ES2971913T3 - Derivados de un alquil-amina harmina para la promoción del crecimiento de los huesos - Google Patents

Derivados de un alquil-amina harmina para la promoción del crecimiento de los huesos

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ES2971913T3
ES2971913T3 ES21169414T ES21169414T ES2971913T3 ES 2971913 T3 ES2971913 T3 ES 2971913T3 ES 21169414 T ES21169414 T ES 21169414T ES 21169414 T ES21169414 T ES 21169414T ES 2971913 T3 ES2971913 T3 ES 2971913T3
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Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de un alquil-amina harmina para la promoción del crecimiento de los huesos
Antecedente de la invención
La homeostasis de los huesos involucra los procesos de contrabalance de formación de hueso y reabsorción de hueso. El incremento en la reabsorción de hueso y pérdida de homeostasis de los huesos está asociado con varias enfermedades y desórdenes, tales como osteoporosis y enfermedad de Paget.
Está bien entendido que la formación de hueso es indicada para el tratamiento de una amplia variedad de diversos desórdenes en mamíferos, incluyendo el simple envejecimiento, degeneración de huesos y osteoporosis, curación de fracturas, fusión o artrodesis, osteogénesis imperfecta, etc., así como para la instalación exitosa de diferentes implantes ortopédicos médicos y periodontales tales como tornillos, barras, jaula de titanio para fusión espinal, articulaciones de cadera, articulación de rodilla, articulaciones del tobillo, articulaciones del hombro, placas y barras dentales, etc.
El uso de inhibidores de catepsina K, moduladores de receptor selectivo de estrógeno (SERMs), bisfosfonatos, y similares, para el tratamiento de un sujeto con baja densidad ósea, para tratar condiciones que pueden caracterizarse por lo menos en parte por el incremento en la reabsorción del hueso, tales como osteopenia, osteoporosis, artritis, metástasis de tumor, osteogénesis imperfecta, enfermedad de Paget, y otros desórdenes metabólicos, es bien conocido en la técnica.
Adicionalmente, el uso de PTH, proteínas de enlace de TGFp, y similares para el incremento de la mineralización del hueso, para tratar condiciones que pueden ser caracterizadas en parte por un aumento en el riesgo de fractura, tales como osteopenia, enfermedad degenerativa del disco, fracturas de huesos, osteoporosis, artritis, metástasis de tumor, osteogénesis imperfecta, enfermedad de Paget, y otros desórdenes metabólicos del hueso, es conocido en la técnica. También se sabe que la matriz desmineralizada de hueso es capaz de ser favorable a pequeños incrementos en el crecimiento de hueso nuevo, debido a las proteínas endógenas de enlace de TGFp (BMPs) que sobreviven al procedimiento de esterilización del hueso de cadáver. Sin embargo, generalmente la matriz desmineralizada de hueso es obtenida de bancos donadores de cadáveres y porta ciertos riesgos tales como transmisión de enfermedades o contaminación bacteriana.
Así, persiste una necesidad en la técnica por nuevos métodos para el tratamiento de los desórdenes de los huesos y para el tratamiento de fracturas de huesos, fusionando huesos a través de una brecha de tamaño crítico, como se describió anteriormente, así como otros. La presente invención satisface estas y otras necesidades.
La descripción puede abarcar temas que se extienden más allá del alcance de las reivindicaciones. El alcance de la protección está determinado por las reivindicaciones. No obstante, se utilizarán la descripción y los dibujos para interpretar las reivindicaciones. Cualquier referencia a realizaciones que no entren dentro de las reivindicaciones tiene únicamente fines explicativos y no forma parte de la invención.
Breve resumen de la invención
En un aspecto, la presente invención suministra compuestos y composiciones, así como métodos de uso de tales compuestos y composiciones. En una primera realización, la presente invención suministra un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
y
o una sal o hidrato, del mismo,
para su uso en la promoción de la formación ósea local en un sujeto.
En una segunda realización, la presente invención proporciona un dispositivo médico, por ejemplo, un dispositivo médico ortopédico o periodontal. El dispositivo incluye un soporte estructural, en donde una porción implantable del soporte estructural está adaptada para implantarse permanentemente dentro de un sujeto, y en donde la porción implantable está unida a un hueso o cartílago, y en donde el soporte estructural o porción implantable lleva al menos un recubrimiento parcial que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1 o está al menos parcialmente impregnado con un compuesto como se define en la reivindicación 1.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1. La homeostasis de masa ósea es regulada por el proceso acoplado de formación de hueso (incremento en la cantidad de hueso) y el proceso de reabsorción del hueso (disminución de la cantidad de hueso). La formación de hueso puede ser promovida positivamente por actividades y agentes que actúan sobre la célula de osteoblasto de formación de hueso, tales como ejercicio, PTH (teriparatida), o BMPs (proteínas de unión de TGFP), o por inhibidores de esclerostina tales como los compuestos de la presente invención. La reabsorción de hueso puede ser inhibida por agentes contra la reabsorción, tales como inhibidor RankL, modulador de receptor selectivo de estrógeno (SERM), calcio, estrógeno, bisfosfonatos, calcitonina, y otros agentes que actúan para detener la actividad de la célula de osteoclasto.
Descripción detallada de la invención
I. Introducción
La homeostasis de masa de hueso y la restauración de hueso involucran los procesos de contrabalanceo de formación de hueso (construcción de hueso, un proceso anabólico) y reabsorción de hueso (pérdida de hueso, un proceso catabólico). Véase la figura 1. En la formación de hueso, los osteoblastos sintetizan la matriz de hueso y regulan la mineralización, y luego se diferencian de manera terminal en osteocitos o células de revestimiento de hueso. En la reabsorción de hueso, un tipo diferente de célula - osteoclastos - retiran la matriz mineralizada de hueso y rompen el hueso orgánico, para liberar calcio al suero. Véase, por ejemplo, Kular et al., Clinical Biochemistry 45:863-873 (2012).
Los osteoblastos (células de formación de hueso) y osteoclastos (células de reabsorción de hueso) son regulados mediante diferentes mecanismos. La diferenciación de célula de osteoclasto es regulada o controlada por el osteoblasto (Glass et al., Dev Cell 8:751-764 (2005)) u otras hormonas como PTH, calcitonina, o IL6. En contraste, la diferenciación o actividad de la célula de osteoblasto no es regulada o controlada por células de osteoclasto, sino más bien son controladas por diferentes señales, como CPFA, erizo, y BMP/Wnt. La formación de hueso puede ocurrir vía osificación endocondrial u osificación intramembranosa. En la osificación intramembranosa, el hueso se forma directamente a través de la estimulación de células de hueso de osteoblasto/osteocito. En la osificación endocondrial, la formación de hueso ocurre por la ruta de un patrón de cartílago, lo cual incrementa la cantidad de tiempo que toma la formación del hueso. La señalización con BMP está involucrada en la osificación endocondrial, mientras se ha mostrado que la señalización con Wnt está involucrada en la osificación endocondrial e intramembranosa.
Bajo condiciones normales, la restauración del hueso (u homeostasis de los huesos) involucra la degradación del hueso viejo (vía osteoclastos) y la reparación o reemplazo del hueso viejo con hueso nuevo (vía osteoblastos). Cuando se interrumpe esta homeostasis y la reabsorción de hueso excede la formación de hueso, el resultado es la disminución de la masa ósea (pérdida de hueso trabecular) y mayor fragilidad del hueso (menos fortaleza del hueso). Varias enfermedades y condiciones están asociadas con el incremento de la reabsorción del hueso, incluyendo osteoporosis, osteogénesis imperfecta, enfermedad de Paget del hueso, enfermedad metabólica del hueso, cambios de hueso secundarios al cáncer, y otras enfermedades caracterizadas por baja densidad ósea.
Las enfermedades asociadas con la disminución de masa ósea y mayor fragilidad del hueso son tratadas frecuentemente con agentes contra la reabsorción, tales como bisfosfonatos, inhibidores de RankL, estrógenos, inhibidores de catepsina K, y moduladores de receptor selectivo de estrógeno. Estos agentes funcionan previniendo o inhibiendo la reabsorción del hueso, sea directa o indirectamente. Véase la Figura 1. Sin embargo, estos agentes no promueven la formación de hueso nuevo (es decir, formación anabólica de hueso); en contraste, la administración de una dosificación de un agente anabólico, normalmente da como resultado un incremento anual de > 3 % en la formación de huesos en humanos). Por ello, aunque un hueso frágil osteoporótico que es tratado con un agente contra la reabsorción dará como resultado que el hueso frágil no se torne más frágil, el hueso frágil no será más fuerte o habrá incrementado su fortaleza, porque el agente contra la reabsorción no promueve el crecimiento de hueso nuevo mediante la deposición de más mineral de hueso, para incrementar la densidad del hueso. En contraste, un agente que promueve el crecimiento anabólico del hueso, por ejemplo, estimulando la actividad de los osteoblastos, promueve la deposición de más matriz de hueso o, si se estimulase la proliferación, el agente daría como resultado más células de osteoblasto, dando así como resultado que más células de hueso forman puente en una brecha, para fundir dos huesos. Así, un hueso osteoporótico frágil tratado con un agente anabólico de formación de hueso, permitirá que el hueso no se torne más frágil, y también permitirá que el hueso tenga más fortaleza debido a un incremento en la deposición de hueso.
Sin estar atados a una teoría particular, se cree que los compuestos de la presente invención, son antagonistas de SOST (esclerostina) y/o WISE que promueven la formación anabólica de hueso, mediante la modulación de las rutas de señalización de Wnt y BMP. SOST y WISE son proteínas de las que se cree que modulan la formación de hueso, sea mediante unión con el correceptor de Wnt LRP, inhibiendo con ello la ruta de señalización de Wnt, o mediante unión con BMP e inhibiendo la actividad de BMP, vía diferentes secuencias o dominios de aminoácidos. Mediante la neutralización de los efectos inhibidores de proteínas SOST y/o WISE sobre la ruta de Wnt, los compuestos y composiciones de la presente invención restauran la señalización de Wnt y promueven el crecimiento del hueso. Así, en un aspecto, la presente invención suministra compuestos para uso en la promoción de la formación local del hueso en un sujeto. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser administrados localmente y/o sistémicamente, y opcionalmente pueden ser administrados secuencialmente o en combinación con uno o más otros agentes terapéuticos. En otro aspecto, la presente invención proporciona dispositivos implantables como armazones estructurales para permitir que los osteoblastos/osteocitos migren al armazón y depositen mineral óseo y también para administrar los compuestos de la presente invención, por ejemplo, para promover la formación de hueso en el sitio de implantación.
II. Definiciones
Como se usa en esta memoria, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que ayuda a la administración de un agente activo y absorción por un sujeto. Los excipientes farmacéuticamente aceptables útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, aglutinantes, agentes de relleno, agentes de desintegración, lubricantes, recubrimientos, edulcorantes, sabores y colores. Alguien con destreza en la técnica reconocerá que en la presente invención son útiles otros excipientes farmacéuticos.
Como se usa en esta memoria, el término "alquilo" se refiere a un radical alifático saturado recto o ramificado que tiene el número de átomos de carbono indicado. Por ejemplo, alquilo C<1>-C<6>incluye, pero no está limitado a, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, etc.
Alquileno representa alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, sea de cadena recta o ramificado, es decir un radical hidrocarburo divalente de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquileno de cadena recta, siendo el radical bivalente de la Fórmula -(CH<2>V , en donde n es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7. Preferiblemente alquileno representa alquileno de cadena recta de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo una cadena metileno, etileno, propileno o butileno, o la cadena de metileno, etileno, propileno o butileno monosustituida por alquilo C<1>-C<3>(preferiblemente metilo) o disustituida en los mismos o diferentes átomos de carbono por alquilo C<1>-C<3>(preferiblemente metilo), siendo el número total de átomos de carbono hasta e incluyendo 7. Alguien con destreza en la técnica apreciará que un carbono individual del alquileno puede ser divalente, tal como en -CH((CH<2>)<n>CH<3>)-, en donde n = 0-5.
Como se usa en esta memoria, el término "alcoxi" se refiere a alquilo con la inclusión de un átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxi, etoxi, etc. "Haloalcoxi" es como se definió para alcoxi, en donde algunos o todos los átomos de hidrógeno están sustituidos por átomos de halógeno. Por ejemplo, alcoxi sustituido con halo incluye trifluorometoxi, etc.
Como se usa en esta memoria, el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada, con 2 a 6 átomos de carbono, en donde por lo menos uno tiene enlace doble. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no están limitados a, vinilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, butadienilo, pentenilo o hexadienilo.
Como se usa en esta memoria, el término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada, con 2 a 6 átomos de carbono, en donde por lo menos uno tiene enlace triple. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no están limitados a, acetilenilo, propinilo o butinilo.
Como se usa en esta memoria, el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se usa en esta memoria, el término "haloalquilo" se refiere a alquilo como se definió anteriormente, en donde algunos o todos los átomos de hidrógeno están sustituidos con átomos de halógeno. Halógeno (halo) representa preferiblemente cloro o flúor, pero también puede ser bromo o iodo. Por ejemplo, haloalquilo incluye trifluorometilo, fluorometilo, etc. El término "perfluoro" define un compuesto o radical que tiene por lo menos dos hidrógenos disponibles sustituidos con flúor. Por ejemplo, perfluorometano se refiere a 1,1,1-trifluorometilo, y perfluorometoxi se refiere a 1,1,1-trifluorometoxi.
Como se usa en esta memoria, el término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 heteroátomos tales como N, O y S. también pueden ser útiles heteroátomos adicionales, incluyendo, pero sin limitarse a, B, Al, Si y P. Los heteroátomos pueden ser también oxidados, tales como, pero sin limitarse a, -S(O)- y -S(O)2-. Por ejemplo, heteroalquilo puede incluir éteres, tioéteres y alquil-aminas.
Como se usa en esta memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un ensamble de anillo policíclico saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico fusionado o en puente que contiene de 3 a 12 átomos de anillo, o el número de átomos indicado. Por ejemplo, cicloalquilo C3-8 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y hasta ciclooctilo.
Como se usan en esta memoria, los términos "heterociclo" y "heterocicloalquilo" se refieren a un sistema de anillo que tiene de 3 miembros de anillo a aproximadamente 20 miembros de anillo y de 1 a aproximadamente 5 heteroátomos tales como N, O y S. También pueden ser útiles heteroátomos adicionales, incluyendo, pero sin limitarse a, B, Al, Si y P. Los heteroátomos pueden estar también oxidados, tales como, pero sin limitarse a, -S(O)- y -S(O)2-. Por ejemplo, heterociclo incluye, pero no está limitado a, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, morfolino, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, piperidinilo, indolinilo, quinuclidinilo y 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ilo.
Como se usa en esta memoria, un grupo "enlazado vía un átomo de carbono" se refiere a un enlace entre un átomo de carbono del grupo referenciado, y el resto de la molécula. Un grupo "enlazado vía un átomo de nitrógeno" se refiere a un enlace entre un átomo de nitrógeno del grupo referenciado y el resto de la molécula. Solamente a modo de ejemplo, un grupo heterociclilo enlazado vía un átomo de carbono, puede ser:
en donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula. Solamente a modo de ejemplo, un grupo heterociclilo enlazado vía un átomo de carbono puede ser:
en donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula.
Como se usa en esta memoria, en donde un compuesto referenciado es un N-óxido, comprende un enlace N-O con tres enlaces adicionales al nitrógeno, es decir, un N-óxido se refiere a un grupo R3N+-O-. Sólo a modo de ejemplo, los N-óxidos pueden incluir:
y similares.
Como se usa en esta memoria, el término "arilo" se refiere a un ensamble de anillo aromático monocíclico o bicíclico, tricíclico o superior fusionado, que contiene 6 a 16 átomos de carbono de anillo. Por ejemplo, arilo puede serfenilo, bencilo o naftilo, preferiblemente fenilo. "Arileno" indica un radical divalente derivado de un grupo arilo. Los grupos arilo pueden ser mono-, di- o tri-sustituidos por uno, dos o tres radicales seleccionados de entre alquilo, alcoxi, arilo, hidroxi, halógeno, ciano, amino, amino-alquilo, trifluorometilo, alquilendioxi y oxialquileno C<2>-C<3>; todos los cuales son opcionalmente sustituidos adicionalmente, por ejemplo como se definió en esta memoria anteriormente; o 1- o 2-naftilo; o 1- o 2-fenantrenilo. Alquilendioxi es un sustituto divalente unido a dos átomos adyacentes de carbono de fenilo, por ejemplo metilendioxi o etilendioxi. Oxialquileno C<2>-C<3>es también un sustituyente divalente unido a dos átomos adyacentes de carbono de fenilo, por ejemplo oxietileno o oxipropileno. Un ejemplo para oxialquilen C<2>-C<3>-fenilo es 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo.
Como arilo se prefiere naftilo, fenilo o fenilo mono- o disustituidos por alcoxi, fenilo, halógeno, alquilo o trifluorometilo, especialmente fenilo o fenilmono- o disustituidos por alcoxi, halógeno o trifluorometilo, y en particular fenilo.
Ejemplos de grupos fenilo sustituidos como R son, por ejemplo 4-clorofen-1-ilo, 3,4-diclorofen-1-ilo, 4-metoxifen-1-ilo, 4-metilfen-1-ilo, 4-aminometilfen-1-ilo, 4-metoxietilaminometilfen-1-ilo, 4-hidroxietilaminometilfen-1-ilo, 4-hidroxietil-(metil)-aminometilfen-1-ilo, 3-aminometilfen-1-ilo, 4-N-acetilaminometilfen-1-ilo, 4-aminofen-1-ilo, 3-aminofen-1-ilo, 2-aminofen-1-ilo, 4-fenil-fen-1-ilo, 4-(imidazol-1-il)-fenilo, 4-(imidazol-1-ilmetil)-fen-1-ilo, 4-(morfolin-1-il)-fen-1-ilo, 4-(morfolin-1-ilmetil)-fen-1-ilo, 4-(2-metoxietilaminometil)-fen-1-ilo y 4-(pirrolidin-1-ilmetil)-fen-1-ilo, 4-(tiofenil)-fen-1-ilo, 4-(3-tiofenil)-fen-1-ilo, 4-(4-metilpiperazin-1-il)-fen-1-ilo, y 4-(piperidinil)-fenilo y 4-(piridinil)-fenilo opcionalmente sustituidos en el anillo heterocíclico.
Como se usa en esta memoria, el término "heteroarilo" se refiere a un ensamble de anillo aromático monocíclico o bicíclico o tricíclico fusionado, que contiene 5 a 16 átomos de anillo, en donde de 1 a 4 de los átomos de anillo son un heteroátomo de cada uno de N, O o S. Por ejemplo, heteroarilo incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, o cualesquier otros radicales sustituidos, especialmente mono- o di sustituidos, mediante por ejemplo alquilo, nitro o halógeno. Piridilo representa 2-, 3- o 4-piridilo, ventajosamente 2- o 3-piridilo. Tienilo representa 2- o 3-tienilo. Quinolinilo representa preferiblemente 2-, 3- o 4-quinolinilo. Isoquinolinilo representa preferiblemente 1-, 3- o 4-isoquinolinilo. Benzopiranilo, benzotiopiranilo representa preferiblemente 3-benzopiranilo o 3-benzotiopiranilo, respectivamente. Tiazolilo representa preferiblemente 2- o 4-tiazolilo, y más preferido, 4-tiazolilo. Triazolilo es preferiblemente 1-, 2- o 5-(1,2,4-triazolil). Tetrazolilo es preferiblemente 5-tetrazolilo.
Preferiblemente, heteroarilo es piridilo, indolilo, quinolinilo, pirrolilo, tiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, isoquinolinilo, benzotienilo, oxazolilo, indazolilo, o cualquiera de los radicales sustituidos, especialmente mono- o disustituidos.
Los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados y son seleccionados de entre: -halógeno, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO<2>, -CO<2>R', -CONR'R", -C(O) R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)<2>R', ,-NR'-C(O)NR"R'", -NH-C(NH<2>)=NH, -NR'C(NH<2>)=NH, -NH-C(NH<2>)=NR', -S(O)R', -S(O)<2>R', -S(O)<2>NR'R", -N<3>, -CH(Ph)<2>, perfluoro alcoxi (C<1>-C<4>), y perfluoro alquilo (C<1>-C<4>), en un número que varía desde cero hasta el número total de las valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y en donde R', R" y R''' son seleccionados independientemente de entre hidrógeno, alquilo (C<1>-C<8>) y heteroalquilo, arilo y heteroarilo no sustituidos, (arilo no sustituido)-alquilo (C<1>-C<4>), y (arilo no sustituido)oxi alquilo-(C<1>-C<4>).
Como se usa en esta memoria, el término "sal" se refiere a sales de ácido o de base de los compuestos usados en la presente invención. Los ejemplos ilustrativos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de ácido mineral (ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y similares), sales de ácido orgánico (ácido acético, ácido propiónico, ácido glutámico, ácido cítrico y similares), sales de amonio cuaternario (yoduro de metilo, yoduro de etilo y similares). Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables no son tóxicas. en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985 puede hallarse información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables adecuadas.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de la presente invención, son sales formadas con bases, es decir, sales catiónicas tales como sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como sales de amonio, tales como sales de amonio, de trimetil-amonio, de dietilamonio, y de tris-(hidroximetil)-metil-amonio.
De modo similar, las sales de adición ácida, tales como de ácidos minerales, ácidos orgánicos carboxílicos y orgánicos sulfónicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, son también posibles con la condición de que un grupo básico, tal como piridilo, constituya parte de la estructura.
Las formas neutras de los compuestos pueden ser regeneradas mediante contacto de la sal con una base o ácido y aislamiento del compuesto progenitor, de la manera convencional. La forma progenitora del compuesto difiere de las diferentes formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero de otro modo las sales son equivalentes a la forma progenitora del compuesto, para los propósitos de la presente invención.
Como se usa en esta memoria, el término "sal de calcio" se refiere a las sales que contienen calcio. Ejemplos de sales de calcio incluyen, pero no están limitados a, acetato de calcio, aluminatos de calcio, aluminosilicato de calcio, arseniato de calcio, borato de calcio, bromuro de calcio, carburo de calcio, carbonato de calcio, clorato de calcio, cloruro de calcio, citrato de calcio, citrato malato de calcio, cianamida de calcio, dihidrogenofosfato de calcio, fluoruro de calcio, formiato de calcio, glubionato de calcio, glucoheptonato de calcio, gluconato de calcio, glicerilfosfato de calcio, hexaboruro de calcio, hidruro de calcio, hidróxido de calcio, hipoclorito de calcio, inosinato de calcio, yodato de calcio, yoduro de calcio, lactato de calcio, lactato gluconato de calcio, acetato de calcio y magnesio, malato de calcio, nitrato de calcio, nitruro de calcio, oxalato de calcio, óxido de calcio, pangamato de calcio, peróxido de calcio, fosfato de calcio, fosfuro de calcio, propionato de calcio, pirofosfato de calcio, silicato de calcio, siliciuro de calcio, sorbato de calcio, estearato de calcio, sulfato de calcio, sulfuro de calcio, tartrato de calcio, cloruro de calcio (I), citrato de dicalcio, fosfato de dicalcio, heptaaluminato de dodecacalcio, aluminato de tricalcio, fosfato de tricalcio y superfosfato triple. Alguien con destreza en la técnica apreciará que en la presente invención son útiles otras sales de calcio.
Como se usa en esta memoria, el término "hidrato" se refiere a un compuesto que forma complejo con por lo menos una molécula de agua. Los compuestos de la presente invención pueden formar complejos con desde 1 a 10 moléculas de agua.
Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos asimétricos de carbono (centros ópticos) o enlaces dobles; se pretende que todos los racematos, diastereoisómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales estén incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Como se usa en esta memoria, el término "sujeto" se refiere a animales tales como mamíferos, incluyendo, pero sin limitarse a, primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. en ciertas realizaciones, el sujeto es un humano.
Como se usa en esta memoria, los términos "cantidad o dosificación terapéuticamente efectiva" o "cantidad o dosificación terapéuticamente suficiente" o "cantidad o dosificación efectiva o suficiente" se refieren a una dosificación que produce los efectos terapéuticos para los cuales es administrada. La dosificación exacta dependerá del propósito del tratamiento, y será determinable por alguien experto en la técnica, usando técnicas conocidas (véase, por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins). En células sensibilizadas, la dosificación terapéuticamente efectiva puede ser frecuentemente menor que la dosificación terapéuticamente efectiva convencional para células no sensibilizadas.
Como se usa en esta memoria, el término "sitio de daño o condición localizada" se refiere a una ubicación específica en el cuerpo del sujeto que requiere el tratamiento. Por ejemplo, el daño puede ser una fractura y la condición localizada puede ser un estado de enfermedad (tal como osteoporosis, etc.) que está limitado a una ubicación particular en el cuerpo del sujeto, tal como un hueso particular, articulación, dedo, mano, pie, extremidad, columna vertebral, cabeza, torso, etc. En algunas realizaciones, el sitio de daño o condición localizada es un sitio de implante quirúrgico.
Como se usa en esta memoria, el término "promoción de formación de hueso" se refiere al estímulo de formación de hueso nuevo, crecimiento de hueso a través de una articulación o brecha, mejora o adelanto en la formación de hueso, y/o incremento en la densidad ósea o contenido mineral del hueso. En algunas realizaciones, un compuesto promueve la formación de hueso si aumenta la cantidad de hueso en una muestra, en por lo menos 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, o más, respecto a una muestra de control (por ejemplo, una muestra que no ha tenido contacto con el compuesto).
Como se usa en esta memoria, el término "artrodesis" se refiere a la inducción artificial de osificación de coyunturas entre dos huesos y/o a través de una coyuntura, frecuentemente vía cirugía. La artrodesis puede ser lograda mediante injerto de hueso, implantes de metal o el uso de sustitutos sintéticos de hueso, entre otros.
Como se usa en esta memoria, el término "autoinjerto de hueso" se refiere al injerto de un hueso propio del sujeto.
Como se usa en esta memoria, el término "aloinjerto de hueso" se refiere al injerto de hueso de una persona a otra persona.
Como se usa en esta memoria, el término "fármaco contra la reabsorción" se refiere a fármacos que ralentizan o bloquean la reabsorción de hueso y/o que actúan en la célula de osteoclasto.
Como se usa en esta memoria, el término "enfermedad relacionada con el hueso caracterizada por baja masa ósea" se refiere a hueso que tiene una calificación T menor de -0.5. Alguien experto en la técnica conoce otros métodos para la determinación de baja masa ósea.
Como se usa en esta memoria, el término "fractura de hueso" se refiere a hueso que ha sido agrietado o roto.
Como se usa en esta memoria, el término "fusión espinal" se refiere a una técnica quirúrgica para la combinación de dos o más vértebras.
Como se usa en esta memoria, el término "soporte estructural" se refiere a un segmento de un dispositivo que puede ser implantado en un sujeto (porción implantable). El soporte estructural puede ser preparado a partir de una variedad de diferentes materiales, incluyendo metales, cerámica, polímeros y materiales inorgánicos, tales como se describe abajo. El soporte estructural puede ser recubierto con una variedad de materiales que promueven el crecimiento del hueso. En algunas realizaciones, la totalidad del dispositivo comprende un soporte estructural implantable. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la totalidad de un dispositivo como se describe en esta memoria puede ser implantada en un sitio quirúrgico y el sitio quirúrgico puede ser cerrado sobre otro dispositivo.
Como se usa en esta memoria, el término "recubrimiento externo" se refiere a un recubrimiento del soporte estructural que puede cubrir sólo una porción del soporte estructural (recubrimiento externo parcial) o cubrir la totalidad del soporte estructural. Por ejemplo, el recubrimiento externo parcial puede cubrir completamente sólo la porción implantable del soporte estructural.
Como se usa en esta memoria, el término "hueso debilitado" se refiere a un hueso que tiene una calificación T de menos de -0.5 (menos de 0.9 g/cm2).
Como se usa en esta memoria, el término "hueso desmineralizado" se refiere a un hueso del cual se ha retirado el mineral inorgánico. El material orgánico de colágeno remanente puede contener los factores de crecimiento osteoinductor. Estos factores de crecimiento incluyen proteínas morfogenéticas del hueso que inducen cartílago que luego osifica vía osificación endocondrial, para generar la formación de hueso nuevo. Frecuentemente el hueso desmineralizado viene en la forma de "matriz desmineralizada de hueso (DBM)". La DBM puede ser hecha por aloinjerto de hueso a granel, recientemente secado o recientemente congelado, o puede ser hecha de extracción con ácido suave de hueso cadavérico, la cual retira la fase mineral, dejando colágeno, factores de crecimiento y proteínas de no colágeno, que ofrecen las propiedades intrínsecas de osteoconducción. La DBM puede ser procesada también en una variedad de vías, dando como resultado finalmente un polvo que es mezclado con un vehículo para suministrar las características óptimas de manipulación deseadas por un cirujano. La DBM está disponible clínicamente en geles, pastas, masilla y telas que han sido personalizadas para satisfacer las necesidades del procedimiento quirúrgico. Algunas DBM son mezcladas con antibióticos antes del procedimiento quirúrgico.
Como se usa en esta memoria, el término "daño renal" se refiere a la inhabilidad de los riñones para excretar residuos y para ayudar a mantener el balance de electrolitos del cuerpo. El daño renal se caracteriza por algunos de los siguientes: elevada presión sanguínea, acumulación de urea y formación de escarcha urémica, acumulación de potasio en la sangre, disminución de síntesis de eritropoyetina, incremento en el volumen de fluido, hiperfosfatemia, y acidosis metabólica, entre otros.
Como se usa en esta memoria, el término "matriz osteoconductora" se refiere a un material que puede actuar como un sustrato osteoconductor (es decir, permite el crecimiento de hueso) y tiene una estructura que el armazón, sobre la cual las células de infiltración pueden unirse, proliferar y participar en el proceso de producción de osteoide, la fase orgánica del hueso, que culmina en osteoneogénesis, o formación de hueso nuevo. Los términos "matriz" y "armazón" se refieren de manera intercambiable a un componente o sustrato estructural que tiene intrínsecamente una forma tridimensional sobre la cual ocurrirán los eventos celulares específicos involucrados en la formación de hueso. La matriz osteoconductora permite el crecimiento hacia adentro de capilares huésped, tejido perivascular y células osteoprogenitoras. En algunas realizaciones, una matriz osteoconductora incluye un "agente osteoinductor" para suministrar potencial osteogénico. Como se usa en esta memoria, un agente osteoinductor, es un agente que estimula al huésped para multiplicar células de hueso, produciendo así más osteoide de hueso.
Como se usa en esta memoria, el términos "trata", "tratando" y "tratamiento" se refiere a cualquier indicio de éxito en el tratamiento o mejora de un daño, patología, condición o síntoma (por ejemplo, dolor), incluyendo cualquier parámetro objetivo o subjetivo tal como disminución, remisión; disminución de síntomas o hacer que el síntoma, daño, patología o condición sea más tolerable para el paciente; disminución de la frecuencia o duración del síntoma o condición; o, en algunas situaciones, prevención del inicio del síntoma o condición. El tratamiento o mejoramiento de síntomas puede basarse en cualquier parámetro objetivo o subjetivo; incluyendo, por ejemplo, el resultado de un examen físico.
Como se usa en esta memoria, el término "inhibidor de RankL" se refiere a compuestos o agentes que inhiben la actividad de RankL. RankL (Activador de Receptor para Factor Nuclear de Ligando<k>B), es importante en el metabolismo del hueso, por la activación de osteoclastos. Los inhibidores de RankL incluyen, pero no están limitados a, el anticuerpo monoclonal humano denosumab. Alguien experto en la técnica apreciará que en la presente invención son útiles otros inhibidores de RankL.
III. Compuestos y composiciones
Los compuestos útiles en la presente invención incluyen harmina y derivados de harmina. De acuerdo con ello, algunas realizaciones de la invención suministran un compuesto de acuerdo con la Fórmula I:
o una sal o hidrato, del mismo; en donde:
W es seleccionado de entre CR3a y N, en donde N es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido;
X es seleccionado de entre CR<3b>y N, donde N es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido; Y es seleccionado de entre CR<3c>y N, donde N es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido; Z es seleccionado de entre CR<3d>y N, donde N es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido; R<N>es seleccionado de entre el grupo que consiste en NR<6>R<7>, heterociclilo, y heteroarilo, en donde heterociclilo y heteroarilo comprenden de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, por lo menos uno de los cuales es nitrógeno, y en donde cualquier N en R<N>es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido; cada R<1 a>, R<1b>, y R<1c>es seleccionado independientemente de entre H, metilo, y etilo, en donde el número total de átomos de carbono en el grupo -C(R<1 a>)<2>-[C(R<1b>)<2>]<q>-[C(R<1 c>)<2>]<t>- no excede seis;
cada R<2>, R<3a>, R<3b>, R<3c>y R<3d>es seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, alcoxi C<1 -6>, haloalcoxi C<1-6>, ariloxi,
alquilo C<1.6>-OH, -OR<4>, -alquilo C<ü-6>-NR<4>R<5>, -SR<4>, -C(O)R<4>, -alquilo C<o-6>-C(O)OR<4>, -C(O)NR<4>R<5>, - N(R<4>)C(O)R<5>, -N(R<4>)C(O)OR<5>, -N(R<4>)C(O)NR<4>R<5>, -OP(O)(OR<4>)<2>, -S(O)2OR<4>, -S(O)<2>NR<4>R<5>, -CN, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;
alternativamente, dos grupos R<2>sobre átomos adyacentes pueden combinarse con los átomos a los cuales están unidos, para formar un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;
cada R<4>, R<5>, R<6>, y R<7>es seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1 -6>, alquilo C<1-6>-OH, y alquilo C<1-6>-O-alquilo C<1 -6>;
el subíndice q es un número entero de 0 a 4; y
el subíndice t es un número entero de 0 a 4;
con la condición de que no más de uno de W, X, Y, y Z sea N o el correspondiente N-óxido; con la condición de que cuando:
a) la suma de q y t sea 1, y
b) cualquiera de R<6>o R<7>, si está presente, sea H o alquilo C<1-6>,
por lo menos uno de R<1a>y R<1b>es diferente de H; y
con la condición de que cuando
a) la suma de q y t sea 1, y
b) R<N>sea heterociclilo,
por lo menos uno de R<2>es diferente de H; y
con la condición de que cuando la suma de q y t sea 2,
a) al menos uno de R<2>es diferente de H,
b) R<N>no es ftalimido, y
c) por lo menos uno de R<6>y R<7>, si está presente, es diferente de H o metilo; y
con la condición de que cuando:
a) la suma de q y t sea 3, y
b) cada uno de R<1 a>, R<1b>y R<1c>sea H,
R<N>no es ftalimido y al menos uno de R<6>y R<7 ,>si está presente, es distinto de H, metilo y etilo.
En ciertas realizaciones, la invención suministra compuestos de la Fórmula I como se describió anteriormente, con la condición de que el compuesto no sea:
1-amino-3-(3,6-dibromo-9H-carbazol-9-il)propan-2-ol;
1- (3,6-dibromo-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-3-((3-metoxifenil)amino)propan-2-ol;
9-(2-(piperidin-1-il)etil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxamida;
9-(4-(dimetilamino)butil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilato de metilo;
N,N-dimetil-4-(9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)butan-1-amina;
N-etil-N-metil-4-(9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)butan-1-amina;
2- [4-[7-hidroxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il]butil]-1H-Isoindol-1,3(2H)-diona;
2-[4-[7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il]butil]-1H-Isoindol-1,3(2H)-diona;
2-[4-(7-hidroxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)butil]-1H-Isoindol-1,3(2H)-diona;
2-[3-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propil]-1H-Isoindol-1,3(2H)-diona;
9-(4-aminobutil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
7-metoxi-N,N,1-trimetil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-butanamina;
7-metoxi-N,1-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-butanamina;
7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-butanamina;
9-(4-aminobutil)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
7-metoxi-9H-pirido[3,4-b]indol-9-butanamina;
7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-butanamina;
7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-propanamina;
N,N-dimetil-N-[3-(7-metoxi-1-metil-9H-b-carbolin-9-il)-propil]amina;
N,N,1,3-tetrametil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-etanamina;
N,N-dietil-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-etanamina;
7-metoxi-N,N,1-trimetil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-etanamina;
4-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-N,N-dimetilbutan-1-amina;
4-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-N-metilbutan-1-amina;
4-(7-metoxi-1-metil-9H-pyirdo[3,4-b]indol-9-il)butan-1-amina;
1- (9H-carbazol-9-il)-N,N-dimetilpropan-2-amina; o
2- (7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-N,N-dimetil etanamina.
En ciertas realizaciones, el compuesto no es un derivado de dihidro beta-carbolina o un derivado de tetrahidro gammacarbolina.
Algunas realizaciones adicionales de la invención suministran un compuesto de acuerdo con la Fórmula IA:
o una sal o hidrato del mismo; en donde:
W es seleccionado de entre CR3a y N, en donde N es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido; X es seleccionado de entre CR3b y N, en donde N es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido; Y es seleccionado de entre CR3c y N, en donde N es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido; Z es seleccionado de entre CR<3d>y N, en donde N es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido; R<N>es seleccionado de entre el grupo que consiste en NR<6>R<7>, heterociclilo, y heteroarilo, en donde
heterociclilo y heteroarilo comprenden desde aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, por lo menos uno de los cuales es nitrógeno, y en donde cualquier N en R<N>es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido;
cada R<1a>, R<1b>, y R<1c>es seleccionado independientemente de entre H, metilo, y etilo, en donde el número total de átomos de carbono en el grupo -C(R<1a>)<2>-[C(R<1b>)<2>]<q>-[C(R<1c>)<2>]<t>- no excede seis;
cada R<2>, R<3a>, R<3b>, R<3c>y R<3d>es seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1-6>, ariloxi,
alquil C<1-6>-OH, -OR<4>, -alquilo C<0-6>-NR<4>R<5>, -SR<4>, -C(O)R<4>, -alquilo C<0-6>-C(O)OR<4>, -C(O)NR<4>R<5>, - N(R<4>)C(O)R<5>, -N(R<4>)C(O)OR<5>, -N(R<4>)C(O)NR<4>R<5>, -OP(O)(OR<4>)<2>, -S(O)<2>OR<4>, -S(O)<2>NR<4>R<5>, -CN, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;
alternativamente, dos grupos R<2>sobre átomos adyacentes pueden ser combinados con los átomos a los cuales están unidos ellos para formar un miembro, seleccionado de entre el grupo que consiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;
cada R<4>, R<5>, R<6>, y R<7>es seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1-6>, y alquilo C<1-6>-OH;
el subíndice q es un número entero de 0 a 4; y
el subíndice t es un número entero de 0 a 4; y
con la condición de que no más de uno de W, X, Y, y Z sea N o el correspondiente N-óxido.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto de la Fórmula I que tiene la estructura
o una sal o hidrato del mismo; en donde:
R<2>es seleccionado de entre el grupo que consiste en H, alcoxi C<1-6>, -OH, y alquilo C<1-6>-OH;
R<3a>y R<3b>son seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en H, halo, alcoxi C<1-6>, -OH, y R<3d>es seleccionado de entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1-6>y haloalquilo C<1-6>.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto de la Fórmula I que tiene la estructura
o una sal o hidrato, del mismo; en donde:
R<2>es seleccionado de entre el grupo que consiste en H, alcoxi C<1-6>, -OH, y alquilo C<1-6>-OH;
R<3b>es seleccionado de entre el grupo que consiste en H, halo, alcoxi C<1-6>, -OH, y
R3d es seleccionado de entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1 -6>y haloalquilo C<1>-<6>.
En algunas realizaciones, un compuesto de la Fórmula (I) es uno de los siguientes compuestos:
(A) En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto en donde:
R2 es seleccionado de entre el grupo que consiste en OH y metoxi; y
R3a, R3b, y R3d son H;
o una sal, o hidrato del mismo.
(B) En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto en donde:
R2 es seleccionado de entre el grupo que consiste en metoxi y -OH;
R3a y R3b son H; y
R3d es seleccionado de entre el grupo que consiste en metilo, metoxi y trifluorometilo; preferiblemente R3d es metilo o trifluorometilo;
o una sal o hidrato del mismo.
(C) En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto en donde:
R2 es seleccionado de entre el grupo que consiste en metoxi y -OH;
R3a y R3d son H; y
R3b es seleccionado de entre el grupo que consiste en F, Cl, Br y I; preferiblemente R3b es F;
o una sal o hidrato del mismo.
(D) En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto en donde:
R2 es seleccionado de entre el grupo que consiste en metoxi y -OH;
R3a es H;
y R3b es seleccionado de entre el grupo que consiste en F, -OH, y metoxi;
o una sal o hidrato del mismo.
(E) En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto en donde
R2 es seleccionado de entre el grupo que consiste en metoxi y -OH; y
R3a y R3b son H; o una sal o hidrato del mismo.
(F) en algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto en donde:
R2 es seleccionado de entre el grupo que consiste en H y metoxi; y
R3a es H;
R3b es F, Cl, Br o I; preferiblemente, R3b es F; y
R3d es metilo;
o una sal o hidrato del mismo.
Para cualquiera de las realizaciones (A), (B), (C), (D), (E) o (F) descritas anteriormente, en un grupo de realizaciones, R2 es OH y R3a, R3b y R3d son como se describió anteriormente. Para cualquiera de las realizaciones (A), (B), (C), (D), (E) o (F) descritas anteriormente, en un segundo grupo de realizaciones, R2 es metoxi y R3a, R3b y R3d son como se describió anteriormente. Para cualquiera de las realizaciones (A), (B), (C), (D), (E) o (F) descritas anteriormente, en un grupo de realizaciones, el nitrógeno en la posición Z está oxidado hasta N-óxido.
En un grupo de realizaciones, son compuestos de la fórmula (I) que tienen una estructura seleccionada de entre las siguientes:
Para cada estructura descrita anteriormente, en un grupo de realizaciones,
es seleccionado de entre las siguientes:
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto en donde el N en la posición Z está oxidado hasta el correspondiente N-óxido; o una sal o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto en donde:
R3a es seleccionado de entre el grupo que consiste en F y -OH;
y R3b es H;
o una sal o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto que tiene la estructura:
o una sal o hidrato del mismo; en donde:
R2 es seleccionado de entre el grupo que consiste en H, alcoxi Ci-6, -OH, y alquilo Ci-6 -OH;
R3b y R3c son seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en H, halo,
C<1-6>alcoxi, -OH, y
R3d es seleccionado de entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1-6>y haloalquilo C<1>-<6>.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto en donde:
R2 es metoxi;
R3d es metilo; y
R3b y R3c son H;
o una sal o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto que tiene la estructura:
o una sal o hidrato del mismo; en donde:
R2 es seleccionado de entre el grupo que consiste en H, alcoxi C<1>-<6>, -OH, y alquilo C<1-6>-OH;
R3a y R3c son seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en H, halo, alcoxi C<1>-<6>, -OH, y R3d es seleccionado de entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1-6>y haloalquilo C<1>-<6>.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto en donde:
R2 es metoxi;
R3d es metilo; y
R3ay R 3c son H;
o una sal o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto que tiene la estructura:
o una sal o hidrato del mismo; en donde:
Z es seleccionado de entre C-H y N;
R2 es seleccionado de entre el grupo que consiste en H y metoxi; y
R3a, R3b, y R3c son H;
o una sal o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto en donde Z es N y R2 es H, o una sal o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto de la estructura:
o una sal o hidrato del mismo; en donde:
W es seleccionado de entre CR<3a>y N, en donde N es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido; X es seleccionado de entre CR<3b>y N, en donde N es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido; Y es seleccionado de entre CR<3c>y N, en donde N es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido; Z es seleccionado de entre CR<3d>y N, en donde N es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido; R<N>es seleccionado de entre el grupo que consiste en heterociclilo, y heteroarilo, en donde heterociclilo y heteroarilo comprenden desde aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, por lo menos uno de los cuales es nitrógeno, y en donde cualquier N en R<N>es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido;
cada R<1a>, R<1b>, y R<1c>es seleccionado independientemente de entre H, metilo, y etilo, en donde el número total de átomos de carbono en el grupo -C(R<1a>)<2>-[C(R<1b>)<2>]<q>-[C(R<1c>)<2>]<t>- no excede seis;
cada R<2>, R<3a>, R<3b>, R<3c>y R<3d>es seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1-6>, ariloxi,
alquil C<1-6>-OH, -OR<4>, -alquilo C<q-6>-NR<4>R<5>, -SR<4>, -C(O)R<4>, -alquilo C<q-6>-C(O)OR<4>, -C(O)NR<4>R<5>, - N(R<4>)C(O)R<5>, -N(R<4>)C(O)OR<5>, -N(R<4>)C(O)NR<4>R<5>, -OP(O)(OR<4>)<2>, -S(O)<2>OR<4>, -S(O)2NR<4>R<5>, -CN, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;
alternativamente, los grupos R<2>sobre átomos adyacentes pueden ser combinados con los átomos a los cuales ellos están unidos, para formar un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;
cada R<4>, R<5>, R<6>, y R<7>es seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1-6>, y alquil C<1-6>-OH;
el subíndice q es un número entero de 0 a 4;
el subíndice t es un número entero de 0 a 4; y
con la condición de que no más de uno de W, X, Y, y Z sea N o el correspondiente N-óxido.
En un grupo de realizaciones, RN es un grupo heterociclilo. En otro grupo de realizaciones, RN es un grupo heteroarilo. En un conjunto adicional de realizaciones, RN es un grupo piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o azetidinilo. En realizaciones adicionales, RN es un grupo triazolilo, tetrazolilo, imdidazolilo o piridinilo.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto que tiene la estructura:
o una sal o hidrato, del mismo; en donde:
R2 es seleccionado de entre el grupo que consiste en -OH, alcoxi Ci-6, y ariloxi; y
R3d es seleccionado de entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-<6>, arilo, y heteroarilo.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto en donde:
R2 es seleccionado de entre -OH y metoxi; y
R3d es seleccionado de entre el grupo que consiste en 4-metoxifenilo; 1,2,3-triazolilo; 1,2,4-oxadizaolilo; y 1,3,4-oxadiazolilo;
o una sal o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto en donde:
R2 es seleccionado de entre el grupo que consiste en fenoxi, (4-metil)fenoxi, (4-metoxi)fenoxi, (4-cloro)fenoxi, y (3,4-dicloro)fenoxi; y
R3d es metilo;
o una sal o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto de la estructura:
en donde:
R2 es seleccionado de entre H, halógeno, -OH y alcoxi C<1>-<6>;
R3d es seleccionado de entre H, halógeno, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1>-<6>, haloalcoxi C<1>-<6>, y alquil C<1-6>-OH; RN es seleccionado de entre el grupo que consiste en heterociclilo, y heteroarilo, en donde heterociclilo y heteroarilo comprenden desde aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, por lo menos uno de los cuales es nitrógeno, y en donde cualquier N en RN es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido;
cada R1a, R1b, y R1c es seleccionado independientemente de entre H, metilo, y etilo, en donde el número total de átomos de carbono en el grupo -C(R1a)<2>-[C(R1b)<2>]q-[C(R1c)<2>]t- no excede seis;
el subíndice q es un número entero de 0 a 4; y
el subíndice t es un número entero de 0 a 4;
o una sal o hidrato del mismo.
En un grupo de realizaciones para compuestos de la Fórmula (IC), R2 es seleccionado de entre flúor, -OH, metoxi, etoxi, isopropoxi, o isobutoxi. En un grupo de realizaciones para compuestos de la Fórmula (IC), R3d es seleccionado de entre flúor, cloro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, o trifluorometilo.
En algunas realizaciones, la invención suministra compuestos de la Fórmula ID:
o una sal o hidrato del mismo; en donde:
W es seleccionado de entre CR<3a>y N, en donde N es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido; X es seleccionado de entre CR<3b>y N, en donde N es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido; Y es seleccionado de entre CR<3c>y N, en donde N es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido; Z es seleccionado de entre CR<3d>y N, en donde N es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido; R<N>es seleccionado de entre el grupo que consiste en NR<6>R<7>, heterociclilo, y heteroarilo, en donde
heterociclilo y heteroarilo comprenden desde aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, por lo menos uno de los cuales es nitrógeno, y en donde cualquier N en R<N>es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido;
cada R<1a>, R<1b>, y R<1c>es seleccionado independientemente de entre H, metilo, y etilo, en donde el número total de átomos de carbono en el grupo -C(R<1a>)<2>-[C(R<1b>)<2>]<q>-[C(R<1c>)2]<t>- no excede seis;
cada R<2>, R<3a>, R<3b>, R<3c>y R<3d>es seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1-6>, ariloxi,
alquil C<1-6>-OH, -OR<4>, -alquilo C<0-6>-NR<4>R<5>, -SR<4>, -C(O)R<4>, -alquilo C<0-6>-C(O)OR<4>, -C(O)NR<4>R<5>, - N(R<4>)C(O)R<5>, -N(R<4>)C(O)OR<5>, -N(R<4>)C(O)NR<4>R<5>, -OP(O)(OR<4>)<2>, -S(O)<2>OR<4>, -S(O)<2>NR<4>R<5>, -CN, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;
alternativamente, dos grupos R<2>sobre átomos adyacentes pueden ser combinados con los átomos a los cuales ellos están unidos, para formar un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;
cada R<4>, R<5>, R<6>, y R<7>es seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1-6>, alquilo C<1-6>-OH, y C<1-6>alquil-O-alquilo C<1-6>;
el subíndice q es un número entero de 0 a 4; y
el subíndice t es un número entero de 0 a 4;
siempre y cuando no más de uno de W, X, Y, y Z sea N o el correspondiente N-óxido.
En algunas realizaciones, la invención suministra compuestos de la Fórmula ID en donde cuando
a) la suma de q y t es 1, y
b) ambos de R<6>y R<7>, si están presentes, son H o alquilo C<1-6>,
por lo menos uno de R<1a>y R<1b>es diferente de H;
y en donde
cuando la suma de q y t es 2,
a) R<2>es diferente de H, y
b) por lo menos uno de R<6>y R<7>, si está presente, es diferente de H o metilo.
En algunas realizaciones, la invención suministra compuestos de fórmula ID en donde cuando
a) la suma de q y t es 1, y
b) ambos de R<6>y R<7>, si están presentes, son H o alquilo C<1-6>,
por lo menos uno de R1a y R1b es diferente de H;
y en donde cuando
a) la suma de q y t es 1, y
b) RN es heterociclilo,
por lo menos un R2 es diferente de H;
y en donde cuando la suma de q y t es 2,
a) por lo menos uno R2 es diferente de H,
b) RN no es ftalimido, y
c) por lo menos uno de R6 y R7, si está presente, es diferente de H o metilo;
y en donde cuando:
a) la suma de q y t es 3, y
b) cada uno de R1a, R1b, y R1c es H,
RN no es ftalimido y por lo menos uno de R6 y R7, si está presente, es diferente de H, metilo, y etilo.
En determinadas realizaciones, la invención suministra compuestos de fórmula ID como se describe anteriormente, siempre que el compuesto no sea:
1-amino-3-(3,6-dibromo-9H-carbazol-9-il)propan-2-ol;
1- (3,6-dibromo-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-3-((3-metoxifenil)amino)propan-2-ol;
9-(2-(piperidin-1-il)etil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxamida;
9-(4-(dimetilamino)butil)-9H-pirido[3,4-b]indol-3-carboxilato de metilo;
W,W-dimetil-4-(9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)butan-1-amina;
W-etil-W-metil-4-(9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)butan-1-amina;
2- [4-[7-hidroxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il]butil]-1H-Isoindol-1,3(2H)-diona;
2-[4-[7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il]butil]-1H-Isoindol-1,3(2H)-diona;
2-[4-(7-hidroxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)butil]-1H-Isoindol-1,3(2H)-diona;
2-[3-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propil]-1H-Isoindol-1,3(2H)-diona;
9-(4-aminobutil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
7-metoxi-N,N,1-trimetil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-butanamina;
7-metoxi-N,1-dimetil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-butanamina;
7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-butanamina;
9-(4-aminobutil)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
7-metoxi-9H-pirido[3,4-b]indol-9-butanamina;
7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-butanamina;
7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-propanamina;
N,N-dimetil-N-[3-(7-metoxi-1-metil-9H-b-carbolin-9-il)-propil]amina;
N,N,1,3-tetrametil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-etanamina;
N,N-dietil-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-etanamina;
7-metoxi-N,N,1-trimetil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-etanamina;
4-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-ib]indol-9-il)-W,A/-dimetilbutan-1-amina;
4-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-ib]indol-9-il)-W-metilbutan-1-amina;
4-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-ib]indol-9-il)butan-1-amina;
1 -(9H-carbazol-9-il)-N,N-dimetilpropan-2-amina; o
2-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-N,N-dimetil etanamina.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto de la estructura
en donde:
R2 es seleccionado de entre -OH y metoxi;
R3d es seleccionado de entre metilo o trifluorometilo; y
es seleccionado de entre las siguientes:
o una sal o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto de la estructura
en donde:
R2 es seleccionado de entre -OH y metoxi;
R3d es seleccionado de entre metilo o trifluorometilo; y
es seleccionado de entre las siguientes:
o una sal o hidrato, del mismo.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto de la estructura
en donde:
R2 es seleccionado de entre -OH y metoxi;
R3d es seleccionado de entre metilo o trifluorometilo; y
es seleccionado de entre las siguientes:
o una sal o hidrato del mismo.
Para cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, en un caso, el nitrógeno en la posición Z está oxidado hasta un N-óxido.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto en donde el subíndice q subíndice t son 0. En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto en donde el subíndice q es 0 y el subíndice t es 1. En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto en donde el subíndice q es 1 y el subíndice t es 0. En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto en donde el subíndice q subíndice t son 1. En algunas realizaciones de los compuestos suministrados en esta memoria, el grupo -C(R<1a>)<2>-[C(R<1b>)<2>]<q>-[C(R<1c>)<2>]<t>- es un grupo alquilo de cadena recta. En otras realizaciones, el grupo -C(R<1a>)<2>-[C(R<1b>)<2>]<q>-[C(R<1c>)<2>]<t>- es un grupo alquilo de cadena ramificada. En algunas realizaciones, el grupo R<N>es un grupo dialquilamino, en donde el alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o un grupo alquilo ramificado. En realizaciones adicionales, la posición alquilo en la porción dialquilamino está sustituida opcionalmente con un grupo hidroxilo. En realizaciones adicionales, el grupo R<N>es un grupo heterociclilo o heteroarilo. Donde R<N>es un grupo heterociclilo o heteroarilo, R<N>está unido al resto de la molécula bien sea vía un átomo de carbono, o vía un átomo de nitrógeno. En realizaciones adicionales, donde R<N>es un grupo heterociclilo o heteroarilo, R<N>está unido al resto de la molécula bien sea vía un átomo de carbono, o vía un átomo de nitrógeno, y adicionalmente un átomo de nitrógeno en R<N>está oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto en donde el grupo -C(R<1a>)<2>-[C(R<1b>)<2>]<q>-[C(R<1c>)<2>]<t>- es seleccionado de entre el grupo que consiste en:
o una sal o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto en donde el grupo -C(R<1a>)<2>-[C(R<1b>)<2>]<q>-[C(R<1c>)<2>]<t>- es seleccionado de entre el grupo que consiste en:
o una sal o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto en donde el grupo -C(R<1a>)<2>-[C(R<1b>)<2>]<q>-[C(R<1c>)<2>]<t>- es seleccionado de entre el grupo que consiste en:
y
o una sal o hidrato del mismo.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en: 9-(2-(dimetilamino)propil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
9-(2-(dimetilamino)propil)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
N,N-dimetil-1-(9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propano-2-amina;
1-(7-metoxi-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-N,N-dimetilpropano-2-amina;
1- (2-metoxi-9H-carbazol-9-il)-N,N-dimetilpropano-2-amina;
4-(3-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propil)morfolina;
N,N-dietil-3-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propano-1-amina;
7-metoxi-1-metil-9-(3-(piperazin-1-il)propil)-9H-pirido[3,4-b]indol;
2- (7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-N,N-dimetilpropano-1-amina;
N,N-dietil-2-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propano-1-amina;
7-metoxi-1-metil-9-(2-(piperazin-1-il)etil)-9H-pirido[3,4-b]indol;
4-(2-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)morfolina;
4- (2-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propil)morfolina;
7-metoxi-1-metil-9-(1-(piperidin-1-il)propan-2-il)-9H-pirido[3,4-b]indol;
9-(2-(4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol;
2-(2-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)-1,3,4-oxadiazol;
5- (2-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)-1,2,4-oxadiazol;
9-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil)-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol;
9-(3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)propil)-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol;
2-(3-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propil)-1,3,4-oxadiazol;
5-(3-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propil)-1,2,4-oxadiazol; y
9-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil)-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol;
o sales o hidratos del mismo.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II, seleccionado de entre el grupo que consiste en:
1-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-N,N-dimetilpropan-2-aminio formato;
N,N-dimetil-1-(9H-pirido[2,3-b]indol-9-il)propano-2-amina;
1-(9H-carbazol-9-il)-N,N-dimetilpropano-2-amina; y
9-(2-(dimetilamino)propil)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en: 7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-3-ol;
1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-3,7-diol;
7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol;
3-fluoro-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol; y
3,7-dimetoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol.
En algunas realizaciones, la invención suministra un compuesto de Fórmula III seleccionado del grupo que consiste en:
7-metoxi-4-metil-5H-pirido[3,2-b]indol; y
7-metoxi-4-metil-5H-pirido[4,3-b]indol.
En realizaciones adicionales, la invención suministra compuestos que tienen cualquiera de las siguientes estructuras:
En realizaciones adicionales, los compuestos descritos anteriormente son modificados adicionalmente para unirse al grupo
el cual está descrito anteriormente, usando los procedimientos descritos en esta memoria.
De acuerdo con ello, adicionalmente en esta memoria se suministran los siguientes compuestos:
9-(2-(dimetilamino)propil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
9-(2-(dimetilamino)propil)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
9-(2-(dimetilamino)propil)-3-fluoro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
1-(7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-N,N-dimetilpropano-2-amina;
1-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-N,N-dimetilpropano-2-amina;
1-(3-fluoro-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-N,N-dimetilpropano-2-amina;
9-(1-(dimetilamino)propano-2-il)-1-(tifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
9-(1-(dimetilamino)propano-2-il)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
9-(1-(dimetilamino)propano-2-il)-3-fluoro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
2-(7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-N,N-dimetilpropano-1-amina;
2-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-N,N-dimetilpropano-1-amina;
2-(3-fluoro-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-N,N-dimetilpropano-1-amina;
9-(2-((2-hidroxietil)(metil)amino)etil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
9-(2-((2-hidroxietil)(metil)amino)etil)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
3-fluoro-9-(2-((2-hidroxietil)(metil)amino)etil)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
2-((2-(7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)(metil)amino)etanol;
2-((2-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)(metil)amino)etanol;
2-((2-(3-fluoro-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)(metil)amino)etanol;
9-(2-(dimetilamino)etil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
9-(2-(dimetilamino)etil)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
9-(2-(dimetilamino)etil)-3-fluoro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
2-(7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-N,N-dimetiletanamina;
2-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-N,N-dimetiletanamina;
2-(3-fluoro-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-N,N-dimetiletanamina;
9-(2-(piperidin-1-il)propil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
1-metil-9-(2-(piperidin-1-il)propil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
3-fluoro-1-metil-9-(2-(piperidin-1-il)propil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
7-metoxi-9-(2-(piperidin-1-il)propil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol;
7-metoxi-1-metil-9-(2-(piperidin-1-il)propil)-9H-pirido[3,4-b]indol;
3-fluoro-7-metoxi-1-metil-9-(2-(piperidin-1-il)propil)-9H-pirido[3,4-b]indol;
9-(2-(piperidin-1-il)etil)-1 -(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
1-metil-9-(2-(piperidin-1-il)etil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
3-fluoro-1-metil-9-(2-(piperidin-1-il)etil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
7-metoxi-9-(2-(piperidin-1-il)etil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol;
7-metoxi-1-metil-9-(2-(piperidin-1-il)etil)-9H-pirido[3,4-b]indol;
3-fluoro-7-metoxi-1-metil-9-(2-(piperidin-1-il)etil)-9H-pirido[3,4-b]indol;
9-(2-morfolinoetil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
1-metil-9-(2-morfolinoetil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
3-fluoro-1-metil-9-(2-morfolinoetil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
4-(2-(7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)morfolina;
4-(2-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)morfolina;
4-(2-(3-fluoro-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)morfolina;
9-(2-morfolinopropil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
1-metil-9-(2-morfolinopropil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
3-fluoro-1-metil-9-(2-morfolinopropil)-9H-pirido[3,4-b]indo1-7-ol;
4-(1-(7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propan-2-il)morfolina;
4-(1-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propan-2-il)morfolina;
4-(1-(3-fluoro-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propan-2-il)morfolina;
9-(2-(piperazin-1 -il)etil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
tert-butil 4-(2-(7-hidroxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)piperazina-1-carboxilato;
7-metoxi-9-(2-(piperazin-1-il)etil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol;
tert-butil 4-(2-(7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)piperazina-1-carboxilato;
1-metil-9-(2-(piperazin-1-il)etil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
7-metoxi-1-metil-9-(2-(piperazin-1-il)etil)-9H-pirido[3,4-b]indol;
tert-butil 4-(2-(7-hidroxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)piperazina-1-carboxilato;
tert-butil 4-(2-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)piperazina-1-carboxilato;
3-fluoro-1-metil-9-(2-(piperazin-1-il)etil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
3-fluoro-7-metoxi-1-metil-9-(2-(piperazin-1-il)etil)-9H-pirido[3,4-b]indol;
tert-butil 4-(2-(3-fluoro-7-hidroxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)piperazina-1-carboxilato;
tert-butil 4-(2-(3-fluoro-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)piperazina-1-carboxilato;
9-(3-(piperazin-1-il)propil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
7-metoxi-9-(3-(piperazin-1-il)propil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol;
tert-butil 4-(3-(7-hidroxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propil)piperazina-1-carboxilato;
tert-butil 4-(3-(7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propil)piperazina-1-carboxilato;
1-metil-9-(3-(piperazin-1-il)propil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
7-metoxi-1-metil-9-(3-(piperazin-1-il)propil)-9H-pirido[3,4-b]indol;
tert-butil 4-(3-(7-hidroxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propil)piperazina-1-carboxilato;
tert-butil 4-(3-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propil)piperazina-1-carboxilato;
3-fluoro-1-metil-9-(3-(piperazin-1-il)propil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
3-fluoro-7-metoxi-1-metil-9-(3-(piperazin-1-il)propil)-9H-pirido[3,4-b]indol;
tert-butil 4-(3-(3-fluoro-7-hidroxi-1 -metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propil)piperazina-1 -carboxilato;
tert-butil 4-(3-(3-nuoro-7-metoxi-1-metil-9H-pyndo[3,4-b]indol-9-il)propil)piperazina-1-carboxilato;
9-(3-morfolinopropil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
4-(3-(7-metoxM-(trifluorometil)-9H-pindo[3,4-b]indol-9-N)propil)morfolina;
1-metil-9-(3-morfolinopropil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
4-(3-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propil)morfolina;
3-fluoro-1-metil-9-(3-morfolinopropil)-9H-pirido[3,4-b]indo1-7-ol;
4-(3-(3-fluoro-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propil)morfolina;
9-(4-morfolinobutil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indo1-7-ol;
4-(4-(7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)butil)morfolina;
1-metil-9-(4-morfolinobutil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
4-(4-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)butil)morfolina;
3-fluoro-1-metil-9-(4-morfolinobutil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
4-(4-(3-fluoro-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)butil)morfolina;
9-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
9-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil)-7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol;
9-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
9-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil)-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol;
9-(2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)etil)-3 -fluoro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
9-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil)-3-fluoro-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol;
9-(1-(piperidin-1-il)propan-2-il)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
7-metoxi-9-(1-(piperidin-1-il)propan-2-il)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol;
1-metil-9-(1-(piperidin-1-il)propan-2-il)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
7-metoxi-1-metil-9-(1-(piperidin-1-il)propan-2-il)-9H-pirido[3,4-b]indol;
3 -fluoro-1-metil-9-(1-(piperidin-1-il)propan-2-il)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
3-fluoro-7-metoxi-1-metil-9-(1-(piperidin-1-il)propan-2-il)-9H-pirido[3,4-b]indol;
9-(1-morfolinopropan-2-il)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
4-(2-(7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propil)morfolina;
1-metil-9-(1-morfolinopropan-2-il)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
4-(2-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propil)morfolina;
3-fluoro-1-metil-9-(1-morfolinopropan-2-il)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
4-(2-(3-fluoro-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propil)morfolina;
9-(1-(dietilamino)propan-2-il)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
N,N-dietil-2-(7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propan-1-amina;
9-(1-(dietilamino)propan-2-il)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
N,N-dietil-2-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propan-1-amina;
9-(1-(dietilamino)propan-2-il)-3-fluoro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
N,N-dietil-2-(3-fluoro-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propan-1-amina;
9-(3-(dietilamino)propil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
N,N-dietil-3-(7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propan-1-amina;
9-(3-(dietilamino)propil)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
N,N-dietil-3-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propan-1-amina;
9-(3-(dietilamino)propil)-3-fluoro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
N,N-dietil-3-(3-fluoro-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propan-1-amina;
2-((2-(7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)amino)etanol;
2,2'-((2-(7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil) azanodiil)dietanol;
2,2'-((2-(7-hidroxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil) azanodiil)dietanol;
4-(2-(7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)-3-metilmorfolina;
9-(2-(3-metilmorfolino)etil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b] indol-7-ol;
9-(2-(2,6-dimetilmorfolino)etil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
9-(2-(3,3-dimetilmorfolino)etil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol;
N,N-dimetil-1-(9H-pirido[2,3-b]indol-9-il)propan-2-amina;
1-(9H-carbazol-9-il)-N,N-dimetilpropan-2-amina.
En algunas realizaciones, la invención suministra una sal de formiato de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. En algunas realizaciones, la invención suministra una sal de citrato de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. En algunas realizaciones, la invención suministra una sal de ácido clorhídrico de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los compuestos descritos anteriormente.
En algunas realizaciones, la invención suministra una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, en esta memoria se suministran composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la Fórmula IA, o Fórmula IB, o Fórmula IC. Además, en esta memoria se suministran composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la Fórmula ID. En un aspecto adicional, la invención suminitra compuestos de la Fórmula III:
o una sal o hidrato del mismo; en donde
R<1>es H o alquilo C<1-3>;
W es seleccionado de entre CR3a y N, en donde N es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido; X es seleccionado de entre CR3b y N, en donde N es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido; Y es CR3c;
Z es seleccionado de entre CR3d y N, en donde N es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido; cada R2, R3a, R3b, R3c y R3d es seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1-6>, ariloxi,
alquil C<1-6>-OH, -OR4, -alquilo C<0-6>-NR4R5, -SR4, -C(O)R4, -alquilo C<0-6>-C(O)OR4, -C(O)NR4R5, - N(R4)C(O)R5, -N(R4)C(O)OR5, -N(R4)C(O)NR4R5, -OP(O)(OR4)<2>, -S(O)<2>OR4, -S(O)<2>NR4R5, -CN, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;
alternativamente, dos grupos R2 sobre átomos adyacentes pueden ser combinados con los átomos a los cuales ellos están unidos, para formar un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; y
cada R4, R5, R6, y R7 es seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C<1-6>, y alquilo C<1-6>-OH.
En un grupo de realizaciones de la Fórmula (III),
R1 es H o alquilo C-i-a;
W es CR3a;
X es CR3b;
Y es CR3c; y
Z es N, en donde N es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido.
En otro grupo de realizaciones de la Fórmula (III),
R1 es H o alquilo Ci-a;
W es CR3a;
X es N, en donde N es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido;
Y es CR3c; y
Z es CR3d.
En todavía otro grupo de realizaciones de la Fórmula (III),
R1 es H o alquilo C1-a;
W es N, en donde N es oxidado opcionalmente hasta el correspondiente N-óxido;
X es CR3a;
Y es CR3c; y
Z es CR3d.
En algunas realizaciones de la Fórmula (III), o una sal o hidrato del mismo son compuestos en donde R1 es H. En algunas realizaciones de la Fórmula (III), o una sal o hidrato del mismo, son compuestos en donde R1 es alquilo C<1>-a.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (III) no es 1-(9H-carbazol-9-il)-N,N-dimetilpropano-2-amina o 1-amino-3-(3,a-d¡bromo-9H-carbazol-9-¡l)propan-2-ol.
En una realización, se proporciona una sal formiato de un compuesto de Fórmula (III).
En una realización, se proporciona una sal citrato de un compuesto de Fórmula (III).
En una realización, se proporciona una sal clorhídrico de un compuesto de Fórmula (III).
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (III).
Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden incluir también sales, y formas hidratos.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de sal. Sales incluyen, pero no están limitadas a, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, ácido fosfónico, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato, y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Otras sales incluyen, pero no están limitadas a, sales con bases inorgánicas incluyendo sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y sales de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y sales de magnesio; sales de aluminio y sales de amonio. Otras sales con bases orgánicas incluyen sales con dietilamina, dietanolamina, meglumina, y N,N'-dibenciletilendiamina. En algunas realizaciones, la presente invención suministra la sal clorhidrato.
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados mediante una variedad de métodos conocidos por alguien experto en la técnica (véase Comprehensive Organic Transformations Richard C. Larock, 1989). Alguien experto en la técnica apreciará que en la presente invención son útiles otros métodos para la preparación de compuestos. En la sección de Ejemplos y en el Esquema 1 abajo se describen métodos ejemplares para la síntesis de compuestos de la Fórmula I, Fórmula II y Fórmula III.
Partiendo con un compuesto 1, la reacción con un compuesto 2 que comprende un grupo saliente (LG) suministra compuestos de la Fórmula I o Fórmula II. Son adecuados diferentes grupos salientes, incluyendo y sin limitarse a, halo, ésteres activados, mesilatos, triflatos o cualesquier otros grupos salientes adecuados que permiten la unión del grupo
en la posición 9 del sistema de anillo de núcleo. Opcionalmente, los compuestos de la Fórmula III son convertidos en compuestos de la Fórmula I o Fórmula II. Opcionalmente, donde un es un metoxi, puede ser convertido en un grupo hidroxi mediante desmetilacion usando procedimientos descritos, por ejemplo, HBr en ácido acético o tribromuro de boro, o cualquier otro procedimiento adecuado. Opcionalmente los compuestos de la Fórmula I o Fórmula II comprenden N-óxidos que son preparados mediante oxidación usando, por ejemplo, ácido cloroperbenzoico.
IV. Métodos de promoción de formación de hueso
En otro aspecto, la presente invención suministra un compuesto de la presente invención (por ejemplo, un compuesto o composición de la Fórmula I, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC, Fórmula II, o Fórmula III como se describió en la Sección III anteriormente) para su uso en la promoción de la formación ósea local en un sujeto.
Un experto en la técnica apreciará que la formación ósea puede ser local, sistémica o tanto local como sistémica. La formación ósea es local. Un sujeto que necesita formación ósea local puede tener cualquiera de una variedad de dolencias o estados patológicos (incluidos, entre otros, hueso debilitado, hueso fracturado o una enfermedad o afección caracterizada por una masa ósea baja tal como se describe en el presente documento). En algunas realizaciones, el sujeto necesita una fusión espinal, artrodesis o un injerto o implante óseo sintético ortopédico, dental o periodontal. En algunas realizaciones, la promoción de la formación ósea se produce en un sitio de lesión o afección localizada o en la fusión de huesos (por ejemplo, en un sitio de lesión). En algunas realizaciones, el sitio de la lesión es un sitio quirúrgico. En otras realizaciones, la lesión es una fractura o un hueso debilitado o una enfermedad periodontal.
La formación local del hueso usando un compuesto o composición de la presente invención puede ser lograda de acuerdo con cualquiera de una variedad de métodos. En la Sección III abajo se describen métodos para la formulación y administración de los compuestos y composiciones de la presente invención (por ejemplo, un compuesto o composición de la Fórmula I, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC, Fórmula II, o Fórmula III). La promoción deformación de hueso puede comprender la implantación a un sujeto que lo necesita, de un dispositivo médico como se describe en esta memoria (por ejemplo, en Sección VIII abajo).
La promoción de formación de hueso pueden ser usados para tratar enfermedades caracterizadas por osteoporosis secundaria inducida (pérdida de masa ósea) incluyendo, pero sin limitarse a, osteomalacia, displasia fibrosa poliostótica, osteogénesis imperfecta, enfermedad de Paget, artritis reumatoide, gravedad cero, osteoartritis, inactividad o inmovilidad prolongada, artrodesis, osteomielitis, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino, gastrectomía, osteoporosis secundaria inducida, amenorrea, enfermedad de Cushing, síndrome de Cushing, diabetes mellitus, diabetes, desórdenes de comida, hiperparatiroidismo, hipertiroidismo, hiperprolactinemia, síndrome de Kleinefelter, enfermedad de tiroides, síndrome de Turner, osteoporosis inducida por esteroides, osteoporosis inducida por detención o depresión, inmovilidad, artritis, osteoporosis secundaria inducida por el cáncer, baja masa ósea inducida por agonistas de hormona que libera gonadotropina, baja masa ósea inducida por medicación para la tiroides, Dilantin (fenitoina), baja masa ósea inducida por depakote, baja masa ósea inducida por quimioterapia, baja masa ósea inducida por inmunosupresores, baja masa ósea inducida por agentes que adelgazan la sangre, enfermedad de Grave, artritis reumatoide juvenil, síndrome de mala absorción, Anorexia nervosa, enfermedad del riñón, tratamiento contra las convulsiones (por ejemplo, por epilepsia), tratamiento con corticosteroide (por ejemplo, para artritis reumatoide, asma), tratamiento de inmunosupresión (por ejemplo, para cáncer), nutrición inadecuada (especialmente calcio, vitamina D), ejercicio excesivo que conduce a amenorrea (ausencia de períodos), fumar, y abuso del alcohol, osteoporosis asociada con el embarazo, deficiencia de cobre, aminoaciduria dibásica tipo 2, síndrome de Werner, síndrome de Hajdu-Cheney, Hyperostosis corticalis deformans juvenilis, aciduria metilmalónica tipo 2, deficiencia de cistationina beta-sintetasa, Exemestane, síndrome de hiperinmunoglobulina E (IgE), hemocromatosis, síndrome de Singleton-Merten, Beta talasemia (homocigoto), osteodistrofia empática Reflex, sarcoidosis, síndrome de Winchester, síndrome de Hallermann-Streiff (HSS), Cyproterone, deficiencia de glicerol quinasa, síndrome de Bonnet-Dechaume-Blanc, prednisolona, heparina, Geroderma osteodisplásica, síndrome de osteólisis de Torg, orquidectomía, enfermedad de Fabry, síndrome de pseudoprogeria, síndrome de Wolcott-Rallison, espondilitis anquilosante, mieloma, hialinosis infantil sistémica, osteodistrofia hereditaria de Albright, Anorexia Nervosa, síndrome proliferativo de linfa autoinmune, síndrome de Brown-Sequard, anemia de Diamond-Blackfan, desórdenes en la alimentación, galactorreahiperprolactinemia, disgénesis gonadal, condiciones del riñón, enfermedad de Menkes, menopausia, neuritis, insuficiencia de los ovarios debida a resistencia a FSH, insuficiencia hereditaria de los ovarios, envejecimiento prematuro, cirrosis biliar primaria, prolactinoma, prolactinoma hereditario, osteodistrofia renal, colitis ulcerativa, bajo peso, síndrome de Werner, tumor en el hueso, cáncer de huesos, enfermedad de hueso frágil, osteonecrosis, osteogénesis imperfecta congénita, osteogénesis imperfecta tardía, y enfermedad periodontal. Alguien con destreza en la técnica apreciará que otros tipos de condiciones, enfermedades y tratamientos conducen a osteoporosis.
La formación de hueso puede ser medida de acuerdo con cualquiera de una variedad de vías conocidas por alguien experto en la técnica. Los métodos para la medición de formación de hueso incluyen, pero no están limitados a, Uct (micro CT), absorción dual de rayos X (densidad de hueso), ultrasonido, QCT, SPA, DPA, DXR, SEXA, QUS, rayos X, uso del ojo humano durante manipulación quirúrgica, rojo alizarina S, osteocalcina de suero, fosfatasa alcalina de suero, proteína Gla de suero de hueso (BGP), contenido mineral del hueso, calcio en el suero, fósforo en el suero, marcadores de tántalo e IGF-1 de suero.
Para medir y/o cuantificar la cantidad de formación de hueso, incluyendo densidad de hueso, pueden usarse muchos indicadores de formación de hueso. En algunas realizaciones, la formación de hueso puede ser demostrada por un incremento de 0.1% en la densidad de hueso. En otras realizaciones, el crecimiento de hueso puede ser demostrado mediante un incremento de 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900% o 1000% o más, en la densidad de hueso. La densidad de hueso puede ser medida mediante una variedad de métodos diferentes, incluyendo la calificación T y la calificación Z. La calificación Z es el número de desviaciones estándar por encima o por debajo de la media para la edad y sexo del paciente. La calificación T es el número de desviaciones estándar por encima o por debajo de la media para un adulto saludable de 30 años de edad, del mismo sexo que el paciente. La baja masa ósea se caracteriza por una calificación T de -1 a -2.15. La osteoporosis se caracteriza por una calificación T menor de -2.15. La mejora en la calificación T o la calificación Z indica crecimiento de hueso. La densidad de hueso puede ser medida en una variedad de lugares del esqueleto, tales como la espina o la cadera. Alguien experto en la técnica notará que en la presente invención son útiles otros métodos para la determinación de la densidad ósea.
V. Formulación y administración
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto como se describe en el presente documento (p. ej., un compuesto o composición de Fórmula I, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC, Fórmula II o Fórmula III como se describe en la Sección III anterior). y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otras realizaciones, la composición comprende además una matriz osteoconductora.
Las composiciones de la presente invención pueden estar en la forma de una composición farmacéutica que contiene el antagonista y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica e incluyen soluciones acuosas, tales como soluciones salinas amortiguadas fisiológicamente u otros amortiguadores o solventes o vehículos, tales como glicoles, glicerol, aceites tales como aceite de oliva o ésteres orgánicos inyectables. La selección de un vehículo farmacéuticamente aceptable dependerá, en parte, de la naturaleza química el compuesto.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en una variedad de diferentes maneras conocidas por alguien experto en la técnica. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son determinados en parte por la composición particular que es administrada, así como por el método particular usado para administrar la composición. De acuerdo con ello, existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas de composiciones farmacéuticas de la presente invención (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a ed., 2003, supra).
Un vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir compuestos fisiológicamente aceptables que actúan, por ejemplo, para estabilizar la composición o incrementar su absorción, u otros excipientes según se desee. Los compuestos fisiológicamente aceptables incluyen, por ejemplo, carbohidratos, tales como glucosa, sacarosa o dextranos, antioxidantes, tales como ácido ascórbico o glutatión, agentes quelantes, proteínas de bajo peso molecular u otros estabilizantes o excipientes. Alguien experto en la técnica sabría que la elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable, incluyendo un compuesto fisiológicamente aceptable, depende, por ejemplo, de la ruta de administración y de sus características fisicoquímicas particulares.
Generalmente, tales vehículos no deberían ser tóxicos a los receptores, a las dosificaciones y concentraciones empleadas. Ordinariamente, la preparación de tales composiciones implica la combinación del agente terapéutico con amortiguadores, antioxidantes tales como ácido ascórbico, polipéptidos de bajo peso molecular (menores de aproximadamente 10 residuos), proteínas, aminoácidos, carbohidratos incluyendo glucosa, maltosa, sacarosa, o dextrinas, agentes quelantes tales como EDTA, glutatión y otros estabilizantes y excipientes. Son diluyentes ejemplares apropiados las soluciones salinas amortiguadas neutras o mezcladas con albúmina no específica de suero.
La cantidad de un compuesto o composición de la presente invención (por ejemplo, un compuesto o composición de Fórmula I, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC, Fórmula II o Fórmula III como se describe en el presente documento) que es administrada a un individuo dependerá, en parte, de la enfermedad y/o extensión de la lesión. Los métodos para la determinación de una cantidad efectiva de un agente para administración para un procedimiento diagnóstico o terapéutico son bien conocidos en la técnica e incluyen ensayos clínicos de fase I, fase II y fase III, o los ensayos Pilot y Pivotal (ruta de aprobación de dispositivo de FDA). Generalmente, un agente es administrado en una dosificación de aproximadamente 0.01 a 200 mg/kg de peso corporal, cuando es administrado sistémicamente, y a una concentración de aproximadamente 0.1-100 pM cuando se administra directamente en el sitio de la herida.
La cantidad total del compuesto o composición puede ser administrada a un sujeto como una dosificación individual, bien sea como un bolo o mediante infusión durante un periodo relativamente corto de tiempo, o puede ser administrada usando un protocolo de tratamiento fraccionado, en el cual las múltiples dosificaciones son administradas durante un periodo de tiempo más prolongado. Alguien experto en la técnica sabría que la concentración de un compuesto o composición particular, que es requerida para suministrar una cantidad efectiva a una región o regiones de lesión, depende de muchos factores, incluyendo la edad y salud general del sujeto, así como la ruta de administración, el número de tratamientos que van a administrarse, y la naturaleza del compuesto. En vista de estos factores, el artesano experto ajustaría la dosificación particular, para obtener una cantidad efectiva para la promoción eficaz de formación de hueso para propósitos terapéuticos.
La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación es subdividida en dosificaciones unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, conteniendo el empaque cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos empaquetados en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser un comprimido, cápsula, bolsita, o pastilla, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma empacada. Si se desea, la composición puede contener también otros agentes terapéuticos compatibles. Las preparaciones farmacéuticas preferidas pueden entregar los compuestos de la invención en una formulación de liberación sostenida.
En algunas realizaciones, la presente invención incluye la aplicación de los compuestos como se describe en esta memoria, en cocteles que incluyen otros medicamentos, por ejemplo, antibióticos, fungicidas, y agentes antiinflamatorios. Alternativamente, los métodos pueden comprender la dosificación secuencial a un individuo aquejado, de un compuesto como se describe en esta memoria y uno o más medicamentos adicionales, para optimizar un régimen de tratamiento. En tales regímenes optimizados, los medicamentos, incluyendo el inhibidor de granulación, pueden ser aplicados en cualquier secuencia y en cualquier combinación.
Los individuos que van a ser tratados con los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser cualquier mamífero, por ejemplo, un mamífero humano o no humano, por ejemplo, un primate, perro, gato, caballo, vaca, cabra, oveja, cerdo, ratón o rata, o cualquier animal comercialmente importante o animal domesticado.
En algunas realizaciones, un individuo que va a ser tratado de acuerdo con la presente invención es un individuo que ha recibido o está recibiendo un agente terapéutico contra la reabsorción. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la terapia contra la reabsorción puede ser administrada de manera concurrente con un compuesto o composición de la presente invención. En algunas realizaciones, la terapia contra la reabsorción y terapia con un compuesto o composición de la presente invención son administradas secuencialmente (bien sea que la terapia contra la reabsorción precede a la terapia con un compuesto o composición de la presente invención, o la terapia con un compuesto o composición de la presente invención precede a la terapia contra la reabsorción). En algunas realizaciones, el individuo puede haber sido tratado previamente con un agente contra la reabsorción. En algunas realizaciones, un individuo puede ser tratado de manera concurrente con un agente contra la reabsorción durante una primera porción del curso del tratamiento, por el compuesto o composición de la presente invención pero puede interrumpir el tratamiento con el agente contra la reabsorción durante una segunda porción del curso del tratamiento. En algunas realizaciones, un individuo que va a ser tratado de acuerdo con la presente invención no ha sido tratado con un agente contra la reabsorción. En algunas realizaciones, un individuo es tratado con un agente contra la reabsorción, después de ser tratado con un compuesto o composición de la presente invención.
En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones de la presente invención se administran sistémicamente. En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones de la presente invención se administran localmente.
A. Entrega sistémica
En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones de la presente invención son administrados sistémicamente. La administración sistémica de los compuestos y composiciones de la presente invención puede ser usada, por ejemplo, para el tratamiento de una enfermedad o condición caracterizada por baja masa ósea, por ejemplo, osteoporosis.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser preparadas para administración mediante una variedad de rutas diferentes. En general, el tipo de vehículo es seleccionado sobre la base del modo de administración. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas para cualquier manera apropiada administración, incluyendo, por ejemplo, administración tópica, oral, nasal, intratecal, rectal, vaginal, sublingual o parenteral, incluyendo inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, intracavernosa, intrameatal, o intrauretral o infusión. Una composición farmacéutica (por ejemplo, para administración oral o entrega por inyección) puede estar en la forma de un líquido (por ejemplo, un elíxir, jarabe, solución, emulsión o suspensión). Una composición farmacéutica líquida puede incluir, por ejemplo, uno o más de los siguientes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, preferiblemente solución salina fisiológica, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites fijos que pueden servir como solvente o medio de suspensión, polietilenglicoles, glicerina, propilen glicol u otros solventes; agentes antibacterianos; antioxidantes; agentes quelantes; amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. Una preparación puede estar contenida en ampollas, jeringas desechables o viales de dosificación múltiple hechos de vidrio o plástico. Se prefiere el uso de solución salina fisiológica, y una composición farmacéutica inyectable es preferiblemente estéril.
Las formulaciones de la invención son adecuadas también para administración en todos los espacios/cavidades del cuerpo, incluyendo pero sin limitarse a pleura, peritoneo, cráneo, mediastino, pericardio, bursas o bursal, epidural, intratecal, intraocular, intraarticular, intradiscal, intramedular, perispinal, etc.
Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden consistir en (a) soluciones líquidas, tales como una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención suspendida en diluyentes, tales como agua, solución salina o PEG 400; (b) cápsulas, bolsas, depósitos o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como líquidos, sólidos, gránulos o gelatina; (c) suspensiones en un líquido apropiado; (d) emulsiones adecuadas; y (e) parches. Las formas farmacéuticas pueden incluir uno o más de lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, fosfatos de calcio, almidón de maíz, almidón de patata, celulosa microcristalina, gelatina, dióxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, agentes de relleno, aglutinantes, diluyentes, agentes de amortiguación, agentes humectantes, conservantes, agentes saborizantes, pigmentos, agentes de desintegración y vehículos farmacéuticamente compatibles. Las formas de pastilla pueden comprender el ingrediente activo en un sabor, por ejemplo, sacarosa, así como pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como emulsiones de gelatina y glicerina o sacarosa y acacia, geles, y similares que contienen, adicionalmente al ingrediente activo, vehículos conocidos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención pueden ser incluidos también en formulaciones de liberación lenta, para tratamiento prolongado siguiendo una dosificación individual. En una realización, la formulación es preparada en la forma de microesferas. Las microesferas pueden ser preparadas como una matriz homogénea de un compuesto con un material biodegradable de liberación controlada, con medicamentos opcionales adicionales, según lo requiera el tratamiento. Las microesferas son preparadas preferiblemente en tamaños adecuados para la infiltración y/o inyección, e inyectadas sistémicamente, o directamente en el sitio de tratamiento.
Algunas realizaciones de liberación lenta incluyen sustancias poliméricas que son biodegradables y/o que se disuelven lentamente. Tales sustancias poliméricas incluyen polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa de peso molecular bajo y medio, carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada, carboximetil almidón, copolímero de metacrilato de potasio divinilbenceno, polivinil alcoholes, almidones, derivados de almidón, celulosa microcristalina, etilcelulosa, metilcelulosa, y derivados de celulosa, p-ciclodextrina, poli(metil vinil éteres/anhídrido maleico), glucanos, escieroglucanos, mananos, xantanos, ácido algínico y derivados del mismo, derivados de dextrina, gliceril monoestearato, glicéridos semisintéticos, gliceril palmitoestearato, gliceril behenato, polivinilpirrolidona, gelatina, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de sodio, talco, benzoato de sodio, ácido bórico, y sílice coloidal.
Los agentes de liberación lenta de la invención pueden incluir también adyuvantes tales como almidón, almidón pregelificado, fosfato de calcio, manitol, lactosa, sacarosa, glucosa, sorbitol, celulosa microcristalina, gelatina, polivinilpirrolidona. metilcelulosa, solución de almidón, etilcelulosa, goma arábiga, goma tragacanto, estearato de magnesio, ácido esteárico, sílice coloidal, gliceril monoestearato, aceite hidrogenado de ricino, ceras, y glicéridos mono-, di-, y trisustituidos. Los agentes de liberación lenta pueden ser preparados también como se describe en general en el documento WO94/06416.
B. Entrega local
En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones de la presente invención se administran localmente. La administración local de los compuestos y composiciones de la presente invención se puede utilizar, por ejemplo, para curación de fracturas, fusión (artrodesis), reconstrucción ortopédica y reparación periodontal. En algunas realizaciones, la administración local comprende administrar un compuesto o composición junto con un material portador adecuado capaz de mantener el compuesto en un sitio de aplicación in vivo o capaz de proporcionar una carga estructural. En algunas realizaciones, el vehículo es biocompatible, una matriz, biodegradable o reabsorbible in vivo y/o suficientemente porosa para permitir la infiltración celular. En algunas realizaciones, un compuesto o composición de la presente invención (p. ej., un compuesto o composición de Fórmula I, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC, Fórmula II o Fórmula III) se administra localmente mediante un dispositivo médico implantable.
C. Terapia de combinación
En la práctica de la presente invención, las composiciones farmacéuticas pueden ser usadas solas, o en combinación con otros agentes terapéuticos o de diagnóstico. Los fármacos adicionales usados en los protocolos de combinación de la presente invención pueden ser administrados separadamente, o uno más de los fármacos usados en los protocolos de combinación pueden ser administrados conjuntamente, tales como en una mezcla. Donde se administran separadamente uno o más fármacos, los tiempos y el programa de administración de cada fármaco pueden variar. Los otros agentes terapéuticos o de diagnóstico pueden ser administrados al mismo tiempo con los compuestos de la presente invención, separadamente o en diferentes tiempos.
En algunas realizaciones, un compuesto o composición como se describe en el presente documento (p. ej., un compuesto o composición de Fórmula I, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC, Fórmula II o Fórmula III) se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes. Cuando un compuesto de la presente invención se combina con otro agente, los dos se pueden coadministrar o administrar por separado. La coadministración incluye la administración del otro agente dentro de 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 o 24 horas, así como dentro de 1 a 7 días (p. ej., 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días), de 1 a 4 semanas (p. ej., 1, 2, 3 o 4 semanas) o 1 o 6 meses (p. ej., 1,2, 3, 4, 5 o 6 meses) de administración del compuesto de la presente invención. La coadministración también incluye la administración del otro agente y el compuesto de la presente invención simultáneamente, aproximadamente simultáneamente (por ejemplo, dentro de aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20 o 30 minutos, o el mismo día, entre sí), o secuencialmente en cualquier orden. En algunas realizaciones, la coadministración comprende administrar otro agente (p. ej., un antirresortivo) durante un período de tiempo (p. ej., semanas, meses o años), luego administrar un compuesto o composición de Fórmula I, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC, Fórmula II o Fórmula III durante un período de tiempo (por ejemplo, días, semanas, meses o años), administrando luego el otro agente (por ejemplo, antirresortivo) ya sea solo o en combinación con el compuesto o composición de Fórmula I, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC, Fórmula II o Fórmula III. En algunas realizaciones, el otro agente y el compuesto de la presente invención se pueden administrar cada uno una vez al día, o dos, tres o más veces al día para proporcionar el nivel de dosificación preferido por día.
En algunas realizaciones, la coadministración puede ser lograda mediante coformulación, es decir, preparación de una composición farmacéutica individual que incluye tanto un compuesto de la presente invención como el segundo agente terapéutico (por ejemplo, el agente contra la reabsorción). En otras realizaciones, el compuesto de la presente invención y el segundo agente terapéutico son formulados separadamente.
El uno o más otros agentes terapéuticos pueden ser entregados por cualquier medio adecuado. La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación está subdividida en dosificaciones unitarias que contienen cantidades apropiadas del agente contra la reabsorción y/o el compuesto de la presente invención. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, conteniendo el empaque unidades discretas de preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos empacados en viales con ampollas. También, la forma unitaria de dosificación puede ser una cápsula, comprimido, bolsa o pastilla en sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos, en forma empacada.
El uno o más otros agentes terapéuticos pueden estar presentes en cualquier cantidad adecuada, y puede depender de diferentes factores incluyendo, pero sin limitarse a, peso y edad del sujeto, estado de la enfermedad, etc. Los intervalos de dosificación adecuada para el uno o más otros agentes terapéuticos en combinación con el un compuesto o composición de la presente invención incluye desde aproximadamente 0.1 ug hasta aproximadamente 10,000 mg, o aproximadamente 0.1 ug hasta aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 0.1 ug hasta aproximadamente 500 mg, o aproximadamente 0.1 ug hasta aproximadamente 1000 ug, o aproximadamente 1 ug hasta aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 1 ug hasta aproximadamente 500 mg, o aproximadamente 1 ug hasta aproximadamente 50 mg, o aproximadamente 1 ug hasta aproximadamente 1000 ug, o aproximadamente 10 ug hasta aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 10 ug hasta aproximadamente 500 mg, o aproximadamente 10 ug hasta aproximadamente 50 mg, o aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 10,000 mg, o aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 750 mg, o aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 500 mg, o aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 250 mg. Las dosificaciones adecuadas para el uno o más otros agentes terapéuticos en combinación con un compuesto o composición de la presente invención, incluyen aproximadamente 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1000 mg.
El uno o más otros agentes terapéuticos y el compuesto o composición de la presente invención pueden estar presentes en las composiciones de la presente invención en cualquier relación adecuada de peso, tal como desde aproximadamente 1:100 a aproximadamente 100:1 (p/p), o aproximadamente 1:50 a aproximadamente 50:1, o aproximadamente 1:25 a aproximadamente 25:1, o aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1, o aproximadamente 1:5 a aproximadamente 5:1 (p/p). Otras dosificaciones y relaciones de dosificación del agente contra la reabsorción y el compuesto de la presente invención son adecuadas en las composiciones y métodos de la presente invención.
La composición puede contener también otros agentes terapéuticos compatibles. Los compuestos descritos en esta memoria pueden ser usados en combinación mutua con otros agentes activos, o con agentes adjuntos que pueden no ser efectivos solos, pero pueden contribuir a la eficacia del agente activo.
En algunas realizaciones, a un individuo que va a ser tratado según la presente invención se le administra un compuesto o composición como se describe en el presente documento (por ejemplo, un compuesto o composición de Fórmula I, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC, Fórmula II o Fórmula III). en combinación o secuencialmente con un fármaco antirresortivo. Los fármacos antirresortivos incluyen aquellos que retardan o bloquean la resorción ósea. La administración de un compuesto o composición como se describe en el presente documento y un fármaco antirresortivo puede promover el crecimiento óseo local y/o el crecimiento óseo sistémico. En algunas realizaciones, la administración de un compuesto o composición como se describe en el presente documento y un fármaco antirresortivo promueve el crecimiento óseo sistémico. El crecimiento óseo se puede lograr aumentando el contenido mineral óseo, aumentando la densidad ósea y/o el crecimiento de hueso nuevo. En otras realizaciones, la aplicación local del compuesto o composición como se describe en el presente documento y un fármaco antirresortivo logra el crecimiento óseo sistémico.
Los fármacos contra la reabsorción útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, denosumab, un inhibidor de RankL, un bisfosfonato (por ejemplo, Fosamax, Actonel, o Reclast), un modulador de receptor selectivo de estrógeno (SERM) o análogo (por ejemplo, Evista), calcitonina, un análogo de calcitonina (por ejemplo, Miacalcic), vitamina D o un análogo de vitamina D, inhibidor de CatK, inhibidor de prostaglandina, o inhibidor de fosfodiesterasa tipo E.
En algunas realizaciones, el fármaco contra la reabsorción es denosumab.
Los bisfosfonatos útiles en los métodos de la presente invención pueden ser cualquier bisfosfonato adecuado. En algunas realizaciones, los bisfosfonatos son nitrogenados, tales como Pamidronate (APD, Aredia), Neridronate, Olpadronate, Alendronate (Fosamax), Ibandronate (Boniva), Risedronate (Actonel) y Zoledronate (Zometa). En otras realizaciones, los bisfosfonatos son no nitrogenados, tales como Etidronate (Didronel), Clodronate (Bonefos, Loron) y Tiludronate (Skelid). Alguien experto en la técnica notará que en la presente invención son útiles otros bisfosfonatos.
Los SERMs útiles en los métodos de la presente invención pueden ser cualquier SERM adecuado. En algunas realizaciones, el SERM puede ser clomifene, raloxifene, tamoxifen, toremifene, bazedoxifene, lasofoxifene u ormeloxifene. alguien experto en la técnica notará que otros SERMs son útiles en la presente invención.
El fármaco contra la reabsorción puede ser cualquier análogo de calcitonina o inhibidor de catepsina K adecuado. En algunas realizaciones, los análogos de calcitonina útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, miacalcic. Alguien experto en la técnica notará que en la presente invención son útiles otros análogos de calcitonina.
Los análogos de vitamina D útiles en los métodos de la presente invención pueden ser cualquier análogo adecuado de vitamina D. En algunas realizaciones, los análogos de vitamina D útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero no están limitados, vitamina D1 (compuesto molecular de ergocalciferol con lumisterol, 1:1), vitamina D2 (ergocalciferol o calciferol), vitamina D3 (colecalciferol), vitamina D4 (22-dihidroergocalciferol) y vitamina D5 (sitocalciferol). Alguien experto en la técnica notará que en la presente invención son útiles otros análogos de vitamina D.
Los inhibidores de RankL útiles en la presente invención incluyen cualesquier compuestos que inhiben la actividad de RankL. Por ejemplo, los inhibidores de RankL incluyen, pero no están limitados a, el anticuerpo monoclonal humano denosumab. Alguien experto en la técnica notará que en la presente invención son útiles otros inhibidores de RankL.
En algunas realizaciones, a un individuo que va a ser tratado de acuerdo con un método de la presente invención se administra un compuesto o composición como se describe en esta memoria, en combinación o secuencialmente con un agente anabólico. En algunas realizaciones, el agente anabólico es hormona paratiroides (PTH) o un análogo de la misma (por ejemplo, teriparatide (Forteo). En algunas realizaciones, el agente anabólico es un inhibidor de anticuerpo de esclerostina (Mab) o un compuesto de la Fórmula I, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC, Fórmula II, o Fórmula III.
VI. Dispositivos médicos
En alguns realizaciones, la presente invención suministra un dispositivo médico formado por un soporte estructural, en donde una porción implantable del soporte estructural es adaptada para que esté implantada permanentemente dentro de un sujeto, en donde la porción implantable está unida a hueso, portando el soporte estructural por lo menos un recubrimiento parcial que incluye un compuesto de la Fórmula I, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC, Fórmula II, o Fórmula III como se describe en esta memoria (por ejemplo, en la Sección III arriba). En algunas realizaciones, se describe que el dispositivo médico es un dispositivo médico ortopédico o periodontal.
Otros aspectos de la presente invención están dirigidos a implantes médicos. Tales dispositivos e implantes médicos incluyen, por ejemplo, los dispositivos y métodos osteogénicos de uso de los mismos para la reparación de huesos endocondriales y defectos osteocondriales, enseñados en la publicación de solicitud de patente de los EE.UU. No.
20060177475 por David Rueger et al., publicada el 10 de agosto de 2006, así como emitido en la patente de EE.UU. Nos. 6,190,880, 5,344,654, 5,324,819, 5,468,845, 6,949,251, 6,426,332 y 5,656,593, y documentos de EE.UU. Nos.
2002/0169122, 2002/0187104, 2006/0252724 y 2007/0172479.
Estos dispositivos médicos suministran generalmente un soporte estructural que tiene una porción implantable adaptada preferencialmente para engranar mecánicamente hueso y/o cartílago, como se enseña, por ejemplo en el documento de EE.UU. No. 2006/0178752 por Joseph Vaccarino III, et al., publicado el 10 de agosto. Estos implantes de hueso comprenden deseablemente un agente activo sobre por lo menos una porción de ellos. Como se muestra en el documento de EE.UU. No. 2006/0188542 por John Dennis Bobyn, et al., publicado el 24 de agosto de 2006, preferiblemente el agente activo es formulado para ser entregable localmente al hueso próximo al implante, en liberación sostenida o en por lo menos un esquema de liberación de dos fases. En este último, una primera fase libera rápidamente una primera cantidad del agente activo, y la segunda y subsiguientes fases liberan gradualmente una segunda cantidad del agente activo, por el cual se modula la formación de hueso estimulada por el agente activo.
Los dispositivos médicos tales como implantes de hueso presentan porciones implantables que portan un compuesto o composición de la presente invención (por ejemplo, un compuesto o composición de la Fórmula I, Fórmula IA, Fórmula IB, Fórmula IC, Fórmula II, o Fórmula III), fomentan la más rápida y más completa formación de huesoin situ.La porción implantable del dispositivo médico puede ser deseablemente cubierta o impregnada por lo menos parcial o completamente con un compuesto o composición de la presente invención. En algunas realizaciones, el dispositivo médico es recubierto externamente con un compuesto o composición como se describe en esta memoria. En algunas realizaciones, se describe que el recubrimiento externo cubre completamente la porción implantable del soporte estructural. En algunas realizaciones, el soporte estructural (por ejemplo, matriz o armazón) comprende un compuesto o composición como se describe en esta memoria dentro del soporte, es decir, internamente. En algunas realizaciones, se describe que el soporte estructural (por ejemplo, matriz o armazón) comprende un recubrimiento externo de un compuesto o composición como se describe en esta memoria y también comprende el compuesto o composición dentro del soporte, es decir, internamente.
En algunas otras realizaciones, la porción implantable del soporte estructural comprende una matriz osteoconductora. El material de la matriz puede ser favorable al crecimiento del hueso. Esto puede ser deseable para materiales tales como secciones de injerto de diente y de hueso artificial, y similares. Alternativamente, cuando las secciones implantables soportan carga y están formadas, por ejemplo, de acero inoxidable, estas secciones implantables pueden ser deseables cuando están formadas con un recubrimiento de un compuesto o composición de la presente invención. En tal caso, es deseable suministrar también un material de matriz separado de material favorable para el crecimiento que forma nuevo hueso.
En algunas realizaciones, se describe que la matriz comprende partículas de materiales porosos. Se prefiere que los poros tengan una dimensión que permita la migración de la célula progenitora dentro de la matriz y la subsiguiente diferenciación y proliferación. En algunas realizaciones, el tamaño de poro de la matriz es por lo menos 5 pm, por ejemplo, por lo menos 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, o 1000 pm. En algunas realizaciones, se describe que el armazón o matriz comprenden una estructura de malla, una estructura de espuma, una estructura de esponja o una estructura de fibra.
Un armazón o matriz para uso en entregar un compuesto de la presente invención puede comprender un material sintético y/o biológico. En algunas realizaciones, el armazón o matriz comprende un polímero de ocurrencia natural, un polímero sintético biodegradable, un polímero sintético no biodegradable, una biocerámica, un biovidrio, o combinaciones de ellos. Los polímeros naturales y sintéticos, biocerámicas, y biovidrios para uso en armazones son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Dhandayuthapani et al., International Journal of Polymer Science, volumen 2011, artículo ID 290602 (2011). Los polímeros naturales incluyen, pero no están limitados a, proteínas (por ejemplo, seda, colágeno, gelatina, fibrinógeno, elastina, queratina, actina y miosina), polisacáridos (por ejemplo, celulosa, amilosa, dextrano, quitina, quitosano, y glicosaminoglicanos), y polinucleótidos (por ejemplo, ADN y ARN). Los polímeros sintéticos incluyen, pero no están limitados a, PLA, PGA, PLLA, PLGA, PCL, PL<d>L<a>, P<d>S, PGCL, PEA, PCA, PDLLA, PEU, y PBT. Las biocerámicas y biovidrios incluyen, pero no están limitados a, HAP, TCP, CP, BCP, y TCP. En algunas realizaciones, se describe que el armazón o matriz es un armazón de hidrogel, un armazón fibroso, un armazón de microesferas, un armazón compuesto de polímero-biocerámica, o un armazón acelular.
En algunas realizaciones, se describe que las matrices adecuadas incluyen aquellas que comprenden biomateriales compuestos que tienen una estructura esponjosa, tales como aquellos que contienen, por ejemplo, fosfoforina y/o colágeno como se enseña en la publicación de EE.UU. No. 2006/0188544 de Takashi Saito, publicada el 24 de agosto de 2006. Tales recubrimientos incluyen, por ejemplo, los recubrimientos de capa individual y varias capas enseñados en el documento de EE.UU. No. 2006/0204542 por Zongtao Zhang et al, publicado el 14 de septiembre de 2006, así como aquellos publicados en las patentes de EE.UU. Nos. 6,949,251, 5,298,852, 5,939,039, y 7,189,263 y pueden ser hechos mediante métodos convencionales incluyendo los métodos enseñados.
En algunas realizaciones, la matriz es una matriz osteoconductora. En algunas realizaciones, la matriz osteoconductora incluye un agente osteoinductor tal como aloinjerto de hueso, autoinjerto de hueso, hueso desmineralizado o células de ligamento periodontal. En algunas otras realizaciones, se describe que la matriz osteoconductora puede ser una sal de calcio, sulfato de calcio, fosfato de calcio, un cemento de fosfato de calcio, hidroxiapatita, hidroxiapatita (HA) a base de coralina, fosfato de dicalcio, fosfato detricalcio (TCP), carbonato de calcio, colágeno, yeso de Paris, fosfoforina, un borosilicato, una cerámica biocompatible, una cerámica de fosfato de calcio, politetrafluoroetileno, sal de sulfato, borosilicato o hidrogel. Un experto en la técnica apreciará que otras matrices osteoconductoras y agentes osteoinductivos son útiles en la presente invención.
VII. Ensayo para la identificación de compuestos para el tratamiento de pérdida de hueso
Los compuestos útiles en la presente invención pueden ser identificados vía una variedad de métodos conocidos por alguien experto en la técnica. En esta memoria se describen varios métodos ejemplares para la identificación de tales antagonistas, incluyendo técnicas a base de células ein v itro(Journal of Bone and Mineral Research 2006, 21(11), 1738-1749). Un método general para la identificación de compuestos involucra la evaluación de los efectos de candidatos a antagonistas sobre la formación de hueso, bajo condiciones controladas. Preferiblemente la formación de hueso es determinada usando técnicas de micro-CT en animales vivos. Los animales preferidos incluyen roedores, se prefieren más los primates. El fémur, la tibia y huesos de vértebras son sujetos particularmente útiles para tal estudio.
En resumen, el animal de prueba es tratado con una dosificación predeterminada de un compuesto candidato. Se trata un animal de control con una solución de control, preferiblemente una solución amortiguadora no irritante u otro vehículo. Cuando el compuesto candidato es entregado en un vehículo, idealmente la solución de control es el vehículo con ausencia del compuesto candidato. Pueden aplicarse al animal de prueba dosificaciones múltiples del compuesto candidato, preferiblemente siguiendo un programa predeterminado de dosificación. El programa dosificación puede estar sobre un período de días, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 días o más; sobre un periodo de semanas, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 semanas o más; o sobre un período de meses, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 meses o más.
En una realización ejemplar, la administración localizadain s itude un compuesto candidato puede ser hecha dentro de un animal de prueba, recibiendo un animal de control un volumen igual de solución de control, sin el compuesto candidato. La dosificación adecuada dependerá de la naturaleza del compuesto candidato particular que está en prueba. A modo de ejemplo, en su dosificación debería notarse que también puede usarse la administración sistémica (por ejemplo, oral o por inyección, por ejemplo, de modo intravenoso, subcutáneo o intramuscular). La dosificación ejecutada mediante inhalación nebulizada, gotas para los ojos, o ingestión oral debería ser en una cantidad suficiente para producir niveles en sangre del compuesto candidato similares a aquellos alcanzados usando inyección sistémica. La cantidad de compuesto candidato que puede ser entregada mediante inhalación nebulizada, gotas para los ojos o ingestión oral, para lograr estos niveles, es dependiente de la naturaleza del inhibidor usado y puede ser determinada mediante experimentación de rutina.
Una vez se ha completado el programa de dosificación, se examinan los animales de prueba y de control para determinar la cantidad de formación de hueso presente. Esto puede ser logrado mediante cualquier método adecuado, pero es ejecutado preferiblemente sobre animales vivos, para analizar el contenido mineral del hueso. Son bien conocidos en la técnica los métodos para el examen de huesos en animales, por micro-CT. Un compuesto candidato adecuado para uso en la promoción de formación de hueso es identificado notando un incremento significativo en la formación de hueso en el animal de prueba, cuando se compara con el animal de control. En algunas realizaciones, un compuesto candidato es identificado como adecuado para uso en la promoción de formación de hueso si la cantidad de formación de hueso en el(los) hueso(s) de prueba del animal de prueba es por lo menos 0.5%, 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1000% o más, comparado con el(los) hueso(s) comparables del animal de control. En algunas realizaciones, la formación de hueso es incrementada en por lo menos 10%, por lo menos 20%, por lo menos 30%, por lo menos 40%, por lo menos 50% o más, comparada con el animal de control. Donde sea necesario, los niveles de formación de hueso pueden ser calculados mediante la determinación del volumen de formación de hueso presente en cada animal. Los cálculos pueden ser ejecutados mediante construcción de una imagen tridimensional de la formación de hueso y cálculo del volumen de la imagen con la ayuda de, por ejemplo, histomorfometría.
Un ejemplo del sistema de modelación molecular descrito en general arriba consiste en los programas CHARMm y QUANTA, Polygen Corporation, Waltham, Mass. CHARMm ejecuta la minimización de energía y funciones dinámicas moleculares. QUANTA ejecuta la construcción, modelación gráfica y análisis de estructura molecular. QUANTA permite la construcción interactiva, modificación, visualización y análisis del comportamiento mutuo de las moléculas.
Los compuestos pueden ser identificados también usando un proceso conocido como modelación por computador o molecular, el cual permite la visualización de la estructura atómica tridimensional de una molécula seleccionada y el diseño racional de los nuevos compuestos que interactuarán con la molécula. La construcción tridimensional depende típicamente de datos a partir de análisis cristalográficos por rayos X o imágenes por RMN de la molécula seleccionada. La dinámica molecular requiere datos de campo de fuerza. El sistema de gráficas por computador habilita la predicción sobre cómo un nuevo compuesto se enlazará con la molécula objetivo, y permite la manipulación experimental de las estructuras del compuesto y la molécula objetivo para la perfecta especificidad de unión. La predicción sobre cuál será la interacción de compuesto-molécula, cuando se hacen pequeños cambios en uno o ambos, requiere software de mecánica molecular y ordenadores intensivos en computación, usualmente acoplados con interfaces amigables con el usuario manejadas por menú, entre el programa de diseño molecular y el usuario.
VIII. Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de N,N dimetil-1-(9H pirido[2,3-b]indol-9-il)propano-2-amina
Se disolvió 2-(dimetilamino)propano-1-ol (catálogo de matriz # 032457; 1.0 g, 9.7 mmol) en 10 ml de DMF y se añadió 1 ml (14 mmol) de cloruro de tionilo. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente y se vigiló mediante LCMS. Una vez estuvo completa la reacción, se evaporó el solvente hasta sequedad para dar 1.5 g de 1-cloro-N,N-dimetilpropano-2-amina cruda. La sal de HCl fue usada posteriormente sin purificación (rendimiento 94%).
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla del material de partida alfa-carbolina (# de catálogo Toronto Research Chemicals C176600, 25 mg, 0.1 mmol), DMF anhidro (3 ml), y THF anhidro (1 ml), hasta que estuvo clara. Luego se añadieron NaH 60% (porciones de 50 mg hasta que cesó el desprendimiento de gas) y clorhidrato de 1-cloro-N,N-dimetilpropano-2-amina (47 mg, 0.28 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después de lo cual se evaporó el THF bajo presión reducida. Se colocó la solución resultante dentro de H<2>O (10 ml), y se realizó extracción con éter de petróleo (15 ml). Se condensó la fase de agua bajo presión reducida. Se purificó el aceite obtenido mediante HPLC preparativa (fase móvil A: 0.1% de ácido fórmico en agua; fase móvil B: MeCN; gradiente de solvente: 100-50 A/B durante 35 minutos, luego 50-0 A/B durante 5 minutos, luego 0/100 A/B 5 minutos; rata de flujo: 45 ml/min; columna: Luna RP18, 10 mm, 21x250 mm) para obtener el producto objetivo<( 8>mg, rendimiento de 27%). 1H RMN (DMSO-da, 400 MHz)<6>8.53 (dd, 1H, J = 1.6, 6.0 Hz), 8.47 (dd, 1H, J = 1.6, 4.8 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.53 (t, 1H), 7.24 (m, 2H), 4.54 (dd, 1H, J=<6>.<8>, 21 Hz), 4.33 (dd, 1H, J =<6>.<8>, 21 Hz), 3.48 (m, 1H), 2.23 (s,<6>H), 0.87 (d, 3H, J= 6.4 Hz); LCMS m/z 254.37 ([M+H]+, C<16>H<20>N<3>requiere 254.17).
Ejemplo 2: Síntesis de 1-(9H-carbazol-9-il)-N,N-dimetilpropano-2-amina
Se disolvió 2-(dimetilamino)propano-1-ol (catálogo de matriz# 032457; 1.0 g, 9.7 mmol) en 10 ml DMF y se añadió 1 ml (14 mmol) de cloruro de tionilo. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente y se vigiló mediante LCMS. Una vez estuvo completa la reacción, se evaporó el solvente hasta sequedad para dar 1.5 g de 1-cloro-N,N-dimetilpropano-2-amina cruda. La sal de HCl fue usada posteriormente sin purificación (rendimiento 94%).
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla del material de partida carbazol (número de catálogo Aldrich # C5132, 40 mg, 0.23 mmol), DMF anhidro (3 ml), y THF anhidro (1 ml), hasta que estuvo claro. Luego se añadieron NaH 60% (porciones de 50 mg hasta que cesó la evolución de gas) y clorhidrato de 1-cloro-N,N-dimetilpropano-2-amina (75 mg, 0.46 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min después de lo cual se evaporó el THF bajo presión reducida. Se colocó la solución resultante dentro de H<2>O (10 ml), y se realizó extracción con éter de petróleo (15 ml). Se condensó la fase de agua bajo presión reducida. Se purificó el aceite obtenido mediante HPLC preparativa (fase móvil A: 0.1% de ácido fórmico en agua; fase móvil B: MeCN; gradiente de solvente: 100-50 A/B durante 35 minutos, luego 50-0 A/B durante 5 minutos, luego 0/100 A/B 5 minutos; rata de flujo: 45 ml/min; columna: Luna RP18, 10 mm, 21x250 mm) para obtener el producto objetivo (9 mg, rendimiento de 20%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz)<6>8.14 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.45 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.20 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.45 (dd, 1H, J = 6.0, 14.8 Hz), 4.33 (dd, 1H, J = 8.0, 14.6 Hz), 3.15 (m, 1H), 2.27 (s,<6>H), 0.85 (d, 3H, J =<6 .8>Hz).
Ejemplo 3: Síntesis de formiato de 1-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-N,N-dimetilpropano-2-aminio
Se disolvió 2-(dimetilamino)propano-1-ol (catálogo de matriz# 032457; 1.0 g, 9.7 mmol) en 10 ml de DMFy se añadió 1 ml (14 mmol) de cloruro de tionilo. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente y se vigiló mediante LCMS. Una vez estuvo completa la reacción, se evaporó el solvente hasta sequedad para dar 1.5 g de 1-cloro-N,N-dimetilpropano-2-amina cruda. La sal de HCl fue usada posteriormente sin purificación (rendimiento 94%).
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla del material de partida beta-carbolina (número de catálogo TCI H0001, 20 mg, 0.1 mmol), DMF anhidro (1 ml), y THF anhidro (1 ml), hasta que estuvo claro. Luego se añadieron NaH 60% (10 mg) y clorhidrato de 1-cloro-N,N-dimetilpropano-2-amina (30 mg, 0.2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min después de lo cual se evaporó el THF bajo presión reducida. Se colocó la solución resultante dentro de H<2>O (10 ml), y se realizó extracción con acetato de etilo (15 ml). Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó. Se purificó el aceite obtenido mediante HPLC preparativa (fase móvil A: 0.1% de ácido fórmico en agua; fase móvil B: MeCN; gradiente de solvente: 100-50 A/B durante 35 minutos, luego 50-0 A/B durante 5 minutos, luego 0/100 A/B 5 minutos; rata de flujo: 45 ml/min; columna: Luna RP18, 10 mm, 21x250 mm) para obtener el producto objetivo (17 mg, rendimiento de 62%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 511.86 (bs, 1H), 8.54 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.45 (m, 2H), 7.71 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.11 (dd, 1 H, J = 1.8, 8.7 Hz), 5.28 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.87 (bs, 6H), 0.99 (d, 3H, J = 6.6 Hz); LCMS m/z 298.54 ([M+H]+, C<18>H<24>N<3>O requiere 298.19).
El material de partida beta-carbolina del Ejemplo 3 (número de catálogo TCI H0001) puede ser convertido también a los compuestos de la Fórmula I o Fórmula II usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 y Esquema 1.
Ejemplo 4: Síntesis de 9-(2-(dimetilamino)propil)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol
Se disolvió formiato de 1-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-N,N-dimetilpropano-2-aminio (150 mg 0.5 mmol) en 5 ml de ácido acético y se añadieron cuidadosamente 5 ml de HBr concentrado. Se aplicó reflujo a la solución durante la noche y se vigiló mediante LCMS. Una vez se completó la reacción, se evaporó la mezcla de reacción y se purificó el producto crudo mediante RP HPLC (fase móvil A: 0.1% de ácido fórmico en agua; fase móvil B: MeCN; gradiente de solvente: 100-50 A/B durante 35 minutos, luego 50-0 A/B durante 5 minutos, luego 0/100 A/B 5 minutos; rata de flujo: 45 ml/min; columna: Luna RP18, 10 mm, 21x250 mm) para obtener el producto objetivo (85 mg, rendimiento de 61%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 58.26 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 11 Hz), 7.86 (d, 1H,J = 6.4 Hz), 7.01 (s, 1H),6.78(d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.57 (m, 1H),4.48(m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 0.78 (d, 3H, J = 8.8 Hz); LCMS m/z 284.37 ([M+H]+, C<17>H<22>N<3>O requiere 284.18).
El material de partida beta-carbolina del Ejemplo 3 (número de catálogo TCI H0001) puede ser convertido también a compuestos de la Fórmula I o Fórmula II usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 y Ejemplo 4 y esquema 1. Ejemplo 5: 2-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-N,N-dimetilpropano-1-amina
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 58.16 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 5.35 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H, J = 12.5, 8.0 Hz), 2.97 (s, 3H), 2.83 (dd, 1H, J = 12.8, 6.4 Hz), 2.07 (s, 6H), 1.64 (d, 1H, J =6.8 Hz); LCMS m/z 298.19 ([M+H]+, C<18>H<24>N<3>O requiere 298.19). Ejemplo 6: N,N-dietil-3-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propano-1-amina
1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) ó 8.15 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 4.55 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.42 (m, 6H), 1.79 (m, 2H), 0.92 (t, 6H, J = 6.8 Hz); LCMS m/z 326.22 ([M+H]+, C<20>H<28>N<3>O requiere 326.22).
Ejemplo 7: 2-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-N,N-dimetil etanamina
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) ó 8.16 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 4.64 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.90 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.57 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.23 (s, 6H).
Ejemplo 8: 4-(1-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propano-2-il) morfolina
1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz) ó 8.18 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 4.61 (dd, 1H, J = 15.2, 6.4 Hz), 4.47 (dd, 1H, J = 15.2, 6.4 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.39 (m, 4H), 2.97 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 0.82 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
Ejemplo 9: 7-metoxi-1-metil-9-(2-(piperidin-1-il)propil)-9H-pirido[3,4-b]indol
1H RMN (DMSO-ds, 400 MHz) ó 8.17 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 4.56 (dd, 1H, J = 14.8, 6.4 Hz), 4.46 (dd, 1H, J = 14.8, 6.4 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.32 (m, 6H), 0.80 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
Ejemplo 10: 7-metoxi-1-metil-9-(2-(piperidin-1-il)etil)-9H-pirido[3,4-b]indol
1H RMN (DMSO-ds, 400 MHz) ó 8.16 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 4.65 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.90 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.62 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.40 (m, 4H), 1.45 (m, 4H), 1.35 (m, 2H).
Ejemplo 11: 4-(3-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propil)morfolina formiato
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 58.17 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.15 (formiato), 8.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 4.62 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.53 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 2.97 (s, 3H), 2.31 (m, 6H), 1. 89 (m, 2H).
Ejemplo 12: 4-(2-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)morfolina
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 58.16 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 4.67 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.52 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.97 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.44 (m, 4H).
Ejemplo 13: 1 -metil-9-(2-morfolinoetil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol
r ' '
, -N ..
O
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 58.15 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 4.58 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.56 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 2.97 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.48 (m, 4H).
Ejemplo 14: t-butil 4-(2-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil) piperazin-1-carboxilato
' N
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 58.16 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 8.6, 2.0 Hz), 4.67 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.24 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.68 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.42 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
Ejemplo 15: t-butil 4-(3-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propil) piperazin-1-carboxilato
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 58.15 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 4.58 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.29 (t, 4H, J = 6.4 Hz), 1.86 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LCMS m/z 439.27 ([M+H]+, C<25>H<35>N<4>O<3>requiere 439.27).
Ejemplo 16: 7-metoxi-1-metil-9-(2-(piperazin-1-il)etil-)-9H-pirido[3,4-b]indol
Se disolvió tert-butil 4-(2-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)piperazina-1-carboxilato (.1 g, 0.236 mmol) en una mezcla 1/3 de ácido trifluoroacético (Sigma Aldrich, 299537) y diclorometano. Se permitió la agitación de la muestra, hasta completar. Se concentró la muestra al vacío y luego se purificó vía cromatografía de fase inversa (pH = 9 agua, acetonitrilo) para suministrar 7-metoxi-1-metil-9-(2-(piperazin-1-il)etil)-9H-pirido[3,4-b]indol (.074 g, 0.228 mmol, rendimiento de 97 %). 1H RMN (CDCb, 400 MHz) 58.28 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz),<6 .88>(d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.62 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.04 (s, 1H), 2.90 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.52 (m, 4H); LCMS m/z 325.20 ([M+H]+, C<19>H<25>N<4>O requiere 325.20).
Ejemplo 17: 7-metoxi-1-metil-9-(3-(piperazin-1-il)propil)-9H-pirido[3,4-b]indol trifluoroacetato
El Ejemplo 17 puede ser sintetizado a partir del Ejemplo 15 usando el procedimiento del Ejemplo 16.1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 59.56 (bs, 1H), 8.53 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 8.45 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 8.39 (d, 1H, J=<8 .8>Hz), 7.40 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 7.08 (dd, 1H, J=<8>.<8>, 2.0 Hz), 4.72 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.98 (s, 3H), 3.40-3.31 (m, 10H), 3.19 (s, 3H), 2.21 (m, 2H); LCMS m/z 339.22 ([M+H]+, C<20>H<27>N<4>O requiere 339.22).
Ejemplo 18: 2-((2-(7-metoxi-1 -metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)(metil)amino)etanol
Se disolvió clorhidrato de 7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (.15 g, 0.603 mmol)) en 3 ml de DMF y 3 ml de THF y se transfirió a un más matraz de fondo redondo de 10 ml que contenía una barra de agitación. Se añadió lentamente hidruro de sodio (0.096 g, 2.412 mmol) al matraz de reacción y luego se permitió la agitación bajo argón durante 30 minutos. Luego se añadió tert-butil (2-cloroetil)(metil)carbamato (0.234 g, 1.206 mmol) como una solución de 1 ml en una mezcla 1:1 de DMF y THF. Luego se calentó la reacción hasta 60 °C, hasta completar. Se enfrió repentinamente la reacción con agua y luego se realizó extracción tres veces con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica tres veces con agua y luego una vez con salmuera. Luego se secó la fase orgánica con sulfato de sodio y luego se concentró al vacío. Se purificó el residuo crudo vía cromatografía en fase normal y luego en fase inversa para dar tert-butil (2-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)(metil)carbamato (.065 g, 0.176 mmol, rendimiento de 29.2 %). Se disolvió el producto en una mezcla 1:3 de ácido trifluoroacético:diclorometano y se agitó hasta que se completó la reacción. Se concentró al vacío la mezcla de reacción, se disolvió en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de sodio y luego se concentró al vacío para dar 2-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-N-metiletanamina en rendimiento > 95 %.
Se disolvió 2-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-N-metiletanamina (.04 g, 0.149 mmol) en 3 ml de DMF y 3 ml de THF y se transfirió a un matraz de fondo redondo de 10 ml que contenía una barra de agitación. Se añadió lentamente hidruro de sodio (0.024 g, 0.594 mmol) al matraz de reacción y luego se permitió la agitación bajo argón durante 30 minutos. Luego se añadió 2-bromoetanol (0.032 ml, 0.446 mmol) como una solución de 1 ml en una mezcla 1:1 de DMF y THF. Luego se calentó la reacción hasta 60 °C, hasta que se completó. Se detuvo repentinamente la reacción con agua y luego se realizó extracción tres veces con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica tres veces con agua y luego una vez con salmuera. Luego se secó la fase orgánica con sulfato de sodio y luego se concentró al vacío. Se purificó el residuo crudo vía cromatografía en normal fase y luego en fase inversa, para dar 2-((2-(7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)(metil)amino)etanol (.038 g, 0.121 mmol, rendimiento de 82 %).
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 58.16 (d, 1H, J= 5.2 Hz), 8.08 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 2.0 Hz),<6 .86>(dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 4.63 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 4.37 (bs, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.73 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 2.50 (m, 2H), 2.32 (s, 3H); LCMS m/z 314.19 ([M+H]+, C<18>H<24>N<3>O<2>requiere 314.19).
Ejemplo 19: Síntesis de 7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-3-ol
A un vial para microondas que contenía una barra de agitación y 5 ml de tolueno anhidro se añadieron<6>-(benciloxi)-3-bromo-2-metilpiridina (número de catálogo ArkPharm AK-27978, 0.1 g, 0.360 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4,,6'tri-i-propil-1,1'-bifenilo (número de catálogo Chemimpex 27675, 0.013 g, 0.027 mmol), carbonato de cesio (0.141 g, 0.431 mmol) y acetato de paladio (II) (4.04 mg, 0.018 mmol). Luego, se añadió 2-doro-5-metoxianilina (número de catálogo Chemimpex 27675, 0.059 g, 0.378 mmol). Se eliminó el gas del solvente dos veces con argón. Se calentó la reacción sobre un bloque de calentamiento a 100 °C durante 15 horas. Se enfrió a temperatura ambiente la mezcla cruda de reacción y luego se filtró a través de celita. Se enjuagó repetidamente la celita con acetato de etilo para recolectar la mezcla de producto crudo. Se pasó la mezcla cruda sobre una columna de fase normal de acetato de etilo/hexanos para dar 6-(benciloxi)-N-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-metilpiridin-3-amina (0.1195 g, rendimiento de 94%).
1H RMN (CDCls, 400 MHz) 57.39 (m,<6>H), 7.20 (d, 1H, J =<8 .8>Hz), 6.67 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.26 (dd, 1H, J = 2.8,<8 .8>Hz), 6.01 (d, 1H, J= 2.8 Hz), 5.65 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
A un recipiente para muestra para microondas se añadieron 6-(benciloxi)-N-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-metilpiridin-3-amina (0.1195 g, 0.337 mmol), N,N-dimetilacetamida (5 ml), tri-t-butilfosfonio tetrafluoroborato (0.020 g, 0.067 mmol), carbonato de potasio (0.093 g, 0.674 mmol), y acetato de paladio (II) (7.56 mg, 0.034 mmol). Se eliminó el gas del solvente dos veces con argón. Se calentó en un microondas el vial para microondas a 150 °C durante tres horas. Se filtró la mezcla cruda de reacción a través de celita. Se lavó con acetato de etilo repetidamente la celita. Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas dos veces con agua, dos veces con salmuera, se secaron con sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío. Se ejecutó cromatografía en fase normal (metanol/DCM), seguida por una cromatografía en fase inversa (agua/acetonitrilo) para dar 3-(benciloxi)-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (0.135 g, rendimiento de 75%). 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 58.98 (bs, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.25 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.22 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.73 (s, 3H). LCMS m/z 319.15 ([M+H]+, C<20>H<19>N<2>O<2>requiere 319.14).
Se disolvió 3-(benciloxi)-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (0.07 g, .220 mmol) en THF (10 ml) en un matraz de fondo redondo equipado una barra de agitación y septum de caucho. Se añadió lentamente paladio al 10% sobre carbón (0.014 g, 0.132 mmol). Se purgó con hidrógeno gaseoso (presión de globo doble) repetidamente la cámara de reacción. Luego, se dejó la reacción bajo presión de hidrógeno gaseoso llenado en globo, por tres horas. Luego se filtró la mezcla cruda de reacción a través de celita. Se lavó repetidamente la celita con acetato de etilo, seguido por una concentración al vacío de los lavados orgánicos combinados. Se purificó el residuo vía cromatografía en fase normal (metanol/diclorometano) y luego cromatografía en fase inversa (agua, acetonitrilo) para dar 7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-3-ol (.046 g, rendimiento de 92%). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) 510.69 (bs, 2H), 7.87 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.80 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 6.73 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H, J = 2.0, 8.5 Hz), 3.83 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). LCMS m/z 229.09 ([M+H]+, C<13>H<13>N<2>O<2>requiere 229.10).
El compuesto del Ejemplo 19 puede ser convertido en compuestos de la Fórmula I o Fórmula II a través del correspondiente producto intermedio 3-(benciloxi)-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 y esquema 1 y luego usando el procedimiento de desbencilación descrito en el Ejemplo 19.
Ejemplo 20: Síntesis de 1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-3,7-diol
Se disolvió 7-metoxi-1 -metil-9H-pirido[3,4-b]indol-3-ol (0.013 g, 0.057 mmol) en THF y luego se enfrió a -78 °C. Luego, se añadió gota a gota tribromuro de yodo (en solución en diclorometano) (0.285 ml, 0.285 mmol). Se dejó calentar lentamente la reacción hasta temperatura ambiente, hasta que la reacción estuvo completa según se determinó mediante UPLC. Luego se enfrió la mezcla de reacción a -78 °C y después se detuvo repentinamente mediante la adición gota a gota de metanol. Se concentró al vacío la mezcla de reacción y luego se purificó vía cromatografía en fase normal para dar 1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-3,7-diol (0.0058 g, rendimiento de 47%). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) 5 10.35 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.57 (s, 1H), 6.48 (dd, 1H, J = 2.0, 8.5 Hz), 2.45 (s, 3H). LCMS m/z 215.08 ([M+H]+, C<12>H<11>N<2>O<2>requiere 215.08).
El compuesto del Ejemplo 20 puede ser convertido en compuestos de la Fórmula I o Fórmula II a través del correspondiente producto intermedio 3-(benciloxi)-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 y Esquema 1 y luego usando el procedimiento de desbencilación descrito en el Ejemplo 19 y procedimiento de desmetilación del Ejemplo 20.
Ejemplo 21: Síntesis de N-óxido de 7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol piridina
Se disolvió 7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (número de catálogo Chemimpex 21756, 0.1 g, 0.471 mmol) en una mezcla de 5 ml de cloroformo y 5 ml de etanol y se añadió ácido m-cloroperbenzoico (0.317 g, 1.413 mmol). Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 2 h, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente después de lo cual se añadieron 3 ml de NaOH 0.1 M y se continuó la agitación durante 30 min. Se secó la capa orgánica con Na2SO4 y se evaporaron los solventes. Se purificó el residuo vía cromatografía en fase normal (acetato de etilo/MeOH) para dar el producto (0.087 g, rendimiento de 81 %). 1H RMN (DMSO-da, 400 MHz)<8>11.60 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J =<6 .8>Hz), 8.00 (d, 1H, J =<8 .8>Hz), 7.86 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz),<6 .86>(dd, 1H, J = 2.0,<8 .6>Hz), 3.85 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LCMS m/z 229.09 ([M+H]+, C<13>H<13>N<2>O<2>requiere 229.10).
El compuesto del Ejemplo 21 puede ser convertido en compuestos de la Fórmula I o Fórmula II usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 y Esquema 1.
Ejemplo 22: Síntesis de 7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-)pirido[3,4-b]indol
A un vial para microondas se añadieron 3-bromo-2-(trifluorometil)piridina (catálogo de matriz # 032388, 0.2 g, 0.885 mmol), tolueno anhidro (5 ml), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenilo (0.032 g, 0.066 mmol), carbonato de cesio (0.346 g, 1.062 mmol) y acetato de paladio (II) (9.93 mg, 0.044 mmol). Luego, se añadió 2-cloro-5-metoxianilina (número de catálogo Chemimpex 27675, 0.146 g, 0.929 mmol). Se eliminó el gas del solvente dos veces con argón. Se calentó la reacción sobre un bloque de calentamiento a 100 °C durante 15 horas. Se enfrió la mezcla cruda de reacción hasta temperatura ambiente y después se filtró a través de celita. Se enjuagó repetidamente la celita con acetato de etilo para recolectar la mezcla de producto crudo. Se pasó la mezcla cruda sobre una columna de fase normal de acetato de etilo/hexanos para dar N-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (0.1182 g, rendimiento de 44%). 1H RMN (CDCh, 400 MHz)<8>8.28 (dd, 1H, J= 0.6, 4.4 Hz), 7.74 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.37 (m, 2H), 6.76 (d, 1H, J= 2.8 Hz), 6.56 (dd, 1H, J= 2.8,<8.8>Hz), 6.46 (s, 1H), 3.76 (s, 3H).
A un recipiente para muestra para microondas se añadieron N-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (0.110 g, 0.364 mmol), N,N-dimetilacetamida (5 ml), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio (0.053 g, 0.182 mmol), carbonato de potasio (0.101 g, 0.728 mmol), y acetato de paladio (II) (16 mg, 0.073 mmol). Se eliminó el gas del solvente dos veces con argón. Se calentó en un microondas el vial para microondas a 150 °C durante tres horas. Se filtró la mezcla cruda de reacción a través de celita. Se lavó repetidamente con acetato de etilo la celita. Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas dos veces con agua, dos veces con salmuera, se secaron con sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío. Se ejecutó cromatografía en fase normal (metanol/DCM), seguida por una cromatografía en fase inversa (agua/acetonitrilo) para dar 7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol (0.067 g, rendimiento de 69%). 1H RMN (CDCh, 400 MHz)<8>8.631 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 3.92 (s, 3H). LCMS m/z 267.07 ([M+H]+, C<13>H<10>F<3>N<2>O requiere 267.07).
El compuesto del Ejemplo 22 es luego convertido en compuestos de la Fórmula I o Fórmula II usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 y Esquema 1.
Ejemplo 23: 1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol
A un vial para microondas se añadieron 3-bromo-2-(trifluorometil)piridina (.4 g, 1.770 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenilo (0.063 g, 0.133 mmol), carbonato de cesio (0.692 g, 2.124 mmol) y acetato de paladio (II) (0.020 g, 0.088 mmol). Después, se añadió 2-cloro-5-metoxianilina (0.293 g, 1.858 mmol). Se purgó el vial repetidamente con argón. Se añadió tolueno seco. Se calentó la reacción a 100 °C durante 15 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de celita, se concentró al vacío. Se usó cromatografía en fase normal (acetato de etilo/hexanos) para purificar el material crudo, para dar N-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (.376 g, 1.242 mmol, rendimiento de 70.2 %).
Se disolvió N-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (.2382 g, 0.787 mmol) en DMA y después se colocó en un tubo de 5 ml de reacción para microondas. Con argón se eliminó el gas de la solución. A continuación, se añadieron acetato de paladio (II) (0.035 g, 0.157 mmol), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio (0.114 g, 0.393 mmol) y carbonato de potasio (0.218 g, 1.574 mmol). Se purgó con argón el espacio de cabeza y después se selló nuevamente el tubo para microondas. Se calentó el recipiente de reacción en un microondas para reacción a 150 °C durante 3.5 horas. Se filtró la mezcla cruda de reacción a través de celita. Se añadió al filtrado acetato de etilo, después se lavó con agua tres veces, con salmuera una vez, se secó con sodio sulfato y después se concentró al vacío. Se purificó la mezcla cruda de reacción vía fase normal (MeOH/DCM) y luego cromatografía en fase inversa para dar 7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol (.067 g, 0.252 mmol, rendimiento de 32.0 %). Se disolvió el producto en 1 ml de diclorometano y luego se enfrió a -78 °C en un baño de acetona/hielo seco. Después, se añadieron lentamente 3 ml de 1N en BBr<3>/DCM. Se permitió la agitación de la reacción hasta que la reacción estuvo completa. Se detuvo repentinamente la reacción con unas pocas gotas de metanol y después se concentró al vacío. Se purificó la mezcla cruda de reacción vía cromatografía de fase inversa para dar 1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol (rendimiento > 95%). LCMS m/z 253.06 ([M+H]+, C<12>H<8>F<3>N<2>O requiere 253.06).
Se tiene acceso a los derivados del Ejemplo 23 de la Fórmula I o Fórmula II a través del Ejemplo 22 usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 y Esquema 1 y luego usando el procedimiento de desmetilación descrito en el Ejemplo 23.
Ejemplo 24: t-butil 4-(2-(7-metoxi-1 -(trifluorometil)-9H-)pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)piperazin-1 -carboxilato
1H RMN (DMSO-d<6>, 400 MHz)<6 6>8.45 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.25 (d, 1H, J =<8 .6>Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.01 (dd, 1H, J =<8>.<6>, 2.1 Hz), 4.60 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.28 (m, 4H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.46-2.34 (m,4H), 1.39 (s, 9H).
Ejemplo 25: 4-(2-(7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil) morfolina
1H RMN(DMSO-d6, 400 MHz)<6>8.44 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.25 (d, 1H, J =<8 .8>Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 4.61 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.53 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.44 (m, 4H); LCMS m/z 380.16 ([M+H]+, C<19>H<21>F<3>N<3>O<2>requiere 380.16).
Ejemplo 26: 9-(2-morfolinoetil)-1 -(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol
O
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz)<6>10.24 (bs, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz),<6 .86>(dd, 1H, J =<8>.<8>, 2.0), 4.49 (t, 2H, J =<8>Hz), 3.56 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 2.58 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.46 (t, 2H, J = 4.8 Hz); LCMS m/z 366.14 ([M+H]+, C<18>H<19>F<3>N<3>O<2>requiere 366.14).
Ejemplo 27: 1 -(7-metoxi-1 -(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)-N,N-dimetilpropano-2-amina
1H RMN (DMSO-d<6>, 400 MHz)<6>8.45 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.23 (d, 1H, J =<8 .8>Hz), 7.32 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 76.98 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 4.61 (dd, 1H, J = 15.2,<6 .8>Hz), 4.36 (dd, 1H, J = 15.6, 7.2 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.03 (q, 1H, J = 4.0 Hz), 2.15 (s, 1H), 0.65 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
Ejemplo 28: 4-(1 -(7-metoxi-1 -(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)propano-2-il)morfolina
1H RMN (DMSO-da, 400 MHz) 58.47 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 4.64 (dd, 1H, J = 15.6, 8.4 Hz), 4.36 (dd, 1H, J = 15.6, 6.4 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 2.94 (s, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 0.78 (d, 3H, J = 6.8 Hz); LCMS m/z 394.17 ([M+H]+, C<20>H<23>F<3>N<3>O<2>requiere 394.17).
Ejemplo 29: 4-(2-(7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il) etil)-3-metilmorfolina
O
1H RMN (CDCI<3>, 400 MHz) 58.45 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 4.64 (m, 1 H), 4.49 (m, 1H) 3.96 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.51 (m, 3H), 0.95 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
Ejemplo 30: 9-(2-(3-metilmorfolino)etil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b] indol-7-ol
1H RMN (CDCI<3>, 400 MHz) 58.45 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 4.59 (m, 1 H), 4.53 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.56 (m, 3H), 0.95 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
Ejemplo 31: 9-(2-(2,6-dimetilmorfolino)etil)-1-(trifluorometil)-9H pirido[3,4-b]indol-7-ol
A partir de 7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol se sintetizó 4-(2-(7-metoxM-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)-2,6-dimetilmorfolina usando el procedimiento del Ejemplo 3.1H RMN (CDCI<3>, 400 MHz) 58.43 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.00 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 4.59 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.96 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 2.77 (m, 4H), 2.52 (m, 2H), 1.17 (d, 6H, J = 6.4 Hz).
A partir de 4-(2-(7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)-2,6-dimetilo morfolina se sintetizó 9-(2-(2,6-dimetilmorfolino)etil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol usando el procedimiento de desmetilación del Ejemplo 23. 1H RMN (CDCl<3>, 400 MHz) 58.47 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.49 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.98 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.25 (s, 6H). Ejemplo 32: 9-(2-(3,3-dimetilmorfolino)etil)-1 -(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol
1H RMN (CDCl<3>, 400 MHz) 58.29 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 4.46 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.20 (s, 2H), 2.71 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 0.69 (s, 1H).
Ejemplo 33: 7-metoxi-9-(2-(piperidin-1-il)etil)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 58.45 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 4.58 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.96 (s, 3H), 2.54 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 1.46 (m, 4H), 1.37 (m, 2H).
Ejemplo 34: 2-((2-(7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil) amino)etanol
1H RMN (CDCI<3>, 400 MHz) 58.45 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.60 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 4.00 (s, 3H), 3.65 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.06 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.84 (t, 2H, J = 5.2 Hz).
Se tiene acceso a los derivados del Ejemplo 34 de la Fórmula I o Fórmula II a través del Ejemplo 22 usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 18 y Esquema 1. Para suministrar derivados adicionales de fenol se usa un procedimiento de desmetilación descrito en el Ejemplo 4.
Ejemplo 35: 2,2'-((2-(7-metoxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil) azanodiil)dietanol
1H RMN (CDCl<3>, 400 MHz) 58.46 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.05 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 4.63 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.69 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.84 (t, 4H, J = 5.6 Hz). Ejemplo 36: 2,2'-((2-(7-hidroxi-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil) azanodiil)dietanol
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 510.30 (s 1H), 9.75 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 4.82 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.82 (t, 4H, J = 5.6 Hz), 3.44 (m, 4H), 3.10 - 2.90 (m, 2H).
Ejemplo 37: Síntesis de 7-metoxi-4-metil-5H-pirido[3,2-b]indol
A un vial para microondas se añadieron 3-bromo-4-metilpiridina (catálogo de matriz # 011246, 0.266 g, 1.547 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenilo (0.055 g, 0.116 mmol), carbonato de cesio (0.605 g, 1.856 mmol) y acetato de paladio (II) (0.017 g, 0.077 mmol). Luego, se añadió 3-metoxianilina (número de catálogo Aldrich A88204-100G, 0.2 g, 1.624 mmol). Se eliminó el gas del solvente dos veces con argón. Se calentó la reacción sobre un bloque de calentamiento a 100 °C durante 15 horas. Se enfrió la mezcla cruda de reacción hasta temperatura ambiente y después se filtró a través de celita. Se enjuagó repetidamente la celita con acetato de etilo para recolectar la mezcla de producto crudo. Se pasó la mezcla cruda sobre una columna de fase normal de acetato de etilo/hexanos para dar N-(3-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-amina (0.246 g, rendimiento de 74%). 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 58.49 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.50-6.42 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.25 (s, 1H).
En un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación y condensador de reflujo se disolvió N-(3-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-amina (0.245 g, 1.143 mmol) en ácido trifluoroacético (20 ml). Después, se añadió lentamente acetato de paladio (II) (0.19 g, 0.846 mmol) en pequeños incrementos. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante tres horas. Se concentró al vacío la mezcla cruda y luego se purificó vía cromatografía de fase inversa (agua (pH = 9.5), acetonitrilo) para entregar 7-metoxi-4-metil-5H-pirido[3,2-b]indol (0.193 g, rendimiento de 80%). 1H RMN (DMSO-da, 400 MHz) 811.31 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J =4.8 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 0.8, 4.8 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 2.4, 8.6 Hz), 3.88 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). LCMS m/z 213.10 ([M+H]+, C<13>H<13>N<2>O requiere 213.10).
El compuesto del Ejemplo 37 puede ser convertido en compuestos de la Fórmula I o Fórmula II usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 y Esquema 1.
Ejemplo 38: Síntesis de 3-fluoro-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol
__F
v £ K >
H '
A un vial para microondas se añadieron 3-bromo-6-fluoro-2-metilpiridina (catálogo de matriz # 024607, 0.230 g, 1.209 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenilo (0.043 g, 0.091 mmol), carbonato de cesio (0.473 g, 1.450 mmol) y acetato de paladio (II) (0.014 g, 0.060 mmol). Después, se añadió 2-cloro-5-metoxianilina (0.2 g, 1.269 mmol). Se eliminó el gas del solvente dos veces con argón. Se calentó la reacción sobre un bloque de calentamiento a 100 °C durante 15 horas. Se enfrió la mezcla cruda de reacción hasta temperatura ambiente y después se filtró a través de celita. Se enjuagó repetidamente la celita con acetato de etilo para recolectar la mezcla de producto crudo. Se pasó sobre una columna de fase inversa (agua, acetonitrilo) para dar N-(2-cloro-5-metoxifenil)-6-fluoro-2-metilpiridin-3-amina (0.246 g, rendimiento de 76%). 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 87.65 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.24 (s, 1H), 6.79 (dd, 1H, J = 3.6, 8.4 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 2.8, 8.8 Hz), 6.15 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 5.71 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
A un recipiente para muestra para microondas se añadieron N-(2-cloro-5-metoxifenil)-6-fluoro-2-metilpiridin-3-amina (0.217 g, 0.812 mmol), N,N-dimetilacetamida (5 ml), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio (0.118 g, 0.406 mmol), carbonato de potasio (0.224 g, 1.624 mmol), y acetato de paladio (II) (0.036 mg, 0.162 mmol). Se eliminó el gas del solvente dos veces con argón. Se calentó en un microondas el vial para microondas a 150 °C durante tres horas. Se filtró la mezcla cruda de reacción a través de celita. Se lavó repetidamente con acetato de etilo la celita. Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas dos veces con agua, dos veces con salmuera, se secaron con sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío. Se ejecutó cromatografía en fase normal (metanol/DCM), seguida por una cromatografía en fase inversa (agua/acetonitrilo) para dar 3-fluoro-7-metoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (0.11 g, rendimiento de 58%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 811.45 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.51 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 6.84 (dd, 1H, J= 2.4, 8.4 Hz), 3.88 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). LCMS m/z 231.09 ([M+H]+, C<13>H<12>FN<2>O requiere 231.09).
El compuesto del Ejemplo 38 es luego convertido en compuestos de la Fórmula I o Fórmula II usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 y Esquema 1.
Ejemplo 39: 3-fluoro-7-metoxi-1-metil-9-(2-(piperidin-1-il)etil)-9H-pirido[3,4-b]indol
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 88.10 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 8.7, 2.2 Hz), 4.61 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.92 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.60 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.43 - 2.32 (m, 4H), 1.42 (m, 4H), 1.34 (m, 2H).
Ejemplo 40: Síntesis de 3,7-dimetoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol
A un vial para microondas se añadieron 3-bromo-6-metoxi-2-metilpiridina (número de catálogo Aldrich 758191-1G, 0.3 g, 1.485 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenilo (0.053 g, 0.111 mmol), carbonato de cesio (0.581 g, 1.782 mmol) y acetato de paladio (II) (0.017 g, 0.074 mmol). Después, se agregó 2-cloro-5-metoxianilina (número de catálogo Chemimpex 27675, 0.246 g, 1.559 mmol). Se eliminó el gas del solvente dos veces con argón. Se calentó la reacción sobre un bloque de calentamiento a 100 °C durante 15 horas. Se enfrió la mezcla cruda de reacción hasta temperatura ambiente y después se filtró a través de celita. Se enjuagó repetidamente la celita con acetato de etilo para recolectar la mezcla de producto crudo. Se pasó sobre una columna de fase inversa (agua, acetonitrilo) para dar N-(2-doro-5-metoxifenil)-6-metoxi-2-metilpiridin-3-amina (0.286 g, rendimiento de 69%). 1H RMN (CDCh, 400 MHz) 8 7.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.26 (dd, 1H, J = 2.8, 8.8 Hz), 6.00 (d, 1H, J=2.8 Hz), 5.65 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
A un recipiente para muestra para microondas se añadieron N-(2-cloro-5-metoxifenil)-6-metoxi-2-metilpiridin-3-amina (0.1697 g, .609 mmol), N,N-dimetilacetamida (5 ml), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio (0.035 g, 0.122 mmol), carbonato de potasio (0.168 g, 1.218 mmol), y acetato de paladio (II) (14 mg, 0.061 mmol). Se eliminó el gas del solvente dos veces con argón. Se calentó en un microondas el vial para microondas a 150 °C durante tres horas. Se filtró la mezcla cruda de reacción a través de celita. Se lavó repetidamente con acetato de etilo la celita. Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas dos veces con agua, dos veces con salmuera, se secaron con sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío. Se ejecutó cromatografía en fase normal (metanol/DCM), seguida por una cromatografía en fase inversa (agua/acetonitrilo) para dar 3,7-dimetoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (0.115 g, rendimiento de 78%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 811.03 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.18 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J =2.0 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). LCMS m/z 243.11 ([M+H]+, C<14>H<15>N<2>O<2>requiere 243.11).
El compuesto del Ejemplo 40 puede ser convertido en compuestos de la Fórmula I o Fórmula II usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 y Esquema 1.
Ejemplo 41: Síntesis de 7-metoxi-4-metil-5H-pirido[4,3-b]indol
A un vial para microondas se añadieron 4-bromo-3-metilpiridina (número de catálogo Astatech 56516, 0.3 g, 1.744 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenilo (0.062 g, 0.131 mmol), carbonato de cesio (0.682 g, 2.093 mmol), tolueno anhidro (5 ml) y acetato de paladio (II) (0.020 g, 0.087 mmol). Después, se añadió 2-cloro-5-metoxianilina (0.289 g, 1.831 mmol). Se purgó el vial dos veces con argón. Se calentó la reacción a 100 °C durante 16 horas. Se filtró la mezcla cruda de reacción con celita. Se enjuagó repetidamente la celita con acetato de etilo para recolectar la mezcla de producto crudo. Se usó una columna de fase normal (acetato de etilo/hexanos) para dar N-(2-cloro-5-metoxifenil)-6-metoxi-2-metilpiridin-3-amina (0.41 g, rendimiento de 95%).
A un recipiente para muestra para microondas se agregaron N-(2-cloro-5-metoxifenil)-3-metilpiridin-4-amina (.1572 g, .632 mmol), N,N-dimetilacetamida (5 ml, Aldrich, 271012-100 ML), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio (.037 g, .126 mmol), carbonato de potasio (.175 g, 1.264 mmol), y acetato de paladio (II) (14 mg, .063 mmol, Aldrich, 520764-1G). Se eliminó el gas del solvente con argón dos veces. Se calentó en un microondas el vial para microondas a 150 °C durante tres horas. Se filtró la mezcla cruda de reacción a través de celita. Se lavó repetidamente con acetato de etilo la celita. Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas dos veces con agua, dos veces con salmuera, se secaron con sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío. Se ejecutó cromatografía en fase normal (metanol/DCM), seguida por una cromatografía en fase inversa (agua/acetonitrilo) para dar 7-metoxi-4-metil-5H-pirido[4,3-b]indol (.089 g, rendimiento de 67%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 811.56 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 3.85 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). LCMS m/z 213.10 ([M+H]+, C<13>H<13>N<2>O requiere 213.10).
El compuesto del Ejemplo 41 puede ser convertido en compuestos de la Fórmula I o Fórmula II usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 y Esquema 1.
Ejemplo 42: 7-ciclopropoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol
Se disolvió 1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol (.2 g, 1.009 mmol) en DMF. Después, se agregaron lentamente carbonato de cesio (0.329 g, 1.009 mmol) e hidruro de sodio (0.089 g, 2.220 mmol). Se añadió a la mezcla de reacción bromociclopropano (0.122 g, 1.009 mmol). Se calentó la reacción a 80 °C hasta que mediante UPLC no se detectó más material de partida. Se detuvo repentinamente la mezcla de reacción con agua, se realizó extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua tres veces, con salmuera una vez, se secó con sodio sulfato y luego se concentró al vacío. Se purificó el residuo crudo vía cromatografía en fase normal (acetato de etilo/hexanos) y luego cromatografía en fase inversa para dar 7-ciclopropoxi-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (.067 g, 0.281 mmol, rendimiento de 27.9 %). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 810.91 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.48 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 4.34 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.29 (m, 2H), 1.18 (m, 2H).
El compuesto del Ejemplo 42 puede ser convertido en compuestos de la Fórmula I o Fórmula II usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 y Esquema 1.
Ejemplo 43: 7-(1,1-difluoroetoxi)-1-metil-9H pirido[3,4-b]indol
A un recipiente de reacción se añadió 1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol (.24 g, 1.211 mmol), una barra de agitación, acetonitrilo (7.5 ml), agua (0.5 ml) e hidróxido de potasio (0.075 g, 1.332 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 min, y se añadió una porción del 2-bromo-1,1-difluoroetileno (0.095 ml, 1.211 mmol) en acetonitrilo. Se calentó a 65 °C la mezcla de reacción durante hasta 12 h. Se enfrió a temperatura ambiente la muestra de reacción, se filtró a través de celita y luego se concentró al vacío. Se purificó el residuo crudo vía cromatografía en fase normal (acetato de etilo/hexanos) para dar 7-(2-bromo-1,1-difluoroetoxi)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (.331 g, 0.970 mmol, rendimiento de 80 %).
A una botella Parr cargada con 7-(2-bromo-1,1-difluoroetoxi)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (.331 g, 0.970 mmol) y etanol (10 ml) se añadió paladio al 10 % sobre carbón activado (0.103 g, 0.970 mmol) como una pasta en 2 ml de etanol. Se hidrogenó la reacción a 45 psi durante 20 h. Cuando se completó, detectado mediante UPLC, se filtró la mezcla y se concentró al vacío. Se purificó el residuo crudo vía cromatografía en fase normal (acetato de etilo/hexanos) y luego cromatografía en fase inversa para dar 7-(1,1-difluoroetoxi)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (.216 g, 0.824 mmol, rendimiento de 85 %).
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 58.22 (m, 2H), 7.92 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 2.76 (s, 3H), 2.01 (t, 3H, J = 14 Hz).
El compuesto del Ejemplo 43 puede ser convertido en compuestos de la Fórmula I o Fórmula II usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 y Esquema 1.
Ejemplo 44: 7-cloro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol
En un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación se disolvió 1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol (.122 g, 0.615 mmol) en piridina (0.487 g, 6.15 mmol). Se enfrió la mezcla de reacción a 0 °C. Luego, se añadió gota a gota anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (0.114 ml, 0.677 mmol). Se dejó calentar lentamente la reacción hasta temperatura ambiente y agitar durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y después se realizó extracción con acetato de etilo. Se lavó con agua tres veces, dos veces con una solución de sulfato de cobre, salmuera, se secó con sodio sulfato y después se concentró al vacío. El residuo crudo fue purificado vía cromatografía en fase normal (acetato de etilo/hexanos) para dar 1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ilo trifluorometanosulfonato (.103 g, 0.312 mmol, rendimiento de 50.7 %).
A un tubo de ensayo con tapa rosca equipado con una barra de agitación magnética se añadió cloruro de potasio (0.035 g, 0.472 mmol)), fluoruro de potasio (6.86 mg, 0.118 mmol) y 1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-il trifluorometanosulfonato (.078 g, 0.236 mmol)). Se selló el tubo con un septum revestido con teflón, se aplicó vacío y se llenó con argón (se repitió este proceso por un total de tres veces).
A otro tubo de ensayo con tapa rosca equipado con una barra de agitación magnética se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (3.24 mg, 3.54 pmol) y 2-(di-tert-butilfosfino)-2',4,,6,-triisopropil-3,6-dimetoxi-1,1'-bifenilo (5.15 mg, 10.63 pmol). Se selló el tubo con un septum revestido con teflón, se aplicó vacío y se llenó con argón (este proceso fue repetido por un total de tres veces). Mediante una jeringa se agregó 1,4-dioxano (1 ml), y se calentó la mezcla a 120 °C en durante 3 min en un baño de aceite precalentado. Después de haber enfriado la solución de catalizador hasta temperatura ambiente, mediante una jeringa se le añadió al tubo de reacción que contenía KCl, KF, y ArOTf, seguido por la adición de dioxano (3 ml). Se agitó vigorosamente la mezcla resultante a 130 °C durante 16 h en un baño de aceite precalentado y luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una paleta de gel de sílice (con elución con EtOAc) y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el material crudo vía cromatografía en fase normal (acetato de etilo/hexanos) para dar 7-cloro-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (.035 g, 0.162 mmol, rendimiento de 68.4 %). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 511.72 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 2.75 (s, 3H); LCMS m/z 217.05 ([M+H]+, C<12>H<10>ClN<2>requiere 217.05.
El compuesto del Ejemplo 44 puede ser convertido en compuestos de la Fórmula I o Fórmula II usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 y Esquema 1.
Ejemplo 45: 7-(difluorometoxi)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol
A una solución de 1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol (.1 g, 0.504 mmol) e hidróxido de potasio (0.283 g, 5.04 mmol), acetonitrilo (2 ml) y agua (2 ml) se añadió bromodifluorometil dietilfosfonato (0.099 ml, 0.555 mmol), a -15 °C. Después de 30 minutos se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente, se agitó por otros 30 min. y después se trató con HCl acuoso 1M y se realizó extracción con Et<2>O. Se secaron con sulfato de sodio las capas orgánicas combinadas y se concentró al vacío. Se purificó el residuo crudo mediante cromatografía en fase normal (acetato de etilo/hexanos) para dar7-(difluorometoxi)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol (.075 g, 0.302 mmol, rendimiento de 59.9%). 1H RMN (DMSO-d<6>, 400 MHz) 511.70 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 74 Hz, división F), 7.30 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 2.71 (s, 3H); LCMS m/z 249.08 ([M+H]+, C<13>H<11>F<2>N<2>O requiere 249.08.
El compuesto del Ejemplo 45 puede ser convertido en compuestos de la Fórmula I o Fórmula II usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 y Esquema 1.
Ejemplo 46: 7-(ciclopropilmetoxi)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol
Se disolvió 1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-7-ol (.1 g, 0.504 mmol) en DMF (3 ml) y después se colocó en un matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con una barra de agitación. Se añadió lentamente hidruro de sodio (0.020 g, 0.504 mmol) y se dejó la mezcla de reacción en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se agregó lentamente (bromometil)ciclopropano (0.047 ml, 0.504 mmol). Se calentó la reacción a 80 °C hasta que se completó. Se detuvo repentinamente la reacción con agua y luego se realizó extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua tres veces, una vez con salmuera, se secó con sulfato de sodio y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo crudo vía cromatografía en fase normal (acetato de etilo/hexanos) y luego cromatografía en fase inversa para dar 7-(ciclopropilmetoxi)-1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 511.37 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.03 (d, 1H, J =<8 .8>Hz), 7.78 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.83 (dd, 1H, J =<8>.<8>, 2.0 Hz), 3.93 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.71 (s, 3H), 1.27 (m, 1H), 0.60 (m, 2H), 0.38 (m, 2H).
El compuesto del Ejemplo 46 puede ser convertido en compuestos de la Fórmula I o Fórmula II usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 y Esquema 1.
Ejemplo 47: 4-(2-(7-(ciclopropilmetoxi)-1-(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol-9-il)etil)morfolina
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 58.44 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 8.40 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 4.58 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.01 (d, 2H, J =<6 .8>Hz), 3.53 (d, 4H, J = 4.4 Hz), 2.59 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.44 (m, 4H), 1.33-1.28 (m, 1H), 0.65-0.60 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 2H).
Ejemplo 48: modulación de actividad de esclerostina/Wnt
Se probaron los compuestos sintetizados de acuerdo con los métodos de los Ejemplos 1-46, respecto a su habilidad para restaurar la señalización Wnt en presencia de esclerostina, consistente con un antagonista conocido de esclerostina, esclerostina Mab. Véase, Ellies et al., J Bone Miner Res 21:1738-1749 (2006). Como se muestra en la Tabla 1 abajo, la esclerostina antagonizó la señalización de Wnt3a en células embriónicas humana. La adición de un antagonista conocido de esclerostina inhibió la inhibición de esclerostina de señalización de Wnt3a, restaurando así la señalización de Wnt3a en la célula (IC100 at 10 pM) (datos no mostrados). Los compuestos de los Ejemplos 1-46 también inhibieron la inhibición de esclerostina de señalización de Wnt3a y restauraron la señalización de Wnt3a en la célula.
Ejemplo 49: ensayos de formación de hueso
La mineralización (formación de fosfato de calcio cristalino) representa un modeloin v itrode formación de hueso. Utilizando un ensayo en el cual se cuantifica la cantidad de mineralización, midiendo el calcio total después de la solubilización del fosfato de calcio cristalino depositado, se probó previamente que la esclerostina inhibe la mineralización en células de osteoblasto MC3T3-E1 (bóveda craneal de ratón). Li et al., J Bone Miner Res 24:578-588 (2008). Siguiendo el protocolo descrito en Li et al., se ensayaron compuestos respecto a su habilidad para rescatar la inhibición de mineralización por esclerostina en células de osteoblasto MC3T3. El tratamiento con sólo esclerostina dio como resultado una disminución significativa en la mineralización, según se mide por la concentración de calcio (Tabla 1 y datos no mostrados). La adición de un compuesto de los Ejemplos 1-46 neutralizó la inhibición de la mineralización mediada por esclerostina, según se refleja por el incremento en la concentración de calcio.
La formación de hueso puede ser probada tambiénin v itrooin v ivousando un marcador de suero para la formación de hueso, osteocalcina (OCN), disponible de Biomedical Tecnhnologies, Inc. (Stoughton, MA). Siguiendo el protocolo del fabricante para el kit EIA osteocalcina de ratón (descrito en el sitio de red www.btiinc.com/page/cata2.ht ml#mouse_osteocalcin), se probó la formación de hueso en células de osteoblasto MC3T3, midiendo la concentración de OCN. Se usó un ensayo ELISA, seguido por lecturas de densidad óptica (OD) en espectrofotómetro, para medir la concentración de OCN, para detectar el nivel de OCN segregado por las células tratadas con esclerostina solamente o con una combinación de esclerostina y un compuesto de los Ejemplos 1-46. El tratamiento de las células con esclerostina inhibió la expresión de OCN y dio como resultado la pérdida casi completa de secreción de OCN (Tabla 1 y datos no mostrados). En contraste, el tratamiento con esclerostina y un compuesto de los Ejemplos 1-46 neutralizó los efectos inhibitorios de esclerostina sobre la secreción de OCN, indicando así que se formó hueso.
Tabla 1. Actividad del compuesto sobre la modulación de actividad de esclerostina/Wnt, inhibición de mineralización por esclerostina, y formación de hueso
Ejemplo 50: Ensayo hERG
Un tipo importante de toxicidad cardiovascular asociada con medicamentos farmacéuticos es causado por los efectos de los fármacos sobre los canales cardíacos de iones, como hERG. La inhibición de hERG inducida por fármacos da como resultado un intervalo QT prolongado, que puede conducir a una arritmia ventricular que amenaza la vida. Por ello, se evaluó el efecto inhibidor de los compuestos descritos en los Ejemplos 1-46 sobre el canal de potasio hERG, usando un ensayo automatizado de pinza de parche, como se describe en Mathes, C. (2006) Expert Opin. Ther. Targets, 10 (2): 319-327. Se usaron células CHO-K1 que expresan de manera estable canales hERG. Como se muestra en la Tabla 2 abajo, las células fueron incubadas con compuestos de los Ejemplos 1-46 a una concentración de 1 |jM durante 5 minutos a temperatura ambiente, luego se midió la inhibición de corriente de cola de hERG. La Tabla 2 demuestra que varios compuestos probados exhibieron una inhibición de hERG menor de 50%.
Tabla 2. hERG
Aunque la invención precedente ha sido descrita en algún detalle a modo de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad en el entendimiento, alguien experto en la técnica notará que pueden practicarse ciertos cambios y modificaciones, dentro del alcance de las realizaciones divulgadas y las reivindicaciones anexas.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
    o una sal o hidrato del mismo para su uso en la promoción de la formación ósea local en un sujeto.
  2. 2. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en curación de fracturas, fusión ósea o artrodesis, tratamiento de fracturas óseas fusionando huesos a través de un espacio de tamaño crítico, osteoporosis, reconstrucción ortopédica, reparación periodontal, instalación de un implante médico ortopédico o periodontal, tal como tornillo, varilla, jaula de titanio para fusión espinal, articulación de cadera, articulación de rodilla, articulación de tobillo, articulación de hombro o placa o varilla dental, y/o para promover la formación de hueso en un sitio de lesión o afección localizada, tal como un sitio quirúrgico, fractura, hueso debilitado o enfermedad periodontal.
  3. 3. Compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sujeto necesita una fusión espinal, artrodesis o un injerto o implante óseo sintético ortopédico, dental o periodontal.
  4. 4. Compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto se administra con un agente osteoconductor, preferiblemente una matriz osteoconductora.
  5. 5. Compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto se administra localmente.
  6. 6. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la administración local comprende administrar el compuesto junto con un material portador adecuado capaz de mantener el compuesto en un sitio de aplicaciónin v ivoy/o capaz de proporcionar carga estructural o junto con una administración adecuada o sistema de soporte, tal como un armazón o matriz, o en donde el compuesto se administra localmente a través de un dispositivo médico implantable.
  7. 7. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el vehículo es biocompatible, una matriz, biodegradable o reabsorbiblein v ivo ,y/o suficientemente porosa para permitir la infiltración celular.
  8. 8. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el sistema de suministro o soporte es un armazón o matriz y el armazón o matriz comprende una estructura de malla, una estructura de espuma, una estructura de esponja o una estructura de fibra y/o en donde el armazón o la matriz es un armazón de hidrogel, un armazón fibroso, un armazón de microesferas, un armazón compuesto de polímero-biocerámica o un armazón acelular.
  9. 9. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 6 u 8, en donde el sistema de suministro o soporte es una matriz y la matriz incluye partículas de materiales porosos, en donde preferiblemente los poros tienen una dimensión que permite la migración de células progenitoras al interior de la matriz y la posterior diferenciación y proliferación, más preferiblemente en donde el tamaño de poro de la matriz es de al menos 5 |jm.
  10. 10. Compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6, 8 y 9, en donde el armazón o matriz comprende un material sintético y/o biológico, preferiblemente un polímero de origen natural, un polímero sintético biodegradable, un polímero sintético no biodegradable, una biocerámica, un biovidrio, o combinaciones de los mismos, preferiblemente en los que los polímeros naturales se seleccionan de proteínas tales como seda, colágeno, gelatina, fibrinógeno, elastina, queratina, actina y miosina, polisacáridos tales como celulosa, amilosa, dextrano, quitina, quitosano y glucosaminoglicanos, y polinucleótidos tales como ADN y ARN, los polímeros sintéticos se seleccionan entre PLA, PGA, PLLA, PLGA, PCL, PLDLA, PDS, PGCL, PEA, PCA, PDLLA, PEU y PBT, y/o las biocerámicas y/o biovidrios se seleccionan entre HAP, TCP, cerámicas CP, BCP y TCP.
  11. 11. Compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 y 8-10, en donde el armazón o matriz es una matriz osteoconductora, preferiblemente en donde el material de la matriz osteoconductora se selecciona de colágeno; homopolímeros o copolímeros de ácido glicólico, ácido láctico y ácido butírico; y cerámicas, hidroxiapatita, fosfato tricálcico y otros fosfatos cálcicos y sulfatos cálcicos; cemento óseo de Kriptonita; Injerto óseo Genex; y combinaciones de los mismos; o la matriz osteoconductora incluye un soporte estructural tal como una sal de calcio, sulfato de calcio, fosfato de calcio, un cemento de fosfato de calcio, hidroxiapatita, hidroxiapatita de base coralina (HA), fosfato dicálcico, fosfato tricálcico (TCP), carbonato de calcio, colágeno, yeso de Paris, fosfoforina, un borosilicato, una cerámica biocompatible, una cerámica de fosfato de calcio, politetrafluoroetileno, sal de sulfato o hidrogel.
  12. 12. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la matriz osteoconductora comprende un agente osteoinductor y, opcionalmente, un soporte estructural, preferiblemente en donde el agente osteoinductor es aloinjerto óseo, autoinjerto óseo, hueso desmineralizado o células del ligamento periodontal.
  13. 13. Un dispositivo médico que comprende un soporte estructural, en donde una porción implantable del soporte estructural está adaptada para ser implantada permanentemente dentro de un sujeto, en donde la porción implantable está unida a un hueso o cartílago, y en donde el soporte estructural o porción implantable se apoya en al menos un recubrimiento parcial que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1 o está al menos parcialmente impregnado con un compuesto como se define en la reivindicación 1, preferiblemente un dispositivo médico ortopédico o periodontal.
  14. 14. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la porción implantable del soporte estructural comprende una matriz osteoconductora, preferiblemente una matriz osteoconductora como se define en la reivindicación 11 o 12.
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