JP2011505379A - Ido阻害剤 - Google Patents
Ido阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011505379A JP2011505379A JP2010536223A JP2010536223A JP2011505379A JP 2011505379 A JP2011505379 A JP 2011505379A JP 2010536223 A JP2010536223 A JP 2010536223A JP 2010536223 A JP2010536223 A JP 2010536223A JP 2011505379 A JP2011505379 A JP 2011505379A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- independently
- aryl
- groups
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
- C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
- C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C333/14—Dithiocarbamic acids; Derivatives thereof
- C07C333/18—Esters of dithiocarbamic acids
- C07C333/20—Esters of dithiocarbamic acids having nitrogen atoms of dithiocarbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
- C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
関連出願の参照
本出願には米国特許法(35 USC)§119(e)に基いた次の米国仮出願番号の出願日優先権が適用される。60/991,518 出願日2007年11月30日;及び米国仮出願番号61/050,646,出願日2008年5月6日。各仮出願はここで参照されることにより、本出願にその全てが含まれることとなる。
本出願書ではインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼを阻害する化合物とその阻害方法、更にインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの介在に関係する疾病 および疾患の治療方法に関しての情報を公開する。
トリプトファン(Trp)はたんぱく質、ナイアシン、および神経伝達物質の5-ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)の生合成に必要とされる必須アミノ酸。酵素インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ(INDOまたはIDOとしても知られる)は、L-トリプトファンのN-ホルミル-キヌレニンへの分解における第一段階かつ律速段階を触媒する。ヒト細胞において、IFN-γ刺激はIDOの活性化を誘導し、それがTrpの枯渇を導き、それによってトキソプラズマおよびクラミジア・トラコマチスなどのTrp-依存性細胞内病原体の増殖を抑止する。IDO活性はまた、多くの腫瘍細胞に対する抗増殖効果も有しており、IDO誘導が同種異系腫瘍の拒絶の際にインビボ観察されており、これによって、この酵素が腫瘍拒絶工程において何らかの役割を果している可能性が示唆されている。
本開示の様々な態様で、次に関する方法が提供される。(a)ここに記載されている態様の1つに記載されている化合物の調整有効量とインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼを接触させることを含むインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ活性の調整;(b)ここに記載されている態様の1つに記載されている化合物のインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害に有効な量を投与することを含む、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)媒介の免疫抑制障害をもつ患者の治療;(c)ここに記載されている態様の1つに記載されている化合物のインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害に有効な量を投与することによりインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼの酵素活性を阻害することによって改善する病症の治療;(d)抗癌剤とここに記載されている態様の1つに記載されている化合物を投与することを含む抗癌治療の有効性の増強;(e)ここに記載されている態様の1つに記載されている化合物のインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害に有効な量を投与することを含む、癌に関連した腫瘍−特異的免疫抑制の治療;および(f)ここに記載されている態様の1つに記載されている化合物のインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害に有効な量を投与することを含む、HIV−1感染例えばの感染症に関連した免疫抑制の治療。
1つの態様で、次に関する方法が提供される。(a)化学式(I)の化合物の調整有効量とインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼを接触させることを含むインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ活性の調整;(b)インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害に有効な量の化学式(I)を持つ化合物を投与することを含む、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)媒介の免疫抑制障害をもつ患者の治療;(c)インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害に有効な量の化学式(I)を持つ化合物を投与することを含む、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼの酵素活性を阻害することによって改善する病症の治療;(d)抗癌剤と化学式(I)を持つ化合物を投与することを含む、抗癌治療の有効性の増強;(e)インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害に有効な量の化学式(I)を持つ化合物を投与することにを含む、癌に関連した腫瘍−特異的免疫抑制の治療;および(f)インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害に有効な量の化学式(I)を持つ化合物を投与することを含む、HIV−1感染例えばの感染症に関連した免疫抑制の治療。
nは0,1,2,3または4;
Zは−N=,−N+(R1)=,−N(R10)-,−O-,または−S-,Zが−N+(R1)=,の場合、医薬上許容されるアニオンが存在する;
aとbの結合は以下の条件により、独立して単結合または二重結合となる。(i)二重結合の場合、Zは−N=であり、R2aは不在;および (ii)b結合が二重結合の場合、Zは−N(R1)-,−O-,または−S-そしてR2aとR3aは不在;
R1は−RN,C3-C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールC1−C6アルキル、または−G1;
R10は−R1 または−OR;
R2とR3はそれぞれ独立的に −R1,ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR,−OOH,−N(RN)2,−N(H)(OH),−ONH2,−ON(RN)C(O)OR;
またはR2とR3がそれらに結合した原子と共に取り入れられて、融合した5または6員環アリール、または5または6員環へテロアリールを形成する。ここでアリールとヘテロアリール基は任意で1つ以上のR4基と置換される;
R2aとR3aは独立的にハロゲン、C1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、シアノ、−OOH,−OH,またはG1;
またはR2とR2aを共にして=RD;を形成;またはR3とR3aを共にして=RDを形成;
それぞれのR4は独立的に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−CH2COOR,C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール;
それぞれのG1が独立的に −C(O)NH(R70),−CH2-R500,−L1−R5,または−L10-R50,ここでは
R70は(i)それぞれが独立的にハロゲン、C1−C6アルキ −COOH,−NH2,−SH,または−OH;の1つまたは2つの基によって置換されたフェニル;または(ii)任意に、それぞれが独立的にハロゲン、C1−C6アルキル、−COOH,−NH2,−SH,または−OHの1つまたは2つの基によって置換された5または6員環ヘテロアリール;
L1は−C2−C6アルキル-、−C2−C6アルケニル-、−C2−C6アルキニル-、ここで、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は任意で独立的にフェニル、ハロゲン、−OR,または−N(RN)2 の1つまたは2つの基によって置換される;および
R5はシアノ、ニトロ、−NH2,−NH(C1−C6アルキル),−NH(OH),−OH,−C(O)OR,−C(O)NH2,−C(O)R,−C(NH)NH2,−C(NOH)NH2,−C(O)N(H)OH,−OC(O)NH2,−N(H)C(O)OR,−N(H)C(O)NH2,−N(OH)C(O)R,−C(O)CF3,−C(O)CH3,−S(O)R,−S(O)2R,−S(O)OR,−S(O)2OR,−S(O)N(R)2,−S(O)2N(R)2,−N(H)S(O)R,−N(H)S(O)2R,−C(O)S(OR),−C(O)S(N(R)2),−N(H)SC(O)CH3,−O-SC(O)R,−P(O)(OR)2,−C(O)CH2P(O)(OR)2,−C(O)N(H)R70,−C(S)N(H)R70,−NHC(O)R70,−NHC(S)R70,−NHC(O)NHR70,−NHC(S)NHR70,または−N(H)C(S)SR8,ここでは
R8は−C1−C6 アルキル-G4,ここでは
G4は(i)それぞれが任意で、それぞれ独立的にハロゲン、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルの1つ以上の基と置換されたアリールまたはヘテロアリール;
または(ii)それぞれが任意で、それぞれ独立的に=RD,ハロゲン、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルである1つ以上の基と置換された飽和または不飽和ヘテロシクリル;
または(iii)水素、シアノ、−N(RN)2,−NRN(OH),−OR,−ONH2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)NH2,または−P(O)(OR)2;
L10は結合または−C1−C6アルキル-、
R50はその化学式の基、
結合 dとeは独立的に単結合または二重結合;
それぞれのR6は独立的に水素、C1−C6 アルキル、C1−C6 ハロアルキル、またはフェニル;
それぞれのXは独立的に=O または=S;
X1とX2は両方とも水素、またはX1とX2を共にして=RD;を形成;および
それぞれのYは独立的に −O-,−S-,または−N(RN)-;
R500は−C(O)OR,−C(O)NH2,−C(O)N(H)R70,−C(S)N(H)R70,−NHC(O)NHR70,−NHC(S)NHR70,−NHC(O)R70,−NHC(S)R70,−N(H)C(O)NH2,−C(O)CF3,−C(O)CH3,−C(O)N(H)OH,−N(OH)C(O)R,−N(H)C(S)SR8,または−R50;
それぞれのRは独立的に水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニルまたはベンジル、ここではそれぞれの基が任意で、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルである1つ以上の基と置換される;
それぞれのRDは独立的に=O,=S,=N(RN),=N(OR),=N(NH2),または=N(CN);および
それぞれのRNは独立的に(i)水素;(ii) C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニル、またはベンジル、ここではそれぞれの基が任意で、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルである1つ以上の基と置換される;または(iii)ホルミル、−C(O)C1−C6アルキル、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)N(H)C1−C6アルキル、または−S(O)2C1−C6アルキル;
ただし以下の条件の下で
(a)1つのそして1つに限定されたG1が存在する;
(b)結合bが二重結合の場合、Zは−N(H)-,O,または S,R3は -(CH2)1-3−N(H)C(S)S-R8,そしてR8は-CH2-G4以外;
(c)化合物はβ-(3-ベンゾフラニル)アラニン、β-(3-ベンゾ(b)チエニル)アラニン、1-メチルトリプトファン、1-エチルトリプトファン、ヘキシル(1H-インドール-3-イル)メチルカルバモジチオエイト そして2-アミノ-(3-インドリン-3-イル)プロパン酸以外;および
(d)結合bが二重結合の場合、Zは−N(H)-,−N(CH3)-,または−N(CH2CH3)-,R3は−G1,そしてG1は−CH2CH(NH(RN))COOR,−CH2C(CH3)(NH2)COOR,−CH(CH3)CH(NH2)COOH,−CH2CH2NH2,−CH2CH2COOH,−CH2CH(OH)COOH,または−CH=CH-COOR,そしてnが0以外か、またはR2が水素以外であり、R2またはR4がC1-C2アルキル、アリール、ハロゲン、−OH,−OCH3,OCH2Ph,−COOH,またはニトロ以外。
最初の態様の実施形態では、化合物は化学式(I)と(Ia)(In)の1つを取り、G1は−C(O)NH(R70),ここでR70は、それぞれが独立的にハロゲン、C1−C6アルキル、−COOH,−NH2,−SH,または−OHとなる1つまたは2つの基で置換されたフェニルとなる。
次のように、結合aとbはそれぞれ単結合または二重結合となる
(i)結合aが単結合の場合、Zは-O ,-S-となる。または−N(RN)−;
(ii)結合aが二重結合の場合、R2は不在となり、ZはN=となる;
(iii)結合bが二重結合の場合、R2とR3は不在となり、ZはO , S-となる。または−N(RN)−;および
(iv)結合aまたはbの1つのみが二重結合;
R2とR3は独立的に水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、または−G1;
R4は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR,−SR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(NRN)CH3,C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール、ここでアリール基とヘテロアリール基は、独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR,−SR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(N−NH2)CH3,C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルである1つ以上の基によって任意的に置換され、またアリール基とヘテロアリール基は任意的に3 − 8員環不飽和へテロシクリル基へ融合する;および
A環は3 − 8員環飽和または不飽和シクロアルキルまたは3 − 8員環飽和または不飽和へテロシクリル基、ここで環式化合物Aは、それぞれ独立的に=O,=S,=N(RN),=N(OR),=N(NH2),=N(CN),R4,またはG1である1つ以上の基によって任意的に置換される;
G1は独立的に −L1−R5 、ここでは
L1は−C1−C6アルキル-、−C2−C6アルケニル-、−C2−C6アルキニル-、ここで、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基は、独立的にフェニル、ハロゲン、OR,または−N(RN)2 の1つまたは2つの基によって任意的に置換される;および
R5はシアノ、ニトロ、−NH2,−NH(OH),−OH,−C(O)OR,−C(O)NH2,−C(O)R,−C(NH)NH2,−C(NOH)NH2,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)R,−N(H)C(S)R,−N(H)C(O)OR,−N(OH)C(O)R,−C(O)CF3,−C(O)CH3,−S(O)R,−S(O)2R,−S(O)OR,−S(O)2OR,−S(O)N(R)2,−S(O)2N(R)2,−N(H)S(O)R,−N(H)S(O)2R,または−P(O)(OR)2;および
それぞれのRは独立的に水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールC1-C6アルキル、ここではそれぞれの基が、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルである1つ以上の基と任意的に置換される;および
それぞれのRNは独立的に(i)水素;(ii)C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニル、またはベンジル、ここではそれぞれの基が、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルである1つ以上の基と任意的に置換される;または(iii)ホルミル、−C(O)C1−C6アルキル、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)N(H)C1−C6アルキル、または−S(O)2C1−C6アルキル;
条件として、化合物は7-メトキシ-1-メチル-4,9-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]インドール、1-メチル-4,9-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]インドール-7-オール、2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール、また7-メトキシ-4,9-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]インドール-1-オール。
2番目の態様の実施形態では、G1は−L1−R5 ここでL1は-ORまたは-N(RN)2の1つに基によって任意的に置換された-C1-C6アルキル-; また R5は−NH2,−NH(OH),−OH,−C(O)OR,−C(O)NH2,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)R,または−N(H)C(O)OR.
2番目の態様の実施形態で、G1は−L1 R5、ここでL1は-N(RN)2で置換された −C1−C3アルキル-、 および R5は−C(O)OR、−C(O)NH2、または−C(O)N(H)OH。
Zは−N=,−N(RN),−O-,または−S-;
結合aは単結合または二重結合となる。ただし、結合aが二重結合の場合、Zは-N=、そしてR2aは不在となる;
R2とR2aはそれぞれ水素か、またはR2とR2aを共にして=RDを形成;
A環はスピロ環で、次のいづれかをなる(i)それぞれ独立的に R20 またはR21である1つ以上の基で任意的に置換された飽和または不飽和C4−C8シクロアルキル;または(ii)それぞれ独立的にR20 またはR21;である1つ以上の基で任意的に置換された飽和または不飽和3 − 8 員環ヘテロシクリル;
R4は独立的に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール;
それぞれのR20は独立的に =RD,=C3−C8シクロアルキル,または=ヘテロシクリル;
それぞれのR21 R21は独立的にハロゲンまたは-L1−R5,ここで
L1は結合、−C1−C6アルキル-、−C2−C6アルケニル-、−C2−C6アルキニル-、ここで、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基は、独立的にフェニル、ハロゲン、−OR,または−N(RN)2の1つまたは2つの基によって任意的に置換される;および
R5はシアノ、ニトロ、−NH2,−NH(OH),−OH,−C(O)OR,−C(O)N(R)2,−C(O)R,−C(NH)NH2,−C(NOH)NH2,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)R,−N(H)C(S)R,−N(H)C(O)OR,−N(OH)C(O)R,−C(O)CF3,−C(O)CH3,−S(O)R,−S(O)2R,−S(O)OR,−S(O)2OR,−S(O)N(R)2,−S(O)2N(R)2,−N(H)S(O)R,−N(H)S(O)2R,または−P(O)(OR)2;
それぞれのRは独立的に水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニルまたはベンジル、ここではそれぞれの基が、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルである1つ以上の基と任意的に置換される;
それぞれのRDは独立的に =O,=S,=N(RN),=N(OR),=N(NH2),または=N(CN);および
それぞれのRNは独立的に(i)水素;(ii)C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニル、またはベンジル、ここではそれぞれの基が、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルである1つ以上の基と任意的に置換される;または(iii)ホルミル、−C(O)C1−C6アルキル、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)N(H)C1−C6アルキル、または−S(O)2C1−C6アルキル;
3番目の態様の実施形態では、化合物は化学式(IIIa)(IIId)のいづれかを取る、
3番目の態様の実施形態では、化合物は化学式(III)と(IIIe)(IIIh)の1つを取り、R21は−L1−R5,ここでL1は結合、または −OR または−N(RN)2;と任意的に置換された-C1-C6アルキル-;また R5は−NH2,−C(O)OR,−C(O)N(R)2,または−C(O)N(H)OH.
4番目の態様で、次に関する方法が提供される。(a)化学式(IV)の化合物の調整有効量とインドールアミン-2、3-ジオキシゲナーゼを接触させることを含むインドールアミン-2、3-ジオキシゲナーゼ活性の調整;(b)インドールアミン-2、3-ジオキシゲナーゼ阻害に有効な量の化学式(IV)を持つ化合物を投与することを含む、インドールアミン-2、3-ジオキシゲナーゼ(IDO)媒介の免疫抑制障害をもつ患者の治療;(c)インドールアミン-2、3-ジオキシゲナーゼ阻害に有効な量の化学式(IV)を持つ化合物を投与することを含む、インドールアミン-2、3-ジオキシゲナーゼの酵素活性を阻害することによって改善する病症の治療;(d)抗癌剤と化学式(IV)を持つ化合物を投与することを含む、抗癌治療の有効性の増強;(e)インドールアミン-2、3-ジオキシゲナーゼ阻害に有効な量の化学式(IV)を持つ化合物を投与することにを含む、癌に関連した腫瘍−特異的免疫抑制の治療;および(f)インドールアミン-2、3-ジオキシゲナーゼ阻害に有効な量の化学式(IV)を持つ化合物を投与することを含む、HIV−1感染例えばの感染症に関連した免疫抑制の治療。
結合は単結合または二重結合;
Yは=RD;
両方のXとも S- または−N(RN)-;
R1とR2は独立的に C1-C6アルキル、−OR,−N(RN)2,または−SR;
またはR1とR2が、それぞれが結合している炭素原子と共に一緒になり次を形成する
(i)独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、-OR,-N(RN)2,または−SR;である1つ以上の基によって任意的に置換された融合フェニル環;または
である1つ以上の基によって任意的に置換された融合フェニル環;または=RD,C1-C6アルキル、-OR,-N(RN)2,または-SRである1つ以上の基によって任意的に置換された融合5-8員環ヘテロシクリル環;
それぞれのRは独立的に水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニルまたはベンジル、ここではそれぞれの基は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルである1つ以上の基と任意的に置換される;
それぞれのRDは独立的に=O,=S,=N(RN),=N(OR),=N(NH2),または=N(CN);および
それぞれのRNは独立的に(i)水素、ヒドロキシル、シアノ、またはアミノ;(ii)C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニル、またはベンジル、ここではそれぞれの基は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルである1つ以上の基と任意的に置換される;または(iii)ホルミル、−C(O)C1−C6アルキル、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)N(H)C1−C6アルキル、または −S(O)2C1−C6アルキル;
条件としてXとZが両方ともN(RN),の場合、1つはNH以外となる。
X、Y、そして Zは独立的に −N=,−N+(R3)=,−N(R3)−,−C(R4)=,−O−,または−S−;条件として (i)1つ、そして1つのみのX、Y、そして Zが−N(R3)−,−O−,または−S−,(ii)1つ以下のX、Y、そしてZが −N+(R3)=;(iii)X、Y、そして Zの1つが −N(R3)−,−O−,または−S− であり、他の2つが両方とも −C(R4)=,の場合、R1とR2が一緒になったものはフェニル基以外となる;(iv)XとZが −N(R3)−と−N= または−N=と−N(R3)−,の場合、R3は水素以外となる;(v)X、Y、そして Z の1つが−N+(R3)=, の場合、医薬上許容されるアニオンが存在;そして(vi)R1,R2,そして R3 またはR4が同時にH以外。
R3はヒドロキシル、アミノ、シアノ、RN またはG1;
またはR1とR2がそれぞれが結合する原子と共に一緒になりG2の融合環を形成する;
または、隣接した原子に存在する場合、R3とR4,がそれぞれが結合する原子と共に一緒になりG2の融合環を形成する;G2;
または、隣接した炭素原子に存在する場合、2つのR4,がそれぞれが結合する原子と共に一緒になりG2の融合環を形成する;
G2は(i)それぞれが独立的にR20 またはR21である1つ以上の基によって任意的に置換された飽和または不飽和 4 − 8員環シクロアルキルとなる;
(ii)それぞれが独立的にR20 またはR21である1つ以上の基によって任意的に置換された飽和または不飽和 4 − 8員環ヘテロシクリルとなる;
(iii)1つ以上のR21基によって任意的に置換されたフェニル、または
(iv)1つ以上のR21基によって任意的に置換された5 または6員環ヘテロアリール基となる;ここで
それぞれのR20は独立的に =RD,=C3−C8シクロアルキル、または=ヘテロシクリル;および
それぞれのR21は独立的にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、まったはG1となる;
それぞれの G1は独立的に −C(CH3)=NOCH2C(O)OH,−C(CH3)=NOCH2C(O)NH2,−C(CH3)=NOC(O)C(O)NH2,−C(O)NH(R70),−W-L1−R5 または−L10−R50,ここで
R70は(i)それぞれが独立的にハロゲン、C1−C6アルキル、−COOH,−NH2,−SH,-OCH3 または −OH;の1つまたは2つの基によって置換されたフェニル;または(ii)それぞれが独立的にハロゲン、C1−C6アルキル、−COOH,−NH2,−SH,または−OHの1つまたは2つの基によって任意的に置換された5または6員環ヘテロアリール;
Wは結合、−S(O)-,−S(O)2-,−C(O)N(RN)-,−C(O)O-,−C(O)S-,−OC(O)-,−N(RN)C(O)-,−O-,−S-,または-N(RN)-;
L1は−C1−C6アルキル-、−C2−C6アルケニル-、−C2−C6アルキニル-、ここで、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基は、独立的にフェニル、ハロゲン、−OR,または−N(RN)2;の1つまたは2つの基によって任意的に置換される;および
R5はシアノ、ニトロ、アミノ、OR、メルカプト、−NH(OH),−NHN(H)R,−C(O)OR,−C(O)NH2,−C(O)R,−C(NH)NH2,−C(NOH)NH2,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)OR,−N(OH)C(O)R,−C(O)CF3,−S(O)R,−S(O)2R,−S(O)OR,−S(O)2OR,−S(O)N(R)2,−S(O)2N(R)2,−SC(NH)NH2,−N(H)S(O)R,−N(H)S(O)2R,−C(O)S(OR),−C(O)S(N(R)2),−N(H)SC(O)CH3,−P(O)(OR)2,−C(O)N(H)R70,−C(S)N(H)R70,−C(O)N(H)N=C(H)R,−C(O)N(H)N(H)R,−SC(NH)NH2,−C(O)NH(R70),−C(S)NH(R70),−NHC(O)R70,−NHC(S)R70,−NHC(O)NHR70,−NHC(S)NHR70,または−N(H)C(S)SR8,ここで
R8は−L2−G4,ここで
L2はそれぞれが独立的に -OR、-N(RN)2、 -N(RN)C(O)R、-N(RN)C(O)OR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C1-C6 アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである1つ以上の基と任意的に置換された-C1-C6アルキル;
G4は(i)水素;(ii)それぞれが、独立的にハロゲン、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである1つ以上の基によって任意的に置換されたアリール、またはヘテロアリール;
(iii)それぞれが独立的に =RD,ハロゲン、−OR,−N(RN)2,− −C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである1つ以上の基によって、それぞれが任意的に置換された飽和または不飽和へテロシクリル;
または(iv)シアノ、−N(RN)2,−NRN(OH),−OR,−ONH2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)OR,−N(H)C(O)NH2,−N(OH)C(O)R,または−P(O)(OR)2;
L10は結合または-C1−C6アルキル-、
R50はその化学式の基、
結合 dとeは独立的に単結合または二重結合;
それぞれのR6は独立的に水素、C1−C6 アルキル、C1−C6 ハロアルキル、またはフェニル;
それぞれのQは独立的に =O または=S;
それぞれのTは独立的に −O−,−S−,または−N(RN)−;および
X1とX2は両方とも水素、またはX1とX2を共にして=RDを形成;
それぞれのRは独立的に水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニルまたはベンジル、ここではそれぞれの基が、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルである1つ以上の基と任意的に置換される;
それぞれのRDは独立的に=O,=S,=N(RN),=N(OR),=N(NH2),または=N(CN);および
それぞれのRNは独立的に(i)水素;(ii)C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニル、またはベンジル、ここではそれぞれの基が、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルである1つ以上の基と任意的に置換される;または(iii)ホルミル、−C(O)C1−C6アルキル、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)N(H)C1−C6アルキル、または−S(O)2C1−C6アルキル;
条件として (i)1つの、そして1つのみのG1が存在;(ii)1つ以下のG2が存在;(iii)化合物は2-アミノ-3-(1H-アザインドール-3-イル)プロパン酸;および2-アミノ-3-(1H-ピロロ[2、3-b]ピリジン-3-イル)プロパン酸以外;そして (iv)G1が -(CH2)1-3-N(H)C(S)S-L2-G4,が L2はメチレン以外。
5番目の態様の別の実施形態では、化合物は化学式(V)と(Va)(Vo)のどれか1つを取り、G1は−L1−R5,ここでL1は−C1−C6アルキル-そしてR5は−N(H)C(S)SR8となる。
5番目の態様の別の実施形態では、化合物は化学式(V)と(Va)(Vo)のどれか1つを取り、G1は−W-L1−R5,ここでWは−S(O)-,−S(O)2-,−C(O)N(RN)-,−O-,−S-,または-N(H)-.
5番目の態様の別の実施形態では、化合物は化学式(V)と(Va)(Vo)のどれか1つを取り、G1は−W-L1−R5,ここでWは −S(O)- または−S(O)2-。
Zは−C(R4)=,−N=,または−N+(R3)=,および Z1は−C(R4)=,または−N=,条件として少なくとも1つのZとZ1が −N=,そしてZが−N+(R3)=,の場合、医薬上許容されるアニオンが存在;
R1,R2,およびR4は独立的 に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR,−SR,−N(RN)2,−C(O)R,−C(O)O(R),−C(O)N(RN)2,−S(O)R,−S(O)2R,C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはG1;
またはR1とR2が、それぞれが結合している原子と共に一緒になり融合された以下の物質を形成する
(i)1つ以上のR4と任意的に置換されたフェニル環;
(ii)それぞれが1つ以上のR4;で任意的に置換されたピリジルまたはピリジニウミル環;または
(iii)それぞれが1つ以上の=RDまたはR4によって任意的に置換された4 − 8員環飽和または不飽和シクロアルキル、またはそれぞれが1つ以上の=RD または−R4によって任意的に置換された4 − 8員環飽和または不飽和ヘテロシクリル環;
R3はRN またはG1;
それぞれのG1は独立的に−L1−R5,−Q−L1−R5,−L10−R50,−Q−L10−R50,−C(O)N(H)RN -N(H)C(O)RN,−C(O)N(H)R70,−N(H)C(S)SR70,または−Q-L1-R70,ここで
Qは −O-,−S-,または−N(RN)-;
L1は−C1−C6アルキル-、−C2−C6アルケニル-、−C2−C6アルキニル-、ここで、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基は、独立的にフェニル、ハロゲン、−OR,または−N(RN)2;である1つまたは2つの基によって、任意的に置換される;および
R70は(i)それぞれが独立的にハロゲン、C1−C6アルキル、−COOH,−NH2,−SH,または−OH;である1つまたは2つの基によって置換されたフェニル;または(ii)それぞれが独立的にハロゲン、C1−C6アルキル、−COOH,−NH2,−SH,または−OHの1つまたは2つの基によって任意的に置換された5または6員環ヘテロアリール;
R5はシアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、−NH(OH),−N(R)N(H)C(O)NH2,−C(O)R,−C(O)CF3,−C(O)CH3,−C(O)OR,−C(O)NH2,−C(O)N(H)R70,−C(S)N(H)R70,−C(O)N(H)OH,−C(NH)NH2,−C(NOH)NH2,−C(NNH2)R,−C(H)=NN(H)C(O)R;−N(H)C(O)OR,−N(OH)C(O)R,−S(O)R,−S(O)2R,−S(O)OR,−S(O)2OR,−S(O)N(R)2,−S(O)2N(R)2,−N(H)S(O)R,−N(H)S(O)2R,−C(O)S(OR),−C(O)S(N(R)2),−N(H)SC(O)CH3,−P(O)(OR)2,−C(O)N(H)N=CH(C1-C6アルキル),−NHC(O)R70,−NHC(S)R70,−NHC(O)NHR70,−NHC(S)NHR70,−NHC(S)N(H)NH2,−N(H)C(S)SR8,または −C(S)N(H)N(H)C(O)NH2,ここで
R8は−L2−G4,ここで
L2は、それぞれが独立的に OR、N(RN)2、 C(O)OR、 C(O)N(RN)2、C1−C6 アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである1つ以上の基と任意的に置換されたC2-C6アルキル;
G4は(i)それぞれが独立的にハロゲン、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、 C1−C6 ハロアルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである1つ以上の基と任意的に置換されたアリールまたはヘテロアリール;
(ii)それぞれが任意的に、それぞれ独立的に=RD,ハロゲン、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである1つ以上の基と置換された飽和または不飽和ヘテロシクリル;
または(iii)シアノ、−N(RN)2,−NRN(OH),−OR,−ONH2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)OR,−N(H)C(O)NH2,−N(OH)C(O)R,または−P(O)(OR)2;および
L10は結合またはL1;
R50はその化学式の基、
結合 dとeは独立的に単結合または二重結合;
それぞれのXは独立的に =O または=S;
X1とX2は両方とも水素、またはX1とX2が共になり =RD;を形成;および
それぞれのYは独立的に-O-,-S-,または-N(RN)-,
それぞれのR6は独立的に水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはフェニル;
それぞれのRは独立的に(i)水素 または(ii) C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル、ここではそれぞれが、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1-C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルである1つ以上の基と任意的に置換される;および
それぞれのRDは=O,=S,=N(RN),=N(OR),=N(NH2),または =N(CN);
それぞれのRNは独立的に(i)水素;(ii) C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、またはC2−C6アルキニル、ここではそれぞれの基が任意で、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルである1つ以上の基と置換される;または(iii)−C(O)C1-C6アルキル、−C(O)OC1-C6アルキル、−C(O)N(H)C1-C6アルキル、または-S(O)2C1-C6アルキル;
条件として (i)1つのそして1つのみのG1が存在;(ii)化合物は2-アミノ-3-(キノリン-3-イル)プロパン酸以外;および (iii)G1が -(CH2)1-3-N(H)C(S)S-L2-G4,の場合、L2はメチレン以外。
6番目の態様の別の実施形態では、化合物は化学式(VI)と(Vla)(Vle)のどれか1つを取り、G1は−L10−R50となる。
nは0、1、2、または3;
R1,R2,および R4は独立的 に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR,−SR,−N(RN)2,−N(RN)(OR),−C(O)R,-C(H)(RN)ONH2,-C(H)(R8)ONH2,−C(O)O(R),−C(O)N(RN)2,−S(O)R,−S(O)2R,C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、アミノC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはG1;
またはR1とR2が、それぞれが結合している原子と共に一緒になり次を形成する
(i)1つ以上のR4基と任意的に置換された融合フェニル環;
(ii)独立的に=RD または−R4となる1つから3つ基によって任意的に置換された6員環の融合不飽和ヘテロシクリル環;
(iii)1つから3つの−R4基によって任意的に置換された6員環の融合不飽和シクロアルキル環;
(iv)独立的に=RD,ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR,−SR,−N(RN)2,−N(RN)(OR),−C(O)R,−C(O)O(R),−C(O)N(RN)2,−S(O)R,−S(O)2R,C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールルである1つから3つの基によって任意的に置換された4または5員環の融合不飽和ヘテロシクリル環、
それぞれのG1が独立的に −C(O)NH(R70),−C(H)=NN(H)C(=RD)NH2,−Q-L1−R5,または−L10-R50,または-L10-R500,ここで
R70は(i)それぞれが独立的にハロゲン、C1−C6アルキル、−COOH,−NH2,−SH,または−OH;の1つまたは2つの基によって任意的に置換されたフェニル;または(ii)それぞれが独立的にハロゲン、C1−C6アルキル、−COOH,−NH2,−SH,または−OHの1つまたは2つの基によって任意的に置換された5または6員環ヘテロアリール;
Qは結合、-C(O)-,-S(O)-,-S(O)2-,-C(O)N(RN)-,-C(O)O-,-C(O)S-,-OC(O)-,-N(RN)C(O)-,-O-,-S-,-N(RN)-,-CH(R)O-,-CH(R)S-,または-CH(R)N(RN)-;
L1は-C1-C6アルキル-、-C2-C6アルケニル-、-C2-C6アルキニル-、ここで、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基は、独立的にフェニル、ハロゲン、-OR,または-N(RN)2の1つまたは2つの基によって任意的に置換される;および
R5はシアノ、ニトロ、-NH2,-NH(OH),-N(R)N(H)C(O)NH2,-OH,-ONH2,-C(O)OR,-C(O)NH2,-C(O)R,-C(NH)NH2,-C(NOH)NH2,-C(O)N(H)OH,-C(H)=NN(H)C(O)R;-N(H)C(O)OR,-N(H)C(O)NH2,-N(OH)C(O)R,-OC(O)NH2,-ON(H)C(NH)NH2,-C(O)CF3,-C(O)CH3,-S(O)R,-S(O)2R,-S(O)OR,-S(O)2OR,-S(O)N(R)2,-S(O)2N(R)2,-N(H)S(O)R,-N(H)S(O)2R,-C(O)S(OR),-C(O)S(N(R)2),-N(H)SC(O)CH3,-P(O)(OR)2,-C(O)N(H)R70,-C(S)N(H)R70,-NHC(O)R70,-NHC(S)R70,-NHC(O)NHR70,-NHC(S)NHR70,-NHC(S)N(H)NH2,-N(H)C(S)SR8,または-C(S)N(H)N(H)C(O)NH2,ここで
R8は−L2−G4,ここで
L2は、それぞれが独立的に OR、N(RN)2、 C(O)OR、 C(O)N(RN)2、C1-C6 アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである1つ以上の基と任意的に置換されたC1-C6アルキル;および
G4は(i)それぞれ独立的にハロゲン、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルとなる1つ以上の基と、それぞれ任意的に置換されたアリールまたはヘテロアリール;
(ii)それぞれ独立的に=RD,ハロゲン、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである1つ以上の基と、それぞれ任意的に置換された飽和または不飽和ヘテロシクリル;
または(iii)シアノ、−N(RN)2,−NRN(OH),−OR,−ONH2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)OR,−N(H)C(O)NH2,−N(OH)C(O)R,または−P(O)(OR)2;および
L10は結合またはL1,
R50はその化学式の基となる、
結合 dとeは独立的に単結合または二重結合;
それぞれのR6は独立的に水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、またはフェニル;
それぞれのXは独立的に =O,=N(RN),または=S;
X1とX2は両方とも水素、または X1とX2を共にして=RD;を形成;および
それぞれのYは独立的に −O-,-S-,または −N(RN)-,および
R500は-N(RN)C(NH)N(H)R501,ここでR501は水素、−NH2,または -C(NH)NH2;
eそれぞれのRは独立的に水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニルまたはベンジル、ここではそれぞれの基が任意で、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルである1つ以上の基と置換される;
それぞれのRDは独立的に =O,=S,=N(RN),=N(OR),=N(NH2),または=N(CN);となる;および
それぞれのRNは独立的に(i)水素;(ii)C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニル、またはベンジル、ここではそれぞれの基が、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルである1つ以上の基と任意的に置換される;または(iii)ホルミル、−C(O)C1−C6アルキル、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)N(H)C1−C6アルキル、または−S(O)2C1−C6アルキル;
ただし以下の条件の下で
(i)1つのそして1つに限定されたG1が存在;およびG1が存在;および
(ii)化合物は2-アミノ-4-(2-アミノフェニル)ブタン酸;および 2-アミノ-4-(2-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)ブタン酸以外;
(iii)G1が -(CH2)1-3-N(H)C(S)S-L2-G4,の場合、L2はメチレン以外;および
(iv)化合物はその化学式以外となる、
7番目の態様の実施形態では、化合物は化学式(VII)、(VIIa)または(VIIb)に従い、G1はL1-R5、ここでL1は1つの-ORまたは-N(RN)2によって任意的に置換された C1-C6アルキル;およびR5はシアノ、−NH2,−NH(OH),−OH,−ONH2,−C(O)OR,−C(O)NH2,−C(O)R,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)R70,−C(O)CF3,−C(O)N(H)R70,−C(S)N(H)R70,−NHC(O)NHR70,または−NHC(S)NHR70.
7番目の態様の実施形態では、化合物は化学式 (VII),(VIIa)または(VIIb)に従い、R5は−ONH2となる。
7番目の態様の実施形態では、化合物は化学式(VII),(VIIa)または(VIIb)に従い、G1は−L1−R5,ここでL1は−C1−C3アルキル、およびR5は−ONH2 およびR4はハロゲン、ニトロ、−OR,および−CF3.
7番目の態様の実施形態では、化合物は化学式(VII),(VIIa)または(VIIb)に従い、G1は−L1−R5,ここでL1は−C1−C3アルキル、およびR5は−ONH2,R4はハロゲン、ニトロ、−OR,−CF3 およびn=1、2、または3となる。
7番目の態様の実施形態では、化合物は化学式(VII),(VIIa)または(VIIb)に従い、R4は-C(H)(R8)ONH2となる。
7番目の態様の実施形態では、化合物は化学式(VII),(VIIa)または(VIIb)に従い、G1は−L1−R5,ここでL1は1つの-ORまたは-N(RN)2によって任意的に置換された C1−C6アルキル;およびR5はC(O)N(H)R70 または C(S)N(H)R70、ここでR70は、それぞれが独立的にハロゲン、C1−C6アルキル、 COOH、 NH2、 SH、または OHである1つまたは2つの基で置換されたフェニル。
7番目の態様の実施形態では、化合物は化学式(VII),(VIIa)または(VIIb)に従い、G1は−Q-L1−R5,ここでQは −C(O)-,−S(O)-,−S(O)2-,−C(O)N(RN)-,−C(O)O-,−C(O)S-,−OC(O)-,または−N(RN)C(O)-.
7番目の態様の実施形態では、化合物は化学式(VII),(VIIa)または(VIIb)に従い、G1は−Q-L1−R5,ここでQは−C(O)- または−S(O)2-。
7番目の態様の別の実施形態では、化合物は化学式(VII),(VIIa)または(VIIb)に従い、G1は−L10-R50となる。
結合は単結合または二重結合;
Yは=O、=S、または=N(R10)、ここで
R10は(i)水素、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、アミノ、またはシアノ;または(ii)C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニル、またはベンジル、ここではそれぞれの基は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルである1つ以上の基と任意的に置換される;または(iii)ホルミル、−C(O)C1−C6アルキル、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)N(H)C1−C6アルキル、または−S(O)2C1−C6アルキル;
Zは−O-,−S-,または−N(R20)-,ここで
R20は水素、C1-C6アルキル、−C(O)R,−C(O)OR,−C(O)N(R)2,−S(O)R,または −S(O)2R;
R1は−C1-C6アルキル-COOR,またはハロゲンと任意的に置換されたアリール;
R1aは水素、−COOR,または−C(O)N(R)2;
R2は水素、−C(O)R,またはヒドロキシル;
R3は水素、またはヒドロキシル;および
それぞれのRは独立的に水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、またはアリールC1-C6アルキル、ここで、それぞれの基が、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルである1つ以上の基と任意的に置換される;
8番目の態様の実施形態では、化合物は化学式(VIIIa)に従う、
Rは水素または−L1−R1,ここで
L1は−C1−C6アルキル-、−C2−C6アルケニル-、−C2−C6アルキニル-、ここで、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基は、独立的にフェニル、ハロゲン、−OR,または-N(RN)2である1つまたは2つの基によって任意的に置換される;および
R1は水素、シアノ、ニトロ、−NH2,−NH(OH),−OH,−ONH2,−C(O)OR,−C(O)N(H)R,−C(S)N(H)R,−C(O)R,−C(=RD)NH2,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)R,−N(H)C(S)R,−N(H)C(O)OR,−N(OH)C(O)R,−OC(O)NH2,−C(O)CF3,−C(O)CH3,−S(O)R,−S(O)2R,−S(O)OR,−S(O)2OR,−S(O)N(R)2,−S(O)2N(R)2,−N(H)S(O)R,−N(H)S(O)2R,−P(O)(OR)2,−NHC(O)NHR,−NHC(S)NHR,−SC(S)N(R)2,または−N(R)C(S)SR,
それぞれのRは独立的に水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニルまたはベンジル、ここではそれぞれの基が、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルである1つ以上の基と任意的に置換される;
それぞれのRDは独立的に=O,=S,=N(RN),=N(OR),=N(NH2),または=N(CN);および
それぞれのRNは独立的に(i)水素;(ii)C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニル、またはベンジル、ここではそれぞれの基が任意で、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルである1つ以上の基と置換される;または(iii)ホルミル、−C(O)C1−C6アルキル、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)N(H)C1−C6アルキル、または−S(O)2C1−C6アルキル。
R1が存在する場合、は水素またはC1-C6アルキル-、および
Rは−L1−R1,ここで
L1は−C1−C6アルキル-、−C2−C6アルケニル-、−C2−C6アルキニル-、ここで、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基は、独立的にフェニル、ハロゲン、−ORまたは−N(RN)2の1つまたは2つの基によって任意的に置換される;および
R1は水素、シアノ、ニトロ、−NH2,−NH(OH),−OH,−ONH2,−C(O)OR,−C(O)N(H)R,−C(S)N(H)R,−C(O)R,−C(=RD)NH2,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)R,−N(H)C(S)R,−N(H)C(O)OR,−N(OH)C(O)R,−OC(O)NH2,−C(O)CF3,−C(O)CH3,−S(O)R,−S(O)OR,−S(O)N(R)2,−N(H)S(O)R,−S(O)2R,−S(O)2OR,−S(O)2N(R)2,−N(H)S(O)2R,−P(O)(OR)2,−NHC(O)NHR,−NHC(S)NHR,−SC(S)N(R)2,または−N(R)C(S)SR,
それぞれのRは独立的に水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニルまたはベンジル、ここではそれぞれの基が任意で、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルである1つ以上の基と置換される;
それぞれのRDは独立的に=O,=S,=N(RN),=N(OR),=N(NH2),または=N(CN);および
それぞれのRNは独立的に(i)水素;(ii)C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニル、またはベンジル、ここではそれぞれの基が任意で、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルである1つ以上の基と置換される;または(iii)ホルミル、−C(O)C1−C6アルキル、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)N(H)C1−C6アルキル、または−S(O)2C1−C6アルキル。
L1は−C2-C6アルキル-;
Xは=O または=S;
D環は、それぞれが1つから4つのR基と任意的に置換されたアリールまたはヘテロアリール基 ;
R1は−L2-R2,ここでL2は−C2-C6アルキル-;および R2は(i)水素;(ii)1つから4つのR基と任意的に置換されたアリール ;または(iii)1つから4つのR基と任意的に置換されたヘテロアリール;および
それぞれのRは独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、−OR3,−SR3,−N(R3)2,−OC(O)R3,−C(O)OR3,−C(O)N(R3)2−N(R3)C(O)R3,−S(O)R3,または−S(O)2R3,ここでそれぞれのR3は独立的に水素またはC1-C6アルキルとなる;
条件として、D環がアリールまたは非置換のインドール-3-イル、ベンゾフラン-3-イル、またはベンゾチエン-3-イル基であり、および L1が −C2-C3アルキル-の場合、(a)R2は水素以外。
A環は、それぞれが任意的に1つ以上のRA基で置換されたアリール、ヘテロアリール、C5-C10 シクロアルキル、またはヘトロシクリル。
それぞれのRA1は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル、−C2−C6 アルケニル、−C2−C6 アルキニル、 アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、または-ヘテロシクリル、ここでそれぞれのアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、1つ以上の水素、シアノ、ニトロ、−N(RA2)2,−ORA2,−ON(RA2)2,−N(RA2)N(RA2)2,−SRA2,−C(O)RA2,−C(O)ORA2,−C(O)N(RA2)2,−S(O)RA2,−S(O)ORA2,−S(O)N(RA2)2,−S(O)2RA2,−S(O)2ORA2,−S(O)2N(RA2)2,−OC(O)RA2,−OC(O)ORA2,−OC(O)N(RA2)2,−N(RA2)C(O)ORA2,または−N(RA2)C(O)N(RA2)2と任意的に置換される。ここで
それぞれのRA2は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、アリール、または−C1−C6 アルキルアリール;および
Lは結合または-X−L1−,ここで
XはAに結合しており、および結合、−O−,−S−,−N(RX)−,−C(Y)−,−S(O)−,−S(O)2−,−C(O)O−,−OC(O)−,−OC(O)O−,−OC(O)N(RX)−,−N(RX)C(O)O−,−C(O)N(RX)−,−N(RX)C(O)−,−N(RX)C(O)N(RX)−,−S(O)O−,−OS(O)−,−S(O)N(RX)−,−N(RX)S(O)−,−S(O)2O−,−OS(O)2−,−S(O)2N(RX)−,−N(RX)S(O)2−,−C1−C3アルキルO−,−C1−C3アルキルS−,−C1−C3アルキルN(RX)−,−C1−C3アルキルC(Y)−,−C1−C3アルキルS(O)−,−C1−C3アルキルS(O)2−,−C1−C3アルキルC(O)O−,−C1−C3アルキルO-C(O)−,−C1−C3アルキルOC(O)O−,−C1−C3アルキルN(RX)C(O)O−,−C1−C3アルキルOC(O)N(RX)−,−C1−C3アルキル-C(O)N(RX)−,−C1−C3アルキルN(RX)C(O)−,−C1−C3アルキルN(RX)C(O)N(RX)−,−C1−C3アルキルS(O)O−,−C1−C3アルキルOS(O)−,−C1−C3アルキルS(O)N(RX)−,−C1−C3アルキルN(RX)S(O)−,−C1−C3アルキルS(O)2O−,−C1−C3アルキルOS(O)2−,−C1−C3アルキルS(O)2N(RX)−,または−C1−C3アルキルN(RX)S(O)2−,ここで
それぞれのRXは独立的に水素または−C1−C6 アルキル;
Yは=O、=S、または=NH;および
L1は-C1−C6アルキル 、または-C2−C6アルケニル 、ここでアルキルおよびアルケニルはそれぞれが任意的に1つまたは2つのRL基と置換される、ここで
それぞれのRLは独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RL1)2,−ORL1,−ON(RL1)2,−N(RL1)N(RL1)2,-N(RL1)C(O)RL1,−SRL1,−C(O)RL1,−C(O)ORL1,−C(O)N(RL1)2,−S(O)RL1,−S(O)ORL1,−S(O)N(RL1)2,−S(O)2RL1,−S(O)2ORL1,−S(O)2N(RL1)2,−OC(O)RL1,−OC(O)ORL1,−OC(O)N(RL1)2,−N(RL1)C(O)ORL1,−N(RL1)C(O)N(RL1)2,−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル、 −C2−C6 アルケニル、−C2−C6 アルキニル、 アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、−C1−C6 アルキルC3−C8シクロアルキル、 ヘテロシクリル、または−C1−C6 アルキルヘテロシクリル、ここでそれぞれのアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、および ヘテロシクリルは、1つまたは2つのハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RL1)2,−ORL1,−ON(RL1)2,−N(RL1)N(RL1)2,−SRL1,−C(O)RL1,−C(O)ORL1,−C(O)N(RL1)2,−S(O)RL1,−S(O)ORL1,−S(O)N(RL1)2,−S(O)2RL1,−S(O)2ORL1,−S(O)2N(RL1)2,−OC(O)RL1,−OC(O)ORL1,−OC(O)N(RL1)2,−N(RL1)C(O)RL1,−N(RL1)C(O)ORL1,または−N(RL1)C(O)N(RL1)2,と任意的に置換される、ここで
それぞれのRL1は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、 −C1−C6 ハロアルキル;−C2−C6 アルケニル、−C2−C6 アルキニル、 アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 cシクロアルキル、または-ヘテロシクリル、ここでそれぞれのアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、および ヘテロシクリルは1つ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RL2)2,−ORL2,−ON(RL2)2,−N(RL2)N(RL2)2,−SRL2,−C(O)RL2,−C(O)ORL2,−C(O)N(RL2)2,−S(O)RL2,−S(O)ORL2,−S(O)N(RL2)2,−S(O)2RL2,−S(O)2ORL2,−S(O)2N(RL2)2,−OC(O)RL2,−OC(O)ORL2,−OC(O)N(RL2)2,−N(RL2)C(O)ORL2,または−N(RL2)C(O)N(RL2)2,と任意的に置換される、ここで
それぞれのRL2は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、アリール、アリール、または−C1−C6 アルキルアリール。
(a) 少なくとも1つのRAがハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RA11)2,−ORA11,−ON(RA11)2,−N(RA11)N(RA11)2,−SRA11,−C(O)RA11,−C(O)ORA11,−C(O)N(RA11)2,−S(O)RA11,−S(O)ORA11,−S(O)N(RA11)2,−S(O)2RA11,−S(O)2ORA11,−S(O)2N(RA11)2,−OC(O)RA11,−OC(O)ORA11,−OC(O)N(RA11)2,−N(RA11)C(O)ORA11,または−N(RA11)C(O)N(RA11)2,ここでそれぞれのRA11が独立的に水素、−C1−C6 アルキル、 −C1−C6 ハロアルキル;−C2−C6 アルケニル、−C2−C6 アルキニル、 アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、または-ヘテロシクリル、ここでそれぞれのアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、それぞれ独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RA12)2,−ORA12,−ON(RA12)2,−N(RA12)N(RA12)2,−SRA12,−C(O)RA12,−C(O)ORA12,−C(O)N(RA12)2,−S(O)RA12,−S(O)ORA12,−S(O)N(RA12)2,−S(O)2RA12,−S(O)2ORA12,−S(O)2N(RA12)2,−OC(O)RA12,−OC(O)ORA12,−OC(O)N(RA12)2,−N(RA12)C(O)ORA12,または−N(RA12)C(O)N(RA12)2,である1つ以上の基と任意的に置換される、ここでそれぞれのRA12は独立的に水素、−C1−C6アルキル、アリール、または−C1−C6 アルキルアリール。
(c) RAが1つだけ存在し、およびRAがハロゲン、シアノ、ニトロ、−NH2,−OH,−ONH2,−NHNH2,−C(O)OH,または−C(O)NH2;
(d) 少なくとも1つのRAが −N(RA11)2 または−ORA11,ここで、それぞれのRA11は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、 アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、または−C1−C6 アルキルヘテロアリール、ここでそれぞれのアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびアルキルヘテロアリールは、それぞれが独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RA12)2,−ORA12,−ON(RA12)2,−N(RA12)N(RA12)2,−SRA12,−C(O)RA12,−C(O)ORA12,−C(O)N(RA12)2,−S(O)RA12,−S(O)ORA12,−S(O)N(RA12)2,−S(O)2RA12,−S(O)2ORA12,−S(O)2N(RA12)2,−OC(O)RA12,−OC(O)ORA12,−OC(O)N(RA12)2,−N(RA12)C(O)ORA12,または −N(RA12)C(O)N(RA12)2,である1つ以上の基によって任意的に置換される、ここでそれぞれのRA12である1つ以上の基によって任意的に置換される、ここでそれぞれの−C1−C6 アルキル;
(e) 少なくとも1つのRAが−NHRA11 または−ORA11,ここでRA11は、それぞれが独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RA12)2,−ORA12,−ON(RA12)2,−N(RA12)N(RA12)2,−SRA12,−C(O)RA12,−C(O)ORA12,−C(O)N(RA12)2,−S(O)2RA12,−S(O)2ORA12,−S(O)2N(RA12)2,−OC(O)RA12,−OC(O)ORA12,−OC(O)N(RA12)2,−N(RA12)C(O)ORA12,または−N(RA12)C(O)N(RA12)2,−C1−C6 アルキル、 アリール、または ヘテロアリールである1つ以上の基で、それぞれ任意的に置換されたフェニルまたはピリジニル、ここでそれぞれのRA12は独立的に水素、または−C1−C6 アルキル
(f) 少なくとも1つのRAが −NHRA11,ここでRA11は、それぞれが独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RA12)2,−ORA12,−ON(RA12)2,−N(RA12)N(RA12)2,−SRA12,−C(O)RA12,−C(O)ORA12,−C(O)N(RA12)2,−S(O)2RA12,−S(O)2ORA12,−S(O)2N(RA12)2,−OC(O)RA12,−OC(O)ORA12,−OC(O)N(RA12)2,−N(RA12)C(O)ORA12,または−N(RA12)C(O)N(RA12)2,−C1−C6 アルキル、アリール、または ヘテロアリールである1つまたは2つの基と、それぞれ任意的に置換されたフェニルまたはピリジニル、ここでそれぞれのRA12は独立的に水素または−C1−C6アルキル。さらに、RAが1つのみ存在し、およびRAが −NHRA11,であるのがより好まれる。ここでRA11は、それぞれが独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RA12)2,−ORA12,−ON(RA12)2,−N(RA12)N(RA12)2,−SRA12,−C(O)RA12,−C(O)ORA12,−C(O)N(RA12)2,−S(O)2RA12,−S(O)2ORA12,−S(O)2N(RA12)2,−OC(O)RA12,−OC(O)ORA12,−OC(O)N(RA12)2,−N(RA12)C(O)ORA12,または −N(RA12)C(O)N(RA12)2,−C1−C6 アルキル、 アリール、または ヘテロアリールである1つまたは2つの基と、それぞれ任意的に置換されたフェニル、またはピリジニル、ここで、それぞれのRA12は独立的に水素、または−C1−C6 アルキル;
(g) 少なくとも1つのRAが-C1−C6 アルキル、 アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、または−C1−C6 アルキルヘテロアリール、ここでそれぞれのアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、および アルキルヘテロアリールは、それぞれが独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル;−C2−C6 アルケニル、−C2−C6 アルキニル、 アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、-ヘテロシクリル、−N(RA21)2,−ORA21,−ON(RA21)2,−N(RA21)N(RA21)2,−SRA21,−C(O)RA21,−C(O)ORA21,−C(O)N(RA21)2,−S(O)RA21,−S(O)ORA21,−S(O)N(RA21)2,−S(O)2RA21,−S(O)2ORA21,−S(O)2N(RA21)2,−OC(O)RA21,−OC(O)ORA21,−OC(O)N(RA21)2,−N(RA21)C(O)ORA21,または−N(RA21)C(O)N(RA21)2,となる1つ以上の基と任意的に置換される、ここでそれぞれのRA21は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル; −C2−C6 アルケニル、−C2−C6 アルキニル、 アリール、 −C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、または-ヘテロシクリル;
(h) 少なくとも1つのRAが、それぞれが独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−C6が、それぞれが独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−C6 hハロアルキル; アリール、 ヘテロアリール、−N(RA21)2,−ORA21,−ON(RA21)2,−N(RA21)N(RA21)2,−SRA21,−C(O)RA21,−C(O)ORA21,−C(O)N(RA21)2,−S(O)2RA21,−S(O)2ORA21,−S(O)2N(RA21)2,−OC(O)RA21,−OC(O)ORA21,−OC(O)N(RA21)2,−N(RA21)C(O)ORA21,または−N(RA21)C(O)N(RA21)2,である1つ以上の基と、それぞれ任意的に置換された -アリール または ヘテロアリール、ここでそれぞれのRA21は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、 −C1−C6 ハロアルキル; アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、または ヘテロシクリル。
(j)1つから2つのRAが存在し、および1つのRAが、それぞれ独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル; アリール、 ヘテロアリール、−N(RA21)2,−ORA21,−ON(RA21)2,−N(RA21)N(RA21)2,−SRA21,−C(O)RA21,−C(O)ORA21,−C(O)N(RA21)2,−S(O)2RA21,−S(O)2ORA21,−S(O)2N(RA21)2,−OC(O)RA21,−OC(O)ORA21,−OC(O)N(RA21)2,−N(RA21)C(O)ORA21,または−N(RA21)C(O)N(RA21)2,である1つ以上の基によってそれぞれ任意的に置換された-フェニル、ここでそれぞれのRA21 である1つ以上の基によってそれぞれ任意的に置換された-フェニル、ここでそれぞれの−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル; アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、または-ヘテロシクリル;
(k)1つまたは2つのRAが存在し、1つのRAが、それぞれ独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル; アリール、 ヘテロアリール、-N(RA21)2,−ORA21,−ON(RA21)2,−N(RA21)N(RA21)2,−SRA21,−C(O)RA21,−C(O)ORA21,−C(O)N(RA21)2,−S(O)2RA21,−S(O)2ORA21,−S(O)2N(RA21)2,−OC(O)RA21,−OC(O)ORA21,−OC(O)N(RA21)2,−N(RA21)C(O)ORA21,または-N(RA21)C(O)N(RA21)2,である1つ以上の基によってそれぞれ任意的に置換された-フェニル、ここでそれぞれのRA21は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル; アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、または-ヘテロシクリル、ここで任意的に置換されたフェニルはオルトまたはメタからL;
(l)1つまたは2つのRAが存在し、1つのRAが、それぞれ独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル; アリール、 ヘテロアリール、−N(RA21)2,−ORA21,−ON(RA21)2,−N(RA21)N(RA21)2,−SRA21,−C(O)RA21,−C(O)ORA21,−C(O)N(RA21)2,−S(O)2RA21,−S(O)2ORA21,−S(O)2N(RA21)2,−OC(O)RA21,−OC(O)ORA21,−OC(O)N(RA21)2,−N(RA21)C(O)ORA21,または−N(RA21)C(O)N(RA21)2,である1つ以上の基によってそれぞれ任意的に置換された-フェニル、ここでそれぞれのRA21は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル; アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、または-ヘテロシクリル、ここで任意的に置換されたフェニルはオルトからL;
(m) 少なくとも1つのRAが、それぞれ独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル;−C2−C6 アルケニル、 −C2−C6 アルキニル、 アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3-C8 シクロアルキル、-ヘテロシクリル、−N(RA21)2, −ORA21,−ON(RA21)2,−N(RA21)N(RA21)2,−SRA21,−C(O)RA21, −C(O)ORA21、−C(O)N(RA21)2,−S(O)RA21,−S(O)ORA21, S(O)N(RA21)2,−S(O)2RA21,−S(O)2ORA21,−S(O)2N(RA21)2,-OC(O)RA21,-OC(O)ORA21,-OC(O)N(RA21)2,-N(RA21)C(O)ORA21,または N(RA21)C(O)N(RA21)2である1つ以上の基によって任意的に置換された C1-C6 アルキル、ここでそれぞれのRA21は独立的に水素、C1-C6 アルキル、 C1-C6 ハロアルキル; アリール、 C1-C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、 C1-C6 アルキルヘテロアリール、C3-C8 シクロアルキル、または ヘテロシクリル。
(o) 少なくとも1つのRAが、それぞれ独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、 −C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル;−C2−C6 アルケニル、−C2−C6 アルキニル、 アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、-ヘテロシクリル、−N(RA21)2,−ORA21,−ON(RA21)2,−N(RA21)N(RA21)2,−SRA21,−C(O)RA21,−C(O)ORA21,−C(O)N(RA21)2,−S(O)RA21,−S(O)ORA21,−S(O)N(RA21)2,−S(O)2RA21,−S(O)2ORA21,−S(O)2N(RA21)2,−OC(O)RA21,−OC(O)ORA21,−OC(O)N(RA21)2,−N(RA21)C(O)ORA21,または−N(RA21)C(O)N(RA21)2,である1つまたは2つの基によって置換された -C1-C6 アルキル、ここでそれぞれのRA21は独立的に水素または−C1−C6 アルキル;または
(p) RAが1つのみ存在し、およびRAが、それぞれ独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル; −C2−C6 ハロアルキル;−C2−C6アルキニル、 アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、 −C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、-ヘテロシクリル、−N(RA21)2,−ORA21,−ON(RA21)2,−N(RA21)N(RA21)2,−SRA21,−C(O)RA21,−C(O)ORA21,−C(O)N(RA21)2,−S(O)RA21,−S(O)ORA21,−S(O)N(RA21)2,−S(O)2RA21,−S(O)2ORA21,−S(O)2N(RA21)2,−OC(O)RA21,−OC(O)ORA21,−OC(O)N(RA21)2,−N(RA21)C(O)ORA21,または−N(RA21)C(O)N(RA21)2,である1つまたは2つの基によって置換された -C1-C6 アルキル、ここでそれぞれのRA21は独立的に水素または−C1−C6 アルキル;
前述した亜属の中でより好まれる亜属には、Lが以下のような化合物が含まれる
(a) 1つの結合;
(b) -X-L1,ここでL1は、1つまたは2つのRL基で任意的に置換された直鎖C1−C6アルキル
(c) 1つまたは2つのRL基で置換された直鎖C1-C6アルキル
(d) 1つのRL基で置換された直鎖C1-C6アルキル;
(e) 1つのRL基で置換された直鎖C1-C3アルキル;
(f). 直鎖C1−C6アルキル、
(g) -CH(RL)- または
(h) -CH2−.
前述した亜属の中でより好まれる亜属には、Xが以下のような化合物が含まれる
(a) 結合;
(b) −O−,−S−,または−N(RX)−;
(c) -O−;
(d)-C(Y)−,−S(O)−,−S(O)2−,−OC(O)−,−N(RX)C(O)−,−N(RX)S(O)−,−OS(O)2−,または−N(RX)S(O)2−;
(e) -C(O)−,−C(=NH)−,または-N(H)C(O)−;
(f) −C1−C3アルキルOC(O)−,−C1−C3アルキルN(RX)C(O)−,−C1−C3アルキルN(RX)S(O)−,−C1−C3アルキルOS(O)2−,または−C1−C3アルキルN(RX)S(O)2−;
(g) −C1−C3ルキルN(RX)C(O)−;または
(h) −C1−C2アルキルN(H)C(O)−。
前述した亜属の中でより好まれる亜属には、以下のような化合物が含まれる
(a) 少なくとも1つのRLが、それぞれが独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RL11)2,−ORL11,−ON(RL11)2,−N(RL11)N(RL11)2,−SRL11,−C(O)RL11,−C(O)ORL11,−C(O)N(RL11)2,−S(O)RL11,−S(O)ORL11,−S(O)N(RL11)2,−S(O)2RL11,−S(O)2ORL11,−S(O)2N(RL11)2,−OC(O)RL11,−OC(O)ORL11,−OC(O)N(RL11)2,−N(RL11)C(O)ORL11,または−N(RL11)C(O)-N(RL11)2,である1つまたは2つの基により任意的に置換された -C1-C6 アルキル、ここでそれぞれのRL11は独立的に水素または−C1−C6 アルキル;
(b) 少なくとも1つのRLが −C1−C6 アルキル-ORL21,−C1−C6 アルキル-NH-RL21,−C1−C6 アルケニル-NHC(O)RL21,−C2−C6 アルケニル-ORL21,− C2−C6 アルケニル-NH-RL21,または−C2−C6 アルケニル-NHC(O)RL21,ここでそれぞれのRL21は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、 アリール、−C1−C6 アルキルアリール、ヘテロアリール、 または−C1−C6 アルキルヘテロアリール、 ここでそれぞれのアルキル、 アリール、 アルキルアリール、 ヘテロアリール、 シクロアルキル、 およびアルキルヘテロアリールは、それぞれ独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RL22)2,−ORL22,−ON(RL22)2,−N(RL22)N(RL22)2,−SRL22,−C(O)RL22,−C(O)ORL22,−C(O)N(RL22)2,−S(O)RL22,−S(O)ORL22,−S(O)N(RL22)2,−S(O)2RL22,−S(O)2ORL22,−S(O)2N(RL22)2,−OC(O)RL22,−OC(O)ORL22,−OC(O)N(RL22)2,−N(RL22)C(O)ORL22,または−N(RL22)C(O)N(RL22)2,である1つ以上の基と任意的に置換される、 ここでそれぞれのRL22は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、 アリール、 または−C1−C6 アルキルアリール;
(c) 少なくとも1つのRLが −N(RL21)2,−ORL21,−ON(RL21)2,−N(RL21)N(RL21)2,−C(O)RL21,−C(O)ORL21,−C(O)N(RL21)2,−OC(O)RL21,−OC(O)ORL21,−OC(O)N(RL21)2,−N(RL21)C(O)ORL21,または−N(RL21)C(O)N(RL21)2,ここでそれぞれのRL21は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、 アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、または−C1−C6 アルキルヘテロアリール、ここでそれぞれのアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および アルキルヘテロアリールは、それぞれが独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RL22)2,−ORL22,−ON(RL22)2,−N(RL22)N(RL22)2,−SRL22,−C(O)RL22,−C(O)ORL22,−C(O)N(RL22)2,−S(O)RL22,−S(O)ORL22,−S(O)N(RL22)2,−S(O)2RL22,−S(O)2ORL22,−S(O)2N(RL22)2,−OC(O)RL22,−OC(O)ORL22,−OC(O)N(RL22)2,−N(RL22)C(O)ORL22,または−N(RL22)C(O)N(RL22)2,である1つ以上の基によって任意的に置換される、ここでそれぞれのRL22は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、アリール、または−C1−C6 アルキルアリール;
または(d) 少なくとも1つのRLが −N(RL21)2 または−ORL21,ここでそれぞれのRL21は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、または −C1−C6 アルキルヘテロアリール、ここでそれぞれのアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびアルキルヘテロアリールは、1つ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RL22)2,−ORL22,−ON(RL22)2,−C(O)ORL22,または−C(O)N(RL22)2,によって任意的に置換される、ここでそれぞれのRL22は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、アリール、または −C1−C6 アルキルアリール。
(a) 1つ以上のRA基で任意的に置換されたヘテロアリール、また、1つまたは2つのRA基で置換されたヘテロアリールがより好ましい。
(d) それぞれが1つ以上のRA基で任意的に置換されたベンゾチエニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾイル、またはベンゾトリアゾリル、また、1つまたは2つのRA基で置換されたものがより好まれる;または
(e) それぞれが1つ以上のRA基で任意的に置換されたベンゾチエニル、インドリル、またはベンゾフラニル、また、1つまたは2つのRA基で置換されたものがより好ましい;
化学式(XXII)- (XXIV)の中で好まれる別の亜属には、A環が、それぞれ1つ以上のRA基と任意的に置換されたテトラヒドロキノリニル、4、5、6、7 テトラヒドロベンズイミダゾリル、4、5、6、7 テトラヒドロベンゾチエニル、4、5、6、7-テトラヒドロベンゾ-フラニル、4、5、6、7 テトラヒドロインドリル、4、5、6、7 テトラヒドロベンゾキサゾリル、4、5、6、7-テトラヒドロベンゾ-チオキサゾリルである化合物、また、より好ましいのは、A環が1つまたは2つのRA基で置換された化合物が含まれる。
(a) 少なくとも1つのRAがハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RA11)2,−ORA11,−ON(RA11)2,−N(RA11)N(RA11)2,−SRA11,−C(O)RA11,−C(O)ORA11,−C(O)N(RA11)2,−S(O)RA11,−S(O)ORA11,−S(O)N(RA11)2,−S(O)2RA11,−S(O)2ORA11,−S(O)2N(RA11)2,−OC(O)RA11,−OC(O)ORA11,−OC(O)N(RA11)2,−N(RA11)C(O)ORA11,がハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RA11)C(O)N(RA11)2,ここでそれぞれのRA11が独立的に水素、−C1−C6 アルキル、 −C1−C6 ハロアルキル;−C2−C6 アルケニル、−C2−C6 アルキニル、 アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、または-ヘテロシクリル、ここでそれぞれのアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、それぞれ独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RA12)2,−ORA12,−ON(RA12)2,−N(RA12)N(RA12)2,−SRA12,−C(O)RA12,−C(O)ORA12,−C(O)N(RA12)2,−S(O)RA12,−S(O)ORA12,−S(O)N(RA12)2,−S(O)2RA12,−S(O)2ORA12,−S(O)2N(RA12)2,−OC(O)RA12,−OC(O)ORA12,−OC(O)N(RA12)2,−N(RA12)C(O)ORA12,または−N(RA12)C(O)N(RA12)2,である1つ以上の基と任意的に置換される、ここでそれぞれのRA12は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、アリール、または−C1−C6 アルキルアリール。
(c) RAが1つだけ存在し、およびRAがハロゲン、シアノ、ニトロ、−NH2,−OH,−ONH2,−NHNH2,−C(O)OH,または−C(O)NH2;
(d) 少なくとも1つのRAが −N(RA11)2 または−ORA11,ここで、それぞれのRA11は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、 アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、または−C1−C6 アルキルヘテロアリール、ここでそれぞれのアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびアルキルヘテロアリールは、それぞれが独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RA12)2,−ORA12,−ON(RA12)2,−N(RA12)N(RA12)2,−SRA12,−C(O)RA12,−C(O)ORA12,−C(O)N(RA12)2,−S(O)RA12,−S(O)ORA12,−S(O)N(RA12)2,−S(O)2RA12,−S(O)2ORA12,−S(O)2N(RA12)2,−OC(O)RA12,−OC(O)ORA12,−OC(O)N(RA12)2,−N(RA12)C(O)ORA12,または−N(RA12)C(O)N(RA12)2,である1つ以上の基によって任意的に置換される、ここでそれぞれのRA12は独立的に水素または−C1−C6 アルキル;
(e) 少なくとも1つのRAが −NHRA11 または−ORA11,ここでRA11 ここで−N(RA12)2,−ORA12,−ON(RA12)2,−N(RA12)N(RA12)2,−SRA12,−C(O)RA12,−C(O)ORA12,−C(O)N(RA12)2,−S(O)2RA12,−S(O)2ORA12,−S(O)2N(RA12)2,−OC(O)RA12,−OC(O)ORA12,−OC(O)N(RA12)2,−N(RA12)C(O)ORA12,または−N(RA12)C(O)N(RA12)2,−C1−C6 アルキル、 アリール、または ヘテロアリールである1つ以上の基で、それぞれ任意的に置換されたフェニルまたはピリジニル、ここでそれぞれのRA12は独立的に水素、または−C1−C6 アルキル;
(f) 少なくとも1つのRAが −NHRA11,ここでRA11は、それぞれが独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RA12)2,−ORA12,−ON(RA12)2,−N(RA12)N(RA12)2,−SRA12,−C(O)RA12,−C(O)ORA12,−C(O)N(RA12)2,−S(O)2RA12,−S(O)2ORA12,−S(O)2N(RA12)2,−OC(O)RA12,−OC(O)ORA12,−OC(O)N(RA12)2,−N(RA12)C(O)ORA12,または−N(RA12)C(O)N(RA12)2,−C1−C6 アルキル、アリール、または ヘテロアリールである1つまたは2つの基と、それぞれ任意的に置換されたフェニルまたはピリジニル、ここでそれぞれのRA12は独立的に水素または-C1−C6 アルキル;
(g) RAが1つのみ存在し、およびRAが −NHRA11,ここでRA11は、それぞれが独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RA12)2,−ORA12,−ON(RA12)2,−N(RA12)N(RA12)2,−SRA12,−C(O)RA12,−C(O)ORA12,−C(O)N(RA12)2,−S(O)2RA12,−S(O)2ORA12,−S(O)2N(RA12)2,−OC(O)RA12,−OC(O)ORA12,−OC(O)N(RA12)2,−N(RA12)C(O)ORA12,または−N(RA12)C(O)N(RA12)2,−C1−C6 アルキル、アリール、または ヘテロアリールである1つまたは2つの基と、それぞれ任意的に置換されたフェニルまたはピリジニル、ここでそれぞれのRA12は独立的に水素または−C1−C6 アルキル;
(h) 少なくとも1つのRAが −C1−C6 アルキル、 アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、または−C1−C6 アルキルヘテロアリール、ここでそれぞれのアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、および アルキルヘテロアリールは、それぞれが独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、 −C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル;−C2−C6アルケニル、−C2−C6 アルキニル、アリール、 −C1−C6アルキルアリール、ヘテロアリール、 −C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、-ヘテロシクリル、 −N(RA21)2,−ORA21,−ON(RA21)2,−N(RA21)N(RA21)2,−SRA21,−C(O)RA21,−C(O)ORA21,−C(O)N(RA21)2,−S(O)RA21,−S(O)ORA21,−S(O)N(RA21)2,−S(O)2RA21,−S(O)2ORA21,−S(O)2N(RA21)2,−OC(O)RA21,−OC(O)ORA21,−OC(O)N(RA21)2,−N(RA21)C(O)ORA21,または −N(RA21)C(O)N(RA21)2,となる1つ以上の基と任意的に置換される、ここでそれぞれのRA21は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、 −C1−C6 アルキル、−C2−C6 アルケニル、−C2−C6 アルキニル、 アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、または-ヘテロシクリル;
(i)少なくとも1つのRA 少なくとも1つの−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル; アリール、 ヘテロアリール、−N(RA21)2,−ORA21,−ON(RA21)2,−N(RA21)N(RA21)2,−SRA21,−C(O)RA21,−C(O)ORA21,−C(O)N(RA21)2,−S(O)2RA21,−S(O)2ORA21,−S(O)2N(RA21)2,−OC(O)RA21,−OC(O)ORA21,−OC(O)N(RA21)2,−N(RA21)C(O)ORA21,または−N(RA21)C(O)N(RA21)2,である1つ以上の基と、それぞれ任意的に置換された -アリール または ヘテロアリール、ここでそれぞれのRA21は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル; アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、 −C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、または ヘテロシクリル;
(j) RAが1つのみ存在し、およびRAが、それぞれ独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル; アリール、 ヘテロアリール、−N(RA21)2,−ORA21,−ON(RA21)2,−N(RA21)N(RA21)2,−SRA21,−C(O)RA21,−C(O)ORA21,−C(O)N(RA21)2,−S(O)2RA21,−S(O)2ORA21,−S(O)2N(RA21)2,−OC(O)RA21,−OC(O)ORA21,−OC(O)N(RA21)2,−N(RA21)C(O)ORA21,または−N(RA21)C(O)N(RA21)2,である1つ以上の基によってそれぞれ任意的に置換された-アリール または ヘテロアリール、ここでそれぞれのRA21は独立的に水素、−C1−C6アルキル、−C1−C6 ハロアルキル; アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8シクロアルキル、または-ヘテロシクリル;
(j)1つから2つのRAが存在し、および1つのRA iが、それぞれ独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル; アリール、 ヘテロアリール、−N(RA21)2,−ORA21,−ON(RA21)2,−N(RA21)N(RA21)2,−SRA21,−C(O)RA21,−C(O)ORA21,−C(O)N(RA21)2,−S(O)2RA21,−S(O)2ORA21,−S(O)2N(RA21)2,−OC(O)RA21,−OC(O)ORA21,−OC(O)N(RA21)2,−N(RA21)C(O)ORA21,または−N(RA21)C(O)N(RA21)2,である1つ以上の基によってそれぞれ任意的に置換された-フェニル、ここでそれぞれのRA21は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル; アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、−C1−C6アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、または-ヘテロシクリル;
(k)シクロアルキル、または-ヘテロシクリル;RA シクロアルキル、または-ヘテロシクリル;RAが、それぞれ独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 アルキル、 −N(RA21)2,−ORA21,−ON(RA21)2,−N(RA21)N(RA21)2,−SRA21,−C(O)RA21,−C(O)ORA21,−C(O)N(RA21)2,−S(O)2RA21,−S(O)2ORA21,−S(O)2N(RA21)2,−OC(O)RA21,−OC(O)ORA21,−OC(O)N(RA21)2,−N(RA21)C(O)ORA21,または−N(RA21)C(O)N(RA21)2,である1つ以上の基によってそれぞれ任意的に置換された-フェニル、ここでそれぞれのRA21は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル; アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、または-ヘテロシクリル、ここで任意的に置換されたフェニルはオルトまたはメタからX;
(l)1つまたは2つのRAが存在し、1つのRAが、それぞれ独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル; アリール、 ヘテロアリール、 −N(RA21)2,−ORA21,−ON(RA21)2,−N(RA21)N(RA21)2,−SRA21,−C(O)RA21,−C(O)ORA21,−C(O)N(RA21)2,−S(O)2RA21,−S(O)2ORA21,−S(O)2N(RA21)2,−OC(O)RA21,−OC(O)ORA21,−OC(O)N(RA21)2,−N(RA21)C(O)ORA21,または−N(RA21)C(O)N(RA21)2,である1つ以上の基によってそれぞれ任意的に置換された-フェニル、ここでそれぞれのRA21は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル; アリール、 −C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、または-ヘテロシクリル、ここで任意的に置換されたフェニルはオルトからX;
(k) 1つのRAが、それぞれ独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル;−C2−C6 アルケニル、−C2−C6 アルキニル、 アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、-ヘテロシクリル、−N(RA21)2,−ORA21,−ON(RA21)2,−N(RA21)N(RA21)2,−SRA21,−C(O)RA21,−C(O)ORA21,−C(O)N(RA21)2,−S(O)RA21,−S(O)ORA21,−S(O)N(RA21)2,−S(O)2RA21,−S(O)2ORA21,−S(O)2N(RA21)2,−OC(O)RA21,−OC(O)ORA21,−OC(O)N(RA21)2,−N(RA21)C(O)ORA21,または −N(RA21)C(O)N(RA21)2,である1つ以上の基によって任意的に置換された -C1-C6 アルキル、ここでそれぞれのRA21は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル; アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、 −C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、または ヘテロシクリル;
(l) 少なくとも1つのRAが、それぞれ独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル;−C2−C6 アルケニル、−C2−C6 アルキニル、 アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、-ヘテロシクリル、−N(RA21)2,−ORA21,−ON(RA21)2,−N(RA21)N(RA21)2,−SRA21,−C(O)RA21,−C(O)ORA21,−C(O)N(RA21)2,−S(O)RA21,−S(O)ORA21,−S(O)N(RA21)2,−S(O)2RA21,−S(O)2ORA21,−S(O)2N(RA21)2,−OC(O)RA21,−OC(O)ORA21,−OC(O)N(RA21)2,−N(RA21)C(O)ORA21,または−N(RA21)C(O)N(RA21)2,である1つ以上の基によって任意的に置換された -C1-C6 アルキル、ここでそれぞれのRA21は独立的に水素または−C1−C6 アルキル;
(m)少なくとも1つのRAが、それぞれ独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル;−C2−C6 アルケニル、−C2−C6 アルキニル、 アリール、 −C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、-ヘテロシクリル、−N(RA21)2,−ORA21,−ON(RA21)2,−N(RA21)N(RA21)2,−SRA21,−C(O)RA21,−C(O)ORA21,−C(O)N(RA21)2,−S(O)RA21,−S(O)ORA21,−S(O)N(RA21)2,−S(O)2RA21,−S(O)2ORA21,−S(O)2N(RA21)2,−OC(O)RA21,−OC(O)ORA21,−OC(O)N(RA21)2,−N(RA21)C(O)ORA21,または−N(RA21)C(O)N(RA21)2,である1つまたは2つの基によって置換された-C1-C6 アルキル、ここでそれぞれのRA21は独立的に水素または-−C1−C6 アルキル;または
(n) RAが1つのみ存在し、およびRAが、それぞれ独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル;−C2−C6 アルケニル、−C2−C6 アルキニル、 アリール、 −C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、-ヘテロシクリル、−N(RA21)2,−ORA21,−ON(RA21)2,−N(RA21)N(RA21)2,−SRA21,−C(O)RA21,−C(O)ORA21,−C(O)N(RA21)2,−S(O)RA21,−S(O)ORA21,−S(O)N(RA21)2,−S(O)2RA21,−S(O)2ORA21,−S(O)2N(RA21)2,−OC(O)RA21,−OC(O)ORA21,−OC(O)N(RA21)2,−N(RA21)C(O)ORA21,または −N(RA21)C(O)N(RA21)2,である1つまたは2つの基によって置換された -C1-C6 アルキル、ここでそれぞれのRA21は独立的に水素または−C1−C6 アルキル。
前述した化学式(XXII)- (XXXIII)の亜属の中でより好まれる亜属には、以下のような化合物が含まれる
(a) Xは結合;
(b) Xは−O−,−S−,または−N(RX)−;
(c) Xは−O−;
(d) Xは−C(Y)−,−S(O)−,−S(O)2−,−OC(O)−,−N(RX)C(O)−,−N(RX)S(O)−,−OS(O)2−,または−N(RX)S(O)2−;
(e) Xは-C(O)−,−C(=NH)−,または−N(H)C(O)−;
(f) Xは −C1−C3アルキルlOC(O)−,−C1−C3アルキルN(RX)C(O)−,−C1−C3アルキルN(RX)-S(O)−,−C1−C3アルキルOS(O)2−,または−C1−C3アルキルN(RX)S(O)2−;
(g) Xは−C1−C3アルキルN(RX)C(O)−;または
(h) Xは−C1−C2アルキルN(H)C(O)−.
前述した化学式(XXII)、(XXV)、および (XXVIII)の亜属の中でより好まれる亜属には、以下のような化合物が含まれる
(a) mは1,2,または3,および Xは−C(Y)−,−S(O)−,−S(O)2−,−OC(O)−,−N(RX)C(O)−,−N(RX)S(O)−,−OS(O)2−,または−N(RX)S(O)2−;
(b) mは1 または 2,およびXは-C(O)−,−C(=NH)−,または-N(H)C(O)−;
(c) mは1,2,または 3,およびXは−O−,−S−,または−N(RX)−;
(d) mは1 または 2,およびXは−O−;
(e) mは1,2,または 3,および Xは −C1−C3アルキルOC(O)−,−C1−C3アルキルN(RX)C(O)−,−C1−C3アルキルN(RX)S(O)−,−C1−C3アルキルOS(O)2−,または −C1−C3アルキルN(RX)S(O)2−;
(f) mは1,2,は3,および Xは−C1−C3アルキルN(RX)C(O)−;または
(g) mは1は2,および Xは−C1−C2アルキルN(H)C(O)−.
前述した化学式(XXII)- (XXXIII)の亜属の中でより好まれる亜属には、以下のような化合物が含まれる
(a)少なくとも1つのRLが、それぞれが独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、 −N(RL11)2,−ORL11,−ON(RL11)2,−N(RL11)N(RL11)2,−SRL11,−C(O)RL11,−C(O)ORL11,−C(O)N(RL11)2,−S(O)RL11,−S(O)ORL11,−S(O)N(RL11)2,−S(O)2RL11,−S(O)2ORL11,−S(O)2N(RL11)2,−OC(O)RL11,−OC(O)ORL11,−OC(O)N(RL11)2,−N(RL11)C(O)ORL11,または−N(RL11)C(O)N(RL11)2,である1つまたは2つの基により任意的に置換された C1-C6 アルキル、ここでそれぞれのRL11は独立的に水素または−C1−C6 アルキル;
(b)1つのRLが −C1−C6 アルキル-ORL21,−C1−C6 アルキル-NH-RL21, −C1−C6 アルキル-NHC(O)RL21, −C2−C6 アルケニル-ORL21,− C2−C6 アルケニル-NH-RL21,または−C2−C6 アルケニル-NHC(O)RL21,ここでそれぞれのRL21は独立的に水素、−C1−C6アルキル、 アリール、−C1−C6 アルキル、 アリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、ここでそれぞれのアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびアルキルヘテロアリールは、それぞれ独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RL22)2,−ORL22,−ON(RL22)2,−N(RL22)N(RL22)2,−SRL22,−C(O)RL22,−C(O)ORL22,−C(O)N(RL22)2,−S(O)RL22,−S(O)ORL22,−S(O)N(RL22)2,−S(O)2RL22,−S(O)2ORL22,−S(O)2N(RL22)2,−OC(O)RL22,−OC(O)ORL22,−OC(O)N(RL22)2,−N(RL22)C(O)ORL22,または−N(RL22)C(O)N(RL22)2,である1つ以上の基と任意的に置換される、ここでそれぞれのRL22は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、アリール、または−C1−C6 アルキル、アリール、または
(c)1つのRLが −N(RL21)2,−ORL21,−ON(RL21)2,−N(RL21)N(RL21)2,−C(O)RL21,−C(O)ORL21,−C(O)N(RL21)2,−OC(O)RL21,−OC(O)ORL21,−OC(O)N(RL21)2,−N(RL21)C(O)ORL21,または−N(RL21)C(O)N(RL21)2,ここでそれぞれのRL21は独立的に水素、 −C1−C6 アルキル、 アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、または−C1−C6 アルキルヘテロアリール、ここでそれぞれのアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および アルキルヘテロアリールは、それぞれが独立的にハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RL22)2,−ORL22,−ON(RL22)2,−N(RL22)N(RL22)2,−SRL22,−C(O)RL22,−C(O)ORL22,−C(O)N(RL22)2,−S(O)RL22,−S(O)ORL22,−S(O)N(RL22)2,−S(O)2RL22,−S(O)2ORL22,−S(O)2N(RL22)2,−OC(O)RL22,−OC(O)ORL22,−OC(O)N(RL22)2,−N(RL22)C(O)ORL22,または−N(RL22)C(O)N(RL22)2,である1つ以上の基によって任意的に置換される、ここでそれぞれのRL22は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、アリール、または−C1−C6 アルキルアリール;または
(d) 1つのRLが −N(RL21)2または−ORL21,ここでそれぞれのRL21は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、 アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、または−C1−C6 アルキルヘテロアリール、ここでそれぞれのアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびアルキルヘテロアリールは、1つ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RL22)2,−ORL22,−ON(RL22)2,−C(O)ORL22,または−C(O)N(RL22)2,によって任意的に置換される、ここでそれぞれのRL22は独立的に水素、−C1−C6 アルキル、アリール、または−C1−C6 アルキル、アリール、または.
先述の化合物の活性に関する本研究から、以下の見解と結論が導き出された:
(1)アミノキシ基における-O-は必須。
(2)活性には、アミノキシ基における第一-NH2基が必要;
(3)R-O-NH2の配列が必須
(4)3-NO2基を3-Cl;3-Br;3-I;3、5-Cl;で置換することにより活性が~3倍増加する。
(5)小さな基によるフェニルの置換において好まれる位置はメタ、次にオルト、そしてパラと続く。
(6)フェニル環における複数の置換が許容される。
(7)芳香族または非芳香族の、単環または2環式の複素環化合物でフェニル環を置換することが可能。
(8)別のフェニル環(パラ位がCl、-OCH3 または-CH3で置換されたもの)で、フェニル環のオルト位、およびメタ位を置換する事も許容される。第一フェニル環における置換で好ましい位置は、第二のフェニル環における第二置換基によって決定される。
(9)第二の芳香族環は、第一フェニル環に直接またはリンカーを介して結合することが可能。活性は第二フェニル環における置換基の性質によって大きく影響を受けるが、リンカーが長いほど、活性は少なくなる。
(10)第一フェニル環のC6位に、いくつかの芳香族複素環化合物を単独または第一フェニル環における3-Cl置換と共に結合することが可能。
(11)フェニル環とのアミノキシ基の共平面または非共平面構造への硬直化は、一般に化合物の活性を減少させる。
(12)リンカーが長くなるほど活性が減少する。
(13)RL基でのリンカー L置換は許容される。
(14)エステルおよびアミドによるベンジル位の置換は十分に許容され、また非置換の親化合物と比較した場合、この置換によって活性が増加する。
(15)C0-C3炭素またはエーテルリンカーを介したフェニル基によるベンジル位炭素の置換は、非置換のベンジル位炭素と比較した場合、活性を維持する。逆に、シクロヘキシルまたはN-モルホリノのような非芳香族環で置換した場合は、通常活性が減少する(特にN-の場合)。
(16)RL基の長さが活性に影響を与える。芳香族環また非芳香族環の両方で、C0リンカーが最も高い活性を示し、次にC2リンカー、そしてC1リンカーと続く。
17)対応するアルキルリンカーと比較した場合、RLがエーテルリンカーを持つことによって、活性が増加する。
前述の見解は本発明の化合物に好まれる性質の一般論としてのみ述べられており、それらの化合物の態様または実用形態のすべてを限定するものとして意図されてはおらず、および解釈されるべきではない。
15番目の態様で、本発明は前述の態様(およびそれに関する実施形態)で記述された化合物から成る医薬組成物、および医薬上許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤を提供する。ただし化合物は2-(6-ヒドロキシ-2、5、7、8-テトラメチルクロマン-2-イル)-1-(アミノオキシ)エタン以外。このような組成物は実質的に医薬上非許容の成分を含まない。すなわち、含まれる医薬上非許容の成分が、本出願時の米国規制上で要求される量よりも少ないということになる。この態様のいくつかの実施形態では、化合物が水中に溶解または懸濁している場合、その組成物はさらに任意的に追加の医薬上許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む。
上記の定義に従い、16番目の態様では、本発明は、インドールアミン-2、3-ジオキシゲナーゼの酵素活性を阻害することにより改善する病症の治療に用いられる薬剤の製剤過程における先述の態様(およびそれに関する実施形態)で記述された化合物の使用方法を提供する。以下に記述されるすべての病症が、この16番目の態様で考慮される。
上記の定義に従い、17番目の態様では、本発明は、T−細胞増殖を促進する、またはアネルギーまたは免疫抑制の免疫学的状態を逆転させる薬剤の製剤過程における先述の態様(およびそれに関する実施形態)で記述された化合物の使用方法を提供する。
17番目の態様の実施形態では、アネルギーまたは免疫抑制が酵素インドールアミン 2、3-ジオキシゲナーゼの発現によって引き起こされる。
上記の定義に従い、18番目の態様の1つの実施形態では、本発明は、癌、感染症、またはウイルス感染に関連した免疫抑制の治療に用いられる薬剤の製剤過程における先述の態様(およびそれに関する実施形態)で記述された化合物の使用方法を提供する。
上記の定義に従い、18番目の態様では、本発明は、癌に関連した腫瘍−特異性免疫抑制の治療に用いられる薬剤の製剤過程における先述の態様(およびそれに関する実施形態)で記述された化合物の使用方法を提供する。癌である場合は、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、卵巣癌、頸癌、精巣癌、腎臓癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病、黒色腫等が望ましい。
第18態様の別実施例では、本発明は感染症の治療に対する薬物製剤のために、上記に定義されたいずれの上述態様(およびそれに関するいずれの実施例)さらに上記に定義されたいずれの実施例に前述された化合物の使用を提供する。感染症は結核またはリーシュマニア症 であることが望ましい。
第18態様の別実施例では、本発明はウィルス性感染である感染症の治療に対する薬物製剤のために、上記に定義されたいずれの上述態様(およびそれに関するいずれの実施例)さらに上記に定義されたいずれの実施例に前述された化合物の使用を提供する。ウィルス性感染症の場合は、C型肝炎ウィルス(HCV)、ヒト・パピローマウィルス(HPV)、サイトメガロ・ウィルス(CMV)、エプスタイン・バー・ウィルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウィルス、ポリオウィルス、コクサッキー・ウィルス、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)から構成されるグループから選択されることが望ましい。ウィルス性感染症の場合、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)がさらに好ましい。
環Aは、フェニル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ピリジルまたはピリミジニルで、それぞれ1つかそれ以上のRAグループに随意に置換される、さらに詳細を説明すると
各 RAは、独立に示すハロゲン、シアノ、ニト−N(RA1)2,−ORA1,−N(RA1)N(RA1)2,−SRA1,−C(O)RA1,−C(O)ORA1,−C(O)N(RA1)2,−S(O)RA1,−S(O)ORA1,−S(O)N(RA1)2,−S(O)2RA1,−S(O)2ORA1,−S(O)2N(RA1)2,−OC(O)RA1,−OC(O)ORA1,−OC(O)N(RA1)2,−N(RA1)C(O)RA1,−N(RA1)S(O)2RA1,−N(RA1)C(O)ORA1,−N(RA1)C(O)N(RA1)2,−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル、−C2−C6 アルケニル、−C2−C6 アルキニル、-アリール、−C1−C6 アルキルアリール、-ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキルまたは-ヘテロシクリルである。さらに詳細を説明すると各アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキルさらにヘテロシクリルは1つかそれ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル、−C2−C6 アルケニル、−C2−C6 アルキニル、アリール、−C1−C6 アルキルアリール、-ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、-ヘテロシクリル、−N(RA1)2,−ORA1,−N(RA1)N(RA1)2,−SRA1,−C(O)RA1,−C(O)ORA1,−C(O)N(RA1)2,−S(O)RA1,−S(O)ORA1,−S(O)N(RA1)2,−S(O)2RA1,−S(O)2ORA1,−S(O)2N(RA1)2,−OC(O)RA1,−OC(O)ORA1,−OC(O)N(RA1)2,−N(RA1)C(O)ORA1,または−N(RA1)C(O)N(RA1)2,に随意に置換される。さらに詳細を説明すると、
各 RA1は、独立に示す水素、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル、−C2−C6 アルケニル、−C2−C6 アルキニル、−アリール、−C1−C6 アルキルアリール、−ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキルまたは-ヘテロシクリルである。さらに詳細を説明すると各アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキルさらにヘテロシクリルは1つかそれ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RA2)2,−ORA2,−N(RA2)N(RA2)2,−SRA2,−C(O)RA2,−C(O)ORA2,−C(O)N(RA2)2,−S(O)RA2,−S(O)ORA2,−S(O)N(RA2)2,−S(O)2RA2,−S(O)2ORA2,−S(O)2N(RA2)2,−OC(O)RA2,−OC(O)ORA2,−OC(O)N(RA2)2,−N(RA2)C(O)ORA2,または−N(RA2)C(O)N(RA2)2,に随意に置換される。さらに詳細を説明すると、
各 RA2は、独立に示す水素、−C1−C6 アルキル、アリールまたは−C1−C6 アルキリアリールである。そして
Lは化学結合または-C(H)(RL)-,であり、さらに詳細を説明すると、
RLは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RL1)2,−ORL1,−ON(RL1)2,−N(RL1)N(RL1)2,-N(RL1)C(O)RL1,-N(RL1)S(O)2RL1,−SRL1,−C(O)RL1,−C(O)ORL1,−C(O)N(RL1)2,−S(O)RL1,−S(O)ORL1,−S(O)N(RL1)2,−S(O)2RL1,−S(O)2ORL1,−S(O)2N(RL1)2,−OC(O)RL1,−OC(O)ORL1,−OC(O)N(RL1)2,−N(RL1)C(O)ORL1,−N(RL1)C(O)N(RL1)2,−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル、−C2−C6 アルケニル、−C2−C6 アルキニル、−アリール、−C1−C6 アルキルアリール、−ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、−C1−C6 アルキル(C3−C8)シクロアルキル、−ヘテロシクリルまたは−C1−C6 アルキルへテロシクリルであり、さらに詳細を説明すると各アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアルキルヘテロシクリルは、1つのハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RL1)2,-N(RL1)C(O)RL1,−ORL1, −N(RL1)N(RL1)2,−SRL1,−C(O)RL1,−C(O)ORL1,−C(O)N(RL1)2,−S(O)RL1,−S(O)ORL1,−S(O)N(RL1)2,−S(O)2RL1,−S(O)2ORL1,−S(O)2N(RL1)2,−OC(O)RL1,−OC(O)ORL1,−OC(O)N(RL1)2,−N(RL1)C(O)ORL1,または−N(RL1)C(O)N(RL1)2,のひとつに随意に置換される。
さらに詳細を説明すると、各 RL1は、独立に示す水素、 −C1−C6 アルキル、 −アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 −ヘテロアリール、 −C1−C6 アルキルへテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、−C1−C6 アルキル(C3−C8)シクロアルキルまたは −ヘテロシクリルである。さらに詳細を説明すると、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ独立に示すハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RL11)2,−ORL11,−ON(RL11)2,−N(RL11)N(RL11)2,−SRL11,−C(O)RL11,−C(O)ORL11,−C(O)N(RL11)2,−S(O)RL11,−S(O)ORL11,−S(O)N(RL11)2,−S(O)2RL11,−S(O)2ORL11,−S(O)2N(RL11)2,−OC(O)RL11,−OC(O)ORL11,−OC(O)N(RL11)2,−N(RL11)C(O)ORL11,または−N(RL11)C(O)N(RL11)2,の中の1つかそれ以上のグループに随意に置換される。 さらに詳細を説明すると、各RL11は、独立に示す水素、−C1−C6 アルキル、アリールまたは−C1−C6 アルキルアリールである。
ただし下記が条件となる。
(i)環AがフェニルでRLが水素である場合は、環 Aは少なくとも1つのRAに置換される。
(ii) 環AがフェニルでRLが水素、-COOH、置換されていない C1-C6 アルキル、-C1-C6 アルキル-COOH,または置換されていないフェニルである場合は、環 Aはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、 C1-C5 アルキル、C1-C4 アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1-C4アルキルチオ、ベンジルオキシまたは-OC(O)RL1でない少なくとも1つのRAに置換される。
(iii)環AがフェニルでRLが水素である場合は、 RAはヒドロキシ、 −C(O)N(H)(イソプロピル)または−CH2C(O)ORA1でない。
第19態様の1つの実施例では、化合物は式(XLI)
第19態様の別実施例では、化合物は式(XLII)
nは0,1または2であることを特徴とする。そして
RBは、アリールまたはヘテロアリールで、それぞれ1つかそれ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル;−C2−C6 アルケニル、−C2−C6 アルキニル、−アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルへテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、-ヘテロシクリル、−N(RB1)2,−ORB1,−N(RB1)N(RB1)2,−SRB1,−C(O)RB1,−C(O)ORB1,−C(O)N(RB1)2,−S(O)RB1,−S(O)ORB1,−S(O)N(RB1)2,−S(O)2RB1,−S(O)2ORB1,−S(O)2N(RB1)2,−OC(O)RB1,−OC(O)ORB1,−OC(O)N(RB1)2,−N(RB1)C(O)ORB1,または−N(RB1)C(O)N(RB1)2,に随意に置換される、さらに詳細を説明すると、
各 RB1は、独立に示す水素、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル、−C2−C6 アルケニル、−C2−C6 アルキニル、 −アリール、 −C1−C6 アルキルアリール、 −ヘテロアリール、 −C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキルまたは-ヘテロシクリルで、さらに詳細を説明すると、それぞれのアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキルさらにヘテロシクリルは1つかそれ以上ののハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RB2)2,−ORB2,−N(RB2)N(RB2)2,−SRB2,−C(O)RB2,−C(O)ORB2,−C(O)N(RB2)2,−S(O)RB2,−S(O)ORB2,−S(O)N(RB2)2,−S(O)2RB2,−S(O)2ORB2,−S(O)2N(RB2)2,−OC(O)RB2,−OC(O)ORB2,−OC(O)N(RB2)2,−N(RB2)C(O)ORB2,または−N(RB2)C(O)N(RB2)2,に随意に置換される、さらに詳細を説明すると、
各 RB2は、独立に示す水素、−C1−C6 アルキル、アリールまたは−C1−C6 アルキルアリールである。
第19態様の別実施例では、化合物は式(XLII)
式 (XLII)および (XLIII)の実施例では、RBは、1つかそれ以上のハロゲン、 −C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル;−N(RB1)2,−ORB1,または−C(O)ORB1,に随意に置換されるフェニルで、その詳細を説明すると、各 RB1は、独立に示す水素、−C1−C6 アルキル、 −アリール、−C1−C6 アルキルアリールであり、さらに詳細を説明すると、各 RB2は、独立に示す水素、 −C1−C6 アルキル、アリールまたは−C1−C6 アルキルアリールである。
式 (XLII)および (XLIII)の別実施例では、RBは、1つのハロゲン、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル;−N(RB1)2,−ORB1,または−C(O)ORB1,に随意に置換されるフェニルで、その詳細を説明すると、各 RB1は、独立に示す水素、−C1−C6 アルキル、 −アリール、−C1−C6 アルキルアリールであり、さらに詳細を説明すると、各 RB2は、独立に示す水素、 −C1−C6 アルキル、アリールまたは−C1−C6 アルキルアリールである。
式 (XLII)および (XLIII)の実施例では、RBは、チエニル、ピリミジニル、インドリルまたはピリジルである。
第19態様の別実施例では、化合物は式(XLIV)
式 (XLIV)の実施例では、RBは、1つかそれ以上のハロゲン、−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル;−N(RB1)2,−ORB1,または−C(O)ORB1,に随意に置換されるフェニルで、その詳細を説明すると、各 RB1は、独立に示す水素、−C1−C6 アルキル、− アリール、−C1−C6 アルキルアリールであり、さらに詳細を説明すると、各 RB2は独立に示す水素、−C1−C6 アルキル、アリールまたは−C1−C6 アルキルアリールである。
式(XLIV)の別実施例では、RBは、1つのハロゲン、 −C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル;−N(RB1)2,−ORB1,または−C(O)ORB1,に随意に置換されるフェニルで、その詳細を説明すると、各 RB1は、独立型の水素、−C1−C6 アルキル、 −アリール、−C1−C6 アルキルアリールであり、さらに詳細を説明すると、各 RB2は、独立に示す水素、−C1−C6 アルキル、アリールまたは−C1−C6 アルキルアリールである。
式 (XLIV)の別実施例では、RBは、チエニル、ピリミジニル、インドリルまたはピリジルである。
式(XL)から(XLIV)のいずれも、さらに上述実施例のいずれの場合も、RLは下記の中の1つである。
(a) RLは水素である。
(b)−C1−C6 アルキル-ORL21,−C1−C6 アルキル-NH-RL21,−C1−C6 アルキル-NHC(O)RL21,−C2−C6 アルケニル-ORL21,− C2−C6 アルケニル-NH-RL21,または−C2−C6 アルケニル-NHC(O)RL21,で、その詳細を説明すると、各 RL21は独立に示す水素、−C1−C6 アルキル、 −アリール、−C1−C6 アルキルアリール、−ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、−C1−C6 アルキル(C3−C8)シクロアルキルまたは−ヘテロシクリルでクリルでる。さらに詳細を説明すると、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、はそれぞれ独立に示すハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RL22)2,−ORL22,−ON(RL22)2,−N(RL22)N(RL22)2,−SRL22,−C(O)RL22,−C(O)ORL22,−C(O)N(RL22)2,−S(O)RL22,−S(O)ORL22,−S(O)N(RL22)2,−S(O)2RL22,−S(O)2ORL22,−S(O)2N(RL22)2,−OC(O)RL22,−OC(O)ORL22,−OC(O)N(RL22)2,−N(RL22)C(O)ORL22,または−N(RL22)C(O)N(RL22)2,の中の1つかそれ以上のグループに随意に置換される。 さらに詳細を説明すると、各 RL22は、独立に示す水素、−C1−C6 アルキル、アリールまたは−C1−C6 アルキルアリールである。
(c)−C1−C6 アルキル-ORL21,−C1−C6 アルキル-NH-RL21,または−C1−C6 アルキル-NHC(O)RL21で、 その詳細を説明すると、各RL21は独立に示す水素、−C1−C6 アルキル、 −アリール、 −C1−C6 アルキルアリール、 −ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリール、−C3−C8 シクロアルキル、−C1−C6 アルキル(C3−C8)シクロアルキルまたは−ヘテロシクリルで、さらに詳細を説明すると、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、1つかそれ以上のグループに随意に置換され、そのグループとはそれぞれ独立に示すハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RL22)2,−ORL22,−ON(RL22)2,−N(RL22)N(RL22)2,−SRL22,−C(O)RL22,−C(O)ORL22,−C(O)N(RL22)2,−S(O)RL22,−S(O)ORL22,−S(O)N(RL22)2,−S(O)2RL22,−S(O)2ORL22,−S(O)2N(RL22)2,−OC(O)RL22,−OC(O)ORL22,−OC(O)N(RL22)2,−N(RL22)C(O)ORL22,または−N(RL22)C(O)N(RL22)2,である。 さらに詳細を説明すると、各RL22は独立に示す水素、−C1−C6 アルキル、アリールまたは−C1−C6 アルキルアリールである。
(e) −N(RL21)2,−ORL21,−ON(RL21)2,−N(RL21)N(RL21)2,−C(O)RL21,−C(O)ORL21,−C(O)N(RL21)2,−OC(O)RL21,−OC(O)ORL21,−OC(O)N(RL21)2,−N(RL21)C(O)ORL21,または−N(RL21)C(O)N(RL21)2で、その詳細を説明すると、各RL21は独立に示す水素、−C1−C6 アルキル、 −アリール、−C1−C6 アルキルアリール、 −ヘテロアリール、−C1−C6 アルキルへテロアリール、−C3−C8 シクロアリキル、−C1−C6 アルキル(C3−C8)シクロアルキルまたはヘテロシクリルで、さらに詳細を説明すると、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、1つかそれ以上のグループに随意に置換され、そのグループとはそれぞれ独立に示すハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RL22)2,−ORL22,−ON(RL22)2,−N(RL22)N(RL22)2,−SRL22,−C(O)RL22,−C(O)ORL22,−C(O)N(RL22)2,−S(O)RL22,−S(O)ORL22,−S(O)N(RL22)2,−S(O)2RL22,−S(O)2ORL22,−S(O)2N(RL22)2,−OC(O)RL22,−OC(O)ORL22,−OC(O)N(RL22)2,−N(RL22)C(O)ORL22,または−N(RL22)C(O)N(RL22)2,である。 さらに詳細を説明すると、各RL22は、独立に示す水素、−C1−C6 アルキル、アリールまたは−C1−C6 アルキルアリールである。
(f)−C1−C2 アルキル−N(RL1)2;
(g)−C1−C2 アルキル-N(RL1)C(O)RL1;
(h)-C1−C2 アルキル−ORL1;
(i) −C1−C2 アルキル−C(O)ORL1;
(j)−C1−C2 アルキル−C(O)N(RL1)2;
(k)−C1−C2 アルキル−N(RL1)C(O)ORL1;または
(l)−C(O)N(RL1)2。
本書で使用された用語は、シングルダッシュ「-」またはダブルダッシュ「=」にて前におよび/または後ろに表示されている場合があり、置換基の名称とその親核部分の間の化学結合の結合次数を示す。シングルダッシュは一重結合を示し、ダブルダッシュは二重結合を示す。シングルダッシュまたはダブルダッシュが存在しない場合は、一重結合がその置換基とその親核部分の間に形成されていると解釈するとし、さらに置換基は、ダッシュに特別な指示がない限り、「左から右」へ読むこととする。例えば、C1-C6アルコキシカルボニロキシと−OC(O)C1-C6アルキルは同等の官能性を示し、同様にアリールアルキルと-アルキルアリールも同等の官能性を示す。
本書において用いる場合、「細胞」という用語は、インビトロ、エキソビボまたはインビボの細胞を意味する。ある実施例において、エキソビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類から切り出した組織サンプルの一部であってもよい。ある実施例において、インビトロの細胞は、細胞培養物中の細胞であってもよい。ある実施例において、インビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類中の生細胞である。
(1) 疾患の予防;例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防;
(2) 疾患の阻害;例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害;および、
(3) 疾患の寛解;例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(すなわち、病理および/または症状からの回復)、例えば、疾患の重篤度の低下。
本書に記載する「医薬上許容される塩」は、医薬上許容される酸および塩基添加塩と溶媒和物の両方を言う。かかる医薬上許容される塩は、酸塩例えば、ヒドロクロリック、ホスホリック、ヒドロブロミック、スルホリック、スルフィニック、フォルミック、トルエンスルホニック、メタンスルホニック、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヒルドイド、アルカノ例えば、酢酸、nが0から4であるHOOC-(CH2)n-COOH等を含む。毒性のない医薬上の塩基添加塩には、塩基例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニア等を含む。当業者は、幅広い毒性のない医薬上許容される添加塩を熟知しているであろう。
本発明の化合物は、酵素 インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、酵素または受容体の活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物は、IDOを、該酵素を本明細書に記載する1つかそれ以上の化合物または組成物と接触させることにより調節する方法に利用できる。ある実施例において、本発明の化合物は、IDOの阻害剤として作用できる。さらなる実施例において、本発明の化合物の量を調整(例えば、阻害)することによって、本発明の化合物は、酵素の調節を必要とする細胞または個体において、IDOの活性を調節するためにも利用できる。
IDO関連疾患の例としては、以下が挙げられる:癌、ウィルス感染症、例えば、HIV 感染症、抑欝、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病およびハンチントン病、外傷、年齢関連性白内障、臓器移植(例えば、臓器移植拒絶)、および自己免疫疾患、例えば、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性エリテマトーデス。本書における方法によって治療可能な例示的な癌としては、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、卵巣癌、頸癌、精巣癌、腎臓癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病、黒色腫等が挙げられる。
治療方法に対する1つかそれ以上のさらなる医薬品、例えば、抗ウィルス薬、化学療法薬またはその他の抗癌剤、免疫賦活薬、免疫抑制薬、放射線、抗腫瘍および抗ウィルスワクチン、サイトカイン療法(例えば、IL2,GM-CSF,など)、および/またはチロシンキナーゼ阻害剤を、(上記に記述した)IDO-関連疾患、障害または症状の治療のために、または疾患や症状、例えば癌の状態の治療をより効果的にするために本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。かかる医薬は本発明の化合物と単回用量形態にて組み合わせてもよいし、かかる医薬は別個の用量形態として同時または逐次投与してもよい。
好適な化学療法薬またはその他の抗癌剤としては、例えば、アルキル化剤(これらに限定されないが、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホナート、ニトロソウレアおよびトリアジンを含む)、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド (CytoxanTM)、イフォファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドが挙げられる。
好適な化学療法薬またはその他の抗癌剤としては、例えば、代謝拮抗薬(これらに限定されないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む)、例えば、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、フロクスリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビン ホスファート、ペントスタチン、およびゲムシタビンが挙げられる。
その他の細胞傷害性薬物としては、ナベルベン、CPT-11,アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イフォサミドおよび ドロロキサフィンが挙げられる。
医薬として用いる場合、本発明の化合物は、本発明の化合物と医薬上許容される担体との組合せである医薬組成物の形態において投与できる。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することができ、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することができる。投与は、局所(例えば、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺(例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による;気管内、鼻腔内、上皮および経皮)、眼球、経口または非経口であってよい。眼球送達方法としては例えば、局所投与(点眼)、結膜下、眼窩周囲または硝子体内注射または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルまたは眼挿入物による導入が挙げられる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。
分子模型方法
タンパク質構造情報は、通常原子構造座標の形態をとり、IDOの触媒部位に結合する化合物を設計したりスクリーンしたり識別するコンピュータで計算したまたはコンピュータベースの様々方法に用いれられる。かかる情報は、既知のIDO阻害物質の類似体を改良設計したり、基盤酸素さらにトリプトファンと錯体した、IDOの反応中間体の構造を基に新しいクラスの化合物を設計するのに役立つ。
IDO阻害物質の4-フェニルイミダゾールおよび触媒部位構造の識別を錯体するIDOタンパク質構造の識別が、分子認識の原理を適用することを可能とし、部位構造に相補的である様々な化合物構造を評価する。それにより、様々なドッキングアルゴリズムを用いるコンピュータプログラムは、IDOの触媒部位に調和する化合物を識別するために用いられ、さらに、触媒ポケットと定義されるアミノ酸またはヘム補因子と相互に作用でき、それ故に、該自然基盤のトリプトファンの結合および/または処理を阻止する。フラグメントベースのドッキングはまた、部位に相補的に調和する分子断片を設置することによって触媒部位内に分子のディノーボを形成するために用いられ、それによって分子間の相互作用が最適化され、続いて触媒ポケット内のアミノ酸と相互作用する分子断片のいくつかを含む複数の分子を合成する。コンピュータ計算化学の技術はさらに結合配座の幾何学を最適化するために用いられる。
IDOの触媒部位に結合し、それによってその機能において調節やその他の効果を発揮する化合物は、官能基またはその他断片がIDO触媒ポケットの個別結合ポケットまたはその他領域と関連できる能力があるかを基にスクリーンされ選択されるにあたる一連のステップを用いて、コンピュータ的に設計されそして評価される。当業者が通常持つ技術の1つは、IDOと関連できる能力があるかを基に官能基や断片をスクリーンするいくつかの方法の1つを活用することである。選出された断片や官能基は次に、上記したIDO触媒ポケット内で、様々な配向に配置されるか、または繋げられる。
一度化合物がある方法、例えば、上記した方法を用いて設計され選出されると、その化合物がIDO触媒部位へ結合するに関する効率性がテストされ、コンピュータ評価によって最適化される。例えば、阻害物質(アンタゴニスト)として機能するために設計され選出された化合物は、望ましくは活性部位で天然気質で占められる量と重なる量を占有することである。効果的なIDO阻害物質は好ましくは、結合済みおよび制限されていない形態の間の比較的小さなエネルギーの違いを表示する(すなわち、結合による小さな変形エネルギーが存在する)。それ故に、IDOのもっとも効果的な阻害物質は好ましくは、結合から発生する変形エネルギーが約10キロカロリー/毎モルより小さく、より好ましくは、約7キロカロリー/毎モルよりも小さいように設計されていることである。
何千もの小さな分子の構造座標を含むデータベースは、コンピュータによってスクリーンされ、IDO触媒部位へ結合する可能性が高い分子を識別する。かかるスクリーニングは、当該する結合部位へ分子がほどよく調和しているかを多数の方法によって評価し、それは当業者が通常持つ1つの技術であり、形の相補性を含む。(例えば、DesJalais,et al.,J.Med.Chem.、31:722-729、(1988))または推定した相互作用のエネルギーによって (Meng,et al.,J.Comp.Chem.、13:505-524、(1992)参照)。
IDO触媒部位に結合する分子は、いくつかの方法で設計することが可能である。それには下記を含む。1)既知のIDO阻害物質との構造的類似性、または2)IDOによって触媒されているトリプトファン酸化の機構に関与する中間構造との構造的類似性。
もう一つの側面は、蛍光染料、スピンラベル、重金属、放射線ラベルした誘導化合物に関係し、それらは、イメージングとアッセイの両方で、インビトロ内でも生インビボも、ヒトを含む生検サンプル中のIDO酵素の局在と数量化と、標識化合物の阻害結合によるIDO酵素リガンドの特定に有効である。それに従って、そのような標識化合物を含むIDO酵素測定を行う。
また、IDOに関連した疾病、障害、肥満、糖尿病などといった疾病の治療や予防に用いられる有用な薬剤学的キットが含まれ、ここで述べた化合物を治療に有効な量を含むひとつ以上のコンテナを含んでいる。そのような薬剤学的キットはさらにひとつ以上の様々な通常の薬剤学的キットの要素を含んでいる事が望ましい。例えば、1つ以上の薬学的に許容可能な担体、追加コンテナなどは当該技術分野の当業者であれば容易に分かるであろう。投与すべき成分の量を示したインサートやラベルとしての指示書、投与の指針、および/または成分混合の指針もまたキットに含まれていてよい。
実験法
すべての試薬と溶剤は、商業ソースから購入し、受領したままの状態で更なる純化をすることなく使用した。反応は、EM Scienceの0.25mmシリカゲルプレート(60F-254)を用いた分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニターした。開発されたTLCプレートは過マンガン酸カリウム液へ液浸した後、ホットプレートで加熱することにより可視化した。フラッシュクロマトグラフィはSelecto Scientificシリカゲル(32-63μm粒径)を用いて行った。すべての反応は、窒素雰囲気下の乾燥機乾燥もしくは火炎乾燥ガラス容器の中で行った。特記ある場合を除き、すべての反応は周囲温度で磁気的に攪拌した。1HNMR および13C NMR スペクトルは、Bruker DRX400,Varian VXR300 およびおよび VXR400 により得た測定した。1HNMR スペクトルは、内部標準として百万分率(δ)でCDCl3 (7.27 ppm),CD3OD (4.80)またはDMSO-d6 (2.50)を用いた。
例 1
方法 A: S-アルキル基に違いのあるジチオカルバミン酸塩の合成 (反応式 1)
反応式 1.
フェネチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオアト [化合物 00001]
例 3
4-フルオロフェネチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオアト [化合物 00003]
例 4
3-メトキシフェネチル 2-1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオアト [化合物 00010]
例 5
4-メトキシフェネチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオアト [化合物 00002]
例 6
4-ブロモフェネチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオアト [化合物00004]
例 7
3-ブロモフェネチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオアト [化合物 00007]
例 8
3-メチルフェネチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオアト[化合物 00020]
例 9
2-フェニルプロピル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオアト [化合物 00006]
例 10
(6,7-ジメトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル)メチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチル-カルバモジチオアト [化合物 00023]
例 11
2-(1H-インドール-3-イル)エチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオアト [化合物 00030]
例 12
(2-メチルキノリン-6-イル)メチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオアト [化合物 00038]
例 13
(3-メチルナフタレン-2-イル)メチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオアト [化合物 00047]
例 14
(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオアト [化合物 00065]
例 15
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルメチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオアト [化合物 00052]
例 16
2-クロロフェネチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオアト [化合物 00021]
例 17
4-メチルフェネチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオアト [化合物 00009]
例 18
4-((2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモチオイルチオ)メチル)-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル アセテート [化合物 00049]
E例 19
3-クロロフェネチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオアト [化合物 00008]
例 20
2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イル)エチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチル-カルバモジチオア (6,反応式 2)[化合物 00053]
反応式 2.
方法5Aによりトリプタミン1をカップリングし、黄色いオイルとして製品6(00053、40mg、54%収量)を得た:1HNMR (500 MHz,CDCl3)δ8.04 (br s,1H),7.62 (d,J = 8.0 Hz,1H),7.39 (d,J = 8.0 Hz,1H),7.22 (t,J = 8.0 Hz,1H),7.14 (t,J = 8.0 Hz,1H),7.07-7.05 (m,1H),6.91 (br s,1H),6.78-6.68 (m,3H),4.25-4.22 (m,4H),4.09-4.05 (m,2H),3.43-3.40 (m,2H),3.13 (t,J = 6.5 Hz,2H),2.86-2.83 (m.2H),および微量の互変異性体によるシグナル(約 31%): 3.77-3.76 (m),3.52-3.50 (m),3.12-3.09 (m),2.93-2.91 (m);ESI MS m/z 399 [M + H]+,HPLC (方法 1)97.9% (AUC),tR = 13.1 分
例 21
ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオアト [化合物 00050] (反応式 4)
反応式 4.
例 22
方法 B:インドールグループを他の環状構造に置き換えらるアブ ラ. ナ科のジチオカルバメートの合成(反応式 5)
反応式 5.シリーズ 5での目的物質合成の一般的手順
メチル 3-クロロフェネチルカルバモジチオアト [化合物 00014]
例 24
メチル 2-(ピリジン-4-イル)チルカルバモジチオアト [化合物 00069]
例 25
メチル 2.4-ジメチルフェネチルカルバモジチオアト [化合物 00066]
例 26
方法 C:ジチオカーバメートアイソスター等価物の合成 (反応式 9)
反応式 9.
3-ベンジルオキサゾリジン-2-チオン [化合物 00081]
例 28
3-ベンジル-1,3-チアジナン-2-チオン [化合物 00077]
例 29
3-ベンジル-2-チオキソチアゾリジン-4-ワン [化合物 00079]
例 30
3-(ナフタレン-2-イルメチル)-2-チオキソチアゾリジン-4-チオン [化合物 00830]
例 31
3-(ナフタレン-2-イルメチル)オキサゾリジン-2-チオン [化合物 00786]
ヒドロキシルアミン化合物の一般的合成法
アルコール (1.0 等量),N-ヒドロキシフタルイミド (1.1 等量)および トリフェニホスフィン(1.1 等量)はジクロロメタン(6 mL)に溶かした。溶液を攪拌しながら、アゾジカルボン酸ジエチル (DEAD)(1.1 等量)を滴下し、反応混合物を終夜、室温で攪拌した。反応混合物はジクロロメタン(20mL)で希釈した。合わせたジクロロメタンを10% NaOH(2 x 15 mL),水 (2 x 15 mL)およびブライン液 (15 mL)により洗浄した。減圧で溶剤を取り除き、次のステップに粗成生物を使用した。粗成生物をエタノール (8 mL)に溶かし、ヒドラジンー水和物(2.0 等量.)を加えた。反応は、2時間還流し、ろ過した。エタノールは減圧ろ過した。粗成生物はシリカゲルの上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
初期物質の適切な代替品を用い、基本的には前例に従って以下の化合物 (表 A)を準備した。
ビス(ヒドロキシルアミン)化合物の一般的合成法
アルコール (1.0 等量),N-ヒドロキシフタルイミド (2.2 等量)および トリフェニホスフィン(2.2 等量)はジクロロメタン(6 mL)に溶かした。溶液を攪拌しながら、アゾジカルボン酸ジエチル (DEAD)(2.2 等量)を滴下し、反応混合物を終夜、室温で攪拌した。反応混合物はジクロロメタン(20mL)で希釈した。合わせたジクロロメタンを10% NaOH(2 x 15 mL),水 (2 x 15 mL)およびブライン液 (15 mL)により洗浄した。減圧で溶剤を取り除き、次のステップに粗成生物を使用した。粗成生物をエタノール (8 mL)に溶かし、ヒドラジンー水和物(4.0 等量.)を加えた。反応は、2時間還流し、ろ過した。エタノールは減圧ろ過した。粗成生物はシリカゲルの上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
初期物質の適切な代替品を用い、基本的には前例に従って以下の化合物 (表 B)を準備した。
O-(1-(3-ニトロフェニル)ブタ-3-エニル)ヒドロキシルアミンの合成
3-ニトロベンズアルデヒド (296 mg,1.96 mmol)をTHF (4 mL)に溶かし、 -78 °Cで冷却した。臭化アリールマグネシウム (1 M ブチルエーテル、2.4 mL,2.35 mmol)を滴下し、 反応混合物を -78 °C で1時間攪拌した。飽和アンモニウムクロリド (5 mL)により急冷し、 酢酸エチル (2 x 30 mL)で抽出した。混合有機層を、Na2SO4の上で乾燥、濃縮した。次のステップで使用する黄色いオイル取り出すために溶出剤として25%のEtOAc/ヘキサン類を使用して、シリカゲルの上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗成生物を精製した。1-(3-ニトロフェニル)ただし-3-en-1-オール (139 mg,0.720)、。N-ヒドロキシフタルイミド (129 mg,0.792 mmol)およびトリフェニルホスフィン(208 mg,0.792 mmol)はジクロロメタン(6 mL).で溶解することジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)(0.13 mL,0.792 mmol)を溶液の攪拌時に滴状で追加し、反応混合物を一晩室温で攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(20 mL)で希釈した。結合ジクロロメタンを10% NaOH(2 x 15 mL)、水(2 x 15 mL)および塩水(15 mL)で洗浄した。溶剤を減圧下で除去し、粗生成物は次のステップで使用した。粗生成物をエタノール(6 mL)で溶解し、ヒドラジンモノハイドレート (0.16 mL,3.22 mmol)を追加した。反応を2時間還流し濾過した。エタノールを減圧下で除去した。粗生成物を溶離液として20%〜35%EtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルのフラッシュコラムクロマトグラフィーで精製し、必要な製品を無色油として溶離した。1HNMR (CDCl3,400 MHz): δ (ppm)2.38-2.43 (m,1 H),2.53-2.59 (m,1 H),4.67 (t,1 H,J = 6.8 Hz),5.00-5.04 (m,2 H),5.35 (br s,2 H),5.67-5.74 (m,2 H),7.49-7.53 (m,1 H),7.62 (d,1 H,J = 7.6 Hz),8.11-8.16 (m,2 H)。
N-Boc-インドール-3-カルビノールの合成
インドール-3-カルボニル(250 mg,1.70 mmol)と(Boc)2O (371 mg,1.70 mmol)のジクロロメタン(6 mL)の溶液に、DMAP (21 mg,0.170 mmol)に続いてトリエチルアミン(0.47 mL,3.40 mmol)を追加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、水に注いだ。ジクロロメタンの層を分離し、Na2SO4 で乾燥して濃縮した。粗生成物を、溶離液として20%〜30%EtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルのフラッシュコラムクロマトグラフィーで精製し、保護されたインドールの固体を得た(60 mg,0.243 mmol,15%)。1HNMR (CDCl3,300 MHz): δ (ppm)1.66 (s,9 H),1.84 (br s,1 H),4.82 (s,2 H),7.22-7.36 (m,2 H),7.57 (s,1 H),7.64 (dd,1 H,J = 0.6,7.5 Hz),8.14 (d,1 H,J = 8.1 Hz)。
O-((1H-Indol-3-イル)メチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩の合成
N-Boc-インドール-3-カルボニル(120 mg,0.486 mmol)、N-ハイドロキシフタルイミド(87 mg,0.534 mmol)およびトリフェニルホスフィン(140 mg, 0.534 mmol)をジクロロメタン(6 mL).で溶解した。ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)(0.08 mL,0.534 mmol)を溶液の攪拌時に滴状で追加し、反応混合物を一晩室温で攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(20 mL)で希釈した。結合ジクロロメタンを10% NaOH(2 x 15 mL)、水(2 x 15 mL)および塩水(15 mL)で洗浄した。溶剤を減圧下で除去し、粗生成物は次のステップで使用した。粗生成物をエタノール(5 mL)溶解し、ヒドラジンモノハイドレート (0.07 mL,1.42 mmol)を追加した。反応を2時間還流し濾過した。エタノールを減圧下で除去した。粗生成物を溶離液として20%〜35%EtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルのフラッシュコラムクロマトグラフィーで精製し、必要な製品を無色油として溶離した。粗生成物をジオキサン(1 mL)で溶解し、HCl (ジオキサン中4M,2 mL)を追加した。反応混合物を室温で20時間攪拌し、水に注いだ。粗生成物を20% EtOAc/ヘキサンで粉砕して乾燥し、ハイドロクロライド塩として最終製品を得た(34 mg,0.171,35%,2ステップ以上)。1HNMR (CD3OD,400 MHz): δ (ppm)3.62 (s,2 H),7.27-7.36 (m,2 H),7.67-7.69 (m,1 H),7.87 (s,1 H),8.17 (d,1 H,J = 8.4 Hz)。
サルファ剤を合成する一般的な方法
O-(3-ニトロベンジル)ヒドロキシルアミン(1.0 当量)のジクロロメタン(2 mL)溶液にピリジン(2.0 当量)およびスルフォニルクロライド(1.2当量)を連続して追加した。.反応混合物を室温で18時間攪拌し、水(5 mL)に注いだ。水の層をジクロロメタン(2 x 15 mL)で抽出した。結合した有機層が濃縮し、粗生成物を溶離液として10%〜27%EtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルのフラッシュコラムクロマトグラフィーで精製した。
(3-(アミノオキシメチル)フェニル)メタンアミンの合成
3-シアノベンジルアルコール(308 mg、2.32 mmol)、N-ハイドロキシフタルイミド(416 mg,2.55 mmol)およびトリフェニルホスフィン(668 mg,2.55 mmol)をTHF(8 mL).で溶解した。ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)(0.40 mL,2.55 mmol)を溶液の攪拌時に滴状で追加し、反応混合物を2時間室温で攪拌した。反応混合物を濾過し、残滓をTHF (4 mL)で洗浄し高真空下で乾燥した。粗生成物(1.24 g,4.46 mmol)をエタノール(8 mL)溶解し、ヒドラジンモノハイドレート (0.43 mL,8.92 mmol)を追加した。反応を2時間還流し濾過した。減圧下でエタノールを除去し、残滓をエチルエーテル内で懸濁した。エチルエーテルの層を、3%Na2CO3 (2 x 10 mL)、塩水(10 mL)で洗浄し、濃縮した。粗生成物(830 mg,5.61 mmol)をTHF(15 mL)で溶解し、0 °Cまで冷却した。リチウムアルミニウム水素化物(THFで1 M,11.2 mL,11.2 mmol )を滴状で追加し、室温で一晩攪拌して反応させた。その後、メタノール(10 mL)と水(2 mL)で急冷した。混合物をさらに30分攪拌した。塩を濾過し、真空内で蒸発させて溶液を除去した。粗生成物を溶離液として20% MeOH/ジクロロメタンを使用してシリカゲルフラッシュコラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として必要な製品を得た(59 mg,0.388 mmol,17%,3ステップで)。1HNMR (CDCl3,300 MHz): δ (ppm)4.07 (s,2 H),4.63 (s,2 H),5.18 (s,4 H),7.36-7.44 (m,4 H)。
鈴木反応の一般的な手順
適切なハロゲン代替ベンジルアルコール(1.5当量)、アリールボロン酸(1.5 当量)、および炭酸ナトリウム(2.0 当量)のDME/水(6 mL/3 mL)脱気溶液に、Pd(PPh3)4 (2 mol%)を追加した。混合物を、TLCの指示のとおり反応が完了するまで85° °Cに加熱した。混合物を室温になるまで放置し、その後EtOAcと水に区分した。層を分離し、EtOAc (2 x 20 mL)で水の層を抽出した。結合有機層を水(10 mL)、塩水(10 mL)で洗浄し、炭酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュコラムクロマトグラフィーで精製した。
(3-(フェニルアミノ)フェニル)メタノールの合成
トルエン(6 mL)内で脱気したラセミ化BINAP (67 mg, 0.107 mmol)の溶剤をパラジウム(II)酢酸(36 mg, 0.054 mmol)に追加し、室温で10分間攪拌した。3-ブロモベンジルアルコール (200 mg,1.07 mmol)とアニリン(149 mg,1.60 mmol)を追加して5分間攪拌し、セシウムカーボネート(522 mg,1.60 mmol)を追加して5分間攪拌した。混合物をエーテル(1%トリエチルアミン含有)で希釈して90°Cで16 時間加熱し、濾過した。減圧下で溶剤を除去し、粗生成物を、溶離液として15〜30%EtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルのフラッシュコラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油として必要な製品を得た(67 mg,0.337 mmol,32%)。1HNMR (CDCl3,400 MHz): δ (ppm)1.74 (br s,1 H),4.61 (s,2 H),5.72 (br s,1 H),6.87-7.07 (m,6 H),7.21-7.28 (m,3 H)。
3-(アミノオキシメチル)Nフェニルアニリン
(3-(フェニルアミノ)フェニル)メタノール(67 mg,0.337 mmol)、N-ヒドロキシフタルイミドフタルイミド(66 mg,0.404 mmol)およびトリフェニルホスフィン(106 mg,0.404 mmol)をTHF(4 mL).で溶解した。ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)(0.07 mL,0.404 mmol)を溶液の攪拌時に滴状で追加し、反応混合物を2時間室温で攪拌した。減圧下でTHFを濃縮し、残滓をジクロロメタン(20 mL)に溶解した。ジクロロメタン溶液を10% NaOH(2 x 15 mL)、水(2 x 15 mL)および塩水(15 mL)で洗浄した。溶剤を減圧下で除去し、粗生成物は次のステップで使用した。粗生成物(267 mg,0.778 mmol)をエタノール(4 mL)溶解し、ヒドラジンモノハイドレート (0.08 mL,1.56 mmol)を追加した。反応を2時間還流し濾過した。エタノールを減圧下で除去した。粗生成物を溶離液として20%〜40% EtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルのフラッシュコラムクロマトグラフィーで精製し、必要な製品を白色固体として溶離した(50 mg,0.234 mmol,69%,2ステップ以上)。1HNMR (CDCl3,300 MHz): δ (ppm)4.65 (s,2 H),5.41 (br s,2 H),5.74 (br s,1 H),6.90-7.09 (m,5 H),7.22-7.30 (m,4 H)。
(2-(アミノオキシ)-2-フェニルエタノールの合成
メチル2-アミノオキシ-2-フェニル酢酸(35 mg,0.193 mmol)をエタノール(3 mL)溶解し、LAH(THF 中1 M,0.39 mL,0.387 mmol)を0 °Cで追加した。混合物を室温で2時間以上放置して温め、水(0.3 mL)と10% NaOH(0.3 mL)およびさらに水 (1 mL)を加えて冷却した。製品をエチル酢酸で抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗生成物を溶離液として48% EtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルフラッシュコラムクロマトグラフィーで精製し、透明油として必要なアルコールを得た(15 mg,0.098 mmol,51%)。1HNMR (CDCl3,400 MHz): δ (ppm)2.38 (br s,1 H),2.82 (br s,2 H),3.62-3.67 (dd,1 H,J = 8,11.2 Hz),3.73-3.76 (dd,1 H,J = 3.6,11.6 Hz),4.79-4.82 (dd,1 H,J = 3.2,8 Hz),7.25-7.36 (m,5 H)。
4-(アミノオキシ)-4-フェニルブタン-1-オールの合成
メチル4-アミノオキシ-4-フェニルブタノエート(45 mg,0.215 mmol)をエーテル(3 mL)で溶解し、LAH(THF 中1 M,0.4 mL,0.431 mmol)を0°Cで追加した。混合物を室温で2時間以上放置して温め、水(0.3 mL)と10% NaOH(0.3 mL)およびさらに水 (1 mL)を加えて冷却した。製品をエチル酢酸で抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗生成物を溶離液として48% EtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルフラッシュコラムクロマトグラフィーで精製し、透明油として必要なアルコールを得た(18 mg,0.099 mmol,46%)。1HNMR (CDCl3,400 MHz): δ (ppm)1.62-1.68 (m,2 H),1.80-1.87 (m,2 H),2.68 (br s,2 H),3.62-3.67 (m,2 H),4.68-4.72 (m,1 H),7.24-7.33 (m,5 H)。
(S)-3-(アミノオキシ)-3-フェニルプロパン-1-オールの合成
TBSで保護された(R)-1-フェニル-1-アミノオキシ-3-プロパノール(199 mg,0.708 mmol)のTHF (3 mL)溶液を0°Cまで冷却した。TBAF (THF 中1 M,1.4 mL,1.42 mmol)を滴下して追加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮した。残滓をEtOAc (40 mL)で溶解し、3% 炭酸ナトリウム溶液で洗浄して硫酸ナトリウム(10 mL)で乾燥した。減圧下で溶剤を除去し、粗生成物を、溶離液として25%〜40%EtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルのフラッシュコラムクロマトグラフィーで精製し、無色油として必要なアルコールを得た(75 mg,0.449 mmol,63%)。1HNMR (CDCl3,400 MHz): δ (ppm)1.82-1.88 (m,2 H),2.02-2.09 (m,2 H),2.28 (br s,1 H),3.69-3.77 (m,2 H),4.70-4.73 (dd,1 H,J = 4.4,8.8 Hz),5.27 (br s,2 H),7.27-7.38 (m,5 H).
アリールヒドロキシルアミン化合物を合成する一般的な方法
20 mLの小瓶に、N-ヒドロキシフタルアミド(1当量)、CuCl(1当量)、活性化された4A 分子節(500 mg)、1-ナフタレンボロン酸(2当量)を入れた。1,2-ジクロロエタン溶液(5 mL)ピリジン(1.1当量)の後に追加し、淡褐色の懸濁液を生成した。大気に開放した状態で反応するようキャップを緩く締めた。TLCに続いて反応が進行し、48時間で完了した。反応の進行に従い反応混合物は緑色になった。反応生成物はSiO2で吸収され、減圧下で溶剤が除去された。反応混合物( DCM後のヘキサン)のクロマトグラフィーにより、淡褐色の液状生成物が得られた。ヒドロキシルアミンとエタノールで保護された室温のフタルイミドの溶液に、ヒドラジン水和物(2当量)を滴下して追加した。50°Cで1時間放置して反応を継続した。溶液を濾過して白色沈殿物を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮した混合物にエチルエーテルを追加し、その溶液を濾過して乾燥し、純粋な生成物を得た。
2-(ベンジルオキシ)-1-フェニルエタノールの合成
ベンジルオキシアセトアルデヒド(350 mg, 2.33 mmol)とTHF (10 mL)の溶液を窒素で洗い流して 0 oC まで冷却し、フェニルマグネシウム臭化物(2.6 mL,2.6 mmol,THFで1M)を滴下して追加した。得られた溶液を室温で12時間攪拌した。反応が完了してから、反応混合物を0 oC まで冷却し、水 1 mLを滴下して追加した。混合物を真空で濃縮し、DCM で希釈して NaHCO3 溶液、水、塩水で個別に洗浄した。有機層を Na2SO4 で乾燥して濃縮した。ヘキサンとEtOAc (10:1)を使用して溶離液として粗生成物をコラムクロマトグラフィーで生成した。歩留まり83%で無色油として純粋な生成物が得られた。1HNMR (DMSO-d6,400 MHz): 3.36-3.50 (m,2H),4.65 (s,2H),4.69-4.73 (m,1H),5.37 (d,1H,J = 4.4 Hz),5.20-5.33 (m,1H),7.18-7.32 (m,10H)。
1,3-(ジフェニルプロパン-1-オールの合成
ヒドロ桂皮酸アルデヒド(540 mg、4.0 mmol)とTHFの溶液を窒素で洗い流して 0 oC まで冷却し、フェニルマグネシウム臭化物(4.4 mL,THFで1M)を滴下して追加した。得られた溶液を室温でさらに12時間攪拌した。反応が完了してから、反応混合物を 0 oC まで冷却し、水 1 mLを滴下して追加した。混合物を真空で濃縮し、DCM で希釈して NaHCO3 溶液、水、塩水で個別に洗浄した。有機層を Na2SO4 で乾燥して濃縮した。ヘキサンとEtOAc (10:1)を使用して溶離液として粗生成物をコラムクロマトグラフィーで生成した。歩留まり58%で淡色油として生成物が得られた。1HNMR (DMSO-d6,400 MHz): 1.80-1.87 (m,2H),2.52-2.62 (m,2H),4.46-4-51 (m,1H),5.24 (d,1H,J = 4.8 Hz),7.09-7.14 (m,3H),7.16-7.25 (m,3H)7.27-7.31 (m,4H).
3-シクロヘキシル-1-フェニルプロパン-1-オールの合成
-78 oC 以下で攪拌したCulとTHFの溶液(5 mL)に、シクロへキシメチルマグネシウム臭化物(7.2 mL,3.6 mmol,THF で0.5 M)を追加した。この混合物をさらに10分間攪拌し、1 mLのTHF に溶解したスチレンオキシド(360.5 mg,3 mmol)を追加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了してから、水5 mLを追加した。混合物を真空で濃縮し、DCM で希釈して NaHCO3 溶液、水、塩水で個別に洗浄した。有機層を Na2SO4 で乾燥して濃縮した。EtOAc/ヘキサン(1:10)を使用してコラムクロマトグラフィーで粗混合物を精製し、必要な保護された生成物を歩留まり17%で無色の液体として得た。1HNMR (CDCl3,400 MHz): 0.71-0.90 (m,2H),1.08-1.34 (m,6H),1.60-1.82 (m,7H),1.90 (br.s,1H),4.58-5.59 (m,1H),7.31-7.34 (m,1H)7.23-7.28 (m,4H)。
t-ブチル2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルカルバミン酸塩の合成
2-アミノ-1-フェニルエタノール(685 mg,5.0 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液に、ジ-t-ブチルジカーボネート(1.14 mL,5.0 mmol)に続いてトリエチルアミン(1.04 mL,7.5 mmol)を追加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を追加した。層を分離し、水の層をジクロロメタン(2 x 30 mL)で抽出した。結合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。EtOAx/ヘキサン(1:2)を使用してコラムクロマトグラフィーで生成物を精製し、歩留まり83%で白色の固体として必要な生成物を溶離した。1HNMR (CDCl3,400 MHz): 1.45 (s,9H);3.0 (s,1H),3.27-3.47 (m,2H),4.84 (m,1H),4.91 (br.s,1H),7.28-7.37 (m,5H)。
t-ブチル2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルオキシ)-2-フェニルエチルカルバミン酸塩の合成
t-ブチル-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルカルバミン酸塩(878.0 mg,3.6 mmol)、N-ヒドロキシフタルイミド(664.2 mg,4.06 mmol)、トリフェニルホスフィン(1067.6 mg,4.06 mmol)のTHF (16 mL)溶液に、ジエチルアゾジカルボン酸塩(DEAD)(1.66 mL,4.06 mmol、トルエン40 wt%溶液)を滴下して追加した。溶液を50°Cで12時間攪拌した。反応が完了してから、水(5 mL)を追加した。 DCM で有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空で濃縮してから、組成物をEtOAx/ヘキサン(1:2)を使用してコラムクロマトグラフィーで精製し、歩留まり69 %で灰色かかった固体として必要な生成物を溶離した。1HNMR (CDCl3,400 MHz): 1.42 (s,9H);3.52-3.68 (m,2H),5.25-5.50 (m,1H),5.56 (br.s,1H),7.25-7.40 (m,3H),7.41-7.59 (m,2H),7.72-7.82 (m,4H)。
2-(2-アミノ-1-フェニルエトキシ)イソインドリン-1、3-ジオンの合成
t-ブチル 2 アミノオキシ-2-フェニルエチルカルバミン酸塩 (554.4 mg,2.2 mmol)のジクロロメタン(5 ml)溶液にトリフルオロ酢酸(2 ml)を追加した。混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮して必要な粗生成物を得た。MeOH/DCM (10:90)を使用してコラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、歩留まり72%で無色油として必要な生成物を溶離した。1HNMR (CDCl3,400 MHz): 3.40-3.51 (m,1H);3.57-3.66 (m,1H);5.50-5.52 (m,1H),7.32-7.45 (m,3H),7.46-7.51 (m,2H),7.57-7.62 (m,4H).8.61 (br,s,2H)。
N-(2-(1,3-ジオキソインドリン-2-イルオキシ)-2-フェニルエチル)アセトアミドの合成
2-アミノ-1-フェニルエタノール(400.0 mg,1.41 mmol)のTHF (5 mL)溶液に NaHCO3 (238 mg,2.83 mmol)を追加して0°Cまで冷却した。塩化アセチル(0.11 mL,1.56 mmol)を追加し、反応混合物を4時間室温で攪拌した。減圧下でTHFを除去し、残った溶液に水 5 mLを追加した。水の層をジクロロメタン(3 x 10 mL)で抽出した。結合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。エチル酢酸を使用してコラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、歩留まり71%で無色油として必要な生成物を溶離した。1HNMR (CDCl3,400 MHz): 2.06 (s,3H);3.63-3.68 (m,1H);3.82-3.88 (m,1H),5.17-5.20 (m,1H),6.82 (br,s,1H),7.15-7.42 (m,3H),7.45-7.50 (m,2H),7.67-7.91 (m,4H)。
N-(2-(アミノオキシ)-2-フェニルエチル)アセトアミドの合成
N-(2-(1,3-ジオキソインドリン-2-イルオキシ)-2-フェニルエチル)アセトアミド(83 mg,0.25 mmol)とエタノール(3 mL)の溶液に、メチルヒドラジン(0.25 mL,1Mエタノール溶液)を滴下して追加した。室温で1時間放置して反応を継続した。溶液を濾過して白色沈殿物を除去し、濃縮した。エチルエーテルを追加し、その溶液を濾過して真空で乾燥し、歩留まり51%で白色固体として必要な生成物を得た。1HNMR (DMSO,400 MHz): 1.75 (s,3H);3.22-3.32 (m,1H),4.43-4.62 (m,1H),5.89 (br,s,2H),7.03-7.25 (m,3H),7.26-7.34 (m,2H),7.89 (br,s,1H)。
t-ブチル3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル(メチル)カルバミン酸塩の合成
3-(メチルアミノ)-1-フェニルプロパン-1-オール (495 mg,3mmol)のジクロロメタン(8 mL)溶液に、ジ-ブチルジカーボネート(0.68 mL,3mmol)に-t - 続いてトリエチルアミン(0.62 mL,4.5 mmol)を追加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を追加した。層を分離し、水の層をジクロロメタン(2 x 30 mL)で抽出した。結合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過、濃縮し、EtOAc/ヘキサン(1:5)を使用してコラムクロマトグラフィーで精製し、歩留まり67%で無色油として生成物を溶離した。1HNMR (300 MHz,CDCl3): 1.46 (s,9H),1.86-2.02 (m,2H),2.86 (s,3H),3.08 (br,s,1H),3.86 (br,s,1H),4.59 (d,1 H,J = 7.7 Hz),7.35-7.23 (m,5H)。
t-ブチル 3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルオキシ)-3-フェニルプロピル(メチル)カルバミン酸塩の合成
t-ブチル-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルカルバミン酸塩(785.0 mg,3.0 mmol)、N-ヒドロキシフタルイミド(579.0 mg,3.55 mmol)、トリフェニルホスフィン(930.1 mg,3.55 mmol)のTHF (12 mL)溶液に、ジエチルアゾジカルボン酸塩(DEAD)(1.50 mL,3.55 mmol,トルエン40 wt%溶液)を滴下して追加した。溶液を50°Cで12時間攪拌した。反応が完了してから、水(5 mL)を追加した。 DCM で有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空で濃縮してから、組成物をEtOAx/ヘキサン(1:2)を使用してコラムクロマトグラフィーで精製し、歩留まり69 %で灰色かかった固体として必要な生成物を溶離した。1HNMR (CDCl3,400 MHz): 1.38 (s,9H);1.98-2.2 (m,1H),2.30-2.42 (m,1H),2.85 (s,3H),3.25-3.44 (m,2H),5.25-5.32 (m,1H),7.22-7.35 (m,3H),7.38-7.47 (m,2H),7.55-7.72 (m,4H)。
3-(アンモニオオキシ)-N-メチル-3-フェニルプロパン-1-アミニウム塩化物の合成
t-ブチル 3-(1,3-ジオキソインドリン-2-イルオキシ)-3-フェニルプロピル(メチル)カルバミン酸塩(410 mg,1mmol)とエタノール(3 mL)の溶液に、ヒドラジン水和物(3 mL,1Mエタノール溶液)を常温で滴下して追加した。1時間放置して反応を継続した。溶液を濾過して白色沈殿物を除去し、濃縮した。エチルエーテルを追加し、その溶液を濾過して真空で乾燥した。生成した固形物をジオキサン 2 mLに溶解し、HCl (2 mL、ジオキサン中4M)を滴下して追加した。得られた溶液を室温で24時間攪拌した。濾過して白色の沈殿物を収集し、真空で乾燥して必要な生成物を総合歩留まり83%で得た。1HNMR (CDCl3,400 MHz): 2.0-2.10 (m,1H),2.14-2.32 (m,1H),2.46 (s,3H),2.64-3.00 (m,2H),5.20-5.33 (m,1H),7.31-7.48 (m,5H),9.21 (br,s,2H),11.05 (br,s,3H)。
IDO 阻害剤の仮想スクリーニングと分子ドッキング
公開されたシアン化物(pdb コード: 2D01)との、またはIDO阻害剤 4-フェニルイミダゾール(pdb コード: 2D0T)との人IDO複合体の結晶構造がet alによっ て公開されている。(2006年、et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103(8)2611-2616).さらに、部位特異的な突然変異生成およびマウスIDOアミノ酸シーケンスとの比較が触媒反応や基質結合に重要なアミノ酸で識別された。
人 IDO タンパク質のクローニング、発現、精製
人インドールアミン-2、3-ジオキシゲナーゼ(IDO)タンパク質の発現ベクターは、シーケンスの1219 bp フラグメントの拡大によって作成された。このシーケンスは、プライマー5'-ggagcatgctaATGGCACACGCTATGGAAAAC-3' および 5'-gagagatctACCTTCCTTCAAAAGGGATTTC-3を持つベクターphIDO6His cDNAに存在し、Sphl-BglII 1213 bp フラグメントをpQE70 (Qiagen)にクローニングして、ベクターpQE70-hIDOを産出する。この構造は、2つの別アミノ酸と1つの6-ヒスタミンタグをナチュラル人IDOタンパク質のC-終端に追加する。その一方で、ナチュラル開始コドンとN-終端アミノ酸シーケンスの原型を保っている。人IDOの拡張対立遺伝子は、SwissProtデータベースの受入ファイル P14902に収められているシーケンスについて、2つの多形性を示している。これらの多形性は、P110SおよびE119Gアミノ酸の変化をもたらしている。
IDO酵素分析によるIDO阻害化合物の試験
各化合物のIC50 値は、pH6.5の50 mMカリウムリン酸塩バッファ、70nM 精製人IDOタンパク、200μM L-トリプトファン、20 mMアスコルビン酸塩、20μM メチレンブルー、0.1% DMSOを含む混合物における IDOの活性を試験して決定する。阻害剤は最初に100 mMのDMSOで希釈し、カリウムリン酸塩50 mMで希釈する。1mMから5nMの最終濃度で反応混合物に追加し、25°Cで5分間、酵素で事前培養した。反応は、L-トリプトファンを200 μM追加して開始し、37°Cで15分間培養した。反応は、30%トリクロロ酢酸0.5 volを追加して停止し、60°Cで30分培養し、N-ホルミルキヌレニンをキヌレニンに加水分解した。反応は3400 g で遠心分離器に5分間かけて沈殿したタンパクを除去し、浮遊物を酢酸内で2%(w/v)p-ジメチルアミノベンゼンジハイドで反応した。反応は25°Cで10分間培養し、分光光度計で480 nmで読み取った。IDO阻害剤をまったく含まない、またはIDO酵素をまったく含まないか基準阻害剤 1-メチルトリプトファン(200 μM)とメナジオン(1.2 μM)を含む管理サンプルを、化合物ごとに IC50 の判定に必要な非線形回帰のパラメータ設定のコントロールとして使用した。非線形回帰および IC50 値の決定は、GraphPad Prism 4 ソフトウェアを使用して実施した。500μM未満のIC50を含む化合物は、この定量では活性阻害剤とみなした。
セルベースのIDO/キヌレニン定量におけるIDO阻害活性と毒性の判定
293-T-RExTM セル(インビトロジェン)は、リプレッサータンパクを結合するテトオペレータを発現し、DMEM、10% FBS、1X ペニシリン+ストレプトマイシン、2 mM L-グルタミン、5% CO2を含む空気環境の37°Cでの5 μg/mLブラスチシジンに保存され、通常は密集度の前に分裂する。セルは、吸引、PBSで1X洗浄、セルが分離するまで0.25%トリプシン/EDTAによる培養、新鮮な成長媒体でセルの支払、新鮮な成長媒体での1/10希釈での被覆により分割して渡される。 長期的な冷凍保存のため、セルは上記の方法で培地から分離し、遠心分離器で収集し、冷凍媒体で再懸濁し(成長培地、10% DMSO)、1.8 mLのサイロ貯蔵で液体窒素蒸気保存タンクに保存される(瓶ごとに〜2-5 X 106 セル)。
IDO阻害剤によるTセル増殖のIDO媒介抑制のリバーサル
白血球アフェレーシスで人の単球を抹消単核セルから収集し、10%ウシ胎仔血清と2mM L-グルタミン酸で補完したRPMI 1640媒体で、くぼみが96ある培地に 106 セル/くぼみをいれて一晩培養した。接着セルを保持し、200 ng/ml IL-4,100 ng/ml GM-CSFを使用して7日間培養した。TNF-α,IL-1β,IL-6,PGE2を含むサイトカインカクテルを使用してセルを2日間熟成し、樹技状細胞を生成するためさらに2日間熟成した。熟成の終了時に、穏やかに吸引して緩く接着されたセルを分離し、くぼみ当たり5000セルの密度で底面がV型でくぼみが96ある培地に付けた。これらのセルはIDOが80%以上の樹技状セルである。通常のドナーから得た同種異系の人Tセル(3x105)を、100-200 U/mL IL-2および100 ng/mLのアンチ-CD3抗体で補完されたRPMI 1640内で再懸濁し、くぼみに追加した。RPMIを含まないフェノールレッドに溶解したIDO化合物の連続希釈を追加し、500から1μM間のIDOiの最終濃縮を得た。2-4日間の培養の後、BrdUラベリングした混合物を使用して一晩脈動してからBrdU結合分析によりTセルの増殖を測定した(Roche Molecular Biochemicals)。脈動の終了したらセルを固定し、製造業者の指示に従って100 μL/くぼみのアンチBrdU POD抗体を使用して培養した。マイクロプレート読み取り機を使用して培地を読み取った。
化学療法薬剤を併用した抗腫瘍活性のIDO阻害剤のインビボ試験
インビボ抗腫瘍有効性は、修正した腫瘍の同種移植片プロトコルを使用して試験できる。たとえば、これはIDO阻害剤により免疫能力マウスで細胞傷害性薬物療法で切断できることが文献にすでに記載されている。薬物療法薬の腫瘍セルラインごとに感受性が異なること、および免疫介在性拒絶のため、各IDO阻害剤は単独で試験し、4種類の異なる動物腫瘍モデルで2つの異なる薬物療法薬を併用し、4つの異なるマウス腫瘍セルラインで代表し、異なる組織起源(結腸直腸、膀胱、乳房、肺がん)の、マウスの同系変形の皮下に移植した。これらのセルラインを薬物療法薬に対する既知の感受性、単一薬剤としてのそれらのIDO阻害剤に対する部分的反応、組織起源によるIDO発現の推定パターン、免疫反応を引き出す能力に基づいて選択した。
すべての動物に、0.1 mLのPBSまたはサリンに懸濁した生きている腫瘍細胞の腫瘍を形成する量(〜50000-1000000セル)を最初の1日に皮下注射する。皮下注射により、局所的な腫瘍が形成され、時間の経過と共に腫瘍の成長をモニタできる。
IDO阻害剤の治療薬物としての効果を模倣するため、腫瘍の植菌後5〜8日にIDO阻害剤の投与を開始する。処方、投与経路、処方頻度は、各薬品の毒性や薬物動態学のプロファイルによって異なる。処置期間は2週間である。最も望ましいのは、経口薬物を強制経口または飲用水に溶かして継続的に投与することである。代わりに、外科的処置で各薬物100 mgを含有する持続放出皮下ペレットを皮下に挿入する。IDO阻害剤を最大耐量処方またはLD10に対応する濃度で投与する。
薬理学的値
表14-16は、1つまたは複数の先行サンプルに従って試験された化合物の薬理学的値を示す。
人IDO LD50: IDOセルベース分析における50%の細胞生存能力損失が観察される化合物の濃度である。生存能力は、いずれかの例に示したとおり、WST 分析で測定する。
Claims (179)
- 薬学的に受容可能なエキシプレックス賦形剤、希釈剤、まはたまたは処方の担体担体、および化学式(XL)の化合物からなる医薬組成物。
環Aは、フェニル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾニル、ベンゾジオキソアニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ピリジルまはたまたはピリジニルであり、それぞれ1つまたは複数のRAグループで選択的に置換され、そこで、
各RAは、単独で独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、 −N(RA1)2,−ORA1,−N(RA1)N(RA1)2,−SRA1,−C(O)RA1,−C(O)ORA1,−C(O)N(RA1)2,−S(O)RA1,−S(O)ORA1,−S(O)N(RA1)2,−S(O)2RA1,−S(O)2ORA1,−S(O)2N(RA1)2,−OC(O)RA1,−OC(O)ORA1,−OC(O)N(RA1)2,−N(RA1)C(O)RA1,−N(RA1)S(O)2RA1,−N(RA1)C(O)ORA1,−N(RA1)C(O)N(RA1)2,−C1−C6 アルキル、 −C1−C6 ハロアルキル、 −C2−C6 アルケニル、 −C2−C6 アルケキニル、-アリール、 −C1−C6 アルキルアリール、-ヘテロアリール、 −C1−C6 アルキルヘテロアリール、 −C3−C8 シクロアルキル、または-ヘテロシクリルであり、各アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルケキニル、アリルアリール、アルキルアリルアリール、ヘテロアリルアリール、アルキルヘテロアリルアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、1つまたは複数のハロゲン、シアノ、ニトロ、 −C1−C6 アルキル、 −C1−C6 ハロアルキル、 −C2−C6 アルケニル、 −C2−C6 アルキニル、-アリルアリール、−C1−C6 アルキルアリルアリール、 -ヘテロアリルアリール、 −C1−C6 アルキルヘテロアリルアリール、 −C3−C8 シクロアルキル、 -ヘテロシクリル、 −N(RA1)2,−ORA1,−N(RA1)N(RA1)2,−SRA1,−C(O)RA1,−C(O)ORA1,−C(O)N(RA1)2,−S(O)RA1,−S(O)ORA1,−S(O)N(RA1)2,−S(O)2RA1,−S(O)2ORA1,−S(O)2N(RA1)2,−OC(O)RA1,−OC(O)ORA1,−OC(O)N(RA1)2,−N(RA1)C(O)ORA1,または−N(RA1)C(O)N(RA1)2,で随意に置換され、
各 RA1は単独で独立して、水素、 −C1−C6 アルキル、 −C1−C6 ハロアルキル、 −C2−C6 アルキケニル、 −C2−C6 アルキニル、 アリルアリール、−C1−C6 アルキルアリルアリール、 ヘテロアリルアリール、 −C1−C6 アルキルヘテロアリルアリール、−C3−C8 シクロアルキル、または-ヘテロシクリルであり、各アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリルアリール、アルキルアリルアリール、ヘテロアリルアリール、アルキルヘテロアリルアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは1つまたは複数のハロゲン、シアノ、ニトロ、 −N(RA2)2,−ORA2,−N(RA2)N(RA2)2,−SRA2,−C(O)RA2,−C(O)ORA2,−C(O)N(RA2)2,−S(O)RA2,−S(O)ORA2,−S(O)N(RA2)2,−S(O)2RA2,−S(O)2ORA2,−S(O)2N(RA2)2,−OC(O)RA2,−OC(O)ORA2,−OC(O)N(RA2)2,−N(RA2)C(O)ORA2,または−N(RA2)C(O)N(RA2)2,で随意に置換され、
各 RA2は、単独で独立して水素、 −C1−C6 アルキル、アリルアリール、または−C1−C6 アルキルアリルアリールであり、
Lは結合または-C(H)(RL)-,であり、
RLは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、 −N(RL1)2,−ORL1,−ON(RL1)2,−N(RL1)N(RL1)2,-N(RL1)C(O)RL1,-N(RL1)S(O)2RL1,−SRL1,−C(O)RL1,−C(O)ORL1,−C(O)N(RL1)2,−S(O)RL1,−S(O)ORL1,−S(O)N(RL1)2,−S(O)2RL1,−S(O)2ORL1,−S(O)2N(RL1)2,−OC(O)RL1,−OC(O)ORL1,−OC(O)N(RL1)2,−N(RL1)C(O)ORL1,−N(RL1)C(O)N(RL1)2,−C1−C6 アルキル、 −C1−C6 ハロアルキル、 −C2−C6 アルケニル、 −C2−C6 アルキニル、アリルアリール、 −C1−C6 アルキルアリルアリール、ヘテロアリルアリール,−C1−C6 アルキルヘテロアリルアリール,−C3−C8 シクロアルキル,−C1−C6 アルキル(C3−C8)シクロアルキル, ヘテロシクリル,または−C1−C6 アルキルヘテロシクリルであり、各アルキル、ハロアルキル,アルケニル,アルキニル,アリルアリール,アルキルアリルアリール,ヘテロアリルアリール,アルキルヘテロアリルアリール,シクロアルキル,アルキルシクロキリアルキル,ヘテロシクリル、およびアルキルヘテロシクリルは、1つのハロゲン、シアノ、ニトロ、 −N(RL1)2,-N(RL1)C(O)RL1,−ORL1, −N(RL1)N(RL1)2,−SRL1,−C(O)RL1,−C(O)ORL1,−C(O)N(RL1)2,−S(O)RL1,−S(O)ORL1,−S(O)N(RL1)2,−S(O)2RL1,−S(O)2ORL1,−S(O)2N(RL1)2,−OC(O)RL1,−OC(O)ORL1,−OC(O)N(RL1)2,−N(RL1)C(O)ORL1,または−N(RL1)C(O)N(RL1)2,とで随意に置換され、
各 RL1は単独で独立して、水素、 −C1−C6 アルキル, アリルアリール,−C1−C6 アルキルアリルアリール, ヘテロアリルアリール,−C1−C6 アルキルヘテロアリルアリール,−C3−C8 シクロアルキル,−C1−C6 アルキル(C3−C8)シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、アルキル、アリルアリール、アルキルアリルアリール、ヘテロアリルアリール,アルキルヘテロアリルアリール,シクロアルキル,アルキルシクロアルキル、およびヘテロシクリルは1つまたは複数のグループ基と随意に置換され、該基は、それぞれ単独で独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、 −N(RL11)2,−ORL11,−ON(RL11)2,−N(RL11)N(RL11)2,−SRL11,−C(O)RL11,−C(O)ORL11,−C(O)N(RL11)2,−S(O)RL11,−S(O)ORL11,−S(O)N(RL11)2,−S(O)2RL11,−S(O)2ORL11,−S(O)2N(RL11)2,−OC(O)RL11,−OC(O)ORL11,−OC(O)N(RL11)2,−N(RL11)C(O)ORL11,または−N(RL11)C(O)N(RL11)2,であり、 各 RL11は、単独で独立して水素、 −C1−C6 アルキル、アリルアリール、または−C1−C6 アルキルアリルアリールである。り、
以下を条件とする:。
(i)環Aはフェニルであり、 RLは水素でありる場合、環Aは1つ以上の少なくとも1つのRAで置換され、
(ii)環Aはフェニルであり、 RLは水素、-COOHであり、非置換の C1-C6 アルキル、 -C1-C6 アルキル-COOHで置換されず、または非置換のフェニルで置換されずある場合、環Aは1つ以上のRA で置換され、このRAそれらはハロゲン、ヒドロキシ、トリフロロメチル、 C1-C5 アルキル、 C1-C4 アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1-C4アルキルチオ、ベンジルオキシ、または-OC(O)RL1;であり、
(iii)環Aはフェニルであり、 RLは水素でありる場合、環 RAはヒドロキシ、-C(O)N(H)(イソプロピル)、または−CH2C(O)ORA1;でなく、
(iv)環Aはフェニルであり、Lは結合でありる場合、環Aは1つ以上の少なくとも1つのRA で置換され、このRAそれらはハロゲン、ニトロ、トリフロロメチル、またはメチルではない、医薬組成物。 - 化学式(XLI)の化合物で構成される医薬組成物の請求項1、:
- 化学式(XLII)の化合物で構成される医薬組成物の請求項1、
nは0,1,または2;であり、
RBは、アリルアリールまたはヘテロアリルアリールであり、それぞれハロゲン、シアノ、ニトロ、 −C1−C6 アルキル、 −C1−C6 ハロアルキル;−C2−C6 アルケニル、−C2−C6 アルキニル、アリルアリール、 −C1−C6 アルキルアリルアリール、ヘテロアリルアリール、 −C1−C6 アルキルヘテロアリルアリール、−C3−C8 シクロアルキル,-ヘテロシクリル、−N(RB1)2,−ORB1,−N(RB1)N(RB1)2,−SRB1,−C(O)RB1,−C(O)ORB1,−C(O)N(RB1)2,−S(O)RB1,−S(O)ORB1,−S(O)N(RB1)2,−S(O)2RB1,−S(O)2ORB1,−S(O)2N(RB1)2,−OC(O)RB1,−OC(O)ORB1,−OC(O)N(RB1)2,−N(RB1)C(O)ORB1,または−N(RB1)C(O)N(RB1)2,の1つまたは複数で随意に置換され、
各 RB1は単独で独立して、水素、 −C1−C6 アルキル、 −C1−C6 ハロアルキル、 −C2−C6 アルキケニル、 −C2−C6 アルキニル、 アリルアリール、−C1−C6 アルキルアリルアリール、 ヘテロアリルアリール、 −C1−C6 アルキルヘテロアリルアリール、−C3−C8 シクロアルキル、または-ヘテロシクリルであり、各アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリルアリール、アルキルアリルアリール、ヘテロアリルアリール、アルキルヘテロアリルアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは1つまたは複数のハロゲン、シアノ、ニトロ、 −N(RB2)2,−ORB2,−N(RB2)N(RB2)2,−SRB2,−C(O)RB2,−C(O)ORB2,−C(O)N(RB2)2,−S(O)RB2,−S(O)ORB2,−S(O)N(RB2)2,−S(O)2RB2,−S(O)2ORB2,−S(O)2N(RB2)2,−OC(O)RB2,−OC(O)ORB2,−OC(O)N(RB2)2,−N(RB2)C(O)ORB2,または−N(RB2)C(O)N(RB2)2,で随意に置換され、
各 RB2は、単独で独立して水素、 −C1−C6 アルキル、アリルアリール、または−C1−C6 アルキルアリルアリールである、医薬組成物。 - 化学式(XLIII)の化合物で構成される医薬組成物の請求項3、
- RBにおける請求項4の医薬組成物はフェニルであり、水素、 −C1−C6 アルキル,−C1−C6 ハロアルキル;−N(RB1)2,−ORB1,または−C(O)ORB1,の1つまたは複数と随意に置換され、各 RB1は単独で独立して水素、 −C1−C6 アルキル, アリルアリール,−C1−C6 アルキルアリルアリールであり、各 RB2は単独で独立して水素、−C1−C6 アルキル,アリルアリール、または−C1−C6 アルキルアリルアリールである。.
- RBにおける請求項4の医薬組成物はフェニルであり、水素、 −C1−C6 アルキル,−C1−C6 ハロアルキル;−N(RB1)2,−ORB1,または−C(O)ORB1,の1つと随意に置換され、各 RB1は単独で独立して水素、 −C1−C6 アルキル, アリルアリール,−C1−C6 アルキルアリルアリールであり、各 RB2は単独で独立して水素、−C1−C6 アルキル,アリルアリール、または −C1−C6 アルキルアリルアリールである。
- 請求項4の医薬組成物では、RBはチエニル、ピリミジニル、インドリンル、またはピリジルである。
- 化学式(XLIV)の化合物で構成される医薬組成物の請求項3、
- RBにおける請求項8の医薬組成物はフェニルであり、水素、 −C1−C6 アルキル,−C1−C6 ハロアルキル;−N(RB1)2,−ORB1,または −C(O)ORB1,の1つまたは複数と随意に置換され、各 RB1は単独で独立して水素、 −C1−C6 アルキル, アリルアリール,−C1−C6 ルキルアリルアリールであり、各 RB2は単独で独立して水素、−C1−C6 アルキル,アリルアリール、または−C1−C6 アルキルアリルアリールである。
- RBにおける請求項8の医薬組成物はフェニルであり、水素、 −C1−C6 アルキル,−C1−C6 ハロアルキル;−N(RB1)2,−ORB1,または−C(O)ORB1,の1つと随意に置換され、各 RB1は単独で独立して水素、 −C1−C6 アルキル, アリルアリール,−C1−C6 アルキルアリルアリールであり、各 RB2は単独で独立して水素、−C1−C6 アルキル,アリルアリール、または −C1−C6 アルキルアリルアリールである。
- 請求項8の医薬組成物では、RBはチエニル、ピリミジニル、インドリル、またはピリジルである。
- 請求項1から11のいずれか1つの医薬組成物では、RLは水素である。
- 請求項1から11のいずれか1つの医薬組成物では、 RLは−C1−C2 アルキル−N(RL1)2である。
- 請求項1から11のいずれか1つの医薬組成物では、 RLは−C1−C2 アルキル-N(RL1)C(O)RL1である。
- 請求項1から11のいずれか1つの医薬組成物では、 RLは−C1−C2 アルキル−ORL1である。
- 請求項1から11のいずれか1つの医薬組成物では、 RLは−C1−C2 アルキル−C(O)ORL1である。
- 請求項1から11のいずれか1つの医薬組成物では、 RLは−C1−C2 アルキル−C(O)N(RL1)2である。
- 請求項1から11のいずれか1つの医薬組成物では、 RLは−C1−C2 アルキル−N(RL1)C(O)ORL1である。
- 請求項1から11のいずれか1つの医薬組成物では、 RLは−C(O)N(RL1)2である。
- 薬学的に受容可能なエキシプレックス賦形剤、希釈剤、まはたまたは処方の担体担体および表15の化合物を含むからなる医薬組成物。
- 免疫抑制剤を必要とする被験者における、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)が介在する免疫抑制を治療するための方法であって、剤の扱い方。請求項1-20のいずれか1項に記載の医薬組成物ので、有効なインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ抑制剤の有効な阻害量を投与することからなるを含む、方法。
- 請求項21の方法では、免疫抑制剤は感染症、またはがんと関連付けられている。
- 請求項22の手法では、感染症は以下のウイルスのグループから選択したウイルス感染である。C型肝炎ウイルス(HCV)、人乳頭腫(HPV)、サイトメガロウィルス(CMV)、エプスタインバーウィルス(EBV)、ピロウィルス、バリセラゾスターウィルス、コクサッキーウィルス、ひと免疫不全ウィルス(HIV)
- 請求項22の手法では、感染症は結核またはリーシュマニア症である。
- 請求項22の方法では、免疫抑制剤はがんと関連付けられている。
- 請求項25の手法では、がんは、大腸、膵臓、乳、前立腺、肺、脳、卵巣、頸部、睾丸、腎臓、頭、まはたまたは頸部がん、またはリンパ腫、白血病、または黒色腫をいう。
- 免疫抑制剤を必要とする被験者における、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)が介在する免疫抑制剤の扱い方。を治療するための方法であって、該方法は、化学式(XXI)の化合物で、 有効なインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ抑制剤の有効な量を投与することからなる。
環Aは、アリルアリール、ヘテロアリルアリール、C5-C10 シクロアルキル、またはヘテロアルキルシクリルであり、それらは各々1つまたは複数のRAグループで随意に置換され、
各RAは、単独で独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RA1)2,−ORA1,−ON(RA1)2,−N(RA1)N(RA1)2,−SRA1,−C(O)RA1,−C(O)ORA1,−C(O)N(RA1)2,−S(O)RA1,−S(O)ORA1,−S(O)N(RA1)2,−S(O)2RA1,−S(O)2ORA1,−S(O)2N(RA1)2,−OC(O)RA1,−OC(O)ORA1,−OC(O)N(RA1)2,−N(RA1)C(O)ORA1,−N(RA1)C(O)N(RA1)2,−C1−C6 アルキル、−C1−C6 ハロアルキル、 −C2−C6 アルキケニル、 −C2−C6 アルキニル、 -アリルアリール、−C1−C6 アルキルアリルアリール、 -ヘテロアリルアリール、 −C1−C6 アルキルヘテロアリルアリール、 −C3−C8 シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、各アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリルアリール、アルキルアリルアリール、ヘテロアリルアリール、アルキルヘテロアリルアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、1つまたは複数のハロゲン、シアノ、ニトロ、 −C1−C6 アルキル、 −C1−C6 ハロアルキル、 −C2−C6 アルケニル、 −C2−C6 アルキニル、-アリルアリール、 −C1−C6 アルキルアリルアリール、 -ヘテロアリルアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリルアリール、−C3−C8 シクロアルキル、-ヘテロシクリル、 −N(RA1)2,−ORA1,−ON(RA1)2,−N(RA1)N(RA1)2,−SRA1,−C(O)RA1,−C(O)ORA1,−C(O)N(RA1)2,−S(O)RA1,−S(O)ORA1,−S(O)N(RA1)2,−S(O)2RA1,−S(O)2ORA1,−S(O)2N(RA1)2,−OC(O)RA1,−OC(O)ORA1,−OC(O)N(RA1)2,−N(RA1)C(O)ORA1,または −N(RA1)C(O)N(RA1)2,で随意に置換され、
各RA1は単独で独立して、水素、 −C1−C6 アルキル、 −C1−C6 ハロアルキル、 −C2−C6 アルキケニル、 −C2−C6 アルキニル、 アリルアリール、−C1−C6 アルキルアリルアリール、 ヘテロアリルアリール、 −C1−C6 アルキルヘテロアリルアリール、−C3−C8 シクロアルキル、または-ヘテロシクリルであり、各アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリルアリール、アルキルアリルアリール、ヘテロアリルアリール、アルキルヘテロアリルアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは1つまたは複数のハロゲン、シアノ、ニトロ、 −N(RA2)2,−ORA2,−ON(RA2)2,−N(RA2)N(RA2)2,−SRA2,−C(O)RA2,−C(O)ORA2,−C(O)N(RA2)2,−S(O)RA2,−S(O)ORA2,−S(O)N(RA2)2,−S(O)2RA2,−S(O)2ORA2,−S(O)2N(RA2)2,−OC(O)RA2,−OC(O)ORA2,−OC(O)N(RA2)2,−N(RA2)C(O)ORA2,または−N(RA2)C(O)N(RA2)2 で随意に置換され、
各 RA2は、単独で独立して水素、 −C1−C6 アルキル、アリルアリール、または−C1−C6 アルキルアリルアリールであり、
Lは結合または-X−L1−であり、
XはAに結合され、そして、 結合、−O−,−S−,−N(RX)−,−C(Y)−,−S(O)−,−S(O)2−,−C(O)O−,−OC(O)−,−OC(O)O−,−OC(O)N(RX)−,−N(RX)C(O)O−,−C(O)N(RX)−,−N(RX)C(O)−,−N(RX)C(O)N(RX)−,−S(O)O−,−OS(O)−,−S(O)N(RX)−,−N(RX)S(O)−,−S(O)2O−,−OS(O)2−,−S(O)2N(RX)−,−N(RX)S(O)2−,−C1−C3アルキル−,−C1−C3アルキルS−,−C1−C3アルキルN(RX)−,−C1−C3アルキルC(Y)−,−C1−C3アルキルS(O)−,−C1−C3アルキルS(O)2−,−C1−C3アルキルC(O)O−,−C1−C3アルキルOC(O)−,−C1−C3アルキルOC(O)O−,−C1−C3アルキルN(RX)-C(O)O−,−C1−C3アルキルC(O)-(RX)−,−C1−C3アルキルC(O)N(RX)−,−C1−C3アルキルN(RX)C(O)−,−C1−C3アルキルN(RX)C(O)N(RX)−,−C1−C3アルキルS(O)O−,−C1−C3アルキルOS(O)−,−C1−C3アルキルS(O)-N(RX)−,−C1−C3アルキルN(RX)S(O)−,−C1−C3アルキルS(O)2O−,−C1−C3アルキルOS(O)2−,−C1−C3アルキル-S(O)2N(RX)−,または−C1−C3アルキルN(RX)S(O)2−の結合剤であり、
各 RXは、単独で独立して水素または−C1−C6 アルキルである。
Yは=O,=S,または=NHであり、
L1は-リニア直鎖 C1−C6アルキル-または-リニア直鎖 C2−C6アルキケニル-である。り、該アルキルおよびアルケニルは、それぞれ1つまたは2つのRLグループ基で随意に置換され、
各 RLは、単独で独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、−N(RL1)2,−ORL1,−ON(RL1)2,−N(RL1)N(RL1)2,-N(RL1)C(O)RL1,−SRL1,−C(O)RL1,−C(O)ORL1,−C(O)N(RL1)2,−S(O)RL1,−S(O)ORL1,−S(O)N(RL1)2,−S(O)2RL1,−S(O)2ORL1,−S(O)2N(RL1)2,−OC(O)RL1,−OC(O)ORL1,−OC(O)N(RL1)2,−N(RL1)C(O)ORL1,−N(RL1)C(O)N(RL1)2,−C1−C6 アルキル、 −C1−C6 ハロアルキル、 −C2−C6 アルケニル、 −C2−C6 アルキニル、アリルアリール、 −C1−C6 アルキルアリルアリール、 ヘテロアリルアリール、−C1−C6 アルキルヘテロアリルアリール、 −C3−C8 シクロアルキル、 −C1−C6 アルキルC3−C8 シクロアルキル、ヘテロシクリル、または−C1−C6 アルキルヘテロシクリルであり、各アルキル、ハロアルキル,アルケニル,アルキニル,アリルアリール,アルキルアリルアリール,ヘテロアリルアリール,アルキルヘテロアリルアリール,シクロアルキル、ヘテロシクリルは、1つまたは12つのハロゲン、シアノ、ニトロ、 −N(RL1)2,−ORL1,−ON(RL1)2,−N(RL1)N(RL1)2,−SRL1,−C(O)RL1,−C(O)ORL1,−C(O)N(RL1)2,−S(O)RL1,−S(O)ORL1,−S(O)N(RL1)2,−S(O)2RL1,−S(O)2ORL1,−S(O)2N(RL1)2,−OC(O)RL1,−OC(O)ORL1,−OC(O)N(RL1)2,−N(RL1)C(O)RL1,−N(RL1)C(O)ORL1,または−N(RL1)C(O)N(RL1)2とで随意に置換され、
ここで
各 RL1は単独で独立して、水素、 −C1−C6 アルキル、 −C1−C6 ハロアルキル、 −C2−C6 アルキケニル、 −C2−C6 アルキニル、 アリルアリール、−C1−C6 アルキルアリルアリール、 ヘテロアリルアリール、 −C1−C6 アルキルヘテロアリルアリール、−C3−C8 シクロアルキル、または-ヘテロシクリルであり、各アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリルアリール、アルキルアリルアリール、ヘテロアリルアリール、アルキルヘテロアリルアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは1つまたは複数のハロゲン、シアノ、ニトロ、 −N(RL2)2,−ORL2,−ON(RL2)2,−N(RL2)N(RL2)2,−SRL2,−C(O)RL2,−C(O)ORL2,−C(O)N(RL2)2,−S(O)RL2,−S(O)ORL2,−S(O)-N(RL2)2,−S(O)2RL2,−S(O)2ORL2,−S(O)2N(RL2)2,−OC(O)RL2,−OC(O)-ORL2,−OC(O)N(RL2)2,−N(RL2)C(O)ORL2,または −N(RL2)C(O)N(RL2)2,で随意に置換され、
各 RL2は、単独で独立して水素、 −C1−C6 アルキル、アリルアリール、または−C1−C6 アルキルアリルアリールである、方法。 - 請求項の手法では27、環Aはアリルアリールまたはヘテロアリルアリールであり、それらは1つまたは複数のRA グループで随意に置換される。
- 請求項の手法では27、環Aはアリルアリールであり、1つまたは複数のRA グループで随意に置換される。
- 請求項の手法では28、環Aはフェニルであり、1つまたは2つのRA グループで随意に置換される。
- 請求項の方式では30、少なくとも1つのRA グループがメタ-からLである。
- 請求項の手法では27、環Aはヘテロアリルアリールであり、1つまたは複数のRA グループで随意に置換される。
- 請求項のほうしきでは32、環Aは、フェニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンジミダゾニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、まはたまたはキナゾリニルであり、それぞれ1つまたは複数のRA グループで選択的に置換される。
- いずれか1つの請求項の手法では27 - 33、 L1は-リニア直鎖C1−C6アルキル-であり、1つまたは2つのRLグループで随意に置換される。
- 請求項の手法では34、L1は-CH2−である。
- いずれか1つの請求項の手法では27 - 35、Lは-X−L1−であり、Xは結合剤である。
- いずれか1つの請求項の手法では27 - 35、Lは-X−L1−であり、Xは,−O−,−S−,または−N(RX)−である。
- いずれか1つの請求項の手法では27 - 35、Lは-X−L1−であり、Xは−C(Y)−,−S(O)−,−S(O)2−,−OC(O)−,−N(RX)C(O)−,−N(RX)S(O)−,−OS(O)2−,または−N(RX)S(O)2−である。
- いずれか1つの請求項の手法では27 - 35、Lは-X−L1−であり、 Xは −C1−C3アルキルOC(O)−,−C1−C3アルキルN(RX)C(O)−,−C1−C3アルキルN(RX)S(O)−,−C1−C3アルキルOS(O)2−,)−、または−C1−C3アルキルN(RX)S(O)2−である。
- いずれか1つの請求項の手法では27 - 39、1つのRLは、 −C1−C6 アルキルで、1つまたは2つのグループで置換され、それらはそれぞれ単独で独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、 −N(RL11)2,−ORL11,−ON(RL11)2,−N(RL11)N(RL11)2,−SRL11,−C(O)RL11,−C(O)ORL11,−C(O)N(RL11)2,−S(O)RL11,−S(O)ORL11,−S(O)N(RL11)2,−S(O)2RL11,−S(O)2ORL11,−S(O)2N(RL11)2,−OC(O)RL11,−OC(O)ORL11,−OC(O)N(RL11)2,−N(RL11)C(O)ORL11,または−N(RL11)C(O)N(RL11)2であり、各 RL11は、単独で独立してハロゲンまたは−C1−C6 アルキルである。
- いずれか1つの請求項の手法では27 - 39、1つのRLは、 −N(RL21)2,−ORL21,−ON(RL21)2,−N(RL21)N(RL21)2,−C(O)RL21,−C(O)ORL21,−C(O)N(RL21)2,−OC(O)RL21,−OC(O)ORL21,−OC(O)N(RL21)2,−N(RL21)C(O)ORL21,または−N(RL21)C(O)N(RL21)2であり、
各 RL21は、単独で独立して、水素、 −C1−C6 アルキル, アリルアリール,−C1−C6 アルキルアリルアリール, ヘテロアリルアリール、または −C1−C6 アルキルヘテロアリルアリールであり、各アルキル、アリルアリール、アルキルアリルアリール、ヘテロアリルアリールおよび,アルキルヘテロアリルアリールは1つまたは複数のグループと随意に置換され、それぞれ単独で独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、 −N(RL22)2,−ORL22,−ON(RL22)2,−N(RL22)N(RL22)2,−SRL22,−C(O)RL22,−C(O)ORL22,−C(O)N(RL22)2,−S(O)RL22,−S(O)ORL22,−S(O)N(RL22)2,−S(O)2RL22,−S(O)2ORL22,−S(O)2N(RL22)2,−OC(O)RL22,−OC(O)ORL22,−OC(O)N(RL22)2,−N(RL22)C(O)ORL22,または−N(RL22)C(O)N(RL22)2であり、 各 RL22は、単独で独立して水素、 −C1−C6 アルキル、アリルアリール、または−C1−C6 アルキルアリルアリールである。 - 請求項の手法では41、1つのRLは−N(RL21)2 または−ORL21,であり、各 RL21は単独で独立して、水素、−C1−C6 アルキル、アリルアリール、 −C1−C6 アルキルアリルアリール、ヘテロアリルアリール、または−C1−C6 アルキルヘテロアリルアリールであり、各アルキル、アリルアリール、アルキルアリルアリール、ヘテロアリルアリール、およびアルキルヘテロアリルアリールは1つまたは複数のグループと随意に置換され、それぞれ単独で独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、 −N(RL22)2,−ORL22,−ON(RL22)2,−C(O)ORL22,または−C(O)N(RL22)2であり、 各 RL22は単独で独立して水素、 −C1−C6 アルキル、アリルアリール、または−C1−C6 アルキルアリルアリールである。
- いずれか1つの請求項の手法では27 - 42、環Aは少なくとも1つのRAで置換される。
- 請求項の手法では43、環Aは1つまたは2つのRAで随意に置換される。
- 請求項の手法では44、環Aは1つのRAで随意に置換される。
- いずれか1つの請求項の手法では27 - 45、少なくとも1つのRAは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、 −N(RA11)2,−ORA11,−ON(RA11)2,−N(RA11)N(RA11)2,−SRA11,−C(O)RA11,−C(O)ORA11,−C(O)N(RA11)2,−S(O)RA11,−S(O)ORA11,−S(O)N(RA11)2,−S(O)2RA11,−S(O)2ORA11,−S(O)2N(RA11)2,−OC(O)RA11,−OC(O)ORA11,−OC(O)N(RA11)2,−N(RA11)C(O)ORA11,または−N(RA11)C(O)N(RA11)2,であり、各 RA11は単独で独立して水素、 −C1−C6 アルキル、 −C1−C6 ハロアルキル、 −C2−C6 アルケニル、 −C2−C6 アルキニル、アリルアリール、 −C1−C6 アルキルアリルアリール、 ヘテロアリルアリール、 −C1−C6 アルキルヘテロアリルアリール、−C3−C8 シクロアルキル、または-ヘテロシクリルであり、各アルキル、ハロアルキル,アルケニル,アルキニル,アリルアリール,アルキルアリルアリール,ヘテロアリルアリール,アルキルヘテロアリルアリール、および,ヘテロシクリルは、1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、 −N(RA12)2,−ORA12,−ON(RA12)2,−N(RA12)N(RA12)2,−SRA12,−C(O)RA12,−C(O)ORA12,−C(O)N(RA12)2,−S(O)RA12,−S(O)ORA12,−S(O)N(RA12)2,−S(O)2RA12,−S(O)2ORA12,−S(O)2N(RA12)2,−OC(O)RA12,−OC(O)ORA12,−OC(O)N(RA12)2,−N(RA12)C(O)ORA12,または−N(RA12)C(O)N(RA12)2,であり、各 RA12は単独で独立して水素、 −C1−C6アルキル、アリルアリール、または−C1−C6 アルキルアリルアリールである。
- 請求項の手法では46、少なくとも1つのRAは−N(RA11)2 または−ORA11であり、 各 RA11は単独で独立して、水素、−C1−C6 アルキル、アリルアリール、 −C1−C6 アルキルアリルアリール、 ヘテロアリルアリール、または−C1−C6 アルキルヘテロアリルアリールであり、各アルキル、アリルアリール、アルキルアリルアリール、ヘテロアリルアリール、およびアルキルヘテロアリルアリールは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれハロゲン、シアノ、ニトロ、 −N(RA12)2,−ORA12,−ON(RA12)2,−N(RA12)N(RA12)2,−SRA12,−C(O)RA12,−C(O)ORA12,−C(O)N(RA12)2,−S(O)RA12,−S(O)ORA12,−S(O)N(RA12)2,−S(O)2RA12,−S(O)2ORA12,−S(O)2N(RA12)2,−OC(O)RA12,−OC(O)ORA12,−OC(O)N(RA12)2,−N(RA12)C(O)ORA12,または−N(RA12)C(O)N(RA12)2であり、 各 RA12は単独で独立して水素または−C1−C6 アルキルである。
- いずれか1つの請求項の手法では27 - 45、少なくとも1つのRAはアリルアリールまたは-ヘテロアリルアリールであり、それぞれ1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、 −C1−C6 アルキル、 −C1−C6 ハロアルキル、アリルアリール、ヘテロアリルアリール、 −N(RA21)2,−ORA21,−ON(RA21)2,−N(RA21)N(RA21)2,−SRA21,−C(O)RA21,−C(O)ORA21,−C(O)N(RA21)2,−S(O)2RA21,−S(O)2ORA21,−S(O)2N(RA21)2,−OC(O)RA21,−OC(O)ORA21,−OC(O)N(RA21)2,−N(RA21)C(O)ORA21,または−N(RA21)C(O)N(RA21)2であり、各 RA21は単独で独立して、ハロゲン、 −C1−C6 アルキル、 −C1−C6 ハロアルキル、アリルアリール、 −C1−C6 アルキルアリルアリール、ヘテロアリルアリール、 −C1−C6 アルキルヘテロアリルアリール、−C3−C8 シクロアルキル、または-ヘテロシクリルである。
- 請求項の手法では27に記載の方法であって、前記化合物は以下:のとおりである。
O-(3,5-ジクロロベンジジンル)ヒドロキシルアミン
O-((4-クロロ-4'-メトキシビフェニル-2-イル)メチル)ヒドロキシルアミン
メチル 2'-(アミノオキシルメチル)-4'-クロロビフェニル-4'-カルボン酸メチル
O-((4.4'-(ジクロロビフェニル-2-イル)メチル)ヒドロキシルアミン
O-(5-クロロ-2-(チオフェン-3-イル)ベンジル)ヒドロキシルアミン
O-((3',4-(ジクロロビフェニル-2-イル)メチル)ヒドロキシルアミン
O-((4'-(クロロビフェニル-2-イル)メチル)ヒドロキシルアミン
O-(2-フェノキシ-1-フェニルエチル)ヒドロキシルアミン
O-(ビフェニル-3-イル メチル)ヒドロキシルアミン
O-((4'-(クロロビフェニル-2-イル)メチル)ヒドロキシルアミン
O-(5-クロロ-2-(チオフェン-2-イル)ベンジル)ヒドロキシルアミン
O-((5'-(クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル)メチル)ヒドロキシルアミン
メチル4-(アミノオキシ)-4-フェニルブタン酸メチル
O-((2',4-(ジクロロビフェニル-2-イル)メチル)ヒドロキシルアミン
O-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル メチル)ヒドロキシルアミン
O-((4'-(クロロビフェニル-3-イル)メチル)ヒドロキシルアミン
O-((3',4,4'-(トリクロロビフェニル-2-イル)メチル)ヒドロキシルアミン
O-(5-クロロ-2-(ピリミジン-5-イル)ベンジル)ヒドロキシルアミン
O-(ベンゾフラン-2-イル メチル)ヒドロキシルアミン
O-((4'-(メチルオキシビフェニル-3-イル)メチル)ヒドロキシルアミン
O-(5-クロロ-2-(1H-インドール-5-イル)ベンジル)ヒドロキシルアミン
3-(アミノオキシメチル)ベンゾニトリル
(S)-2-(アミノオキシ)-N-メチル-2-フェニルアセトアミド
O-(3,5-ジフルオロベンジル)ヒドロキシルアミン
メチル2-(アミノオキシ)-2-フェニル酢酸メチル
O-(1,3-ジフェニルプロピル)ヒドロキシルアミン
3-(アミノオキシメチル)-N-フェニルアニリン
O-(2-(ベンジルオキシ)-1-フェニルエチル)ヒドロキシルアミン
O-(ビフェニル-2-イル メチル)ヒドロキシルアミン
O-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)ヒドロキシルアミン
O-(ナフタレン-1-イル)ヒドロキシルアミン
O-((4',5-(ジクロロビフェニル-3-イル)メチル)ヒドロキシルアミン
2-(アミノオキシメチル)-N-ベンジルアニリン
O-(2,5-ジメトキシベンジル)ヒドロキシルアミン
O-(3-シクロへキシ-1-フェニルプロピル)ヒドロキシルアミン
2-(アミノオキシメチル)-N-フェニルアニリン
O-(ナフタレン-2-イル メチル)ヒドロキシルアミン
O-(シクロヘキシル(フェニル)メチル)ヒドロキシルアミン
O-((4-クロロ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-2-イル)メチル)ヒドロキシルアミン
O-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル メチル)ヒドロキシルアミン
2-(アミノオキシ)-N-メチル-2-フェニルアセトアミド
O-(1,2-ジフェニルエチル)ヒドロキシルアミン
O-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ヒドロキシルアミン
O-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)ヒドロキシルアミン
4-(アミノオキシメチル)ベンゾニトリル
O-(クロマン-2-イル メチル)ヒドロキシルアミン
3-(アミノオキシメチル)-N-ベンジルアニリン
2'-(アミノオキシルメチル)-4'-クロロ-N,N-ジメチルビフェニル-4-アミン
O-(ピリジン-2-イル メチル)ヒドロキシルアミン
O-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)ヒドロキシルアミン
O-((2'-(ピリジン-4-イル)ベンジル)ヒドロキシルアミン
O-((1H-インドール-3-イル)メチル)ヒドロキシルアミン
O-(ピリジン-4-イル メチル)ヒドロキシルアミン
O-(ピリジン-3-イル メチル)ヒドロキシルアミン
O-(3'-(ピリジン-4-イル)ベンジル)ヒドロキシルアミン
O-((2,3'-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン6-イル)メチル)ヒドロキシルアミン
3-(アミノオキシメチル)アニリン
O-(キノリン-6-イル メチル)ヒドロキシルアミン
O-(2-シクロへキシ-1-フェニルエチル)ヒドロキシルアミン
O-((4'-(メチルオビフェニル-3-イル)メチル)ヒドロキシルアミン
4-(アミノオキシ)-N-メチル-4-フェニルブタンアミド
2-(アミノオキシ)-2-フェニルエタンアミド
3-(アミノオキシ)-3-フェニルプロパン-1-アミン
O-(2-モルホリノ-1-フェニルエチル)ヒドロキシルアミン
O-((4-メチル-2-フェニルピリミジン-5-イル)メチル)ヒドロキシルアミン
3-(アミノオキシメチル)-N-ベンジルアニリン
2-(アミノオキシ)-N-メチル-2-フェニルエタンアミン
4-(アミノオキシ)-N-シクロへキシル-4-フェニルブタンアミド
t-ブチル 2-(アミノオキシ)-2-フェニルエチルカルバミン酸塩メート
(R)-2-(アミノオキシ)-N-メチル-2-フェニルアセトアミド
3-(アミノオキシ)-N-メチル-3-フェニルプロパン-1-アミン
N-(2-(アミノオキシ)-2-フェニルエチル)アセトアミド
O-(3-モルホリノ-1-フェニルプロピル)ヒドロキシルアミン
(S)-3-(アミノオキシ)-3-フェニルプロパン-1-オール
O-(3-ブロモベンジジン)ヒドロキシルアミン
O-(3-クロロベンジジン)ヒドロキシルアミン
O-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ヒドロキシルアミン
O-(3-ヨードベンジル)ヒドロキシルアミン
O-(3-ニトロベンジル)ヒドロキシルアミン
O-(3-フルオロベンジル)ヒドロキシルアミン
O-(2-ヨードベンジル)ヒドロキシルアミン
O-(3,5-ジニトロベンジル)ヒドロキシルアミン
O-(ナフタレン-1-イル メチル)ヒドロキシルアミン
O-ベンゾシズヒドリルヒドロオキシルアミン
O-ベンジルヒドロキシルアミン
O-(4-フルオロベンジル)ヒドロキシルアミン
O-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ヒドロキシルアミン
O-(4-ヨードベンジル)ヒドロキシルアミン
O-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ヒドロキシルアミン
O-(2-フェノキシエチル)ヒドロキシルアミン
O-(3-メトキシベンジル)ヒドロキシルアミン
O-(3-ニトロフェンエネチル)ヒドロキシルアミン
O-(2-ブロモベンジジンル)ヒドロキシルアミン
O-(1-(3-ニトロフェニル)ただしブタ-3-エニル)ヒドロキシルアミンを除く
メチル 4-(アミノオキシメチル)安息香酸メチルエステル
O-(2-ニトロベンジル)ヒドロキシルアミン
O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン
O-(3-メチルベンジル)ヒドロキシルアミン
O,O'-(1,2-フェニレンビス(メチレン))ビス(ヒドロキシルアミン)
O-(パーフルオロベンジル)ヒドロキシルアミン
O,O'-(1,3-フェニレンビス(メチレン))ビス(ヒドロキシルアミン)
O-(2-メトキシベンジル)ヒドロキシルアミン
O,O'-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス(ヒドロキシルアミン)
O-(4-メトキシベンジル)ヒドロキシルアミン
O-(4-ニトロベンジル)ヒドロキシルアミン
O-フェニルヒドロキシルアミン
O-(3-フェニルプロピル)ヒドロキシルアミン
O-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)ヒドロキシルアミン、または
(R)-2-(アミノオキシ)-3-フェニルプロパン酸
である、方法。 - いずれか1つの請求項の手法では27 - 49、免疫抑制剤は感染症、またはがんと関連付けられている。
- 請求項の手法では50、感染症は以下のウイルスのグルー プから選択したウイルス感染である。C型肝炎ウイルス(HCV)、人乳頭腫(HPV)、サイトメガロウィルス(CMV)、エプスタインバーウィルス(EBV)、ピロウィルス、バリセラゾスターウィルス、コクサッキーウィルス、ひと免疫不全ウィルス(HIV)。
- 請求項の手法では50、感染症は結核またはリーシュマニア症である。
- 請求項の方法では50、免疫抑制剤はがんと関連付けられている。
- 請求項の手法では52、がんは、大腸、膵臓、乳、前立腺、肺、脳、卵巣、頸部、睾丸、腎臓、頭、まはたまたは頸部がん、またはリンパ腫、白血病、または黒色腫をいう。
- 免疫抑制剤を必要とする被験者における、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)が介在する免疫抑制剤の扱い方。化学式の化合物で、有効なインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ抑制剤の有効な量を投与することからなる。
nは0,1,2,3 または4であり、
Zは−N=,−N+(R1)=,−N(R10)-,−O-,または−S-,である。Zが −N+(R1)=の場合、薬学的に受容可能なアニオンは存在する。
結合aおよびbは、単独で独立して単一または二重の結合である。前提として(i)結合aが二重結合の場合、Zは-Nであり R2aは存在しない (ii)結合bが二重結合の場合、Zは−N(R1)-,−O-,または−S- であり R2a および R3aは存在しない。
R1は−RN,C3-C8シクロアルキル、アリルアリール、ヘテロアリルアリール、アリルアリールC1−C6アルキル、ヘテロアルキルC1−C6アルキル、または−G1;
R10は−R1 または−OR;
R2 および R3は、それぞれ単独で−独立してR1,ハロゲン、シアノ、ニトロ、 −OR,−OOH,−N(RN)2,−N(H)(OH),−ONH2,−ON(RN)C(O)OR であり、
または結合されている原子と共に得られた R2 および R3は、結合した5または6員のアリルアリールまたは5または6員のヘテロアルキルグループを形成し、アリルアリールおよびヘテロアリルアリールグループは、1つまたは複数のR4 グループで随意に置換され、
R2a および R3aは、単独で独立して水素、 C1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、シアノ、 −OOH,−OH,またはG1であり、
R2および同時に取得したR2aは、=RDを形成し、同時に取得したR3およびR3aは=RDを形成し、
各 R4は、単独で独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−CH2COOR,C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、 C2−C6アルキニル、 C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリルアリール、またはヘテロアリルアリールであり、
各 G1は、単独で−独立してC(O)NH(R70),−CH2-R500,−L1−R5,または−L10-R50である。ここで
R70は、(i)1つまたは2つのグループで置換されたフェニルで、それぞれ単独で独立してハロゲン、 C1−C6アルキル、 −COOH,−NH2,−SH,または−OH;または、(ii)1つまたは2つのグループで随意に置換された5または6員のヘテロアリルアリール、グループはそれぞれ単独で独立して、ハロゲン、 C1−C6アルキル、 −COOH,−NH2,−SH,または−OHであり、
L1は−C2−C6アルキル-,−C2−C6アルケニル-,−C2−C6アルキニルであり-、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのグループは、1つまたは2つのグループで随意に置換され、それらは単独で独立してフェニル、ハロゲン、 −OR,または−N(RN)2 であり、
R5は、シアノ、ニトロ、 −NH2,−NH(C1−C6アルキル)、 −NH(OH),−OH,−C(O)OR,−C(O)NH2,−C(O)R,−C(NH)NH2,−C(NOH)NH2,−C(O)N(H)OH,−OC(O)NH2,−N(H)C(O)OR,−N(H)C(O)NH2,−N(OH)C(O)R,−C(O)CF3,−C(O)CH3,−S(O)R,−S(O)2R,−S(O)OR,−S(O)2OR,−S(O)N(R)2,−S(O)2N(R)2,−N(H)S(O)R,−N(H)S(O)2R,−C(O)S(OR),−C(O)S(N(R)2),−N(H)SC(O)CH3,−O-SC(O)R,−P(O)(OR)2,−C(O)CH2P(O)(OR)2,−C(O)N(H)R70,−C(S)N(H)R70,−NHC(O)R70,−NHC(S)R70,−NHC(O)NHR70,−NHC(S)NHR70,または−N(H)C(S)SR8 であり、
R8は、 −C1−C6 アルキル-G4であり、
G4は、(i)アリルアリールまたはヘテロアリルアリールであり、それぞれ1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、 −OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、 C2−C6 アルキル、 C2−C6 アルキニル、アリルアリール、ヘテロアリルアリール、またはヘテロシクリルであり、
または(ii)飽和または不飽和ヘテロシクリルであり、それぞれ1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で独立して=RD,ハロゲン、 −OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、 C2−C6 アルケニル、 C2−C6 アルキニル、アリルアリール、またはヘテロシクリルであり、
または(iii)水素、シアノ、 −N(RN)2,−NRN(OH),−OR,−ONH2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)NH2,または−P(O)(OR)2 であり、
L10は結合または−C1−C6アルキルであり-、
R50は、化学式のグループであり、
結合dおよびeは、単独で独立して単一または二重結合であり、
各 R6 各 C1−C6 アルキル、 C1−C6 ハロアルキルまたはフェニルであり、
各Xは単独で独立して=O、または=Sであり、
X1 および X2は、いずれも水素であるか、またはX1 および同時に取得した X2は=RDを形成し、
各 Yは単独で−独立してO-,−S-,または−N(RN)-であり、
R500は、 −C(O)OR,−C(O)NH2,−C(O)N(H)R70,−C(S)N(H)R70,−NHC(O)NHR70,−NHC(S)NHR70,−NHC(O)R70,−NHC(S)R70,−N(H)C(O)NH2,−C(O)CF3,−C(O)CH3,−C(O)N(H)OH,−N(OH)C(O)R,−N(H)C(S)SR8,または−R50であり、
各Rは、単独で独立して水素、 C1−C6アルキル, C1−C6ハロアルキル,C2−C6アルケニル, C2−C6アルキニル,フェニルまたはベンジルであり、グループのそれぞれは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらは単独で独立してハロゲン、ヒドロキシル、 C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルであり、
各 RDは単独で独立して=O,=S,=N(RN),=N(OR),=N(NH2),または=N(CN)であり、
各 RNは、単独で独立して(i)水素、 (ii)C1−C6アルキル、 C2−C6ハロアルキル、 C2−C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、各グループは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらは単独で独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルであり、または(iii)ホルミル、 −C(O)C1−C6アルキル、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)N(H)C1−C6アルキル、または−S(O)2C1−C6アルキルであり、
以下を条件とする。
(a)1つおよび唯一のG1が存在する
(b)結合bが二重結合の場合、zは−N(H)-,O,またはSであり、 R3は-(CH2)1-3−N(H)C(S)S-R8である。そのため R8は-CH2-G4;
(c)化合物はβ-(3-ベンゾフラニル)アラニン、β-(3-ベンゾ(b)チエニル)アラニン、1-メチルトリプトファン、1-エチルトリプトファン、 ヘキシル (1H-インドール-3-イル)メチルカルバモジシオネートおよび 2-アミノ-(3-インドリン-3-イル)プロパン酸でない。
(d)結合bが二重結合の場合、 Zは−N(H)-,−N(CH3)-,または−N(CH2CH3)-であり、 R3は−G1であり、 G1は−CH2CH(NH(RN))COOR,−CH2C(CH3)(NH2)COOR,−CH(CH3)CH(NH2)COOH,−CH2CH2NH2,−CH2CH2COOH,−CH2CH(OH)COOH,または−CH=CH-COOR,である。いずれのnも 0でないかまたはR2は水素でなく、 R2 またはR4はC1-C2アルキル、アリルアリール、ハロゲン、−OH,−OCH3,OCH2Ph,−COOH,またはニトロでない。 - 請求項の手法では、 55 G1は−C(O)NH(R70)であり、 R70は1つまたは2つのグループで置換されたフェニルであり、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、C1−C6アルキル、−COOH,−NH2,−SH,または−OHである。
- 請求項の手法では55、G1は−C(O)NH(R70)であり、R70は1つまたは2つのグループで置換されたチアゾリルであり、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、−C1−C6アルキル、−COOH,−NH2,−SH,または−OHである。
- 請求項の手法では55、 G1は−L1−R5 であり、
L1は、 −C2−C6アルキルであり、アルキルグループは、1つまたは2つのグループで随意に置換され、それらは単独で独立してフェニル、ハロゲン、−OR または−N(RN)2であり、R5はしあの、ニトロ、−NH2,−NH(C1−C6アルキル),−NH(OH),−OH,−C(O)OR,−C(O)NH2,−C(NH)NH2,−C(O)N(H)OH,−OC(O)NH2,−N(H)C(O)OR,−N(H)C(O)NH2,−N(OH)C(O)R,−C(O)CF3,−N(H)S(O)R,−N(H)S(O)2R,−N(H)SC(O)CH3,−P(O)(OR)2,−C(O)N(H)R70,−NHC(S)R70,−NHC(S)NHR70,または−N(H)C(S)SR8である。 - 請求項の手法では55、G1は−C2−C6アルキル-C(O)NH(R70)である。
- 請求項の手法では55、 G1は−C2−C6アルキル-C(O)NH(R70)であり、R70は1つまたは2つのグループで置換されたフェニルであり、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、C1−C6アルキル、−COOH,−NH2,−SH,または−OHである。
- 請求項の手法では55、G1は−C2−C6アルキル-C(O)NH(R70)であり、R70は1つまたは2つのグループで随意に置換されたチアゾリルであり、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、C1−C6アルキル、−COOH,−NH2,−SH,または−OHである。
- 請求項の手法では55、G1は−C2−C6アルキル-NHC(S)R70.
- 請求項の手法では55、G1は−C2−C6アルキル-NHC(S)R70,であり、R70は1つまたは2つのグループで置換されたフェニルであり、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、C1−C6アルキル、−COOH,−NH2,−SH,または−OHである。
- 請求項の手法では55、G1は−C2−C6アルキル-NHC(S)R70,であり、R70は1つまたは2つのグループで随意に置換されたチアゾリルであり、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、C1−C6アルキル、−COOH,−NH2,−SH,または−OHである。
- 請求項の手法では55、G1は− C2−C6アルキル-N(H)C(S)SR8 である。
- 請求項の手法では55、G1は−C2−C6アルキル-N(H)C(S)SR8,であり、R8は−C1−C6 アルキル−G4であり、G4はアリルアリールまたはヘテロアリルアリールであり、それぞれ1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、 −OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリルアリール、ヘテロアリルアリール、またはヘテロシクリルである。
- 請求項の手法では55、G1は−CH2CH2N(H)C(S)SR8,であり、R8は−C1−C6 アルキル−G4であり、G4はアリルアリールまたはヘテロアリルアリールであり、それぞれ1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリルアリール、ヘテロアリルアリール、またはヘテロシクリルである。
- 請求項の手法では55、G1は−CH2CH2N(H)C(S)SR8であり、 R8は−CH2CH2G4であり、G4はアリルアリールまたはヘテロアリルアリールであり、それぞれ1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリルアリール、ヘテロアリルアリール、またはヘテロシクリルである。
- 請求項の手法では55、G1は−L10-R50である。
- 請求項の手法では55、G1は−L10-R50であり、L10は結合であり、
R50は、化学式のグループであり、
- 請求項の手法では55、G1は−L10-R50であり、L10は−C1−C6アルキル-, であり、 R50は化学式のグループであり、
- いずれか1つの請求項の手法では55− 71、化合物は化学式の1つであり、
- 免疫抑制剤を必要とする被験者における、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)が介在する免疫抑制剤の扱い方。化学式の化合物で、有効なインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ抑制剤の有効な量を投与することからなる。
結合aおよびbは、以下の条件で、それぞれ単一または二重結合である。
(i)結合aは単一結合であり、Zは−O−,−S-である。または−N(RN)−であり、
(ii)結合aが二重結合の場合、R2は存在せず、Zは−N=であり、
(iii)結合bが二重結合の場合、R2 および R3は存在せず、Zは−O−,−S-である。または−N(RN)−であり、
(iv)結合aおよびbの1つだけが二重結合であり、
R2 および R3は、単独で独立して水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、または−G1であり、
R4は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR,−SR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(NRN)CH3,C1−C6アルキル、 C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、 C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリルアリール、またはヘテロアリルアリールであり、アリルアリールおよびヘテロアリルアリールグループは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらは単独で独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、 −OR,−SR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(N−NH2)CH3,C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルであり、アリルアリールおよびヘテロアリルアリールグループは3-8員の不飽和ヘテロシクリルグループに随意に結合され、
環Aは3-8員の飽和または不飽和のシクロアルキルまたは3-8員の飽和または不飽和のヘテロシクリルグループであり、環Aは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で独立して=O,=S,=N(RN),=N(OR),=N(NH2),=N(CN),R4,またはG1であり、
G1は、単独で−独立してL1−R5 であり、
L1は−C1−C6アルキル-,−C2−C6アルケニル-,−C2−C6アルキニル-,であり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのグループは、1つまたは2つのグループで随意に置換され、それらは単独で独立してフェニル、ハロゲン、 −OR,または−N(RN)2であり、
R5は、シアノ、ニトロ、−NH2,−NH(OH),−OH,−C(O)OR,−C(O)NH2,−C(O)R,−C(NH)NH2,−C(NOH)NH2,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)R,−N(H)C(S)R,−N(H)C(O)OR,−N(OH)C(O)R,−C(O)CF3,−C(O)CH3,−S(O)R,−S(O)2R,−S(O)OR,−S(O)2OR,−S(O)N(R)2,−S(O)2N(R)2,−N(H)S(O)R,−N(H)S(O)2R,または−P(O)(OR)2であり、
各Rは、単独で独立して水素、C1−C6アルキル、 C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルキル、C2−C6アルキニル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリルアリール、またはC1-C6アルキルであり、グループのそれぞれは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらは単独で独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルであり、
各 RN RNは、単独で独立して(i)水素、(ii)C1−C6アルキル、C2−C6ハロアルキル、C2−C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、各グループは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらは単独で独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルであり、または(iii)ホルミル、−C(O)C1−C6アルキル、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)N(H)C1−C6アルキル、または−S(O)2C1−C6アルキルであり、
化合物が7-メトキシ-1-メチル-4、9-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]インドール、1-メチル-4、9-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]インドール-7-オール、2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール、および7-メトキシ-4,9-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]インドール-1-オールでないことを前提とする。 - 請求項の手法では73、G1は−L1−R5 であり、
L1は−C1−C6アルキル-、または−C2−C6アルケニル-、であり、アルキルまたはアルキニルのグループは、1つまたは2つのグループで随意に置換され、それらは単独で独立してフェニル、ハロゲン、−OR,または−N(RN)2であり、
R5は、シアノ、 −NH2,−NH(OH),−OH,−C(O)OR,−C(O)NH2,−C(O)R,−C(NH)NH2,−C(NOH)NH2,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)R,−N(H)C(S)R,−N(H)C(O)OR,または−N(OH)C(O)Rであり、 - 請求項の手法では74、 L1は1つのグループで随意に置換される −C1−C6アルキル-で、グループは-OR または−N(RN)2;であり、 R5は−NH2,−NH(OH),−OH,−C(O)OR,−C(O)NH2,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)R,または−N(H)C(O)ORである。
- 請求項の手法では75、 L1はN(RN)2で置換されるC1-C3アルキル-であり、R5はC(O)OR, C(O)NH2、または C(O)N(H)OHである。
- いずれか1つの請求項の手法では73 − 76、化合物は化学式の1つであり、
- 請求項の手法では73 、化合物は化学式のとおりである。
- 請求項の手法では78、1つのR4は−OR,−SR,−N(RN)2,−C(O)OR,または−C(O)N(RN)2である。
- 請求項の手法では79、1つのR4は−C(O)OR または−C(O)N(RN)2である。
- インドールアミン2,3-ジオキシナーゼセ(IDO)を必要とする被験者に関与または変調をきたしている病気または疾患を治療する手法。病気または疾患は、免疫抑制、感染症、トラウマ、年齢による白内障、または神経障害で構成されるグループから選択され、化学式の化合物インドールアミン2,3-ジオキシナーゼ阻害剤の有効量投与からなる。
Zは−N=,−N(RN),−O-,または−S-であり、
結合aは単一または二重結合であり、結合aが二重結合の場合、 Zは−N=であり R2aは存在せず、
R2 および R2aは、いずれも水素であるか、またはR2 および同時に取得したR2aは=RDを形成し、
環Aはスピロ環であり、(i)それぞれ単独で独立してR20またはR21である1つまたは複数のグループで随意に置換される、飽和または不飽和のC4 C8シクロアルキルまたは(ii)それぞれ単独で独立してR20またはR21である1つまたは複数のグループで随意に置換される飽和または不飽和の3-8員のヘテロシクリルのいずれかであり、
R4は、単独で独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,C1−C6アルキル、 C2−C6アルケニル、 C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリルアリール、またはヘテロアリルアリールであり、
各R20は、単独で独立して=RD、=C3 C8シクロアルキル、または=ヘテロシクリルである。
各R21は、単独で独立してハロゲンまたは-L1-R5であり、
L1は−C1−C6アルキル-,−C2−C6アルケニル-,−C2−C6アルキニル- の結合であり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのグループは、1つまたは2つのグループで随意に置換され、それらは単独で独立してフェニル、ハロゲン、−OR,または−N(RN)2であり、
R5は、シアノ、ニトロ、−NH2,−NH(OH),−OH,−C(O)OR,−C(O)N(R)2,−C(O)R,−C(NH)NH2,−C(NOH)NH2,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)R,−N(H)C(S)R,−N(H)C(O)OR,−N(OH)C(O)R,−C(O)CF3,−C(O)CH3,−S(O)R,−S(O)2R,−S(O)OR,−S(O)2OR,−S(O)N(R)2,−S(O)2N(R)2,−N(H)S(O)R,−N(H)S(O)2R,または−P(O)(OR)2であり、
各Rは、単独で独立して水素、C1−C6アルキル, C1−C6ハロアルキル,C2−C6アルキニル、C2−C6アルキニル,フェニルまたはベンジルであり、各グループは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらは単独で独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルであり、
各 RDは単独で独立して =O,=S,=N(RN),=N(OR),=N(NH2),または=N(CN)であり、
各 RNは、単独で独立して(i)水素、(ii)C1 C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、 C2−C6アルキニル、C2−C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、各グループは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらは単独で独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルであり、または(iii)ホルミル、 −C(O)C1−C6アルキル、−C(O)OC1−C6アルキル、 −C(O)N(H)C1−C6アルキル、または−S(O)2C1−C6アルキルである。 - 請求項の手法では81、化合物は化学式の1つであり、
- 請求項の手法では81 、化合物は化学式の1つであり、
- 請求項の手法では83、R21は−L1−R5である。
- 請求項の手法では84、L1は結合またはORまたはN(RN)2で随意に置換される-C1-C6アルキル-である。
- 請求項の手法では85、R5は、シアノ、−NH2,−NH(OH),−OH,−C(O)OR,−C(O)N(R)2,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)R6,−N(H)C(O)OR,−S(O)N(R)2,−N(H)S(O)R,−S(O)2N(R)2,−N(H)S(O)2R,または−P(O)(OR)2であり、
- 請求項の手法では86、R5は−NH2,−C(O)OR,−C(O)N(R)2,または−C(O)N(H)OHである。
- インドールアミン2,3-ジオキシナーゼセ(IDO)を必要とする被験者に関与または変調をきたしている病気または疾患を治療する手法。病気または疾患は、免疫抑制、感染症、トラウマ、年齢による白内障、または神経障害で構成されるグループから選択され、化学式の化合物インドールアミン2,3-ジオキシナーゼ阻害剤の有効量投与からなる。
結合aは、単一または二重結合であり
Yは=RDであり、
いずれのX も −S- または −N(RN)-であり、
R1 および R2は、単独で独立してC1-C6アルキル、−OR,−N(RN)2,または−SRであり、
または結合されている炭素原子と共に得られたR1およびR2は、以下を形成する。
(i)1つまたは複数のグループで随意に置換された結合フェニル。グループは単独で独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、−OR,−N(RN)2,または−SRであり、
(ii)1つまたは複数のグループで随意に置換された5-8員のヘテロシクリル環。グループは単独で独立して=RD,C1-C6アルキル、−OR,−N(RN)2,または−SRであり、
各Rは、単独で独立して水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニルまたはベンジルであり、グループのそれぞれは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらは単独で独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルであり、
各 RDは単独で独立して=O,=S,=N(RN),=N(OR),=N(NH2),または=N(CN);であり、
各 RNは、単独で独立して(i)水素、ヒドロキシル、シアノ、またはアミノ (ii)C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、各グループは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらは単独で独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルであり、または(iii)ホルミル、−C(O)C1−C6アルキル、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)N(H)C1−C6アルキル、または−S(O)2C1−C6アルキルであり、
XおよびZがいずれも N(RN),である場合、1つはNHでない。 - 請求項の手法では、88 化合物は化学式のとおりである。
- 請求項の手法では89、R1およびR2は単独で-独立してORであり、または付随する炭素原子と共に得られたR1およびR2は結合した5-8員のヘテロシクリル環を形成する。
- 請求項の手法では89、各RNは単独で独立して水素、ヒドロキシル、または1つのハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、またはカルボキシルグループで随意に置換されるC1-C6アルキル-である。
- 請求項の手法では88 、化合物は化学式のとおりである。
- 請求項の手法では92,、各RNは単独で独立して水素、ヒドロキシル、または1つのハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、またはカルボキシルグループで随意に置換されるC1-C6アルキル-である。
- 請求項の手法では88 、化合物は化学式のとおりである。
- 請求項の手法では94、R1およびR2は単独で-独立してSRであり、または付随する炭素原子と共に得られたR1およびR2は結合した5-8員のヘテロシクリル環を形成しも=RD、C1-C6アルキル、 OR、 N(RN)2、またはSRで随意に置換される。
- 請求項の手法では95、各Rは単独で独立して水素またはC1-C6アルキルであり、1つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、またはカルボキシルグループで随意に置換される。
- 免疫抑制剤を必要とする被験者における、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)が介在する免疫抑制剤の扱い方。化学式の化合物で、有効なインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ抑制剤の有効な量を投与することからなる。
X、Y、Zは単独で独立してN=、 N+(R3)=、 N(R3)、C(R4)=、 O 、または S であり、(i)1つとX、Y、Zの1つだけが-N(R3)、 O 、またはS である (ii)X、Y、Zの2以上が N+(R3)=で無い (iii)X、Y、およびZの1つが N(R3)、 O 、またはS であり、その他の2つがいずれも C(R4)=であり、同時に取得したR1およびR2がフェニル環でない (vi)XおよびZが N(R3)、 N= または N= およびN(R3)であり、R3は水素でない (v)X,Yの1つおよびZはN+(R3)=である場合、薬学的に許容可能なアニオンが存在し、(vi)R1、R2、およびR3またはR4は同時にHでない。
R1,R2,および R4は単独で独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、 −OR,−SR,−N(RN)2,−N(H)NH2,−C(O)R,−C(O)N(RN)2,C1−C6アルキル、 C1−C6ハロアルキル、 −C1−C6アルキル−OR,−C1−C6アルキル−SR,−C1−C6アルキル−N(RN)2,−C1−C6アルキル−C(O)OR,−C1−C6アルキル−C(O)N(RN)2,C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリルアリール、ヘテロアリルアリールグ、またはG1,であり、アリルアリールおよびヘテロアリルアリールグループは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらは単独で独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、 −OR,−SR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−OR,−C1−C6アルキル−SR,−C1−C6アルキル−N(RN)2,−C1−C6アルキル−C(O)OR,または−C1−C6アルキル−C(O)N(RN)2であり、
R3はヒドロキシル、アミノ、シアノ、RNまたはG1であり、
または結合されている原子と共に得られたR1およびR2は、G2環を形成する。
または結合されている原子と共に得られたR3およびR4は、隣接する原子に存在する場合、G2環を形成する。
または結合されている炭素原子と共に得られた2つのR4は、隣接する炭素原子に存在する場合、G2環を形成する。
G2は(i)飽和または不飽和の4-8員シクロアルキルであり、1つまたは複数のグループで随意に置換され、これらはそれぞれ単独で独立してR20またはR21である。
(ii)飽和または不飽和の4-8員ヘテロシクリルであり、1つまたは複数のグループで随意に置換され、これらはそれぞれ単独で独立してR20またはR21である。
(iii)1つまたは複数のR21グループで随意に置換されるフェニル
(iv)1つまたは複数のR21グループで随意に置換される5または6員のヘテロアリルアリールグループ
各R20は、単独で独立して=RD、=C3−C8シクロアルキル、または=ヘテロシクリルである。
各 R21は、単独で独立してハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1−C6アルキル、 C1−C6ハロアルキル、またはG1であり、
各 G1は、単独で−独立してC(CH3)=NOCH2C(O)OH,−C(CH3)=NOCH2C(O)NH2,−C(CH3)=NOC(O)C(O)NH2,−C(O)NH(R70),−W-L1−R5 または−L10−R50である。ここで
R70は、(i)1つまたは2つのグループで置換されたフェニルで、それぞれ単独で独立してハロゲン、 C1−C6アルキル、 −COOH,−NH2,−SH,-OCH3 または−OH;であるか、 (ii)1つまたは2つのグループで随意に置換された5または6員のヘテロアリルアリール、グループはそれぞれ単独で独立して、ハロゲン、 C1−C6アルキル、−COOH,−NH2,−SH,または−OHであり、
Wは結合、 −S(O)-,−S(O)2-,−C(O)N(RN)-,−C(O)O-,−C(O)S-,−OC(O)-,−N(RN)C(O)-,−O-,−S-,または- -N(RN)-であり、
L1は−C1−C6アルキル-,−C2−C6アルケニル-,−C2−C6アルキニル-,でありl、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのグループは、1つまたは2つのグループで随意に置換され、それらは単独で独立してフェニル、ハロゲン、 −OR,または−N(RN)2;であり、
R5は、シアノ、ニトロ、アミノ、−OR,メルカプ,−NH(OH),−NHN(H)R,−C(O)OR,−C(O)NH2,−C(O)R,−C(NH)NH2,−C(NOH)NH2,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)OR,−N(OH)C(O)R,−C(O)CF3,−S(O)R,−S(O)2R,−S(O)OR,−S(O)2OR,−S(O)N(R)2,−S(O)2N(R)2,−SC(NH)NH2,−N(H)S(O)R,−N(H)S(O)2R,−C(O)S(OR),−C(O)S(N(R)2),−N(H)SC(O)CH3,−P(O)(OR)2,−C(O)N(H)R70,−C(S)N(H)R70,−C(O)N(H)N=C(H)R,−C(O)N(H)N(H)R,−SC(NH)NH2,−C(O)NH(R70),−C(S)NH(R70),−NHC(O)R70,−NHC(S)R70,−NHC(O)NHR70,−NHC(S)NHR70,または−N(H)C(S)SR8,であり、
R8は、 −L2−G4であり、
L2は、−C1−C6 アルキルであり、1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で−独立してOR,−N(RN)2,−N(RN)C(O)R,−N(RN)C(O)OR,−C(O)OR,−C(O)N(R)2,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、 C2−C6 アルキニル。ヘテロアリルアリール、またはヘテロシクリルであり、
G4は、(i)水素(ii)アリルアリールまたはヘテロアリルアリールであり、それぞれ1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、 −OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリルアリール、ヘテロアリルアリール、またはヘテロシクリルであり、
または(iii)飽和または不飽和ヘテロシクリルであり、それぞれ1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で独立して=RD,ハロゲン、−OR,−N(RN)2,− −C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリルアリール、またはヘテロシクリルであり、
または(iv)シアノ、 −N(RN)2,−NRN(OH),−OR,−ONH2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)OR,−N(H)C(O)NH2,−N(OH)C(O)R,または−P(O)(OR)2であり、
L10は結合または−C1−C6アルキルであり-,
R50は、化学式のグループであり、
結合dおよびeは、単独で独立して単一または二重結合であり、
各 R6は、単独で独立して水素、C1−C6 アルキル、C1−C6 ハロアルキルまたはフェニルであり、
各Qは単独で独立して=O、または=Sであり、
各Tは単独で−独立してO−,−S−,または−N(RN)−;であり、
X1 および X2は、いずれも水素であるか、またはX1 および同時に取得した X2は=RDを形成し、
各Rは、単独で独立して水素、 C1−C6アルキル,C1−C6ハロアルキル,C2−C6アルケニル, C2−C6アルキニル,フェニルまたはベンジルであり、グループのそれぞれは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらは単独で独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルであり、
各 RDは単独で独立して =O,=S,=N(RN),=N(OR),=N(NH2),または=N(CN)であり、
各 RNは、単独で独立して(i)水素、(ii)C1−C6アルキル、C2−C6ハロアルキル、C2−C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、各グループは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらは単独で独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルであり、または(iii)ホルミル、−C(O)C1−C6アルキル、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)N(H)C1−C6アルキル、または−S(O)2C1−C6アルキルであり、
以下を条件とする。
(i)1つおよび唯一のG1が存在する
(ii)複数のG2は存在しない
(iii)化合物は2-アミノ-3-(1H-アザインドール-3-イル)プロパン酸および2-アミノ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)プロパン酸ではなく、
(iv)G1が -(CH2)1-3-N(H)C(S)S-L2-G4である場合、L2はメチレンでない。 - 請求項の手法では97、化合物は化学式の1つであり、
- 請求項の手法では97、化合物は化学式の1つであり、
- 請求項の手法で98は99、G1は−C(O)NH(R70)である。
- 請求項の手法で98は99、 G1は−L1−R5である。
- 請求項の手法では101、L1は−C1−C6アルキル- または−C2−C6アルケニル-,であり、アルキルまたはアルキニルは、1つのグループで随意に置換され、それらは−OR または−N(RN)2であり、
- 請求項の手法では101、R5は、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、 −NH(OH),−NHN(H)R,−C(O)OR,−C(O)NH2,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)R,−N(H)C(O)OR,−S(O)R,−S(O)OR,−S(O)N(R)2,−N(H)S(O)R,−S(O)2R,−S(O)2OR,−S(O)2N(R)2,−N(H)S(O)2R,または−P(O)(OR)2であり、
- 請求項の手法では101、L1は−C1−C6アルキル- であり、R5は−N(H)C(S)SR8である。
- 請求項の手法で98は99、G1は−L10−R50である。
- 請求項の手法では105、 L10は結合である。
- 請求項の手法では106、 R50は化学式のグループである。
- 請求項の手法では105、 L10は−C1−C6アルキルである-。
- 請求項の手法では108、R50は化学式のグループである。
- 免疫抑制剤を必要とする被験者における、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)が介在する免疫抑制剤の扱い方。化学式の化合物で、有効なインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ抑制剤の有効な量を投与することからなる。
Zは−C(R4)=,−N=,または−N+(R3)=であり、Z1は−C(R4)=,または−N=であり、少なくともZおよび Z1の1つが−N=でZが−N+(R3)=の場合、薬学的に受容可能なアニオンは存在する。
R1,R2,および R4は、単独で独立して水素、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、 −OR,−SR,−N(RN)2,−C(O)R,−C(O)O(R),−C(O)N(RN)2,−S(O)R,−S(O)2R,C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリルアリール、ヘテロアリルアリール、またはG1であり、
または結合されている原子と共に得られた R1 および R2は、以下を形成する。
(i)1つまたは複数のR4で随意に置換されるフェニル環
(ii)ピリジルまたはピリジミニル環であり、それぞれ1つまたは複数のR4で随意に置換され、
(iii)4-8員の飽和または不飽和シクロアルキルまたは4-8員の飽和または不飽和ヘテロシクリル環であり、それぞれ1つまたは複数の=RD または−R4で随意に置換され、
R3はRN またはG1であり、
各 G1は、単独で−独立してL1−R5,−Q−L1−R5,−L10−R50,−Q−L10−R50,−C(O)N(H)RN -N(H)C(O)RN,−C(O)N(H)R70,−N(H)C(S)SR70,または−Q-L1-R70であり、
Qは−O-,−S-,または−N(RN)-であり、
L1は−C1−C6アルキル-,−C2−C6アルケニル-,−C2−C6アルキニル-,であり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのグループは、1つまたは2つのグループで随意に置換され、それらは単独で独立してフェニル、ハロゲン、 −OR,または−N(RN)2;であり、
R70は、(i)1つまたは2つのグループで置換されたフェニルで、それぞれ単独で独立してハロゲン、C1−C6アルキル、−COOH,−NH2,−SH,または−OH;であるか、(ii)1つまたは2つのグループで随意に置換された5または6員のヘテロアリルアリール、グループはそれぞれ単独で独立して、ハロゲン、 C1−C6アルキル、−COOH,−NH2,−SH,または −OHであり、
R5は、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、 −NH(OH),−N(R)N(H)C(O)NH2,−C(O)R,−C(O)CF3,−C(O)CH3,−C(O)OR,−C(O)NH2,−C(O)N(H)R70,−C(S)N(H)R70,−C(O)N(H)OH,−C(NH)NH2,−C(NOH)NH2,−C(NNH2)R,−C(H)=NN(H)C(O)R;−N(H)C(O)OR,−N(OH)C(O)R,−S(O)R,−S(O)2R,−S(O)OR,−S(O)2OR,−S(O)N(R)2,−S(O)2N(R)2,−N(H)S(O)R,−N(H)S(O)2R,−C(O)S(OR),−C(O)S(N(R)2),−N(H)SC(O)CH3,−P(O)(OR)2,−C(O)N(H)N=CH(C1-C6アルキル),−NHC(O)R70,−NHC(S)R70,−NHC(O)NHR70,−NHC(S)NHR70,−NHC(S)N(H)NH2,−N(H)C(S)SR8,または−C(S)N(H)N(H)C(O)NH2であり、
R8は、−L2−G4 であり、
L2は、−C2−C6 アルキルであり、1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で−独立してOR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリルアリール、ヘテロアリルアリール、またはヘテロシクリルであり、
G4は、(i)アリルアリールまたはヘテロアリルアリールであり、それぞれ1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、 −OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C1−C6 ハロアルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリルアリール、ヘテロアリルアリール、またはヘテロシクリルであり、
または(ii)飽和または不飽和ヘテロシクリルであり、それぞれ1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で独立して=RD,ハロゲン、,−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、 C2−C6 アルキニル、アリルアリール、またはヘテロシクリルであり、
または(iii)シアノ、−N(RN)2,−NRN(OH),−OR,−ONH2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)OR,−N(H)C(O)NH2,−N(OH)C(O)R,または−P(O)(OR)2であり、
L10は結合またはL1であり、
R50は、化学式のグループであり、
結合dおよびeは、単独で独立して単一または二重結合であり、
各 X は単独で独立して=O または=Sであり、
X1 および X2は、いずれも水素であるか、またはX1 および同時に取得した X2は=RDを形成し、
各 Yは単独で−独立してO-,−S-,または−N(RN)-であり、
各 R6は、単独で独立して水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたはフェニルであり、
各Rは、単独で独立して(i)水素 C1−C6アルキル、C2−C6アルキル、C2−C6アルキニル、アリルアリール、ヘテロアリルアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、それぞれは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらは単独で独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1-C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルであり、
各 RDは=O,=S,=N(RN),=N(OR),=N(NH2),または=N(CN)であり、
各 RNは、単独で独立して(i)水素、 (ii)C1−C6アルキル、 C2−C6アルケニル、またはC2−C6アルキニルであり、各グループは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらは単独で独立してハロゲン、ヒドロキシル、 C1-C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルであり、または(iii)−C(O)C1-C6アルキル、−C(O)OC1-C6アルキル、−C(O)N(H)C1-C6アルキル、または-S(O)2C1-C6アルキルであり、
以下を条件とする。
(i)1つおよび唯一のG1が存在する
(ii)化合物は2-アミノ-3-(キノリン-3-イル)プロパン酸でない
(iii)G1が -(CH2)1-3-N(H)C(S)S-L2-G4である場合、L2はメチレンでない。 - 請求項の手法では110、化合物は化学式の1つであり、
- 請求項の手法で110は111、G1は-L1-R5である。
- 請求項の手法では112、L1は-C1-C6アルキルである。
- 請求項の手法では113、R5は、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、−NH(OH),−C(O)R,−C(O)CF3,−C(O)OR,−C(O)NH2,−C(O)N(H)R70,−C(S)N(H)R70,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)R70,−N(H)C(S)R70,−N(H)C(O)OR,−S(O)R,−S(O)2R,−S(O)OR,−S(O)2OR,−S(O)N(R)2,−S(O)2N(R)2,−N(H)S(O)R,−N(H)S(O)2R,−P(O)(OR)2,または−N(H)C(S)SR8であり、
- 請求項の手法で110は111、G1は-L10-R50である。
- 請求項の手法では115、R50は化学式のグループである。
- 請求項の手法で110は111、G1はC(O)N(H)R70である。
- 請求項の手法で110は111、G1はN(H)C(S)SR70である。
- 請求項の手法で110は111、G1はQ-L1-R70である。
- 免疫抑制剤を必要とする被験者における、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)が介在する免疫抑制剤の扱い方。化学式の化合物で、有効なインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ抑制剤の有効な量を投与することからなる。
または薬学的に受容可能なその塩。ここで、
nは0、1、2、または3であり、
R1,R2,および R4 単独で独立して水素、 ハロゲン、シアノ、ニトロ、 −OR,−SR,−N(RN)2,−N(RN)(OR),−C(O)R,−C(O)O(R),−C(O)N(RN)2,-C(H)(RN)ONH2,-C(H)(R8)ONH2,−S(O)R,−S(O)2R,C1−C6アルキル,ヒドロキシC1−C6アルキル、アミノC1−C6アルキル、 C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルキニル、C2−C6アルキニル、 C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリルアリール、またはG1であり、
または結合されている原子と共に得られたR1 およびR2は、以下を形成する。
(i)1つまたは複数のR4 グループで随意に置換される結合フェニル環
(ii)不飽和の結合員ヘテロシクリル環であり、1つないし3つのグループで随意に置換され、これらはそれぞれ単独で独立して=RDまたはR4である。
(iii)不飽和の結合6員シクロアルキル環であり、1つないし3つの-R4グループで随意に置換される
(iv)4または5員の結合不飽和ヘテロシクリル環であり、1つないし3つのグループであり、それらは単独で独立して=RD,ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR,−SR,−N(RN)2,−N(RN)(OR),−C(O)R,−C(O)O(R),−C(O)N(RN)2,−S(O)R,−S(O)2R,C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリルアリール、またはヘテロアリルアリールであり、
各 G1は、単独で−独立してC(O)NH(R70),−C(H)=NN(H)C(=RD)NH2,−Q-L1−R5,または−L10-R50,または-L10-R500,である。ここで
R70は、(i)1つまたは2つのグループで随意に置換されたフェニルで、それぞれ単独で独立してハロゲン、C1−C6アルキル、−COOH,−NH2,−SH,または−OH;であり (ii)1つまたは2つのグループで随意に置換された5または6員のヘテロアリルアリールで、グループはそれぞれ単独で独立して、ハロゲン、C1−C6アルキル、−COOH,−NH2,−SH,または−OHであり、
Qは結合、 −C(O)-,−S(O)-,−S(O)2-,−C(O)N(RN)-,−C(O)O-,−C(O)S-,−OC(O)-,−N(RN)C(O)-,−O-,−S-,-N(RN)-,−CH(R)O-,−CH(R)S-,または-CH(R)N(RN)-であり、
L1は−C1−C6アルキル-、 −C2−C6アルケニル-,−C2−C6アルキニルであり-,アルキル、アルケニル、またはアルキニルのグループは、1つまたは2つのグループで随意に置換され、それらは単独で独立してフェニル、ハロゲン、−OR,または−N(RN)2;であり、
R5は、シアノ、ニトロ、−NH2,−NH(OH),−N(R)N(H)C(O)NH2,−OH,−ONH2,−C(O)OR,−C(O)NH2,−C(O)R,−C(NH)NH2,−C(NOH)NH2,−C(O)N(H)OH,−C(H)=NN(H)C(O)R;−N(H)C(O)OR,−N(H)C(O)NH2,−N(OH)C(O)R,−OC(O)NH2,−ON(H)C(NH)NH2,−C(O)CF3,−C(O)CH3,−S(O)R,−S(O)2R,−S(O)OR,−S(O)2OR,−S(O)N(R)2,−S(O)2N(R)2,−N(H)S(O)R,−N(H)S(O)2R,−C(O)S(OR),−C(O)S(N(R)2),−N(H)SC(O)CH3,−P(O)(OR)2,−C(O)N(H)R70,−C(S)N(H)R70,−NHC(O)R70,−NHC(S)R70,−NHC(O)NHR70,−NHC(S)NHR70,−NHC(S)N(H)NH2,,−N(H)C(S)SR8,または−C(S)N(H)N(H)C(O)NH2,であり、
R8は、−L2−G4,であり、
L2は、−C1−C6 アルキルであり-、つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で−独立してOR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリルアリール、ヘテロアリルアリール、またはヘテロシクリルであり、
G4は、 (i)アリルアリールまたはヘテロアリルアリールであり、それぞれ1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルキル、C2−C6 アルキニル、アリルアリール、ヘテロアリルアリール、またはヘテロシクリルであり、
または(ii)飽和または不飽和ヘテロシクリルであり、それぞれ1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で独立して=RD,ハロゲン、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリルアリール、またはヘテロシクリルであり、
または(iii)シアノ、−N(RN)2,−NRN(OH),−OR,−ONH2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)OR,−N(H)C(O)NH2,−N(OH)C(O)R,または−P(O)(OR)2;であり、
L10は結合またはL1であり、
R50は、化学式のグループであり、
結合dおよびeは、単独で独立して単一または二重結合であり、
各R6は、単独で独立して水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたはフェニルであり、
各Xは単独で独立して=O、N(RN)、または=Sであり、
X1 および X2は、いずれも水素であるか、またはX1 および同時に取得したX2は=RDを形成し、
各Yは単独で-独立してO-、-S-、または-N(RN)-であり、
R500は-N(RN)C(NH)N(H)R501,であり、R501は水素、−NH2,または-C(NH)NH2であり、
各 Rは、単独で独立して水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、 C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニルまたはベンジルであり、グループのそれぞれは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらは単独で独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルであり、
各 RDは単独で独立して=O,=S,=N(RN),=N(OR),=N(NH2),または =N(CN);であり、
各 RNは、単独で独立して(i)水素、(ii)C1−C6アルキル、C2−C6ハロアルキル、C2−C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、各グループは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらは単独で独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルであり、または(iii)ホルミル、−C(O)C1−C6アルキル、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)N(H)C1−C6アルキル、または−S(O)2C1−C6アルキルであり、
以下を条件とする。
(i)1つおよび唯一のG1が存在する
(ii)化合物は2-アミノ-4-(2-アミノフェニル)ブタン酸でなく、2-アミノ-4-(2-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)ブタン酸でない、
(iii)G1が -(CH2)1-3-N(H)C(S)S-L2-G4,である場合、L2はメチレンでない。
(iv)化合物は以下の化学式でない
- 請求項の手法では、120G1はC(O)NH(R70)である。
- 請求項の手法では120、G1は−C(H)=NN(H)C(=RD1)NH2,であり、RD1は=O,=N(OH),または=N(H)である。
- 請求項の手法では、120 G1は−L1−R5である。
- 請求項の手法では123、L1は−C1−C6アルキル、または−C2−C6アルケニルであり、アルキルまたはアルキニル、またはアルキニルグループは、1つの−OR または−N(RN)2で随意に置換され、
- 請求項の手法では124、は、シアノ、R5は、シアノ、−NH2,−NH(OH),−OH,−ONH2,−C(O)OR,−C(O)NH2,−C(O)R,−C(NH)NH2,−C(NOH)NH2,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)R70,−N(H)C(O)OR,−N(H)C(O)NH2,−OC(O)NH2,−C(O)CF3,−C(O)CH3,−S(O)R,−S(O)2R,−S(O)OR,−S(O)2OR,−S(O)N(R)2,−S(O)2N(R)2,−N(H)S(O)R,−N(H)S(O)2R,−N(H)SC(O)CH3,−P(O)(OR)2,−C(O)N(H)R70,−C(S)N(H)R70,−NHC(O)NHR70,−NHC(S)NHR70,または−N(H)C(S)SR8であり、
- 請求項の手法では、120 G1は−L10-R50である。
- 請求項の手法では126、L10は結合であり、R50は化学式のグループである。
- 請求項の手法では126、L10は−C1−C6アルキルであり、R50は化学式のグループである。
- いずれか1つの請求項の手法では120− 128、化合物は化学式の1つであり、
- 免疫抑制剤を必要とする被験者における、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)が介在する免疫抑制剤の扱い方。化学式の化合物で、有効なインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ抑制剤の有効な量を投与することからなる。
結合aは、単一または二重結合であり
Yは=O,=S,または=N(R10),であり、
R10は(i)水素、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、アミノ、またはシアノ、または(ii)C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、 C2−C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、各グループは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらは単独で独立してハロゲン、 C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルであり、または(iii)ホルミル、 −C(O)C1−C6アルキル、−C(O)OC1−C6アルキル、 −C(O)N(H)C1−C6アルキル、または−S(O)2C1−C6アルキルであり、
Zは−O-,−S-,または−N(R20)-,である
R20は水素、C1-C6アルキル、−C(O)R,−C(O)OR,−C(O)N(R)2,−S(O)R,または−S(O)2R;
R1は−C1-C6アルキル-COOR,またはハロゲンで随意に置換されるアリルアリールであり、
R1aは水素、−COOR,または−C(O)N(R)2であり、
R2は水素、-C(O)R、またはヒドロキシルであり、
R3は水素 またはヒドロキシルであり、
各 Rは、単独で独立して水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリルアリール、またはアリルアリールC1-C6アルキルであり、グループはそれぞれは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらは単独で独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルであり、 - 請求項の手法では130、化合物は化学式のとおりである。
- 免疫抑制剤を必要とする被験者における、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)が介在する免疫抑制剤の扱い方。化学式の化合物で、有効なインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ抑制剤の有効な量を投与することからなる。
各Rは、水素または−L1−R1,であり、
L1は−C1−C6アルキル-、−C2−C6アルケニル-、−C2−C6アルキニルであり-、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのグループは、1つまたは2つのグループで随意に置換され、それらは単独で独立してフェニル、ハロゲン、−OR,または−N(RN)2;であり、
R1は、水素、シアノ、ニトロ、−NH2,−NH(OH),−OH,−ONH2,−C(O)OR,−C(O)N(H)R,−C(S)N(H)R,−C(O)R,−C(=RD)NH2,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)R,−N(H)C(S)R,−N(H)C(O)OR,−N(OH)C(O)R,−OC(O)NH2,−C(O)CF3,−C(O)CH3,−S(O)R,−S(O)2R,−S(O)OR,−S(O)2OR,−S(O)N(R)2,−S(O)2N(R)2,−N(H)S(O)R,−N(H)S(O)2R,−P(O)(OR)2,−NHC(O)NHR,−NHC(S)NHR,−SC(S)N(R)2,または−N(R)C(S)SR であり、
各 Rは、単独で独立して水素、C1−C6アルキル,C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル,C2−C6アルキニル,フェニルまたはベンジルであり、グループのそれぞれは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらは単独で独立してハロゲン、ヒドロキシル、 C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルであり、
各 RDは単独で独立して=O,=S,=N(RN),=N(OR),=N(NH2),または =N(CN);であり、
各 RNは、単独で独立して(i)水素、(ii)C1−C6アルキル、C2−C6ハロアルキル、C2−C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、各グループは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらは単独で独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルであり、または(iii)ホルミル、−C(O)C1−C6アルキル、 −C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)N(H)C1−C6アルキル、または−S(O)2C1−C6アルキルである。 - 免疫抑制剤を必要とする被験者における、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)が介在する免疫抑制剤の扱い方。化学式の化合物で、有効なインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ抑制剤の有効な量を投与することからなる。
R1は、存在する場合、水素またはC1-C6アルキルであり、
Rは、−L1−R1,であり、
L1は−C1−C6アルキル-、−C2−C6アルケニル-、−C2−C6アルキニルであり-、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのグループは、1つまたは2つのグループで随意に置換され、それらは単独で独立してフェニル、ハロゲン、−ORまたは−N(RN)2;であり、
R1は、水素、シアノ、ニトロ、−NH2,−NH(OH),−OH,−ONH2,−C(O)OR,−C(O)N(H)R,−C(S)N(H)R,−C(O)R,−C(=RD)NH2,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)R,−N(H)C(S)R,−N(H)C(O)OR,−N(OH)C(O)R,−OC(O)NH2,−C(O)CF3,−C(O)CH3,−S(O)R,−S(O)OR,−S(O)N(R)2,−N(H)S(O)R,−S(O)2R,−S(O)2OR,−S(O)2N(R)2,−N(H)S(O)2R,−P(O)(OR)2,−NHC(O)NHR,−NHC(S)NHR,−SC(S)N(R)2,または−N(R)C(S)SRであり、
各 Rは、単独で独立して水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、フェニルまたはベンジルであり、グループのそれぞれは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらは単独で独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルであり、
各 RDは単独で独立して=O,=S,=N(RN),=N(OR),=N(NH2),または=N(CN);であり、
各 RNは、単独で独立して(i)水素、(ii)C1−C6アルキル、C2−C6ハロアルキル、C2−C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、各グループは1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらは単独で独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アミノ、カルボキシ、およびカルバモイルであり、または(iii)ホルミル、 −C(O)C1−C6アルキル、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)N(H)C1−C6アルキル、または−S(O)2C1−C6アルキルである。 - 免疫抑制剤を必要とする被験者における、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)が介在する免疫抑制剤の扱い方。表1-11のいずれかの化合物で、有効なインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ抑制剤の有効な量を投与することからなる。
- 請求項の手法では134、化合物は表11の化学式の1つであり、
- 化合物は、
フェニル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
4-メトキシフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
4-フルオロフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
4-ブロモフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
1-フェニルフェネチル2-イル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
2-フェニルプロピル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
3-ブロモフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
3-クロロフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
4-メチルフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
3-メトキシフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
2-(ナフタレン-1-イル)エチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
メチル3-メトキシフェネチルカルバモジチニネート
メチル2-フェニルプロピルカルバモジチニネート
メチル4-ブロモフェネチルカルバモジチニネート
メチル4-メチルフェネチルカルバモジチニネート
メチル4-メトキシフェネチルカルバモジチニネート
3-メチルフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
2-クロロフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
t-ブチル 3(2-(2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモチオイルチオ)エチル)-1H-インドール-1-カルボン酸
(6.7-ジメトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル)メチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチル-カルバモジチニネート
メチル 2-(ナフタレン-1-イル)エチルカルバモジチニネート
2-(1H-インドール-3-イル)エチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチニネート
メチル2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル-5-イル)エチルカルバモジチニネート
(2-フェニルキノリン-6-イル)メチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
2-(3-メチルナフタレン-2-イル)エチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
イソキノリン-1-イル-メチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
4-((2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモチオイルチオ)メチル)-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル酢酸
ベンゾ[d][1,3]ジオキソル-5-イル メチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル メチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシンン-6-イル)エチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
t-ブチル 3((2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモチオイルチオ)メチル)-1H-インダゾール-1-カルボン酸
(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソル-5-イル)メチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
メチル2,4-ジメチルフェネチルカルバモジチニネート
メチル 2-(ピリジン-3-イル)エチルカルバモジチニネート
メチル 2-(ピリジン-4-イル)エチルカルバモジチニネート
メチル メチル(2-(ピリジン-2-イル)エチル)カルバモジチニネート
3-ベンジル-4,5-ジメチルチアゾール-2(3H)-チオン
N-ベンジル2-(2-チオキソ-2,3-ジヒドロチアゾール-4-イル)アセトアミド
3-ベンジルオキサゾリジン-2-チオン
3-(ベンジルチオ)-2-メチル-1,2-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-5,6-ジオン
メチル3-フルオロフェネチルカルバモジチニネート
3-(ナフタレン-2-イル メチル)オキサゾリジン-2-チオン
3-(ナフタレン-2-イル メチル)-2-チオキソ チアゾリジン-4-ケトン
または薬学的に受容可能なその塩である。
- 化学式の化合物
L1は−C2-C6アルキル-であり;
Xは=O または=Sであり、
環Dはアリルアリールまたはヘテロアリルアリールグループ基であり、それぞれ1から4つのRグループ基で随意に置換され、
R1は−L2-R2,であり、
L2は−C2-C6アルキル-であり、
R2は (i)水素、
(ii)1〜4つのRグループ基で随意に置換されるアリルアリール、
(iii)1〜4つのRグループ基で随意に置換されるヘテロアリルアリール、
および
各 Rは、単独で独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、 C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、−OR3,−SR3,−N(R3)2,−OC(O)R3,−C(O)OR3,−C(O)N(R3)2−N(R3)C(O)R3,−S(O)R3,または−S(O)2R3,であり、各 R3は単独で独立して水素またはC1-C6アルキルであり、
ただし、環Dがアリルアリールまたは不飽和非置換のインドール-3-イル、ベンゾフラン-3-イルまたはベンゾチエン-3-グループイル基であり、L1が-C2-C3アルキルである場合、(a)R2は水素でない、化合物。 - 請求項の化合物は137、化学式の1つに従った化合物であり、以下の化学式
- 免疫抑制剤を必要とする被験者における、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)が介在する免疫抑制剤の扱い方。以下の化合物で、有効なインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ抑制剤の有効な量を投与することからなる。
フェニル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
3-メトキシフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
2-(ナフタレン-1-イル)エチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
2-フルオロフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
4-メトキシフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
3-メチルフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
2-クロロフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
メチル6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシルカルバモジチニネート
メチル1-(1H-インドール-3-イル)-2-メチルプロパン-2-y カルバモジチニネート
4-フルオロフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
2-(1H-インドール-3-イル)エチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
2-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)酢酸
3-(5-アミノ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
4-ブロモフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
2-(3-メチルナフタレン-2-イル)エチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
4-((2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモチオイルチオ)メチル)-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル酢酸
2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1.4]ジオキシンン-6-イル )エチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
1-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-3-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-4(1H)-ケトン
N-((1H-インドール-3-イル)メチル)-2-(2-チオキソ-2,3-ジヒドロチアゾール-4-イル)アセトアミド
1-(3-(1H-インドール-3-イル)プロピル-3-(チアゾール-2-イル)チオウリア
1-((1H-インドール-3-イル)メチル)-3-(チアゾール-2-イル)チオウリア
N-(2-アミノフェニル)-4-(1H-インドール-3-イル)ブタンアミド
N-(2-アミノフェニル)-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸
2-フェニルプロピル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
2-(1H-インドール-3-イル)エタノール
N-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-2-ヒドロキシベンゾチオアミド
N-((2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)-2-ヒドロキシベンゾチオアミド
N-(3-(1H-インドール-3-イル)プロピル)ベンゾチオアミド
3-ブロモフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
N-(2-アミノフェニル)-3-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)プロパンアミド
3-((1H-インドール-3-イル)メチル)-2-チオキソチアゾールイジン-4-ケトン
3-クロロフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
4-メチルフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
または薬学的に受容可能なその塩である。
- 免疫抑制剤を必要とする被験者における、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)が介在する免疫抑制剤の扱い方。以下の化合物で、有効なインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ抑制剤の有効な量を投与することからなる。
1-(ペンタン-3-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリジン[3,4-b]インドール-3-カルボキシル酸
2-(3,5-締め値-4-ニトロ-1H-ピラゾル-1-イル)アセトアミド
2-(ベンジルチオ)ピリミジン-4,6-ジオル
または薬学的に受容可能なその塩である。
- 免疫抑制剤を必要とする被験者における、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)が介在する免疫抑制剤の扱い方。以下の化合物で、有効なインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ抑制剤の有効な量を投与することからなる。
2-アミノ-3-(ベンジルカルバモチオイルチオ)プロパン酸
2-アミノ-3-(フェニルプロピルカルバモチオイルチオ)プロパン酸
(Z)-5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル-5-イルメチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-ケトン
メチル2-フェニルプロピルカルバモジチニネート
(Z)-5-(4-(ジメチルアミノ)ベンジルイジン)-2-チオキソ-1,3-チアジナン-4-ケトン
(5-オキソ-1-フェニル-2-チオキソイミダゾリジン-4-イル)メチルjフェニルカルバモジチニネート
3-(2,5-ジメチルフェニル)ブタン酸
3-(3-ニトロフェニル)ブタン酸
3-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロパン酸
O-(2-ニトロベンジル)ヒドロキシルアミン
O-(3-ニトロベンジル)ヒドロキシルアミン
O-(4-ニトロベンジル)ヒドロキシルアミン
O-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ヒドロキシルアミン
O-(3-フルオロベンジル)ヒドロキシルアミン
O-(4-フルオロベンジル)ヒドロキシルアミン
N-(2-アミノフェニル)-3-フェニルプロパンアミド
1-(ナフタレン-2-イル メチル)-3-(チアゾル-2-イル)チオウリア
2-ヒドロキシ-N-(ナフタレン-2-イル メチル)ベンゾチオアミド
ナフタレン- 2-イル メチル 2-(クロマン-3-イル)エチルカルバモジチニネート
2-ヒドロキシ-N-フェネチルベンゾチオアミド
ナフタレン-2-イル メチルチオクロマン-3-イル カルバモジチニネート
N-ベヤ汁-2-ヒドロキシベンゾチオアミド
5-ベンジルキノリン-8-オール
N-(ナフタレン-2-イル メチル)-2-(2-チオキソ-2,3-ジヒドロチアゾール-4-イル)アセトアミド
3-ベンジル-1,3-チアジナン-2-チオン
3-(ナフタレン-2-イル メチル)オキサゾリジン-2-チオン
3-ベンジル-2-チオキソチアゾリジン-4-ケトン
N-(ナフタレン-2-イル メチル)ベンゾチオアミド
3-ベンジルオキサゾリジン-2-チオン
N-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-2-イル)アセトアミド
3-(ナフタレン-2-イル メチル)-2-チオキソ チアゾリジン-4-ケトン
N-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド
または薬学的に受容可能なその塩である。
- 免疫抑制剤を必要とする被験者における、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)が介在する免疫抑制剤の扱い方。以下の化合物で、有効なインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ抑制剤の有効な量を投与することからなる。
p-トリル不エニルカルバモジチニネート
(E)-5(1-アセチル-2-オキソインドリン-3-イルイジン)-2-チオキソチアゾルイジン-4-ケトン
4,6-ジフェニル-1,3,5-チアジナン-2-チオン
ナフタレン-1,2-ジオン
ナフタレン-1-オール
2,4-ビス(アリロキシ)-1-エチルベンゼン
3-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾル-1-イル)プロパン酸
2-オキソ-2-(2-フェニルヒドラジンイル)アセトアミド
1-(3,3-ジメチルビシクロ[2.2.1]へブタン-2-イル)エタノン
7-アミノ-8-ヒドロキシキノリン-5-スルフィン酸
N'-(2-アミノフェニル)ホルムヒドラジド
2,7-ジヒドロオキシキノリン5,8-ジオン
5-アミノ-1H-インドール-3-カルボキシル酸
2-((3-メチル-1,4-ジオキソ-1,4ジヒドロナフタレン-2-イル)メチル)イソインドリン-1,3--ジオン
3,3'-メチレンビス(2-ヒドロキシナフタレン-1,4-ジオン)
2-メチル-3-(ナフタレン-2-イルメチルチオ)-1,2-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-5,6-ジオン
4-フェニルイソオキサゾール-3,5-ジオル
1-ブチル-2-ヒドラジニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
または薬学的に受容可能なその塩である。
- 免疫抑制剤を必要とする被験者における、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)が介在する免疫抑制剤の扱い方。以下の化学式の化合物で、有効なインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ抑制剤の有効な量を投与することからなる。
フェニル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
4-メトキシフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
4-フルオロフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
4-ブロモフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
2-フェニルプロピル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
3-ブロモフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
3-クロロフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
4-メチルフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
3-メトキシフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
(6.7-ジメトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル)メチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチル-カルバモジチニネート
2-(1H-インドール-3-イル)エチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
(2-フェニルキノリン-6-イル)メチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
2-(3-メチルナフタレン-2-イル)エチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
4-((2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモチオイルチオ)メチル)-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル酢酸
ベンゾ[d][1,3]ジオキソル-5-イル メチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル メチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシンン-6-イル)エチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソル-5-イル)メチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
メチル2,4-ジメチルフェネチルカルバモジチニネート
メチル 2-(ピリジン-4-イル)エチルカルバモジチニネート
3-(ナフタレン-2-イル メチル)オキサゾリジン-2-チオン
3-(ナフタレン-2-イル メチル)-2-チオキソ チアゾリジン-4-ケトン
または薬学的に受容可能なその塩である。
- 免疫抑制剤を必要とする被験者における、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)が介在する免疫抑制剤の扱い方。以下の化合物で、有効なインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ抑制剤の有効な量を投与することからなる。
フェニル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
4-メトキシフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
4-フルオロフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
4-ブロモフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
2-フェニルプロピル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
3-ブロモフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
3-クロロフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
4-メチルフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
3-メトキシフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
2-フルオロフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
3-メチルフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
2-クロロフェネチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
2-(1H-インドール-3-イル)エチル 2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
2-(3-メチルナフタレン-2-イル)エチル2-(1H-インドール-3-イル)エチルカルバモジチオエート
2-アミノ-3-(ベンジルカルバモチオイルチオ)プロパン酸
2-アミノ-3-(3-フェニルプロピルカルバモチオイルチオ)プロパン酸
メチル6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシルカルバモジチニネート
メチル1-((1H-インドール-3-イル)-2-メチルプロパン-2-y カルバモジチニネート
ナフタレン- 2-イル メチル 2-(クロマン-3-イル)エチルカルバモジチニネート
ナフタレン-2-イル メチルチオクロマン-3-イル カルバモジチニネート;
p-トリル不エニルカルバモジチニネート
(E)-5(1-アセチル-2-オキソインドリン-3-イル イジン)-2-チオキソチアゾルイジン-4-ケトン
(5-オキソ-1-フェニル-2-チオキソイミダゾリジン-4-イル)メチルjフェニルカルバモジチニネート
4,6-ジフェニル-1,3,5-チアジナン-2-チオン
ナフタレン-1,2-ジオン
2-(ベンジルチオ)ピリミジン-4,6-ジオル
3-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾル-1-イル)プロパン酸
1-(3,3-ジメチルビシクロ[2.2.1]へブタン-2-イル)エタノン
7-アミノ-8-ヒドロキシキノリン-5-スルフィン酸
2-オキソ-2-(2-フェニルヒドラジンイル)アセトアミド
2,7-ジヒドロオキシキノリン5,8-ジオン
5-アミノ-1H-インドール-3-カルボキシル酸
2-((3-メチル-1,4-ジオキソ-1,4ジヒドロナフタレン-2-イル)メチル)イソインドリン-1,3--ジオン
3,3'-メチレンビス(2-ヒドロキシナフタレン-1,4-ジオン)
2-メチル-3-(ナフタレン-2イルメチルチオ)-1,2-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-5,6-ジオン
N-(ナフタレン-2-イル メチル)-2-(2-チオキソ-2,3-ジヒドロチアゾール-4-イル)アセトアミド
4-フェニルイソオキサゾール-3,5-ジオル
または薬学的に受容可能なその塩である。
- 請求項の手法で55は72、G1は−C2−C6アルキル-C(O)NH(R70)であり、R70は1つまたは2つのグループで置換されたフェニルであり、それらはそれぞれ単独で独立して、 −NH2,−SH,または−OHである。
- 請求項の手法で55は72、 G1は−C2−C6アルキル-C(O)NH(R70)であり、R70 つまたは2つのグループで随意に置換されたチアゾリルであり、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、C1−C6アルキル、−COOH,−NH2,−SH,または−OHである。
- 請求項の手法で55は72、G1は−C2−C6アルキル-C(O)NH(R70)であり、R70はチアゾリルである。
- 請求項の手法で55は72、G1は−C2−C6アルキル-NHC(S)R70であり、R70は1つまたは2つのグループで置換されたフェニルであり、それらはそれぞれ単独で独立して、 −NH2,−SH,または−OHである。
- 請求項の手法で55は72、G1は−C1−C6アルキル-NHC(S)R70であり、R70は1つまたは2つのグループで随意に置換されたチアゾリルであり、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、 C1−C6アルキル、−COOH,−NH2,−SH,または−OHである。
- 請求項の手法で55は72、 G1は−C1−C6アルキル-NHC(S)R70であり、R70はチアゾリルである。
- 請求項の手法で55は72、 G1は−CH2CH2N(H)C(S)SR8である。
- 請求項の手法で55は72、 G1は−CH2CH2N(H)C(S)SR8,であり、 R8は−C1−C6 アルキル−G4であり、G4はアリルアリールまたはヘテロアリルアリールであり、それぞれ1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリルアリール、ヘテロアリルアリール、またはヘテロシクリルである。
- 請求項の手法で55は72、 G1は−CH2CH2N(H)C(S)SR8,であり、R8は−C1−C6 アルケニル−G4であり、G4はフェニルであり、1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリルアリール、ヘテロアリルアリール、またはヘテロシクリルである。
- 請求項の手法で55は72、G1は−CH2CH2N(H)C(S)SR8であり、 R8は−C1−C6 アルキル−G4,であり、G4はフェニルであり、1つまたは複数のグループで置換され、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリルアリール、ヘテロアリルアリール、またはヘテロシクリルである。
- 請求項の手法で55は72、G1は−CH2CH2N(H)C(S)SR8 であり、 R8は−CH2CH2G4であり、G4はアリルアリールまたはヘテロアリルアリールであり、それぞれ1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリルアリール、ヘテロアリルアリール、またはヘテロシクリルである。
- 請求項の手法で55は72、G1は−CH2CH2N(H)C(S)SR8 であり、 R8は−CH2CH2G4であり、G4はフェニルであり、1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、 −OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリルアリール、ヘテロアリルアリール、またはヘテロシクリルである。
- 請求項の手法で55は72、G1は−CH2CH2N(H)C(S)SR8であり、R8は−CH2CH2G4であり、 G4はフェニルであり、1つまたは複数のグループで置換され、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリルアリール、ヘテロアリルアリール、またはヘテロシクリルである。
- 請求項の手法で55は72、G1は−CH2-R500であり、R500は−C(O)ORである。
- 請求項の手法で55は72、 G1は−CH2-R500であり、R500は−C(O)NH2である。
- 請求項の手法で55は72、G1は−CH2-R50である。
- 請求項の手法で55は72、G1は−CH2C(O)CF3である。
- 請求項の手法で120は129、G1は−L1−R5であり、L1は1つのOR または N(RN)2で随意に置換されるC1-C6アルキルであり、R5はシアノ、 −NH2,−NH(OH),−OH,−ONH2,−C(O)OR,−C(O)NH2,−C(O)R,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)R70,−C(O)CF3,−C(O)N(H)R70,−C(S)N(H)R70,−NHC(O)NHR70,または−NHC(S)NHR70である。
- 請求項の手法で120は129、G1は−L1−R5であり、L1は1つのOR またはN(RN)2で随意に置換されるC1-C6アルキルであり、R5はC(O)N(H)R70またはC(S)N(H)R70である。
- 請求項の手法で120は129、G1は−L1−R5であり、L1は1つの-ORまたは-N(RN)2で随意に置換される C1-C6アルキルであり、R5はC(O)N(H)R70 、またはC(S)N(H)R70であり、R70は1つまたは2つのグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、C1 C6アルキル、COOH、 NH2、 SH、または OHである。
- 請求項の手法で120は129、G1は−L1−R5であり、L1は1つの-ORまたは-N(RN)2で随意に置換される C1-C6アルキルであり、R5はC(O)N(H)R70 、またはC(S)N(H)R70であり、R70は1つまたは2つのグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で独立して、 NH2、 SH、または OHである。
- 請求項の手法で120は129、G1は−L1−R5であり、L1は1つのOR またはN(RN)2で随意に置換されるC1-C6アルキルであり、R5はC(O)N(H)R70またはC(S)N(H)R70であり、R70はチアゾリルである。
- 請求項の手法で120は129、G1はL1 R5であり、L1は-C1-C6アルキルであり、R5はN(H)C(S)SR8である。
- 請求項の手法で120は129、G1は−L1−R5 であり、L1は−C1−C6アルキル-であり、R5は−N(H)C(S)SR8,であり、R8は−L2-G4,であり、L2は1つまたは複数のグループで随意に置換される−C1−C6 アルキル-であり、これらはそれぞれ単独で−独立してOR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2 であり、 G4はアリルアリールまたはヘテロアリルアリールであり、それぞれ1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリルアリール、ヘテロアリルアリールまたはヘテロシクリルである。
- 請求項の手法で120は129、G1は−L1−R5 であり、 L1は−C1−C6アルキル- であり、R5は−N(H)C(S)SR8であり、R8は−L2-G4 であり、L2は1つまたは複数のグループで随意に置換される −C1−C6 アルキル- であり、これらはそれぞれ単独で−独立してOR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2;であり、G4はフェニルであり、それぞれ1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリルアリール、ヘテロアリルアリールまたはヘテロシクリルである。
- 請求項の手法で120は129、G1は−L1−R5 であり、L1は−C1−C6アルキル- であり、R5は−N(H)C(S)SR8 であり、R8は−L2-G4,であり、L2は1つまたは複数のグループで随意に置換される −C1−C6 アルキル-であり、これらはそれぞれ単独で−独立してOR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2 であり、G4はフェニルであり、それぞれ1つまたは複数のグループで置換され、それらはそれぞれ単独で独立してハロゲン、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,またはC1−C6 アルキルである。
- 請求項の手法で120は129、G1は−L1−R5 であり、L1は−C1−C6アルキル- であり、R5は−N(H)C(S)SR8 であり、R8は−L2-G4 であり、L2は1つまたは複数のグループで随意に置換される −C1−C6 アルキル-であり、これらはそれぞれ単独で−独立してOR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2 であり、G4は飽和または不飽和ヘテロシクリルであり、それぞれ1つまたは複数のグループで随意に置換され、それらはそれぞれ単独で独立して=RD,ハロゲン、−OR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−OC(O)R,C1−C6 アルキル、C2−C6 アルケニル、C2−C6 アルキニル、アリルアリール、ヘテロアリルアリール、またはヘテロシクリルである。
- 請求項の手法で120は129、G1は−L1−R5 であり、L1は−C1−C6アルキル-であり、R5は−N(H)C(S)SR8 であり、R8は−L2-G4 であり、L2はアルキル-であり、これらはそれぞれ単独で−独立してC1−C6 アルキル-であり、これらはそれぞれ単独で−独立してOR,−N(RN)2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2 であり、G4はシアノ、−N(RN)2,−NRN(OH),−OR,−ONH2,−C(O)OR,−C(O)N(RN)2,−C(O)R,−C(O)N(H)OH,−N(H)C(O)NH2 または−P(O)(OR)2である。
- 請求項の手法で120は129、G1は−L1−R5 であり、L1は−C1−C6アルキル-であり、R5は−N(H)C(S)SR8 であり、R8は−L2-G4 であり、L2は1つの−N(RN)2,または−C(O)OR2;で置換される-C1-C6アルキルであり、G4は−N(RN)2,−C(O)OR,または−C(O)N(RN)2である。
- 請求項の手法で120は129、G1は−L1−R5 であり、L1は−C1−C6アルキル-であり、R5は−N(H)C(S)SR8 であり、R8は−L2-G4 であり、L2は1つの−N(RN)2 で置換される-C1-C6アルキルであり、 G4は−C(O)OR または−C(O)N(RN)2である。
- いずれか1つの請求項の手法では55 - 174、免疫抑制剤は感染症、またはがんと関連付けられている。
- 請求項の手法では175、感染症は以下のウイルスのグループから選択したウイルス感染である。C型肝炎ウイルス(HCV)、人乳頭腫(HPV)、サイトメガロウィルス(CMV)、エプスタインバーウィルス(EBV)、ピロウィルス、バリセラゾスターウィルス、コクサッキーウィルス、ひと免疫不全ウィルス(HIV)
- 請求項の手法では175、感染症は結核またはリーシュマニア症である。
- 請求項の方法では175、免疫抑制剤はがんと関連付けられている。
- 請求項の手法では178、がんは、大腸、膵臓、乳、前立腺、肺、脳、卵巣、頸部、睾丸、腎臓、頭、まはたまたは頸部がん、またはリンパ腫、白血病、または黒色腫をいう。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US99151807P | 2007-11-30 | 2007-11-30 | |
US60/991,518 | 2007-11-30 | ||
US5064608P | 2008-05-06 | 2008-05-06 | |
US61/050,646 | 2008-05-06 | ||
PCT/US2008/085167 WO2009073620A2 (en) | 2007-11-30 | 2008-12-01 | Ido inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014119425A Division JP2014159492A (ja) | 2007-11-30 | 2014-06-10 | Ido阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011505379A true JP2011505379A (ja) | 2011-02-24 |
JP5583592B2 JP5583592B2 (ja) | 2014-09-03 |
Family
ID=40718479
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010536223A Expired - Fee Related JP5583592B2 (ja) | 2007-11-30 | 2008-12-01 | Ido阻害剤 |
JP2014119425A Withdrawn JP2014159492A (ja) | 2007-11-30 | 2014-06-10 | Ido阻害剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014119425A Withdrawn JP2014159492A (ja) | 2007-11-30 | 2014-06-10 | Ido阻害剤 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10047066B2 (ja) |
EP (1) | EP2227233B1 (ja) |
JP (2) | JP5583592B2 (ja) |
CN (1) | CN101932325B (ja) |
CA (2) | CA2707308C (ja) |
HK (1) | HK1143738A1 (ja) |
WO (1) | WO2009073620A2 (ja) |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012513990A (ja) * | 2008-12-24 | 2012-06-21 | バイアル ポルテラ アンド シーエイ エス エイ | 医薬品 |
JP2012533623A (ja) * | 2009-07-22 | 2012-12-27 | ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・イリノイ | Hdac阻害剤およびそれを用いる治療法 |
JP2014533734A (ja) * | 2011-11-29 | 2014-12-15 | ナンジン アルゲン ファルマ カンパニー リミテッドNanjing Allgen Pharma Co. Ltd. | Hdac6阻害剤・抗腫瘍剤用複素環アミド化合物 |
JP2016518329A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-06-23 | キュラデブ ファーマ プライベート リミテッド | キヌレニン経路の阻害剤 |
JP2016519082A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-06-30 | オステオーク インコーポレイティド | 骨の成長を促進するためのアルキルアミンハルミン誘導体 |
JP2017519723A (ja) * | 2014-04-29 | 2017-07-20 | ザ カトリック ユニバーシティ オブ コリア インダストリー−アカデミック コーオペレイション ファウンデーション | 免疫疾患治療効果を有する新規化合物およびその使用 |
JP2018518536A (ja) * | 2015-06-12 | 2018-07-12 | ナショナル ユニバーシティー オブ シンガポールNational University of Singapore | 選択的抗癌化合物 |
JP2019507773A (ja) * | 2016-03-09 | 2019-03-22 | ネザーランズ トランスレーショナル リサーチ センター ビー.ブイ. | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼの阻害剤 |
JP2019524895A (ja) * | 2016-08-23 | 2019-09-05 | 北京諾誠健華医薬科技有限公司 | 縮合複素環誘導体、その調製方法、及びその医学的使用 |
US10947236B2 (en) | 2018-08-14 | 2021-03-16 | Osteoqc Inc. | Pyrrolo-dipyridine compounds |
US11903949B2 (en) | 2018-08-14 | 2024-02-20 | Ossifi Therapeutics Llc | Fluoro beta-carboline compounds |
Families Citing this family (255)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI490214B (zh) | 2008-05-30 | 2015-07-01 | 艾德克 上野股份有限公司 | 苯或噻吩衍生物及該等作為vap-1抑制劑之用途 |
EP2296653B1 (en) | 2008-06-03 | 2016-01-27 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
TWI531367B (zh) * | 2009-06-10 | 2016-05-01 | 中外製藥股份有限公司 | 四環化合物 |
CA2689707A1 (en) | 2009-11-16 | 2011-05-16 | Jean-Simon Diallo | Identification of the novel small molecule viral sensitizer vse1 using high-throughput screening |
KR101722289B1 (ko) | 2009-07-08 | 2017-03-31 | 데르미라 (캐나다), 인코포레이티드 | 피부과 질환 또는 증상의 치료에 유용한 tofa 유사체 |
ES2601226T3 (es) * | 2009-10-28 | 2017-02-14 | Newlink Genetics Corporation | Derivados de imidazol como inhibidores de IDO |
BR112012018631A8 (pt) | 2010-01-28 | 2017-12-19 | President And Fellows Of Harvard Colege | composições e métodos para intensificação da atividade do proteassoma |
US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
EP2555764A1 (en) * | 2010-04-09 | 2013-02-13 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Antimicrobial compounds of 1,4- naphtoquinone structure |
CA2808210C (en) * | 2010-08-20 | 2019-10-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Tetracyclic compounds having alk inhibitory activity and compositions thereof |
JP5006987B2 (ja) * | 2010-11-22 | 2012-08-22 | 中外製薬株式会社 | 4環性化合物を含む医薬 |
WO2012106343A2 (en) * | 2011-02-01 | 2012-08-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same |
NO2694640T3 (ja) * | 2011-04-15 | 2018-03-17 | ||
DK2707101T3 (da) | 2011-05-12 | 2019-05-13 | Proteostasis Therapeutics Inc | Proteostaseregulatorer |
EP2744500A1 (en) | 2011-08-18 | 2014-06-25 | Nuhope LLC | Compounds for use in cancer therapy |
DE102011114780A1 (de) * | 2011-10-01 | 2013-04-04 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Propanol- und Propenolderivaten als Antioxidantien |
US9199959B2 (en) * | 2011-10-25 | 2015-12-01 | Shionogi & Co., Ltd. | HIV replication inhibitor |
US9073851B2 (en) | 2011-10-28 | 2015-07-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for treating cancer |
CN104302640A (zh) | 2012-03-16 | 2015-01-21 | 埃克希金医药品有限公司 | 3,5-二氨基吡唑激酶抑制剂 |
EP2671575A1 (en) * | 2012-06-04 | 2013-12-11 | Universität Regensburg | Ras inhibitors |
EP2682119A1 (en) * | 2012-07-03 | 2014-01-08 | Université Libre de Bruxelles | Aromatic N-heterocycle derivatives for use as medicine |
WO2014047232A2 (en) * | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Cornell University | C-rel inhibitors and uses thereof |
EP3345596B1 (en) | 2012-09-21 | 2021-01-20 | Rhode Island Hospital | Inhibitors of beta-hydrolase for treatment of cancer |
MY170904A (en) | 2012-09-25 | 2019-09-13 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Ret inhibitor |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
EP2938342A4 (en) | 2012-12-28 | 2016-06-15 | Univ Arkansas | INDOL COMPOUNDS FOR USE IN THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASE AND CANCER |
US9849135B2 (en) | 2013-01-25 | 2017-12-26 | President And Fellows Of Harvard College | USP14 inhibitors for treating or preventing viral infections |
KR20150126623A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-12 | 뉴링크 제네틱스 코퍼레이션 | 트립토판 대사로 인한 면역억제의 억제제로서의 삼환식 화합물 |
EP2986596A4 (en) | 2013-04-19 | 2017-02-08 | The Board of Trustees of the University of Arkansas | Combretastatin analogs |
US10369121B2 (en) * | 2013-08-23 | 2019-08-06 | The Catholic University Of Korea Industry-Academic Cooperation Foundation | Pharmaceutical composition for preventing or treating immune diseases or inflammatory diseases, containing biguanide derivative compound as active ingredient |
NZ631142A (en) | 2013-09-18 | 2016-03-31 | Axikin Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
WO2015073528A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity enhancing compounds |
PT3087071T (pt) | 2013-12-24 | 2018-11-29 | Bristol Myers Squibb Co | Compostos tricíclicos como agentes anticancro |
WO2015153635A1 (en) | 2014-03-31 | 2015-10-08 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Disubstituted triazole analogs |
US10233195B2 (en) | 2014-04-02 | 2019-03-19 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
CN106457001B (zh) | 2014-04-03 | 2021-02-02 | 奥古斯特大学研究学院公司 | 用于增强针对肿瘤的免疫应答的效力的方法 |
JP5859712B1 (ja) | 2014-04-25 | 2016-02-10 | 中外製薬株式会社 | 4環性化合物を高用量含有する製剤 |
KR20220042486A (ko) | 2014-04-25 | 2022-04-05 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 4환성 화합물의 신규 결정 |
WO2015167243A1 (ko) * | 2014-04-29 | 2015-11-05 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 면역질환 치료효과를 갖는 신규한 화합물 및 이의 용도 |
US20170298056A1 (en) * | 2014-05-08 | 2017-10-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Small molecule inhibitors of hiv-1 entry and methods of use thereof |
EP3610924B1 (en) | 2014-06-06 | 2021-11-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof |
KR102505901B1 (ko) | 2014-06-27 | 2023-03-08 | 노그라 파마 리미티드 | 아릴 수용체 조정제, 및 그의 제조 및 사용 방법 |
US10519160B2 (en) | 2014-07-18 | 2019-12-31 | The General Hospital Corporation | Imaging agents for neural flux |
TWI831347B (zh) | 2014-08-08 | 2024-02-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 包含4環性化合物的非晶質體之固體分散體及製劑 |
KR20170034439A (ko) | 2014-08-13 | 2017-03-28 | 오클랜드 유니서비시즈 리미티드 | 트립토판 디옥시게나제 (ido1 및 tdo)의 억제제 및 치료에서 이들의 용도 |
US10335390B2 (en) | 2014-09-05 | 2019-07-02 | Symbiomix Therapeutics, Llc | Secnidazole for use in the treatment of bacterial vaginosis |
EA035766B1 (ru) | 2014-11-21 | 2020-08-07 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Антитело к cd73 и его применения |
WO2016100851A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | Lankenau Institute For Medical Research | Methods and compositions for the treatment of retinopathy and other ocular diseases |
TW201630907A (zh) | 2014-12-22 | 2016-09-01 | 必治妥美雅史谷比公司 | TGFβR拮抗劑 |
AR103264A1 (es) | 2014-12-23 | 2017-04-26 | Axikin Pharmaceuticals Inc | Derivados de 3,5-aminopirazol como inhibidores de quinasa rc |
CA2971732A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to tigit |
WO2016114375A1 (ja) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | 中外製薬株式会社 | 併用医薬 |
WO2016119051A1 (en) | 2015-01-26 | 2016-08-04 | Ottawa Hospital Research Institute | Compositions and methods for viral sensitization |
WO2016127052A1 (en) | 2015-02-05 | 2016-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Cxcl11 and smica as predictive biomarkers for efficacy of anti-ctla4 immunotherapy |
PE20171789A1 (es) | 2015-03-02 | 2017-12-28 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores del factor beta de crecimiento de transformacion (tgf-beta) |
MX2017012738A (es) | 2015-04-03 | 2017-11-15 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores de indolamina 2.3-dioxigenasa (ido) para el tratamiento de cancer. |
TW201642897A (zh) | 2015-04-08 | 2016-12-16 | F 星生物科技有限公司 | Her2結合劑治療 |
LT3283527T (lt) | 2015-04-13 | 2021-03-25 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Kompleksinė terapija vėžio gydymui |
EP3285769A4 (en) * | 2015-04-24 | 2019-01-09 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | SELECTIVE PFKFB4 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
US10683290B2 (en) | 2015-05-11 | 2020-06-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic compounds as anticancer agents |
US9725449B2 (en) | 2015-05-12 | 2017-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic compounds as anticancer agents |
ES2770349T3 (es) | 2015-05-12 | 2020-07-01 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de 5H-pirido[3,2-b]indol como agentes antineoplásicos |
CN106176709B (zh) * | 2015-05-26 | 2020-02-07 | 顺天乡大学校产学协力团 | 治疗结核病用药物组合物及其制备方法 |
HRP20230060T1 (hr) | 2015-05-29 | 2023-03-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Antitijela protiv ox40 i njihova primjena |
CN107922500A (zh) | 2015-06-29 | 2018-04-17 | 洛克菲勒大学 | 具有增强的激动剂活性的抗cd40抗体 |
MX2017016844A (es) | 2015-07-16 | 2018-08-15 | Biokine Therapeutics Ltd | Composiciones y procedimientos para tratar cancer. |
EP3954369A1 (en) | 2015-07-24 | 2022-02-16 | Lumos Pharma, Inc. | Salts and prodrugs of 1-methyl-d-tryptophan |
KR20180034548A (ko) | 2015-07-28 | 2018-04-04 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Tgf 베타 수용체 길항제 |
EP3341372A1 (en) | 2015-08-25 | 2018-07-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Tgf beta receptor antagonists |
CN108349997A (zh) | 2015-08-27 | 2018-07-31 | 奥克兰联合服务有限公司 | 色氨酸双加氧酶(ido1和tdo)抑制剂及其在治疗中的用途 |
EP3359150A4 (en) * | 2015-10-05 | 2019-11-06 | Calithera Biosciences, Inc. | COMBINATION THERAPY WITH GLUTAMINASE INHIBITORS AND IMMUNO-ONCOLOGICAL AGENTS |
TW201722985A (zh) | 2015-11-02 | 2017-07-01 | 戊瑞治療有限公司 | Cd80胞外域多肽及其用於癌症治療 |
US11213586B2 (en) | 2015-11-19 | 2022-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) |
SG10201913538VA (en) | 2015-11-23 | 2020-02-27 | Five Prime Therapeutics Inc | Fgfr2 inhibitors alone or in combination with immune stimulating agents in cancer treatment |
CN105884767B (zh) * | 2015-11-24 | 2018-01-19 | 西华大学 | 9‑位取代的吡啶并[3,4‑b]吲哚衍生物及其制备方法和作为SIRT蛋白抑制剂的用途 |
KR20180094036A (ko) | 2015-12-15 | 2018-08-22 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Cxcr4 수용체 길항제 |
US10800780B2 (en) | 2015-12-24 | 2020-10-13 | Genentech, Inc. | TDO2 Inhibitors |
CN105503692B (zh) * | 2015-12-27 | 2017-12-26 | 新乡医学院 | 一种α‑拉帕醇类似物及其合成方法和作为抗肿瘤药物的应用 |
CN105616408B (zh) * | 2016-01-11 | 2019-03-08 | 西华大学 | 吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物作为IDO抑制剂的用途 |
CN107619392B (zh) * | 2016-07-15 | 2021-01-01 | 西华大学 | 1h-吲唑-4-醚类化合物及其作为ido抑制剂的用途 |
WO2017140835A1 (en) | 2016-02-19 | 2017-08-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of obesity |
EP3398942B1 (en) | 2016-02-25 | 2021-01-27 | Shenzhen TargetRx, Inc. | Substituted oxadiazole chemical compound and composition containing said chemical compound and use thereof |
CN107118209B (zh) * | 2016-02-25 | 2019-06-25 | 西华大学 | 吡啶骈[3,4-b]吲哚脲类化合物及其作为IDO抑制剂的用途 |
SG11201806861SA (en) | 2016-03-04 | 2018-09-27 | Bristol Myers Squibb Co | Combination therapy with anti-cd73 antibodies |
CN105801553B (zh) * | 2016-04-12 | 2018-06-19 | 爱斯特(成都)生物制药股份有限公司 | 一种苯并色烯衍生物的制备方法 |
CA3021328A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-10-26 | Celldex Therapeutics, Inc. | Agonistic antibodies that bind human cd40 and uses thereof |
KR20190003686A (ko) | 2016-05-04 | 2019-01-09 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법 |
EP3452451A4 (en) | 2016-05-04 | 2019-11-13 | Bristol-Myers Squibb Company | INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE |
US10323004B2 (en) | 2016-05-04 | 2019-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
JP2019516682A (ja) | 2016-05-04 | 2019-06-20 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法 |
CN109348714A (zh) | 2016-05-04 | 2019-02-15 | 百时美施贵宝公司 | 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法 |
SG10201911972QA (en) | 2016-07-14 | 2020-02-27 | Bristol Myers Squibb Co | Antibodies against tim3 and uses thereof |
WO2018017633A1 (en) | 2016-07-21 | 2018-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | TGF Beta RECEPTOR ANTAGONISTS |
EP3503916A1 (en) | 2016-08-26 | 2019-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
TW201815766A (zh) | 2016-09-22 | 2018-05-01 | 美商普雷辛肯公司 | 用於ido及tdo調節之化合物及方法以及其適應症 |
WO2018054365A1 (en) | 2016-09-24 | 2018-03-29 | Beigene, Ltd. | NOVEL 5 or 8-SUBSTITUTED IMIDAZO [1, 5-a] PYRIDINES AS SELECTIVE INHIBITORS OF INDOLEAMINE AND/OR TRYPTOPHANE 2, 3-DIOXYGENASES |
JP6902748B2 (ja) * | 2016-09-29 | 2021-07-14 | 雪印種苗株式会社 | 植物成長調整剤 |
BR112019006652A2 (pt) | 2016-10-13 | 2019-07-02 | Juno Therapeutics Inc | métodos e composições para imunoterapia envolvendo moduladores da via metabólica do triptofano |
CN110139852A (zh) | 2016-11-04 | 2019-08-16 | 奥克兰联合服务有限公司 | 三环杂环衍生物及其用途 |
EP3321264A1 (en) * | 2016-11-14 | 2018-05-16 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft | Selective inhibitors of genotoxic stress-induced ikk/nf-kb pathways |
EP3560928B1 (en) | 2016-12-20 | 2021-10-20 | Shenzhen Chipscreen Biosciences Co., Ltd. | Fused imidazole compound having indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitory activity |
SG10201911243WA (en) | 2016-12-22 | 2020-02-27 | Calithera Biosciences Inc | Compositions and methods for inhibiting arginase activity |
WO2018132279A1 (en) | 2017-01-05 | 2018-07-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Tgf beta receptor antagonists |
EP3570832A4 (en) | 2017-01-17 | 2020-06-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | NOVEL COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE AND / OR TRYPTOPHANE DIOXYGENASE |
WO2018163216A1 (en) * | 2017-03-10 | 2018-09-13 | Council Of Scientific & Industrial Research | Spirooxindole compounds as gsk3β inhibitors and process for preparation thereof |
EP3601353A1 (en) | 2017-03-31 | 2020-02-05 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Combination therapy for cancer using anti-gitr antibodies |
TWI788340B (zh) | 2017-04-07 | 2023-01-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 抗icos促效劑抗體及其用途 |
CA3059939A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Kyn Therapeutics | Indole ahr inhibitors and uses thereof |
WO2018201014A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treatment with cd80 extracellular domain polypeptides |
US11066392B2 (en) | 2017-05-12 | 2021-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
EP3645537A1 (en) | 2017-06-28 | 2020-05-06 | Genentech, Inc. | Tdo2 and ido1 inhibitors |
EP3645533A1 (en) | 2017-06-28 | 2020-05-06 | Genentech, Inc. | Tdo2 and ido1 inhibitors |
IL271601B2 (en) | 2017-06-30 | 2024-05-01 | Bristol Myers Squibb Co | Amorphous and crystalline forms of IDO inhibitors |
KR20200032180A (ko) | 2017-07-28 | 2020-03-25 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드 |
EP3661912B9 (en) | 2017-07-31 | 2024-02-28 | Horitzonts Tecnologics Hungary Korlátolt Felelosségu Társaság | Compounds for treating infections |
AU2018319016B2 (en) | 2017-08-17 | 2023-08-31 | Ikena Oncology, Inc. | AHR inhibitors and uses thereof |
EP3676253B1 (en) | 2017-08-31 | 2022-07-13 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Quinoline derivative, compositions comprising this compound and uses thereof in the treatment of cancer |
CN111032672A (zh) | 2017-08-31 | 2020-04-17 | 百时美施贵宝公司 | 作为抗癌剂的环二核苷酸 |
EP3676278B1 (en) | 2017-08-31 | 2023-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
ES2904317T3 (es) | 2017-08-31 | 2022-04-04 | Bristol Myers Squibb Co | Dinucleótidos cíclicos como agentes anticancerosos |
WO2019051198A1 (en) * | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Lankenau Institute For Medical Research | INHIBITORS OF INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE-1 (JDO1) PRODRUGS |
IL295603B2 (en) | 2017-09-22 | 2024-03-01 | Kymera Therapeutics Inc | Protein compounds and their uses |
US11358948B2 (en) | 2017-09-22 | 2022-06-14 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN ligands and uses thereof |
WO2019074824A1 (en) | 2017-10-09 | 2019-04-18 | Bristol-Myers Squibb Company | INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE |
US11649212B2 (en) | 2017-10-09 | 2023-05-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
US11660311B2 (en) | 2017-10-10 | 2023-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
WO2019075090A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Tilos Therapeutics, Inc. | ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF |
EP3697801A1 (en) | 2017-10-16 | 2020-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
US10774046B2 (en) | 2017-10-26 | 2020-09-15 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Inhibitors for the treatment of cancer and related methods |
EP3704159A1 (en) | 2017-11-01 | 2020-09-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunostimulatory agonistic antibodies for use in treating cancer |
WO2019090198A1 (en) | 2017-11-06 | 2019-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Isofuranone compounds useful as hpk1 inhibitors |
US11498904B2 (en) | 2017-11-14 | 2022-11-15 | Merck Sharp & Dohme Llc | Substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors |
IL275649B2 (en) | 2017-12-26 | 2023-12-01 | Kymera Therapeutics Inc | IRAK joints and used in them |
US11306149B2 (en) | 2017-12-27 | 2022-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-CD40 antibodies and uses thereof |
US11447449B2 (en) | 2018-01-05 | 2022-09-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
WO2019140380A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Kymera Therapeutics, Inc. | Protein degraders and uses thereof |
EP3737700A1 (en) | 2018-01-12 | 2020-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against tim3 and uses thereof |
EP3737675A4 (en) | 2018-01-12 | 2022-01-05 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN LIGANDS AND THEIR USES |
CN111867581B (zh) | 2018-01-29 | 2023-12-26 | 默克专利股份有限公司 | Gcn2抑制剂及其用途 |
KR20200116481A (ko) | 2018-01-29 | 2020-10-12 | 메르크 파텐트 게엠베하 | Gcn2 억제제 및 이의 용도 |
US10519187B2 (en) | 2018-02-13 | 2019-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
EP3762397B1 (en) | 2018-03-08 | 2024-05-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
CA3094336A1 (en) | 2018-03-20 | 2019-09-26 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for ido and tdo modulation, and indications therefor |
MX2020009786A (es) | 2018-03-21 | 2020-10-12 | Five Prime Therapeutics Inc | Anticuerpos de union a supresor de la activacion de celulas t que contiene el dominio variable de inmunoglobulina (vista) a ph acido. |
JP7351845B2 (ja) | 2018-03-23 | 2023-09-27 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Micaおよび/またはmicbに対する抗体ならびにそれらの使用 |
SG11202009839PA (en) | 2018-04-12 | 2020-11-27 | Bristol Myers Squibb Co | Anticancer combination therapy with cd73 antagonist antibody and pd-1/pd-l1 axis antagonist antibody |
EP3781162A1 (en) | 2018-04-16 | 2021-02-24 | Arrys Therapeutics, Inc. | Ep4 inhibitors and use thereof |
US20230339891A1 (en) | 2018-05-03 | 2023-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Uracil derivatives as mer-axl inhibitors |
KR20210010879A (ko) * | 2018-05-09 | 2021-01-28 | 더 유니버서티 오브 시카고 | 면역 관용 관여 조성물 및 방법 |
CN110526898A (zh) * | 2018-05-25 | 2019-12-03 | 北京诺诚健华医药科技有限公司 | 3-吲唑啉酮类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 |
US11180531B2 (en) | 2018-06-22 | 2021-11-23 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4 |
PT3814347T (pt) | 2018-06-27 | 2023-07-18 | Bristol Myers Squibb Co | Compostos de naftiridinona úteis como ativadores de células t |
WO2020006018A1 (en) | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted naphthyridinone compounds useful as t cell activators |
EP3817748A4 (en) | 2018-07-06 | 2022-08-24 | Kymera Therapeutics, Inc. | TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF |
TWI819024B (zh) | 2018-07-09 | 2023-10-21 | 美商戊瑞治療有限公司 | 結合至ilt4的抗體 |
CN112638948A (zh) | 2018-07-11 | 2021-04-09 | 戊瑞治疗有限公司 | 在酸性pH下结合至VISTA的抗体 |
WO2020018670A1 (en) | 2018-07-17 | 2020-01-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase |
US20210355113A1 (en) | 2018-07-23 | 2021-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
WO2020023355A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
US11253525B2 (en) | 2018-08-29 | 2022-02-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
US10959986B2 (en) | 2018-08-29 | 2021-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
AU2019337018B2 (en) | 2018-09-04 | 2024-03-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of producing tetracyclic compound |
JP2022500499A (ja) | 2018-09-07 | 2022-01-04 | ピク セラピューティクス, インコーポレイテッド | Eif4e阻害剤およびその使用 |
CN110950749B (zh) * | 2018-09-26 | 2023-07-25 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | Ido抑制剂及其制备方法和应用 |
KR20210066857A (ko) | 2018-09-27 | 2021-06-07 | 쉔젠 칩스크린 바이오사이언스 씨오., 엘티디. | 인돌아민-2,3-디옥시게나아제 억제 활성을 갖는 퀴놀린 유도체 |
EP3863722A2 (en) | 2018-10-10 | 2021-08-18 | Tilos Theapeutics, Inc. | Anti-lap antibody variants and uses thereof |
BR112021009111A2 (pt) | 2018-11-16 | 2021-08-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Anticorpos anti-nkg2a e usos dos mesmos |
CN113423427A (zh) | 2018-11-30 | 2021-09-21 | 凯麦拉医疗公司 | Irak降解剂和其用途 |
EP3670659A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-24 | Abivax | Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer |
CA3133155A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Fundacio Privada Institut D'investigacio Oncologica De Vall Hebron | Combination therapy for the treatment for cancer |
SG11202110828UA (en) | 2019-04-02 | 2021-10-28 | Bicycletx Ltd | Bicycle toxin conjugates and uses thereof |
US11485750B1 (en) | 2019-04-05 | 2022-11-01 | Kymera Therapeutics, Inc. | STAT degraders and uses thereof |
WO2020231713A1 (en) | 2019-05-13 | 2020-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | AGONISTS OF ROR GAMMAt |
WO2020231766A1 (en) | 2019-05-13 | 2020-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | AGONISTS OF ROR GAMMAt |
WO2020228823A1 (en) * | 2019-05-16 | 2020-11-19 | Hutchison Medipharma Limited | Novel amide compounds and uses thereof |
WO2020243423A1 (en) | 2019-05-31 | 2020-12-03 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
CN110330450B (zh) * | 2019-06-12 | 2021-01-15 | 温州医科大学 | 一种不对称硫脲类化合物的制备方法 |
WO2021026179A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | AGONISTS OF ROR GAMMAt |
AR119821A1 (es) | 2019-08-28 | 2022-01-12 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t |
JP2022547719A (ja) | 2019-09-13 | 2022-11-15 | ニンバス サターン, インコーポレイテッド | Hpk1アンタゴニストおよびその使用 |
AU2020350689A1 (en) | 2019-09-19 | 2022-03-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies binding to VISTA at acidic pH |
BR112022009514A2 (pt) | 2019-11-19 | 2022-08-16 | Bristol Myers Squibb Co | Compostos úteis como inibidores de proteína helios |
KR20220104794A (ko) | 2019-11-26 | 2022-07-26 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | (r)-n-(4-클로로페닐)-2-((1s,4s)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드의 염/공결정 |
MX2022006308A (es) | 2019-11-26 | 2022-06-22 | Ikena Oncology Inc | Derivados de carbazol polimorfos y usos de los mismos. |
WO2021127283A2 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Kymera Therapeutics, Inc. | Irak degraders and uses thereof |
IL293917A (en) | 2019-12-17 | 2022-08-01 | Kymera Therapeutics Inc | Iraq joints and their uses |
WO2021133751A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted quinazolinyl compounds useful as t cell activators |
IL294269A (en) | 2019-12-23 | 2022-08-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substitute quinolinyl piperazine compounds are useful as t-cell activators |
WO2021133752A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heteroaryl compounds useful as t cell activators |
EP4081522A1 (en) | 2019-12-23 | 2022-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted piperazine derivatives useful as t cell activators |
AR120823A1 (es) | 2019-12-23 | 2022-03-23 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t |
CN115297931A (zh) | 2019-12-23 | 2022-11-04 | 凯麦拉医疗公司 | Smarca降解剂和其用途 |
AU2021206618A1 (en) | 2020-01-06 | 2022-08-18 | Hifibio, Inc. | Anti-TNFR2 antibody and uses thereof |
IL294466A (en) | 2020-01-07 | 2022-09-01 | Hifibio Hk Ltd | Anti-galectin-9 antibody and uses thereof |
EP4090663A1 (en) | 2020-01-15 | 2022-11-23 | Blueprint Medicines Corporation | Map4k1 inhibitors |
US11891374B2 (en) * | 2020-01-17 | 2024-02-06 | Boris Farber | Derivatized benzimidazole compounds, their salts, their complexes, their pharmaceutical compositions and methods for using them for antigeriatric actions |
CA3170411A1 (en) | 2020-03-03 | 2021-09-10 | Christopher L. Vandeusen | Eif4e inhibitors and uses thereof |
CN115485302A (zh) | 2020-03-09 | 2022-12-16 | 百时美施贵宝公司 | 具有增强的激动剂活性的针对cd40的抗体 |
CA3171258A1 (en) | 2020-03-19 | 2021-09-23 | Nan JI | Mdm2 degraders and uses thereof |
TW202140441A (zh) | 2020-03-23 | 2021-11-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 經取代之側氧基異吲哚啉化合物 |
US20230272056A1 (en) | 2020-04-09 | 2023-08-31 | Merck Sharp & Dohme Llc | Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof |
CN111333614B (zh) * | 2020-04-14 | 2021-01-15 | 遵义医科大学珠海校区 | 喹啉酮类化合物及其用途 |
CN113548999B (zh) * | 2020-04-24 | 2023-04-28 | 复旦大学 | 消旋和手性3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合物及制备方法及应用 |
WO2021231732A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to garp |
TW202210483A (zh) | 2020-06-03 | 2022-03-16 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak降解劑之結晶型 |
MX2022015829A (es) | 2020-06-11 | 2023-04-05 | Chdi Foundation Inc | Compuestos heterocíclicos y agentes formadores de imágenes para formar la imagen de la proteína huntingtina. |
WO2021258010A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Gossamer Bio Services, Inc. | Oxime compounds useful as t cell activators |
TW202220653A (zh) | 2020-07-30 | 2022-06-01 | 美商凱麥拉醫療公司 | 治療突變淋巴瘤之方法 |
MX2023001707A (es) | 2020-08-10 | 2023-05-04 | Shanghai Xunbaihui Biotechnology Co Ltd | Composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y cánceres por direccionamiento al miembro 8 de la superfamilia de inmunoglobulinas. |
AU2021327130A1 (en) | 2020-08-17 | 2023-03-02 | Bicycletx Limited | Bicycle conjugates specific for Nectin-4 and uses thereof |
WO2022081718A1 (en) | 2020-10-14 | 2022-04-21 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Anti-c-c chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies and methods of use thereof |
KR20230131189A (ko) | 2020-12-02 | 2023-09-12 | 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 | Tead 억제제 및 이의 용도 |
WO2022120353A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
CA3202330A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-23 | Anthony Casarez | Compounds useful as t cell activators |
JP2024502189A (ja) | 2021-01-11 | 2024-01-17 | バイシクルティーエクス・リミテッド | 癌を処置する方法 |
JP2024506858A (ja) | 2021-02-02 | 2024-02-15 | リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド | Gpr84アンタゴニストおよびその使用 |
WO2022167457A1 (en) | 2021-02-02 | 2022-08-11 | Liminal Biosciences Limited | Gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2022169921A1 (en) | 2021-02-04 | 2022-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzofuran compounds as sting agonists |
CR20230382A (es) | 2021-02-12 | 2023-09-06 | Hoffmann La Roche | Derivados de tetrahidroazepina bicíclicos para el tratamiento del cáncer |
IL304905A (en) | 2021-02-15 | 2023-10-01 | Kymera Therapeutics Inc | IRAK4 joints and their uses |
US11926625B2 (en) | 2021-03-05 | 2024-03-12 | Nimbus Saturn, Inc. | HPK1 antagonists and uses thereof |
EP4305041A1 (en) | 2021-03-08 | 2024-01-17 | Blueprint Medicines Corporation | Map4k1 inhibitors |
US11918582B2 (en) | 2021-03-15 | 2024-03-05 | Rapt Therapeutics, Inc. | Pyrazole pyrimidine compounds and uses thereof |
US20240197694A1 (en) * | 2021-03-16 | 2024-06-20 | Cullgen (Shanghai), Inc. | Modified proteins and protein binders |
WO2022212876A1 (en) | 2021-04-02 | 2022-10-06 | The Regents Of The University Of California | Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof |
IL307338A (en) | 2021-04-05 | 2023-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pyridinyl substituted oxisoisoindoline compounds for cancer therapy |
BR112023020077A2 (pt) | 2021-04-06 | 2023-11-14 | Bristol Myers Squibb Co | Compostos de oxoisoindolina substituída por piridinila |
EP4323066A1 (en) | 2021-04-16 | 2024-02-21 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
CN113372347B (zh) * | 2021-06-07 | 2023-12-15 | 南京医科大学 | β-咔啉衍生物及其作为吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂的用途 |
TW202321237A (zh) | 2021-07-14 | 2023-06-01 | 美商纜圖藥品公司 | Map4k1抑制劑 |
AR126453A1 (es) | 2021-07-15 | 2023-10-11 | Blueprint Medicines Corp | Inhibidores de map4k1 |
EP4392421A1 (en) | 2021-08-25 | 2024-07-03 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
CN118103368A (zh) | 2021-08-25 | 2024-05-28 | 皮克医疗公司 | Eif4e抑制剂及其用途 |
MX2021010532A (es) * | 2021-09-01 | 2023-03-02 | Napp Tecnologias S A De C V | Alcaloide indolico como agente antineoplasico. |
CN113896709B (zh) * | 2021-11-22 | 2023-02-28 | 南京一苇医药科技有限公司 | 一种苯并噻吩-3-乙酸的合成方法 |
KR20230084421A (ko) * | 2021-12-03 | 2023-06-13 | 서울대학교산학협력단 | 자연물로부터 합성된 신규한 형광체 및 이의 제조방법 |
WO2023114984A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
WO2023122772A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gossamer Bio Services, Inc. | Oxime derivatives useful as t cell activators |
WO2023122777A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gossamer Bio Services, Inc. | Oxime derivatives useful as t cell activators |
WO2023122778A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gossamer Bio Services, Inc. | Pyridazinone derivatives useful as t cell activators |
WO2023150186A1 (en) | 2022-02-01 | 2023-08-10 | Arvinas Operations, Inc. | Dgk targeting compounds and uses thereof |
WO2023173053A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2023173057A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2023211889A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Ikena Oncology, Inc. | Polymorphic compounds and uses thereof |
US11878958B2 (en) | 2022-05-25 | 2024-01-23 | Ikena Oncology, Inc. | MEK inhibitors and uses thereof |
WO2024028364A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Liminal Biosciences Limited | Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2024028363A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Liminal Biosciences Limited | Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2024028365A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Liminal Biosciences Limited | Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2024036100A1 (en) | 2022-08-08 | 2024-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tetrazolyl compounds useful as t cell activators |
WO2024036101A1 (en) | 2022-08-09 | 2024-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Tertiary amine substituted bicyclic compounds useful as t cell activators |
WO2024033458A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives |
WO2024033388A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033457A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033389A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024112894A1 (en) | 2022-11-22 | 2024-05-30 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003070234A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Case Western Reserve University | Alkylating agent combinations in the treatment of cancer |
JP2006521378A (ja) * | 2003-03-27 | 2006-09-21 | ランケナー インスティテュート フォー メディカル リサーチ | 癌治療新規方式 |
JP2007511535A (ja) * | 2003-11-14 | 2007-05-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ヒドロキシルアミン置換イミダゾ環化合物 |
Family Cites Families (98)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB977071A (en) * | 1960-11-03 | 1964-12-02 | Smith & Nephew | Hydroxylamine derivatives and process for making them |
FR1366727A (fr) * | 1961-02-27 | 1964-07-17 | Roussel Uclaf | Nouveau dérivé du yohimbane et procédé de préparation |
GB1042191A (en) | 1961-10-04 | 1966-09-14 | Lepetit Spa | Process for the preparation of hydroxylamine derivatives |
GB964721A (en) | 1961-10-13 | 1964-07-22 | Lepetit Spa | New anti-bacterial o-hydroxy-or-phenyl-alkyloximes |
US3245878A (en) * | 1962-01-09 | 1966-04-12 | Frank M Berger | Methods for lowering blood cholesterol |
GB984305A (en) * | 1962-04-10 | 1965-02-24 | Smith & Nephew | Hydroxylamine derivatives and process for making them |
US3192110A (en) * | 1962-04-24 | 1965-06-29 | Colgate Palmolive Co | Therapeutic aryl and thienyl hydroxylamines |
GB989557A (en) * | 1962-05-15 | 1965-04-22 | Smith & Nephew | Hydroxylamine derivative and processes for making it |
US3215706A (en) * | 1962-05-31 | 1965-11-02 | Warner Lambert Pharmaceutical | Substituted benzyloxyamines |
US3240802A (en) * | 1962-10-30 | 1966-03-15 | Colgate Palmolive Co | Phenylalkyl-aminooxy carboxylic acids |
US3378592A (en) * | 1963-06-04 | 1968-04-16 | Warner Lambert Pharmaceutical | Process for the production of 3, 4-dihydroxybenzyloxyaminehydrobromide |
US3262978A (en) * | 1963-06-19 | 1966-07-26 | Colgate Palmolive Co | O-arylamino-and-aralkyl-amino-alkylhydroxyl-amines |
US3284299A (en) * | 1963-10-21 | 1966-11-08 | Richardson Merrell Inc | Muscle relaxant compositions and methods |
US3245879A (en) * | 1963-11-29 | 1966-04-12 | Babcock & Wilcox Co | Compact nuclear steam generator |
US3342678A (en) * | 1964-02-10 | 1967-09-19 | Carter Wallace | Lowering blood cholesterol levels in warm-blooded animals with phenoxyethoxy or phenoxy-propoxy amine derivatives |
US3329677A (en) * | 1964-03-03 | 1967-07-04 | Upjohn Co | N-benzhydryloxyphthalimides and pryidinealdehyde o-benzhydryloximes |
US3313824A (en) * | 1964-03-13 | 1967-04-11 | Upjohn Co | 1-substituted -2- (aminooxymethyl) benzimidazoles and the corresponding 2-alkylideneaminooxymethyl intermediates therefor |
GB1264261A (ja) | 1969-02-10 | 1972-02-16 | ||
GB1322987A (en) * | 1969-12-29 | 1973-07-11 | Richter Gedeon Vegyeszet | On,n-diacylhydroxylamine derivatives and preparation |
HU162469B (ja) * | 1969-12-29 | 1973-02-28 | ||
CA962696A (en) * | 1970-12-14 | 1975-02-11 | Gyogyszerkutato Intezet | Methoxy amine derivatives and process for preparing them |
HU162578B (ja) | 1971-02-15 | 1973-03-28 | ||
GB1496757A (en) | 1973-12-21 | 1978-01-05 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin derivatives |
US4095021A (en) * | 1973-12-21 | 1978-06-13 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Carbamoyloxymethyl or N-methyl-carbamoyloxymethyl-7-[2-carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl or thien-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-carboxylic acids and derivatives thereof |
US4009175A (en) * | 1976-03-15 | 1977-02-22 | The Upjohn Company | 1-[(Aminooxy)-methyl]-6-substituted-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepines |
HU178552B (en) * | 1978-07-14 | 1982-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new blood pressure lowering composition of increased activity |
US4390534A (en) * | 1978-12-29 | 1983-06-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem and cepham compounds |
US4332798A (en) * | 1978-12-29 | 1982-06-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Amino-thia-diazole oxyimino derivatives of cephem and cephem compounds |
AU536842B2 (en) * | 1978-12-29 | 1984-05-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin antibiotics |
FR2520194A1 (fr) * | 1982-01-28 | 1983-07-29 | Roussel Uclaf | Application, comme facteur de croissance des vegetaux de la 4-nitrophenyl hydroxylamine |
US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
US5403835A (en) * | 1986-03-20 | 1995-04-04 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
DE3615473A1 (de) * | 1986-05-07 | 1987-11-12 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von o-substituierten hydroxylaminen |
US5155127A (en) * | 1989-02-09 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | N-(substituted aryl)-n'-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents |
US4923896A (en) * | 1989-02-09 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Company | N-(substituted aryl)-N'-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents |
TW209223B (ja) * | 1989-09-26 | 1993-07-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
JPH03176473A (ja) * | 1989-12-01 | 1991-07-31 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | ピリジン―n―オキシド誘導体及びその製法 |
EP0544958A1 (en) | 1990-08-09 | 1993-06-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Cephalosporin compounds and processes for preparing the same |
JP2801381B2 (ja) * | 1990-09-18 | 1998-09-21 | 三井化学株式会社 | 高純度アニリンの製造法 |
JPH04334358A (ja) | 1991-05-02 | 1992-11-20 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体 |
EP0544166A3 (en) * | 1991-11-26 | 1993-11-03 | Hoffmann La Roche | Cephalosporinderivatives |
PT551034E (pt) * | 1991-12-12 | 2001-01-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | Antibioticos cefalosporinas com um radical benziloxiimino substituido na posicao 7 |
US5587372A (en) * | 1991-12-12 | 1996-12-24 | Roussel Uclaf | Cephalosporins |
TW214545B (ja) * | 1992-02-17 | 1993-10-11 | Ciba Geigy Ag | |
CA2090283A1 (en) * | 1992-02-28 | 1993-08-29 | Nobuyuki Hamanaka | Phenoxyacetic acid derivatives |
JP2783130B2 (ja) * | 1992-10-02 | 1998-08-06 | 三菱化学株式会社 | メトキシイミノ酢酸誘導体およびこれを有効成分とする農園芸用殺菌剤 |
US5358955A (en) * | 1992-10-30 | 1994-10-25 | Abbott Laboratories | Aryl and heteroarylmethoxyphenyl inhibitors of leukotriene biosynthesis |
TW279845B (ja) * | 1992-12-01 | 1996-07-01 | Ciba Geigy Ag | |
HUT70522A (en) * | 1993-04-13 | 1995-10-30 | Ciba Geigy Ag | Ornithine decarboxylase inhibiting cyclic aminooxy compounds, process to prepare them and pharmaceutical compns. contg them |
EP0658547B1 (en) | 1993-12-14 | 1998-03-11 | Mitsubishi Chemical Corporation | N-pyrazolyl carbamate derivative, agricultural/horticultural fungicide containing the same as active ingredient and production intermediate thereof |
US5512581A (en) * | 1994-07-18 | 1996-04-30 | Abbott Laboratories | Iminoxycarboxylates and derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5705511A (en) * | 1994-10-14 | 1998-01-06 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
US5594009A (en) * | 1994-10-14 | 1997-01-14 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
EP0838452A4 (en) | 1995-05-31 | 1998-09-02 | Mitsubishi Chem Corp | PROCESS FOR PRODUCING N-METHYLMETHOXYIMINOACETAMIDE DERIVATIVES AND INTERMEDIATE PRODUCTS THEREOF |
DE59606553D1 (de) * | 1995-07-06 | 2001-04-12 | Basf Ag | Benzylhydroxylamine und zwischenprodukte zu deren herstellung |
US6221865B1 (en) * | 1995-11-06 | 2001-04-24 | University Of Pittsburgh | Inhibitors of protein isoprenyl transferases |
WO1998023582A1 (fr) | 1996-11-26 | 1998-06-04 | Mitsubishi Chemical Corporation | Derives de methoxyiminoacetamide optiquement actifs, procedes de preparation de ces derives, intermediaires associes et pesticides contenant ces derives en tant qu'ingredient actif |
AU741566B2 (en) * | 1997-01-27 | 2001-12-06 | Warner-Lambert Company | Single pot process for producing (Z)-azabicyclo oxime ethers |
US6451840B1 (en) * | 1997-12-05 | 2002-09-17 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Regulation of T cell-mediated immunity by tryptophan |
US6107291A (en) * | 1997-12-19 | 2000-08-22 | Amgen Inc. | Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use |
WO2000011218A1 (en) * | 1998-08-21 | 2000-03-02 | Affymetrix, Inc. | Expression monitoring for human cytomegalovirus (hcmv) infection |
WO2000046235A1 (en) * | 1998-11-18 | 2000-08-10 | Dabur Research Foundation | Novel betulinic acid derivatives, processes for preparing such derivatives and its use as cancer growth inhibitors |
US20030139361A1 (en) * | 2000-01-21 | 2003-07-24 | Kazuhiro Yuda | Drug for gene therapy |
US6552006B2 (en) * | 2000-01-31 | 2003-04-22 | The Regents Of The University Of California | Immunomodulatory polynucleotides in treatment of an infection by an intracellular pathogen |
US20020002152A1 (en) * | 2000-04-14 | 2002-01-03 | Craig Richard A. | Hydrazide and alkoxyamide angiogenesis inhibitors |
AU2001275537A1 (en) * | 2000-06-20 | 2002-01-02 | Wayne State University | N-and o-substituted 4-(2-(diphenylmethoxy)-ethyl)-1-((phenyl)methyl)piperidine analogs and methods of treating cns disorders therewith |
US6627767B2 (en) * | 2000-08-29 | 2003-09-30 | Abbott Laboratories | Amino(oxo) acetic acid protein tyrosine phosphatase inhibitors |
ES2269465T3 (es) * | 2000-09-15 | 2007-04-01 | Anormed Inc | Compuestos heterociclicos de union a los receptores de la quimioquina. |
ATE286037T1 (de) | 2001-08-02 | 2005-01-15 | Infosint Sa | Verfahren zur herstellung von 5-substituierten isobenzofuranen |
CN1620309A (zh) * | 2001-12-18 | 2005-05-25 | 蒙多生物技术实验室 | 用于结合分子诊断法改进间质性肺疾病的治疗的干扰素γ或甲苯吡啶酮的新型药物组合物 |
WO2003087347A1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Antigen-presenting cell populations and their use as reagents for enhancing or reducing immune tolerance |
US20060292618A1 (en) * | 2002-04-12 | 2006-12-28 | Mellor Andrew L | Antigen-presenting cell populations and their use as reagents for enhancing or reducing immune tolerance |
CA2388441A1 (en) * | 2002-06-10 | 2003-12-10 | Wei-Ping Min | Immunomodulation using rna interference |
AU2003267551A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-03-11 | Astrazeneca Ab | Thieno-pyrrole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone |
US7465448B2 (en) * | 2002-09-11 | 2008-12-16 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Chemokine receptor antagonists as therapeutic agents |
DE10301519A1 (de) * | 2003-01-17 | 2004-07-29 | Bayer Cropscience Ag | 9-Ketospinosyn-Derivate |
US7598287B2 (en) * | 2003-04-01 | 2009-10-06 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Use of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase in combination with other therapeutic modalities |
US20050186289A1 (en) * | 2003-04-01 | 2005-08-25 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Regulation of T cell-mediated immunity by D isomers of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase |
US20050249666A1 (en) * | 2003-07-10 | 2005-11-10 | Central Institute For Experimental Animals | Establishment of human cancer cell lines with metastatic potential using NOD/SCID |
US20070092881A1 (en) * | 2003-07-10 | 2007-04-26 | Central Institute For Experimental Animals | Gene markers of tumor metastasis |
WO2005051321A2 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Washington University | Treatment of inflammatory bowel disease through induction of indoleamine 2,3-dioxygenase |
US20050238651A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-10-27 | Gurtner Gregory J | Treatment of inflammatory bowel disease |
JP4021416B2 (ja) * | 2004-01-20 | 2007-12-12 | 株式会社住化分析センター | シアノ基含有ベンジルヒドロキシアミン化合物、および該化合物を有効成分とするカルボニル化合物捕集材 |
EP1595865A1 (en) | 2004-05-10 | 2005-11-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | New spirolactams and their synthesis |
MX2007000457A (es) | 2004-07-13 | 2007-04-17 | Univ British Columbia | Inhibidores de indoleamina 2,3-dioxigenasa (ido). |
US7384558B2 (en) * | 2004-07-26 | 2008-06-10 | Baxter International Inc. | Compositions capable of inhibiting reactive oxygen and carbonyl species |
KR100924610B1 (ko) * | 2004-12-07 | 2009-11-02 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 3,6-비시클롤리드 |
US20060160883A1 (en) * | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Stoops Linda M | Regulation of immune system action in mammals through use of a multi-tiered model of immune system function |
GEP20217221B (en) * | 2005-05-10 | 2021-02-10 | Incyte Holdings Corp Us | Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same |
US7589067B2 (en) * | 2005-10-12 | 2009-09-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6, 11-bridged tricyclic macrolides |
WO2007050963A1 (en) | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Lankenau Institute For Medical Research | Novel ido inhibitors and methods of use thereof |
US7705022B2 (en) * | 2005-10-27 | 2010-04-27 | Lankenau Institute For Medical Research | IDO inhibitors and methods of use thereof |
DE102005053947A1 (de) * | 2005-11-11 | 2007-05-16 | Univ Ernst Moritz Arndt | Neue Arzneimittel |
US20070203140A1 (en) * | 2006-02-09 | 2007-08-30 | Combs Andrew P | N-hydroxyguanidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
JP5539717B2 (ja) | 2006-07-14 | 2014-07-02 | 塩野義製薬株式会社 | オキシム化合物およびその使用 |
BRPI0714635A2 (pt) | 2006-08-21 | 2013-06-18 | Genentech Inc | compostos, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para inibir, o crescimento celular anormal ou tratar uma disfunÇço hiperproliferativa, mÉtodo para tratar uma doenÇa inflamatària e mÉtodo para tratar uma doenÇa autoimune |
WO2008124878A1 (en) * | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Cryptopharma Pty Ltd | Non-steroidal compounds |
US20110190300A1 (en) | 2007-05-31 | 2011-08-04 | Akira Matsumura | Amide compounds and the use thereof |
-
2008
- 2008-12-01 US US12/744,860 patent/US10047066B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-01 EP EP08858354A patent/EP2227233B1/en not_active Not-in-force
- 2008-12-01 WO PCT/US2008/085167 patent/WO2009073620A2/en active Application Filing
- 2008-12-01 CA CA2707308A patent/CA2707308C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-01 CN CN200880125914.3A patent/CN101932325B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-01 CA CA2932121A patent/CA2932121A1/en not_active Abandoned
- 2008-12-01 JP JP2010536223A patent/JP5583592B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-11-01 HK HK10110228.1A patent/HK1143738A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-03-13 US US13/801,268 patent/US20130289083A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-06-10 JP JP2014119425A patent/JP2014159492A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003070234A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Case Western Reserve University | Alkylating agent combinations in the treatment of cancer |
JP2006521378A (ja) * | 2003-03-27 | 2006-09-21 | ランケナー インスティテュート フォー メディカル リサーチ | 癌治療新規方式 |
JP2006521377A (ja) * | 2003-03-27 | 2006-09-21 | ランケナー インスティテュート フォー メディカル リサーチ | 新型ido阻害剤とその使用方法 |
JP2007511535A (ja) * | 2003-11-14 | 2007-05-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ヒドロキシルアミン置換イミダゾ環化合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6013034008; Antiviral Chemistry & Chemotherapy (1999), 10(2), 71-77 * |
Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012513990A (ja) * | 2008-12-24 | 2012-06-21 | バイアル ポルテラ アンド シーエイ エス エイ | 医薬品 |
JP2012533623A (ja) * | 2009-07-22 | 2012-12-27 | ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・イリノイ | Hdac阻害剤およびそれを用いる治療法 |
JP2014533734A (ja) * | 2011-11-29 | 2014-12-15 | ナンジン アルゲン ファルマ カンパニー リミテッドNanjing Allgen Pharma Co. Ltd. | Hdac6阻害剤・抗腫瘍剤用複素環アミド化合物 |
US10501457B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-12-10 | Osteoqc Inc. | Compounds for bone growth |
JP2016519082A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-06-30 | オステオーク インコーポレイティド | 骨の成長を促進するためのアルキルアミンハルミン誘導体 |
JP2016518329A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-06-23 | キュラデブ ファーマ プライベート リミテッド | キヌレニン経路の阻害剤 |
US11267814B2 (en) | 2013-03-14 | 2022-03-08 | OsteoQC, Inc. | Compounds for bone growth |
JP2017519723A (ja) * | 2014-04-29 | 2017-07-20 | ザ カトリック ユニバーシティ オブ コリア インダストリー−アカデミック コーオペレイション ファウンデーション | 免疫疾患治療効果を有する新規化合物およびその使用 |
JP2018518536A (ja) * | 2015-06-12 | 2018-07-12 | ナショナル ユニバーシティー オブ シンガポールNational University of Singapore | 選択的抗癌化合物 |
JP2019507773A (ja) * | 2016-03-09 | 2019-03-22 | ネザーランズ トランスレーショナル リサーチ センター ビー.ブイ. | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼの阻害剤 |
JP2019524895A (ja) * | 2016-08-23 | 2019-09-05 | 北京諾誠健華医薬科技有限公司 | 縮合複素環誘導体、その調製方法、及びその医学的使用 |
JP7035301B2 (ja) | 2016-08-23 | 2022-03-15 | 北京諾誠健華医薬科技有限公司 | 縮合複素環誘導体、その調製方法、及びその医学的使用 |
US10947236B2 (en) | 2018-08-14 | 2021-03-16 | Osteoqc Inc. | Pyrrolo-dipyridine compounds |
US11655250B2 (en) | 2018-08-14 | 2023-05-23 | Osteoqc Inc. | Pyrrolo-dipyridine compounds |
US11903949B2 (en) | 2018-08-14 | 2024-02-20 | Ossifi Therapeutics Llc | Fluoro beta-carboline compounds |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20130289083A1 (en) | 2013-10-31 |
CA2707308A1 (en) | 2009-06-11 |
WO2009073620A9 (en) | 2010-03-25 |
US20110053941A1 (en) | 2011-03-03 |
WO2009073620A2 (en) | 2009-06-11 |
JP2014159492A (ja) | 2014-09-04 |
EP2227233A2 (en) | 2010-09-15 |
CN101932325B (zh) | 2014-05-28 |
HK1143738A1 (en) | 2011-01-14 |
EP2227233B1 (en) | 2013-02-13 |
CN101932325A (zh) | 2010-12-29 |
US10047066B2 (en) | 2018-08-14 |
CA2932121A1 (en) | 2009-06-11 |
CA2707308C (en) | 2016-08-02 |
JP5583592B2 (ja) | 2014-09-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5583592B2 (ja) | Ido阻害剤 | |
US11337956B2 (en) | IRE-1α inhibitors | |
JP6473133B2 (ja) | Krasg12cの共有結合性阻害剤 | |
EP2493862B1 (en) | Imidazole derivatives as ido inhibitors | |
US8748469B2 (en) | IDO inhibitors | |
JP5492565B2 (ja) | Janusキナーゼ阻害剤としての置換複素環 | |
JP2019534260A (ja) | Rasの阻害剤としての複素環式化合物およびその使用方法 | |
WO2018045956A1 (zh) | 苯并咪唑类化合物激酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
CA2844982A1 (en) | Lysophosphatidic acid receptor antagonists | |
BR112015017963B1 (pt) | Composto de fenil amino pirimidina deuterado, método para preparar a composição farmacêutica, composição farmacêutica e uso do composto | |
WO2018202155A1 (zh) | 双并环类核衣壳抑制剂和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 | |
JP2001525399A (ja) | 選択的β3アドレナリン作動性作動薬 | |
JP4550811B2 (ja) | パピローマウイルスのインヒビター | |
CA2893637A1 (en) | Thiazole derivatives as inhibitors of bruton's tyrosine kinase | |
WO2020173417A1 (zh) | 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途 | |
CA3178647A1 (en) | Substituted tricyclic amides, analogues thereof, and methods using same | |
CA3168531A1 (en) | Compositions and methods of using the same for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease | |
US11491148B2 (en) | Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases | |
CN109422739B (zh) | 氘代的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20111102 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121012 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130710 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131004 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131011 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131108 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131115 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131209 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131216 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140110 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140210 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140610 |
|
A911 | Transfer of reconsideration by examiner before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20140624 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140714 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140716 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5583592 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |