = 0.5, MeOH)
弯旆例H (2 R . 3 R ) - 2 - ( 2 -氣采某）-.W 2 H - 1 . 2 . 3 -三睞-?-甚）-1-(11^-1 . 2 . 4 -三睥-1 -甚）-2 - 丁醇 i 化合物 4 2 )及（2 R . R ) - 2 - ( 2 -氣 荣甚）( 1 Η - 1 . 2 . 3 -三 - 1 -某）-1 - ( 1 Η - 1 丄 4 -三帅-1 -甚 -2-丁醇（化合物43) 使用1Η-1,2,3-三唑及（2R,3S)-2-(2-氯苯基）-3 -甲基 -2 - [( 1 Η - 1 , 2 , 4 -三唑-1 -基）甲基]環氣乙烷，依實施例3 0 之相同方式，獲得化合物12_及化合物4J_。 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 V請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁) 丨裝- 線- 化合物 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（89 ) V請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ''H-NMR (CDC13) δ : 1.40 (3Hf d, J=7Hz) , 3.51 · (lH,d,J=14Hz), 5.26 (1HAs), 5·53 (1H,d,J=14Hz), 6.13 (lH,q,J=7Hz), 7.18-7.39 (3H,m), 7.39 (lH,s), 7.64-7.76 (ΙΗ,ιη), 7.77 (2H,s), 7.80 (lH,s) 化合物il塩酸塩‘（無色結晶粉末） ( CDC13 ) δ : 1.30 ( 3H,d, J=7Hz) , 3.83 (lH,d,J=14Hz), 5.44 (lH,d,J=7Hz), 6.01 (lH,q,J=7Hz), 7.16-7.52 (4H,m), 7.76 (lH,s), 7.96 (2H,s), 8.50 (lH,s) 化合物(無色結晶） 1H-NMR (CDC13) 6 : 1.34 (3H,d,J=7Hz), 3.42 (lH,d,J=14Hz), 5.36 (lH,s), 5.66 (1H,d,J=14Hz), 6.13 (lH,qfJ=7Hz), 7.16-7.39 (3H,m), 7.65-7.74 (lH,m), 7.71 (lH,s), 7.79 (lH,s), 7.82 (lH,s), 8.02 (lH,s) 窨旆例34 (2 R , 3 R )- 2 -( 2 - 氬 苯 華 (2H- 1.2. 3 - —T - 2 - 華 )-1 -(1 Η - 1 , 2 , 4 - 一 呻- 1 - 棊 )- 2 - 丁醇 (化合物4 4 ) 及 (1 R ,3 R ) -2 - (?,- 镉 苯 革 )- 3- (1 Η -1 ,2 ,3 _ q邮_ 1 -甚 )-1- (1 Η , 1 , ί> ,4 -三唑 -1 - 革 )- 2 - τ 醇 (化 A 物 4 5 ) 使 用 1 Η - 1 , 2 , 3 - 三 唑及 (2R , 3S )- 2 - (2 -氟 苯 基 )-3 -甲 基 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -2-[(lH-l,2,4 -三唑-1-基）甲基]環氣乙烷，依實施例30 之相同方式，獲得化合物化合物ϋ。 化合物. 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 8 9 Α6 Β6 五、發明説明（9〇) v請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H-NMR (CDC13) δ : 1.43 (3H,d,J=7Hz), 3.60 (lH,d,J=14Hz), 4.96 (lH,d,J=14Hz), 5-20 (lH,s), 5.59 (1H, q, J=7Hz) , 7.00-7.11 {211,111), 7.23-7.58 (2H,m), 7.64 (1H,S), 7·75 (2H,s)f 7·78 (lH,s)
化合物塩酸塩（無色粉末） mp: 164 - 166 °C 1H-NMR (d,-DMSO) δ : 1.36 (3H,drJ=7Hz), 3.90 0 (lH,d,J=14Hz), 4.93 (lH,dfJ=14Hz), 5.41 (lH,qfJ=7Hz), 7.01-7.32 (4H,m), 7.74 (lH,s), 7.92 (2H,s), 8.46 (lH,s) τ n [a]D -83.9。 （c = 0.5, MeOH) 化合物U5_(無色粉末） 1H-NMR (CDC13) 6 : 1.38 (3H,d,J=7Hz), 3.49 (ΐΗ,ά,J=14Hz), 5.03 (lH,d,J=14Hz), 5.28 (lH,s), 5.58 (lH,q,J=7Hz), 6.99-7.12 (2H,m), 7.21-7.51 (2H,m), 7.72 (2H,s), 7.80 (lH,s), 8.00 (lH,s) 奮施例 (2R,3R)-2-(2.4-二氬笼某g 甚- 7(7Η) -贈 H会基 1 -1-ΠΗ-1.2.4 -三睞-1-甚）-2-T 醇（化合物 46) 經濟部中央標準局B工消費合作社印製 使用 ΙΗ-1,2,4-三唑（84mg)及（2S)-2-(2,4-二氟苯基） -2-[(lR-)-l-[6 -甲氣基- 7(7H)-嘌昤基]乙基]環氧乙烷（ 20 5 mg)，依實施例1之相同方式，獲得化合物生止（213 mg), 為無色棱晶。 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS)甲4規格（210 X 297公釐） 9 0 A6 B6 五、發明説明（9 1 ) V請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
mp: 116 - 118 °C ^•H-NMR (CDC13) 6 : 1.40 (3H,d, J=7Hz) , 3.64 (lH,d,J=14Hz), 4.22 (3H,s), 4.97 (1H,d,J=14Hz), 5.53 (lH,g,J=7Hz), 5.79 (lH,s), 6.75-6.94 (2H,m), 7.45-7.61 (lH,m), 7.70 (lH,s), 7.77 (lH,s), 8.36 (lH,s), 8.62 (lH,s) IR V cm_1: 3224, 3133, 1601, 1579, 1500, 1477 元.素分析 C18H17F2N7〇2:
St 算値：C, 53.86,· H, 4.27； N, 24.43 實測値：c' 54.17; H, 4.52; N, 24.79 音掄例 (2R.3R)-2-(2 , 4 -二氬苯基 -「6 -甲氧基-)-曛脸基 1 -1 - Μ Η - 1 · 2 · 4 -二.唑-1 -某）-2 - 丁醇（仆.会物 4 7 ) 使用 1H-1,2,4 -三唑（74mg)及（2S)-2-(2,4-二氟苯基） -2-[(lR)-l-[6-甲氧基- 9(9H)-嘌昤基]乙基]環氣乙烷（ 1 8 3 m g ),依實施例1之相同方式，獲得化合物U( 1 7 1 m g ), 為無色棱晶。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^H-NMR (CDCl^) δ ： 1·43 ( 3Η, d, J=7.2Ι1ζ ) , 3.95 (lH,d,J=14Hz), 4.31 (3H,s), 5.04 (1Η,d,J=14Hz), 5.74 (lH,q, J=7.2Hz) , 5.83 (lH,s), 6.75-6.92 (2H,ni), V.40-7.54 .7.71 (lH,s), 7.87 (lH,s), 8.54 (lH,s), 8.59 (1H,S) 工R v cm 1: 3126, 3082, 1610, 1564, 1500, 1479 元 素 分 析 C18H F Μ 〇 · 17 2 7 2' 計算値 ：C, 53.86； Η, 4.27; Ν, 24.43 實測値 :C, 54.09； Η, 4.44； Ν, 24.19 (張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） Q 1 A6 B6 五、發明説明（9 2 ) 窖旆例37 二氩荣某 mfi-φ 某- 9(9H)-Pf 晗甚卜1 -Μ Η - 1 . 2 . 4 - ~ m -1-甚)-2 - Τ Μ (仆·合物 48) 使用1[]-1,2,4-三唑（16 7 1^)及（2$)-2-(2,4-二氟苯基 )-2-[(lR)-l-[6 -甲基- 9(9H) -嘌昤基]乙基]環氧乙烷（ 388mg),依實施例1之相同方式，獲得化合物4^_(79mg), 為無色稜晶。
mp： 200 - 201 °C 1H-NMR (CDC13) 6 : 1.41 (3H,άΛJ=7.4Hz), 2.91 (3H,s), 3.60 (lH,d,J=14.2Hz), 4.98 (lH,d,J=14.2Hz), 5.57 (lH,q,J=7.4Hz), 6.75-6.96 (2H,m), 7.45-7.62 (lH,m), 7.71 (lH,s), 7..75 (lH,s), 8.48 (lH,s), 8.93 (lH,s) IR V cm_1: 3105， 3045, 1614' 1603, 1581, 1500 元 素分析 g十算値：C, 56.10; H, 4.45； N, 25.44 實測値：C, 55.86; H, 4.18； N, 25.64 奮施例38 (2R.：m-?-(2.4-二氩栄某-三邮-1-某 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 v請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝- 丨線， -三睞-1-甚噌晗甚 1-2-丁醇（仆.合 物 49 ) - 使用 1H-1,2,4-三唑（167mg)及（2S)-2-[(lR)-l-[6-氯 基- 9(9H)-嘌昤基]乙基]-2-(2,4-二氟苯基）環氣乙烷（ 4 3 0ing),依實施例1之相同^式，獲得化合物4_9_(39-9mg), 為白色粉末。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 〇 〇 A6 B6 五、發明説明（93) ^-NMR (CDC13) ΰ : 1.46 (3Η,d,J=7.2Hz), 3.61 (lH,d,J=14.2Hz), 5.01 (lH,d,J=14.2Hz), 5.67 (lH,s), 5.69 (lH,q, J=7.2Hz) , 6.77-6.95 (2Η,πι), 7.42-7.60 (ΙΗ,πι), 7.73 (lH,s), 7.75 (lH,s), 8.33 (ΙΗ,ξ), 8.69 (lH,s), 8.98 (lH,s), 9.74 (lH,s) IR v cm—1: 3122, 2998, 1603, 1578, 1500, 1466 SIMS (ra/z): 439 (M+H)+ 窨旆例39 (?R.：m-：j-「2H ΠΗ-1.2.4 -三睥-1-甚）-9 (9H)~曛脍基 1-2-(2. 4-二氣笨某）-1-ΜΗ-1·2.4-二邮-1-甚)-2 ~ T If ( 化合物50) 使用 1H-1,2,4 -三唑（59mg)及（2S)-2-[(lR)-l-[2,6-二氯基- 9(9H)-嘌昤基]乙基]-2-(2,4 -二氣苯基）環氧乙烷 ，依實施例1之相同方式，獲得化合物5jQ_(2/mg),為白色 粉末。 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 V請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 1H-NMR (CDC13) ό : 1.49 (3Η,d,J=7.2Hz), 3.67 (lH,d,J=13.8Hz), 5.01 (lH,d,J=13.8Hz), 5.69 (1H,q,J=7.2Hz), 5.75 (lH,s), 6.78-6.98 (2H,m), 7.42-7.65 (lH,m), 7.74 (1H,S), 7.76 (lHrs), 8.29 (lH,s), 8.39 (lH,s), 8.76 (lH,s), 9.40 (lH,s), 9.75 (lH,s) IR V cnT1: 3105, 2998, 1602, 1582, 1500, 1467 . SIMS (m/z): 506 (M+H)+ " 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） g 3 Α6 Β6 五、發明説明（9 4 ) 奩旃例40 (?, R , 3R ) -2 - (4 - 氣苯 * )-3- (2Η- 四 呻 -2 -華 )-1 -Π H - 1 , 2.4- 呻 -1 - 基） -2- 丁醇 u卜.会物) (2 R , 3 R ) -2 - (4 - 氣 苯 甚）- 3 - (1 Η -四 ΒΦ -1 - 甚）- 1 - (1 Η - 1 . ?. 4 · 啐 -1 - 革） -2 - 丁 醇 “卜， A 1 ^2± (2R ,3S )-2 -(4- 氣 苯基 )-3- 甲 基 -2 -[( 1 Η - 1,2 ,4 三唑- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 卜基）甲基]環氧乙烷（3 g ),四哇（1 . 6 8 g )，碩酸鋰（8 . 8 g ) 及二甲基甲醯胺（56ml)之混合物，於11〇υ攪拌8小時。 經冷卻後，加乙酸乙酷（1 0 0 m 1 )至混合物中。所得之混合 物經過濾去除不溶物質。濾液經減壓蒸餾。殘物溶於乙酸 乙酯（2 0 0 m 1 )。所得之溶液以飽和塩液洗滌（1 0 0 m 1 X 2 )。 乙酸乙酯層經無水硫酸鎂使之乾燥，及減壓蒸餾。殘物以 矽膠層析（矽膠3 0 0 g ,溶離液：二氯甲烷/丙酮=3 : 1 4 2 : 1 ) 進行純化，自第一溶離液獲得化合物K 1 . 8 1 g ),及自第 二溶離液獲得化合物&_2_( 0 . 8 g )。
化合物il_(自二異丙醚中再結晶得之無色粉末） nip: 118 - 120 °C 1H-NMR(CDC13) 6 ： 1.59 (3H,d,J=7Hz)f 3.96 (lH,d,J=14Hz), 4.73 (lH,d,J=14Hz), 5.13 (lH,s), 5.47 (lH,g,J=7Hz), 7.21-7.32 (4H,m), 7.74 (2H,s), 8.60 (lH,s) 20 [a]D -73.1° (c = 0.5, MeOH) 化合物無色油狀物質） I裝. .線. 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 94 經濟部中央標準局W；工消費合作社印製 21^ ^ ^ A6 _ B6_ 五、發明説明（9 5 ) 1H-NMR(CDCl3) δ : 1.43 (3H,d,J=7Hz), 3.64 (lH,dAJ=14Hz), 4.64 (lH,d,J=14Hz), 5.33 (lH,q,J=7Hz), 5.50 (lH,s), 7.24-7.34 (4H,m), 7.66 (lH,s), 7.79 (1H,S), 8.99 (lH,s) 上述油狀物質溶於乙酸乙酯中，接箸加4N塩酸-乙酸 乙酯溶液。過濾收集所沉澱之無色粉末，經減壓使之乾燥 ，獲得化合物5JL之塩酸塩。 mp： 174 - 176 °c VNMR(d6-DMSO) 6 : 1.46 ( 3H, d, J=7Hz) , 4.43 (lH，d，J=14HZ), 4.86 (lH,d,J;14Hz), 5.31 (lH,q,J=7HZ), 7.21-7.46 (4H,m), 7.99 (lHfs), 8.51 (lll,s), 9.32 (lH,s) 20 [a]D -50.6° (c = 0.5, MeOH) 奮旆例4 1 (2R.3R)-2-(4-g 茱某-四 11$ - 2-甚)-1-ί1Η-1 .2.4-三邮-1 -某)-? - τ m (仆，3 (? r . - u -蕴采某）- 3 - ( 1 Η - 13 n$ -1-某-三唑-1-甚）-2 -丁醇 Μ 卜· 会物S4) 使用四唑（2.46g)及（2R,3S)-2-(4-氯苯基）-3-甲基-2-[(11^1,2,4-三唑-1-基）甲基]環氧乙烷（4.；^),依實施 例4 0之實質相同反應，獲得化合物5J_( 2 , 5 3 g )及化合物5J_( 1.05g),各為白色粉末。 化合物5_3_ (自二異丙醚中再结晶） 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. ，11 .線. 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 95 Α6 Β6 五、發明説明（96 ) ,請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
mp: 98 - 99 °C 1H-NMR (CDC13) δ : 1.59 (3H,d,J=7Hz), 3.96 (lH,d,J=14Hz), 4.73 (lH,d,J=14Hz), 5.10 (lH,s),.5.51 (lH,g,J=7Hz), 6.96-7.04 (2H,m), 7.26-7.32 (2H,m), 7.73 (lH,s), 7.74 (lH,s), 8.60 (lH,s) o n [a]D〜 -51.60 (c = 0.5, MeOH)
化合物自二異丙酸中再結晶） mp： 143 - 144 °C -裝. H-NMR ( CDCl^ ) <5 : 1.43 (1H, d., J=7Hz ) , 3.64 (lH,d,J=14Hz), 4.62 (lH,d,J=14Hz), 5.32 (lH,q,J=7Hz), 5.47 (lH,s), 6.98-7.09 (2H,in), 7.25-7.37 (2il,m), 7.64 (lH,s), 7.80 (lH,s), 9.00 (lH,s) 20 [a]D -33.2° (c = 0.5, MeOH) 審旃例42 緯- (2R,3R)-2-(2,4-二氩苯基）-3-(5-羥甲基-1H-1,2,3-三唑 -1-基.）-1-(1Η-1,2-4-三唑-l-基）-2 -丁醇（化合物 55)及（ 2(?,31?)-2-(2,4-二氣苯基）-3-(4-羥甲基-1[1-1,2,3-三唑- 1- 基）-1-(1Η-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物 56) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 甲苯（15〇1!11),2-丙醇（5.21111)及（21?,31〇-3-叠氮基- 2- (2,4-二氣苯基）-1-(1Η-1,2,4-三唑-卜基）-2-丁醇（ 3 . 5 g )之混合物，於1 3 0 13加熱2 0小時。經冷卻後，減壓蒸 餾去除甲苯。殘物以矽膠層析（矽膠100g,溶離液：乙酸 乙酯/丙酮=3:1— 2:1)純化彳ί二種異構物（化合物5_5_及化合 物 5A) 〇 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 96 A6 B6 212793 五、發明説明（97 ) V請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物5_5_(少極性物質，産量：2.95g，無色粉末） 1H-NMH(CDC13) 6 : 1.44 (3H,d,J=7Hz), 3.83 (1H,t,J=6Hz), 3.92 (1H,d,J=14Hz), 4.77-4.87 (3H,m), 5.61 (1Η,5,J=7Hz), 5.91 (lH,s), 6.75-6.91 (2H,m), 7.59-7.67 7.65 (1H,S), 7.70 (lH,s), 7.91 (lH,s) 1^:107-1081 (自二異丙ffi中再結晶） 化合物(多極性物質，産量：1 . 6 g ,無色粉末） .裝- 1H-NMR(CDC13) 5 : 1.36 (3H,d,J=7Hz), 2.74 (lH,t,J=6Hz), 3.59 (lH,d,J=14Hz), 4.85 (2H,d,J=6Hz), 4.97 (lH,d,J=14Hz), 5.41 (lH,s), 5.46 (1H,q,J=7Hz), 6.78-6.88 (2H,in), 7.42-7.55 (ΙΗ,πι), 7.75 (lH,s), 7.77 (lH,s), 7.95 (lH,s) m p : 8 2 - 8 3 °C (自二異丙醚中再結晶） 曹施例 (2R.3R)-2-(2.4-二氩荣甚）-1-(1Η-1·2·4 -三邮-1-甚)-.^-f 4 - Μ Η - 1 . ? . 4 - -1-甚）甲甚姉-1-甚 1-2- 丁醇（介.合物57) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 三乙胺（0 . 2 6 ία 1 )於冰冷卻下滴加至（2 R , 3 R ) - 2 - ( 2 , 4 -三氟苯基）-3-(4-羥甲基-1H-1，2,3 -三唑-卜基）-1-(1Η-1, 2,4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物5_2_,〇.68)及甲磺醯氣（ 0 . 1 4 m 1 )於二氣甲烷（2 0 m 1 )之溶液。混合物於室溫攪拌3 0 分鐘。加二氣甲烷（20ml)後，混合物以水（20ml)及5%磺 酸氫納水溶液（20ml)洗滌。’有機層經無水硫酸鎂使之乾燥 ，及減壓蒸餾，獲得（2R,3R)-2-(2,4 -二氟苯基）-3-(4 -甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚） Q 7 A6 B6 經濟部中央標準局w工消費合作社印製 五、發明説明（9 8 ) 磺醯氣甲基-三唑-1-基）-1-(1Η-1,2,4 -三唑-卜 基）-2 - 丁醇，為無色油。 1 Η - 1 , 2 , 4 -三唑（0 . 1 9 g )於冰冷卻下加至6 0 %氫化鈉於 油（0 . 1 g )及N , N -二甲基甲醯胺（1 5 m 1 )之分散液。混合物經 攪拌至停止氫氣發出，並獲得均質溶液。於所得溶液中， 加上述甲磺酸酯化合物於N , N -二甲基甲醯胺（5 m 1 )之溶液， 接著於5 0亡加熱2小時。經冷卻後，混合物以乙酸乙酯（ 5 0 m 1 )稀釋，然後以水（2 5 m 1 )洗跷。有機層經無水硫酸镁 使之乾燥，及減壓蒸餾。殘物以矽膠層析（矽膠：3 0 g ,溶 離液：乙酸乙酯/甲醇=4 / 1 )純化得化合物5X( 〇 . 〇 8 g ),為 無色粉末。 mp:162-163tM自二異丙醚中再結晶） 1H-NMR(CDC13)6 : 1.35 (3H,d,J=7Hz), 3.53 (lH,d,J=14Hz), 4.97 (lH,d,J=14Hz), 5.41-5.48 (2H,m), 5.54 (2H,ni), 6.77-6.86 (2H,m), 7.41-7.56 7.73 (lH,s), 7.74 (lH,s), 7.98 (2H,s), 8.25 (lH,s) 窨旆例44 (2R.3R)-2-(2.4-二氩荣某）-2-(4-荣甚-1H-1.2.3-三邮-1-某）-1-ΜΗ-1.2.4·三邮-1-甚）-2 -丁醇（化会物 58) 甲笨（80ml),苯乙炔（6.7ml)及（2R,3R)-3-^ 氮基-2-(2,4-二氟苯基）-1-(111-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇（28)之 混合物，於1301加熱8小時。經冷卻後，減壓蒸餾去除 甲苯。殘物以矽膠層析（矽i 5 0 g ,溶離液：乙酸乙酯）純 化得化合物5_8_( 〇.85g),為無色粉末。 V請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .丨裝. 訂_ .緯- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 98 2121½^ a6 B6 五、發明説明¢9 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1^:148-149=(自二異丙醚中再結晶） 1H-NMR(CDC13) 6 : 1.52 (3H,d,J=7Hz), 3.68 (lH,d,J=14Hz), 4.66 (1H,d,J=14Hz), 5.31 (1H,q,J=7Hz), 5.57 (lH,s), 6.63-6.78 (2H,m), 7.35-7.60 (7H,m), 7.84 (1H,S), 8.00 (1H,s) 窗旆例45 (2R . 3 R )- ^ - (2 . 4 - 二Μ苯基） -1-(1 Η - 1 .? . 4 - 二 畔 -1 - * (1 Η - 1 , 3 - 三唑- 1 ·基j -2-7 ~頤Mh会 物fi ) 丙 醇 (0 .84 m g ),苯 (20m 1 )及（ 2R , 3R) -3 -叠氣基 * 2 - ( 2 , 4- 二 氣 苯 基 )-1 -( 1 Η - 1 , 2,4- 三唑- 1 -基）-2 - 丁 醇 (1 g )之混 合 物 9 於 12 0 V 加 熱3小時。 經冷 卻後，混 合 物 予以減壓 慑 縮 0 殘 物 以矽膠層析 (矽膠3 0 g , 溶 離液： 乙酸乙 酯/甲 醇 =1 0 ： 1) 純 化得化合物 δ_(〇 . 1 lg), 為 無色粉末。 實 旅 例 AA (2R , 3 R )- 2 - (2 - 氟 苯基） -3-( 2 Η -四 畔- ?-甚）-1 -( 1 Η - 1.2. 4 - 哔 -1 -基）- ?,- Τ醇（化合 物fi 1 ) 斥( 2 R . ：? R )- 2 - (2 - 氩荣甚 )- 3- (1 Η - 四 晔- 1 - 甚）-1 -Π Η *1.2. 4 -三 r邮—1 -甚） -2- τ m ( 化 A 物 6 2 ) 使 用 四 唑（ 1 . 2g)及 (2R , 3S) -2 -(2 -氟苯 基 )- 3-甲基-2- [(1H -1 ,2 ,4 -三 唑 -1 -基 )甲基]環氧乙 烷（2 . 0 g ). 依 實施例 40 之 相 同 方 式， 獲得化 合物 QJL(〇 . 85g )及化 合 物 62(0 . 59g) 9 為 無 色 粉 末。 _ 化 合 物 6JL(自二 異 丙醚中再ά晶） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 99 本紙張又度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 2127^3
五、發明説明（l〇Q V請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
mp: 98 - 99 °C 1H-NMR (CDC13) 6 : 1.58 (3H,d,J=7Hz), 3.80 (lH,d,J=14Hz), 5.09 (1H,d,J=14Hz), 5.12 (lH,s), 5.72 (lH,g, J=7Hz) , 7.00-7.12 (2H,in), 7.24-7.35 (lH,m), 7.48-7.57 (lH,m), 7.69 (lH,s), 7.77 (1H,S), 8.62 (1H,S) on [a]D ~46.2°(c = 0.5f MeOH)
化合物6J_(自二異丙醚中再結晶） mp: 107 * 1〇8 °C 1H-NMR (CDC13) δ ： 1.42 ( 3H, d, J=7Ilz) , 3.57 (lH,d, J=14Ilz ) , 5.03 (lH,d, J=14IIz) , 5.53 (ΙΙΙ,ξ), 5.64 (lH,qfJ=7Hz), 7.02-7.12 (2H,m)f 7.24-7.48 (2Hfm), 7.74 (lH,s), 7.75 (lH,s), 9.02 (lH,s) [α]〇20： -40.6°(c = 0-5, MeOH) 窖旃例47 (2R,3R)-2-(2.4-二 S 采甚)( 2 H - E m -2 -某 2 , 4 -三唑-1 -某）-2 - 丁醇"卜会物 4 ) H ( 2 R . 3 R ) - 2 - ( 2 . 4 - z： g 茱某）Ή1Η -四睞-1-某-三 -1-某）-2-T _ (化会物） · 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 四唑（5.6g),碳酸鋰（29.54g),二甲基甲醯胺（ 2 0 0 ^1)及..（21?，35.)-2-(2，4-二氣苯基）-3-甲基_2-[(11'1-1, 2,4-三唑-1-基）甲基]環氣乙烷（1〇.〇48)之混合物，於 110Ό攪拌29小時。經冷卻後，於混合物中加乙酸乙酯（ 2 0 0 m 1 )。混合物經過濾移除 溶物質。濾液經減壓蒸餾移 除溶劑。殘物溶於乙酸乙酯（3 0 0 m 1 )。溶液以飽和塩液洗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 1 Q 〇 A6 B6 五、發明説明α 〇 l) 滌 (100 ml X 2) 0 乙 酸 乙 酯 層 經 無 水 硫 酸鎂 使 之 乾 煶 WC 9 及 減 壓 蒸 餾 0 殘 物 以 矽 膠 層 析 (矽膠1 kg 9 溶離 液 • 乙 酸乙 酯 -> 二 氣 甲 烷 /丙_ = 3 ： 2 ) 進 行 純 化 〇 由 第 一 溶 離 液 獲 得 化 合 物 4_之油狀物質（4 . 4 5 g )。 S 二 異 丙 醚 中 结 晶 9 獲 得 無 色 结 晶 粉 末 Ο Π1 P ：73- 7 4 V [α ] 2 0 * - 45 .9 〇 (c =0 .5 9 甲 醇 ) D 然 後 t 由 第 二 溶 離 液 獲 得 化 合 物 3_ (3 .7 3 g ) 〇 自乙酸 乙 酯 及 正 己 院 之 混 合 物 物 中 結 晶 y 獲 色 結 晶 粉末 0 Π1 Ρ :1 13 -1 14 °C 然 後 > 後 者 白 乙 醇 水 溶 液 中 再 結 晶， 獲 得 無 色結 晶 粉 末 〇 m Ρ ：1 36 -1 37 [α 1 2 0 1 ― 47 .5 0 (C =1 甲 醇 ) D 宵 旅 例 48 (1 R , 3R )- 2 - (2 -氬苯基 -3 -( 2 Η -1 ,2 ,3 --0$ - 2 - 華 )-1- (1 Η - 1 , 2 , 4 - __. 呻 -1 -某） -2 -1 -醇（化 A 物 44 )H ( 2 R R ) -2-( 2 - Μ, 苯 華 )- 3 - (1 Η - 1 , 2 , 3 - 二 晔 -1 -華） -1 -ί 1 Η - 1 ,2 ,4 -^ ΒΦ - 1 - 華 )-2 - 丁醇（彳卜.会物4 fn .:請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝- .ΤΓ_ .緯. 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 (2R,3S)-2-(2-氟苯基）-3 -甲基- 2- [(1Η-1,2,4-三唑-1-基）甲基]環氧乙烷（20g), 1H-1,2,3-三唑（8.8g),碩酸 鉀（35.2g)及二甲基甲醯胺（200ml)之混合物，於8010攢拌 2 3小時。經冷卻後，於混合¥中加乙酸乙酯（2 0 0 m 1 )。混 合物經過濾移除不溶物質。濾液經減壓蒸餾。殘物溶於乙 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 1 〇 1 A6 __B6_ 五、發明説明4 〇2) v請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 醇乙酯（700ml)。溶液以飽和塩液洗滌（200mlx 2)。乙酸 乙酯靥經無水硫酸鎂使之乾燥，及減壓蒸餾。殘物以矽膠 層析（矽膠lkg,溶離液：乙酸乙酯―二氯甲烷/丙酮=2:1) 進行純化，由第一溶離液獲得化合物9 . 6 4 g )之無色油 狀物質，及由第二溶離液獲得化合物4_5_(9.75g)。後者自 二乙醚及二異丙醚之混合液中再結晶，獲得無色結晶粉末 0 化合物ϋ mp ： 119-120 t： [α]20:-76·7° (C=1.0,甲醇）
D
啻旃例4Q 二氬杗某)-.?-(? Η - 1 . 2 . m -1-某)-1- ί 1 Η - 1 . . 4 - - 1 -甚）-2 - 丁西 I ί 化.会物 8 ) Ή; ( 2 R . R ) - 2 - (2 · 4 -二氩荣甚）-3 (1 Η - 1 _ 2 . 3 -三睞-1 -某）-1 - ( 1 Η - 1 · 2 . 4 - 三睞-1 -甚）-2 - 丁 SI (化合物R ) (2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基）-3 -甲基- 2- [(1Η-1,2,4-三唑-卜基）甲基]環氧乙烷（4g), 1H-1,2,3 -三唑（2.21g), 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 碩酸鉀（22g)及二甲基甲醯胺（80ml)之混合物，於80它搜 拌1 7小時。經冷卻後，於混合物中加乙酸乙酯（1 〇 〇 π 1 )。 混合物經過濾移除不溶物質。濾液經減壓蒸餾。殘物溶於 乙酸乙酯（2 0 0 m 1 )。溶液以飽和塩液洗滌（5 0 0 m 1 X 2 )。乙 酸乙酯層經無水硫酸鎂使之乾燥，及減壓蒸餾。殘物以矽 膠層析（矽膠200g,溶離液：’乙酸乙酯―二氯甲烷/丙酮= 1 : 1 )進行純化，由第一溶離液獲得化合物δ_( 1 . 8 6 g )之無色 1 0 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 2l2r^^ _B6_ 五、發明説明f03) 结晶粉末。由第二溶離液獲得化合物L (2,4g)。後者自二 氛甲烷及二乙醚之混合液中再结晶，獲得無色結晶粉末。 化合物2_ mp :93-95° (自二異丙_中結晶） [a]2O:-70.5° (c=0.5,甲醇）
D
化合物〇L mp ： 119-120Ό (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) [α ] 2 0 : - 6 9 . 4° ( C = 10 ,甲 醇 ) D 菁 旃 例 S 〇 R , 3 R )- 2 - U- 氣 茱甚 )- 3 - (9.W- 1 , 2 . 3 _ 三 呻- ?.-甚） -( U - 1 , ?,, 4 - 0Φ - 1 - 華 )-2- 丁 醇 (仆，会物 ) (2 R .3R)- 2 - (4 -Μ 苯 棊 )- 3 - Π Η - 1 ,?, .3 -三唑- 1 -甚 )- 1 - ( 1 Η - 1 , 2 .4 -= 畔 -1 -棊 )- 2 - Τ 醇 (化合 物 37 ) (2 R , 3S) -2 -( 4 -氟 苯 基 )-3- 甲 基 - 2 -1 (1 Η -1,2, 4 - 二 唑- 裝_ 訂. 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 1-基）甲基]環氧乙烷（l〇.4g), 1H-1,2,3 -三唑（4.77g), 碩酸鉀（18.5g)及二甲基甲醯胺（100ml)之混合物，於80¾ 攪拌1 8小時。經冷卻後，於混合物中加乙酸乙酯（8 0 m 1 )。 混合物經過濾移除不溶物質。濾液經減壓蒸餾。殘物溶於 乙酸乙酯（120ml)。溶液以飽和塩液洗滌（lOOmlx 2)。乙 酸乙酯癌經無水硫酸鎂使之乾燥，及減壓蒸餾。殘物以矽 膠層析（矽膠150g,溶離液：二氯甲烷/丙酮進 行純化，由第一溶離液獲得化合物16_( 6 . 9 g ),由第二溶離-液獲得化合物2X( 4 . 8 g )。後者自乙酸乙酯中再結晶，_獲得 無色結晶粉末。 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 10 3
經濟部中央標準局g工消費合作社印製 五、發明説明（1 0 4» 化合物2_2_ mp ： 1 5 7 - 1 5 8 Ό [α ] 2 0 : - 7 4. 5 ° (c = l ,甲醇） D 奮旃例51 (2R..?R)-2-(2.4- — Μ X ) -3- ΠΗ-1 .2.3- = ΡΦ -1-甚)-1-(1 Η - 1 . 2 . 4 - Ξ ΡΦ - 1 - ^ 西 1 (21?,35)-3-昼氮基-2-(2,4-二氣苯基）-1-(1}1-1，2,4-三唑-卜基）-2 -丁醇（3.5g),甲苯（80ml)及丙酸乙酯 （ 1 . 6 6 m 1 )之混合物，於1 2 (TC加熱5小時。經冷卻後，減壓 蒸餾移除甲苯。殘物以矽膠層析（矽膠1 0 0 g ,溶離液：二 氣甲烷/丙_=3:1— 2:1)純化得化合物3JL&化合物11_之混 合物，為無色油狀物質（4. 28g)。 此物質溶於甲醇（6 0 m 1 ),接箸加1 N氫氧化鈉水溶液（ 7 . 2 m 1 )。混合物於室溫攪拌2 0分鐘。於此混合物中，加1 N 塩酸（7. 2ml)使之中和。混合物經減壓蒸餾。加水（50ml) 至所得溶液。混合物以乙酸乙酯及四氫呋喃（1:1, 50mlx 3 )之混合液萃取。所得萃取物經無水硫酸鎂使之乾燥，及 減壓蒸餾，獲得化合物化合物2_2_之混合物（3 . 3 g )。 此物質溶於f ( 2 5 m 1 ),接著於1 7 0 t加熱2小時。經 冷卻後，·混合物予以減壓蒸餾。殘物以矽膠層析（矽膠 1 0 0 g ,溶離液：二氛甲烷/丙酮=5 : 2 )純化得化合物6_( 1.65g),為無色結晶粉末。 奮旆例52 - -二氬采甚）-3-(4 -甲酿甚- D$ :請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. .IT. 緯- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 10 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（1 〇导 -1-甚邮-1-某）-2 -丁醇（化会物 71) 二甲亞® (1.08ml)於- 781^滴加至草醯氣（lml)於二氣 甲烷（30ml)之溶液，接著經攪拌10分鐘。於混合物中，費 5分鐘滴加（2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基）-3-(4-羥甲基-1H-1，2,3-三唑-1-基）-1-(1[1-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇（28) 於二氣甲烷（30ml)之溶液，接著於-781¾攪拌15分鐘，然 後於-4 5 "C攪拌1小時。於混合物中，加三乙胺（5 m 1 ),接 箸於0 t攪拌2 0分鐘。於混合物中，加飽和氯化銨水溶液（ 20ml)。混合物以二氯甲烷（40ml)萃取。所得萃取物經無 水硫酸鎂使之乾燥，及減壓蒸餾。殘物以矽膠層析（矽膠： 200g,溶離液：乙酸乙酯/二氣甲烷= 3:1)純化得化合物 UJ 1 . 4 9 g ),自二異丙醚中結晶，獲得無色結晶粉末。
nip: 120 - 121 °C 1H-NMR(CDC13)5 : 1.39 (3H,d,J=7Hz), 3.54 (lH,d,J=14Hz), 5.00 (1H,d,J=14Hz), 5.51 (lH,s), 5.57 (lH,q,J=7Hz), 6.79-6.89 (2H,m), 7.41-7.53 (lH,m), 7.76 (2H,s), 8.53 (lH,s), 10.20 (lH,s) 謇旃例 (21?.：^)-2-(2.4-二氩荣蕞）-1-(1[{-1.2.4-三睞-1-基）-3-氩甲甚采 7.烯甚-三邮-1-甚 1-2-丁醇（化会物 72)及（2Ι?.·?ΐΠ-2-(2·4-二 Μ 荣甚 2. 4 -三邮-1-某）-·?-「（Z )-4-(4-(4 -三氣甲某荣7,嫌某）-1H-1.2··?-三睞-1-甚 Ί-2 -丁醇（化合物 72) . 於二甲亞碾（200ml)中，溶解4 -三氟甲基苯甲基三苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） J 〇 5 V請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. *ΤΓ. .線. A6 B6 212793 五、發明説明（1 〇 Φ V請先閲讀背面之注意事項再埃寫本頁) 膦溴（1 . Ο 2 g )。於冰水卻下加6 Ο %氫化鈉於油（8 0 m g )溶液 。混合物於室溫攪拌15分鐘。於混合物中，加（2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基）-3-(4 -甲 IS 基-1H-1,2,3-三唑-1-基）-1-( 1 Η - 1 , 2 , 4 -三唑-1 -基）-2 - 丁醇（0 . 5 2 g ),接箸於室溫攪拌 30分鐘。混合物倒入冰水（50ml)中，以乙酸乙酯萃取（ 5 0 m 1 X 3 )。所得萃取物以水洗滌（2 5 m 1 X 3 ),經硫酸鎂使 之乾燥，及減壓濃縮。殘物進行矽膠層析（矽膠：5 0 g ,溶 離液：乙酸乙酯/己烷=1:1— 2:1),獲得二種異構物（化合 物7_2_及化合物。 化合物(少極性物質，4 5 m g ,無色粉末） mp:143-144C (自二異丙醚） 1H-NMR(CDC13)6 : 1.40 (3H,d,J=7Hz), 3.60 (2H,d,J=14Hz), 5.02 (lH,d,J=14Hz), 5.44 (lil,s), 5.49 (lH,q,J=7Hz) , 6.78-6.87 (2Η,πι), 7.22 ( III, d, J=16Hz ) , 7.42 (lH,d,J=16Hz), 7.40-7.70 (5H,m), 7.77 (lH,s), 7.75 (lH,s), 8.05 (lH,s) 化合物(多極性物質，1 2 5 m g ,無色油） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H-NMR(CDC13)δ : 1.23 (3H,d,J=7Hz), 3.49 (lH,d,J=14Hz), 4.94 (lH,d,J=14Hz), 5.24 (1H,S), 5.37 (lH,q,J=7Hz), 6.75-6.85 (2H,m), 7.38-7.72 (7H,m), 7.46 ' (lH,s)r 7.75 (lH,s), 7.77 (lH,s) 窨施例54 (2R.3R)-2-(2.4-二氣笼甚四氣 丙氣基）荣？·‘ 烯甚 1-1Η-1.2..Ί-三 _ -1-甚 1-1-(1Η-1.2.4- 10 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 21£7Γ>3_ Be_ 五、發明説明（1 〇? 三睥-1-甚）-2 -丁醇(合物 74)好（2R.2R)-2-(2.4-二氣笼 某）-·? -「（ Z ) - 4 - U - ( 2 . 2 · ·υ -四 Μ 丙氬某）荣 7.烯某1-”-1 . 2 . 3 -三睞-1 -甚 1 - Π Η - 1 · 2 · 4 -二睞-1 -甚）-2 - Τ 醇（仆， 会物7 ΡΠ 於二甲亞® (36ml)中，溶解4-(2,2,3,3-四氟丙氣基） 苯甲基三苯隣氱（1 . 6 g )。於溶液中，冰冷卻下加6 0 %氫化 鈉於油（1 4 4 m g )溶液。混合物於室溫攪拌1 5分鐘。於混合 物中，加（2R,3R)-2-(2,4 -二氟苯基）-3-(4 -甲醯基-1H-1, 2,3-三唑-1-基）-1-(1{1-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇（0.94宕 ),接著於室溫攪拌3 0分鐘。反應混合物倒入冰水（1 〇 〇 m 1 ) ，以乙酸乙酯萃取（100mlx3)。所得萃取物以水洗滌（ 5 0 0 m 1 X 3 ),使之乾燥（硫酸_),及減壓濃縮。殘物以矽 膠層析（矽膠：150g,溶離液：乙酸乙酯/己烷= 2:1)純化 得二種異構物（化合物2X及化合物7 5 h 化合物(少極性物質，9 8 m g ,無色油） 1H-NMR(CDC13)0 : 1.39 (3H,d,J=7Hz), 3.59 (lH,d,J=14Hz), 4.37 (2H,t,J=12Hz), 5.00 (lH,d,J=14Hz), 5.43 (1H,s), 5.48 (lH,q,J=7Hz), 6.08 (1H,tt, J=52Hz, 40Hz), 6.67-7.08 (5H,m), 6.99 (lH,d,J=16Hz), 7.29-7.55 (2H,m), 7.33 (lH,d,J=16Hz), 7.74 (lH,s), 7.78 (lH,s), 7.99 (lH,s) 化命物(多極性物質，32〇0g,無色油） '•H-NMRiCDCl^) (5 : 1.25 (3H,d, J=7Hz) , 3.52 (1H, d, J=14Hz ), 4.40 (2H,t,J=12Hz), 4.53 (1H,d,J=14Hz), 5.22 (lH,s), 5.39 (lH,q, J=7Hz) , 6.11 J=52Hz, 401Iz), 6.69-6.96 (_6H,m), 7.36-7.48 (3H,m), 7.56 (lH,s), 7.76 (2H,s) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ，請先閱讀背面之注意事項再埸寫本頁) —裝‘ 訂_ 107 21挪3 A6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ B6_ 五、發明説明（10今 奮旆例 (2 R . 3 R ) - 2 - 7, ^ m, » -(2.4-- Μ Μ )-·?-ΠΗ-1.2··Ί-三邮 -1-甚）-1-(1Η-1.2.4 -三睥-1-基）丁烷（化合物 7fi) (21?，31〇-2-(2,4-二氣苯基）-3-(1[{-1,2,3-三唑-1-基 )-l-UH-l,2,4 -三唑-1-基）-2 -丁醇（化合物6_， 0.64g)， 乙酸酐（1.42ml),吡啶（3ml)及二甲胺吡啶（0.243ml)之混 合物，於8 0它攪拌1 7小時。經冷卻後，於混合物中，加水 (80ml)。混合物以乙酸乙酯萃取U0mlx2)。所得萃取物 以水洗滌（40 m 1 X 2),經無水硫馥納使之乾燥，及減壓蒸 餾。殘物以矽膠層析（矽膠100g,溶離液：二氣甲烷/丙酮 =3:1->2:1)純化得化合物76(0.302g),為無色結晶粉末， 自二乙醚中再結晶之。 mp: 134 - 135 0C 1H-NMR(CDC13)6 : 1.81 (3H,dd,J=2Hs,7Hz), 2.03 (3H,s), 5.38 (lH,dd,J=3Hz,15Hz), 5.51 (lH,d,J=15Hz), 5.65 (lH,qfJ=7Hz), 6.34-6.46 6.70-6.94 (2H,m), 7.25 (lH,s), 7.60 (lH,s), 7.98 (2H,s) 普掄例Pifi (2R.3R)-2-7,醅氬某- 2- (?·4-二蕴笼某-四_-1-某）-1 - ( 1 Η - Τ · 2 · 4 -三 _ - 1 -某）丁烷（仆，合物 7 7 ) 使用（2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基）-3-(1Η -四唑-1-基）-1-(1H-1,2,4 -三唑-1-基）-2 -丁醇（化合物1),依實施例 5 5之實質相同反應，獲得化^合物7JL。 - mp:202-203lC (自二乙醚中再结晶） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 緯. 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 10 8 Α6 Β6 五、發明説明Μ9) V請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H-NMR(CDC13)6 : 1.88 (3H,d,J=7Hz), 1.99 (3H,s), 5.32 (1H,dd,J=3Hz,15Hz), 5.55 (lH,d,J=15Hz), 5.71 (lH,q,J=7Hz), 6.29-6.43 (lH,m), 6.76-6.95 (2H,rn), 8.01 (lH,s), 8.05 (lH,s)f 8.40 (lH,s) 審掄例Fi7 醅氛甚- 2- (2-S 荣某三邮-1-某卜1-MH-l .2.4 -三睞-1-某）丁烷Μ卜，合物78) 使用（2R,3R)-2-(2-氟苯基）-3-(1Η-1，2,3-三唑-卜基 )-：1-(1Η-1,2,4 -三唑-1-基）-2 -丁醇（化合物15J,依實施 例5 5之實質相同反應，獲得化合物II。 mp:133-134t：(自二乙_中再結晶） ^Η-ΝΤΏΚ CDCl^ ) δ ： 1.79 ( 3Η, dd, J=2Hz , 7Hz) , 2.04 (3H,s), 5.42 (lH,dd,J=3Hz,15Hz), 5.54 (lH,d,J=15Hz), 5.68 (lH,q,J=7Hz), 6.42-6.50 (lH,m), 6.97-7.42 (3H,m), 7.18 (lH,s), 7.57 (lH,s), 7.97 (2H,s) 昔施例58 (2 r . 3 r ) - 2 - m m - 2- u- g g m - 1 -甚）-1 - ( 1 H - 1 . 2 · 4 -三邮-1 -甚）丁烷（仆，会物 7 9) 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 使用（2R,3R)-2-(4-氟苯基）-3-(1Η-1,2,3 -三唑-1-基 )-1-(111-1,2,4-三唑-；1-基）-2-丁醇（化合物2^_),依實施 例5 5之實質相同反應，獲得化合物Z_S_。
本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210. X 297公釐） ^ 〇 Q A6 B6 2121½ 3 五、發明説明（11 〇) ^H-NMR( CDCl^ ) 6 : 1.74 ( 3H, d, J=7Hs ) , 2.08 (3Hfs), 5.28 (lH,d,J=15Hz), 5.47 (lH,d,J=15Hz), 5.56 (lH,g,J=7Hz), 6.75-6.82 (2H,m), 6.99-7.09 (2H,m)f 7.06 (lH,s), 7.58 (lH,s), 7.98 (2H,s) 育旃例59 (?R.：U)-2-Z 醅気甚-2-(4-氣采甚)( 1 Η - 1 . 2 . Ξ m - 1-某）-1-ΠΗ-1 .2.4 -三邮-1-甚）丁烷（化合物80) 使用（2R,3R)-2-(4-氣苯基）-3-(1Η-1,2,3-三唑-卜基 )-卜（1 Η - 1 , 2 , 4 -三唑-1 -基）-2 - 丁醇（化合物,依實施 例55之實質相同反應，獲得化合物a^。 1H-NMR(CDC13) ό : 1.74 (3H,d,J=7IIz) , 2.07 (3H,s), 5.26 (lH,d,J=15Hz), 5.46 (1H,d,J=15Hz), 5.54 (1H,q,J=7Hz), 6.74 (2H,d,J=8.8Hz), 7.12 (lH,s), 7.30 (2H,d,J=8.8Hz), 7.59 (lH,s), 7.99 (2H,s) 製割例1 由實施例6獲得之化合物6_及成分（2 ) , ( 3 )及（4 ),依 下列比例混合，裝入明膠膠囊，使各膠囊含有化合物0_置 Π1 8 〇 (1 )化合物s_(由實施例6製得之） 50ms (2)·乳糖 100 mg (3 )玉米澱粉 4 0 m g (4 )硬脂酸鎂 l〇mg 計 2 0 0 m g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） :請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) •裝. •ΤΓ. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 110 A6 _ B6_ 五、發明説明（1 1 ]) 餺者II仞丨2 由實施例30獲得之化合物3X,及硬脂酸鎂，經造粒成 可溶性玉米溶液，使之乾燥，然後與乳糖及玉米澱粉混合 。此混合物進行壓縮模製，獲得含有下述比例之錠劑。 (1) 化 合 物 2i(由賁施例3 0製得之） 5 0 in g (2) 乳 糖 6 5 in g (3) 玉 米 澱 粉 3 0 m g (4) 可 溶 性 來Λ m w 3 5 m g (5) 硬 脂 酸 m 2 0 in g 計 2 0 0 m g 靱割例2 使用由實施例3製得之化合物2_,製備化合物2_於生 理塩液之0 . 1 %溶液，經滅菌及過濾。各取5 0 m 1溶液倒入 小瓶中，製成含有5 0 e g化合物2_之靜脈注射溶液。 本發明之化合物如表7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14及15所示 。需瞭解的是，本發明並不偏限於此等化合物。 V請先閲讀背面之注意事項再埃寫本頁) 丨裝_ •绮. 經濟部中央樣準局8工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 111 Ο Α6 Β6 五、發明説明（11沴 表 7 ao
Zil -： \ 1 I ^ 、 U —C-CH-Κλ )^ | (FJ HB) <1/
請先 閱讀背 .面· 之 注意 辛 化合物 pj R2 Ο •Η ·\ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
1 2 — r -/ 2 2 - -r 3 2 - =f 4 2 - 5 2 - —t S 2 .- -f 7 2 - -- 8 . ...2 - 9 10 * .. 1 r·»· -〔r 11 2 -F, 12 2 _ —：r “ t 4 - F 4 - J 4 - F 4- - Γ
4 - F 4 - Γ 岑一 Η
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r 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 112 2127^3 A6 B6 五、發明説明（ll4 表 8 化合物 ？、ι , ?,2 〇- -0 13 2 — F , 4 — Μ Η、 14
2—IT 16 2 -
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.Ci v烽先13讀背面之注意事項再塡薄本頁) 17
ch3 μ、/CK- r\
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CH- CH- Γ \
\=s^N 19 20
2L 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 22 23
2 二 F, 4—H、 2 - F, 4 - F 2 - F, 4 - F 2 — F, 4 - F 2 » F, 4 - F i 、-r\ f-rti 、 1 t
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IT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）^3 93 A6 B6 五、發明説明（114) 表 9
;請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 29
N —裝‘ 30 11 rN、' COOC2H5 cooc' 訂_ if. 12
2 — F, 4 — F r、 1 n-h^/
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COOH -3-3 2 — F, 4 - c ,Mr \
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'CQOE 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）114 2ΐ!^ζίό Αβ Β6 五、發明説明（115) 表 10 化合物 Rl , R2 - ' ST T4 4 - CL I 一 3 5 4 - Cl 、 1 Η— 25 4 - r .r^、 1 u一 -3./ 4 - F r、 1 u— 38 4 - CT3 ：29 4 - cr3 r \_ ：4.0 4 - OCF3. r '41 .4 - OCF3 ^IX .42 2 - Cl r^、 1 V,—- 43 2 - CI 丨 l\—* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ^15
ν請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 212793 A6 B6 五、發明説明（116) 表11 化合物 -一二， ' — Μ 卜· .· .· i ,^ur \, 2 - r H -i C G' // ，請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)
4 - F u- 48 r" y ；j—- \-_/ o —M \_/厂>r -OCr：
-緯. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） •丨裝- 訂· 116 9.127^3 A6 B6 五、發明説明（117) 表 12 化合物 ?、二 54
4 - J 〇* ,η Γ 56 r
2 - F, 4 - F r'. :丨 — 53.
2 — F,. 4 — F 59.
2 - Cl, 4 - CL f Y 1»^/ βσ 2 - Cl, 4 - Cl ,H Γ '=> S.L*
2 — F r' 62
2 - F 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 63· 1 - CL, 4 - rl
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） H7 五、發明説明（118) 表 13 Α6 Β6 化合物 ,-R2
Q c. -0 請 先 閱 讀 背 面 之 意 事 項 再1 5 4 2 - Cl, 4 - C： 〇5 2 - Ci 5 α 2 - Cl 67 4 - CF- rf\ 一^ 1 | \τ-- 一 J、J Γ^'Α\ 一/、 ' wi J η__ —l·! t 68 4 - Cr3 r" 丨 Xt . • n 69 4 - OCF3 r' :丨 tr’r、T -H / J 70 4 - OCF3 — -ίΓ 1 頁 經濟部中央標準局员工消費合作社印W衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）]! J8 五、發明説明（119 ) 表 14 A6 B6 化合物 -K/\ ，請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
CHQ 72 4 - Γ r\ CH=CH :crans) a, 丨裝· 73
2 - F r 4 — F 74 o
〇CH ../1 (c±s) CH^CK
CT, ,π- (craas)
〇CH2cr2cr2H
氧· 經漓部中央標準局员工消費合作社印制衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）119
.7 2' 4X S 3
A B 五、發明説明（123) 表 15
化合物. rl, R2 -NA； 76 -E·, 4 - IT -U 1 77 2 - -F 4 F Ν' \^-K 78 2 - -F -tl j 79 d · -IT 80 -1 -CL . .一。 V請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 經濟部中央標準局興工消費合作社印製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）12〇 Α6 Β6 五、發明説明（1 2 1) 活件 試駱例1 化合物（I)之抗真g活性，依下述方法評估之： 紙片（TOYO SEISAKUSHO, 8mm直徑）浸人含有化合物（ I )之甲醇溶液（lOOOttg/ml),置於含有各種真_之瓊脂 盤上。於28 °C培養上述真菌2天後，計童在紙片周圍産生 之生長抑制區之直徑。 評估用之培養基，如下： A:酵母菌-氮-基本瓊脂培養基（PH7.0) B:蛋白朦-酵母菌萃取物-¾萄糖瓊脂培養基（pH7.0) 化合物（I)之抗真_譜，如表16所示。 (請先閲讀背面之注意事項再壜寫本頁) 丨裝· 訂 .綽· y 經漓部中央標準局β工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 12 1 2 1 Γν_>
A 五、發明説明（ip 表16 經濟部中央標準局w工消費合作社印製 受試微生物 生長抑制區之直徑（mm) 化合物1_ 化合物2_ 化合物JL3 白色念珠®IF0 0583 A 40 45 35 産朊念珠gf IF0 0619 A 15 45 13 黑麴菌 IF0 4066 A 37 18 + 煙麴菌 IF0 6344 A 44 20 0 新形索球菌I F 0 0 4 1 0 A 20 28 19 红色髮癣菌IF0 6467 Λ 50 50 35 鬚髮癣菌 IF 0 7 522 A 50 38 0 石音狀小穿胞g IF0 6075 A 50 43 0 表1 7示化合物（I )對紅 ^ ± sk m ^ 抗真菌活性。 本紙張又度逋用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） TzZTWSTM) 82.3. 40,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂· A6 B6 五、發明説明（123) 表 17 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 化合物 生長抑制區之直徑 (mm) 白色念珠菌工FO 0583 (培養基A, 28。1 培育2天 ） 3 38 .. 4 40 i 30 6 50 7 23 百· 53 9 45 10 25 11 25 12 23 14 25 15 28 15 33 17 20 13 20 20 20 21 38 22 15 23 42 24 31 26 Ο r 34 J / 35 35 36 38 37 35 38 43 39 40 40 43 41 42 42 43 43 4 5. 44 48 45 47 46 33 47 25 48 25 49 33 50 18 51 * 24 52 12 54 30 ' 55 17 57 20 58 26 61 36 62 20 71 38 ，請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝. β 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 123 21^^ A6 B6 五、發明説明（124) 表 Π (續） 化合物 生長抑制區之直徑 （mm) 白色念珠菌 IFO 0583 (培養基A, 28°C,培育2天 ） 72 2 4 . · 73 29 - 74 20 7 5 24 76 15 7 8 26 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —装. 訂. 經濟部中央標準局具工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）J 24 五、發明説明（125) A6 B6 珠給 念次 色一 白P 之經 量即 死立 致物 小合 最化 以試 鼠受 小 , F1後 CD染 :; 感 cr受 齡在 週 〇 5 脈 : 靜 法入 方種 接 菌 算 ， IT 艮 Ι1=π 貝 率 效 存 護 殘 保 自 之 法 } I 方 { ΛΙ 物 合 化 出 估 R<評 依 。染 , 示感 天表驗 7 值試 第50受 後 UJ 之 染以鼠 感 ，小 受性由 〇 活 予出 C η e u Μ 及 d e V請先閱讀背面之注意事項再埸寫本頁) 表· 於 示 .裝. .ΤΓ_ 緯. 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 12 5 A6 B6 五、發明説明（126) 表 18 化合物 ED5〇(mg/kg；p.o.) 1 8.0 3 0.35 4 0.13 5 8.0 6 0.28 8 0.39 9 3.0 12 3.0 13 11.3 21 8.0 34 2.0 35 0.18 36 2.0 37 0.45 38 0.71 39 0.18 41 0.32 42 0.71 43 0.39 44 1.41 45 0.35 46 3.0 47 11.3 49 2.0 50 8.0 51 0.35 52 0.77 53 1.5 54 2.0 61 0.32 62 0.35 72 0.65 7 4 ' 2.0 P.O.:經口給予 V請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝_ .11. 4,'·" 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）J26 2ΐ27ί>3 Α6 Β6 五、發明説明（1 2 7) 異用 優乃 有物 具合 塩化 其等 及此 \ly ο I { 撤 〇 物低染 合均感 化用菌 之作真 明 1¾ 受 發及之 本性物 , 毒動 知而他 果 ，其 结性及 述活類 上菌人 由真療 抗治 之以 C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局ιβ工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 12 7 拟、抑 第81109321號專利申請案 實施例與取代基對照表 U2年6月12曰） CHa H〇
附件 五
實施例編號 Hi-, R2 n^/n 1 2 Γ / 4- - r _ N^/K ~o 2 2 -F, 4 - F r^、 1 u—— n^/M -o 3 2 -F, 4 - P Γ"""、 -ύ 4 2 -Γ, 4 - Γ W^/N — —V 2 -F, 4 - Γ M-^/N .一Ό H 6 2. -Γ, 4 - Γ w—— —M I 7 2 -E, 4 - r . 1 N一 N-<-/ ~~HU a . 2 -. _ 4 - r H^/N -O . 9 2 — 4 - r _ —/勹 11 Z 4 - Γ H^K 一/巧 \^-ίί 12 1 一 r, 4-/1 Wk rV —: \^κ '13 z 一 r, \^t4 r-« N-^/H 一/， 14 . 2 -F, i. -Ό 14 2一 K
C 15 2 - 16
4 一N
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-Ο.V、 \^s-N
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\s*-N 22 2 - Γ, 4· - Γ
r、- ' N广' W、/N /^rN H i \j=-N -Η \ M. V// N—H -N八、
23 1 - F, 4 - r 24 2 - E", 4 - F rH\ Λ
Qm \_/Gn 25 1 - F, 4 - Γ o
2G Έ ,
-F «·<-/
V. -Η H V 27 2 - f, 4 - r
O '>1 cooc2«s
2? 2 - E·, 4 - F C〇〇C2H5 28 2 T r, .4 - Γ o
COOH 28 2 - F, 4 - r ^-N r、N- - Nx^ ca〇a 29 4 -CL 29 4 -CL 30 ) 3 4 -Γ 30 4 -F 51 4, -cr3 SI 4 -cf3 32 4 -ocf3 32 4 ~ OCF3 33 Z -Cl 33 2 -Cl
3/f 2 - F
f、N- H^y —O N-^ ,w f、一 v==J f、— N々/ 一 〇 1 N一 N^/ \==^ ,^K 1 \ 一 -N f、 .—O ^ _ .W N-^/M -〇 r\- H * H— ~NwJ 厂 N — r"N、— N^/N · 人N —\=J 35
2 - F, 4 - F
2 - Γ, 4 - F
2 - F, 4 — F
58 2 — F' 4 * F 實施例編號
Rl , R2 39 1 -F, ^ - ：F AO 4 - Cl r"' 40 4· - Cl. ,K i — 41 4 - Γ r=·^ 1 v — 冬-F rw、 LI 2 - F, 4 - F ^ a 2 - F, 4 - Γ rN、_ 43 2 — F, 4 - Γ 44 - 2 - ., 4-— F _ /16 -2 - F . 〆、— 4-6 1 - Γ
4 212 實施例編號 Ri , r2 r\— -0 52
2 - F, 4 - F rM' if κ— -C( CH〇 53 2 - F, 4 - Γ rM、
£3
2 - F, 4 - F o- 2 ~ F, 4 - Γ r"
CH=CH M — (traas)
〇CK2Cr2CF2H ^4- τ r
A o -¾ CH=CH Γ cis
〇CH2cr2crjH ο u h3cc、
55 5657 59 59
2 - F, 4 - F
2 — Γ, 4 - F
2 - F
4 - F
4 - CL Ό </ 、N i fcf
N

Claims (1)

  1. Η3；· ! 第 8 1 1 Ο 9 3 2 1 號專利申 — • 申請專利範圍修正本 ί 8 2年6月1 2日） 1 . 一種具有光頊话性之下式（I )唑化合物，
    [式中，R 1及R 2各為氫原子，鹵原子，鹵（C ! - C 6 )烷基， 鹵（C ! - C 6 )烷氧基，或任意經取代之具有1至4個氪原 子之含氮5 -或6 -員雜環基，或吖丁啶基，其可與芳香族 或非芳香族5 -或6 -員磺環一起形成縮合環；R 3為氫原子 或醯基；Q為C Η或Ν V -丨@為可S取代之至少有二個相鄰 氮原子作構環原子之芳族五員含氮雜環基，或可經取代 之具有二値或二個以上氮原子作構環原子之芳族縮合5-或6 -員雜環基；及（R)示所標記之碩原子具有R -組態； 但是，當-丨〇)為1 Η - 1，2，4 -三唑-1 -基時，R 1和R 2中之至 少一個不為Μ且其中之一為任意绖取代之具有1至4個 氮原子之含氛5 -或G -員雜環基，或吖丁啶基，其可與芳 香族或非芳香族5 -或G -員碳環一起形縮合環：；或其塩。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q為N。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 3為氫原子。 4 .如申請專利範圍第]項之化合物，其中R ί及R 2中至少有 一為鹵原子t 5 .如申請專利il _第1項之化合物，其中該P及R 2中之任 甲 4(210X 297 父趑） 2127^3 H3 —· 個 為 鹵 原 子 而 另 一 値 為 氫 原 子 或 鹵 原 子 〇 6 . 如 申 請 專 利 m 圍 第 5 項 之 化 合 物 ， 其 中 原 子 為 氟或 m 原 子 0 7 . 如 Μ 專 利 範 圍 第 5 項 之 化 合 物 > 其 中 鹵 原 子 為 氟原 子 8 . 〇 如 Φ 請 專 利 圍 第 1 項 之 化 物 t O..I. 中 -m3)之定義中， 至 少 有 二 個 相 郜 氛 原 子 作 環 原 子 之 族 五 crrr Μ 含 氛雜 環 基 為 具 有 2 至 4 個 氮 原 子 作 構 環 原 子 且 其 中 至 少 有二 個 氮 原 子 彼 此 柑 m 之 n 族 五 員 雜 環 基 〇 9 . 如 申 1爲 專 利 >rV*r· 車G 圍 第 8 項 之 化 合 物 1 其 中 該 -之定義中， 具 有 2 至 4 個 氮 原 子 作 構 環 原 子 且 其 中 至 少 有 二 個氮 原 子 彼 此 相 鄰 之 芳 族 五 員 雜 環 基 為 1 - 吡 唑 基 > 1 Η -1 ,2,4 - 三 唑 -1 _基， 4 Η - 1 , 2 , 4 - 三 唑 -4 -基， 1 Η - 1 , 2 , 3 - 二 唑-1 - 基 ] 2 Η -1 ,2 ，3 -三唑- 2 ~ 基 » 1 Η -四卩坐- 1 - 基 或 2 Η _四唑- 2 - 基 0 10 如 申 IS 專 利 車11 圍 第 1 項 之 化 合 物 » 其 中 該 -!〇)之定義中， 至 少 有 二 個 相 鄰 氮 原 子 作 搆 環 原 子 之 芳 族 五 含 氮雜 環 基 偽 其 中 作 構 琛 原 子 之 2 至 4 値 氪 原 子 均 彼 此 相 鄰之 芳 族 五 雜 環 基 0 11 如 串 請 專 利 範 圍 第 10 項 之 化 合 物 t 其 中 作 構 環 原 子之 2 至 4 個 氮 原 子 均 彼 此 相 鄰 之 該 族 五 雜 環 基 為 1 -吡 唑 基 I 1 Η -1 ，2 ，3 "- i唑- 1 - 基 2 Η -1 ，2 ，3 £唑- 2 - 基 ,1 Η - 四 唑 -1 -基或2 Η - 四 唑 -2 -基。 12 如 申 請 專 利 Α*Α- 圍 第 1 項 之 化 合 物 > 其 中 該 -K3)之定義中， 至 少 有 二 個 相 m 氮 原 子 作 構 環 原 子 之 族 五 含 氮雜 環 甲 4(210X 297 公趑） 2 H3 基 偽 其 中 作 m ίΐ 原 子 之 3 或 4 個 氛 原 子 均 彼此相 邸之芳 族 五 員 雜 m 基 C 13 .如 申 a% 專 利 Φΰ 圍 第 1 2項 之 化 合 物 其 中 hyA 作構環 原子之 3 或 4 個 氮 原 子 均 彼 此 相 之 族 五 r=j 貝 雜 環基為 1 Η - 1 , 2 ,： ;-三唑- 1 -基 ， 2 1 ，2 ,: % j驗_ 三唑 2 _基 ， Η -四唑- 1 _基或 2 h -四唑- 2 - 14 .如 申 it 專 利 範 圍 第 1 項 之 化 合 物 > 其 中 該 -Ν》之定義中， 至 少 有 二 個 相 氙 原 子 作 T®7 原 子 之 方 族 五員含 氮雜環 基 為 1 ^ -1 ，2 ,3 -三卩尘- 1 - 基 或 1 ί. -四唑- 1響 基 0 15 •如 申 1¾ 專 利 範 圍 m 1 項 之 化 合 物 > 其 中 該 -之定義中， 具 有 2 個 或 2 個 以 上 氛 原 子 作 構 環 原 子 之 芳族縮 合之5 - 或 6 - 員 雜 環 基 為 具 有 2 至 6 個 氮 原 子 作 搆 環原子 之芳族 二 環 或 三 環 编 合 雜 環 基 0 16 如 申 請 專 利 範 圍 第 15 項 之 化 合 物 t 其 中 該 具有2 至6個 氮 原 子 作 構 m 原 子 之 芳 族 二 環 或 三 環 縮 合 之5 -或 6-員雜 環 基 為 1 Η -1 -吲唑基， 2 Η - 2 - Ρ引 唑 基 » 1 Η -1 -苯并三唑基， 2 Η -2 -苯并三唑基， 7 Η - 7 - 嘌 昤 基 » 9 Η -9 -嘌昤基， 9 Η - 9 - β -咔啉基， 2 Η - 2 - β -叶咐基， S Η - 3 - 眯 唑 基[4 , 5 -b ] 〇tb 啶 基 i 1 Η -1 -咪唑并[ 4 , 5 - b ] 吡 啶 基 ί 1 Η -1 -啦唑并[3 , 4 - b] 嘧 啶 基 * 2 Η -2 -啦唑并[ 3 , 4 - b： 嘧 啶 基 或 1 -外啶 基。 17. 如 Φ i主 ϋΒ 專 利 Μ*— 車Ε 圍 第 1 項 之 化 合 物 1 其 中 該 -〇)之定義中， 具 有 2 個 或 2 値 以 上 気 原 子 作 構 環 原 子 之 芳族縮 合5 -或 6 - 雜 環 基 為 具 有 2 至 4 傾 氮 原 子 作 構 環 原子之 芳族二 琛 縮 合 雜 璟 基 0 18. 如 申 δ月 專 利 ΛΜ· 車Ε 圍 17 項 之 化 合 物 9 其 中 該 具 有2 至 4値氪 甲 4(210X 297 公对） H3 原 子 作構 原 子 之 芳 族 二 環 縮 A α 5 -或 6-員雜 環基 為 7H夂 -嘌 1令基 , 9 Η -9 -嘌 基 3 Η - 3 - D米 哩并：4 ,5 - b :吡 啶 基或 1 Η - 1 -眯 I坐并 ：4 5 -b :吡 啶 基 0 19 .如 申 請專 利 範 圍 第 1 項 之 化 合 物 為 (2 R ,3 R )-2- (2 ,4 - 二 氣 苯基 ) • J ( Η -四 唑 -1 -基 -1 -(1 Η ~ 1 , 2,4 -三唑 1 -基 ) _ 2 -丁薛 或 其 塩 彳. 2 0 •如 申 請專 利 » · 驰 圍 第 1 項 之 化 合 物 為 (2 R ,3 R )-2- (4 -氣 苯 基 )-3- (1 1!- 1 2 •二 唑 -1 -基）- -1 -( 1 Η - 1,2 ，4-三 唑 -1 - 基 )- .2-丁 醇 t 或 其 塩 0 2 1 .如 甲 請專 利 jk~jw m 圍 第 1 項 之 化 合 物， 為 (2R ,3R ； -2 - (2 -氟 苯 基 )-3- (1 Η - 1， 2， 3 - 二 唑 -1 -基）- 1 -( 1 Η - 1,2, 4 -三 唑 - 1 - 基 )-2- 丁 醇 » 或 其 塩 〇 2 2 •如 串 請專 利 範 .圍 第 1 項 之 化 合 物， 為 (2 R ,3R) -2 - ^2 , 4 - 二 氣 苯基 )- 3 - (1 Η - 1 , 2 , 3 - 三 唑 -1 - 基） -1 - (1 H - 1 , 2 , 4 - -二 唑 -1 -基） -2 -丁醇， 或其塩。 23 .如 申 諳專 利 *r^- 到2 圍 第 1 項 之 化 合 物， 為 (2 R ,3R ) -2-( 4- 氯 Ψ 基 )-3- (1 Η - 1， 2 , 3 - 三 唑 -1 -基）- 1 -( 1 Η - 1,2, 4 -三 唑 - 1 - 基 )-2- 丁 醇 ) 或 其 塩 0 24 如 Φ 請專 利 As*»· mi 圍 第 1 項 之 化 合 物， 為 (2 R ,3 R :) -2-( 2 , 4 - 二 氣 苯基 )- 3 - (2 Η -1 , 2 , 3 - 二 唑 -2 - 基） -1 - (1 H - 1,2, 4 - 二 唑 -1 -基） -2 -丁醇， 或其墙 〇 2 5 如 Φ 請專 利 範 圍 第 1 項 之 化 合 物， 為 (2 R 3 R ) -2-( 2 , 4 - 二 氟 苯基 )- 3 - (2 Η - 四 唑 -2 -基 ) -1 - (1 Η -1,2,4- 三唑 -1 - 基 )- 2-丁 醇 1 或 其 塩 0 26 . 如 申 請專 利 範 圍 第 1 項 之 化 合 物， 為 (2R , 3 R ) -2-( 4 - 氣 甲4(210X 297公楚） 4 H3 苯基）-3 - ( 2 Η - 1，2，3 -三唑-2 -基）-1 - Π Η - 1 , 2 , 4 -三唑-1 -基）-2 - 丁醇，或其塩。 2 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，為（2 R , 3 R ) - 2 - ( 4 -氯 苯基）-3 - ( 2 Η - 1，2，3 -三唑-2 -基）-1 - ( 1 Η - 1，2 , 4 -三唑- 1 -基）-2 - 丁薛，或其塩。 2 8 ·如申語專ft'菇區第1 項之化合物，為 I 2 R，3 R J - 2 - ( 2 -氣 苯基）-3 - ( 2 ί丨-1，2，3 -三唑-2 -基）-1 - ( 1 Η - 1 , 2 , 4 -三唑-1-基）-2-丁醇，或其塩。 2 9 ·如申諳專利範圍第1項之化合物，為（2 R , 3 R ) - 2 - ( 2 -氣 苯基）-3 -(],丨丨-四唑-卜基）-1 - ( 1 Η - 1 , 2 , 4 -三唑-1 -基）- 2 - 丁醇，或其塩。 3 0 ·如申1¾專利範圍第1項之化合物，為（2 R , 3 R ) - 2 - ( 2 -氟 苯基）-3 - ( 2 Η -四唑-2 -基）-1 - ( 1 Η - 1 , 2，4 -三哇-1 -基）-2 - 丁醇，或其塩。 3 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，為（2 R , 3 R ) - 2 - ( 2 , 4 -二氣苯基）-1-ΠΗ-1,2,4 -三唑-1-基）-3-[(Ε)-4-(4 -三 氟甲基苯乙烯基2,3-三唑-1-基]-2-丁醇，或 其塩。 I 32. —種抗真崮組成物，包括具有效量之如申請專利範圍 第1項之具有光學活性唑化合物（I )或其塩，及載劑， 賦形劑或稀釋劑。 33.如申請專利範圍第32項之組成物，其中該化合物為如 申請專利範圍第2至3 1項中之任一項所定義之化合物。 I 3 4.—種製造如申請專利範圍第1項之具有光學活性唑化 | 合物（I)或其塩之方法，包括： Τ 4 (2】0X297公韙） 5 H3 (Α)使下式（2)之化合物或其塩， Η l(s: (II) 〇 ch3 / \ I 'N G —C—CH— 、）（R) 一
    [式中，（S )示所標記之碳原子具有s -组 R 2和- Ν$)之定義悉如申請專利範圍第1 j 所述],與下述（ID )之化合物或其塩相 (.1.1： I) [式中，Q之定義如申請專利範圍第1 所述]; B)使下式（IV)之化合物或其塩，
    [式中，（S )示所檫記之磺原子具有S -組 R 2和Q之定義悉如申請專利範圍第1項 述],與下述（V)之化合物或其塩相反f
    [式中，之定義如申請專利範圍第1 )所述；]; (C )使下式（X )之化合物或其塩進行脱 態，及（R :) , R !， i之化學式（I ) .應， 之化學式（I ) (IV) 態，及（R ) , R 1， 之化學式（I )所 項之化學式（I ί基反應， 甲 4 (210X 297公筹） 6 H3 -Q. OR
    ch3 -CR—HA)⑻ 一、 COOH .1 (K) (D )使下式（X I )之化合物或其塩> CH^ -α r3o N»l —r u _ 一 Γ--C H 一 N LU2 i(R) (R)
    (XI) [式中，符號之定義悉如前述],與下式（X I I )之化合物 相反應， R 5 - C=C Η (XII)' [式中，R5為氫原子或-©可具有之取代基]; 以産生其中-m3)為可經取代之1 Η - 1 , 2 , 3三唑基之化學式 (I )之化合物；及 (Ε)任意使上述U)至（D)之任何步驟所得之式中R3為氫 原子之化合物或其塩，以下式（IX)之化合物_化， R 3 -W (IX) [式中，R3之定義如化學式（I )所述，及W為鹵原子或 0 R 4 (式中，R 4為醯基）],且若需要，再使所得物轉化成 對應塩。 7 甲 4(210X297 公殚）
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2099004B1 (es) * 1993-02-11 1998-01-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos antifungicos activos por via oral.
ES2062941B1 (es) * 1993-03-15 1995-10-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de azol activos por via oral.
HU212458B (en) * 1993-09-23 1996-06-28 Richter Gedeon Vegyeszet New silyloxypropane derivatives substituted with triazole or imidazole pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
TW297813B (zh) * 1993-09-24 1997-02-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CA2134417A1 (en) * 1993-12-22 1995-06-23 Katsumi Itoh Optically active azole derivatives, their production and use
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
CA2150533A1 (en) * 1994-05-31 1995-12-01 Katsumi Itoh Production of optically active triazole compounds and their intermediates
TW318841B (zh) * 1995-02-17 1997-11-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
WO1996025410A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azole compounds, their production and use
AU7888298A (en) * 1997-01-03 1998-07-31 Elan Corporation, Plc Sustained release cisapride minitablet formulation
US6432947B1 (en) * 1997-02-19 2002-08-13 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
KR20010005792A (ko) 1997-03-31 2001-01-15 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 아졸 화합물, 이의 제조 방법 및 용도
US6133485A (en) * 1998-04-15 2000-10-17 Synphar Laboratories, Inc. Asymmetric synthesis of 2-(2,4-difluorophenyl)-1-heterocycl-1-yl butan-2,3-diols
EP1120116A1 (en) 1998-09-29 2001-08-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antimycotic drug composition
IN192526B (zh) * 2001-09-25 2004-04-24 Ranbaxy Lab
US7028055B2 (en) * 2002-03-22 2006-04-11 Sun Microsystems, Inc. Method and apparatus for improving transaction specification by marking application states
KR100572996B1 (ko) * 2003-08-12 2006-04-25 한국화학연구원 불소화 비닐 에테르 측쇄기를 갖는 아졸계 살균제 화합물및 그의 제조방법
JP5055263B2 (ja) 2005-03-30 2012-10-24 ダエウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 抗真菌性トリアゾール誘導体
JP2009513698A (ja) 2005-10-31 2009-04-02 デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 新規な抗菌トリアゾール誘導体
WO2008064311A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metallo-oxidoreductase inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
CA2799154A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Abbvie Inc. Indazole inhibitors of kinase
KR101964195B1 (ko) * 2011-06-23 2019-04-01 비아멧 파마슈티컬즈(엔씨), 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
TWI646088B (zh) * 2012-03-16 2019-01-01 維愛美製藥公司 金屬酶抑制劑化合物
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
EP2746262A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds for combating phytopathogenic fungi
NZ710693A (en) * 2013-03-01 2019-07-26 Fdc Ltd 1-substituted, 4-(substituted phenoxymethyl)-1,2,3-triazole compounds with antifungal properties and methods for preparation thereof
ES2971913T3 (es) 2013-03-14 2024-06-10 Osteoqc Inc Derivados de un alquil-amina harmina para la promoción del crecimiento de los huesos
CA2905242C (en) 2013-03-15 2016-11-29 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
WO2017020944A1 (en) * 2015-07-31 2017-02-09 Universite De Nantes Novel fused pyrimidinone and triazinone derivatives, their process of preparation and their therapeutic uses as antifungal and/or antiparasitic agents
CN106518922A (zh) * 2015-09-12 2017-03-22 陕西合成药业股份有限公司 一种三唑类化合物及其制备方法和用途
MX2021001752A (es) 2018-08-14 2021-06-23 Osteoqc Inc Compuestos de pirrolo-dipiridina.
US11903949B2 (en) 2018-08-14 2024-02-20 Ossifi Therapeutics Llc Fluoro beta-carboline compounds
CN111217795B (zh) * 2020-02-14 2023-07-18 华侨大学 一种抗菌药物及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
DE3262386D1 (en) * 1981-06-06 1985-03-28 Pfizer Ltd Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
US4992454A (en) * 1983-03-16 1991-02-12 Pfizer Inc. Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
DK159205C (da) * 1983-03-16 1991-03-04 Pfizer Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
GB8313235D0 (en) * 1983-05-13 1983-06-22 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
GB8412750D0 (en) * 1984-05-18 1984-06-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
GB8506619D0 (en) * 1985-03-14 1985-04-17 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB8716651D0 (en) * 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc 2-propanol derivatives
IE903395A1 (en) * 1989-09-26 1991-04-10 Takeda Chemical Industries Ltd Triazole compounds, their production and use

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