JP2016518329A - キヌレニン経路の阻害剤 - Google Patents
キヌレニン経路の阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016518329A JP2016518329A JP2016501679A JP2016501679A JP2016518329A JP 2016518329 A JP2016518329 A JP 2016518329A JP 2016501679 A JP2016501679 A JP 2016501679A JP 2016501679 A JP2016501679 A JP 2016501679A JP 2016518329 A JP2016518329 A JP 2016518329A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- diamine
- furo
- pyridine
- fluorophenyl
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 152
- 230000037361 pathway Effects 0.000 title claims abstract description 45
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 853
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 93
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 claims abstract description 81
- 101710120843 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 claims abstract description 80
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 75
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 75
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 70
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 58
- 101710136122 Tryptophan 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 claims abstract description 54
- 102000057288 Tryptophan 2,3-dioxygenases Human genes 0.000 claims abstract description 54
- 102100040062 Indoleamine 2,3-dioxygenase 2 Human genes 0.000 claims abstract description 46
- 101710120841 Indoleamine 2,3-dioxygenase 2 Proteins 0.000 claims abstract description 46
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- -1 CH 2 -aryl Chemical group 0.000 claims description 297
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 216
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 93
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 89
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 66
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical group C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 56
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 48
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 36
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 26
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 24
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 24
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 22
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 17
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 15
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 14
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 13
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 10
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 8
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 7
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 7
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 6
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Substances C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 claims description 5
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 claims description 5
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 claims description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- CHTNOCITXNZMGD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)-1-benzofuran-6-carbonitrile Chemical compound Nc1oc2cc(ccc2c1Nc1ccc(F)c(Cl)c1)C#N CHTNOCITXNZMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JKFCABFGJNFVFW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)-1-benzothiophene-6-carbonitrile Chemical compound NC=1SC2=CC(C#N)=CC=C2C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 JKFCABFGJNFVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical group CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 claims description 3
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 claims description 3
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- XEHJLCRRTVVKPE-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)sulfanyl-1-benzothiophen-2-amine Chemical compound Nc1sc2ccccc2c1Sc1cccc(Cl)c1 XEHJLCRRTVVKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WEXCFBZEGNHVSB-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5,7-difluorofuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=C(C=C21)F)F)N WEXCFBZEGNHVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXMSFVPTAZTCDK-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-methoxy-7-methylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound COc1cc2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(N)oc2c(C)n1 AXMSFVPTAZTCDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLNOMARZACAGFE-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-phenyl-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound Nc1sc2ccc(cc2c1Nc1ccc(F)c(Cl)c1)-c1ccccc1 XLNOMARZACAGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JEYPXSLUBGYPNN-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(2-methylpyridin-4-yl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound Cc1cc(ccn1)-c1nccc2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(N)oc12 JEYPXSLUBGYPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHJNEMZHKNZGTB-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-N,7-N-diphenylfuro[2,3-c]pyridine-2,3,7-triamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)N(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)N UHJNEMZHKNZGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QZTGRKHJXHPCKW-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-propylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)CCC)N QZTGRKHJXHPCKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- XULOVWXYWGQFTE-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-methoxyfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound C1=2C(OC)=CN=CC=2OC(N)=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XULOVWXYWGQFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MAFDXEXXQIAQTR-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=CC=C2C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 MAFDXEXXQIAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- JPNQHVNWBFPNHI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(ccn1)-c1nccc2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(N)oc12 JPNQHVNWBFPNHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 claims description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 claims description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940044170 formate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 claims description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 2
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 claims description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 claims description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 claims description 2
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 claims description 2
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims description 2
- ZVKROHLFEYCUAA-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2,3-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N)=C(N)SC2=C1 ZVKROHLFEYCUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FZIGDIFDZVXHPK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(2-fluoropyridin-4-yl)-2H-1-benzofuran-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)C1(C(OC2=C1C=CC=C2C1=CC(=NC=C1)F)N)N FZIGDIFDZVXHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DESLPMRDRQLKNY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenoxy)-1-benzothiophen-2-amine Chemical compound ClC=1C=C(OC=2C3=C(SC=2N)C=CC=C3)C=CC=1 DESLPMRDRQLKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MBAGOXQKJQFSEO-UHFFFAOYSA-N 3-N-(2-ethylphenyl)-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound CCC1=CC=CC=C1NC1=C(N)SC2=CC=CC=C12 MBAGOXQKJQFSEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZORGHSGBCUOMQX-UHFFFAOYSA-N 3-n-(2,4,5-trifluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=CC=C2C=1NC1=CC(F)=C(F)C=C1F ZORGHSGBCUOMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KUROXXWSPWQYSA-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound NC1=C(NC2=CC=C(F)C(Cl)=C2)C2=CC=CC(Br)=C2S1 KUROXXWSPWQYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ABKOXDAHIXTSRO-UHFFFAOYSA-N CN(C1=C([NH])SC2=CC=CC=C12)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CN(C1=C([NH])SC2=CC=CC=C12)C1=CC=CC=C1 ABKOXDAHIXTSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XASVGBUOXYLYQY-UHFFFAOYSA-N [NH]C1=C(NC2=CC=C(F)C(=C2)C(F)(F)F)C2=CC(Cl)=CC=C2S1 Chemical compound [NH]C1=C(NC2=CC=C(F)C(=C2)C(F)(F)F)C2=CC(Cl)=CC=C2S1 XASVGBUOXYLYQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CKHKHBSJSOGXET-UHFFFAOYSA-N [NH]C1=C(SC2=CC=CC(Cl)=C2)C2=CC=CC=C2S1 Chemical compound [NH]C1=C(SC2=CC=CC(Cl)=C2)C2=CC=CC=C2S1 CKHKHBSJSOGXET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000009172 cell transfer therapy Methods 0.000 claims 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims 2
- ORFOXVVMFCIQDI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2-aminofuro[2,3-c]pyridin-3-yl)amino]phenyl]ethanone Chemical compound NC1=C(C=2C(=CN=CC2)O1)NC1=CC=C(C=C1)C(C)=O ORFOXVVMFCIQDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SGQPFNVVJOUCHZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-chloroanilino)-1-benzofuran-6-carbonitrile Chemical compound Nc1oc2cc(ccc2c1Nc1ccccc1Cl)C#N SGQPFNVVJOUCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZJDWPOHOZQKNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-chloroanilino)furo[2,3-c]pyridine-7-carbonitrile Chemical compound Nc1oc2c(nccc2c1Nc1ccccc1Cl)C#N PZJDWPOHOZQKNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEZRKDWNSBZOFC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3,4-difluoroanilino)-N-methylfuro[2,3-c]pyridine-7-carboxamide Chemical compound NC1=C(C=2C(=C(N=CC2)C(=O)NC)O1)NC1=CC(=C(C=C1)F)F HEZRKDWNSBZOFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UIGDGYZAQAQDBX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3,4-difluoroanilino)-N-phenylfuro[2,3-c]pyridine-7-sulfonamide Chemical compound NC1=C(C=2C(=C(N=CC2)S(=O)(=O)NC2=CC=CC=C2)O1)NC1=CC(=C(C=C1)F)F UIGDGYZAQAQDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NDEQJXJZENDREJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3,4-difluoroanilino)furo[2,3-c]pyridine-7-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C=2C(=C(N=CC2)C#N)O1)NC1=CC(=C(C=C1)F)F NDEQJXJZENDREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UTMGJZMAMKSJBU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3,5-difluoroanilino)furo[2,3-c]pyridine-7-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C=2C(=C(N=CC2)C#N)O1)NC1=CC(=CC(=C1)F)F UTMGJZMAMKSJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JPHADCMFHNLEBX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3-bromoanilino)-1-benzofuran-6-carbonitrile Chemical compound Nc1oc2cc(ccc2c1Nc1cccc(Br)c1)C#N JPHADCMFHNLEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FAVRGTMZYLEXNT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(2-methylpyridin-4-yl)-6H-furo[2,3-c]pyridin-5-one Chemical compound NC1=C(C=2C(=C(N=C(C2)O)C2=CC(=NC=C2)C)O1)NC1=CC(=C(C=C1)F)Cl FAVRGTMZYLEXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAFWSUAQRLLRHQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(2-methylpyridin-4-yl)furo[2,3-c]pyridine-5-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C=2C(=C(N=C(C2)C#N)C2=CC(=NC=C2)C)O1)NC1=CC(=C(C=C1)F)Cl IAFWSUAQRLLRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LPLFGFZCMPTYDL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-phenylfuro[2,3-c]pyridine-5-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C=2C(=C(N=C(C2)C#N)C2=CC=CC=C2)O1)NC1=CC(=C(C=C1)F)Cl LPLFGFZCMPTYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FPVMTIXLIAVXPJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-pyridin-2-ylfuro[2,3-c]pyridine-5-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C=2C(=C(N=C(C2)C#N)C2=NC=CC=C2)O1)NC1=CC(=C(C=C1)F)Cl FPVMTIXLIAVXPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GYQIKFSSTNDTKK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)-N-methylfuro[2,3-c]pyridine-7-sulfonamide Chemical compound NC1=C(C=2C(=C(N=CC2)S(=O)(=O)NC)O1)NC1=CC(=C(C=C1)F)Cl GYQIKFSSTNDTKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MVAJCOWTGQQZKI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)-N-phenylfuro[2,3-c]pyridine-7-carboxamide Chemical compound NC1=C(C=2C(=C(N=CC2)C(=O)NC2=CC=CC=C2)O1)NC1=CC(=C(C=C1)F)Cl MVAJCOWTGQQZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YUPVWFZFGXUHHN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridine-7-carbonitrile Chemical compound Nc1oc2c(nccc2c1Nc1ccc(F)c(Cl)c1)C#N YUPVWFZFGXUHHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XSXWTEJXHZIYLZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound Nc1oc2c(nccc2c1Nc1ccc(F)c(Cl)c1)C(O)=O XSXWTEJXHZIYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMGAXAXRFXNKFO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3-methylanilino)-1-benzofuran-6-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=C(C=C3OC=2N)C#N)=C1 LMGAXAXRFXNKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SYENXBHURNUDIE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)anilino]furo[2,3-c]pyridine-7-carbonitrile Chemical compound Nc1oc2c(nccc2c1Nc1ccc(F)c(c1)C(F)(F)F)C#N SYENXBHURNUDIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNHNHACEIKXDGK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-7-(piperidin-4-ylmethyl)-2H-furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)CC1CCNCC1)N)N SNHNHACEIKXDGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AUEIIIAAZNGTRL-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorophenyl)-7-(oxan-4-yloxy)-2H-furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)OC1CCOCC1)N)N AUEIIIAAZNGTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QDHTUGVHDJOCSC-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorophenyl)-7-(pyridin-4-ylmethyl)-2H-furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)CC1=CC=NC=C1)N)N QDHTUGVHDJOCSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RNKMCCYTJHTMLY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-4-fluorophenyl)-7-(2-methylpyridin-4-yl)-2H-furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1F)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)C1=CC(=NC=C1)C)N)N RNKMCCYTJHTMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FOCAMQPMTGINEQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluorophenoxy)-1-benzofuran-2-amine Chemical compound NC=1OC2=CC=CC=C2C=1OC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 FOCAMQPMTGINEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GTVSTQHLDCHHKT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluorophenoxy)furo[2,3-c]pyridin-2-amine Chemical compound ClC=1C=C(OC2=C(OC3=CN=CC=C32)N)C=CC1F GTVSTQHLDCHHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GFFJKVZCWCKMFY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1,2-dihydropyrrolo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)C1(C(NC2=CN=CC=C21)N)N GFFJKVZCWCKMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WJCJMLBLVXVQPL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-methyl-2H-indole-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)C1(C(N(C2=CC=CC=C12)C)N)N WJCJMLBLVXVQPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KIKIETZCYVKVRP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-fluoro-2H-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)C1(C2=C(SC1N)C=C(C=C2)F)N KIKIETZCYVKVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WPJCFTFMBMLGQG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(2,6-difluoropyridin-4-yl)-2H-1-benzofuran-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)C1(C(OC2=C1C=CC=C2C1=CC(=NC(=C1)F)F)N)N WPJCFTFMBMLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JFCDXWGVUYFZPV-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(2-fluoropyridin-4-yl)-2H-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)C1(C2=C(SC1N)C(=CC=C2)C1=CC(=NC=C1)F)N JFCDXWGVUYFZPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HWSUYKKGUICXMU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(2-methylpyrazol-3-yl)-2H-furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)C1=CC=NN1C)N)N HWSUYKKGUICXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DFKDJJMPADIYRD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(2-phenylethynyl)-2H-furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)C#CC1=CC=CC=C1)N)N DFKDJJMPADIYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PKNGXMMZAGSYII-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-2H-furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)N1CCN(CC1)C)N)N PKNGXMMZAGSYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IGZJEAFIBORLAA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-N-pyridin-3-yl-2H-furo[2,3-c]pyridine-2,3,7-triamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)NC=1C=NC=CC=1)N)N IGZJEAFIBORLAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VMGAAWIFZATCPS-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-naphthalen-2-yl-2H-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)C1(C2=C(SC1N)C(=CC=C2)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)N VMGAAWIFZATCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MNOWPZGKYNRKKY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-phenoxy-2H-furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)OC1=CC=CC=C1)N)N MNOWPZGKYNRKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RMPVIJQFNNMNAZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-piperidin-1-yl-2H-furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)N1CCCCC1)N)N RMPVIJQFNNMNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAUMDEHXHWJDLL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-pyridin-2-yloxy-2H-furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)OC1=NC=CC=C1)N)N ZAUMDEHXHWJDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DRCMXHPTMIBPNT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluorophenyl)sulfanyl-1-benzofuran-2-amine Chemical compound Nc1oc2ccccc2c1Sc1ccc(F)c(Cl)c1 DRCMXHPTMIBPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IEONIASOPQGBQQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluorophenyl)sulfanylfuro[2,3-c]pyridin-2-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)SC1=C(OC2=CN=CC=C21)N IEONIASOPQGBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJSOGHKJYPXYPE-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-7-(2-fluoropyridin-4-yl)-2H-furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)C1=CC(=NC=C1)F)N)N QJSOGHKJYPXYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PYADLJZMBMAMHX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-7-(trifluoromethyl)-2H-furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)C(F)(F)F)N)N PYADLJZMBMAMHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LIGDXXGZKIPSMD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclobutylphenyl)-2H-furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound C1(CCC1)C=1C=C(C=CC=1)C1(C(OC2=CN=CC=C21)N)N LIGDXXGZKIPSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RMLLAMOUAPGNKA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopentylphenyl)-2H-furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound C1(CCCC1)C=1C=C(C=CC=1)C1(C(OC2=CN=CC=C21)N)N RMLLAMOUAPGNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VJJHNDVYOGZBHB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxy-5-methylphenyl)-2H-furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound COC=1C=C(C=C(C=1)C)C1(C(OC2=CN=CC=C21)N)N VJJHNDVYOGZBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMIONDHMXLADKC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-phenylphenyl)-2H-furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)C1(C(OC2=CN=CC=C21)N)N)C1=CC=CC=C1 AMIONDHMXLADKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YWOASUCJISHJFH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-2H-furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1(C(OC2=CN=C(C=C21)C(F)(F)F)N)N YWOASUCJISHJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PMUSNYGCVKYOFQ-UHFFFAOYSA-N 3-N-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound O1COC2=C1C=CC(=C2)NC=1C2=C(SC=1N)C=CC=C2 PMUSNYGCVKYOFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YFHBDQSLSNWARC-UHFFFAOYSA-N 3-N-(1,3-benzodioxol-5-yl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound O1COC2=C1C=CC(=C2)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N YFHBDQSLSNWARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PGQWHRQEBMQMQA-UHFFFAOYSA-N 3-N-(2,3,4-trichlorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1Cl)Cl)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N PGQWHRQEBMQMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RUYUMUBKNJIVNZ-UHFFFAOYSA-N 3-N-(2,3-dichloro-4-fluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1Cl)F)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N RUYUMUBKNJIVNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NAJYMRZVKNXWFN-UHFFFAOYSA-N 3-N-(2,3-dimethylphenyl)-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound CC1=C(C=CC=C1C)NC1=C(SC2=C1C=CC=C2)N NAJYMRZVKNXWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUKBTRRJECUTIY-UHFFFAOYSA-N 3-N-(2,4-difluorophenyl)-7-(2-methylpyridin-4-yl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=NC=C2)C)N GUKBTRRJECUTIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNKDGHFFOLIGBX-UHFFFAOYSA-N 3-N-(2,5-dichlorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)Cl)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N HNKDGHFFOLIGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLCVUJIOJUUSCX-UHFFFAOYSA-N 3-N-(2-chlorophenyl)-5-fluorofuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)NC1=C(OC2=CN=C(C=C21)F)N XLCVUJIOJUUSCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MPFLMYUYSTYXND-UHFFFAOYSA-N 3-N-(2-chlorophenyl)-7-(2-methylpyridin-4-yl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=NC=C2)C)N MPFLMYUYSTYXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CFCRUHFVXBOZRW-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3,4-dichlorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1Cl)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N CFCRUHFVXBOZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WLZVWTDHVAZUKS-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3,4-difluorophenyl)-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound FC=1C=C(C=CC1F)NC=1C2=C(SC1N)C=CC=C2 WLZVWTDHVAZUKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEPOEMFDXGRYAN-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3,4-difluorophenyl)-5-fluoro-7-(2-methylpyridin-4-yl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=C(C=C21)F)C2=CC(=NC=C2)C)N FEPOEMFDXGRYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VIKXASYFKVPFPF-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3,4-difluorophenyl)-5-fluoro-7-pyridin-4-ylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=C(C=C21)F)C2=CC=NC=C2)N VIKXASYFKVPFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FPNCZPQCOGPDQI-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3,4-difluorophenyl)-5-fluorofuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound Nc1oc2cnc(F)cc2c1Nc1ccc(F)c(F)c1 FPNCZPQCOGPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHXICMYHONRMES-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3,4-difluorophenyl)-5-methyl-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound FC=1C=C(C=CC1F)NC=1C2=C(SC1N)C=CC(=C2)C WHXICMYHONRMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IWYFYHUBDOWESR-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3,4-difluorophenyl)-7-(2-methoxyphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=C(C=CC=C2)OC)N IWYFYHUBDOWESR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IBDOWWWHLPYOLU-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3,4-difluorophenyl)-7-(2-methylpyridin-4-yl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=NC=C2)C)N IBDOWWWHLPYOLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QFBDGOOCPNGPJC-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3,4-difluorophenyl)-7-[(E)-2-phenylethenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C=CC2=CC=CC=C2)N QFBDGOOCPNGPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HQUVLVUEKZZBBV-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3,4-difluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N HQUVLVUEKZZBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CIMJQNRQKRVJNM-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3,5-difluorophenyl)-7-pyridin-4-ylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC=1C=C(C=C(C1)F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC=NC=C2)N CIMJQNRQKRVJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ABEDIHUYAXFDHR-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3,5-dimethylphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound CC=1C=C(C=C(C1)C)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N ABEDIHUYAXFDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MMKWGHZYOCTTDB-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3,5-ditert-butylphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound C(C)(C)(C)C=1C=C(C=C(C1)C(C)(C)C)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N MMKWGHZYOCTTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QHDDTCKNYNNQSE-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-benzylphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC1)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N QHDDTCKNYNNQSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JPXLTWOBOAVJQR-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-bromo-4,5-difluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound BrC=1C=C(C=C(C1F)F)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N JPXLTWOBOAVJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BJHKLOYAHJVGCH-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-7-(2-methylpyridin-4-yl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C(=C(C=CC1)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=NC=C2)C)N)F BJHKLOYAHJVGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KUZUXECNCKWMEE-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4,7-dimethylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC(=C21)C)C)N KUZUXECNCKWMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DFBCVKFNUKKQJL-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-7-phenylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound C(C)(C)(C)OC=1C=C2C(=C(N1)C1=CC=CC=C1)OC(=C2NC2=CC(=C(C=C2)F)Cl)N DFBCVKFNUKKQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FSAAUDBBMWQIGV-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-fluoro-7-(2-methylpyridin-4-yl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)NC1=C(OC2=C(N=C(C=C21)F)C1=CC(=NC=C1)C)N FSAAUDBBMWQIGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QBASQQPCRIUBHP-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-methoxyfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound COc1cc2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(N)oc2cn1 QBASQQPCRIUBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GXCFTAUODPWTNA-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-methyl-7-(2-methylpyridin-4-yl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=C(C=C21)C)C2=CC(=NC=C2)C)N GXCFTAUODPWTNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBJUDJRXSBOKGJ-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-phenoxy-7-phenylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound Nc1oc2c(nc(Oc3ccccc3)cc2c1Nc1ccc(F)c(Cl)c1)-c1ccccc1 NBJUDJRXSBOKGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YCKNWQUPGSHCLL-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(1-methylpyrazol-4-yl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound Cn1cc(cn1)-c1nccc2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(N)oc12 YCKNWQUPGSHCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCDAWNNQIWGDOK-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(2,3,4-trifluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=C(C(=C(C=C2)F)F)F)N HCDAWNNQIWGDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DAYGTXIWUJVABE-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(2,6-difluoropyridin-4-yl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=NC(=C2)F)F)N DAYGTXIWUJVABE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DAPCGMQKBJGPQS-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=NC(=C2)C)C)N DAPCGMQKBJGPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OLVKJEHALMXKLR-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(2-ethylpyridin-4-yl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=NC=C2)CC)N OLVKJEHALMXKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OXMSPZWCNFONTG-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(2-methoxyphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=C(C=CC=C2)OC)N OXMSPZWCNFONTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ARHQGLADNSROFM-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(2-morpholin-4-ylpyridin-4-yl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=NC=C2)N2CCOCC2)N ARHQGLADNSROFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NEFBTUYDPBGQBC-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3,4-difluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=C(C=C2)F)F)N NEFBTUYDPBGQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MGNOSIKQEPAMBT-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3,5-difluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=CC(=C2)F)F)N MGNOSIKQEPAMBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VXXMQJQWWRTMBS-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3,5-dimethylphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=CC(=C2)C)C)N VXXMQJQWWRTMBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AXFYBBGWHLPAAZ-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(4-fluorophenyl)-5-methoxyfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=C(C=C21)OC)C2=CC=C(C=C2)F)N AXFYBBGWHLPAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BIIAFYSYDDAKLC-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(4-fluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC=C(C=C2)F)N BIIAFYSYDDAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DWNRFKZSRHQQLX-RMKNXTFCSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-[(E)-2-phenylethenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=C(NC2=CC(Cl)=C(F)C=C2)C2=CC=NC(\C=C\C3=CC=CC=C3)=C2O1 DWNRFKZSRHQQLX-RMKNXTFCSA-N 0.000 claims 1
- FPNTYHGHPMENNJ-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F)N FPNTYHGHPMENNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ASTUQNRHWYYUSO-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound Nc1oc2c(nccc2c1Nc1ccc(F)c(Cl)c1)-c1cccc(c1)C(F)(F)F ASTUQNRHWYYUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XXRXLHYODHJIOH-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-ethylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound CCc1nccc2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(N)oc12 XXRXLHYODHJIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BQQCMWQJYJYNEA-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-iodofuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)I)N BQQCMWQJYJYNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GBWDAXDKSDWCIA-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-morpholin-4-ylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)N2CCOCC2)N GBWDAXDKSDWCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OLCYGHMDHCSRPP-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-naphthalen-1-ylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC=CC1=CC=CC=C21)N OLCYGHMDHCSRPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QQXISXAUNLSPGW-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-naphthalen-2-ylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC1=CC=CC=C1C=C2)N QQXISXAUNLSPGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GTMRSQDLGFFXES-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-phenyl-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC=1C2=C(SC1N)C(=CC=C2)C2=CC=CC=C2 GTMRSQDLGFFXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YHPXTDKOAILMTM-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-phenyl-5-propan-2-yloxyfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=C(C=C21)OC(C)C)C2=CC=CC=C2)N YHPXTDKOAILMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KTMSEJGAPQPXSK-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-pyridin-3-ylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound Nc1oc2c(nccc2c1Nc1ccc(F)c(Cl)c1)-c1cccnc1 KTMSEJGAPQPXSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GGUUGGMKIPZJOX-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-pyridin-4-yl-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC=1C2=C(SC1N)C(=CC=C2)C2=CC=NC=C2 GGUUGGMKIPZJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BNAHBHSRYWLZAZ-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-pyridin-4-ylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC=NC=C2)N BNAHBHSRYWLZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QSOVYPREZAQTDV-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)thieno[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound Nc1sc2cnccc2c1Nc1ccc(F)c(Cl)c1 QSOVYPREZAQTDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UXUZVWWSJUVPEG-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-methylphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1C)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N UXUZVWWSJUVPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VKGKDWMRTKHCHH-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chlorophenyl)-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1)NC=1C2=C(SC1N)C=CC=C2 VKGKDWMRTKHCHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SCCDLKUDWOTTKU-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chlorophenyl)-5-fluorofuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1)NC1=C(OC2=CN=C(C=C21)F)N SCCDLKUDWOTTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FFYPATLVUSCATD-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chlorophenyl)-7-pyridin-4-ylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC=NC=C2)N FFYPATLVUSCATD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZYSNIMKMPVZWPB-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-ethynyl-4-fluorophenyl)-7-phenylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound C(#C)C=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC=CC=C2)N ZYSNIMKMPVZWPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVPNERFXBKZEPH-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-ethynyl-4-fluorophenyl)-7-pyridin-4-ylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound C(#C)C=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC=NC=C2)N AVPNERFXBKZEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NHDHUVDEZUIPNE-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-methoxyphenyl)-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound COC=1C=C(C=CC1)NC=1C2=C(SC1N)C=CC=C2 NHDHUVDEZUIPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OJCNUPBJLOERRL-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-methylphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound Cc1cccc(Nc2c(N)oc3cnccc23)c1 OJCNUPBJLOERRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PMIBPMWTPUEXSA-UHFFFAOYSA-N 3-N-(4-bromo-2-methylphenyl)-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)NC=1C2=C(SC1N)C=CC=C2)C PMIBPMWTPUEXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SURZRGWWNZLTPV-UHFFFAOYSA-N 3-N-(4-bromophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N SURZRGWWNZLTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UTQJUQJRRAEZGU-UHFFFAOYSA-N 3-N-(4-chlorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N UTQJUQJRRAEZGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XRBZXOVKGDHOCS-UHFFFAOYSA-N 3-N-(4-fluorophenyl)-7-(2-methylpyridin-4-yl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=NC=C2)C)N XRBZXOVKGDHOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FQENFGSCQUHMQL-UHFFFAOYSA-N 3-N-(4-fluorophenyl)-7-[(E)-2-phenylethenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C=CC2=CC=CC=C2)N FQENFGSCQUHMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RIAHKBSDLOJVKV-UHFFFAOYSA-N 3-N-(4-fluorophenyl)-7-pyridin-4-ylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC=NC=C2)N RIAHKBSDLOJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QDQMVCIGHABPCL-UHFFFAOYSA-N 3-N-(4-methylphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N)C QDQMVCIGHABPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVXBRBPKAHZYSQ-UHFFFAOYSA-N 3-N-(4-phenoxyphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N QVXBRBPKAHZYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OVGDADBCSFPEJR-UHFFFAOYSA-N 3-N-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound Nc1oc2cnccc2c1Nc1cccc2CCCCc12 OVGDADBCSFPEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BCGYUZBBZYNBBD-UHFFFAOYSA-N 3-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(C1)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N)F)F BCGYUZBBZYNBBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WVDPRDGUKJYMGX-UHFFFAOYSA-N 3-N-(5-chloro-2-fluorophenyl)-7-(2-methylpyridin-4-yl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=NC=C2)C)N)F WVDPRDGUKJYMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GGKQPVRWEPHABR-UHFFFAOYSA-N 3-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound FC(C=1C=C(C=CC1)NC=1C2=C(SC1N)C=CC=C2)(F)F GGKQPVRWEPHABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PTSDVYRCPPHQHX-UHFFFAOYSA-N 3-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC(C=1C=C(C=CC1)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N)(F)F PTSDVYRCPPHQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RIHWKYWWASYPGK-UHFFFAOYSA-N 3-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound Nc1oc2cnccc2c1Nc1ccc(OC(F)(F)F)cc1 RIHWKYWWASYPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QHHOSMNBNCSDMY-UHFFFAOYSA-N 3-N-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-7-(2-methylpyridin-4-yl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=NC=C2)C)N)C(F)(F)F QHHOSMNBNCSDMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RHURKCPSHMVDKH-UHFFFAOYSA-N 3-N-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-7-[(E)-2-phenylethenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C=CC2=CC=CC=C2)N)C(F)(F)F RHURKCPSHMVDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IEHAVXGGHBVQBG-UHFFFAOYSA-N 3-N-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-7-pyridin-4-ylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC=NC=C2)N)C(F)(F)F IEHAVXGGHBVQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FDHMWPBLNOXXSG-UHFFFAOYSA-N 3-N-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N)C(F)(F)F FDHMWPBLNOXXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UWVVDOZZEDFIEH-UHFFFAOYSA-N 3-N-phenylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N UWVVDOZZEDFIEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UEOQMGJAPSTUGH-UHFFFAOYSA-N 3-N-pyridin-3-ylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound Nc1oc2cnccc2c1Nc1cccnc1 UEOQMGJAPSTUGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AAAVBQJEGAGMOW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-aminofuro[2,3-c]pyridin-3-yl)amino]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound NC=1OC2=CN=CC=C2C=1NC1=CC=CC(C#N)=C1F AAAVBQJEGAGMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VSSSBAIMCGFBSR-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-aminofuro[2,3-c]pyridin-3-yl)amino]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=2C(=CN=CC2)O1)NC=1C=C(C#N)C=CC1 VSSSBAIMCGFBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FCJQLGJHHJZLOW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)c1cccc(c1)-c1nccc2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(N)oc12 FCJQLGJHHJZLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NCLQNTMLLWKROL-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-amino-7-(2-methylpyridin-4-yl)furo[2,3-c]pyridin-3-yl]amino]benzonitrile Chemical compound Cc1cc(ccn1)-c1nccc2c(Nc3cccc(c3)C#N)c(N)oc12 NCLQNTMLLWKROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims 1
- SNHCWYVNZHOWDS-UHFFFAOYSA-N 3-n-(2,4-dichlorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl SNHCWYVNZHOWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VCSFQEVQFJMCPE-UHFFFAOYSA-N 3-n-(2,4-dimethoxyphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1NC1=C(N)OC2=CN=CC=C12 VCSFQEVQFJMCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BXZRVBGOJMOAMS-UHFFFAOYSA-N 3-n-(2-bromo-4-fluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=CC=C2C=1NC1=CC=C(F)C=C1Br BXZRVBGOJMOAMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVLHVOUVUNJDDX-UHFFFAOYSA-N 3-n-(2-chloro-4-fluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=CC=C2C=1NC1=CC=C(F)C=C1Cl AVLHVOUVUNJDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTKSVVQZAHYCGX-UHFFFAOYSA-N 3-n-(2-chlorophenyl)-7-pyridin-4-ylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=C(C=3C=CN=CC=3)N=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1Cl XTKSVVQZAHYCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GMEDDAPHJOSSTN-UHFFFAOYSA-N 3-n-(2-chlorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1Cl GMEDDAPHJOSSTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VJXMXPUXOBYPBC-UHFFFAOYSA-N 3-n-(2-piperidin-1-ylphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1N1CCCCC1 VJXMXPUXOBYPBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZPRNUIZJURTKK-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3,4-difluorophenyl)-7-pyridin-4-ylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=C(C=3C=CN=CC=3)N=CC=C2C=1NC1=CC=C(F)C(F)=C1 YZPRNUIZJURTKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FUMCFYGIJGWPIX-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3,4-dimethylphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1NC1=C(N)OC2=CN=CC=C12 FUMCFYGIJGWPIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- URRRSVKQFMIKEJ-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3,5-dichloro-4-fluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=CC=C2C=1NC1=CC(Cl)=C(F)C(Cl)=C1 URRRSVKQFMIKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KBJUOIUSOJGQLO-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-bromo-4-fluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=CC=C2C=1NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 KBJUOIUSOJGQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IZWPLSJHJACDNP-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-bromo-4-methylphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC=C1NC1=C(N)OC2=CN=CC=C12 IZWPLSJHJACDNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OEJZRDFBUOWHAG-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-bromophenyl)-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound NC=1SC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Br)=C1 OEJZRDFBUOWHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCYOOTPMNAFXJE-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-chloro-2,4-difluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=CC=C2C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1F MCYOOTPMNAFXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HTZIALASKVSNTG-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound NC=1SC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 HTZIALASKVSNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IFWVLGPLNBTTFN-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-ethoxy-7-phenylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC=2C(C=3C=CC=CC=3)=NC(OCC)=CC=2C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 IFWVLGPLNBTTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GLENMCKMNRZFCT-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-ethyl-7-phenylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC=2C(C=3C=CC=CC=3)=NC(CC)=CC=2C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 GLENMCKMNRZFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CKVKBHJDMPBKRF-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-fluorofuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=C(F)C=C2C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 CKVKBHJDMPBKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVJGAGMNDHYOFR-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-methyl-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2SC(N)=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 PVJGAGMNDHYOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CDIOTLFFDHTDCL-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3,5-dichlorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=C(C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)N=CC=C2C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 CDIOTLFFDHTDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMFMVTBAXMHPGU-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-chlorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)N=CC=C2C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LMFMVTBAXMHPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VRCTWACHXBVICH-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(4-chlorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)N=CC=C2C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 VRCTWACHXBVICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JKPCNONPPLQAKB-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC=CC2=C1OC(N)=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 JKPCNONPPLQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IUXCTLBDXIQRBV-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-cyclohexylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=C(C3CCCCC3)N=CC=C2C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 IUXCTLBDXIQRBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YUYAOFOJEHDXSS-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-fluorofuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=C(F)N=CC=C2C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YUYAOFOJEHDXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SVQGRQWIDCAPGS-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC=2C(C)=NC=CC=2C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 SVQGRQWIDCAPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IMLCAFRPRFAYPQ-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-phenylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=C(C=3C=CC=CC=3)N=CC=C2C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 IMLCAFRPRFAYPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KKXAYGUGRSLFHH-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-propan-2-ylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC=2C(C(C)C)=NC=CC=2C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 KKXAYGUGRSLFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FNQXGNYQKBTXMM-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)furo[3,2-b]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CC=CN=C2C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 FNQXGNYQKBTXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NYYATWIPQJMHAQ-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-chloro-5-methylphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(NC=2C3=CC=NC=C3OC=2N)=C1 NYYATWIPQJMHAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VIRMYZRDGLRJLT-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-chlorophenyl)-7-(2-methylpyridin-4-yl)-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=3SC(N)=C(NC=4C=C(Cl)C=CC=4)C=3C=CC=2)=C1 VIRMYZRDGLRJLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WNXNFCJYSJGXGL-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-chlorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1 WNXNFCJYSJGXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HJADOWSRKBHYMA-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-cyclohexylphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=CC=C2C=1NC(C=1)=CC=CC=1C1CCCCC1 HJADOWSRKBHYMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PLUTUNGOEFOMKE-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-cyclopropylphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=CC=C2C=1NC(C=1)=CC=CC=1C1CC1 PLUTUNGOEFOMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LYFPKCQSGQGJQY-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-ethylphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound CCC1=CC=CC(NC=2C3=CC=NC=C3OC=2N)=C1 LYFPKCQSGQGJQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DOPUQCGCXVSPBM-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-ethynylphenyl)-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound NC=1SC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 DOPUQCGCXVSPBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SXYYNUYEBDDJIK-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-ethynylphenyl)-7-methylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC=2C(C)=NC=CC=2C=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 SXYYNUYEBDDJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GHDQQOXKBXHPKU-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-ethynylphenyl)-7-phenylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=C(C=3C=CC=CC=3)N=CC=C2C=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GHDQQOXKBXHPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNKXSFZTIXJVAX-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-fluorophenyl)-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound NC=1SC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC(F)=C1 SNKXSFZTIXJVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RDAVYNWFTYZCHG-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-fluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=CC=C2C=1NC1=CC=CC(F)=C1 RDAVYNWFTYZCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NROUPUHKAZVXCB-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-iodophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=CC=C2C=1NC1=CC=CC(I)=C1 NROUPUHKAZVXCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XHRMLKVEEUWNSZ-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-propan-2-ylphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(NC=2C3=CC=NC=C3OC=2N)=C1 XHRMLKVEEUWNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QIKWAGDVGDBFGW-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3-tert-butylphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(NC=2C3=CC=NC=C3OC=2N)=C1 QIKWAGDVGDBFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XKSGINVQWUDDBL-UHFFFAOYSA-N 3-n-(4-benzylphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=CC=C2C=1NC(C=C1)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 XKSGINVQWUDDBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKLUWVCQGWPNG-UHFFFAOYSA-N 3-n-(4-fluoro-3-methylphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(NC=2C3=CC=NC=C3OC=2N)=C1 OKKLUWVCQGWPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SBCRCLIJOOHXNF-UHFFFAOYSA-N 3-n-(4-fluorophenyl)-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound NC=1SC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=C(F)C=C1 SBCRCLIJOOHXNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BCTKZVDXUAKZQY-UHFFFAOYSA-N 3-n-(4-fluorophenyl)-7-(2-methylpyridin-4-yl)-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=3SC(N)=C(NC=4C=CC(F)=CC=4)C=3C=CC=2)=C1 BCTKZVDXUAKZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LBVSFXWTYLZFQI-UHFFFAOYSA-N 3-n-(4-fluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=CC=C2C=1NC1=CC=C(F)C=C1 LBVSFXWTYLZFQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OSKMZSUCTQCFGO-UHFFFAOYSA-N 3-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=CC=C2C=1NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 OSKMZSUCTQCFGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HITFWTVYTPKBJI-UHFFFAOYSA-N 3-n-(5-chloro-2-methoxyphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1NC1=C(N)OC2=CN=CC=C12 HITFWTVYTPKBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MPFNTYCJDKLWNE-UHFFFAOYSA-N 3-n-(5-chloropyridin-3-yl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=CC=C2C=1NC1=CN=CC(Cl)=C1 MPFNTYCJDKLWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GXXUVYQXYGTVEF-UHFFFAOYSA-N 3-n-[3-(cyclopropylmethyl)phenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=CC=C2C=1NC(C=1)=CC=CC=1CC1CC1 GXXUVYQXYGTVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ACRUVXKHTGBCGW-UHFFFAOYSA-N 3-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=CC=C2C=1NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ACRUVXKHTGBCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DSTUXLXRYDDCRN-UHFFFAOYSA-N 3-n-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound NC=1SC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 DSTUXLXRYDDCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YCUJCSINODVYLT-UHFFFAOYSA-N 3-n-[4-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=CC=C2C=1NC1=CC=C(F)C(OC(F)(F)F)=C1 YCUJCSINODVYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SHZMAXSIYKVWTC-UHFFFAOYSA-N 3-n-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound NC=1SC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 SHZMAXSIYKVWTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NCDWXIQRAXAGRM-UHFFFAOYSA-N 3-n-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-7-propylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC=2C(CCC)=NC=CC=2C=1NC1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 NCDWXIQRAXAGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAHAWLJXTRFHOW-UHFFFAOYSA-N 3-n-phenyl-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound NC=1SC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 IAHAWLJXTRFHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims 1
- JFVFFHFEVGGPRC-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-aminofuro[2,3-c]pyridin-3-yl)amino]benzonitrile Chemical compound Nc1oc2cnccc2c1Nc1ccc(cc1)C#N JFVFFHFEVGGPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BFEGLKAENRYWFL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(2-chloroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound NC1=C(C=2C(=C(N=CC2)C2=CC(=NC=C2)C(=O)NC)O1)NC1=C(C=CC=C1)Cl BFEGLKAENRYWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TYQUDJYPXIHFPT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3,4-difluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound NC1=C(C=2C(=C(N=CC2)C2=CC(=NC=C2)C(=O)NC)O1)NC1=CC(=C(C=C1)F)F TYQUDJYPXIHFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NPTJZAXMKPYOIY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)-1-benzofuran-7-yl]-N-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(ccn1)-c1cccc2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(N)oc12 NPTJZAXMKPYOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JDURLLZLYQHWDI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)-1-benzothiophen-7-yl]benzonitrile Chemical compound Nc1sc2c(cccc2c1Nc1ccc(F)c(Cl)c1)-c1ccc(cc1)C#N JDURLLZLYQHWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DFOWXLGFNWMBQS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)-1H-indol-7-yl]-N-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound NC=1NC2=C(C=CC=C2C1NC1=CC(=C(C=C1)F)Cl)C1=CC(=NC=C1)C(=O)NC DFOWXLGFNWMBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XSBRMZQALJPEIT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(ccn1)-c1nccc2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(N)[nH]c12 XSBRMZQALJPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XUWGZYXPMZQHLR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)-5-fluorofuro[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(ccn1)-c1nc(F)cc2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(N)oc12 XUWGZYXPMZQHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VLCCZXIVAHETDI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)-5-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-7-yl]benzamide Chemical compound COc1cc2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(N)oc2c(n1)-c1ccc(cc1)C(N)=O VLCCZXIVAHETDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IKKPASCOWWTKQE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)-5-methoxyfuro[2,3-c]pyridin-7-yl]benzonitrile Chemical compound COc1cc2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(N)oc2c(n1)-c1ccc(cc1)C#N IKKPASCOWWTKQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IXTSIZBDLCUXDH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N,N-diethylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)c1cc(ccn1)-c1nccc2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(N)oc12 IXTSIZBDLCUXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- APWNHFUQEIGAJC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N,N-dimethylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)c1cc(ccn1)-c1nccc2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(N)oc12 APWNHFUQEIGAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LZUYIENMPAYDFE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-(2-methoxyethyl)benzamide Chemical compound COCCNC(=O)c1ccc(cc1)-c1nccc2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(N)oc12 LZUYIENMPAYDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAJPZRDWQKNWSI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-(2-methylpropyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)c1cc(ccn1)-c1nccc2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(N)oc12 QAJPZRDWQKNWSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VLGUSKCBVZUBQD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound Nc1oc2c(nccc2c1Nc1ccc(F)c(Cl)c1)-c1ccnc(c1)C(=O)NCCN1CCOCC1 VLGUSKCBVZUBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TYVUBVANPGPHFM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-butylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CCCCNC(=O)c1cc(ccn1)-c1nccc2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(N)oc12 TYVUBVANPGPHFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FGAWDZLZGOWPPW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-cyclohexylpyridine-2-carboxamide Chemical compound Nc1oc2c(nccc2c1Nc1ccc(F)c(Cl)c1)-c1ccnc(c1)C(=O)NC1CCCCC1 FGAWDZLZGOWPPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NNDPAXDSWCXINZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-ethylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)c1cc(ccn1)-c1nccc2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(N)oc12 NNDPAXDSWCXINZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISNWAPSOPDZIJK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-methylimidazole-1-carboxamide Chemical compound NC1=C(C=2C(=C(N=CC2)C=2N=CN(C2)C(=O)NC)O1)NC1=CC(=C(C=C1)F)Cl ISNWAPSOPDZIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YJKAZHMXJRYHCV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-pentylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CCCCCNC(=O)c1cc(ccn1)-c1nccc2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(N)oc12 YJKAZHMXJRYHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FGTAAUJCJVZXFZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-phenylpyridine-2-carboxamide Chemical compound Nc1oc2c(nccc2c1Nc1ccc(F)c(Cl)c1)-c1ccnc(c1)C(=O)Nc1ccccc1 FGTAAUJCJVZXFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KTWLOKCWRMHJSL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-propan-2-ylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)c1cc(ccn1)-c1nccc2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(N)oc12 KTWLOKCWRMHJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VTHNSCHOBVWWOT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-pyridin-2-ylpyridine-2-carboxamide Chemical compound NC1=C(C=2C(=C(N=CC2)C2=CC(=NC=C2)C(=O)NC2=NC=CC=C2)O1)NC1=CC(=C(C=C1)F)Cl VTHNSCHOBVWWOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SGKUHHCLFPTEIE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-tert-butylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)c1cc(ccn1)-c1nccc2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(N)oc12 SGKUHHCLFPTEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LBUQFEGLLFOVCL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-n-propylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NCCC)=CC(C=2C=3OC(N)=C(NC=4C=C(Cl)C(F)=CC=4)C=3C=CN=2)=C1 LBUQFEGLLFOVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZIOOGLTMJLKQE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1C1=NC=CC2=C1OC(N)=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 PZIOOGLTMJLKQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XJKLWSDYPJFVME-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=2C(=C(N=CC2)C2=CC=C(C#N)C=C2)O1)NC1=CC(=C(C=C1)F)Cl XJKLWSDYPJFVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LVMDULDUKIHLRO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-(3-chloroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound NC1=C(C=2C(=C(N=CC2)C2=CC(=NC=C2)C(=O)NC)O1)NC1=CC(=CC=C1)Cl LVMDULDUKIHLRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IEVDMHNAVGMPHA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-[3-(trifluoromethyl)anilino]furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(ccn1)-c1nccc2c(Nc3cccc(c3)C(F)(F)F)c(N)oc12 IEVDMHNAVGMPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLNRHCPMQJATAU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-3-[4-(trifluoromethyl)anilino]furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(ccn1)-c1nccc2c(Nc3ccc(cc3)C(F)(F)F)c(N)oc12 ZLNRHCPMQJATAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGIMJTRNDIKLDU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-5-fluoro-3-[4-(trifluoromethyl)anilino]furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-N-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(ccn1)-c1nc(F)cc2c(Nc3ccc(cc3)C(F)(F)F)c(N)oc12 WGIMJTRNDIKLDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMJSZZNTQYXGHC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=CN=CC(Cl)=C2C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 AMJSZZNTQYXGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GKTZJIUNAGFMNV-UHFFFAOYSA-N 5-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-2-fluorophenol Chemical compound NC1=C(C=2C(=C(N=CC2)C=2C=CC(=C(C2)O)F)O1)NC1=CC(=C(C=C1)F)Cl GKTZJIUNAGFMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VHNGQUWCWNWXSL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound NC=1SC2=CC=C(Br)C=C2C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 VHNGQUWCWNWXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZFFNCPKXSRXFP-UHFFFAOYSA-N 5-butoxy-3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-phenylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound C(CCC)OC=1C=C2C(=C(N1)C1=CC=CC=C1)OC(=C2NC2=CC(=C(C=C2)F)Cl)N ZZFFNCPKXSRXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XRKNWZFHCOFEGR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C2C(=CN1)OC(=C2NC2=CC(=C(C=C2)F)Cl)N XRKNWZFHCOFEGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PDTLCMGRFOOBKI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-N-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound ClC1=CC2=C(SC(=C2NC2=CC(=C(C=C2)F)C(F)(F)F)N)C=C1 PDTLCMGRFOOBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAERAUPGIBHWPQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-n-(4-fluorophenyl)-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound NC=1SC2=CC=C(Cl)C=C2C=1NC1=CC=C(F)C=C1 ZAERAUPGIBHWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NSMKMPYAQIAAQG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-n-phenyl-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound NC=1SC2=CC=C(Cl)C=C2C=1NC1=CC=CC=C1 NSMKMPYAQIAAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZKCBJMHZNBWPJL-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-N-(4-fluorophenyl)-7-(2-methylpyridin-4-yl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC=1C=C2C(=C(N1)C1=CC(=NC=C1)C)OC(=C2NC2=CC=C(C=C2)F)N ZKCBJMHZNBWPJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ALJFJTPTQHJQQY-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-N-(4-fluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC=1C=C2C(=CN1)OC(=C2NC2=CC=C(C=C2)F)N ALJFJTPTQHJQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OWOFMDDEVUDOTE-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC=1C=C2C(=CN1)OC(=C2NC2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)N OWOFMDDEVUDOTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DLERGHMEIAOJBR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC=1C=C2C(=CN1)OC(=C2NC2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)N DLERGHMEIAOJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WVOVJRXUMHOXMZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-N-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC=1C=C2C(=CN1)OC(=C2NC2=CC(=C(C=C2)F)C(F)(F)F)N WVOVJRXUMHOXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NUSSCZGSKSGWEF-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-7-(2-methylpyridin-4-yl)-3-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC=1C=C2C(=C(N1)C1=CC(=NC=C1)C)OC(=C2NC2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)N NUSSCZGSKSGWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZQULRFIFUUADKZ-UHFFFAOYSA-N 7-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound O1COC2=C1C=CC(=C2)C=1N=CC=C2C=1OC(=C2NC1=CC(=C(C=C1)F)Cl)N ZQULRFIFUUADKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMNWKVXQKIXSNU-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-difluoropyridin-4-yl)-3-N-(3-fluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC1=NC(=CC(=C1)C=1N=CC=C2C1OC(=C2NC2=CC(=CC=C2)F)N)F UMNWKVXQKIXSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DPTZVWBELDXFOX-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-difluoropyridin-4-yl)-3-N-(4-fluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound Nc1oc2c(nccc2c1Nc1ccc(F)cc1)-c1cc(F)nc(F)c1 DPTZVWBELDXFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNGYLDZCVPRBCP-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-difluoropyridin-4-yl)-3-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC1=NC(=CC(=C1)C=1N=CC=C2C1OC(=C2NC2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)N)F HNGYLDZCVPRBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GTKJBDIZCDDRSU-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloro-5-fluorophenyl)-3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=C(C=CC(=C2)F)Cl)N GTKJBDIZCDDRSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UQTKKTGYJVIPPG-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chlorophenyl)-3-N-(3,4-difluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C=1N=CC=C2C1OC(=C2NC2=CC(=C(C=C2)F)F)N UQTKKTGYJVIPPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VPUGEMXUQVGKTF-UHFFFAOYSA-N 7-(2-fluoropyridin-4-yl)-3-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC1=NC=CC(=C1)C=1N=CC=C2C1OC(=C2NC2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)N VPUGEMXUQVGKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BDAWMSPIIMRDMP-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methylpyridin-4-yl)-3-(1-methylpyrrol-2-yl)-2H-furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound CN1C(=CC=C1)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)C1=CC(=NC=C1)C)N)N BDAWMSPIIMRDMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QSTRTDBBPGVVTI-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methylpyridin-4-yl)-3-(1-methylpyrrol-3-yl)-2H-furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound CN1C=C(C=C1)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)C1=CC(=NC=C1)C)N)N QSTRTDBBPGVVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VAVRVMLIWDDIRA-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methylpyridin-4-yl)-3-(3-phenylphenyl)-2H-furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)C1=CC(=NC=C1)C)N)N)C1=CC=CC=C1 VAVRVMLIWDDIRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKOLHPDTFFVXIZ-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methylpyridin-4-yl)-3-N-(1H-pyrrol-3-yl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound Cc1cc(ccn1)-c1nccc2c(Nc3cc[nH]c3)c(N)oc12 OKOLHPDTFFVXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MAHNOLGWMXUHSU-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methylpyridin-4-yl)-3-N-(oxan-4-yl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound CC1=NC=CC(=C1)C=1N=CC=C2C1OC(=C2NC2CCOCC2)N MAHNOLGWMXUHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CWVBYXFHSNJKQN-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methylpyridin-4-yl)-3-N-(oxan-4-ylmethyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound CC1=NC=CC(=C1)C=1N=CC=C2C1OC(=C2NCC2CCOCC2)N CWVBYXFHSNJKQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HGDJPWIVWFLKKP-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methylpyridin-4-yl)-3-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound CC1=NC=CC(=C1)C=1N=CC=C2C1OC(=C2NC2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)N HGDJPWIVWFLKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FZFIYYUZCKILAY-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methylpyridin-4-yl)-3-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound CC1=NC=CC(=C1)C=1N=CC=C2C1OC(=C2NC2=CC=C(C=C2)OC(F)(F)F)N FZFIYYUZCKILAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- USOQAZOZSUMZCC-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methylpyridin-4-yl)-3-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound CC1=NC=CC(=C1)C=1N=CC=C2C1OC(=C2NC2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)N USOQAZOZSUMZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AUYRXLGPFQBYPV-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methylpyridin-4-yl)-3-N-phenylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound Cc1cc(ccn1)-c1nccc2c(Nc3ccccc3)c(N)oc12 AUYRXLGPFQBYPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VKVSYWKMQLGZQL-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methylpyridin-4-yl)-3-N-pyridin-3-ylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound CC1=NC=CC(=C1)C=1N=CC=C2C1OC(=C2NC=2C=NC=CC2)N VKVSYWKMQLGZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ODPNRWJAAAYBBF-UHFFFAOYSA-N 7-(2-tert-butylpyridin-4-yl)-3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound C(C)(C)(C)C1=NC=CC(=C1)C=1N=CC=C2C1OC(=C2NC2=CC(=C(C=C2)F)Cl)N ODPNRWJAAAYBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MQSRJFJXYWLWOZ-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6H-furo[3,2-d]pyrimidine-6,7-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)C1(C(OC2=C1N=CN=C2)N)N MQSRJFJXYWLWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GXRSCUHIONZGKA-UHFFFAOYSA-N 7-(aminomethyl)-3-N-(3-chlorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NCC=1N=CC=C2C1OC(=C2NC2=CC(=CC=C2)Cl)N GXRSCUHIONZGKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WFQIMNPUUBSPHB-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C=1N=CC=C2C1OC(=C2NC2=CC(=C(C=C2)F)Cl)N WFQIMNPUUBSPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JHACGERDUBBFRG-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-methoxyfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound BrC=1N=C(C=C2C1OC(=C2NC2=CC(=C(C=C2)F)Cl)N)OC JHACGERDUBBFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WOECEAWHUUOCDM-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound BrC=1N=CC=C2C1OC(=C2NC2=CC(=C(C=C2)F)Cl)N WOECEAWHUUOCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LNGPFHNSHDOTEE-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound ClC=1N=CC=C2C1OC(=C2NC2=CC(=C(C=C2)F)Cl)N LNGPFHNSHDOTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KUJVWFVTDJCVDN-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-3-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound C(C)C=1N=CC=C2C1OC(=C2NC2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)N KUJVWFVTDJCVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QHLAGKNDZROPNK-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-3-N-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound C(C)C=1N=CC=C2C1OC(=C2NC2=CC(=C(C=C2)F)C(F)(F)F)N QHLAGKNDZROPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OPYJXKRASCQKDK-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-3-n-(3-ethynylphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC=2C(CC)=NC=CC=2C=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 OPYJXKRASCQKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTACCCUQCYYMSH-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3-n-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC2=C(F)N=CC=C2C=1NC1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 XTACCCUQCYYMSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NKTMHBFZOBKSAM-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound CC=1N=CC=C2C1OC(=C2NC2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)N NKTMHBFZOBKSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RQBIBQMLBKIBMY-UHFFFAOYSA-N 7-phenyl-3-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1N=CC=C2C1OC(=C2NC2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)N RQBIBQMLBKIBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RCJAABLMTMQMKO-UHFFFAOYSA-N 7-propyl-3-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC=1OC=2C(CCC)=NC=CC=2C=1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 RCJAABLMTMQMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JJVHFHBUBVGJQW-UHFFFAOYSA-N 7-pyridin-4-yl-3-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound N1=CC=C(C=C1)C=1N=CC=C2C1OC(=C2NC2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)N JJVHFHBUBVGJQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XKOLXDOJDCBVQA-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C=C1)NC=1C2=C(SC1N)C=CC=C2)C(F)(F)F Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)NC=1C2=C(SC1N)C=CC=C2)C(F)(F)F XKOLXDOJDCBVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- BLHNAACUGMUUAG-UHFFFAOYSA-N C(#C)C1=CC=C(C=C1)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N Chemical compound C(#C)C1=CC=C(C=C1)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N BLHNAACUGMUUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RLGKTZHAYVDANU-UHFFFAOYSA-N C(#C)C=1C=C(C=CC=1)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N Chemical compound C(#C)C=1C=C(C=CC=1)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N RLGKTZHAYVDANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BZXYCDXZZHXQCW-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)CC=1C=C(C=CC1)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N Chemical compound C1(CCC1)CC=1C=C(C=CC1)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N BZXYCDXZZHXQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VFVDZDRDFKDIBQ-UHFFFAOYSA-N CC1=NC=CC(=C1)C=1N=CC=C2C1OC(=C2NC2=C(C=CC=C2)N2CCCCC2)N Chemical compound CC1=NC=CC(=C1)C=1N=CC=C2C1OC(=C2NC2=C(C=CC=C2)N2CCCCC2)N VFVDZDRDFKDIBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JEBAJRYYOSQPKH-UHFFFAOYSA-N CN1C(=CC2=CC=CC=C12)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=NC=C2)C)N)N Chemical compound CN1C(=CC2=CC=CC=C12)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=NC=C2)C)N)N JEBAJRYYOSQPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZZKRYSEMCOTOI-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=C(C1)OC)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N Chemical compound COC=1C=C(C=C(C1)OC)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N PZZKRYSEMCOTOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XMVLUDJEPRQDRU-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C(C=C1)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N)C Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N)C XMVLUDJEPRQDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MNPYSHVKSJTYCM-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C(C=C1)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N)OC Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N)OC MNPYSHVKSJTYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OEZMYBWVEZJDEH-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=NC=C2)C)N Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=NC=C2)C)N OEZMYBWVEZJDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JEDSPEKEEIHKTC-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1F)C1(C(OC2=C1C=CC=C2)N)N Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)C1(C(OC2=C1C=CC=C2)N)N JEDSPEKEEIHKTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCDOZDCMZDNWEQ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1F)C1(C2=C(SC1N)C(=CC=C2)C2=CC(=NC(=C2)F)F)N Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)C1(C2=C(SC1N)C(=CC=C2)C2=CC(=NC(=C2)F)F)N MCDOZDCMZDNWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KDKHXOXBGBBQOH-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=CC=C2)OC)N Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=CC=C2)OC)N KDKHXOXBGBBQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZIIKXCLIFGKNRN-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=NC=C2)OC)N Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=NC=C2)OC)N ZIIKXCLIFGKNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBOAAHMHQHUCAW-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1F)NC=1C2=C(SC1N)C(=CC=C2)C2=CC(=NC=C2)C Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)NC=1C2=C(SC1N)C(=CC=C2)C2=CC(=NC=C2)C NBOAAHMHQHUCAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LHIWLYGFBQFSLH-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1I)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1I)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N LHIWLYGFBQFSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HFJZNAWSZWTHLE-UHFFFAOYSA-N FC(C)(F)C=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N Chemical compound FC(C)(F)C=1C=C(C=CC1F)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N HFJZNAWSZWTHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KSDLTACJVNWYER-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C=C(C=CC1)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N)F Chemical compound FC(C=1C=C(C=CC1)NC1=C(OC2=CN=CC=C21)N)F KSDLTACJVNWYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRGSURLFHJVEIB-UHFFFAOYSA-N FC1=NC=C(C=N1)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=NC=C2)C)N)N Chemical compound FC1=NC=C(C=N1)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=NC=C2)C)N)N GRGSURLFHJVEIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CWYFBVVDJJRQOT-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=NC=C2)C)N Chemical compound FC=1C=C(C=CC1)NC1=C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC(=NC=C2)C)N CWYFBVVDJJRQOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OORMOGONPIBAQI-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1F)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC=C(C=C2)COC)N)N Chemical compound FC=1C=C(C=CC1F)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC=C(C=C2)COC)N)N OORMOGONPIBAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FZEWBMRMULOCBY-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1F)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC=C(C=C2)N2CCOCC2)N)N Chemical compound FC=1C=C(C=CC1F)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC=C(C=C2)N2CCOCC2)N)N FZEWBMRMULOCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JERXVTZUGCWRLJ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1F)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC=C(C=C2)OCCC)N)N Chemical compound FC=1C=C(C=CC1F)C1(C(OC2=C(N=CC=C21)C2=CC=C(C=C2)OCCC)N)N JERXVTZUGCWRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- IOUDSNQJMNNIFX-UHFFFAOYSA-N N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-hydroxy-2-iminofuro[2,3-c]pyridin-3-amine Chemical compound On1ccc2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(=N)oc2c1 IOUDSNQJMNNIFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KOSDFNQEZPHPMI-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]acetamide Chemical compound NC1=C(C=2C(=C(N=CC2)NC(C)=O)O1)NC1=CC(=C(C=C1)F)Cl KOSDFNQEZPHPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CVBPJKZBEMCOTK-UHFFFAOYSA-N N-[4-[2-amino-3-(3,4-difluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]phenyl]pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound Nc1oc2c(nccc2c1Nc1ccc(F)c(F)c1)-c1ccc(NC(=O)N2CCCC2)cc1 CVBPJKZBEMCOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims 1
- JAPMHNSGCSRBIF-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=2C(=C(N=CC2)C2=CC(=NC=C2)C(=O)NC)O1)NC1=CC(=C(C=C1)F)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C=2C(=C(N=CC2)C2=CC(=NC=C2)C(=O)NC)O1)NC1=CC(=C(C=C1)F)C(F)(F)F JAPMHNSGCSRBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SEPVWVBSHYIQPL-UHFFFAOYSA-N NC=1OC2=C(C1NC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C=CC(=C2)C#N Chemical compound NC=1OC2=C(C1NC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C=CC(=C2)C#N SEPVWVBSHYIQPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YCMOTVAPZWSZJO-UHFFFAOYSA-N Nc1oc2cc(ccc2c1Nc1ccc(F)c(Cl)c1)[N+]([O-])=O Chemical compound Nc1oc2cc(ccc2c1Nc1ccc(F)c(Cl)c1)[N+]([O-])=O YCMOTVAPZWSZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZKFMUMNEAQXGDR-UHFFFAOYSA-N Nc1oc2cnccc2c1Nc1ccc2CCCCc2c1 Chemical compound Nc1oc2cnccc2c1Nc1ccc2CCCCc2c1 ZKFMUMNEAQXGDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940127395 Ribonucleotide Reductase Inhibitors Drugs 0.000 claims 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 claims 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims 1
- FDKZZHDZYHEQPM-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(3,4-difluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]methanol Chemical compound Nc1oc2c(CO)nccc2c1Nc1ccc(F)c(F)c1 FDKZZHDZYHEQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PMNZQLJZGQQVBN-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methylfuro[2,3-c]pyridin-4-yl]methanol Chemical compound Cc1ncc(CO)c2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(N)oc12 PMNZQLJZGQQVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DBKMGZXCLXCCAI-UHFFFAOYSA-N [4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound Nc1oc2c(nccc2c1Nc1ccc(F)c(Cl)c1)-c1ccnc(c1)C(=O)N1CCOCC1 DBKMGZXCLXCCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWVQCUIEQQQFTQ-UHFFFAOYSA-N [4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound Nc1oc2c(nccc2c1Nc1ccc(F)c(Cl)c1)-c1ccnc(c1)C(=O)N1CCCCC1 MWVQCUIEQQQFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 claims 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 claims 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 claims 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 claims 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 claims 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims 1
- NDVFMFCPXUMVGD-UHFFFAOYSA-N ethyl N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-[2-(ethoxycarbonylamino)furo[2,3-c]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)Nc1oc2cnccc2c1N(C(=O)OCC)c1ccc(F)c(Cl)c1 NDVFMFCPXUMVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DHESDZYDKROQIF-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-2-yl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)Nc1oc2cnccc2c1Nc1ccc(F)c(Cl)c1 DHESDZYDKROQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 claims 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims 1
- MTJLKSCTJBVREN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=NC=CC2=C1OC(N)=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 MTJLKSCTJBVREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GPEVQQCZBJADOG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-amino-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)furo[2,3-c]pyridin-7-yl]-2-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)c1cc(ccc1Cl)-c1nccc2c(Nc3ccc(F)c(Cl)c3)c(N)oc12 GPEVQQCZBJADOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 claims 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 77
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 73
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 69
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000002585 base Substances 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 50
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCCC1 FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 29
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 20
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 18
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 15
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 15
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 13
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 12
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Substances [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 10
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 10
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 10
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 10
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 9
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 9
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 9
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 9
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 9
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000012418 sodium perborate tetrahydrate Substances 0.000 description 9
- IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N sodium;3-oxidodioxaborirane;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[O-]B1OO1 IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 9
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 8
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 8
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N triethyl borate Chemical compound CCOB(OCC)OCC AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- UFYBTLOLWSABAU-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyridin-4-yl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(B(O)O)=CC=N1 UFYBTLOLWSABAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 6
- ZBQUMMFUJLOTQC-UHFFFAOYSA-L dichloronickel;3-diphenylphosphanylpropyl(diphenyl)phosphane Chemical compound Cl[Ni]Cl.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZBQUMMFUJLOTQC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 6
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 6
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- HJBGMPCMSWJZNH-UHFFFAOYSA-N 2-iodopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=CN=C1I HJBGMPCMSWJZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 5
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- PJKXVSLKUBXRSV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2,2-diethoxyethylsulfanyl)benzene Chemical compound CCOC(OCC)CSC1=CC=C(Br)C=C1 PJKXVSLKUBXRSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CATUEJFGWSUPBV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-(methoxymethoxy)pyridine Chemical compound COCOC1=CC=CN=C1Br CATUEJFGWSUPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BNGPWTADPQZXDG-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-3-(methoxymethoxy)pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound COCOc1c(I)nccc1C=O BNGPWTADPQZXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HRSYMWGIRDILDI-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethoxy)-2-(2-methylpyridin-4-yl)pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound COCOc1c(C=O)ccnc1-c1ccnc(C)c1 HRSYMWGIRDILDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 4
- 229940043367 IDO1 inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 4
- IGWHDMPTQKSDTL-JXOAFFINSA-N TMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 IGWHDMPTQKSDTL-JXOAFFINSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940035422 diphenylamine Drugs 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKIJEOJBCCXHLH-VDXNIVNJSA-N (2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-[[amino-[[(2s)-2,7-diaminoheptanoyl]amino]methylidene]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCC\N=C(\N)NC(=O)[C@@H](N)CCCCCN)C1=CC=C(O)C=C1 OKIJEOJBCCXHLH-VDXNIVNJSA-N 0.000 description 3
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-Bis(diphenylphosphino)propane Substances C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZSZCKIVIREPLX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-(methoxymethoxy)pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound COCOC1=C(Br)N=CC=C1C=O KZSZCKIVIREPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXLDXKULFBUWIT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(methoxymethoxy)pyridine Chemical compound COCOC1=CC=CN=C1Cl KXLDXKULFBUWIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUJQBLDTBGEQJA-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethoxy)-2-(N-phenylanilino)pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound COCOc1c(C=O)ccnc1N(c1ccccc1)c1ccccc1 WUJQBLDTBGEQJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ICDSWZBXIZCMHR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyridine-2-carbaldehyde Chemical compound OC1=CC=CN=C1C=O ICDSWZBXIZCMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical group [Mg+2].[Cl-].CC[CH2-] RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPVYZHWJBWMPHQ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 HPVYZHWJBWMPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 3
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQENDUJNYUIWCJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC2=C1C=CS2 DQENDUJNYUIWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRNONARPFXAEBM-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C=CSC2=C1 GRNONARPFXAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMDANTHGDUCXOA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[2,2-dichloro-1-(4-iodophenyl)ethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(I)C=C1 QMDANTHGDUCXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLDFZDCZPCIBKO-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(F)N=C1F CLDFZDCZPCIBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTODTBXBIXEAW-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-(methoxymethoxy)pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound COCOc1c(F)nc(F)cc1C=O HTTODTBXBIXEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUQUNWNSQDULTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1Br YUQUNWNSQDULTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKHQFTANTNMYPP-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=CN=C1Br YKHQFTANTNMYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOUHUAKFUSDOJA-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-3-(methoxymethoxy)pyridine Chemical compound COCOC1=CC=CN=C1I FOUHUAKFUSDOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=NC=CC=C1O AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPGYFKHMPZPEJY-UHFFFAOYSA-N 3,7-dibromo-1-benzothiophene Chemical compound Brc1csc2c(Br)cccc12 NPGYFKHMPZPEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRDACUOPAKNGOT-UHFFFAOYSA-N 3,7-dibromo-2-nitro-1-benzothiophene Chemical compound [O-][N+](=O)c1sc2c(Br)cccc2c1Br YRDACUOPAKNGOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFLHLXYADRGWRH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)sulfanyl-1-benzothiophen-2-amine hydrochloride Chemical compound Cl.Nc1sc2ccccc2c1Sc1cccc(Cl)c1 LFLHLXYADRGWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXFVZTXRMZUAPZ-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethoxy)-2-propylpyridine Chemical compound CCCc1ncccc1OCOC PXFVZTXRMZUAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQZHFKHWISCYDP-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethoxy)-2-propylpyridine-4-carbaldehyde Chemical compound CCCc1nccc(C=O)c1OCOC SQZHFKHWISCYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRWDQSRTOOMPMO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CSC2=C1 SRWDQSRTOOMPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYQKWKIBOKSESD-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-benzothiophene-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(Br)=CSC2=C1 DYQKWKIBOKSESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEVPNAJUHZJMLO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-nitro-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=C([N+](=O)[O-])SC2=C1 NEVPNAJUHZJMLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSWBADQNKVRNJC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-nitro-1-benzothiophene-6-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)c1sc2cc(ccc2c1Br)C#N HSWBADQNKVRNJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNGQQUDFJDROPY-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Br)=C1 HNGQQUDFJDROPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLLJPPBGJVCFGG-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine-4-carbonitrile Chemical compound ClC1=CN=CC=C1C#N JLLJPPBGJVCFGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSMYBMRCBKGRQJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(N-phenylanilino)pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound Oc1c(C=O)ccnc1N(c1ccccc1)c1ccccc1 XSMYBMRCBKGRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMODKNIMAFPAEC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-iodopyridine-4-carbaldehyde Chemical compound Oc1c(I)nccc1C=O DMODKNIMAFPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIJRFPJNPIZLFB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-propylpyridine-4-carbaldehyde Chemical compound CCCc1nccc(C=O)c1O RIJRFPJNPIZLFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVAZJDVKQSPLQN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-formyl-3-(methoxymethoxy)pyridin-2-yl]-N-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(ccn1)-c1nccc(C=O)c1OCOC VVAZJDVKQSPLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPBSEYFVZDMBFW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-benzothiophene Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C=CS2 QPBSEYFVZDMBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Br)C=C1 FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZETWSGVBUVPMH-UHFFFAOYSA-N 4-formyl-3-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(C#N)=CC=C1C=O DZETWSGVBUVPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDSIMGKJEYNNLF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzothiophene Chemical compound BrC1=CC=C2SC=CC2=C1 RDSIMGKJEYNNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 2
- OQIMJOXSDVGEBU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-benzothiophene Chemical compound BrC1=CC=C2C=CSC2=C1 OQIMJOXSDVGEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFINDBAYNZCSKE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(methoxymethoxy)-2-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound COCOc1ccc(F)nc1-c1ccncc1 GFINDBAYNZCSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOICDPBEDNMHQK-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-benzothiophene Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1SC=C2 NOICDPBEDNMHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101150108928 CCC1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150050425 CCC2 gene Proteins 0.000 description 2
- AVGVVEJMJBMZJD-UHFFFAOYSA-N CCOC(CS)(C1=CC=CC=C1Br)OCC Chemical compound CCOC(CS)(C1=CC=CC=C1Br)OCC AVGVVEJMJBMZJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 102100025693 Dapper homolog 3 Human genes 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 102100022265 DnaJ homolog subfamily C member 21 Human genes 0.000 description 2
- 102100034362 E3 ubiquitin-protein ligase KCMF1 Human genes 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000856027 Homo sapiens Dapper homolog 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000902110 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily C member 21 Proteins 0.000 description 2
- 101000994641 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase KCMF1 Proteins 0.000 description 2
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150025548 MDM34 gene Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100189627 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PTC5 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100082911 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) ppp1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100130619 Yarrowia lipolytica (strain CLIB 122 / E 150) MMM1-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N carvone Chemical compound CC(=C)C1CC=C(C)C(=O)C1 ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 208000005241 familial abdominal 1 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- XOKZWLCINNHFHC-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound N1=CC=C2C(N)=C(N)OC2=C1 XOKZWLCINNHFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- VAAFWMASRDVMQF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminothieno[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound N1=CC=C2C(N)=C(C(=O)OC)SC2=C1 VAAFWMASRDVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMIVQWBUQZVRHY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromothieno[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)c1sc2cnccc2c1Br KMIVQWBUQZVRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 101150061721 mmm1 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 230000003614 tolerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-NJFSPNSNSA-N ((18)O)water Chemical compound [18OH2] XLYOFNOQVPJJNP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- VKHHBEKDPDCZIC-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl) carbamate Chemical compound C(N)(OC1=CC(=C(C=C1)F)Cl)=O VKHHBEKDPDCZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGAXYKDBRBNWKT-UHFFFAOYSA-N (5-oxooxolan-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC(=O)CC1 MGAXYKDBRBNWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate Chemical compound C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound CN1C=NC=N1 MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADWXFSZEAPBJS-JTQLQIEISA-N 1-methyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C[C@H](N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FGYADSCZTQOAFK-UHFFFAOYSA-N 1-methylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=NC2=C1 FGYADSCZTQOAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1NC2CNC1C2 UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJWDAKFSDBOQJK-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1NC2CCC1NC2 DJWDAKFSDBOQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBUBIMQAMCKQCX-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxa-8-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1OC2CNC1OC2 UBUBIMQAMCKQCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXJBNQCAMFTTGR-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-(methoxymethoxy)pyridine Chemical compound COCOc1ccc(F)nc1F MXJBNQCAMFTTGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQJUXPFKOFYHQS-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-hydroxypyridine-4-carbaldehyde Chemical compound FC=1C(=C(C=O)C=C(N1)F)O GQJUXPFKOFYHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLONLFPRJFFNV-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(F)N=C1F HTLONLFPRJFFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBTGBRYMJKYYOE-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC(F)=N1 MBTGBRYMJKYYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCDXWVLANOYMJG-UHFFFAOYSA-N 2,6-dioxa-8-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1OC2CNC1CO2 KCDXWVLANOYMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOQIDYYUSMPIDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC=N1 SOQIDYYUSMPIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASXPTBPDFZXJK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-(methoxymethoxy)pyridine Chemical compound CCC1=NC=CC=C1OCOC MASXPTBPDFZXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVVXUMCAOWAGI-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-(methoxymethoxy)pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound CCc1nccc(C=O)c1OCOC DBVVXUMCAOWAGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMFCKHVCONFHTD-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-hydroxypyridine-4-carbaldehyde Chemical compound CCc1nccc(C=O)c1O NMFCKHVCONFHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOGNDJLSYMJGPP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 QOGNDJLSYMJGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLADBSZPHROUKB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(methoxymethoxy)pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound COCOC1=CN=C(OC)C=C1C=O CLADBSZPHROUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYWVERKQKRXSL-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1NC2CCC1OC2 JNYWVERKQKRXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVHBSYTYLQYTOU-UHFFFAOYSA-N 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1NCC2CC1N2 YVHBSYTYLQYTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYNOATFQHAEZHR-UHFFFAOYSA-N 3,6-dioxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1OCC2COC1N2 AYNOATFQHAEZHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCERIXKGEVQFKE-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluoroanilino)-2-nitro-1-benzothiophene-6-carbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)c1sc2cc(ccc2c1Nc1ccc(F)c(Cl)c1)C#N HCERIXKGEVQFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGLMLQJSPBUOLR-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-7-(2-methylpyridin-4-yl)-2H-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C1(C2=C(SC1N)C(=CC=C2)C1=CC(=NC=C1)C)N BGLMLQJSPBUOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWKDDQZAVIMEDK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)sulfanyl-2-nitro-1-benzothiophene Chemical compound [O-][N+](=O)c1sc2ccccc2c1Sc1cccc(Cl)c1 SWKDDQZAVIMEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEMDFESAXKSEGI-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CN=C1 XEMDFESAXKSEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHLVCLYPZEVBB-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-fluoro-7-pyridin-4-ylfuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound Nc1oc2c(nc(F)cc2c1Nc1ccc(F)c(Cl)c1)-c1ccncc1 KRHLVCLYPZEVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJKOORVCAWTDCL-UHFFFAOYSA-N 3-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)thieno[2,3-c]pyridine-2,3-diamine hydrochloride Chemical compound Cl.Nc1sc2cnccc2c1Nc1ccc(F)c(Cl)c1 BJKOORVCAWTDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POBKPFSZGKTYCN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-chloro-4-fluoro-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]anilino]thieno[2,3-c]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(c1c(sc2cnccc12)C(O)=O)c1ccc(F)c(Cl)c1 POBKPFSZGKTYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSYUFJYQSPSTNZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-nitro-5-phenyl-1-benzothiophene Chemical compound [O-][N+](=O)c1sc2ccc(cc2c1Br)-c1ccccc1 WSYUFJYQSPSTNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWUIWQMJFAWJW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-methoxypyridine Chemical compound COC1=CN=CC(Br)=C1 FZWUIWQMJFAWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZPSNZDJTQASJW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-phenyl-1-benzothiophene Chemical compound BrC1=CSC2=C1C=C(C=C2)C2=CC=CC=C2 GZPSNZDJTQASJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTBHSNNVRRBNW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-hydroxypyridine-4-carbaldehyde Chemical compound OC1=CN=CC(Cl)=C1C=O RZTBHSNNVRRBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Cl)=C1 CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYIPVHKLPDELX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,5-dimethylpyridine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=CN=C(C)C(O)=C1C=O SOYIPVHKLPDELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWGLPHRMBYSLJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(2-methylpyridin-4-yl)pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound Cc1cc(ccn1)-c1nccc(C=O)c1O XUWGLPHRMBYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVFATWQSLSDUTH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methylpyridine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC=CC(C=O)=C1O DVFATWQSLSDUTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGYPJCLQDTRAS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5-methoxypyridine-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=CN=CC(O)=C1C=O XZGYPJCLQDTRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLMCJPTWLQXULJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-6-methoxy-2-methylpyridine-4-carbaldehyde Chemical compound COc1cc(C=O)c(O)c(C)n1 FLMCJPTWLQXULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTVFTOVNAKNVQK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound OC1=CC=CN=C1C#N XTVFTOVNAKNVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- HENXUFOAGXNWKH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=CN=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 HENXUFOAGXNWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUCHHNQRQKNTB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-(methoxymethoxy)pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound COCOc1cncc(OC)c1C=O CIUCHHNQRQKNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXMGZQQTBBJSPP-UHFFFAOYSA-N 3-oxa-6-azabicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1OCC2CC1N2 BXMGZQQTBBJSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FFGRBWANQMLTQI-UHFFFAOYSA-N 3H-1,2,4-triazole Chemical compound C1N=CN=N1 FFGRBWANQMLTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOXYHQLQZYYOQD-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluorofuro[2,3-c]pyridine-2,3-diamine Chemical compound FC=1C(=C2C(=CN=1)OC(=C2N)N)F SOXYHQLQZYYOQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMXYONVJCMBWLG-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenylfuro[2,3-c]pyridine-2,3,7-triamine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1C(=C2C(=C(N=1)N)OC(=C2N)N)C1=CC=CC=C1 WMXYONVJCMBWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTUXXNBHPUHTD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-phenyl-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound Nc1sc2ccc(-c3ccccc3)c(-c3ccc(F)c(Cl)c3)c2c1N VSTUXXNBHPUHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJAKGUBQGCWTM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-7-(2-methylpyridin-4-yl)-1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound Cc1cc(ccn1)-c1ccc(-c2cccc(Cl)c2)c2c(N)c(N)sc12 MKJAKGUBQGCWTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKSSUOLMBFFIU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-formyl-3-hydroxypyridin-2-yl)-N-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(ccn1)-c1nccc(C=O)c1O XJKSSUOLMBFFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLBJTGZEPVEEG-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-2,5-dimethylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CN=C(C)C(O)=C1CO ROLBJTGZEPVEEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVRGXLAWFYPTPW-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)iminomethyl]-2-propylpyridin-3-ol Chemical compound CCCc1nccc(C=Nc2ccc(F)c(Cl)c2)c1O PVRGXLAWFYPTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDVHVQWAJPVKM-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-[(2-chlorophenyl)methylsulfanyl]-5-thiophen-2-yl-1,2,4-triazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CSC(N1CC=2C=CC=CC=2)=NN=C1C1=CC=CS1 FMDVHVQWAJPVKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGVBBMZMEKXUTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 BGVBBMZMEKXUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYBNFLRGZHGUDY-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 FYBNFLRGZHGUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNMYRMGMVLMQAY-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 NNMYRMGMVLMQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPCUOBXYRQAWDR-UHFFFAOYSA-N 4-ethynylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(C#C)C=C1 GPCUOBXYRQAWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMIKUNDVXYOJKD-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2,2-dimethyl-4H-[1,3]dioxino[4,5-c]pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)OCc2c(CCl)cncc2O1 AMIKUNDVXYOJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=N1 XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUIDQYRZDZRHPQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC(Cl)=C1 TUIDQYRZDZRHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRJJLRLFOQLVKR-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-methoxypyridine-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=C(O)C=N1 GRJJLRLFOQLVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BREMJULVLYFLTE-UHFFFAOYSA-N 5-methoxypyridin-3-ol Chemical compound COC1=CN=CC(O)=C1 BREMJULVLYFLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCLKHXUTROOEV-UHFFFAOYSA-N 5-oxa-2,8-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1NC2CNC1OC2 FMCLKHXUTROOEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJHKTBMMYSYOLJ-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1-benzothiophene Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1C1=CC=CC=C1 BJHKTBMMYSYOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYTFCKSXUKINKK-UHFFFAOYSA-N 6,8-dioxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1NCC2COC1O2 FYTFCKSXUKINKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHWPZNRYXERFB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-iodo-3-(methoxymethoxy)pyridine Chemical compound COCOc1ccc(F)nc1I BCHWPZNRYXERFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKFTVSCBHZVKCM-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-iodopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(F)N=C1I AKFTVSCBHZVKCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJXSOIKYPIVERW-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyridin-4-ylpyridine-4-carbaldehyde Chemical compound Oc1c(C=O)cc(F)nc1-c1ccncc1 KJXSOIKYPIVERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTRLNWYWOKWCLV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(F)N=C1 HTRLNWYWOKWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIFHCTXFFMUIH-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-2-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=NC(I)=CC=C1O KJIFHCTXFFMUIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCNZSMNYZSZZRB-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-3-(methoxymethoxy)-2-methylpyridine Chemical compound COCOC1=CC=C(I)N=C1C OCNZSMNYZSZZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMBRPYVAKWGNNO-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-(methoxymethoxy)-2-methylpyridine Chemical compound COCOC1=CC=C(OC)N=C1C WMBRPYVAKWGNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFZABKGUAHNFPN-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-(methoxymethoxy)-2-methylpyridine-4-carbaldehyde Chemical compound COCOc1c(C)nc(OC)cc1C=O VFZABKGUAHNFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBKDKVMHWPZDB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-ol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=N1 LKBKDKVMHWPZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJAQSJMDRFZIX-UHFFFAOYSA-N 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1NCC2CC1O2 WDJAQSJMDRFZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJWVRIQORHGCBT-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-N-(3-chlorophenyl)-2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound [O-][N+](=O)c1sc2c(Br)cccc2c1Nc1cccc(Cl)c1 DJWVRIQORHGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010071155 Autoimmune arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-OIOBTWANSA-N Bromine-77 Chemical compound [77Br] WKBOTKDWSSQWDR-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- YZAHXQIVYIVEHR-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)NC1=C(C2=C(O1)C=NC=C2)OC(=O)N Chemical compound CCOC(=O)NC1=C(C2=C(O1)C=NC=C2)OC(=O)N YZAHXQIVYIVEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- QLEOKQIUEVOFKX-UHFFFAOYSA-N ClC(=O)OCC.C(N)(O)=O Chemical compound ClC(=O)OCC.C(N)(O)=O QLEOKQIUEVOFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001093143 Homo sapiens Protein transport protein Sec61 subunit gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000694017 Homo sapiens Sodium channel protein type 5 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150100917 JJJ2 gene Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- YGPSJZOEDVAXAB-QMMMGPOBSA-N L-kynurenine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZIWFDRTHJYCBT-UHFFFAOYSA-N N-(3-chlorophenyl)-7-(2-methylpyridin-4-yl)-2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound Cc1cc(ccn1)-c1cccc2c(Nc3cccc(Cl)c3)c(sc12)[N+]([O-])=O OZIWFDRTHJYCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHJHXPTQMMKCA-QMMMGPOBSA-N N-formyl-L-kynurenine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC(=O)C1=CC=CC=C1NC=O BYHJHXPTQMMKCA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 102100027198 Sodium channel protein type 5 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-AKLPVKDBSA-N Sulfur-35 Chemical compound [35S] NINIDFKCEFEMDL-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 230000033540 T cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-AHCXROLUSA-N ac1l4zwb Chemical compound [76BrH] CPELXLSAUQHCOX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-FTXFMUIASA-N bromine-75 Chemical compound [75BrH] CPELXLSAUQHCOX-FTXFMUIASA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-NJFSPNSNSA-N bromine-82 Chemical compound [82BrH] CPELXLSAUQHCOX-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-OUBTZVSYSA-N chlorine-36 Chemical compound [36Cl] ZAMOUSCENKQFHK-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M ethanimidate Chemical compound CC([O-])=N DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ICEKCCODTUNTDT-UHFFFAOYSA-N ethyl N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-[2-(ethoxycarbonylamino)-7-iodofuro[2,3-c]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)Nc1oc2c(I)nccc2c1N(C(=O)OCC)c1ccc(F)c(Cl)c1 ICEKCCODTUNTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000005244 familial abdominal 2 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- NBPYBLNLAMNJLI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-chloro-4-fluoroanilino)thieno[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)c1sc2cnccc2c1Nc1ccc(F)c(Cl)c1 NBPYBLNLAMNJLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- QEZIFBAXJMHDJP-UHFFFAOYSA-N n-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound FC1=CC=C(NCl)C=C1 QEZIFBAXJMHDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N nitromethylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)CC1=CC=CC=C1 VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-BJUDXGSMSA-N oxygen-15 atom Chemical compound [15O] QVGXLLKOCUKJST-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- FCHXJFJNDJXENQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O FCHXJFJNDJXENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N racemic N-methyl tryptophan Natural products C1=CC=C2N(C)C=C(CC(N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-N sodium;2-hydroxybenzoic acid Chemical class [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUZPDOWCWNUUKD-ULWFUOSBSA-M sodium;fluorine-18(1-) Chemical compound [18F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-ULWFUOSBSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- IOZGLVNGYXGYME-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]thieno[2,3-c]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)Nc1sc2cnccc2c1N(C(=O)OC(C)(C)C)c1ccc(F)c(Cl)c1 IOZGLVNGYXGYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N water-17o Chemical compound [17OH2] XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/26—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving oxidoreductase
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/902—Oxidoreductases (1.)
- G01N2333/90241—Oxidoreductases (1.) acting on single donors with incorporation of molecular oxygen, i.e. oxygenases (1.13)
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
Abstract
Description
(I)
下記定義は、特に断らない限り、本発明の化合物について使用される。
(I)
(I-A)
(I-AA)
(I-AAA)
(I-B)
(I-BB)
(I-BBB)
(I-BBBB)
(I-BBBBB)
(I-BBBBBB)
(I-C)
(I-CC)
(I-D)
(I-DD)
(I-E)
(I-EE)
(I-F)
(I-FF)
(I-G)
(I-GG)
(II)
(III)
(IV)
から選択される。
本発明の化合物は、化学分野において周知のもの及び本願に含まれるものに類似するプロセスを含む合成経路により合成されてもよい。開始材料は、一般的には、商業的供給元、例えば、Sigma Aldrich Chemicals(Milwakee、Wis)から入手でき、又は、当業者に周知の方法を使用して容易に調製される(例えば、Louis F. Fieser及びMary Fieser, Reagents for Organic Sythesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967 - 1999編)、又は、Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry (5th編) A.I. Vogelら、又は、Beilsteins Handbuch der organischen Chemi, 4, Aufl.編. Springer-Verlag, Berlin(補足を含む)(Beilstein及びReaxysオンラインデータベースからも利用可能)に一般的に記載されている方法により調製される)。
スキーム1は、フロピリジン誘導体(I−C)の合成を示す。化合物A1を、アミン(R5−NH2)で処理した。一実施態様では、前記アミン(R5−NH2)を、置換されていてもよいアニリンとした。別の実施態様では、前記アミン(R5−NH2)を、複素環アミンとした。更に別の実施態様では、前記アミン(R5−NH2)を、アルキルアミンとした。開始材料の完全な消失後に、アルキルシリルシアニドを添加して、化合物(I−C)を提供した。一実施態様では、前記アルキルシリルシアニドを、TMSCNとした。
スキーム1Aは、化合物(I−H)の合成を示す。3−ヒドロキシピリジン−2−カルボキシアルデヒド1−1を、アミン(R5NH2)で処理した。一実施態様では、前記アミン(R5−NH2)を、置換されていてもよいアニリンとした。開始材料の完全な消失後に、TMSCNを添加して、化合物(I−H)を提供した。
スキーム1Bは、フロピリジン誘導体1−2の合成を示す。3−ヒドロキシピリジン 2−カルボキシアルデヒド1−1を、3−クロロ−4−フルオロアニリンで処理した。開始材料の完全な消失後に、TMSCNを添加して、化合物(1−2)を提供した。
スキーム2は、式(I−C)の化合物を提供する。ナトリウム若しくはカリウムのアルコキシド又はNaHを、化合物B1の溶液に添加した。一実施態様では、前記カリウムアルコキシドを、カリウムtert−ブトキシドとした。化合物B1を、塩化メトキシメチル又は塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEMCl)と反応させて、MOM又はSEM保護化合物C1を提供した。ついで、TMEDA、HMPA、TEA又はDIPEAを、化合物C1の溶液に添加し、続けて、アルキルリチウム試薬を添加し、ついで、DMF、N−ホルミルピペリジン又はギ酸エチルを添加して、カルバルデヒドD1を提供する。一実施態様では、前記アルキルリチウム試薬を、n−BuLiとした。MOM又はSEM基の脱保護により、3−ヒドロキシカルバルデヒド化合物A1を提供した。ついで、化合物A1を、酸の存在下において、アミン(R5−NH2)で処理して、イミンE1を提供した。ついで、イミンE1に、Strecker反応を行い、続けて、TMSCNを使用して分子内環化させて、フロピリジン化合物(I−C)を形成した。
スキーム2Aは、式(I−I)の化合物を提供する。カリウムtert−ブトキシドを、3−ヒドロキシピリジン2−1の溶液に添加した。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、所望のMOM保護化合物2−2を得た。ついで、TMEDAを、化合物2−2に添加した。ついで、n−BuLiを、この溶液に添加した。ついで、DMFを添加して、MOM保護カルバルデヒド2−3を提供した。前記MOM基の脱保護により、化合物2−4を提供した。一実施態様では、3N HCl/THFを使用して、前記脱保護を行った。ついで、化合物2−4を、アミン(R5−NH2)で処理して、中間体として、イミンE2を提供した。一実施態様では、前記アミン(R5−NH2)を、アニリンとした。ついで、イミンE2を、TMSCNと反応させて、フロピリジン化合物(I−I)を形成した。
スキーム2Bは、化合物2−6の形成を提供する。カリウムtert−ブトキシドを、3−ヒドロキシピリジン2−1に添加した。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、所望のMOM保護化合物2−2を得た。ついで、TMEDAを、化合物2−2に添加し、続けて、n−BuLiを添加した。ついで、DMFを添加して、MOM保護カルバルデヒド2−3を得た。前記MOM基の脱保護により、3−ヒドロキシピリジン−2−カルバルデヒド2−4を提供した。一実施態様では、3N HClを使用して、前記脱保護を行った。化合物2−4を、3−クロロ−4−フルオロアニリンで処理して、イミン2−5を提供した。対応するイミンに、Strecker反応を行い、続けて、TMSCNを使用して分子内環化させて、フロピリジン2−6を形成した。
スキーム3は、化合物(I−J)の合成を示す。化合物F1を、アミン(R5−NH2)とカップリングさせた。一実施態様では、前記アミン(R5−NH2)を、置換されていてもよいアニリンとし、対応するイミン化合物G1を提供した。化合物G1を、TMSCNと反応させて、目的の化合物(I−J)を提供した。
スキーム3Aは、化合物(I−K)の合成を示す。まず、化合物F2を、アミン(R5−NH2)とカップリングさせて、対応するG2イミンを提供した。ついで、イミンG2を、TMSCNと反応させて、化合物(I−K)を提供した。
スキーム3Bは、[2−アミノ−3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)メタノール3−3の合成を示す。ピリドキサール塩酸塩3−1を、4−フルオロ−3−クロロアニリンと反応させて、対応するイミン中間体3−2を提供した。TMSCNとの反応により、化合物3−3を提供した。
スキーム4は、フロピリジン誘導体(I−C)の別の合成を示す。化合物B1の撹拌溶液に、カリウム又はナトリウムアルコキシドを添加して、MOM保護化合物C1を提供した。一実施態様では、前記カリウムアルコキシドを、カリウムtert−ブトキシドとした。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、MOM保護化合物C1を形成した。LDA又はLTMPを、化合物C1の溶液に添加し、続けて、N−ホルミルピペリジン又はDMFを添加して、化合物D1を提供した。アルデヒドD1を、酸とのその反応により脱保護した。一実施態様では、前記酸を、HCl又はTFA/DCMとした。脱保護したアルデヒドA1を、アミン(R5−NH2)とカップリングさせて、イミン中間体E1を提供した。イミン中間体E1を、TMSCNで処理して、フロピリジン(I−C)を提供した。
スキーム4Aは、フロピリジン誘導体(I−L)の合成を示す。化合物4−1に、カリウムtert−ブトキシドを添加した。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、MOM保護化合物4−2を形成した。ついで、LDAを、化合物4−2の溶液に添加した。ついで、N−ホルミルピペリジンを、この溶液に添加して、化合物4−3を形成した。ついで、酸を使用して、アルデヒド4−3を、化合物4−4に脱保護した。一実施態様では、3N HClを使用して、前記脱保護を行った。脱保護したアルデヒド4−4を、アミン(R5−NH2)とカップリングさせて、イミン中間体E2を提供した。前記対応するイミン中間体を、TMSCNで処理し、Strecker反応、続けて、分子内環化により、フロピリジン(I−L)を提供した。
スキーム4Bは、フロピリジン誘導体4−6の合成を示す。3−クロロ−5−ヒドロキシピリジン4−1に、カリウムtert−ブトキシドを添加し、ついで、塩化メトキシメチルを添加して、MOM保護化合物4−2を形成した。LDAを、化合物4−2に添加した。ついで、N−ホルミルピペリジンを添加して、化合物4−3を形成した。HClを使用して、保護したアルデヒド4−3を脱保護して、3−クロロ−5−ヒドロキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド4−4を得た。前記脱保護したアルデヒド4−4を、3−クロロ−4−フルオロアニリンとカップリングさせて、イミン中間体4−5を提供した。ついで、前記イミン中間体を、TMSCNで処理して、フロピリジン4−6を提供した。
スキーム5は、化合物(I−C)の合成を示す。NBS又はN−ヨードスクシンイミドを、化合物H1に添加して、化合物J1を得た。ついで、化合物J1を、ビス(ピナコラト)ジボラン、酢酸カリウム若しくはナトリウム及びPd(dppf)Cl2.DCM、Pd(OAc)2又はPd2(dba)3と反応させて、化合物K1を提供した。ついで、化合物K1を、過ホウ素酸ナトリウム・4水和物と反応させて、化合物B1を提供した。カリウム若しくはナトリウムtert−ブトキシド及び塩化メトキシメチル若しくはSEMClを使用して、化合物B1を、MOMエーテルとして保護した。得られた化合物C1を、TMEDA又はHMPAとの反応によりホルミル化し、続けて、n−BuLiと反応させて、化合物D1を提供した。酸を使用して、対応するアルデヒドD1を脱保護して、化合物A1を提供した。ついで、化合物A1を、アミン(R5−NH2)と反応させて、イミン中間体E1を提供した。トリアルキルシリルシアニド、例えば、TMSCNを使用して、対応するイミンE1を、化合物(I−C)に変換した。
スキーム5Aは、化合物(I−M)の合成を示す。NBSを、R1−置換されているピリジンと反応させて、化合物M1を得た。化合物M1、ビス(ピナコラト)ジボラン、酢酸カリウム及びPd(dppf)Cl2.DCMを反応させて、化合物N1を提供した。化合物N1を、過ホウ素酸ナトリウム・4水和物と水において反応させて、化合物O1を提供した。ついで、カリウムtert−ブトキシド及び塩化メトキシメチルを使用して、化合物O1を、MOMエーテルとして保護した。得られた化合物P1を、TMEDAとのその反応によりホルミル化し、続けて、n−BuLiを添加して、化合物Q1を提供した。ついで、酸を使用して、対応するアルデヒドQ1を脱保護して、化合物R1を提供した。ついで、化合物R1を、アミン(R5−NH2)と反応させて、イミン中間体S1を提供した。ついで、TMSCNを使用して、対応するイミンS1を、化合物(I−M)に変換した。
スキーム5Bは、化合物5−9の合成を提供する。MeCN中において、NBSを、2−メトキシピリジンに添加して、化合物5−2を得た。Pd(dppf)Cl2.DCMの存在下において、5−ブロモ−2−メトキシピリジンを、ビス(ピナコラト)ジボラン及び酢酸カリウムと反応させて、2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン5−3を提供した。化合物5−3を、水における過ホウ素酸ナトリウム・4水和物の懸濁液に添加して、6−メトキシピリジン−3−オル 5−4を提供した。カリウムtert−ブトキシド及び塩化メトキシメチルを使用して、化合物5−4を、MOMエーテルとして保護した。ついで、化合物5−5を、TMEDA、n−BuLi及びDMFを添加することによりホルミル化して、2−メトキシ−5−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド5−6を提供した。3N HClを使用して、アルデヒド5−6を脱保護して、5−ヒドロキシ−2−メトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド5−7を提供した。ついで、化合物5−7を、3−クロロ−4−フルオロアニリンで処理して、イミン中間体5−8を提供した。TMSCNを使用して、前記イミンを、N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン5−9に変換した。
スキーム6において、DIPEA又はTEAを、化合物B1と反応させた。塩化メトキシメチル又はSEMClの添加により、MOM又はSEM保護化合物C1を提供した。ついで、TMEDAを、化合物C1に添加し、続けて、アルキルリチウム試薬、例えば、n−BuLi又はsec−BuLiを添加し、続けて最後に、DMFを添加して、MOM保護したカルバルデヒドD1を提供した。酸を使用して、化合物D1を脱保護して、化合物A1を提供した。ついで、化合物A1を、アミン(R5−NH2)で処理して、イミン中間体化合物E1を提供した。対応するイミンE1をトリアルキルシリルシアニド、例えば、TMSCNで処理することにより、化合物(I−N)を合成した。
スキーム6Aにおいて、DIPEAを、3−ヒドロキシ−2−置換されているピリジンB2に添加した。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、MOM保護化合物C2を提供した。TMEDAを、化合物C2に添加し、続けて、n−BuLiを添加し、続けて、DMFを添加して、MOM保護したカルバルデヒドD2を提供した。3N HClを使用して、化合物D2を脱保護して、化合物A2を提供した。ついで、化合物A2を、アミン(R5−NH2)と反応させて、イミン中間体E2を提供した。イミンE2をTMSCNと反応させることにより、化合物(I−O)を合成した。
スキーム6Bにおいて、DIPEAを、3−ヒドロキシ−2−メチルピリジン6−1に添加した。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、MOM保護化合物6−2を提供した。ついで、TMEDAを添加し、n−BuLi(ヘキサンにおける2.17M)を添加し、ついで、DMFを添加して、MOM保護したカルバルデヒド6−3を提供した。3N HClを使用して、カルバルデヒド6−3を脱保護して、3−ヒドロキシ−2−メチルピリジン−4−カルバルデヒド6−4を提供した。ついで、化合物6−4を、3−クロロ−4−フルオロアニリンで処理して、イミン中間体6−5を形成した。イミン6−5をTMSCNで処理することにより、N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−メチル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン6−6を合成した。
スキーム7は、化合物(I−C)の合成を提供する。具体的には、化合物J1、ビス(ピナコラト)ジボラン、酢酸カリウム若しくはナトリウム及びPd(dppf)Cl2.DCM、Pd(OAc)2、Pd(dba)3若しくはPd2(dba)3を反応させて、(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンK1を提供した。化合物K1を、過ホウ素酸ナトリウム・4水和物と反応させて、ピリジノール又はフェノール化合物B1を提供した。カリウム若しくはナトリウムアルコキシド、例えば、カリウムtert−ブトキシド、塩化メトキシメチル及びTMEDA若しくはHMPAと、化合物B1を組み合わせて、化合物C1を提供した。ついで、化合物C1を、アルキルリチウム試薬、例えば、n−BuLi又はs−BuLiと反応させ、続けて、DMF又はn−ホルミルピペリジンと反応させて、化合物D1を提供した。ついで、酸を使用して、化合物D1を脱保護して、化合物A1を提供した。ついで、化合物A1を、アミン(R5−NH2)と反応させて、イミン中間体E1を提供した。イミン中間体E1を、トリアルキルシリルシアニド、例えば、TMSCNで処理して、化合物(I−C)を提供した。
スキーム7Aは、化合物(I−P)の合成を提供する。具体的には、R1−置換されている3−ブロモ−ピリジンU2、ビス(ピナコラト)ジボラン、酢酸カリウム及びPd(dppf)Cl2.DCMを反応させて、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンV2を提供した。化合物V2を、水における過ホウ素酸ナトリウム・4水和物と反応させて、R1−置換されているピリジン−3−オル W2を提供した。化合物W2を、カリウムtert−ブトキシド、塩化メトキシメチル及びTMEDAと段階的に組み合わせて、化合物X2を提供した。ついで、化合物X2を、n−BuLi、続けて、DMFと反応させて、化合物Y2を提供した。ついで、酸を使用して、化合物Y2を脱保護して、化合物Z2を提供した。ついで、化合物Z2を、アミン(R5−NH2)で処理して、イミン中間体AA2を提供した。イミン中間体AA2を、TMSCNで処理して、化合物(I−P)を提供した。
スキーム7Bは、化合物7−8の合成を提供する。3−ブロモ−5−メトキシピリジン7−1、ビス(ピナコラト)ジボラン、酢酸カリウム及びPd(dppf)Cl2.DCMを反応させて、3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン7−2を提供した。化合物7−2を、水における過ホウ素酸ナトリウム・4水和物の懸濁液と反応させて、5−メトキシ−ピリジン−3−オル 7−3を提供した。化合物7−3、カリウムtert−ブトキシド及び塩化メトキシメチルを反応させることにより、化合物7−4を調製した。n−BuLi及びTMEDAを使用して、化合物7−4をリチウム化した。得られたリチウム化種を、DMFでクエンチして、3−メトキシ−5−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド7−5を得た。3N HClを使用して、化合物7−5を脱保護して、3−ヒドロキシ−5−メトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド7−6を提供した。ついで、化合物7−6を、3−クロロ−4−フルオロアニリンで処理して、イミン中間体7−7を形成した。イミン中間体7−7を、TMSCNで処理して、N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン7−8を提供した。
スキーム8は、化合物(I−Q)の合成を記載する。具体的には、化合物BB1を、酸でバブリングして、アセトン溶液における化合物CC1を提供した。一実施態様では、前記酸を、無水HClとした。ついで、塩化チオニル又は塩化オキサリルを、触媒量のDMFの存在下において、化合物CC1に添加して、化合物DD1を提供した。Pd/C等の触媒及び酢酸ナトリウム若しくはカリウムを使用して、化合物DD1を、水素で水素化して、化合物EE1を提供した。化合物EE1のアルコール性基を酸化して、アルデヒドFF1を提供した。一実施態様では、二酸化マンガン又はクロロクロム酸ピリジニウムを使用して、前記酸化を行った。ついで、化合物FF1を、アミン(R5−NH2)とカップリングして、イミン中間体を提供した。前記イミン中間体に、in situ Strecker反応を行い、続けて、酢酸の存在下において、TMSCNにより分子内環化して、化合物(I−Q)を得た。
スキーム8Aは、無水酸、例えば、HClガス又は硫酸により、化合物BB2のアセトン溶液を処理して、化合物CC2を提供することによる、化合物(I−R)の合成を記載する。ついで、塩化チオニルを、化合物CC2に添加して、化合物DD2を提供した。Pd/C等の触媒及び酢酸ナトリウムを使用して、化合物DD2を、水素ガスで水素化して、化合物EE2を提供した。化合物EE2のアルコール性基を、二酸化マンガン等の試薬で酸化して、アルデヒドFF2を提供した。ついで、化合物FF2を、アミン(R5−NH2)とカップリングして、イミン中間体を提供した。前記イミン中間体に、in situ Strecker反応を行い、続けて、酢酸の存在下において、TMSCNにより分子内環化して、化合物(I−R)を得た。
スキーム8Bは、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4,7−ジメチルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン8−6の合成を記載する。無水HClを、アセトンにおけるピリドキシン塩酸塩8−1の懸濁液にバブリングして、2,2−ジメチル−4H−[1,3]ジオキシノ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メタノール塩酸塩8−2を得た。ついで、塩化チオニルを、化合物8−2の溶液に添加して、5−(クロロメチル)−2,2−ジメチル−4H−[1,3]ジオキシノ[4,5−c]ピリジン塩酸塩8−3を得た。Pd/C及び酢酸ナトリウムを使用して、水素下において、化合物8−3を水素化して、4−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジメチルピリジン−3−オル 8−4を形成した。化合物8−4のアルコール性基を、二酸化マンガンで酸化して、アルデヒド8−5を得た。3−ヒドロキシ−2,5−ジメチルイソニコチンアルデヒド8−5を、3−クロロ−4−フルオロアニリンとカップリングして、イミン中間体を形成した。前記イミン中間体に、in situ Strecker反応を行い、続けて、TMSCNにより分子内環化して、N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4,7−ジメチルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン8−6を得た。
化合物(I−S)の合成を、スキーム9に提供する。ナトリウム又はカリウムアルコキシド等の強塩基を、化合物GG1に添加した。一実施態様では、前記強塩基を、カリウムtert−ブトキシドとした。ついで、塩化メトキシメチルを滴加して、MOM保護化合物HH1を形成した。化合物HH1の撹拌溶液に、R4−置換されているアルキル化剤及び触媒を添加して、化合物II1を提供した。一実施態様では、前記アルキル化剤を、ホウ酸トリエチルとした。別の実施態様では、前記触媒を、Pd(PPh3)4とした。ついで、TMEDA又はHMPAを、化合物II1の撹拌溶液に添加した。ついで、n−BuLi、s−BuLi、LDA又はLTMPを添加し、続けて、DMF又はN−ホルミルピペリジンを添加して、化合物JJ1を得た。化合物JJ1を脱保護して、化合物KK1を提供した。一実施態様では、酸を使用して、この反応を行った。別の実施態様では、前記酸を、HClとした。ついで、化合物KK1を、アミン(R5−NH2)で処理して、イミン中間体LL1を提供した。ついで、トリアルキルシリルシアニド、例えば、TMSCNを使用して、化合物LL1を、化合物(I−S)に変換した。
化合物(I−O)の合成を、スキーム9Aに提供する。カリウムtert−ブトキシドを、化合物GG2の溶液に添加した。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、MOM保護化合物HH2を形成した。化合物HH2に、R4−置換されているアルキル化剤、例えば、ホウ酸トリエチル、K2CO3及びPd(PPh3)4を添加して、化合物C2を提供した。ついで、TMEDAを、化合物C2に添加した。ついで、n−BuLiを添加し、続けて、DMFを添加して、化合物D2を得た。化合物D2を脱保護して、化合物I2を提供した。ついで、化合物I2を、アミン(R5−NH2)で処理して、イミン中間体E2を提供した。ついで、TMSCNを使用して、化合物E2を、化合物(I−O)に変換した。
化合物9−7の合成を、スキーム9Bに示す。カリウムtert−ブトキシドを、化合物9−1に添加した。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、MOM保護化合物9−2を形成した。2−クロロ−3−メトキシメトキシ−ピリジン9−2の溶液に、ホウ酸トリエチル、K2CO3及びPd(PPh3)4を添加して、2−エチル−3−メトキシメトキシピリジン9−3を得た。TMEDAを添加し、続けて、n−BuLiを添加し、ついで、DMFを添加して、2−エチル−3−メトキシメトキシピリジン−4−カルバルデヒド9−4を得た。3N HClを使用して、化合物9−4を脱保護して、2−エチル−3−ヒドロキシピリジン−4−カルバルデヒド9−5を提供した。化合物9−5を、3−クロロ−4−フルオロアニリンで処理して、イミン中間体9−6を提供した。次に、TMSCNの存在下において、イミン中間体9−6を、N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−エチル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン9−7に変換する。
スキーム10は、化合物(I−S)の別の合成を記載する。塩基及び塩化メトキシメチルを化合物GG1に添加することにより、化合物HH1を調製した。一実施態様では、前記塩基を、カリウムtert−ブトキシド、NaH又は炭酸カリウムの何れかとした。ついで、触媒及びR4−置換されているアルキル化剤を添加して、化合物II1を提供した。一実施態様では、前記アルキル化剤を、プロピル塩化マグネシウムとした。他の実施態様では、前記アルキル化剤を、メチル臭化マグネシウム、エチル臭化マグネシウム又はアリール臭化マグネシウム、例えば、フェニル臭化マグネシウムの何れかとする。別の実施態様では、前記触媒を、Ni(dppp)Cl2とした。ついで、TMEDA又はLTMPを、化合物II1に添加した。次に、n−BuLi又はs−BuLiを、反応混合物に添加した。リチウム化種に、DMFを添加して、アルデヒド化合物JJ1を提供した。アルデヒド化合物JJ1を脱保護して、化合物KK1を提供した。一実施態様では、酸を使用して、前記脱保護を行った。別の実施態様では、前記酸を、HClとした。別の実施態様では、前記酸を、TFAとした。ついで、カルバルデヒドKK1を、アミン(R5−NH2)で処理して、イミン中間体LL1を提供した。トリアルキルシリルシアニド、例えば、TMSCNを使用して、イミン中間体LL1を化合物(I−S)に変換した。
スキーム10Aは、(I−T)の合成を記載する。カリウムtert−ブトキシド及び塩化メトキシメチルを化合物9−1の溶液に添加することにより、化合物9−2を調製した。2−クロロ−3−メトキシメトキシピリジン9−2の溶液に、Ni(dppp)Cl2及びプロピル塩化マグネシウム(2M溶液)を添加して、3−メトキシメトキシ−2−プロピルピリジン10−3を提供した。TMEDA又はn−BuLiを、化合物10−3に添加した。得られたリチウム化種に、DMFを添加して、3−メトキシメトキシ−2−プロピルピリジン−4−カルバルデヒド10−4を提供した。3N HClを使用して、アルデヒド10−4を脱保護して、3−ヒドロキシ−2−プロピルピリジン−4−カルバルデヒド10−5を提供した。ついで、カルバルデヒド10−5を、アミン(R5−NH2)で処理して、イミン中間体LL2を提供した。TMSCNを使用して、化合物LL2を、化合物(I−T)に変換した。
スキーム10Bは、N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−プロピル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン10−7の合成を記載する。カリウムtert−ブトキシド及び塩化メトキシメチルを化合物9−1の溶液に添加することにより、化合物9−2を調製した。2−クロロ−3−メトキシメトキシピリジン9−2の溶液に、Ni(dppp)Cl2及びプロピル塩化マグネシウム(2M溶液)を添加して、3−メトキシメトキシ−2−プロピルピリジン10−3を提供した。TMEDAを、化合物10−3に添加し、ついで、n−BuLiを添加した。リチウム化種に、DMFを添加して、3−メトキシメトキシ−2−プロピルピリジン−4−カルバルデヒド10−4を提供した。3N HClを使用して、アルデヒド10−4を脱保護して、3−ヒドロキシ−2−プロピルピリジン−4−カルバルデヒド10−5を提供した。ついで、カルバルデヒド10−5を、3−クロロ−4−フルオロアニリンで処理して、イミン中間体10−6を提供した。TMSCNを使用して、4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−2−プロピル−ピリジン−3−オル 10−6を、N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−プロピル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン10−7に変換した。
化合物(I−U)の合成を、スキーム11に記載する。化合物SS1の溶液に、塩基を添加した。一実施態様では、前記塩基を、K2CO3とした。ついで、メタノールにおけるヨウ素を、化合物SS1に添加して、化合物TT1を得た。化合物TT1の撹拌溶液に、塩化メトキシメチル又はSEMClを添加し、続けて、有機塩基、例えば、DIPEAを添加して、化合物UU1を得た。ついで、化合物UU1を、CuBrの存在下において、R2−置換されているアルコキシド又はアリールオキシドで処理して、I−置換基の置換により化合物VV1を提供した。一実施態様では、前記R2−置換されているアルコキシドを、ナトリウムメトキシドとした。TMEDA又はHMPAを、化合物VV1に添加し、n−BuLi又はs−BuLiを添加して、リチウム化種を提供した。ついで、DMFを添加して、カルバルデヒドWW1を提供した。酸を使用して、カルバルデヒドWW1を脱保護して、化合物XX1を提供した。一実施態様では、前記酸を、HClとした。化合物XX1を、アミン(R5−NH2)と反応させて、イミン中間体YY1を提供した。トリアルキルシリルシアニド、例えば、TMSCNを化合物YY1と反応させることにより、化合物(I−U)を合成した。
化合物(I−V)の合成を、スキーム11Aに記載する。K2CO3を、化合物B2に添加した。ついで、メタノールにおけるヨウ素を添加して、化合物TT2を得た。化合物TT2の溶液に、塩化メトキシメチルを添加し、続けて、DIPEAを添加して、化合物UU2を得た。ついで、化合物UU2の溶液を、新鮮に調製したナトリウムメトキシドに添加し、続けて、CuBrを添加して、化合物VV2を得た。TMEDAを、化合物VV2に添加し、n−BuLiを添加した。ついで、DMFを添加して、カルバルデヒドWW2を提供した。HClを使用することにより、カルバルデヒドWW2を脱保護して、XX2を提供した。化合物XX2を、アミン(R5−NH2)と反応させて、イミン中間体YY2を提供した。TMSCNを化合物YY2の溶液に添加することにより、化合物(I−V)を合成した。
N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−7−メチル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン11−8の合成を、スキーム11Bに記載する。K2CO3を、2−メチル−ピリジン−3−オル 11−1に添加した。ついで、メタノールにおけるヨウ素を添加して、6−ヨード−2−メチルピリジン−3−オル 11−2を得た。化合物11−2に、塩化メトキシメチルを添加し、続けて、DIPEAを添加して、6−ヨード−3−メトキシメトキシ−2−メチルピリジン11−3を得た。化合物11−3を、新鮮に調製したナトリウムメトキシドに添加し、続けて、CuBrを添加して、化合物11−4を得た。TMEDAを、6−メトキシ−3−メトキシメトキシ−2−メチルピリジン11−4に添加し、n−BuLiを添加し、続けて、DMFを添加して、カルバルデヒド11−5を合成した。ついで、6−メトキシ−3−メトキシメトキシ−2−メチルピリジン−4−カルバルデヒド11−5を脱保護して、3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−4−カルバルデヒド11−6を提供した。ついで、化合物11−6を、4−フルオロ−3−クロロアニリンと反応させて、イミン中間体11−7を得た。TMSCNを化合物11−7の溶液に添加することにより、生成物11−8を合成した。
スキーム12は、化合物(I−W−1)の合成を示す。化合物ZZ12−1を、n−BuLi、LDA等の塩基で処理し、続けて、アリール又はヘテロアリールニトリルを添加した。別の実施態様では、ハロゲン化酸又はWeinrebアミドも使用し得る。ついで、混合物を、塩化アンモニウムでクエンチし、酸を使用して、pHを、約2から約4に調節して、化合物ZZ12−2を提供した。一実施態様では、pHを、3に調節した。別の実施態様では、前記酸を、6N HClとした。Chubbら, J. Chem. Soc., Perkin. Trans., 1853-1854 (2001)を参照のこと。同文献は、出典明示により援用される。
スキーム12Aは、化合物(I−W)の合成を示す。フラン12−1を、n−BuLiで処理し、続けて、3−シアノピリジンを添加した。ついで、混合物を、塩化アンモニウムでクエンチし、酸を使用して、pHを、約2から約4に調節して、化合物12−2を提供した。一実施態様では、pHを、3に調節した。別の実施態様では、前記酸を、6N HClとした。Chubbら, J. Chem. Soc., Perkin. Trans., 1853-1854 (2001)を参照のこと。同文献は、出典明示により援用される。140℃のオートクレーブにおいて、化合物12−2を水酸化アンモニウムで処理することにより、化合物12−3を得た。カリウム若しくはナトリウムアルコキシド、例えば、tert−BuOK及び塩化メトキシメチル若しくはSEMClを使用して、化合物12−4を提供するために、化合物12−3のOH基を、MOM又はSEMで保護した。保護化合物12−4を、TMP又はTMEDA及びn−BuLiで処理し、続けて、DMFを添加して、保護されたアルデヒド12−5を生成した。酸により脱保護を行い、化合物12−6を提供した。一実施態様では、前記酸を、塩酸とした。アルデヒド12−6をアミン(R5−NH2)で処理して、イミン中間体ZZ1を提供した。イミン中間体ZZ1を、TMSCNと更に反応させて、目的の化合物(I−W)を提供した。
スキーム12Bは、化合物12−8の合成を示す。フラン12−1を、n−BuLiで処理し、続けて、3−シアノピリジンを添加した。ついで、混合物を、塩化アンモニウムでクエンチし、6N HClを使用して、pHを、3に調節して、化合物12−2を提供した。140℃のオートクレーブにおいて、化合物12−2を水酸化アンモニウムで処理することにより、化合物12−3を得た。tert−BuOK及び塩化メトキシメチルを使用して、化合物12−4を提供するために、化合物12−3のOH基を、MOMで保護した。MOM保護化合物12−4を、TMP及びn−BuLiで処理し、続けて、DMFを添加して、MOM保護されたアルデヒド12−5を生成した。3N HClにより脱保護を行い、化合物12−6を提供した。アルデヒド12−6を4−フルオロ−3−クロロフェニルアミンで処理して、イミン12−7を提供した。イミン12−7を、TMSCNと更に反応させて、目的の化合物12−8を提供した。
スキーム13は、シアノ置換されている化合物(I−X−1)の調製を示す。化合物AAA1−1を、塩基で処理し、続けて、塩化メトキシメチルを添加して、MOM保護生成物BBB1−1を提供した。一実施態様では、前記塩基を、ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドとした。化合物BBB1−1を、TMP又はLDA及びn−BuLiで処理し、続けて、DMF又はN−ホルミルピペリジンで処理して、化合物CCC1−1を提供した。化合物CCC1−1を、DDD1−1に脱保護し、ついで、アミン(R5−NH2)と縮合して、化合物EEE1−1を提供した。EEE1−1を、Strecker反応条件下において、TMSCNと更に反応させて、化合物(I−X−1)を提供した。
スキーム13A1は、シアノ置換されている化合物(I−X)の調製を示す。化合物AAA1を、塩基で処理し、続けて、塩化メトキシメチルを添加して、MOM保護生成物BBB1を提供した。一実施態様では、前記塩基を、ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドとした。化合物BBB1を、TMP又はLDA及びn−BuLiで処理し、続けて、DMF又はN−ホルミルピペリジンで処理して、化合物CCC1を提供した。化合物CCC1を脱保護し、アミン(R5−NH2)と縮合して、化合物EEE1を提供した。化合物EEE1を、Strecker反応条件下において、TMSCNと更に反応させて、化合物(I−X)を提供した。
スキーム13A2は、シアノ置換されている化合物(I−Y)の調製を示す。化合物AAA2を、カリウムtert−ブトキシドで処理し、続けて、塩化メトキシメチルを添加して、MOM保護生成物BBB2を提供した。化合物BBB2を、TMP及びn−BuLiで処理し、続けて、DMFで処理して、化合物CCC2を提供した。化合物CCC2を脱保護し、アミン(R5−NH2)と縮合して、化合物EEE2を提供した。化合物EEE2を、Strecker反応条件下において、TMSCNと更に反応させて、化合物(I−Y)を提供した。
スキーム13Bは、シアノ置換されている化合物13−6の調製を示す。2−シアノ−3−ヒドロキシピリジン13−1を、カリウムtert−ブトキシドで処理し、続けて、塩化メトキシメチルを添加して、MOM保護生成物13−2を提供した。化合物13−2を、THFにおいてTMP及びn−BuLiで処理し、続けて、DMFで処理して、ホルミル化生成物13−3を提供した。化合物13−3を脱保護し、3−クロロ−4−フルオロアニリンと縮合して、化合物13−5を提供した。化合物13−5を、Strecker反応条件下において、TMSCNと更に反応させて、化合物13−6を提供した。
スキーム14は、化合物(I−U)の調製を提供する。具体的には、上記のように調製した化合物EEEE1−1を、R4−置換されているボロン酸及びPd触媒と反応させた。一実施態様では、前記触媒を、Pd(PPh3)4とした。生成物SS1をヨウ化し、化合物TT1を提供した。一実施態様では、ヨウ素を使用して、前記ヨウ化を行った。ヨード化合物TT1を、MOMClにより保護し、ついで、Pd触媒又は[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)の存在下において、R2置換して、化合物VV1を提供した。一実施態様では、前記触媒を、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)とした。別の実施態様では、アルキル化ホウ酸塩、例えば、ホウ酸トリエチルを使用して、前記R2置換を行った。n−BuLiを使用して、化合物VV1をリチウム化し、DMFを使用してホルミル化して、化合物XX1を得た。一実施態様では、ホルミル化剤としてDMFを使用して、TMEDAにおいて、前記ホルミル化を行った。ホルミル化生成物XX1を、上記した中間体YY1を介して、化合物(I−U)に変換した。
スキーム14A1は、化合物(I−Z)の調製を提供する。具体的には、上記のように調製した化合物EEEE1を、R4−置換されているボロン酸及びPd触媒と反応させた。一実施態様では、前記触媒を、Pd(PPh3)4とした。生成物WWW1をヨウ化して、化合物XXX1を提供した。一実施態様では、ヨウ素を使用して、前記ヨウ化を行った。ヨード化合物XXX1を、MOMエーテルとして保護し、ついで、Pd触媒又は[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)の存在下において、R2置換して、化合物ZZZ1を提供した。一実施態様では、前記触媒を、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)とした。別の実施態様では、アルキル化ホウ酸塩、例えば、ホウ酸トリエチルを使用して、前記R2置換を行った。n−BuLiを使用して、化合物ZZZ1をリチウム化し、DMFを使用してホルミル化して、化合物BBBB1を提供した。一実施態様では、ホルミル化剤としてDMFを使用して、TMEDAにおいて、前記ホルミル化を行った。ホルミル化生成物BBBB1を、上記した中間体YY2を介して、化合物(I−Z)に変換した。
スキーム14A2は、化合物(I−V)の調製を提供する。具体的には、上記のように調製した2−ヨード−3−ヒドロキシピリジン14−2を、R4−置換されているボロン酸及び触媒と反応させた。一実施態様では、前記触媒を、Pd(PPh3)4とした。生成物B2を、ヨウ素でヨウ化して、化合物TT2を提供した。化合物TT2を、カップリング反応により、MOM保護し、ついで、触媒の存在下においてR2置換して、化合物VV2を提供した。一実施態様では、前記触媒を、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)とした。別の実施態様では、ホウ酸トリエチルを使用して、前記R2置換を行った。化合物VV2のホルミル化を、n−BuLi及びDMFとの反応により行って、化合物WW2を提供した。一実施態様では、N−ホルミルピペリジンを使用して、TMEDAにおいて、前記ホルミル化を行った。ホルミル化生成物WW2を、上記した中間体YY2を介して、化合物(I−V)に変換した。
スキーム14Bは、化合物14−10の調製を提供する。具体的には、上記のように調製した2−ヨード−3−ヒドロキシピリジン14−2を、Pd(PPh3)4の存在下において、フェニルボロン酸及び重炭酸ナトリウム溶液で還流した。生成物14−3を、重炭酸ナトリウムの存在下において、ヨウ素でヨウ化して、化合物14−4を提供した。ヨード化合物14−4を、MOM保護して、14−5を得た。[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)の存在下において、ホウ酸トリエチルとのカップリング反応により、14−5を14−6に変換して、化合物14−6を提供した。TMEDAにおける化合物14−6とn−BuLiとの反応により、リチウム化種を提供し、DMFを使用して、前記リチウム化種をホルミル化した。ホルミル化生成物14−8を、本願明細書に記載した中間体14−9を介して、化合物14−10に変換した。
スキーム15は、化合物(I−HH)の調製を記載する。化合物JJJ1を、DMFにおける炭酸カリウムの存在下において、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールで処理して、化合物KKK1を得た。化合物KKK1を、PPA又はルイス酸、例えば、ZnCl2、AlCl3又はAlBr3の存在下において還流して、化合物LLL1を得た。一実施態様では、この反応を、高沸点の芳香族性溶媒、例えば、クロロベンゼン、トルエン、キシレン又はジフェニルエーテル中で行った。ついで、化合物LLL1を、Suzuki−Miyauraクロスカップリング反応により、還流中のジオキサンにおいて、炭酸カリウムの存在下における、触媒、例えば、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2又はPdCl2(PPh3)2の存在下においてR2置換して、化合物FFF1を得た。化合物FFF1を臭化して、化合物GGG1を得た。一実施態様では、クロロホルム及び酢酸の存在下においてNBSを使用して、前記臭化を行った。ついで、発煙硝酸及び酢酸又は発煙硝酸及びTFA又は発煙硝酸及び硫酸を使用して、化合物GGG1をニトロ化して、化合物HHH1を得た。アミン(R5−NH2)を使用して、化合物HHH1を、NHR5置換して、化合物III1を形成した。ついで、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルでの、水素ガス下において、Pd/C(10%)を使用して、化合物III1に触媒的水素化を行って、化合物(I−HH)を得た。
スキーム15Aは、化合物(I−II)の調製を記載する。市販の4−ブロモチオフェノール15−1を、DMFにおける炭酸カリウムの存在下において、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールと反応させて、化合物15−2を得た。1−ブロモ−4−[(2,2−ジエトキシエチル)スルファニル]ベンゼン15−2を、PPA又はルイス酸、例えば、ZnCl2、AlCl3又はAlBr3の存在下において還流して、5−ブロモ−1−ベンゾチオフェン15−3を得た。一実施態様では、この反応を、高沸点の芳香族溶媒、例えば、クロロベンゼン、トルエン、キシレン又はジフェニルエーテル中で行った。ついで、化合物15−3を、Suzuki−Miyauraクロスカップリング反応により、還流中のジオキサンにおいて、炭酸カリウムの存在下における、触媒、例えば、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2又はPdCl2(PPh3)2の存在下においてR2置換して、化合物FFF2を得た。化合物FFF2を臭化して、化合物GGG2を得た。一実施態様では、クロロホルム及び酢酸の存在下においてNBSを使用して、前記臭化を行った。ついで、発煙硝酸及び酢酸又は発煙硝酸及びTFA又は発煙硝酸及び硫酸を使用して、化合物GGG2をニトロ化して、化合物HHH2を得た。アミン(R5−NH2)を使用して、化合物HHH2を、NHR5置換して、化合物III2を得た。ついで、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルでの、水素ガス下において、Pd/C(10%)を使用して、化合物III2に触媒的水素化を行って、化合物(I−II)を得た。
スキーム15Bは、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン−2,3−ジアミン15−8の調製を記載する。4−ブロモチオフェノール15−1を、DMFにおける炭酸カリウムの存在下において、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールで処理して、15−2を得た。1−ブロモ−4−[(2,2−ジエトキシエチル)スルファニル]ベンゼン15−2を、PPA又はルイス酸、例えば、ZnCl2、AlCl3又はAlBr3の存在下において還流して、5−ブロモ−1−ベンゾチオフェン15−3を得た。一実施態様では、この反応を、高沸点の芳香族溶媒、例えば、クロロベンゼン、トルエン、キシレン又はジフェニルエーテル中で行った。ついで、化合物15−3を、還流中のジオキサンにおいて、炭酸カリウムの存在下における、触媒、例えば、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2又はPdCl2(PPh3)2の存在下において、フェニルボロン酸によるSuzuki−Miyauraクロスカップリング反応に供して、5−フェニル−1−ベンゾチオフェン15−4を得た。化合物15−4を臭化して、3−ブロモ−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン15−5を得た。一実施態様では、クロロホルム又は酢酸の存在下においてNBSを使用して、前記臭化を行った。ついで、発煙硝酸及び酢酸又は発煙硝酸及びTFA又は発煙硝酸及び硫酸を使用して、化合物15−5をニトロ化して、3−ブロモ−2−ニトロ−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン15−6を得た。化合物15−6を、DMFにおいて、3−クロロ−4−フルオロアニリンとカップリングして、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−ニトロ−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン−3−アミン15−7を得た。ついで、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルでの、水素ガス下において、Pd/C(10%)を使用して、化合物1−7に触媒的水素化を行って、N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン−2,3−ジアミン15−8を得た。
スキーム16は、化合物(I−JJ−1)の合成を示す。化合物NNN1−1を塩素化して、化合物OOO1−1を得た。一実施態様では、ヘキサクロロエタン又はN−クロロスクシンイミドを使用し、リチウム化剤として、n−BuLi、s−BuLi、LTMP、LDA、LTMS又はLHMDSを使用して、前記塩素化を行った。化合物OOO1−1を、塩基、例えば、炭酸カリウム、TEA、NaH又はカリウムt−ブトキシドの存在下において、チオグリコール酸メチルで処理して、化合物PPP1−1を得た。化合物PPP1−1を、亜硝酸ナトリウム及び臭化水素酸でジアゾ化させて、ジアゾニウム塩を形成した。前記ジアゾニウム塩を、臭化銅と反応させて、化合物QQQ1−1を得た。化合物QQQ1−1を、触媒、例えば、Pd2(dba)3又はPd(dba)2及びBINAP又はXPhosの存在下において、アミン(R5−NH2)とのBuchwald−Hertwigアミノ化反応に供して、化合物JJJ1−1を得た。ついで、化合物JJJ1−1を、塩基、例えば、TEA、炭酸カリウム、DIPEA、炭酸ナトリウム、NaH、ナトリウムt−ブトキシド又はカリウムt−ブトキシドの存在下において、重炭酸ジ−tert−ブチルによりBoc保護して、続けて、加水分解して、化合物LLL1−1を得た。化合物LLL1−1を、Curtius転位条件下において、アジド源、例えば、DPPA及びDIPEAで処理して、化合物MMM1−1を得た。ついで、溶媒、例えば、ジオキサン、THF又はDCM中で、塩酸又はTFAを使用して、化合物MMM1−1にBoc脱保護を行って、化合物(I−JJ−1)を得た。
スキーム16A1は、化合物(I−JJ)の合成を示す。化合物NNN1を塩素化して、化合物OOO1を得た。一実施態様では、ヘキサクロロエタン又はN−クロロスクシンイミドを使用し、リチウム化剤として、n−BuLi、s−BuLi、LTMP、LDA、LTMS又はLHMDSを使用して、前記塩素化を行った。化合物OOO1を、塩基、例えば、炭酸カリウム、TEA、NaH又はカリウムt−ブトキシドの存在下において、チオグリコール酸メチルで処理して、化合物PPP1を得た。化合物PPP1を、亜硝酸ナトリウム及び臭化水素酸でジアゾ化させて、ジアゾニウム塩を形成した。前記ジアゾニウム塩を、臭化銅と反応させて、化合物QQQ1を得た。化合物QQQ1を、触媒、例えば、Pd2(dba)3又はPd(dba)2及びBINAP又はXPhosの存在下において、アミン(R5−NH2)とのBuchwald−Hertwigアミノ化反応に供して、化合物JJJ1を得た。ついで、化合物JJJ1を、塩基、例えば、TEA、炭酸カリウム、DIPEA、炭酸ナトリウム、NaH、ナトリウムt−ブトキシド又はカリウムt−ブトキシドの存在下において、重炭酸ジ−tert−ブチルによりBoc保護し、続けて、加水分解して、化合物LLL1を得た。化合物LLL1を、Curtius転位条件下において、アジド源、例えば、DPPA及びDIPEAで処理して、化合物MMM1を得た。ついで、溶媒、例えば、ジオキサン、THF又はDCM中で、塩酸又はTFAを使用して、化合物MMM1にBoc脱保護を行って、化合物(I−JJ)を得た。
スキーム16A2は、化合物(I−EE)の合成を示す。4−シアノピリジン16−1を塩素化して、3−クロロピリジン−4−カルボニトリル16−2を得た。一実施態様では、ヘキサクロロエタン又はN−クロロスクシンイミドを使用し、リチウム化剤として、リチウム化試薬、例えば、n−BuLi、s−BuLi、LTMP、LDA、LTMS又はLHMDSの存在下において、前記塩素化を行った。化合物16−2を、炭酸カリウム、TEA、NaH又はカリウムt−ブトキシドの存在下において、チオグリコール酸メチルで処理して、3−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル16−3を得た。化合物16−3を、亜硝酸ナトリウム及び臭化水素酸でジアゾ化させて、ジアゾニウム塩を形成した。前記ジアゾニウム塩を、臭化銅と反応させて、化合物16−4を得た。メチル−3−アミノチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート16−4を、触媒、例えば、Pd2(dba)3又はPd(dba)2及びBINAP又はXPhosの存在下において、アミン(R5−NH2)とのBuchwald−Hertwigアミノ化反応に供して、化合物JJJ2を得た。ついで、化合物JJJ2を、塩基、例えば、TEA、炭酸カリウム、DIPEA、炭酸ナトリウム、NaH、ナトリウムt−ブトキシド又はカリウムt−ブトキシドの存在下において、重炭酸ジ−tert−ブチルによりBoc保護し、続けて、加水分解して、化合物LLL2を得た。化合物LLL2を、Curtius転位条件下において、アジド源、例えば、DPPA及びDIPEAで処理して、化合物MMM2を得た。ついで、溶媒、例えば、ジオキサン、THF又はDCM中で、塩酸又はTFAを使用して、化合物MMM2にBoc脱保護を行って、化合物(I−EE)を得た。
スキーム16Bは、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン塩酸塩16−9の合成を示す。4−シアノピリジン16−1を塩素化して、3−クロロピリジン−4−カルボニトリル16−2を得た。一実施態様では、ヘキサクロロエタン又はN−クロロスクシンイミドを使用し、リチウム化剤として、リチウム化試薬、例えば、n−BuLi、s−BuLi、LTMP、LDA、LTMS又はLHMDSの存在下において、前記塩素化を行った。化合物16−2を、炭酸カリウム、TEA、NaH又はカリウムt−ブトキシドの存在下において、チオグリコール酸メチルで処理して、3−アミノチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル16−3を得た。化合物16−3を、亜硝酸ナトリウム及び臭化水素酸でジアゾ化させて、ジアゾニウム塩を形成した。前記ジアゾニウム塩を、臭化銅と反応させて、化合物16−4を得た。メチル−3−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート16−4を、触媒、例えば、Pd2(dba)3又はPd(dba)2及びBINAP又はXPhosの存在下において、3−クロロ−4−フルオロアニリンとのBuchwald−Hertwigアミノ化反応に供して、3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル16−5を得た。ついで、化合物16−5を、塩基、例えば、TEA、炭酸カリウム、DIPEA、炭酸ナトリウム、NaH、ナトリウムt−ブトキシド又はカリウムt−ブトキシドの存在下において、重炭酸ジ−tert−ブチルによりBoc保護し、続けて、加水分解して、化合物16−7を得た。3−((tert−ブトキシカルボニル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸16−7を、Curtius転位条件下において、アジド源、例えば、DPPA及びDIPEAで処理して、(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル16−8を得た。ついで、溶媒、例えば、ジオキサン、THF又はDCM中で、塩酸又はTFAを使用して、化合物16−8にBoc脱保護を行って、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン塩酸塩16−9を得た。
スキーム17は、化合物(I−KK)の合成を記載する。化合物SSS1を、塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムt−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド又はTEAの存在下において、溶媒、例えば、DMF、THF、ジオキサン又はトルエン中で、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールで処理して、化合物TTT1を得た。PPA又はルイス酸、例えば、ZnCl2、AlCl3若しくはAlBr3の還流溶液に、化合物TTT1を添加し、得られた反応混合物を、一晩還流して、化合物UUU1とVVV1との混合物を得た。触媒、例えば、Pd(PPh3)4、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2の存在下において、DMF、THF又はMeCN中で、この混合物を、シアン化銅で処理して、化合物XXX1とWWW1との混合物を得た。当該分野において公知の方法、例えば、カラムクロマトグラフィー又はprep−HPLCを使用して、これらの化合物を分離した。化合物WWW1を、NBSで臭化して、化合物FFFF1を得た。一実施態様では、NBS又は臭素を使用して、前記臭化を行った。ついで、化合物FFFF1をニトロ化して、化合物GGGG1を得た。一実施態様では、硝酸カリウム/無水酢酸又は硝酸カリウム/TFAを使用して、前記ニトロ化を行った。化合物GGGG1を、アミン(R5−NH2)とカップリングして、化合物RRR1を得た。ついで、化合物RRR1に触媒的水素化を行って、化合物(I−KK)を得た。一実施態様では、メタノール、エタノール又はブタノールにおけるZn粉末/NH4Cl又はSn/酢酸の存在下において、この反応を行った。
スキーム17Aは、化合物(I−LL)の合成を記載する。市販の3−ブロモチオフェノール17−1を、塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムt−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド又はTEAの存在下において、溶媒、例えば、DMF、THF、ジオキサン又はトルエン中で、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールで処理して、化合物17−2を得た。1−ブロモ−4−[(2,2−ジエトキシエチル)スルファニル]ベンゼン17−2を、PPA又はルイス酸、例えば、ZnCl2、AlCl3若しくはAlBr3の還流溶液に添加し、得られた反応混合物を、一晩還流して、6−ブロモベンゾ[b]チオフェン17−3と4−ブロモベンゾ[b]チオフェン17−4との混合物を得た。触媒、例えば、Pd(PPh3)4、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2の存在下において、溶媒、例えば、DMF、THF又はMeCN中で、この混合物を、シアン化銅で処理して、ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル17−5とベンゾ[b]チオフェン−4−カルボニトリル17−6との混合物を得た。当該分野において公知の方法、例えば、カラムクロマトグラフィー又はprep−HPLCを使用して、これらの化合物を分離した。化合物17−5を、NBSで臭化して、3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル17−7を得た。一実施態様では、NBS又は臭素を使用して、前記臭化を行った。ついで、化合物17−7をニトロ化して、3−ブロモ−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル17−8を得た。一実施態様では、硝酸カリウム/無水酢酸又は硝酸カリウム/TFAを使用して、前記ニトロ化を行った。化合物17−8を、アミン(R5−NH2)とカップリングして、化合物RRR2を得た。ついで、化合物RRR2に触媒的水素化を行って、化合物(I−LL)を得た。一実施態様では、メタノール、エタノール又はブタノールにおけるZn粉末/NH4Cl又はSn/酢酸の存在下において、この反応を行った。
スキーム17Bは、2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)−アミノ)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル17−10の合成を記載する。3−ブロモチオフェノール17−1を、塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムt−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド又はTEAの存在下において、溶媒、例えば、DMF、THF、ジオキサン又はトルエン中で、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールで処理して、化合物17−2を得た。1−ブロモ−4−[(2,2−ジエトキシエチル)スルファニル]ベンゼン17−2を、PPA又はルイス酸、例えば、ZnCl2、AlCl3若しくはAlBr3の還流溶液に添加し、得られた反応混合物を、一晩還流して、6−ブロモベンゾ[b]チオフェン17−3と4−ブロモベンゾ[b]チオフェン17−4との混合物を得た。触媒、例えば、Pd(PPh3)4、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2の存在下において、溶媒、例えば、DMF、THF又はMeCN中で、この混合物を、シアン化銅で処理して、ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル17−5とベンゾ[b]チオフェン−4−カルボニトリル17−6との混合物を得た。当該分野において公知の方法、例えば、カラムクロマトグラフィー又はprep−HPLCを使用して、これらの化合物を分離した。化合物17−5を、NBS又は臭素で臭化して、3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル17−7を得た。一実施態様では、NBS又は臭素を使用して、前記臭化を行った。ついで、化合物17−7をニトロ化して、3−ブロモ−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル17−8を得た。一実施態様では、硝酸カリウム/無水酢酸又は硝酸カリウム/TFAを使用して、前記ニトロ化を行った。化合物17−8を、溶媒、例えば、DMF中で、3−クロロ−4−フルオロアニリンとカップリングして、3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−6カルボニトリル17−9を得た。ついで、化合物17−9に触媒的水素化を行って、2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル17−10を得た。一実施態様では、メタノール、エタノール又はブタノールにおけるZn粉末/NH4Cl又はSn/酢酸の存在下において、この反応を行った。
スキーム18は、化合物(I−B)の合成を示す。化合物IIII1を臭化して、化合物JJJJ1を形成した。一実施態様では、NBS又は臭素を使用して、前記臭化を行った。化合物JJJJ1をニトロ化して、ニトロ化合物KKKK1を得た。一実施態様では、発煙硝酸及びTFA、発煙硝酸及び酢酸又は発煙硝酸及び硫酸を使用して、前記ニトロ化を行った。化合物KKKK1を、R5−SHと反応させて、化合物GGGG1を提供した。化合物GGGG1を水素化して、化合物HHHH1を形成した。一実施態様では、活性Pd/Cを使用して、水素ガス又はZn/メタノール若しくはSn/酢酸下において、前記水素化を行った。化合物HHHH1を、塩酸塩形成させて、化合物(I−B)を得た。一実施態様では、ジエチルエーテルに吸収させた塩化水素ガス又は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール、EtOAc若しくはMTBEに吸収させた塩化水素ガスを使用して、塩形成を行った。
スキーム18Aは、化合物(I−MM)の合成を示す。市販のベンゾチオフェン18−1を臭化して、3−ブロモ−ベンゾチオフェン18−2を形成した。一実施態様では、NBS又は臭素を使用して、前記臭化を行った。化合物18−2をニトロ化して、ニトロ化合物18−3を得た。一実施態様では、発煙硝酸及びTFA、発煙硝酸及び酢酸又は発煙硝酸及び硫酸を使用して、前記ニトロ化を行った。3−ブロモ−2−ニトロベンゾチオフェン18−3を、R5−SHと反応させて、化合物GGGG2を提供した。化合物GGGG2を水素化して、化合物HHHH2を形成した。一実施態様では、活性Pd/Cを使用して、水素ガス又はZn/メタノール若しくはSn/酢酸下において、前記水素化を行った。化合物HHHH2を、塩酸塩形成させて、化合物(I−MM)を得た。一実施態様では、ジエチルエーテルに吸収させた塩化水素ガス又は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール、EtOAc若しくはMTBEに吸収させた塩化水素ガスを使用して、塩形成を行った。
スキーム18Bは、3−[(3−クロロフェニル)スルファニル]−1−ベンゾチオフェン−2−アミン塩酸塩18−6の合成を示す。化合物18−1を臭化して、3−ブロモ−ベンゾチオフェン18−2を形成した。一実施態様では、NBS又は臭素を使用して、前記臭化を行った。化合物18−2をニトロ化して、ニトロ化合物18−3を得た。一実施態様では、発煙硝酸及びTFA、発煙硝酸及び酢酸又は発煙硝酸及び硫酸を使用して、前記ニトロ化を行った。3−ブロモ−2−ニトロベンゾチオフェン18−3を、NaOHにおける3−クロロチオフェノールと反応させて、化合物18−4を提供した。3−[(3−クロロフェニル)スルファニル]−2−ニトロ−1−ベンゾチオフェン18−4を水素化して、3−[(3−クロロフェニル)スルファニル]−1−ベンゾチオフェン−2−アミン18−5を形成した。一実施態様では、活性Pd/Cを使用して、水素ガス、Zn/メタノール又はSn/酢酸下において、前記水素化を行った。化合物18−5を、塩酸塩形成させて、3−[(3−クロロフェニル)スルファニル]−1−ベンゾチオフェン−2−アミン塩酸塩18−6を得た。一実施態様では、ジエチルエーテルに吸収させた塩化水素ガス又は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール、EtOAc若しくはMTBEに吸収させた塩化水素ガスを使用して、塩形成を行った。
スキーム19は、化合物(I−C)又は(I−C−1)の合成を記載する。化合物A1又はLLLL1を、アミン(R5−NH2)と反応させて、イミン中間体を形成した。前記イミン中間体を、トリアルキルシリルシアニド、例えば、TMSCN又は無機シアニド塩、例えば、NaCN、KCN若しくはZn(CN)2とin situ Strecker反応させ、続けて、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの存在下において、予期しない分子内環化して、化合物(I−C)又は(I−C−1)を得た。
スキーム19Aは、化合物(I−NN)の合成を記載する。4−ホルミル−3−ヒドロキシベンゾニトリル19−1を、アミン(R5−NH2)と反応させて、イミン中間体を形成した。前記イミン中間体を、トリアルキルシリルシアニド、例えば、TMSCN又は無機シアニド塩、例えば、NaCN、KCN若しくはZn(CN)2とin situ Strecker反応させ、続けて、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの存在下において、予期しない分子内環化して、化合物(I−NN)を得た。
スキーム19Bは、2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)−アミノ)ベンゾフラン−6−カルボニトリル19−2の合成を記載する。4−ホルミル−3−ヒドロキシベンゾニトリル19−1を、3−クロロ−4−フルオロアニリンと反応させて、イミン中間体を形成した。前記イミン中間体を、トリアルキルシリルシアニド、例えば、TMSCN又は無機シアニド塩、例えば、NaCN、KCN若しくはZn(CN)2とin situ Strecker反応させ、続けて、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの存在下において、予期しない分子内環化して、2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)ベンゾフラン−6−カルボニトリル19−2を得た。
スキーム20は、化合物(ZZZ1A)及び(ZZZ1B)の合成を記載する。化合物YYY1を、ピリジン又はTEAの存在下において、THF又はDCM中で、クロロギ酸アルキルで処理して、表題の化合物を得た。一実施態様では、前記クロロギ酸アルキルを、クロロギ酸エチルとした。他の実施態様では、前記クロロギ酸アルキルを、クロロギ酸メチル又はクロロギ酸ベンジルとした。
スキーム20Aは、化合物(ZZZ2A)及び(ZZZ2B)の合成を記載する。化合物YYY2を、ピリジン又はTEAの存在下において、THF又はDCM中で、クロロギ酸アルキルで処理し、表題の化合物を得た。一実施態様では、前記クロロギ酸アルキルを、クロロギ酸エチルとした。他の実施態様では、前記クロロギ酸アルキルを、クロロギ酸メチル又はクロロギ酸ベンジルとした。
スキーム20Bは、モノカルバメートである3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)カルバミン酸エチル20−2及びジカルバメートである(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸エチル20−3の合成を記載する。N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン20−1を、ピリジンの存在下において、THF中で、クロロギ酸エチルで処理して、モノカルバメート20−2及びジカルバメート20−3を得た。当業者であれば、前記モノカルバメート、ジカルバメート又はそれらの組み合わせを調製するのに使用する、反応時間及び試薬量を必要に応じて変更可能であろう。
スキーム21は、化合物(I−U)の調製を提供する。ヒドロキシ化合物MMMM1のヨウ化により、合成を開始した。一実施態様では、ヨウ素及び炭酸ナトリウムを、ヨウ化試薬として使用した。別の実施態様では、テトラヒドロフラン及び水等の溶媒の混合物中で、前記ヨウ化を行って、化合物NNNN1を得た。得られた化合物NNNN1を、塩基の存在下において、MOMCl又はSEMClをそれぞれ使用して、MOM保護又はSEM保護して、生成物OOOO1を提供した。化合物OOOO1を、金属触媒クロスカップリング反応に供して、化合物VV1を得た。一実施態様では、前記触媒を、Pd(PPh3)4とした。別の実施態様では、前記触媒を、Pd2(dba)3とした。化合物VV1を、塩基、例えば、n−BuLi、s−BuLi、LDA又はLTMPの存在下において、DMF又はN−ホルミルピペリジンにより、−78℃でホルミル化して、生成物WW1を得た。化合物WW1を、ルイス酸の存在下において脱保護して、XX1を提供した。一実施態様では、前記酸を、TFAとした。化合物XX1を、アミン(R5NH2)、シアニドイオン源及びルイス酸で処理して、化合物(I−U)を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、TMSOTfとした。
スキーム21Aは、化合物(I−V)の調製を提供する。ヨウ素及び炭酸ナトリウムを使用して、テトラヒドロフラン及び水等の溶媒の混合物中で、ヒドロキシピリジン化合物MMMM2をヨウ化して、化合物NNNN2を得た。得られた化合物NNNN2を、塩基の存在下において、MOMCl又はSEMClをそれぞれ使用して、MOM保護又はSEM保護して、生成物OOOO2を提供した。化合物OOOO2を、金属触媒クロスカップリング反応に供して、化合物VV2を得た。別の実施態様では、前記触媒を、Pd(PPh3)4とした。別の実施態様では、前記触媒を、Pd2(dba)3とした。化合物VV2を、塩基、例えば、n−BuLi、s−BuLi、LDA又はLTMPの存在下において、DMF又はN−ホルミルピペリジンにより、−78℃でホルミル化して、生成物WW2を得た。化合物WW2を、酸性条件下において脱保護して、XX2を提供した。一実施態様では、前記酸を、TFAとした。化合物XX2を、アミン(R5NH2)、TMSCN及びTMSOTfで処理して、イミン形成、Strecker反応及び分子内環化等の反応順で、化合物(I−V)を提供した。
スキーム21Bは、化合物N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フルオロ−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン21−7の調製を提供する。ヨウ素及び炭酸ナトリウムを使用する、テトラヒドロフラン及び水の溶媒の混合物中での、2−フルオロ−5−ヒドロキシピリジン21−1のヨウ化により、合成を開始して、6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−ヨードピリジン21−2を得た。得られた化合物21−2を、カリウムtert−ブトキシドの存在下において、MOMClを使用して、MOM保護して、MOM保護生成物21−3を提供した。6−フルオロ−2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)ピリジン21−3を、ジオキサンにおけるリン酸三カリウム、トリシクロヘキシルホスフィン及びPd2(dba)3の存在下において、4−ピリジニルボロン酸による、Suzuki−Miyauraクロスカップリング反応条件に供して、6−フルオロ−3−(メトキシメトキシ)−2,4’−ビピリジン21−4を得た。6−フルオロ−3−(メトキシメトキシ)−2,4’−ビピリジン21−4を、n−BuLiの存在下において、DMFにより−78℃でホルミル化して、ホルミル化生成物21−5を得た。化合物21−5を、TFA−DCM溶液で処理して、MOM脱保護化合物である6−フルオロ−3−ヒドロキシ−[2,4’−ビピリジン]−4−カルバルデヒド21−6を得た。化合物21−6を、3−クロロ−4−フルオロアニリン、TMSCN、TMSOTf及びDCMで、1つのポット中において室温で処理し、イミン形成、Strecker反応及び分子内環化等の反応順で、淡黄色固体として、所望の生成物であるN3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フルオロ−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン21−7を得た。
スキーム22は、化合物(I−QQ)の調製を提供する。ヒドロキシ化合物SSSS1のヨウ化により、合成を開始した。一実施態様では、ヨウ素及び炭酸ナトリウムを、ヨウ化試薬として使用した。別の実施態様では、テトラヒドロフラン及び水等の溶媒の混合物中で、前記ヨウ化を行って、化合物TTTT1を得た。得られた化合物TTTT1を、塩基の存在下において、MOMCl又はSEMClをそれぞれ使用して、MOM保護又はSEM保護して、生成物UUUU1を提供した。化合物UUUU1を、塩基、例えば、n−BuLi、s−BuLi、LDA又はLTMPの存在下において、DMF又はN−ホルミルピペリジンにより、−78℃でホルミル化して、生成物VVVV1を得た。化合物VVVV1を、ルイス酸の存在下において脱保護して、WWWW1を提供した。一実施態様では、前記酸を、TFAとした。化合物WWWW1を、アミン(R5−NH2)、シアニドイオン源及びルイス酸で処理して、化合物XXXX1を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、TMSOTfとした。化合物XXXX1を、ジカルバメートYYYY1に変換した。一実施態様では、THFにおけるピリジンの存在下において、クロロギ酸エチルを、モノカルバメート又はジカルバメートの形成に使用した。ジカルバメートYYYY1を、クロスカップリング反応条件下において、生成物(I−QQ)に変換した。
スキーム22Aは、化合物(I−RR)の調製を提供する。3−ヒドロキシピリジン22−1のヨウ化により、合成を開始した。3−ヒドロキシピリジン22−1を、水における炭酸カリウムの存在下において、ヨウ素で処理して、2−ヨード−3−ヒドロキシピリジン22−2を得た。得られた化合物22−2を、カリウムtert−ブトキシドの存在下において、MOMClを使用して、MOM保護して、MOM保護生成物22−3を得た。2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)ピリジン22−3を、THFにおけるLDAの存在下において、DMFにより−78℃でホルミル化して、2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)−イソニコチンアルデヒド22−4を得た。2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)−イソニコチンアルデヒド22−4を、TFA−DCMでのMOM脱保護に供して、3−ヒドロキシ−2−ヨードイソニコチンアルデヒド22−5を得た。化合物22−5を、アミン(R5−NH2)、シアニドイオン源及びルイス酸で処理して、化合物XXXX2を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、TMSOTfとした。化合物XXXX2を、ジカルバメートYYYY2に変換した。一実施態様では、THFにおけるピリジンの存在下において、クロロギ酸エチルを、モノカルバメート又はジカルバメートの形成に使用した。ジカルバメートYYYY2を、クロスカップリング反応条件下において、生成物(I−RR)に変換した。
スキーム22Bは、(7−((4−カルバモイルフェニル)エチニル)−2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバミン酸エチル22−8の合成を記載する。市販の3−ヒドロキシピリジン14−1により、合成を開始し、水における炭酸カリウムの存在下において、3−ヒドロキシピリジン14−1を、ヨウ素で処理して、2−ヨード−3−ヒドロキシピリジン14−2を得た。得られた化合物14−2を、カリウムtert−ブトキシドの存在下において、MOMClを使用して、MOM保護して、MOM保護生成物22−3を得た。2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)ピリジン22−3を、THFにおけるLDAの存在下において、DMFにより−78℃でホルミル化して、2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)−イソニコチンアルデヒド22−4を得た。2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)−イソニコチンアルデヒド22−4を、TFA−DCMでMOM脱保護して、3−ヒドロキシ−2−ヨードイソニコチンアルデヒド22−5を得た。化合物22−5を、3−クロロ−4−フルオロアニリン、TMSCNで、1ポットにおいて処理し、続けて、DCMにおけるTMSOTfにより室温で処理して、イミン形成、Strecker反応及び分子内環化等の反応順で、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−ヨードフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン22−6を得た。THFにおけるピリジンの存在下において、クロロギ酸エチルを使用して、化合物22−6を、ジカルバメート形成して、カルバミン酸ジエチル22−7を得た。(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−((エトキシカルボニル)アミノ)−7−ヨードフロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸エチル22−7を、Sonogashira反応条件下において、PdCl2(PPh3)2、CuI及びトリエチルアミンの存在下で、4−エチニルベンズアミドで処理して、褐色固体として、所望の生成物である(7−((4−カルバモイルフェニル)エチニル)−2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバミン酸エチル22−8を得た。
スキーム23は、化合物(I−SS)の合成を記載する。塩基の存在下において、MOMCl又はSEMClそれぞれを使用して、MOM保護又はSEM保護に、開始ブロモヒドロキシ化合物ZZZZ1を供して、生成物AAAAA1を提供した。次に、生成物AAAAA1を、塩基、例えば、n−BuLi、s−BuLi、LDA又はLTMPの存在下において、DMF又はN−ホルミルピペリジンにより、−78℃でホルミル化して、生成物BBBBB1を得た。クロスカップリング反応を、ヘテロアリールボロン酸又はエステルにより、BBBBB1に行って、化合物CCCCC1を提供した。一実施態様では、前記ヘテロアリールボロンを、2−メチルピリジン−4−ボロン酸とした。別の実施態様では、リン酸三カリウム及びトリシクロヘキシルホスフィンの存在下において、ジオキサンにおけるPd2(dba)3を、触媒として使用した。生成物CCCCC1を、ルイス酸の存在下において脱保護して、DDDDD1を提供した。一実施態様では、前記酸を、TFAとした。化合物DDDDD1を、アミン(R5−NH2)で処理して、イミンEEEEE1を提供した。一実施態様では、TFEとMeCNとの混合溶媒中で、イミン形成を行った。イミンEEEEE1を、シアニドイオン源と反応させて、生成物(I−SS)を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記溶媒を、DCM−TFEの混合物とした。
スキーム23Aは、化合物(I−TT)の合成を記載する。2−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン23−1を、THFにおけるt−BuOKの存在下において、MOMClで処理して、2−ブロモ−3−(メトキシメトキシ)ピリジン23−2を形成した。MOM保護化合物を、THFにおけるLDAの存在下において、ギ酸エチルにより、−78℃でホルミル化して、2−ブロモ−3−(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド23−3を得た。ジオキサンにおけるリン酸三カリウム及びトリシクロヘキシルホスフィン及びPd2(dba)3の存在下において、2−メチルピリジン−4−ボロン酸により、Suzukiクロスカップリング反応を、23−3に行って、3−(メトキシメトキシ)−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−4−カルバルデヒド23−4を得た。3−(メトキシメトキシ)−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−4−カルバルデヒド23−4を、TFA−DCM溶液で処理して、MOM脱保護化合物23−5を得た。化合物23−5を、アミン(R5NH2)で処理して、イミンEEEEE2を提供した。一実施態様では、TFEとMeCNとの混合溶媒中で、イミン形成を行った。イミンEEEEE2を、シアニドイオン源と反応させて、生成物(I−TT)を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記溶媒を、DCM−TFEの混合物とした。
スキーム23Bは、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン23−7の合成を記載した。2−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン23−1を、THFにおけるt−BuOKの存在下において、MOMClで処理して、2−ブロモ−3−(メトキシメトキシ)ピリジン23−2を形成した。MOM保護化合物を、THFにおけるLDAの存在下において、ギ酸エチルにより、−78℃でホルミル化して、2−ブロモ−3−(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド23−3を得た。Suzukiクロスカップリング反応を、ジオキサンにおけるリン酸三カリウム、トリシクロヘキシルホスフィン及びPd2(dba)3の存在下において、2−メチルピリジン−4−ボロン酸により、23−3に行って、3−(メトキシメトキシ)−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−4−カルバルデヒド23−4を得た。3−(メトキシメトキシ)−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−4−カルバルデヒド23−4を、TFA−DCM溶液で処理して、MOM脱保護化合物23−5を得た。化合物3−ヒドロキシ−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−4−カルバルデヒド23−5を、TFEとMeCNとの混合溶媒中で、3−クロロ−4−フルオロアニリンで処理して、イミン中間体23−6を得た。イミン中間体23−6を、DCM−TFEの混合溶媒中で、TMSCNと更に反応させて、固体として、所望の生成物であるN3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン23−7を得た。
スキーム24は、(I−UU)の合成を示す。化合物BBBBB1を、適切に置換されているアリール−又はヘテロアリールボロン酸又はエステルと、クロスカップリング反応条件下においてカップリングさせて、化合物FFFFF1を提供した。一実施態様では、使用した前記ボロン酸エステルを、N−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミドとした。別の実施態様では、前記カップリング反応を、ジオキサンにおけるリン酸三カリウム、トリシクロヘキシルホスフィン及びPd2(dba)3の存在下において行った。化合物FFFFF1を、ルイス酸の存在下において脱保護して、GGGGG1を提供した。一実施態様では、前記酸を、TFAとした。次に、NH4OAc緩衝液を含む密封チューブ中において、アミン(R5−NH2)、シアニドイオン源及びルイス酸により、化合物GGGGG1を処理して、化合物(I−UU)を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、TMSOTfとした。
スキーム24Aは、化合物(I−VV)の合成を示す。化合物23−3を、N−メチル−4−(4,4,5,5―テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミドと、クロスカップリング反応条件下においてカップリングさせて、24−4を提供した。一実施態様では、前記カップリング反応を、ジオキサンにおけるリン酸三カリウム、トリシクロヘキシルホスフィン及びPd2(dba)3の存在下において行った。化合物24−4を、ルイス酸の存在下において脱保護して、24−5を提供した。一実施態様では、前記酸を、TFAとした。NH4OAc緩衝液を含む密封チューブ中において、アミン(R5−NH2)、シアニドイオン源及びルイス酸により、化合物24−5を処理して、化合物(I−VV)を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、TMSOTfとした。
スキーム24Bは、4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド24−6の合成を示す。市販の4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸24−1を、還流下において、塩化チオニルで処理して、中間体である塩化4−クロロピコリノイルを得た。前記中間体を、THFにおけるメチルアミンとin situ反応させて、アミド24−2を得た。化合物4−クロロ−N−メチルピコリンアミド24−2を、ビス(ピナコラト)ジボロンと、パラジウム触媒下において反応させて、N−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド24−3を得た。化合物24−3を、(スキーム23Bに基づいて調製した)2−ブロモ−3−(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド23−3と、ジオキサンにおけるリン酸三カリウム、トリシクロヘキシルホスフィン及びPd2(dba)3の存在下においてカップリングして、4−ホルミル−3−(メトキシメトキシ)−N−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−カルボキサミド24−4を得た。次に、4−ホルミル−3−(メトキシメトキシ)−N−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−カルボキサミド24−4を、TFA−DCMでMOM脱保護して、4−ホルミル−3−ヒドロキシ−N−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−カルボキサミド24−5を形成した。化合物24−5を、3−クロロ−4−フルオロアニリンとカップリングして、中間体イミンを形成した。前記中間体イミンを、TMSCN、続けて、NH4OAc緩衝液を含む密封チューブ中で、TMSOTfによりin situにおいて処理して、固体として、環化生成物である4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド24−6を形成した。
スキーム25は、化合物(I−U)の合成を記載する。ホウ酸塩試薬及び塩基を使用することにより、化合物HHHHH1を、ホウ酸塩IIIII1に変換した。一実施態様では、使用した前記ホウ酸塩を、ホウ酸トリイソプロピルとした。別の実施態様では、使用した前記塩基を、n−BuLiとした。ホウ酸塩IIIII1を、酸化試薬の存在下において、ヒドロキシル化合物JJJJJ1に変換した。一実施態様では、使用した前記酸化試薬を、水における過ホウ酸ナトリウム・4水和物とした。得られた化合物JJJJJ1を、塩基の存在下において、MOMCl又はSEMClをそれぞれ使用して、MOM保護又はSEM保護して、生成物VV1を提供した。化合物VV1を、塩基、例えば、n−BuLi、s−BuLi、LDA又はLTMPの存在下において、DMF又はN−ホルミルピペリジンにより、−78℃でホルミル化して、生成物WW1を得た。化合物WW1を、ルイス酸の存在下において脱保護して、XX1を提供した。一実施態様では、前記酸を、TFAとした。化合物XX1を、アミン(R5NH2)で処理して、イミンYY1を提供した。イミンYY1を、シアニドイオン源及びルイス酸で処理して、化合物(I−U)を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、TMSOTfとした。
スキーム25Aは、化合物(I−V)の合成を記載する。ホウ酸塩試薬及び塩基を使用することにより、化合物HHHHH2を、ホウ酸塩IIIII2に変換した。一実施態様では、使用した前記ホウ酸塩を、ホウ酸トリイソプロピルとした。別の実施態様では、使用した前記塩基を、n−BuLiとした。ホウ酸塩IIIII2を、酸化試薬の存在下において、ヒドロキシル化合物JJJJJ2に変換した。一実施態様では、使用した前記酸化試薬を、水における過ホウ酸ナトリウム・4水和物とした。得られた化合物JJJJJ2を、塩基の存在下において、MOMCl又はSEMClをそれぞれ使用して、MOM保護又はSEM保護して、生成物VV2を提供した。化合物VV2を、塩基、例えば、n−BuLi、s−BuLi、LDA又はLTMPの存在下において、DMF又はN−ホルミルピペリジンにより、−78℃でホルミル化して、生成物WW2を得た。化合物WW2を、ルイス酸の存在下において脱保護して、XX2を提供した。一実施態様では、前記酸を、TFAとした。化合物XX2を、アミン(R5NH2)で処理して、イミンYY2を提供した。イミンYY2を、シアニドイオン源及びルイス酸で処理して、化合物(I−V)を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、TMSOTfとした。
スキーム25Bは、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,7−ジフルオロフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン25−8の合成を記載する。2,6−ジフルオロピリジン25−1を、n−BuLiの存在下において、ホウ酸トリイソプロピルで処理して、2,6−ジフルオロ−3−(4,4,5,5―テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン25−2を得た。2,6−ジフルオロ−3−(4,4,5,5―テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン25−2を、水における過ホウ酸ナトリウム・4水和物と更に反応させて、2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシピリジン25−3を得た。化合物25−3を、ジイソプロピルアミンの存在下において、MOMClでMOM保護して、MOM保護化合物25−4を得た。2,6−ジフルオロ−3−(メトキシメトキシ)ピリジン25−4を、n−BuLiの存在下において、DMFでホルミル化して、2,6−ジフルオロ−3−(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド25−5を得た。2,6−ジフルオロ−3−(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド25−5を、TFA−DCMにより脱保護して、25−6を得た。2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド25−6を、3−クロロ−4−フルオロアニリンとカップリングして、イミン25−7を得た。イミン25−7を、TMSCN及びTMSOTfで更に処理して、第1のStrecker生成物を形成した。前記第1のStrecker生成物を、in situにおいて、分子内環化して、褐色固体として、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,7−ジフルオロフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン25−8を得た。
スキーム26は、化合物(I−YY)の合成を示す。アルキル又は芳香族アミンを使用することにより、クロスカップリング反応条件下において、化合物AAAAA1を、OOOOO1に変換した。一実施態様では、Buchwald−Hartwigアミノ化反応を、クロスカップリング反応として行った。別の実施態様では、ジフェニルアミンを、アリールアミンとして使用した。更に別の実施態様では、使用した触媒を、Pd2(dba)3及びDppfとした。化合物OOOOO1を、塩基、例えば、n−BuLi、s−BuLi、LDA又はLTMPの存在下において、DMF又はN−ホルミルピペリジンにより、−78℃でホルミル化して、生成物PPPPP1を得た。化合物PPPPP1を、ルイス酸の存在下において脱保護して、QQQQQ1を提供した。一実施態様では、前記酸を、TFAとした。化合物QQQQQ1を、アミン(R5−NH2)で処理して、イミンRRRRR1を提供した。イミンRRRRR1を、シアニドイオン源及びルイス酸で処理して、化合物(I−YY)を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、TMSOTfとした。
スキーム26Aは、化合物(I−ZZ)の合成を示す。Pd2(dba)3及びDppfの存在下において、ジフェニルアミンを使用して、2−ブロモ−3−(メトキシメトキシ)ピリジン23−2に、Buchwald−Hartwigアミノ化反応を行って、3−(メトキシメトキシ)−N,N−ジフェニルピリジン−2−アミン26−1を得た。化合物26−1を、n−BuLiの存在下において、DMFでホルミル化して、2−(ジフェニルアミノ)−3−(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド26−2を得た。2−(ジフェニルアミノ)−3−(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド26−2を、MOM脱保護して、2−(ジフェニルアミノ)−3−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド26−3を得た。化合物26−3を、アミン(R5−NH2)で処理して、イミンRRRRR2を提供した。イミンRRRRR2を、シアニドイオン源及びルイス酸で処理して、化合物(I−ZZ)を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、TMSOTfとした。
スキーム26Bは、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N7,N7−ジフェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3,7−トリアミン26−5の合成を示す。Pd2(dba)3及びDppfの存在下において、ジフェニルアミンを使用して、2−ブロモ−3−(メトキシメトキシ)ピリジン23−2に、Buchwald−Hartwigアミノ化反応を行って、3−(メトキシメトキシ)−N,N−ジフェニルピリジン−2−アミン26−1を得た。化合物26−1を、n−BuLiの存在下において、DMFでホルミル化して、2−(ジフェニルアミノ)−3−(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド26−2を得た。化合物26−2を、MOM脱保護して、2−(ジフェニルアミノ)−3−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド26−3を得た。化合物26−3を、3−クロロ−4−フルオロアニリンとカップリングして、イミン26−4を形成した。イミン26−4を、TFEにおけるTMSCNで更に処理して、第1のStrecker生成物を形成した。前記第1のStrecker生成物を、in situ分子内環化して、固体として、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N7,N7−ジフェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3,7−トリアミン26−5を形成した。
スキーム27は、化合物(I−CCC)の調製を示す。開始化合物SSSSS1を、塩基で処理し、ついで、適切なハロゲン化アルキルと反応させて、化合物TTTTT1を形成した。化合物TTTTT1を、酸触媒下において、化合物UUUUU1に変換した。一実施態様では、クロロベンゼンにおけるPPAを、酸触媒として使用した。化合物UUUUU1をハロゲン化して、化合物VVVVV1を提供した。一実施態様では、クロロホルムと酢酸との混合物中で、NBSを、ハロゲン化に使用した。化合物VVVVV1をニトロ化して、ニトロ化合物WWWWW1を提供した。一実施態様では、硝酸を、ニトロ化に使用した。化合物WWWWW1を、アミン(R5−NH2)で処理して、化合物XXXXX1を提供した。化合物XXXXX1を、クロスカップリング反応において、アリール又はヘテロアリールボロン酸又はエステルと反応させて、化合物YYYYY1を提供した。一実施態様では、DMFと水との混合物を、溶媒として使用した。別の実施態様では、Pd(PPh3)4及び無機塩基を、触媒として使用した。別の実施態様では、前記無機塩基を、K2CO3、KHCO3又はCsF又はK3PO4の何れかとした。更に別の実施態様では、前記ボロン酸を、2−メチル−4−ピリジニルボロン酸とした。次に、ニトロ化合物YYYYY1を、アミンに還元して、化合物(I−CCC)を提供した。一実施態様では、Pd/C及び水素を、還元に使用した。
スキーム27Aは、化合物(I−DDD)の調製を記載する。化合物2−ブロモチオフェノールを、アセトンにおける炭酸カリウムで処理し、ついで、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールと反応させて、2−(ブロモフェニル)(2,2−ジエトキシエチル)スルファン27−2を形成した。化合物27−2を、クロロベンゼンにおけるPPAと反応させて、7−ブロモベンゾ[b]チオフェン27−3を提供した。次に、化合物27−3を臭化して、クロロホルムと酢酸との混合物中で、NBSを使用することにより、3,7−ジブロモベンゾ[b]チオフェン27−4を形成した。この後、27−4をニトロ化して、3,7−ジブロモ−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン(27−5)を提供した。化合物27−5を、アミン(R5−NH2)で処理して、化合物XXXXX2を提供した。化合物XXXXX2を、クロスカップリング反応において、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールボロン酸又はエステルと反応させて、化合物YYYYY2を提供した。一実施態様では、DMFと水との混合物を、溶媒として使用した。別の実施態様では、Pd(PPh3)4及び無機塩基を、触媒として使用した。別の実施態様では、前記無機塩基を、K2CO3、KHCO3、CsF又はK3PO4の何れか1つとした。更に別の実施態様では、前記ボロン酸を、2−メチル−4−ピリジニルボロン酸とした。次に、ニトロ化合物YYYYY2を、アミンに還元して、化合物(I−DDD)を提供した。一実施態様では、Pd/C及び水素を、還元に使用した。
スキーム27Bは、化合物N3−(3−クロロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン27−8の調製を記載する。2−ブロモチオフェノールを、アセトンにおける炭酸カリウムで処理し、ついで、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールと反応させて、2−(ブロモフェニル)(2,2−ジエトキシエチル)スルファン27−2を形成した。化合物27−2を、クロロベンゼンにおけるPPAと反応させて、7−ブロモベンゾ[b]チオフェン27−3を形成した。次に、化合物27−3を臭化して、クロロホルムと酢酸との混合物中で、NBSを使用することにより、3,7−ジブロモベンゾ[b]チオフェン27−4を形成した。この後、27−4をニトロ化して、3,7−ジブロモ−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン27−5を提供した。化合物27−5を、DMFにおける3−クロロアニリンで処理して、7−ブロモ−N−(3−クロロフェニル)−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−3−アミン27−6を提供した。K3PO4及びPd(PPh3)4の存在下において、DMFと水との混合物中で、化合物27−6を、2−メチル−4−ピリジニルボロン酸と反応させて、N−(3−クロロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−3−アミン27−7を形成した。次に、Pd/C及び水素を使用することにより、ニトロ化合物27−7を、アミンに還元して、N3−(3−クロロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン27−8を形成した。
スキーム28は、化合物(I−U)の合成を示す。化合物EEEE1−1を、Suzukiクロスカップリング反応条件下において、アリールボロン酸とカップリングさせて、化合物SS1を形成した。一実施態様では、DMFと水との混合物を、溶媒として使用した。別の実施態様では、前記溶媒を、1,4−ジオキサンとした。更に別の実施態様では、Pd(PPh3)4及び無機塩基を、触媒として使用した。更に別の実施態様では、前記触媒を、Pd2(dba)3とした。更なる実施態様では、前記無機塩基を、K2CO3、KHCO3、CsF又はK3PO4の何れかとした。更に別の実施態様では、前記アリールボロン酸を、フェニルボロン酸とした。化合物SS1を、塩基性媒体におけるヨウ素で処理して、化合物TT1を提供した。一実施態様では、前記塩基を、Na2CO3とした。化合物TT1を、塩基の存在下において、MOMClでMOM保護して、MOM保護化合物UU1を形成した。一実施態様では、前記塩基を、カリウムtert−ブトキシドとした。化合物UU1を、新鮮に調製したナトリウムアルコキシド又はアリールオキシド溶液に添加した。次に、得られた混合物に、CuBrを添加して、化合物VV1を形成した。一実施態様では、前記ナトリウムアリールオキシドを、ナトリウムフェノキシドとした。化合物VV1を、n−BuLi、s−BuLi、LDA及びTMEDAの何れか1つ以上の存在下において、でホルミル化して、化合物WW1を形成した。次に、化合物WW1を、酸性条件下において脱保護して、化合物XX1を得た。一実施態様では、前記酸を、HClとした。別の実施態様では、前記酸を、TFAとした。まず、化合物XX1を、アミン(R5−NH2)とカップリングさせ、ついで、トリアルキルシリルシアニドで処理した。次に、得られた混合物を、ルイス酸で処理して、固体として、化合物(I−U)を形成した。一実施態様では、前記シアニド源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記シアニド源を、NaCNとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、TMSOTf、Sc(OTf)3、Fe(OTf)2、Ni(OTf)2又はIn(OTf)3の何れかとした。
スキーム28Aは、化合物(I−V)の合成を記載する。2−ヨード−3−ヒドロキシピリジン14−2を、Suzukiクロスカップリング反応条件下において、アリールボロン酸とカップリングさせて、化合物B2を形成した。一実施態様では、DMFと水との混合物を、溶媒として使用した。別の実施態様では、Pd(PPh3)4及び無機塩基を、触媒として使用した。更に別の実施態様では、前記無機塩基を、K2CO3、KHCO3、CsF又はK3PO4の何れかとした。更に別の実施態様では、前記アリールボロン酸を、フェニルボロン酸とした。化合物B2を、塩基性媒体におけるヨウ素で処理して、化合物TT2を提供した。一実施態様では、前記塩基性媒体に使用した塩基を、Na2CO3とした。化合物TT2を、カリウムtert−ブトキシドの存在下において、MOMClでMOM保護して、MOM保護化合物UU2を形成した。化合物UU2を、新鮮に調製したナトリウムアルコキシド溶液に添加した。次に、反応混合物に、CuBrを添加して、化合物VV2を形成した。一実施態様では、前記ナトリウムアリールオキシドを、ナトリウムフェノキシドとした。化合物VV2を、n−BuLi、s−BuLi又はLDA及びTMEDAの何れかの存在下において、DMFでホルミル化して、化合物WW2を形成した。次に、化合物WW2を、酸性条件下において脱保護して、化合物XX2を得た。一実施態様では、使用した前記酸を、HClとした。まず、化合物XX2を、アミン(R5−NH2)とカップリングさせ、ついで、トリアルキルシリルシアニドで処理し、ついで、ルイス酸で処理して、固体として、化合物(I−V)を形成した。一実施態様では、前記シアニド源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、TMSOTfとした。
スキーム28Bは、化合物N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フェノキシ−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン28−4の合成を記載する。2−ヨード−3−ヒドロキシピリジン14−2を、Suzukiクロスカップリング反応下において、フェニルボロン酸とカップリングさせて、2−フェニル−3−ヒドロキシピリジン14−3を形成した。化合物14−3を、塩基性媒体におけるヨウ素で処理して、6−ヨード−2−フェニルピリジン−3−オル 14−4を提供した。6−ヨード−2−フェニルピリジン−3−オル 14−4を、カリウムtert−ブトキシドの存在下において、MOMClでMOM保護して、MOM保護化合物である6−ヨード−3−(メトキシメトキシ)−2−フェニルピリジン14−5を形成した。化合物14−5を、新鮮に調製したナトリウムフェノキシド溶液に添加し、続けて、CuBrを添加した。得られた反応混合物を、16時間還流して、3−(メトキシメトキシ)−6−フェノキシ−2−フェニルピリジン28−1を形成した。化合物28−1を、n−BuLi及びTMEDAの存在下において、DMFでホルミル化して、3−(メトキシメトキシ)−6−フェノキシ−2−フェニルイソニコチンアルデヒド28−2を形成した。化合物28−2を脱保護して、3−ヒドロキシ−6−フェノキシ−2−フェニルイソニコチンアルデヒド28−3を得た。まず、化合物28−3を、4−フルオロ−3−クロロアニリンとカップリングさせ、ついで、TMSCNで処理した。次に、得られた混合物を、TMSOTfで処理して、固体として、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フェノキシ−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン28−4を形成した。
(I-C)
式中、X1が、CR1、N又はNOであり、X2が、CR2、N又はNOであり、X3が、CR3、N又はNOであり、X4が、CR4、N又はNOであり、及び、
R5が、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のC6−C14アリール、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロアリール、置換されていてもよい(アリール)アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のシクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、C1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル(アルキル)、置換されていてもよいヘテロアリール(アルキル)、ヒドロキシアルキル及びパーフルオロアルキルからなる群から選択され、
(i)
をアミン(R5−NH2)と反応させること、
(ii)前記工程(i)の生成物を、シアニド塩と反応させること、及び、
(iii)前記工程(ii)の生成物を、ルイス酸と反応させることを含む方法にも関する。
(I-C)
式中、X1が、CR1、N又はNOであり、X2が、CR2、N又はNOであり、X3が、CR3、N又はNOであり、X4が、CR4、N又はNOであり、及び、
R5が、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のC6−C14アリール、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロアリール、置換されていてもよい(アリール)アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のシクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、C1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル(アルキル)、置換されていてもよいヘテロアリール(アルキル)、ヒドロキシアルキル及びパーフルオロアルキルからなる群から選択され、
(i)
をアミン(R5−NH2)と反応させること、
(ii)前記工程(i)の生成物を、シアニド塩と反応させること、及び、
(iii)前記工程(ii)の生成物を、ルイス酸と反応させることを含む方法により得られた化合物に関する。
本願明細書において有用な薬学的組成物は、薬学的に許容され得るキャリア中に、式(I)の化合物若しくはその代謝産物又はそのプロドラッグ(「本発明の化合物」又は「化合物」)を含み、任意選択的に、他の薬学的に許容され得る化学作用を起こさない又は不活性な成分を含む。別の実施態様では、式(I)−(IV)の化合物は、単一組成物で存在する。別の実施態様では、式(I)−(IV)の化合物の代謝産物は、単一組成物で存在する。更に別の実施態様では、式(I)の化合物のプロドラッグ、例えば、限定されるものではないが、式(II)−(IV)の何れか1つを有する化合物は、単一組成物で存在する。更なる実施態様では、式(I)の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグは、1つ以上の賦形剤及び/又は以下に記載した他の治療剤の1つ以上と組み合わせられる。
本発明の別の態様は、本発明の、蛍光染料、スピン標識、重金属又は同位体若しくは放射標識された化合物に関する。前記化合物は、画像化だけでなく、哺乳類の血液若しくは組織サンプル又は細胞中のIDO1若しくはIDO2又はTDO酵素の1つ以上を局在決定及び定量化するための、並びに、標識化合物の阻害結合によるIDO1若しくはIDO2又はTDOの1つ以上のリガンドの特定及びスクリーニングするための、in vitro及びin vivoの両方におけるアッセイにも有用であろう。本発明の化合物は、調査若しくは試験目的又は任意の他の目的の試薬としての、他の治療剤又はアッセイ試薬、例えば、生物治療剤、例えば、標的化抗体若しくは抗体フラグメント又は薬剤の標的若しくは抗体、抗体フラグメント若しくはタンパク質にコンジュゲートしてもよい。したがって、本発明は、このような標識化合物を含む、IDO1若しくはIDO2又はTDOの酵素の1つ以上についての酵素アッセイを含む。アッセイの例としては、限定されるものではないが、ELISA、RIA、ELISPOT等があげられる。
前記式(I)の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ並びに本願明細書に記載した組成物を含む薬学的製剤のキット又はパッケージも、本願明細書において提供される。前記キットは、単独製剤又は各所望のタイミングで使用される製剤の組み合わせを示すように編制されてもよい。
本願明細書に記載した式(I)の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ、並びに薬学的組成物は、キヌレニン経路に関連する疾患又は状態を治療又は調節するのに有用である。具体的には、前記化合物は、増大したキヌレニン経路の代謝産物、例えば、キヌレニン、又は、変化した(例えば、低下した)トリプトファンレベルに関連する疾患又は状態を治療又は調節するのに有用である。前記化合物は、インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−1若しくはインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−2又はトリプトファン 2,3−ジオキシゲナーゼの酵素の1つ以上に関連する疾患又は状態を治療するのに有用である。本発明の化合物は、免疫抑制の治療に有用である。本発明の化合物は、免疫抑制の治療に有用である。一態様では、前記免疫抑制は、インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−1若しくはインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−2又はトリプトファン 2,3−ジオキシゲナーゼの酵素の1つ以上に関連する。本願明細書に記載した化合物及び薬学的組成物は、インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−1若しくはインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−2又はトリプトファン 2,3−ジオキシゲナーゼの酵素の1つ以上の活性化によるキヌレニン経路の異常調節により生じた向上した免疫抑制に関連する疾患を調節するのに有用である。本発明の化合物は、自己免疫の治療に有用である。一態様では、自己免疫性は、インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−1若しくはインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−2又はトリプトファン 2,3−ジオキシゲナーゼの酵素の1つ以上に関連する。
1つ以上の式(I)−(IV)の化合物を、式(I)−(IV)の化合物の1つ以上の代謝産物及び/又は式(I)の化合物の1つ以上のプロドラッグと組み合わせることも、本発明の範囲内である。組成物において使用するために上記した成分、並びに、前記式(I)の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはそのプロドラッグに加えて、前記組成物は、1つ以上の医薬品又は治療剤を含んでもよい。前記医薬品又は治療剤は、固体腫瘍及び本願明細書に記載した他の疾患を治療するのに使用される。治療的に有効量の更なる医薬品(一又は複数)又は治療剤は、当業者に周知である。ただし、送達される他の医薬品の量を、主治医又は医療専門家が決定することは十分に範囲内である。
一実施態様では、更なる医薬品は、化学療法剤である。化学療法剤の例は、「Physician's Desk Reference」, 64th編, Thomson Reuters, 2010に列記されたものがあげられる。同文献は、出典明示により援用される。大部分のこれらの化学療法剤を安全かつ効果的に投与するための方法は、当業者に公知である。更に、その投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与が、「Physician’s Desk Reference」(PDR, e.g., 2010 edition, PDR Network, Montvale, N.J.)に記載されている。その開示も、その全体が出典明示により援用される。一態様では、前記化学療法剤は、ドキソルビシン、パクリタキセル又はその誘導体、5−FU及びカルボプラチン又はその誘導体である。
前記化合物が組み合わせで使用される場合、例えば、少なくとも1つの更なる治療剤は、抗ウイルスワクチンでもよく、例えば、限定されるものではないが、抗HIVワクチン、抗HCVワクチン及び抗HPVワクチンがあげられる。本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するのが考慮される他の適切な抗ウイルス剤は、ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤及び他の抗ウイルス剤を含む。NRTIの例としては、zIDO1vuine(AZT);ジダノシン(ddI);ザルシタビン(ddC);スシタブジン(d4T);ラミブジン(3TC);アバカビル(1592U89);アデホビル・ジプロビキシル[ビス(POM)−PMEA];ロブカビル(BMS−180194);BCH−10652;エミトリシタビン[(−)−FTC];ベータ−L−FD4(ベータ−L−D4C及びベータ−L−2’,3’ジクレオキシ−5−フルオロ−シチデンとしても公知);DAPD、((−)Oベータ−D−2,6−ジアミノ−プリン・ジオキソラン);及びロデノシン(FddA)があげられる。典型的に適切なNNRTIとしては、ネビルピン(BI−RG−587);デラビラジン(BHAP、U−90152);エファビルンツ(DP−266);PNU−142721;AG−1549;MKC−442(1−(エトキシ−メチル)−5−(1−メチルエチル)−6−(フェニルメチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン);並びに(+)−カラノリドA(NSC−675451)及びBがあげられる。典型的に適切なプロテアーゼ阻害剤としては、サクイナビル(Ro 31−8959);リトナビル(ABT−538);インディナビル(MK−639);ネルフナビル(AG−1343);アンプレナビル(141W94);ラシナビル(BMS−234475);DMP−450;BMS−2322623;ABT−378;及びAG−1 549があげられる。他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシウレア、リババリン、IL−2、IL12、perntasufide及びYissum Project No.11607があげられる。一態様では、前記ウイルスワクチンは、抗HPVワクチンである。
前記化合物が組み合わせで使用される場合、例えば、少なくとも1つの更なる治療剤は、抗菌剤(例えば、限定されるものではないが、結核菌に対するワクチン又は抗生物質)でもよいし、又は、抗寄生虫治療剤、例えば、抗寄生虫ワクチン、例えば、限定されるものではないが、マラリアに対するワクチンでもよい。本発明の化合物との組み合わせで使用されてもよい他の化合物としては、限定されるものではないが、クロロキニン、ヒドロクロロキニン、フェロキニン、アルテミシニン、アトバクオン/プログアニル、ドキシシクリン、メフロクイン(ラリアム)及びプリマクインがあげられる。抗マラリアワクチンとしては、限定されるものではないが、異種性のプライムブーストレジメにおけるRTS,Sマラリアワクチン、RTS,S−AS01遅延型三分割量、アデノウイルス(Ad35)ベクターCS及びRTS,S−AS01、ChAd63/MVA ME−TRAP、ChAd63/MVA ME−TRAP+Matrix M(商標)、PfSPZ、ポリエピトープDNA EP1300、PfCelTOS FMP012、CSVAC、ChAd63/MVA(CS;ME−TRAP)、ChAd63/MVA(CS;ME−TRAP、AMA−1)、RTS,S/AS01B+ChAd63及びMVAコードME−TRAP、EBA175 RII、FMP2.1/AS01B(ASO1BアジュバントにおいてE.coliで発現させたAMA−1 3D7)、GMZ2、pfAMA1−DiCo、P27A、MSP3[181−276]field、SE36、ChAd63 AMA1/MVA AMA1、NMRC−M3V−Ad−PfCA、NMRC−M3V−D/Ad−PfCAプライム/ブースト、PfPEBS、ChAd63/AMA MVA/AMA1+アルヒドロゲル/CPG7909、ChAd63 MSP1/MVA MSP1、Pfs25−EPA、Pfs25 VLP、ChAd63/MVA PvDBPがあげられる。抗結核ワクチンとしては、限定されるものではないが、bacilli Calmetter−Guerin(BCG)、MVA85A、rBCG30、72F融合タンパク質、ESAT6−Ag85b融合タンパク質、M.tuberculosis抗原−抗原85A、85B並びにTB10.4があげられる。一態様では、前記抗寄生虫ワクチンは、抗マラリアワクチンである。
本発明は、本発明の化合物の使用により治療可能な任意の疾患を治療する、1つ以上の医薬品又は治療と共に使用される本発明の化合物の使用にも関する。例えば、前記化合物は、B細胞減少療法、標的化薬剤、標的化抗体、ワクチン又は、炎症性疾患、例えば、限定されるものではないが、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、脊椎関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、線維筋痛症、通風等の他の治療剤との組み合わせで使用されてもよい。本発明の化合物との組み合わせで使用される治療の非限定的な例としては、ステロイド(例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン)、NSAIDS(例えば、セレブレックス、メロキシカム、イブプロフェン)、標的化抗体若しくは抗体フラグメント、例えば(エンブレル、レミケード/インフリキシマブ、フミラ、リツキサン/抗CD20)、代謝拮抗剤及び葉酸代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート)等があげられる。本発明の化合物は、自己免疫疾患(例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症等)、心血管疾患(例えば、環状動脈疾患、末梢動脈疾患、アテローム硬化症及び虚血)、並びに腎臓疾患(例えば、末期の腎疾患)の治療用の組み合わせでも使用されてもよい。必要に応じて、本明細書の別の箇所で記載した組み合わせ治療は、本願明細書に列記した疾患の組み合わせ又は治療に使用されることが意図される。
手順A:
化合物A1(1.0mmol当量)とアミン(R5−NH2)(1.0mmol当量)との混合物を、TFE(20mL):MeCN(20mL)の混合溶媒中で組み合わせ、25℃で1時間撹拌した。終了時に、前記反応混合物を濃縮し、n−ペンタンで粉砕することにより精製して、化合物E1を得た。
3−ヒドロキシピリジン−4−カルボキシアルデヒド(3g、24.39mmol)と4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(3.55g、24.39mmol)との混合物を、TFE(20mL):MeCN(20mL)の混合溶媒中で組み合わせ、25℃で1時間撹拌した。終了時に、前記反応混合物を濃縮し、n−ペンタンで粉砕することにより精製して、6gの4−{[3−クロロ−4−フルオロフェニルイミノ]−メチル}−ピリジン−3−オルを得た。
混合溶媒[DCM(10mL):TFE(10mL)]における4−{[3−クロロ−4−フルオロフェニルイミノ]−メチル}−ピリジン−3−オル(6g、24mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(10.5mL、84mmol)を25℃で添加した。前記反応混合物を、25℃で3時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、n−ペンタンで粉砕して、淡ピンク色固体として、4.9gのN3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミンを提供した。同様の手法に従って、置換されていてもよいアミン(R5−NH2)及び/又はピリジン誘導体から開始して、式(I)の目的とする分子を調製し得る。この場合、ヒドロキシルとアルデヒドとの官能性は、互いに隣接している。
化合物A1(1.0mmol当量)とアミン(R5−NH2)(1.0mmol当量)との混合物を、TFE(20mL):MeCN(20mL)の混合溶媒中で組み合わせ、25℃で2時間撹拌した。反応を、TLC SiO2によりモニターした。終了時に、反応混合物を、DCM(10mL)で希釈し、TMSCN(3.4mmol)を添加した。得られた反応混合物を、12時間撹拌し、濃縮し、EtOAc/ペンタンで粉砕して、固体として化合物(I−C)を得た。同様の手法に従って、置換されていてもよいアミン(R5−NH2)及び/又はピリジン誘導体から開始して、式(I)の目的とする分子を調製し得る。この場合、ヒドロキシルとアルデヒドとの官能性は、互いに隣接している。
3−ヒドロキシピリジン 2−カルボキシアルデヒド(500mg、4.065mmol)と3−クロロ−4−フルオロアニリン(591mg、4.065mmol)との混合物を、TFE(10mL):MeCN(10mL)中で組み合わせ、25℃で2時間撹拌した。反応を、TLC SiO2によりモニターした。終了時に、反応混合物を、DCMで希釈し、TMSCN(2.6mL、21.78mmol)を添加した。得られた反応混合物を、12時間撹拌し、濃縮し、EtOAc/ペンタンで粉砕して、450mgのN3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−フロ[3,2−b]ピリジン−2,3−ジアミンを提供した。同様の手法に従って、置換されていてもよいアミン(R5−NH2)及び/又はピリジン誘導体から開始して、式(I)の目的とする分子を調製し得る。この場合、ヒドロキシルとアルデヒドとの官能性は、互いに隣接している。
化合物A1(1.0mmol当量)とアミン(R5−NH2)(1mmol当量)との混合物を、TFE(20mL):MeCN(20mL)の混合溶媒中で組み合わせ、25℃で2時間撹拌した。反応を、TLCによりモニターした。反応期間の終了時に、反応混合物を、DCM(10mL)で希釈した。次に、TMSCN(3.4mmol当量)、続けて、TMSOTf(0.2mmol当量)を、得られた反応混合物に添加した。前記反応混合物を、12時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗製物(crude mass)を提供した。前記粗製物を、EtOAc/ペンタンによる粉砕により精製して、化合物(I−C)を形成した。同様の手法に従って、置換されていてもよいアミン(R5−NH2)及び/又はピリジン誘導体から開始して、式(I)の目的とする分子を調製し得る。この場合、ヒドロキシルとアルデヒドとの官能性は、互いに隣接している。
化合物QQQ1を、スキーム16に基づいて調製した(European Journal of Medicinal Chemistry, 2009,44, 1893-1899)。トルエン(5mL)に溶解したブロモ−エステル化合物QQQ1(1.0mmol当量)の撹拌溶液に、アミン(R5−NH2)(1.4mmol当量)、Cs2CO3(1.5mmol当量)、BINAP(0.2mmol当量)を添加し、20分間脱気した。次に、Pd2(dba)3(0.048mmol当量)を、前記反応混合物に添加した。前記反応混合物を、100−105℃で16時間加熱した。前記反応混合物を、セライトのベッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を、水で希釈し、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で更に濃縮して、粗製物を形成した。溶出液としてEtOAcとヘキサンとの混合溶媒を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、得られた粗製物を精製して、固体として、化合物JJJ1を形成した。
化合物LLL1を、スキーム15に基づいて調製した。トルエン:水(1:1mL)の混合物における、化合物LLL1(1.0mmol当量)、R2−置換されているアリール/ヘテロアリールボロン酸/エステル(1.05mmol当量)、Pd(PPh3)4(0.05mmol当量)、炭酸カリウム(1.5mmol当量)の溶液を、100℃で一晩還流した。反応の完了後に、前記混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトベッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。組み合わせたろ液を、水及び塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で更に濃縮して、残留物を得た。溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、固体として、化合物FFF1を形成した。
THF(2mL)及びメタノール(2mL)における化合物RRR1(1.0mmol当量)の撹拌溶液に、亜鉛粉末(2.0mmol当量)及びNH4Cl(1.0mmol当量)を室温で添加した。前記混合物を、3時間撹拌した。前記混合物を、セライトのパッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を、EtOAcで希釈し、ついで、水及び塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を生じさせた。前記粗製物を、MTBE及びペンタンで粉砕することにより精製して、固体として、化合物(I−KK)を形成した。
THFにおける化合物YYY1(1.0mmol当量)の撹拌溶液に、ピリジン(1.3mmol当量)を添加し、続けて、クロロギ酸エチル(1.1mmol当量)を、25℃において添加した。前記反応混合物を、25℃で3−10時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、EtOAcに溶解させ、まず、水で洗浄し、続けて2番目に塩水で洗浄した。次に、前記粗製物を、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。前記粗製物を、Prep−TLC/粉砕に供して、少量のジカルバメートを含む固体状のモノカルバメート化合物ZZZ1Aを形成した。
THFに溶解させた化合物YYY1(1.0mmol当量)の撹拌溶液に、ピリジン(10.0mmol当量)、続けて、クロロギ酸エチル(8.0mmol当量)を、25℃で添加した。反応混合物を、25℃で20時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、EtOAcに溶解させ、水、続けて、塩水で十分に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。前記粗製物を、Prep−TLC/粉砕に供して、固体としてモノカルバメートを伴う、所望のジカルバメート化合物ZZZ1Bを主に得た。
化合物WWWWW1を、スキーム27に基づいて調製した。簡潔に、DMF(5mL)における化合物WWWWW1(1.0mmol当量)の撹拌溶液に、アミン(R5−NH2)(3.0mmol当量)(0.672g、4.62mmol)を、室温で添加した。反応物を、100−120℃で加熱し、12時間撹拌し続けた。反応の完了後、前記反応物を、氷水でクエンチした。固体が沈殿し、同固体をろ過し、水で洗浄して、湿った固形物を生じさせた。前記固形物を、熱風オーブンで乾燥させて、固体として、化合物XXXXX1を得た。
アミン(R5−NH2)(1mmol当量)、TMSCN(5.2mmol当量)及びTMSOTf(0.2mmol当量)を、DCM(6.0mL)における化合物GGGGG1(1mmol当量)の撹拌溶液に、室温において密封チューブ中に添加した。前記反応混合物を、40℃で1時間撹拌し、続けて、10mmol NH4OAcバッファー(3.0mL)を添加した。前記反応混合物を、12時間撹拌し、焼成ロートでろ過した。ろ過した固体を、MTBE、ヘキサン、酢酸エチル又はそれらの混合物で洗浄し、少量の不純物を除去して、固体として、化合物(I−UU)を生じさせた。
化合物KKKK1を、スキーム18に基づいて調製した。簡潔に、ジオキサン(1mL)におけるKKKK1(1.0mmol当量)の撹拌溶液に、NaOH(1.1mmol当量)、H2O(1mL)及びジオキサン(10mL)の混合溶液におけるR5置換されているチオフェノール又はフェノールを、0℃で滴加した。前記反応混合物を、1−2時間撹拌した。反応物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。前記残留物を、適切な混合溶媒を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として、GGGG1を得た。
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[3,2−b]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物1)の合成
3−ヒドロキシピリジン−2−カルボキシアルデヒド(500mg、4.065mmol)を、混合溶媒(TFE(10mL):MeCN(10mL))に入れ、それに、3−クロロ−4−フルオロアニリン(591mg、4.065mmol)を、25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で2時間撹拌した。TLCにおいて、SMが残留していないことが示された。このイミンに、TMSCN(2.6mL、21.138mmol)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、25℃で12時間撹拌した後、それを濃縮し、EtOAc/ペンタンで粉砕して、450mgのN3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−フロ[3,2−b]ピリジン−2,3−ジアミン(収率39%)を得た。LCMS:278(M+H)、HPLC:98.64%。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.07 (d,1H, J=4.8 Hz), 7.52 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.12-7.07 (m, 2H,), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.56-6.55 (m, 1H), 6.51-6.49 (m, 1H).
N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物2)の合成
工程1: 3−メトキシメトキシ−ピリジン
0℃でのTHF:DMF(120:280mL)における3−ヒドロキシピリジン(60g、662.9mmol)の撹拌溶液に、t−BuOK(81.8mg、729.28mmol)を少しずつ添加した。前記反応混合物を15分間撹拌した後に、それに、塩化メトキシメチル(52mL、696.13mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル(4×500mL)で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、100gの粗製物を得た。前記粗製物を、シリカ(100−200メッシュ)及び溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色液体として、3−メトキシメトキシ−ピリジン(54g)を得た。LCMS:140(M+H)。
無水THF(40mL)における3−メトキシメトキシピリジン(2g、14.3885mmol)の撹拌溶液に、TMEDA(1.83g、15.82mmol)を25℃で添加した。前記反応混合物を、−78℃に冷却し、−78℃の温度を維持しながら、n−BuLi(7.3mL、15.82mmol、ヘキサンにおける2.17M)を滴加した。−78℃で2時間撹拌した後、それに、DMF(1.52g、20.86mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を、−40℃で冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液を滴加した。反応物を、酢酸エチル(250mL×2)で抽出した。EtOAc部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3gの粗製物(crude product)を得た。溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカ(100−200メッシュ)のパッドを通過させて、淡黄色液体として、1.6gの3−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GC−MS:167(m/z)。
THF(50mL)における3−メトキシメトキシピリジン−4−カルバルデヒド(11g、65.83mmol)の撹拌溶液に、3N HCl(100mL)を添加し、60℃で1時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のK2CO3で、pHを7に調節した。得られた混合物を、EtOAc(250mL×5)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、15gの粗製物を得た。前記粗製物を、シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として23%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として、4gの3−ヒドロキシ−ピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GC−MS:123(m/z)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.04 (bs,1H), 10.37 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J=4.88 Hz), 7.46 (d, 1H, J=4.88Hz).GC−FID:99.51%。
3−ヒドロキシピリジン−4−カルバルデヒド(3g、24.39mmol)を、混合溶媒(TFE(20mL):MeCN(20mL))に入れ、それに、4−フルオロ−3−クロロアニリン(3.55g、24.39mmol)を、25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で1時間撹拌した。反応物を濃縮し、n−ペンタンで粉砕することにより精製して、6gの4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−ピリジン−3−オルを得た。LCMS:251.2(M+H)。
混合溶媒[DCM(10mL):TFE(10mL)]における4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−ピリジン−3−オル(6g、24mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(10.5mL、84mmol)を、25℃で添加した。前記反応混合物を25℃で3時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、n−ペンタンで粉砕して、淡ピンク色固体として、4.9g(収率73%)のN3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミンを提供した。LCMS:278(M+H)、HPLC:98.65%。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.41 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=5.08Hz), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.86 (d, 1H, J=5.08 Hz), 6.56-6.54 (m, 1H), 6.48-6.45 (m, 1H).
(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)メタノール(化合物56)の合成
工程1: 4−{[(E)−3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−5−ヒドロキシメチル−2−メチル−ピリジン−3−オル
3−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−2−メチル−ピリジン−4−カルバルデヒド塩酸塩(250mg、1.2277mmol)を、混合溶媒(TFE(3mL):MeCN(3mL))に入れ、それに、4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(178mg、1.2277mmol)を、25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、100mgの4−{[(E)−3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−5−ヒドロキシメチル−2−メチル−ピリジン−3−オルを得た。LCMS:295(M+H)。
混合溶媒[DCM(2mL):TFE(2mL)]における、4−{[(E)−3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−5−ヒドロキシメチル−2−メチル−ピリジン−3−オル(100mg、0.3401mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(0.149mL、1.19mmol)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、2℃で4時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、n−ペンタン、続けて、MTBEで粉砕して、30mg(収率27%)の[2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)メタノールを得た。LCMS:322(M+H)、HPLC:98.82%。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.94 (s, 1H), 7.12 (t, 1H, J=9 Hz), 6.89 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.54-6.53 (m, 1H), 6.45-6.43 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
4−クロロ−N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物57)の合成
工程1: 3−クロロ−5−メトキシメトキシ−ピリジン
0℃でのTHF:DMF(1mL:2.3mL)における3−クロロ−5−ヒドロキシピリジン(500mg、3.86mmol)の撹拌溶液に、tBuOK(480mg、4.24mmol)を少しずつ添加した。前記反応混合物を15分間撹拌した後、それに、塩化メトキシメチル(320mg、4.05mmol)を、0℃において添加した。得られた混合物を、25℃で0.5時間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、シリカ(100−200メッシュ)及び溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色液体として、3−クロロ−5−メトキシメトキシ−ピリジン(200mg)を得た。
無水THF(5mL)における3−クロロ−5−メトキシメトキシピリジン(500mg、2.89mmol)の撹拌溶液に、LDA(1M溶液、4.05mL)を、−78℃で添加した。−78℃で30分間撹拌した後、それに、N−ホルミル−ピペリジン(650mg、5.78mmol)を添加し、−78℃で2時間撹拌した。前記反応混合物を、水でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。EtOAc部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカ(100−200メッシュ)のパッドを通過させて、淡黄色液体として、250mgの粗製の3−クロロ−5−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:201(m/z)。
THF(4mL)における3−クロロ−5−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(450mg、2.2388mmol)の撹拌溶液に、3N HCl(4mL)を添加し、60℃で2時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のK2CO3で、pHを7に調節した。得られた混合物を、EtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として7%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、110mgの3−クロロ−5−ヒドロキシ−ピリジン−4−カルバルデヒドを得た。LCMS:156(M−H)。
3−クロロ−5−ヒドロキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(110mg、0.69mmol)を、混合溶媒[TFE(1.5mL):MeCN(1.5mL)]に入れ、それに、4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(100mg、0.69mmol)を、25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、n−ペンタンで粉砕することにより精製して、100mgの5−クロロ−4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−ピリジン−3−オルを得た。LCMS:285(M+H)。
混合溶媒[DCM(1.5mL):TFE(1.5mL)]における5−クロロ−4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−ピリジン−3−オル(100mg、0.35mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(120mg、1.23mmol)を25℃で添加した。前記反応混合物を、25℃で3時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、DCM/MeCNで粉砕して、オフホワイト色固体として、20mg(収率18%)の4−クロロ−N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミンを得た。LCMS:312(M+H)、HPLC:97.01%。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.37 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.11 (t, 1H, J=9.04 Hz), 7.06 (s, 1H), 6.58-6.57 (m, 1H), 6.47-6.45 (m, 1H).
N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物64)の合成
工程1: 5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン
MeCN(54mL)における2−メトキシピリジン(2g、18.33mmol)の撹拌溶液に、NBS(3.9g、21.998mmol)を、0℃で添加した。前記反応混合物を、16時間撹拌した。前記反応物を、シリカのパッドでろ過した。ろ液を蒸発させ、粗製物を提供した。カラムクロマトグラフィーにより、2gの5−ブロモ−2−メトキシピリジンを得た。
5−ブロモ−2−メトキシピリジン(5g、26.59mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ酸塩(10.13g、39.89mmol)及び酢酸カリウム(10.44g、106mmol)を、無水トルエン(60mL)に入れ、窒素で20分間脱気した。Pd(dppf)Cl2.DCM(2.17g、2.66mmol)を、窒素雰囲気下において、前記反応に添加した。得られた混合物を、2時間還流した。反応の進行を、TLCによりモニターした。反応の完了後、前記混合物を、25℃に冷却し、セライト(登録商標)試薬パッドでろ過した。ろ液を、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水、続けて、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。溶出液として、ヘキサンにおける10%EtOAcを使用して、前記粗製物を、シリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、3.6gの2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンを得た。
水における過ホウ酸ナトリウム・4水和物(6.87g、44.68mmol)の撹拌溶液に、THF(70mL)における2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(3.5g、14.68mmol)を室温で添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル(200mL)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。溶出液として、ヘキサンにおける20%EtOAcを使用して、前記粗製物を、シリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、2.4gの6−メトキシ−ピリジン−3−オルを得た。LCMS:126(M+H)。
THF:DMF(4mL:9mL)における6−メトキシピリジン−3−オル(2.4g、19.20mmol)の撹拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド(2.37g、21.12mmol)を、0℃で添加した。前記反応混合物を、0℃で15分間撹拌し、塩化メトキシメチレン(1.6g、20.16mmol)を、0℃で滴加した。前記反応混合物を、室温で40分間撹拌した。反応物を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水、続けて、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。溶出液として、ヘキサンにおける10%EtOAcを使用することによるシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、2gの2−メトキシ−5−メトキシメトキシピリジンを得た。LCMS:170(M+H)。
THF(17mL)における2−メトキシ−5−メトキシメトキシ−ピリジン(1.7g、10.05mmol)の撹拌溶液に、TMEDA(1.65mL、11.05mmol)を添加し、反応混合物を、−78℃に冷却した。ついで、n−BuLi(2.17M、5.09mL)を、−78℃で滴加した。ついで、反応混合物を、−78℃で1時間撹拌した。ついで、DMF(1.2mL、14.57mmol)を、−78℃で滴加した。反応混合物を、−78℃で1時間撹拌した。反応の進行を、TLCによりモニターした。前記反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で粗製物に濃縮した。ヘキサンにおける8%EtOAcで溶出することによるシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製した。回収した画分を蒸発させて、1.4gの2−メトキシ−5−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:197(m/z)。
THF(3mL)における2−メトキシ−5−メトキシメトキシピリジン−4−カルバルデヒド(1.5g、7.61mmol)の撹拌溶液に、3N HCl(15mL)を室温で添加した。前記反応混合物を、70℃に2時間加熱した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、K2CO3で中和し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、600mgの5−ヒドロキシ−2−メトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒドを得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.33 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.79 (s, 3H).
5−ヒドロキシ−2−メトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(250mg、1.63mmol)を、混合溶媒(TFE(2.5mL):MeCN(2.5mL))に入れ、それに、4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(240mg、1.63mmol)を25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、n−ペンタンで粉砕することにより精製して、350mgの4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−6−メトキシ−ピリジン−3−オルを得た。LCMS:281(M+H)。
混合溶媒[DCM(3.5mL):TFE(3.5mL)]における4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−6−メトキシ−ピリジン−3−オル(350mg、1.25mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(0.6mL、4.37mmol)を25℃で添加した。前記反応混合物を、25℃で8時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、n−ペンタンで粉砕して、オフホワイト色固体として、70mg(収率18%)のN3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミンを提供した。LCMS:308(M+H)、HPLC:99.02%。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.97 (s, 1H), 7.12 (t, 1H, J=9.1 Hz), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.55-6.53 (m, 1H), 6.47-6.44 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.75 (s, 3H).
N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−メチル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物66)の合成
工程1: 3−メトキシメトキシ−2−メチル−ピリジン
0℃でのDCM(20mL)における3−ヒドロキシ−2−メチルピリジン(1.5g、13.745mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(2.8mL、16.494mmol)を添加した。前記反応混合物を10分間撹拌した後、それに、塩化メトキシメチル(1.2mL、16.494mmol)を、0℃で添加した。得られた混合物を、25℃で16時間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカ(100−200メッシュ)及び溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色液体として、3−メトキシメトキシ−2−メチル−ピリジン(1.1g)を得た。LCMS:154(M+H)。
無水THF(20mL)における3−メトキシメトキシ−2−メチル−ピリジン(1.1g、7.1895mmol)の撹拌溶液に、TMEDA(1.1mL、7.9084mmol)を25℃で添加した。前記反応混合物を、−78℃に冷却した。−78℃の温度を維持しながら、n−BuLi(3.6mL、7.9084mmol、ヘキサンにおける2.17M)を滴加した。−78℃で2時間撹拌した後、それに、DMF(0.80mL、10.4247mmol)を添加し、−78℃で1時間撹拌した。ついで、温度を、ゆっくり25℃に上昇させた。前記反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。EtOAc部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカ(100−200メッシュ)のパッドを通過させて、淡黄色液体として、250mgの粗製の3−メトキシメトキシ−2−メチルピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:181(m/z)。
THF(0.5mL)における3−メトキシメトキシ−2−メチルピリジン−4−カルバルデヒド(250mg、1.3812mmol)の撹拌溶液に、3N HCl(2.5mL)を添加し、60℃で2時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のK2CO3で、pHを7に調節した。得られた混合物を、EtOAc(20mL×2)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として23%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色固体として、100mgの3−ヒドロキシ−2−メチル−ピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:137(m/z)。
3−ヒドロキシ−2−メチルピリジン−4−カルバルデヒド(100mg、0.7299mmol)を、混合溶媒[TFE(1mL):MeCN(1mL)]に入れ、それに、4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(106mg、0.7299mmol)を、25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、n−ペンタンで粉砕することにより精製して、150mgの4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−2−メチル−ピリジン−3−オルを得た。LCMS:262.8(M−H)。
混合溶媒[DCM(2mL):TFE(2mL)]における4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−2−メチル−ピリジン−3−オル(150mg、0.5681mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(0.25mL、1.989mmol)を25℃で添加した。反応混合物を、25℃で5時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、MeCN/ペンタンで粉砕して、赤褐色固体として、40mg(収率24%)のN3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−メチル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミンを得た。LCMS:292(M+H)、HPLC:99.06%。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.93 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.82 (s, 2H), 6.71 (d, 1H, J=5.1 Hz), 6.54-6.52 (m, 1H), 6.48-6.45 (m, 1H), 2.49 (s, 3H).
N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物67)の合成
工程1: 3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
3−ブロモ−5−メトキシピリジン(2g、10.63mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ酸塩(4.05g、15.98mmol)及び酢酸カリウム(4.78g、42.55mmol)を、無水トルエン(25mL)に入れ、窒素で20分間脱気した。Pd(dppf)Cl2.DCM(0.87g、0.10mmol)を、窒素雰囲気下において、前記反応に添加した。得られた混合物を、2時間還流した。反応の進行を、TLCによりモニターした。反応の完了後、前記反応混合物を、25℃に冷却し、セライト(登録商標)試薬パッドでろ過した。ろ液を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水、続けて、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。前記粗製物を、溶出液として、ヘキサンにおける10%EtOAcを使用して、シリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、2.6gの3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンを得た。LCMS:236(M+H)。
水における過ホウ酸ナトリウム・4水和物(7.86g、51.06mmol)の撹拌懸濁液に、THF/H2O(80mL:80mL)における3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(4g、17.02mmol)を、室温で添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル(200mL)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。溶出液として、ヘキサンにおける20%EtOAcを使用して、前記粗製物を、シリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、1.5gの5−メトキシピリジン−3−オルを得た。LCMS:126(M+H)。
THF:DMF(4mL:9mL)における5−メトキシピリジン−3−オル(1.9g、15.20mmol)の撹拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド(1.86g、16.72mmol)を0℃で添加した。前記反応混合物を、0℃で15分間撹拌し、塩化メトキシメチレン(1.28g、15.96mmol)を滴加した。前記反応混合物を、室温で40分間撹拌した。反応物を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水、続けて、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。溶出液として、ヘキサンにおける10%EtOAcを使用することによるシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、1.5gの3−メトキシ−5−メトキシメトキシピリジンを得た。LCMS:170(M+H)。
THF(15mL)における3−メトキシ−5−メトキシメトキシ−ピリジン(1.5g、8.86mmol)の撹拌溶液に、TMEDA(1.45mL、9.75mmol)を添加し、反応混合物を、−78℃に冷却した。ついで、n−BuLi(2.17M、4.49mL)を、−78℃で滴加した。前記反応混合物を、この温度で1時間撹拌した。ついで、DMF(1mL、12.85mmol)を、−78℃で添加した。得られた混合物を、同じ温度で1時間撹拌した。反応物を、NH4Cl飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。ヘキサンにおける8%EtOAcで溶出するシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、0.7gの3−メトキシ−5−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:197(m/z)。
THF(3mL)における3−メトキシ−5−メトキシメトキシピリジン−4−カルバルデヒド(0.7g、3.55mmol)の撹拌溶液に、3N HCl(7mL)を、室温で添加した。前記反応混合物を、70℃に2時間加熱した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、K2CO3で中和し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、300mgの3−ヒドロキシ−5−メトキシピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:153(m/z)。
3−ヒドロキシ−5−メトキシピリジン−4−カルバルデヒド(100mg、0.65mmol)を、混合溶媒[TFE(1.0mL):MeCN(1.0mL)]に入れ、4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(95mg、0.65mmol)を、25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、n−ペンタンで粉砕することにより精製して、150mgの4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−4−メトキシ−ピリジン−3−オルを得た。LCMS:281(M+H)。
混合溶媒[DCM(1.5mL):TFE(1.5mL)]における4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−4−メトキシ−ピリジン−3−オル(150mg、0.53mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(0.25mL、1.87mmol)を25℃で添加した。前記反応混合物を、25℃で3時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、DCM/MeCNで粉砕して、淡黄色固体として、60mg(収率37%)のN3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミンを得た。LCMS:308(M+H)、HPLC:98.47%。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.18 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.09 (t, 1H, J=9.1 Hz), 6.99 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.55-6.52 (m, 1H), 6.47-6.44 (m, 1H), 3.68 (s, 3H).
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4,7−ジメチルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物72)の合成
工程1: 2,2−ジメチル−4H−[1,3]ジオキシノ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メタノール塩酸塩
無水アセトン(100mL)におけるピリドキシン塩酸塩(4.0g)の冷懸濁液に、無水HClを、1.5時間バブリングした。前記溶液を、更に1時間撹拌し、ついで、冷えた状態で一晩維持した。この段階で、白色の結晶が現れた。前記結晶を分離し、EtOHにおいて再結晶化して、白色固体として、2,2−ジメチル−4H−[1,3]ジオキシノ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メタノール塩酸塩(3.70g、収率90.9%)を得た。HRMS[M+H]:210.113。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (s, 1H), 5.13 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.40 (d, J=5.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.47 (s, 6H).
無水エーテル(250mL)における2,2−ジメチル−4H−[1,3]ジオキシノ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メタノール塩酸塩(3.7g、17.683mmol)の撹拌懸濁液に、塩化チオニル(9mL)を、0℃で添加した。5時間還流した後、沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、真空下において乾燥させた。粗製物を、沸騰した無水エタノールで再結晶化して、白色固体として、5−(クロロメチル)−2,2−ジメチル−4H−[1,3]ジオキシノ[4,5−c]ピリジン塩酸塩(2.5g、収率80%)を得た。HRMS[M+H]228.079。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.54 (s, 6H).
MeOH(10mL)における5−(クロロメチル)−2,2−ジメチル−4H−[1,3]ジオキシノ[4,5−c]ピリジン塩酸塩(1.0g、4.403mmol)の溶液を、Pd/C(100mg)及び無水NaOAc(366mg、4.403mmol)の存在下において、水素下での室温で、2時間水素化した。反応の完了後、前記混合物を、セライト(登録商標)試薬ベッドで濾別し、前記ベッドを、メタノールで洗浄した。ろ液を回収し、減圧下において濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、1N HCl(20mL)で希釈し、室温で一晩保持した。わずかな沈殿物を濾別した後、前記溶液を、80℃で15分間加熱し、減圧下で濃縮して、乾燥させた。残留物を、エタノールで粉砕し、エタノール抽出物にジエチルエーテルを添加することにより、生成物を結晶化させた。前記固体を濾別し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液により塩基性化した。前記塩基性水性物を、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル上で酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、白色固体として、4−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジメチルピリジン−3−オル(470mg、収率69.77%)を得た。HRMS[M+H]154.086。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)
クロロホルム(20mL)における4−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジメチルピリジン−3−オル(470mg、3.070mmol)の撹拌溶液に、MnO2(5.338g、61.406mmol)を、窒素下での室温で添加した。前記反応混合物を、窒素下において、室温で20時間撹拌した。前記触媒を、セライト(登録商標)試薬ベッドで濾別し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を、真空において濃縮した。50%酢酸エチルとヘキサンとの混合物を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製物を精製して、白色固体として、3−ヒドロキシ−2,5−ジメチルイソニコチンアルデヒド(200mg、44.1%)を得た。同固体を、次の工程に直接使用した。
MeOH(2mL)における3−ヒドロキシ−2,5−ジメチルイソニコチンアルデヒド(200mg、1.323mmol)の撹拌溶液に、3−クロロ−4−フルオロアニリン(193mg、1.323mmol)及び2滴の酢酸を、窒素下での室温で添加した。得られた反応混合物を、50℃で15分間撹拌した。反応の進行を、TLCによりモニターした。アルデヒドの消費後に、TMSCN(263mg、2.646mmol)を、50℃で滴加した。反応物を、更に20分間撹拌した。前記反応物を、室温に冷却し、溶媒を真空蒸発により除去した。粗製物を、酢酸エチルで希釈し、コットンプラグでろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、酢酸エチルとヘキサンとの混合物により再結晶化して、オフホワイト色固体として、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4,7−ジメチルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(80mg、収率25%)を得た。HRMS[M+H]306.080。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.67 (s, 1H), 7.08 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.73 (bs, 2H), 6.50-6.48 (m, 1H), 6.42-6.40 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−エチル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物73)の合成
工程1: 2−クロロ−3−メトキシメトキシ−ピリジン
0℃でのTHF:DMF(10:25mL)における2−クロロ−3−ヒドロキシ−ピリジン(5g、38.59mmol)の撹拌溶液に、t−BuOK(4.763g、42.45mmol)を少しずつ添加した。前記反応混合物を15分間撹拌した後、それに、塩化メトキシメチル(3.062mL、40.5mmol)を、0℃で添加した。得られた混合物を、25℃で1時間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカ(100−200メッシュ)及び溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡褐色液体として、2−クロロ−3−メトキシメトキシピリジン(5.4g)を得た。LCMS:174(M+H)。
DMF(10mL)における2−クロロ−3−メトキシメトキシ−ピリジン(3g、17.341mmol)の撹拌溶液に、ホウ酸トリエチル(1.78g、18.208mmol)及びK2CO3(3.58g、26.011mmol)を添加した。反応物を、アルゴンで脱気し、ついで、Pd(PPh3)4(0.5g、0.4336mmol)を添加し、80℃で3時間加熱した。前記反応物を、セライト(登録商標)試薬でろ過した。ろ液を、水で希釈し、1N HClを使用して、pH4に酸性化した。得られた混合物を、15分間撹拌した。この懸濁液に、NaHCO3の飽和溶液を添加して、pH9にした。前記溶液を、MTBE(200mL×2)で抽出した。組み合わせた有機部を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、1.3gの2−エチル−3−メトキシメトキシ−ピリジンを提供した。LCMS:168(M+H)。
無水THF(10mL)における2−エチル−3−メトキシメトキシピリジン(1g、5.988mmol)の撹拌溶液に、TMEDA(1mL、6.58mmol)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、−78℃に冷却した。−78℃で温度を維持しながら、n−BuLi(ヘキサンにおける2.17M、3.03mL、6.58mmol)を滴加した。−78℃で2時間撹拌した後、DMF(0.67mL、8.68mmol)を添加し、溶液を、−78℃で1時間撹拌した。温度を、ゆっくり25℃に上昇させた。前記反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。EtOAc部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカ(100−200メッシュ)のパッドを通過させて、900mgの粗製の2−エチル−3−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:195(m/z)。
THF(3mL)における2−エチル−3−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(900mg、4.615mmol)の撹拌溶液に、3N HCl(5mL)を添加し、60℃で2時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のK2CO3で、pHを7に調節した。得られた混合物を、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として5%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、300mgの2−エチル−3−ヒドロキシピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:151(m/z)。
2−エチル−3−ヒドロキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(200mg、1.3245mmol)を、混合溶媒[TFE(2mL):MeCN(2mL)]に入れ、4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(192mg、1.3245mmol)を、25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で2時間撹拌した。反応物を濃縮して、350mgの4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−2−エチル−ピリジン−3−オル(粗製物)を得た。LCMS:279(M+H)。
混合溶媒[DCM(2mL):TFE(2mL)]における4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−2−エチル−ピリジン−3−オル(粗製物)(300mg、1.0701mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(0.5mL、3.777mmol)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、25℃で2時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、薄い褐色固体として、80mg(収率24%)のN3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−エチル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミンを得た。HPLC:95.02%、LCMS:306(M+H)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.97 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J=5.1 Hz), 6.55-6.53 (m, 1H), 6.48-6.44 (m, 1H), 2.88-2.83 (q, 2H), 1.28 (t, 3H, J=7.6 Hz).
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−プロピル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物77)の合成
工程1: 2−クロロ−3−メトキシメトキシピリジン
0℃でのTHF:DMF(10:25mL)における2−クロロ−3−ヒドロキシピリジン(5g、38.59mmol)の撹拌溶液に、t−BuOK(4.763g、42.45mmol)を少しずつ添加した。前記反応混合物を15分間撹拌した後、塩化メトキシメチル(3.062mL、40.5mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を、25℃で1時間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカ(100−200メッシュ)及び溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡褐色液体として、2−クロロ−3−メトキシメトキシピリジン(5.4g)を得た。LCMS:174(M+H)。
Et2O(5mL)における2−クロロ−3−メトキシメトキシピリジン(500mg、2.89mmol)の撹拌溶液に、Ni(dppp)Cl2(15mg、0.028mmol)を添加した。前記反応混合物を、0℃に冷却し、塩化プロピルマグネシウム(2M、4.3mL、8.6mmol)を添加した。得られた混合物を、3時間還流した。反応物を、rt(25℃)にし、2N HClで酸性化し、MTBEで洗浄した。水性部を、固体のK2CO3で塩基性化し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機部を、水、続けて、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固し、粗製の3−メトキシメトキシ−2−プロピルピリジン(430mg)を提供した。LCMS:182(M+H)。
無水THF(6mL)における3−メトキシメトキシ−2−プロピルピリジン(650mg、3.591mmol)の撹拌溶液に、TMEDA(0.6mL、3.95mmol)を25℃で添加した。前記反応混合物を、−78℃に冷却した。−78℃で温度を維持しながら、n−BuLi(ヘキサンにおける2.17M、1.82mL、3.95mmol)を滴加した。−78℃で2時間撹拌した後、DMF(0.4mL、5.207mmol)を添加し、反応を、−78℃で1時間撹拌した。温度を、ゆっくり25℃に上昇させた。前記反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。EtOAc部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色液体として、480mgの3−メトキシメトキシ−2−プロピル−ピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:209(m/z)。
THF(5mL)における3−メトキシメトキシ−2−プロピルピリジン−4−カルバルデヒド(450mg、2.153mmol)の撹拌溶液に、3N HCl(6mL)を添加し、前記混合物を、60℃で2時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のK2CO3で、pHを7に調節した。得られた混合物を、EtOAc(25mL×2)で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液としてEtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、285mgの3−ヒドロキシ−2−プロピル−ピリジン−4−カルバルデヒドを得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.34 (bs, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.17(d, 1H), 4.43 (d, 1H), 2.80 (t, 2H), 1.69 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
3−ヒドロキシ−2−プロピルピリジン−4−カルバルデヒド(274mg、1.66mmol)を、混合溶媒[TFE(2mL):MeCN(2mL)]に入れ、4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(265mg、1.82mmol)を25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で2時間撹拌した。反応物を濃縮して、520mgの4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−2−プロピルピリジン−3−オルを得た。LCMS:292.8(M+H)。
混合溶媒[DCM(4mL):TFE(4mL)]における4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−2−プロピル−ピリジン−3−オル(492mg、1.684mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(1.09mL、8.76mmol)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、25℃で4時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、MTBE/ペンタンで粉砕して、褐色固体として、120mg(収率22%)のN3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−プロピル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミンを提供した。HPLC:96.27%、LCMS:320(M+H)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.96 (d, 1H, J=51 Hz), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.71 (d, 1H, J=5.1 Hz), 6.55-6.53 (m, 1H), 6.47-6.44 (m, 1H), 2.81 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.79-1.71 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J=7.4 Hz).
N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−7−メチル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物85)の合成
工程1: 6−ヨード−2−メチル−ピリジン−3−オル
水(10mL)における2−メチルピリジン−3−オル(500mg、4.5816mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(2.2g、16.0359mmol)を添加した。前記混合物を、室温で10分間撹拌した。反応物を、氷浴において冷却し、ヨウ素(1.4g、5.4980mmol、メタノール(3mL)に溶解)を滴加した。得られた混合物を、室温で16時間撹拌した。反応物を、氷浴下において冷却し、チオ硫酸ナトリウム溶液を添加した。前記混合物を、5分間撹拌した。前記反応混合物を、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。組み合わせた有機部を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、400mgの粗製物を得た。DCM:ペンタン(1:1)を使用する沈殿/粉砕により、白色固体として、200mgの6−ヨード−2−メチルピリジン−3−オルを得た。LCMS:234(M−H)。
−78℃での窒素雰囲気下におけるDCM(5mL)での、6−ヨード−2−メチルピリジン−3−オル(200mg、0.851mmol)の撹拌溶液に、塩化メトキシメチル(0.077mL、1.0212mmol)、続けて、DIPEA(0.218mL、1.2765mmol)を滴加した。前記混合物を、3時間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、DCM(4×20mL)で抽出した。組み合わせた有機部を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、250mgの粗製物を得た。シリカ(100−200メッシュ)及び溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、無色液体として、6−ヨード−3−メトキシメトキシ−2−メチルピリジン(200mg)を得た。GCMS:279(m/z)。
金属Na(86mg、3.5842mmol)を、メタノール(5mL)に、0℃において少しずつ添加した。前記溶液を、30分間撹拌した。メタノール(5mL)における6−ヨード−3−メトキシメトキシ−2−メチルピリジン(200mg、0.7168mmol)を、前記反応混合物に添加し、続けて、CuBr(20.5mg、0.1433mmol)を添加した。得られた混合物を、16時間還流した。前記反応混合物を、室温に冷却し、セライト(登録商標)試薬ベッドでろ過した。ろ液を濃縮した。残留物を、EtOAc(20mL×5)で抽出し、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、200mgの粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色液体として、80mgの6−メトキシ−3−メトキシメトキシ−2−メチルピリジンを得た。GCMS:183(m/z)。
無水THF(20mL)における6−メトキシ−3−メトキシメトキシ−2−メチルピリジン(1g、5.4644mmol)の撹拌溶液に、TMEDA(0.9mL、6.0109mmol)を25℃で添加した。前記反応混合物を、−78℃に冷却した。−78℃で温度を維持しながら、n−BuLi(2.7mL、6.0109mmol、ヘキサンにおける2.17M)を滴加した。−78℃で2時間撹拌した後、DMF(0.6mL、7.9233mmol)を添加し、前記混合物を、25℃で2時間撹拌した。前記反応混合物を、−40℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液を滴加した。反応物を、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。EtOAc部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1.5gの粗製物を得た。溶出液として5%EtOAc−ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカ(100−200メッシュ)のパッドを通過させて、淡黄色液体として、1gの粗製の6−メトキシ−3−メトキシメトキシ−2−メチルピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:211(m/z)。
THF(3mL)における6−メトキシ−3−メトキシメトキシ−2−メチルピリジン−4−カルバルデヒド(1g、4.7393mmol)の撹拌溶液に、3N HCl(10mL)を添加し、60℃で1時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のK2CO3で、pHを7に調節した。得られた混合物を、EtOAc(50mL×5)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、700mgの粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として5%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色固体として、350mgの3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2−メチルピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:167(m/z)。
3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2−メチルピリジン−4−カルバルデヒド(150mg、0.8982mmol)の撹拌溶液に、混合溶媒[TFE(2mL):MeCN(2mL)に入れ、4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(130mg、0.8982mmol)を、25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で1時間撹拌した。反応物を濃縮し、n−ペンタンで粉砕することにより精製して、黄色固体として、200mgの4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−オルを得た。LCMS:293(M−H)。
混合溶媒[DCM(2mL):TFE(2mL)]における4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−オル(200mg、0.6802mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(0.297mL、2.3809mmol)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、25℃で3時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、n−ペンタンで粉砕して、褐色固体として、80mg(収率36%)のN3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−7−メチル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミンを得た。HPLC:98.54%、LCMS:320(M−H)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.11 (t, 1H, J=9.04 Hz), 7.01 (bs, 1H), 6.84 (bs, 2H), 6.54-6.51 (m, 1H), 6.47-6.43 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(ピリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物94)の合成
工程1: フラン−2−イルピリジン−3−イルメタノン
無水THF(80mL)におけるフラン(5g、5.37mL、73.44mmol)の撹拌溶液に、−78℃で温度を維持しながら、n−BuLi(37.2mL、80.79mmol、ヘキサンにおける2.17M)を滴加した。−78℃で20分間撹拌した後、THF(20mL)における3−シアノピリジン(7.64g、73.44mmol)を滴加した。前記混合物を、−78℃で1時間撹拌した。塩化アンモニウムを、前記反応混合物に滴加し、6N HClで、pH3に酸性化した。反応物を、酢酸エチル(150mL×4)で抽出し、EtOAc部を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカ(100−200メッシュ)を通過させて、淡黄色固体として、5.2gのフラン−2−イルピリジン−3−イル−メタノンを得た。LCMS:174.1(M+H)。
CH3OH(15mL)及びNH4OH(40mL)におけるフラン−2−イルピリジン−3−イルメタノン(4.7g、27.167mmol)の溶液を、オートクレーブチャンバに充填し、140℃で24時間撹拌した。前記反応混合物を、25℃に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製残留物を、DCMに入れ、8N NaOH溶液(40mL×2)で洗浄した。水性部を、6N HCl溶液で、pH7に中和し、酢酸エチル(100mL×5)で抽出した。EtOAc部を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色固体として、2.6gの粗製の[2,3’]ビピリジニル−3−オルを得た。LCMS:173(M+H)。
0℃でのTHF(10mL)における[2,3’]ビピリジニル−3−オル(0.5g、2.906mmol)の撹拌溶液に、t−BuOK(0.358g、3.197mmol)を少しずつ添加した。前記反応混合物を20分間撹拌した後、塩化メトキシメチル(0.23mL、3.052mmol)を、0℃で添加した。得られた混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮し、粗製残留物を、10%IPA/DCM(50mL)に入れ、NH4OH溶液で塩基性化した。有機部を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカ(100−200メッシュ)及び溶出液として30%EtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色液体として、3−メトキシメトキシ−[2,3’]ビピリジニル(0.3g)を得た。LCMS:217(M+H)。
無水THF(4mL)におけるTMP(0.33mL、1.944mmol)の撹拌溶液に、−30℃の温度を維持しながら、n−BuLi(0.85mL、1.85mmol、ヘキサンにおける2.17M)を滴加した。温度を、ゆっくり0℃に上昇させた。前記混合物を0℃で30分間撹拌した後、無水THF(2mL)における3−メトキシメトキシ−[2,3’]ビピリジニル(0.2g、0.925mmol)を、−78℃の温度を維持しながら滴加した。前記混合物を、−78℃で1時間撹拌した。DMF(0.149mL、1.944mmol)を添加した。前記混合物を、−78℃で30分間撹拌した。前記反応混合物を、−40℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液を滴加した。反応物を、酢酸エチル(5×25mL)で抽出した。EtOAc部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色液体として、150mgの粗製の3−メトキシメトキシ−[2,3’]ビピリジニル−4−カルバルデヒドを得た。前記粗製物を、更なる精製をすることなく使用した。
THF(1mL)における3−メトキシメトキシ−[2,3’]ビピリジニル−4−カルバルデヒド(0.15g、0.614mmol)の撹拌溶液に、3N HCl(2mL)を添加した。前記混合物を、50℃で1時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴中で冷却し、固体のK2CO3で、pHを7に調節した。得られた混合物を、EtOAc(25mL×5)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液としてDCMにおける5%メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色固体として、70mgの3−ヒドロキシ−[2,3’]ビピリジニル−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:201.2(M+H)。
3−ヒドロキシ−[2,3’]ビピリジニル−4−カルバルデヒド(70mg、0.35mmol)を、混合溶媒[TFE(1mL):MeCN(1mL)]に入れ、4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(50mg、0.35mmol)を、25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、n−ペンタンで粉砕することにより精製して、黄色固体として、50mgの4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−[2,3’]ビピリジニル−3−オルを得た。LCMS:328(M+H)。
混合溶媒[DCM(1mL):TFE(1mL)]における4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−[2,3’]ビピリジニル−3−オル(50mg、0.1529mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(0.065mL、0.519mmol)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、25℃で3時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、n−ペンタン及びCH3CNで粉砕して、褐色固体として、25mg(収率46%)のN3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−ピリジン−3−イル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミンを得た。HPLC:99.46%、LCMS:355(M+H)。1H-NMR (CD3CN, 400 MHz): δ 9.51 (s, 1H), 8.63 (m, 2H), 8.25 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.66-6.59 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.51 (s, 2H).
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボニトリル(化合物106)の合成
工程1: 3−(メトキシメトキシ)ピコリノニトリル
0℃でのTHF:DMF(1:3;2mL/mmol)における2−シアノ−3−ヒドロキシピリジン(500mg、4.162mmol、1当量)の撹拌溶液に、tBuOK(510mg、4.579mmol、1.1当量)を、少しずつ添加した。前記反応混合物を15分間撹拌した後、塩化メトキシメチル(0.33mL、4.37mmol、1.05当量)を、0℃で添加した。得られた混合物を、25℃で1時間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の混合物を得た。前記混合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、400mgの生成物を得た。収率=58%、LCMS:165.4(M+H)。
無水THF(3mL/mmol)におけるTMP(0.43mL、2.50mmol、2.05当量)の撹拌溶液に、n−BuLi(1.12mL、2.43mmol、2当量、ヘキサンにおける2.17M)を、−40℃で滴加した。−40℃で10分間撹拌した後、前記反応混合物を、0℃に温め、20分間撹拌した。前記反応混合物を、−78℃に冷却し、THF(2.5mL/mmol)における3−(メトキシメトキシ)ピコリノニトリル(200mg、1.219mmol、1当量)を、ゆっくり添加した。−78℃で30分間撹拌した後、DMF(0.19mL、2.50mmol、2.05当量)を添加し、−78℃で更に30分間撹拌した。ついで、塩化アンモニウムの飽和溶液を、−50℃未満で滴加した。反応物を、0℃に冷却した。前記反応物を、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、精製することなく次の工程に使用した。
THF(3mL/mmol)における、粗製の4−ホルミル−3−(メトキシメトキシ)ピコリノニトリル(200mg、1当量)の撹拌溶液に、3N HCl(2mL)を添加した。前記混合物を、60℃で1時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却した。固体のK2CO3で、pHを7に調節した。得られた混合物を、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、80mgの粗製物を得た。
この化合物を、手順Aに基づいて調製し、更なる精製をすることなく、そのまま次の工程を行った。
全体的な手順Aに基づいて、2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボニトリルを調製した(7mg)。HPLC:95.29%、LCMS:303(M+H)、1H-NMR (CD3CN, 400 MHz): δ 8.19 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.71 (s, 1H).
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フェノキシ−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物104)の合成
工程1: 2−フェニルピリジン−3−オル
ベンゼン(50ml)における2−ヨード−3−ヒドロキシピリジン(5.0g、22.624mmol)の撹拌溶液に、フェニルボロン酸(3.03g、24.85mmol)及び2M Na2CO3溶液(20mL)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、アルゴンで15分間脱気し、ついで、Pd(PPh3)4(1.3g、5mol%)を添加し、更に10分間脱気した。得られた反応混合物を、4時間還流した。反応の完了後、前記反応混合物を、室温に冷却し、それに、水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、MTBE/DCMで粉砕することにより精製して、2−フェニルピリジン−3−オル(3.2g)を得た。LCMS:172(M+H)。
THF(75mL)における2−フェニルピリジン−3−オル(3.0g、17.524mmol)の撹拌溶液に、75mLの水におけるNa2CO3(3.9g、36.792mmol)を添加し、室温で10分間撹拌した。反応物を、氷浴下において冷却し、ついで、ヨウ素(4.45g、35.066mmol)を、少しずつ添加した。得られた混合物を、室温で16時間撹拌した。反応物を、氷浴下において冷却し、チオ硫酸ナトリウム溶液を、それに添加し、5分間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機部を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6−ヨード−2−フェニルピリジン−3−オル(1.6g)を得た。LCMS:297.8(M+H)。
0℃での混合溶媒THF(6mL):DMF(15mL)における6−ヨード−2−フェニルピリジン−3−オル(3.3g、11.107mmol)の撹拌溶液に、t−BuOK(1.5g、13.368mmol)を、少しずつ添加した。前記反応混合物を15分間撹拌した後、それに、塩化メトキシメチル(0.98mL、12.173mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6−ヨード−3−(メトキシメトキシ)−2−フェニルピリジン(2.4g)を得た。LCMS:341.8(M+H)。
金属Na(0.38g、17.272mmol)を、フェノール(20mL)に、0℃で少しずつ添加し、室温で30分間撹拌し、ついで、6−ヨード−3−(メトキシメトキシ)−2−フェニルピリジン(1.2g、3.517mmol)、続けて、CuBr(0.096g、0.669mmol)を添加した。得られた反応混合物を、16時間還流した。反応の完了後、前記反応混合物を、室温に冷却し、セライトベッドでろ過した。ろ液を濃縮した。残留物を、EtOAcで抽出し、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、3−(メトキシメトキシ)−6−フェノキシ−2−フェニルピリジン(0.8g)を得た。LCMS:308(M+H)。
無水THF(3mL)における3−(メトキシメトキシ)−6−フェノキシ−2−フェニルピリジン(0.2g、0.65mmol)の撹拌溶液に、TMEDA(0.107mL、0.920mmol)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、−78℃に冷却し、ついで、n−BuLi(0.3mL、2.2M)を−78℃で滴加し、−78℃で1時間撹拌した。それに、DMF(0.072mL)を、−78℃で添加した。得られた混合物を、−78℃で1時間撹拌した。ついで、塩化アンモニウムの飽和溶液を、−50℃未満で滴加した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製の3−(メトキシメトキシ)−6−フェノキシ−2−フェニルイソニコチンアルデヒド(0.15g)を得た。前記粗製物を、精製することなく次の工程に使用した。LCMS:336.2(M+H)。
THF(2mL)における粗製の3−(メトキシメトキシ)−6−フェノキシ−2−フェニルイソニコチンアルデヒド(0.15g、0.447mmol)の撹拌溶液に、3N HCl(3mL)を添加し、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のK2CO3で、pHを7に調節した。得られた混合物を、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、3−ヒドロキシ−6−フェノキシ−2−フェニルイソニコチンアルデヒド(0.055g)を得た。LCMS:289.6(M−H)。
DCM(2mL)における3−ヒドロキシ−6−フェノキシ−2−フェニル−ピリジン−4−カルバルデヒド(0.050g、0.171mmol)の溶液に、4−フルオロ−3−クロロアニリン(0.025g、0.171mmol)、TMSOTf(0.006mL、0.0343mmol)及びTMSCN(0.11mL、0.893mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で6時間撹拌した。反応の完了後、反応物を、DCMで希釈し、水、続けて、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、褐色の粗製物を提供した。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィー/粉砕により更に精製して、N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−フェノキシ−7−フェニル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(0.015g、0.033mmol、収率20%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.47-7.37 (m, 5H), 7.15-7.11 (m, 7H), 6.60 (bs, 1H), 6.52 (bs, 1H), 6.26 (s, 1H); LCMS: 444.2 (M+H).
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−エチル−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物109)の合成
工程1: 2−フェニルピリジン−3−オル
DME(2mL/mmol)における、上記で調製した2−ヨード−3−ヒドロキシピリジン(5g、22.62mmol、1当量)の撹拌溶液に、フェニルボロン酸(3.03g、24.88mmol、1.1当量)及び2M Na2CO3溶液(20mL、1.7当量)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、アルゴンで15分間脱気し、ついで、Pd(PPh3)4(1.3g、5mol%)を添加した。前記混合物を、更に10分間脱気した。前記反応混合物を、4時間還流した。前記反応混合物を、RTに冷却し、セライト(登録商標)試薬のパッドでろ過した。ろ液を濃縮した。残留物を、酢酸エチル(2×50mL)で希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、1.6gの2−フェニルピリジン−3−オル(収率:41%)を得た。LCMS:172(M+H)。
THF(4mL/mmol)における2−フェニルピリジン−3−オル(3g、17.54mmol、1当量)の撹拌溶液に、Na2CO3(3.9g、36.83mmol、2.1当量、水における0.5M)を添加し、室温で10分間撹拌した。反応物を、氷浴下において冷却した。ヨウ素(4.45g、17.54mmol、1当量)を、少しずつ添加した。得られた混合物を、室温で16時間撹拌した。反応物を、氷浴下において冷却した。それに、チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、5分間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機部を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。カラムクロマトグラフィーにより前記粗製物を精製して、1.6gの6−ヨード−2−フェニルピリジン−3−オル(収率:31%)を得た。LCMS:297.8(M+H)。
0℃でのTHF:DMF(1:3、2mL/mmol)における6−ヨード−2−フェニルピリジン−3−オル(3.3g、11.11mmol、1当量)の撹拌溶液に、t−BuOK(1.5g、13.33mmol、1.2当量)を、少しずつ添加した。前記反応混合物を15分間撹拌した後、塩化メトキシメチル(0.91mL、12.17mmol、1.1当量)を、0℃で添加した。得られた混合物を、25℃で1時間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、2.4gの6−ヨード−3−(メトキシメトキシ)−2−フェニルピリジン(収率:63%)を得た。LCMS:341.8(M+H)。
DMF(10mL/mmol)における6−ヨード−3−(メトキシメトキシ)−2−フェニルピリジン(900mg、2.63mmol、1当量)の撹拌溶液に、ホウ酸トリエチル(5.27mL、5.27mmol、THFにおける1M、2当量)及びK2CO3(546mg、3.95mmol、1.5当量)を、0℃で添加した。前記反応混合物を、アルゴンで脱気し、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)(76mg、0.0659mmol、2.5mol%)を添加した。前記反応混合物を、80℃で16時間加熱した。前記反応物を、室温に冷却し、セライト(登録商標)試薬でろ過した。ろ液を、水で希釈し、1N HClを使用して酸性化し(pH4)、15分間撹拌した。この懸濁液に、NaHCO3の飽和溶液を添加して、pH9にし、MTBEで抽出した。有機部を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、500mgの6−エチル−3−(メトキシメトキシ)−2−フェニルピリジンを得た(収率:77%)。LCMS:243.8(M+H)。
無水THF(3mL/mmol)における6−エチル−3−(メトキシメトキシ)−2−フェニルピリジン(200mg、0.8230mmol、1当量)の撹拌溶液に、TMEDA(0.135mL、0.9053mmol、1.1当量)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、−78℃に冷却した。n−BuLi(0.417mL、0.9053mmol、2.17M、1.1当量)を、−78℃で滴加し、−78℃で1時間撹拌した。それに、DMF(0.091mL、1.1934mmol、1.45当量)を、−78℃で添加し、得られた混合物を、−78℃で1時間撹拌した。ついで、塩化アンモニウムの飽和溶液を、−50℃未満で滴加した。反応物を、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層をろ過し、濃縮して、200mgの、粗製の6−エチル−3−(メトキシメトキシ)−2−フェニルイソニコチンアルデヒドを得た。前記粗製物を、精製することなく次の工程に使用した。LCMS:271.8(M+H)。
THF(3mL/mmol)における、粗製の6−エチル−3−(メトキシメトキシ)−2−フェニルイソニコチンアルデヒド(200mg、0.7380mmol、1当量)の撹拌溶液に、3N HCl(6mL/mmol)を添加し、60℃で1時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のK2CO3で、pHを7に調節した。得られた混合物を、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、120mgの6−エチル−3−ヒドロキシ−2−フェニルイソニコチンアルデヒド(2工程後の収率:64%)を得た。LCMS:226.2(M−H)。
(E)−4−(((3−クロロ−4−フルオロフェニル)イミノ)メチル)−6−エチル−2−フェニルピリジン−3−オル(50mg)を、全体的な手順Aに基づいて調製した。LCMS:355.0(M+H)。
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−エチル−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(15mg)を、全体的な手順Aに基づいて調製した。HPLC:97.61%、LCMS:382(M+H)、1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.25 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.84 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)ベンゾフラン−6−カルボニトリル(化合物112)(手順A、B)の合成
DCM(4mL)における4−ホルミル−3−ヒドロキシベンゾニトリル(0.2g、1.36mmol)の撹拌溶液に、3−クロロ−4−フルオロアニリン(0.198g、1.36mmol)を添加し、続けて、TMSCN(0.89mL、7.074mmol)及びTMS−OTf(0.049mL、0.272mmol)を添加した。得られた混合物を、密封チューブ中において、25℃で16時間撹拌した。反応の完了後、前記反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。溶出液としてアセトン/ヘキサンを使用して、得られた粗製物を、アルミナ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤褐色固体として、2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)ベンゾフラン−6−カルボニトリル(0.03g、0.103mmol、8%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.96 (bs, 2H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J'=6.3 Hz, J"=2.7 Hz, 1H), 6.47 (dt, J'=8.8 Hz, J"=6.6 Hz, J"'=3.2 Hz, 1H)、LCMS:300(M−H)。
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物121)の合成
工程1: 3−クロロピリジン−4−カルボニトリル
THF(100mL)における2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(17.16mL、100.854mmol)の撹拌溶液に、n−BuLi(2.17M、44.26mL、96.052mmol)を、−30℃で添加した。前記混合物を25℃で15分間撹拌した後、それを、−78℃に冷却し、THF(40mL)における4−シアノピリジン(5g、48.026mmol)を滴加した。前記反応混合物を−78℃で30分間撹拌した後、THF(50mL)におけるヘキサクロロエタン(23.87g、100.854mmol)を、−78℃で添加した。得られた混合物を、−78℃で30分間撹拌し、NH4Clの飽和溶液でクエンチした。前記反応混合物に、水(100mL)を添加し、酢酸エチル(4×300mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカ(100−200メッシュ)及び溶出液として5%EtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡白色固体として、3−クロロピリジン−4−カルボニトリル(3.5g、25.261mmol、53%)を得た。GCMS:138(m/z)。
MeCN(60mL)における3−クロロピリジン−4−カルボニトリル(6.2g、44.92mmol)の撹拌溶液に、メルカプト酢酸メチルエステル(4.26mL、47.173mmol)及びK2CO3(12.4g、89.855mmol)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、3時間還流し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、水(100mL)で希釈し、EtOAc(4×200mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、n−ペンタンでの粉砕により精製して、淡黄色固体として、3−アミノチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(7.5g、36.016mmol、80%)を得た。LCMS:209(M+H)。
HBr水溶液(46mL、48%)におけるCuBr(2.71g、18.930mmol)の撹拌溶液に、3−アミノチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(3.75g、18.028mmol)を、−10℃で添加した。水(43mL)におけるNaNO2(1.49g、21.634mmol)を、−10℃で滴加した。得られた混合物を、−10℃で30分間撹拌した。ついで、固体のNaNO2(0.149g、2.163mmol)を、前記反応物に−10℃で添加した。−10℃で30分間撹拌した後、更なる部分の固体のNaNO2(0.149g、2.163mmol)を添加した。ついで、前記反応混合物を、NaHCO3の飽和溶液(pH=7)にゆっくり注ぎ、DCM(4×200mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として5%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、オフホワイト色固体として、3−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.5g、5.512mmol、31%)を得た。LCMS:271.8(M+H)。
トルエン(5mL)における3−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(0.2g、0.735mmol)の撹拌溶液に、3−クロロ−4−フルオロアニリン(0.149g、1.029mmol)、Cs2CO3(0.337g、1.102mmol)、BINAP(0.091g、0.147mmol)を添加し、20分間脱気した。ついで、Pd2(dba)3(0.038g、0.036mmol)を添加した。前記反応混合物を、100℃で16時間加熱した。前記反応混合物を、セライト(登録商標)試薬のベッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水(50mL)で希釈し、EtOAc(4×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として5%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色固体として、3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)−アミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(0.1g、0.296mmol、40%)を得た。LCMS:336.8(M+H)。
THF(10mL)における3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(0.9g、2.678mmol)の撹拌溶液に、TEA(0.93mL、6.696mmol)及びDMAP(0.196g、1.607mmol)を、0℃で添加した。得られた混合物を、0℃で10分間撹拌した。ついで、Boc無水物(1.31mL、5.892mmol)を滴加した。前記反応混合物を、60℃で4時間加熱した。前記反応の完了後、水(100mL)を、前記反応混合物に添加し、EtOAc(4×70mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として15%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、3−((tert−ブトキシカルボニル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(0.8g、1.831mmol、69%)を得た。LCMS:436.8(M+H)。
THF:MeOH:H2O(15:9:3mL)の混合物における、3−((tert−ブトキシカルボニル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(0.8g、1.831mmol)の撹拌溶液に、LiOH(0.088g、3.669mmol)を、0℃で添加した。得られた混合物を、16時間撹拌した。前記反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、水(5mL)で希釈し、5%クエン酸溶液で酸性化した(pH=4)。得られた固体の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、淡黄色固体として、3−((tert−ブトキシカルボニル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(0.7g、1.655mmol、90%)を得た。LCMS:423(M+)。
tert−BuOH(10mL)における3−((tert−ブトキシカルボニル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(0.3g、0.710mmol)の撹拌溶液に、DPPA(0.18mL、0.853mmol)及びDIPEA(0.13mL、0.782mmol)を、25℃で添加した。得られた反応混合物を、100℃に2時間加熱した。前記反応の完了後、前記混合物を、減圧下で濃縮して、残留物を得た。前記残留物を、水(30mL)で希釈し、NaHCO3の飽和溶液で中和し、EtOAc(4×70mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として2%MeOH/DCMを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、オフホワイト色固体として、(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(0.15g、0.303mmol、43%)を得た。LCMS:494(M+H)。
1,4−ジオキサン(2mL)における(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(0.13g、0.263mmol)の撹拌溶液に、4MジオキサンHCl溶液(0.59mL、2.373mmol)を、0℃で添加した。得られた混合物を、25℃で8時間撹拌した。前記反応の完了後、反応物を、減圧下で濃縮して、残留物を得た。前記残留物を、DCM(70mL)で希釈し、NH3水で塩基性化した。DCM層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として2%MeOH/DCMを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、オフホワイト色固体として、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(0.015g、0.051mmol、20%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (s, 1H), 8.13 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.11 (t, J=9.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.72 (bs, 2H), 6.50 (dd, J'=6.2 Hz, J"=2.4 Hz, 1H), 6.42-6.40 (m, 1H)、LCMS:294(M+H)。
3−((3−クロロフェニル)チオ)ベンゾ[b]チオフェン−2−アミン塩酸塩(化合物125)の合成
工程1: 3−ブロモ−1−ベンゾチオフェン
クロロホルム(75mL)及び酢酸(75mL)における、ベンゾ[b]チオフェン(10g、74.516mmol)の溶液に、NBS(16.6g、93.268mmol)を、0℃で4時間滴加した。前記混合物を、室温で48時間撹拌した。反応の進行を、TLCによりモニターした。反応の完了後、反応物を、クロロホルム(200mL)で希釈した。得られた混合物を、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液(200mL)、炭酸ナトリウム(200mL)及び塩水(150mL)で連続的に洗浄した。ついで、抽出した有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。ついで、得られた赤色液体を、ヘキサンで溶出して、シリカゲルのパッドでろ過し、黄色オイルとして、3−ブロモ−1−ベンゾチオフェン(15.87g、74.474mmol、100%)を得た。1H NMR及び質量を、報告した文献により確認した。
0℃でのTFA(7.5mL)及びDCM(15mL)における、3−ブロモベンゾチオフェン(3g、14.155mmol)の混合物に、発煙硝酸(8.6mL)を滴加した。反応物が、緑色を帯び、黄色固体が沈殿した。この反応混合物に、DCM(10mL)を添加し、前記混合物を、0℃で30分間撹拌した。反応物を、氷水(500mL)中に注ぎ、DCMで抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、黄色固体を得た。得られた黄色固体を、DCMとヘキサンとの混合物で結晶化して、黄色固体として、3−ブロモ−2−ニトロ−1−ベンゾチオフェン(1.5g、5.811mmol、41%)を得た。1H NMR及び質量を、報告した文献により確認した。
0℃での水(2mL)とジオキサン(18mL)との混合物における水酸化ナトリウム(0.085g、2.139mmol)の溶液に、3−クロロチオフェノールを添加した。ついで、ジオキサン(2mL)における3−ブロモ−2−ニトロ−1−ベンゾチオフェン(0.5g、1.945mmol)の溶液を滴加した。前記反応混合物を、同じ温度で1時間撹拌した。前記反応の完了後、反応物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。4%酢酸エチルとヘキサンとの混合物を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記残留物を精製して、黄色固体として、3−[(3−クロロフェニル)スルファニル]−2−ニトロ−1−ベンゾチオフェン(0.375g、1.165mmol、60%)を得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H).
酢酸エチル(10mL)における3−[(3−クロロフェニル)スルファニル]−2−ニトロ−1−ベンゾチオフェン(0.3g、0.932mmol)の溶液に、活性Pd/C(0.02g、10%)を、水素ガス(バルーン)下において、室温で添加した。反応物を、12時間撹拌した。前記反応混合物を、セライト(登録商標)試薬ベッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を蒸発させて、残留物を得た。6%酢酸エチルとヘキサンとの混合物を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記残留物を精製して、ラディッシュ色の粘性液体として、3−[(3−クロロフェニル)スルファニル]−1−ベンゾチオフェン−2−アミン(0.15g、0.514mmol、55%)を得た。前記液体を、更なる精製をすることなく、次の段階に使用した。
ジエチルエーテル(5mL)における3−[(3−クロロフェニル)スルファニル]−1−ベンゾチオフェン−2−アミン(0.15g、0.514mmol)の溶液に、ジエチルエーテル溶液(10mL)に吸収させた塩化水素ガスを添加した。反応物を、室温で30分間撹拌した。褐色固体が表われた。前記溶媒を注ぎ出し、前記固体を、真空下で乾燥させて、淡褐色固体として、3−[(3−クロロフェニル)スルファニル]−1−ベンゾチオフェン−2−アミン塩酸塩(0.1g、0.304mmol、60%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.97 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.94-6.93 (m, 1H), 6.45 (bh, 2H)、HRMS:290.9949(M−HCl)+。
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フェニルベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン(化合物134)の合成
工程1: 1−ブロモ−4−[(2,2−ジエトキシエチル)スルファニル]ベンゼン
4−ブロモチオフェノール(10g、52.890mmol)を、DMF(25mL)に溶解させ、炭酸カリウム、続けて、DMF(25mL)におけるブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(8.9mL、68.750mmol)の溶液を、0℃で添加した。前記反応混合物を、室温に温め、一晩撹拌した。反応の進行を、TLCによりモニターした。前記反応の完了後、前記混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを使用して抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で蒸発乾固し、残留物を得た。溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記残留物を精製して、黄色液体として、1−ブロモ−4−[(2,2−ジエトキシエチル)スルファニル]ベンゼン(14g、52.288mmol、99%)を得た。1H NMR及び質量を、報告した文献により確認した。
ポリリン酸(28g)を、クロロベンゼン(25mL)に125℃で溶解させ、クロロベンゼン(28mL)における1−ブロモ−4−[(2,2−ジエトキシエチル)スルファニル]ベンゼン(14g、55.288mmol)の溶液を、窒素下で添加した。前記反応混合物を、125℃で一晩還流した。反応の進行を、TLCによりモニターした。前記反応の完了後、前記混合物を、水で希釈し、トルエンを使用して抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で蒸発させて、残留物を得た。溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記残留物を精製して、白色固体として、5−ブロモ−1−ベンゾチオフェン(5g、45.867mmol、51%)を得た。1H NMR及び質量を、報告した文献により確認した。
トルエン及び水(20+20mL)の混合物における、5−ブロモ−1−ベンゾチオフェン(2g、9.385mmol)、フェニルボロン酸(1.2g、9.841mmol)、Pd(PPh3)4(544mg、0.471mmol)、炭酸カリウム(1.9g、13.747mmol)の溶液を、100℃で一晩還流した。前記反応の完了後、前記混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)ベッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。組み合わせたろ液を、水及び塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記残留物を精製して、白色固体として、5−フェニル−1−ベンゾチオフェン(1.7g、8.084mmol、86%)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J'=8.5 Hz, J"=0.7 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.52 (dd, J'=8.3 Hz, J"=1.7 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 2H).
5−フェニル−1−ベンゾチオフェン(1.5g、7.132mmol)を、クロロホルム(15mL)と酢酸(15mL)との混合物に溶解させ、0℃に冷却し、ついで、NBS(1.6g、8.989mmol)を、少しずつ添加した。前記反応混合物を、室温で48時間撹拌した。前記反応の完了後、反応物を、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液によりクエンチし、クロロホルムで抽出した。組み合わせた有機層を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記残留物を精製して、黄色液体として、3−ブロモ−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン(1.9g、6.570mmol、92%)を得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J'=8.3 Hz, J"=1.5 Hz, 2H), 7.67 (dd, J'=8.3 Hz, J"=1.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H).
無水酢酸(2.28mL)における3−ブロモ−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン(0.55g、1.901mmol)の溶液を、0℃で冷却した。酢酸(0.37mL)における発煙硝酸(0.54mL)の混合物を添加し、反応物を、2時間撹拌した。反応の進行を、TLCによりモニターした。前記反応の完了後、前記混合物を、氷冷水中でクエンチし、DCMで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記残留物を精製して、黄色固体として、3−ブロモ−2−ニトロ−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン(0.15g、0.448mmol、34%)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H).
DMF(1mL)における、3−ブロモ−2−ニトロ−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン(0.07g、0.209mmol)及び3−クロロ−4−フルオロアニリン(0.061g、0.419mmol)の溶液を、120℃に1時間加熱した。前記反応の完了後、前記混合物を、撹拌下において、氷冷水内に注いだ。固体が沈殿し、同固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、DCMとヘキサンとの混合物で再結晶化して、オレンジ色固体として、純粋なN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−ニトロ−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン−3−アミン(0.05g、0.125mmol、60%)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.03 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 2H).
メタノール(3mL)におけるN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−ニトロ−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン−3−アミン(0.05g、0.125mmol)の溶液に、活性Pd/C(0.005g、10%)を、室温での水素ガス(バルーン)下において添加した。反応物を、3時間撹拌した。前記反応混合物を、セライト(登録商標)ベッドで、窒素下においてろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を蒸発させて、残留物を得た。前記残留物を、DCMとヘキサンとの混合物で結晶化させて、褐色固体として、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン−2,3−ジアミン(0.027g、0.073mmol、58%)を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.54-6.52 (m, 1H), 6.47-6.44 (m, 1H), 5.94 (bs, 2H)、HRMS:367.0471[M−H]。
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(化合物136)の合成
工程1: 1−ブロモ−3−[(2,2−ジエトキシエチル)スルファニル]ベンゼン
DMF(180mL)における3−ブロモチオフェノール(10.0g、52.88mmol)の撹拌溶液に、NaH(3.0g、63.45mmol)を、0℃で少しずつ添加した。前記添加後、前記反応混合物を、室温で30分間撹拌した。ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(6.85mL、58.17mmol)を滴加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。前記反応混合物を、EtOAc(250mL)で希釈し、冷水及び塩水溶液で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として2%EtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、無色液体として、1−ブロモ−3−(2,2−ジエトキシエチルスルファニル)−ベンゼン(11.0g、36.038mmol、68%)を得た。GCMS:277(m/z)。
PPA(40.0g)を、クロロベンゼン(110mL)と組み合わせ、1時間還流した。クロロベンゼン(40mL)における1−ブロモ−3−(2,2−ジメトキシ−エチルスルファニル)−ベンゼン(11.0g、36.038mmol)を、前記還流した反応混合物に滴加し、還流を12時間継続した。前記反応混合物を、室温に冷却し、上層を分離し、下層を、水(200mL)で希釈し、ついで、DCM(2×200mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液としてヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色液体として、6−ブロモベンゾ[b]チオフェンと4−ブロモベンゾ[b]チオフェンとの混合物(7.0g、32.849mmol、91%)を得た。GCMS:213(m/z)。
DMF(90mL)における6−ブロモベンゾ[b]チオフェンと4−ブロモベンゾ[b]チオフェンの混合物(5.0g、23.46mmol)を、アルゴンで15分間脱気し、ついで、Pd(PPh3)4(1.35g、1.173mmol)を添加した。前記混合物を、10分間更に脱気した。ついで、Zn(CN)2(2.75g、23.46mmol)を添加した。前記混合物を、3時間還流した。前記混合物を、室温に冷却し、セライト(登録商標)試薬のパッドでろ過した。ろ液を濃縮し、MTBE(150mL)で希釈し、冷水、続けて、塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として2%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、黄色液体として、ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(1.2g、7.537mmol、32%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.41 (d, 1H)、GCMS:159(m/z)。
CHCl3(7mL)及び酢酸(7mL)におけるベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(1.0g、6.289mmol)の撹拌溶液に、NBS(1.34g、7.547mmol)を、0℃で少しずつ添加し、前記混合物を、rtで48時間撹拌した。前記反応混合物を、DCM(60mL)で希釈し、チオ硫酸ナトリウム及びNaHCO3の飽和溶液、続けて、塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として2%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、オフホワイト色固体として、3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(0.8g、3.359mmol、53%)を得た。GCMS:238(m/z)。
DCM(3mL)における3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(0.5g、2.10mmol)の撹拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸(3.87mL、27.30mmol)を0℃で添加した。前記混合物を、30分間撹拌し、ついで、KNO3(0.23g、2.310mmol)を、0℃で少しずつ添加した。前記混合物を、更に30分間撹拌した。前記混合物を、DCM(25mL)で希釈し、水及び塩水溶液で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、50%MTBE及びDCMで粉砕することにより精製して、黄色固体として、3−ブロモ−2−ニトロ−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(0.25g、0.883mmol、42%)を得た。LCMS:281(M−H)。
DMF(8mL)における、3−ブロモ−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(0.8g、2.826mmol)及び4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(0.41g、2.826mmol)の溶液を、密封チューブにおいて、100℃で12時間加熱した。前記混合物を、MTBE(25mL)で希釈し、冷水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、MTBE及びペンタンで粉砕することにより精製して、黄色固体として、3−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(0.45g、1.294mmol、46%)を得た。LCMS:346.2(M−H)。
THF(2mL)及びメタノール(2mL)における、3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(0.2g、0.575mmol)の撹拌溶液に、亜鉛粉末(0.075g、1.150mmol)及びNH4Cl(0.062g、0.575mmol)を室温で添加した。前記混合物を、3時間撹拌した。前記混合物を、セライト(登録商標)試薬のパッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を、EtOAc(30mL)で希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、MTBE及びペンタンで粉砕することにより精製して、淡褐色固体として、2−アミノ−3−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)ベンゾ(b)チオフェン−6−カルボニトリル(0.08g、0.251mmol、44%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.11 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.63 (bs, 2H), 6.51 (dd, J'=6.2 Hz, J"=2.6 Hz, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H); LCMS: 316 (M-H).
(3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−カルバメート(化合物141)の合成(手順G)
THFにおけるN3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(1.0当量)の撹拌溶液に、ピリジン(1.3当量)、続けて、クロロギ酸エチル(1.1当量)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、25℃で3−10時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、EtOAcに溶解させ、水、続けて、塩水で十分洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、Prep−TLC/粉砕に供して、固体として、少量のジカルバメートである、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ−[2,3−c]ピリジン−3−イル)−カルバミン酸エチルを伴って、主に所望のモノカルバメートである、(3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−カルバメート(45−50%)を得た。
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ−[2,3−c]ピリジン−3−イル)−カルバミン酸エチル(化合物142)の合成(手順H)
THFにおけるN3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミンの撹拌溶液に、ピリジン(10.0当量)、続けて、クロロギ酸エチル(8.0当量)を25℃で添加した。反応混合物を、25℃で20時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、EtOAcに溶解させ、水、続けて、塩水で十分洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、Prep−TLC/粉砕に供して、固体として、モノカルバメートである、(3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−カルバメート(20−25%)を伴って、所望のジカルバメートである、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ−[2,3−c]ピリジン−3−イル)−カルバミン酸エチル(50−55%)を得た。
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物158)の合成
工程1: 2−ブロモ−3−(メトキシメトキシ)ピリジン
0℃でのTHFにおける2−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン(50g、287.356mmol)の撹拌溶液に、t−BuO−K(51.49g、459.7mmol)を、少しずつ添加した。前記反応混合物を15分間撹拌した後、それに、塩化メトキシメチル(34.473mL、459.77mmol)を、0℃で添加した。得られた反応混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル(4×500mL)で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡褐色液体として、2−ブロモ−3−メトキシメトキシ−ピリジン(45g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (dd, J’ = 4.5 Hz, J” = 1.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J’= 8.1 Hz, J” = 1.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J’ = 8.2 Hz, J” = 4.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
無水THF(140mL)における2−ブロモ−3−メトキシメトキシピリジン(10.0g、45.872mmol)の撹拌溶液に、LDA(79.5mL、59.633mmol、THFにおける0.75M)を、−78℃で添加した。−78℃で1時間撹拌した後、それに、ギ酸エチル(5.559mL、68.807mmol)を添加し、−78℃で30分間撹拌した。冷浴を取り外し、前記反応混合物を、−10℃に保ち、NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチした。反応物を、酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として4%酢酸エチル/ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカゲル(100−200メッシュ)の小型パッドを通過させ、淡黄色固体として、2−ブロモ−3−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(5.0g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.2 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.55 (s, 3H)).
無水1,4−ジオキサン(500mL)における、2−ブロモ−3−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(8.0g、32.52mmol)、2−メチルピリジン−4−ボロン酸(4.455g、32.52mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(0.547g、1.951mmol)の撹拌溶液に、K3PO4(55mL、1.27M)、MeOH(50mL)及びPd2(dba)3(0.893g、0.976mmol)を、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を、アルゴンで5分間脱気した。ついで、反応混合物を、ゆっくり加熱し、約4時間還流した。反応の完了後、反応物を、室温に冷却し、セライトベッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として60%EtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル(100−200メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、褐色液体として、3−メトキシメトキシ−2’−メチル−[2,4’]ビピリジニル−4−カルバルデヒド(6.0g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
3−メトキシメトキシ−2’−メチル−[2,4’]−ビピリジニル−4−カルバルデヒド(6.0g、65.83mmol)を、氷浴下において、DCM(10mL)に入れ、10%TFA−DCM(60mL)を、ゆっくり添加した。得られた混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を、氷浴下において冷却し、炭酸カリウムで塩基性化し(pH10)、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。水性部を、クエン酸で中和し、10%IPA−DCM(5×50mL)で抽出した。組み合わせた有機部を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。MTBE−ペンタンの混合溶媒を使用して粉砕することにより、前記粗製物を精製して、褐色固体として、3−ヒドロキシ−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−4−カルバルデヒド(4.0g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.25 (bh, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H)、LCMS:315.3(M+H)。
3−ヒドロキシ−2’−メチル−[2,4’]−ビピリジニル−4−カルバルデヒド(5.0g、23.364mmol)を、TFE(30mL)とMeCN(30mL)との混合溶媒に入れ、4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(3.4g、23.364mmol)を、25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で2時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、n−ペンタンで粉砕することにより精製して、4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−2’−メチル[2,4’]ビピリジニル−3−オル(6.0g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J’ = 6.7 Hz, J” = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 2.71 (s, 3H)、LCMS:341.9(M+H)。
DCM(36mL)とTFE(36mL)との混合溶媒における、4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−2’−メチル[2,4’]ビピリジニル−3−オル(6.0g、17.595mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(8.805mL、70.381mmol)を25℃で添加した。前記反応混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応の完了後、揮発物質を除去し、粗製物を、MTBE/ペンタンでの粉砕により精製して、淡褐色固体として、所望の生成物であるN3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(3.0g)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.65 (s, 1H), 8.29-8.13 (m, 3H), 7.03 (bs, 2H), 6.66 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.78 (bs, 2H), 2.66 (s, 3H)、LCMS:369(M+H)。
(7−((4−カルバモイルフェニル)エチニル)−2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバミン酸エチル(化合物160)の合成
工程1: 3−ヒドロキシ−2−ヨードピリジン
水(3000mL)における3−ヒドロキシピリジン(30g、315.78mmol)の撹拌溶液に、Na2CO3(70g、663.15mmol)、続けて、ヨウ素(80g、315.78mmol)を、0℃で少しずつ添加した。前記反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応物を、1N HClでpH4に酸性化して、固体を得た。前記固体を濾別し、冷却した水、続けて、MTBE−ヘキサンで洗浄して、オフホワイト色固体として、所望の3−ヒドロキシ−2−ヨードピリジン(45g)を得た。
0℃でのTHF:DMF(10mL:20mL)における3−ヒドロキシ−2−ヨードピリジン(10g、45.24mmol)の撹拌溶液に、tert−BuO−K(6g、54.3mmol)を、少しずつ添加した。前記反応混合物を30分間撹拌した後、塩化メトキシメチル(4mL、50mmol)を、0℃で添加した。得られた混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を、塩水で希釈し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。EtOAc部を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカ(100−200メッシュ)及び溶出液としてEtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、オフホワイト色固体として、2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)ピリジン(6.0g)を得た。
無水THF(60mL)における2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)ピリジン(4.0g、15.094mmol)の撹拌溶液に、LDA(24.15mL、18.113mmol、THFにおける0.75M)を、−78℃で滴加した。前記反応混合物を−78℃で1時間撹拌した後、それに、DMF(1.74mL、22.642mmol)を添加し、−78℃で15分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を、前記反応に−78℃で滴加し、室温に温めた。得られたクエンチした反応物を、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。EtOAc部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として3%EtOAc−ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカ(100−200メッシュ)のパッドを通過させ、淡黄色固体として、2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド(2.2g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3.55 (s, 3H).
DCM(3mL)における2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)−イソニコチンアルデヒド(1.2g、4.096mmol)の撹拌溶液に、10%TFA−DCM(10mL)を、0℃で添加し、室温で3時間撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮した。粗製物を、水(20mL)に入れ、炭酸カリウムで塩基性化し(pH10)、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。水性部を、クエン酸で中和し、10%IPA−DCM(5×50mL)で抽出した。組み合わせた有機部を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。MTBE−ペンタンを使用する粉砕により、前記粗製物を精製して、黄色固体として、3−ヒドロキシ−2−ヨードイソニコチンアルデヒド(0.75g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (bh, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.4 Hz, 1H)、LCMS:249.5(M+H)。
無水DCM(70mL)における3−ヒドロキシ−2−ヨードイソニコチンアルデヒド(4.5g、18.072mmol)の撹拌溶液に、3−クロロ−4−フルオロアニリン(2.63g、18.072mmol)、TMSCN(11.305mL、90.361mmol)、続けて、TMSOTf(0.653mL、3.614mmol)を添加した。反応物を、室温で5時間撹拌した。前記反応の完了後、前記反応物に、水を添加し、DCM(2×250mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、水及び重炭酸ナトリウムの飽和溶液、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。前記粗製物を、MTBE/ペンタンでの粉砕により精製して、褐色固体として、所望の化合物であるN3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−ヨードフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(5.0g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H), 6.47-6.45 (m, 1H)、LCMS:404.0(M+H)。
無水THF(50mL)におけるN3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−ヨードフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(5.0g、12.407mmol)の撹拌溶液に、ピリジン(8.011mL、99.256mmol)を添加した。反応物を、15分間撹拌し、ついで、それに、クロロギ酸エチル(11.811mL、124.069mmol)を添加した。反応物を、室温で4時間撹拌した。前記反応の完了後、反応物を、水で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。前記粗製物を、MTBE/ペンタンでの粉砕により精製して、褐色固体として、所望の化合物である(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−((エトキシカルボニル)アミノ)−7−ヨードフロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸エチル(95.5g)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J’ = 6.2 Hz, J” = 2.8 Hz, 1H), 6.75 (dt, J’ = 8.8 Hz, J” = 6.8 Hz, J’” = 3.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 6H)、LCMS:548(M+H)。
トリエチルアミン(5mL)及びTHF(2mL)における、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−((エトキシカルボニル)アミノ)−7−ヨードフロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸エチル(0.2g、0.366mmol)の撹拌溶液に、4−エチニルベンズアミド(0.058g、0.402mmol)、CuI(0.003g、0.018mmol)を添加した。得られた反応物を、20分間脱気し、ついで、PdCl2(PPh3)2(0.013g、0.018mmol)を添加し、更に10分間、再度脱気した。反応物を、50℃に3時間加熱した。反応の完了後、反応物を、室温に冷却し、セライトベッドでろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮して、残留物を得た。前記残留物を、水で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。EtOAc部を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを使用して、シリカ(100−200メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、褐色固体として、所望の生成物である、(7−((4−カルバモイルフェニル)エチニル)−2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバミン酸エチル(60mg)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J’ = 6.2 Hz, J” = 2.5 Hz, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 1.11 (t, J= 7.0 Hz, 6H)、LCMS:563.2(M−H)。
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フルオロ−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物180)の合成
工程1: 6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−ヨードピリジン
THF(300mL)における6−フルオロ−3−ヒドロキシピリジン(10g、88.496mmol)の撹拌溶液に、水(300mL)におけるNa2CO3(19.697g、185.841mmol)を、0℃でゆっくり添加し、20分間撹拌した。ヨウ素(22.461g、88.496mmol)を、0℃で少しずつ添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、水性部を、1N HClで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。前記粗製物を、DCM/ペンタンで粉砕して、褐色固体として、6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−ヨードピリジン(19.8g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.79 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H)、LCMS:239.8(M+H)。
0℃でのTHF(180mL)における6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−ヨードピリジン(9.0g、37.657mmol)の撹拌溶液に、tert−BuO−K(6.76g、60.251mmol)を、少しずつ添加した。前記反応混合物を30分間撹拌した後、塩化メトキシメチル(4.55mL、60.251mmol)を、0℃で添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応物を、塩水で希釈し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物(9.6g)を得た。シリカ(100−200メッシュ)及び溶出液として5%EtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、黄色固体として、6−フルオロ−2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)ピリジン(8.0g)を得た。LCMS:284(M+H)。
ジオキサン(120mL)における6−フルオロ−2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)ピリジン(3.5g、12.367mmol)の撹拌溶液に、4−ピリジニルボロン酸(1.67g、13.6mmol)、K3PO4(16.5mL、21.02mmol、水における1.27M溶液)、P(Cy)3(0.7g、2.47mmol)を添加した。反応物を、アルゴンで20分間脱気した。ついで、Pd2(dba)3(1.13g、1.24mmol)を添加し、更に10分間脱気した。得られた混合物を、100℃に2時間加熱した。反応物を、室温に冷却し、セライトベッドでろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として、6−フルオロ−3−(メトキシメトキシ)−2,4’−ビピリジン(2.8g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.69 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.94-7.89 (m, 3H), 7.28 (dd, J’ = 3.7 Hz, J” = 8.9 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.34 (s, 3H)、LCMS:235.2(M+H)。
無水THF(40.0mL)における6−フルオロ−3−(メトキシメトキシ)−2,4’−ビピリジン(3.0g、12.8mmol)の撹拌溶液に、n−BuLi(7mL、14.1mmol、ヘキサンにおける2.0M)を、−78℃で滴加した。−78℃で1時間撹拌した後、それに、DMF(1.5mL、19.2mmol)を添加し、−78℃で15分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を、反応物に−78℃で滴加し、室温に温めた。反応物を、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物である6−フルオロ−3−(メトキシメトキシ)−[2,4’−ビピリジン]−4−カルバルデヒド(3.5mg)を得た。前記粗製物を、次の工程にそのまま使用した。
DCM(5.0mL)における、粗製の6−フルオロ−3−(メトキシメトキシ)−[2,4’−ビピリジン]−4−カルバルデヒド(3.5g、13.35mmol)の撹拌溶液に、10%TFA−DCM溶液(50.0mL)を、0℃で添加した。反応物を、室温で5時間撹拌した。揮発物質を蒸発させ、残留物を、水(20mL)で希釈し、炭酸カリウムで塩基性化し(pH10)、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。水性部を、クエン酸で中和し、10%IPA−DCM(5×150mL)で抽出した。組み合わせた有機部を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。MTBE−ペンタンを使用する粉砕により、前記粗製物を精製して、黄色固体として、6−フルオロ−3−ヒドロキシ−[2,4’−ビピリジン]−4−カルバルデヒド(1.5g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.15 (bh, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.72 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.6 Hz, 2H).
DCM(7mL)における6−フルオロ−3−ヒドロキシ−[2,4’−ビピリジン]−4−カルバルデヒド(0.5g、0.23mmol)の撹拌溶液に、4−フルオロ−3−クロロアニリン(0.333g、0.23mmol)、TMS−CN(1.5mL、12mmol)及びTMS−OTf(0.08mL、0.45mmol)を、25℃で添加した。得られた反応混合物を、この温度で20時間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル(25mL)で希釈し、水(2×25mL)、続けて、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、DCM(2mL)に入れ、TMSCN(0.5mL)、TMSOTf(0.02mL)を添加した。得られた混合物を、冷蔵庫内で16時間維持した。揮発物質を除去し、酢酸エチル(25mL)で希釈し、水(2×25mL)、続けて、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル/DCMを使用する粉砕により精製して、淡黄色固体として、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フルオロ−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(210mg)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.63 (dd, J’ = 6.1 Hz, J” = 2.5 Hz, 1H), 6.53-6.49 (m, 2H)、LCMS:373.1(M+H)。
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,7−ジフルオロフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物190)の合成
工程1: 2,6−ジフルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
2,6 ジフルオロピリジン(5.0g、43.44mmol)を、窒素雰囲気下において、無水THF(60mL)に入れ、−78℃に冷却した。ついで、n−BuLi(26.06mL、52.1739mmol、ヘキサンにおける2.0M)を、30分にわたって滴加し、続けて、B(OiPr)3(11.095mL、47.785mmol)を、同じ温度で滴加し、20分間維持した。得られた反応混合物を、室温に温め、ピナコール(5.647g、47.785mmol)及び酢酸(4.969mL、86.881mmol)を添加した。得られた反応混合物を、室温で3時間撹拌した。反応の完了後、NH4Clの飽和水溶液(100mL)を、反応物に注ぎ、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNaHCO3の飽和水溶液(50mL)、続けて、塩水溶液(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、シリカパッドを通過させ、褐色の粘着性固体として、2,6−ジフルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(9.0g)を取得し、次の工程にそのまま使用した。
水(130mL)における過ホウ酸ナトリウム・4水和物(17.2g、112.03mmol)の撹拌溶液に、THF(130mL)及び2,6−ジフルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(9.0g、37.344mmol)を、0℃で添加した。得られた反応混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、塩水(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として30%EtOAc−ヘキサンを使用して、シリカゲル(100−200メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、白色固体として、2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシピリジン(4.0g)を得た。LCMS:130(M−H)。
0℃でのDCM(80mL)における2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシピリジン(4.0g、30.534mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(10.6mL、61.069mmol)を添加した。前記反応混合物を15分間撹拌した後、それに、塩化メトキシメチル(3.46mL、45.802mmol)を、0℃で添加した。得られた混合物を、室温で3時間撹拌した。前記反応混合物に、水を添加し、DCM(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機部を、塩水(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として5%EtOAc−ヘキサンを使用して、シリカゲル(100−200メッシュのシリカ)上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、褐色液体として、2,6−ジフルオロ−3−メトキシメトキシ−ピリジン(3.2g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (m, 1H), 7.13 (dd, J’ = 8.5 Hz, J” = 2.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
無水THF(60mL)における2,6−ジフルオロ−3−メトキシメトキシ−ピリジン(3.5g、20.0mmol)の撹拌溶液を、−78℃に冷却し、ついで、−78℃の温度を維持しながら、この溶液に、n−BuLi(11mL、22mmol、ヘキサンにおける2.0M)を滴加した。−78℃で1時間撹拌した後、DMF(2.3mL、30mmol)を添加し、−78℃で30分間撹拌した。反応混合物を、−10℃に温め、NH4Clの飽和溶液(30mL)を滴加することによりクエンチした。反応物を、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色液体として、2,6−ジフルオロ−3−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(4.0g)を得た。同液体を、次の工程にそのまま使用した。
DCM(10mL)における2,6−ジフルオロ−3−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(4.0g、19.704mmol)の撹拌溶液に、10%TFA−DCM溶液(100mL)を、0℃で添加し、室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、固体のK2CO3により中和し(pH〜7)、5%IPA−DCM(3×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、水、続けて、塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として30%EtOAc−ヘキサンを使用して、(100−200メッシュのシリカ)上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、褐色液体として、2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド(1.5g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (bh, 1H), 10.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J’ = 8.0 Hz, J” = 2.6 Hz, 1H).
混合溶媒[TFE(5mL):MeCN(5mL)]における2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド(1.0g、6.289mmol)の撹拌溶液に、4−フルオロ−3−クロロアニリン(0.915g、6.289mmol)を室温で添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応物を濃縮し、n−ペンタンで粉砕して、黄色固体として、4−(((3−クロロ−4−フルオロフェニル)イミノ)メチル)−2,6−ジフルオロピリジン−3−オル(1.3g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.57-7.53 (M, 2H), 7.39 (s, 1H).
混合溶媒[TFE(5mL):DCM(5mL)]における4−(((3−クロロ−4−フルオロフェニル)イミノ)メチル)−2,6−ジフルオロピリジン−3−オル(1.3g、4.545mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(2.95mL、23.636mmol)、続けて、TMSOTf(0.164mL、0.909mmol)を室温で添加し、室温で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を、DCMに入れ、NaHCO3溶液、続けて、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として30%EtOAc−ヘキサンを使用して、シリカゲル(100−200メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、褐色固体として、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,7−ジフルオロフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(0.4g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.46 (s, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.60 (dd, J’ = 6.2 Hz, J” = 2.7 Hz, 1H), 6.48 (dt, J’= 8.8 Hz, J” = 6.8 Hz, J’” = 3.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H)、LCMS:314(M+H)。
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド(化合物195)の合成
工程1: 4−クロロ−N−メチルピコリンアミド
4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸(5.0g、31.847mmol)に、SOCl2(15mL)を添加し、3時間還流した。揮発物質を除去し、前記反応混合物を、THF(220mL)で希釈し、Et3N(13.42mL、95.541mmol)及びMeNH2(19.1mL、THFにおける2M)を、0℃で添加した。前記反応混合物を、室温で12時間撹拌した。反応の完了後、揮発物質を除去して、残留物を得た。前記残留物を、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、褐色液体として、4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(4.6g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (bs, 1H), 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J’ = 5.3 Hz, J” = 2.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J= 4.8 Hz, 3H)、LCMS:171(M+H)。
1,4−ジオキサン(215mL)における、4−クロロピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(4.6g、27.059mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(8.246g、32.471mmol)、Pd(OAC)2(0.243g、1.082mmol)、PCy3(0.379g、1.353mmol)及び酢酸カリウム(3.983g、40.588mmol)の脱気した混合物を、窒素下において、100℃で4時間加熱した。前記反応混合物を、セライトベッドでろ過した。ろ液を、真空において濃縮して、淡褐色液体として、粗製物である、N−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(6.2g)を得た。前記液体を、更なる精製をすることなく、次の工程にそのまま使用した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.28 (s, 12H).
1,4−ジオキサン(250mL)における2−ブロモ−3−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(5.0g、20.325mmol)の撹拌溶液に、粗製のN−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(3.659g、20.325mmol)、K3PO4(27.2mL、34.553mmol、水における1.27M)及びP(Cy)3(1.14g、4.065mmol)を添加した。前記反応混合物を、アルゴンで20分間脱気し、ついで、Pd2(dba)3(1.86g、2.033mmol)を添加し、更に5分間、再度脱気した。前記反応混合物を、100℃に2時間加熱した。反応の完了後、前記反応混合物を、室温に冷却した。揮発物質を、減圧下で除去して、粗製の4−ホルミル−3−(メトキシメトキシ)−N−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−カルボキサミド(6.3g)を得た。同粗製物を、次の工程にそのまま使用した。LCMS:302(M+H)。
10%TFA−DCM(60mL)溶液を、DCM(6mL)における、粗製の4−ホルミル−3−(メトキシメトキシ)−N−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−カルボキサミド(6.1g、20.266mmol)に、0℃で添加した。前記反応混合物を室温で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、水で希釈し、固体の炭酸カリウムを使用して塩基性化し、酢酸エチルで洗浄した。クエン酸を使用して、水性部をpH6に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。DCM/Et2O/ペンタンを使用する粉砕により、前記粗製物を精製して、淡褐色固体として、純粋な4−ホルミル−3−ヒドロキシ−N−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−カルボキサミド(2.8g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.26 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J’ = 5.0 Hz, J” = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H)、LCMS:258.2(M+H)。
DCM(6.0mL)における4−ホルミル−3−ヒドロキシ−N−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−カルボキサミド(0.5g、1.946mmol)の撹拌溶液に、3−クロロ−4−フルオロアニリン(0.283g、1.946mmol)、TMSCN(1.268mL、10.117mmol)、TMSOTf(0.071mL、0.389mmol)を、密封チューブに室温で添加した。前記反応混合物を、40℃で1時間撹拌し、続けて、10mmol NH4OAcバッファー(3.0mL)を添加し、12時間撹拌した。前記反応混合物を、焼成ロートでろ過し、MTBE/ヘキサン/10−20%EA−ヘキサンで、固体を洗浄し、少量の不純物を除去して、オレンジ色固体として、所望の化合物である4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド(0.450g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (s, 1H), 8.83-8.78 (m, 2H), 8.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 4H), 6.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.62-6.60 (m, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 2.88 (d, J = 4.6 Hz, 3H)、LCMS:412(M+H)。
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N7,N7−ジフェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3,7−トリアミン(化合物200)の合成
工程1: 3−(メトキシメトキシ)−N,N−ジフェニルピリジン−2−アミン
トルエン(27.5mL)における、2−ブロモ−3−メトキシメトキシ−ピリジン(2.0g、9.174mmol)、ジフェニルアミン(2.018g、11.927mmol)、tert−BuONa(1.763g、18.349mmol)及びDppf(0.305g、0.55mmol)の溶液を、20分間脱気し、この脱気した反応混合物に、Pd2(dba)3(0.168g、0.183mmol)を添加した。得られた反応混合物を、10分間再度脱気し、80℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応物を、セライトベッドでろ過した。ろ液を、減圧下で蒸発させ、粗製物を得た。溶出液として20%EtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル(100−200メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、褐色固体として、(3−メトキシメトキシ−ピリジン−2−イル)−ジフェニル−アミン(2.0g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.99 (dd, J’ = 4.7 Hz, J” = 1.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J’ = 4.7 Hz, J” = 1.4 Hz, 1H),8.1 Hz, J” = 1.4 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 5H), 6.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 5.01 (s, 2H), 3.01 (s, 3H).
THF(13mL)における(3−メトキシメトキシ−ピリジン−2−イル)−ジフェニル−アミン(1.0g、3.264mmol)の撹拌溶液に、n−BuLi(1.8mL、3.6mmol、ヘキサンにおける2M)を、−78℃で滴加した。前記反応混合物を−78℃で1時間撹拌した後、DMF(0.377mL、4.896mmol)を添加し、−78℃で15分間撹拌した。反応物を、NH4Clの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の2−ジフェニルアミノ−3−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(1.0g)を得た。前記粗製物を、更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。LCMS:335(M+H)。
DCM(5mL)における2−ジフェニルアミノ−3−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(1.0g、2.991mmol)の撹拌溶液に、10%TFA−DCM(15mL)を、0℃で添加した。前記反応混合物を室温で1時間撹拌した後、揮発物質を、減圧下で蒸発させた。ついで、得られた粗製物を、水(15mL)で希釈し、炭酸カリウムにより、pH〜10に塩基性化し、MTBEで洗浄した。水性部を、クエン酸で中和し、10%IPA−DCM(2×100mL)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、オレンジ色固体として、2−ジフェニルアミノ−3−ヒドロキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(0.5g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.56 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 4H)、LCMS:291(M+H)。
トリフルオロエタノール(4mL)とアセトニトリル(4mL)との混合溶媒における、2−ジフェニルアミノ−3−ヒドロキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(0.5g、1.722mmol)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロアニリン(0.25g、1.722mmol)を添加した。前記混合物を、室温で5時間撹拌した。反応物を、減圧下で蒸発乾固して、赤褐色液体として、4−(((3−クロロ−4−フルオロフェニル)イミノ)メチル)−2−ジフェニルアミノ)ピリジン−3−オル(0.7g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.74 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 7.7 Hz, 4H), 7.00 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 4H).
トリフルオロエタノール(5mL)とジクロロメタン(5mL)との混合溶媒における、4−(((3−クロロ−4−フルオロフェニル)イミノ)メチル)−2−ジフェニルアミノ)ピリジン−3−オル(0.7g、1.675mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(1.09mL、8.711mmol)を室温で添加し、大気温度で16時間撹拌した。反応の完了後、前記溶媒を蒸発させた。次に、得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィー、続けて、エーテル/ペンタンでの粉砕により精製して、褐色固体として、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N7,N7−ジフェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3,7−トリアミン(0.15g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.14 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 3H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 6.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.67 (bs, 2H), 6.59 (dd, J’ = 6.3 Hz, J” = 2.5 Hz, 1H), 6.49-6.44 (m, 1H)、LCMS:445(M+H)。
N3−(3−クロロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン(化合物248)の合成
工程1: (2−ブロモフェニル)(2,2−ジエトキシエチル)スルファン
アセトン(40mL)におけるK2CO3(9.56g、69.17mmol)の撹拌懸濁液に、2−ブロモチオフェノール(10.0g、53.21mmol)を、0℃で添加し、前記反応混合物を、同じ温度で20−30分間撹拌し、ついで、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(11.5g、58.33mmol)を滴加し、反応物を25℃で18時間撹拌した。前記反応を、tlcによりモニターし、反応の完了後、揮発物質を、減圧下で除去して、濃縮物を得た。前記濃縮物を、水で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、水、ついで、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として5%酢酸エチル/ヘキサンの混合物を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色オイルとして、(2−ブロモフェニル)(2,2−ジエトキシエチル)スルファン(15.6g)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
クロロベンゼン(100mL)におけるPPA(42.22g)の撹拌溶液に、クロロベンゼン(20mL)における(2−ブロモフェニル)(2,2−ジエトキシエチル)スルファン(26.2g、86.185mmol)の溶液を、130℃で滴加した。反応物を、4時間撹拌した。反応の完了後、前記反応混合物を、室温に冷却し、有機層を注ぎ出し、それを別にして保存しておく。残留物を、トルエン(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。溶出液として2%酢酸エチル/ヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、無色液体として、7−ブロモベンゾ[b]チオフェン(12.7g、59.62mmol)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (dd, J’ = 8.2 Hz, J” = 0.9 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 7.8 Hz, 1H).
N−ブロモスクシンイミド(5.73g、32.2mmol)を、クロロホルム(25mL)及び酢酸(25mL)における、7−ブロモベンゾ[b]チオフェン(5.28g、24.78mmol)の撹拌溶液に、0℃でゆっくり添加した。得られた反応混合物を、25℃で24時間撹拌した。前記反応を、tlcによりモニターした。反応の完了後、前記反応混合物を、Na2S2O3(20mL)、NaHCO3(20mL)の飽和溶液及び水(10mL)で洗浄した。有機部を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、白色固体として、3,7−ジブロモベンゾ[b]チオフェン(4.7g、16.135mmol)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (dd, J’ = 8.2 Hz, J” = 0.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
無水酢酸(30mL)における3,7−ジブロモベンゾ[b]チオフェン(4.7g、16.09mmol)の撹拌溶液に、発煙HNO3、続けて、酢酸(3.2g、53.9mmol)を、5−10℃で滴加した。反応混合物を、同じ温度で2時間撹拌し、ついで、氷水でクエンチした。固体が沈殿した。同固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗製物を得た。DCM/ヘキサンを使用する結晶化により、前記粗製物を精製して、黄色固体として、3,7−ジブロモ−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン(1.63g、4.839mmol)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
DMF(5mL)における3,7−ジブロモ−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン(0.6g、1.78mmol)の撹拌溶液に、3−クロロアニリン(0.681g、5.34mmol)を、室温で添加した。前記反応混合物を、80℃で2時間撹拌した。反応の完了後、反応物を、氷水でクエンチした。固体が沈殿し、同固体をろ過し、水で洗浄して、湿った固体を得た。前記固体を、熱風オーブン下で乾燥させて、黄色固体として、所望の生成物である、7−ブロモ−N−(3−クロロフェニル)−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−3−アミン(0.250g、0.652mmol)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.88 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H)、HRMS:380.910(M−H)。
DMF(5mL)及びH2O(1mL)の混合物における、7−ブロモ−N−(3−クロロフェニル)−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−3−アミン(0.25g、0.651mmol)及び2−メチル−4−ピリジニルボロン酸(0.116g、0.847mmol)の撹拌溶液に、K3PO4(0.415g、1.955mmol)及びPd(PPh3)4(0.075g、0.065mmol、10mol%)を、室温で添加した。得られた反応混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応の完了を、tlcによりモニターした。反応の完了後、反応物を、室温に冷却し、セライトベッドでろ過した。ろ液を、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として15%EtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、ラディッシュ色固体として、N−(3−クロロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−3−アミン(0.07g、0.176mmol)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.93 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H)、HRMS:396.057(M+H)。
メタノール(5mL)におけるN−(3−クロロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−3−アミン(0.06g、0.152mmol)の撹拌溶液に、活性Pd/C(0.02g、木炭における10%Pd)を、窒素ガス下において室温で添加し、ついで、窒素ガスを、水素ガスバルーンにより置き換え、大気温度で2時間撹拌を継続した。反応の完了後、前記反応混合物を、セライトベッドでろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。ペンタンを使用する粉砕により、前記粗製物を精製して、オフホワイト色固体として、N3−(3−クロロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン(0.02g、0.054mmol、36%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 2.52 (s, 3H)、HRMS:366.08(M+H)。
A. In−vitro IDO1酵素(インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ)アッセイ
ヒトインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ1(hIDO1)は、トリプトファンのインドール骨格のピロール環の酸化的開裂を触媒して、N−ホルミルキヌレニンを生じさせる。N−ホルミルキヌレニンは、脱ホルミル化により、キヌレニン(KYN)に変換され得る。E.coli細胞から発現及び精製した、N−末端Hisタグを有するhIDO1は、Enzo LifeSciences、NY、USAの何れかから製造される。特に断らない限り、全ての材料は、Sigma Aldrich、MO、USAから製造される。
HeLa細胞を、ATCCから取得し、重炭酸ナトリウム(2.1g/L)、HEPES(4.1g/L)、L−グルタミン(2mM)、非必須アミノ酸(84mg/L)及びウシ胎児血清(10%FBS)を添加したDMEM中で維持し、湿度95%及びCO2 5%での、37℃のインキュベータにおいて維持した。特に断らない限り、全ての材料は、Sigmaから調達された。ガンマ−インターフェロン(IFNγ)とのインキュベートに基づいて、HeLa細胞は、IDO1を発現する。IDO1は、増殖培地に存在するトリプトファンから、N−ホルミルキヌレニンの形成を触媒する。前記アッセイを、下記のように行った。
ヒトTDO(hTDO)形質転換CHO−K1細胞を使用して、TDO活性を阻害し、キヌレニン産生を低下させる、試験化合物を特定した。CHO−K1細胞(ATCC)を、重炭酸ナトリウム(2.1g/L)、HEPES(4.1g/L)、L−グルタミン(2mM)、非必須アミノ酸(84mg/L)及びウシ胎児血清(10%)を添加したDMEM中で培養し、湿度95%及びCO2 5%での、37℃のインキュベータにおいて維持した。TDO遺伝子(TDO2)(アクセッション番号NM_005651.1)を、Origene(USA)から購入し、発現ベクターpcDNA4/Myc−HisB Hygro(Life Technologies、USA)を使用して、CHO−K1細胞中で、同TDO遺伝子を安定的に発現させた。TDO発現クローンを、前記細胞によるキヌレニン産生に基づいて特定した。増殖させたクローンを、以下に記載したアッセイに使用した。特に断らない限り、全ての材料は、Sigmaから調達された。
ヒトインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ2(hIDO2)は、トリプトファンのインドール骨格のピロール環の酸化的開裂を触媒して、N−ホルミルキヌレニンを生じさせる。N−ホルミルキヌレニンは、脱ホルミル化により、キヌレニン(KYN)に変換され得る。C−末端Hisタグを有するhIDO2(Sino Biological Inc(China))を、E.coli細胞中で発現させ、当該分野において周知の標準的な方法を使用して、前記タンパク質を精製した。特に断らない限り、全ての材料は、Sigma Aldrich、MO、USAから調達された。
C57BL/6マウスにおけるLPS誘導性血漿キヌレニンレベルの低下
炎症性メディエータ、例えば、リポ多糖(LPS)及びインターフェロン−ガンマ(IFNg)は、IDO1発現の十分確立された誘導物質である。細菌のリポ多糖(LPS)の腹腔内(i.p.)投与により、LPS投与後1日以内に、各種の組織においてピークIDO1活性が誘導され、キヌレニンの産生及び血流へのキヌレニンの放出がもたらされる(Takikawa, O.ら. (1986) J. Biol. Chem. 261:3648-53、Yoshida, H.ら. (1998) Cell 94:739-750)。LPSを注入されたマウスを、IDO1発現及び活性を試験するモデルとして使用した。3−8匹の飼育されたC57BL/6マウス(7−8週齢、体重:約20−22g)に、細菌のリポ多糖(LPS;26:B6 Sigma)を、6mg/kgの濃度で副腔内注入した。ついで、動物を、通常条件で20時間収容し、その時点で、前記試験化合物を、通常の生理食塩水における、30%ポリエチレングリコール400(PEG400)及び20%プロピレングリコール(PG)を含む配合において経口投与した(投与量10mL/kg)。血漿回収用に100mM EDTAを含むチューブ内に、下記タイミング:LPS処理直前、試験化合物投与直前(0時間)並びについで、試験化合物の投与後2時間、4時間、6時間、8時間、24時間及び48時間で、後眼窩出血により、血液を採取した。C−18カラムを備えるShimadzu Prominence LCシステムに連結した、API4000質量分光計(Applied Biosystems)を使用するLC/MS/MSにより、血漿KYN及び薬剤レベルを測定した。
A. 抗腫瘍活性についてのKYN経路阻害剤のIn vivo試験
前記試験化合物による腫瘍体積減少を、以下に記載した、同一遺伝子型のCT26/Balb/C腫瘍モデルにおいて評価した。Balb/cマウスを、Vivo Bio Tech、Hyderabad、Indiaから購入し、Citizen Industries Limited、Ahmedabad、India製の換気式ケージシステムを個々に使用して、無菌条件で収容した。試験前少なくとも7日間、マウスを隔離した。
V=(D×d×d)/2
式中、Dは、mmにおける最長径であり、dは、mmにおける最短径である。
を使用して、腫瘍体積を算出した。
化学療法剤であるドキソルビシン(DOXO,Sterling Biotech、India)との組み合わせ治療での有用性について、上記したマウス同一遺伝子型腫瘍モデルにおいて、試験化合物を評価した。
i. マウスにおける腫瘍浸透:
処理した動物の腫瘍及び血漿における試験化合物の腫瘍浸透及びKYNレベルを、同一遺伝子型のCT26/Balb/C腫瘍モデルにおいて決定した。簡潔に、3から4匹の腫瘍を有するBalb/cマウス(腫瘍サイズ=150−200mm3)に、カルボキシメチルセルロース(CMC)に配合した試験化合物(例えば、化合物2)を、50mg/kgで4日間、1日2回経口投与した。ビヒクルコントロールを、前記試験化合物と共に含ませた。最後の投与の直前及び前記最後の投与の2時間後に、後眼窩出血又は最終的な心臓出血により、ヘパリンを含むチューブに、血液サンプルを回収した。最後の投与の2時間後に、動物を犠牲にした。直ちに、腫瘍を収集し、秤量した。ついで、腫瘍を、液体窒素中で急速冷凍し、すり潰し、均質化バッファー(冷アセトニトリル/水/ギ酸(10:90:0.1 v/v/v)に溶解させて、試験化合物及びキヌレニンKYNを抽出した。
血液脳関門の薬剤浸透の早く、正確な予測は、中枢神経系を標的とする薬剤の開発に重要である。したがって、血液脳関門を浸透する本発明の化合物の能力を、当該分野において十分確立した方法(Giorgettiら (2010) JPET 333:748-757, 2010)に基づいて試験した。簡潔に、Sprague−Dawleyラット(試験した時点あたりに、n=3)に、40%PEG及び20%PGに配合した試験化合物2又は97を、10mg/kgの単回用量において、静脈内投与した。投与後の下記時点:0.5時間、1.5時間及び3.0時間のそれぞれについて、3匹のラットを使用した。まず、深い麻酔中に、ヘパリン添加チューブ内に、血液を回収し、ついで、動物を犠牲にし、その脳を収集した。ついで、前記脳を、液体窒素中ですり潰し、固定量の氷冷均一化バッファー(10%アセトニトリル、水における0.1%ギ酸)中でホモジナイズした。標準的な手法を使用して、血液から血漿を分離した。API4000又はAPI5500 Qtrap質量分光計を使用するLC/MS/MSにより、試験化合物2及び97の血漿及び脳における濃度を測定した。試験化合物2及び97の脳/血漿比を、脳重量及びバッファー容量を正規化した後に決定した。
T−細胞増殖の誘導
概念的に、キヌレニン経路の代謝産物又は、IDO1若しくはIDO2又はTDOの酵素の1つ以上の免疫抑制作用の低下は、腫瘍特異的免疫細胞の増大した数又は反応性をもたらし得る。更に、IDO1若しくはIDO2又はTDOの酵素の1つ以上の阻害は、他の治療剤、例えば、化学療法剤(例えば、ドキソルビシン)及び/又は免疫調節剤(例えば、抗−CTLA4並びに/又は抗PD−L1及び/若しくは抗−PD1抗体)と組み合わせた場合、腫瘍反応性免疫細胞の数又は反応性を更に増大させ得る。以下に記載した動物モデルでは、腫瘍反応性免疫細胞の数及び/又は活性を、直接及び/又は間接的に測定可能である場合がある。腫瘍反応性免疫細胞の数及び/又は反応性を測定するための方法は、十分確立されており、当業者によく知られている技術を使用して行われ得る(Current Protocols in Immunology, vol 4, Coligan, J.E.ら、Immunotherapy of Cancer, Human Press, 2006, Disis, M.L.及びその中の参考文献)。下記試験は、T細胞増殖を誘導し、キヌレニン経路の代謝産物の免疫抑制作用、又は、IDO1若しくはIDO2又はTDOの酵素の1つ以上の活性を低下させる本発明の化合物の能力を取り扱う。
ヒト末梢血単核細胞から、白血球フォレシスにより単球を回収する。ついで、10%FBS及び2mM L−グルタミン(全て、Invitrogen)を添加したRPMI1640培地を使用する96ウェルプレートに、1×106個/ウェルの密度で、単球を播種する。37℃での一晩培養後、付着した細胞を、前記プレート上で保持する。ついで、付着した単球を、100ng/ml GM−CSF(PeproTech)及び250ng/ml L4(PeproTech)で、5−7日間刺激し、続けて、Salmonella typhimurium由来のLPS(Sigma)(0.5μg/ml)及び50ng/mL IFNガンマ(R&D Systems)で、更に2日間活性化して、樹状細胞の成熟を誘導する。
In vivo TDOアッセイ
P815マウス腫瘍モデル(Uyttenhove Cら. (2003) Nat Med 9:1269-1274、Pilotte Lら. PNAS 2012)を使用して、腫瘍におけるin vivoでのTDO活性を阻害する試験化合物の能力を決定し得る。簡潔に、P815腫瘍細胞を、TDO cDNAで形質転換する。TDO発現腫瘍細胞を、未処理の同一遺伝子型DBA/2マウス(Harlan、USA)にi.p.注入して、腫瘍成長をもたらす。腫瘍体積を、上記のように測定する。マウスにおける平均腫瘍体積が100−120mm3に達した時点で、試験化合物又はビヒクル単独の何れかで処理するためにランダム化する。試験化合物を、ポリエチレングリコール(PEG400)、プロピレングリコール(PG)及びジメチルアセトアミド(DACM)を含む通常の生理食塩水に、pH4.5−5.0で一般的に配合し、40−75mg/kg(投与量5mL/kg)の範囲で、1日2回経口投与する。前記化合物の溶液を、前記動物に投与する直前に調製する。一般的に、腫瘍体積を、1日目から34日目の種々の投与後時点で測定する。腫瘍の進行及び血漿Kynレベルの低下を、上記したように測定する。
マウスモデルでのLPS誘導性うつ病様挙動における阻害剤のin vivo試験
免疫活性化又はIDO1活性化とは独立して、増加したレベルのキヌレニン経路の代謝産物は、増大した用量の外因性L−キヌレニンを投与したマウスにおけるうつ病様挙動を誘導可能である。LPS投与は、IDO1を活性化するのが公知であり、うつ病様挙動症候群になる。LPS注入したマウスにおけるマウスのうつ病挙動は、強制水泳及び後肢懸垂試験の両方における、不動性期間の増加により特徴付けられる。本発明の化合物は、血漿KYNレベルを低下させる(実施例31及び32、表6及び7)。うつ病様挙動を減少させる本発明の化合物の能力を、LPSを注入したマウスにおいて試験する。LPSは、当該分野において周知の順序に基づいて、向上したKYNレベル並びに向上したIDO1及び/又はTDO活性を示す(O’Connorら Mol. Psychiatry. 2009 May; 14(5): 511-522、Porsolt, R.D. Rev Neurosci. 2000;11(1):53-8)。
歩行運動活性(LMA)におけるLPSの作用を、ホームケージに類似するが、寝床又は寝わらが無い、クリーンな、新しいケージに個々に入れたマウスにおいて評価する。前記ケージを、4つの仮想の四分円に分割する。5分の期間にわたって、線またぎ及び立ち上がりの回数をカウントすることにより、LMAを測定する。処理に対して盲検である熟練の観察者により、カウントを行う。
強制水泳試験(FST)を、当該分野において十分確立され、公知の方法に基づいて行う(Porsolt, R.D. Rev Neurosci. 2000;11(1):53-8)。簡潔に、23+/−1℃で維持した15cmの水を含むシリンダ(直径23cm、高さ31cm)に、各マウスを個々に入れる。試験セッション間で、水を入れ替える。マウスを、前記水に6分間入れ、ついで、そのホームケージに戻す。前記試験中に、前記マウスを、上からビデオ録画する。「Observer Basic」ソフトウェア(Nolus、Netherlands)の移動性関数を使用して、前記試験の少なくとも5分にわたって、不動性期間を決定する。簡潔に、前記マウスは、その背景と対比して認識され、表面が、検出可能な物体(マウス)が所定の領域内を移動するものである場合、2つの異なる次元で追跡される。移動性を、時間経過にわたる検出可能な表面領域(マウス)の移動として規定し、3つのサンプル間隔にわたって平均化して、鋭い動き又はデジタル記録におけるフレームへの入れ損ないにより生じるエラーを減少させる。プログラム分析設定を、サンプリング速度=3/s、検出法=20の低閾値及び255の高閾値のサブストレーション(substration)、並びに、200ピクセルの最小検出可能物体サイズ、画像フィルタリング=2ピクセル・エロージョン及びダイラテーション、3つの間隔平均化による20%の移動閾値とし得る。他の設定が、当業者により使用され得ることが十分理解される。
前記マウスを、そのホームケージから取り出し、粘着テープの小片を、しっぽの先端から約2cmのところに貼る。前記テープに、1つの孔をあける。前記マウスを個々に、10分の期間、歪みゲージに連結したフック上に吊るす。前記ゲージ上に発揮された力を処理するためのコンピュータシステム(マウス後肢懸垂パッケージ、MED−TSS−MS、Med Associates、St.Albans、VT)により、自動的に補正し、各個々のマウスの動きを分析する。不動性時間を、各個々のマウスの閾値を確立した後に測定した。前記閾値を、全ての動きを排除し、不動性のみを包含するであろう、活動レベルおいて正確に設定する。前記閾値を下回る時間が、前記不動性時間を示す。プログラム分析設定を、統合=on、解像=0.1、ゲイン=4、開始リガー=20とし得る。
ヒト免疫不全ウイルス−1(HIV−1)脳炎モデルにおける阻害剤のIn vivo試験
IDO1阻害は、ヒト免疫不全症ウイルス−1(HIV−1)脳炎の動物モデルの中枢神経系において、HIV−1ウイルス感染マクロファージの除去を向上させることが公知である(Potulaら. Blood. (2005) 106: 2382-2390)。このように十分確立されたモデルを使用して、神経系における感染したHIV−1マクロファージを効果的に除去する前記試験化合物の能力を試験し得る。
10%熱不活性化プールヒト血清、1%グルタミン、50μg/mlゲンタマイシン、10μg/mlシプロフラキシン(Sigma)及び1000U/ml高精製組換えヒトマクロファージコロニー刺激因子を添加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、Sigma−Aldrich)から、白血球フォレシスパックの逆流遠心分離水簸により、単球及びPBLを得ることができる。7日の培養後、0.01の感染多重度において、HIV−1ADAを、MDMに感染させる。
4週齢のオスのNOD/C.B−17 SCIDマウスを、Jackson Laboratory(Bar Harbor、MN、USA)等の供給元から購入し得る。無菌のマイクロアイソレータケージにおいて、病原体を含まない条件下で、動物を維持する。ラット抗−CD122(0.25mg/マウス)を、ウサギ アシアロ−GM1抗体(0.2mg/マウス)(Wako)と共にPBL移植の3日前、PBL注入(20×106個/マウス)の1日前及び同注入の3日後に、全ての動物にi.p.注入する。HIV−1ADA感染したMDM(10μlに3×105個)を、PBL再構成の8日後に、頭蓋内(i.c.)に注入して、hu−PBL−NOD/SCID HIVEマウスを生じさせた。HIV−1感染したMDMの頭蓋内注入直後に、前記hu−NOD/SCIDマウスの皮下に、コントロール(ビヒクル)又は化合物ペレット(14−28日の遅効性、Innovative research)を移植する。hu−NOD/SCIDマウスにおけるウイルス特異的CTLの誘導を、四量体染色及び脳組織からのMDM除去の神経障害分析により確認するように、試験を設計する。ついで、ヒトリンパ球再構成、体液性応答及び神経障害変性を分析するように、試験を設計する。これらの試験では、動物を、7日目に出血させ、ヒトMDMのi.c.注入後14及び21日で犠牲にする。EDTA含有チューブに回収した血液を、フローサイトメトリーに使用する。ELISA(Beckman Coulter)を使用するHIV−1 p24の検出に、血漿を使用する。HIV−1特異的抗体を、製造業者の説明書に基づいて、ウェスタンブロット試験により検出する(Cambridge Biotech HIV−1 ウェスタンブロットキット、Calypte Biomedical)。同量のウイルス特異的抗体を、コントロール及び化合物処理動物において検出する。3つの異なるヒト白血球ドナーを使用して、合計3回の独立した試験を行い得る。
ヒトMDMのi.c.注入後1−3週における末梢血、並びに、同注入後2及び3週間における脾臓において、2色FACS分析を行い得る。CD4、CD、CD56、CD3、IFN−ガンマ(Bioscience)に対する蛍光色素コンジュゲート・モノクローナル抗体(mAb)と共に、4℃で30分間、細胞をインキュベートする。細胞応答を評価するために、IFN−ガンマの細胞内染色を、抗ヒトCD8及びFITCコンジュゲート抗マウスCD45との組み合わせで行って、ネズミ科の細胞を排除する。抗原特異的CTLを決定するために、HIV−1gag(p17(aa77−85)SLYNTVATL、SL−9)及びHIV−1pol[(a476−485)ILKEPVHGV、L−9]についての、アロフィコシアニンコンジュゲート四量体染色を、ファイトヘマグルチニン/IL−2(PHA/IL2)刺激した脾臓細胞において行う。NIH/NIAID、National Tetramer Core Facilitiesの推奨に基づいて、細胞を染色する。CellQuestソフトウェアを使用するFACS Calibor(Becton Dickinson Immunocytometry System)により、データを分析する。
MDMのi.c.注入後14日及び21日で、脳組織を回収し、4%リン酸緩衝パラホルムアルデヒド中で固定し、後の使用のために、パラフィンに包埋するか、又は、−80℃で凍結する。注入部位を特定するために、前記包埋したブロックから、冠状切片を切り出す。各マウスについて、30−100(厚み5μm)枚の連続切片を、ヒトMDM注入部位から切り出し、(10枚の断片を空けて)3−7枚のスライドを分析する。キシレンで脳切片を脱パラフィン化し、勾配アルコールにおいて水和する。抗原回復のために、0.01mol/Lクエン酸バッファーにおいて、95℃で30分間加熱することによる抗原回復を使用して、免疫組織学的染色を、基本的な間接的プロトコルに基づいて行う。マウス脳においてヒト細胞を特定するために、ビメンチンに対するmAb(1:50、クローン3B4、Dako Corp)を使用する。前記mAbは、全てのヒト白血球を特定する。ヒトMDM及びCD8+リンパ球を、CD68抗体(1:50希釈、クローンKP1)及びCD8抗体(1:50希釈、クローン144B)でそれぞれ検出する。ウイルス感染細胞を、HIV−1p24(1:10、クローンKal−1、全てDAKO)に対するmAbで標識する。反応性ネズミマイクログリア細胞を、Iba−1抗体(1:500、Wako)で検出する。ヒトIDO1(huIDO1)及び/又はヒトTDO(huTDO)の発現を、Enzo Lifesciences(USA)及びAbcam(USA)から得たAbで可視化する。適切なビオチン化二次抗体で、一次抗体を検出し、アビジン−ビオチン複合体(Vectastain Elite ABCキット、Vector Laboratories)又は西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)−結合デキストランポリマー(EnVision、DAKO)により可視化する。免疫染色した切片を、Mayerヘマトキシリンで対比染色する。一次抗体を欠いている、又は、無関係のIgGアイソタイプを包含する切片は、コントロールとして機能する。2つの独立した観察者が、盲検法において、各マウスからの各切片中のCD8+リンパ球、CD68+MDM及びHIV−1p24細胞の数をカウントする。光学顕微試験を、Nikon Eclipse800顕微鏡(Nikon Instruments Inc.)で行う。Iba1についての半定量分析(免疫染色により占められた面積の割合)を、コンピュータ支援画像分析(Image−Pro.RTM.Plus、Media Cybernetics)により行う。
増加したレベルのIDO1及びキヌレニン経路の代謝産物が、アルツハイマー病の対象における脳をスライスする検死解剖において観察されている(Bondaら. Redox Rep. 2010; 15(4): 161-168)。キヌレニン代謝産物に対する循環性抗体も特定されている(Duleuら. International Journal of Alzheimer’s Disease, vol. 2010, Article ID 501541, 6 pp, 2010. doi:10.4061/2010/501541)。キヌレニン経路又は、IDO1若しくはIDO2又はTDOの1つ以上を阻害することによる脳におけるキヌレニン経路の代謝産物を減少させる、前記試験化合物の能力を、アルツハイマー病の動物モデルを使用して試験する。
試験化合物の代謝産物の特定
当該分野において公知の一般的な技術を使用して、化合物のプロドラッグ及び代謝産物を特定することができる。例えば、BertoliniらJ. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997)、Shanら, J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767、Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995)、Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984)、Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985)、Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsenら編., Harwood Academic Publishers, 1991)、Dearら, J. Chromatogr. B, 748, 281-293 (2000)、Spraulら J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10, 601-605 (1992)、及びProxら, Xenobiol., 3, 103-112 (1992)を参照のこと。
試験化合物を、マウスからのプールした肝臓のミクロソームと共にインキュベートする。湯浴での振とうにおいて、37℃でインキュベーションを行う。前記インキュベーション混合物は、0.1Mリン酸カリウムバッファー、pH7.4、0.5mM NADPH、0.5mg/ml肝臓のミクロソームタンパク質(liver microsomal protein)及び20μM試験化合物からなる。37℃で5分間前インキュベーションした後、前記試験化合物及びNADPHの添加により、インキュベーションを開始する。60分後、前記混合物を、一定量の冷アセトニトリルを添加することによりクエンチする。前記サンプルをボルテックスし、14000rpmで10分間遠心分離する。上清のアリコート(200μl)を、LC/MS/MS分析用に取得する。
前記試験化合物を、ヒトから取得し、プールした肝臓のS9画分と共に、湯浴での振とうにおいて、37℃でインキュベートする。前記インキュベーション混合物は、0.1Mリン酸カリウムバッファー、pH7.4、0.5mM NADPH、0.5mg/ml 肝臓のミクロソームタンパク質及び20μM試験化合物からなる。37℃で5分間前インキュベーションした後、前記試験化合物及びNADPHの添加により、インキュベーションを開始する。2時間後、前記混合物を、一定量の冷アセトニトリルを添加することによりクエンチする。前記サンプルをボルテックスし、14000rpmで10分間遠心分離する。上清のアリコート(200μl)を、LC/MS/MS分析用に取得する。
試験化合物を、3μMから30μMの濃度で、マウスからのプールした肝細胞と共にインキュベートする。106個/mlを含む適切な量のインキュベーション培地(2から5ml)において、それぞれ3μMから30μMでのインキュベーション用に、アセトニトリルにおける、4.5μl/mlの0.67及び6.7μM 14C標識化合物ストック溶液を添加することにより、前記インキュベーション混合物を調製する。全てのサンプルを、オービタルシェイカー上での5%CO2雰囲気下におけるインキュベータにおいて、37℃で3時間インキュベートする。前記混合物を、一定量の冷アセトニトリルを添加することによりクエンチする。前記サンプルをボルテックスし、14000rpmで10分間遠心分離する。20μlの上清における放射能を、液体シンチレーションにより測定し、20μlの前記上清を、代謝産物プロファイル用にHPLCに注入する。
48時間にわたって回収した、各胆汁サンプル/マウスの5%体積部を組み合わせることにより、代表的なプール胆汁サンプルを調製する。胆汁に水を添加することにより、前記プール胆汁サンプルを、1:1(vol:vol)希釈する。前記希釈した胆汁を、14000rpmで10分間遠心分離する。上清(20μlアリコート)を、代謝産物特定用のLC/MS/MSにより分析する。
48時間にわたって回収した、各尿サンプル/マウスの20%体積部を組み合わせることにより、代表的なプール尿サンプルを調製する。胆汁に水を添加することにより、前記プール尿サンプルを、1:1(vol:vol)希釈する。前記希釈した胆汁を、14600rpmで10分間遠心分離する。上清(30μlアリコート)を、代謝産物特定用のLC/MS/MSにより分析する。
各時点で回収した、各マウス由来の等量の血漿サンプルを組み合わせることにより、2つのプールサンプル(1時間及び4時間)を調製する。前記プールサンプルを、5mlアセトニトリル/メタノール(体積で50:50)で1回それぞれ抽出し、3mlアセトニトリル/エタノールで更に2回抽出する。有機溶媒による抽出後に、前記抽出したサンプルを、5℃において4000rpmで10分間遠心分離し、各遠心工程からの上清を組み合わせる。前記上清を、N2ガス下において、RTで蒸発乾固する。乾燥残留物を、80%/20%アセトニトリルを含む水の、350μl移動相において再構成する。前記サンプルを、5℃において14000rpmで10分間再度遠心分離する。100μl上清を、代謝産物特定用のLC/MS/MSに注入する。
48時間にわたって回収した、各便サンプル/マウスの5%体積部を組み合わせることにより、代表的なプール便サンプルを調製する。前記プール便サンプル(1ml)を、2mlメタノール/アセトニトリル(50:50 vol/vol)で抽出する。混合物をボルテックスし、超音波処理し、4000rpmで15分間遠心分離する。上清を回収し、メタノール/アセトニトリル/水(1:1:1 v/v/v)で、ペレットを更に2回抽出する。前記上清を組み合わせ、N2ガス下において蒸発乾固する。乾燥残留物を、0.5ml メタノール/水 1:1(v/v)に懸濁させ、14000rpmで10分間遠心分離する。上清(60μlアリコート)を、代謝産物特定用のLC/MS/MSにより分析する。
Claims (117)
- 式(I):
(I)
式中、X1が、CR1、N又はNOであり、X2が、CR2、N又はNOであり、X3が、CR3、N又はNOであり、X4が、CR4、N又はNOであり、Yが、O、S又はNR8であり、Zが、OR5、SR5又はNR5R6であり、
R1、R2、R3及びR4が、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、置換されていてもよいC2−C6アルキニル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、単環式若しくは二環式の置換されていてもよいC6−C14アリール、単環式若しくは二環式の置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい(アリール)アルキル、(アルコキシ)カルボニル、(アルキル)アミド、(アルキル)アミノ、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のシクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、アミノアルキル、アルキルカルボキシル、(アルキル)カルボキシアミド、置換されていてもよい(アリール)アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル(アルキル)−、置換されていてもよいヘテロアリール(アルキル)、ヒドロキシアルキル、パーフルオロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいC3−C8シクロアルコキシ、N(R7)2、CN、NO2、CO2H、CONRARB、S(O)nR7及び、O、S(O)n及びNR7からなる群から選択される1から2個のヘテロ原子を有し、置換されていてもよいヘテロシクリルオキシからなる群から独立して選択され、
nが、0から2であり、
RA及びRBが、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のC6−C14アリール、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロアリール、置換されていてもよい(アリール)アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のC3−C8シクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、C1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル(アルキル)、置換されていてもよいヘテロアリール(アルキル)、ヒドロキシアルキル及びパーフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
R7が、H、C1−C6アルキル、単環式若しくは二環式のC6−C14アリール、単環式若しくは二環式のヘテロアリール、(アリール)アルキル、(アルコキシ)カルボニル、(アルキル)アミド、(アルキル)アミノ、単環式若しくは二環式のシクロアルキル、単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、アルキルカルボキシル、ヘテロシクリル(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、ヒドロキシアルキル、パーフルオロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C3−C6シクロアルコキシ又は、O、S(O)n及びNRAからなる群から選択される1から2個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルオキシであり、
RAが、H、C1−C6アルキル、単環式若しくは二環式のC6−C14アリール、単環式若しくは二環式のヘテロアリール、(アリール)アルキル、(アルコキシ)カルボニル、(アルキル)アミド、(アルキル)アミノ、単環式若しくは二環式のシクロアルキル、単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、アルキルカルボキシル、ヘテロシクリル(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、ヒドロキシアルキル、パーフルオロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C3−C6シクロアルコキシ又は置換されていてもよいヘテロシクリルオキシであり、
R5及びR6が、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のC6−C14アリール、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロアリール、置換されていてもよい(アリール)アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のシクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、C1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル(アルキル)、置換されていてもよいヘテロアリール(アルキル)、ヒドロキシアルキル及びパーフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、並びに、
R8が、H又は置換されていてもよいC1−C6アルキルである
の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。 - 1又は2個のX1、X2、X3及びX4が、Nである、請求項1に記載の化合物。
- X1がCR1であり、X2がCR2であり、X3がCR3であり、及び、X4がCR4である、請求項1に記載の化合物。
- X3がNOである、請求項1に記載の化合物。
- 式(I−A):
(I-A)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(I−AA):
(I-AA)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(I−AAA):
(I-AAA)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(I−B):
(I-B)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(I−BB):
(I-BB)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(I−BBB):
(I-BBB)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(I−BBBB):
(I-BBBB)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(I−BBBBB):
(I-BBBBB)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(I−BBBBBB):
(I-BBBBBB)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(I−C):
(I-C)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(I−CC):
(I-CC)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(I−D):
(I-D)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(I−DD):
(I-DD)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(I−E):
(I-E)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(I−EE):
(I-EE)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(I−F):
(I-F)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(I−FF):
(I-FF)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(I−G):
(I-G)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(I−GG):
(I-GG)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - R1が、H、ハロゲン、CN、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ又はC1−C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、H又はCNである、請求項23に記載の化合物。
- R2が、H、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、N(R7)2、単環式若しくは二環式の置換されていてもよいC6−C14アリール、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、置換されていてもよいC1−C6アルキル又は置換されていてもよいアリールオキシである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、H又は置換されていてもよいC1−C6アルキルである、請求項26に記載の化合物。
- R2が、ハロゲンである、請求項26に記載の化合物。
- R2が、Cl、F、Br又はIである、請求項28に記載の化合物。
- R2が、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ又は置換されていてもよいアリールオキシである、請求項26に記載の化合物。
- R2が、N(R7)2又は単環式若しくは二環式の置換されていてもよいC6−C14アリールである、請求項26に記載の化合物。
- R3が、H、ハロゲン、NO2又はCNである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、Hである、請求項1に記載の化合物。
- R4が、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、置換されていてもよいC2−C6アルキニル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、単環式若しくは二環式の置換されていてもよいC6−C14アリール、CH2−アリール、単環式若しくは二環式の置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい(アリール)アルキル、(アルコキシ)カルボニル、(アルキル)アミド、(アルキル)アミノ、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のシクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、アミノアルキル、アルキルカルボキシル、(アルキル)カルボキシアミド、置換されていてもよい(アリール)アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル(アルキル)−、置換されていてもよいヘテロアリール(アルキル)、ヒドロキシアルキル、パーフルオロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいC3−C8シクロアルコキシ、N(R7)2、CN、NO2、CO2H、CONRARB、S(O)nR7並びに、O、S(O)n及びNR7からなる群から選択される1から2個のヘテロ原子を有し、置換されていてもよいヘテロシクリルオキシであり、nが、0から2である、請求項1に記載の化合物。
- R4が、H、ハロゲン又はCNである、請求項34に記載の化合物。
- R4が、Cl、F、Br又はIである、請求項35に記載の化合物。
- R4が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいアリールアルキルである、請求項34に記載の化合物。
- R4が、置換されていてもよいアリールアルケニル又は置換されていてもよいアリールアルキニルである、請求項34に記載の化合物。
- R4が、N(R7)2である、請求項34に記載の化合物。
- R4が、置換されていてもよいジアリールアミン又は置換されていてもよいジフェニルアミンである、請求項39に記載の化合物。
- R4が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい二環式アリール、ヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールである、請求項34に記載の化合物。
- R4が、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項34に記載の化合物。
- R4が、置換されていてもよいピリジン、置換されていてもよいピコリル又は置換されていてもよいピコリンアミドである、請求項41に記載の化合物。
- R4が、置換されていてもよいフェニルである、請求項34又は41に記載の化合物。
- R4が、1つ以上のC1−C6アルコキシ又はハロゲンにより置換されているフェニルである、請求項44に記載の化合物。
- R4が、置換されていてもよいピリジンである、請求項34に記載の化合物。
- R4が、置換されていてもよい(アルキル)カルボキシアミド、(アリール)カルボキシアミド、(アルキル)アミド、アルキルカルボキシル、(アルコキシ)カルボニル、COOH、C1−C6シクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、パーフルオロアルキル、S(O)nN(R7)2又はピリミジンである、請求項34に記載の化合物。
- R5又はR6が、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のC6−C14アリール、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロアリール、置換されていてもよい(アリール)アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のシクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、C1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル(アルキル)、置換されていてもよいヘテロアリール(アルキル)、ヒドロキシアルキル又はパーフルオロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R5又はR6が、置換されていてもよいフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R5又はR6が、
であり、
式中、RCからRGが、H、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、複素環、置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、CN、−O(アリール)、C2−C6アルキニル、C(O)C1−C6アルキル、−O−C1−C6ハロアルキル及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される、請求項49に記載の化合物。 - R5又はR6が、
であり、
式中、RCからRGが、H、ハロゲン、CHF2、C(CH3)F2、OCF3、OCH3、OCH(CH3)2、モルホリン、ピペリジン、CH3、C(CH3)3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロヘキシル、CH2−シクロプロピル、CH2−シクロブチル、ベンジル、CN、フェノキシ、エチニル、C(O)CH3及びフェニルからなる群から独立して選択される、請求項49に記載の化合物。 - R5又はR6が、
であり、
式中、RCからRGが、H及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される、請求項49に記載の化合物。 - RCからRGが、H及び、1つ以上のハロゲンで置換されているアリールからなる群から独立して選択される、請求項52に記載の化合物。
- RCからRGが、H及び、1つ以上のCl又はFで置換されているアリールからなる群から独立して選択される、請求項53に記載の化合物。
- R5又はR6が、フェニル、2−Br−4−F−フェニル、2,3,4−トリ−Cl−フェニル、2,3−ジ−Cl−4−F−フェニル、2,4−ジ−Cl−フェニル、2−Cl−4−F−フェニル、2−Cl−フェニル、2−Et−フェニル、2,4−ジ−F−3−Cl−フェニル、2−F−3−CN−フェニル、2,4−ジ−F−フェニル、2−テトラリン、2,3−ジ−Me−フェニル、2−Me−4−Br−フェニル、2,4−ジ−Me−フェニル、2,4−ジ−OMe−フェニル、2−ピペリジン−フェニル、3−Br−4,5−ジ−F−フェニル、3−Br−4−F−フェニル、3−Br−4−Me−フェニル、3−Br−フェニル、3−アセチレン−4−F−フェニル、3−アセチレン−フェニル、3−CF2Me−4−F−フェニル、3−CF3−4−Br−フェニル、3−CF3−4−Cl−フェニル、3−CF3−4−F−フェニル、3−CF3−フェニル、3−CH2−シクロブチル−フェニル、3−CH2−シクロプロピル−フェニル、3−CH2Ph−フェニル、3−CHF2−フェニル、3,4−ジ−Cl−フェニル、3,5−ジ−Cl−4−F−フェニル、3−Cl−4,6−ジ−F−フェニル、3−Cl−4−F−フェニル、3−Cl−4−I−フェニル、3−Cl−4−Me−フェニル、3−Cl−5−Me−フェニル、3,6−ジ−Cl−フェニル、3−Cl−6−F−フェニル、3−Cl−6−OMe−フェニル、3−Cl−フェニル、3−CN−フェニル、3−シクロヘキシル−フェニル、3−シクロプロピル−フェニル、3−Et−フェニル、3,4,6−トリ−F−フェニル、3,4−ジ−F−フェニル、3,5−ジ−F−フェニル、3−F−フェニル、3−テトラリン、3−I−フェニル、3−iPr−フェニル、3−Me−4−Cl−フェニル、3−Me−4−F−フェニル、3,4−ジ−Me−フェニル、3,5−ジ−Me−フェニル、3−Me−フェニル、3−OCF3−4−F−フェニル、ベンゾ[d]ジオキソラン、3−OiPr−フェニル、3−OMe−4−Cl−フェニル、3,5−ジ−OMe−フェニル、3−OMe−フェニル、3−Ph−フェニル、3−クロロピリジル、3−ピリジル、3,5−ジ−tBu−フェニル、3−tBu−フェニル、4−Br−フェニル、4−アセチレン−フェニル、4−CF3−フェニル、4−CH2Ph−フェニル、4−Cl−フェニル、4−CN−フェニル、4−COMe−フェニル、4−F−フェニル、4−Me−フェニル、4−モルホリン−フェニル、4−OCF3−フェニル、4−OPh−フェニル又は5−Cl−6−F−フェニルである、請求項49に記載の化合物。
- R5又はR6が、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R5又はR6が、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいピリジンである、請求項56に記載の化合物。
- 各ハロゲンが、F、Cl、Br及びIからなる群から独立して選択される、請求項57に記載の化合物。
- 前記ハロゲンが、Cl又はFである、請求項58に記載の化合物。
- R5又はR6が、ベンゾ[d]ジオキソランである、請求項56に記載の化合物。
- R5又はR6が、テトラヒドロナフタレンである、請求項56に記載の化合物。
- R5又はR6が、ピロリル、インドリル、ピリミジニル、アルキル、ベンジル、シクロアルキリル、ヘテロシクロアルキリル又はヘテロシクロアルキリルアルキルである、請求項56に記載の化合物。
- N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[3,2−b]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2−クロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2,4−ジクロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−モルホリノフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2,4,5−トリフルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2,4,5−トリフルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジメチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,5−ジメチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジクロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−ブロモフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−クロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−ヨードフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−エチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−ヨードフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−ブロモ−4,5−ジフルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−ベンジルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2−(ピペリジン−1−イル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
3−((2−アミノフロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−2−フルオロベンゾニトリル、
N3−(4−フェノキシフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2,3、4−トリクロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−メチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2,4−ジメトキシフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−エチニルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,5−ジメトキシフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−((2−アミノフロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)ベンゾニトリル、
N3−(p−トリル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
1−(4−((2−アミノフロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)エタノン、
N3−(3−シクロプロピルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−イソプロピルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2,3−ジクロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(m−トリル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(ピリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(5−クロロピリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2,4−ジメチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2,5−ジクロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)メタノール、
4−クロロ−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−(tert−ブチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−メトキシフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−メトキシフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−エチニルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4,7−ジメチルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−エチルフロ[2,3−c]ピリジン―2,3−ジアミン、
7−エチル−N3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−ベンジルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−エチル−N3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−プロピルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−プロピル−N3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−プロピルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−メチル−N3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−フェニル−N3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−イソプロピルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−(シクロプロピルメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−7−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−ベンジル−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−5−メチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−シクロヘキシルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−(シクロブチルメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−メトキシフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−エチニルフェニル)−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−エチニルフェニル)−7−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(ピリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−クロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−エチル−N3−(3−エチ二ルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メトキシフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
3−((2−アミノフロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)ベンゾニトリル、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−クロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(4−メトキシフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
5−ブトキシ−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボニトリル、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フェノキシ−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−エトキシ−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
5−(tert−ブトキシ)−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−イソプロポキシ−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−シクロヘキシルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−エチル−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−エチニル−4−フルオロフェニル)−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−エチニル−4−フルオロフェニル)−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)ベンゾフラン−6−カルボニトリル、
2−アミノ−3−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ベンゾフラン−6−カルボニトリル、
2−アミノ−3−(m−トリルアミノ)ベンゾフラン−6−カルボニトリル、
2−アミノ−3−((3−ブロモフェニル)アミノ)ベンゾフラン−6−カルボニトリル、
2−アミノ−3−((2−クロロフェニル)アミノ)ベンゾフラン−6−カルボニトリル、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
N3−フェニルベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
N3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
N3−(3−フルオロフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
3−((3−クロロフェニル)チオ)ベンゾ[b]チオフェン−2−アミン、
5−ブロモ−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
N3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
3−((3−クロロフェニル)チオ)ベンゾ[b]チオフェン−2−アミン塩酸塩、
N3−(4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
3−(3−クロロフェノキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−アミン塩酸塩、
N3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
5−クロロ−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン塩酸塩、
5−クロロ−N3−フェニルベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
5−クロロ−N3−(4−フルオロフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
5−クロロ−N3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
5−クロロ−N3−(3−トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン塩酸塩、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フェニルベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
N3−メチル−N3−フェニルベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン塩酸塩、
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル、
N3−(3−エチニルフェニル)−1−ベンゾチオフェン−2,3−ジアミン、
N3−(2,3−ジメチルフェニル)−1−ベンゾチオフェン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(ピリジン−2−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−(ピリジン−2−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボニトリル、
N3−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N7−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[3,2−d]ピリミジン−6,7−ジアミン、
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸、
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N5,N5−ジメチル−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3,5−トリアミン、
N3−(3−シクロブチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−シクロペンチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(トリフルオロメチル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−フェノキシフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(ピリジン−2−イルオキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3,7−トリアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N7−(ピリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3,7−トリアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(フェニルエチニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−7−(ピリジン−2−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(3−(ジメチルアミノ)エトキシ)−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(ピペリジン−1−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−N−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリル、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)ベンズアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)安息香酸メチル、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−ヨードフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−ブロモ−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−クロロ−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−ヨード−5−メトキシフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3,4−ジフルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2,3,4−トリフルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−ブロモ−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−メトキシフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−5−メトキシフロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリル、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(4−フルオロフェニル)−5−メトキシフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−5−メトキシフロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)ベンズアミド、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−フルオロフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
5−クロロ−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−ニトロベンゾフラン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フルオロ−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フルオロフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
2−アミノ−3−((2−クロロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボニトリル、
2−アミノ−3−((4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボニトリル、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
2−アミノ−3−((3,4−ジフルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボニトリル、
2−アミノ−3−((3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボニトリル、
N3−(3,5−ジフルオロフェニル)−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−フルオロ−N3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,7−ジフルオロフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−(2−メトキシフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−クロロフェニル)−N3−(3,4−ジフルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N7,N7−ジフェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3,7−トリアミン、
N3−(4−フルオロフェニル)−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2−クロロフェニル)−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(ピリジン−4−イル)−N3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(ナフタレン−1−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2−クロロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−メチルピリジン−4−イル)−N3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−ブロモ−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン塩酸塩、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)ベンゾ[b]チオフェン−7−イル)ベンゾニトリル、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(ピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−メチルベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−メチルベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロフェニル)−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2−クロロフェニル)−5−フルオロフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((2−クロロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
N3−(3−クロロフェニル)−5−フルオロフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
5−フルオロ−N3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
5−フルオロ−N3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((3,4−ジフルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
5−フルオロ−N3−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メトキシピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−ブロモフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
N3−(4−フルオロフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
N3−(2−エチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン塩酸塩、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−フェニルベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
N3−(3−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
N3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
N3−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−メチルピリジン−4−イル)−N3−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
5−フルオロ−N3−(4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−メチルピリジン−4−イル)−N3−(2−(ピペリジン−1−イル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フルオロ−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−モルホリノフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(ナフタレン−2−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−フェニルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−ブチルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−(tert−ブチル)ピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−イソブチルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−プロピルピコリンアミド、
N3−(3−クロロフェニル)−5−フルオロ−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−シクロヘキシルピコリンアミド、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3,5−ジクロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−(tert−ブチル)ピリジン−4−イル)−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン 6−オキシド、
7−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−エチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−メチルピリジン−4−イル)−N3−フェニルベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
N3−(4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−メチル−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
(4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)ピリジン−2−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン、
(4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)ピリジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−(2−モルホリノエチル)ピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−ペンチルピコリンアミド、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3,5−ジフルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−スチリルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(イソキノリン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
N3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−メチルピリジン−4−イル)−N3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−メチルピリジン−4−イル)−N3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−メチルピリジン−4−イル)−N3−(ピリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
3−((2−アミノ−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)ベンゾニトリル、
N3−(4−クロロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−ヘキシル−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−ベンジル−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−シクロヘキシル−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−メチルピリジン−4−イル)−N3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−メチルピリジン−4−イル)−N3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
(E)−N3−(4−フルオロフェニル)−7−スチリルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
(E)−N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−スチリルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
(E)−N3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−スチリルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
2−アミノ−3−((3,4−ジフルオロフェニル)アミノ)−N−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド、
7−(アミノメチル)−N3−(3−クロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イルアセテート、
N−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)アセトアミド、
N3−(2−クロロフェニル)−7−(ピペリジン−4−イルメチル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−(ピリジン−4−イルメチル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
(2−アミノ−3−((3,4−ジフルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)メタノール、
N3−(3−クロロフェニル)−7−(トリフルオロメチル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(シクロヘキシルオキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−N−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−7−スルホンアミド、
2−アミノ−3−((3,4−ジフルオロフェニル)アミノ)−N−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−7−スルホンアミド、
N3−(4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメトキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボニトリル、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N,N−ジメチルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−エチルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−イソプロピルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−(2−メトキシエチル)ピコリンアミド、
N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)ピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−3−イル)ピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イル)ピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピコリンアミド、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−2,3−ジアミン、
3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)チオ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−アミン、
3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)チオ)ベンゾフラン−2−アミン、
3−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−アミン、
3−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ベンゾフラン−2−アミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ベンゾフラン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾフラン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)ベンゾフラン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンゾフラン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)ベンゾフラン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−オル、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンゾフラン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロフェニル)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−フルオロフェニル)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−フルオロフェニル)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−インドール−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−1H−インドール−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(4−メチルピリミジン−2−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチル−1H−イミダゾール−1−カルボキサミド、
N3−(1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−メチルピリジン−4−イル)−N3−(1H−ピロール−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(6−クロロピリミジン−4−イル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(6−フルオロピリミジン−4−イル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2−フルオロピリミジン−5−イル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4,5−ジフルオロピリミジン−2−イル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロフェニル)−7−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)−N3−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−7−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−(4−(メトキシメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−クロロ−6−ジフルオロフェニル)−N3−(3,4−ジフルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N−(4−(2−アミノ−3−((3,4−ジフルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)フェニル)ピロリジン−1−カルボキサミド、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−(4−プロポキシフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−(4−モルホリノフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
5−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−2−フルオロフェノール、
5−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−2−クロロ安息香酸メチル、
3−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルベンズアミド、
4−(4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)ピコリンアミド)ブタン酸、
7−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)−N3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−フルオロピリジン−4−イル)−N3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
5−フルオロ−7−(2−メチルピリジン−4−イル)−N3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−5−フルオロ−3−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−5−フルオロフロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
5−フルオロ−N3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−インドール−2,3−ジアミン、
7−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)−N3−(3−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2,5−ジフルオロフェニル)−7−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N,N−ジエチルピコリンアミド、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2,3−ジクロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、又は、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(ナフタレン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記プロドラッグが、式(II):
(II)
式中、R9が、置換されていてもよいC1−C6アルキルである、
を有するアシル化化合物である、請求項1に記載の化合物のプロドラッグ。 - R9が、メチルである、請求項64に記載の化合物。
- 前記プロドラッグが、式(III):
(III)
式中、R10が、置換されていてもよいC1−C6アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール又は(ヘテロアリール)アルキルである、
を有するカルバメート化合物である、請求項1に記載の化合物のプロドラッグ。 - R10が、メチル、エチル、ベンジル、(C1−C6アルコキシ)メチル及び1−(C1−C6アルコキシ)エチルから選択される、請求項66に記載の化合物。
- 前記プロドラッグが、式(IV):
(IV)
式中、R11が、置換されていてもよいC1−C6アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール又は(ヘテロアリール)アルキルである、
を有するジカルバメート化合物である、請求項1に記載の化合物のプロドラッグ。 - R11が、メチル、エチル、ベンジル、(C1−C6アルコキシ)メチル及び1−(C1−C6アルコキシ)エチルから選択される、請求項68に記載の化合物。
- R9からR11が、置換されていてもよいC1−C6アルキル又は単環式若しくは二環式のC6−C14アリール若しくはヘテロアリールである、請求項64から69の何れか一項に記載の化合物。
- (3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)カルバミン酸ベンジル、
(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバミン酸ベンジル、
(3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)カルバミン酸エチル、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸エチル、
(3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−((メトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸メチル、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(7−シアノ−2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸エチル、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(7−(3−シアノフェニル)−2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸エチル、
(3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−シアノフロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)カルバミン酸ベンジル、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−((エトキシカルボニル)アミノ)−7−ヨードフロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸エチル、
(7−(4−カルバモイルフェニル)−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)カルバミン酸エチル、
(7−((4−カルバモイルフェニル)エチニル)−2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバミン酸エチル、
(7−ブロモ−2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバミン酸エチル、
(3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)カルバミン酸エチル、
(3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)カルバミン酸エチル、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(7−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸エチル、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(6−シアノ−2−((エトキシカルボニル)アミノ)ベンゾフラン−3−イル)カルバミン酸エチル、
2−((エトキシカルボニル)アミノ)−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸エチル、
(7−シアノ−2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸エチル、
(3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)カルバミン酸エチル、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−((エトキシカルボニル)アミノ)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸エチル、又は、
(3,4−ジフルオロフェニル)(2−((エトキシカルボニル)アミノ)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸エチルである、請求項1から70の何れか一項に記載の化合物。 - アセチル化プロドラッグである、請求項1から67又は70の何れか一項に記載の化合物。
- 酸又は塩基の塩である、請求項1から72の何れか一項に記載の化合物。
- 前記塩が、酢酸塩、accinate、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、臭化物塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳スルホン酸塩、エジシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メチルスルホン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、プロピオン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩又はピリジニウム塩である、請求項1から73の何れか一項に記載の化合物。
- 7−ブロモ−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン塩酸塩、
3−((3−クロロフェニル)チオ)ベンゾ[b]チオフェン−2−アミン塩酸塩、
3−(3−クロロフェノキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−アミン塩酸塩、
5−クロロ−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン塩酸塩、
5−クロロ−N3−(3−トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン塩酸塩、
N3−メチル−N3−フェニルベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン塩酸塩、又は、
N3−(2−エチルフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン塩酸塩である、請求項1又は74に記載の化合物。 - 前記化合物が、式(I)、(II)、(III)若しくは(IV)の化合物の代謝産物及びその薬学的に許容され得るキャリア又はプロドラッグである、請求項1から75の何れか一項に記載の化合物。
- 請求項1から76の何れか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得るキャリアとを含む組成物。
- 請求項1から77の何れか一項に記載の化合物を含むキット。
- 化学療法剤、ワクチン、標的化抗体、T細胞移入療法、B細胞治療、標的化薬剤及びホルモン療法を含む1つ以上の更なる処方を更に含む、請求項78に記載のキット。
- キヌレニン経路を調節するための方法において、それを必要とする対象に、請求項1から77の何れか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−1若しくはインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−2又はトリプトファン 2,3−ジオキシゲナーゼの酵素の何れか1つ以上を調節する方法において、それを必要とする対象に、請求項1から77の何れか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 前記調節が、前記キヌレニン経路又は1つ以上の前記酵素を阻害することを含む、請求項80又は81に記載の方法。
- キヌレニン経路の代謝産物を減少させる方法において、それを必要とする対象に、請求項1から77の何れか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 対象におけるトリプトファンレベルを変化させる方法において、それを必要とする対象に、治療量の請求項1から77の何れか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 前記トリプトファンレベルが向上する、請求項84に記載の方法。
- 免疫抑制を治療する方法において、それを必要とする対象に、請求項1から77の何れか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 前記免疫抑制が、増加したキヌレニンレベル又は、インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−1若しくはインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−2又はトリプトファン 2,3−ジオキシゲナーゼの1つ以上の酵素活性に関連する、請求項86に記載の方法。
- 免疫媒介性障害を低下又は除去する方法において、それを必要とする患者に、請求項1から77の何れか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−1若しくはインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−2又はトリプトファン 2,3−ジオキシゲナーゼの酵素活性を阻害する方法において、それを必要とする対象に、請求項1から77の何れか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- キヌレニン経路の異常調節により生じる疾患を治療する方法において、それを必要とする対象に、請求項1から77の何れか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−1若しくはインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−2又はトリプトファン 2,3−ジオキシゲナーゼの1つ以上の酵素に関連する疾患を治療する方法において、それを必要とする対象に、請求項1から77の何れか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−1若しくはトリプトファン 2,3−ジオキシゲナーゼの酵素又は両酵素の活性化により引き起こされる疾患を治療する方法において、それを必要とする対象に、請求項1から77の何れか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−2若しくはトリプトファン 2,3−ジオキシゲナーゼの酵素又は両酵素の活性化により引き起こされる疾患を治療する方法において、それを必要とする対象に、請求項1から77の何れか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−1若しくはインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−2の酵素又は両酵素の活性化により引き起こされる疾患を治療する方法において、それを必要とする対象に、請求項1から77の何れか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- キヌレニン経路を阻害することにより治療可能な疾患を治療するための方法において、それを必要とする対象に、請求項1から77の何れか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−1若しくはインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−2又はトリプトファン 2,3−ジオキシゲナーゼの1つ以上の酵素の活性化により、異常調節されたキヌレニン経路により生じる異常な免疫抑制により特徴付けられる疾患を調節するための方法において、それを必要とする対象に、請求項1から77の何れか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 自己免疫抗体の産生を阻害する方法において、それを必要とする対象に、請求項1から77の何れか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- (i)インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−2が阻害され、(ii)KYNレベルが低下し、又は、(iii)前記自己免疫抗体産生が、自己免疫障害、炎症性障害若しくは癌に関連する、請求項98に記載の方法。
- 前記疾患が、癌、細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、免疫媒介性障害、自己免疫障害、炎症性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢動脈疾患又は心血管疾患である、請求項80から98の何れか一項に記載の方法。
- 前記疾患が、うつ病、アルツハイマー病、痴呆、精神分裂病、HIV感染、マラリア、関節リウマチ、不眠症又は多発性硬化症である、請求項80から99の何れか一項に記載の方法。
- 前記癌が、扁平上皮細胞、腹膜、前立腺、頭部、頸部、眼、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、甲状腺癌、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、膀胱、胆嚢、子宮、子宮頚、乳房、卵巣、子宮、膣、外陰、睾丸、陰茎、肛門、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、腸、唾液腺、膵臓、脳、脊柱、副腎、皮膚又は白血球の癌である、請求項80から99の何れか一項に記載の方法。
- 前記方法が、更に、1つ以上の治療剤又は治療を含む、請求項80から101の何れか一項に記載の方法。
- 前記治療剤又は治療が、癌ワクチン、標的化薬剤、標的化抗体、抗体フラグメント、代謝拮抗物質、抗悪性腫瘍剤、葉酸代謝拮抗剤、トキシン、アルキル化剤、DNA鎖分解剤、DNA副溝結合剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、チューブリン相互作用剤、抗ホルモン剤、免疫調節剤、抗副腎剤、サイトカイン、放射線療法、細胞療法又はホルモン療法を更に含む群から選択される化学療法剤である、請求項80から99、101又は102の何れか一項に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、ドキソルビシン、エピルビシン、メトトレキサート、パクリタキセル若しくはその誘導体、シクロホスファミド、5−FU、シスプラチン、ゲムスタビシン、ダクチノマイシン、レバミソール、エトポシド、トポテカン、チオテパ、ビンブラスチン並びにドセタキセル及びカルボプラチン若しくはその誘導体からなる群から選択される、請求項105に記載の方法。
- 前記治療剤が、癌ワクチン、標的化抗体、T細胞移入療法、標的化薬剤及びホルモン療法である、請求項102に記載の方法。
- 前記標的化抗体が、抗−CTLA4、抗−PD1又は抗−PD−L1である、請求項105に記載の方法。
- 式(I−C)
(I-C)
式中、X1が、CR1、N又はNOであり、X2が、CR2、N又はNOであり、X3が、CR3、N又はNOであり、X4が、CR4、N又はNOであり、及び、
R5が、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のC6−C14アリール、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロアリール、置換されていてもよい(アリール)アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のシクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、C1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル(アルキル)、置換されていてもよいヘテロアリール(アルキル)、ヒドロキシアルキル及びパーフルオロアルキルからなる群から独立して選択される
の化合物を調製する方法であって、
(i)
をアミン(R5−NH2)と反応させること、
(ii)前記工程(i)の生成物を、シアニド塩と反応させること、及び、
(iii)前記工程(ii)の生成物を、ルイス酸と反応させることを含む方法。 - 前記ルイス酸が、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、Sc(OTf)3、Fe(OTf)2、Ni(OTf)2及びIn(OTf)3から選択される、請求項107に記載の方法。
- 前記シアニド塩が、トリアルキルシリルシアニド、NaCN、KCN及びZn(CN)2からなる群から選択される、請求項107に記載の方法。
- 前記トリアルキルシリルシアニドが、TMSCNである、請求項109に記載の方法。
- 前記工程(i)の生成物が、イミン中間体である、請求項108に記載の方法。
- 請求項107から111の何れか一項に記載の方法により得られる化合物。
- 対象における、キヌレニン経路又は、インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−1若しくはインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−2又はトリプトファン 2,3−ジオキシゲナーゼの1つ以上の酵素に関連する疾患を診断及び治療するための方法において、
対象由来の血液及び/又は組織のサンプルをアッセイすること、
前記サンプル中の前記対象の血液及び/又は組織におけるトリプトファン若しくはキヌレニンの濃度又は両濃度を測定すること、
任意選択的に、前記対象のキヌレニン/トリプトファン比を決定すること、並びに、
請求項1から77の何れか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。 - 対象における、キヌレニン経路又は、インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−1若しくはインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−2又はトリプトファン 2,3−ジオキシゲナーゼの1つ以上の酵素に関連する疾患をモニターする方法において、
キヌレニン経路に関連する疾患を有する対象に、請求項1から77の何れか一項に記載の化合物を投与すること、
血液若しくは組織のサンプル又は両サンプルを、治療計画中の1つ以上の時点で又は連続的に分析すること、
血液若しくは組織のサンプル又は両サンプル中のトリプトファン及びキヌレニンの濃度を測定すること、
任意選択的に、前記対象のキヌレニン/トリプトファン比を決定すること、並びに、
前記化合物の治療計画又は用量を調節することを含む方法。 - 患者における、キヌレニン経路又は、インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−1若しくはインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−2又はトリプトファン 2,3−ジオキシゲナーゼの1つ以上の酵素に関連する疾患を診断及び治療するための方法において、
変化したキヌレニン/トリプトファン比の有無について患者サンプルを分析することであって、変化したキヌレニン/比が検出された場合、前記患者が、キヌレニン経路に関連する疾患を有すると診断すること、及び、
前記診断された患者に、請求項1から77の何れか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。 - 患者における、キヌレニン経路又は、インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−1若しくはインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−2又はトリプトファン 2,3−ジオキシゲナーゼの1つ以上の酵素に関連する疾患を治療するための方法において、
患者のキヌレニンレベルが変化しているかどうかを決定する分析結果を提供する試験を要求すること、及び
前記患者のキヌレニンレベルが変化している場合、請求項1から77の何れか一項に記載の化合物を、前記患者に投与することを含む方法。 - 前記疾患が、癌、細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、免疫媒介性障害、自己免疫障害、炎症性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢動脈疾患又は心血管疾患である、請求項113から116の何れか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361782841P | 2013-03-14 | 2013-03-14 | |
US61/782,841 | 2013-03-14 | ||
PCT/US2014/024920 WO2014186035A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-12 | Inhibitors of the kynurenine pathway |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016518329A true JP2016518329A (ja) | 2016-06-23 |
JP6603649B2 JP6603649B2 (ja) | 2019-11-06 |
Family
ID=51898766
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016501679A Active JP6603649B2 (ja) | 2013-03-14 | 2014-03-12 | キヌレニン経路の阻害剤 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9815811B2 (ja) |
EP (1) | EP2970173B1 (ja) |
JP (1) | JP6603649B2 (ja) |
KR (1) | KR102189529B1 (ja) |
CN (1) | CN105209449B (ja) |
AU (1) | AU2014265957A1 (ja) |
BR (1) | BR112015022575B1 (ja) |
CA (1) | CA2902594C (ja) |
CL (1) | CL2015002556A1 (ja) |
CR (1) | CR20150463A (ja) |
EA (1) | EA201591610A1 (ja) |
HK (1) | HK1212691A1 (ja) |
HU (1) | HUE039473T2 (ja) |
IL (1) | IL240967A0 (ja) |
MA (1) | MA38461B1 (ja) |
MX (1) | MX2015012028A (ja) |
PE (1) | PE20151719A1 (ja) |
PH (1) | PH12015502036A1 (ja) |
SG (1) | SG11201507395PA (ja) |
TW (1) | TW201609682A (ja) |
WO (1) | WO2014186035A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201506217B (ja) |
Families Citing this family (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO2694640T3 (ja) | 2011-04-15 | 2018-03-17 | ||
US9040534B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-05-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as P2X7 modulators |
US9096596B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-08-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | P2X7 modulators |
TWI599567B (zh) | 2013-03-14 | 2017-09-21 | 健生藥品公司 | P2x7調節劑 |
TWI627174B (zh) | 2013-03-14 | 2018-06-21 | 比利時商健生藥品公司 | P2x7調控劑 |
US9394365B1 (en) | 2014-03-12 | 2016-07-19 | Yeda Research And Development Co., Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease |
NZ747418A (en) | 2014-03-12 | 2023-05-26 | Yeda Res & Dev | Reducing systemic regulatory t cell levels or activity for treatment of disease and injury of the cns |
US10618963B2 (en) | 2014-03-12 | 2020-04-14 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
US10519237B2 (en) | 2014-03-12 | 2019-12-31 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
GB201413162D0 (en) * | 2014-07-24 | 2014-09-10 | Immusmol Sas | Prediction of cancer treatment based on determination of enzymes or metabolites of the kynurenine pathway |
KR20170034439A (ko) | 2014-08-13 | 2017-03-28 | 오클랜드 유니서비시즈 리미티드 | 트립토판 디옥시게나제 (ido1 및 tdo)의 억제제 및 치료에서 이들의 용도 |
EA034015B1 (ru) | 2014-09-12 | 2019-12-19 | Янссен Фармацевтика Нв | Модуляторы р2х7 |
KR20180025897A (ko) * | 2015-07-14 | 2018-03-09 | 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 | 항체와 조합 투여되는 ido 억제제를 포함하는 종양 치료제 |
RU2738232C2 (ru) | 2015-07-22 | 2020-12-09 | Энанта Фармасьютикалс, Инк. | Производные бензодиазепина как ингибиторы rsv |
MA43294A1 (fr) | 2015-07-24 | 2020-04-30 | Newlink Genetics Corp | Sels et promédicaments de 1-méthyl -d-tryptophane |
AU2016312848A1 (en) | 2015-08-27 | 2018-03-29 | Auckland Uniservices Limited | Inhibitors of tryptophan dioxygenases (IDO1 and TDO) and their use in therapy |
US20170107216A1 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-20 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
AU2016358100B2 (en) | 2015-11-19 | 2021-05-27 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
DK3394033T3 (da) | 2015-12-22 | 2021-01-04 | Incyte Corp | Heterocykliske forbindelser som immunmodulatorer |
CN105567690B (zh) * | 2016-02-02 | 2018-08-10 | 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 一种抑制ido1表达的抑制剂及其应用 |
CN109071548A (zh) | 2016-02-02 | 2018-12-21 | 埃姆库瑞医药品有限公司 | 可用于治疗尤其是癌症的吡咯并咪唑衍生物或其类似物 |
WO2017144341A1 (de) | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel |
WO2017149469A1 (en) | 2016-03-03 | 2017-09-08 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Heterocyclic compounds useful as ido and/or tdo modulators |
MA44860A (fr) | 2016-05-06 | 2019-03-13 | Incyte Holdings Corp | Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs |
US20170342060A1 (en) | 2016-05-26 | 2017-11-30 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
CN106074491A (zh) * | 2016-06-13 | 2016-11-09 | 中山大学 | 脱氢α‑拉帕醌作为吲哚胺2,3‑双加氧酶‑1抑制剂的用途 |
BR112018076534A2 (pt) | 2016-06-20 | 2019-04-02 | Incyte Corporation | compostos heterocíclicos como imunomoduladores |
ES2930092T3 (es) | 2016-07-14 | 2022-12-07 | Incyte Corp | Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores |
AU2017315572B2 (en) | 2016-08-23 | 2021-07-15 | Beijing Innocare Pharma Tech Co., Ltd. | Fused heterocyclic derivative, preparation method therefor and medical use thereof |
EP3504198B1 (en) | 2016-08-29 | 2023-01-25 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
TW201815766A (zh) | 2016-09-22 | 2018-05-01 | 美商普雷辛肯公司 | 用於ido及tdo調節之化合物及方法以及其適應症 |
MA46649A (fr) | 2016-10-13 | 2019-08-21 | Juno Therapeutics Inc | Méthodes et compositions d'immunothérapie impliquant des modulateurs de la voie métabolique du tryptophane |
WO2018089301A1 (en) * | 2016-11-08 | 2018-05-17 | The Johns Hopkins University | Pharmaceutical treatments for preventing or treating pancreatic cancer |
MA47120A (fr) | 2016-12-22 | 2021-04-28 | Incyte Corp | Dérivés pyridine utilisés en tant qu'immunomodulateurs |
EP3558985B1 (en) | 2016-12-22 | 2022-09-07 | Incyte Corporation | Benzooxazole derivatives as immunomodulators |
EP3558989B1 (en) | 2016-12-22 | 2021-04-14 | Incyte Corporation | Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators |
ES2970715T3 (es) | 2016-12-22 | 2024-05-30 | Prec Pharmaceuticals Inc | Composiciones y métodos para inhibir la actividad de la arginasa |
CN106905256A (zh) * | 2017-03-06 | 2017-06-30 | 中国药科大学 | 苯并五元杂环类ido1抑制剂、其制备方法及应用 |
WO2019051198A1 (en) * | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Lankenau Institute For Medical Research | INHIBITORS OF INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE-1 (JDO1) PRODRUGS |
CN107793420A (zh) * | 2017-12-11 | 2018-03-13 | 康化(上海)新药研发有限公司 | 一种3,4‑二氢‑2H‑吡喃[3,2‑b]吡啶的合成方法 |
CN110092750B (zh) | 2018-01-29 | 2023-07-21 | 北京诺诚健华医药科技有限公司 | 五氟硫烷基取代的酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 |
CN110221068B (zh) * | 2018-03-02 | 2020-09-18 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 检测Kyn含量的试剂的应用 |
JP2021518367A (ja) | 2018-03-20 | 2021-08-02 | プレキシコン インコーポレーテッドPlexxikon Inc. | Idoおよびtdo調節のための化合物および方法、ならびにそれらのための兆候 |
CR20200520A (es) | 2018-03-30 | 2021-03-09 | Incyte Corp | Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores |
EP3790877B1 (en) | 2018-05-11 | 2023-03-01 | Incyte Corporation | Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators |
CN110483366B (zh) * | 2018-05-14 | 2022-09-16 | 中国医学科学院药物研究所 | 吲哚类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |
CN110526898A (zh) | 2018-05-25 | 2019-12-03 | 北京诺诚健华医药科技有限公司 | 3-吲唑啉酮类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 |
KR20210069080A (ko) | 2018-09-28 | 2021-06-10 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 모노아실글리세롤 리파아제 조절제 |
WO2020065614A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Monoacylglycerol lipase modulators |
WO2020079652A1 (en) * | 2018-10-17 | 2020-04-23 | Insilico Medicine Hong Kong Limited | Kinase inhibitors |
US11254664B2 (en) | 2019-03-18 | 2022-02-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzodiazepine derivatives as RSV inhibitors |
EP3725370A1 (en) | 2019-04-19 | 2020-10-21 | ImmunoBrain Checkpoint, Inc. | Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease |
TW202115059A (zh) | 2019-08-09 | 2021-04-16 | 美商英塞特公司 | Pd—1/pd—l1抑制劑之鹽 |
KR102426921B1 (ko) * | 2019-09-24 | 2022-07-29 | 주식회사 이노보테라퓨틱스 | 헤테로아릴아미도피리딘올 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
CN114555596A (zh) | 2019-09-30 | 2022-05-27 | 詹森药业有限公司 | 放射性标记的mgl pet配体 |
TW202126652A (zh) | 2019-09-30 | 2021-07-16 | 美商英塞特公司 | 作為免疫調節劑之吡啶并[3,2—d]嘧啶化合物 |
US11505558B1 (en) | 2019-10-04 | 2022-11-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral heterocyclic compounds |
AU2020385113A1 (en) | 2019-11-11 | 2022-05-19 | Incyte Corporation | Salts and crystalline forms of a PD-1/PD-L1 inhibitor |
JP2023518511A (ja) | 2020-03-26 | 2023-05-01 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子 |
US11839659B2 (en) | 2020-07-02 | 2023-12-12 | Northwestern University | Proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs) that induce degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) protein |
WO2022086840A1 (en) * | 2020-10-19 | 2022-04-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as anti-viral agents |
TW202233615A (zh) | 2020-11-06 | 2022-09-01 | 美商英塞特公司 | Pd—1/pd—l1抑制劑之結晶形式 |
CA3200844A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Incyte Corporation | Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof |
WO2022099018A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Incyte Corporation | Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor |
KR20230152715A (ko) | 2021-03-05 | 2023-11-03 | 유니버시타트 바셀 | Ebv 관련 질환 또는 질병의 치료용 조성물 |
EP4052705A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-07 | Universität Basel Vizerektorat Forschung | Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions |
CN115219635B (zh) * | 2022-09-20 | 2023-02-17 | 广东国标医药科技有限公司 | 一种基于气相色谱的联硼酸频那醇酯的检测方法 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05507468A (ja) * | 1990-04-24 | 1993-10-28 | ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 複素環式化合物およびそれらの合成並びに使用 |
WO1995005079A1 (en) * | 1993-08-13 | 1995-02-23 | Fmc Corporation | 3-(benzofuran-7-yl)-6-haloalkyluracils |
JP2006521377A (ja) * | 2003-03-27 | 2006-09-21 | ランケナー インスティテュート フォー メディカル リサーチ | 新型ido阻害剤とその使用方法 |
US20070275962A1 (en) * | 2003-09-10 | 2007-11-29 | Gpc Biotech Ag | Heterobicyclic Compounds as Pharmaceutically Active Agents |
US20100125073A1 (en) * | 2006-09-01 | 2010-05-20 | Olaf Weber | Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of cancers of the central nervous system |
JP2011505379A (ja) * | 2007-11-30 | 2011-02-24 | ニューリンク ジェネティクス, インコーポレイテッド | Ido阻害剤 |
US20120178748A1 (en) * | 2011-01-11 | 2012-07-12 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Heteroaryl compounds and methods of use thereof |
WO2012142237A1 (en) * | 2011-04-15 | 2012-10-18 | Newlink Geneticks Corporation | Fused imidazole derivatives useful as ido inhibitors |
JP2014019701A (ja) * | 2012-07-19 | 2014-02-03 | Universal Display Corp | 置換イミダゾールカルベンを配位子として含有する遷移金属錯体及びoledにおけるそれらの用途 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2012008346A (es) * | 2010-01-25 | 2012-11-12 | Chdi Foundation Inc | Determinados inhibidores de cinurenina-3-monooxigenasa, composiciones farmceuticas y metodos de uso de los mismos. |
-
2014
- 2014-03-12 SG SG11201507395PA patent/SG11201507395PA/en unknown
- 2014-03-12 AU AU2014265957A patent/AU2014265957A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-12 MX MX2015012028A patent/MX2015012028A/es unknown
- 2014-03-12 EA EA201591610A patent/EA201591610A1/ru unknown
- 2014-03-12 CN CN201480028224.1A patent/CN105209449B/zh active Active
- 2014-03-12 US US14/774,383 patent/US9815811B2/en active Active
- 2014-03-12 PE PE2015001951A patent/PE20151719A1/es not_active Application Discontinuation
- 2014-03-12 WO PCT/US2014/024920 patent/WO2014186035A1/en active Application Filing
- 2014-03-12 JP JP2016501679A patent/JP6603649B2/ja active Active
- 2014-03-12 MA MA38461A patent/MA38461B1/fr unknown
- 2014-03-12 KR KR1020157028079A patent/KR102189529B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-12 HU HUE14797295A patent/HUE039473T2/hu unknown
- 2014-03-12 EP EP14797295.4A patent/EP2970173B1/en active Active
- 2014-03-12 CA CA2902594A patent/CA2902594C/en active Active
- 2014-03-12 BR BR112015022575-6A patent/BR112015022575B1/pt active IP Right Grant
- 2014-11-18 TW TW103139977A patent/TW201609682A/zh unknown
-
2015
- 2015-08-26 ZA ZA2015/06217A patent/ZA201506217B/en unknown
- 2015-08-31 IL IL240967A patent/IL240967A0/en unknown
- 2015-09-03 CR CR20150463A patent/CR20150463A/es unknown
- 2015-09-09 CL CL2015002556A patent/CL2015002556A1/es unknown
- 2015-09-10 PH PH12015502036A patent/PH12015502036A1/en unknown
-
2016
- 2016-01-20 HK HK16100588.0A patent/HK1212691A1/zh unknown
-
2017
- 2017-10-04 US US15/724,596 patent/US10294212B2/en active Active
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05507468A (ja) * | 1990-04-24 | 1993-10-28 | ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 複素環式化合物およびそれらの合成並びに使用 |
WO1995005079A1 (en) * | 1993-08-13 | 1995-02-23 | Fmc Corporation | 3-(benzofuran-7-yl)-6-haloalkyluracils |
JP2006521377A (ja) * | 2003-03-27 | 2006-09-21 | ランケナー インスティテュート フォー メディカル リサーチ | 新型ido阻害剤とその使用方法 |
US20070275962A1 (en) * | 2003-09-10 | 2007-11-29 | Gpc Biotech Ag | Heterobicyclic Compounds as Pharmaceutically Active Agents |
US20100125073A1 (en) * | 2006-09-01 | 2010-05-20 | Olaf Weber | Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of cancers of the central nervous system |
JP2011505379A (ja) * | 2007-11-30 | 2011-02-24 | ニューリンク ジェネティクス, インコーポレイテッド | Ido阻害剤 |
US20120178748A1 (en) * | 2011-01-11 | 2012-07-12 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Heteroaryl compounds and methods of use thereof |
WO2012142237A1 (en) * | 2011-04-15 | 2012-10-18 | Newlink Geneticks Corporation | Fused imidazole derivatives useful as ido inhibitors |
JP2014019701A (ja) * | 2012-07-19 | 2014-02-03 | Universal Display Corp | 置換イミダゾールカルベンを配位子として含有する遷移金属錯体及びoledにおけるそれらの用途 |
Non-Patent Citations (19)
Title |
---|
ABDELHAMID, ABDOU OSMAN ET AL.: "Synthesis of 5-arylazothiazoles, pyridines and thieno[2,3-b]pyridines derivatives containing 1,2,3-t", EUROPEAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 3, no. 3, JPN6018008384, 2012, pages 322 - 331, XP055413884, ISSN: 0003755043, DOI: 10.5155/eurjchem.3.3.322-331.629 * |
ABRAMENKO, P. I.: "Synthesis of 2-methylthionaphtheno[2,3-d]imidazole", KHIMIYA GETEROTSIKLICHESKIKH SOEDINENII, JPN6018008390, 1970, pages 1473 - 1474, ISSN: 0003755047 * |
BASAVARAJ, K. M. ET AL.: "Synthesis and antimicrobial activity of some 3-methoxybenzofuran-2-carbamates and carbamides", INDIAN JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 12, no. 1, JPN6018008400, 2002, pages 1 - 4, ISSN: 0003755054 * |
CANNIZZO, SERGIO ET AL.: "Synthesis of substituted [1]benzothieno[2,3-b]pyrazines", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 27, no. 7, JPN6018008397, 1990, pages 2175 - 2179, XP093065275, ISSN: 0003755052, DOI: 10.1002/jhet.5570270757 * |
DASH, B. ET AL.: "Mass spectrometry of some heterocycles", JOURNAL OF TEACHING AND RESEARCH IN CHEMISTRY, vol. 1, no. 1, JPN6018008387, 1994, pages 17 - 24, ISSN: 0003755045 * |
DATABASE REGISTRY, vol. RN 1379248-92-6, JPN6018008406, 17 June 2012 (2012-06-17), ISSN: 0003755056 * |
DATABASE REGISTRY, vol. RN 202207-27-0, JPN6018008407, 5 March 1998 (1998-03-05), ISSN: 0003755057 * |
DATABASE REGISTRY, vol. RN 333343-52-5, JPN6018008408, 27 April 2001 (2001-04-27), ISSN: 0003755058 * |
GALVEZ, CARMEN ET AL.: "New routes to condensed thiophene ring systems from ortho-diaminothiophene derivatives", JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH, SYNOPSES, JPN6018008396, 1985, pages 296 - 297, ISSN: 0003755051 * |
GUERRERA, FRANCESCO ET AL.: "A comparative study on the synthesis of the 1H[1]benzothieno[2,3-d]imidazole and 1H[1]benzothieno[2,", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 23, no. 3, JPN6018008394, 1986, pages 951 - 953, ISSN: 0003755050 * |
HIREMATH, SHIVAYOGI P. ET AL.: "Synthesis of substituted 7,12-dihydroindolo[3,2-b][1,4]benzodiazepin-5(6H)-ones and 1,2,3,4,5,6-hexa", INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, SECTION B: ORGANIC CHEMISTRY INCLUDING MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 23, no. 11, JPN6018008392, 1984, pages 1058 - 1063, ISSN: 0003755048 * |
LIPUNOV, M. M. ET AL.: "Synthesis and reactivity of thieno[2,3-b]pyridine-2,3-diamines", CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS (NEW YORK, NY, UNITED STATES), vol. 43, no. 9, JPN6018008382, 2007, pages 1189 - 1196, XP019550155, ISSN: 0003755042, DOI: 10.1007/s10593-007-0182-y * |
LUK'YANCHUK, V. D. ET AL.: "Synthesis and study of the antioxidant properties of 5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofurans", FARMATSEVTICHNII ZHURNAL (KIEV), JPN6018008398, 1990, pages 64 - 65, ISSN: 0003755053 * |
PANDA, D. ET AL.: "Synthesis of 2-amino-3-(2'-pyridylamino)benzofuran and kinetics of its rearrangement in the presence", INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, SECTION B: ORGANIC CHEMISTRY INCLUDING MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 26, no. 5, JPN6018008389, 1987, pages 431 - 435, ISSN: 0003755046 * |
SALUNKE, DEEPAK B. ET AL.: "Structure-activity relationships in human toll-like receptor 8-active 2,3-diamino-furo[2,3-c]pyridin", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 55, no. 18, JPN6018008381, 2012, pages 8137 - 8151, XP055195425, ISSN: 0003755041, DOI: 10.1021/jm301066h * |
STONE, T. W.: "Development and therapeutic potential of kynurenic acid and kynurenine derivatives for neuroprotecti", TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES, vol. 21, no. 4, JPN6018008404, 2000, pages 149 - 154, XP004196017, ISSN: 0004114065, DOI: 10.1016/S0165-6147(00)01451-6 * |
TOSELLI, MAURIZIO ET AL.: "Thermal reactivity of 2-azido- and 3-azidobenzo[b]thiophene with dialkylamines and alkanethiols", GAZZETTA CHIMICA ITALIANA, vol. 119, no. 7, JPN6018008393, 1989, pages 411 - 413, ISSN: 0003755049 * |
WIELAND, H. ET AL.: "Furoxane (II). Decomposition of furoxanedicarboxylic ester (glyoximeperoxidedicarboxylic ester)", JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE, vol. 367, JPN6018008402, 1909, pages 52 - 79, ISSN: 0003755055 * |
YOSHINO, AKIO ET AL.: "Crystal and molecular structure of the intermediate compound obtained in cyanide reaction of pyridox", ACTA CRYSTALLOGRAPHICA, SECTION B: STRUCTURAL CRYSTALLOGRAPHY AND CRYSTAL CHEMISTRY, vol. 26, no. 4, JPN6018008386, 1970, pages 394 - 402, ISSN: 0003755044 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2970173A4 (en) | 2016-08-03 |
US10294212B2 (en) | 2019-05-21 |
CA2902594A1 (en) | 2014-11-20 |
BR112015022575A2 (pt) | 2017-07-18 |
EA201591610A1 (ru) | 2015-12-30 |
KR20150127194A (ko) | 2015-11-16 |
TW201609682A (zh) | 2016-03-16 |
PH12015502036A1 (en) | 2016-01-18 |
BR112015022575B1 (pt) | 2022-03-22 |
MX2015012028A (es) | 2016-02-11 |
CN105209449B (zh) | 2019-02-01 |
HUE039473T2 (hu) | 2019-01-28 |
AU2014265957A1 (en) | 2015-09-10 |
MA38461A1 (fr) | 2018-08-31 |
US9815811B2 (en) | 2017-11-14 |
JP6603649B2 (ja) | 2019-11-06 |
SG11201507395PA (en) | 2015-10-29 |
US20180030026A1 (en) | 2018-02-01 |
WO2014186035A1 (en) | 2014-11-20 |
CA2902594C (en) | 2023-01-10 |
CL2015002556A1 (es) | 2016-04-08 |
CN105209449A (zh) | 2015-12-30 |
PE20151719A1 (es) | 2015-11-19 |
IL240967A0 (en) | 2015-11-30 |
CR20150463A (es) | 2015-10-26 |
KR102189529B1 (ko) | 2020-12-11 |
ZA201506217B (en) | 2017-08-30 |
MA38461B1 (fr) | 2021-10-29 |
EP2970173A1 (en) | 2016-01-20 |
HK1212691A1 (zh) | 2016-06-17 |
EP2970173B1 (en) | 2018-05-09 |
US20160046596A1 (en) | 2016-02-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6603649B2 (ja) | キヌレニン経路の阻害剤 | |
US11208403B2 (en) | Pyridone derivatives having tetrahydropyranylmethyl groups | |
JP6934562B2 (ja) | 治療用複素環式化合物 | |
WO2014141110A2 (en) | Aminonitriles as kynurenine pathway inhibitors | |
US10208011B2 (en) | Benzothiophene estrogen receptor modulators | |
BR112021000049A2 (pt) | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e seu uso no tratamento de doenças dependentes de dedo de zinco da família ikaros 2 (ikzf2) | |
TW201629065A (zh) | 三唑并嘧啶化合物及其用途 | |
US20170137441A1 (en) | Piperidine Derivatives And Compositions For the Inhibition Of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase (NAMPT) | |
JP2023504623A (ja) | Hif-2アルファの阻害剤 | |
EA010485B1 (ru) | Производное n,n'-дифенилмочевины, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения и предупреждения заболеваний и состояний с его использованием (варианты) | |
US20210171554A1 (en) | Benzothiophene estrogen receptor modulators to treat medical disorders | |
KR102629921B1 (ko) | 치료 헤테로시클릭 화합물 | |
JP2017525765A (ja) | 新規イミノニトリル誘導体 | |
IL303661A (en) | COMPOUNDS FOR BREAKING CYCLIN-DEPENDENT KINASE 2 THROUGH THE UBIQUITIN PROTEOSOME PATHWAY | |
KR102651420B1 (ko) | 치료 헤테로시클릭 화합물 | |
KR20230118593A (ko) | Alk-5 억제제 및 이의 용도 | |
US11111232B2 (en) | Substituted cyclobutylpyridine and cyclobutylpyrimidine compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors | |
WO2022197913A1 (en) | Bicyclic derivatives which can be used to treat cancer | |
BR112017000242B1 (pt) | Composto, cristal, inibidor de axl, medicamento, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170310 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180125 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180313 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180611 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180913 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190305 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190603 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190917 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191011 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6603649 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R154 | Certificate of patent or utility model (reissue) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R154 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |