CN1072680A

CN1072680A - 旋光吡咯化合物及其制法和用途

Info

Publication number: CN1072680A
Application number: CN92113352A
Authority: CN
Inventors: 伊藤克己; 小此木研二; 田村典一
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-11-25
Filing date: 1992-11-25
Publication date: 1993-06-02
Also published as: NZ245226A; AU653082B2; CN1075143A; FI925323A0; US5495024A; HUT62574A; EP0548553A1; CA2083679A1; FI925323A; TW212798B; NO924522L; AU2859292A; NO924522D0; US5371100A; HU9203661D0

Abstract

式(I)旋光性的吡咯化合物或其盐，可用作杀菌剂。式中R¹和R²独立地为氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基或必要时被取代的含氮杂环基；R³是氢或酰基；Q是CH或N；是至少有两个可被取代的相邻氮原子作为成环原子的含氮芳族五元杂环基或有两个或更多可被取代的氮原子作为成环原子的芳族稠合杂环基；标有(R)的碳原子表示R-构型；条件是R¹和R²之一当是1H-1，2，4-三唑-1- 基时应为必要时被取代的含氮杂环基。

Description

本发明涉及用作杀菌剂的旋光吡咯化合物，其制备方法及用途。

已知多种用作杀菌剂的化合物，例如，在GB2，159，148;EPA-19，557和USP4，957，934中公开了吡咯衍生物为具有杀菌活性的化合物的内容。特别是fluconazole〔2-（2，4-二氟苯基）-1，3-双（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丙醇〕已知是一种典型的市售产品。但这些化合物由于它们各种各样的问题，诸如杀菌活性的效力、杀菌谱、生物利用率、有副作用产生、超感染和产生耐药性等而使其药效不尽人意。

毫无疑问，需要的杀灭霉菌疾患的药剂是安全性更高和杀菌活性更强的那些化合物。

本发明的目的是提供一种旋光吡咯化合物或其盐，其通式如下式（Ⅰ）：

式中R¹和R²各自独立地表示氢原子、卤原子、卤代烷基、卤代烷氧基或必要时被取代的含氮杂环基;R³表示氢原子或酰基;Q是CH或N;-

是至少带有两个可被取代的相邻氮原子作为成环原子的含氮芳族五元杂环基，或是带有两个或两个以上可被取代的氮原子作为成环原子的芳族稠合杂环基;标注有（R）的碳原子表示R-构型;但必须R¹和R²之一在-

是1H-1，2，4-三唑-1-基时是必要时被取代的含氮杂环基。

本发明还提供了一种杀菌组合物，其中包括一种有效量的旋光吡咯化合物（Ⅰ）或其盐和一种载体、赋形剂或稀释剂，并进而提供了制备旋光吡咯化合物（Ⅰ）或其盐的方法。

在式（Ⅰ）中，带有至少两个可被取代的相邻氮原子作为成环原子的含氮芳族五元杂环基表示为-

，合适的是带有2-4个氮原子作为成环原子的芳族五元杂环基，其中至少两个氮原子彼此相邻，如1-吡唑基、1H-1，2，4-三唑-1-基、4H-1，2，4-三唑-4-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、2H-1，2，3-三唑-2-基、1H-四唑-1-基、2H-四唑-2-基等。更适宜的例子是其中所有作为成环原子的2-4个氮原子彼此相邻的那些基团，如1-吡唑、1H-1，2，3-三唑-1-基、2H-1，2，3-三唑-2-基、1H-四唑-1-基、2H-四唑-2-基等。优选的例子是其中所有3或4个作为成环原子的氮原子彼此相邻的那些基团，如1H-1，2，3-三唑-1-基、2H-1，2，3-三唑-2-基、1H-四唑-1-基或2H-四唑-2-基，其中尤为优选的是1H-1，2，3-三唑-1-基和1H-四唑-1-基。

以-

表示的带有两个以上作为成环原子的氮原子的稠合芳族杂环基优选为有2-6个作为成环原子的氮原子的二环或三环稠合芳族杂环基，如1H-1-吲唑基、2H-2-吲唑基、1H-1-苯并三唑基、2H-2-苯并三唑基、7H-7-嘌呤基、9H-9-嘌呤基、9H-9-β-咔啉基、2H-2-β-咔啉基、3H-3-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基、1H-1-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基、1H-1-吡唑并〔3，4-b〕嘧啶基、2H-2-吡唑并〔3，4-b〕嘧啶基或1-

啶基等。更优选的例子是有2-4个作为成环原子的氮原子的二环稠合芳族杂环基，如7H-7-嘌呤基、9H-9-嘌呤基、3H-3-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或1H-1-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基等。

式（Ⅰ）化合物中以-

表示的基团可以被取代。这类取代基的例子有必要时卤化的低级烷基、必要时卤化、卤代烷基化或卤代烷氧基化的芳基、必要时卤化、卤代烷基化或卤代烷氧基化的芳链烯基、卤素、必要时酯化或酰胺化的羧基、甲酰基、低级烷氧基、吡咯基、吡咯基低级烷基、羟基低级烷基等。

必要时卤化的低级烷基、吡咯基低级烷基和羟基低级烷基中低级烷基优选是直链或支化链C₁-C₆（尤其是C₁-C₄）烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基或异己基等。

在必要时卤化、卤代烷基化或卤代烷氧基化的芳基中的芳基的例子有C₆-C₁₄芳基如苯基、萘基、蒽基或菲基，其中尤其推荐苯基。

在必要时卤化、卤代烷基化或卤代烷氧基化芳基链烯基中的芳基链烯基的例子有C₈-C₁₂芳基链烯基如苯乙烯基、苯基丙烯基或萘乙烯基，其中尤其推荐苯乙烯基。

在必要时卤化的低级烷基、必要时卤化的芳基中的卤素和在以-NA，卤代烷基或卤代烷氧基表示的基团上的卤素取代基优选为氟、氯、溴或碘，其中尤其荐氟和氯。

在必要时卤代烷基化的芳基和必要时卤代烷基化的芳基链烯基中的卤代烷基最好是如上所述的低级卤化烷基，例子有三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2，2，3，3-四氟丙基、4，4，5，5-四氟戊基或6，6，6-三氟己基等，其中优选三氟甲基和二氟甲基。

在必要时卤代烷氧基化的芳基和必要时卤代烷氧基化的芳基链烯基中的卤代烷氧基最好是如上所述的低级卤化烷氧基，例子有三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基、4，4，5，5-四氟戊氧基、6，6，6-三氟己氧基等，其中优选三氟甲氧基、二氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基和2，2，3，3-四氟丙氧基。

必要时酯化或酰胺化的羧基的例子有羧基、C₁-C₄低级烷基氧羰基（如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或丁氧羰基），氨基甲酰基和C₁-C₆低级烷基氨基羰基（如甲氨基羰基、二甲氨基羰基、丁氨基羰基或二丙氨基羰基），其中优选羧基、甲氧羰基、乙氧羰基和氨基甲酰基。

低级烷氧基优选为直链或支化C₁-C₆（尤其是C₁-C₃）烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或戊氧基等。

吡咯基和吡咯基低级烷基中的吡咯基优选为1-咪唑基或以- 所例举的含氮芳族杂环基，更优选为1-咪唑基或1H-1，2，4-三唑-1-基。

卤素及对应于R¹或R²的卤代烷基或卤代烷氧基中的卤素的例子有氟、氯、溴或碘，其中优选氟和氯，更优选氟。

合适的卤代烷基中的烷基为直链或支化C₁-C₆烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基或异己基。更合适的例子是直链或支化C₁-C₄烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。优选的例子是直链或支化C₁-C₃烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基。

卤代烷基优选具有1-8个卤素，更优选具有1-3个卤素。

卤代烷基的例子有三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2，2，3，3-四氟丙基、4，4，5，5-四氟戊基、6，6，6-三氟己基等。优选者为三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基和2，2，3，3-四氟丙基。更优选者为三氟甲基和二氟甲基。

合适的卤代烷氧基中的烷氧基是直链或支化C₁-C₆烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基或己氧基。更合适的例子是直链或支化C₁-C₄烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选的例子是直链或支化C₁-C₃烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。

卤代烷氧基优选具有1-8个卤素，更优选有1-3个卤素。

卤代烷氧基优选例是三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基、4，4，5，5-四氟戊氧基、6，6，6-三氟己氧基等。优选者为三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基和2，2，3，3-四氟丙氧基。更优选者为三氟甲氧基和二氟甲氧基。

在必要时取代的以R¹或R²表示的含氮杂环基中的含氮杂环基为5-或6元具有1-4个氮原子的杂环基或是氮杂环丁基，它们可与芳族或非芳族5-或6-元碳环一起形成稠合环（如苯、环己烷、环己烯、环戊烷和环戊烯）。这类杂环基的例子有1-苯并咪唑基、1-二氢吲哚基、1H-吲唑-1-基、3-氮杂双环〔3.3.0〕辛-1，4-二烯-3-基、3-氮杂双环〔4.3.0〕壬-1，4-二烯-3-基、1-咪唑基、1-吡咯基、1-吡唑基、1H-1，2，4-三唑-1-基、4H-1，2，4-三唑-4-基、2H-1，2，3-三唑-2-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、1H-四唑-1-基、2H-四唑-2-基等。

优选的例子是可与芳族或非芳族6元碳环（如苯、环己烷、环己烯）一起形成稠合环的有1-4个氮原子的5-或6元杂环基，具体如1-苯并咪唑基、1-吲哚基、1H-吲唑-1-基、3-氮杂双环〔4.3.0〕壬-1，4-二烯-3-基、1-咪唑基、1-吡咯基、1-吡唑基、1H-1，2，4-三唑-1-基、4H-1，2，4-三唑-4-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、2H-1，2，3-三唑-2-基、1H-四唑-1-基、2H-四唑-2-基等。

最优选的例子是可与苯环一起形成稠合环的有1-3个氮原子的芳族5元或6元杂环基，具体如1-苯并咪唑基、1-吲哚基、1H-吲唑-1-基、1-咪唑基、1-吡咯基、1-吡唑基、1H-1，2，4-三唑-1-基、4H-1，2，4-三唑-4-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、2H-1，2，3-三唑-2-基、1H-四唑-1-基、2H-四唑-2-基等。

R¹或R²表示的必要时被取代的含氮杂环基中的取代基优选为必要时卤化的低级烷基、芳基、卤素等。

必要时卤化的低级烷基中的低级烷基优选为直链或支化C₁-C₆（更优选为C₁-C₄）烷基，具体如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基等。

含氮杂环基上的卤素取代基和必要时卤化的低级烷基中的卤素优选为氟、氯或溴等。

卤化低级烷基优选为取代有1-3个卤素的低级烷基，如三氟甲基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、三氯甲基或溴甲基等，更优选为取代有1-3个氟原子的低级烷基，如三氟甲基、二氟甲基或2，2，2-三氟乙基等。

芳基优选为C₆-C₁₄芳基，如苯基、萘基、蒽基或菲基等，更优选为C₆-C₁₀芳基，如苯基或萘基。

在上述含氮杂环基上的取代基优选为C₁-C₆低级烷基。

含氮杂环基上取代基的数量为1-4个，优选为1-3个。

R¹和R²各优选为氢原子、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基。特别地R¹和R²任一个是卤素，而另一为氢或卤素为优选，卤素为氟氯溴碘，优选氟或氯，最好为氟。优选氢键连于2-和/或4-位。

R³表示的芳基是衍生于有机羧酸的酰基，例如，链烷酰基，优选为C₁-C₇链烷酰基（如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基和庚酰基），更优选为C₁-C₃链烷酰基;芳基羰基，优选为C₇-C₁₅芳基羰基（如苯酰基和萘酰基），更优选为C₇-C₁₁芳基羰基;烷氧基羰基，优选为C₂-C₇烷氧基羰基（如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基和己氧基羰基），更优选为C₂-C₄烷氧基羰基;芳氧基羰基，优选为C₇-C₁₅芳氧基羰基（如苯氧基羰基和萘氧基羰基），更优选为C₇-C₁₁芳氧基羰基;芳烷基羰基，优选为C₈-C₂₀芳烷基羰基（如苄基羰基、苯乙基羰基、苯丙基羰基和萘基羰基），更优选为C₈-C₁₄芳烷基羰基。所有这些基团可取代有1-3个适宜的取代基。这些取代基的实例包括上述含氮杂环基中的低级烷基、芳基和卤素。

酰基以体内可水解者为优选。这类酰基的例子有甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基羰基等。

下式表示的基团（式中各符号定义同上文）的具体例子有：

1-咪唑基和1H-1，2，4-三唑-1-基，后者为优选。

本发明进一步提供了一种由下式（Ⅰ′）表示的化合物或其盐：

式中R¹′和R²′是氟原子或必要时被取代的含氮杂环基，R³′是氢原子或酰基，Q′是CH或N，-

是芳族五元杂环基，具有至少两个相邻的氮原子作为成环原子，标注以（R）的碳原子具有R-构型;条件是当-

是1H-1，2，4-三唑-1-基时至少R¹′和R²′之一是必要时被取代的含氮杂环。

R¹′和R²′表示的必要时被取代的含氮杂环基具有与如上所述R¹和R²的对应基团相同的含意。R³′表示的酰基具有与如上所述R³的对应基团相同的含意。与-

相对应的具有至少两个作为成环原子的相邻氮原子的芳族五元杂环基具有与上述-

的对应基团相同的含意。上面的芳族五元杂环基可具有与在-NA的对应基团中所述的相同取代基。

式（Ⅰ）的化合物（其中R³是氢原子）或其盐可通过式（Ⅱ）化合物或其盐与式（Ⅲ）化合物或其盐进行反应来制备：

式中标有（S）的碳原子具有S-构型，其它符号定义同上文。

该反应通常可在不妨碍反应的溶剂中进行。溶剂的例子有水、酮类（如丙酮）、亚砜类（如二甲基亚砜）、醚类（如乙醚、四氢呋喃和二噁烷）、腈类（如乙腈）、烃类（如苯、甲苯、己烷和二甲苯）、卤化烃类（如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷）、酯类（如乙酸乙酯）、酰胺（如二甲基甲酰胺、乙酰胺和二甲基乙酰胺）和亚脲基（如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮）。

这些溶剂可单用或两种或两种以上以适当比例共用。

该反应优选在碱存在下，如在碱金属氢氧化物（如氢氧化钠或氢氧化钾）、碱金属氢化物（如氢化钠或氢化钾）、碱金属碳酸盐（如碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸铈、碳酸钾或碳酸钠）、有机酸盐（如乙酸钠）、碱金属醇盐（如甲醇钠或叔丁醇钾）、氟化四丁铵、氧化双（三正丁基锡）等存在下进行。

也可通过使用化合物（Ⅲ）的金属盐（如钠盐或钾盐）代替化合物（Ⅲ）本身并在上述溶剂中进行该反应，获得所需化合物。

所用碱的用量为约0.001-100当量于化合物（Ⅱ），优选为0.01至50当量于化合物（Ⅱ）。

化合物（Ⅲ）或其盐的用量一般为1-100当量于化合物（Ⅱ）或其盐，优选为约1-50当量。

反应温度不特别限制，但一般范围为约0℃至约150℃，优选为10℃至约120℃。

反应时间为约数分钟至数10小时，例如5分钟至50小时。

式（Ⅰ）化合物（其中R³是氢原子）或其盐也可通过式（Ⅳ）化合物或其盐与式（Ⅴ）化合物或其盐进行反应来制备：

式中符号与上文含意相同。

该反应一般可在不妨碍该反应的溶剂中进行。这类溶剂的例子有水、酮类（如丙酮）、亚砜类（如二甲基亚砜）、醚（如四氢呋喃、二噁烷或乙醚）、腈类（如乙腈）、烃类（如苯、甲苯、己烷或二甲苯）、卤化烃（如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷）、酯（如乙酸乙酯）、酰胺（如乙酰胺、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺）和亚脲基（如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮）等。

这些溶剂可单用或两种或两种以上以适当比例共用。

该反应优选在碱存在下，如在碱金属氢氧化物（如氢氧化钠或氢氧化钾）、碱金属氢化物（如氢化钠或氢化钾）、碱金属碳酸盐（如碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸铈、碳酸钾或碳酸钠）、有机盐（如乙酸钠）、碱金属醇盐（如甲醇钠或叔丁醇钾）、氟化四丁铵或氧化二（三正丁基锡）等存在下进行。

所用碱的用量为约0.001-100当量于化合物（Ⅳ），优选为约0.01-50当量。

化合物（Ⅴ）或其盐的用量为约1-100当量于化合物（Ⅳ）或其盐，优选为约1-50当量。

反应温度不特别限制，但一般范围为约0℃至150℃，优选为约10℃至约120℃。

反应时间为约数分钟至数百小时，例如5分钟至50小时。

式（Ⅰ）化合物或其盐（其中R¹和R²至少一个是通过氮原子与苯基键连的必要时被取代的芳族杂环基）可通过式（Ⅵ）化合物或其盐与式（Ⅶ）表示的必要时被取代的含氮杂环基或其盐进行反应来制备：

其中-NB是必要时被取代的含氮杂环基。

必要时被取代的含氮杂环基如在R¹和R²所述

该反应一般可在不妨碍该反应的溶剂中进行，这类溶剂的例子是酮类（如丙酮）、亚砜（如二甲基亚砜）、醚（如二噁烷、四氢呋喃或乙醚）、腈类（如乙腈）、烃类（如苯、甲苯、己烷或二甲苯）、卤化烃（如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷）、酯（如乙酸乙酯）、酰胺（如乙酰胺、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺）和亚脲基（如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮）。

这些溶剂可单用或两种或两种以上以适当比例共用。

该反应可在碱存在下，如在碱金属氢化物（如氢化钠或氢化钾）、碱金属碳酸盐（如碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸铈、碳酸钾或碳酸钠）、有机酸盐（如乙酸盐）或碱金属醇盐（如甲醇钠或叔丁醇钾）存在下有效地进行。

所用碱的用量一般为约0.1-10当量于化合物（Ⅵ），优选为约1-5当量。

反应温度不特别限制，但温度范围为约0℃至200℃，优选为约10℃至150℃。

反应时间为约数分钟至数十小时，例如，优选为5分钟至50小时。

式（Ⅰ）的化合物或其盐（其中R³是酰基）可通过式（Ⅰ）化合物（其中R³为氢原子），即式（Ⅷ）所示化合物或其盐与式（Ⅸ）化合物或其盐进行反应来制备：

式中各符号定义与上文所述相同，W为卤素（如氯或溴），或OR⁴（其中R⁴是酰基，优选为烷酰基如乙酰基或丙酰基）。

进行该反应一般可使用不妨碍反应的溶剂或不用溶剂。这类溶剂的例子有酮类（如丙酮）、亚砜（如二甲基亚砜）、醚（如二噁烷、四氢呋喃或乙醚）、腈（如乙腈）、烃类（如苯、甲苯、己烷或二甲苯）、卤化烃（如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷）、酯（如乙酸乙酯）、酰胺（如乙酰胺、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺）和亚脲基（如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮）等。

这些溶剂可单用或两种或两种以上以适当比例共用。

该反应优选在碱存在下，如在叔胺（如脂族叔胺如三乙胺或芳族叔胺如吡啶或α-，β-或γ-甲基吡啶）存在下进行。

所用碱的用量一般为约0.001-100当量于化合物（Ⅷ），优选为约0.01-5当量。

所用化合物（Ⅸ）或其盐的用量为约1-100当量于化合物（Ⅷ）或其盐，优选为约1-50当量。

反应温度不特别限制，温度范围一般为约-20℃-约200℃，优选为约-10℃-约150℃。

式（Ⅰ）化合物或其盐可通过使式（Ⅹ）化合物或其盐脱羧化来制备：

式中各符号的定义与上文所述相同。

进行该反应一般可使用不妨碍反应的溶剂或不使用溶剂。这类溶剂的例子有水、酮（如丙酮）、亚砜（如二甲基亚砜）、醚（如二噁烷）、腈（如乙腈）、烃（如甲苯、二甲苯或

）、卤化烃（如四氯乙烷）、酰胺（如二甲基乙酰胺）和亚脲基（如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮）等。

反应温度不特别限制，但温度范围一般为约80℃-约300℃，优选为约100℃-250℃。

反应时间为约数分钟至数十小时，例如优选为5分钟至50小时。

式（Ⅰ）化合物或其盐（其中-

是必要时被取代的1H-1，2，3-三唑-1-基）可通过式（Ⅺ）化合物或其盐与式（Ⅻ）化合物或其盐反应来制备：

式中各符号的定义与上文所述相同，R⁵是氢原子或- 可带有的取代基

进行该反应一般可使用不妨碍反应的溶剂或不使用溶剂。这类溶剂的例子有酮（如丙酮）、亚砜（如二甲基亚砜）、醚（如二噁烷或四氢呋喃）、烃（如苯、甲苯、二甲苯或

）、酯（如乙酸乙酯）、酰胺（如乙酰胺、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺）和亚脲基（如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮）等。

这些溶剂可单用或两种或两种以上以适当比例共用。

所用化合物（Ⅻ）的用量为约1-100当量于化合物（Ⅺ）或其盐，优选为约1-50当量。

反应温度不特别限制，但温度范围一般为约20℃-约200℃，优选为约80℃-约150℃。

反应时间为约1小时至数十小时，优选例如1小时至50小时。

式（Ⅰ）化合物或其盐（式中-

是取代有必要时卤化、卤代烷基化或卤代烷氧基化的芳基链烯基的1H-1，2，3-三唑-1-基）可通过式（ⅩⅢ）化合物或其盐与式（ⅩⅣ）化合物在碱存在下进行反应来制备：

式中各符号定义与上文所述相同，n是0-2的整数，Ar是必要时卤化、卤代烷基化或卤代烷氧基化的芳基，Ph是苯基，X是卤素（如氯、溴或碘）。

一般可在不妨碍该反应的溶剂中进行该反应，溶剂如亚砜（如二甲基亚砜）、醚（如二噁烷或四氢呋喃）和烃（如苯或甲苯）等。

这些溶剂可单用或两种或两种以上以适当比例共用。

所用碱的例子有碱金属氢化物（如氢化钠或氢化钾）、碱金属醇盐（如叔丁醇钾）、烷基金属（如丁基锂）和烷基金属酰胺（如二异丙基酰胺锂）等。

所用碱的用量一般为约0.5-10当量于化合物（ⅩⅣ），优选为约1-2当量。

所用化合物（ⅩⅣ）或其盐的用量为约1-10当量于化合物（ⅩⅢ）或其盐，优选为1-2当量。

反应温度不特别限制，但温度范围一般为约-78℃至约100℃，优选为-78℃至约40℃。

反应时间为约数分钟至数十小时，优选例如为15分钟至1小时。

式（Ⅰ）化合物也可以以盐的形式使用，优选为生理可接受盐。盐的例子包括无机酸盐如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐;有机酸盐如乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲苯磺酸盐或甲磺酸盐。

化合物（Ⅱ）至（ⅩⅢ）的盐与化合物（Ⅰ）的相同。

可以借助常规的分离和提纯方法如萃取、浓缩、中和、过滤、结晶、结晶、柱色谱法以及薄层色谱法，从反应混合物中分离和提纯所得化合物（Ⅰ）或其盐。

化合物（Ⅰ）的盐可以通过使化合物（Ⅰ）在适当的溶剂中与上述无机酸或有机酸按已知反应来制备。

按照如下反应流程所示方法，可以制备作为本发明中间体的式（Ⅱ）化合物或其盐：

式中THP为四氢吡喃基，Me为甲基，Et为乙基，Pr为丙基，Ph为苯基，R¹，R²，-NA，（R）和（S）定义同上。

上述反应中的起始化合物（ⅩⅤ）可通过EP421，210，A2所述方法或如下所示的相似方法来制备：

式中X为卤素（如溴或碘），其他符号的定义同上。

作为本发明的中间体式（Ⅳ）化合物或其盐可按如下反应流程制备：

其中的符号定义同上。

作为上述反应的中间体，式（ⅩⅥ）化合物或其盐可按如下反应流程所示方法制备：

式中符号的定义同上。

式（Ⅳ）化合物可按如下反应流程所示方法制备：

式中各符号的定义同上。

式（Ⅵ′）化合物或其盐，即式（Ⅵ）中-

为1H-1，2，4-三唑-1-基，R³为氢的化合物，可按如下反应流程所示方法制备：

式（Ⅹ′）化合物或其盐，即式（Ⅹ）中-

为1H-1，2，3-三唑-1-基，R³为氢的化合物，可按如下反应流程所示方法制备：

式中R⁶为C₁-C₆低级烷基（如甲基、乙基或丙基）。

作为本发明中间体的式（ⅩⅢ）化合物或其盐可按如下反应流程所示方法制备：

式（Ⅰ）化合物在分子中含有至少两个不对称碳原子，因此除了式（Ⅰ）化合物外，还存在至少三种立体异构体（ⅩⅩⅧa-c，见下式）。

（2R，3S）-compound（ⅩⅩⅤⅢa）

在这四种立体异构体中，本发明所提供的（2R，3R）构型的式（Ⅰ）化合物具有旋光性，作为杀菌剂最有效。

具有低毒性和广谱杀菌活性的式（Ⅰ）化合物和其盐，可用于防治人、家畜和鸟类的真菌感染。式（Ⅰ）化合物或其盐对假丝酵母感染，曲霉感染和隐球酵母感染尤为有效。式（Ⅰ）化合物和其盐也可用作杀菌制剂，用于农业用途。

式（Ⅰ）化合物或其盐服用安全，或口服或静脉注射，或以纯的形式服用，或以药用组合物的形式〔注射剂型，口服剂型如（如片剂、胶囊剂、粒剂、粉剂）外用剂型（如鼻用，皮肤用），栓剂（如直肠用，阴道用）等〕与药用载体，赋形剂或稀释剂一并服用。

注射剂可封于安瓿中或被添加剂处理过的容器中。注射剂可以是油或水悬浮剂、液剂或乳剂，并可含有已知添加剂（如悬浮剂、稳定剂或分散剂）。

式（Ⅰ）化合物或其盐可以是粉剂或粒剂形式。在这种情况下，将其溶解在合适的溶剂或用前杀菌的无致热原的水中。

式（Ⅰ）化合物或其盐可以是口服制剂形式如片剂、胶囊剂、粉剂或粒剂并混有粘合剂（如糖浆，阿拉伯树胶，明胶，山梨糖醇，黄蓍树胶或聚乙烯吡咯酮），填充剂（如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨糖醇或甘氨酸），润滑剂（如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇或硅石），崩解剂（如马铃薯淀粉），润湿剂（如月桂基硫酸钾）。口服制剂如片剂和粉剂可按已知方法涂膜，并可以液体制剂的形式使用，如油或水悬浮剂，稀释剂，乳剂，糖浆或酏剂形式。

在上述制剂的制备中，视情况还可加入已知的抗氧化剂，贮存剂，粘合剂，润湿剂，润滑剂，胶水或调味剂等。

式（Ⅰ）化合物或其盐的日剂量无具体限定，视感染状态和给药途径等而定。治疗成人（50千克体重）假丝酵母感染的口服剂量约为0.01-100mg/kg/天，优选0.1-50mg/kg/天，最好约0.1-20mg/kg/天。

式（Ⅰ）化合物或其盐也可用作外用杀菌剂。例如，含有碱如凡士林或ranolin的软膏，其中式（Ⅰ）化合物含量约为0.1-100mg/g制剂，用于皮肤和粘液细胞膜的消毒或去除感染。

式（Ⅰ）化合物或其盐可用作农用杀菌剂，制剂例如乳剂，可湿性粉剂，粉剂和粒剂等。上述剂型的配制可按常规方法进行，例如，将式（Ⅰ）化合物或其盐溶解或分散在合适的液体载体（如溶剂）中，或者与合适的固体载体（如稀释剂或粉稀释剂）混合或吸附于固体载体中，必要时加入乳化剂，悬浮剂，扩散剂，渗透剂，润湿剂，胶水或稳定剂。

式（Ⅰ）化合物或其盐的用量例如约为25-150g/公顷，最好约为40-80g/公顷。

本发明将通过以下的对比例，实施例，制剂例和实验例得到进一步地说明。

¹H-NMR谱在200MHz的谱仪中测定，以四甲基硅烷作内标。所有谱图均以ppm单位表示。

色谱测定中的溶剂比为体积比，除另有说明，符号“%”均代表重量份数。

对比例和实施例中所用符号的含义如下：

s：单峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，dd：两个双重峰，m：多重峰，br：宽峰，J：偶距。

对比例1

冰冷却下，向（1R）-1-〔（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙烷基〕乙醇（16.1g）在四氢呋喃（320ml）的溶液中加入三苯基膦（63.3g），苯甲酸（29.5g）和偶氮二羧酸二乙酯（42.0g）。在氩气氛下于室温搅拌混合物6小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯（800ml）和水（500ml）。用乙酸乙酯（200ml）萃取分离出水层。用水和饱和盐水洗涤合并的有机层，在硫酸镁中干燥并浓缩。借助硅胶柱色谱法（己烷/乙酸乙酯＝15∶1→7∶1）提纯残余物，得到〔（1S）-1-〔（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙烷基〕乙基〕苯甲酸酯（19.2g）为无色油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.37（3H，d，J＝6.6Hz），2.90（1H，d，J＝5.2Hz），3.28（1H，d，J＝5.2Hz），5.36（1H，q，J＝6.6Hz），6.74-6.94（2H，m），7.38-7.60（4H，m），7.94-8.01（2H，m）

IRν^neat _maxcm^-1：1725，1615，1600，1505，1450，1425

将该产物（15.9g）溶于甲醇（800ml）中，冰冷下向溶液中加入28%的甲醇钠-甲醇溶液（12.9ml）。室温下搅拌混合物6小时。加入1N盐酸（63.2ml）后，减压蒸馏反应混合物。借助硅胶柱色谱法（洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝6∶1→2∶1）提纯，得到（1S）-1-〔（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙烷基〕乙醇（9.7g），为无色油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.20（3H，dd，J＝6.4，2.2Hz），2.24（1H，d，J＝1Hz），2.92（1H，d，J＝5Hz），3.28（1H，d，J＝5Hz），4.12（1H，q，J＝6.4Hz），6.77-6.95（2H，m），7.34（1H，m）

IRν^neat _maxcm^-1：3420，2980，1615，1600，1500，1425

对比例2

在氮气氛下于-78℃向（1S）-1-〔（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙烷基〕乙醇（1.06g）在二氯甲烷（30ml）的溶液中加入二异丙基乙胺（1.01ml），历时3分钟滴加三氟甲磺酸酐（0.97ml）。于-78℃搅拌20分钟，-20℃搅拌20分钟后，于-10℃将混合物浓缩至5ml。借助硅胶柱快速色谱法（4×5Cm）提纯浓缩物，用二氯甲烷-己烷（1∶1）洗脱，将含有产物的馏分浓缩至约5ml，于-10℃将残余物加到由四唑（371mg），二甲基甲酰胺（4.2ml）和60%氢化钠-油（136mg）制备的四唑钠盐溶液中，所得混合物于-10℃搅拌10分钟，于0℃搅拌20分钟，加水（50ml）后，用乙酸乙酯（50ml）萃取混合物四次。萃取液用水（30ml）洗涤两次，饱和盐水洗一次，在无水硫酸镁中干燥，减压蒸馏得到无色油状物。借助硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝4∶1→1∶1→2∶1），分别得到（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（2H-四唑-2-基）乙基〕环氧乙烷（0.42g）和（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（1H-四唑-1-基）乙基〕环氧乙烷（0.25g）。

（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（2H-四唑-2-基）乙基〕环氧乙烷：无色油状物

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.76（3H，dd，J＝7.2，1.2Hz），2.93（1H，d，J＝4.6Hz），2.98（1H，d，J＝4.6Hz），5.41（1H，q，J＝7.2Hz），6.72-7.15（3H，m），8.52（1H，s）

EI-MS（m/z）：252（M⁺）

IRν^neat _maxcm^-1：3150，3060，1620，1600，1506，1480

（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（1H-四唑-1-基）乙基〕环氧乙烷：无色棱晶。

mp：118-122℃

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.69（3H，dd，J＝7.2，1.2Hz），2.58（1H，d，J＝4.0Hz），2.84（1H，d，J＝4.0Hz），5.27（1H，q，J＝7.2Hz），6.75-7.20（3H，m），8.71（1H，s）

IRν^neat _maxcm^-1：3150，3060，1620，1600，1506，1489

EI-MS（m/z）：252（M⁺）

对比例3

按照对比例2所述方法，使用（1S）-1-〔（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙烷〕乙醇（569mg）和吡唑，制得（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（1H-吡唑-1-基）乙基〕环氧乙烷（166mg）。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.57（3H，dd，J＝7.2，1.2Hz），2.43（1H，d，J＝4.8Hz），2.71（1H，d，J＝4.8Hz），4.91（1H，q，J＝7.2Hz），6.26（1H，t，J＝2Hz），6.74-6.90（2H，m），7.01-7.18（1H，m），7.44（1H，d，J＝2Hz），7.50（1H，d，J＝2Hz）

IRν^neat _maxcm^-1：3081，3025，1618，1600，1508，1480

对比例4

按对比例2所述方法，使用（1S）-1-〔（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙烷基〕乙醇（497mg）和1H-1，2，3-三唑，制得（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（2H-1，2，3-三唑-2-基）-乙基〕环氧乙烷（150mg）和（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（1H-1，2，3-三唑-1-基）乙基〕环氧乙烷（204mg）。

（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（2H-1，2，3-三唑-2-基）乙基〕环氧乙烷：无色棱晶

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.68（3H，dd，J＝7.2，1.2Hz），2.83（1H，d，J＝4.6Hz），2.86（1H，d，J＝4.6Hz），5.17（1H，q，J＝7.2Hz），6.69-6.86（2H，m），6.94-7.10（1H，m），7.61（2H，s）

IRν^KBr _maxcm^-1：3056，2993，1621，1603，1508，1479

（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（1H-1，2，3-三唑-1-基）乙基〕环氧乙烷：无色油状物

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.64（3H，dd，J＝7.2，1.2Hz），2.46（1H，d，J＝4.4Hz），2.76（1H，d，J＝4.4Hz），5.32（1H，q，J＝7.2Hz），6.80-6.95（2H，m），7.08-7.25（1H，m），7.67（1H，d，J＝1.2Hz），7.77（1H，d，J＝1.2Hz）

IRν^neat _maxcm^-1：3050，2944，1621，1616，1601，1457

对比例5

冰冷下，向（1R）-1-〔（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙烷基〕乙醇（15.43g）在二氯甲烷中的溶液滴加三乙胺（11.72ml）。向上述混合物中滴加甲磺酰氯（6.8ml），室温下搅拌混合物45分钟，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，减压蒸除溶剂，残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺（50ml）中，用于下面的反应。

在氮气氛和冰冷却下，将咪唑（7.4g）分步加到60%氢化钠/油在N，N-二甲基甲酰胺（150ml）的分散液中。搅拌混合物15分钟。停止排出氢气后，向混合物加入上面得到的溶于N，N-二甲基甲酰胺的粗产物溶液。然后在室温下搅拌混合物6小时。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液水洗、干燥并减压蒸馏，残余物借助硅胶柱色谱法提纯（硅胶150g，洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝3∶1→乙酸乙酯/甲醇＝19∶1）。浓缩含有产物的馏分，残余物在己烷中结晶得到〔（2R，3S）-2-（2，4-二氟苯基）-3-甲基-2-〔（1-咪唑基）甲基〕环氧乙烷（15.1g），为无色针晶。

mp：76-78℃

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.61（3H，d，J＝5.2Hz），3.15（1H，q，J＝5.2Hz），4.17（1H，d，J＝14Hz），4.64（1H，d，J＝14Hz），6.66-6.83（3H，m），6.93-7.04（2H，m），7.29（1H，s）

对比例6

在氮气氛冰冷却下，伴随搅拌将1H-1，2，4-三唑（5.4g）分步加到60%氢化钠/油（2.86g）在N，N-二甲基甲酰胺的分散液中，再另搅拌15分钟。氢气排完后，向混合物中加入（2R，3S）-2-（2，4-二氟苯基）-3-甲基-2-〔（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基〕环氧乙烷（9g）。于80℃搅拌混合物12小时。冷却后，将反应混合物倾入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取两次。萃取液用水和饱和盐水洗涤，干燥并减压蒸馏。向残余物中加入乙醚，过滤收集沉淀的晶体，用少量的乙醚洗涤，干燥后得到（2R，3R）-1，3-双（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-（2，4-二氟苯基）丁-2-醇（7.2g），为无色针晶。

mp：115-116℃

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.39（3H，d，J＝7.2Hz），3.71（1H，d，J＝14Hz），4.90（1H，d，J＝14Hz），5.19（1H，q，J＝7.2Hz），5.49（1H，s），6.75-6.86（1H，m），7.43-7.55（2H，m），7.73（1H，s），7.78（1H，s），8.00（1H，s），8.43（1H，s）

对比例7

按照对比例2所述方法，使用（1S）-1-〔（2R-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙烷基〕乙醇（1.03g）和嘌呤（500mg），制得（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（9H-嘌呤基）乙基〕环氧乙烷（600mg）。

IRν^neat _maxcm^-1：3090，3000，1618，1595，1506

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.68（3H，d，J＝7.2Hz），2.39（1H，d，J＝4.4Hz），2.71（1H，d，J＝4.4Hz），5.58（1H，q，J＝7.2Hz），6.82-6.99（2H，m），7.25-7.40（1H，m），8.15（1H，s），9.03（1H，s），9.17（1H，s）

对比例8

按照对比例2所述方法，采用（1S）-1-〔（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙烷基〕乙醇（981mg）和1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶（472mg），制得（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（3H-3-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基）乙基〕环氧乙烷（501mg）和（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（1H-1-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基）乙基〕环氧乙烷（271mg）。

（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（3H-3-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基）乙基〕环氧丙烷（501mg）

IRν^neat _maxcm^-1：3100，1699，1685，1558

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.65（3H，d，J＝7.4Hz），2.36（1H，d，J＝4.6Hz），2.66（1H，d，J＝4.6Hz），5.66（1H，q，J＝7.4Hz），6.81-6.98（2H，m），7.23-7.44（2H，m），8.09（1H，dd，J＝8.6，1.4Hz），8.11（1H，s），8.44（1H，dd，J＝4.8，1.4Hz）

（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（1H-1-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基）乙基〕环氧乙烷（271mg）

IRν^neat _maxcm^-1：3100，3000，1616，1608，1558

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.73（3H，dd，J＝7.2，1.2Hz），2.40（1H，d，J＝4.6Hz），2.71（1H，d，J＝4.6Hz），4.95（1H，q，J＝7.2Hz），6.85-6.98（2H，m），7.04-7.33（2H，m），7.93（1H，dd，J＝8.2，1.6Hz），8.09（1H，s），8.62（1H，dd，J＝4.8，1.6Hz）

对比例9

按照对比例2所述方法，使用（1S）-1-〔（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙烷基〕乙醇（1.17g）和1H-1，2，4-三唑（404mg），制得（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙基〕环氧乙烷（830mg）。

IRν^neat _maxcm^-1：3100，3000，1618，1506

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.62（3H，d，J＝7.2Hz），2.64（1H，d，J＝4.4Hz），2.80（1H，d，J＝4.4Hz），4.92（1H，q，J＝7.2Hz），6.76-6.91（2H，m），7.01-7.18（1H，m），7.93（1H，s），8.11（1H，s）

对比例10

在氩气氛0℃下，向（1S）-1-〔（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙烷基〕乙醇（200mg）在四氢呋喃（5ml）的溶液中，加入三苯基膦（787mg），四唑（210mg），和偶氮二羧酸二乙酯（0.47ml）。室温下搅拌混合物16小时，向反应混合物中加入乙酸乙酯（30ml）和水（15ml）。分出的水层用乙酸乙酯萃取（20ml）。合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，干燥（MgSO₄）并浓缩。残余物借助硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝4∶1→3∶1→2∶1），得到（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（2H-四唑-2-基）乙基〕环氧乙烷（176mg）。

对比例11

按照对比例10所述方法，使用（1S）-1-〔（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙烷基〕乙醇（202mg）和1H-1，2，3-三唑（0.17ml），制得（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（2H-1，2，3-三唑-2-基）乙基〕环氧乙烷（172mg）。

对比例12

2-〔（1R）-1-（3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-氧基乙基〕-2-（2，4-二氟苯基）环氧乙烷（82g，按日本专利公开74168（1992）所述方法制备）和对甲苯磺酸吡啶鎓（6.3g）在乙醇（600ml）中所组成的溶液于55℃搅拌1小时，减压浓缩反应混合物。残余物溶解在乙酸乙酯（1升）中并用水洗涤两次（200ml）。用乙酸乙酯萃取水层两次（200ml）。合并的有机层用饱和盐水洗涤，在硫酸镁中干燥并减压蒸馏。残余物借助硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝10∶1→8∶1→3∶1），得到（1R）-1-〔2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙烷基〕乙醇（31.5g），为浅黄色油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.14-1.23（3H，m），1.77，2.22（1H，OH），2.80，2.92（1H），3.27-3.32（1H），4.00-4.20（1H，m），6.75-6.94（2H，m），7.36-7.48（1H，m）

将该产物（31.5g）和3，5-二硝基苯甲酰氯（40g）溶解在二氯甲烷（500ml）中。冰冷却下向该溶液中滴加三乙胺（24.1ml）。室温下搅拌3.5小时后，混合物用水（150ml）和5%的碳酸氢钠水溶液（150ml）洗涤，硫酸镁中干燥，减压浓缩，过滤收集沉淀的晶体并用二氯甲烷洗涤，合并母液和洗液并减压蒸馏。向残余物中加入乙酸乙酯（25ml）和甲醇（300ml），冰冷混合物。过滤收集沉淀物，在乙酸乙酯（25ml）和甲醇（250ml）的混合物中重结晶，得到〔（1R）-1-〔（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙烷基〕乙基〕-3，5-二硝基苯甲酸酯（28.7g），为无色针晶。

mp：104-107℃（recrystallized from ethyl acetate-hexane）

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.46（3H，dd，J＝6.6Hz，J＝1.2Hz），3.01（1H，d，J＝4.6Hz），3.23（1H，d，J＝4.6Hz），5.33（1H，q，J＝6.6Hz），6.85-7.07（2H，m），7.54（1H，m），9.13（2H，d，J＝2.2Hz），9.25（1H，t，J＝2.2Hz）

对比例13

将〔（1R）-1-〔（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙烷基〕乙基〕-3，5-二硝基苯甲酸酯（50g）溶解在甲醇（2升）中，室温下向该溶液中滴加1N氢氧化钠水溶液。该混合物在室温下搅拌1小时并用1N盐酸（127ml）中和，减压蒸除甲醇，向残余物加入乙酸乙酯（1升）和水（200ml）。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水（200ml）洗涤，硫酸镁中干燥并减压蒸除溶剂。残余物借助硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1∶3），得到（1R）-1-〔（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙烷基〕乙醇（25g），为浅黄色油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.17（3H，dd，J＝6.6，1.2Hz），2.05（1H，bs），2.80（1H，d，J＝5.2Hz），3.30（1H，d，J＝5.2Hz），4.01-4.17（1H，m），6.75-6.93（2H，m），7.36-7.48（1H，m）

对比例14

向1-溴-4-氯苯（20g）在四氢呋喃（260ml）的溶液中加入镁（镁屑，7.47g）。室温下，剧烈搅拌混合物。当混合物温度升至40℃时，将反应容器在水浴中冷却。在34-40℃下向混合物中滴加1-溴-4-氯苯（38.9g）在四氢呋喃（90ml）中的溶液，接着在30℃搅拌1小时。在0℃历时15分钟，向混合物中滴加4-〔（2R）-2-（3，4，5，6-四氢-2H-呋喃-2-氧基）丙酰基〕吗啉（60g）在四氢呋喃（60ml）中的溶液。室温下搅拌混合物3小时。向混合物中加入饱和的氯化铵水溶液（120ml）和水（100ml）。混合物用乙酸乙酯萃取（500ml），有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸馏，残余物借助硅胶柱色谱法提纯（硅胶900g，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝30∶1→10∶1），得到（2R）-4′-氯-2-（3，4，5，6-四氢-2H-呋喃-2-氧基）苯基乙基酮（66g），为浅黄色油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.46，1.52（3H，d，J＝7Hz），1.1-2.1（6H，m），3.30-4.02（2H，m），4.57-4.76（1H，m），4.90，5.15（1H，q，J＝7Hz），7.30-7.60（2H，m），7.85-8.20（2H，m），

对比例15-18

按对比例14所述方法，制备表1所示化合物。

表1

对比例号 R

浅黄色油状物

15 4-F¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.46,1.53(3H,d,J=7.0Hz),

1.40-1.92(6H,m),3.31-3.58(1H,m),

3.63-3.96(1H,m),4.55-4.80(1H,m),

4.92,5.17(1H,q,J=7.0Hz),7.06-7.18(2H,m),

8.03-8.17(2H,m)

浅黄色油状物

16 4-CF₃ ¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.48,1.54(3H,d,J=7.0Hz),

1.36-1.92(6H,m),3.31-3.58(1H,m),

3.63-3.97(1H,m),4.58-4.78(1H,m),

4.92,5.18(1H,q,J=7.0Hz),7.70-7.76(2H,m),

8.14(1H,d,J=8.2Hz),8.21(1H,d,J=8.2Hz)

表1（续）

对比例号 R

浅黄色油状物

17 4-CCF₃ ¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.47,1.52(3H,d,J=7Hz),

1.33-2.0(6H,m),3.30-4.00(2H,m),

4.55-4.85(1H,m),4.91,5.16(1H,q,J=7Hz),

7.20-7.38(2H,m),8.07-8.24(2H,m),

IR v^neat _maxcm^-1:1699

浅黄色油状物

18 2-Cl¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.42,1.51(3H,d,J=7Hz),

1.30-1.88(6H,m),3.48-3.62(1H,m),

3.85-3.96(1H,m),4.69-4.90(1H,m),

5.02,5.14(1H,q,J=7Hz),7.24-7.53(4H,m),

对比例19

将1-溴-2-氟苯（5.6ml），乙基溴（0.37ml）和4-〔（2R）-2-（3，4，5，6-四氢-2H-呋喃-2-氧基）丙酰基〕吗啉（11.3g）溶解在四氢呋喃（100ml）中。向该混合物中加入镁屑（1.33g）。混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液（40ml）和水（40ml），混合物用乙酸乙酯（200ml）萃取。有机层用水洗，硫酸镁干燥并减压蒸馏。借助硅胶柱色谱法提纯残余物（洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝10∶1→8∶1），得到（2R）-2′-氟-2-（3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-氧基）苯基乙基酮（8.7g），为浅黄色油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.43，1.56（3H，d，J＝7Hz），1.39-2.01（6H，m），3.32-3.61（1H，m），3.71-3.98（1H，m），4.65-4.88（1H，m），4.97，5.19（1H，q，J＝7Hz），7.08-7.29（2H，m），7.46-7.57（1H，m），7.83-7.88（1H，m）

对比例20

在氮气氛下，将碘化三甲基锍（67.8g）滴加到冰冷的60%氢化钠/油（11.8g）在二甲亚砜（450ml）中的分散液中。室温下搅拌45分钟后，混合物在冰水浴中再冷却。历时45分钟，向混合物滴加（2R）-4′-氯-2-（3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-氧基）苯基乙基酮（69g）在二甲亚砜（100ml）中的溶液，接着在室温下搅拌2小时，将冷水（600ml）加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取三次（400ml，300ml和300ml），合并的萃取液用水洗涤两次（100ml）用饱和盐水洗一次（100ml），无水硫酸镁中干燥，并减压蒸馏，得到粗产物2-（4-氯苯基）-2-〔（1R）-1-（3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-氧基）乙基〕环氧乙烷（74.5g），为浅黄色油状物。

对比例21-25

按对比例20所述方法，制备表2所示化合物。

表2

对比例号 R

浅黄色油状物

21 4-F¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.10-1.92(9H,m),

2.71-2.80(1H,m),3.00,3.34(1H,d,J=6Hz),

3.40-3.60(1H,m),3.76-3.95(1H,m),

4.07,4.23(1H,q,J=6.6Hz),4.69-4.92(1H,m),

6.95-7.08(2H,m),7.32-7.60(2H,m)

浅黄色油状物

22 4-CF₃ ¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.10-1.90(9H,m),

2.72-2.82(1H,m),3.04-3.60(2H,m),

3.75-3.93(1H,m),4.15,4.31(1H,q,J=6.6Hz),

4.68-4.92(1H,m),7.45-7.75(4H,m),

表2（续）

对比例号 R

23 4-CCF₃浅黄色油状物

24 2-Cl 浅黄色油状物

浅黄色油状物

25 2-F¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.11-1.26(3H,m),

1.51-1.91(6H,m),2.82-2.88(1H,m),

3.08,3.40(1H,d,J=5.4Hz),3.45-3.55(1H,m),

3.78-4.19(2H,m),4.76-4.93(1H,m),

6.98-7.58(4H,m)

对比例26

冰冷却下，将1H-1，2，4-三唑（42.1g）分批加到60%氢化钠/油（22.2g）在二甲基甲酰胺（300ml）中的分散液中，搅拌15分钟。向混合物中加入粗产物2-（4-氯苯基）-2-〔（1R）-1-（3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-氧基）乙基〕环氧乙烷（52g）在二甲基甲酰胺（50ml）中的溶液，接着在80℃搅拌4小时。冷却后，将反应混合物倾入冰水（400ml）中并用乙酸乙酯（200ml）萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸镁中干燥并减压蒸馏，残余物借助硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝3∶2→乙酸乙酯/丙酮＝4∶1），得到（3R）-2-（4-氯苯基）-3-（3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-氧基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（53g），为无色无定形物。

将该产物溶解在甲醇（500ml）中，加入对甲苯磺酸水合物（28.6g）。混合物在室温下搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液中和并浓缩。残余物用乙酸乙酯萃取三次（400ml）。合并的有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁中干燥，并减压蒸馏。沉淀物在乙酸乙酯中重结晶，得到（2R，3R）-2-（4-氯苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2，3-丁二醇（12.5g），为无色粉末。浓缩母液，并借助硅胶柱色谱法提纯（洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝50∶1→10∶1），在第一馏分中得到（2S，3R）-2-（4-氯苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2，3-丁二醇（3.56g），在第二馏分中得到（2R，3R）-2-（4-氯苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2，3-丁二醇（11.5g）。

（2R，3R）-2-（4-氯苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2，3-丁二醇

¹H-NMR（CDCl₃）δ：0.97（3H，d，J＝7Hz），3.48（1H，s），4.12（1H，q，J＝7Hz），4.36（1H，br），4.54（1H，d，J＝14.2Hz），4.71（1H，d，J＝14.2Hz），7.16（2H，d，J＝8.8Hz），7.23（2H，d，J＝8.8Hz），7.87（1H，s），7.95（1H，s）

IRν^KBr _maxcm^-1：3380，1600，1512，1493，1365，1277，1203

mp：90-91℃

（2S，3R）-2-（4-氯苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2，3-丁二醇

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.04（3H，d，J＝6.4Hz），2.72（1H，d，J＝5Hz），3.69（1H，m），4.44（1H，s），4.54（1H，d，J＝14Hz），4.75（1H，d，J＝14Hz），7.32（2H，d，J＝8.8Hz），7.51（2H，d，J＝8.8Hz），7.85（1H，s），8.03（1H，s）

mp：112-115℃（colorless needles：recrystallized from diisopropyl ether）

对比例27-31

按对比例26所述方法，制备表3所示化合物。

表3

对比例编号 R

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.97(3H,d,J=6.4Hz),2.87

(1H,d,J=8.2Hz),4.12(1H,q,J=6.4Hz),4.33

27 4-F (1H,s),4.54(1H,d,J=14Hz),4.72(1H,d,J=14Hz),

6.92-7.03(2H,m),7.15-7.24(2H,m),7.72(1H,s),

7.87(1H,s)

mp:102-103℃(无色棱晶)

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.97(3H,d,J=6.4Hz),2.98

28 4-CF₃(1H,d,J=8.0Hz),4.17(1H,q,J=6.4Hz),4.49

(1H,s),4.59(1H,d,J=14Hz),4.75(1H,d,J=14Hz),

7.37(2H,d,J=9Hz),7.55(2H,d,J=9Hz),7.75

(1H,s),7.87(1H,s)

mp:133-135℃(无色棱晶)

表3（续）

对比例编号 R

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.98(3H,d,J=6.4Hz),2.90

29 4-CCF₃(1H,d,J=7.6Hz),4.14(1H,m),4.38(1H,s),

4.56(1H,d,J=14.4Hz),4.73(1H,d,J=14.4Hz),

7.14(2H,d,J=8.4Hz),7.20-7.32(2H,m),7.75

(1H,s),7.88(1H,s)

IR v^K

^r _maxcm^-1:3180,1595,1511,1415,

1371,1279,1213,1153

mp:103-104℃(无色棱晶)

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.94(3H,d,J=6.4Hz),2.59

30 2-Cl (1H,d,J=10Hz),4.82(1H,d,J=14Hz),4.81-4.92

(1H,m),4.90(1H,s),5.38(1H,d,J=14Hz),

7.12-7.32(3H,m),7.56-7.61(1H,m),7.81

(1H,s),7.82(1H,s)

(无色粉末)

表3（续）

对比例编号 R

¹H-NMR(CDCl₃)δ:0.98(3H,d,J=6.4Hz),2.54

31 2-F (1H,d,J=9.8Hz),4.32-4.42(1H,m),4.72(1H,s),

4.80(1H,d,J=14Hz),4.89(1H,d,J=14Hz),

6.92-7.03(2H,m),7.19-7.45(2H,m),7.30

(1H,s),7.82(1H,s)

mp:65-66℃(无色棱晶)

对比例32

在冰冷却条件下，将甲磺酰氯（6.25g）滴加到（2R，3R）-2-（4-氯苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2，3-丁二醇（12.4g）和三乙胺（7.6ml）的乙酸乙酯（200ml）溶液中。在室温下搅拌45分钟后，用水和饱和盐水洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥并减压蒸馏，得到（2R，3R）-2-（4-氯苯基）-2-羟基-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-3-丁基甲磺酸酯。

将该产物溶于甲醇（150ml），在冰冷却条件下加入28%甲醇钠甲醇溶液（10.5g）。在冰冷却条件下搅拌15分钟后，浓缩混合物。用乙酸乙酯提取残余物。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发。通过硅胶柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝16∶4∶1）纯化残余物，并用二异丙醚重结晶，得到（2R，3S）-2-（4-氯苯基）-3-甲基-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）环氧乙烷（10.2g），其为无色针晶。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.63（3H，d，J＝5.8Hz），3.15（1H，q，J＝5.8Hz），4.44（1H，d，J＝14.8Hz），4.87（1H，d，J＝14.8Hz），7.10（1H，dt，J＝6.6Hz，J＝2.2Hz），7.24（1H，dt，J＝6.6Hz，J＝2.2Hz），7.87（1H，s），7.95（1H，s）

IRν^KBr _maxcm^-1：1597，1508，1484，1344，1273

mp：51-53℃

对比例33-37

下列表4中所示的化合物也是按照与参考实施32所述的类似的方法制备的。

表4

对比例编号 R

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.64(3H,d,J=5.6Hz),3.16

33 4-F (1H,q,J=5.6Hz),4.45(1H,d,J=15Hz),4.84

(1H,d,J=15Hz),6.89-7.00(2H,m),7.09-7.19

(2H,m),7.87(1H,s),7.93(1H,s)

mp:54-55℃(无色棱晶)

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.65(3H,d,J=5.6Hz),3.17

34 4-CF₃(1H,q,J=5.6Hz),4.47(1H,d,J=15Hz),4.94

(1H,d,J=15Hz),7.30(2H,d,J=8.0Hz),7.53

(2H,d,J=8.0Hz),7.87(1H,s),7.98(1H,s)

mp:81-82℃(无色棱晶)

表4

对比例编号 R

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.64(3H,d,J=5.4Hz),3.17

35 4-CCF₃(1H,q,J=5.4Hz),4.46(1H,d,J=14.6Hz),4.88

(1H,d,J=14.6Hz),7.11(2H,d,J=9Hz),7.21

(2H,d,J=9Hz),7.89(1H,s),7.97(1H,s)

IR v^K

^r _maxcm^-1:1598,1512,1450,1346,

1272,1228,1209

mp:82-83℃(无色针晶)

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.66(3H,d,J=5.6Hz),3.22

36 2-Cl (1H,q,J=5.6Hz),4.42(1H,d,J=14Hz),4.99

(1H,d,J=14Hz),6.92-7.35(4H,m),7.81(1H,s),

7.90(1H,s)

(无色结晶)

¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.65(3H,d,J=5.6Hz),3.22

37 2-F (1H,q,J=5.6Hz),4.46(1H,d,J=14Hz),4.92

(1H,d,J=14Hz),6.98-7.29(4H,m),7.82(1H,s),

7.93(1H,s)

mp:72-74℃(无色针晶)

对比例38

使用（1S）-1-〔（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙烷基〕乙醇（523mg）和6-甲氧基嘌呤1/2水合物（415mg），按照与对比例2相同的方法分别得到（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-〔6-甲氧基-7（7H）-嘌呤基〕乙基〕环氧乙烷（205mg）和（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-〔6-甲氧基-9（9H）-嘌呤基〕乙基〕环氧乙烷（183mg），其为白色粉末。

（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-〔6-甲氧基-7（7H）嘌呤基〕乙基〕环氧乙烷

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.64（3H，d，J＝7.2Hz），2.41（1H，d，J＝4.4Hz），2.69（1H，d，J＝4.4Hz），4.21（3H，s），5.50（1H，q，J＝7.2Hz），6.81-6.98（2H，m），7.21-7.30（1H，m），7.95（1H，s），8.59（1H，s）

IRν^KBr _maxcm^-1：3060，1614，1556，1477，1396

SIMS：333（M+H）⁺

（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-〔6-甲氧基-9（9H）嘌呤基〕乙基〕环氧乙烷

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.64（3H，d，J＝7.2Hz），2.91（1H，d，J＝4.6Hz），2.63（1H，d，J＝4.6Hz），4.20（3H，s），5.74（1H，q，J＝7.2Hz），6.81-6.99（2H，m），7.26-7.42（1H，m），8.14（1H，s），8.67（1H，s）

IRν^KBr _maxcm^-1：3060，3000，1614，1556，1477，1396

对比例39

使用（1S）-1-〔（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙烷基〕乙醇（587mg）和6-甲基嘌呤（353mg），按照与对比例2相同的方法得到（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-〔6-甲基-9（9H）-嘌呤基〕乙基〕环氧乙烷（383mg），其为白色粉末。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.65（3H，d，J＝7.2Hz），2.38（1H，d，J＝4.4Hz），2.69（1H，d，J＝4.4Hz），2.88（3H，s），5.54（1H，q，J＝7.2Hz），6.81-7.00（2H，m），7.24-7.42（1H，m），8.07（1H，s），8.88（1H，s）

IRν^KBr _maxcm^-1：3050，1622，1601，1583，1502

SIMS：317（M+H）⁺

对比例40

使用（1S）-1-〔（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙烷基〕乙醇（607mg）和6-氯嘌呤（422mg），按照与对比例2相同的方法得到（2S）-2-〔（1R）-1-〔6-氯-9（9H）-嘌呤基〕乙基〕-2-（2，4-二氟苯基）环氧乙烷（440mg），其为白色粉末。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.67（3H，d，J＝7.0Hz），2.39（1H，d，J＝4.4Hz），2.72（1H，d，J＝4.4Hz），5.55（1H，q，J＝7.0Hz），6.82-6.99（2H，m），7.25-7.40（1H，m），8.16（1H，s），8.79（1H，s）

IRν^KBr _maxcm^-1：3061，3047，1622，1593，1564，1502

SIMS：337（M+H）⁺

对比例41

使用（1S）-〔（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙烷基〕乙醇（578mg）和2，6-二氯嘌呤（490mg），按照与对比例2相同的方法得到（2S）-2-〔（1R）-1-〔2，6-二氯-9（9H）-嘌呤基〕乙基〕-2-（2，4-二氟苯基）环氧乙烷（168mg）。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.65（3H，d，J＝7.2Hz），2.42（1H，d，J＝4.2Hz），2.74（1H，d，J＝4.2Hz），5.48（1H，q，J＝7.2Hz），6.72-6.98（2H，m），7.26-7.49（1H，m），8.16（1H，s）

IRν^KBr _maxcm^-1：2950，1620，1597，1504，1427

SIMS：372（M+H）⁺

对比例42

将1H-1，2，4-三唑（1.17g），（2R，3S）-2-（2-氟苯基）-3-甲基-2-〔（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基〕环氧乙烷（2g），碳酸锂（6.32g）和二甲基甲酰胺（40ml）的混合物在110℃下搅拌24小时。冷却后，向混合物中加入乙酸乙酯（50ml）。过滤混合物以除去不溶物。减压蒸馏滤液，将残余物溶于乙酸乙酯（100ml）。用饱和盐水（30ml×2）洗涤混合物，用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压蒸馏。通过硅胶色谱（硅胶50g，洗脱剂：乙酸乙酯/丙酮＝4∶1）纯化残余物，得到（2R，3R）-1，3-双（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-（2-氟苯基）-2-丁醇（1.32g）。

m.p：105-106℃（用二异丙醚重结晶）

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.39（3H，d，J＝7Hz），3.72（1H，d，J＝14Hz），

4.96（1H，d，J＝14Hz），5.21（1H，q，J＝7Hz），5.39（1H，s），6.99-7.11（1H，m），7.22-7.33（1H，m），7.44-7.53（1H，m），7.72（1H，s），7.74（1H，s），8.01（1H，s），8.45（1H，s）

〔α〕²⁰ _D-52.5⁰（C＝0.5，甲醇）

元素分析：C₁₄H₁₅FN₆O：

计算值：C，55.62;H，5.00;N，27.80

实测值：C，55.43;H，4.99;N，27.83

实施例1

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1-咪唑基）-3-（1-吡唑基）-2-丁醇（化合物1）

将60%于油中的氢化钠（52mg）分散于二甲基甲酰胺（2ml）中，在冰冷却条件下，将咪唑（89mg）加到分散液中，并将混合物在室温下搅拌15分钟。向混合物中加入（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（1H-吡唑-1-基）乙基〕环氧乙烷（166mg）的二甲基甲酰胺（1ml）溶液。将混合物在50℃下加热5小时并冷却，向反应混合物中加入冷水（5ml）和乙酸乙酯（30ml），分离的含水层用乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酯层，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸馏，使残余物静置以便结晶，得到的晶体用乙酸乙酯-己烷进行重结晶，形成标题化合物（化合物1，193mg），其为无色棱晶。

mp：142-143℃

元素分析：C₁₆H₁₆F₂N₄O：

计算值：C，60.37;H，5.07;N，17.60

实测值：C，60.08;H，5.25;N，17.46

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.13（3H，d，J＝7.0Hz），3.30（1H，d，J＝14.2Hz），4.37（1H，dd，J＝14.2，2.2Hz），4.98（1H，q，J＝7.0Hz），6.23（1H，s），6.38（1H，t，J＝2.2Hz），6.63（1H，s），6.70-6.80（2H，m），7.15（1H，s），7.46-7.65（1H，m），7.60（1H，d，J＝2.2Hz），7.69（1H，d，J＝2.2Hz）

IRν^KBr _maxcm^-1：3106，1616，1506，1396，1305

实施例2

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（1-吡唑基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物2）

使用（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（1-吡唑基）乙基〕环氧乙烷（0.12g）和1H-1，2，4-三唑（0.1g），按照与实施例1相同的方法得到标题化合物（化合物2，81mg，53%），其为无色油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.34（3H，d，J＝7.0Hz），3.56（1H，d，J＝14.2Hz），4.80（1H，d，J＝14.2Hz），5.07（1H，q，J＝7.0Hz），5.98（1H，bs），6.37（1H，t，J＝2Hz），6.75-6.85（2H，m），7.44-7.53（1H，m），7.62（1H，d，J＝2Hz），7.65（1H，s），7.69（1H，d，J＝2Hz），7.86（1H，s）

SIMS（m/z）：320（MH⁺）

实施例3

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（1H-四唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物3）

在冰冷却下，将1H-1，2，4-三唑（34mg）加到60%于油中的油状氢化钠（19mg）在二甲基甲酰胺（0.8ml）中的分散液中，并在室温下搅拌所得混合物10分钟。向混合物中加入（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（1H-四唑基）乙基〕环氧乙烷（62mg）的二甲基甲酰胺（0.5ml）溶液，接着在50℃下加热5小时。冷却后，向反应混合物中加入冷水（10ml）和乙酸乙酯（20ml）。含水层用乙酸乙酯提取两次。合并乙酸乙酯层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发。对残余物用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷＝1∶1→2∶1→乙酸乙酯）处理。用乙酸乙酯和己烷的混合物使所得油状物结晶，得到标题化合物（化合物3，12mg，15%），其为无色结晶。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.43（3H，d，J＝7.0Hz），3.56（1H，d，J＝14.2Hz），4.99（1H，d，J＝14.2Hz），5.58（1H，q，J＝7.0Hz），5.64（1H，s），6.75-6.95（2H，m），7.36-7.50（1H，m），7.71（1H，s），7.78（1H，s），9.01（1H，s）

IRν^KBr _maxcm^-1：3410，3062，1618，1597

元素分析：C₁₃H₁₃F₂N₇O：

计算值：C，48.60;H，4.08;N，30.52

实测值：C，48.49;H，4.40;N，30.81

实施例4

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（2H-四唑-2-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物4）

在冰冷却条件下，将1H-1，2，4-三唑（48mg）加到60%于油中的氢化钠（27mg）在二甲基甲酰胺中的分散体中，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。加入（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（2H-四唑-2-基）乙基〕环氧乙烷（89mg）的二甲基甲酰胺（0.7ml）溶液后，将混合物在50℃下加热5小时并冷却。将冷水（10ml）和乙酸乙酯（20ml）加到反应混合物中，分离含水层，用乙酸乙酯提取两次。合并有机层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸馏。通过硅胶柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1∶1→2∶1→乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物（化合物4，60mg，53%），其为无色油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.58（3H，d，J＝7.0Hz），3.79（1H，d，J＝14.2Hz），5.04（1H，d，J＝14.2Hz），5.19（1H，s），5.69（1H，q，J＝7.0Hz），6.75-6.90（2H，m），7.45-7.61（1H，m），7.71（1H，s），7.82（1H，s），8.63（1H，s）

IRν^neat _maxcm^-1：3400，3050，1621，1616，1597

EI-MS（m/z）：321（M⁺）

将该油状物溶于乙醚，接着加入氯化氢-乙酸乙酯溶液。过滤收集析出的白色粉末并减压干燥，得到化合物4的盐酸化物。

mp：111-130℃

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.58（3H，d，J＝7.0Hz），4.10（1H，d，J＝14.2Hz），5.11（1H，d，J＝14.2Hz），5.73（1H，q，J＝7.0Hz），6.78-6.91（2H，m），7.43-7.55（1H，m），7.88（1H，s），8.67（1H，s），8.86（1H，bs）

IRν^KBr _maxcm^-1：3400，3060，1620，1500，1140

元素分析：C₁₃H₁₃F₂N₇O HCl：

计算值：C，43.65;H，3.94;N，27.41

实测值：C，43.64;H，3.90;N，27.20

实施例5

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1-咪唑基）-3-（2H-四唑-2-基）-2-丁醇（化合物5）

使用（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（2H-2-四唑基）乙基〕环氧乙烷（101mg）和咪唑（54mg），按照与实施例1相同的方法得到标题化合物（化合物5，79mg，62%），其为无色棱晶。

mp：158-160℃.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.47（3H，d，J＝7.0Hz），3.40（1H，d，J＝14.6Hz），4.54（1H，dd，J＝14.6，1.6Hz），5.15（1H，s），5.89（1H，q，J＝7.0Hz），6.56（1H，s），6.69（1H，s），6.78-6.96（2H，m），7.15（1H，s），7.48-7.66（1H，m），8.67（1H，s）

IRν^KBr _maxcm^-1：3400，3050，1618，1614，1513，1500

元素分析：C₁₄H₁₄F₂N₆O：

计算值：C，52.50;H，4.41;N，26.24

实测值：C，52.26;H，4.39;N，26.23

实施例6

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-3-（1H-1，2，3-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物6）

在冰冷却下，将1H-1，2，4-三唑（63mg）加到60%于油中的氢化钠（36mg）在二甲基甲酰胺（1.5ml）中的分散体中，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。向混合物中加入（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（1H-1，2，3-三唑-1-基）乙基〕环氧乙烷（116mg）的二甲基甲酰胺（0.8ml）溶液，接着在50℃下加热5小时并冷却。将冷水（10ml）和乙酸乙酯（20ml）加到反应混合物中。分离含水层，用乙酸乙酯提取两次。合并乙酸乙酯层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸馏。通过硅胶柱色谱（丙酮/二氯甲烷＝1∶2→1∶1）纯化残余物。用二异丙醚使得到的晶体重结晶，得到标题化合物（化合物6，66mg，45%），其为无色结晶。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.38（3H，d，J＝7.0Hz），3.49（1H，d，J＝14.4Hz），4.99（1H，d，J＝14.4Hz），5.39（1H，s），5.52（1H，q，J＝7.0Hz），6.75-6.90（2H，m），7.42-7.59（1H，m），7.74（1H，s），7.77（1H，s），7.81（1H，s），7.98（1H，s）

IRν^KBr _maxcm^-1：3315，3124，1618，1599，1500，1421

元素分析：C₁₄H₁₄F₂N₆O：

计算值：C，52.50;H，4.41;N，26.24

实测值：C，52.35;H，4.29;N，26.08

实施例7

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1-咪唑基）-3-（1H-1，2，3-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物7）

使用（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（1H-1，2，3-三唑-1-基）乙基〕环氧乙烷（89mg）和咪唑（48mg），按照与实施例1相同的方法得到标题化合物（化合物7，96mg，85%），其为无色棱晶。

mp：150-151℃.

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.36（3H，d，J＝7.0Hz），3.41（1H，d，J＝14.4Hz），4.61（1H，d，J＝14.4Hz），5.46（1H，q，J＝7.0Hz），6.20（1H，s），6.34（1H，s），6.80-6.99（2H，m），7.01（1H，s），7.55-7.71（1H，m），7.77（1H，d，J＝1.0Hz），7.91（1H，d，J＝1.0Hz）

IRν^KBr _maxcm^-1：3350，3077，1616，1596，1502，1461

实施例8

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（2H-1，2，3-三唑-2-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物8）

将1H-1，2，4-三唑（41mg）加到60%于油中的氢化钠（23mg）在二甲基甲酰胺（1ml）中的冰冷却分散体中，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。向混合物中加入（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（2H-1，2，3-三唑-2-基）乙基〕环氧乙烷（76mg）的二甲基甲酰胺（0.8ml）溶液，接着在50℃下加热5小时并冷却。向反应混合物中加入冷水（5ml）和乙酸乙酯（15ml）。分离含水层，用乙酸乙酯提取两次。合并乙酸乙酯层，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸馏。对残余物用硅胶柱色谱（丙酮/二氯甲烷＝1∶2→1∶1）处理。用异丙醚使得到的油状物结晶，得到标题化合物（化合物8，41mg，42%），其为无色结晶。

mp：93-95℃

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.43（3H，d，J＝7.0Hz），3.57（1H，d，J＝14.4Hz），4.91（1H，dd，J＝14.4，1.2Hz），5.29（1H，s），5.54（1H，q，J＝7.0Hz），6.75-6.92（2H，m），7.43-7.63（1H，m），7.65（1H，s），7.77（2H，s），7.85（1H，s）

IRν^KBr _maxcm^-1：3340，3302，1618，1500，1421

元素分析：C₁₄H₁₄F₂N₆O：

计算值：C，52.50;H，4.41;N，26.24

实测值：C，52.33;H，4.47;N，26.22

实施例9

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1-咪唑基）-3-（2H-1，2，3-三唑-2-基）-2-丁醇（化合物9）

使用（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-（2H-1，2，3-三唑-2-基）乙基〕环氧乙烷（70mg）和咪唑（38mg），按照与实施例1相同的方法得到标题化合物（化合物9，85mg，95%），其为无色油状物。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.36（3H，d，J＝7.0Hz），3.22（1H，d，J＝14.4Hz），4.46（1H，dd，J＝14.4，1.8Hz），5.30（1H，s），5.60（1H，q，J＝7.0Hz），6.62（1H，s），6.74（1H，s），6.75-6.91（2H，m），7.16（1H，s），7.50-7.66（1H，m），7.78（2H，s）

IRν^neat _maxcm^-1：3400，3302，1616，1506，1489

实施例10

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（1H-四唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物3）和（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（2H-四唑-2-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物4）

在氩气环境下，将（2R，3S）-2-（2，4-二氟苯基）-3-甲基-2-〔（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基〕环氧乙烷（385mg），四唑（129mg），双（三-正丁基锡）氧化物（0.05ml）和甲苯（10ml）的混合物在110-120℃下加热48小时。浓缩反应混合物，并对残余物用薄层色谱（Merck TLC板：20×20Cm，洗脱剂：丙酮/二氯甲烷＝1∶1）处理，得到化合物4（86mg）和化合物3（59mg）。

实施例11

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1-咪唑基）-3-（1H-四唑-1-基）-2-丁醇（化合物10）和（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1-咪唑基）-3-（2H-四唑-2-基）-2-丁醇（化合物5）

使用（2R，3S）-2-（2，4-二氟苯基）-3-甲基-2-〔（1-咪唑基）甲基〕环氧乙烷（375mg）和四唑（129mg），在双（三-正丁基锡）氧化物（0.05ml）存在下，按照与实施例10相同的方法得到化合物5（117mg）和化合物10（86mg）。

化合物10：无色粉末

mp：172-174℃

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.40（3H，J＝7.2Hz），3.56（1H，d，J＝14.2Hz），4.69（1H，d，J＝14.2Hz），5.10（1H，s），5.56（1H，q，J＝7.2Hz），6.07（1H，s），6.24（1H，s），6.85-7.06（2H，m），7.11（1H，s），7.59-7.77（1H，m），8.97（1H，s）

IRν^KBr _maxcm^-1：3157，3140，3056，1618，1597，1513，1500，1471

实施例12

（2R，3R）-1，3-双（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-〔2-氟-4-（1H-1，2，4-三唑-1-基）苯基〕-2-丁醇（化合物11）

在氮气流中，在冰冷却下，将1H-1，2，4-三唑（0.3mg）逐份加到60%于油中的氢化钠（0.16g）在二甲基甲酰胺（15ml）中被搅拌的分散体中，接着进一步搅拌15分钟。当不再放出氢气时，将（2R，3R）-1，3-双（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-（2，4-二氟苯基）-2-丁醇（0.64g）加到混合物中。将混合物在150℃下搅拌3小时。冷却后，将反应混合物加到冰-水中并用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物并使之干燥。减压蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱（硅胶30g，洗脱剂：乙酸乙酯/丙酮/甲醇＝5∶4∶1）提纯残余物，得到标题化合物（化合物11，92mg），其为无色针晶。

mp：180-182℃

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.42（3H，d，J＝7Hz），3.76（1H，d，J＝14Hz），4.97（1H，d，J＝14Hz），5.25（1H，q，J＝7Hz），5.61（1H，s），7.27-7.71（3H，m），7.74（1H，s），7.84（1H，s），8.03（1H，s），8.11（1H，s），8.45（1H，s），8.56（1H，s）

实施例13-17

按照与实施例12相同的方法得到了下列化合物。

实施例13

（2R，3R）-1，3-双（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-〔2-氟-4-（1-咪唑基）苯基〕-2-丁醇（化合物12）

实施例14

（2R，3R）-1，3-双（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-〔2-氟-4-（1-吡唑基）苯基〕-2-丁醇（化合物13）和（2R，3R）-1，3-双（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-〔2，4-双（1-吡唑基）苯基〕-2-丁醇（化合物14）

实施例15

（2R，3R）-1，3-双（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-〔2-氟-4-（1-苯并咪唑基）苯基〕-2-丁醇（化合物15）

实施例16

（2R，3R）-1，3-双（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-〔2-氟-4-（3，5-二甲基-1-吡唑基）苯基〕-2-丁醇（化合物16），

（2R，3R）-1，3-双（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-〔4-氟-2-（3，5-二甲基-1-吡唑基）苯基〕-2-丁醇（化合物17）和（2R，3R）-1，3-双（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-〔2，4-双（3，5-二甲基-1-吡唑基）苯基〕-2-丁醇（化合物18）

实施例17

（2R，3R）-1，3-双（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-〔2-氟-4-（2-甲基-1-咪唑基）苯基〕-2-丁醇（化合物19）

表5列出了各个化合物的物理常数。

表5

实施例18

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-3-（4H-1，2，4-三唑-4-基）-2-丁醇（化合物20）

将（2R，3S）-2-（2，4-二氟苯基）-3-甲基-2-〔（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基〕环氧乙烷（1.40g）和1-三甲基甲硅烷基-1H-1，2，4-三唑（7.8ml）的混合物在氩气环境下，于180℃搅拌4小时，然后冷却。向反应混合物中加入氯仿（100ml）和水（50ml）。分离的水层用氯仿（20ml）提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1∶1→2∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝20∶1→10∶1）纯化残余物，得到（2R，3R）-1，3-双（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-（2，4-二氟苯基）-2-三甲基甲硅烷氧基丁烷（225mg）和（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-3-（4H-1，2，4-三唑-4-基）-2-三甲基甲硅烷氧基丁烷（750mg）。

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-3-（4H-1，2，4-三唑-4-基）-2-三甲基甲硅烷氧基丁烷

¹H-NMR（CDCl₃）δ：0.18（9H，s），1.33（3H，d，J＝7.2Hz），4.15（1H，d，J＝14.2Hz），4.54（1H，d，J＝14.2Hz），5.31（1H，q，J＝7.2Hz），6.68-7.05（2H，m），7.26-7.50（1H，m），7.56（1H，s），7.97（1H，s），8.61（2H，s）

IRν^neat _maxcm^-1：3105，2960，1620，1600，1590，1500，1420

将氟化四丁基铵三水合物（663mg）加到（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-3-（4H-1，2，4-三唑-4-基）-2-三甲基甲硅烷氧基丁烷（750mg）的四氢呋喃（50ml）溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，并减压浓缩。通过硅胶色谱（洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝2∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝10∶1）纯化残余物，得到化合物20（620mg），其为白色粉末。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.37（3H，d，J＝7.0Hz），4.09（1H，d，J＝14Hz），4.89（1H，d，J＝14Hz），4.97（1H，q，J＝7.0Hz），6.70-6.91（2H，m），7.39-7.58（1H，m），7.76（1H，s），7.95（1H，s），8.46（2H，s）

IRν^KBr _maxcm^-1：3390，3110，1610，1500，1460，1420，1370

元素分析：C₁₄H₁₄F₂N₆O 0.5H₂O：

计算值：C，51.06;H，4.59;N，25.52

实测值：C，51.39;H，4.50;N，25.68

〔α〕²⁵ _D-45.7°（c＝0.42，甲醇）

通过（2R，3R）-1，3-双（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-（2，4-二氟苯基）-2-三甲基甲硅烷氧基丁烷（225mg）与氟化四丁基铵三水合物反应，得到在参考实例6中得到的化合物，（2R，3R）-1，3-双（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-（2，4-二氟苯基）-2-丁醇（170mg），其为无色针晶。

实施例19

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（2H-1，2，3-三唑-2-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物8）和（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物6）

在冰冷却下，向1H-1，2，3-三唑（2.06g）在二甲基甲酰胺（50ml）中被搅拌的溶液中逐份加入60%于油中的氢化钠（0.87g）。10分钟后，向溶液中加入（2R，3S）-2-（2，4-二氟苯基）-3-甲基-2-〔（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基〕环氧乙烷（5g），接着在80℃下搅拌10分钟。冷却后，将反应混合物倒入冰-水中并用乙酸乙酯提取三次。用饱和盐水洗涤提取物，干燥并减压蒸馏。对残余物用硅胶柱色谱（硅胶150g，洗脱剂：乙酸乙酯→二氯甲烷/丙酮＝1∶1）处理。

从第一洗脱物得到化合物8，用二异丙醚使之重结晶，得到无色结晶（1.66g）。然后从第二洗脱物得到化合物6，用二异丙醚使之重结晶，得到无色结晶（2.13g）。

实施例20

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物6）

将1-〔（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丙基〕-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸（化合物33）或-5-羧酸（化合物32）在200℃下加热1.5小时。冷却后，通过硅胶色谱（洗脱剂：二氯甲烷/丙酮＝1∶1）纯化残余物，接着用二异丙醚重结晶，得到化合物6，其为无色结晶。

实施例21-26

进行与实施例1基本上相同的反应，得到下列化合物：

实施例21

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（9H-9-嘌呤基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物21）

实施例22

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1-咪唑基）-3-（9H-9-嘌呤基）-2-丁醇（化合物22）

实施例23

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（1H-1-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物23）

实施例24

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1-咪唑基）-3-（1H-1-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基）-2-丁醇（化合物24）

实施例25

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（3H-3-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物26）

实施例26

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1-咪唑基）-3-（3H-3-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基）-2-丁醇（化合物29）

表6列出了以上化合物的物理常数。

紧接在化合物号后面的括号内的数值分别为每个化合物的“产量及其百分率（实际上为理论上得到的）”

表6

表6（续）

表6（续）

实施例27

1-〔（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丙基〕-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯（化合物30）和1-〔（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丙基〕-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯（化合物31）

将甲苯（100ml），丙酸乙酯（2ml）和（2R，3R）-3-叠氮基-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（4.2g）的混合物在120℃下加热3小时。冷却后，减压蒸除甲苯。通过硅胶色谱（硅胶200g，洗脱剂：二氯甲烷/丙酮＝4∶1→2∶1）纯化残余物，得到两种异构体（异构体A和异构体B）。

异构体B（极性较小的物质：化合物30或31，产量：2.95g）

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.37-1.49（6H，m），3.54（1H，d，J＝14Hz），

4.47（2H，q，J＝7Hz），5.01（1H，d，J＝14Hz），5.48（1H，s），5.56（1H，q，J＝7Hz），6.79-6.90（2H，m），7.41-7.54（1H，m），7.76（1H，s），7.77（1H，s），8.52（1H，s）

mp：80-82℃

异构体A（极性较小的物质：化合物30或31，产量：2.11g）

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.43（3H，t，J＝7Hz），1.53（3H，d，J＝7Hz），

3.85（1H，d，J＝14Hz），4.44（2H，q，J＝7Hz），4.96（1H，d，J＝14Hz），5.31（1H，s），6.37（1H，q，J＝7Hz），6.75-6.89（2H，m），7.52-7.61（1H，s），7.65（1H，s），7.92（1H，s），8.22（1H，s）

mp：125-126℃

实施例28

1-〔（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丙基〕-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸（化合物32）和1-〔（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丙基〕-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸（化合物33）

将得自实施例27的异构体B（极性较小，500mg）溶于甲醇（5ml）。向溶液中加入1N氢氧化钠水溶液（1.9ml），将混合物在室温下搅拌30分钟，用1N盐酸（1.9ml）中和，减压蒸除甲醇，将水（30ml）加到剩余的混合物中。用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物（1∶1，50ml×2）提取混合物。用无水硫酸钠干燥提取物，并减压蒸除提取物。将乙醚（30ml）加到残余物中，过滤收集沉淀物，得到化合物32或33（320mg），其为无色粉末。

¹H-NMR（DMSO-d6）δ：1.44（3H，d，J＝7Hz），3.99（1H，d，J＝14Hz），

4.87（1H，d，J＝14Hz），6.17（1H，q，J＝7Hz），6.84-6.95（1H，m），7.02-7.38（2H，m），7.60（1H，s），7.99（1H，s），8.25（1H，s）

在与上述相同的条件下水解在实施例27中制备的异构体A（极性较大，500mg），得到化合物32或33（387mg），其为无色粉末。

¹H-NMR（DMSO-d6）δ：1.34（3H，d，J＝7Hz），3.96（1H，d，J＝14Hz），4.85（1H，d，J＝14Hz），5.45（1H，q，J＝7Hz），6.22（1H，bs），6.91-7.01（1H，m），7.21-7.33（2H，m），7.63（1H，s），8.22（1H，s），8.72（1H，s）

实施例29

（2R，3R）-2-（4-氯苯基）-3-（2H-1，2，3-三唑-2-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物34）和

（2R，3R）-2-（4-氯苯基）-3-（1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物35）

在冰冷却下，向1H-1，2，3-三唑（2.07g）在二甲基甲酰胺（50ml）中被搅拌的溶液中逐份加入60%于油中的氢化钠（0.96g），10分钟后，向混合物中加入（2R，3S）-2-（4-氯苯基）-3-甲基-2-〔（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基〕环氧乙烷（5.0g），接着在80℃下搅拌15小时。冷却后，浓缩混合物。用乙酸乙酯（200ml）和盐水分配残余物。用饱和盐水洗涤有机层并使之干燥。减压蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱（硅胶200g，洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷＝4∶1→二氯甲烷/丙酮＝1∶1）纯化残余物。从第一洗脱物得到化合物34（2.05g），用二氯甲烷-二异丙醚使之重结晶，得到无色针晶（1.79g），从第二洗脱物得到化合物35（1.6g），用丙酮-二异丙醚使之重结晶，得到无色棱晶。

化合物34

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.43（3H，d，J＝7Hz），3.73（1H，d，J＝14.4Hz），4.55（1H，d，J＝14.4Hz），5.22（1H，s），5.26（1H，q，J＝7Hz），7.27（4H，m），7.71（1H，s），7.74（2H，s），7.75（1H，s）

mp：148-149℃

[α]20_D-120°（c＝0.5，MeOH）

化合物35

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.40（3H，d，J＝7Hz），3.58（1H，d，J＝14.4Hz），4.60（1H，d，J＝14.4Hz），5.28（1H，q，J＝7Hz），5.31（1H，s），7.28（4H，m），7.64（1H，s），7.78（1H，s），7.79（1H，d，J＝1Hz），7.97（1H，d，J＝1Hz）

mp：145-147℃

[α]20_D-90.8°（c＝0.48，MeOH）

实施例30

（2R，3R）-2-（4-氟苯基）-3-（2H-1，2，3-三唑-2-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物36）和（2R，3R）-2-（4-氟苯基）-3-（1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物37）

在冰冷却下，向1H-1，2，3-三唑（1.49g）在二甲基甲酰胺（35ml）中被搅拌的溶液中逐份加入60%于油中的氢化钠（0.63g）。10分钟后，向混合物中加入（2R，3S）-2-（4-氟苯基）-3-甲基-2-〔（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基〕环氧乙烷（3.34g），接着在80℃下搅拌4小时。冷却后，浓缩混合物，用乙酸乙酯（300ml）和饱和盐水分配残余物，用饱和盐水洗涤有机层，使之干燥并减压蒸馏。通过硅胶柱色谱（硅胶150g，洗脱剂：二氯甲烷/丙酮＝3∶2→1∶1）纯化残余物。从第一洗脱物得到化合物36（1.02g），接着用二氯甲烷-二异丙醚进行重结晶，得到无色棱晶，然后从第二洗脱物得到化合物37（1.05g），接着用二氯甲烷-二异丙醚进行重结晶，得到无色结晶粉末。

化合物36

mp：125-127℃

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.43（3H，d，J＝7Hz），3.73（1H，d，J＝14Hz），4.55（1H，d，J＝14Hz），5.21（1H，s），5.26（1H，q，J＝7Hz），6.96-7.04（2H，m），7.29-7.34（2H，m），7.71（1H，s），7.75（3H，s）

[α]20_D-90.4°（c＝1，MeOH）

化合物37

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.40（3H，d，J＝7Hz），3.58（1H，d，J＝14Hz），4.62（1H，d，J＝14Hz），5.25-5.39（1H，m），5.30（1H，s），6.96-7.05（2H，m），7.29-7.36（2H，m），7.66（1H，s），7.78（1H，s），7.80（1H，s），7.98（1H，s）

实施例31

（2R，3R）-3-（2H-1，2，3-三唑-2-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-（4-三氟甲基苯基）-2-丁醇（化合物38）和（2R，3R）-3-（1H，1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-（4-三氟甲基苯基）-2-丁醇（化合物39）

使用1H-1，2，3-三唑和（2R，3S）-3-甲基-2-〔（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基〕-2-（4-三氟甲基-苯基）环氧乙烷，进行与实施例30基本相同的反应，得到无色针状的化合物38（1.2g，24%）和无色粉末的化合物39（1.6g，32%）。

化合物38

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.42（3H，d，J＝7.0Hz），3.77（1H，d，J＝14Hz），4.61（1H，d，J＝14Hz），5.31（1H，q，J＝7.0Hz），5.35（1H，s），7.46（2H，d，J＝8.4Hz），7.57（2H，d，J＝8.4Hz），7.69（1H，s），7.75（2H，s），7.78（1H，s）

mp：118-119℃

元素分析：C₁₅H₁₅F₃N₆O：

计算值：C，51.14;H，4.29;N，23.85

实测值：C，51.08;H，4.25;N，23.64

[α]20_D-88.0°（c＝1.0，MeOH）

化合物39

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.40（3H，d，J＝7.0Hz），3.62（1H，d，J＝14Hz），4.70（1H，d，J＝14Hz），5.36（1H，q，J＝7.0Hz），5.49（1H，s），7.51（2H，d，J＝8.6Hz），7.60（2H，d，J＝8.6Hz），7.68（1H，s），7.79（2H，s），7.82（1H，s），8.00（1H，s）

mp：106-107℃

元素分析：C₁₅H₁₅F₃N₆O：

计算值：C，51.14;H，4.29;N，23.85

实测值：C，51.04;H，4.40;N，23.45

[α]20_D-65.7°（c＝1.1，MeOH）

实施例32

（2R，3R）-3-（2H-1，2，3-三唑-2-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-（4-三氟甲氧基苯基）-2-丁醇（化合物40）和（2R，3R）-3-（1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-（4-三氟甲基苯基）-2-丁醇（化合物41）

使用1H-1，2，3-三唑和（2R，3S）-3-甲基-2-〔（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基〕-2-（4-三氟甲氧基苯基）环氧乙烷，进行与实施例30基本相同的反应，得到无色棱柱状化合物40和无色针状化合物41。

化合物40

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.43（3H，d，J＝7Hz），3.75（1H，d，J＝14.2Hz），4.57（1H，d，J＝14.2Hz），5.29（1H，q，J＝7Hz），5.30（1H，s），7.16（2H，d，J＝9Hz），7.37（2H，d，J＝9Hz），7.71（1H，s），7.76（2H，s），7.78（1H，s）

IRν^KBr _maxcm^-1：3250，1598，1510，1466，1417，1353，1277，1257，1213

元素分析：C₁₅H₁₅F₃N₆O₂：

计算值：C，48.92;H，4.10;N，22.82

实测值：C，49.27;H，4.19;N，22.87

mp：126-127℃

[α]20_D-84.8°（c＝0.5，MeOH）

化合物41

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.40（3H，d，J＝7Hz），3.60（1H，d，J＝14.2Hz），4.63（1H，d，J＝14.2Hz），5.32（1H，q，J＝7Hz），5.40（1H，s），7.17（2H，d，J＝9Hz），7.40（2H，d，J＝9Hz），7.66（1H，s），7.80（1H，s），7.81（1H，s），7.99（1H，s）

IRν^KBr _maxcm^-1：3450，1598，1512，1416，1280，1222，1147

元素分析：C₁₅H₁₅F₃N₆O₂：

计算值：C，48.92;H，4.10;N，22.82

实测值：C，49.10;H，4.14;N，22.75

mp：119-121℃

[α]20_D-64.1°（c＝0.5，MeOH）

实施例33

（2R，3R）-2-（2-氯苯基）-3-（2H-1，2，3-三唑-2-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物42）和（2R，3R）-2-（2-氯苯基）-3-（1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物43）

使用1H-1，2，3-三唑和（2R，3S）-2-（2-氯苯基）-3-甲基-2-〔（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基〕环氧乙烷，用实施例30中的方法，得到化合物42和化合物43。

化合物42

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.40（3H，d，J＝7Hz），3.51（1H，d，J＝14Hz），5.26（1H，s），5.53（1H，d，J＝14Hz），6.13（1H，q，J＝7Hz），7.18-7.39（3H，m），7.39（1H，s），7.64-7.76（1H，m），7.77（2H，s），7.80（1H，s）

化合物42的盐酸化物（无色结晶粉末）

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.30（3H，d，J＝7Hz），3.83（1H，d，J＝14Hz），5.44（1H，d，J＝7Hz），6.01（1H，q，J＝7Hz），7.16-7.52（4H，m），7.76（1H，s），7.96（2H，s），8.50（1H，s）

化合物43（无色结晶）

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.34（3H，d，J＝7Hz），3.42（1H，d，J＝14Hz），5.36（1H，s），5.66（1H，d，J＝14Hz），6.13（1H，q，J＝7Hz），7.16-7.39（3H，m），7.65-7.74（1H，m），7.71（1H，s），7.79（1H，s），7.82（1H，s），8.02（1H，s）

实施例34

（2R，3R）-2-（2-氟苯基）-3-（2H-1，2，3-三唑-2-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物44）和（2R，3R）-2-（2-氟苯基）-3-（1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物45）

使用1H-1，2，3-三唑和（2R，3S）-2-（2-氟苯基）-3-甲基-2-〔（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基〕环氧乙烷，用实施例30的方法，得到化合物44和化合物45。

化合物44

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.43（3H，d，J＝7Hz），3.60（1H，d，J＝14Hz），4.96（1H，d，J＝14Hz），5.20（1H，s），5.59（1H，q，J＝7Hz），7.00-7.11（2H，m），7.23-7.58（2H，m），7.64（1H，s），7.75（2H，s），7.78（1H，s）

化合物44的盐酸化物（无色粉末）

mp：164-166℃

¹H-NMR（d₆-DMSO）δ：1.36（3H，d，J＝7Hz），3.90（1H，d，J＝14Hz），4.93（1H，d，J＝14Hz），5.41（1H，q，J＝7Hz），7.01-7.32（4H，m），7.74（1H，s），7.92（2H，s），8.46（1H，s）

[α]20_D-83.9°（c＝0.5，MeOH）

化合物45（无色粉末）

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.38（3H，d，J＝7Hz），3.49（1H，d，J＝14Hz），5.03（1H，d，J＝14Hz），5.28（1H，s），5.58（1H，q，J＝7Hz），6.99-7.12（2H，m），7.21-7.51（2H，m），7.72（2H，s），7.80（1H，s），8.00（1H，s）

实施例35

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-〔6-甲氧基-7（7H）-嘌呤基〕-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物46）

使用1H-1，2，4-三唑（84mg）和（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-〔6-甲氧基-7（7H）-嘌呤基〕乙基〕环氧乙烷（205mg），用实施例1的方法，得到无色棱柱状化合物46（213mg）。

mp：116-118℃

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.40（3H，d，J＝7Hz），3.64（1H，d，J＝14Hz），4.22（3H，s），4.97（1H，d，J＝14Hz），5.53（1H，q，J＝7Hz），5.79（1H，s），6.75-6.94（2H，m），7.45-7.61（1H，m），7.70（1H，s），7.77（1H，s），8.36（1H，s），8.62（1H，s）

IRν^KBr _maxcm^-1：3224，3133，1601，1579，1500，1477

元素分析：C₁₈H₁₇F₂N₇O₂：

计算值：C，53.86;H，4.27;N，24.43

实测值：C，54.17;H，4.52;N，24.79

实施例36

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-〔6-甲氧基-9（9H）-嘌呤基〕-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物47）

使用1H-1，2，4-三唑（74mg）和（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-〔6-甲氧基-9（9H）-嘌呤基〕乙基〕环氧乙烷（183mg），用实施例1的方法，得到无色棱柱状化合物47（171mg）。

mp：124-125℃

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.43（3H，d，J＝7.2Hz），3.95（1H，d，J＝14Hz），4.31（3H，s），5.04（1H，d，J＝14Hz），5.74（1H，q，J＝7.2Hz），5.83（1H，s），6.75-6.92（2H，m），7.40-7.54（1H，m），7.71（1H，s），7.87（1H，s），8.54（1H，s），8.59（1H，s）

IRν^KBr _maxcm^-1：3126，3082，1610，1564，1500，1479

元素分析：C₁₈H₁₇F₂N₇O₂：

计算值：C，53.86;H，4.27;N，24.43

实测值：C，54.09;H，4.44;N，24.19

实施例37

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-〔6-甲基-9（9H）-嘌呤基〕-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物48）

使用1H-1，2，4-三唑（167mg）和（2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-〔（1R）-1-〔6-甲基-9（9H）-嘌呤基〕乙基〕环氧乙烷（388mg），用实施例1的方法，得到无色棱柱状化合物48（79mg）。

mp：200-201℃

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.41（3H，d，J＝7.4Hz），2.91（3H，s），3.60（1H，d，J＝14.2Hz），4.98（1H，d，J＝14.2Hz），5.57（1H，q，J＝7.4Hz），6.75-6.96（2H，m），7.45-7.62（1H，m），7.71（1H，s），7.75（1H，s），8.48（1H，s），8.93（1H，s）

IRν^KBr _maxcm^-1：3105，3045，1614，1603，1581，1500

元素分析：C₁₈H₁₇F₂N₇O：

计算值：C，56.10;H，4.45;N，25.44

实测值：C，55.86;H，4.18;N，25.64

实施例38

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-3-〔6-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-9（9H）-嘌呤基〕-2-丁醇（化合物49）

使用1H-1，2，4-三唑（167mg）和（2S）-2-〔（1R）-1-〔6-氯-9（9H）-嘌呤基〕乙基〕-2-（2，4-二氟苯基）环氧乙烷（430mg），用实施例1的方法，得到白色粉末状化合物49（399mg）。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.46（3H，d，J＝7.2Hz），3.61（1H，d，J＝14.2Hz），5.01（1H，d，J＝14.2Hz），5.67（1H，s），5.69（1H，q，J＝7.2Hz），6.77-6.95（2H，m），7.42-7.60（1H，m），7.73（1H，s），7.75（1H，s），8.33（1H，s），8.69（1H，s），8.98（1H，s），9.74（1H，s）

IRν^KBr _maxcm^-1：3122，2998，1603，1578，1500，1466

SIMS（m/z）：439（M+H）⁺

实施例39

（2R，3R）-3-〔2，6-双（1H-1，2，4-三唑-1-基）-9（9H）-嘌呤基〕-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物50）

使用1H-1，2，4-三唑（59mg）和（2S）-2-〔（1R）-1-〔2，6-二氯-9（9H）-嘌呤基〕乙基〕-2-（2，4-二氟苯基）环氧乙烷（168mg），用实施例1的方法，得到白色粉末状化合物50（21mg）。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.49（3H，d，J＝7.2Hz），3.67（1H，d，J＝13.8Hz），5.01（1H，d，J＝13.8Hz），5.69（1H，q，J＝7.2Hz），5.75（1H，s），6.78-6.98（2H，m），7.42-7.65（1H，m），7.74（1H，s），7.76（1H，s），8.29（1H，s），8.39（1H，s），8.76（1H，s），9.40（1H，s），9.75（1H，s）

IRν^KBr _maxcm^-1：3105，2998，1602，1582，1500，1467

SIMS（m/z）：506（M+H）⁺

实施例40

（2R，3R）-2-（4-氯苯基）-3-（2H-四唑-2-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物51）和（2R，3R）-2-（4-氯苯基）-3-（1H-四唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物52）

于110℃，将（2R，3S）-2-（4-氯苯基）-3-甲基-2-〔（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基〕环氧乙烷（3g），四唑（1.68g），碳酸锂（8.8g）和二甲基甲酰胺（56ml）的混合物搅拌8小时。冷却后，向混合物中加入乙酸乙酯（100ml）。过滤混合物除去不溶物。减压蒸馏滤液。残液溶于乙酸乙酯（200ml），用饱和盐水洗涤该溶液（100ml×2）。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，并在减压下蒸馏。用硅胶色谱（硅胶300g，洗脱液：二氯甲烷/丙酮＝3∶1→2∶1）提纯残液，从第一流出液中得到化合物51（1.81g），从第二流出液中得到化合物52（0.8g）。

化合物51（从二异丙醚重结晶的无色粉末）

mp：118-120℃

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.59（3H，d，J＝7Hz），3.96（1H，d，J＝14Hz），4.73（1H，d，J＝14Hz），5.13（1H，s），5.47（1H，q，J＝7Hz），7.21-7.32（4H，m），7.74（2H，s），8.60（1H，s）

[α]20_D-73.1°（c＝0.5，MeOH）

化合物52（无色油状）

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.43（3H，d，J＝7Hz），3.64（1H，d，J＝14Hz），4.64（1H，d，J＝14Hz），5.33（1H，q，J＝7Hz），5.50（1H，s），7.24-7.34（4H，m），7.66（1H，s），7.79（1H，s），8.99（1H，s）

将上述油状物溶于乙酸乙酯，再加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液。过滤收集沉淀的无色粉末，减压下干燥得到化合物52的盐酸化物。

mp：174-176℃

¹H-NMR（d₆-DMSO）δ：1.46（3H，d，J＝7Hz），4.43（1H，d，J＝14Hz），4.86（1H，d，J＝14Hz），5.31（1H，q，J＝7Hz），7.21-7.46（4H，m），7.99（1H，s），8.51（1H，s），9.32（1H，s）

[α]20_D-50.6°（c＝0.5，MeOH）

实施例41

（2R，3R）-2-（4-氟苯基）-3-（2H-四唑-2-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物53）和（2R，3R）-2-（4-氟苯基）-3-（1H-四唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物54）

使用四唑（2.46g）和（2R，3S）-2-（4-氟苯基）-3-甲基-2-〔（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基〕环氧乙烷（4.1g），进行与实施例40基本相同的反应，得到均为白色粉末的化合物53（2.35g）和化合物54（1.05g）。

化合物53（从二异丙醚重结晶）

mp：98-99℃

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.59（3H，d，J＝7Hz），3.96（1H，d，J＝14Hz），4.73（1H，d，J＝14Hz），5.10（1H，s），5.51（1H，q，J＝7Hz），6.96-7.04（2H，m），7.26-7.32（2H，m），7.73（1H，s），7.74（1H，s），8.60（1H，s）

[α]20_D-51.6°（c＝0.5，MeOH）

化合物54（从二异丙醚重结晶）

mp：143-144℃

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.43（1H，d，J＝7Hz），3.64（1H，d，J＝14Hz），4.62（1H，d，J＝14Hz），5.32（1H，q，J＝7Hz），5.47（1H，s），6.98-7.09（2H，m），7.25-7.37（2H，m），7.64（1H，s），7.80（1H，s），9.00（1H，s）

[α]20_D-33.2°（c＝0.5，MeOH）

实施例42

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（5-羟甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物55）和（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（4-羟甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物56）

于130℃，将甲苯（150ml），2-丙炔醇（5.2ml）和（2R，3R）-3-叠氮基-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（3.5g）的混合物加热20小时。冷却后，减压蒸除甲苯。用硅胶色谱（硅胶100g，洗脱液：乙酸乙酯/丙酮＝3∶1→2∶1）提纯残液，得到二种异构体（化合物55和56）。

化合物55（较弱极性物质，产率：2.95g，无色粉末）

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.44（3H，d，J＝7Hz），3.83（1H，t，J＝6Hz），3.92（1H，d，J＝14Hz），4.77-4.87（3H，m），5.61（1H，q，J＝7Hz），5.91（1H，s），6.75-6.91（2H，m），7.59-7.67（1H，m），7.65（1H，s），7.70（1H，s），7.91（1H，s）

mp：107-108℃（从二异丙醚重结晶）

化合物56（较强极性物质，产率：1.6g，无色粉末）

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.36（3H，d，J＝7Hz），2.74（1H，t，J＝6Hz），3.59（1H，d，J＝14Hz），4.85（2H，d，J＝6Hz），4.97（1H，d，J＝14Hz），5.41（1H，s），5.46（1H，q，J＝7Hz），6.78-6.88（2H，m），7.42-7.55（1H，m），7.75（1H，s），7.77（1H，s），7.95（1H，s）

mp：82-83℃（从二异丙醚重结晶）

实施例43

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-3-〔4-（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基〕-2-丁醇（化合物57）

在冰冷却下，将三乙胺（0.26ml）滴加到（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（4-羟甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物56，0.6g）和甲磺酰氯（0.14ml）溶于二氯甲烷（20ml）的溶液中。于室温，搅拌混合物30分钟。加入二氯甲烷（20ml）后，用水（20ml）和5%碳酸氢钠水溶液（20ml）洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下蒸馏，得到无色油状（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（4-甲磺酰基羟甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇。

在冰冷却下，将1H-1，2，4-三唑（0.19g）加到60%在油中的氢化钠（0.1g）在N，N-二甲基甲酰胺（15ml）中的分散液中。搅拌混合物直到放氢停止，得到均相溶液。向所得溶液中加入溶于N，N-二甲基甲酰胺（5ml）的上述甲磺酸酯的溶液，再于50℃加热2小时。冷却后，用乙酸乙酯（50ml）稀释混合物，并用水（25ml）洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，并在减压下蒸馏。用硅胶色谱（硅胶30g，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝4/1）提纯残液，得到无色粉末状化合物57（0.08g）。

mp：162-163℃（从二异丙醚重结晶）

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.35（3H，d，J＝7Hz），3.53（1H，d，J＝14Hz），4.97（1H，d，J＝14Hz），5.41-5.48（2H，m），5.54（2H，m），6.77-6.86（2H，m），7.41-7.56（1H，m），7.73（1H，s），7.74（1H，s），7.98（2H，s），8.25（1H，s）

实施例44

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物58）

于130℃，将甲苯（80ml），苯乙炔（6.7ml）和（2R，3R）-3-叠氮基-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（2g）的混合物加热8小时。冷却后，减压蒸除甲苯。用硅胶色谱（硅胶50g，洗脱液：乙酸乙酯）提纯残液，得到无色粉末状化合物58（0.85g）。

mp：148-149℃（从二异丙醚重结晶）

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.52（3H，d，J＝7Hz），3.68（1H，d，J＝14Hz），4.66（1H，d，J＝14Hz），5.31（1H，q，J＝7Hz），5.57（1H，s），6.63-6.78（2H，m），7.35-7.60（7H，m），7.84（1H，s），8.00（1H，s）

实施例45

于120℃，将丙酸（0.84ml），莱（20ml）和（2R，3R）-3-叠氮基-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（1g）的混合物加热3小时。用硅胶色谱（硅胶30g，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝10∶1）提纯残液，得到无色粉末状化合物6（0.11g）。

实施例46

（2R，3R）-2-（2-氟苯基）-3-（2H-四唑-2-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物61）和（2R，3R）-2-（2-氟苯基）-3-（1H-四唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物62）

用四唑（1.2g）和（2R，3R）-2-（2-氟苯基）-3-甲基-2-〔（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基〕环氧乙烷（2.0g），用实施例40的方法，得到均为无色粉末的化合物61（0.85g）和化合物62（0.59g）。

化合物61（从二异丙醚重结晶）

mp：98-99℃

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.58（3H，d，J＝7Hz），3.80（1H，d，J＝14Hz），5.09（1H，d，J＝14Hz），5.12（1H，s），5.72（1H，q，J＝7Hz），7.00-7.12（2H，m），7.24-7.35（1H，m），7.48-7.57（1H，m），7.69（1H，s），7.77（1H，s），8.62（1H，s）

[α]20_D-46.2°（c＝0.5，MeOH）

化合物62（从二异丙醚重结晶）

mp：107-108℃

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.42（3H，d，J＝7Hz），3.57（1H，d，J＝14Hz），5.03（1H，d，J＝14Hz），5.53（1H，s），5.64（1H，q，J＝7Hz），7.02-7.12（2H，m），7.24-7.48（2H，m），7.74（1H，s），7.75（1H，s），9.02（1H，s）

[α]20_D：-40.6°（c＝0.5，MeOH）

实施例47

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（2H-四唑-2-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物4）和（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（1H-四唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物3）

于110℃，将四唑（5.6g），碳酸锂（29.54g），二甲基甲酰胺（200ml）和（2R，3S）-2-（2，4-二氟苯基）-3-甲基-2-〔（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基〕环氧乙烷（10.04g）的混合物搅拌29小时。冷却后，向混合物加入乙酸乙酯（200ml）。过滤混合物除去不溶物。减压下蒸馏滤液以除去溶剂。将残液溶于乙酸乙酯（300ml）。用饱和盐水洗涤溶液（100ml×2）。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，并在减压下蒸馏。用硅胶色谱（硅胶1kg，洗脱液：乙酸乙酯→二氯甲烷/丙酮＝3∶2）提纯残液。

第一流出液给出油状物化合物4（4.45g）。将它从二异丙醚中结晶得到无色结晶粉末。

mp：73-74℃

[α]20_D：-45.9°（c＝0.5，甲醇）

然后，第二流出液给出化合物3（3.73g）。将它从乙酸乙酯和正己烷的混合物中重结晶得到无色结晶粉末。

mp：113-114℃

再将后者从乙醇水溶液中重结晶，得到熔点为136-137℃的无色结晶粉末。

[α]20_D：-47.5°（c＝1，甲醇）

实施例48

于80℃，将（2R，3S）-2-（2-氟苯基）-3-甲基-2-〔（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基〕环氧乙烷（20g），1H-1，2，3-三唑（8.8g），碳酸钾（35.2g）和二甲基甲酰胺（200ml）的混合物搅拌23小时。冷却后，向混合物加入乙酸乙酯（200ml）。过滤混合物除去不溶液。减压蒸馏滤液。将残液溶于乙酸乙酯（700ml）。用饱和盐水（200ml×2）洗涤溶液。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，并在减压下蒸馏。用硅胶色谱（硅胶1kg，洗涤液：乙酸乙酯→二氯甲烷/丙酮＝2∶1）提纯残液，从第一流出液中得到无色油状物化合物44（9.64g），从第二流出液中得到化合物45（9.75g）。将后者从二乙醚和二异丙醚的混合物中重结晶得到无色结晶粉末。

化合物45

mp：119-120℃

[α]20_D：-76.7°（c＝1.0，甲醇）

实施例49

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（2H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物8）和（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物6）。

于80℃，将（2R，3S）-2-（2，4-二氟苯基）-3-甲基-2-〔（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基〕环氧乙烷（4g），1H-1，2，3-三唑（2.21g），碳酸钾（22g）和二甲基甲酰胺（80ml）的混合物搅拌17小时。冷却后，向混合物中加入乙酸乙酯（100ml）。过滤混合物以除去不溶物。减压蒸馏滤液。残液溶解于乙酸乙酯（200ml）。用饱和盐水（50ml×2）洗涤溶液。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，并在减压下蒸馏。用硅胶色谱（硅胶200g，洗胞液：乙酸乙酯→二氯甲烷/丙酮＝1∶1）提纯残液，从第一流出液得到无色结晶粉末化合物8（1.86g）。从第二流出液得到化合物6（2.4g）。将后者从二氯甲烷和二乙醚的混合物中重结晶，得到无色结晶粉末。

化合物8

mp：93-95℃（从二异丙醚中结晶）

[α]20_D：-70.5°（c＝0.5，甲醇）

化合物6

mp：119-120℃

[α]20_D：-69.4°（c＝1.0，甲醇）

实施例50

（2R，3R）-α-（4-氟苯基）-3-（2H-1，2，3-三唑-2-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物36）和（2R，3R）-2-（4-氟苯基）-3-（1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物37）

于80℃，将（2R，3S）-2-（4-氟苯基）-3-甲基-2-〔（1H-1，2，4-三唑-1-基）甲基〕环氧乙烷（10.4g），1H-1，2，3-三唑（4.77g），碳酸钾（18.5g）和二甲基甲酰胺（100ml）的混合物搅拌18小时。冷却后，向混合物加入乙酸乙酯（80ml）。过滤混合物除去不溶物。减压蒸馏滤液。残液溶于乙酸乙酯（120ml）。用饱和盐水（100ml×2）洗涤溶液。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，并在减压下蒸馏。用硅胶色谱（硅胶150g，洗脱液：二氯甲烷/丙酮＝2∶1）提纯残液，从第一流出液得到化合物36（6.9g）。从第二流出液得到化合物37（4.8g）。将后者从乙酸乙酯中重结晶，得到无色结晶粉末。

化合物37

mp：157-158℃

[α]20_D：-74.5°（c＝1，甲醇）

实施例51

于120℃，将（2R，3S）-3-叠氮基-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（3.5g），甲苯（80ml）和丙酸乙酯（1.66ml）的混合物加热5小时。冷却后，减压蒸除甲苯。用硅胶色谱（硅胶100g，洗涤液：二氯甲烷/丙酮＝3∶1→2∶1）提纯残液，得到化合物30和化合物31的无色油状物（4.28g）。

将该物质溶于甲醇（60ml），再加入1N氢氧化钠水溶液（7.2ml）。于室温，搅拌混合物20分钟。向混合物加入1N盐酸（7.2ml）中和。减压蒸馏混合物。将水（50ml）加入所得溶液。用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物（1∶1，50ml×3）萃取混合物。用无水硫酸镁干燥萃取物，并减压蒸馏，得到化合物32和化合物33的混合物（3.3g）。

该物质溶于莱（25ml），然后于170℃加热2小时。冷却后，减压蒸馏混合物。用硅胶色谱（硅胶100g，洗脱液：二氯甲烷/丙酮＝5∶2）提纯残液，得到无色结晶粉末化合物6（1.65g）。

实施例52

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（4-甲酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物71）

于-78℃，将二甲亚砜（1.08ml）滴加到草酰氯（1ml）的二氯甲烷（30ml）溶液中，搅拌10分钟。在5分钟内，向混合物中滴加（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（4-羟甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（2g）的二氯甲烷（30ml）溶液，于-78℃搅拌15分钟，再于-45℃搅拌1小时。向混合物加入三乙胺（5ml），于0℃搅拌20分钟。向混合物加入饱和的氯化铵水溶液（20ml）。用二氯甲烷（40ml）萃取混合物。用无水碳酸镁干燥萃取液，并在减压下蒸馏。用硅胶色谱（硅胶200g，洗脱液：乙酸乙酯/二氯甲烷＝3∶1）提纯残液，从二异丙醚结晶得到无色结晶粉末化合物71（1.49g）。

mp：120-121℃

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.39（3H，d，J＝7Hz），3.54（1H，d，J＝14Hz），5.00（1H，d，J＝14Hz），5.51（1H，s），5.57（1H，q，J＝7Hz），6.79-6.89（2H，m），7.41-7.53（1H，m），7.76（2H，s），8.53（1H，s），10.20（1H，s）

实施例53

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-3-〔（E）-4（4-三氟甲基苯乙烯基）-1H-1，2，3-三唑-1-基〕-2-丁醇（化合物72）和（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-3-〔（Z）-4-（4-三氟甲基苯乙烯基）-1H-1，2，3-三唑-1-基〕-2-丁醇（化合物73）

将4-三氟甲基苄基溴化三苯基鏻（1.02g）溶于二甲亚砜（20ml）。冰冷却下，向溶液加入60%的溶于油的氢化钠（80mg）。于室温搅拌混合物15分钟。向混合物加入（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（4-甲酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（0.52g），于室温搅拌30分钟。将混合物倒入冰水（50ml），用乙酸乙酯（50ml×3）萃取。用水（25ml×3）洗涤萃取液，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶色谱（硅胶50g，洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1∶1→2∶1）处理残液，得到两种异构体（化合物72和化合物73）。

化合物72（较弱极性物质，45mg，无色粉末）

mp：143-144℃（从二异丙醚得到）

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.40（3H，d，J＝7Hz），3.60（2H，d，J＝14Hz），5.02（1H，d，J＝14Hz），5.44（1H，s），5.49（1H，q，J＝7Hz），6.78-6.87（2H，m），7.22（1H，d，J＝16Hz），7.42（1H，d，J＝16Hz），7.40-7.70（5H，m），7.77（1H，s），7.75（1H，s），8.05（1H，s）

化合物73（较强极性物质，125mg，无色油）

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.23（3H，d，J＝7Hz），3.49（1H，d，J＝14Hz），4.94（1H，d，J＝14Hz），5.24（1H，s），5.37（1H，q，J＝7Hz），6.75-6.85（2H，m），7.38-7.72（7H，m），7.46（1H，s），7.75（1H，s），7.77（1H，s）

实施例54

（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-〔（E）-4-〔4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯乙烯基〕-1H-1，2，3-三唑-1-基〕-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物74）和（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-〔（Z）-4-〔4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯乙烯基〕-1H-1，2，3-三唑-1-基〕-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物75）

将4-（2，2，3，3-四氟氧基）苄基氯化三苯基鏻（1.6g）溶于二甲亚砜（36ml）。冰冷却下，向溶液加入60%的溶于油的氢化钠（144mg）。于室温搅拌混合物15分钟。向混合物加入（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（4-甲酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（0.94g），于室温搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰水中（100ml），用乙酸乙酯（100ml×3）萃取。用水（50ml×3）洗涤萃取液，用MgSO₄干燥，减压浓缩。用硅胶色谱（硅胶150g，洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝2∶1）提纯残液，得到两种异构体（化合物74和化合物75）。

化合物74（较弱极性物质，98mg，无色油）

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.39（3H，d，J＝7Hz），3.59（1H，d，J＝14Hz），4.37（2H，t，J＝12Hz），5.00（1H，d，J＝14Hz），5.43（1H，s），5.48（1H，q，J＝7Hz），6.08（1H，tt，J＝52Hz，40Hz），6.67-7.08（5H，m），6.99（1H，d，J＝16Hz），7.29-7.55（2H，m），7.33（1H，d，J＝16Hz），7.74（1H，s），7.78（1H，s），7.99（1H，s）

化合物75（较强极性物质，320mg，无色油）

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.25（3H，d，J＝7Hz），3.52（1H，d，J＝14Hz），4.40（2H，t，J＝12Hz），4.53（1H，d，J＝14Hz），5.22（1H，s），5.39（1H，q，J＝7Hz），6.11（1H，tt，J＝52Hz，40Hz），6.69-6.96（6H，m），7.36-7.48（3H，m），7.56（1H，s），7.76（2H，s）

实施例55

（2R，3R）-2-乙酰氧基-（2，4-二氟苯基）-3-（1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丁烷（化合物76）

于80℃，搅拌（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物6，0.64g），乙酸酐（1.42ml），吡啶（3ml）和二甲氨基吡啶（0.243mg）的混合物17小时。冷却后，向混合物加水（80ml）。用乙酸乙酯（80ml×2）萃取混合物。用水（40ml×2）洗涤萃取液，用无水MgSO₄干燥，减压蒸馏。用硅胶色谱（硅胶100g，洗脱液：二氯甲烷/丙酮＝3∶1→2∶1）提纯残液，从二乙醚中重结晶得到无色结晶粉末化合物76（0.302g）。

mp：134-135℃

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.81（3H，dd，J＝2Hz，7Hz），2.03（3H，s），5.38（1H，dd，J＝3Hz，15Hz），5.51（1H，d，J＝15Hz），5.65（1H，q，J＝7Hz），6.34-6.46（1H，m），6.70-6.94（2H，m），7.25（1H，s），7.60（1H，s），7.98（2H，s）

实施例56

（2R，3R）-2-乙酰氧基-2-（2，4-二氟苯基）-3-（1H-四唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-四唑-1-基）丁烷（化合物77）

用（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（1H-四唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物3），进行与实施例55基本上相同的反应，得到化合物77。

mp：202-203℃（从二乙醚重结晶）

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.88（3H，d，J＝7Hz），1.99（3H，s），5.32（1H，dd，J＝3Hz，15Hz），5.55（1H，d，J＝15Hz），5.71（1H，q，J＝7Hz），6.29-6.43（1H，m），6.76-6.95（2H，m），8.01（1H，s），8.05（1H，s），8.40（1H，s）

实施例57

（2R，3R）-2-乙酰氧基-2-（2-氟苯基）-3-（1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丁烷（化合物78）

用（2R，3R）-2-（2-氟苯基）-3-（1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物45），进行与实施例55基本相同的反应，得化合物78。

mp：133-134℃（从二乙醚重结晶）

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.79（3H，dd，J＝2Hz，7Hz），2.04（3H，s），5.42（1H，dd，J＝3Hz，15Hz），5.54（1H，d，J＝15Hz），5.68（1H，q，J＝7Hz），6.42-6.50（1H，m），6.97-7.42（3H，m），7.18（1H，s），7.57（1H，s），7.97（2H，s）

实施例58

（2R，3R）-2-乙酰氧基-2-（4-氟苯基）-3-（1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丁烷（化合物79）

用（2R，3R）-2-（4-氟苯基）-3-（1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物37），进行与实施例55基本相同的反应，得化合物79。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.74（3H，d，J＝7Hz），2.08（3H，s），5.28（1H，d，J＝15Hz），5.47（1H，d，J＝15Hz），5.56（1H，q，J＝7Hz），6.75-6.82（2H，m），6.99-7.09（2H，m），7.06（1H，s），7.58（1H，s），7.98（2H，s）

实施例59

（2R，3R）-2-乙酰氧基-2-（4-氯苯基）-3-（1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丁烷（化合物80）

用（2R，3R）-2-（4-氯苯基）-3-（1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇（化合物35），进行与实施例55基本相同的反应，得化合物80。

¹H-NMR（CDCl₃）δ：1.74（3H，d，J＝7Hz），2.07（3H，s），5.26（1H，d，J＝15Hz），5.46（1H，d，J＝15Hz），5.54（1H，q，J＝7Hz），6.74（2H，d，J＝8.8Hz），7.12（1H，s），7.30（2H，d，J＝8.8Hz），7.59（1H，s），7.99（2H，s）

制剂1

将实施例6得到的化合物6和组分（2）、（3）、（4）按以下比例混合，填入明胶胶囊，每一胶囊中化合物6的含量为50mg。

（1）化合物6（实施例6所得） 50mg

（2）乳糖 100mg

（3）玉米淀粉 40mg

（4）硬脂酸镁 10mg

合计 200mg

制剂2

将实施例30得到的化合物37和硬脂酸镁在可溶性淀粉溶液中成粒，干燥后，与乳糖和玉米淀粉混合。压模混合物，得到含量比例如下的片剂。

（1）化合物37（实施例30所得） 50mg

（2）乳糖 65mg

（3）玉米淀粉 30mg

（4）可溶性淀粉 35mg

（5）硬脂酸镁 20mg

合计 200mg

制剂3

用实施例3得到的化合物3，配制化合物3在生理盐水中的0.1%溶液，灭菌，过滤。将每50ml溶液倒入管形瓶，得到含50mg化合物3的静脉注射液。

本发明的化合物示于表7，8，9，10，11，12，13，14和15中。然而应该理解，本发明不限于这些化合物。

表7

表8

表9

表10

表11

表12

表13

表14

表15

活性实验1

用下述方法评估化合物（Ⅰ）的抗真菌活性：

将浸泡在含1000μg/ml化合物（Ⅰ）的甲醇溶液中的直径为8mm，TOYO SEISAKUSHO出品的纸圆盘置于含多种真菌的琼脂平板上。于28℃培养所述真菌2天后，测量纸圆盘周围产生的抑制生长区的直径。

评估所用的培养基如下：

A：酵母-氮-基琼脂培养基（PH7.0）

B：胨-酵母萃-葡萄糖琼脂培养基（PH7.0）

化合物（Ⅰ）的抗真菌谱列于表16。

表16

试验微生物		抑制生长区的直径（mm)
					化合物2 化合物2 化合物13
		白假丝酵母 IFO 0583	A	40				45	35
产朊假丝酵母 IFO 0619	A				15	45	13
		黑曲霉 IFO 4066	A	37				18	+
烟曲霉 IFO 6344	A				44	20	0
		新型隐球酵母 IFO 0410	A	20				28	19
红色发癣菌 IFO 6467	B				50	50	35
		须发癣菌 IFO 7522	B	50				38	0
石膏状小孢霉 IFO 6075	B				50	43	0

表17列出化合物（Ⅰ）对白假丝酵母的抗真菌活性

表17

表17（续）

活性实验2

方法：将最小致死剂量的白假丝酵母注入静脉给5周龄的Crj＝CDF₁小鼠接种。感染后，立即口服待测化合物。活性用ED₅₀值表示，该值是在感染第7天用Reed和Muench法从成活率计得。

在小鼠实验性感染中评估的化合物（Ⅰ）的保护效果列示表18。

表18

P.O。：口服

从上述结果可知，本发明化合物（Ⅰ）及其盐具有优异的抗真菌活性，几乎没有毒性和副作用。这些化合物用于治疗人类和其它动物的真菌感染。

Claims

1、式(Ⅰ)所示旋光吡咯化合物或其盐：

式中R¹和R²分别是氢原子，卤原子，卤代烷基，或必要时被取代的含氮杂环基团；R³是氢原子，或-酰基；Q为CH或N；

为含有至少两个被取代的作为成环原子的相邻氮原子的含氮芳族五元杂环基，或者为含有两个或多个可被取代的作为成环原子的氮原子的芳族稠合杂环基；(R)表示标注有(R)的碳原子具有R-构型，条件是当

为1H-1，2，4-三唑-1-基时，R¹和R²之一是必要时被取代的含氮杂环基。

2、按照权利要求1的化合物，其中Q为N。

3、按照权利要求1的化合物，其中R³为氢原子。

4、按照权利要求1的化合物，其中R¹和R²至少其中之一为卤原子。

5、按照权利要求1的化合物，其中R¹和R²任何之一为卤原子，另一为氢原子或卤原子。

6、按照权利要求5的化合物，其中所述卤原子为氟或氯。

7、按照权利要求5所述的化合物，其中所述的卤原子为氟。

8、按照权利要求5所述的化合物，其中在-

定义中所述的含有至少两个可被取代的作为成环原子的相邻氮原子的含氮芳族五元杂环基为含有2-4个氮原子作为成环原子的芳族五元杂环基，其中至少两氮原子彼此相邻。

9、按照权利要求8所述的化合物，其中在-

定义中所述的至少两个氮原子彼此相邻、含2-4个氮原子作为成环原子的芳族五元杂环基为：

1-吡唑基，1H-1，2，4-三唑-1-基，4H-1，2，4-三唑-4-基，1H-1，2，3-三唑-1-基，2H-1，2，3-三唑-2-基，1H-四唑-1-基或2H-四唑-2-基。

10、按照权利要求1所述的化合物，其中在-

定义中所述的含有至少两个相邻氮原子作为成环原子的含氮芳族五元杂环基是作为成环原子的所有2-4个氮原子均彼此相邻的芳族五元杂环基。

11、按照权利要求10所述的化合物，其中所述的作为成环原子的所有2-4个氮原子均彼此相邻的芳族五元杂环为1-吡唑基，1H-1，2，3-三唑-1-基，2H-1，2，3-三唑-2-基，1H-四唑-1-基或2H-四唑-2-基。

12、按照权利要求1的化合物，其中在-NA定义中所述的含至少两个相邻氮原子作为成环原子的含氮芳族五元杂环基是作为成环原子的所有三或四个氮原子均彼此相邻的芳族五元杂环基。

13、按照权利要求12的化合物，其中所述的作为成环原子的所有三或四个氮原子均彼此相邻的芳族五元杂环基是1H-1，2，3-三唑-1-基，2H-1，2，3-三唑-2-基，1H-四唑-1-基或2H-四唑-2-基。

14、按照权利要求1所述的化合物，其中- 定义中所述的含至少两个相邻氮原子作为成环原子的含氮五元杂环基是1H-1，2，3-三唑-1-基或1H-四唑-1-基。

15、按照权利要求1所述的化合物，其中-

定义中，含有两个或多个氮原子作为成环原子的芳族稠合杂环基是含有2-6个氮原子作为成环原子的双环或三环芳族稠合杂环基。

16、按照权利要求15所述的化合物，其中所述的含2-6个氮原子作为成环原子的双环或三环芳族稠合杂环基是1H-1-吲唑基，2H-2-吲唑基，1H-1-苯并三唑基，2H-2-苯并三唑基，7H-7-嘌呤基，9H-9-嘌呤基，9H-9-β-咔啉基，2H-2-β-咔啉基，3H-3-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基，1H-1-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基，1H-1-吡唑并〔3，4-b〕嘧啶基，2H-2-吡唑并〔3，4-b〕嘧啶基或1-啶基。

17、按照权利要求1的化合物，其中- 定义中所述的含两个或多个氮原子作为成环原子的芳族稠合杂环基是含有2-4个氮原子作为成环原子的双环芳族稠合杂环基。

18、按照权利要求17所述的化合物，其中所述的含有2-4个氮原子作为成环原子的双环芳族稠合杂环基是7H-7-嘌呤基，9H-9-嘌呤基，3H-3-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基，或1H-1-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基。

19、按照权利要求1所述的化合物，其中R¹和R²定义中的含氮杂环基是含有1-4个氮原子的5-或6-元杂环基或氮杂环丁烯基，它们可与芳族或非芳族5-或6-元碳环形成-稠合环。

20、按照权利要求1的化合物，为（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（1H-四唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇或其盐。

21、按照权利要求1的化合物，为（2R，3R）-2-（4-氟苯基）-3-（1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇或其盐。

22、按照权利要求1的化合物，为（2R，3R）-2-（2-氟苯基）-3-（1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇或其盐。

23、按照权利要求1的化合物，为（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇或其盐。

24、按照权利要求1的化合物，为（2R，3R）-2-（4-氯苯基）-3-（1H-1，2，3-三唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇或其盐。

25、按照权利要求1的化合物，为（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（2H-1，2，3-三唑-2-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇或其盐。

26、按照权利要求1的化合物，为（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（2H-四唑-2-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇或其盐。

27、按照权利要求1的化合物，为（2R，3R）-2-（4-氟苯基-3-（2H-1，2，3-三唑-2-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇或其盐。

28、按照权利要求1的化合物，为（2R，3R）-2-（4-氯苯基）-3-（2H-1，2，3-三唑-2-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇或其盐。

29、按照权利要求1的化合物，为（2R，3R）-2-（2-氟苯基）-3-（2H-1，2，3-三唑-2-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇或其盐。

30、按照权利要求1的化合物，为（2R，3R）-2-（2-氟苯基）-3-（1H-四唑-1-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇或其盐。

31、按照权利要求1的化合物，为（2R，3R）-2-（2-氟苯基）-3-（2H-四唑-2-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇或其盐。

32、按照权利要求1的化合物，为（2R，3R）-2-（2，4-二氟苯基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-3-〔（E）-4-（4-三氟甲基苯乙烯基）-1H-1，2，3-三唑-1-基〕-2-丁醇或其盐。

33、一种杀菌组合物，包括有效量的权利要求1所述的旋光吡咯化合物或其盐，和一种载体、赋形剂或稀释剂。

34、按照权利要求33所述的组合物，其中的化合物是权利要求2-32任何之一所定义的化合物。

35、制备权利要求1所述的式（Ⅰ）旋光吡咯化合物或其盐的方法，包括：

（A）使式（Ⅱ）化合物或其盐与式（Ⅲ）化合物或其盐反应：

式中（S）表示标注（S）的碳原子具有S-构型，（R），R¹，R²和-

以及Q定义与权利要求1中式（Ⅰ）所述的相同。

（B）使式（Ⅳ）化合物或其盐与式（Ⅴ）化合物或其盐反应：

式中（S）表示，标注有（S）的碳原子具有S-构型，（R），R¹，R²和Q以及-

定义同权利要求1中式（Ⅰ）定义相同;

（C）使式（Ⅹ）化合物或其盐脱羧化：

其中符号定义同上;或

（D）使式（Ⅺ）化合物或其盐与式（Ⅻ）化合物反应：

（其中式Ⅺ中符号定义同上;式Ⅻ中的R⁵为氢原子或- 可具有的取代基）

生成式（Ⅰ）所示化合物，其中--

为可被取代的1H-1，2，3-三唑基，以及

（E）用式（Ⅸ）化合物旋光酰化以上（A）-（D）任一步骤所得的化合物或其盐，必要时，将所得产物转化成相应的盐。

R³-W（Ⅸ）

式中R³定义同式（Ⅰ）中的定义相同，W为卤原子，或OR⁴，而R⁴为酰基。