JP2016519082A - 骨の成長を促進するためのアルキルアミンハルミン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2013年3月14日に出願された米国仮特許出願第61/785、306号の優先権の利益を主張し、その全内容を参照により本明細書中に取り込む。
適用なし
骨のホメオスタシスは、骨形成及び骨吸収の相殺プロセスが関与する。増加した骨吸収及び骨ホメオスタシスの損失は、骨粗鬆症及びパジェット病など、多くの疾患及び障害と関連している。
1つの態様において、本発明は化合物及び組成物、ならびに、このような化合物及び組成物を使用する方法を提供する。第一の実施形態において、本発明は式Iの化合物、その塩、水和物又は異性体を提供する。
Xは、CR3b及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Yは、CR3c及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Zは、CR3d及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
RNは、NR6R7、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、ここで、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは約5〜約10個の環原子を含み、その少なくとも1つは窒素であり、そしてRN中のNは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
各R1a、R1b及びR1cは、独立して、H、メチル及びエチルから選ばれ、ここで、−C(R1a)2−[C(R1b)2]q−[C(R1c)2]t−基中の炭素原子の総数は6を超えず、
各R2、R3a、R3b、R3c及びR3dは、独立して、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アリールオキシ、C1−6アルキル−OH、−OR4、−C0−6アルキル−NR4R5、−SR4、−C(O)R4、−C0−6アルキル−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、−N(R4)C(O)R5、−N(R4)C(O)OR5、−N(R4)C(O)NR4R5、−OP(O)(OR4)2、−S(O)2OR4、−S(O)2NR4R5、−CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある2つのR2基はそれらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、そして、
各R4、R5、R6及びR7は、独立して、H、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−OHからなる群より選ばれ、
符号qは、0〜4の整数であり、そして
符号tは、0〜4の整数であり、
但し、W、X、Y及びZのうちの1つより多くがN又は対応するN−オキシドであることはなく、
但し、
a)q及びtの合計が、1であり、そして、
b)存在するならば、R6又はR7のいずれかがH又はC1−6アルキルであるときは、
R1a及びR1bの少なくとも1つはH以外であり、
但し、
q及びtの合計が2であるときには、
a)R2はH以外であり、そして
b)存在するならば、R6及びR7の少なくとも1つは、H又はメチル以外である)。
1−アミノ−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール、
1−(3,6−ジブロモ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−3−((3−メトキシフェニル)アミノ)プロパン−2−オール、
9−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール−3−カルボキサミド、
メチル9−(4−(ジメチルアミノ)ブチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール−3−カルボキシレート、
N,N−ジメチル−4−(9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)ブタン−1−アミン、
N−エチル−N−メチル−4−(9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)ブタン−1−アミン、
2−[4−[7−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル]ブチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[4−[7−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル]ブチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[4−(7−ヒドロキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)ブチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[3−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
9−(4−アミノブチル)−1−(トリフルオロメチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール−7−オール、
7−メトキシ−N,N,1−トリメチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−ブタンアミン、
7−メトキシ−N、1−ジメチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−ブタンアミン、
7−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−ブタンアミン、
9−(4−アミノブチル)−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−7−オール、
7−メトキシ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−ブタンアミン、
7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−ブタンアミン、
7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−プロパンアミン、
N,N−ジメチル−N−[3−(7−メトキシ−1−メチル−9H−b−カルボリン−9−イル)−プロピル]アミン、
N,N,1,3−テトラメチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−エタンアミン、
N,N−ジエチル−7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−エタンアミン、
7−メトキシ−N,N,1−トリメチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−エタンアミン、
4−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N,N−ジメチルブタン−1−アミン、
4−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N−メチルブタン−1−アミン、
4−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)ブタン−1−アミン、
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−N,N−ジメチルプロパン−2−アミン、又は、
2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン。
Wは、CR3a及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Xは、CR3b及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Yは、CR3cであり、
Zは、CR3d及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
各R2、R3a、R3b、R3c及びR3dは、独立して、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アリールオキシ、C1−6アルキル−OH、−OR4、−C0−6アルキル−NR4R5、−SR4、−C(O)R4、−C0−6アルキル−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、−N(R4)C(O)R5、−N(R4)C(O)OR5、−N(R4)C(O)NR4R5、−OP(O)(OR4)2、−S(O)2OR4、−S(O)2NR4R5、−CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある2つのR2基はそれらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、そして、
各R4、R5、R6及びR7は、独立して、H、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−OHからなる群より選ばれる)。
1.イントロダクション
骨量のホメオスタシス及び骨リモデリングは、骨形成(骨構築、同化プロセス)及び骨吸収(骨量減少、異化プロセス)の相殺プロセスが関与する。図1を参照されたい。骨形成において、骨芽細胞は骨マトリックスを合成し、石灰化を調節し、その後、末端骨細胞又は骨ライニング細胞に分化する。骨吸収において、異なる細胞タイプ−破骨細胞は−石灰化した骨マトリックスを除去して、有機骨を破壊し、血清中にカルシウムを放出する。例えば、Kularら、Clinical Biochemistry 45:863−873(2012)を参照されたい。
本明細書中に使用されるときに、用語「医薬上許容される賦形剤」は活性剤の投与及び対象による吸収を補助する物質を指す。本発明に有用な医薬上許容される賦形剤としては、限定するわけではないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤及び着色剤が挙げられる。当業者は、他の医薬賦形剤が本発明において有用であることを認識するであろう。
本発明の方法に有用な化合物としてはハルミン及びハルミン誘導体が挙げられる。したがって、本発明の幾つかの実施形態は式Iによる化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
Xは、CR3b及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Yは、CR3c及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Zは、CR3d及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
RNは、NR6R7、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、ここで、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは約5〜約10個の環原子を含み、その少なくとも1つは窒素であり、そしてRN中のNは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
各R1a、R1b及びR1cは、独立して、H、メチル及びエチルから選ばれ、ここで、−C(R1a)2−[C(R1b)2]q−[C(R1c)2]t−基中の炭素原子の総数は6を超えず、
各R2、R3a、R3b、R3c及びR3dは、独立して、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アリールオキシ、C1−6アルキル−OH、−OR4、−C0−6アルキル−NR4R5、−SR4、−C(O)R4、−C0−6アルキル−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、−N(R4)C(O)R5、−N(R4)C(O)OR5、−N(R4)C(O)NR4R5、−OP(O)(OR4)2、−S(O)2OR4、−S(O)2NR4R5、−CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある2つのR2基は、それらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、そして、
各R4、R5、R6及びR7は、独立して、H、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−OHからなる群より選ばれ、
符号qは、0〜4の整数であり、そして
符号tは、0〜4の整数であり、
但し、W、X、Y及びZのうちの1つより多くが、N又は対応するN−オキシドであることはなく、
但し、
a)q及びtの合計が、1であり、そして、
b)存在するならば、R6又はR7のいずれかがH又はC1−6アルキルであるときには、
R1a及びR1bの少なくとも1つはH以外であり、
但し、
q及びtの合計が2であるときには、
a)R2はH以外であり、そして
b)存在するならば、R6及びR7の少なくとも1つは、H又はメチル以外である)。
Xは、CR3b及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Yは、CR3c及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Zは、CR3d及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
RNは、NR6R7、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、ここで、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは約5〜約10個の環原子を含み、そのうちの少なくとも1つは窒素であり、RN中のNは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
各R1a、R1b及びR1cは、独立して、H、メチル及びエチルから選ばれ、ここで、基−C(R1a)2−[C(R1b)2]q−[C(R1c)2]t−中の炭素原子の総数は6を超えず、
各R2、R3a、R3b、R3c及びR3dは、独立して、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アリールオキシ、C1−6アルキル−OH、−OR4、−C0−6アルキル−NR4R5、−SR4、−C(O)R4、−C0−6アルキル−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、−N(R4)C(O)R5、−N(R4)C(O)OR5、−N(R4)C(O)NR4R5、−OP(O)(OR4)2、−S(O)2OR4、−S(O)2NR4R5、−CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある2つのR2基は、それらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、
各R4、R5、R6及びR7は、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6アルキル−OH及びC1−6アルキル−O−C1−6アルキルからなる群より選ばれ、
符号qは、0〜4の整数であり、そして
符号tは、0〜4の整数であり、
但し、W、X、Y及びZのうちの1つより多くがN又は対応するN−オキシドであることはなく、
但し、
a)q及びtの合計が1であり、そして
b)存在するならば、R6又はR7のいずれかがH又はC1−6アルキルであるときに、
R1a及びR1bの少なくとも1つはH以外であり、そして
但し、
a)q及びtの合計が、1であり、そして
b)RNが、ヘテロサイクリルであるときに、
少なくとも1つのR2はH以外であり、そして
但し、
q及びtの合計が2であるときに、
a)少なくとも1つのはH以外であり、
b)RNはフタルイミドでなく、そして
c)存在するならば、R6及びR7の少なくとも1つはH又はメチル以外であり、そして
但し、
a)q及びtの合計が、3であり、そして
b)各R1a、R1b及びR1cが、Hであるときに、
RNはフタルイミドでなく、そして存在するならば、R6及びR7の少なくとも1つはH、メチル及びエチル以外である)。
1−アミノ−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール、
1−(3,6−ジブロモ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−3−((3−メトキシフェニル)アミノ)プロパン−2−オール、
9−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール−3−カルボキサミド、
メチル9−(4−(ジメチルアミノ)ブチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール−3−カルボキシレート、
N,N−ジメチル−4−(9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)ブタン−1−アミン、
N−エチル−N−メチル−4−(9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)ブタン−1−アミン、
2−[4−[7−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル]ブチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[4−[7−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル]ブチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[4−(7−ヒドロキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)ブチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[3−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
9−(4−アミノブチル)−1−(トリフルオロメチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール−7−オール、
7−メトキシ−N,N、1−トリメチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−ブタンアミン、
7−メトキシ−N、1−ジメチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−ブタンアミン、
7−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−ブタンアミン、
9−(4−アミノブチル)−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−7−オール、
7−メトキシ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−ブタンアミン、
7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−ブタンアミン、
7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−プロパンアミン、
N,N−ジメチル−N−[3−(7−メトキシ−1−メチル−9H−b−カルボリン−9−イル)−プロピル]アミン、
N,N、1,3−テトラメチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−エタンアミン、
N,N−ジエチル−7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−エタンアミン、
7−メトキシ−N,N、1−トリメチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−エタンアミン、
4−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N,N−ジメチルブタン−1−アミン、
4−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N−メチルブタン−1−アミン、
4−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)ブタン−1−アミン、
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−N,N−ジメチルプロパン−2−アミン、又は、
2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン。
Xは、CR3b及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Yは、CR3c及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Zは、CR3d及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
RNは、NR6R7、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、ここで、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは約5〜約10個の環原子を含み、その少なくとも1つは窒素であり、ここで、RN中のNは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
各R1a、R1b及びR1cは、独立して、H、メチル及びエチルから選ばれ、ここで、基−C(R1a)2−[C(R1b)2]q−[C(R1c)2]t−中の炭素原子の総数は6を超えず、
各R2、R3a、R3b、R3c及びR3dは、独立して、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アリールオキシ、C1−6アルキル−OH、−OR4、−C0−6アルキル−NR4R5、−SR4、−C(O)R4、−C0−6アルキル−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、−N(R4)C(O)R5、−N(R4)C(O)OR5、−N(R4)C(O)NR4R5、−OP(O)(OR4)2、−S(O)2OR4、−S(O)2NR4R5、−CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある2つのR2基は、それらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、
各R4、R5、R6及びR7は、独立して、H、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−OHからなる群より選ばれ、
符号qは、0〜4の整数であり、そして
符号tは、0〜4の整数であり、そして
但し、W、X、Y及びZのうちの1つより多くがN又は対応するN−オキシドであることはない)。
R3a及びR3bは、独立して、H、ハロ、C1−6アルコキシ、−OHからなる群より選ばれ、そして
R3dは、H、C1−6アルキル及びC1−6ハロアルキルからなる群より選ばれる)。
R3bは、H、ハロ、C1−6アルコキシ、−OHからなる群より選ばれ、そして
R3dは、H、C1−6アルキル及びC1−6ハロアルキルからなる群より選ばれる)。
(A)幾つかの実施形態において、本発明は、
R2は、OH及びメトキシからなる群より選ばれ、そして
R3a、R3b及びR3dは、Hである、
化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
(B)幾つかの実施形態において、本発明は、
R2は、メトキシ及び−OHからなる群より選ばれ、
R3a及びR3bは、Hであり、そして
R3dは、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれ、好ましくはR3dは、メチル又はトリフルオロメチルである、
化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
(C)幾つかの実施形態において、本発明は、
R2は、メトキシ及び−OHからなる群より選ばれ、
R3a及びR3dは、Hであり、そして
R3bは、F、Cl、Br及びIからなる群より選ばれ、好ましくはR3bはFである、
化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
(D)幾つかの実施形態において、本発明は、
R2は、メトキシ及び−OHからなる群より選ばれ、
R3aは、Hであり、そして
R3bは、F、−OH及びメトキシからなる群より選ばれる、
化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
(E)幾つかの実施形態において、本発明は、
R2は、メトキシ及び−OHからなる群より選ばれ、そして
R3a及びR3bは、Hである、
化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
(F)幾つかの実施形態において、本発明は、
R2は、H及びメトキシからなる群より選ばれ、そして
R3aは、Hであり、
R3bは、F、Cl、Br又はIであり、好ましくはR3bはFであり、そして
R3dは、メチルである、
化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
R3b及びR3cは、独立して、H、ハロ、C1−6アルコキシ、−OHからなる群より選ばれ、そして
R3dはH、C1−6アルキル及びC1−6ハロアルキルからなる群より選ばれる)
を有する化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
R2は、メトキシであり、
R3dは、メチルであり、そして
R3b及びR3cは、Hである、
化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
R3a及びR3cは、独立して、H、ハロ、C1−6アルコキシ、−OHからなる群より選ばれ、そして
R3dは、H、C1−6アルキル及びC1−6ハロアルキルからなる群より選ばれる)
を有する化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
R2は、メトキシであり、
R3dは、メチルであり、そして
R3a及びR3cは、Hである、
化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
R2は、H及びメトキシからなる群より選ばれ、そして
R3a、R3b及びR3cは、Hである)
を有する化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
Xは、CR3b及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Yは、CR3c及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Zは、CR3d及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
RNは、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、ここで、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは約5〜約10個の環原子を含み、その少なくとも1つは窒素であり、そしてRN中のNは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
各R1a、R1b及びR1cは、独立して、H、メチル及びエチルから選ばれ、基−C(R1a)2−[C(R1b)2]q−[C(R1c)2]t−中の炭素原子の総数は6を超えず、
各R2、R3a、R3b、R3c及びR3dは、独立して、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アリールオキシ、C1−6アルキル−OH、−OR4、−C0−6アルキル−NR4R5、−SR4、−C(O)R4、−C0−6アルキル−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、−N(R4)C(O)R5、−N(R4)C(O)OR5、−N(R4)C(O)NR4R5、−OP(O)(OR4)2、−S(O)2OR4、−S(O)2NR4R5、−CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある2つのR2基は、それらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、
各R4、R5、R6及びR7は、独立して、H、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−OHからなる群より選ばれ、
符号qは、0〜4の整数であり、
符号tは、0〜4の整数であり、そして
但し、W、X、Y及びZのうちの1つより多くがN又は対応するN−オキシドであることはない)
を有する化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
R3dは、C1−6アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる)
を有する化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
R2は、−OH及びメトキシから選ばれ、そして
R3dは、4−メトキシフェニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル(oxadizaolyl)及び1,3,4−オキサジアゾリルからなる群より選ばれる、
化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
R2は、フェノキシ、(4−メチル)フェノキシ、(4−メトキシ)フェノキシ、(4−クロロ)フェノキシ及び(3,4−ジクロロ)フェノキシからなる群より選ばれ、そして
R3dは、メチルである、
化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
R2は、H、ハロゲン、−OH及びC1−6アルコキシから選ばれ、
R3dは、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ及びC1−6アルキル−OHから選ばれ、
RNは、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは約5〜約10個の環原子を含み、その少なくとも1つは窒素であり、そしてRN中のNは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
各R1a、R1b及びR1cは、独立して、H、メチル及びエチルから選ばれ、基−C(R1a)2−[C(R1b)2]q−[C(R1c)2]t−中の炭素原子の総数は6を超えず、
符号qは、0〜4の整数であり、そして
符号tは、0〜4の整数である)
を有する化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
Xは、CR3b及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Yは、CR3c及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Zは、CR3d及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
RNは、NR6R7、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは約5〜約10個の環原子を含み、その少なくとも1つは窒素であり、そしてRN中のNは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
各R1a、R1b及びR1cは、独立して、H、メチル及びエチルから選ばれ、ここで、基−C(R1a)2−[C(R1b)2]q−[C(R1c)2]t−中の炭素原子の総数は6を超えず、
各R2、R3a、R3b、R3c及びR3dは、独立して、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アリールオキシ、C1−6アルキル−OH、−OR4、−C0−6アルキル−NR4R5、−SR4、−C(O)R4、−C0−6アルキル−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、−N(R4)C(O)R5、−N(R4)C(O)OR5、−N(R4)C(O)NR4R5、−OP(O)(OR4)2、−S(O)2OR4、−S(O)2NR4R5、−CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある2つのR2基は、それらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、
各R4、R5、R6及びR7は、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6アルキル−OH及びC1−6アルキル−O−C1−6アルキルからなる群より選ばれ、
符号qは、0〜4の整数であり、そして
符号tは、0〜4の整数であり、
但し、
W、X、Y及びZのうちの1つより多くが、N又は対応するN−オキシドであることはない)
の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体を提供する。
a)q及びtの合計が、1であり、そして
b)存在するならば、R6及びR7の両方はH又はC1−6アルキルであるときに、
R1a及びR1bの少なくとも1つはH以外であり、そして
Q及びtの合計が2であるときには、
a)R2はH以外であり、そして
b)存在するならば、R6及びR7の少なくとも1つはH又はメチル以外である。
a)q及びtの合計が1であり、そして
b)存在するならば、R6及びR7の両方がH又はC1−6アルキルであるときに、
R1a及びR1bの少なくとも1つはH以外であり、そして
a)q及びtの合計が1であり、そして
b)RNがヘテロサイクリルであるときに、
少なくとも1つのR2はH以外であり、そして
q及びtの合計が2であるときに、
a)少なくとも1つのR2はH以外であり、
b)RNはフタルイミドでなく、そして
c)存在するならば、R6及びR7の少なくとも1つはH又はメチル以外であり、そして
a)q及びtの合計が3であり、そして
b)各R1a、R1b及びR1cはHであるときには、
RNはフタルイミドでなく、そして、存在するならば、R6及びR7の少なくとも1つはH、メチル及びエチル以外である。
1−アミノ−3−(3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール、
1−(3,6−ジブロモ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−3−((3−メトキシフェニル)アミノ)プロパン−2−オール、
9−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール−3−カルボキサミド、
メチル9−(4−(ジメチルアミノ)ブチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール−3−カルボキシレート、
N,N−ジメチル−4−(9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)ブタン−1−アミン、
N−エチル−N−メチル−4−(9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)ブタン−1−アミン、
2−[4−[7−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル]ブチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[4−[7−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル]ブチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[4−(7−ヒドロキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)ブチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
2−[3−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、
9−(4−アミノブチル)−1−(トリフルオロメチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール−7−オール、
7−メトキシ−N,N、1−トリメチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−ブタンアミン、
7−メトキシ−N、1−ジメチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−ブタンアミン、
7−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−ブタンアミン、
9−(4−アミノブチル)−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−7−オール、
7−メトキシ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−ブタンアミン、
7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−ブタンアミン、
7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−プロパンアミン、
N,N−ジメチル−N−[3−(7−メトキシ−1−メチル−9H−b−カルボリン−9−イル)−プロピル]アミン、
N,N、1,3−テトラメチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−エタンアミン、
N,N−ジエチル−7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−エタンアミン、
7−メトキシ−N,N、1−トリメチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−エタンアミン、
4−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N,N−ジメチルブタン−1−アミン、
4−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N−メチルブタン−1−アミン、
4−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)ブタン−1−アミン、
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−N,N−ジメチルプロパン−2−アミン、又は、
2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン。
R2は、−OH及びメトキシから選ばれ、
R3dは、メチル又はトリフルオロメチルから選ばれ、そして
R3dは、メチル又はトリフルオロメチルから選ばれ、そして
R3dは、メチル又はトリフルオロメチルから選ばれ、そして
9−(2−(ジメチルアミノ)プロピル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール−7−オール、
9−(2−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−7−オール、
N,N−ジメチル−1−(9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロパン−2−アミン、
1−(7−メトキシ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N,N−ジメチルプロパン−2−アミン、
1−(2−メトキシ−9H−カルバゾール−9−イル)−N,N−ジメチルプロパン−2−アミン、
4−(3−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロピル)モルホリン、
N,N−ジエチル−3−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロパン−1−アミン、
7−メトキシ−1−メチル−9−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン、
N,N−ジエチル−2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロパン−1−アミン、
7−メトキシ−1−メチル−9−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
4−(2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)エチル)モルホリン、
4−(2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロピル)モルホリン、
7−メトキシ−1−メチル−9−(1−(ピペリジン−1−イル)プロパン−2−イル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
9−(2−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
2−(2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)エチル)−1,3,4−オキサジアゾール、
5−(2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)エチル)−1,2,4−オキサジアゾール、
9−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
9−(3−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
2−(3−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロピル)−1,3,4−オキサジアゾール、
5−(3−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロピル)−1,2,4−オキサジアゾール、及び、
9−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル)−7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール。
1−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N,N−ジメチルプロパン−2−アミニウムホルメート、
N,N−ジメチル−1−(9H−ピリド[2,3−b]インドール−9−イル)プロパン−2−アミン、
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−N,N−ジメチルプロパン−2−アミン、及び、
9−(2−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−7−オール
からなる群より選ばれる式I又は式IIの化合物を提供する。
7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−3−オール、
1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−3,7−ジオール、
7−メトキシ−1−(トリフルオロメチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
3−フルオロ−7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール、及び
3,7−ジメトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール
からなる群より選ばれる化合物を提供する。
7−メトキシ−4−メチル−5H−ピリド[3,2−b]インドール、及び、
7−メトキシ−4−メチル−5H−ピリド[4、3−b]インドール
からなる群より選ばれる式IIIの化合物を提供する。
Wは、CR3a及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Xは、CR3b及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Yは、CR3cであり、
Zは、CR3d及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
各R2、R3a、R3b、R3c及びR3dは、独立して、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アリールオキシ、C1−6アルキル−OH、−OR4、−C0−6アルキル−NR4R5、−SR4、−C(O)R4、−C0−6アルキル−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、−N(R4)C(O)R5、−N(R4)C(O)OR5、−N(R4)C(O)NR4R5、−OP(O)(OR4)2、−S(O)2OR4、−S(O)2NR4R5、−CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある2つのR2基は、それらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、そして
各R4、R5、R6及びR7は、独立して、H、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−OHからなる群より選ばれる)。
R1は、H又はC1−6アルキルであり、
Wは、CR3aであり、
Xは、CR3bであり、
Yは、CR3cであり、そして
Zは、Nであり、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよい。
R1は、H又はC1−6アルキルであり、
Wは、CR3aであり、
Xは、Nであり、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Yは、CR3cであり、そして
Zは、CR3dである。
R1は、H又はC1−6アルキルであり、
Wは、Nであり、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Xは、CR3aであり、
Yは、CR3cであり、そして
Zは、CR3dである。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物(例えば、上記セクションIIIにおいて記載されるとおりの式I、式IA、式IB、式IC、式II又は式IIIの化合物又は組成物)の治療有効量を対象に対して投与することにより、骨形成を必要する対象において、骨形成を促進させる方法を提供する。
Xは、CR3b及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Yは、CR3c及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Zは、CR3d及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
RNは、NR6R7、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、ここで、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは約5〜約10環原子を含み、その少なくとも1つは窒素であり、そしてRN中のNは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
R1は、−C1−6アルキルであり、
各R2、R3a、R3b、R3c及びR3dは、独立して、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル−OH、−OR4、−C0−6アルキル−NR4R5、−SR4、−C(O)R4、−C0−6アルキル−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、−N(R4)C(O)R5、−N(R4)C(O)OR5、−N(R4)C(O)NR4R5、−OP(O)(OR4)2、−S(O)2OR4、−S(O)2NR4R5、−CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある2つのR2基は、それらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、そして
各R4、R5、R6及びR7は、独立して、H、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−OHからなる群より選ばれる)の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体の治療有効量を対象に対して投与して、対象の骨形成を促進させることを含む、それを必要する対象において、骨形成を促進させる方法を提供する。
R1は、−C(R1a)2−[C(R1b)2]q−[C(R1c)2]t−であり、ここで、各R1a、R1b及びR1cは、独立して、H、メチル及びエチルから選ばれ、そして基−C(R1a)2−[C(R1b)2]q−[C(R1c)2]t−中の炭素原子の総数は6を超えず、
符号qは、0〜4の整数であり、そして
符号tは、0〜4の整数であり、
但し、
a)q及びtの合計が1であり、そして
b)存在するならば、R6又はR7のいずれかがH又はC1−6アルキルであるときに、
R1a及びR1bの少なくとも1つはH以外であり、そして
但し、q及びtの合計が2であるときに、
a)R2はH以外であり、そして
b)存在するならば、R6及びR7の少なくとも1つはH又はメチル以外である。
9−(2−(ジメチルアミノ)プロピル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール−7−オール、
9−(2−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−7−オール、
N,N−ジメチル−1−(9H−ピリド[2,3−b]インドール−9−イル)プロパン−2−アミン、
N,N−ジメチル−1−(9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロパン−2−アミン、
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−N,N−ジメチルプロパン−2−アミン、
1−(7−メトキシ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N,N−ジメチルプロパン−2−アミン、
1−(2−メトキシ−9H−カルバゾール−9−イル)−N,N−ジメチルプロパン−2−アミン、
4−(3−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロピル)モルホリン、
N,N−ジエチル−3−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロパン−1−アミン、
7−メトキシ−1−メチル−9−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン、
N,N−ジエチル−2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロパン−1−アミン、
7−メトキシ−1−メチル−9−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
4−(2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)エチル)モルホリン、
4−(2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロピル)モルホリン、
7−メトキシ−1−メチル−9−(1−(ピペリジン−1−イル)プロパン−2−イル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
9−(2−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
2−(2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)エチル)−1,3,4−オキサジアゾール、
5−(2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)エチル)−1,2,4−オキサジアゾール、
9−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
9−(3−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
2−(3−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロピル)−1,3,4−オキサジアゾール、
5−(3−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロピル)−1,2,4−オキサジアゾール、
9−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル)−7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール、及び、
2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン、又は、その塩、水和物又は異性体。
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物(例えば、上記のセクションIIIで記載したとおりの式I、式IA、式IB、式IC、式II又は式IIIの化合物又は組成物)を、腎損傷に罹患している対象に投与することによる、腎損傷の治療方法を提供する。
本発明の化合物及び組成物はまた、癌の治療に有用である。したがって、本発明の幾つかの実施形態は癌を治療する方法を提供する。該方法は、それを必要とする対象に対して、本発明の化合物(例えば、上記のセクションIIIに記載されるとおりの式I、式IA、式IB、式IC、式II又は式IIIの化合物又は組成物)の治療有効量を投与することを含む。
幾つかの実施形態において、本発明は本明細書に記載のとおりの化合物(例えば、上記のセクションIIIに記載されるとおりの式I、式IA、式IB、式IC、式II又は式IIIの化合物又は組成物)、及び、医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。他の実施形態において、組成物は骨伝導マトリックスをさらに含む。
幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び組成物は全身投与される。本発明の化合物及び組成物の全身投与は、例えば、骨祖鬆症などの低骨質量を特徴とする疾患又は病態の治療のために使用されうる。
幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び組成物は局所的に投与される。本発明の化合物及び組成物の局所投与は、例えば、骨折治癒、融合(関節固定)、整形外科再建及び歯周部の修復のために使用されうる。幾つかの実施形態において、局所投与は投与のインビボ部位に化合物を維持することができ、又は、構造荷重を提供することができる適切なキャリア材料と組み合わせて、化合物及び組成物を投与することを含む。幾つかの実施形態において、キャリアは生体適合性であり、細胞浸潤を可能にするのに十分にインビボで生分解性又は吸収性及び/又は多孔性のマトリックスである。幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び組成物(例えば、式I、式IA、式IB、式IC、式II又は式IIIの化合物及び組成物)はインプラント可能な医療デバイスを介して局所的に投与される。
本発明の方法の実施において、医薬組成物を単独で使用することができ、又は、他の治療剤又は診断剤と組み合わせ使用されることができる。本発明の併用手順で使用される追加の薬剤は、別途投与してよく、又は、併用手順で使用される1種以上の薬剤を、例えば、混合物などで一緒に投与してよい。1種以上の薬剤を別途投与する場合に、各薬剤の投与のタイミング及びスケジュールは変更可能である。他の治療剤又は診断剤は本発明の化合物と同時に投与されても、異なるときに別途投与されてもよい。
幾つかの実施形態において、本発明は構造支持体から形成された医療デバイスを提供し、ここで、構造支持体のインプラント可能な部分は対象の内部に恒久的に移植されるように適合されており、インプラント可能な部分は骨に結合しており、構造支持体は本明細書に記載のとおりの式I、式IA、式IB、式IC、式II又は式IIIの化合物を含む少なくとも部分的なコーティング有する。幾つかの実施形態において、医療デバイスは整形外科又は歯周医療デバイス機器である。
本発明の方法において有用な化合物は、当業者に知られた種々の方法により同定することができる。このようなアンタゴニストを同定するための幾つかの例示的な方法は本明細書中に記載されており、細胞をベースとしたインビトロ技術(Journal of Bone and Mineral Research 2006、21(11)、1738−1749)が挙げられる。化合物を同定する一般的な方法は、制御された条件下での骨形成に対するアンタゴニスト候補の効果を評価することを含む。好ましくは、骨形成は、生きた動物にマイクロCT技術を使用して決定される。好ましい動物としてはげっ歯類、より好ましいのは霊長類である。大腿骨、脛骨及び椎骨はそのような研究のために特に有用な対象である。
実施例1:N,N−ジメチル−1−(9H−ピリド[2,3−b]インドール−9−イル)プロパン−2−アミンの合成
実施例1〜46の方法により合成される化合物を、既知のスクレオスチンアンタゴニストのスクレオスチンMabと一致しているスクレオスチンの存在下にWntシグナル伝達を回復する能力について評価した。Elliesら、J Bone Miner Res 21:1738−1749(2006)を参照されたい。下記の表1に示されるとおり、スクレオスチンはヒト胚細胞においてWnt3aシグナル伝達を拮抗した。既知のスクレオスチンアンタゴニストの添加はWnt3aシグナル伝達のスクレオスチン阻害を阻害し、このようにして、細胞中のWnt3aシグナル伝達を回復した(10μMでIC100)(データ示さず)。実施例1〜46の化合物は、また、Wnt3aシグナル伝達のスクレオスチン阻害を阻害し、そして細胞中のWnt3aシグナル伝達を回復した。
石灰化(結晶性リン酸カルシウム生成)は骨形成のインビボモデルを表す。堆積された結晶性リン酸カルシウムの可溶化後の合計カルシウムを測定することにより石灰化の量を定量化するアッセイを用いて、スクレオスチンはMC3T3−E1(マウス頭蓋冠)骨芽細胞中の石灰化を阻害することが以前に示された。Liら、J Bone Miner Res 24:578−588(2008)。Liらに記載のプロトコールにしたがって、化合物をMC3T3骨芽細胞中のスクレオスチンによる石灰化の阻害を回復する能力に関して評価した。スクレオスチン単独での処置では、カルシウム濃度により測定される石灰化の有意な低減がもたらされた(表1及びデータ示さず)。実施例1〜46の化合物の添加はカルシウム濃度の増加により反映されるとおりの石灰化のスクレオスチン媒介阻害を中和した。
医薬に関連する心血管毒性の1つの主要なタイプはhERGなどの心臓イオンチャンネルに対する薬物効果により生じる。hERGの薬剤誘発性阻害は長期QTインターバルをもたらし、それにより、生命を脅かす心室性不整脈をもたらすことがある。それゆえ、実施例1〜46に記載の化合物のhERGカリウムチャンネルに対する阻害効果を、Mathes、C.(2006)−Expert Opin.Ther.Targets、10(2):319−327に記載のとおりの自動パッチクランプアッセイを用いて評価した。hERGチャネルを安定して発現するCHO−K1細胞を用いた。下記の表2に示すとおり、細胞を実施例1〜46の化合物で1μMの濃度で5分間室温にてインキュベートし、その後、hERGテールカレントの阻害を測定した。表2は試験された多くの化合物はhERGの50%阻害より低い阻害を示す。
Claims (86)
- 式I
Xは、CR3b及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Yは、CR3c及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Zは、CR3d及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
RNは、NR6R7、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、ここで、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは約5〜約10個の環原子を含み、その少なくとも1つは窒素であり、そしてRN中のNは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
各R1a、R1b及びR1cは、独立して、H、メチル及びエチルから選ばれ、ここで、−C(R1a)2−[C(R1b)2]q−[C(R1c)2]t−基中の炭素原子の総数は6を超えず、
各R2、R3a、R3b、R3c及びR3dは、独立して、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アリールオキシ、C1−6アルキル−OH、−OR4、−C0−6アルキル−NR4R5、−SR4、−C(O)R4、−C0−6アルキル−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、−N(R4)C(O)R5、−N(R4)C(O)OR5、−N(R4)C(O)NR4R5、−OP(O)(OR4)2、−S(O)2OR4、−S(O)2NR4R5、−CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある2つのR2基はそれらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、そして、
各R4、R5、R6及びR7は、独立して、H、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−OHからなる群より選ばれ、
符号qは、0〜4の整数であり、そして
符号tは、0〜4の整数であり、
但し、W、X、Y及びZのうちの1つより多くが、N又は対応するN−オキシドであることはなく、
但し、
a)q及びtの合計が1であり、そして、
b)存在するならば、R6又はR7のいずれかがH又はC1−6アルキルであるときには、
R1a及びR1bの少なくとも1つはH以外であり、
但し、
q及びtの合計が2であるときには、
a)R2はH以外であり、そして
b)存在するならば、R6及びR7の少なくとも1つは、H又はメチル以外である)
の化合物、その塩、水和物、プロドラッグ又は異性体。 - 下記構造
R3a及びR3bは、独立して、H、ハロ、C1−6アルコキシ、−OHからなる群より選ばれ、そして
R3dは、H、C1−6アルキル及びC1−6ハロアルキルからなる群より選ばれる)
を有する、請求項1記載の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体。 - R2は、H及びメトキシからなる群より選ばれ、そして
R3a、R3b及びR3dは、Hである、
請求項2記載の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体。 - R2は、メトキシ及び−OHからなる群より選ばれ、そして
R3dは、メチル及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる、
請求項2記載の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体。 - R3aは、Hであり、そして
R3bは、F、−OH及びメトキシからなる群より選ばれる、
請求項4記載の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体。 - R3a及びR3bは、Hである、請求項4記載の化合物、又は、その塩、水和物、プロドラッグ又は異性体。
- Z位におけるNは対応するN−オキシドに酸化されている、請求項6記載の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体。
- R3aは、F及び−OHからなる群より選ばれ、そして
Rbは、Hである、
請求項4記載の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体。 - 下記構造:
R3b及びR3cは、独立して、H、ハロ、C1−6アルコキシ、−OHからなる群より選ばれ、そして
R3dは、H、C1−6アルキル及びC1−6ハロアルキルからなる群より選ばれる)
を有する、請求項1記載の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体。 - R2は、メトキシであり、
R3dは、メチルであり、そして
R3b及びR3cは、Hである、
請求項9記載の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体。 - 下記構造
R3a及びR3cは、独立して、H、ハロ、C1−6アルコキシ、−OHからなる群より選ばれ、そして
R3dは、H、C1−6アルキル及びC1−6ハロアルキルからなる群より選ばれる)
を有する、請求項1記載の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体。 - R2は、メトキシであり、
R3dは、メチルであり、そして
R3a及びR3cは、Hである、
請求項1記載の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体。 - 下記構造
R2は、H及びメトキシからなる群より選ばれ、そして
R3a、R3b及びR3cは、Hである)
を有する、請求項1記載の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体。 - ZはNであり、そしてR2はHである、請求項13記載の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体。
- 下記構造
R3dは、C1−6アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる)
を有する、請求項1記載の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体。 - R2は、−OH及びメトキシから選ばれ、そして
R3dは、4−メトキシフェニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル及び1,3,4−オキサジアゾリルからなる群より選ばれる、
請求項15記載の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体。 - R2は、フェノキシ、(4−メチル)フェノキシ、(4−メトキシ)フェノキシ、(4−クロロ)フェノキシ及び(3,4−ジクロロ)フェノキシからなる群より選ばれ、そして
R3dは、メチルである、
請求項15記載の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体。 - 符号q及び符号tは0である、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。
- 符号qは0であり、そして符号tは1である、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。
- 符号qは1であり、そして符号tは0である、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。
- 符号q及び符号tは1である、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。
- 基−C(R1a)2−[C(R1b)2]q−[C(R1c)2]t−は
- 基−C(R1a)2−[C(R1b)2]q−[C(R1c)2]t−は
- 基−C(R1a)2−[C(R1b)2]q−[C(R1c)2]t−は
- 9−(2−(ジメチルアミノ)プロピル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール−7−オール、
9−(2−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−7−オール、
N,N−ジメチル−1−(9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロパン−2−アミン、
1−(7−メトキシ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N,N−ジメチルプロパン−2−アミン、
1−(2−メトキシ−9H−カルバゾール−9−イル)−N,N−ジメチルプロパン−2−アミン、
4−(3−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロピル)モルホリン、
N,N−ジエチル−3−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロパン−1−アミン、
7−メトキシ−1−メチル−9−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン、
N,N−ジエチル−2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロパン−1−アミン、
7−メトキシ−1−メチル−9−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
4−(2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)エチル)モルホリン、
4−(2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロピル)モルホリン、
7−メトキシ−1−メチル−9−(1−(ピペリジン−1−イル)プロパン−2−イル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
9−(2−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
2−(2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)エチル)−1,3,4−オキサジアゾール、
5−(2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)エチル)−1,2,4−オキサジアゾール、
9−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
9−(3−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
2−(3−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロピル)−1,3,4−オキサジアゾール、
5−(3−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロピル)−1,2,4−オキサジアゾール、及び、
9−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル)−7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
からなる群より選ばれる、請求項1記載の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体。 - 請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物のギ酸塩。
- 請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物のクエン酸塩。
- 請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物の塩酸塩。
- 請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物のプロドラッグ。
- 請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物及び医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 式II
Xは、CR3b及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Yは、CR3c及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Zは、CR3d及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
RNは、NR6R7、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、ここで、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは約5〜約10個の環原子を含み、その少なくとも1つは窒素であり、そしてRN中のNは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
R1は、−C1−6アルキルであり、
各R2、R3a、R3b、R3c及びR3dは、独立して、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル−OH、−OR4、−C0−6アルキル−NR4R5、−SR4、−C(O)R4、−C0−6アルキル−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、−N(R4)C(O)R5、−N(R4)C(O)OR5、−N(R4)C(O)NR4R5、−OP(O)(OR4)2、−S(O)2OR4、−S(O)2NR4R5、−CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある2つのR2基はそれらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、そして
各R4、R5、R6及びR7は、独立して、H、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−OHからなる群より選ばれる)
の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体の治療有効量を対象に対して投与して、対象において骨形成を促進させることを含む、それを必要する対象において、骨形成を促進させる方法。 - R1は、−C(R1a)2−[C(R1b)2]q−[C(R1c)2]t−であり、ここで、各R1a、R1b及びR1cは、独立して、H、メチル及びエチルから選ばれ、そして基−C(R1a)2−[C(R1b)2]q−[C(R1c)2]t−中の炭素原子の総数は6を超えず、
符号qは0〜4の整数であり、そして
符号tは0〜4の整数であり、
但し、
a)q及びtの合計が1であり、そして
b)存在するならば、R6又はR7のいずれかがH又はC1−6アルキルであるときに、
R1a及びR1bの少なくとも1つはH以外であり、そして
但し、q及びtの合計が2であるときに、
a)R2はH以外であり、そして
b)存在するならば、R6及びR7の少なくとも1つはH又はメチル以外である、
請求項31記載の方法。 - 前記化合物は
9−(2−(ジメチルアミノ)プロピル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール−7−オール、
9−(2−(ジメチルアミノ)プロピル)−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−7−オール、
N,N−ジメチル−1−(9H−ピリド[2,3−b]インドール−9−イル)プロパン−2−アミン、
N,N−ジメチル−1−(9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロパン−2−アミン、
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−N,N−ジメチルプロパン−2−アミン、
1−(7−メトキシ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N,N−ジメチルプロパン−2−アミン、
1−(2−メトキシ−9H−カルバゾール−9−イル)−N,N−ジメチルプロパン−2−アミン、
4−(3−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロピル)モルホリン、
N,N−ジエチル−3−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロパン−1−アミン、
7−メトキシ−1−メチル−9−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン、
N,N−ジエチル−2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロパン−1−アミン、
7−メトキシ−1−メチル−9−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
4−(2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)エチル)モルホリン、
4−(2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロピル)モルホリン、
7−メトキシ−1−メチル−9−(1−(ピペリジン−1−イル)プロパン−2−イル)−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
9−(2−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
2−(2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)エチル)−1,3,4−オキサジアゾール、
5−(2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)エチル)−1,2,4−オキサジアゾール、
9−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル)−7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
9−(3−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール、
2−(3−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロピル)−1,3,4−オキサジアゾール、
5−(3−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロピル)−1,2,4−オキサジアゾール、
9−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル)−7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール、及び、
2−(7−メトキシ−1−メチル−9H−ピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン、又は、その塩、水和物又は異性体からなる群より選ばれる、
請求項31記載の方法。 - 式IIの化合物のギ酸塩、クエン酸塩、塩酸塩又はプロドラッグの治療有効量を対象に投与することを含む、請求項31〜33のいずれか1項記載の方法。
- 骨形成は傷害又は局所化状態の外科的部位で促進される、請求項31〜34のいずれか1項記載の方法。
- 骨形成は骨折及び脆化された骨からなる群より選ばれる外科的部位で促進される、請求項35記載の方法。
- 前記対象は、脊椎固定、関節固定、又は、整形外科又は歯周合成骨移植片もしくはインプラントを必要とする、請求項35記載の方法。
- 骨形成は全身である、請求項31〜34のいずれか1項記載の方法。
- 前記対象は低骨質量表現型疾患、骨折又は歯周病に罹患している、請求項31〜38のいずれか1項記載の方法。
- 前記低骨量表現型疾患は、骨粗鬆症、骨減少症、骨粗鬆症偽網膜膠腫症候群(OPPG)及び二次低骨質量疾患から選ばれる、請求項39記載の方法。
- 前記対象に対して骨伝導性マトリックスを投与することをさらに含む、請求項31〜40のいずれか1項記載の方法。
- 前記骨伝導性マトリックスは骨異系移植片、骨自己移植片及び歯根膜細胞からなる群より選ばれる骨誘導剤を含む、請求項41記載の方法。
- 骨伝導性マトリックスはカルシウム塩、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸カルシウムセメント、ヒドロキシアパタイト、サンゴベースヒドロキシアパタイト(HA)、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム(TCP)、炭酸カルシウム、コラーゲン、焼石膏、フォスフォフォリン、ホウケイ酸塩、生体適合性セラミック、リン酸カルシウムセラミック、ポリテトラフルオロエチレン、硫酸塩又はヒドロゲルを含む、請求項41記載の方法。
- 前記化合物は抗吸収剤と順次に又は組み合わせて投与される、請求項31〜43のいずれか1項記載の方法。
- 前記化合物は抗吸収剤により治療されている又は抗吸収剤により事前に治療された患者に投与される、請求項44記載の方法。
- 前記抗吸収剤はデノスマブ、RankL阻害剤、ビスホスホネート、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、カルシトニン、カルシトニン類似体、ビタミンD又はビタミンD類似体及びカテプシンK阻害剤からなる群より選ばれる、請求項44記載の方法。
- 前記抗吸収剤はデノスマブである、請求項44記載の方法。
- 前記抗吸収剤は全身に投与される、請求項44記載の方法。
- 前記抗吸収剤は局所的に投与される、請求項44記載の方法。
- 同化剤を投与することをさらに含む、請求項31〜49のいずれか1項記載の方法。
- 式II
Xは、CR3b及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Yは、CR3c及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Zは、CR3d及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
RNは、NR6R7、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、ここで、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは約5〜約10個の環原子を含み、その少なくとも1つは窒素であり、そしてRN中のNは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
R1は、−C1−6アルキルであり、
各R2、R3a、R3b、R3c及びR3dは、独立して、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル−OH、−OR4、−C0−6アルキル−NR4R5、−SR4、−C(O)R4、−C0−6アルキル−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、−N(R4)C(O)R5、−N(R4)C(O)OR5、−N(R4)C(O)NR4R5、−OP(O)(OR4)2、−S(O)2OR4、−S(O)2NR4R5、−CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある2つのR2基は、それらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、そして
各R4、R5、R6及びR7は、独立して、H、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−OHからなる群より選ばれる)の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体の治療有効量を、腎傷害の治療を必要としている対象に対して投与して、対象における腎傷害を治療することを含む、腎傷害の治療方法。 - 構造支持体を含む医療デバイスであって、該構造支持体のインプラント可能な部分は対象の内部に永久にインプラントされるように適合されており、該インプラント可能な部分は骨に結合し、そして該構造支持体は、
式II
Xは、CR3b及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Yは、CR3c及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Zは、CR3d及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
RNは、NR6R7、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、ここで、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは約5〜約10個の環原子を含み、その少なくとも1つは窒素であり、そしてRN中のNは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
R1は、−C1−6アルキルであり、
各R2、R3a、R3b、R3c及びR3dは、独立して、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル−OH、−OR4、−C0−6アルキル−NR4R5、−SR4、−C(O)R4、−C0−6アルキル−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、−N(R4)C(O)R5、−N(R4)C(O)OR5、−N(R4)C(O)NR4R5、−OP(O)(OR4)2、−S(O)2OR4、−S(O)2NR4R5、−CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある2つのR2基はそれらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、そして
各R4、R5、R6及びR7は、独立して、H、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−OHからなる群より選ばれる)の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体、
を含む部分外部コーティングを少なくとも有する、医療デバイス。 - 癌の治療を必要とする対象に対して、
式II
Xは、CR3b及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Yは、CR3c及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Zは、CR3d及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
RNは、NR6R7、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、ここで、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは約5〜約10個の環原子を含み、その少なくとも1つは窒素であり、そしてRN中のNは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
R1は、−C1−6アルキルであり、
各R2、R3a、R3b、R3c及びR3dは、独立して、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル−OH、−OR4、−C0−6アルキル−NR4R5、−SR4、−C(O)R4、−C0−6アルキル−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、−N(R4)C(O)R5、−N(R4)C(O)OR5、−N(R4)C(O)NR4R5、−OP(O)(OR4)2、−S(O)2OR4、−S(O)2NR4R5、−CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある2つのR2基は、それらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、そして
各R4、R5、R6及びR7は、独立して、H、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−OHからなる群より選ばれる)
の化合物、又は、その塩、水和物又は異性体の治療有効量を投与して、対象における癌を治療することを含む、癌の治療方法。 - 前記癌は、骨癌、結腸癌、多発性骨髄腫、胃癌、結腸直腸癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、膵臓癌、髄芽細胞腫、肝臓癌、副甲状腺癌、子宮内膜癌又は乳癌である、請求項53記載の方法。
- 式III
Wは、CR3a及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Xは、CR3b及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Yは、CR3cであり、
Zは、CR3d及びNから選ばれ、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
各R2、R3a、R3b、R3c及びR3dは、独立して、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アリールオキシ、C1−6アルキル−OH、−OR4、−C0−6アルキル−NR4R5、−SR4、−C(O)R4、−C0−6アルキル−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、−N(R4)C(O)R5、−N(R4)C(O)OR5、−N(R4)C(O)NR4R5、−OP(O)(OR4)2、−S(O)2OR4、−S(O)2NR4R5、−CN、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
或いは、隣接する原子上にある2つのR2基は、それらが結合している原子と組み合わされて、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれる要素を形成することができ、そして
各R4、R5、R6及びR7は、独立して、H、C1−6アルキル及びC1−6アルキル−OHからなる群より選ばれる)の化合物、その塩、水和物、プロドラッグ又は異性体。 - R1は、H又はC1−6アルキルであり、
Wは、CR3aであり、
Xは、CR3bであり、
Yは、CR3cであり、そして
Zは、Nであり、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよい、請求項55記載の化合物、その塩、水和物又は異性体。 - R1は、H又はC1−6アルキルであり、
Wは、CR3aであり、
Xは、Nであり、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、YはCR3cであり、そして
Zは、CR3dである、
請求項55記載の化合物、その塩、水和物又は異性体。 - R1は、H又はC1−6アルキルであり、
Wは、Nであり、ここで、Nは、場合により、対応するN−オキシドに酸化されていてよく、
Xは、CR3aであり、
Yは、CR3cであり、そして
Zは、CR3dである、
請求項55記載の化合物、その塩、水和物又は異性体。 - R1は、Hである、請求項55〜58のいずれか1項記載の化合物、その塩、水和物又は異性体。
- R1は、C1−6アルキルである、請求項55〜58のいずれか1項記載の化合物、その塩、水和物又は異性体。
- 請求項55〜60のいずれか1項記載の化合物のギ酸塩。
- 請求項55〜60のいずれか1項記載の化合物のクエン酸塩。
- 請求項55〜60のいずれか1項記載の化合物の塩酸塩。
- 請求項55〜60のいずれか1項記載の化合物のプロドラッグ。
- 請求項55〜63のいずれか1項記載の化合物及び医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項55〜60のいずれか1項記載の化合物の治療有効量を対象に対して投与し、それにより、対象における骨形成を促進させることを含む、それを必要とする対象における骨の促進方法。
- 骨形成は、傷害又は局所化状態の外科的部位で促進される、請求項66記載の方法。
- 前記外科的部位は、骨折及び脆化された骨からなる群より選ばれる、請求項67記載の方法。
- 前記対象は、脊椎固定、関節固定、又は、整形外科又は歯周合成骨移植片もしくはインプラントを必要とする、請求項67記載の方法。
- 骨形成は全身である、請求項66記載の方法。
- 前記対象は、低骨質量表現型疾患、歯周病又は骨折に罹患している、請求項66〜70のいずれか1項記載の方法。
- 前記低骨量表現型疾患は、骨粗鬆症、骨減少症及び骨粗鬆症偽網膜膠腫症候群(OPPG)からなる群より選ばれる、請求項71記載の方法。
- 前記対象に対して骨伝導性マトリックスを投与することをさらに含む、請求項66〜72のいずれか1項記載の方法。
- 前記骨伝導性マトリックスは骨異系移植片、骨自己移植片及び歯根膜細胞からなる群より選ばれる骨誘導剤を含む、請求項73記載の方法。
- 骨伝導性マトリックスはカルシウム塩、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸カルシウムセメント、ヒドロキシアパタイト、サンゴベースヒドロキシアパタイト(HA)、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム(TCP)、炭酸カルシウム、コラーゲン、焼石膏、フォスフォフォリン、ホウケイ酸塩、生体適合性セラミック、リン酸カルシウムセラミック、ポリテトラフルオロエチレン、硫酸塩又はヒドロゲルを含む、請求項73記載の方法。
- 前記化合物は、抗吸収剤と順次に又は組み合わせて投与される、請求項66〜75のいずれか1項記載の方法。
- 前記化合物は、抗吸収剤により治療されている又は抗吸収剤により事前に治療された患者に投与される、請求項76記載の方法。
- 前記抗吸収剤は、デノスマブ、RankL阻害剤、ビスホスホネート、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、カルシトニン、カルシトニン類似体、ビタミンD又はビタミンD類似体及びカテプシンK阻害剤からなる群より選ばれる、請求項76記載の方法。
- 前記抗吸収剤はデノスマブである、請求項78記載の方法。
- 前記抗吸収剤は全身に投与される、請求項76記載の方法。
- 前記抗吸収剤は局所的に投与される、請求項76記載の方法。
- 同化剤を投与することをさらに含む、請求項66〜81のいずれか1項記載の方法。
- 腎傷害の治療を必要としている対象に対して、請求項55〜60のいずれか1項記載の化合物の治療有効量を投与して、対象における腎傷害を治療することを含む、腎傷害の治療方法。
- 癌の治療を必要としている対象に対して、請求項55〜60のいずれか1項記載の化合物の治療有効量を投与して、対象における癌を治療することを含む、癌の治療方法。
- 前記癌は、骨癌、結腸癌、多発性骨髄腫、胃癌、結腸直腸癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、膵臓癌、髄芽細胞腫、肝臓癌、副甲状腺癌、子宮内膜癌又は乳癌である、請求項84記載の方法。
- 構造支持体を含む医療デバイスであって、該構造支持体のインプラント可能な部分は対象の内部に永久にインプラントされるように適合されており、該インプラント可能な部分は骨に結合し、そして該構造支持体は、請求項55〜60のいずれか1項記載の化合物を含む部分外部コーティングを少なくとも有する、医療デバイス。
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