JP6603649B2 - キヌレニン経路の阻害剤 - Google Patents
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- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
(I)
下記定義は、特に断らない限り、本発明の化合物について使用される。
(I)
(I-A)
(I-AA)
(I-AAA)
(I-B)
(I-BB)
(I-BBB)
(I-BBBB)
(I-BBBBB)
(I-BBBBBB)
(I-C)
(I-CC)
(I-D)
(I-DD)
(I-E)
(I-EE)
(I-F)
(I-FF)
(I-G)
(I-GG)
(II)
(III)
(IV)
から選択される。
本発明の化合物は、化学分野において周知のもの及び本願に含まれるものに類似するプロセスを含む合成経路により合成されてもよい。開始材料は、一般的には、商業的供給元、例えば、Sigma Aldrich Chemicals(Milwakee、Wis)から入手でき、又は、当業者に周知の方法を使用して容易に調製される(例えば、Louis F. Fieser及びMary Fieser, Reagents for Organic Sythesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967 - 1999編)、又は、Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry (5th編) A.I. Vogelら、又は、Beilsteins Handbuch der organischen Chemi, 4, Aufl.編. Springer-Verlag, Berlin(補足を含む)(Beilstein及びReaxysオンラインデータベースからも利用可能)に一般的に記載されている方法により調製される)。
スキーム1は、フロピリジン誘導体(I−C)の合成を示す。化合物A1を、アミン(R5−NH2)で処理した。一実施態様では、前記アミン(R5−NH2)を、置換されていてもよいアニリンとした。別の実施態様では、前記アミン(R5−NH2)を、複素環アミンとした。更に別の実施態様では、前記アミン(R5−NH2)を、アルキルアミンとした。開始材料の完全な消失後に、アルキルシリルシアニドを添加して、化合物(I−C)を提供した。一実施態様では、前記アルキルシリルシアニドを、TMSCNとした。
スキーム1Aは、化合物(I−H)の合成を示す。3−ヒドロキシピリジン−2−カルボキシアルデヒド1−1を、アミン(R5NH2)で処理した。一実施態様では、前記アミン(R5−NH2)を、置換されていてもよいアニリンとした。開始材料の完全な消失後に、TMSCNを添加して、化合物(I−H)を提供した。
スキーム1Bは、フロピリジン誘導体1−2の合成を示す。3−ヒドロキシピリジン 2−カルボキシアルデヒド1−1を、3−クロロ−4−フルオロアニリンで処理した。開始材料の完全な消失後に、TMSCNを添加して、化合物(1−2)を提供した。
スキーム2は、式(I−C)の化合物を提供する。ナトリウム若しくはカリウムのアルコキシド又はNaHを、化合物B1の溶液に添加した。一実施態様では、前記カリウムアルコキシドを、カリウムtert−ブトキシドとした。化合物B1を、塩化メトキシメチル又は塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEMCl)と反応させて、MOM又はSEM保護化合物C1を提供した。ついで、TMEDA、HMPA、TEA又はDIPEAを、化合物C1の溶液に添加し、続けて、アルキルリチウム試薬を添加し、ついで、DMF、N−ホルミルピペリジン又はギ酸エチルを添加して、カルバルデヒドD1を提供する。一実施態様では、前記アルキルリチウム試薬を、n−BuLiとした。MOM又はSEM基の脱保護により、3−ヒドロキシカルバルデヒド化合物A1を提供した。ついで、化合物A1を、酸の存在下において、アミン(R5−NH2)で処理して、イミンE1を提供した。ついで、イミンE1に、Strecker反応を行い、続けて、TMSCNを使用して分子内環化させて、フロピリジン化合物(I−C)を形成した。
スキーム2Aは、式(I−I)の化合物を提供する。カリウムtert−ブトキシドを、3−ヒドロキシピリジン2−1の溶液に添加した。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、所望のMOM保護化合物2−2を得た。ついで、TMEDAを、化合物2−2に添加した。ついで、n−BuLiを、この溶液に添加した。ついで、DMFを添加して、MOM保護カルバルデヒド2−3を提供した。前記MOM基の脱保護により、化合物2−4を提供した。一実施態様では、3N HCl/THFを使用して、前記脱保護を行った。ついで、化合物2−4を、アミン(R5−NH2)で処理して、中間体として、イミンE2を提供した。一実施態様では、前記アミン(R5−NH2)を、アニリンとした。ついで、イミンE2を、TMSCNと反応させて、フロピリジン化合物(I−I)を形成した。
スキーム2Bは、化合物2−6の形成を提供する。カリウムtert−ブトキシドを、3−ヒドロキシピリジン2−1に添加した。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、所望のMOM保護化合物2−2を得た。ついで、TMEDAを、化合物2−2に添加し、続けて、n−BuLiを添加した。ついで、DMFを添加して、MOM保護カルバルデヒド2−3を得た。前記MOM基の脱保護により、3−ヒドロキシピリジン−2−カルバルデヒド2−4を提供した。一実施態様では、3N HClを使用して、前記脱保護を行った。化合物2−4を、3−クロロ−4−フルオロアニリンで処理して、イミン2−5を提供した。対応するイミンに、Strecker反応を行い、続けて、TMSCNを使用して分子内環化させて、フロピリジン2−6を形成した。
スキーム3は、化合物(I−J)の合成を示す。化合物F1を、アミン(R5−NH2)とカップリングさせた。一実施態様では、前記アミン(R5−NH2)を、置換されていてもよいアニリンとし、対応するイミン化合物G1を提供した。化合物G1を、TMSCNと反応させて、目的の化合物(I−J)を提供した。
スキーム3Aは、化合物(I−K)の合成を示す。まず、化合物F2を、アミン(R5−NH2)とカップリングさせて、対応するG2イミンを提供した。ついで、イミンG2を、TMSCNと反応させて、化合物(I−K)を提供した。
スキーム3Bは、[2−アミノ−3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)メタノール3−3の合成を示す。ピリドキサール塩酸塩3−1を、4−フルオロ−3−クロロアニリンと反応させて、対応するイミン中間体3−2を提供した。TMSCNとの反応により、化合物3−3を提供した。
スキーム4は、フロピリジン誘導体(I−C)の別の合成を示す。化合物B1の撹拌溶液に、カリウム又はナトリウムアルコキシドを添加して、MOM保護化合物C1を提供した。一実施態様では、前記カリウムアルコキシドを、カリウムtert−ブトキシドとした。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、MOM保護化合物C1を形成した。LDA又はLTMPを、化合物C1の溶液に添加し、続けて、N−ホルミルピペリジン又はDMFを添加して、化合物D1を提供した。アルデヒドD1を、酸とのその反応により脱保護した。一実施態様では、前記酸を、HCl又はTFA/DCMとした。脱保護したアルデヒドA1を、アミン(R5−NH2)とカップリングさせて、イミン中間体E1を提供した。イミン中間体E1を、TMSCNで処理して、フロピリジン(I−C)を提供した。
スキーム4Aは、フロピリジン誘導体(I−L)の合成を示す。化合物4−1に、カリウムtert−ブトキシドを添加した。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、MOM保護化合物4−2を形成した。ついで、LDAを、化合物4−2の溶液に添加した。ついで、N−ホルミルピペリジンを、この溶液に添加して、化合物4−3を形成した。ついで、酸を使用して、アルデヒド4−3を、化合物4−4に脱保護した。一実施態様では、3N HClを使用して、前記脱保護を行った。脱保護したアルデヒド4−4を、アミン(R5−NH2)とカップリングさせて、イミン中間体E2を提供した。前記対応するイミン中間体を、TMSCNで処理し、Strecker反応、続けて、分子内環化により、フロピリジン(I−L)を提供した。
スキーム4Bは、フロピリジン誘導体4−6の合成を示す。3−クロロ−5−ヒドロキシピリジン4−1に、カリウムtert−ブトキシドを添加し、ついで、塩化メトキシメチルを添加して、MOM保護化合物4−2を形成した。LDAを、化合物4−2に添加した。ついで、N−ホルミルピペリジンを添加して、化合物4−3を形成した。HClを使用して、保護したアルデヒド4−3を脱保護して、3−クロロ−5−ヒドロキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド4−4を得た。前記脱保護したアルデヒド4−4を、3−クロロ−4−フルオロアニリンとカップリングさせて、イミン中間体4−5を提供した。ついで、前記イミン中間体を、TMSCNで処理して、フロピリジン4−6を提供した。
スキーム5は、化合物(I−C)の合成を示す。NBS又はN−ヨードスクシンイミドを、化合物H1に添加して、化合物J1を得た。ついで、化合物J1を、ビス(ピナコラト)ジボラン、酢酸カリウム若しくはナトリウム及びPd(dppf)Cl2.DCM、Pd(OAc)2又はPd2(dba)3と反応させて、化合物K1を提供した。ついで、化合物K1を、過ホウ素酸ナトリウム・4水和物と反応させて、化合物B1を提供した。カリウム若しくはナトリウムtert−ブトキシド及び塩化メトキシメチル若しくはSEMClを使用して、化合物B1を、MOMエーテルとして保護した。得られた化合物C1を、TMEDA又はHMPAとの反応によりホルミル化し、続けて、n−BuLiと反応させて、化合物D1を提供した。酸を使用して、対応するアルデヒドD1を脱保護して、化合物A1を提供した。ついで、化合物A1を、アミン(R5−NH2)と反応させて、イミン中間体E1を提供した。トリアルキルシリルシアニド、例えば、TMSCNを使用して、対応するイミンE1を、化合物(I−C)に変換した。
スキーム5Aは、化合物(I−M)の合成を示す。NBSを、R1−置換されているピリジンと反応させて、化合物M1を得た。化合物M1、ビス(ピナコラト)ジボラン、酢酸カリウム及びPd(dppf)Cl2.DCMを反応させて、化合物N1を提供した。化合物N1を、過ホウ素酸ナトリウム・4水和物と水において反応させて、化合物O1を提供した。ついで、カリウムtert−ブトキシド及び塩化メトキシメチルを使用して、化合物O1を、MOMエーテルとして保護した。得られた化合物P1を、TMEDAとのその反応によりホルミル化し、続けて、n−BuLiを添加して、化合物Q1を提供した。ついで、酸を使用して、対応するアルデヒドQ1を脱保護して、化合物R1を提供した。ついで、化合物R1を、アミン(R5−NH2)と反応させて、イミン中間体S1を提供した。ついで、TMSCNを使用して、対応するイミンS1を、化合物(I−M)に変換した。
スキーム5Bは、化合物5−9の合成を提供する。MeCN中において、NBSを、2−メトキシピリジンに添加して、化合物5−2を得た。Pd(dppf)Cl2.DCMの存在下において、5−ブロモ−2−メトキシピリジンを、ビス(ピナコラト)ジボラン及び酢酸カリウムと反応させて、2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン5−3を提供した。化合物5−3を、水における過ホウ素酸ナトリウム・4水和物の懸濁液に添加して、6−メトキシピリジン−3−オル 5−4を提供した。カリウムtert−ブトキシド及び塩化メトキシメチルを使用して、化合物5−4を、MOMエーテルとして保護した。ついで、化合物5−5を、TMEDA、n−BuLi及びDMFを添加することによりホルミル化して、2−メトキシ−5−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド5−6を提供した。3N HClを使用して、アルデヒド5−6を脱保護して、5−ヒドロキシ−2−メトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド5−7を提供した。ついで、化合物5−7を、3−クロロ−4−フルオロアニリンで処理して、イミン中間体5−8を提供した。TMSCNを使用して、前記イミンを、N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン5−9に変換した。
スキーム6において、DIPEA又はTEAを、化合物B1と反応させた。塩化メトキシメチル又はSEMClの添加により、MOM又はSEM保護化合物C1を提供した。ついで、TMEDAを、化合物C1に添加し、続けて、アルキルリチウム試薬、例えば、n−BuLi又はsec−BuLiを添加し、続けて最後に、DMFを添加して、MOM保護したカルバルデヒドD1を提供した。酸を使用して、化合物D1を脱保護して、化合物A1を提供した。ついで、化合物A1を、アミン(R5−NH2)で処理して、イミン中間体化合物E1を提供した。対応するイミンE1をトリアルキルシリルシアニド、例えば、TMSCNで処理することにより、化合物(I−N)を合成した。
スキーム6Aにおいて、DIPEAを、3−ヒドロキシ−2−置換されているピリジンB2に添加した。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、MOM保護化合物C2を提供した。TMEDAを、化合物C2に添加し、続けて、n−BuLiを添加し、続けて、DMFを添加して、MOM保護したカルバルデヒドD2を提供した。3N HClを使用して、化合物D2を脱保護して、化合物A2を提供した。ついで、化合物A2を、アミン(R5−NH2)と反応させて、イミン中間体E2を提供した。イミンE2をTMSCNと反応させることにより、化合物(I−O)を合成した。
スキーム6Bにおいて、DIPEAを、3−ヒドロキシ−2−メチルピリジン6−1に添加した。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、MOM保護化合物6−2を提供した。ついで、TMEDAを添加し、n−BuLi(ヘキサンにおける2.17M)を添加し、ついで、DMFを添加して、MOM保護したカルバルデヒド6−3を提供した。3N HClを使用して、カルバルデヒド6−3を脱保護して、3−ヒドロキシ−2−メチルピリジン−4−カルバルデヒド6−4を提供した。ついで、化合物6−4を、3−クロロ−4−フルオロアニリンで処理して、イミン中間体6−5を形成した。イミン6−5をTMSCNで処理することにより、N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−メチル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン6−6を合成した。
スキーム7は、化合物(I−C)の合成を提供する。具体的には、化合物J1、ビス(ピナコラト)ジボラン、酢酸カリウム若しくはナトリウム及びPd(dppf)Cl2.DCM、Pd(OAc)2、Pd(dba)3若しくはPd2(dba)3を反応させて、(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンK1を提供した。化合物K1を、過ホウ素酸ナトリウム・4水和物と反応させて、ピリジノール又はフェノール化合物B1を提供した。カリウム若しくはナトリウムアルコキシド、例えば、カリウムtert−ブトキシド、塩化メトキシメチル及びTMEDA若しくはHMPAと、化合物B1を組み合わせて、化合物C1を提供した。ついで、化合物C1を、アルキルリチウム試薬、例えば、n−BuLi又はs−BuLiと反応させ、続けて、DMF又はn−ホルミルピペリジンと反応させて、化合物D1を提供した。ついで、酸を使用して、化合物D1を脱保護して、化合物A1を提供した。ついで、化合物A1を、アミン(R5−NH2)と反応させて、イミン中間体E1を提供した。イミン中間体E1を、トリアルキルシリルシアニド、例えば、TMSCNで処理して、化合物(I−C)を提供した。
スキーム7Aは、化合物(I−P)の合成を提供する。具体的には、R1−置換されている3−ブロモ−ピリジンU2、ビス(ピナコラト)ジボラン、酢酸カリウム及びPd(dppf)Cl2.DCMを反応させて、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンV2を提供した。化合物V2を、水における過ホウ素酸ナトリウム・4水和物と反応させて、R1−置換されているピリジン−3−オル W2を提供した。化合物W2を、カリウムtert−ブトキシド、塩化メトキシメチル及びTMEDAと段階的に組み合わせて、化合物X2を提供した。ついで、化合物X2を、n−BuLi、続けて、DMFと反応させて、化合物Y2を提供した。ついで、酸を使用して、化合物Y2を脱保護して、化合物Z2を提供した。ついで、化合物Z2を、アミン(R5−NH2)で処理して、イミン中間体AA2を提供した。イミン中間体AA2を、TMSCNで処理して、化合物(I−P)を提供した。
スキーム7Bは、化合物7−8の合成を提供する。3−ブロモ−5−メトキシピリジン7−1、ビス(ピナコラト)ジボラン、酢酸カリウム及びPd(dppf)Cl2.DCMを反応させて、3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン7−2を提供した。化合物7−2を、水における過ホウ素酸ナトリウム・4水和物の懸濁液と反応させて、5−メトキシ−ピリジン−3−オル 7−3を提供した。化合物7−3、カリウムtert−ブトキシド及び塩化メトキシメチルを反応させることにより、化合物7−4を調製した。n−BuLi及びTMEDAを使用して、化合物7−4をリチウム化した。得られたリチウム化種を、DMFでクエンチして、3−メトキシ−5−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド7−5を得た。3N HClを使用して、化合物7−5を脱保護して、3−ヒドロキシ−5−メトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド7−6を提供した。ついで、化合物7−6を、3−クロロ−4−フルオロアニリンで処理して、イミン中間体7−7を形成した。イミン中間体7−7を、TMSCNで処理して、N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン7−8を提供した。
スキーム8は、化合物(I−Q)の合成を記載する。具体的には、化合物BB1を、酸でバブリングして、アセトン溶液における化合物CC1を提供した。一実施態様では、前記酸を、無水HClとした。ついで、塩化チオニル又は塩化オキサリルを、触媒量のDMFの存在下において、化合物CC1に添加して、化合物DD1を提供した。Pd/C等の触媒及び酢酸ナトリウム若しくはカリウムを使用して、化合物DD1を、水素で水素化して、化合物EE1を提供した。化合物EE1のアルコール性基を酸化して、アルデヒドFF1を提供した。一実施態様では、二酸化マンガン又はクロロクロム酸ピリジニウムを使用して、前記酸化を行った。ついで、化合物FF1を、アミン(R5−NH2)とカップリングして、イミン中間体を提供した。前記イミン中間体に、in situ Strecker反応を行い、続けて、酢酸の存在下において、TMSCNにより分子内環化して、化合物(I−Q)を得た。
スキーム8Aは、無水酸、例えば、HClガス又は硫酸により、化合物BB2のアセトン溶液を処理して、化合物CC2を提供することによる、化合物(I−R)の合成を記載する。ついで、塩化チオニルを、化合物CC2に添加して、化合物DD2を提供した。Pd/C等の触媒及び酢酸ナトリウムを使用して、化合物DD2を、水素ガスで水素化して、化合物EE2を提供した。化合物EE2のアルコール性基を、二酸化マンガン等の試薬で酸化して、アルデヒドFF2を提供した。ついで、化合物FF2を、アミン(R5−NH2)とカップリングして、イミン中間体を提供した。前記イミン中間体に、in situ Strecker反応を行い、続けて、酢酸の存在下において、TMSCNにより分子内環化して、化合物(I−R)を得た。
スキーム8Bは、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4,7−ジメチルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン8−6の合成を記載する。無水HClを、アセトンにおけるピリドキシン塩酸塩8−1の懸濁液にバブリングして、2,2−ジメチル−4H−[1,3]ジオキシノ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メタノール塩酸塩8−2を得た。ついで、塩化チオニルを、化合物8−2の溶液に添加して、5−(クロロメチル)−2,2−ジメチル−4H−[1,3]ジオキシノ[4,5−c]ピリジン塩酸塩8−3を得た。Pd/C及び酢酸ナトリウムを使用して、水素下において、化合物8−3を水素化して、4−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジメチルピリジン−3−オル 8−4を形成した。化合物8−4のアルコール性基を、二酸化マンガンで酸化して、アルデヒド8−5を得た。3−ヒドロキシ−2,5−ジメチルイソニコチンアルデヒド8−5を、3−クロロ−4−フルオロアニリンとカップリングして、イミン中間体を形成した。前記イミン中間体に、in situ Strecker反応を行い、続けて、TMSCNにより分子内環化して、N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4,7−ジメチルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン8−6を得た。
化合物(I−S)の合成を、スキーム9に提供する。ナトリウム又はカリウムアルコキシド等の強塩基を、化合物GG1に添加した。一実施態様では、前記強塩基を、カリウムtert−ブトキシドとした。ついで、塩化メトキシメチルを滴加して、MOM保護化合物HH1を形成した。化合物HH1の撹拌溶液に、R4−置換されているアルキル化剤及び触媒を添加して、化合物II1を提供した。一実施態様では、前記アルキル化剤を、ホウ酸トリエチルとした。別の実施態様では、前記触媒を、Pd(PPh3)4とした。ついで、TMEDA又はHMPAを、化合物II1の撹拌溶液に添加した。ついで、n−BuLi、s−BuLi、LDA又はLTMPを添加し、続けて、DMF又はN−ホルミルピペリジンを添加して、化合物JJ1を得た。化合物JJ1を脱保護して、化合物KK1を提供した。一実施態様では、酸を使用して、この反応を行った。別の実施態様では、前記酸を、HClとした。ついで、化合物KK1を、アミン(R5−NH2)で処理して、イミン中間体LL1を提供した。ついで、トリアルキルシリルシアニド、例えば、TMSCNを使用して、化合物LL1を、化合物(I−S)に変換した。
化合物(I−O)の合成を、スキーム9Aに提供する。カリウムtert−ブトキシドを、化合物GG2の溶液に添加した。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、MOM保護化合物HH2を形成した。化合物HH2に、R4−置換されているアルキル化剤、例えば、ホウ酸トリエチル、K2CO3及びPd(PPh3)4を添加して、化合物C2を提供した。ついで、TMEDAを、化合物C2に添加した。ついで、n−BuLiを添加し、続けて、DMFを添加して、化合物D2を得た。化合物D2を脱保護して、化合物I2を提供した。ついで、化合物I2を、アミン(R5−NH2)で処理して、イミン中間体E2を提供した。ついで、TMSCNを使用して、化合物E2を、化合物(I−O)に変換した。
化合物9−7の合成を、スキーム9Bに示す。カリウムtert−ブトキシドを、化合物9−1に添加した。ついで、塩化メトキシメチルを添加して、MOM保護化合物9−2を形成した。2−クロロ−3−メトキシメトキシ−ピリジン9−2の溶液に、ホウ酸トリエチル、K2CO3及びPd(PPh3)4を添加して、2−エチル−3−メトキシメトキシピリジン9−3を得た。TMEDAを添加し、続けて、n−BuLiを添加し、ついで、DMFを添加して、2−エチル−3−メトキシメトキシピリジン−4−カルバルデヒド9−4を得た。3N HClを使用して、化合物9−4を脱保護して、2−エチル−3−ヒドロキシピリジン−4−カルバルデヒド9−5を提供した。化合物9−5を、3−クロロ−4−フルオロアニリンで処理して、イミン中間体9−6を提供した。次に、TMSCNの存在下において、イミン中間体9−6を、N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−エチル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン9−7に変換する。
スキーム10は、化合物(I−S)の別の合成を記載する。塩基及び塩化メトキシメチルを化合物GG1に添加することにより、化合物HH1を調製した。一実施態様では、前記塩基を、カリウムtert−ブトキシド、NaH又は炭酸カリウムの何れかとした。ついで、触媒及びR4−置換されているアルキル化剤を添加して、化合物II1を提供した。一実施態様では、前記アルキル化剤を、プロピル塩化マグネシウムとした。他の実施態様では、前記アルキル化剤を、メチル臭化マグネシウム、エチル臭化マグネシウム又はアリール臭化マグネシウム、例えば、フェニル臭化マグネシウムの何れかとする。別の実施態様では、前記触媒を、Ni(dppp)Cl2とした。ついで、TMEDA又はLTMPを、化合物II1に添加した。次に、n−BuLi又はs−BuLiを、反応混合物に添加した。リチウム化種に、DMFを添加して、アルデヒド化合物JJ1を提供した。アルデヒド化合物JJ1を脱保護して、化合物KK1を提供した。一実施態様では、酸を使用して、前記脱保護を行った。別の実施態様では、前記酸を、HClとした。別の実施態様では、前記酸を、TFAとした。ついで、カルバルデヒドKK1を、アミン(R5−NH2)で処理して、イミン中間体LL1を提供した。トリアルキルシリルシアニド、例えば、TMSCNを使用して、イミン中間体LL1を化合物(I−S)に変換した。
スキーム10Aは、(I−T)の合成を記載する。カリウムtert−ブトキシド及び塩化メトキシメチルを化合物9−1の溶液に添加することにより、化合物9−2を調製した。2−クロロ−3−メトキシメトキシピリジン9−2の溶液に、Ni(dppp)Cl2及びプロピル塩化マグネシウム(2M溶液)を添加して、3−メトキシメトキシ−2−プロピルピリジン10−3を提供した。TMEDA又はn−BuLiを、化合物10−3に添加した。得られたリチウム化種に、DMFを添加して、3−メトキシメトキシ−2−プロピルピリジン−4−カルバルデヒド10−4を提供した。3N HClを使用して、アルデヒド10−4を脱保護して、3−ヒドロキシ−2−プロピルピリジン−4−カルバルデヒド10−5を提供した。ついで、カルバルデヒド10−5を、アミン(R5−NH2)で処理して、イミン中間体LL2を提供した。TMSCNを使用して、化合物LL2を、化合物(I−T)に変換した。
スキーム10Bは、N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−プロピル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン10−7の合成を記載する。カリウムtert−ブトキシド及び塩化メトキシメチルを化合物9−1の溶液に添加することにより、化合物9−2を調製した。2−クロロ−3−メトキシメトキシピリジン9−2の溶液に、Ni(dppp)Cl2及びプロピル塩化マグネシウム(2M溶液)を添加して、3−メトキシメトキシ−2−プロピルピリジン10−3を提供した。TMEDAを、化合物10−3に添加し、ついで、n−BuLiを添加した。リチウム化種に、DMFを添加して、3−メトキシメトキシ−2−プロピルピリジン−4−カルバルデヒド10−4を提供した。3N HClを使用して、アルデヒド10−4を脱保護して、3−ヒドロキシ−2−プロピルピリジン−4−カルバルデヒド10−5を提供した。ついで、カルバルデヒド10−5を、3−クロロ−4−フルオロアニリンで処理して、イミン中間体10−6を提供した。TMSCNを使用して、4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−2−プロピル−ピリジン−3−オル 10−6を、N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−プロピル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン10−7に変換した。
化合物(I−U)の合成を、スキーム11に記載する。化合物SS1の溶液に、塩基を添加した。一実施態様では、前記塩基を、K2CO3とした。ついで、メタノールにおけるヨウ素を、化合物SS1に添加して、化合物TT1を得た。化合物TT1の撹拌溶液に、塩化メトキシメチル又はSEMClを添加し、続けて、有機塩基、例えば、DIPEAを添加して、化合物UU1を得た。ついで、化合物UU1を、CuBrの存在下において、R2−置換されているアルコキシド又はアリールオキシドで処理して、I−置換基の置換により化合物VV1を提供した。一実施態様では、前記R2−置換されているアルコキシドを、ナトリウムメトキシドとした。TMEDA又はHMPAを、化合物VV1に添加し、n−BuLi又はs−BuLiを添加して、リチウム化種を提供した。ついで、DMFを添加して、カルバルデヒドWW1を提供した。酸を使用して、カルバルデヒドWW1を脱保護して、化合物XX1を提供した。一実施態様では、前記酸を、HClとした。化合物XX1を、アミン(R5−NH2)と反応させて、イミン中間体YY1を提供した。トリアルキルシリルシアニド、例えば、TMSCNを化合物YY1と反応させることにより、化合物(I−U)を合成した。
化合物(I−V)の合成を、スキーム11Aに記載する。K2CO3を、化合物B2に添加した。ついで、メタノールにおけるヨウ素を添加して、化合物TT2を得た。化合物TT2の溶液に、塩化メトキシメチルを添加し、続けて、DIPEAを添加して、化合物UU2を得た。ついで、化合物UU2の溶液を、新鮮に調製したナトリウムメトキシドに添加し、続けて、CuBrを添加して、化合物VV2を得た。TMEDAを、化合物VV2に添加し、n−BuLiを添加した。ついで、DMFを添加して、カルバルデヒドWW2を提供した。HClを使用することにより、カルバルデヒドWW2を脱保護して、XX2を提供した。化合物XX2を、アミン(R5−NH2)と反応させて、イミン中間体YY2を提供した。TMSCNを化合物YY2の溶液に添加することにより、化合物(I−V)を合成した。
N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−7−メチル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン11−8の合成を、スキーム11Bに記載する。K2CO3を、2−メチル−ピリジン−3−オル 11−1に添加した。ついで、メタノールにおけるヨウ素を添加して、6−ヨード−2−メチルピリジン−3−オル 11−2を得た。化合物11−2に、塩化メトキシメチルを添加し、続けて、DIPEAを添加して、6−ヨード−3−メトキシメトキシ−2−メチルピリジン11−3を得た。化合物11−3を、新鮮に調製したナトリウムメトキシドに添加し、続けて、CuBrを添加して、化合物11−4を得た。TMEDAを、6−メトキシ−3−メトキシメトキシ−2−メチルピリジン11−4に添加し、n−BuLiを添加し、続けて、DMFを添加して、カルバルデヒド11−5を合成した。ついで、6−メトキシ−3−メトキシメトキシ−2−メチルピリジン−4−カルバルデヒド11−5を脱保護して、3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−4−カルバルデヒド11−6を提供した。ついで、化合物11−6を、4−フルオロ−3−クロロアニリンと反応させて、イミン中間体11−7を得た。TMSCNを化合物11−7の溶液に添加することにより、生成物11−8を合成した。
スキーム12は、化合物(I−W−1)の合成を示す。化合物ZZ12−1を、n−BuLi、LDA等の塩基で処理し、続けて、アリール又はヘテロアリールニトリルを添加した。別の実施態様では、ハロゲン化酸又はWeinrebアミドも使用し得る。ついで、混合物を、塩化アンモニウムでクエンチし、酸を使用して、pHを、約2から約4に調節して、化合物ZZ12−2を提供した。一実施態様では、pHを、3に調節した。別の実施態様では、前記酸を、6N HClとした。Chubbら, J. Chem. Soc., Perkin. Trans., 1853-1854 (2001)を参照のこと。同文献は、出典明示により援用される。
スキーム12Aは、化合物(I−W)の合成を示す。フラン12−1を、n−BuLiで処理し、続けて、3−シアノピリジンを添加した。ついで、混合物を、塩化アンモニウムでクエンチし、酸を使用して、pHを、約2から約4に調節して、化合物12−2を提供した。一実施態様では、pHを、3に調節した。別の実施態様では、前記酸を、6N HClとした。Chubbら, J. Chem. Soc., Perkin. Trans., 1853-1854 (2001)を参照のこと。同文献は、出典明示により援用される。140℃のオートクレーブにおいて、化合物12−2を水酸化アンモニウムで処理することにより、化合物12−3を得た。カリウム若しくはナトリウムアルコキシド、例えば、tert−BuOK及び塩化メトキシメチル若しくはSEMClを使用して、化合物12−4を提供するために、化合物12−3のOH基を、MOM又はSEMで保護した。保護化合物12−4を、TMP又はTMEDA及びn−BuLiで処理し、続けて、DMFを添加して、保護されたアルデヒド12−5を生成した。酸により脱保護を行い、化合物12−6を提供した。一実施態様では、前記酸を、塩酸とした。アルデヒド12−6をアミン(R5−NH2)で処理して、イミン中間体ZZ1を提供した。イミン中間体ZZ1を、TMSCNと更に反応させて、目的の化合物(I−W)を提供した。
スキーム12Bは、化合物12−8の合成を示す。フラン12−1を、n−BuLiで処理し、続けて、3−シアノピリジンを添加した。ついで、混合物を、塩化アンモニウムでクエンチし、6N HClを使用して、pHを、3に調節して、化合物12−2を提供した。140℃のオートクレーブにおいて、化合物12−2を水酸化アンモニウムで処理することにより、化合物12−3を得た。tert−BuOK及び塩化メトキシメチルを使用して、化合物12−4を提供するために、化合物12−3のOH基を、MOMで保護した。MOM保護化合物12−4を、TMP及びn−BuLiで処理し、続けて、DMFを添加して、MOM保護されたアルデヒド12−5を生成した。3N HClにより脱保護を行い、化合物12−6を提供した。アルデヒド12−6を4−フルオロ−3−クロロフェニルアミンで処理して、イミン12−7を提供した。イミン12−7を、TMSCNと更に反応させて、目的の化合物12−8を提供した。
スキーム13は、シアノ置換されている化合物(I−X−1)の調製を示す。化合物AAA1−1を、塩基で処理し、続けて、塩化メトキシメチルを添加して、MOM保護生成物BBB1−1を提供した。一実施態様では、前記塩基を、ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドとした。化合物BBB1−1を、TMP又はLDA及びn−BuLiで処理し、続けて、DMF又はN−ホルミルピペリジンで処理して、化合物CCC1−1を提供した。化合物CCC1−1を、DDD1−1に脱保護し、ついで、アミン(R5−NH2)と縮合して、化合物EEE1−1を提供した。EEE1−1を、Strecker反応条件下において、TMSCNと更に反応させて、化合物(I−X−1)を提供した。
スキーム13A1は、シアノ置換されている化合物(I−X)の調製を示す。化合物AAA1を、塩基で処理し、続けて、塩化メトキシメチルを添加して、MOM保護生成物BBB1を提供した。一実施態様では、前記塩基を、ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドとした。化合物BBB1を、TMP又はLDA及びn−BuLiで処理し、続けて、DMF又はN−ホルミルピペリジンで処理して、化合物CCC1を提供した。化合物CCC1を脱保護し、アミン(R5−NH2)と縮合して、化合物EEE1を提供した。化合物EEE1を、Strecker反応条件下において、TMSCNと更に反応させて、化合物(I−X)を提供した。
スキーム13A2は、シアノ置換されている化合物(I−Y)の調製を示す。化合物AAA2を、カリウムtert−ブトキシドで処理し、続けて、塩化メトキシメチルを添加して、MOM保護生成物BBB2を提供した。化合物BBB2を、TMP及びn−BuLiで処理し、続けて、DMFで処理して、化合物CCC2を提供した。化合物CCC2を脱保護し、アミン(R5−NH2)と縮合して、化合物EEE2を提供した。化合物EEE2を、Strecker反応条件下において、TMSCNと更に反応させて、化合物(I−Y)を提供した。
スキーム13Bは、シアノ置換されている化合物13−6の調製を示す。2−シアノ−3−ヒドロキシピリジン13−1を、カリウムtert−ブトキシドで処理し、続けて、塩化メトキシメチルを添加して、MOM保護生成物13−2を提供した。化合物13−2を、THFにおいてTMP及びn−BuLiで処理し、続けて、DMFで処理して、ホルミル化生成物13−3を提供した。化合物13−3を脱保護し、3−クロロ−4−フルオロアニリンと縮合して、化合物13−5を提供した。化合物13−5を、Strecker反応条件下において、TMSCNと更に反応させて、化合物13−6を提供した。
スキーム14は、化合物(I−U)の調製を提供する。具体的には、上記のように調製した化合物EEEE1−1を、R4−置換されているボロン酸及びPd触媒と反応させた。一実施態様では、前記触媒を、Pd(PPh3)4とした。生成物SS1をヨウ化し、化合物TT1を提供した。一実施態様では、ヨウ素を使用して、前記ヨウ化を行った。ヨード化合物TT1を、MOMClにより保護し、ついで、Pd触媒又は[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)の存在下において、R2置換して、化合物VV1を提供した。一実施態様では、前記触媒を、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)とした。別の実施態様では、アルキル化ホウ酸塩、例えば、ホウ酸トリエチルを使用して、前記R2置換を行った。n−BuLiを使用して、化合物VV1をリチウム化し、DMFを使用してホルミル化して、化合物XX1を得た。一実施態様では、ホルミル化剤としてDMFを使用して、TMEDAにおいて、前記ホルミル化を行った。ホルミル化生成物XX1を、上記した中間体YY1を介して、化合物(I−U)に変換した。
スキーム14A1は、化合物(I−Z)の調製を提供する。具体的には、上記のように調製した化合物EEEE1を、R4−置換されているボロン酸及びPd触媒と反応させた。一実施態様では、前記触媒を、Pd(PPh3)4とした。生成物WWW1をヨウ化して、化合物XXX1を提供した。一実施態様では、ヨウ素を使用して、前記ヨウ化を行った。ヨード化合物XXX1を、MOMエーテルとして保護し、ついで、Pd触媒又は[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)の存在下において、R2置換して、化合物ZZZ1を提供した。一実施態様では、前記触媒を、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)とした。別の実施態様では、アルキル化ホウ酸塩、例えば、ホウ酸トリエチルを使用して、前記R2置換を行った。n−BuLiを使用して、化合物ZZZ1をリチウム化し、DMFを使用してホルミル化して、化合物BBBB1を提供した。一実施態様では、ホルミル化剤としてDMFを使用して、TMEDAにおいて、前記ホルミル化を行った。ホルミル化生成物BBBB1を、上記した中間体YY2を介して、化合物(I−Z)に変換した。
スキーム14A2は、化合物(I−V)の調製を提供する。具体的には、上記のように調製した2−ヨード−3−ヒドロキシピリジン14−2を、R4−置換されているボロン酸及び触媒と反応させた。一実施態様では、前記触媒を、Pd(PPh3)4とした。生成物B2を、ヨウ素でヨウ化して、化合物TT2を提供した。化合物TT2を、カップリング反応により、MOM保護し、ついで、触媒の存在下においてR2置換して、化合物VV2を提供した。一実施態様では、前記触媒を、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)とした。別の実施態様では、ホウ酸トリエチルを使用して、前記R2置換を行った。化合物VV2のホルミル化を、n−BuLi及びDMFとの反応により行って、化合物WW2を提供した。一実施態様では、N−ホルミルピペリジンを使用して、TMEDAにおいて、前記ホルミル化を行った。ホルミル化生成物WW2を、上記した中間体YY2を介して、化合物(I−V)に変換した。
スキーム14Bは、化合物14−10の調製を提供する。具体的には、上記のように調製した2−ヨード−3−ヒドロキシピリジン14−2を、Pd(PPh3)4の存在下において、フェニルボロン酸及び重炭酸ナトリウム溶液で還流した。生成物14−3を、重炭酸ナトリウムの存在下において、ヨウ素でヨウ化して、化合物14−4を提供した。ヨード化合物14−4を、MOM保護して、14−5を得た。[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)の存在下において、ホウ酸トリエチルとのカップリング反応により、14−5を14−6に変換して、化合物14−6を提供した。TMEDAにおける化合物14−6とn−BuLiとの反応により、リチウム化種を提供し、DMFを使用して、前記リチウム化種をホルミル化した。ホルミル化生成物14−8を、本願明細書に記載した中間体14−9を介して、化合物14−10に変換した。
スキーム15は、化合物(I−HH)の調製を記載する。化合物JJJ1を、DMFにおける炭酸カリウムの存在下において、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールで処理して、化合物KKK1を得た。化合物KKK1を、PPA又はルイス酸、例えば、ZnCl2、AlCl3又はAlBr3の存在下において還流して、化合物LLL1を得た。一実施態様では、この反応を、高沸点の芳香族性溶媒、例えば、クロロベンゼン、トルエン、キシレン又はジフェニルエーテル中で行った。ついで、化合物LLL1を、Suzuki−Miyauraクロスカップリング反応により、還流中のジオキサンにおいて、炭酸カリウムの存在下における、触媒、例えば、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2又はPdCl2(PPh3)2の存在下においてR2置換して、化合物FFF1を得た。化合物FFF1を臭化して、化合物GGG1を得た。一実施態様では、クロロホルム及び酢酸の存在下においてNBSを使用して、前記臭化を行った。ついで、発煙硝酸及び酢酸又は発煙硝酸及びTFA又は発煙硝酸及び硫酸を使用して、化合物GGG1をニトロ化して、化合物HHH1を得た。アミン(R5−NH2)を使用して、化合物HHH1を、NHR5置換して、化合物III1を形成した。ついで、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルでの、水素ガス下において、Pd/C(10%)を使用して、化合物III1に触媒的水素化を行って、化合物(I−HH)を得た。
スキーム15Aは、化合物(I−II)の調製を記載する。市販の4−ブロモチオフェノール15−1を、DMFにおける炭酸カリウムの存在下において、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールと反応させて、化合物15−2を得た。1−ブロモ−4−[(2,2−ジエトキシエチル)スルファニル]ベンゼン15−2を、PPA又はルイス酸、例えば、ZnCl2、AlCl3又はAlBr3の存在下において還流して、5−ブロモ−1−ベンゾチオフェン15−3を得た。一実施態様では、この反応を、高沸点の芳香族溶媒、例えば、クロロベンゼン、トルエン、キシレン又はジフェニルエーテル中で行った。ついで、化合物15−3を、Suzuki−Miyauraクロスカップリング反応により、還流中のジオキサンにおいて、炭酸カリウムの存在下における、触媒、例えば、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2又はPdCl2(PPh3)2の存在下においてR2置換して、化合物FFF2を得た。化合物FFF2を臭化して、化合物GGG2を得た。一実施態様では、クロロホルム及び酢酸の存在下においてNBSを使用して、前記臭化を行った。ついで、発煙硝酸及び酢酸又は発煙硝酸及びTFA又は発煙硝酸及び硫酸を使用して、化合物GGG2をニトロ化して、化合物HHH2を得た。アミン(R5−NH2)を使用して、化合物HHH2を、NHR5置換して、化合物III2を得た。ついで、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルでの、水素ガス下において、Pd/C(10%)を使用して、化合物III2に触媒的水素化を行って、化合物(I−II)を得た。
スキーム15Bは、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン−2,3−ジアミン15−8の調製を記載する。4−ブロモチオフェノール15−1を、DMFにおける炭酸カリウムの存在下において、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールで処理して、15−2を得た。1−ブロモ−4−[(2,2−ジエトキシエチル)スルファニル]ベンゼン15−2を、PPA又はルイス酸、例えば、ZnCl2、AlCl3又はAlBr3の存在下において還流して、5−ブロモ−1−ベンゾチオフェン15−3を得た。一実施態様では、この反応を、高沸点の芳香族溶媒、例えば、クロロベンゼン、トルエン、キシレン又はジフェニルエーテル中で行った。ついで、化合物15−3を、還流中のジオキサンにおいて、炭酸カリウムの存在下における、触媒、例えば、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2又はPdCl2(PPh3)2の存在下において、フェニルボロン酸によるSuzuki−Miyauraクロスカップリング反応に供して、5−フェニル−1−ベンゾチオフェン15−4を得た。化合物15−4を臭化して、3−ブロモ−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン15−5を得た。一実施態様では、クロロホルム又は酢酸の存在下においてNBSを使用して、前記臭化を行った。ついで、発煙硝酸及び酢酸又は発煙硝酸及びTFA又は発煙硝酸及び硫酸を使用して、化合物15−5をニトロ化して、3−ブロモ−2−ニトロ−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン15−6を得た。化合物15−6を、DMFにおいて、3−クロロ−4−フルオロアニリンとカップリングして、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−ニトロ−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン−3−アミン15−7を得た。ついで、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルでの、水素ガス下において、Pd/C(10%)を使用して、化合物1−7に触媒的水素化を行って、N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン−2,3−ジアミン15−8を得た。
スキーム16は、化合物(I−JJ−1)の合成を示す。化合物NNN1−1を塩素化して、化合物OOO1−1を得た。一実施態様では、ヘキサクロロエタン又はN−クロロスクシンイミドを使用し、リチウム化剤として、n−BuLi、s−BuLi、LTMP、LDA、LTMS又はLHMDSを使用して、前記塩素化を行った。化合物OOO1−1を、塩基、例えば、炭酸カリウム、TEA、NaH又はカリウムt−ブトキシドの存在下において、チオグリコール酸メチルで処理して、化合物PPP1−1を得た。化合物PPP1−1を、亜硝酸ナトリウム及び臭化水素酸でジアゾ化させて、ジアゾニウム塩を形成した。前記ジアゾニウム塩を、臭化銅と反応させて、化合物QQQ1−1を得た。化合物QQQ1−1を、触媒、例えば、Pd2(dba)3又はPd(dba)2及びBINAP又はXPhosの存在下において、アミン(R5−NH2)とのBuchwald−Hertwigアミノ化反応に供して、化合物JJJ1−1を得た。ついで、化合物JJJ1−1を、塩基、例えば、TEA、炭酸カリウム、DIPEA、炭酸ナトリウム、NaH、ナトリウムt−ブトキシド又はカリウムt−ブトキシドの存在下において、重炭酸ジ−tert−ブチルによりBoc保護して、続けて、加水分解して、化合物LLL1−1を得た。化合物LLL1−1を、Curtius転位条件下において、アジド源、例えば、DPPA及びDIPEAで処理して、化合物MMM1−1を得た。ついで、溶媒、例えば、ジオキサン、THF又はDCM中で、塩酸又はTFAを使用して、化合物MMM1−1にBoc脱保護を行って、化合物(I−JJ−1)を得た。
スキーム16A1は、化合物(I−JJ)の合成を示す。化合物NNN1を塩素化して、化合物OOO1を得た。一実施態様では、ヘキサクロロエタン又はN−クロロスクシンイミドを使用し、リチウム化剤として、n−BuLi、s−BuLi、LTMP、LDA、LTMS又はLHMDSを使用して、前記塩素化を行った。化合物OOO1を、塩基、例えば、炭酸カリウム、TEA、NaH又はカリウムt−ブトキシドの存在下において、チオグリコール酸メチルで処理して、化合物PPP1を得た。化合物PPP1を、亜硝酸ナトリウム及び臭化水素酸でジアゾ化させて、ジアゾニウム塩を形成した。前記ジアゾニウム塩を、臭化銅と反応させて、化合物QQQ1を得た。化合物QQQ1を、触媒、例えば、Pd2(dba)3又はPd(dba)2及びBINAP又はXPhosの存在下において、アミン(R5−NH2)とのBuchwald−Hertwigアミノ化反応に供して、化合物JJJ1を得た。ついで、化合物JJJ1を、塩基、例えば、TEA、炭酸カリウム、DIPEA、炭酸ナトリウム、NaH、ナトリウムt−ブトキシド又はカリウムt−ブトキシドの存在下において、重炭酸ジ−tert−ブチルによりBoc保護し、続けて、加水分解して、化合物LLL1を得た。化合物LLL1を、Curtius転位条件下において、アジド源、例えば、DPPA及びDIPEAで処理して、化合物MMM1を得た。ついで、溶媒、例えば、ジオキサン、THF又はDCM中で、塩酸又はTFAを使用して、化合物MMM1にBoc脱保護を行って、化合物(I−JJ)を得た。
スキーム16A2は、化合物(I−EE)の合成を示す。4−シアノピリジン16−1を塩素化して、3−クロロピリジン−4−カルボニトリル16−2を得た。一実施態様では、ヘキサクロロエタン又はN−クロロスクシンイミドを使用し、リチウム化剤として、リチウム化試薬、例えば、n−BuLi、s−BuLi、LTMP、LDA、LTMS又はLHMDSの存在下において、前記塩素化を行った。化合物16−2を、炭酸カリウム、TEA、NaH又はカリウムt−ブトキシドの存在下において、チオグリコール酸メチルで処理して、3−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル16−3を得た。化合物16−3を、亜硝酸ナトリウム及び臭化水素酸でジアゾ化させて、ジアゾニウム塩を形成した。前記ジアゾニウム塩を、臭化銅と反応させて、化合物16−4を得た。メチル−3−アミノチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート16−4を、触媒、例えば、Pd2(dba)3又はPd(dba)2及びBINAP又はXPhosの存在下において、アミン(R5−NH2)とのBuchwald−Hertwigアミノ化反応に供して、化合物JJJ2を得た。ついで、化合物JJJ2を、塩基、例えば、TEA、炭酸カリウム、DIPEA、炭酸ナトリウム、NaH、ナトリウムt−ブトキシド又はカリウムt−ブトキシドの存在下において、重炭酸ジ−tert−ブチルによりBoc保護し、続けて、加水分解して、化合物LLL2を得た。化合物LLL2を、Curtius転位条件下において、アジド源、例えば、DPPA及びDIPEAで処理して、化合物MMM2を得た。ついで、溶媒、例えば、ジオキサン、THF又はDCM中で、塩酸又はTFAを使用して、化合物MMM2にBoc脱保護を行って、化合物(I−EE)を得た。
スキーム16Bは、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン塩酸塩16−9の合成を示す。4−シアノピリジン16−1を塩素化して、3−クロロピリジン−4−カルボニトリル16−2を得た。一実施態様では、ヘキサクロロエタン又はN−クロロスクシンイミドを使用し、リチウム化剤として、リチウム化試薬、例えば、n−BuLi、s−BuLi、LTMP、LDA、LTMS又はLHMDSの存在下において、前記塩素化を行った。化合物16−2を、炭酸カリウム、TEA、NaH又はカリウムt−ブトキシドの存在下において、チオグリコール酸メチルで処理して、3−アミノチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル16−3を得た。化合物16−3を、亜硝酸ナトリウム及び臭化水素酸でジアゾ化させて、ジアゾニウム塩を形成した。前記ジアゾニウム塩を、臭化銅と反応させて、化合物16−4を得た。メチル−3−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート16−4を、触媒、例えば、Pd2(dba)3又はPd(dba)2及びBINAP又はXPhosの存在下において、3−クロロ−4−フルオロアニリンとのBuchwald−Hertwigアミノ化反応に供して、3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル16−5を得た。ついで、化合物16−5を、塩基、例えば、TEA、炭酸カリウム、DIPEA、炭酸ナトリウム、NaH、ナトリウムt−ブトキシド又はカリウムt−ブトキシドの存在下において、重炭酸ジ−tert−ブチルによりBoc保護し、続けて、加水分解して、化合物16−7を得た。3−((tert−ブトキシカルボニル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸16−7を、Curtius転位条件下において、アジド源、例えば、DPPA及びDIPEAで処理して、(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル16−8を得た。ついで、溶媒、例えば、ジオキサン、THF又はDCM中で、塩酸又はTFAを使用して、化合物16−8にBoc脱保護を行って、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン塩酸塩16−9を得た。
スキーム17は、化合物(I−KK)の合成を記載する。化合物SSS1を、塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムt−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド又はTEAの存在下において、溶媒、例えば、DMF、THF、ジオキサン又はトルエン中で、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールで処理して、化合物TTT1を得た。PPA又はルイス酸、例えば、ZnCl2、AlCl3若しくはAlBr3の還流溶液に、化合物TTT1を添加し、得られた反応混合物を、一晩還流して、化合物UUU1とVVV1との混合物を得た。触媒、例えば、Pd(PPh3)4、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2の存在下において、DMF、THF又はMeCN中で、この混合物を、シアン化銅で処理して、化合物XXX1とWWW1との混合物を得た。当該分野において公知の方法、例えば、カラムクロマトグラフィー又はprep−HPLCを使用して、これらの化合物を分離した。化合物WWW1を、NBSで臭化して、化合物FFFF1を得た。一実施態様では、NBS又は臭素を使用して、前記臭化を行った。ついで、化合物FFFF1をニトロ化して、化合物GGGG1を得た。一実施態様では、硝酸カリウム/無水酢酸又は硝酸カリウム/TFAを使用して、前記ニトロ化を行った。化合物GGGG1を、アミン(R5−NH2)とカップリングして、化合物RRR1を得た。ついで、化合物RRR1に触媒的水素化を行って、化合物(I−KK)を得た。一実施態様では、メタノール、エタノール又はブタノールにおけるZn粉末/NH4Cl又はSn/酢酸の存在下において、この反応を行った。
スキーム17Aは、化合物(I−LL)の合成を記載する。市販の3−ブロモチオフェノール17−1を、塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムt−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド又はTEAの存在下において、溶媒、例えば、DMF、THF、ジオキサン又はトルエン中で、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールで処理して、化合物17−2を得た。1−ブロモ−4−[(2,2−ジエトキシエチル)スルファニル]ベンゼン17−2を、PPA又はルイス酸、例えば、ZnCl2、AlCl3若しくはAlBr3の還流溶液に添加し、得られた反応混合物を、一晩還流して、6−ブロモベンゾ[b]チオフェン17−3と4−ブロモベンゾ[b]チオフェン17−4との混合物を得た。触媒、例えば、Pd(PPh3)4、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2の存在下において、溶媒、例えば、DMF、THF又はMeCN中で、この混合物を、シアン化銅で処理して、ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル17−5とベンゾ[b]チオフェン−4−カルボニトリル17−6との混合物を得た。当該分野において公知の方法、例えば、カラムクロマトグラフィー又はprep−HPLCを使用して、これらの化合物を分離した。化合物17−5を、NBSで臭化して、3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル17−7を得た。一実施態様では、NBS又は臭素を使用して、前記臭化を行った。ついで、化合物17−7をニトロ化して、3−ブロモ−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル17−8を得た。一実施態様では、硝酸カリウム/無水酢酸又は硝酸カリウム/TFAを使用して、前記ニトロ化を行った。化合物17−8を、アミン(R5−NH2)とカップリングして、化合物RRR2を得た。ついで、化合物RRR2に触媒的水素化を行って、化合物(I−LL)を得た。一実施態様では、メタノール、エタノール又はブタノールにおけるZn粉末/NH4Cl又はSn/酢酸の存在下において、この反応を行った。
スキーム17Bは、2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)−アミノ)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル17−10の合成を記載する。3−ブロモチオフェノール17−1を、塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムt−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド又はTEAの存在下において、溶媒、例えば、DMF、THF、ジオキサン又はトルエン中で、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールで処理して、化合物17−2を得た。1−ブロモ−4−[(2,2−ジエトキシエチル)スルファニル]ベンゼン17−2を、PPA又はルイス酸、例えば、ZnCl2、AlCl3若しくはAlBr3の還流溶液に添加し、得られた反応混合物を、一晩還流して、6−ブロモベンゾ[b]チオフェン17−3と4−ブロモベンゾ[b]チオフェン17−4との混合物を得た。触媒、例えば、Pd(PPh3)4、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2の存在下において、溶媒、例えば、DMF、THF又はMeCN中で、この混合物を、シアン化銅で処理して、ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル17−5とベンゾ[b]チオフェン−4−カルボニトリル17−6との混合物を得た。当該分野において公知の方法、例えば、カラムクロマトグラフィー又はprep−HPLCを使用して、これらの化合物を分離した。化合物17−5を、NBS又は臭素で臭化して、3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル17−7を得た。一実施態様では、NBS又は臭素を使用して、前記臭化を行った。ついで、化合物17−7をニトロ化して、3−ブロモ−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル17−8を得た。一実施態様では、硝酸カリウム/無水酢酸又は硝酸カリウム/TFAを使用して、前記ニトロ化を行った。化合物17−8を、溶媒、例えば、DMF中で、3−クロロ−4−フルオロアニリンとカップリングして、3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−6カルボニトリル17−9を得た。ついで、化合物17−9に触媒的水素化を行って、2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル17−10を得た。一実施態様では、メタノール、エタノール又はブタノールにおけるZn粉末/NH4Cl又はSn/酢酸の存在下において、この反応を行った。
スキーム18は、化合物(I−B)の合成を示す。化合物IIII1を臭化して、化合物JJJJ1を形成した。一実施態様では、NBS又は臭素を使用して、前記臭化を行った。化合物JJJJ1をニトロ化して、ニトロ化合物KKKK1を得た。一実施態様では、発煙硝酸及びTFA、発煙硝酸及び酢酸又は発煙硝酸及び硫酸を使用して、前記ニトロ化を行った。化合物KKKK1を、R5−SHと反応させて、化合物GGGG1を提供した。化合物GGGG1を水素化して、化合物HHHH1を形成した。一実施態様では、活性Pd/Cを使用して、水素ガス又はZn/メタノール若しくはSn/酢酸下において、前記水素化を行った。化合物HHHH1を、塩酸塩形成させて、化合物(I−B)を得た。一実施態様では、ジエチルエーテルに吸収させた塩化水素ガス又は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール、EtOAc若しくはMTBEに吸収させた塩化水素ガスを使用して、塩形成を行った。
スキーム18Aは、化合物(I−MM)の合成を示す。市販のベンゾチオフェン18−1を臭化して、3−ブロモ−ベンゾチオフェン18−2を形成した。一実施態様では、NBS又は臭素を使用して、前記臭化を行った。化合物18−2をニトロ化して、ニトロ化合物18−3を得た。一実施態様では、発煙硝酸及びTFA、発煙硝酸及び酢酸又は発煙硝酸及び硫酸を使用して、前記ニトロ化を行った。3−ブロモ−2−ニトロベンゾチオフェン18−3を、R5−SHと反応させて、化合物GGGG2を提供した。化合物GGGG2を水素化して、化合物HHHH2を形成した。一実施態様では、活性Pd/Cを使用して、水素ガス又はZn/メタノール若しくはSn/酢酸下において、前記水素化を行った。化合物HHHH2を、塩酸塩形成させて、化合物(I−MM)を得た。一実施態様では、ジエチルエーテルに吸収させた塩化水素ガス又は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール、EtOAc若しくはMTBEに吸収させた塩化水素ガスを使用して、塩形成を行った。
スキーム18Bは、3−[(3−クロロフェニル)スルファニル]−1−ベンゾチオフェン−2−アミン塩酸塩18−6の合成を示す。化合物18−1を臭化して、3−ブロモ−ベンゾチオフェン18−2を形成した。一実施態様では、NBS又は臭素を使用して、前記臭化を行った。化合物18−2をニトロ化して、ニトロ化合物18−3を得た。一実施態様では、発煙硝酸及びTFA、発煙硝酸及び酢酸又は発煙硝酸及び硫酸を使用して、前記ニトロ化を行った。3−ブロモ−2−ニトロベンゾチオフェン18−3を、NaOHにおける3−クロロチオフェノールと反応させて、化合物18−4を提供した。3−[(3−クロロフェニル)スルファニル]−2−ニトロ−1−ベンゾチオフェン18−4を水素化して、3−[(3−クロロフェニル)スルファニル]−1−ベンゾチオフェン−2−アミン18−5を形成した。一実施態様では、活性Pd/Cを使用して、水素ガス、Zn/メタノール又はSn/酢酸下において、前記水素化を行った。化合物18−5を、塩酸塩形成させて、3−[(3−クロロフェニル)スルファニル]−1−ベンゾチオフェン−2−アミン塩酸塩18−6を得た。一実施態様では、ジエチルエーテルに吸収させた塩化水素ガス又は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール、EtOAc若しくはMTBEに吸収させた塩化水素ガスを使用して、塩形成を行った。
スキーム19は、化合物(I−C)又は(I−C−1)の合成を記載する。化合物A1又はLLLL1を、アミン(R5−NH2)と反応させて、イミン中間体を形成した。前記イミン中間体を、トリアルキルシリルシアニド、例えば、TMSCN又は無機シアニド塩、例えば、NaCN、KCN若しくはZn(CN)2とin situ Strecker反応させ、続けて、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの存在下において、予期しない分子内環化して、化合物(I−C)又は(I−C−1)を得た。
スキーム19Aは、化合物(I−NN)の合成を記載する。4−ホルミル−3−ヒドロキシベンゾニトリル19−1を、アミン(R5−NH2)と反応させて、イミン中間体を形成した。前記イミン中間体を、トリアルキルシリルシアニド、例えば、TMSCN又は無機シアニド塩、例えば、NaCN、KCN若しくはZn(CN)2とin situ Strecker反応させ、続けて、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの存在下において、予期しない分子内環化して、化合物(I−NN)を得た。
スキーム19Bは、2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)−アミノ)ベンゾフラン−6−カルボニトリル19−2の合成を記載する。4−ホルミル−3−ヒドロキシベンゾニトリル19−1を、3−クロロ−4−フルオロアニリンと反応させて、イミン中間体を形成した。前記イミン中間体を、トリアルキルシリルシアニド、例えば、TMSCN又は無機シアニド塩、例えば、NaCN、KCN若しくはZn(CN)2とin situ Strecker反応させ、続けて、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの存在下において、予期しない分子内環化して、2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)ベンゾフラン−6−カルボニトリル19−2を得た。
スキーム20は、化合物(ZZZ1A)及び(ZZZ1B)の合成を記載する。化合物YYY1を、ピリジン又はTEAの存在下において、THF又はDCM中で、クロロギ酸アルキルで処理して、表題の化合物を得た。一実施態様では、前記クロロギ酸アルキルを、クロロギ酸エチルとした。他の実施態様では、前記クロロギ酸アルキルを、クロロギ酸メチル又はクロロギ酸ベンジルとした。
スキーム20Aは、化合物(ZZZ2A)及び(ZZZ2B)の合成を記載する。化合物YYY2を、ピリジン又はTEAの存在下において、THF又はDCM中で、クロロギ酸アルキルで処理し、表題の化合物を得た。一実施態様では、前記クロロギ酸アルキルを、クロロギ酸エチルとした。他の実施態様では、前記クロロギ酸アルキルを、クロロギ酸メチル又はクロロギ酸ベンジルとした。
スキーム20Bは、モノカルバメートである3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)カルバミン酸エチル20−2及びジカルバメートである(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸エチル20−3の合成を記載する。N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン20−1を、ピリジンの存在下において、THF中で、クロロギ酸エチルで処理して、モノカルバメート20−2及びジカルバメート20−3を得た。当業者であれば、前記モノカルバメート、ジカルバメート又はそれらの組み合わせを調製するのに使用する、反応時間及び試薬量を必要に応じて変更可能であろう。
スキーム21は、化合物(I−U)の調製を提供する。ヒドロキシ化合物MMMM1のヨウ化により、合成を開始した。一実施態様では、ヨウ素及び炭酸ナトリウムを、ヨウ化試薬として使用した。別の実施態様では、テトラヒドロフラン及び水等の溶媒の混合物中で、前記ヨウ化を行って、化合物NNNN1を得た。得られた化合物NNNN1を、塩基の存在下において、MOMCl又はSEMClをそれぞれ使用して、MOM保護又はSEM保護して、生成物OOOO1を提供した。化合物OOOO1を、金属触媒クロスカップリング反応に供して、化合物VV1を得た。一実施態様では、前記触媒を、Pd(PPh3)4とした。別の実施態様では、前記触媒を、Pd2(dba)3とした。化合物VV1を、塩基、例えば、n−BuLi、s−BuLi、LDA又はLTMPの存在下において、DMF又はN−ホルミルピペリジンにより、−78℃でホルミル化して、生成物WW1を得た。化合物WW1を、ルイス酸の存在下において脱保護して、XX1を提供した。一実施態様では、前記酸を、TFAとした。化合物XX1を、アミン(R5NH2)、シアニドイオン源及びルイス酸で処理して、化合物(I−U)を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、TMSOTfとした。
スキーム21Aは、化合物(I−V)の調製を提供する。ヨウ素及び炭酸ナトリウムを使用して、テトラヒドロフラン及び水等の溶媒の混合物中で、ヒドロキシピリジン化合物MMMM2をヨウ化して、化合物NNNN2を得た。得られた化合物NNNN2を、塩基の存在下において、MOMCl又はSEMClをそれぞれ使用して、MOM保護又はSEM保護して、生成物OOOO2を提供した。化合物OOOO2を、金属触媒クロスカップリング反応に供して、化合物VV2を得た。別の実施態様では、前記触媒を、Pd(PPh3)4とした。別の実施態様では、前記触媒を、Pd2(dba)3とした。化合物VV2を、塩基、例えば、n−BuLi、s−BuLi、LDA又はLTMPの存在下において、DMF又はN−ホルミルピペリジンにより、−78℃でホルミル化して、生成物WW2を得た。化合物WW2を、酸性条件下において脱保護して、XX2を提供した。一実施態様では、前記酸を、TFAとした。化合物XX2を、アミン(R5NH2)、TMSCN及びTMSOTfで処理して、イミン形成、Strecker反応及び分子内環化等の反応順で、化合物(I−V)を提供した。
スキーム21Bは、化合物N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フルオロ−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン21−7の調製を提供する。ヨウ素及び炭酸ナトリウムを使用する、テトラヒドロフラン及び水の溶媒の混合物中での、2−フルオロ−5−ヒドロキシピリジン21−1のヨウ化により、合成を開始して、6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−ヨードピリジン21−2を得た。得られた化合物21−2を、カリウムtert−ブトキシドの存在下において、MOMClを使用して、MOM保護して、MOM保護生成物21−3を提供した。6−フルオロ−2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)ピリジン21−3を、ジオキサンにおけるリン酸三カリウム、トリシクロヘキシルホスフィン及びPd2(dba)3の存在下において、4−ピリジニルボロン酸による、Suzuki−Miyauraクロスカップリング反応条件に供して、6−フルオロ−3−(メトキシメトキシ)−2,4’−ビピリジン21−4を得た。6−フルオロ−3−(メトキシメトキシ)−2,4’−ビピリジン21−4を、n−BuLiの存在下において、DMFにより−78℃でホルミル化して、ホルミル化生成物21−5を得た。化合物21−5を、TFA−DCM溶液で処理して、MOM脱保護化合物である6−フルオロ−3−ヒドロキシ−[2,4’−ビピリジン]−4−カルバルデヒド21−6を得た。化合物21−6を、3−クロロ−4−フルオロアニリン、TMSCN、TMSOTf及びDCMで、1つのポット中において室温で処理し、イミン形成、Strecker反応及び分子内環化等の反応順で、淡黄色固体として、所望の生成物であるN3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フルオロ−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン21−7を得た。
スキーム22は、化合物(I−QQ)の調製を提供する。ヒドロキシ化合物SSSS1のヨウ化により、合成を開始した。一実施態様では、ヨウ素及び炭酸ナトリウムを、ヨウ化試薬として使用した。別の実施態様では、テトラヒドロフラン及び水等の溶媒の混合物中で、前記ヨウ化を行って、化合物TTTT1を得た。得られた化合物TTTT1を、塩基の存在下において、MOMCl又はSEMClをそれぞれ使用して、MOM保護又はSEM保護して、生成物UUUU1を提供した。化合物UUUU1を、塩基、例えば、n−BuLi、s−BuLi、LDA又はLTMPの存在下において、DMF又はN−ホルミルピペリジンにより、−78℃でホルミル化して、生成物VVVV1を得た。化合物VVVV1を、ルイス酸の存在下において脱保護して、WWWW1を提供した。一実施態様では、前記酸を、TFAとした。化合物WWWW1を、アミン(R5−NH2)、シアニドイオン源及びルイス酸で処理して、化合物XXXX1を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、TMSOTfとした。化合物XXXX1を、ジカルバメートYYYY1に変換した。一実施態様では、THFにおけるピリジンの存在下において、クロロギ酸エチルを、モノカルバメート又はジカルバメートの形成に使用した。ジカルバメートYYYY1を、クロスカップリング反応条件下において、生成物(I−QQ)に変換した。
スキーム22Aは、化合物(I−RR)の調製を提供する。3−ヒドロキシピリジン22−1のヨウ化により、合成を開始した。3−ヒドロキシピリジン22−1を、水における炭酸カリウムの存在下において、ヨウ素で処理して、2−ヨード−3−ヒドロキシピリジン22−2を得た。得られた化合物22−2を、カリウムtert−ブトキシドの存在下において、MOMClを使用して、MOM保護して、MOM保護生成物22−3を得た。2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)ピリジン22−3を、THFにおけるLDAの存在下において、DMFにより−78℃でホルミル化して、2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)−イソニコチンアルデヒド22−4を得た。2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)−イソニコチンアルデヒド22−4を、TFA−DCMでのMOM脱保護に供して、3−ヒドロキシ−2−ヨードイソニコチンアルデヒド22−5を得た。化合物22−5を、アミン(R5−NH2)、シアニドイオン源及びルイス酸で処理して、化合物XXXX2を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、TMSOTfとした。化合物XXXX2を、ジカルバメートYYYY2に変換した。一実施態様では、THFにおけるピリジンの存在下において、クロロギ酸エチルを、モノカルバメート又はジカルバメートの形成に使用した。ジカルバメートYYYY2を、クロスカップリング反応条件下において、生成物(I−RR)に変換した。
スキーム22Bは、(7−((4−カルバモイルフェニル)エチニル)−2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバミン酸エチル22−8の合成を記載する。市販の3−ヒドロキシピリジン14−1により、合成を開始し、水における炭酸カリウムの存在下において、3−ヒドロキシピリジン14−1を、ヨウ素で処理して、2−ヨード−3−ヒドロキシピリジン14−2を得た。得られた化合物14−2を、カリウムtert−ブトキシドの存在下において、MOMClを使用して、MOM保護して、MOM保護生成物22−3を得た。2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)ピリジン22−3を、THFにおけるLDAの存在下において、DMFにより−78℃でホルミル化して、2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)−イソニコチンアルデヒド22−4を得た。2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)−イソニコチンアルデヒド22−4を、TFA−DCMでMOM脱保護して、3−ヒドロキシ−2−ヨードイソニコチンアルデヒド22−5を得た。化合物22−5を、3−クロロ−4−フルオロアニリン、TMSCNで、1ポットにおいて処理し、続けて、DCMにおけるTMSOTfにより室温で処理して、イミン形成、Strecker反応及び分子内環化等の反応順で、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−ヨードフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン22−6を得た。THFにおけるピリジンの存在下において、クロロギ酸エチルを使用して、化合物22−6を、ジカルバメート形成して、カルバミン酸ジエチル22−7を得た。(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−((エトキシカルボニル)アミノ)−7−ヨードフロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸エチル22−7を、Sonogashira反応条件下において、PdCl2(PPh3)2、CuI及びトリエチルアミンの存在下で、4−エチニルベンズアミドで処理して、褐色固体として、所望の生成物である(7−((4−カルバモイルフェニル)エチニル)−2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバミン酸エチル22−8を得た。
スキーム23は、化合物(I−SS)の合成を記載する。塩基の存在下において、MOMCl又はSEMClそれぞれを使用して、MOM保護又はSEM保護に、開始ブロモヒドロキシ化合物ZZZZ1を供して、生成物AAAAA1を提供した。次に、生成物AAAAA1を、塩基、例えば、n−BuLi、s−BuLi、LDA又はLTMPの存在下において、DMF又はN−ホルミルピペリジンにより、−78℃でホルミル化して、生成物BBBBB1を得た。クロスカップリング反応を、ヘテロアリールボロン酸又はエステルにより、BBBBB1に行って、化合物CCCCC1を提供した。一実施態様では、前記ヘテロアリールボロンを、2−メチルピリジン−4−ボロン酸とした。別の実施態様では、リン酸三カリウム及びトリシクロヘキシルホスフィンの存在下において、ジオキサンにおけるPd2(dba)3を、触媒として使用した。生成物CCCCC1を、ルイス酸の存在下において脱保護して、DDDDD1を提供した。一実施態様では、前記酸を、TFAとした。化合物DDDDD1を、アミン(R5−NH2)で処理して、イミンEEEEE1を提供した。一実施態様では、TFEとMeCNとの混合溶媒中で、イミン形成を行った。イミンEEEEE1を、シアニドイオン源と反応させて、生成物(I−SS)を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記溶媒を、DCM−TFEの混合物とした。
スキーム23Aは、化合物(I−TT)の合成を記載する。2−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン23−1を、THFにおけるt−BuOKの存在下において、MOMClで処理して、2−ブロモ−3−(メトキシメトキシ)ピリジン23−2を形成した。MOM保護化合物を、THFにおけるLDAの存在下において、ギ酸エチルにより、−78℃でホルミル化して、2−ブロモ−3−(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド23−3を得た。ジオキサンにおけるリン酸三カリウム及びトリシクロヘキシルホスフィン及びPd2(dba)3の存在下において、2−メチルピリジン−4−ボロン酸により、Suzukiクロスカップリング反応を、23−3に行って、3−(メトキシメトキシ)−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−4−カルバルデヒド23−4を得た。3−(メトキシメトキシ)−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−4−カルバルデヒド23−4を、TFA−DCM溶液で処理して、MOM脱保護化合物23−5を得た。化合物23−5を、アミン(R5NH2)で処理して、イミンEEEEE2を提供した。一実施態様では、TFEとMeCNとの混合溶媒中で、イミン形成を行った。イミンEEEEE2を、シアニドイオン源と反応させて、生成物(I−TT)を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記溶媒を、DCM−TFEの混合物とした。
スキーム23Bは、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン23−7の合成を記載した。2−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン23−1を、THFにおけるt−BuOKの存在下において、MOMClで処理して、2−ブロモ−3−(メトキシメトキシ)ピリジン23−2を形成した。MOM保護化合物を、THFにおけるLDAの存在下において、ギ酸エチルにより、−78℃でホルミル化して、2−ブロモ−3−(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド23−3を得た。Suzukiクロスカップリング反応を、ジオキサンにおけるリン酸三カリウム、トリシクロヘキシルホスフィン及びPd2(dba)3の存在下において、2−メチルピリジン−4−ボロン酸により、23−3に行って、3−(メトキシメトキシ)−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−4−カルバルデヒド23−4を得た。3−(メトキシメトキシ)−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−4−カルバルデヒド23−4を、TFA−DCM溶液で処理して、MOM脱保護化合物23−5を得た。化合物3−ヒドロキシ−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−4−カルバルデヒド23−5を、TFEとMeCNとの混合溶媒中で、3−クロロ−4−フルオロアニリンで処理して、イミン中間体23−6を得た。イミン中間体23−6を、DCM−TFEの混合溶媒中で、TMSCNと更に反応させて、固体として、所望の生成物であるN3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン23−7を得た。
スキーム24は、(I−UU)の合成を示す。化合物BBBBB1を、適切に置換されているアリール−又はヘテロアリールボロン酸又はエステルと、クロスカップリング反応条件下においてカップリングさせて、化合物FFFFF1を提供した。一実施態様では、使用した前記ボロン酸エステルを、N−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミドとした。別の実施態様では、前記カップリング反応を、ジオキサンにおけるリン酸三カリウム、トリシクロヘキシルホスフィン及びPd2(dba)3の存在下において行った。化合物FFFFF1を、ルイス酸の存在下において脱保護して、GGGGG1を提供した。一実施態様では、前記酸を、TFAとした。次に、NH4OAc緩衝液を含む密封チューブ中において、アミン(R5−NH2)、シアニドイオン源及びルイス酸により、化合物GGGGG1を処理して、化合物(I−UU)を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、TMSOTfとした。
スキーム24Aは、化合物(I−VV)の合成を示す。化合物23−3を、N−メチル−4−(4,4,5,5―テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミドと、クロスカップリング反応条件下においてカップリングさせて、24−4を提供した。一実施態様では、前記カップリング反応を、ジオキサンにおけるリン酸三カリウム、トリシクロヘキシルホスフィン及びPd2(dba)3の存在下において行った。化合物24−4を、ルイス酸の存在下において脱保護して、24−5を提供した。一実施態様では、前記酸を、TFAとした。NH4OAc緩衝液を含む密封チューブ中において、アミン(R5−NH2)、シアニドイオン源及びルイス酸により、化合物24−5を処理して、化合物(I−VV)を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、TMSOTfとした。
スキーム24Bは、4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド24−6の合成を示す。市販の4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸24−1を、還流下において、塩化チオニルで処理して、中間体である塩化4−クロロピコリノイルを得た。前記中間体を、THFにおけるメチルアミンとin situ反応させて、アミド24−2を得た。化合物4−クロロ−N−メチルピコリンアミド24−2を、ビス(ピナコラト)ジボロンと、パラジウム触媒下において反応させて、N−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド24−3を得た。化合物24−3を、(スキーム23Bに基づいて調製した)2−ブロモ−3−(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド23−3と、ジオキサンにおけるリン酸三カリウム、トリシクロヘキシルホスフィン及びPd2(dba)3の存在下においてカップリングして、4−ホルミル−3−(メトキシメトキシ)−N−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−カルボキサミド24−4を得た。次に、4−ホルミル−3−(メトキシメトキシ)−N−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−カルボキサミド24−4を、TFA−DCMでMOM脱保護して、4−ホルミル−3−ヒドロキシ−N−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−カルボキサミド24−5を形成した。化合物24−5を、3−クロロ−4−フルオロアニリンとカップリングして、中間体イミンを形成した。前記中間体イミンを、TMSCN、続けて、NH4OAc緩衝液を含む密封チューブ中で、TMSOTfによりin situにおいて処理して、固体として、環化生成物である4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド24−6を形成した。
スキーム25は、化合物(I−U)の合成を記載する。ホウ酸塩試薬及び塩基を使用することにより、化合物HHHHH1を、ホウ酸塩IIIII1に変換した。一実施態様では、使用した前記ホウ酸塩を、ホウ酸トリイソプロピルとした。別の実施態様では、使用した前記塩基を、n−BuLiとした。ホウ酸塩IIIII1を、酸化試薬の存在下において、ヒドロキシル化合物JJJJJ1に変換した。一実施態様では、使用した前記酸化試薬を、水における過ホウ酸ナトリウム・4水和物とした。得られた化合物JJJJJ1を、塩基の存在下において、MOMCl又はSEMClをそれぞれ使用して、MOM保護又はSEM保護して、生成物VV1を提供した。化合物VV1を、塩基、例えば、n−BuLi、s−BuLi、LDA又はLTMPの存在下において、DMF又はN−ホルミルピペリジンにより、−78℃でホルミル化して、生成物WW1を得た。化合物WW1を、ルイス酸の存在下において脱保護して、XX1を提供した。一実施態様では、前記酸を、TFAとした。化合物XX1を、アミン(R5NH2)で処理して、イミンYY1を提供した。イミンYY1を、シアニドイオン源及びルイス酸で処理して、化合物(I−U)を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、TMSOTfとした。
スキーム25Aは、化合物(I−V)の合成を記載する。ホウ酸塩試薬及び塩基を使用することにより、化合物HHHHH2を、ホウ酸塩IIIII2に変換した。一実施態様では、使用した前記ホウ酸塩を、ホウ酸トリイソプロピルとした。別の実施態様では、使用した前記塩基を、n−BuLiとした。ホウ酸塩IIIII2を、酸化試薬の存在下において、ヒドロキシル化合物JJJJJ2に変換した。一実施態様では、使用した前記酸化試薬を、水における過ホウ酸ナトリウム・4水和物とした。得られた化合物JJJJJ2を、塩基の存在下において、MOMCl又はSEMClをそれぞれ使用して、MOM保護又はSEM保護して、生成物VV2を提供した。化合物VV2を、塩基、例えば、n−BuLi、s−BuLi、LDA又はLTMPの存在下において、DMF又はN−ホルミルピペリジンにより、−78℃でホルミル化して、生成物WW2を得た。化合物WW2を、ルイス酸の存在下において脱保護して、XX2を提供した。一実施態様では、前記酸を、TFAとした。化合物XX2を、アミン(R5NH2)で処理して、イミンYY2を提供した。イミンYY2を、シアニドイオン源及びルイス酸で処理して、化合物(I−V)を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、TMSOTfとした。
スキーム25Bは、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,7−ジフルオロフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン25−8の合成を記載する。2,6−ジフルオロピリジン25−1を、n−BuLiの存在下において、ホウ酸トリイソプロピルで処理して、2,6−ジフルオロ−3−(4,4,5,5―テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン25−2を得た。2,6−ジフルオロ−3−(4,4,5,5―テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン25−2を、水における過ホウ酸ナトリウム・4水和物と更に反応させて、2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシピリジン25−3を得た。化合物25−3を、ジイソプロピルアミンの存在下において、MOMClでMOM保護して、MOM保護化合物25−4を得た。2,6−ジフルオロ−3−(メトキシメトキシ)ピリジン25−4を、n−BuLiの存在下において、DMFでホルミル化して、2,6−ジフルオロ−3−(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド25−5を得た。2,6−ジフルオロ−3−(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド25−5を、TFA−DCMにより脱保護して、25−6を得た。2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド25−6を、3−クロロ−4−フルオロアニリンとカップリングして、イミン25−7を得た。イミン25−7を、TMSCN及びTMSOTfで更に処理して、第1のStrecker生成物を形成した。前記第1のStrecker生成物を、in situにおいて、分子内環化して、褐色固体として、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,7−ジフルオロフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン25−8を得た。
スキーム26は、化合物(I−YY)の合成を示す。アルキル又は芳香族アミンを使用することにより、クロスカップリング反応条件下において、化合物AAAAA1を、OOOOO1に変換した。一実施態様では、Buchwald−Hartwigアミノ化反応を、クロスカップリング反応として行った。別の実施態様では、ジフェニルアミンを、アリールアミンとして使用した。更に別の実施態様では、使用した触媒を、Pd2(dba)3及びDppfとした。化合物OOOOO1を、塩基、例えば、n−BuLi、s−BuLi、LDA又はLTMPの存在下において、DMF又はN−ホルミルピペリジンにより、−78℃でホルミル化して、生成物PPPPP1を得た。化合物PPPPP1を、ルイス酸の存在下において脱保護して、QQQQQ1を提供した。一実施態様では、前記酸を、TFAとした。化合物QQQQQ1を、アミン(R5−NH2)で処理して、イミンRRRRR1を提供した。イミンRRRRR1を、シアニドイオン源及びルイス酸で処理して、化合物(I−YY)を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、TMSOTfとした。
スキーム26Aは、化合物(I−ZZ)の合成を示す。Pd2(dba)3及びDppfの存在下において、ジフェニルアミンを使用して、2−ブロモ−3−(メトキシメトキシ)ピリジン23−2に、Buchwald−Hartwigアミノ化反応を行って、3−(メトキシメトキシ)−N,N−ジフェニルピリジン−2−アミン26−1を得た。化合物26−1を、n−BuLiの存在下において、DMFでホルミル化して、2−(ジフェニルアミノ)−3−(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド26−2を得た。2−(ジフェニルアミノ)−3−(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド26−2を、MOM脱保護して、2−(ジフェニルアミノ)−3−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド26−3を得た。化合物26−3を、アミン(R5−NH2)で処理して、イミンRRRRR2を提供した。イミンRRRRR2を、シアニドイオン源及びルイス酸で処理して、化合物(I−ZZ)を提供した。一実施態様では、前記シアニドイオン源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、TMSOTfとした。
スキーム26Bは、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N7,N7−ジフェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3,7−トリアミン26−5の合成を示す。Pd2(dba)3及びDppfの存在下において、ジフェニルアミンを使用して、2−ブロモ−3−(メトキシメトキシ)ピリジン23−2に、Buchwald−Hartwigアミノ化反応を行って、3−(メトキシメトキシ)−N,N−ジフェニルピリジン−2−アミン26−1を得た。化合物26−1を、n−BuLiの存在下において、DMFでホルミル化して、2−(ジフェニルアミノ)−3−(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド26−2を得た。化合物26−2を、MOM脱保護して、2−(ジフェニルアミノ)−3−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド26−3を得た。化合物26−3を、3−クロロ−4−フルオロアニリンとカップリングして、イミン26−4を形成した。イミン26−4を、TFEにおけるTMSCNで更に処理して、第1のStrecker生成物を形成した。前記第1のStrecker生成物を、in situ分子内環化して、固体として、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N7,N7−ジフェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3,7−トリアミン26−5を形成した。
スキーム27は、化合物(I−CCC)の調製を示す。開始化合物SSSSS1を、塩基で処理し、ついで、適切なハロゲン化アルキルと反応させて、化合物TTTTT1を形成した。化合物TTTTT1を、酸触媒下において、化合物UUUUU1に変換した。一実施態様では、クロロベンゼンにおけるPPAを、酸触媒として使用した。化合物UUUUU1をハロゲン化して、化合物VVVVV1を提供した。一実施態様では、クロロホルムと酢酸との混合物中で、NBSを、ハロゲン化に使用した。化合物VVVVV1をニトロ化して、ニトロ化合物WWWWW1を提供した。一実施態様では、硝酸を、ニトロ化に使用した。化合物WWWWW1を、アミン(R5−NH2)で処理して、化合物XXXXX1を提供した。化合物XXXXX1を、クロスカップリング反応において、アリール又はヘテロアリールボロン酸又はエステルと反応させて、化合物YYYYY1を提供した。一実施態様では、DMFと水との混合物を、溶媒として使用した。別の実施態様では、Pd(PPh3)4及び無機塩基を、触媒として使用した。別の実施態様では、前記無機塩基を、K2CO3、KHCO3又はCsF又はK3PO4の何れかとした。更に別の実施態様では、前記ボロン酸を、2−メチル−4−ピリジニルボロン酸とした。次に、ニトロ化合物YYYYY1を、アミンに還元して、化合物(I−CCC)を提供した。一実施態様では、Pd/C及び水素を、還元に使用した。
スキーム27Aは、化合物(I−DDD)の調製を記載する。化合物2−ブロモチオフェノールを、アセトンにおける炭酸カリウムで処理し、ついで、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールと反応させて、2−(ブロモフェニル)(2,2−ジエトキシエチル)スルファン27−2を形成した。化合物27−2を、クロロベンゼンにおけるPPAと反応させて、7−ブロモベンゾ[b]チオフェン27−3を提供した。次に、化合物27−3を臭化して、クロロホルムと酢酸との混合物中で、NBSを使用することにより、3,7−ジブロモベンゾ[b]チオフェン27−4を形成した。この後、27−4をニトロ化して、3,7−ジブロモ−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン(27−5)を提供した。化合物27−5を、アミン(R5−NH2)で処理して、化合物XXXXX2を提供した。化合物XXXXX2を、クロスカップリング反応において、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールボロン酸又はエステルと反応させて、化合物YYYYY2を提供した。一実施態様では、DMFと水との混合物を、溶媒として使用した。別の実施態様では、Pd(PPh3)4及び無機塩基を、触媒として使用した。別の実施態様では、前記無機塩基を、K2CO3、KHCO3、CsF又はK3PO4の何れか1つとした。更に別の実施態様では、前記ボロン酸を、2−メチル−4−ピリジニルボロン酸とした。次に、ニトロ化合物YYYYY2を、アミンに還元して、化合物(I−DDD)を提供した。一実施態様では、Pd/C及び水素を、還元に使用した。
スキーム27Bは、化合物N3−(3−クロロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン27−8の調製を記載する。2−ブロモチオフェノールを、アセトンにおける炭酸カリウムで処理し、ついで、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールと反応させて、2−(ブロモフェニル)(2,2−ジエトキシエチル)スルファン27−2を形成した。化合物27−2を、クロロベンゼンにおけるPPAと反応させて、7−ブロモベンゾ[b]チオフェン27−3を形成した。次に、化合物27−3を臭化して、クロロホルムと酢酸との混合物中で、NBSを使用することにより、3,7−ジブロモベンゾ[b]チオフェン27−4を形成した。この後、27−4をニトロ化して、3,7−ジブロモ−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン27−5を提供した。化合物27−5を、DMFにおける3−クロロアニリンで処理して、7−ブロモ−N−(3−クロロフェニル)−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−3−アミン27−6を提供した。K3PO4及びPd(PPh3)4の存在下において、DMFと水との混合物中で、化合物27−6を、2−メチル−4−ピリジニルボロン酸と反応させて、N−(3−クロロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−3−アミン27−7を形成した。次に、Pd/C及び水素を使用することにより、ニトロ化合物27−7を、アミンに還元して、N3−(3−クロロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン27−8を形成した。
スキーム28は、化合物(I−U)の合成を示す。化合物EEEE1−1を、Suzukiクロスカップリング反応条件下において、アリールボロン酸とカップリングさせて、化合物SS1を形成した。一実施態様では、DMFと水との混合物を、溶媒として使用した。別の実施態様では、前記溶媒を、1,4−ジオキサンとした。更に別の実施態様では、Pd(PPh3)4及び無機塩基を、触媒として使用した。更に別の実施態様では、前記触媒を、Pd2(dba)3とした。更なる実施態様では、前記無機塩基を、K2CO3、KHCO3、CsF又はK3PO4の何れかとした。更に別の実施態様では、前記アリールボロン酸を、フェニルボロン酸とした。化合物SS1を、塩基性媒体におけるヨウ素で処理して、化合物TT1を提供した。一実施態様では、前記塩基を、Na2CO3とした。化合物TT1を、塩基の存在下において、MOMClでMOM保護して、MOM保護化合物UU1を形成した。一実施態様では、前記塩基を、カリウムtert−ブトキシドとした。化合物UU1を、新鮮に調製したナトリウムアルコキシド又はアリールオキシド溶液に添加した。次に、得られた混合物に、CuBrを添加して、化合物VV1を形成した。一実施態様では、前記ナトリウムアリールオキシドを、ナトリウムフェノキシドとした。化合物VV1を、n−BuLi、s−BuLi、LDA及びTMEDAの何れか1つ以上の存在下において、でホルミル化して、化合物WW1を形成した。次に、化合物WW1を、酸性条件下において脱保護して、化合物XX1を得た。一実施態様では、前記酸を、HClとした。別の実施態様では、前記酸を、TFAとした。まず、化合物XX1を、アミン(R5−NH2)とカップリングさせ、ついで、トリアルキルシリルシアニドで処理した。次に、得られた混合物を、ルイス酸で処理して、固体として、化合物(I−U)を形成した。一実施態様では、前記シアニド源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記シアニド源を、NaCNとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、TMSOTf、Sc(OTf)3、Fe(OTf)2、Ni(OTf)2又はIn(OTf)3の何れかとした。
スキーム28Aは、化合物(I−V)の合成を記載する。2−ヨード−3−ヒドロキシピリジン14−2を、Suzukiクロスカップリング反応条件下において、アリールボロン酸とカップリングさせて、化合物B2を形成した。一実施態様では、DMFと水との混合物を、溶媒として使用した。別の実施態様では、Pd(PPh3)4及び無機塩基を、触媒として使用した。更に別の実施態様では、前記無機塩基を、K2CO3、KHCO3、CsF又はK3PO4の何れかとした。更に別の実施態様では、前記アリールボロン酸を、フェニルボロン酸とした。化合物B2を、塩基性媒体におけるヨウ素で処理して、化合物TT2を提供した。一実施態様では、前記塩基性媒体に使用した塩基を、Na2CO3とした。化合物TT2を、カリウムtert−ブトキシドの存在下において、MOMClでMOM保護して、MOM保護化合物UU2を形成した。化合物UU2を、新鮮に調製したナトリウムアルコキシド溶液に添加した。次に、反応混合物に、CuBrを添加して、化合物VV2を形成した。一実施態様では、前記ナトリウムアリールオキシドを、ナトリウムフェノキシドとした。化合物VV2を、n−BuLi、s−BuLi又はLDA及びTMEDAの何れかの存在下において、DMFでホルミル化して、化合物WW2を形成した。次に、化合物WW2を、酸性条件下において脱保護して、化合物XX2を得た。一実施態様では、使用した前記酸を、HClとした。まず、化合物XX2を、アミン(R5−NH2)とカップリングさせ、ついで、トリアルキルシリルシアニドで処理し、ついで、ルイス酸で処理して、固体として、化合物(I−V)を形成した。一実施態様では、前記シアニド源を、TMSCNとした。別の実施態様では、前記ルイス酸を、TMSOTfとした。
スキーム28Bは、化合物N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フェノキシ−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン28−4の合成を記載する。2−ヨード−3−ヒドロキシピリジン14−2を、Suzukiクロスカップリング反応下において、フェニルボロン酸とカップリングさせて、2−フェニル−3−ヒドロキシピリジン14−3を形成した。化合物14−3を、塩基性媒体におけるヨウ素で処理して、6−ヨード−2−フェニルピリジン−3−オル 14−4を提供した。6−ヨード−2−フェニルピリジン−3−オル 14−4を、カリウムtert−ブトキシドの存在下において、MOMClでMOM保護して、MOM保護化合物である6−ヨード−3−(メトキシメトキシ)−2−フェニルピリジン14−5を形成した。化合物14−5を、新鮮に調製したナトリウムフェノキシド溶液に添加し、続けて、CuBrを添加した。得られた反応混合物を、16時間還流して、3−(メトキシメトキシ)−6−フェノキシ−2−フェニルピリジン28−1を形成した。化合物28−1を、n−BuLi及びTMEDAの存在下において、DMFでホルミル化して、3−(メトキシメトキシ)−6−フェノキシ−2−フェニルイソニコチンアルデヒド28−2を形成した。化合物28−2を脱保護して、3−ヒドロキシ−6−フェノキシ−2−フェニルイソニコチンアルデヒド28−3を得た。まず、化合物28−3を、4−フルオロ−3−クロロアニリンとカップリングさせ、ついで、TMSCNで処理した。次に、得られた混合物を、TMSOTfで処理して、固体として、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フェノキシ−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン28−4を形成した。
(I-C)
式中、X1が、CR1、N又はNOであり、X2が、CR2、N又はNOであり、X3が、CR3、N又はNOであり、X4が、CR4、N又はNOであり、及び、
R5が、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のC6−C14アリール、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロアリール、置換されていてもよい(アリール)アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のシクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、C1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル(アルキル)、置換されていてもよいヘテロアリール(アルキル)、ヒドロキシアルキル及びパーフルオロアルキルからなる群から選択され、
(i)
をアミン(R5−NH2)と反応させること、
(ii)前記工程(i)の生成物を、シアニド塩と反応させること、及び、
(iii)前記工程(ii)の生成物を、ルイス酸と反応させることを含む方法にも関する。
(I-C)
式中、X1が、CR1、N又はNOであり、X2が、CR2、N又はNOであり、X3が、CR3、N又はNOであり、X4が、CR4、N又はNOであり、及び、
R5が、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のC6−C14アリール、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロアリール、置換されていてもよい(アリール)アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のシクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、C1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル(アルキル)、置換されていてもよいヘテロアリール(アルキル)、ヒドロキシアルキル及びパーフルオロアルキルからなる群から選択され、
(i)
をアミン(R5−NH2)と反応させること、
(ii)前記工程(i)の生成物を、シアニド塩と反応させること、及び、
(iii)前記工程(ii)の生成物を、ルイス酸と反応させることを含む方法により得られた化合物に関する。
本願明細書において有用な薬学的組成物は、薬学的に許容され得るキャリア中に、式(I)の化合物若しくはその代謝産物又はそのプロドラッグ(「本発明の化合物」又は「化合物」)を含み、任意選択的に、他の薬学的に許容され得る化学作用を起こさない又は不活性な成分を含む。別の実施態様では、式(I)−(IV)の化合物は、単一組成物で存在する。別の実施態様では、式(I)−(IV)の化合物の代謝産物は、単一組成物で存在する。更に別の実施態様では、式(I)の化合物のプロドラッグ、例えば、限定されるものではないが、式(II)−(IV)の何れか1つを有する化合物は、単一組成物で存在する。更なる実施態様では、式(I)の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグは、1つ以上の賦形剤及び/又は以下に記載した他の治療剤の1つ以上と組み合わせられる。
本発明の別の態様は、本発明の、蛍光染料、スピン標識、重金属又は同位体若しくは放射標識された化合物に関する。前記化合物は、画像化だけでなく、哺乳類の血液若しくは組織サンプル又は細胞中のIDO1若しくはIDO2又はTDO酵素の1つ以上を局在決定及び定量化するための、並びに、標識化合物の阻害結合によるIDO1若しくはIDO2又はTDOの1つ以上のリガンドの特定及びスクリーニングするための、in vitro及びin vivoの両方におけるアッセイにも有用であろう。本発明の化合物は、調査若しくは試験目的又は任意の他の目的の試薬としての、他の治療剤又はアッセイ試薬、例えば、生物治療剤、例えば、標的化抗体若しくは抗体フラグメント又は薬剤の標的若しくは抗体、抗体フラグメント若しくはタンパク質にコンジュゲートしてもよい。したがって、本発明は、このような標識化合物を含む、IDO1若しくはIDO2又はTDOの酵素の1つ以上についての酵素アッセイを含む。アッセイの例としては、限定されるものではないが、ELISA、RIA、ELISPOT等があげられる。
前記式(I)の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ並びに本願明細書に記載した組成物を含む薬学的製剤のキット又はパッケージも、本願明細書において提供される。前記キットは、単独製剤又は各所望のタイミングで使用される製剤の組み合わせを示すように編制されてもよい。
本願明細書に記載した式(I)の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ、並びに薬学的組成物は、キヌレニン経路に関連する疾患又は状態を治療又は調節するのに有用である。具体的には、前記化合物は、増大したキヌレニン経路の代謝産物、例えば、キヌレニン、又は、変化した(例えば、低下した)トリプトファンレベルに関連する疾患又は状態を治療又は調節するのに有用である。前記化合物は、インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−1若しくはインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−2又はトリプトファン 2,3−ジオキシゲナーゼの酵素の1つ以上に関連する疾患又は状態を治療するのに有用である。本発明の化合物は、免疫抑制の治療に有用である。本発明の化合物は、免疫抑制の治療に有用である。一態様では、前記免疫抑制は、インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−1若しくはインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−2又はトリプトファン 2,3−ジオキシゲナーゼの酵素の1つ以上に関連する。本願明細書に記載した化合物及び薬学的組成物は、インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−1若しくはインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−2又はトリプトファン 2,3−ジオキシゲナーゼの酵素の1つ以上の活性化によるキヌレニン経路の異常調節により生じた向上した免疫抑制に関連する疾患を調節するのに有用である。本発明の化合物は、自己免疫の治療に有用である。一態様では、自己免疫性は、インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−1若しくはインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−2又はトリプトファン 2,3−ジオキシゲナーゼの酵素の1つ以上に関連する。
1つ以上の式(I)−(IV)の化合物を、式(I)−(IV)の化合物の1つ以上の代謝産物及び/又は式(I)の化合物の1つ以上のプロドラッグと組み合わせることも、本発明の範囲内である。組成物において使用するために上記した成分、並びに、前記式(I)の化合物若しくはその代謝産物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはそのプロドラッグに加えて、前記組成物は、1つ以上の医薬品又は治療剤を含んでもよい。前記医薬品又は治療剤は、固体腫瘍及び本願明細書に記載した他の疾患を治療するのに使用される。治療的に有効量の更なる医薬品(一又は複数)又は治療剤は、当業者に周知である。ただし、送達される他の医薬品の量を、主治医又は医療専門家が決定することは十分に範囲内である。
一実施態様では、更なる医薬品は、化学療法剤である。化学療法剤の例は、「Physician's Desk Reference」, 64th編, Thomson Reuters, 2010に列記されたものがあげられる。同文献は、出典明示により援用される。大部分のこれらの化学療法剤を安全かつ効果的に投与するための方法は、当業者に公知である。更に、その投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与が、「Physician’s Desk Reference」(PDR, e.g., 2010 edition, PDR Network, Montvale, N.J.)に記載されている。その開示も、その全体が出典明示により援用される。一態様では、前記化学療法剤は、ドキソルビシン、パクリタキセル又はその誘導体、5−FU及びカルボプラチン又はその誘導体である。
前記化合物が組み合わせで使用される場合、例えば、少なくとも1つの更なる治療剤は、抗ウイルスワクチンでもよく、例えば、限定されるものではないが、抗HIVワクチン、抗HCVワクチン及び抗HPVワクチンがあげられる。本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するのが考慮される他の適切な抗ウイルス剤は、ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤及び他の抗ウイルス剤を含む。NRTIの例としては、zIDO1vuine(AZT);ジダノシン(ddI);ザルシタビン(ddC);スシタブジン(d4T);ラミブジン(3TC);アバカビル(1592U89);アデホビル・ジプロビキシル[ビス(POM)−PMEA];ロブカビル(BMS−180194);BCH−10652;エミトリシタビン[(−)−FTC];ベータ−L−FD4(ベータ−L−D4C及びベータ−L−2’,3’ジクレオキシ−5−フルオロ−シチデンとしても公知);DAPD、((−)Oベータ−D−2,6−ジアミノ−プリン・ジオキソラン);及びロデノシン(FddA)があげられる。典型的に適切なNNRTIとしては、ネビルピン(BI−RG−587);デラビラジン(BHAP、U−90152);エファビルンツ(DP−266);PNU−142721;AG−1549;MKC−442(1−(エトキシ−メチル)−5−(1−メチルエチル)−6−(フェニルメチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン);並びに(+)−カラノリドA(NSC−675451)及びBがあげられる。典型的に適切なプロテアーゼ阻害剤としては、サクイナビル(Ro 31−8959);リトナビル(ABT−538);インディナビル(MK−639);ネルフナビル(AG−1343);アンプレナビル(141W94);ラシナビル(BMS−234475);DMP−450;BMS−2322623;ABT−378;及びAG−1 549があげられる。他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシウレア、リババリン、IL−2、IL12、perntasufide及びYissum Project No.11607があげられる。一態様では、前記ウイルスワクチンは、抗HPVワクチンである。
前記化合物が組み合わせで使用される場合、例えば、少なくとも1つの更なる治療剤は、抗菌剤(例えば、限定されるものではないが、結核菌に対するワクチン又は抗生物質)でもよいし、又は、抗寄生虫治療剤、例えば、抗寄生虫ワクチン、例えば、限定されるものではないが、マラリアに対するワクチンでもよい。本発明の化合物との組み合わせで使用されてもよい他の化合物としては、限定されるものではないが、クロロキニン、ヒドロクロロキニン、フェロキニン、アルテミシニン、アトバクオン/プログアニル、ドキシシクリン、メフロクイン(ラリアム)及びプリマクインがあげられる。抗マラリアワクチンとしては、限定されるものではないが、異種性のプライムブーストレジメにおけるRTS,Sマラリアワクチン、RTS,S−AS01遅延型三分割量、アデノウイルス(Ad35)ベクターCS及びRTS,S−AS01、ChAd63/MVA ME−TRAP、ChAd63/MVA ME−TRAP+Matrix M(商標)、PfSPZ、ポリエピトープDNA EP1300、PfCelTOS FMP012、CSVAC、ChAd63/MVA(CS;ME−TRAP)、ChAd63/MVA(CS;ME−TRAP、AMA−1)、RTS,S/AS01B+ChAd63及びMVAコードME−TRAP、EBA175 RII、FMP2.1/AS01B(ASO1BアジュバントにおいてE.coliで発現させたAMA−1 3D7)、GMZ2、pfAMA1−DiCo、P27A、MSP3[181−276]field、SE36、ChAd63 AMA1/MVA AMA1、NMRC−M3V−Ad−PfCA、NMRC−M3V−D/Ad−PfCAプライム/ブースト、PfPEBS、ChAd63/AMA MVA/AMA1+アルヒドロゲル/CPG7909、ChAd63 MSP1/MVA MSP1、Pfs25−EPA、Pfs25 VLP、ChAd63/MVA PvDBPがあげられる。抗結核ワクチンとしては、限定されるものではないが、bacilli Calmetter−Guerin(BCG)、MVA85A、rBCG30、72F融合タンパク質、ESAT6−Ag85b融合タンパク質、M.tuberculosis抗原−抗原85A、85B並びにTB10.4があげられる。一態様では、前記抗寄生虫ワクチンは、抗マラリアワクチンである。
本発明は、本発明の化合物の使用により治療可能な任意の疾患を治療する、1つ以上の医薬品又は治療と共に使用される本発明の化合物の使用にも関する。例えば、前記化合物は、B細胞減少療法、標的化薬剤、標的化抗体、ワクチン又は、炎症性疾患、例えば、限定されるものではないが、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、脊椎関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、線維筋痛症、通風等の他の治療剤との組み合わせで使用されてもよい。本発明の化合物との組み合わせで使用される治療の非限定的な例としては、ステロイド(例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン)、NSAIDS(例えば、セレブレックス、メロキシカム、イブプロフェン)、標的化抗体若しくは抗体フラグメント、例えば(エンブレル、レミケード/インフリキシマブ、フミラ、リツキサン/抗CD20)、代謝拮抗剤及び葉酸代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート)等があげられる。本発明の化合物は、自己免疫疾患(例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症等)、心血管疾患(例えば、環状動脈疾患、末梢動脈疾患、アテローム硬化症及び虚血)、並びに腎臓疾患(例えば、末期の腎疾患)の治療用の組み合わせでも使用されてもよい。必要に応じて、本明細書の別の箇所で記載した組み合わせ治療は、本願明細書に列記した疾患の組み合わせ又は治療に使用されることが意図される。
手順A:
化合物A1(1.0mmol当量)とアミン(R5−NH2)(1.0mmol当量)との混合物を、TFE(20mL):MeCN(20mL)の混合溶媒中で組み合わせ、25℃で1時間撹拌した。終了時に、前記反応混合物を濃縮し、n−ペンタンで粉砕することにより精製して、化合物E1を得た。
3−ヒドロキシピリジン−4−カルボキシアルデヒド(3g、24.39mmol)と4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(3.55g、24.39mmol)との混合物を、TFE(20mL):MeCN(20mL)の混合溶媒中で組み合わせ、25℃で1時間撹拌した。終了時に、前記反応混合物を濃縮し、n−ペンタンで粉砕することにより精製して、6gの4−{[3−クロロ−4−フルオロフェニルイミノ]−メチル}−ピリジン−3−オルを得た。
混合溶媒[DCM(10mL):TFE(10mL)]における4−{[3−クロロ−4−フルオロフェニルイミノ]−メチル}−ピリジン−3−オル(6g、24mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(10.5mL、84mmol)を25℃で添加した。前記反応混合物を、25℃で3時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、n−ペンタンで粉砕して、淡ピンク色固体として、4.9gのN3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミンを提供した。同様の手法に従って、置換されていてもよいアミン(R5−NH2)及び/又はピリジン誘導体から開始して、式(I)の目的とする分子を調製し得る。この場合、ヒドロキシルとアルデヒドとの官能性は、互いに隣接している。
化合物A1(1.0mmol当量)とアミン(R5−NH2)(1.0mmol当量)との混合物を、TFE(20mL):MeCN(20mL)の混合溶媒中で組み合わせ、25℃で2時間撹拌した。反応を、TLC SiO2によりモニターした。終了時に、反応混合物を、DCM(10mL)で希釈し、TMSCN(3.4mmol)を添加した。得られた反応混合物を、12時間撹拌し、濃縮し、EtOAc/ペンタンで粉砕して、固体として化合物(I−C)を得た。同様の手法に従って、置換されていてもよいアミン(R5−NH2)及び/又はピリジン誘導体から開始して、式(I)の目的とする分子を調製し得る。この場合、ヒドロキシルとアルデヒドとの官能性は、互いに隣接している。
3−ヒドロキシピリジン 2−カルボキシアルデヒド(500mg、4.065mmol)と3−クロロ−4−フルオロアニリン(591mg、4.065mmol)との混合物を、TFE(10mL):MeCN(10mL)中で組み合わせ、25℃で2時間撹拌した。反応を、TLC SiO2によりモニターした。終了時に、反応混合物を、DCMで希釈し、TMSCN(2.6mL、21.78mmol)を添加した。得られた反応混合物を、12時間撹拌し、濃縮し、EtOAc/ペンタンで粉砕して、450mgのN3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−フロ[3,2−b]ピリジン−2,3−ジアミンを提供した。同様の手法に従って、置換されていてもよいアミン(R5−NH2)及び/又はピリジン誘導体から開始して、式(I)の目的とする分子を調製し得る。この場合、ヒドロキシルとアルデヒドとの官能性は、互いに隣接している。
化合物A1(1.0mmol当量)とアミン(R5−NH2)(1mmol当量)との混合物を、TFE(20mL):MeCN(20mL)の混合溶媒中で組み合わせ、25℃で2時間撹拌した。反応を、TLCによりモニターした。反応期間の終了時に、反応混合物を、DCM(10mL)で希釈した。次に、TMSCN(3.4mmol当量)、続けて、TMSOTf(0.2mmol当量)を、得られた反応混合物に添加した。前記反応混合物を、12時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗製物(crude mass)を提供した。前記粗製物を、EtOAc/ペンタンによる粉砕により精製して、化合物(I−C)を形成した。同様の手法に従って、置換されていてもよいアミン(R5−NH2)及び/又はピリジン誘導体から開始して、式(I)の目的とする分子を調製し得る。この場合、ヒドロキシルとアルデヒドとの官能性は、互いに隣接している。
化合物QQQ1を、スキーム16に基づいて調製した(European Journal of Medicinal Chemistry, 2009,44, 1893-1899)。トルエン(5mL)に溶解したブロモ−エステル化合物QQQ1(1.0mmol当量)の撹拌溶液に、アミン(R5−NH2)(1.4mmol当量)、Cs2CO3(1.5mmol当量)、BINAP(0.2mmol当量)を添加し、20分間脱気した。次に、Pd2(dba)3(0.048mmol当量)を、前記反応混合物に添加した。前記反応混合物を、100−105℃で16時間加熱した。前記反応混合物を、セライトのベッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を、水で希釈し、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で更に濃縮して、粗製物を形成した。溶出液としてEtOAcとヘキサンとの混合溶媒を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、得られた粗製物を精製して、固体として、化合物JJJ1を形成した。
化合物LLL1を、スキーム15に基づいて調製した。トルエン:水(1:1mL)の混合物における、化合物LLL1(1.0mmol当量)、R2−置換されているアリール/ヘテロアリールボロン酸/エステル(1.05mmol当量)、Pd(PPh3)4(0.05mmol当量)、炭酸カリウム(1.5mmol当量)の溶液を、100℃で一晩還流した。反応の完了後に、前記混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトベッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。組み合わせたろ液を、水及び塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で更に濃縮して、残留物を得た。溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、固体として、化合物FFF1を形成した。
THF(2mL)及びメタノール(2mL)における化合物RRR1(1.0mmol当量)の撹拌溶液に、亜鉛粉末(2.0mmol当量)及びNH4Cl(1.0mmol当量)を室温で添加した。前記混合物を、3時間撹拌した。前記混合物を、セライトのパッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を、EtOAcで希釈し、ついで、水及び塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を生じさせた。前記粗製物を、MTBE及びペンタンで粉砕することにより精製して、固体として、化合物(I−KK)を形成した。
THFにおける化合物YYY1(1.0mmol当量)の撹拌溶液に、ピリジン(1.3mmol当量)を添加し、続けて、クロロギ酸エチル(1.1mmol当量)を、25℃において添加した。前記反応混合物を、25℃で3−10時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、EtOAcに溶解させ、まず、水で洗浄し、続けて2番目に塩水で洗浄した。次に、前記粗製物を、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。前記粗製物を、Prep−TLC/粉砕に供して、少量のジカルバメートを含む固体状のモノカルバメート化合物ZZZ1Aを形成した。
THFに溶解させた化合物YYY1(1.0mmol当量)の撹拌溶液に、ピリジン(10.0mmol当量)、続けて、クロロギ酸エチル(8.0mmol当量)を、25℃で添加した。反応混合物を、25℃で20時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、EtOAcに溶解させ、水、続けて、塩水で十分に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。前記粗製物を、Prep−TLC/粉砕に供して、固体としてモノカルバメートを伴う、所望のジカルバメート化合物ZZZ1Bを主に得た。
化合物WWWWW1を、スキーム27に基づいて調製した。簡潔に、DMF(5mL)における化合物WWWWW1(1.0mmol当量)の撹拌溶液に、アミン(R5−NH2)(3.0mmol当量)(0.672g、4.62mmol)を、室温で添加した。反応物を、100−120℃で加熱し、12時間撹拌し続けた。反応の完了後、前記反応物を、氷水でクエンチした。固体が沈殿し、同固体をろ過し、水で洗浄して、湿った固形物を生じさせた。前記固形物を、熱風オーブンで乾燥させて、固体として、化合物XXXXX1を得た。
アミン(R5−NH2)(1mmol当量)、TMSCN(5.2mmol当量)及びTMSOTf(0.2mmol当量)を、DCM(6.0mL)における化合物GGGGG1(1mmol当量)の撹拌溶液に、室温において密封チューブ中に添加した。前記反応混合物を、40℃で1時間撹拌し、続けて、10mmol NH4OAcバッファー(3.0mL)を添加した。前記反応混合物を、12時間撹拌し、焼成ロートでろ過した。ろ過した固体を、MTBE、ヘキサン、酢酸エチル又はそれらの混合物で洗浄し、少量の不純物を除去して、固体として、化合物(I−UU)を生じさせた。
化合物KKKK1を、スキーム18に基づいて調製した。簡潔に、ジオキサン(1mL)におけるKKKK1(1.0mmol当量)の撹拌溶液に、NaOH(1.1mmol当量)、H2O(1mL)及びジオキサン(10mL)の混合溶液におけるR5置換されているチオフェノール又はフェノールを、0℃で滴加した。前記反応混合物を、1−2時間撹拌した。反応物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。前記残留物を、適切な混合溶媒を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として、GGGG1を得た。
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[3,2−b]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物1)の合成
3−ヒドロキシピリジン−2−カルボキシアルデヒド(500mg、4.065mmol)を、混合溶媒(TFE(10mL):MeCN(10mL))に入れ、それに、3−クロロ−4−フルオロアニリン(591mg、4.065mmol)を、25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で2時間撹拌した。TLCにおいて、SMが残留していないことが示された。このイミンに、TMSCN(2.6mL、21.138mmol)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、25℃で12時間撹拌した後、それを濃縮し、EtOAc/ペンタンで粉砕して、450mgのN3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−フロ[3,2−b]ピリジン−2,3−ジアミン(収率39%)を得た。LCMS:278(M+H)、HPLC:98.64%。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.07 (d,1H, J=4.8 Hz), 7.52 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.12-7.07 (m, 2H,), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.56-6.55 (m, 1H), 6.51-6.49 (m, 1H).
N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物2)の合成
工程1: 3−メトキシメトキシ−ピリジン
0℃でのTHF:DMF(120:280mL)における3−ヒドロキシピリジン(60g、662.9mmol)の撹拌溶液に、t−BuOK(81.8mg、729.28mmol)を少しずつ添加した。前記反応混合物を15分間撹拌した後に、それに、塩化メトキシメチル(52mL、696.13mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル(4×500mL)で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、100gの粗製物を得た。前記粗製物を、シリカ(100−200メッシュ)及び溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色液体として、3−メトキシメトキシ−ピリジン(54g)を得た。LCMS:140(M+H)。
無水THF(40mL)における3−メトキシメトキシピリジン(2g、14.3885mmol)の撹拌溶液に、TMEDA(1.83g、15.82mmol)を25℃で添加した。前記反応混合物を、−78℃に冷却し、−78℃の温度を維持しながら、n−BuLi(7.3mL、15.82mmol、ヘキサンにおける2.17M)を滴加した。−78℃で2時間撹拌した後、それに、DMF(1.52g、20.86mmol)を添加し、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を、−40℃で冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液を滴加した。反応物を、酢酸エチル(250mL×2)で抽出した。EtOAc部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3gの粗製物(crude product)を得た。溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカ(100−200メッシュ)のパッドを通過させて、淡黄色液体として、1.6gの3−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GC−MS:167(m/z)。
THF(50mL)における3−メトキシメトキシピリジン−4−カルバルデヒド(11g、65.83mmol)の撹拌溶液に、3N HCl(100mL)を添加し、60℃で1時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のK2CO3で、pHを7に調節した。得られた混合物を、EtOAc(250mL×5)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、15gの粗製物を得た。前記粗製物を、シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として23%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として、4gの3−ヒドロキシ−ピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GC−MS:123(m/z)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.04 (bs,1H), 10.37 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J=4.88 Hz), 7.46 (d, 1H, J=4.88Hz).GC−FID:99.51%。
3−ヒドロキシピリジン−4−カルバルデヒド(3g、24.39mmol)を、混合溶媒(TFE(20mL):MeCN(20mL))に入れ、それに、4−フルオロ−3−クロロアニリン(3.55g、24.39mmol)を、25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で1時間撹拌した。反応物を濃縮し、n−ペンタンで粉砕することにより精製して、6gの4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−ピリジン−3−オルを得た。LCMS:251.2(M+H)。
混合溶媒[DCM(10mL):TFE(10mL)]における4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−ピリジン−3−オル(6g、24mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(10.5mL、84mmol)を、25℃で添加した。前記反応混合物を25℃で3時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、n−ペンタンで粉砕して、淡ピンク色固体として、4.9g(収率73%)のN3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミンを提供した。LCMS:278(M+H)、HPLC:98.65%。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.41 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=5.08Hz), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.86 (d, 1H, J=5.08 Hz), 6.56-6.54 (m, 1H), 6.48-6.45 (m, 1H).
(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)メタノール(化合物56)の合成
工程1: 4−{[(E)−3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−5−ヒドロキシメチル−2−メチル−ピリジン−3−オル
3−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−2−メチル−ピリジン−4−カルバルデヒド塩酸塩(250mg、1.2277mmol)を、混合溶媒(TFE(3mL):MeCN(3mL))に入れ、それに、4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(178mg、1.2277mmol)を、25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、100mgの4−{[(E)−3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−5−ヒドロキシメチル−2−メチル−ピリジン−3−オルを得た。LCMS:295(M+H)。
混合溶媒[DCM(2mL):TFE(2mL)]における、4−{[(E)−3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−5−ヒドロキシメチル−2−メチル−ピリジン−3−オル(100mg、0.3401mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(0.149mL、1.19mmol)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、2℃で4時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、n−ペンタン、続けて、MTBEで粉砕して、30mg(収率27%)の[2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)メタノールを得た。LCMS:322(M+H)、HPLC:98.82%。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.94 (s, 1H), 7.12 (t, 1H, J=9 Hz), 6.89 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.54-6.53 (m, 1H), 6.45-6.43 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
4−クロロ−N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物57)の合成
工程1: 3−クロロ−5−メトキシメトキシ−ピリジン
0℃でのTHF:DMF(1mL:2.3mL)における3−クロロ−5−ヒドロキシピリジン(500mg、3.86mmol)の撹拌溶液に、tBuOK(480mg、4.24mmol)を少しずつ添加した。前記反応混合物を15分間撹拌した後、それに、塩化メトキシメチル(320mg、4.05mmol)を、0℃において添加した。得られた混合物を、25℃で0.5時間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、シリカ(100−200メッシュ)及び溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色液体として、3−クロロ−5−メトキシメトキシ−ピリジン(200mg)を得た。
無水THF(5mL)における3−クロロ−5−メトキシメトキシピリジン(500mg、2.89mmol)の撹拌溶液に、LDA(1M溶液、4.05mL)を、−78℃で添加した。−78℃で30分間撹拌した後、それに、N−ホルミル−ピペリジン(650mg、5.78mmol)を添加し、−78℃で2時間撹拌した。前記反応混合物を、水でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。EtOAc部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカ(100−200メッシュ)のパッドを通過させて、淡黄色液体として、250mgの粗製の3−クロロ−5−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:201(m/z)。
THF(4mL)における3−クロロ−5−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(450mg、2.2388mmol)の撹拌溶液に、3N HCl(4mL)を添加し、60℃で2時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のK2CO3で、pHを7に調節した。得られた混合物を、EtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として7%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、110mgの3−クロロ−5−ヒドロキシ−ピリジン−4−カルバルデヒドを得た。LCMS:156(M−H)。
3−クロロ−5−ヒドロキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(110mg、0.69mmol)を、混合溶媒[TFE(1.5mL):MeCN(1.5mL)]に入れ、それに、4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(100mg、0.69mmol)を、25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、n−ペンタンで粉砕することにより精製して、100mgの5−クロロ−4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−ピリジン−3−オルを得た。LCMS:285(M+H)。
混合溶媒[DCM(1.5mL):TFE(1.5mL)]における5−クロロ−4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−ピリジン−3−オル(100mg、0.35mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(120mg、1.23mmol)を25℃で添加した。前記反応混合物を、25℃で3時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、DCM/MeCNで粉砕して、オフホワイト色固体として、20mg(収率18%)の4−クロロ−N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミンを得た。LCMS:312(M+H)、HPLC:97.01%。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.37 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.11 (t, 1H, J=9.04 Hz), 7.06 (s, 1H), 6.58-6.57 (m, 1H), 6.47-6.45 (m, 1H).
N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物64)の合成
工程1: 5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン
MeCN(54mL)における2−メトキシピリジン(2g、18.33mmol)の撹拌溶液に、NBS(3.9g、21.998mmol)を、0℃で添加した。前記反応混合物を、16時間撹拌した。前記反応物を、シリカのパッドでろ過した。ろ液を蒸発させ、粗製物を提供した。カラムクロマトグラフィーにより、2gの5−ブロモ−2−メトキシピリジンを得た。
5−ブロモ−2−メトキシピリジン(5g、26.59mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ酸塩(10.13g、39.89mmol)及び酢酸カリウム(10.44g、106mmol)を、無水トルエン(60mL)に入れ、窒素で20分間脱気した。Pd(dppf)Cl2.DCM(2.17g、2.66mmol)を、窒素雰囲気下において、前記反応に添加した。得られた混合物を、2時間還流した。反応の進行を、TLCによりモニターした。反応の完了後、前記混合物を、25℃に冷却し、セライト(登録商標)試薬パッドでろ過した。ろ液を、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水、続けて、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。溶出液として、ヘキサンにおける10%EtOAcを使用して、前記粗製物を、シリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、3.6gの2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンを得た。
水における過ホウ酸ナトリウム・4水和物(6.87g、44.68mmol)の撹拌溶液に、THF(70mL)における2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(3.5g、14.68mmol)を室温で添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル(200mL)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。溶出液として、ヘキサンにおける20%EtOAcを使用して、前記粗製物を、シリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、2.4gの6−メトキシ−ピリジン−3−オルを得た。LCMS:126(M+H)。
THF:DMF(4mL:9mL)における6−メトキシピリジン−3−オル(2.4g、19.20mmol)の撹拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド(2.37g、21.12mmol)を、0℃で添加した。前記反応混合物を、0℃で15分間撹拌し、塩化メトキシメチレン(1.6g、20.16mmol)を、0℃で滴加した。前記反応混合物を、室温で40分間撹拌した。反応物を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水、続けて、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。溶出液として、ヘキサンにおける10%EtOAcを使用することによるシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、2gの2−メトキシ−5−メトキシメトキシピリジンを得た。LCMS:170(M+H)。
THF(17mL)における2−メトキシ−5−メトキシメトキシ−ピリジン(1.7g、10.05mmol)の撹拌溶液に、TMEDA(1.65mL、11.05mmol)を添加し、反応混合物を、−78℃に冷却した。ついで、n−BuLi(2.17M、5.09mL)を、−78℃で滴加した。ついで、反応混合物を、−78℃で1時間撹拌した。ついで、DMF(1.2mL、14.57mmol)を、−78℃で滴加した。反応混合物を、−78℃で1時間撹拌した。反応の進行を、TLCによりモニターした。前記反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で粗製物に濃縮した。ヘキサンにおける8%EtOAcで溶出することによるシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製した。回収した画分を蒸発させて、1.4gの2−メトキシ−5−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:197(m/z)。
THF(3mL)における2−メトキシ−5−メトキシメトキシピリジン−4−カルバルデヒド(1.5g、7.61mmol)の撹拌溶液に、3N HCl(15mL)を室温で添加した。前記反応混合物を、70℃に2時間加熱した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、K2CO3で中和し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、600mgの5−ヒドロキシ−2−メトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒドを得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.33 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.79 (s, 3H).
5−ヒドロキシ−2−メトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(250mg、1.63mmol)を、混合溶媒(TFE(2.5mL):MeCN(2.5mL))に入れ、それに、4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(240mg、1.63mmol)を25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、n−ペンタンで粉砕することにより精製して、350mgの4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−6−メトキシ−ピリジン−3−オルを得た。LCMS:281(M+H)。
混合溶媒[DCM(3.5mL):TFE(3.5mL)]における4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−6−メトキシ−ピリジン−3−オル(350mg、1.25mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(0.6mL、4.37mmol)を25℃で添加した。前記反応混合物を、25℃で8時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、n−ペンタンで粉砕して、オフホワイト色固体として、70mg(収率18%)のN3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミンを提供した。LCMS:308(M+H)、HPLC:99.02%。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.97 (s, 1H), 7.12 (t, 1H, J=9.1 Hz), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.55-6.53 (m, 1H), 6.47-6.44 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.75 (s, 3H).
N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−メチル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物66)の合成
工程1: 3−メトキシメトキシ−2−メチル−ピリジン
0℃でのDCM(20mL)における3−ヒドロキシ−2−メチルピリジン(1.5g、13.745mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(2.8mL、16.494mmol)を添加した。前記反応混合物を10分間撹拌した後、それに、塩化メトキシメチル(1.2mL、16.494mmol)を、0℃で添加した。得られた混合物を、25℃で16時間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカ(100−200メッシュ)及び溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色液体として、3−メトキシメトキシ−2−メチル−ピリジン(1.1g)を得た。LCMS:154(M+H)。
無水THF(20mL)における3−メトキシメトキシ−2−メチル−ピリジン(1.1g、7.1895mmol)の撹拌溶液に、TMEDA(1.1mL、7.9084mmol)を25℃で添加した。前記反応混合物を、−78℃に冷却した。−78℃の温度を維持しながら、n−BuLi(3.6mL、7.9084mmol、ヘキサンにおける2.17M)を滴加した。−78℃で2時間撹拌した後、それに、DMF(0.80mL、10.4247mmol)を添加し、−78℃で1時間撹拌した。ついで、温度を、ゆっくり25℃に上昇させた。前記反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。EtOAc部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカ(100−200メッシュ)のパッドを通過させて、淡黄色液体として、250mgの粗製の3−メトキシメトキシ−2−メチルピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:181(m/z)。
THF(0.5mL)における3−メトキシメトキシ−2−メチルピリジン−4−カルバルデヒド(250mg、1.3812mmol)の撹拌溶液に、3N HCl(2.5mL)を添加し、60℃で2時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のK2CO3で、pHを7に調節した。得られた混合物を、EtOAc(20mL×2)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として23%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色固体として、100mgの3−ヒドロキシ−2−メチル−ピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:137(m/z)。
3−ヒドロキシ−2−メチルピリジン−4−カルバルデヒド(100mg、0.7299mmol)を、混合溶媒[TFE(1mL):MeCN(1mL)]に入れ、それに、4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(106mg、0.7299mmol)を、25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、n−ペンタンで粉砕することにより精製して、150mgの4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−2−メチル−ピリジン−3−オルを得た。LCMS:262.8(M−H)。
混合溶媒[DCM(2mL):TFE(2mL)]における4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−2−メチル−ピリジン−3−オル(150mg、0.5681mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(0.25mL、1.989mmol)を25℃で添加した。反応混合物を、25℃で5時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、MeCN/ペンタンで粉砕して、赤褐色固体として、40mg(収率24%)のN3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−メチル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミンを得た。LCMS:292(M+H)、HPLC:99.06%。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.93 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.82 (s, 2H), 6.71 (d, 1H, J=5.1 Hz), 6.54-6.52 (m, 1H), 6.48-6.45 (m, 1H), 2.49 (s, 3H).
N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物67)の合成
工程1: 3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン
3−ブロモ−5−メトキシピリジン(2g、10.63mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ酸塩(4.05g、15.98mmol)及び酢酸カリウム(4.78g、42.55mmol)を、無水トルエン(25mL)に入れ、窒素で20分間脱気した。Pd(dppf)Cl2.DCM(0.87g、0.10mmol)を、窒素雰囲気下において、前記反応に添加した。得られた混合物を、2時間還流した。反応の進行を、TLCによりモニターした。反応の完了後、前記反応混合物を、25℃に冷却し、セライト(登録商標)試薬パッドでろ過した。ろ液を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水、続けて、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。前記粗製物を、溶出液として、ヘキサンにおける10%EtOAcを使用して、シリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、2.6gの3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジンを得た。LCMS:236(M+H)。
水における過ホウ酸ナトリウム・4水和物(7.86g、51.06mmol)の撹拌懸濁液に、THF/H2O(80mL:80mL)における3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(4g、17.02mmol)を、室温で添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル(200mL)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。溶出液として、ヘキサンにおける20%EtOAcを使用して、前記粗製物を、シリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、1.5gの5−メトキシピリジン−3−オルを得た。LCMS:126(M+H)。
THF:DMF(4mL:9mL)における5−メトキシピリジン−3−オル(1.9g、15.20mmol)の撹拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド(1.86g、16.72mmol)を0℃で添加した。前記反応混合物を、0℃で15分間撹拌し、塩化メトキシメチレン(1.28g、15.96mmol)を滴加した。前記反応混合物を、室温で40分間撹拌した。反応物を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水、続けて、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。溶出液として、ヘキサンにおける10%EtOAcを使用することによるシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、1.5gの3−メトキシ−5−メトキシメトキシピリジンを得た。LCMS:170(M+H)。
THF(15mL)における3−メトキシ−5−メトキシメトキシ−ピリジン(1.5g、8.86mmol)の撹拌溶液に、TMEDA(1.45mL、9.75mmol)を添加し、反応混合物を、−78℃に冷却した。ついで、n−BuLi(2.17M、4.49mL)を、−78℃で滴加した。前記反応混合物を、この温度で1時間撹拌した。ついで、DMF(1mL、12.85mmol)を、−78℃で添加した。得られた混合物を、同じ温度で1時間撹拌した。反応物を、NH4Cl飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。ヘキサンにおける8%EtOAcで溶出するシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、0.7gの3−メトキシ−5−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:197(m/z)。
THF(3mL)における3−メトキシ−5−メトキシメトキシピリジン−4−カルバルデヒド(0.7g、3.55mmol)の撹拌溶液に、3N HCl(7mL)を、室温で添加した。前記反応混合物を、70℃に2時間加熱した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、K2CO3で中和し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を提供した。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、300mgの3−ヒドロキシ−5−メトキシピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:153(m/z)。
3−ヒドロキシ−5−メトキシピリジン−4−カルバルデヒド(100mg、0.65mmol)を、混合溶媒[TFE(1.0mL):MeCN(1.0mL)]に入れ、4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(95mg、0.65mmol)を、25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、n−ペンタンで粉砕することにより精製して、150mgの4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−4−メトキシ−ピリジン−3−オルを得た。LCMS:281(M+H)。
混合溶媒[DCM(1.5mL):TFE(1.5mL)]における4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−4−メトキシ−ピリジン−3−オル(150mg、0.53mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(0.25mL、1.87mmol)を25℃で添加した。前記反応混合物を、25℃で3時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、DCM/MeCNで粉砕して、淡黄色固体として、60mg(収率37%)のN3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミンを得た。LCMS:308(M+H)、HPLC:98.47%。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.18 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.09 (t, 1H, J=9.1 Hz), 6.99 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.55-6.52 (m, 1H), 6.47-6.44 (m, 1H), 3.68 (s, 3H).
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4,7−ジメチルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物72)の合成
工程1: 2,2−ジメチル−4H−[1,3]ジオキシノ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メタノール塩酸塩
無水アセトン(100mL)におけるピリドキシン塩酸塩(4.0g)の冷懸濁液に、無水HClを、1.5時間バブリングした。前記溶液を、更に1時間撹拌し、ついで、冷えた状態で一晩維持した。この段階で、白色の結晶が現れた。前記結晶を分離し、EtOHにおいて再結晶化して、白色固体として、2,2−ジメチル−4H−[1,3]ジオキシノ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メタノール塩酸塩(3.70g、収率90.9%)を得た。HRMS[M+H]:210.113。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (s, 1H), 5.13 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.40 (d, J=5.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.47 (s, 6H).
無水エーテル(250mL)における2,2−ジメチル−4H−[1,3]ジオキシノ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メタノール塩酸塩(3.7g、17.683mmol)の撹拌懸濁液に、塩化チオニル(9mL)を、0℃で添加した。5時間還流した後、沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、真空下において乾燥させた。粗製物を、沸騰した無水エタノールで再結晶化して、白色固体として、5−(クロロメチル)−2,2−ジメチル−4H−[1,3]ジオキシノ[4,5−c]ピリジン塩酸塩(2.5g、収率80%)を得た。HRMS[M+H]228.079。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.54 (s, 6H).
MeOH(10mL)における5−(クロロメチル)−2,2−ジメチル−4H−[1,3]ジオキシノ[4,5−c]ピリジン塩酸塩(1.0g、4.403mmol)の溶液を、Pd/C(100mg)及び無水NaOAc(366mg、4.403mmol)の存在下において、水素下での室温で、2時間水素化した。反応の完了後、前記混合物を、セライト(登録商標)試薬ベッドで濾別し、前記ベッドを、メタノールで洗浄した。ろ液を回収し、減圧下において濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、1N HCl(20mL)で希釈し、室温で一晩保持した。わずかな沈殿物を濾別した後、前記溶液を、80℃で15分間加熱し、減圧下で濃縮して、乾燥させた。残留物を、エタノールで粉砕し、エタノール抽出物にジエチルエーテルを添加することにより、生成物を結晶化させた。前記固体を濾別し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液により塩基性化した。前記塩基性水性物を、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル上で酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、白色固体として、4−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジメチルピリジン−3−オル(470mg、収率69.77%)を得た。HRMS[M+H]154.086。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)
クロロホルム(20mL)における4−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジメチルピリジン−3−オル(470mg、3.070mmol)の撹拌溶液に、MnO2(5.338g、61.406mmol)を、窒素下での室温で添加した。前記反応混合物を、窒素下において、室温で20時間撹拌した。前記触媒を、セライト(登録商標)試薬ベッドで濾別し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を、真空において濃縮した。50%酢酸エチルとヘキサンとの混合物を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製物を精製して、白色固体として、3−ヒドロキシ−2,5−ジメチルイソニコチンアルデヒド(200mg、44.1%)を得た。同固体を、次の工程に直接使用した。
MeOH(2mL)における3−ヒドロキシ−2,5−ジメチルイソニコチンアルデヒド(200mg、1.323mmol)の撹拌溶液に、3−クロロ−4−フルオロアニリン(193mg、1.323mmol)及び2滴の酢酸を、窒素下での室温で添加した。得られた反応混合物を、50℃で15分間撹拌した。反応の進行を、TLCによりモニターした。アルデヒドの消費後に、TMSCN(263mg、2.646mmol)を、50℃で滴加した。反応物を、更に20分間撹拌した。前記反応物を、室温に冷却し、溶媒を真空蒸発により除去した。粗製物を、酢酸エチルで希釈し、コットンプラグでろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、酢酸エチルとヘキサンとの混合物により再結晶化して、オフホワイト色固体として、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4,7−ジメチルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(80mg、収率25%)を得た。HRMS[M+H]306.080。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.67 (s, 1H), 7.08 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.73 (bs, 2H), 6.50-6.48 (m, 1H), 6.42-6.40 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−エチル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物73)の合成
工程1: 2−クロロ−3−メトキシメトキシ−ピリジン
0℃でのTHF:DMF(10:25mL)における2−クロロ−3−ヒドロキシ−ピリジン(5g、38.59mmol)の撹拌溶液に、t−BuOK(4.763g、42.45mmol)を少しずつ添加した。前記反応混合物を15分間撹拌した後、それに、塩化メトキシメチル(3.062mL、40.5mmol)を、0℃で添加した。得られた混合物を、25℃で1時間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカ(100−200メッシュ)及び溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡褐色液体として、2−クロロ−3−メトキシメトキシピリジン(5.4g)を得た。LCMS:174(M+H)。
DMF(10mL)における2−クロロ−3−メトキシメトキシ−ピリジン(3g、17.341mmol)の撹拌溶液に、ホウ酸トリエチル(1.78g、18.208mmol)及びK2CO3(3.58g、26.011mmol)を添加した。反応物を、アルゴンで脱気し、ついで、Pd(PPh3)4(0.5g、0.4336mmol)を添加し、80℃で3時間加熱した。前記反応物を、セライト(登録商標)試薬でろ過した。ろ液を、水で希釈し、1N HClを使用して、pH4に酸性化した。得られた混合物を、15分間撹拌した。この懸濁液に、NaHCO3の飽和溶液を添加して、pH9にした。前記溶液を、MTBE(200mL×2)で抽出した。組み合わせた有機部を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、1.3gの2−エチル−3−メトキシメトキシ−ピリジンを提供した。LCMS:168(M+H)。
無水THF(10mL)における2−エチル−3−メトキシメトキシピリジン(1g、5.988mmol)の撹拌溶液に、TMEDA(1mL、6.58mmol)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、−78℃に冷却した。−78℃で温度を維持しながら、n−BuLi(ヘキサンにおける2.17M、3.03mL、6.58mmol)を滴加した。−78℃で2時間撹拌した後、DMF(0.67mL、8.68mmol)を添加し、溶液を、−78℃で1時間撹拌した。温度を、ゆっくり25℃に上昇させた。前記反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。EtOAc部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカ(100−200メッシュ)のパッドを通過させて、900mgの粗製の2−エチル−3−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:195(m/z)。
THF(3mL)における2−エチル−3−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(900mg、4.615mmol)の撹拌溶液に、3N HCl(5mL)を添加し、60℃で2時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のK2CO3で、pHを7に調節した。得られた混合物を、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として5%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、300mgの2−エチル−3−ヒドロキシピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:151(m/z)。
2−エチル−3−ヒドロキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(200mg、1.3245mmol)を、混合溶媒[TFE(2mL):MeCN(2mL)]に入れ、4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(192mg、1.3245mmol)を、25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で2時間撹拌した。反応物を濃縮して、350mgの4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−2−エチル−ピリジン−3−オル(粗製物)を得た。LCMS:279(M+H)。
混合溶媒[DCM(2mL):TFE(2mL)]における4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−2−エチル−ピリジン−3−オル(粗製物)(300mg、1.0701mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(0.5mL、3.777mmol)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、25℃で2時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、薄い褐色固体として、80mg(収率24%)のN3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−エチル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミンを得た。HPLC:95.02%、LCMS:306(M+H)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.97 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J=5.1 Hz), 6.55-6.53 (m, 1H), 6.48-6.44 (m, 1H), 2.88-2.83 (q, 2H), 1.28 (t, 3H, J=7.6 Hz).
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−プロピル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物77)の合成
工程1: 2−クロロ−3−メトキシメトキシピリジン
0℃でのTHF:DMF(10:25mL)における2−クロロ−3−ヒドロキシピリジン(5g、38.59mmol)の撹拌溶液に、t−BuOK(4.763g、42.45mmol)を少しずつ添加した。前記反応混合物を15分間撹拌した後、塩化メトキシメチル(3.062mL、40.5mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を、25℃で1時間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカ(100−200メッシュ)及び溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡褐色液体として、2−クロロ−3−メトキシメトキシピリジン(5.4g)を得た。LCMS:174(M+H)。
Et2O(5mL)における2−クロロ−3−メトキシメトキシピリジン(500mg、2.89mmol)の撹拌溶液に、Ni(dppp)Cl2(15mg、0.028mmol)を添加した。前記反応混合物を、0℃に冷却し、塩化プロピルマグネシウム(2M、4.3mL、8.6mmol)を添加した。得られた混合物を、3時間還流した。反応物を、rt(25℃)にし、2N HClで酸性化し、MTBEで洗浄した。水性部を、固体のK2CO3で塩基性化し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機部を、水、続けて、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固し、粗製の3−メトキシメトキシ−2−プロピルピリジン(430mg)を提供した。LCMS:182(M+H)。
無水THF(6mL)における3−メトキシメトキシ−2−プロピルピリジン(650mg、3.591mmol)の撹拌溶液に、TMEDA(0.6mL、3.95mmol)を25℃で添加した。前記反応混合物を、−78℃に冷却した。−78℃で温度を維持しながら、n−BuLi(ヘキサンにおける2.17M、1.82mL、3.95mmol)を滴加した。−78℃で2時間撹拌した後、DMF(0.4mL、5.207mmol)を添加し、反応を、−78℃で1時間撹拌した。温度を、ゆっくり25℃に上昇させた。前記反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。EtOAc部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色液体として、480mgの3−メトキシメトキシ−2−プロピル−ピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:209(m/z)。
THF(5mL)における3−メトキシメトキシ−2−プロピルピリジン−4−カルバルデヒド(450mg、2.153mmol)の撹拌溶液に、3N HCl(6mL)を添加し、前記混合物を、60℃で2時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のK2CO3で、pHを7に調節した。得られた混合物を、EtOAc(25mL×2)で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液としてEtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、285mgの3−ヒドロキシ−2−プロピル−ピリジン−4−カルバルデヒドを得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.34 (bs, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.17(d, 1H), 4.43 (d, 1H), 2.80 (t, 2H), 1.69 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
3−ヒドロキシ−2−プロピルピリジン−4−カルバルデヒド(274mg、1.66mmol)を、混合溶媒[TFE(2mL):MeCN(2mL)]に入れ、4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(265mg、1.82mmol)を25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で2時間撹拌した。反応物を濃縮して、520mgの4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−2−プロピルピリジン−3−オルを得た。LCMS:292.8(M+H)。
混合溶媒[DCM(4mL):TFE(4mL)]における4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−2−プロピル−ピリジン−3−オル(492mg、1.684mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(1.09mL、8.76mmol)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、25℃で4時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、MTBE/ペンタンで粉砕して、褐色固体として、120mg(収率22%)のN3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−プロピル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミンを提供した。HPLC:96.27%、LCMS:320(M+H)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.96 (d, 1H, J=51 Hz), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.71 (d, 1H, J=5.1 Hz), 6.55-6.53 (m, 1H), 6.47-6.44 (m, 1H), 2.81 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.79-1.71 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J=7.4 Hz).
N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−7−メチル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物85)の合成
工程1: 6−ヨード−2−メチル−ピリジン−3−オル
水(10mL)における2−メチルピリジン−3−オル(500mg、4.5816mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(2.2g、16.0359mmol)を添加した。前記混合物を、室温で10分間撹拌した。反応物を、氷浴において冷却し、ヨウ素(1.4g、5.4980mmol、メタノール(3mL)に溶解)を滴加した。得られた混合物を、室温で16時間撹拌した。反応物を、氷浴下において冷却し、チオ硫酸ナトリウム溶液を添加した。前記混合物を、5分間撹拌した。前記反応混合物を、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。組み合わせた有機部を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、400mgの粗製物を得た。DCM:ペンタン(1:1)を使用する沈殿/粉砕により、白色固体として、200mgの6−ヨード−2−メチルピリジン−3−オルを得た。LCMS:234(M−H)。
−78℃での窒素雰囲気下におけるDCM(5mL)での、6−ヨード−2−メチルピリジン−3−オル(200mg、0.851mmol)の撹拌溶液に、塩化メトキシメチル(0.077mL、1.0212mmol)、続けて、DIPEA(0.218mL、1.2765mmol)を滴加した。前記混合物を、3時間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、DCM(4×20mL)で抽出した。組み合わせた有機部を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、250mgの粗製物を得た。シリカ(100−200メッシュ)及び溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、無色液体として、6−ヨード−3−メトキシメトキシ−2−メチルピリジン(200mg)を得た。GCMS:279(m/z)。
金属Na(86mg、3.5842mmol)を、メタノール(5mL)に、0℃において少しずつ添加した。前記溶液を、30分間撹拌した。メタノール(5mL)における6−ヨード−3−メトキシメトキシ−2−メチルピリジン(200mg、0.7168mmol)を、前記反応混合物に添加し、続けて、CuBr(20.5mg、0.1433mmol)を添加した。得られた混合物を、16時間還流した。前記反応混合物を、室温に冷却し、セライト(登録商標)試薬ベッドでろ過した。ろ液を濃縮した。残留物を、EtOAc(20mL×5)で抽出し、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、200mgの粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色液体として、80mgの6−メトキシ−3−メトキシメトキシ−2−メチルピリジンを得た。GCMS:183(m/z)。
無水THF(20mL)における6−メトキシ−3−メトキシメトキシ−2−メチルピリジン(1g、5.4644mmol)の撹拌溶液に、TMEDA(0.9mL、6.0109mmol)を25℃で添加した。前記反応混合物を、−78℃に冷却した。−78℃で温度を維持しながら、n−BuLi(2.7mL、6.0109mmol、ヘキサンにおける2.17M)を滴加した。−78℃で2時間撹拌した後、DMF(0.6mL、7.9233mmol)を添加し、前記混合物を、25℃で2時間撹拌した。前記反応混合物を、−40℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液を滴加した。反応物を、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。EtOAc部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1.5gの粗製物を得た。溶出液として5%EtOAc−ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカ(100−200メッシュ)のパッドを通過させて、淡黄色液体として、1gの粗製の6−メトキシ−3−メトキシメトキシ−2−メチルピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:211(m/z)。
THF(3mL)における6−メトキシ−3−メトキシメトキシ−2−メチルピリジン−4−カルバルデヒド(1g、4.7393mmol)の撹拌溶液に、3N HCl(10mL)を添加し、60℃で1時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のK2CO3で、pHを7に調節した。得られた混合物を、EtOAc(50mL×5)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、700mgの粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として5%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色固体として、350mgの3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2−メチルピリジン−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:167(m/z)。
3−ヒドロキシ−6−メトキシ−2−メチルピリジン−4−カルバルデヒド(150mg、0.8982mmol)の撹拌溶液に、混合溶媒[TFE(2mL):MeCN(2mL)に入れ、4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(130mg、0.8982mmol)を、25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で1時間撹拌した。反応物を濃縮し、n−ペンタンで粉砕することにより精製して、黄色固体として、200mgの4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−オルを得た。LCMS:293(M−H)。
混合溶媒[DCM(2mL):TFE(2mL)]における4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−オル(200mg、0.6802mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(0.297mL、2.3809mmol)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、25℃で3時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、n−ペンタンで粉砕して、褐色固体として、80mg(収率36%)のN3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−7−メチル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミンを得た。HPLC:98.54%、LCMS:320(M−H)。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.11 (t, 1H, J=9.04 Hz), 7.01 (bs, 1H), 6.84 (bs, 2H), 6.54-6.51 (m, 1H), 6.47-6.43 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(ピリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物94)の合成
工程1: フラン−2−イルピリジン−3−イルメタノン
無水THF(80mL)におけるフラン(5g、5.37mL、73.44mmol)の撹拌溶液に、−78℃で温度を維持しながら、n−BuLi(37.2mL、80.79mmol、ヘキサンにおける2.17M)を滴加した。−78℃で20分間撹拌した後、THF(20mL)における3−シアノピリジン(7.64g、73.44mmol)を滴加した。前記混合物を、−78℃で1時間撹拌した。塩化アンモニウムを、前記反応混合物に滴加し、6N HClで、pH3に酸性化した。反応物を、酢酸エチル(150mL×4)で抽出し、EtOAc部を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカ(100−200メッシュ)を通過させて、淡黄色固体として、5.2gのフラン−2−イルピリジン−3−イル−メタノンを得た。LCMS:174.1(M+H)。
CH3OH(15mL)及びNH4OH(40mL)におけるフラン−2−イルピリジン−3−イルメタノン(4.7g、27.167mmol)の溶液を、オートクレーブチャンバに充填し、140℃で24時間撹拌した。前記反応混合物を、25℃に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製残留物を、DCMに入れ、8N NaOH溶液(40mL×2)で洗浄した。水性部を、6N HCl溶液で、pH7に中和し、酢酸エチル(100mL×5)で抽出した。EtOAc部を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色固体として、2.6gの粗製の[2,3’]ビピリジニル−3−オルを得た。LCMS:173(M+H)。
0℃でのTHF(10mL)における[2,3’]ビピリジニル−3−オル(0.5g、2.906mmol)の撹拌溶液に、t−BuOK(0.358g、3.197mmol)を少しずつ添加した。前記反応混合物を20分間撹拌した後、塩化メトキシメチル(0.23mL、3.052mmol)を、0℃で添加した。得られた混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮し、粗製残留物を、10%IPA/DCM(50mL)に入れ、NH4OH溶液で塩基性化した。有機部を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカ(100−200メッシュ)及び溶出液として30%EtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色液体として、3−メトキシメトキシ−[2,3’]ビピリジニル(0.3g)を得た。LCMS:217(M+H)。
無水THF(4mL)におけるTMP(0.33mL、1.944mmol)の撹拌溶液に、−30℃の温度を維持しながら、n−BuLi(0.85mL、1.85mmol、ヘキサンにおける2.17M)を滴加した。温度を、ゆっくり0℃に上昇させた。前記混合物を0℃で30分間撹拌した後、無水THF(2mL)における3−メトキシメトキシ−[2,3’]ビピリジニル(0.2g、0.925mmol)を、−78℃の温度を維持しながら滴加した。前記混合物を、−78℃で1時間撹拌した。DMF(0.149mL、1.944mmol)を添加した。前記混合物を、−78℃で30分間撹拌した。前記反応混合物を、−40℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液を滴加した。反応物を、酢酸エチル(5×25mL)で抽出した。EtOAc部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色液体として、150mgの粗製の3−メトキシメトキシ−[2,3’]ビピリジニル−4−カルバルデヒドを得た。前記粗製物を、更なる精製をすることなく使用した。
THF(1mL)における3−メトキシメトキシ−[2,3’]ビピリジニル−4−カルバルデヒド(0.15g、0.614mmol)の撹拌溶液に、3N HCl(2mL)を添加した。前記混合物を、50℃で1時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴中で冷却し、固体のK2CO3で、pHを7に調節した。得られた混合物を、EtOAc(25mL×5)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液としてDCMにおける5%メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色固体として、70mgの3−ヒドロキシ−[2,3’]ビピリジニル−4−カルバルデヒドを得た。GCMS:201.2(M+H)。
3−ヒドロキシ−[2,3’]ビピリジニル−4−カルバルデヒド(70mg、0.35mmol)を、混合溶媒[TFE(1mL):MeCN(1mL)]に入れ、4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(50mg、0.35mmol)を、25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、n−ペンタンで粉砕することにより精製して、黄色固体として、50mgの4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−[2,3’]ビピリジニル−3−オルを得た。LCMS:328(M+H)。
混合溶媒[DCM(1mL):TFE(1mL)]における4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−[2,3’]ビピリジニル−3−オル(50mg、0.1529mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(0.065mL、0.519mmol)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、25℃で3時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、n−ペンタン及びCH3CNで粉砕して、褐色固体として、25mg(収率46%)のN3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−ピリジン−3−イル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミンを得た。HPLC:99.46%、LCMS:355(M+H)。1H-NMR (CD3CN, 400 MHz): δ 9.51 (s, 1H), 8.63 (m, 2H), 8.25 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.66-6.59 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.51 (s, 2H).
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボニトリル(化合物106)の合成
工程1: 3−(メトキシメトキシ)ピコリノニトリル
0℃でのTHF:DMF(1:3;2mL/mmol)における2−シアノ−3−ヒドロキシピリジン(500mg、4.162mmol、1当量)の撹拌溶液に、tBuOK(510mg、4.579mmol、1.1当量)を、少しずつ添加した。前記反応混合物を15分間撹拌した後、塩化メトキシメチル(0.33mL、4.37mmol、1.05当量)を、0℃で添加した。得られた混合物を、25℃で1時間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の混合物を得た。前記混合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、400mgの生成物を得た。収率=58%、LCMS:165.4(M+H)。
無水THF(3mL/mmol)におけるTMP(0.43mL、2.50mmol、2.05当量)の撹拌溶液に、n−BuLi(1.12mL、2.43mmol、2当量、ヘキサンにおける2.17M)を、−40℃で滴加した。−40℃で10分間撹拌した後、前記反応混合物を、0℃に温め、20分間撹拌した。前記反応混合物を、−78℃に冷却し、THF(2.5mL/mmol)における3−(メトキシメトキシ)ピコリノニトリル(200mg、1.219mmol、1当量)を、ゆっくり添加した。−78℃で30分間撹拌した後、DMF(0.19mL、2.50mmol、2.05当量)を添加し、−78℃で更に30分間撹拌した。ついで、塩化アンモニウムの飽和溶液を、−50℃未満で滴加した。反応物を、0℃に冷却した。前記反応物を、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、精製することなく次の工程に使用した。
THF(3mL/mmol)における、粗製の4−ホルミル−3−(メトキシメトキシ)ピコリノニトリル(200mg、1当量)の撹拌溶液に、3N HCl(2mL)を添加した。前記混合物を、60℃で1時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却した。固体のK2CO3で、pHを7に調節した。得られた混合物を、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、80mgの粗製物を得た。
この化合物を、手順Aに基づいて調製し、更なる精製をすることなく、そのまま次の工程を行った。
全体的な手順Aに基づいて、2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボニトリルを調製した(7mg)。HPLC:95.29%、LCMS:303(M+H)、1H-NMR (CD3CN, 400 MHz): δ 8.19 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.71 (s, 1H).
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フェノキシ−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物104)の合成
工程1: 2−フェニルピリジン−3−オル
ベンゼン(50ml)における2−ヨード−3−ヒドロキシピリジン(5.0g、22.624mmol)の撹拌溶液に、フェニルボロン酸(3.03g、24.85mmol)及び2M Na2CO3溶液(20mL)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、アルゴンで15分間脱気し、ついで、Pd(PPh3)4(1.3g、5mol%)を添加し、更に10分間脱気した。得られた反応混合物を、4時間還流した。反応の完了後、前記反応混合物を、室温に冷却し、それに、水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、MTBE/DCMで粉砕することにより精製して、2−フェニルピリジン−3−オル(3.2g)を得た。LCMS:172(M+H)。
THF(75mL)における2−フェニルピリジン−3−オル(3.0g、17.524mmol)の撹拌溶液に、75mLの水におけるNa2CO3(3.9g、36.792mmol)を添加し、室温で10分間撹拌した。反応物を、氷浴下において冷却し、ついで、ヨウ素(4.45g、35.066mmol)を、少しずつ添加した。得られた混合物を、室温で16時間撹拌した。反応物を、氷浴下において冷却し、チオ硫酸ナトリウム溶液を、それに添加し、5分間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機部を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6−ヨード−2−フェニルピリジン−3−オル(1.6g)を得た。LCMS:297.8(M+H)。
0℃での混合溶媒THF(6mL):DMF(15mL)における6−ヨード−2−フェニルピリジン−3−オル(3.3g、11.107mmol)の撹拌溶液に、t−BuOK(1.5g、13.368mmol)を、少しずつ添加した。前記反応混合物を15分間撹拌した後、それに、塩化メトキシメチル(0.98mL、12.173mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6−ヨード−3−(メトキシメトキシ)−2−フェニルピリジン(2.4g)を得た。LCMS:341.8(M+H)。
金属Na(0.38g、17.272mmol)を、フェノール(20mL)に、0℃で少しずつ添加し、室温で30分間撹拌し、ついで、6−ヨード−3−(メトキシメトキシ)−2−フェニルピリジン(1.2g、3.517mmol)、続けて、CuBr(0.096g、0.669mmol)を添加した。得られた反応混合物を、16時間還流した。反応の完了後、前記反応混合物を、室温に冷却し、セライトベッドでろ過した。ろ液を濃縮した。残留物を、EtOAcで抽出し、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、3−(メトキシメトキシ)−6−フェノキシ−2−フェニルピリジン(0.8g)を得た。LCMS:308(M+H)。
無水THF(3mL)における3−(メトキシメトキシ)−6−フェノキシ−2−フェニルピリジン(0.2g、0.65mmol)の撹拌溶液に、TMEDA(0.107mL、0.920mmol)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、−78℃に冷却し、ついで、n−BuLi(0.3mL、2.2M)を−78℃で滴加し、−78℃で1時間撹拌した。それに、DMF(0.072mL)を、−78℃で添加した。得られた混合物を、−78℃で1時間撹拌した。ついで、塩化アンモニウムの飽和溶液を、−50℃未満で滴加した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製の3−(メトキシメトキシ)−6−フェノキシ−2−フェニルイソニコチンアルデヒド(0.15g)を得た。前記粗製物を、精製することなく次の工程に使用した。LCMS:336.2(M+H)。
THF(2mL)における粗製の3−(メトキシメトキシ)−6−フェノキシ−2−フェニルイソニコチンアルデヒド(0.15g、0.447mmol)の撹拌溶液に、3N HCl(3mL)を添加し、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のK2CO3で、pHを7に調節した。得られた混合物を、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、3−ヒドロキシ−6−フェノキシ−2−フェニルイソニコチンアルデヒド(0.055g)を得た。LCMS:289.6(M−H)。
DCM(2mL)における3−ヒドロキシ−6−フェノキシ−2−フェニル−ピリジン−4−カルバルデヒド(0.050g、0.171mmol)の溶液に、4−フルオロ−3−クロロアニリン(0.025g、0.171mmol)、TMSOTf(0.006mL、0.0343mmol)及びTMSCN(0.11mL、0.893mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で6時間撹拌した。反応の完了後、反応物を、DCMで希釈し、水、続けて、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、褐色の粗製物を提供した。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィー/粉砕により更に精製して、N3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−フェノキシ−7−フェニル−フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(0.015g、0.033mmol、収率20%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.47-7.37 (m, 5H), 7.15-7.11 (m, 7H), 6.60 (bs, 1H), 6.52 (bs, 1H), 6.26 (s, 1H); LCMS: 444.2 (M+H).
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−エチル−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物109)の合成
工程1: 2−フェニルピリジン−3−オル
DME(2mL/mmol)における、上記で調製した2−ヨード−3−ヒドロキシピリジン(5g、22.62mmol、1当量)の撹拌溶液に、フェニルボロン酸(3.03g、24.88mmol、1.1当量)及び2M Na2CO3溶液(20mL、1.7当量)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、アルゴンで15分間脱気し、ついで、Pd(PPh3)4(1.3g、5mol%)を添加した。前記混合物を、更に10分間脱気した。前記反応混合物を、4時間還流した。前記反応混合物を、RTに冷却し、セライト(登録商標)試薬のパッドでろ過した。ろ液を濃縮した。残留物を、酢酸エチル(2×50mL)で希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、1.6gの2−フェニルピリジン−3−オル(収率:41%)を得た。LCMS:172(M+H)。
THF(4mL/mmol)における2−フェニルピリジン−3−オル(3g、17.54mmol、1当量)の撹拌溶液に、Na2CO3(3.9g、36.83mmol、2.1当量、水における0.5M)を添加し、室温で10分間撹拌した。反応物を、氷浴下において冷却した。ヨウ素(4.45g、17.54mmol、1当量)を、少しずつ添加した。得られた混合物を、室温で16時間撹拌した。反応物を、氷浴下において冷却した。それに、チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、5分間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機部を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。カラムクロマトグラフィーにより前記粗製物を精製して、1.6gの6−ヨード−2−フェニルピリジン−3−オル(収率:31%)を得た。LCMS:297.8(M+H)。
0℃でのTHF:DMF(1:3、2mL/mmol)における6−ヨード−2−フェニルピリジン−3−オル(3.3g、11.11mmol、1当量)の撹拌溶液に、t−BuOK(1.5g、13.33mmol、1.2当量)を、少しずつ添加した。前記反応混合物を15分間撹拌した後、塩化メトキシメチル(0.91mL、12.17mmol、1.1当量)を、0℃で添加した。得られた混合物を、25℃で1時間撹拌した。前記反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、2.4gの6−ヨード−3−(メトキシメトキシ)−2−フェニルピリジン(収率:63%)を得た。LCMS:341.8(M+H)。
DMF(10mL/mmol)における6−ヨード−3−(メトキシメトキシ)−2−フェニルピリジン(900mg、2.63mmol、1当量)の撹拌溶液に、ホウ酸トリエチル(5.27mL、5.27mmol、THFにおける1M、2当量)及びK2CO3(546mg、3.95mmol、1.5当量)を、0℃で添加した。前記反応混合物を、アルゴンで脱気し、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)(76mg、0.0659mmol、2.5mol%)を添加した。前記反応混合物を、80℃で16時間加熱した。前記反応物を、室温に冷却し、セライト(登録商標)試薬でろ過した。ろ液を、水で希釈し、1N HClを使用して酸性化し(pH4)、15分間撹拌した。この懸濁液に、NaHCO3の飽和溶液を添加して、pH9にし、MTBEで抽出した。有機部を、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、500mgの6−エチル−3−(メトキシメトキシ)−2−フェニルピリジンを得た(収率:77%)。LCMS:243.8(M+H)。
無水THF(3mL/mmol)における6−エチル−3−(メトキシメトキシ)−2−フェニルピリジン(200mg、0.8230mmol、1当量)の撹拌溶液に、TMEDA(0.135mL、0.9053mmol、1.1当量)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、−78℃に冷却した。n−BuLi(0.417mL、0.9053mmol、2.17M、1.1当量)を、−78℃で滴加し、−78℃で1時間撹拌した。それに、DMF(0.091mL、1.1934mmol、1.45当量)を、−78℃で添加し、得られた混合物を、−78℃で1時間撹拌した。ついで、塩化アンモニウムの飽和溶液を、−50℃未満で滴加した。反応物を、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層をろ過し、濃縮して、200mgの、粗製の6−エチル−3−(メトキシメトキシ)−2−フェニルイソニコチンアルデヒドを得た。前記粗製物を、精製することなく次の工程に使用した。LCMS:271.8(M+H)。
THF(3mL/mmol)における、粗製の6−エチル−3−(メトキシメトキシ)−2−フェニルイソニコチンアルデヒド(200mg、0.7380mmol、1当量)の撹拌溶液に、3N HCl(6mL/mmol)を添加し、60℃で1時間撹拌した。前記反応混合物を、氷浴下において冷却し、固体のK2CO3で、pHを7に調節した。得られた混合物を、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、120mgの6−エチル−3−ヒドロキシ−2−フェニルイソニコチンアルデヒド(2工程後の収率:64%)を得た。LCMS:226.2(M−H)。
(E)−4−(((3−クロロ−4−フルオロフェニル)イミノ)メチル)−6−エチル−2−フェニルピリジン−3−オル(50mg)を、全体的な手順Aに基づいて調製した。LCMS:355.0(M+H)。
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−エチル−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(15mg)を、全体的な手順Aに基づいて調製した。HPLC:97.61%、LCMS:382(M+H)、1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.25 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.84 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)ベンゾフラン−6−カルボニトリル(化合物112)(手順A、B)の合成
DCM(4mL)における4−ホルミル−3−ヒドロキシベンゾニトリル(0.2g、1.36mmol)の撹拌溶液に、3−クロロ−4−フルオロアニリン(0.198g、1.36mmol)を添加し、続けて、TMSCN(0.89mL、7.074mmol)及びTMS−OTf(0.049mL、0.272mmol)を添加した。得られた混合物を、密封チューブ中において、25℃で16時間撹拌した。反応の完了後、前記反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。溶出液としてアセトン/ヘキサンを使用して、得られた粗製物を、アルミナ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤褐色固体として、2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)ベンゾフラン−6−カルボニトリル(0.03g、0.103mmol、8%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.96 (bs, 2H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J'=6.3 Hz, J"=2.7 Hz, 1H), 6.47 (dt, J'=8.8 Hz, J"=6.6 Hz, J"'=3.2 Hz, 1H)、LCMS:300(M−H)。
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物121)の合成
工程1: 3−クロロピリジン−4−カルボニトリル
THF(100mL)における2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(17.16mL、100.854mmol)の撹拌溶液に、n−BuLi(2.17M、44.26mL、96.052mmol)を、−30℃で添加した。前記混合物を25℃で15分間撹拌した後、それを、−78℃に冷却し、THF(40mL)における4−シアノピリジン(5g、48.026mmol)を滴加した。前記反応混合物を−78℃で30分間撹拌した後、THF(50mL)におけるヘキサクロロエタン(23.87g、100.854mmol)を、−78℃で添加した。得られた混合物を、−78℃で30分間撹拌し、NH4Clの飽和溶液でクエンチした。前記反応混合物に、水(100mL)を添加し、酢酸エチル(4×300mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカ(100−200メッシュ)及び溶出液として5%EtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡白色固体として、3−クロロピリジン−4−カルボニトリル(3.5g、25.261mmol、53%)を得た。GCMS:138(m/z)。
MeCN(60mL)における3−クロロピリジン−4−カルボニトリル(6.2g、44.92mmol)の撹拌溶液に、メルカプト酢酸メチルエステル(4.26mL、47.173mmol)及びK2CO3(12.4g、89.855mmol)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、3時間還流し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、水(100mL)で希釈し、EtOAc(4×200mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、n−ペンタンでの粉砕により精製して、淡黄色固体として、3−アミノチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(7.5g、36.016mmol、80%)を得た。LCMS:209(M+H)。
HBr水溶液(46mL、48%)におけるCuBr(2.71g、18.930mmol)の撹拌溶液に、3−アミノチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(3.75g、18.028mmol)を、−10℃で添加した。水(43mL)におけるNaNO2(1.49g、21.634mmol)を、−10℃で滴加した。得られた混合物を、−10℃で30分間撹拌した。ついで、固体のNaNO2(0.149g、2.163mmol)を、前記反応物に−10℃で添加した。−10℃で30分間撹拌した後、更なる部分の固体のNaNO2(0.149g、2.163mmol)を添加した。ついで、前記反応混合物を、NaHCO3の飽和溶液(pH=7)にゆっくり注ぎ、DCM(4×200mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として5%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、オフホワイト色固体として、3−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(1.5g、5.512mmol、31%)を得た。LCMS:271.8(M+H)。
トルエン(5mL)における3−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(0.2g、0.735mmol)の撹拌溶液に、3−クロロ−4−フルオロアニリン(0.149g、1.029mmol)、Cs2CO3(0.337g、1.102mmol)、BINAP(0.091g、0.147mmol)を添加し、20分間脱気した。ついで、Pd2(dba)3(0.038g、0.036mmol)を添加した。前記反応混合物を、100℃で16時間加熱した。前記反応混合物を、セライト(登録商標)試薬のベッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水(50mL)で希釈し、EtOAc(4×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として5%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色固体として、3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)−アミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(0.1g、0.296mmol、40%)を得た。LCMS:336.8(M+H)。
THF(10mL)における3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(0.9g、2.678mmol)の撹拌溶液に、TEA(0.93mL、6.696mmol)及びDMAP(0.196g、1.607mmol)を、0℃で添加した。得られた混合物を、0℃で10分間撹拌した。ついで、Boc無水物(1.31mL、5.892mmol)を滴加した。前記反応混合物を、60℃で4時間加熱した。前記反応の完了後、水(100mL)を、前記反応混合物に添加し、EtOAc(4×70mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として15%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、3−((tert−ブトキシカルボニル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(0.8g、1.831mmol、69%)を得た。LCMS:436.8(M+H)。
THF:MeOH:H2O(15:9:3mL)の混合物における、3−((tert−ブトキシカルボニル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(0.8g、1.831mmol)の撹拌溶液に、LiOH(0.088g、3.669mmol)を、0℃で添加した。得られた混合物を、16時間撹拌した。前記反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、水(5mL)で希釈し、5%クエン酸溶液で酸性化した(pH=4)。得られた固体の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、淡黄色固体として、3−((tert−ブトキシカルボニル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(0.7g、1.655mmol、90%)を得た。LCMS:423(M+)。
tert−BuOH(10mL)における3−((tert−ブトキシカルボニル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(0.3g、0.710mmol)の撹拌溶液に、DPPA(0.18mL、0.853mmol)及びDIPEA(0.13mL、0.782mmol)を、25℃で添加した。得られた反応混合物を、100℃に2時間加熱した。前記反応の完了後、前記混合物を、減圧下で濃縮して、残留物を得た。前記残留物を、水(30mL)で希釈し、NaHCO3の飽和溶液で中和し、EtOAc(4×70mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として2%MeOH/DCMを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、オフホワイト色固体として、(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(0.15g、0.303mmol、43%)を得た。LCMS:494(M+H)。
1,4−ジオキサン(2mL)における(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(0.13g、0.263mmol)の撹拌溶液に、4MジオキサンHCl溶液(0.59mL、2.373mmol)を、0℃で添加した。得られた混合物を、25℃で8時間撹拌した。前記反応の完了後、反応物を、減圧下で濃縮して、残留物を得た。前記残留物を、DCM(70mL)で希釈し、NH3水で塩基性化した。DCM層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として2%MeOH/DCMを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、オフホワイト色固体として、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(0.015g、0.051mmol、20%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (s, 1H), 8.13 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.11 (t, J=9.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.72 (bs, 2H), 6.50 (dd, J'=6.2 Hz, J"=2.4 Hz, 1H), 6.42-6.40 (m, 1H)、LCMS:294(M+H)。
3−((3−クロロフェニル)チオ)ベンゾ[b]チオフェン−2−アミン塩酸塩(化合物125)の合成
工程1: 3−ブロモ−1−ベンゾチオフェン
クロロホルム(75mL)及び酢酸(75mL)における、ベンゾ[b]チオフェン(10g、74.516mmol)の溶液に、NBS(16.6g、93.268mmol)を、0℃で4時間滴加した。前記混合物を、室温で48時間撹拌した。反応の進行を、TLCによりモニターした。反応の完了後、反応物を、クロロホルム(200mL)で希釈した。得られた混合物を、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液(200mL)、炭酸ナトリウム(200mL)及び塩水(150mL)で連続的に洗浄した。ついで、抽出した有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。ついで、得られた赤色液体を、ヘキサンで溶出して、シリカゲルのパッドでろ過し、黄色オイルとして、3−ブロモ−1−ベンゾチオフェン(15.87g、74.474mmol、100%)を得た。1H NMR及び質量を、報告した文献により確認した。
0℃でのTFA(7.5mL)及びDCM(15mL)における、3−ブロモベンゾチオフェン(3g、14.155mmol)の混合物に、発煙硝酸(8.6mL)を滴加した。反応物が、緑色を帯び、黄色固体が沈殿した。この反応混合物に、DCM(10mL)を添加し、前記混合物を、0℃で30分間撹拌した。反応物を、氷水(500mL)中に注ぎ、DCMで抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、黄色固体を得た。得られた黄色固体を、DCMとヘキサンとの混合物で結晶化して、黄色固体として、3−ブロモ−2−ニトロ−1−ベンゾチオフェン(1.5g、5.811mmol、41%)を得た。1H NMR及び質量を、報告した文献により確認した。
0℃での水(2mL)とジオキサン(18mL)との混合物における水酸化ナトリウム(0.085g、2.139mmol)の溶液に、3−クロロチオフェノールを添加した。ついで、ジオキサン(2mL)における3−ブロモ−2−ニトロ−1−ベンゾチオフェン(0.5g、1.945mmol)の溶液を滴加した。前記反応混合物を、同じ温度で1時間撹拌した。前記反応の完了後、反応物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。4%酢酸エチルとヘキサンとの混合物を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記残留物を精製して、黄色固体として、3−[(3−クロロフェニル)スルファニル]−2−ニトロ−1−ベンゾチオフェン(0.375g、1.165mmol、60%)を得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H).
酢酸エチル(10mL)における3−[(3−クロロフェニル)スルファニル]−2−ニトロ−1−ベンゾチオフェン(0.3g、0.932mmol)の溶液に、活性Pd/C(0.02g、10%)を、水素ガス(バルーン)下において、室温で添加した。反応物を、12時間撹拌した。前記反応混合物を、セライト(登録商標)試薬ベッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を蒸発させて、残留物を得た。6%酢酸エチルとヘキサンとの混合物を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記残留物を精製して、ラディッシュ色の粘性液体として、3−[(3−クロロフェニル)スルファニル]−1−ベンゾチオフェン−2−アミン(0.15g、0.514mmol、55%)を得た。前記液体を、更なる精製をすることなく、次の段階に使用した。
ジエチルエーテル(5mL)における3−[(3−クロロフェニル)スルファニル]−1−ベンゾチオフェン−2−アミン(0.15g、0.514mmol)の溶液に、ジエチルエーテル溶液(10mL)に吸収させた塩化水素ガスを添加した。反応物を、室温で30分間撹拌した。褐色固体が表われた。前記溶媒を注ぎ出し、前記固体を、真空下で乾燥させて、淡褐色固体として、3−[(3−クロロフェニル)スルファニル]−1−ベンゾチオフェン−2−アミン塩酸塩(0.1g、0.304mmol、60%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.97 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.94-6.93 (m, 1H), 6.45 (bh, 2H)、HRMS:290.9949(M−HCl)+。
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フェニルベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン(化合物134)の合成
工程1: 1−ブロモ−4−[(2,2−ジエトキシエチル)スルファニル]ベンゼン
4−ブロモチオフェノール(10g、52.890mmol)を、DMF(25mL)に溶解させ、炭酸カリウム、続けて、DMF(25mL)におけるブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(8.9mL、68.750mmol)の溶液を、0℃で添加した。前記反応混合物を、室温に温め、一晩撹拌した。反応の進行を、TLCによりモニターした。前記反応の完了後、前記混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを使用して抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で蒸発乾固し、残留物を得た。溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記残留物を精製して、黄色液体として、1−ブロモ−4−[(2,2−ジエトキシエチル)スルファニル]ベンゼン(14g、52.288mmol、99%)を得た。1H NMR及び質量を、報告した文献により確認した。
ポリリン酸(28g)を、クロロベンゼン(25mL)に125℃で溶解させ、クロロベンゼン(28mL)における1−ブロモ−4−[(2,2−ジエトキシエチル)スルファニル]ベンゼン(14g、55.288mmol)の溶液を、窒素下で添加した。前記反応混合物を、125℃で一晩還流した。反応の進行を、TLCによりモニターした。前記反応の完了後、前記混合物を、水で希釈し、トルエンを使用して抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で蒸発させて、残留物を得た。溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記残留物を精製して、白色固体として、5−ブロモ−1−ベンゾチオフェン(5g、45.867mmol、51%)を得た。1H NMR及び質量を、報告した文献により確認した。
トルエン及び水(20+20mL)の混合物における、5−ブロモ−1−ベンゾチオフェン(2g、9.385mmol)、フェニルボロン酸(1.2g、9.841mmol)、Pd(PPh3)4(544mg、0.471mmol)、炭酸カリウム(1.9g、13.747mmol)の溶液を、100℃で一晩還流した。前記反応の完了後、前記混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)ベッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。組み合わせたろ液を、水及び塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記残留物を精製して、白色固体として、5−フェニル−1−ベンゾチオフェン(1.7g、8.084mmol、86%)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J'=8.5 Hz, J"=0.7 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.52 (dd, J'=8.3 Hz, J"=1.7 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 2H).
5−フェニル−1−ベンゾチオフェン(1.5g、7.132mmol)を、クロロホルム(15mL)と酢酸(15mL)との混合物に溶解させ、0℃に冷却し、ついで、NBS(1.6g、8.989mmol)を、少しずつ添加した。前記反応混合物を、室温で48時間撹拌した。前記反応の完了後、反応物を、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液によりクエンチし、クロロホルムで抽出した。組み合わせた有機層を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記残留物を精製して、黄色液体として、3−ブロモ−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン(1.9g、6.570mmol、92%)を得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J'=8.3 Hz, J"=1.5 Hz, 2H), 7.67 (dd, J'=8.3 Hz, J"=1.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H).
無水酢酸(2.28mL)における3−ブロモ−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン(0.55g、1.901mmol)の溶液を、0℃で冷却した。酢酸(0.37mL)における発煙硝酸(0.54mL)の混合物を添加し、反応物を、2時間撹拌した。反応の進行を、TLCによりモニターした。前記反応の完了後、前記混合物を、氷冷水中でクエンチし、DCMで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記残留物を精製して、黄色固体として、3−ブロモ−2−ニトロ−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン(0.15g、0.448mmol、34%)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H).
DMF(1mL)における、3−ブロモ−2−ニトロ−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン(0.07g、0.209mmol)及び3−クロロ−4−フルオロアニリン(0.061g、0.419mmol)の溶液を、120℃に1時間加熱した。前記反応の完了後、前記混合物を、撹拌下において、氷冷水内に注いだ。固体が沈殿し、同固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、DCMとヘキサンとの混合物で再結晶化して、オレンジ色固体として、純粋なN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−ニトロ−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン−3−アミン(0.05g、0.125mmol、60%)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.03 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 2H).
メタノール(3mL)におけるN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−ニトロ−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン−3−アミン(0.05g、0.125mmol)の溶液に、活性Pd/C(0.005g、10%)を、室温での水素ガス(バルーン)下において添加した。反応物を、3時間撹拌した。前記反応混合物を、セライト(登録商標)ベッドで、窒素下においてろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を蒸発させて、残留物を得た。前記残留物を、DCMとヘキサンとの混合物で結晶化させて、褐色固体として、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フェニル−1−ベンゾチオフェン−2,3−ジアミン(0.027g、0.073mmol、58%)を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.54-6.52 (m, 1H), 6.47-6.44 (m, 1H), 5.94 (bs, 2H)、HRMS:367.0471[M−H]。
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(化合物136)の合成
工程1: 1−ブロモ−3−[(2,2−ジエトキシエチル)スルファニル]ベンゼン
DMF(180mL)における3−ブロモチオフェノール(10.0g、52.88mmol)の撹拌溶液に、NaH(3.0g、63.45mmol)を、0℃で少しずつ添加した。前記添加後、前記反応混合物を、室温で30分間撹拌した。ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(6.85mL、58.17mmol)を滴加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。前記反応混合物を、EtOAc(250mL)で希釈し、冷水及び塩水溶液で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として2%EtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、無色液体として、1−ブロモ−3−(2,2−ジエトキシエチルスルファニル)−ベンゼン(11.0g、36.038mmol、68%)を得た。GCMS:277(m/z)。
PPA(40.0g)を、クロロベンゼン(110mL)と組み合わせ、1時間還流した。クロロベンゼン(40mL)における1−ブロモ−3−(2,2−ジメトキシ−エチルスルファニル)−ベンゼン(11.0g、36.038mmol)を、前記還流した反応混合物に滴加し、還流を12時間継続した。前記反応混合物を、室温に冷却し、上層を分離し、下層を、水(200mL)で希釈し、ついで、DCM(2×200mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液としてヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色液体として、6−ブロモベンゾ[b]チオフェンと4−ブロモベンゾ[b]チオフェンとの混合物(7.0g、32.849mmol、91%)を得た。GCMS:213(m/z)。
DMF(90mL)における6−ブロモベンゾ[b]チオフェンと4−ブロモベンゾ[b]チオフェンの混合物(5.0g、23.46mmol)を、アルゴンで15分間脱気し、ついで、Pd(PPh3)4(1.35g、1.173mmol)を添加した。前記混合物を、10分間更に脱気した。ついで、Zn(CN)2(2.75g、23.46mmol)を添加した。前記混合物を、3時間還流した。前記混合物を、室温に冷却し、セライト(登録商標)試薬のパッドでろ過した。ろ液を濃縮し、MTBE(150mL)で希釈し、冷水、続けて、塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として2%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、黄色液体として、ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(1.2g、7.537mmol、32%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.41 (d, 1H)、GCMS:159(m/z)。
CHCl3(7mL)及び酢酸(7mL)におけるベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(1.0g、6.289mmol)の撹拌溶液に、NBS(1.34g、7.547mmol)を、0℃で少しずつ添加し、前記混合物を、rtで48時間撹拌した。前記反応混合物を、DCM(60mL)で希釈し、チオ硫酸ナトリウム及びNaHCO3の飽和溶液、続けて、塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として2%EtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、オフホワイト色固体として、3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(0.8g、3.359mmol、53%)を得た。GCMS:238(m/z)。
DCM(3mL)における3−ブロモベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(0.5g、2.10mmol)の撹拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸(3.87mL、27.30mmol)を0℃で添加した。前記混合物を、30分間撹拌し、ついで、KNO3(0.23g、2.310mmol)を、0℃で少しずつ添加した。前記混合物を、更に30分間撹拌した。前記混合物を、DCM(25mL)で希釈し、水及び塩水溶液で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、50%MTBE及びDCMで粉砕することにより精製して、黄色固体として、3−ブロモ−2−ニトロ−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(0.25g、0.883mmol、42%)を得た。LCMS:281(M−H)。
DMF(8mL)における、3−ブロモ−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(0.8g、2.826mmol)及び4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(0.41g、2.826mmol)の溶液を、密封チューブにおいて、100℃で12時間加熱した。前記混合物を、MTBE(25mL)で希釈し、冷水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、MTBE及びペンタンで粉砕することにより精製して、黄色固体として、3−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(0.45g、1.294mmol、46%)を得た。LCMS:346.2(M−H)。
THF(2mL)及びメタノール(2mL)における、3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(0.2g、0.575mmol)の撹拌溶液に、亜鉛粉末(0.075g、1.150mmol)及びNH4Cl(0.062g、0.575mmol)を室温で添加した。前記混合物を、3時間撹拌した。前記混合物を、セライト(登録商標)試薬のパッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を、EtOAc(30mL)で希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、MTBE及びペンタンで粉砕することにより精製して、淡褐色固体として、2−アミノ−3−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)ベンゾ(b)チオフェン−6−カルボニトリル(0.08g、0.251mmol、44%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.11 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.63 (bs, 2H), 6.51 (dd, J'=6.2 Hz, J"=2.6 Hz, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H); LCMS: 316 (M-H).
(3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−カルバメート(化合物141)の合成(手順G)
THFにおけるN3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(1.0当量)の撹拌溶液に、ピリジン(1.3当量)、続けて、クロロギ酸エチル(1.1当量)を、25℃で添加した。前記反応混合物を、25℃で3−10時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、EtOAcに溶解させ、水、続けて、塩水で十分洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、Prep−TLC/粉砕に供して、固体として、少量のジカルバメートである、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ−[2,3−c]ピリジン−3−イル)−カルバミン酸エチルを伴って、主に所望のモノカルバメートである、(3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−カルバメート(45−50%)を得た。
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ−[2,3−c]ピリジン−3−イル)−カルバミン酸エチル(化合物142)の合成(手順H)
THFにおけるN3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミンの撹拌溶液に、ピリジン(10.0当量)、続けて、クロロギ酸エチル(8.0当量)を25℃で添加した。反応混合物を、25℃で20時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、EtOAcに溶解させ、水、続けて、塩水で十分洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、Prep−TLC/粉砕に供して、固体として、モノカルバメートである、(3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−カルバメート(20−25%)を伴って、所望のジカルバメートである、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ−[2,3−c]ピリジン−3−イル)−カルバミン酸エチル(50−55%)を得た。
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物158)の合成
工程1: 2−ブロモ−3−(メトキシメトキシ)ピリジン
0℃でのTHFにおける2−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン(50g、287.356mmol)の撹拌溶液に、t−BuO−K(51.49g、459.7mmol)を、少しずつ添加した。前記反応混合物を15分間撹拌した後、それに、塩化メトキシメチル(34.473mL、459.77mmol)を、0℃で添加した。得られた反応混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル(4×500mL)で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル(100−200メッシュ)及び溶出液として10%EtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡褐色液体として、2−ブロモ−3−メトキシメトキシ−ピリジン(45g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (dd, J’ = 4.5 Hz, J” = 1.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J’= 8.1 Hz, J” = 1.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J’ = 8.2 Hz, J” = 4.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
無水THF(140mL)における2−ブロモ−3−メトキシメトキシピリジン(10.0g、45.872mmol)の撹拌溶液に、LDA(79.5mL、59.633mmol、THFにおける0.75M)を、−78℃で添加した。−78℃で1時間撹拌した後、それに、ギ酸エチル(5.559mL、68.807mmol)を添加し、−78℃で30分間撹拌した。冷浴を取り外し、前記反応混合物を、−10℃に保ち、NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチした。反応物を、酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として4%酢酸エチル/ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカゲル(100−200メッシュ)の小型パッドを通過させ、淡黄色固体として、2−ブロモ−3−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(5.0g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.2 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.55 (s, 3H)).
無水1,4−ジオキサン(500mL)における、2−ブロモ−3−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(8.0g、32.52mmol)、2−メチルピリジン−4−ボロン酸(4.455g、32.52mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(0.547g、1.951mmol)の撹拌溶液に、K3PO4(55mL、1.27M)、MeOH(50mL)及びPd2(dba)3(0.893g、0.976mmol)を、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を、アルゴンで5分間脱気した。ついで、反応混合物を、ゆっくり加熱し、約4時間還流した。反応の完了後、反応物を、室温に冷却し、セライトベッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として60%EtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル(100−200メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、褐色液体として、3−メトキシメトキシ−2’−メチル−[2,4’]ビピリジニル−4−カルバルデヒド(6.0g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
3−メトキシメトキシ−2’−メチル−[2,4’]−ビピリジニル−4−カルバルデヒド(6.0g、65.83mmol)を、氷浴下において、DCM(10mL)に入れ、10%TFA−DCM(60mL)を、ゆっくり添加した。得られた混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を、氷浴下において冷却し、炭酸カリウムで塩基性化し(pH10)、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。水性部を、クエン酸で中和し、10%IPA−DCM(5×50mL)で抽出した。組み合わせた有機部を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。MTBE−ペンタンの混合溶媒を使用して粉砕することにより、前記粗製物を精製して、褐色固体として、3−ヒドロキシ−2’−メチル−[2,4’−ビピリジン]−4−カルバルデヒド(4.0g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.25 (bh, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H)、LCMS:315.3(M+H)。
3−ヒドロキシ−2’−メチル−[2,4’]−ビピリジニル−4−カルバルデヒド(5.0g、23.364mmol)を、TFE(30mL)とMeCN(30mL)との混合溶媒に入れ、4−フルオロ−3−クロロフェニルアミン(3.4g、23.364mmol)を、25℃で添加した。得られた混合物を、この温度で2時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、n−ペンタンで粉砕することにより精製して、4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−2’−メチル[2,4’]ビピリジニル−3−オル(6.0g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J’ = 6.7 Hz, J” = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 2.71 (s, 3H)、LCMS:341.9(M+H)。
DCM(36mL)とTFE(36mL)との混合溶媒における、4−{[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイミノ]−メチル}−2’−メチル[2,4’]ビピリジニル−3−オル(6.0g、17.595mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(8.805mL、70.381mmol)を25℃で添加した。前記反応混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応の完了後、揮発物質を除去し、粗製物を、MTBE/ペンタンでの粉砕により精製して、淡褐色固体として、所望の生成物であるN3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(3.0g)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.65 (s, 1H), 8.29-8.13 (m, 3H), 7.03 (bs, 2H), 6.66 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.78 (bs, 2H), 2.66 (s, 3H)、LCMS:369(M+H)。
(7−((4−カルバモイルフェニル)エチニル)−2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバミン酸エチル(化合物160)の合成
工程1: 3−ヒドロキシ−2−ヨードピリジン
水(3000mL)における3−ヒドロキシピリジン(30g、315.78mmol)の撹拌溶液に、Na2CO3(70g、663.15mmol)、続けて、ヨウ素(80g、315.78mmol)を、0℃で少しずつ添加した。前記反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応物を、1N HClでpH4に酸性化して、固体を得た。前記固体を濾別し、冷却した水、続けて、MTBE−ヘキサンで洗浄して、オフホワイト色固体として、所望の3−ヒドロキシ−2−ヨードピリジン(45g)を得た。
0℃でのTHF:DMF(10mL:20mL)における3−ヒドロキシ−2−ヨードピリジン(10g、45.24mmol)の撹拌溶液に、tert−BuO−K(6g、54.3mmol)を、少しずつ添加した。前記反応混合物を30分間撹拌した後、塩化メトキシメチル(4mL、50mmol)を、0℃で添加した。得られた混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を、塩水で希釈し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。EtOAc部を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。シリカ(100−200メッシュ)及び溶出液としてEtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、オフホワイト色固体として、2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)ピリジン(6.0g)を得た。
無水THF(60mL)における2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)ピリジン(4.0g、15.094mmol)の撹拌溶液に、LDA(24.15mL、18.113mmol、THFにおける0.75M)を、−78℃で滴加した。前記反応混合物を−78℃で1時間撹拌した後、それに、DMF(1.74mL、22.642mmol)を添加し、−78℃で15分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を、前記反応に−78℃で滴加し、室温に温めた。得られたクエンチした反応物を、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。EtOAc部を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として3%EtOAc−ヘキサンを使用して、前記粗製物を、シリカ(100−200メッシュ)のパッドを通過させ、淡黄色固体として、2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド(2.2g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3.55 (s, 3H).
DCM(3mL)における2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)−イソニコチンアルデヒド(1.2g、4.096mmol)の撹拌溶液に、10%TFA−DCM(10mL)を、0℃で添加し、室温で3時間撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮した。粗製物を、水(20mL)に入れ、炭酸カリウムで塩基性化し(pH10)、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。水性部を、クエン酸で中和し、10%IPA−DCM(5×50mL)で抽出した。組み合わせた有機部を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。MTBE−ペンタンを使用する粉砕により、前記粗製物を精製して、黄色固体として、3−ヒドロキシ−2−ヨードイソニコチンアルデヒド(0.75g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (bh, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.4 Hz, 1H)、LCMS:249.5(M+H)。
無水DCM(70mL)における3−ヒドロキシ−2−ヨードイソニコチンアルデヒド(4.5g、18.072mmol)の撹拌溶液に、3−クロロ−4−フルオロアニリン(2.63g、18.072mmol)、TMSCN(11.305mL、90.361mmol)、続けて、TMSOTf(0.653mL、3.614mmol)を添加した。反応物を、室温で5時間撹拌した。前記反応の完了後、前記反応物に、水を添加し、DCM(2×250mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、水及び重炭酸ナトリウムの飽和溶液、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。前記粗製物を、MTBE/ペンタンでの粉砕により精製して、褐色固体として、所望の化合物であるN3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−ヨードフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(5.0g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H), 6.47-6.45 (m, 1H)、LCMS:404.0(M+H)。
無水THF(50mL)におけるN3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−ヨードフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(5.0g、12.407mmol)の撹拌溶液に、ピリジン(8.011mL、99.256mmol)を添加した。反応物を、15分間撹拌し、ついで、それに、クロロギ酸エチル(11.811mL、124.069mmol)を添加した。反応物を、室温で4時間撹拌した。前記反応の完了後、反応物を、水で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。前記粗製物を、MTBE/ペンタンでの粉砕により精製して、褐色固体として、所望の化合物である(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−((エトキシカルボニル)アミノ)−7−ヨードフロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸エチル(95.5g)を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J’ = 6.2 Hz, J” = 2.8 Hz, 1H), 6.75 (dt, J’ = 8.8 Hz, J” = 6.8 Hz, J’” = 3.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 6H)、LCMS:548(M+H)。
トリエチルアミン(5mL)及びTHF(2mL)における、(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−((エトキシカルボニル)アミノ)−7−ヨードフロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸エチル(0.2g、0.366mmol)の撹拌溶液に、4−エチニルベンズアミド(0.058g、0.402mmol)、CuI(0.003g、0.018mmol)を添加した。得られた反応物を、20分間脱気し、ついで、PdCl2(PPh3)2(0.013g、0.018mmol)を添加し、更に10分間、再度脱気した。反応物を、50℃に3時間加熱した。反応の完了後、反応物を、室温に冷却し、セライトベッドでろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮して、残留物を得た。前記残留物を、水で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。EtOAc部を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを使用して、シリカ(100−200メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、褐色固体として、所望の生成物である、(7−((4−カルバモイルフェニル)エチニル)−2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバミン酸エチル(60mg)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J’ = 6.2 Hz, J” = 2.5 Hz, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 1.11 (t, J= 7.0 Hz, 6H)、LCMS:563.2(M−H)。
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フルオロ−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物180)の合成
工程1: 6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−ヨードピリジン
THF(300mL)における6−フルオロ−3−ヒドロキシピリジン(10g、88.496mmol)の撹拌溶液に、水(300mL)におけるNa2CO3(19.697g、185.841mmol)を、0℃でゆっくり添加し、20分間撹拌した。ヨウ素(22.461g、88.496mmol)を、0℃で少しずつ添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、水性部を、1N HClで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。前記粗製物を、DCM/ペンタンで粉砕して、褐色固体として、6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−ヨードピリジン(19.8g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.79 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H)、LCMS:239.8(M+H)。
0℃でのTHF(180mL)における6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−ヨードピリジン(9.0g、37.657mmol)の撹拌溶液に、tert−BuO−K(6.76g、60.251mmol)を、少しずつ添加した。前記反応混合物を30分間撹拌した後、塩化メトキシメチル(4.55mL、60.251mmol)を、0℃で添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応物を、塩水で希釈し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物(9.6g)を得た。シリカ(100−200メッシュ)及び溶出液として5%EtOAc−ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、黄色固体として、6−フルオロ−2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)ピリジン(8.0g)を得た。LCMS:284(M+H)。
ジオキサン(120mL)における6−フルオロ−2−ヨード−3−(メトキシメトキシ)ピリジン(3.5g、12.367mmol)の撹拌溶液に、4−ピリジニルボロン酸(1.67g、13.6mmol)、K3PO4(16.5mL、21.02mmol、水における1.27M溶液)、P(Cy)3(0.7g、2.47mmol)を添加した。反応物を、アルゴンで20分間脱気した。ついで、Pd2(dba)3(1.13g、1.24mmol)を添加し、更に10分間脱気した。得られた混合物を、100℃に2時間加熱した。反応物を、室温に冷却し、セライトベッドでろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として、6−フルオロ−3−(メトキシメトキシ)−2,4’−ビピリジン(2.8g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.69 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.94-7.89 (m, 3H), 7.28 (dd, J’ = 3.7 Hz, J” = 8.9 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.34 (s, 3H)、LCMS:235.2(M+H)。
無水THF(40.0mL)における6−フルオロ−3−(メトキシメトキシ)−2,4’−ビピリジン(3.0g、12.8mmol)の撹拌溶液に、n−BuLi(7mL、14.1mmol、ヘキサンにおける2.0M)を、−78℃で滴加した。−78℃で1時間撹拌した後、それに、DMF(1.5mL、19.2mmol)を添加し、−78℃で15分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を、反応物に−78℃で滴加し、室温に温めた。反応物を、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、水、続けて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物である6−フルオロ−3−(メトキシメトキシ)−[2,4’−ビピリジン]−4−カルバルデヒド(3.5mg)を得た。前記粗製物を、次の工程にそのまま使用した。
DCM(5.0mL)における、粗製の6−フルオロ−3−(メトキシメトキシ)−[2,4’−ビピリジン]−4−カルバルデヒド(3.5g、13.35mmol)の撹拌溶液に、10%TFA−DCM溶液(50.0mL)を、0℃で添加した。反応物を、室温で5時間撹拌した。揮発物質を蒸発させ、残留物を、水(20mL)で希釈し、炭酸カリウムで塩基性化し(pH10)、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。水性部を、クエン酸で中和し、10%IPA−DCM(5×150mL)で抽出した。組み合わせた有機部を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。MTBE−ペンタンを使用する粉砕により、前記粗製物を精製して、黄色固体として、6−フルオロ−3−ヒドロキシ−[2,4’−ビピリジン]−4−カルバルデヒド(1.5g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.15 (bh, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.72 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.6 Hz, 2H).
DCM(7mL)における6−フルオロ−3−ヒドロキシ−[2,4’−ビピリジン]−4−カルバルデヒド(0.5g、0.23mmol)の撹拌溶液に、4−フルオロ−3−クロロアニリン(0.333g、0.23mmol)、TMS−CN(1.5mL、12mmol)及びTMS−OTf(0.08mL、0.45mmol)を、25℃で添加した。得られた反応混合物を、この温度で20時間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル(25mL)で希釈し、水(2×25mL)、続けて、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、DCM(2mL)に入れ、TMSCN(0.5mL)、TMSOTf(0.02mL)を添加した。得られた混合物を、冷蔵庫内で16時間維持した。揮発物質を除去し、酢酸エチル(25mL)で希釈し、水(2×25mL)、続けて、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル/DCMを使用する粉砕により精製して、淡黄色固体として、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フルオロ−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(210mg)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.63 (dd, J’ = 6.1 Hz, J” = 2.5 Hz, 1H), 6.53-6.49 (m, 2H)、LCMS:373.1(M+H)。
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,7−ジフルオロフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(化合物190)の合成
工程1: 2,6−ジフルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
2,6 ジフルオロピリジン(5.0g、43.44mmol)を、窒素雰囲気下において、無水THF(60mL)に入れ、−78℃に冷却した。ついで、n−BuLi(26.06mL、52.1739mmol、ヘキサンにおける2.0M)を、30分にわたって滴加し、続けて、B(OiPr)3(11.095mL、47.785mmol)を、同じ温度で滴加し、20分間維持した。得られた反応混合物を、室温に温め、ピナコール(5.647g、47.785mmol)及び酢酸(4.969mL、86.881mmol)を添加した。得られた反応混合物を、室温で3時間撹拌した。反応の完了後、NH4Clの飽和水溶液(100mL)を、反応物に注ぎ、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNaHCO3の飽和水溶液(50mL)、続けて、塩水溶液(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。前記粗製物を、シリカパッドを通過させ、褐色の粘着性固体として、2,6−ジフルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(9.0g)を取得し、次の工程にそのまま使用した。
水(130mL)における過ホウ酸ナトリウム・4水和物(17.2g、112.03mmol)の撹拌溶液に、THF(130mL)及び2,6−ジフルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(9.0g、37.344mmol)を、0℃で添加した。得られた反応混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、塩水(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として30%EtOAc−ヘキサンを使用して、シリカゲル(100−200メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、白色固体として、2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシピリジン(4.0g)を得た。LCMS:130(M−H)。
0℃でのDCM(80mL)における2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシピリジン(4.0g、30.534mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(10.6mL、61.069mmol)を添加した。前記反応混合物を15分間撹拌した後、それに、塩化メトキシメチル(3.46mL、45.802mmol)を、0℃で添加した。得られた混合物を、室温で3時間撹拌した。前記反応混合物に、水を添加し、DCM(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機部を、塩水(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として5%EtOAc−ヘキサンを使用して、シリカゲル(100−200メッシュのシリカ)上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、褐色液体として、2,6−ジフルオロ−3−メトキシメトキシ−ピリジン(3.2g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (m, 1H), 7.13 (dd, J’ = 8.5 Hz, J” = 2.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).
無水THF(60mL)における2,6−ジフルオロ−3−メトキシメトキシ−ピリジン(3.5g、20.0mmol)の撹拌溶液を、−78℃に冷却し、ついで、−78℃の温度を維持しながら、この溶液に、n−BuLi(11mL、22mmol、ヘキサンにおける2.0M)を滴加した。−78℃で1時間撹拌した後、DMF(2.3mL、30mmol)を添加し、−78℃で30分間撹拌した。反応混合物を、−10℃に温め、NH4Clの飽和溶液(30mL)を滴加することによりクエンチした。反応物を、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色液体として、2,6−ジフルオロ−3−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(4.0g)を得た。同液体を、次の工程にそのまま使用した。
DCM(10mL)における2,6−ジフルオロ−3−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(4.0g、19.704mmol)の撹拌溶液に、10%TFA−DCM溶液(100mL)を、0℃で添加し、室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、固体のK2CO3により中和し(pH〜7)、5%IPA−DCM(3×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、水、続けて、塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として30%EtOAc−ヘキサンを使用して、(100−200メッシュのシリカ)上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、褐色液体として、2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド(1.5g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (bh, 1H), 10.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J’ = 8.0 Hz, J” = 2.6 Hz, 1H).
混合溶媒[TFE(5mL):MeCN(5mL)]における2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド(1.0g、6.289mmol)の撹拌溶液に、4−フルオロ−3−クロロアニリン(0.915g、6.289mmol)を室温で添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応物を濃縮し、n−ペンタンで粉砕して、黄色固体として、4−(((3−クロロ−4−フルオロフェニル)イミノ)メチル)−2,6−ジフルオロピリジン−3−オル(1.3g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.57-7.53 (M, 2H), 7.39 (s, 1H).
混合溶媒[TFE(5mL):DCM(5mL)]における4−(((3−クロロ−4−フルオロフェニル)イミノ)メチル)−2,6−ジフルオロピリジン−3−オル(1.3g、4.545mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(2.95mL、23.636mmol)、続けて、TMSOTf(0.164mL、0.909mmol)を室温で添加し、室温で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を、DCMに入れ、NaHCO3溶液、続けて、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として30%EtOAc−ヘキサンを使用して、シリカゲル(100−200メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、褐色固体として、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,7−ジフルオロフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン(0.4g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.46 (s, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.60 (dd, J’ = 6.2 Hz, J” = 2.7 Hz, 1H), 6.48 (dt, J’= 8.8 Hz, J” = 6.8 Hz, J’” = 3.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H)、LCMS:314(M+H)。
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド(化合物195)の合成
工程1: 4−クロロ−N−メチルピコリンアミド
4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸(5.0g、31.847mmol)に、SOCl2(15mL)を添加し、3時間還流した。揮発物質を除去し、前記反応混合物を、THF(220mL)で希釈し、Et3N(13.42mL、95.541mmol)及びMeNH2(19.1mL、THFにおける2M)を、0℃で添加した。前記反応混合物を、室温で12時間撹拌した。反応の完了後、揮発物質を除去して、残留物を得た。前記残留物を、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、褐色液体として、4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(4.6g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (bs, 1H), 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J’ = 5.3 Hz, J” = 2.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J= 4.8 Hz, 3H)、LCMS:171(M+H)。
1,4−ジオキサン(215mL)における、4−クロロピリジン−2−カルボン酸メチルアミド(4.6g、27.059mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(8.246g、32.471mmol)、Pd(OAC)2(0.243g、1.082mmol)、PCy3(0.379g、1.353mmol)及び酢酸カリウム(3.983g、40.588mmol)の脱気した混合物を、窒素下において、100℃で4時間加熱した。前記反応混合物を、セライトベッドでろ過した。ろ液を、真空において濃縮して、淡褐色液体として、粗製物である、N−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(6.2g)を得た。前記液体を、更なる精製をすることなく、次の工程にそのまま使用した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.28 (s, 12H).
1,4−ジオキサン(250mL)における2−ブロモ−3−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(5.0g、20.325mmol)の撹拌溶液に、粗製のN−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(3.659g、20.325mmol)、K3PO4(27.2mL、34.553mmol、水における1.27M)及びP(Cy)3(1.14g、4.065mmol)を添加した。前記反応混合物を、アルゴンで20分間脱気し、ついで、Pd2(dba)3(1.86g、2.033mmol)を添加し、更に5分間、再度脱気した。前記反応混合物を、100℃に2時間加熱した。反応の完了後、前記反応混合物を、室温に冷却した。揮発物質を、減圧下で除去して、粗製の4−ホルミル−3−(メトキシメトキシ)−N−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−カルボキサミド(6.3g)を得た。同粗製物を、次の工程にそのまま使用した。LCMS:302(M+H)。
10%TFA−DCM(60mL)溶液を、DCM(6mL)における、粗製の4−ホルミル−3−(メトキシメトキシ)−N−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−カルボキサミド(6.1g、20.266mmol)に、0℃で添加した。前記反応混合物を室温で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、水で希釈し、固体の炭酸カリウムを使用して塩基性化し、酢酸エチルで洗浄した。クエン酸を使用して、水性部をpH6に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。DCM/Et2O/ペンタンを使用する粉砕により、前記粗製物を精製して、淡褐色固体として、純粋な4−ホルミル−3−ヒドロキシ−N−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−カルボキサミド(2.8g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.26 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J’ = 5.0 Hz, J” = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H)、LCMS:258.2(M+H)。
DCM(6.0mL)における4−ホルミル−3−ヒドロキシ−N−メチル−[2,4’−ビピリジン]−2’−カルボキサミド(0.5g、1.946mmol)の撹拌溶液に、3−クロロ−4−フルオロアニリン(0.283g、1.946mmol)、TMSCN(1.268mL、10.117mmol)、TMSOTf(0.071mL、0.389mmol)を、密封チューブに室温で添加した。前記反応混合物を、40℃で1時間撹拌し、続けて、10mmol NH4OAcバッファー(3.0mL)を添加し、12時間撹拌した。前記反応混合物を、焼成ロートでろ過し、MTBE/ヘキサン/10−20%EA−ヘキサンで、固体を洗浄し、少量の不純物を除去して、オレンジ色固体として、所望の化合物である4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド(0.450g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (s, 1H), 8.83-8.78 (m, 2H), 8.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 4H), 6.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.62-6.60 (m, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 2.88 (d, J = 4.6 Hz, 3H)、LCMS:412(M+H)。
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N7,N7−ジフェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3,7−トリアミン(化合物200)の合成
工程1: 3−(メトキシメトキシ)−N,N−ジフェニルピリジン−2−アミン
トルエン(27.5mL)における、2−ブロモ−3−メトキシメトキシ−ピリジン(2.0g、9.174mmol)、ジフェニルアミン(2.018g、11.927mmol)、tert−BuONa(1.763g、18.349mmol)及びDppf(0.305g、0.55mmol)の溶液を、20分間脱気し、この脱気した反応混合物に、Pd2(dba)3(0.168g、0.183mmol)を添加した。得られた反応混合物を、10分間再度脱気し、80℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応物を、セライトベッドでろ過した。ろ液を、減圧下で蒸発させ、粗製物を得た。溶出液として20%EtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル(100−200メッシュ)上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、褐色固体として、(3−メトキシメトキシ−ピリジン−2−イル)−ジフェニル−アミン(2.0g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.99 (dd, J’ = 4.7 Hz, J” = 1.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J’ = 4.7 Hz, J” = 1.4 Hz, 1H),8.1 Hz, J” = 1.4 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 5H), 6.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 5.01 (s, 2H), 3.01 (s, 3H).
THF(13mL)における(3−メトキシメトキシ−ピリジン−2−イル)−ジフェニル−アミン(1.0g、3.264mmol)の撹拌溶液に、n−BuLi(1.8mL、3.6mmol、ヘキサンにおける2M)を、−78℃で滴加した。前記反応混合物を−78℃で1時間撹拌した後、DMF(0.377mL、4.896mmol)を添加し、−78℃で15分間撹拌した。反応物を、NH4Clの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の2−ジフェニルアミノ−3−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(1.0g)を得た。前記粗製物を、更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。LCMS:335(M+H)。
DCM(5mL)における2−ジフェニルアミノ−3−メトキシメトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(1.0g、2.991mmol)の撹拌溶液に、10%TFA−DCM(15mL)を、0℃で添加した。前記反応混合物を室温で1時間撹拌した後、揮発物質を、減圧下で蒸発させた。ついで、得られた粗製物を、水(15mL)で希釈し、炭酸カリウムにより、pH〜10に塩基性化し、MTBEで洗浄した。水性部を、クエン酸で中和し、10%IPA−DCM(2×100mL)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、オレンジ色固体として、2−ジフェニルアミノ−3−ヒドロキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(0.5g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.56 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 4H)、LCMS:291(M+H)。
トリフルオロエタノール(4mL)とアセトニトリル(4mL)との混合溶媒における、2−ジフェニルアミノ−3−ヒドロキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(0.5g、1.722mmol)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロアニリン(0.25g、1.722mmol)を添加した。前記混合物を、室温で5時間撹拌した。反応物を、減圧下で蒸発乾固して、赤褐色液体として、4−(((3−クロロ−4−フルオロフェニル)イミノ)メチル)−2−ジフェニルアミノ)ピリジン−3−オル(0.7g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.74 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 7.7 Hz, 4H), 7.00 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 4H).
トリフルオロエタノール(5mL)とジクロロメタン(5mL)との混合溶媒における、4−(((3−クロロ−4−フルオロフェニル)イミノ)メチル)−2−ジフェニルアミノ)ピリジン−3−オル(0.7g、1.675mmol)の撹拌溶液に、TMSCN(1.09mL、8.711mmol)を室温で添加し、大気温度で16時間撹拌した。反応の完了後、前記溶媒を蒸発させた。次に、得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィー、続けて、エーテル/ペンタンでの粉砕により精製して、褐色固体として、N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N7,N7−ジフェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3,7−トリアミン(0.15g)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.14 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 3H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 6.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.67 (bs, 2H), 6.59 (dd, J’ = 6.3 Hz, J” = 2.5 Hz, 1H), 6.49-6.44 (m, 1H)、LCMS:445(M+H)。
N3−(3−クロロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン(化合物248)の合成
工程1: (2−ブロモフェニル)(2,2−ジエトキシエチル)スルファン
アセトン(40mL)におけるK2CO3(9.56g、69.17mmol)の撹拌懸濁液に、2−ブロモチオフェノール(10.0g、53.21mmol)を、0℃で添加し、前記反応混合物を、同じ温度で20−30分間撹拌し、ついで、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(11.5g、58.33mmol)を滴加し、反応物を25℃で18時間撹拌した。前記反応を、tlcによりモニターし、反応の完了後、揮発物質を、減圧下で除去して、濃縮物を得た。前記濃縮物を、水で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、水、ついで、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として5%酢酸エチル/ヘキサンの混合物を使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、淡黄色オイルとして、(2−ブロモフェニル)(2,2−ジエトキシエチル)スルファン(15.6g)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
クロロベンゼン(100mL)におけるPPA(42.22g)の撹拌溶液に、クロロベンゼン(20mL)における(2−ブロモフェニル)(2,2−ジエトキシエチル)スルファン(26.2g、86.185mmol)の溶液を、130℃で滴加した。反応物を、4時間撹拌した。反応の完了後、前記反応混合物を、室温に冷却し、有機層を注ぎ出し、それを別にして保存しておく。残留物を、トルエン(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。溶出液として2%酢酸エチル/ヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、無色液体として、7−ブロモベンゾ[b]チオフェン(12.7g、59.62mmol)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (dd, J’ = 8.2 Hz, J” = 0.9 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 7.8 Hz, 1H).
N−ブロモスクシンイミド(5.73g、32.2mmol)を、クロロホルム(25mL)及び酢酸(25mL)における、7−ブロモベンゾ[b]チオフェン(5.28g、24.78mmol)の撹拌溶液に、0℃でゆっくり添加した。得られた反応混合物を、25℃で24時間撹拌した。前記反応を、tlcによりモニターした。反応の完了後、前記反応混合物を、Na2S2O3(20mL)、NaHCO3(20mL)の飽和溶液及び水(10mL)で洗浄した。有機部を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、白色固体として、3,7−ジブロモベンゾ[b]チオフェン(4.7g、16.135mmol)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (dd, J’ = 8.2 Hz, J” = 0.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
無水酢酸(30mL)における3,7−ジブロモベンゾ[b]チオフェン(4.7g、16.09mmol)の撹拌溶液に、発煙HNO3、続けて、酢酸(3.2g、53.9mmol)を、5−10℃で滴加した。反応混合物を、同じ温度で2時間撹拌し、ついで、氷水でクエンチした。固体が沈殿した。同固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗製物を得た。DCM/ヘキサンを使用する結晶化により、前記粗製物を精製して、黄色固体として、3,7−ジブロモ−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン(1.63g、4.839mmol)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
DMF(5mL)における3,7−ジブロモ−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン(0.6g、1.78mmol)の撹拌溶液に、3−クロロアニリン(0.681g、5.34mmol)を、室温で添加した。前記反応混合物を、80℃で2時間撹拌した。反応の完了後、反応物を、氷水でクエンチした。固体が沈殿し、同固体をろ過し、水で洗浄して、湿った固体を得た。前記固体を、熱風オーブン下で乾燥させて、黄色固体として、所望の生成物である、7−ブロモ−N−(3−クロロフェニル)−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−3−アミン(0.250g、0.652mmol)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.88 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H)、HRMS:380.910(M−H)。
DMF(5mL)及びH2O(1mL)の混合物における、7−ブロモ−N−(3−クロロフェニル)−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−3−アミン(0.25g、0.651mmol)及び2−メチル−4−ピリジニルボロン酸(0.116g、0.847mmol)の撹拌溶液に、K3PO4(0.415g、1.955mmol)及びPd(PPh3)4(0.075g、0.065mmol、10mol%)を、室温で添加した。得られた反応混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応の完了を、tlcによりモニターした。反応の完了後、反応物を、室温に冷却し、セライトベッドでろ過した。ろ液を、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶出液として15%EtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、前記粗製物を精製して、ラディッシュ色固体として、N−(3−クロロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−3−アミン(0.07g、0.176mmol)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.93 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H)、HRMS:396.057(M+H)。
メタノール(5mL)におけるN−(3−クロロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)−2−ニトロベンゾ[b]チオフェン−3−アミン(0.06g、0.152mmol)の撹拌溶液に、活性Pd/C(0.02g、木炭における10%Pd)を、窒素ガス下において室温で添加し、ついで、窒素ガスを、水素ガスバルーンにより置き換え、大気温度で2時間撹拌を継続した。反応の完了後、前記反応混合物を、セライトベッドでろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。ペンタンを使用する粉砕により、前記粗製物を精製して、オフホワイト色固体として、N3−(3−クロロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン(0.02g、0.054mmol、36%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 2.52 (s, 3H)、HRMS:366.08(M+H)。
A. In−vitro IDO1酵素(インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ)アッセイ
ヒトインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ1(hIDO1)は、トリプトファンのインドール骨格のピロール環の酸化的開裂を触媒して、N−ホルミルキヌレニンを生じさせる。N−ホルミルキヌレニンは、脱ホルミル化により、キヌレニン(KYN)に変換され得る。E.coli細胞から発現及び精製した、N−末端Hisタグを有するhIDO1は、Enzo LifeSciences、NY、USAの何れかから製造される。特に断らない限り、全ての材料は、Sigma Aldrich、MO、USAから製造される。
HeLa細胞を、ATCCから取得し、重炭酸ナトリウム(2.1g/L)、HEPES(4.1g/L)、L−グルタミン(2mM)、非必須アミノ酸(84mg/L)及びウシ胎児血清(10%FBS)を添加したDMEM中で維持し、湿度95%及びCO2 5%での、37℃のインキュベータにおいて維持した。特に断らない限り、全ての材料は、Sigmaから調達された。ガンマ−インターフェロン(IFNγ)とのインキュベートに基づいて、HeLa細胞は、IDO1を発現する。IDO1は、増殖培地に存在するトリプトファンから、N−ホルミルキヌレニンの形成を触媒する。前記アッセイを、下記のように行った。
ヒトTDO(hTDO)形質転換CHO−K1細胞を使用して、TDO活性を阻害し、キヌレニン産生を低下させる、試験化合物を特定した。CHO−K1細胞(ATCC)を、重炭酸ナトリウム(2.1g/L)、HEPES(4.1g/L)、L−グルタミン(2mM)、非必須アミノ酸(84mg/L)及びウシ胎児血清(10%)を添加したDMEM中で培養し、湿度95%及びCO2 5%での、37℃のインキュベータにおいて維持した。TDO遺伝子(TDO2)(アクセッション番号NM_005651.1)を、Origene(USA)から購入し、発現ベクターpcDNA4/Myc−HisB Hygro(Life Technologies、USA)を使用して、CHO−K1細胞中で、同TDO遺伝子を安定的に発現させた。TDO発現クローンを、前記細胞によるキヌレニン産生に基づいて特定した。増殖させたクローンを、以下に記載したアッセイに使用した。特に断らない限り、全ての材料は、Sigmaから調達された。
ヒトインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ2(hIDO2)は、トリプトファンのインドール骨格のピロール環の酸化的開裂を触媒して、N−ホルミルキヌレニンを生じさせる。N−ホルミルキヌレニンは、脱ホルミル化により、キヌレニン(KYN)に変換され得る。C−末端Hisタグを有するhIDO2(Sino Biological Inc(China))を、E.coli細胞中で発現させ、当該分野において周知の標準的な方法を使用して、前記タンパク質を精製した。特に断らない限り、全ての材料は、Sigma Aldrich、MO、USAから調達された。
C57BL/6マウスにおけるLPS誘導性血漿キヌレニンレベルの低下
炎症性メディエータ、例えば、リポ多糖(LPS)及びインターフェロン−ガンマ(IFNg)は、IDO1発現の十分確立された誘導物質である。細菌のリポ多糖(LPS)の腹腔内(i.p.)投与により、LPS投与後1日以内に、各種の組織においてピークIDO1活性が誘導され、キヌレニンの産生及び血流へのキヌレニンの放出がもたらされる(Takikawa, O.ら. (1986) J. Biol. Chem. 261:3648-53、Yoshida, H.ら. (1998) Cell 94:739-750)。LPSを注入されたマウスを、IDO1発現及び活性を試験するモデルとして使用した。3−8匹の飼育されたC57BL/6マウス(7−8週齢、体重:約20−22g)に、細菌のリポ多糖(LPS;26:B6 Sigma)を、6mg/kgの濃度で副腔内注入した。ついで、動物を、通常条件で20時間収容し、その時点で、前記試験化合物を、通常の生理食塩水における、30%ポリエチレングリコール400(PEG400)及び20%プロピレングリコール(PG)を含む配合において経口投与した(投与量10mL/kg)。血漿回収用に100mM EDTAを含むチューブ内に、下記タイミング:LPS処理直前、試験化合物投与直前(0時間)並びについで、試験化合物の投与後2時間、4時間、6時間、8時間、24時間及び48時間で、後眼窩出血により、血液を採取した。C−18カラムを備えるShimadzu Prominence LCシステムに連結した、API4000質量分光計(Applied Biosystems)を使用するLC/MS/MSにより、血漿KYN及び薬剤レベルを測定した。
A. 抗腫瘍活性についてのKYN経路阻害剤のIn vivo試験
前記試験化合物による腫瘍体積減少を、以下に記載した、同一遺伝子型のCT26/Balb/C腫瘍モデルにおいて評価した。Balb/cマウスを、Vivo Bio Tech、Hyderabad、Indiaから購入し、Citizen Industries Limited、Ahmedabad、India製の換気式ケージシステムを個々に使用して、無菌条件で収容した。試験前少なくとも7日間、マウスを隔離した。
V=(D×d×d)/2
式中、Dは、mmにおける最長径であり、dは、mmにおける最短径である。
を使用して、腫瘍体積を算出した。
化学療法剤であるドキソルビシン(DOXO,Sterling Biotech、India)との組み合わせ治療での有用性について、上記したマウス同一遺伝子型腫瘍モデルにおいて、試験化合物を評価した。
i. マウスにおける腫瘍浸透:
処理した動物の腫瘍及び血漿における試験化合物の腫瘍浸透及びKYNレベルを、同一遺伝子型のCT26/Balb/C腫瘍モデルにおいて決定した。簡潔に、3から4匹の腫瘍を有するBalb/cマウス(腫瘍サイズ=150−200mm3)に、カルボキシメチルセルロース(CMC)に配合した試験化合物(例えば、化合物2)を、50mg/kgで4日間、1日2回経口投与した。ビヒクルコントロールを、前記試験化合物と共に含ませた。最後の投与の直前及び前記最後の投与の2時間後に、後眼窩出血又は最終的な心臓出血により、ヘパリンを含むチューブに、血液サンプルを回収した。最後の投与の2時間後に、動物を犠牲にした。直ちに、腫瘍を収集し、秤量した。ついで、腫瘍を、液体窒素中で急速冷凍し、すり潰し、均質化バッファー(冷アセトニトリル/水/ギ酸(10:90:0.1 v/v/v)に溶解させて、試験化合物及びキヌレニンKYNを抽出した。
血液脳関門の薬剤浸透の早く、正確な予測は、中枢神経系を標的とする薬剤の開発に重要である。したがって、血液脳関門を浸透する本発明の化合物の能力を、当該分野において十分確立した方法(Giorgettiら (2010) JPET 333:748-757, 2010)に基づいて試験した。簡潔に、Sprague−Dawleyラット(試験した時点あたりに、n=3)に、40%PEG及び20%PGに配合した試験化合物2又は97を、10mg/kgの単回用量において、静脈内投与した。投与後の下記時点:0.5時間、1.5時間及び3.0時間のそれぞれについて、3匹のラットを使用した。まず、深い麻酔中に、ヘパリン添加チューブ内に、血液を回収し、ついで、動物を犠牲にし、その脳を収集した。ついで、前記脳を、液体窒素中ですり潰し、固定量の氷冷均一化バッファー(10%アセトニトリル、水における0.1%ギ酸)中でホモジナイズした。標準的な手法を使用して、血液から血漿を分離した。API4000又はAPI5500 Qtrap質量分光計を使用するLC/MS/MSにより、試験化合物2及び97の血漿及び脳における濃度を測定した。試験化合物2及び97の脳/血漿比を、脳重量及びバッファー容量を正規化した後に決定した。
T−細胞増殖の誘導
概念的に、キヌレニン経路の代謝産物又は、IDO1若しくはIDO2又はTDOの酵素の1つ以上の免疫抑制作用の低下は、腫瘍特異的免疫細胞の増大した数又は反応性をもたらし得る。更に、IDO1若しくはIDO2又はTDOの酵素の1つ以上の阻害は、他の治療剤、例えば、化学療法剤(例えば、ドキソルビシン)及び/又は免疫調節剤(例えば、抗−CTLA4並びに/又は抗PD−L1及び/若しくは抗−PD1抗体)と組み合わせた場合、腫瘍反応性免疫細胞の数又は反応性を更に増大させ得る。以下に記載した動物モデルでは、腫瘍反応性免疫細胞の数及び/又は活性を、直接及び/又は間接的に測定可能である場合がある。腫瘍反応性免疫細胞の数及び/又は反応性を測定するための方法は、十分確立されており、当業者によく知られている技術を使用して行われ得る(Current Protocols in Immunology, vol 4, Coligan, J.E.ら、Immunotherapy of Cancer, Human Press, 2006, Disis, M.L.及びその中の参考文献)。下記試験は、T細胞増殖を誘導し、キヌレニン経路の代謝産物の免疫抑制作用、又は、IDO1若しくはIDO2又はTDOの酵素の1つ以上の活性を低下させる本発明の化合物の能力を取り扱う。
ヒト末梢血単核細胞から、白血球フォレシスにより単球を回収する。ついで、10%FBS及び2mM L−グルタミン(全て、Invitrogen)を添加したRPMI1640培地を使用する96ウェルプレートに、1×106個/ウェルの密度で、単球を播種する。37℃での一晩培養後、付着した細胞を、前記プレート上で保持する。ついで、付着した単球を、100ng/ml GM−CSF(PeproTech)及び250ng/ml L4(PeproTech)で、5−7日間刺激し、続けて、Salmonella typhimurium由来のLPS(Sigma)(0.5μg/ml)及び50ng/mL IFNガンマ(R&D Systems)で、更に2日間活性化して、樹状細胞の成熟を誘導する。
In vivo TDOアッセイ
P815マウス腫瘍モデル(Uyttenhove Cら. (2003) Nat Med 9:1269-1274、Pilotte Lら. PNAS 2012)を使用して、腫瘍におけるin vivoでのTDO活性を阻害する試験化合物の能力を決定し得る。簡潔に、P815腫瘍細胞を、TDO cDNAで形質転換する。TDO発現腫瘍細胞を、未処理の同一遺伝子型DBA/2マウス(Harlan、USA)にi.p.注入して、腫瘍成長をもたらす。腫瘍体積を、上記のように測定する。マウスにおける平均腫瘍体積が100−120mm3に達した時点で、試験化合物又はビヒクル単独の何れかで処理するためにランダム化する。試験化合物を、ポリエチレングリコール(PEG400)、プロピレングリコール(PG)及びジメチルアセトアミド(DACM)を含む通常の生理食塩水に、pH4.5−5.0で一般的に配合し、40−75mg/kg(投与量5mL/kg)の範囲で、1日2回経口投与する。前記化合物の溶液を、前記動物に投与する直前に調製する。一般的に、腫瘍体積を、1日目から34日目の種々の投与後時点で測定する。腫瘍の進行及び血漿Kynレベルの低下を、上記したように測定する。
マウスモデルでのLPS誘導性うつ病様挙動における阻害剤のin vivo試験
免疫活性化又はIDO1活性化とは独立して、増加したレベルのキヌレニン経路の代謝産物は、増大した用量の外因性L−キヌレニンを投与したマウスにおけるうつ病様挙動を誘導可能である。LPS投与は、IDO1を活性化するのが公知であり、うつ病様挙動症候群になる。LPS注入したマウスにおけるマウスのうつ病挙動は、強制水泳及び後肢懸垂試験の両方における、不動性期間の増加により特徴付けられる。本発明の化合物は、血漿KYNレベルを低下させる(実施例31及び32、表6及び7)。うつ病様挙動を減少させる本発明の化合物の能力を、LPSを注入したマウスにおいて試験する。LPSは、当該分野において周知の順序に基づいて、向上したKYNレベル並びに向上したIDO1及び/又はTDO活性を示す(O’Connorら Mol. Psychiatry. 2009 May; 14(5): 511-522、Porsolt, R.D. Rev Neurosci. 2000;11(1):53-8)。
歩行運動活性(LMA)におけるLPSの作用を、ホームケージに類似するが、寝床又は寝わらが無い、クリーンな、新しいケージに個々に入れたマウスにおいて評価する。前記ケージを、4つの仮想の四分円に分割する。5分の期間にわたって、線またぎ及び立ち上がりの回数をカウントすることにより、LMAを測定する。処理に対して盲検である熟練の観察者により、カウントを行う。
強制水泳試験(FST)を、当該分野において十分確立され、公知の方法に基づいて行う(Porsolt, R.D. Rev Neurosci. 2000;11(1):53-8)。簡潔に、23+/−1℃で維持した15cmの水を含むシリンダ(直径23cm、高さ31cm)に、各マウスを個々に入れる。試験セッション間で、水を入れ替える。マウスを、前記水に6分間入れ、ついで、そのホームケージに戻す。前記試験中に、前記マウスを、上からビデオ録画する。「Observer Basic」ソフトウェア(Nolus、Netherlands)の移動性関数を使用して、前記試験の少なくとも5分にわたって、不動性期間を決定する。簡潔に、前記マウスは、その背景と対比して認識され、表面が、検出可能な物体(マウス)が所定の領域内を移動するものである場合、2つの異なる次元で追跡される。移動性を、時間経過にわたる検出可能な表面領域(マウス)の移動として規定し、3つのサンプル間隔にわたって平均化して、鋭い動き又はデジタル記録におけるフレームへの入れ損ないにより生じるエラーを減少させる。プログラム分析設定を、サンプリング速度=3/s、検出法=20の低閾値及び255の高閾値のサブストレーション(substration)、並びに、200ピクセルの最小検出可能物体サイズ、画像フィルタリング=2ピクセル・エロージョン及びダイラテーション、3つの間隔平均化による20%の移動閾値とし得る。他の設定が、当業者により使用され得ることが十分理解される。
前記マウスを、そのホームケージから取り出し、粘着テープの小片を、しっぽの先端から約2cmのところに貼る。前記テープに、1つの孔をあける。前記マウスを個々に、10分の期間、歪みゲージに連結したフック上に吊るす。前記ゲージ上に発揮された力を処理するためのコンピュータシステム(マウス後肢懸垂パッケージ、MED−TSS−MS、Med Associates、St.Albans、VT)により、自動的に補正し、各個々のマウスの動きを分析する。不動性時間を、各個々のマウスの閾値を確立した後に測定した。前記閾値を、全ての動きを排除し、不動性のみを包含するであろう、活動レベルおいて正確に設定する。前記閾値を下回る時間が、前記不動性時間を示す。プログラム分析設定を、統合=on、解像=0.1、ゲイン=4、開始リガー=20とし得る。
ヒト免疫不全ウイルス−1(HIV−1)脳炎モデルにおける阻害剤のIn vivo試験
IDO1阻害は、ヒト免疫不全症ウイルス−1(HIV−1)脳炎の動物モデルの中枢神経系において、HIV−1ウイルス感染マクロファージの除去を向上させることが公知である(Potulaら. Blood. (2005) 106: 2382-2390)。このように十分確立されたモデルを使用して、神経系における感染したHIV−1マクロファージを効果的に除去する前記試験化合物の能力を試験し得る。
10%熱不活性化プールヒト血清、1%グルタミン、50μg/mlゲンタマイシン、10μg/mlシプロフラキシン(Sigma)及び1000U/ml高精製組換えヒトマクロファージコロニー刺激因子を添加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、Sigma−Aldrich)から、白血球フォレシスパックの逆流遠心分離水簸により、単球及びPBLを得ることができる。7日の培養後、0.01の感染多重度において、HIV−1ADAを、MDMに感染させる。
4週齢のオスのNOD/C.B−17 SCIDマウスを、Jackson Laboratory(Bar Harbor、MN、USA)等の供給元から購入し得る。無菌のマイクロアイソレータケージにおいて、病原体を含まない条件下で、動物を維持する。ラット抗−CD122(0.25mg/マウス)を、ウサギ アシアロ−GM1抗体(0.2mg/マウス)(Wako)と共にPBL移植の3日前、PBL注入(20×106個/マウス)の1日前及び同注入の3日後に、全ての動物にi.p.注入する。HIV−1ADA感染したMDM(10μlに3×105個)を、PBL再構成の8日後に、頭蓋内(i.c.)に注入して、hu−PBL−NOD/SCID HIVEマウスを生じさせた。HIV−1感染したMDMの頭蓋内注入直後に、前記hu−NOD/SCIDマウスの皮下に、コントロール(ビヒクル)又は化合物ペレット(14−28日の遅効性、Innovative research)を移植する。hu−NOD/SCIDマウスにおけるウイルス特異的CTLの誘導を、四量体染色及び脳組織からのMDM除去の神経障害分析により確認するように、試験を設計する。ついで、ヒトリンパ球再構成、体液性応答及び神経障害変性を分析するように、試験を設計する。これらの試験では、動物を、7日目に出血させ、ヒトMDMのi.c.注入後14及び21日で犠牲にする。EDTA含有チューブに回収した血液を、フローサイトメトリーに使用する。ELISA(Beckman Coulter)を使用するHIV−1 p24の検出に、血漿を使用する。HIV−1特異的抗体を、製造業者の説明書に基づいて、ウェスタンブロット試験により検出する(Cambridge Biotech HIV−1 ウェスタンブロットキット、Calypte Biomedical)。同量のウイルス特異的抗体を、コントロール及び化合物処理動物において検出する。3つの異なるヒト白血球ドナーを使用して、合計3回の独立した試験を行い得る。
ヒトMDMのi.c.注入後1−3週における末梢血、並びに、同注入後2及び3週間における脾臓において、2色FACS分析を行い得る。CD4、CD、CD56、CD3、IFN−ガンマ(Bioscience)に対する蛍光色素コンジュゲート・モノクローナル抗体(mAb)と共に、4℃で30分間、細胞をインキュベートする。細胞応答を評価するために、IFN−ガンマの細胞内染色を、抗ヒトCD8及びFITCコンジュゲート抗マウスCD45との組み合わせで行って、ネズミ科の細胞を排除する。抗原特異的CTLを決定するために、HIV−1gag(p17(aa77−85)SLYNTVATL、SL−9)及びHIV−1pol[(a476−485)ILKEPVHGV、L−9]についての、アロフィコシアニンコンジュゲート四量体染色を、ファイトヘマグルチニン/IL−2(PHA/IL2)刺激した脾臓細胞において行う。NIH/NIAID、National Tetramer Core Facilitiesの推奨に基づいて、細胞を染色する。CellQuestソフトウェアを使用するFACS Calibor(Becton Dickinson Immunocytometry System)により、データを分析する。
MDMのi.c.注入後14日及び21日で、脳組織を回収し、4%リン酸緩衝パラホルムアルデヒド中で固定し、後の使用のために、パラフィンに包埋するか、又は、−80℃で凍結する。注入部位を特定するために、前記包埋したブロックから、冠状切片を切り出す。各マウスについて、30−100(厚み5μm)枚の連続切片を、ヒトMDM注入部位から切り出し、(10枚の断片を空けて)3−7枚のスライドを分析する。キシレンで脳切片を脱パラフィン化し、勾配アルコールにおいて水和する。抗原回復のために、0.01mol/Lクエン酸バッファーにおいて、95℃で30分間加熱することによる抗原回復を使用して、免疫組織学的染色を、基本的な間接的プロトコルに基づいて行う。マウス脳においてヒト細胞を特定するために、ビメンチンに対するmAb(1:50、クローン3B4、Dako Corp)を使用する。前記mAbは、全てのヒト白血球を特定する。ヒトMDM及びCD8+リンパ球を、CD68抗体(1:50希釈、クローンKP1)及びCD8抗体(1:50希釈、クローン144B)でそれぞれ検出する。ウイルス感染細胞を、HIV−1p24(1:10、クローンKal−1、全てDAKO)に対するmAbで標識する。反応性ネズミマイクログリア細胞を、Iba−1抗体(1:500、Wako)で検出する。ヒトIDO1(huIDO1)及び/又はヒトTDO(huTDO)の発現を、Enzo Lifesciences(USA)及びAbcam(USA)から得たAbで可視化する。適切なビオチン化二次抗体で、一次抗体を検出し、アビジン−ビオチン複合体(Vectastain Elite ABCキット、Vector Laboratories)又は西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)−結合デキストランポリマー(EnVision、DAKO)により可視化する。免疫染色した切片を、Mayerヘマトキシリンで対比染色する。一次抗体を欠いている、又は、無関係のIgGアイソタイプを包含する切片は、コントロールとして機能する。2つの独立した観察者が、盲検法において、各マウスからの各切片中のCD8+リンパ球、CD68+MDM及びHIV−1p24細胞の数をカウントする。光学顕微試験を、Nikon Eclipse800顕微鏡(Nikon Instruments Inc.)で行う。Iba1についての半定量分析(免疫染色により占められた面積の割合)を、コンピュータ支援画像分析(Image−Pro.RTM.Plus、Media Cybernetics)により行う。
増加したレベルのIDO1及びキヌレニン経路の代謝産物が、アルツハイマー病の対象における脳をスライスする検死解剖において観察されている(Bondaら. Redox Rep. 2010; 15(4): 161-168)。キヌレニン代謝産物に対する循環性抗体も特定されている(Duleuら. International Journal of Alzheimer’s Disease, vol. 2010, Article ID 501541, 6 pp, 2010. doi:10.4061/2010/501541)。キヌレニン経路又は、IDO1若しくはIDO2又はTDOの1つ以上を阻害することによる脳におけるキヌレニン経路の代謝産物を減少させる、前記試験化合物の能力を、アルツハイマー病の動物モデルを使用して試験する。
試験化合物の代謝産物の特定
当該分野において公知の一般的な技術を使用して、化合物のプロドラッグ及び代謝産物を特定することができる。例えば、BertoliniらJ. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997)、Shanら, J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767、Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995)、Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984)、Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985)、Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsenら編., Harwood Academic Publishers, 1991)、Dearら, J. Chromatogr. B, 748, 281-293 (2000)、Spraulら J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10, 601-605 (1992)、及びProxら, Xenobiol., 3, 103-112 (1992)を参照のこと。
試験化合物を、マウスからのプールした肝臓のミクロソームと共にインキュベートする。湯浴での振とうにおいて、37℃でインキュベーションを行う。前記インキュベーション混合物は、0.1Mリン酸カリウムバッファー、pH7.4、0.5mM NADPH、0.5mg/ml肝臓のミクロソームタンパク質(liver microsomal protein)及び20μM試験化合物からなる。37℃で5分間前インキュベーションした後、前記試験化合物及びNADPHの添加により、インキュベーションを開始する。60分後、前記混合物を、一定量の冷アセトニトリルを添加することによりクエンチする。前記サンプルをボルテックスし、14000rpmで10分間遠心分離する。上清のアリコート(200μl)を、LC/MS/MS分析用に取得する。
前記試験化合物を、ヒトから取得し、プールした肝臓のS9画分と共に、湯浴での振とうにおいて、37℃でインキュベートする。前記インキュベーション混合物は、0.1Mリン酸カリウムバッファー、pH7.4、0.5mM NADPH、0.5mg/ml 肝臓のミクロソームタンパク質及び20μM試験化合物からなる。37℃で5分間前インキュベーションした後、前記試験化合物及びNADPHの添加により、インキュベーションを開始する。2時間後、前記混合物を、一定量の冷アセトニトリルを添加することによりクエンチする。前記サンプルをボルテックスし、14000rpmで10分間遠心分離する。上清のアリコート(200μl)を、LC/MS/MS分析用に取得する。
試験化合物を、3μMから30μMの濃度で、マウスからのプールした肝細胞と共にインキュベートする。106個/mlを含む適切な量のインキュベーション培地(2から5ml)において、それぞれ3μMから30μMでのインキュベーション用に、アセトニトリルにおける、4.5μl/mlの0.67及び6.7μM 14C標識化合物ストック溶液を添加することにより、前記インキュベーション混合物を調製する。全てのサンプルを、オービタルシェイカー上での5%CO2雰囲気下におけるインキュベータにおいて、37℃で3時間インキュベートする。前記混合物を、一定量の冷アセトニトリルを添加することによりクエンチする。前記サンプルをボルテックスし、14000rpmで10分間遠心分離する。20μlの上清における放射能を、液体シンチレーションにより測定し、20μlの前記上清を、代謝産物プロファイル用にHPLCに注入する。
48時間にわたって回収した、各胆汁サンプル/マウスの5%体積部を組み合わせることにより、代表的なプール胆汁サンプルを調製する。胆汁に水を添加することにより、前記プール胆汁サンプルを、1:1(vol:vol)希釈する。前記希釈した胆汁を、14000rpmで10分間遠心分離する。上清(20μlアリコート)を、代謝産物特定用のLC/MS/MSにより分析する。
48時間にわたって回収した、各尿サンプル/マウスの20%体積部を組み合わせることにより、代表的なプール尿サンプルを調製する。胆汁に水を添加することにより、前記プール尿サンプルを、1:1(vol:vol)希釈する。前記希釈した胆汁を、14600rpmで10分間遠心分離する。上清(30μlアリコート)を、代謝産物特定用のLC/MS/MSにより分析する。
各時点で回収した、各マウス由来の等量の血漿サンプルを組み合わせることにより、2つのプールサンプル(1時間及び4時間)を調製する。前記プールサンプルを、5mlアセトニトリル/メタノール(体積で50:50)で1回それぞれ抽出し、3mlアセトニトリル/エタノールで更に2回抽出する。有機溶媒による抽出後に、前記抽出したサンプルを、5℃において4000rpmで10分間遠心分離し、各遠心工程からの上清を組み合わせる。前記上清を、N2ガス下において、RTで蒸発乾固する。乾燥残留物を、80%/20%アセトニトリルを含む水の、350μl移動相において再構成する。前記サンプルを、5℃において14000rpmで10分間再度遠心分離する。100μl上清を、代謝産物特定用のLC/MS/MSに注入する。
48時間にわたって回収した、各便サンプル/マウスの5%体積部を組み合わせることにより、代表的なプール便サンプルを調製する。前記プール便サンプル(1ml)を、2mlメタノール/アセトニトリル(50:50 vol/vol)で抽出する。混合物をボルテックスし、超音波処理し、4000rpmで15分間遠心分離する。上清を回収し、メタノール/アセトニトリル/水(1:1:1 v/v/v)で、ペレットを更に2回抽出する。前記上清を組み合わせ、N2ガス下において蒸発乾固する。乾燥残留物を、0.5ml メタノール/水 1:1(v/v)に懸濁させ、14000rpmで10分間遠心分離する。上清(60μlアリコート)を、代謝産物特定用のLC/MS/MSにより分析する。
Claims (60)
- キヌレニン経路を阻害することにより治療可能な疾患の治療のための、式(I)の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物であって、式(I)の化合物が、
(I)
[式中、X1が、CR1であり、X2が、CR2であり、X3が、Nであり、X4が、CR4であり、Yが、Oであり、Zが、NR5R6であり、
R1、R2及びR4が、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、置換されていてもよいC2−C6アルキニル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、単環式若しくは二環式の置換されていてもよいC6−C14アリール、単環式若しくは二環式の置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい(アリール)アルキル、(アルコキシ)カルボニル、(アルキル)アミド、(アルキル)アミノ、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のシクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、アミノアルキル、アルキルカルボキシル、(アルキル)カルボキシアミド、置換されていてもよい(アリール)アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル(アルキル)−、置換されていてもよいヘテロアリール(アルキル)、ヒドロキシアルキル、パーフルオロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいC3−C8シクロアルコキシ、N(R7)2、CN、NO2、CO2H、CONRARB、S(O)nR7及び、O、S(O)n及びNR7からなる群から選択される1から2個のヘテロ原子を有し、置換されていてもよいヘテロシクリルオキシからなる群から独立して選択され、
nが、0から2であり、
RA及びRBが、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のC6−C14アリール、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロアリール、置換されていてもよい(アリール)アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のC3−C8シクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、C1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル(アルキル)、置換されていてもよいヘテロアリール(アルキル)、ヒドロキシアルキル及びパーフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
R7が、H、C1−C6アルキル、単環式若しくは二環式のC6−C14アリール、単環式若しくは二環式のヘテロアリール、(アリール)アルキル、(アルコキシ)カルボニル、(アルキル)アミド、(アルキル)アミノ、単環式若しくは二環式のシクロアルキル、単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、アルキルカルボキシル、ヘテロシクリル(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、ヒドロキシアルキル、パーフルオロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C3−C6シクロアルコキシ又は、O、S(O)n及びNRAからなる群から選択される1から2個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルオキシであり、
R5及びR6が、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のC6−C14アリール、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロアリール、置換されていてもよい(アリール)アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のシクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、C1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル(アルキル)、置換されていてもよいヘテロアリール(アルキル)、ヒドロキシアルキル及びパーフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、並びに、
R8が、H又は置換されていてもよいC1−C6アルキルである]
又はその薬学的に許容され得る塩であり、
前記疾患が、癌、細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、免疫媒介性障害、自己免疫障害、炎症性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢動脈疾患又は心血管疾患である、組成物。 - 式(I−C):
(I-C)
を有する、請求項1に記載の組成物。 - 式(I−E):
(I-E)
を有する、請求項1に記載の組成物。 - R1が、H、ハロゲン、CN、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ又はC1−C6アルキルである、請求項1に記載の組成物。
- R1が、H又はCNである、請求項4に記載の組成物。
- R2が、H、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、N(R7)2、単環式若しくは二環式の置換されていてもよいC6−C14アリール、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、置換されていてもよいC1−C6アルキル又は置換されていてもよいアリールオキシである、請求項1に記載の組成物。
- R2が、H又は置換されていてもよいC1−C6アルキルである、請求項6に記載の組成物。
- R2が、ハロゲンである、請求項6に記載の組成物。
- R2が、Cl、F、Br又はIである、請求項8に記載の組成物。
- R2が、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ又は置換されていてもよいアリールオキシである、請求項6に記載の組成物。
- R2が、N(R7)2又は単環式若しくは二環式の置換されていてもよいC6−C14アリールである、請求項6に記載の組成物。
- R4が、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、置換されていてもよいC2−C6アルキニル、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、単環式若しくは二環式の置換されていてもよいC6−C14アリール、CH2−アリール、単環式若しくは二環式の置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい(アリール)アルキル、(アルコキシ)カルボニル、(アルキル)アミド、(アルキル)アミノ、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のシクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、アミノアルキル、アルキルカルボキシル、(アルキル)カルボキシアミド、置換されていてもよい(アリール)アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル(アルキル)−、置換されていてもよいヘテロアリール(アルキル)、ヒドロキシアルキル、パーフルオロアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいC3−C8シクロアルコキシ、N(R7)2、CN、NO2、CO2H、CONRARB、S(O)nR7並びに、O、S(O)n及びNR7からなる群から選択される1から2個のヘテロ原子を有し、置換されていてもよいヘテロシクリルオキシであり、nが、0から2である、請求項1に記載の組成物。
- R4が、H、ハロゲン又はCNである、請求項12に記載の組成物。
- R4が、Cl、F、Br又はIである、請求項13に記載の組成物。
- R4が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいアリールアルキルである、請求項12に記載の組成物。
- R4が、置換されていてもよいアリールアルケニル又は置換されていてもよいアリールアルキニルである、請求項12に記載の組成物。
- R4が、N(R7)2である、請求項12に記載の組成物。
- R4が、置換されていてもよいジアリールアミン又は置換されていてもよいジフェニルアミンである、請求項17に記載の組成物。
- R4が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい二環式アリール、ヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールである、請求項12に記載の組成物。
- R4が、置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項12に記載の組成物。
- R4が、置換されていてもよいピリジン、置換されていてもよいピコリル又は置換されていてもよいピコリンアミドである、請求項19に記載の組成物。
- R4が、置換されていてもよいフェニルである、請求項19に記載の組成物。
- R4が、1つ以上のC1−C6アルコキシ又はハロゲンにより置換されているフェニルである、請求項22に記載の組成物。
- R4が、置換されていてもよいピリジンである、請求項19に記載の組成物。
- R4が、置換されていてもよい(アルキル)カルボキシアミド、(アリール)カルボキシアミド、(アルキル)アミド、アルキルカルボキシル、(アルコキシ)カルボニル、COOH、C1−C6シクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、パーフルオロアルキル、S(O)nN(R7)2又はピリミジンである、請求項12に記載の組成物。
- R5又はR6が、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のC6−C14アリール、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロアリール、置換されていてもよい(アリール)アルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のシクロアルキル、置換されていてもよい単環式若しくは二環式のヘテロシクリル、C1−C6ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル(アルキル)、置換されていてもよいヘテロアリール(アルキル)、ヒドロキシアルキル又はパーフルオロアルキルである、請求項1に記載の組成物。
- R5又はR6が、置換されていてもよいフェニルである、請求項1に記載の組成物。
- R5又はR6が、
であり、
式中、RCからRGが、H、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、複素環、置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、CN、−O(アリール)、C2−C6アルキニル、C(O)C1−C6アルキル、−O−C1−C6ハロアルキル及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される、請求項27に記載の組成物。 - R5又はR6が、
であり、
式中、RCからRGが、H、ハロゲン、CHF2、C(CH3)F2、OCF3、OCH3、OCH(CH3)2、モルホリン、ピペリジン、CH3、C(CH3)3、CH2CH3、CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロヘキシル、CH2−シクロプロピル、CH2−シクロブチル、ベンジル、CN、フェノキシ、エチニル、C(O)CH3及びフェニルからなる群から独立して選択される、請求項27に記載の組成物。 - R5又はR6が、
であり、
式中、RCからRGが、H及び置換されていてもよいアリールからなる群から独立して選択される、請求項27に記載の組成物。 - RCからRGが、H及び、1つ以上のハロゲンで置換されているアリールからなる群から独立して選択される、請求項30に記載の組成物。
- RCからRGが、H及び、1つ以上のCl又はFで置換されているアリールからなる群から独立して選択される、請求項31に記載の組成物。
- R5又はR6が、フェニル、2−Br−4−F−フェニル、2,3,4−トリ−Cl−フェニル、2,3−ジ−Cl−4−F−フェニル、2,4−ジ−Cl−フェニル、2−Cl−4−F−フェニル、2−Cl−フェニル、2−Et−フェニル、2,4−ジ−F−3−Cl−フェニル、2−F−3−CN−フェニル、2,4−ジ−F−フェニル、2−テトラリン、2,3−ジ−Me−フェニル、2−Me−4−Br−フェニル、2,4−ジ−Me−フェニル、2,4−ジ−OMe−フェニル、2−ピペリジン−フェニル、3−Br−4,5−ジ−F−フェニル、3−Br−4−F−フェニル、3−Br−4−Me−フェニル、3−Br−フェニル、3−アセチレン−4−F−フェニル、3−アセチレン−フェニル、3−CF2Me−4−F−フェニル、3−CF3−4−Br−フェニル、3−CF3−4−Cl−フェニル、3−CF3−4−F−フェニル、3−CF3−フェニル、3−CH2−シクロブチル−フェニル、3−CH2−シクロプロピル−フェニル、3−CH2Ph−フェニル、3−CHF2−フェニル、3,4−ジ−Cl−フェニル、3,5−ジ−Cl−4−F−フェニル、3−Cl−4,6−ジ−F−フェニル、3−Cl−4−F−フェニル、3−Cl−4−I−フェニル、3−Cl−4−Me−フェニル、3−Cl−5−Me−フェニル、3,6−ジ−Cl−フェニル、3−Cl−6−F−フェニル、3−Cl−6−OMe−フェニル、3−Cl−フェニル、3−CN−フェニル、3−シクロヘキシル−フェニル、3−シクロプロピル−フェニル、3−Et−フェニル、3,4,6−トリ−F−フェニル、3,4−ジ−F−フェニル、3,5−ジ−F−フェニル、3−F−フェニル、3−テトラリン、3−I−フェニル、3−iPr−フェニル、3−Me−4−Cl−フェニル、3−Me−4−F−フェニル、3,4−ジ−Me−フェニル、3,5−ジ−Me−フェニル、3−Me−フェニル、3−OCF3−4−F−フェニル、ベンゾ[d]ジオキソラン、3−OiPr−フェニル、3−OMe−4−Cl−フェニル、3,5−ジ−OMe−フェニル、3−OMe−フェニル、3−Ph−フェニル、3−クロロピリジル、3−ピリジル、3,5−ジ−tBu−フェニル、3−tBu−フェニル、4−Br−フェニル、4−アセチレン−フェニル、4−CF3−フェニル、4−CH2Ph−フェニル、4−Cl−フェニル、4−CN−フェニル、4−COMe−フェニル、4−F−フェニル、4−Me−フェニル、4−モルホリン−フェニル、4−OCF3−フェニル、4−OPh−フェニル又は5−Cl−6−F−フェニルである、請求項27に記載の組成物。
- R5又はR6が、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1に記載の組成物。
- R5又はR6が、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいピリジンである、請求項34に記載の組成物。
- 各ハロゲンが、F、Cl、Br及びIからなる群から独立して選択される、請求項35に記載の組成物。
- 前記ハロゲンが、Cl又はFである、請求項36に記載の組成物。
- R5又はR6が、ベンゾ[d]ジオキソランである、請求項34に記載の組成物。
- R5又はR6が、テトラヒドロナフタレンである、請求項34に記載の組成物。
- R5又はR6が、ピロリル、インドリル、ピリミジニル、アルキル、ベンジル、シクロアルキリル、ヘテロシクロアルキリル又はヘテロシクロアルキリルアルキルである、請求項34に記載の組成物。
- 化合物が、インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−1若しくはインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−2又はトリプトファン 2,3−ジオキシゲナーゼの酵素の何れか1つ以上を調節するためのものである、請求項1から40の何れか一項に記載の組成物。
- 化合物が、免疫抑制を治療するためのものである、請求項1から41の何れか一項に記載の組成物。
- 前記免疫抑制が、増加したキヌレニンレベル又は、インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−1若しくはインドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ−2又はトリプトファン 2,3−ジオキシゲナーゼの1つ以上の酵素活性に関連する、請求項42に記載の組成物。
- 化合物が、免疫媒介性障害を低下又は除去するためのものである、請求項1から41の何れか一項に記載の組成物。
- 前記疾患が、うつ病、アルツハイマー病、痴呆、精神分裂病、HIV感染、マラリア、関節リウマチ、不眠症又は多発性硬化症である、請求項1に記載の組成物。
- 前記癌が、扁平上皮細胞、腹膜、前立腺、頭部、頸部、眼、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、甲状腺癌、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、膀胱、胆嚢、子宮、子宮頚、乳房、卵巣、子宮、膣、外陰、睾丸、陰茎、肛門、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、腸、唾液腺、膵臓、脳、脊柱、副腎、皮膚又は白血球の癌である、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物が、更に、1つ以上の治療剤を含む、請求項1から46の何れか一項に記載の組成物。
- 前記更なる治療剤又は治療が、癌ワクチン、標的化薬剤、標的化抗体、抗体フラグメント、代謝拮抗物質、抗悪性腫瘍剤、葉酸代謝拮抗剤、トキシン、アルキル化剤、DNA鎖分解剤、DNA副溝結合剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、チューブリン相互作用剤、抗ホルモン剤、免疫調節剤、抗副腎剤、サイトカイン、放射線療法、細胞療法又はホルモン療法を更に含む群から選択される化学療法剤である、請求項47に記載の組成物。
- 前記化学療法剤が、ドキソルビシン、エピルビシン、メトトレキサート、パクリタキセル若しくはその誘導体、シクロホスファミド、5−FU、シスプラチン、ゲムスタビシン、ダクチノマイシン、レバミソール、エトポシド、トポテカン、チオテパ、ビンブラスチン並びにドセタキセル及びカルボプラチン若しくはその誘導体からなる群から選択される、請求項48に記載の組成物。
- 前記治療剤が、癌ワクチン、標的化抗体、T細胞移入療法、標的化薬剤及びホルモン療法である、請求項48に記載の組成物。
- 前記標的化抗体が、抗−CTLA4、抗−PD1又は抗−PD−L1である、請求項50に記載の組成物。
- N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2−クロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2,4−ジクロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−モルホリノフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2,4,5−トリフルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジメチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,5−ジメチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジクロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−ブロモフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−クロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−ヨードフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−エチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−ヨードフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−ブロモ−4,5−ジフルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−ベンジルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2−(ピペリジン−1−イル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
3−((2−アミノフロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−2−フルオロベンゾニトリル、
N3−(4−フェノキシフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2,3、4−トリクロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−メチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2,4−ジメトキシフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−エチニルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,5−ジメトキシフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−((2−アミノフロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)ベンゾニトリル、
N3−(p−トリル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
1−(4−((2−アミノフロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)フェニル)エタノン、
N3−(3−シクロプロピルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−イソプロピルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2,3−ジクロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(m−トリル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(ピリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(5−クロロピリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2,4−ジメチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2,5−ジクロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)メタノール、
4−クロロ−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−(tert−ブチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−メトキシフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−メトキシフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−エチニルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−クロロ−3−メチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4,7−ジメチルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−エチルフロ[2,3−c]ピリジン―2,3−ジアミン、
7−エチル−N3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−ベンジルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−エチル−N3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−プロピルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−プロピル−N3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−プロピルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−メチル−N3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−フェニル−N3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−イソプロピルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−(シクロプロピルメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−7−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−ベンジル−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−5−メチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−シクロヘキシルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−(シクロブチルメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−メトキシフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(4−クロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−エチニルフェニル)−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−エチニルフェニル)−7−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(ピリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−クロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−エチル−N3−(3−エチ二ルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メトキシフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
3−((2−アミノフロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)ベンゾニトリル、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−クロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(4−メトキシフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
5−ブトキシ−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボニトリル、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フェノキシ−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−エトキシ−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
5−(tert−ブトキシ)−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−イソプロポキシ−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−シクロヘキシルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−エチル−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−エチニル−4−フルオロフェニル)−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−エチニル−4−フルオロフェニル)−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(ピリジン−2−イル)フルオロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−(ピリジン−2−イル)フルオロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−フェニルフルオロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボニトリル、
N3−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)フルオロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸、
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N5,N5−ジメチル−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3,5−トリアミン、
N3−(3−シクロブチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−シクロペンチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(トリフルオロメチル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−フェノキシフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(ピリジン−2−イルオキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3,7−トリアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N7−(ピリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3,7−トリアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(フェニルエチニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−7−(ピリジン−2−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(3−(ジメチルアミノ)エトキシ)−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(ピペリジン−1−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−N−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリル、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)ベンズアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)安息香酸メチル、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−ヨードフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−モルホリノピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−ブロモ−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−クロロ−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−ヨード−5−メトキシフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3,4−ジフルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2,3,4−トリフルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−ブロモ−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−メトキシフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−5−メトキシフロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリル、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(4−フルオロフェニル)−5−メトキシフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−5−メトキシフロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)ベンズアミド、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−フルオロフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
5−クロロ−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−ニトロベンゾフラン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フルオロ−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フルオロフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
2−アミノ−3−((2−クロロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボニトリル、
2−アミノ−3−((4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボニトリル、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
2−アミノ−3−((3,4−ジフルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボニトリル、
2−アミノ−3−((3,5−ジフルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボニトリル、
N3−(3,5−ジフルオロフェニル)−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−フルオロ−N3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,7−ジフルオロフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−(2−メトキシフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−クロロフェニル)−N3−(3,4−ジフルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N7,N7−ジフェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3,7−トリアミン、
N3−(4−フルオロフェニル)−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2−クロロフェニル)−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(ピリジン−4−イル)−N3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(ナフタレン−1−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2−クロロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−メチルピリジン−4−イル)−N3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロフェニル)−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2−クロロフェニル)−5−フルオロフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((2−クロロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
N3−(3−クロロフェニル)−5−フルオロフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
5−フルオロ−N3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
5−フルオロ−N3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((3,4−ジフルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
5−フルオロ−N3−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メトキシピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−メチルピリジン−4−イル)−N3−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
5−フルオロ−N3−(4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−メチルピリジン−4−イル)−N3−(2−(ピペリジン−1−イル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フルオロ−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−モルホリノフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−フルオロ−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(ナフタレン−2−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−フェニルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−ブチルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−(tert−ブチル)ピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−イソブチルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−プロピルピコリンアミド、
N3−(3−クロロフェニル)−5−フルオロ−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−シクロヘキシルピコリンアミド、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3,5−ジクロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−(tert−ブチル)ピリジン−4−イル)−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−エチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
(4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)ピリジン−2−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン、
(4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)ピリジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−2−イル)ピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−(2−モルホリノエチル)ピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−ペンチルピコリンアミド、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3,5−ジフルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−スチリルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(イソキノリン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2,3−ジアミン、
N3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−メチルピリジン−4−イル)−N3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−メチルピリジン−4−イル)−N3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−メチルピリジン−4−イル)−N3−(ピリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
3−((2−アミノ−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)ベンゾニトリル、
N3−(4−クロロフェニル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−ヘキシル−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−ベンジル−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−シクロヘキシル−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−メチルピリジン−4−イル)−N3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−メチルピリジン−4−イル)−N3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
(E)−N3−(4−フルオロフェニル)−7−スチリルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
(E)−N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−スチリルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
(E)−N3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−スチリルフロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
2−アミノ−3−((3,4−ジフルオロフェニル)アミノ)−N−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド、
7−(アミノメチル)−N3−(3−クロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イルアセテート、
N−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)アセトアミド、
N3−(2−クロロフェニル)−7−(ピペリジン−4−イルメチル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−(ピリジン−4−イルメチル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
(2−アミノ−3−((3,4−ジフルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)メタノール、
N3−(3−クロロフェニル)−7−(トリフルオロメチル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(シクロヘキシルオキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−N−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−7−スルホンアミド、
2−アミノ−3−((3,4−ジフルオロフェニル)アミノ)−N−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−7−スルホンアミド、
N3−(4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2−クロロフェニル)−5−(トリフルオロメトキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボニトリル、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N,N−ジメチルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−エチルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−イソプロピルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−(2−メトキシエチル)ピコリンアミド、
N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)ピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−3−イル)ピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イル)ピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピコリンアミド、
2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−オル、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンゾフラン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロフェニル)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4−フルオロフェニル)−7−(2−フルオロピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(4−メチルピリミジン−2−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチル−1H−イミダゾール−1−カルボキサミド、
N3−(1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−メチルピリジン−4−イル)−N3−(1H−ピロール−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(6−クロロピリミジン−4−イル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(6−フルオロピリミジン−4−イル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2−フルオロピリミジン−5−イル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(4,5−ジフルオロピリミジン−2−イル)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3−クロロフェニル)−7−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)−N3−(4−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−7−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−(4−(メトキシメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−クロロ−6−ジフルオロフェニル)−N3−(3,4−ジフルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N−(4−(2−アミノ−3−((3,4−ジフルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)フェニル)ピロリジン−1−カルボキサミド、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−(4−プロポキシフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−(4−モルホリノフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
5−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−2−フルオロフェノール、
5−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−2−クロロ安息香酸メチル、
3−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルベンズアミド、
4−(4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)ピコリンアミド)ブタン酸、
7−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)−N3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2−フルオロピリジン−4−イル)−N3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
5−フルオロ−7−(2−メチルピリジン−4−イル)−N3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−5−フルオロ−3−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−5−フルオロフロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
5−フルオロ−N3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
7−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)−N3−(3−フルオロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
N3−(2,5−ジフルオロフェニル)−7−(2,6−ジフルオロピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピコリンアミド、
4−(2−アミノ−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−N,N−ジエチルピコリンアミド、
N3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(2,3−ジクロロフェニル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,3−ジアミン、又は、
からなる群から選択される、化合物。 - 式(II):
(II)
式中、X1、X2、X3、X4、Y及びZが請求項1から40の何れか一項で定義される通りであり、及びR9が、置換されていてもよいC1−C6アルキルである、
を有するアシル化化合物である、プロドラッグ。 - R9が、メチルである、請求項53に記載のプロドラッグ。
- 式(III):
(III)
式中、X1、X2、X3、X4、Y及びZが請求項1から40の何れか一項で定義される通りであり、R10が、置換されていてもよいC1−C6アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール又は(ヘテロアリール)アルキルである、
を有するカルバメート化合物である、プロドラッグ。 - R10が、メチル、エチル、ベンジル、(C1−C6アルコキシ)メチル及び1−(C1−C6アルコキシ)エチルから選択される、請求項55に記載のプロドラッグ。
- 式(IV):
(IV)
式中、X1、X2、X3、X4、Y及びZが請求項1から40の何れか一項で定義される通りであり、R11が、置換されていてもよいC1−C6アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール又は(ヘテロアリール)アルキルである、
を有するジカルバメート化合物である、プロドラッグ。 - R11が、メチル、エチル、ベンジル、(C1−C6アルコキシ)メチル及び1−(C1−C6アルコキシ)エチルから選択される、請求項57に記載のプロドラッグ。
- R9からR11が、置換されていてもよいC1−C6アルキル又は単環式若しくは二環式のC6−C14アリール若しくはヘテロアリールである、請求項53から58の何れか一項に記載のプロドラッグ。
- (3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)カルバミン酸ベンジル、
(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバミン酸ベンジル、
(3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)カルバミン酸エチル、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸エチル、
(3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−((メトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸メチル、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(7−シアノ−2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸エチル、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(7−(3−シアノフェニル)−2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸エチル、
(3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−シアノフロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)カルバミン酸ベンジル、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−((エトキシカルボニル)アミノ)−7−ヨードフロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸エチル、
(7−(4−カルバモイルフェニル)−3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)カルバミン酸エチル、
(7−((4−カルバモイルフェニル)エチニル)−2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバミン酸エチル、
(7−ブロモ−2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバミン酸エチル、
(3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−フェニルフロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)カルバミン酸エチル、
(3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)カルバミン酸エチル、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(7−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸エチル、
2−((エトキシカルボニル)アミノ)−7−(ピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸エチル、
(7−シアノ−2−((エトキシカルボニル)アミノ)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸エチル、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)(2−((エトキシカルボニル)アミノ)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸エチル、又は、
(3,4−ジフルオロフェニル)(2−((エトキシカルボニル)アミノ)−7−(2−メチルピリジン−4−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸エチルである、請求項53から59の何れか一項に記載のプロドラッグ。
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