EA032639B1 - Гидрохлоридные соли n-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к стабильным новым солевым формам N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, которые подходят для получения фармацевтических составов, и к их терапевтическому применению.

Description

Изобретение относится к стабильным новым солевым формам М-(цианометил)-4(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, которые подходят для получения фармацевтических составов, и к их терапевтическому применению.

032639 Β1

Область техники

Изобретение относится к стабильным новым солевым формам Х-(цианометил)-4-(2-(4морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, которые подходят для получения фармацевтических составов, и к их терапевтическому применению.

Уровень техники

Ранее была проведена оценка ингибирования Янус-киназы (6АК) при лечении гиперпролиферативных заболеваний. Были разработаны несколько ингибиторов 6АК: руксолитиниб, тофацитиниб, барицитиниб, лестауртиниб, пакритиниб, федратиниб, ХЬ049, 8Б1518 и ΑΖΏ1480 (8опЬо1, Тйег. Αάν. Иета1о1. 4:15-35, 2013). Соединение Х-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамид (СУТ-0387) представляет собой ингибитор ΙΑΚ киназы.

В клинических исследованиях была показана эффективность СУТ-0387 при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как истинная полицитемия (РУ), эссенциальная тромбоцитемия (ЕТ) и первичный миелофиброз (ПМФ). Кроме того, у пациентов с миелофиброзом, которым вводили СУТ-0387, наблюдали улучшение анемии и/или ответа в селезенке (см. патент США № 8486941 и опубликованную заявку № 2014-0073643, содержание каждой из которых включено в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки).

Желательно иметь различные формы соединения, которые подходят для получения фармацевтических составов, содержащих СУТ-0387, и для терапевтического применения.

Краткое описание

Настоящее изобретение относится к новым формам СУТ-0387.

Согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к форме I безводного моногидрохлорида СУТ-0387:

которая имеет дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции (ХКРИ), имеющую пики примерно при 13,5, 20,9, 26,1, 26,6 и 28,3 ± 0,2° 2θ.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к форме II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387:

о

которая имеет дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции (ХКРБ), имеющую пики примерно при 7,7, 19,3, 24,0, 25,7 и 29,6 ± 0,2° 2θ.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к форме III безводного моногидрохлорида СУТ-0387 (форма III):

О

которая имеет дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции (ХКРБ), имеющую пики примерно при 12,7, 14,6, 17,8, 19,7 и 23,3 ± 0,2° 2θ.

В изобретении также предложены композиции, включая фармацевтические композиции, наборы, содержащие соединения, и способы применения и получения указанных фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции, предложенные в настоящем описании, подходят для лечения заболеваний, нарушений или состояний, опосредованных ΙΑΚ. В определенном варианте реализации заболевания, нарушения или состояния, опосредованные ΙΑΚ, представляют собой миелопролиферативные забо левания и рак.

- 1 032639

В одном из вариантов реализации изобретение относится к лекарственным формам, содержащим форму III СУТ-0387, в частности к лекарственным формам в виде таблетки и, более конкретно, к лекарственным формам, содержащим форму III СУТ-0387 в количестве, эквивалентном 30-250 мг свободного основания СУТ-0387. В одном из вариантов реализации лекарственная форма содержит форму II СУТ-0387 в количестве, эквивалентном 100-200 мг свободного основания СУТ-0387.

В дополнительных вариантах реализации изобретение относится к лекарственным формам или к фармацевтическим композициям, содержащим форму III СУТ-0387 в количестве, эквивалентном 200 мг свободного основания СУТ-0387, которые обеспечивают профиль фармакокинетики, который, по существу, схож с лекарственной формой или фармацевтической композицией, содержащей форму I безводного дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве, эквивалентном 300 мг свободного основания СУТ-0387.

В некоторых вариантах реализации изобретение относится к лекарственным формам, содержащим форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в виде таблетки, где лекарственные формы содержат форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве, эквивалентном от примерно 100 до примерно 300 мг свободного основания. В определенных вариантах реализации изобретение относится к лекарственным формам, содержащим форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387, в виде таблетки, где лекарственные формы содержат форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве, эквивалентном примерно 100 мг, примерно 150 мг, примерно 200 мг, примерно 250 мг или примерно 300 мг свободного основания СУТ-0387. В определенных вариантах реализации изобретение относится к лекарственным формам, содержащим форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387, в виде таблетки, где лекарственные формы содержат форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве, эквивалентном примерно 100 мг свободного основания СУТ-0387. В определенных вариантах реализации изобретение относится к лекарственным формам, содержащим форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387, в виде таблетки, где лекарственные формы содержат форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве, эквивалентном примерно 200 мг свободного основания СУТ-0387. В определенных вариантах реализации изобретение относится к лекарственным формам, содержащим форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387, в виде таблетки, где лекарственные формы содержат форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве эквивалентном примерно 250 мг свободного основания СУТ-0387. В определенных вариантах реализации изобретение относится к лекарственным формам, содержащим форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387, в виде таблетки, где лекарственные формы содержат форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве, эквивалентном примерно 300 мг свободного основания СУТ-0387. В дополнительных вариантах реализации изобретение относится к лекарственным формам или фармацевтическим композициям, содержащим форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387, в количестве, эквивалентном 200 мг свободного основания СУТ-0387, которые обеспечивают профиль фармакокинетики, по существу, схожий с лекарственной формой или фармацевтической композицией, содержащей форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве, эквивалентном 300 мг свободного основания СУТ-0387.

Также предложен набор, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, изомер или их смесь. Набор может дополнительно содержать бирку и/или инструкции по применению соединения для лечения заболевания, нарушения или состояния у человека, нуждающегося в этом.

Также предложены изделия, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, изомер или их смесь и контейнер. В одном из вариантов реализации контейнер может представлять собой пробирку, сосуд, ампулу, предварительно наполненный шприц или пакет для внутривенного введения.

Ы-(цианометил)-4-(2-(4Ы-(цианометил)-4-(2-(4Ы-(цианометил)-4-(2-(4Ы-(цианометил)-4-(2-(4Описание фигур

Фиг. 1: ΧΚΡΌ формы I безводного дигидрохлорида морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (СУТ-0387).

Фиг. 2: ДСК формы I безводного дигидрохлорида морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (СУТ-0387).

Фиг. 3: ТГА формы I безводного дигидрохлорида морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (СУТ-0387).

Фиг. 4: ДСП формы I безводного дигидрохлорида морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (СУТ-0387).

Фиг. 5: дифрактограмма ΧΚΡΌ формы II моногидрата дигидрохлорида Ы-(цианометил)-4-(2-(4морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.

Фиг. 6: дифрактограмма ΧΚΡΌ формы I безводного дигидрохлорида Ы-(цианометил)-4-(2-(4морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.

Фиг. 7: дифрактограмма ΧΚΡΌ формы III безводного моногидрохлорида Ы-(цианометил)-4-(2-(4морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.

Фиг. 8: ДСК формы II моногидрата дигидрохлорида Ы-(цианометил)-4-(2-(4морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.

- 2 032639

Фиг. 9: ДСК формы I моногидрата морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.

Фиг. 10: ДСК формы III безводного морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.

Фиг. 11: ТГА формы II моногидрата морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.

Фиг. 12: ТГА формы I безводного морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.

Фиг. 13: ТГА формы III безводного морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.

Фиг. 14: ДСП формы II моногидрата морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.

Подробное описание

В последующем описании приведены типовые композиции и способы, параметры и т.д. Следует понимать, тем не менее, что указанное описание не ограничивает объем настоящего изобретения, но, дигидрохлорида моногидрохлорида дигидрохлорида моногидрохлорида моногидрохлорида дигидрохлорида

Ы-(цианометил)-4-(2-(4Ы-(цианометил)-4-(2-(4Ы-(цианометил)-4-(2-(4Ы-(цианометил)-4-(2-(4Ы-(цианометил)-4-(2-(4Ы-(цианометил)-4-(2-(4напротив, предложено как описание типовых вариантов реализации.

Ингибитор 1ΛΚ СУТ-0387, Ы-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4ил)бензамид, раскрытый в патенте США № 8486941, имеет приведенную ниже структуру:

О

Форма безводного дигидрохлорида СУТ-0387 раскрыта в заявке РСТ ^О 2012/071612. Безводный дигидрохлорид СУТ-0387 имеет приведенную ниже структуру:

О

Графики ΧΚΡΩ, дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), термогравиметрического анализа (ТГА) и динамической сорбции паров (ДСП) формы I безводного дигидрохлорида СУТ-0387 (форма IV) показаны на фиг. 1-4 соответственно.

В настоящем изобретении предложены другие новые формы СУТ-387: форма I безводного моногидрохлорида (форма I), форма II моногидрата дигидрохлорида (форма II) и форма III безводного моногидрохлорида (форма III).

При использовании в настоящем описании термины форма I или форма I СУТ-0387 используют для описания формы I безводного моногидрохлорида СУТ-0387; термины форма II или форма II СУТ-0387 используют для описания гидрата дигидрохлорида СУТ-0387, моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 или формы II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387; термины форма III или форма III СУТ-0387 используют для описания формы III безводного моногидрохлорида СУТ-0387 и термины форма IV или форма IV СУТ-0387 используют для описания формы I безводного дигидрохлорида СУТ-0387.

В одном из вариантов реализации форма I или форма I СУТ-0387 характеризуется ΧΚΡΏ, показанной на фиг. 6, ДСК, показанной на фиг. 9, или ТГА, показанным на фиг. 12. В одном из вариантов реализации форма I или форма I СУТ-0387 имеет дифрактограмму ΧΚΡΩ, имеющую пики примерно при 13,5, 20,9, 26,1, 26,6 и 28,3 ± 0,2° 2θ.

В некоторых вариантах реализации форма II или форма II СУТ-0387 характеризуется ΧΚΡΩ, показанной на фиг. 5, ДСК, показанной на фиг. 8, ТГА, показанным на фиг. 11, или ДСП, показанной на фиг. 14. В одном из вариантов реализации форма II или форма II СУТ-0387 имеет дифрактограмму ΧΚΡΩ, имеющую пики примерно при 7,7, 19,3, 24,0, 25,7 и 29,6 ± 0,2° 2θ.

В другом варианте реализации форма III или форма III СУТ-0387 характеризуется ΧΚΡΏ, показанной на фиг. 7, ДСК, показанной на фиг. 10, или ТГА, показанным на фиг. 13. В одном из вариантов реализации форма III или форма III СУТ-0387 имеет дифрактограмму ΧΚΡΏ, имеющую пики примерно при 12,7, 14,6, 17,8, 19,7 и 23,3 ± 0,2° 2θ.

- 3 032639

В определенном варианте реализации форма IV или форма IV СУТ-0387 характеризуется ΧΚΡΌ, показанной на фиг. 1, ДСК, показанной на фиг. 2, или ТГА, показанным на фиг. 3. В одном из вариантов реализации форма IV или форма IV СУТ-0387 имеет дифрактограмму ΧΚΡΌ, имеющую пики примерно при 5,5, 10,1, 14,9, 25,1 и 26,6 ± 0,2° 2θ.

Результаты, полученные в настоящем изобретении, указывают на то, что моногидрат дигидрохлорида СУТ-0387 (форма II) имеет повышенную стабильность по сравнению с другими солями или формами СУГ-387 в определенных условиях. Результаты, описанные в настоящем изобретении, также указывают на то, что указанные свойства формы II СУГ-387 делают ее более удобной для разработки или адаптации к различным способам синтеза или процессам. В одном из вариантов реализации форма II СУГ-387 подходит ля применения в фармацевтической композиции в виде таблетки. Кроме того, в исследованиях, описанных в настоящем изобретении, было показано, что состав в виде таблетки обеспечивал свойства биодоступности, схожие с составами в виде капсулы. В определенных вариантах реализации таблетка, содержащая форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве, эквивалентном 200 мг свободного основания СУТ-0387, обеспечивает биодоступность, схожую с капсулой, содержащей форму I безводного дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве, эквивалентном 300 мг свободного основания СУТ-0387.

Результаты, полученные в настоящем изобретении, указывают на то, что форма I безводного дигидрохлорида СУТ-0387 была гигроскопичной и физически нестабильной при воздействии влаги. Кроме того, результаты, описанные ниже, указывают на то, что форма II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 представляет собой термодинамически стабильную форму дигидрохлоридной соли в условиях, подходящих для изготовления и/или хранения. Кроме того, согласно описанию применение пропилгаллата (окислитель-поглотитель свободных радикалов) было эффективным для подавления или предотвращения окислительного разрушения формы II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в водном растворе и в составе в виде таблетки. Кроме того, результаты позволяют предположить, что форма II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 обладает повышенной биодоступностью по сравнению с формой I безводного дигидрохлорида СУТ-0387 и свободным основанием СУТ-0387.

В дополнительном варианте реализации в настоящем изобретении также предложен аморфный моногидрат дигидрохлорида Ы-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (СУТ-0387). В дополнительном варианте реализации в настоящем изобретении также предложены аморфный безводный моногидрохлорид Ы-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4ил)бензамида (СУТ-0387) и аморфный безводный моногидрохлорид Ы-(цианометил)-4-(2-(4морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (СУТ-0387). В другом варианте реализации в настоящем изобретении также предложены аморфный дигидрохлорид Д-(цианометил)-4-(2-(4морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (СУТ-0387) и аморфный моногидрохлорид Ы-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (СУТ-0387).

В конкретных вариантах реализации форма II моногидрата дигидрохлорида Ы-(цианометил)-4-(2-(4морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (СУТ-0387) находится в кристаллической форме.

В дополнительных вариантах реализации форма I безводного моногидрохлорида Ы-(цианометил)-4(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (СУТ-0387) находится в кристаллической форме.

В определенных вариантах реализации форма III безводного моногидрохлорида Ы-(цианометил)-4(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (СУТ-0387) находится в кристаллической форме.

В одном из вариантов реализации кристаллические формы характеризуются интервалами между плоскостями решетки, определенными по дифрактограмме рентгеновской порошковой дифракции (ΧΚΡΌ). Дифрактограмма ΧΚΡΌ, как правило, представляет собой диаграмму, на которой изображена зависимость интенсивности пиков от расположения пиков, т.е. от угла дифракции 2θ (два-тета) в градусах. Интенсивность часто указана в скобках со следующими сокращениями: очень высокая = ν8ΐ; высокая = 81; средняя = т; низкая = \ν и очень низкая = νν. Характеристические пики для данной ΧΚΡΌ могут быть выбраны в соответствии с расположением пиков и их относительной интенсивностью для удобства распознавания указанной кристаллической структурой среди других структур.

Специалисты в данной области техники понимают, что измеряемые значения расположения и/или интенсивности пиков ΧΚΡΌ для данной кристаллической формы одного и того же соединения могут изменяться в пределах погрешности. Значения 2θ в градусах допускают соответствующие пределы погрешности. Как правило, пределы погрешности выражены при помощи ±. Например, значение 2θ в градусах, составляющее примерно 8,7±0,3 обозначает диапазон от примерно 8,7+0,3, т.е. примерно 9,0, до примерно 8,7-0,3, т.е. примерно 8,4. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что в зависимости от способов подготовки образца, способов калибровки оборудования, различий при выполнении работ человеком и т.д. соответствующие пределы погрешности на ΧΚΡΌ могут составлять ±0,5; ±0,4; ±0,3; ±0,2; ±0,1; ±0,05 или менее. В определенных вариантах реализации изобретения предел погрешности на ΧΚΡΌ составляет ±0,2.

- 4 032639

Дополнительные подробности способов и оборудования, применяемых для анализа ΧΚΡΌ, описаны в разделе примеров.

Пики ΧΚΡΌ для формы I безводного дигидрохлорида СУТ-0387, формы II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387, формы I безводного моногидрохлорида СУТ-0387 и формы III безводного моногидрохлорида СУТ-0387 можно найти в табл. 1.

Таблица 1

Пики ΧΚΡΌ для форм СУТ-0387

Форма 1 безводного дигидрохлорида СУТ-0387	Форма II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387	Форма I безводного моногидрохлорида СУТ-0387	Форма III безводного моногидрохлорида СУТ-0387
Полож.	Отн.	Полож.	Отн.	Полож.	Отн.	Полож.	Отн.
[°2-	интенс.	[°2-	интенс.	[°2-	интенс.	[°2-	интенс.
тета]	[%]	тета]	[%]	тета]	[%]	тета]	[%]
5,5	31,0	7,7	33,7	13,5	15,3	12,7	85,0
10,1	100,0	19,3	43,7	20,9	100,0	14,6	50,0
14,9	66,5	24,0	100,0	26,1	20,6	17,8	55,5
25,1	86,7	25,7	79,0	26,6	15,5	19,7	100,0
26,6	69,3	29,6	35,7	28,3	16,6	23,3	60,1

Подразумевается, что при использовании в настоящем описании следующие слова, фразы и символы в общем случае имеют приведенные ниже значения за исключением тех случаев, где контекст, в котором их используют, указывает на иное.

Описание примерного значения или параметра в настоящем изобретении включает (и описывает) варианты реализации, которые относятся к значению или параметру, как таковому. В определенных вариантах реализации термин примерно включает указанное количество ± 10%. В других вариантах реализации термин примерно включает указанное значение ± 5%. В определенных других вариантах реализации термин примерно включает указанное значение ± 1%. Кроме того, формы единственного числа включают ссылки на совокупность объектов, если по контексту явным образом не следует иное. Таким образом, например, указание на соединение включает совокупность указанных соединений, и указание на исследование включает одно или более исследований и их эквивалентов, известных специалистам в данной области техники.

Фармацевтически приемлемый или физиологически приемлемый относится к соединениям, солям, композициям, лекарственным формам и другим материалам, которые подходят для получения фармацевтической композиции, подходящей для фармацевтического применения в ветеринарии или у человека.

Фармацевтически приемлемые соли или физиологически приемлемые соли относятся к солям фармацевтических соединений, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства исходного соединения и которые не являются нежелательными по биологическим или иным причинам. Существуют соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты можно получать из неорганических и органических кислот. Кислоты и основания, подходящие для взаимодействия с исходным соединением для образования фармацевтически приемлемых солей (солей присоединения кислоты или присоединения основания, соответственно), известны специалистам в данной области техники. Аналогично, способы получения фармацевтически приемлемых солей из исходного соединения (согласно настоящему изобретению) известны специалистам в данной области техники и раскрыты, например, в Вегде, е! а1. 1оигпа1 о£ Рйагтасеийса1 8с1епсе, 1ап. 1977, νοί. 66, Νο. 1 и в других источниках. Если соединения, описанные в настоящем изобретении, получают в виде соли присоединения кислоты, то свободное основание можно получать путем подщелачивания раствора кислой соли. И наоборот, если продукт представляет собой свободное основание, то соль присоединения, в частности фармацевтически приемлемую соль присоединения, можно получать путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой согласно традиционным способам получения солей присоединения кислоты из основных соединений. Способ лечения или лечение представляет собой подход для достижения благоприятных или желаемых результатов, включая клинические результаты. Благоприятные или желаемые клинические результаты могут включать один или более из следующих: а) подавление заболевания или состояния (например, снижение одного или более симптомов заболевания или состояния и/или снижение тяжести заболевания или состояния); Ь) замедление или прекращение развития одного или более клинических симптомов, связанных с заболеванием или состоянием (например, стабилизацию заболевания или состояния, предотвращение или отсрочку ухудшения или прогрессирования заболевания или состояния и/или предотвращение или отсрочку распространения (например, в виде метастазов) заболевания или состояния); и/или с) ослабление заболевания, т.е. обеспечение обращения вспять клинических симптомов (например, об

- 5 032639 легчение болезненного состояния, обеспечение частичной или полной ремиссии заболевания или состояния, усиление действия другого лекарственного средства, отсрочку прогрессирования заболевания, повышение качества жизни и/или продление срока выживаемости).

В настоящем изобретении предложены соединения, в которых от 1 до η атомов водорода, присоединенных к атомам углерода, могут быть заменены на атом дейтерия или Ό, где η представляет собой количество атомов водорода в молекуле. Известно, что атом дейтерия является нерадиоактивным изотопом атома водорода. Указанные соединения могут иметь повышенную устойчивость к метаболизму, и, таким образом, они могут подходить для увеличения периода полувыведения соединений, описанных в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств или сольватов при введении млекопитающему. См., например, ГоЧсг. ОсШсгшт ΙδοΙορο ЕГГесЕ ίη 81иФе5 оГ Итид МсЮЬоЮт. Ттепб₈ Рйаттасо1. 8с1, 5(12):524-527 (1984). Указанные соединения синтезируют при помощи способов, хорошо известных в данной области техники, например, с применением исходных веществ, в которых один или более атомов водорода заменены на дейтерий. В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в настоящем изобретении, представляют собой форму ΙΙ моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387, форму I безводного моногидрохлорида СУТ-0387, форму III безводного моногидрохлорида СУТ-0387, форму IV безводного дигидрохлорида СУТ-0387, соединение 3, соединение 4, соединение 8, соединение 10, соединение 12 и соединение 13.

Способ предотвращения или предотвращение обозначает любой способ лечения заболевания или состояния, который не допускает развитие клинических симптомов заболевания или состояния. В некоторых вариантах реализации соединения можно вводить субъекту (включая человека), который подвержен риску или имеет семейный анамнез заболевания или состояния.

Термины субъект или пациент относится к животному, такому как млекопитающее (включая человека), который был или будет объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Способы, описанные в настоящем изобретении, могут подходить для терапии человека и/или для ветеринарных применений. В некоторых вариантах реализации субъект представляет собой млекопитающее. В одном из вариантов реализации субъект представляет собой человека. Человек, нуждающийся в этом относится к человеку, у которого имеется или у которого подозревают наличие заболеваний или нарушений или состояний, в отношении которых определенный способ лечения может оказывать благоприятное действие; например способ с применением соединений согласно настоящему изобретению. Термины субъект, нуждающийся в этом или пациент, нуждающийся в этом относятся к субъекту или пациенту, у которого имеется, диагностировано или подозревается наличие заболеваний или нарушений или состояний, в отношении которых способ лечения, описанный в настоящем изобретении, может оказывать благоприятное действие. В определенных вариантах реализации (1) субъекту или пациенту не проводили какое-либо лечение (т.е. они не получали лечение), (п) субъекту или пациенту ранее проводили лечение, но он, по существу, не восприимчив к нему или у него не наблюдают улучшение, (ш) у субъекта или пациента происходит рецидив или у него наблюдается резистентность (т.е. устойчивость) к предыдущему способу лечения. Например, пациентам можно проводить химиотерапию с применением препаратов на основе платины или способа лечения с применением гемцитабина. Дополнительные примеры включают пациентов, у которых может происходить рецидив или которые не восприимчивы к химиотерапии с применением препаратов на основе платины, или относятся к способу лечения с применением гемцитабина.

Термин терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, пролекарства или сольвата обозначает количество, которое является достаточным для осуществления лечения при введении субъекту, для обеспечения терапевтического благоприятного действия, такого как ослабление симптомов или замедление прогрессирования заболевания. Терапевтически эффективное количество может быть различным в зависимости от субъекта и заболевания или состояния, подвергающегося лечению, массы и возраста субъекта, тяжести заболевания или состояния и способа введения и может быть легко определено специалистами в данной области техники. В одном из вариантов реализации терапевтически эффективное количество соединения, описанного в настоящем изобретении, составляет 100, 150, 200, 250 или 300 мг.

Термин ингибирование обозначает снижение биологической активности или процесса относительно активности на исходном уровне.

Фармацевтические композиции и введение.

Соединения, предложенные в настоящем описании, как правило, вводят в виде фармацевтических композиций. Таким образом, в настоящем описании также предложены фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений согласно любой из формул, раскрытых в настоящем описании, или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств или сольватов и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, выбранных из носителей, адъювантов и вспомогательных веществ. Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители могут включать, например, инертные твердые разбавители и наполнители, разбавители, включая стерильный водный раствор и различные органические растворители, агенты, увеличивающие проницаемость, агенты, увеличивающие растворимость, и адъюванты. Указанные композиции получают при помощи способов, хорошо известных в области фармацевтики. См., например, К.еттд1оп'5 Рйагтасеийса1 8с1епсе5, Масе РиЬйкЫпд Со., РЫ1абе1

- 6 032639 рЫа, Ра. 17-е изд. (1985) и Мобегп Рйагтасеийск, Магсе1 Эскксг. 1пс. 3-е изд. (6.8. Вапкег & С.Т. Ρΐιοάοδ. ред.). Используемый в настоящем описании сольват образуется в результате взаимодействия растворителя и соединения. Также предложены сольваты солей соединений согласно любой из формул, описанных в настоящем изобретении. Также предложены гидраты соединений согласно любой из формул. Кроме того, пролекарство определено в области фармацевтики как биологически неактивное производное лекарственного средства, которое при введении в организм человека превращается в биологически активное исходное лекарственное средство посредством некоторых химических или ферментных путей.

Фармацевтические композиции можно вводить в виде одной или нескольких доз. Фармацевтическую композицию можно вводить при помощи различных способов, включая, например, ректальный, трансбуккальный, интраназальный и чрескожный способы. В определенных вариантах реализации фармацевтическую композицию можно вводить путем внутриартериальной инъекции, внутривенно, интраперитонеально, парентерально, внутримышечно, подкожно, перорально, местно или в виде ингалируемого препарата. В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию вводят перорально.

Одним из способов является парентеральное введение, например, путем инъекции. Формы, в которые можно включать фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, для введения путем инъекции, включают, например, водные или масляные суспензии или эмульсии с кунжутным маслом, кукурузным маслом, хлопковым маслом или арахисовым маслом, а также эликсиры с маннитом, декстрозой или стерильным водным раствором и схожими фармацевтическими наполнителями.

Пероральное введение может представлять собой другой способ введения соединений, описанных в настоящем изобретении. Введение можно проводить, например, с применением капсулы или таблеток с кишечнорастворимой оболочкой. При получении фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение согласно любой из формул, описанных в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сольват, активный ингредиент, как правило, разбавляют во вспомогательном веществе и/или заключают внутри указанного носителя, который может принимать форму капсулы, порционного пакетика, бумажной упаковки или другого контейнера. Если вспомогательное вещество выступает в качестве разбавителя, оно может иметь форму твердого, полутвердого или жидкого материала, который выступает как наполнитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, порошков, пастилок, сашетов, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердой или жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильных инъецируемых растворов и стерильных упакованных порошков.

Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент можно смешивать с фармацевтическим вспомогательным веществом для получения твердой предварительной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения согласно любой из приведенных выше формул или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сольвата. Описание гомогенности указанных предварительных композиций означает, что активный ингредиент может быть равномерно распределен по композиции, и, таким образом, композицию можно легко разделять на стандартные лекарственные формы с одинаковой эффективностью, такие как таблетки, пилюли и капсулы.

На таблетки или пилюли, содержащие соединения, описанные в настоящем изобретении, можно наносить покрытия или их можно обрабатывать иным образом для обеспечения лекарственной формы, обладающей преимуществом долгосрочного действия, или для защиты от кислых условий в желудке. Например, таблетка или пилюля может включать внутренний дозируемый и внешний дозируемый компонент, где последний компонент образует оболочку вокруг первого. Два компонента могут быть разделены кишечнорастворимым слоем, который предназначен для противостояния разрушению в желудке и обеспечивает прохождение внутреннего компонента в нетронутом виде в двенадцатиперстную кишку или его отсроченное высвобождение. В качестве указанных кишечнорастворимых слоев или покрытий можно применять различные материалы, включая различные полимерные кислоты и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Конкретная доза соединения согласно формулам, описанным в настоящем изобретении, для любого конкретного субъекта зависит от различных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, рацион, время введения, способ введения и скорость выведения, комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания у субъекта, которому проводят терапию. Например, дозировка может быть выражена как количество миллиграммов соединения согласно формуле на 1 килограмм массы тела субъекта (мг/кг). Дозировки от примерно 0,01 до 200 мг/кг могут быть подходящими. В некоторых вариантах реализации могут подходить дозировки от примерно 0,01 до 150 мг/кг. В других вариантах реализации могут подходить дозировки от примерно 0,05 до 100 мг/кг. Нормирование по массе тела субъекта является особенно уместным при регулировке дозировок для субъектов, сильно отличающихся по размерам, например, при применении лекарственного средства у детей и взрослых или при переводе эффективной дозировки для субъекта, отличного от человека, такого как собака, на дозировку, подходящую для субъекта-человека.

- 7 032639

Соединения согласно настоящему изобретению или содержащие их композиции можно вводить один, два, три или четыре раза в день при помощи любого подходящего способа, описанного выше. Кроме того, введение или лечение с применением соединений согласно любой из формул, описанных выше, можно продолжать в течение нескольких дней; например, как правило, лечение продолжают в течение по меньшей мере 7 дней, 14 дней или 28 дней в случае одного цикла лечения. Циклы лечения хорошо известны, и их часто чередуют с периодами отдыха между циклами, составляющими от примерно 1 до 28 дней, как правило, примерно 7 дней или примерно 14 дней. В других вариантах реализации циклы лечения также могут быть непрерывными.

В некоторых вариантах реализации формы или композиции, раскрытые в настоящем описании, предназначены для перорального введения с применением фармацевтически приемлемых носителей. Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут иметь форму таблеток, пилюль, капсул, крахмальных капсул, драже, пастилок, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, эликсиров, суспензий или порошков.

Фармацевтически приемлемые носители.

Термин носитель относится к разбавителям или наполнителям, разрыхлителям, подавителям осаждения, поверхностно-активным веществам, глидантам, связывающим веществам, смазывающим веществам, антиоксидантам и другим вспомогательным веществам и наполнителям, совместно с которыми вводят соединение. Носители, в общем случае, описаны в настоящем изобретении, а также в РетшдЮпА РйаттасеиИса1 8с1епсе§, Е.^. Матйп. Примеры носителей включают, но не ограничиваются ими, моностеарат алюминия, стеарат алюминия, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, кросповидон, глицерилизостеарат, глицерилмоностеарат, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиокстакозанилгидроксистеарат, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, лактозу, лактозы моногидрат, стеарат магния, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, полоксамер 124, полоксамер 181, полоксамер 182, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 407, повидон, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, силикон, силиконовый адгезив 4102 и силиконовую эмульсию. Следует понимать, тем не менее, что носители, выбираемые для фармацевтических композиций, предложенных в настоящем изобретении, и количества указанных носителей в композиции могут быть различными в зависимости от способа получения состава (например, получения путем сухого гранулирования, получения с применением твердой дисперсии).

Термин разбавитель или наполнитель в общем случае относится к веществу, которое применяют для разбавления данного соединения перед доставкой. Разбавители также применяют для стабилизации соединений. Примеры разбавителей могут включать крахмал, сахариды, дисахариды, сахарозу, лактозу, полисахариды, целлюлозу, простые эфиры целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозу, сахарные спирты, ксилит, сорбит, мальтит, микрокристаллическую целлюлозу, карбонат калия или натрия, лактозу, моногидрат лактозы, фосфат дикальция, целлюлозу, прессованные сахара, дегидрат двухосновного фосфата кальция, маннит, микрокристаллическую целлюлозу и трехосновный фосфат кальция.

Термин разрыхлитель в общем случае относится к веществу, которое при добавлении в твердый состав способствует его разрушению или распаданию после введения и обеспечивает высвобождение активного ингредиента с максимально возможной эффективностью и его быстрое растворение. Примеры разрыхлителей могут включать кукурузный крахмал, натрия крахмал гликолят, кроскармеллозу натрия, кросповидон, микрокристаллическую целлюлозу, модифицированный кукурузный крахмал, натрия карбоксиметилкрахмал, повидон, прежелатинизированный крахмал и альгиновую кислоту.

Термин подавители осаждения в общем случае относится к веществу, которое предотвращает или подавляет осаждение активного агента. Один из примеров подавителя осаждения включает гидроксипропилметилцеллюлозу.

Термин поверхностно-активные вещества в общем случае относится к соединениям, которые понижают поверхностное натяжение между двумя жидкостями или между жидкостью и твердым веществом. Примеры поверхностно-активных веществ включают полоксамер и лаурилсульфат натрия.

Термин глидант в общем случае относится к веществам, которые применяют в составах в виде таблетки или капсулы для улучшения текучести при прессовании таблетки и для предотвращения слеживания. Примеры глидантов могут включать коллоидный диоксид кремния, тальк, высокодисперсный диоксид кремния, крахмал, производные крахмала и бентонит.

Термин связывающее вещество в общем случае относится к любой фармацевтически приемлемой пленке, которую можно применять для связывания активных и инертных компонентов носителя для сохранения связанных и раздельных фрагментов. Примеры связывающих веществ могут включать гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон, коповидон, этилцеллюлозу, желатин и полиэтиленгликоль.

Термин смазывающее вещество в общем случае относится к веществу, которое добавляют в порошковую смесь для предотвращения прилипания прессованной порошковой массы к оборудованию в процессе получения таблеток или инкапсулирования. Смазывающее вещество может способствовать удалению таблетки из формы и может улучшать текучесть порошка. Примеры смазывающих веществ могут включать стеарат магния, стеариновую кислоту, оксид кремния, жиры, стеарат кальция, полиэти

- 8 032639 легликоль, стеарилфумарат натрия или тальк; и агенты, увеличивающие растворимость, такие как жирные кислоты, включая лауриновую кислоту, олеиновую кислоту и С§/Сю жирные кислоты.

Термин антиоксидант в общем случае относится к веществу, которое ингибирует окисление других веществ. В определенных вариантах реализации изобретения антиоксиданты добавляют в фармацевтическую композицию. Примеры антиоксидантов могут включать этилендиаминтетрауксусную кислоту, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, сульфит натрия, метабисульфит натрия, бисульфит натрия, бутилированный гидрокситолуол (БГТ), бутилированный гидроксианизол (БГА), аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, тиоглицерин, тиогликолевую кислоту, токоферол (витамин Е), Ό -α-токоферил-полиэтиленгликоля 1000 сукцинат (витамин Е ТРС8) и пропилгаллат. В определенном варианте реализации антиоксидант представляет собой пропилгаллат. В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция содержит форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 и антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из бутилированного гидроксианизола (БГА), аскорбиновой кислоты и пропилгаллата. В определенном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 и антиоксидант, где антиоксидант представляет собой пропилгаллат.

Антиоксидант может присутствовать в количестве, которое является достаточным для предотвращения, подавления и/или снижения разрушения активного ингредиента (такого как форма II СУТ-0387). Например, антиоксидант может присутствовать в количестве, составляющем примерно 0,001%, примерно 0,002%, примерно 0,005%, примерно 0,01%, примерно 0,02%, примерно 0,05%, примерно 0,1%, примерно 0,2%, примерно 0,5% или примерно 1%. В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция содержит пропилгаллат в количестве, составляющем примерно 0,001%, примерно 0,01%, примерно 0,1%, примерно 0,2%, примерно 0,5% или примерно 1%. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 и примерно 0,2% пропилгаллата.

Согласно определенным аспектам предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один активный агент (включая, например, форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387) и один или более агентов (а)-(е): а) по меньшей мере один разбавитель; Ь) по меньшей мере один разрыхлитель; с) по меньшей мере один глидант; б) по меньшей мере одно смазывающее вещество и е) по меньшей мере один антиоксидант.

В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере один или по меньшей мере два разбавителя. В определенных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит один или два разбавителя. В определенных вариантах реализации разбавитель выбран из группы, состоящей из маннита, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, декстрозы, сахарозы, ЬибШакй, Е-теН, адвантозы, Са1еп1О или любых их смесей. В одном из вариантов реализации разбавитель представляет собой маннит, микрокристаллическую целлюлозу или их смесь.

В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере один разрыхлитель. В определенных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит один разрыхлитель. В конкретном варианте реализации разрыхлитель представляет собой натрия крахмал гликолят. В одном из вариантов реализации разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия. В другом варианте реализации разрыхлитель представляет собой кросповидон.

В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере один глидант. В определенных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит один глидант. В одном из вариантов реализации глидант представляет собой коллоидный диоксид кремния.

В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одно смазывающее вещество. В определенных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит одно смазывающее вещество. В одном из вариантов реализации смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

В конкретных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387, по меньшей мере один разбавитель, по меньшей мере один разрыхлитель, по меньшей мере один глидант, по меньшей мере одно смазывающее вещество и по меньшей мере один антиоксидант. В дополнительных вариантах реализации по меньшей мере один разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, по меньшей мере один разрыхлитель представляет собой натрия крахмал гликолят, по меньшей мере один глидант представляет собой коллоидный диоксид кремния, по меньшей мере одно смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, и по меньшей мере один антиоксидант представляет собой пропилгаллат. В дополнительных вариантах реализации по меньшей мере один разбавитель представляет собой лактозу, по меньшей мере один разрыхлитель представляет собой натрия крахмал гликолят, по меньшей мере один глидант представляет собой коллоидный диоксид кремния, по меньшей мере одно смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, и по меньшей мере один антиоксидант представляет собой пропилгаллат.

В других вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387, по меньшей мере два разбавителя, по меньшей мере один разрыхлитель, по

- 9 032639 меньшей мере один глидант, по меньшей мере одно смазывающее вещество и по меньшей мере один антиоксидант. В других вариантах реализации по меньшей мере два разбавителя представляют собой микрокристаллическую целлюлозу и лактозу, по меньшей мере один разрыхлитель представляет собой натрия крахмал гликолят, по меньшей мере один глидант представляет собой коллоидный диоксид кремния, по меньшей мере одно смазывающее вещество представляет собой стеарат магния и по меньшей мере один антиоксидант представляет собой пропилгаллат.

В определенных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит СУТ-0387, по меньшей мере 80% которого составляет форма II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387. В дополнительных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит СУТ-0387, по меньшей мере примерно 85% которого составляет форма II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387. В дополнительных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит СУТ-0387, по меньшей мере 90% которого составляет форма II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387. В дополнительных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит СУТ-0387, по меньшей мере 95% которого составляет форма II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387. В конкретных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит СУТ-0387, по меньшей мере примерно 97% которого составляет форма II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387. В других вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит СУТ-0387, по меньшей мере примерно 98% которого составляет форма II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387. В других вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит СУТ-0387, по меньшей мере примерно 99% которого составляет форма II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387. В других вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит СУТ-0387, по меньшей мере примерно 99,5% которого составляет форма II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387. В конкретных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит СУТ-0387, по меньшей мере примерно 99,9% которого составляет форма II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387.

Следует понимать, что фармацевтическая композиция содержит такие же фармацевтически приемлемые носители, подробно описанные в настоящем изобретении, как и в случае, если бы была конкретно и отдельно указана каждая и любая комбинация фармацевтически приемлемых носителей.

Стандартные лекарственные формы.

В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, получают в стандартной лекарственной форме. Термин стандартные лекарственные формы относится к физически раздельным формам, которые подходят для введения стандартных дозировок субъектам (например, субъекту-человеку или другим млекопитающим), где каждая стандартная доза содержит предварительно определенное количество активного вещества, которое согласно расчетам обеспечивает целевое терапевтическое действие, совместно с подходящим фармацевтическим носителем.

В дополнительном варианте реализации изобретение относится к стандартным лекарственным формам, содержащим форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387. В некоторых вариантах реализации стандартная лекарственная форма содержит форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве, эквивалентном от примерно 10 до примерно 1000 мг,

от

примерно

10

до

примерно

800

мг,

от

примерно

10

до

примерно

700

мг,

от

примерно

10

до

примерно

500

мг,

от

примерно

10

до

примерно

400

мг,

от

примерно

10

до

примерно

300

мг,

от

примерно

10

до

примерно

250

мг,

от

примерно

10

до

примерно

200

мг,

от

примерно

10

до

примерно

150

мг,

от

примерно

10

до

примерно

100

мг,

от

примерно

10

до

примерно

50

мг,

от

примерно

50

до

примерно

1000

мг,

от

примерно

50

до

примерно

800

мг,

от

примерно

50

до

примерно

700

мг,

от

примерно

50

до

примерно

500

мг,

от

примерно

50

до

примерно

400

мг,

от

примерно

50

до

примерно

300

мг,

от

примерно

50

до

примерно

250

мг,

от

примерно

50

до

примерно

200

мг,

от

примерно

50

до

примерно

150

мг,

от

примерно

50

до

примерно

100

мг,

от

примерно

100

до

примерно

1000

мг,

от

примерно

100

до

примерно

800

мг,

от

примерно

100

до

примерно

700

мг,

от

примерно

100

до

примерно

500

мг,

от

примерно

100

до

примерно

400

мг,

от

примерно

100

до

примерно

300

мг,

от

примерно

100

до

примерно

250

мг,

от

примерно

100

до

примерно

200

мг,

от

примерно

150

до

примерно

300

мг,

от

примерно

150

до

примерно

250

мг,

от

примерно

150

до

примерно

200

мг,

от

примерно

200

до

примерно

300

мг,

от примерно 200 до примерно 250 мг или от примерно 200 до примерно 300 мг свободного основания СУТ-0387.

В дополнительных вариантах реализации лекарственная форма содержит форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве, эквивалентном примерно 100 мг свободного основания СУТ-0387, примерно 150 мг свободного основания СУТ-0387, 200 мг свободного основания СУТ-0387, примерно 250 мг свободного основания СУТ-0387, 300 мг свободного основания СУТ-0387, примерно 400 мг свободного основания СУТ-0387 или примерно 500 мг свободного основания СУТ-0387. В определенных вариантах реализации стандартная лекарственная форма содержит форму II моногидрата дигидрохлори- 10 032639 да СУТ-0387 в количестве, эквивалентном примерно 50 мг свободного основания СУТ-0387. В других вариантах реализации стандартная лекарственная форма содержит форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве, эквивалентном примерно 100 мг свободного основания СУТ-0387. В других вариантах реализации стандартная лекарственная форма содержит форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве, эквивалентном примерно 150 мг свободного основания СУТ-0387. В других вариантах реализации лекарственная форма содержит форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве, эквивалентном примерно 200 мг свободного основания СУТ-0387. В конкретных вариантах реализации лекарственная форма содержит форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве, эквивалентном примерно 250 мг свободного основания СУТ-0387. В дополнительных вариантах реализации лекарственная форма содержит форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве, эквивалентном примерно 300 мг свободного основания СУТ-0387. В дополнительных вариантах реализации лекарственная форма содержит форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве, эквивалентном примерно 400 мг свободного основания СУТ-0387. В дополнительных вариантах реализации лекарственная форма содержит форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве, эквивалентном примерно 500 мг свободного основания СУТ-0387. В других вариантах реализации фармацевтическая композиция представляет собой таблетку в виде лекарственной формы, содержащей форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве, эквивалентном примерно 300 мг свободного основания СУТ-0387.

В дополнительных вариантах реализации изобретение относится к лекарственным формам, содержащим форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве, эквивалентном 200 мг свободного основания Ы-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, которые обеспечивают профиль фармакокинетики, по существу, схожий с лекарственной формой, содержащей форму I безводного дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве, эквивалентном 300 мг свободного основания Ы-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.

В определенных вариантах реализации изобретения стандартная лекарственная форма содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В других вариантах реализации стандартная лекарственная форма содержит форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387, по меньшей мере два разбавителя, по меньшей мере один разрыхлитель, по меньшей мере один глидант, по меньшей мере одно смазывающее вещество и по меньшей мере один антиоксидант. В дополнительных вариантах реализации стандартная лекарственная форма содержит от примерно 36 до 44% формы II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387; от примерно 44 до 58% разбавителя; от примерно 4 до 8% разрыхлителя, от примерно 0,25 до 0,75% глиданта, от примерно 1,2 до 1,8% смазывающего вещества и от примерно 0,1 до 0,5% антиоксиданта. В других вариантах реализации по меньшей мере два разбавителя представляют собой микрокристаллическую целлюлозу и лактозу, по меньшей мере один разрыхлитель представляет собой натрия крахмал гликолят, по меньшей мере один глидант представляет собой коллоидный диоксид кремния, по меньшей мере одно смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, и по меньшей мере один антиоксидант представляет собой пропилгаллат. В дополнительных вариантах реализации стандартная лекарственная форма содержит от примерно 36 до 44% формы II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387; от примерно 30 до 38% микрокристаллической целлюлозы; от примерно 14 до 20% лактозы, от примерно 4 до 8% натрия крахмал гликолята, от примерно 0,25 до 0,75% коллоидного диоксида кремния, от примерно 1,2 до 1,8% стеарата магния и от примерно 0,1 до 0,5% пропилгаллата.

Получение фармацевтических композиций.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, можно получать при помощи любых традиционных способов, включая, но не ограничиваясь ими, процессы, такие как смешение, растворение, гранулирование, дражирование, растирание в порошок, эмульгация, инкапсулирование, заключение вовнутрь, вытягивание из расплава, сушка распылением или лиофилизация.

Специалистам в данной области техники будут понятны подходящие способы и техники получения таблетки при помощи традиционных процессов. Типовые способы и техники получения порошков для прессования в таблетки включают сухое гранулирование и влажное гранулирование. Сухое гранулирование в общем случае относится к способу получения гранул без использования жидкого раствора, тогда как влажное гранулирование в общем случае относится к способу добавления жидкого раствора к гранулируемым порошкам.

Наборы.

В настоящем описании также предложены наборы, содержащие соединение, имеющее формулу согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, пролекарство или сольват и подходящую упаковку. В одном из вариантов реализации набор дополнительно включает инструкции по применению. Согласно одному из аспектов набор включает соединение согласно формуле, описанной в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, пролекарство или сольват и бирку и/или инструкции по применению соединений для лечения показаний, включая заболевания или состояния, описанные в настоящем изобретении.

В настоящем описании также предложены изделия, содержащие соединение согласно любой из формул, описанных в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, про- 11 032639 лекарство или сольват в подходящем контейнере. Контейнер может представлять собой пробирку, сосуд, ампулу, предварительно заполненный шприц или пакет для внутривенного введения.

Способы лечения.

Формы СУТ-0387 согласно настоящему изобретению можно применять для лечения заболеваний, связанных с киназами, включая заболевания, связанные с 1ЛК киназой, такие как иммунологические и воспалительные заболевания, включая трансплантаты органов; гиперпролиферативные заболевания, включая рак и миелопролиферативные заболевания; вирусные заболевания; метаболические заболевания и сосудистые заболевания.

Помимо приматов, таких как человек, можно проводить лечение различных других млекопитающих с применением соединений, композиций и способов согласно настоящему изобретению. Например, можно проводить лечение млекопитающих, включая, но не ограничиваясь ими, коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, морских свинок, крыс или других видов коров, овец, лошадиных, собачьих, кошачьих, грызунов или мышиных. Тем не менее, изобретение также можно реализовывать и в отношении других видов, таких как птицы (например, курица).

Следует понимать, что термин введение обозначает обеспечение соединения согласно настоящему изобретению у субъекта, нуждающегося в лечении.

Термин лечение относится к обеспечению целевого фармакологического и/или физиологического действия. Действие может быть профилактическим в случае полного или частичного предотвращения заболевания и/или терапевтическим в случае частичного или полного излечения заболевания и/или побочных эффектов, присущих заболеванию. Лечение может охватывать любое лечение заболевания у млекопитающего и включает предотвращение появления заболевания у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию, но у которого оно еще не диагностировано; подавление заболевания, т.е. прекращение его развития; или ослабление заболевания, т.е. обеспечение регрессии заболевания. Терапевтический агент можно вводить до, во время или после проявления заболевания. Лечение текущего заболевания, где способ лечения стабилизирует или снижает нежелательные клинические симптомы у пациента, приковывает особый интерес. Ожидаемые сроки выживаемости в отсутствие прогрессирования заболевания можно измерять месяцами или годами в зависимости от прогностических факторов, включая количество рецидивов, стадию заболевания и другие факторы. Продление выживаемости включает без ограничений сроки, составляющие по меньшей мере 1 месяц, по меньшей мере примерно 2 месяца, по меньшей мере примерно 3 месяца, по меньшей мере примерно 4 месяца, по меньшей мере примерно 6 месяцев, по меньшей мере примерно 1 год, по меньшей мере примерно 2 года, по меньшей мере примерно 3 года или более. Общую выживаемость также можно измерять месяцами или годами. Симптомы пациента могут оставаться на прежнем уровне или могут ослабевать.

Термин эффективное количество относится к количеству, которое может быть эффективным для проявления целевого биологического или медицинского ответа, включая количество соединения, которое при введение субъекту для лечения заболевания является достаточным для осуществления указанного способа лечения заболевания. Эффективное количество может быть различным в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, возраста, массы и т.д. субъекта, подвергающегося лечению. Эффективное количество может включать диапазон количеств.

Термин заболевания, связанные с киназами относится к нарушению или нарушениям, которое(ые) напрямую или косвенно возникает(ют) или усиливается(ются) в результате нарушенной киназной активности, в частности активности 1ЛК. и/или которое(ые) ослабевает(ют) в результате ингибирования одного или более указанных ферментов киназ.

В предпочтительном варианте реализации в болезненном состоянии, связанном с киназой, задействованы одна или более 1АК киназ, 1ЛК1, 1ЛК2, 1ЛК3 или ΤΥΚ2. В особенно предпочтительном варианте реализации в заболевании задействована 1АК2 киназа. Указанные заболевания включают, но не ограничиваются ими, заболевания, приведенные ниже в таблице.

- 12 032639

Активация пути 1ΛΚ/8ΤΛΤ при различных патологиях

Задейств.

Задействованные Задействованные ΰΑΚ

Тип заболевания типы клеток цитокины киназа Характеристики

Атопическое

Аллергическая	Мастоциты,	11_-4, 11_-5, 11_-6,	ЭАК1,	Т-клеточная
астма,	эозинофилы,	11_-7, 11_-13	ΰΑΚ2,	активация В-клеток
атопический	Т-кпетки, В-		ΰΑΚ3,	и последующая
дерматит	клетки,		Тук2	опосредованная
(экзема),				1дЕ активация
аллергический ринит,				остаточных
				мастоцитов и эозинофилов
СМ1
Аллергический	Т-кпетки, В-	ΙΙ_-2, ΙΙ_-4, И_-5,	ЭАК1,	Активация В-клеток
контактный	клетки,	И_-6, 11_-10,	ΰΑΚ2,	и
дерматит,	макрофаги,	ΙΕΝγ, ΤΝΕ,	ΰΑΚ3,	или клеток Тон
гиперчувствитепьная	нейтрофилы	ΙΙ_-7, 11_-13,	Тук2	Активация
пневмония				макрофагов/

гранулоцитов

Аутоиммунные заболевания

Рассеянный склероз,	В-клетки, Т-	ΙΙ_-2, ΙΙ_-4, И_-5,	ЭАК1,	Выработка
гломерулонефрит,	клетки,	ΙΙ_-6, ΙΙ_-7,	ΰΑΚ2,	цитокинов
системная красная	моноциты,	11-10, 11_-13,	ΰΑΚ3,	(например,
волчанка (СКВ),	макрофаги,	ΙΕΝγ, ФИО,	Тук2	ΦΗΟα/β, 11_-1, КСФ-
ревматоидный	нейтрофилы,	ГМ-КСФ; Г-КСФ,		1, ГМ-КСФ),
артрит, ювенильный	мастоциты,			активация Т-клеток,
артрит, синдром	эозинофилы			активация В-клеток,
Шегрена,				активация
склеродерма, полимиозит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит				ΰΑΚ/δΤΑΤ
Отторжение аллотрансплантата, болезнь	Т-кпетки, Вклетки, макрофаги	ΙΙ_-2, ΙΙ_-4, И_-5, ΙΙ_-7, 11_-13, ФИО	ЭАК1, ΰΑΚ2, ΰΑΚ3,	Некроз, опосредованный макрофагами/Т-
«трансплантат-				клетками, апоптоз,
против-хозяина»				опосредованный
ΟνΗϋ				клетками Тс, и

опсонизация/некроз

- 13 032639 донорского трансплантата

Вирусные заболевания

Вирус Эпштейна-	Лимфоциты	Цитокины вируса, 6АК1,
Барр (ЕВУ)		И_-2,	6АК2,
Гепатит В	Г епатоциты		бАКЗ
Г епатит С	Г епатоциты
ВИЧ	Лимфоциты
ΗΤΙ_ν 1	Лимфоциты
Вирус ветряной оспы Фибробласты
(νζν)
Вирус папилломы	Клетки эпителия
человека (НРУ)

Опосредованы ΰΑΚ/δΤΑΤ

Гиперпролиферативнье заболевания-рак

Лейкоз	Лейкоциты
Лимфома	Лимфоциты
Множественная	Разные
миелома
рак простаты	Разные
рак груди	Разные
лимфома Ходжкина	Разные
В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз	Разные
рак легкого	Разные
гепатома	Разные
метастатическая	Разные
меланома
глиома	Разные

Различные	ДАК1,	Выработка
аутокринные	6АК2,	цитокинов,
цитокины,	бАКЗ	активация
характерист.		бДК/ВТАТ

активация

Миелопрошфератпвные заболевания

- 14 032639

Истинная Гемопоэтические полицитемия (Р\/), первичный миелофиброз, тромбоцитемия, эссенциальная тромбоцитемия (ЕТ), идиопатический миелофиброз, хронический миелогенный лейкоз, системный мастоцитоз (5М), хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ), миелодиспластический синдром (МДС), системная болезнь тучных клеток (5Μ0ϋ)

Интерлейкин-3, эритропоэтин, тромбопоэтин мутация ΰΑΚ2 активация ΰΑΚ/3ΤΑΤ

Сосудистые заболевания

Гипертензия,	Клетки	11_6, ангиотензин	ЭАК1,
гипертрофия,	эндотелия,	II, НЕ, ФНО-	ΰΑΚ2,
сердечная	клетки гладкой	альфа,	ΤΥΚ2
недостаточность,	мускулатуры,	серотонин,
ишемия, легочная	включая клетки	кавеолин 1
артериальная	гладкой
гипертензия	мускулатуры легочной
	артерии, сердечные миоциты, фибробласты, клетки эндотелия

активация ΰΑΚ/δΤΑΤ

Метаболические заболевания

Ожирение, метаболический синдром

Адипоциты, клетки гипофиза,

Лептин ΰΑΚ2 активация ΰΑΚ/8ΤΑΤ нейроны, моноциты

Термин иммунологическое и воспалительное заболевание относится к иммунологическому, воспалительному или аутоиммунному заболеванию, включая, но не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит, полиартрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагру, астму, бронхит, аллергический ринит, хроническую обструктивную болезнь легких, кистозный фиброз, воспалительную болезнь кишечника, синдром раздраженного кишечника, слизистый колит, язвенный колит, разъедающий колит, болезнь Крона, аутоиммунные нарушения щитовидной железы, гастрит, эзофагит, гепатит, панкреатит, нефрит, псориаз, экзему, вульгарное акне, дерматит, крапивницу, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь моторных нейронов (болезнь Лу Герига), болезнь Паже, сепсис, конъюнктивит, весенний катар, хронический артроревматизм, синдром системного воспалительного ответа (8ΙΚ8), полимиозит, дерматомиозит (ЭМ), узелковый полиартрит (ΡΝ), смешанное заболевание соединительной ткани (Μ0ΤΏ), синдром Шегрена, синдром Крузона, ахондроплазию, системную красную волчанку, склеродерму, васкулит, танатофорную дисплазию, инсулинорезистентность, диабет Ι типа и осложнения при диабете и метаболический синдром.

- 15 032639

Термин гнперпролнфератнвные заболевания включает рак и миелопролиферативные болезненные состояния, такие как болезненные состояния, связанные с пролиферацией клеток, включая, но не ограничиваясь ими: заболевания сердца: саркому (ангиосаркому, фибросаркому, рабдомиосаркому, липосаркому), миксому, рабдомиому, фиброму, липому и тератому; заболевания легкого: бронхогенную карциному (плоскоклеточную, недифференцированную мелкоклеточную, недифференцированную крупноклеточную, аденокарциному), альвеолярную (бронхиолярную) карциному, бронхиальную аденому, саркому, лимфому, хондроматозную гамартому, инезотелиому; заболевания желудочно-кишечного тракта: пищевода (плоскоклеточную карциному, аденокарциному, лейомиосаркому, лимфому), желудка (карциному, лимфому, лейомиосаркому), поджелудочной железы (протоковую аденокарциному, инсулиному, глюкагоному, гастриному, карциноидные опухоли, випому), тонкого кишечника (аденокарциному, лимфому, карциноидные опухоли, саркому Капоши, лейомиому, гемангиому, липому, нейрофиброму, фиброму), толстого кишечника (аденокарциному, тубулярную аденому, виллезную аденому, гамартому, лейомиому); заболевания мочеполового тракта: почки (аденокарциному, опухоль Вильмса [нефробластому], лимфому, лейкоз), мочевого пузыря и мочеиспускательного канала (плоскоклеточную карциному, переходноклеточную карциному, аденокарциному), простаты (аденокарциному, саркому), яичек (семиному, тератому, эмбриональную карциному, тератокарциному, хориокарциному, саркому, интерстициальную карциному, фиброму, фиброаденому, аденоматоидные опухоли, липому); заболевания печени: гепатому (печеночноклеточную карциному), холангиокарциному, гепатобластому, ангиосаркому, печеночноклеточную аденому, гемангиому; заболевания кости: остеогенную саркому (остеосаркому), фибросаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную лимфому (ретикулярно-клеточную саркому), множественную миелому, злокачественную гигантоклеточную опухоль хордому, остеохондрому (костно-хрящевой экзостоз), доброкачественную хондрому, хондробластому, хондромиксофиброму, остеоидную остеому и гигантоклеточные опухоли; заболевания нервной системы: черепа (остеому, гемангиому, гранулему, ксантому, деформирующий остит), оболочки головного мозга (менингиому, менингиосаркому, глиоматоз), мозга (астроцитому, медуллобластому, глиому, эпендимому, герминому [пинеалому], мультиформную глиобластому, олигодендроглиому, шванному, ретинобластому, врожденные опухоли), позвоночника (нейрофиброму, менингиому, глиому, саркому); гинекологические заболевания: матки (карциному эндометрия), шейки матки (карциному шейки матки, предопухолевую дисплазию шейки матки), яичников (карциному яичников [серозную цистаденокарциному, муцинозную цистаденокарциному, неклассифицированную карциному], гранулезатекаклеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминому, злокачественную тератому), наружных половых органов (плоскоклеточную карциному, интраэпителиальную карциному, аденокарциному, фибросаркому, меланому), влагалища (светлоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, ботриоидную саркому [эмбриональную рабдомиосаркому]), фаллопиевых труб (карциному); гематологические заболевания: крови (миелоидный лейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, множественную миелому, миелодиспластический синдром), лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому [злокачественную лимфому]; заболевания кожи: злокачественную меланому, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, диспластический невус, липому, ангиому, дерматофиброму, келоиды, псориаз; заболевания надпочечников: нейробластому; и миелопролиферативные заболевания, такие как истинная полицитемия (РУ), первичный миелофиброз, тромбоцитемия, эссенциальная тромбоцитемия (ЕТ), агногенная миелоидная метаплазия (АММ), также называемая идиопатический миелофиброз (ИМФ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), системный мастоцитоз (8М), хронической нейтрофильный лейкоз (ХНЛ), миелодиспластический синдром (МДС) и системное заболевание тучных клеток (8Μί.Ό).

В определенном варианте реализации миелофиброзное заболевание выбрано из истинной полицитемии (РУ), первичного миелофиброза, тромбоцитемии и эссенциальной тромбоцитемии (ЕТ). В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может подходить для лечения миелопролиферативных заболеваний, где миелофиброзное заболевание выбрано из истинной полицитемии (РУ), первичного миелофиброза, тромбоцитемии и эссенциальной тромбоцитемии (ЕТ). В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может подходить для лечения первичного миелофиброза.

Термин сосудистые заболевания относится к заболеваниям, включая, но не ограничиваясь ими, сердечно-сосудистые заболевания, гипертензию, гипертрофию, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, тромботические нарушения, инсульт, феномен Рейно, РОЕМ8-синдром, стенокардию, ишемию, мигрень, болезнь периферических артерий, сердечную недостаточность, рестеноз, атеросклероз, гипертрофию левого желудочка, инфаркт миокарда, ишемические заболевания сердца, почки, печени и мозга и легочную артериальную гипертензию.

Предпочтительные заболевания для применения селективных ингибиторов 1АК2, включая иммунологические и воспалительные заболевания, такие как аутоиммунные заболевания, например атопический дерматит, астма, ревматоидный артрит, болезнь Крона, псориаз, синдром Крузона, ахондроплазия, системная красная волчанка, склеродерма, смешанное заболевание соединительной ткани, васкулит, танатофорная дисплазия и диабет; гиперпролиферативные нарушения, такие как рак, например рак простаты,

- 16 032639 рак толстой кишки, рак груди, рак печени, такой как гепатома, рак легкого, рак головы и шеи, такой как глиома, рак кожи, такой как метастатическая меланома, лейкоз, лимфома, множественная миелома и миелопролиферативные заболевания, такие как истинная полицитемия (РУ), миелофиброз, тромбоцитемия, эссенциальная тромбоцитемия (ЕТ), агногенная миелоидная метаплазия (АММ), также называемая идиопатический миелофиброз (ИМФ), и хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ); и сосудистые заболевания, такие как гипертензия, гипертрофия, инсульт, феномен Рейно, РОЕМБ-синдром, стенокардия, ишемия, мигрень, болезнь периферических артерий, сердечная недостаточность, рестеноз, атеросклероз и легочная артериальная гипертензия.

В других вариантах реализации заболевание представляет собой солидную опухоль. Например, солидные опухоли включают, но не ограничиваются ими, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак груди, рак простаты, почечный рак, печеночноклеточный рак, рак легкого, рак яичников, рак шейки матки, рак прямой кишки, рак печени, рак почки, рак желудка, рак кожи, желудочный рак, рак пищевода, рак головы и шеи, меланому, нейроэндокринные раковые заболевания, раковые заболевания ЦНС (например, нейробластому), опухоли мозга (например, глиому, анапластическую олигодендроглиому, мультиформную глиобластому взрослых и анапластическую астроцитому взрослых), рак кости или саркому мягких тканей. В некоторых вариантах реализации солидная опухоль представляет собой немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак толстой кишки, рак ЦНС, меланому, рак яичников, рак почки, рак поджелудочной железы, рак простаты или рак груди. В конкретных вариантах реализации солидная опухоль представляет собой немелкоклеточный рак легкого, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы или рак груди. В дополнительных вариантах реализации солидная опухоль представляет собой немелкоклеточный рак легкого. В одном из вариантов реализации солидная опухоль представляет собой метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). В некоторых вариантах реализации солидная опухоль представляет собой метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) с мутацией рецептора эпидермального фактора роста (ЕСЕК), который не подвергали лечению с применением ингибитора тирозинкиназы ЕСЕК (ТК1). Например, мутация ЕСЕК может представлять собой делецию экзона 19 ЕСЕК или замещение экзона 21 (Ь858К). В определенном варианте реализации солидная опухоль представляет собой немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) с мутацией гомолога вирусного онкогена метастатической крысиной саркомы Кирстена (ККАБ). В дополнительных вариантах реализации солидная опухоль представляет собой рак толстой кишки. В дополнительных вариантах реализации солидная опухоль представляет собой рак поджелудочной железы. В другом варианте реализации солидная опухоль представляет собой метастатическую протоковую аденокарциному поджелудочной железы. В дополнительных вариантах реализации солидная опухоль представляет собой рак груди.

В дополнительных способах согласно настоящему изобретению СУТ-0387 или его форму, включая форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387, применяют для поддержания или повышения уровня гемоглобина у субъекта с анемией или пониженным уровнем гемоглобина. У субъектов с анемией уровень эндогенного гемоглобина ниже по сравнению с нормальным уровнем у здорового субъекта эквивалентного возраста и пола. Приемлемые или нормальные уровни в настоящее время точно установлены в области практической медицины. У взрослого мужчины анемию подтверждают при уровне гемоглобина ниже чем примерно 13,0 г/дл; у небеременных взрослых женщин дефицит подтверждают при уровне гемоглобина ниже чем примерно 12,0 г/дл. Измерение уровня гемоглобина проводят при помощи хорошо отработанных способов. Подтверждением тяжелой формы анемии является уровень гемоглобина, составляющий менее чем примерно 8,0 г/дл.

В случае применения СУТ-0387 вводят субъекту с анемией в количестве, которое является эффективным для поддержания или повышения уровня гемоглобина у субъекта.

Введение лекарственного средства, таким образом, как минимум подавляет дополнительное снижение уровня гемоглобина у субъекта, подвергающегося лечению. Более желательно, введение лекарственного средства приводит к повышению уровня гемоглобина у субъекта.

Субъекты с анемией, для которых лечение с применением СУТ-0387 может оказывать благоприятное действие, включают субъектов, которым проводили или проводят химиотерапию или лучевую терапию, такие как пациенты с раком. Как известно, широкий диапазон химиотерапевтических агентов вызывают снижение функции красных кровяных телец. Кроме того, потенциальными субъектами для лечения с применением СУТ-0387 являются субъекты с нарушениями крови, включая раковые заболевания крови, которые приводят к снижению количества красных кровяных телец или связаны с ним. В некоторых вариантах реализации субъекты, подвергающиеся лечению, представляют собой субъектов, имеющих анемию, связанную с состояниями крови, такими как миелодиспластический синдром, или возникающую как результат указанных состояний. Миелодиспластический синдром (МДС) представляет собой термин, который используют для описания группы заболеваний, характеризующихся неэффективным гемопоэзом, который приводит к цитопении в крови и образованию гиперпластического костного мозга. МДС традиционно рассматривают как синоним предлейкоза вследствие повышенного риска трансформации в острый миелогенный лейкоз (ОМЛ). Развитие до ОМЛ и клинические последствия цитопении являются основными причинами заболеваемости и смертности при МДС. Истощающие симпто

- 17 032639 мы при МДС включают усталость, бледность, инфекцию и кровотечение. Анемия, нейтропения и тромбоцитопения также являются распространенными клиническими проявлениями МДС. В других вариантах реализации субъекты, подвергающиеся лечению, представляют собой субъектов, имеющих анемию, связанную или возникающую в результате состояний крови, таких как анемия, связанная с другими гематологическими злокачественными образованиями, апластическая анемия, анемия при хроническом заболевании, поражающем красные кровяные тельца, и т.д. Анемия при хроническом заболевании связана с такими заболеваниями, как определенные раковые заболевания, включая лимфомы и болезнь Ходжкина; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, воспалительная болезнь кишечника и ревматическая полимиалгия; длительные инфекции, такие как инфекция мочевыводящих путей, ВИЧ и остеомиелит; сердечная недостаточность; и хроническое заболевание почек. Кроме того, лечение с применением СУТ-0387 также может оказывать благоприятное действие у субъектов с анемией, вызванной состояниями, связанными с повышенным разрушением, сокращением срока жизни красных кровяных телец и разрушением в селезенке. Таким образом, можно проводить лечение пациентов, пораженных указанными состояниями, для улучшения состояния, связанного со снижением уровня или дефицитом гемоглобина.

В определенных вариантах реализации субъект, подвергающийся лечению, представляет собой субъекта с анемией, у которого наблюдают талассемию. В других вариантах реализации субъект, подвергающийся лечению, представляет собой субъекта, отличного от субъекта, у которого наблюдают талассемию.

В некоторых вариантах реализации форму СУТ-0387 согласно настоящему изобретению, такую как форма II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387, вводят субъекту, у которого диагностировано миелопролиферативное заболевание, такое как миелопролиферативные новообразования, для улучшения тем самым прогноза заболевания и, в частности в некоторых вариантах реализации, для лечения дефицита или пониженного уровня гемоглобина, связанного с заболеванием. В других вариантах реализации форму СУТ-0387 согласно настоящему изобретению, такую как форма II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387, вводят субъекту с анемией, отличному от субъекта с анемией, у которого диагностировано миелопролиферативное заболевание. У указанного класса субъектов, подвергающихся лечению, присутствует анемия, не связанная с миелопролиферативным заболеванием. В некоторых вариантах реализации форму СУТ-0387 согласно настоящему изобретению, такую как форма II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387, вводят субъекту с анемией, у которого диагностирован рак.

Миелопролиферативные заболевания и миелопролиферативные новообразования (МПН), в частности истинная полицитемия (ЕУ), эссенциальная тромбоцитопения (ЕТ) и первичный миелофиброз (ПМФ), представляют собой разнообразную, но взаимосвязанную группу клональных нарушений плюрипотентных гемопоэтических стволовых клеток, которые имеют ряд общих биологических, патологических и клинических отличительных признаков, включая относительную повышенную выработку одной или более клеток миелоидного происхождения, образование колоний ίη νίΐτο, не зависящее от факторов роста, избыточное содержание клеток в костном мозге, экстрамедуллярный гемопоэз, увеличение селезенки и печени и тромботический и/или геморрагический диатез. Была создана международная рабочая группа по исследованию и лечению миелопролиферативных новообразований (ВУС-МЕТ) для выявления и определения указанных состояний (см., например, УапписсЫ с1 а1., СА Сапсег I. С1ш, 2009, 59: 171-191), и полученные определения заболеваний следует использовать для задач настоящего описания. Субъектов, в частности пациентов-людей, у которых имеется МПН и в частности ПМФ, выявляют в данной области техники при помощи критериев ВУС-МЕТ, указанных выше. Субъекты, подверженные риску конкретной формы МПН, представляют собой субъектов, имеющих раннюю стадию заболевания и, например, могут включать субъектов, имеющих генетический маркер заболевания, такой как аллель 1АК2У617Е, который связан с РУ (>95%), с ЕТ (60%) и ПМФ (60%). Субъектов также рассматривают как подверженных риску формы МПН, если у них уже проявляются симптомы ранней стадии. Таким образом, субъекты, имеющие МПН, подвержены риску последующей РУ и ЕТ, каждая из которых развивается после МПН.

Ответ пациентов с МПН и в частности пациентов с ПМФ на терапию с применением СУТ-0387 является особенно выраженным, если согласно настоящему изобретению они представляют собой пациентов, выбранных для терапии с применением СУТ-0387 на основании одного или более следующих критериев:

ί) проведение предшествующей терапии с применением лекарственного средства, выбранного из талидомида, леналидомида, помалидомида и ингибитора 1АК2, отличного от СУТ-0387;

ίί) клинический критерий, выбранный из одного или обоих приведенных далее критериев, (1) уменьшенный размер селезенки и (2) пониженный уровень бластов в кровотоке;

ίίί) критерий биохимических маркеров, выбранный из одного или более приведенных далее критериев, (1) повышенный уровень по меньшей мере одного белка, выбранного из ЕСЕ, ФНО-α, Г-КСФ, ШЫ-а, ΜΊΡ-1β, НСЕ, МЮ и УЕСЕ; (2) пониженный уровень эотаксина и (3) измененный уровень по меньшей мере одного белка, выбранного из ЭПО, гепцидина и ВМР-2.

- 18 032639

Улучшенные результаты терапии с применением СУТ-0387, обеспечиваемые в результате предварительного выбора пациентов, проявляются как выраженное улучшение ответа, связанного с анемией, и/или ответа в селезенке. Под ответом, связанным с анемией, понимают увеличение уровня гемоглобина у пациента или устранение потребности проведения трансфузии у пациента. Желательно добиваться минимального повышения уровня гемоглобина, составляющего 2,0 г/дл, продолжительностью как минимум 8 недель, т.е. уровня улучшения, конкретно указанного в единых критериях Международной рабочей группы (1\УС). Тем не менее, менее выраженное, но при этом значимое с медицинской точки зрения, увеличение уровня гемоглобина также рассматривают в рамках термина ответ, связанный с анемией.

Под ответом в селезенке понимают снижение размера селезенки пациента, которое оценивают путем пальпации селезенки в случае, если ранее во время физического осмотра селезенка прощупывалась, или путем диагностической визуализации. В единых критериях 1\УС указано, что должно происходить как минимум 50% снижение спленомегалии (увеличение селезенки) при пальпации селезенки, размер которой на исходном уровне составляет по меньшей мере 10 см (перед лечением), или селезенка, размер которой при пальпации на исходном уровне составлял более 5 см, должна переставать прощупываться. Тем не менее, менее выраженное снижение также рассматривают в рамках термина ответ в селезенке.

В одном из вариантов реализации отобранный пациент представляет собой пациента, которому ранее проводили терапию с применением лекарственного средства. Более конкретно, пациенты, отобранные для терапии с применением СУТ-0387, включают пациентов, которым проводили лечение или в настоящее время проводят лечение с применением талидомида (№ СА8 50-35-1) или его производного, в частности леналидомида (№ СА8 191732-72-6). Оба указанных лекарственных средства применяют для лечения множественной миеломы, как полагают, они обеспечивают некоторое благоприятное действие у пациентов, пораженных миелопролиферативным нарушением. Для получения дополнительного благоприятного действия от последующей терапии с применением СУТ-0387 пациентам следует продолжать лечение с применением талидомида, леналидомида или помалидомида или схожего агента или проводить лечение с применением одного из указанных лекарственных средств с временным интервалом относительно начала терапии с применением СУТ-0387, который является достаточным для проявления действия указанных лекарственных средств. У пациентов, удовлетворяющих указанным критериям, при последующем лечении с применением СУТ-0387 наблюдают значительный ответ, связанный с анемией, по сравнению с пациентами, которым ранее не проводили терапию с применением указанных лекарственных средств. В предпочтительном варианте реализации пациент СУТ-0387 представляет собой пациента, которому ранее проводили терапию с применением леналидомида.

Пациенты, отобранные для терапии с применением СУТ-0387, также включают пациентов, которым проводили или проводят лечение с применением ингибитора 1ЛК, отличного от СУТ-0387. В частности, было обнаружено, что у пациентов, которым ранее проводили лечение с применением ингибитора 1ЛК, обозначенного ΙΝί,’ΒΟ 18424, или ингибитора 1ЛК, обозначенного ТО101348, происходит более выраженный ответ в селезенке на терапию с применением СУТ-0387 по сравнению с пациентами, которым такую терапию ранее не проводили. В предпочтительном варианте реализации пациент, отобранный для терапии с применением СУТ-0387, представляет собой пациента, который помимо проведения терапии с применением ингибитора 1ЛК, отличного от СУТ-0387, также имеет потребность в проведении трансфузии. ΙΝί,'ΒΟ 18424 вводят в исходных дозах 15 или 20 мг п.о. ВШ и постепенно увеличивают дозу от 5 до 25 мг ВШ. ТО101348 вводят один раз в день, где определенная максимальная переносимая доза (МПД) составляет 680 мг/день. Ингибиторы 1ЛК, отличные от СУТ-0387, включают любые и все другие ингибиторы 1ЛК, в частности другие ингибиторы 1ЛК, обладающие аффинностью, селективностью или участком связывания с 1ЛК, отличными от СУТ-0387. Указанные свойства можно определять при помощи кристаллической структуры 1ЛК2 и моделирующих подходов и исследований активности, описанных в патенте США № 7593820, содержание которого включено в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки. Для получения дополнительного благоприятного действия от последующей терапии с применением СУТ-0387 пациентам следует продолжать лечение с применением другого ингибитора 1АК2 или проводить лечение с применением указанного лекарственного средства с временным интервалом относительно начала терапии с применением СУТ-0387, который является достаточным для проявления действия указанного ингибитора 1АК2 у пациента.

Пациенты, отобранные для терапии с применением СУТ-0387, также включают пациентов с измененным уровнем поддающихся обнаружению белковых маркеров. Более конкретно, у пациентов, у которых повышен уровень определенных белковых маркеров, включая определенные цитокины и хемокины, может быть обеспечено значительное благоприятное действие при лечении с применением СУТ-0387, если рассматривать ответ, связанный с анемией, и/или ответ в селезенке на терапию с применением СУТ-0387. В некоторых вариантах реализации повышение уровня одного или более из приведенных ниже белковых маркеров указывает на то, что пациент является предпочтительным кандидатом для терапии с применением СУТ-0387:

(1) БОБ, или эпидермальный фактор роста, зрелая форма которого содержит остатки 971-1023 последовательности, имеющей обозначение в базе 8^155-Рго1 Р01133;

- 19 032639 (2) ФНО-α, или фактор некроза опухоли альфа, зрелая и растворимая форма которого содержит остатки 77-233 последовательности, имеющей обозначение в базе 8^ίδδ-Ρτοΐ Р01375;

(3) Г-КСФ, или гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, зрелая форма которого содержит остатки 30-207 последовательности, имеющей обозначение в базе 8^ίδδ-Ρτοΐ Р09919;

(4) ΙΕΝ-α, или интерферон альфа, содержит семейство подтипов, зрелые формы которого хорошо известны в данной области техники;

(5) ΜΙΡ-1β, или макрофагальный белок воспаления 1-бета (также известный в настоящее время как хемокин 4 с мотивом С-С, или ССЬ4), зрелая форма которого содержит остатки 24-92 или 26-92 последовательности, имеющей обозначение в базе 8^ίδδ-Ρτοΐ ΡΙ 3236;

(6) НСЕ, или фактор роста гепатоцитов, зрелые формы которого основаны на последовательности, имеющей обозначение в базе 8\νίδδ-ΡΐΌΐ Ρ14210, и включают альфа-цепь, имеющую остатки 32-494, и бета-цепь, имеющую остатки 495-728;

(7) М1С, или монокин, индуцируемый интерфероном-гамма (также известный в настоящее время как СХСЬ9), входит в семейство хемотаксических цитокинов, зрелая форма которого содержит остатки 23-125 последовательности, имеющей обозначение в базе 8^ίδδ-Ρτοΐ 007325;

(8) УЕСЕ, или фактор роста эндотелия сосудов А, зрелая форма которого содержит остатки 27-232 последовательности, имеющей обозначение в базе 8^ίδδ-Ρτοΐ ΡΙ 5692.

У пациентов, подвергающихся терапии с применением СУТ-0387, наблюдают значительный ответ в селезенке, если изначально их отбирают на основании повышения уровня любых одного или более маркеров, указанных выше. Повышенный уровень представляет собой более высокий уровень по сравнению с уровнем у нормального субъекта.

У пациентов, подвергающихся терапии с применением СУТ-0387, также можно наблюдать значительный ответ, связанный с анемией, если изначально их отбирают на основании снижения уровня белка эотаксина. Указанный белок, также известный как эозинофильный хемотаксический белок, который содержит остатки 24-97 последовательности, имеющей обозначение в базе 8\νίδδ-ΡΐΌΐ Ρ51671, функционирует посредством взаимодействия с СС3 для промотирования накопления эозинофилов в ответ на аллергены, что является главным отличительным признаком аллергических воспалительных реакций.

Другие маркеры, подходящие для отбора пациентов для терапии с применением СУТ-0387, включают изменение уровня ЭПО, гепцидина и ΒΜΡ-2. Другой пример маркеров, подходящих для отбора пациентов для терапии с применением СУТ-0387, включает уровень ΒΜΡ-6.

Для отслеживания терапии или схемы дозирования с применением СУТ-0387 можно использовать другие маркеры. Например, указанные маркеры могут включать, но не ограничиваются ими, соединение 3, соединение 4, соединение 8, соединение 10, соединение 12 и соединение 13. Уровень указанных маркеров можно определять при помощи традиционно используемых способов, таких как те, что описаны в примерах в настоящем изобретении.

Уровень данного маркера рассматривают как измененный, т.е. как повышенный или пониженный, если существуют статистически значимые различия между уровнем, измеренным у данного пациента, и соответствующим уровнем у нормального субъекта. Пациентов, у которых уровни маркеров изменены в достаточной степени, где значение р желательно составляет по меньшей мере 0,05 или является более значимым, что еще лучше, отбирают как кандидатов для терапии с применением СУТ-0387. В некоторых вариантах реализации значение р составляет по меньшей мере 0,03, 0,02 или 0,01, и в предпочтительных вариантах реализации значение р составляет по меньшей мере 0,009, 0,007, 0,005, 0,003, 0,001 или лучше.

Уровень данного маркера можно определять при помощи исследований, хорошо подходящих для детектирования маркеров, указанных выше. В некоторых вариантах реализации указанные исследования проводят путем получения биологического образца у возможного пациента, такого как образец цельной крови или ее фракции, такой как плазма или сыворотка. Затем образец, при желании, обрабатывают для обогащения данным маркером и проводят исследование обогащенного или исходного образца, например, с применением поддающегося обнаружению лиганда маркера, такого как меченое антитело, которое селективно связывается с маркером. Затем количество маркера, присутствующего в образце, можно определять полуколичественно или количественно для получения значения, которое впоследствии сравнивают со стандартным значением, которое соответствует нормальному уровню указанного маркера у здорового субъекта. Как отмечалось выше, различия уровня маркера, которые являются достаточными для обеспечения р, составляющего по меньшей мере 0,05, указывают на изменение уровня значимости маркера, и пациенты, у которых наблюдают повышенный уровень указанного маркера (или в случае эотаксина, пониженный уровень), являются кандидатами для терапии с применением СУТ-0387.

Подходящими кандидатами для терапии с применением СУТ-0387 также являются пациенты, которые удовлетворяют определенным клиническим критериям, включая пациентов, имеющих селезенку относительно небольшого размера, и пациентов с повышенным уровнем бластов в кровотоке или периферической крови. У указанных пациентов наблюдают особенно хороший ответ на терапию с применением СУТ-0387, если рассматривать ответ в селезенке. В одном из вариантов реализации отобранный пациент представляет собой пациента, у которого еще не развилась потребность к трансфузии. Увеличе- 20 032639 ние селезенки оценивают путем пальпации. Размер и объем селезенки также можно измерять путем диагностической визуализации, такой как ультразвуковая визуализация, КТ или МРТ. Нормальный размер селезенки составляет примерно 11,0 см по краниокаудальной оси.

Подходящими кандидатами для терапии с применением СУТ-0387 являются пациенты, у которых понижен уровень бластов в кровотоке. Бласты представляют собой незрелые клетки-предшественники, который обычно присутствуют в костном мозге, но не в периферической крови. Из них обычно вырастают зрелые кровяные клетки. Пониженный уровень бластов в кровотоке измеряют при помощи цитоморфологического анализа мазка периферической крови, а также многопараметровой проточной цитометрии и иммуногистохимии. В качестве прогностического фактора используют уровень бластов >/=1%.

Соединения согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Терапевтические агенты могут иметь форму соединений, антител, полипептидов или полинуклеотидов. Терапевтические агенты включают, но не ограничиваются ими, химиотерапевтический агент, иммунотерапевтический агент, радиотерапевтический агент, антинеопластический агент, противораковый агент, антипролиферативный агент, антифиброзный агент, антиангиогенный агент, терапевтическое антитело или любую их комбинацию.

В одном из вариантов реализации предложены состав, описанный в настоящем изобретении, и дополнительный терапевтический агент в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии, например, в способе лечения заболевания, нарушения или состояния, опосредованного 1ΆΚ. Терапевтические агенты могут представлять собой агенты, которые ингибируют или модулируют активность тирозинкиназы Брутона, тирозинкиназы селезенки, киназы, регулирующей сигнал апоптоза, Янус-киназы, лизилоксидазы, белков, подобных лизилоксидазе, матричной металлопептидазы, бромодоменсодержащего белка, рецептора аденозина А2В, изоцитратдегидрогеназы, серин/треонинкиназы ТЬР2, рецептора домена дискоидина, серин/треонин-протеинкиназ, ΓΚΚ, МЕК, ЕСЕК, деацетилазы гистонов, протеинкиназы С или любой их комбинации. В определенных вариантах реализации терапевтический агент может быть выбран из ингибитора ΡΕ3Κ (включая ΡΒΚγ, ΡΒΚδ, ΡΕΚβ, ΡΕΚα и/или все ΡΒΚ), ингибитора 1ΛΚ (Янус-киназы, включая 1ΛΚ1, 1ΛΚ2 и/или 1ΆΚ3), ингибитора 8ΥΚ (тирозинкиназы селезенки), ингибитора ΒТΚ (тирозинкиназы Брутона), ингибитора А2В (рецептора аденозина А2В), ингибитора АСТ (активированной СЭС киназы, включая ЛС1<1). ингибитора Ά8Κ (киназы, регулирующей сигнал апоптоза, включая Ά8Κ1), Лигога-киназы, ингибитора ВКЭ (бромодоменсодержащего белка, включая ВКЭ4), ингибитора Вс1 (В-клеточного ХЛЛ/лимфомы, включая Вс1-1 и/или Вс1-2), ингибитора СΛΚ (С^Κ-активирующей киназы), ингибитора СаМΚ (калмодулинзависимых протеинкиназ), ингибитора ί',ΌΚ (циклинзависимых киназ, включая СЭЮ, 2, 3, 4 и/или 6), ингибитора СΚ (казеин-киназы, включая СЮ и/или СЮ), ингибитора ΌΌΚ. (рецептора домена дискоидина, включая ΌΌΚ.1 и/или ΌΌΒ2), ингибитора ЕСЕК, ингибитора ЕХК (фарнезоидного Х-рецептора), ингибитора ΕΆΚ (киназы фокальной адгезии), ингибитора С81< (киназы гликогенсинтазы), ингибитора НОЛС (деацетилазы гистонов), ингибитора ГОО (индоламин-2,3-диоксигеназы), ингибитора ГОН (изоцитрат-дегидрогеназы, включая ГОН1), ингибитора ΓΚΚ (Вкаппа-В-киназы), ингибитора Κ0Μ5 (лизинспецифической деметилазы), ингибитора ЬС1< (лимфоцит-специфической белковой тирозинкиназы), ингибитора ЬОХ (лизилоксидазы), ингибитора ЬОХЬ (белка, подобного лизилоксидазе, включая ЬОХЬ1, ЬОХЬ2, ЬОХЬ3, ЬОХЬ4 и/или ЬОХЬ5), ингибитора МТН (гомолога ти1Т), ингибитора ΜΕΚ (киназы митоген-активируемой протеинкиназы), ингибитора матричной металлопротеазы (ММР, включая ММР2 и/или ММР9), ингибитора митоген-активируемых протеинкиназ (ΜΆΡΚ), ингибитора ΡΌ-1 (белка 1 запрограммированной гибели клеток), ингибитора ΡΌ-Ы (лиганда 1 запрограммированной гибели клеток), ингибитора ΡΩ^ (фактора роста тромбоцитов), ингибитора киназы фосфорилазы (ΡΚ), ингибитора ΡΕΚ (поло-подобной киназы, включая ΡΒΚ1, 2, 3), ингибитора протеинкиназы (ΡΚ, включая протеинкиназы А, В, С), ингибитора 8ΈΚ (серин/треонинкиназы), ингибитора 8ТАТ (сигнальной трансдукции и транскрипции), ингибитора серин/треонин-протеинкиназы, ингибитора ТВ1< ('ΓΆΝΚ-связывающей киназы), ингибиторов модуляторов ТЬК (модуляторов толл-подобных рецепторов, включая ТЬК-1, ТЬК-2, ТЬК-3, ТЬК-4, ТЬК-5, ТЬК-6, ТЬК-7, ТЬК-8, ТЬК-9, ТЬК-10, ТЬК-11, ТЬК-12 и/или ТЬК-13), ингибитора ΪΚ (тирозинкиназы), ингибитора ТΡ^2 (серин/треонинкиназы), ингибитора ΝΕΚ9, ингибитора ΆΝ, ингибитора р38 киназы, ингибитора ΡΥΚ, ингибитора ΡΥΚ, ингибитора с-Κίΐ, ингибитора ΝΡΜ-ΆΕΚ, ингибитора ЕН-3, ингибитора с-МсЕ ингибитора ΚΌΒ, ингибитора ТШ-2, ингибитора VΕСΕК. ингибитора 8К.С, ингибитора НСШ ингибитора ΕΥΝ, ингибитора ΕΥΝ, ингибитора ΥΕ8, химиотерапевтического агента, иммунотерапевтического агента, радиотерапевтического агента, антинеопластического агента, противоракового агента, антипролиферативного агента, антифиброзного агента, антиангиогенного агента, терапевтического антитела или любой их комбинации. В некоторых вариантах реализации ингибитор ΡΕ3Κ-6 представляет собой (8)-2-(1-((9Н-пурин-6-ил)амино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3Н)-он, название получено при помощи СНстЭппу (также можно называть 5-фтор-3-фенил-2-[(18)-1-(9Н-пурин-6иламино)пропил]хиназолин-4(3Н)-он), и его можно синтезировать при помощи способов, описанных в патенте США № 7932260. В определенных вариантах реализации ингибитор 8уΚ представляет собой 6-(1Н-индазол-6-ил)-№(4-морфолинофенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин, название получено при по- 21 032639 мощи С11стОга\у (также можно называть 6-(1 Н-индазол-6-ил)-Ы-[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2а]пиразин-8-амин), и его можно синтезировать при помощи способов, описанных в патенте США № 8450321. В других вариантах реализации ингибитор ВТК представляет собой (8)-6-амино-9-(1-(бут-2иноил)пирролидин-3-ил)-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-8(9Н)-он, название получено при помощи С11стОга\у (также можно называть 6-амино-9-[(3К)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он), и его можно синтезировать при помощи способов, описанных в патенте США № 8557803. В определенном варианте реализации ингибитор МЕК представляет собой траметиниб. В некоторых вариантах реализации ингибитор ЕСЕК представляет собой эрлотиниб. В одном из вариантов реализации состав согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с ингибитором Р13К, ингибитором МЕК, ингибитором ТВК, ингибитором ЕСЕК или их комбинацией. В дополнительном варианте реализации состав согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с траметинибом. В другом варианте реализации состав согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с эрлотинибом.

Химиотерапевтические агенты можно разделять по механизму действия, например, на следующие группы: антиметаболиты/противораковые агенты, такие как аналоги пиримидина (флоксуридин, капецитабин и цитарабин); аналоги пурина, антагонисты фолатов и родственные ингибиторы, антипролиферативные/антимитозные агенты, включая природные продукты, такие как алкалоиды винка (винбластин, винкристин) и микротрубочки, такие как таксан (паклитаксел, доцетаксел), винбластин, нокодазол, эпотилоны и навелбин, эпидиподофиллотоксины (этопозид, тенипозид); агенты, повреждающие ДНК (актиномицин, амсакрин, бусульфан, карбоплатин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, цитоксан, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, ифосфамид, мелфалан, мехлорэтамин, митомицин, митоксантрон, нитрозомочевина, прокарбазин, таксол, таксотер, тенипозид, этопозид, триэтилентиофосфорамид); антибиотики, такие как дактиномицин (актиномицин Ό), даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), идарубицин, антрациклины, митоксантрон, блеомицины, пликамицин (митрамицин) и митомицин; ферменты (Ь-аспарагиназа, которая обеспечивает системный метаболизм Ь-аспарагина и истощает клетки, которые не могут синтезировать свой собственный аспарагин); антитромбоцитарные агенты; антипролиферативные/антимитозные алкилирующие агенты, такие как азотистые иприты, циклофосфамид и аналоги, мелфалан, хлорамбуцил и (гексаметилмеламин и тиотепа), алкилнитрозомочевины (ВСЫИ) и аналоги, стрептозицин, триазен-дакарбазинин (ЭТ1С); антипролиферативные/антимитозные антиметаболиты, такие как аналоги фолиевой кислоты (метотрексат); координационные комплексы платины (цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин), прокарбазин, гидроксимочевина, митотан, аминоглутетимид; гормоны, аналоги гормонов (эстроген, тамоксифен, госерелин, бикалутамид, нилутамид) и ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол); антикоагулянты (гепарин, синтетические соли гепарина и другие ингибиторы тромбина); фибринолитические агенты (такие как активатор тканевого плазминогена, стрептокиназа и урокиназа), аспирин, дипиридамол, тиклопидин, клопидогрел; агенты, подавляющие миграцию; агенты, подавляющие секрецию (бревелдин); иммуноподавляющие агенты такролимус, сиролимус, азатиоприн, микофенолат; соединения (ΤΝΡ-470, генистеин) и ингибиторы факторов роста (ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов, ингибиторы фактора роста фибробластов); блокатор рецептора ангиотензина, доноры оксида азота; антисмысловые олигонуклеотиды; антитела (трастузумаб, ритуксимаб); ингибиторы клеточного цикла и индукторы дифференцировки (третиноин); ингибиторы топоизомеразы (доксорубицин (адриамицин), даунорубицин, дактиномицин, энипозид, эпирубицин, этопозид, идарубицин, иринотекан и митоксантрон, топотекан, иринотекан, камптотезин), кортикостероиды (кортизон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизон и преднизолон); ингибиторы киназы сигнальной трансдукции факторов роста; индукторы дисфункции, токсины, такие как токсин холеры, рицин, экзотоксин Рксиботопак, токсин аденилатциклаза Вогбс1с11а рсг1и5515 или токсин дифтерии и активаторы каспазы; и хроматин.

При использовании в настоящем описании термин химиотерапевтический агент или химиотерапевтическое средство (или химиотерапия в случае лечения с применением химиотерапевтического агента) охватывает любое небелковое (т.е. отличное от пептидов) химическое соединение, подходящее для лечения рака. Примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид (ί.ΎΤΘΧΛΝ); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; ацетогенины (в частности, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая синтетические аналоги адозелесин, карзелесин и бизелесин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги К\У-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтаминоксида гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенэстрин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, форемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как ендииновые антибиотики (например, калихеамицин, в частности калихеамицин гамма-ΙΙ и калихеамицин фи-11,

- 22 032639 см., например, Лдпсч. СНсш. Ιηΐΐ. Еб. Епд1, 33:183-186 (1994); динемицин, включая динемицин А; бифосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также хромофор неокарциностатин и родственные хромопротеиновые ендииновые хромофоры-антибиотики), аклациномицины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карниномицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-Ь-норлейцин, доксорубицин (включая морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, хеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-ЕИ); аналоги фолиевой кислоты, такие как демоптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мипитиостан, тестолактон; агенты, подавляющие функцию надпочечников, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; пополнители фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамида гликозид; аминолевулиновая кислота; енилурацил; амсакрин; гестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элформтин; эллиптиния ацетат; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лейковорин; лонидамид; майтансиноиды, такие как майтанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лосоксантрон; фторпиримидин; фолиновая кислота; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; РЖ®; разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2-трихлортриэтиламин, трихотецены (в частности, токсин 1'-2, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндесин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ага-С); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, паклитаксел (ТАХОЬ®) и доцетаксел (ТАХОТЕКЕ®); хлорамбуцил; гемцитабин (Ссшхаг®); 6тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платина; этопозид (УР-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; винорелбин (№1уе1Ьте ®); новатрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; ксеолода; ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы КЕ8 2000; дифторметилорнитин (ΌΜΡΟ); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; капецитабин; ЕОЬЕ1К1 (фторурацил, лейковорин и иринотекан) и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из указанных выше агентов. Применяют один или более химиотерапевтических агентов, которые включены в настоящую заявку. Например, совместно с составом согласно настоящему изобретению можно применять гемцитабин, наб-паклитаксел, гемцитабин/наб-паклитаксел, капецитабин, оксалиплатин и капецитабин/оксалиплатин.

В определение химиотерапевтического агента также включены антигормональные агенты, действие которых заключается в регуляции или подавлении действия гормона в отношении опухолей, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР), включая, например, тамоксифен (включая Νοίναάβχ™), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, ΕΥ117018, онапристон и торемифен (Еатейоп®); ингибиторы фермента ароматазы, который регулирует выработку эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, мегестрола ацетат (Медасе®), эксеместан, форместан, фадрозол, ворозол (Κίνίδοτ®), летрозол (Еетага®) и анастрозол (Алтйех®); антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и госерелин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из указанных выше агентов.

Антиангиогенные агенты включают, но не ограничиваются ими, ретиноевую кислоту и ее производные, 2-метоксиэстрадиол, АN6IΟ8ΤАΤIN®, ΕN^Ο8ΤАΤIN®, сурамин, скваламин, тканевый ингибитор металлопротеиназы-1, тканевый ингибитор металлопротеиназы-2, ингибитор 1 активатора плазминогена, ингибитор 2 активатора плазминогена, хрящевой ингибитор, паклитаксел (наб-паклитаксел), фактор 4 тромбоцитов, протамина сульфат (клупеин), сульфатированные производные хитина (полученные из раковин краба-стригуна), сульфатированный комплекс полисахарида пептидогликана (вр-рд), стауроспорин, модуляторы матричного метаболизма, включая, например, аналоги пролина ((1-азетидин-2карбоновая кислота (БАСА), цис-гидроксипропил, б,1-3,4-дегидропролин, тиапролин, альфадипиридил,бета-аминопропионитрила фумарат, 4-пропил-5-(4-пиридинил)-2(3й)-оксазолон); метотрексат, митоксантрон, гепарин, интерфероны, 2-макроглобулин сыворотки, сЫтр-3, химостатин, бетациклодекстрина тетрадекасульфат, эпонемицин; фумагиллин, тиомалат золота-натрия, ά-пеницилламин (СОРТ), бета-1-антиколлагенезу сыворотки, альфа-2-антиплазмин, бисантрен, лобензарит динатрия, динатриевую соль п-2-карбоксифенил-4-хлорантрониловой кислоты или ССА, талидомид; ангиостатический стероид, карбоксинаминоимидазол; ингибиторы металлопротеиназы, такие как ВВ94. Другие антиангиогенные агенты включают антитела, предпочтительно моноклональные антитела к указанным ангиогенным факторам роста: бета-ЕОЕ, альфа-ЕОЕ, ЕОЕ-5, изоформы УЕОЕ, УЕОЕ-С, НОЕ/8Е и Апд-1/Апд-2. См., Ееггага Ν. апб А1йа1о, К. С11шса1 аррйсайоп оГ апдюдешс дго\\И1 ГасЮгв апб 1Не1г

- 23 032639 тЫЬЦогк (1999), №1Шге Мебкте, 5:1359-1364.

Антифиброзные агенты включают, но не ограничиваются ими, соединения, такие как бетааминопропионитрил (ΒΑΡΝ), а также соединения, раскрытые в патенте США № 4965288, авторы Палфриман (РаИгеутаи) с соавторами, выданном 23 октября 1990 г., озаглавленном Ингибиторы лизилоксидазы ([ηΗίόίΙΟΓδ о£ 1уку1 ох1баке), относящемся к ингибиторам лизилоксидазы и к их применению для лечения заболеваний и состояний, связанных с нарушенным отложением коллагена; в патенте США № 4997854, авторы Каган (Кадап) с соавторами, выданном 5 марта 1991 г., озаглавленном Антифиброзные агенты и способы ингибирования активности лизилоксидазы ίη кйи с применением аналога субстрата с расположенными по соседству диаминами (Апй-йЪгоИс адейк апб те!йобк £ог тйЬйтд Ше ас+'бу о£ 1уку 1 ох1баке ίη кйи иктд аб)асеп11у рокШонеб Фатте апа1одие киЪкййе), относящемся к соединениям, которые ингибируют ЬОХ, для лечения различных патологических фиброзных состояний, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылок. Дополнительные типовые ингибиторы описаны в патенте США № 4943593, авторы Палфриман с соавторами, выданном 24 июля 1990 г., озаглавленном Ингибиторы лизилоксидазы (IпЫЪ^ΐο^к о£ 1уку1 ох1баке), относящемся к соединениям, таким как 2-изобутил-3-фтор-, хлор- или бром-аллиламин; а также, например, в патенте США № 5021456; патенте США № 5059714; патенте США № 5120764; патенте США № 5182297; патенте США № 5252608 (относится к 2-(1-нафтилоксиметил)-3-фтораллиламину) и заявке на патент США № 2004/0248871, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылок. Типовые антифиброзные агенты также включают первичные амины, которые взаимодействуют с карбонильной группой активного участка лизилоксидаз, и, более конкретно, соединения, которые после связывания с карбонилом образуют продукт, стабилизированный резонансом, такие как последующие первичные амины: этилендиамин, гидразин, фенилгидразин и их производные, семикарбазид и производные мочевины, аминонитрилы, такие как бета-аминопропионитрил (ΒΑΡΝ) или 2-нитроэтиламин, ненасыщенные или насыщенные галогенамины, такие как 2-бромэтиламин, 2-хлорэтиламин, 2-трифторэтиламин, 3-бромпропиламин, п-галогенбензиламины, селен-гомоцистеинлактон. Кроме того, антифиброзными агентами являются агенты, образующие хелаты с медью, проникающие или не проникающие внутрь клеток. Типовые соединения включают непрямые ингибиторы, такие как соединения, блокирующие альдегидные производные, образующиеся в результате окислительного деаминирования остатков лизила и гидроксилизила под действием лизилоксидаз, такие как тиоламины, в частности, Ό-пеницилламин или его аналоги, такие как 2-амино-5-меркапто-5-метилгексановая кислота, П-2-амино-3-метил-3-((2ацетамидоэтил)дитио)бутановая кислота, п-2-амино-3-метил-3-((2-аминоэтил)дитио)бутановая кислота, натрия 4-((п-1-диметил-2-амино-2-карбоксиэтил)дитио)бутансульфурат, 2-ацетамидоэтил-2ацетамидоэтантиол сульфонат, натрия 4-меркаптобутансульфината тригидрат.

Иммунотерапевтические агенты включают, но не ограничиваются ими, терапевтические антитела, подходящие для лечения пациентов, такие как абаговомаб, адекатумумаб, афутузумаб, алемтузумаб, алтумомаб, аматуксимаб, анатумомаб, арцитумомаб, бавитуксимаб, бектумомаб, бевацизумаб, биватузумаб, блинатумомаб, брентуксимаб, кантузумаб, катумаксомаб, цетуксимаб, цитатузумаб, циксутумумаб, кливатузумаб, конатумумаб, даратумумаб, дрозитумаб, дулиготумаб, дусигитумаб, детумомаб, дацетузумаб, далотузумаб, экромексимаб, элотузумаб, энситуксимаб, эртумаксомаб, этарацизумаб, фариэтузумаб, фиклатузумаб, фигитумумаб, фланвотумаб, футуксимаб, ганитумаб, гемтузумаб, гирентуксимаб, глембатумумаб, ибритумомаб, иговомаб, имгатузумаб, индатуксимаб, инотузумаб, интетумумаб, ипилимумаб, иратумумаб, лабетузумаб, лексатумумаб, линтузумаб, лорвотузумаб, лукатумумаб, мапатумумаб, матузумаб, милатузумаб, минретумомаб, митумомаб, моксетумомаб, наматумаб, наптумомаб, нецитумумаб, нимотузумаб, нофетумомаб, окаратузумаб, офатумумаб, оларатумаб, онартузумаб, опортузумаб, ореговомаб, панитумумаб, парсатузумаб, патритумаб, пемтумомаб, пертузумаб, пинтумомаб, притумумаб, ракотумомаб, радретумаб, рилотумумаб, ритуксимаб, робатумумаб, сатумомаб, сибротузумаб, силтуксимаб, симтузумаб, солитомаб, такатузумаб, таплитумомаб, тенатумомаб, тепротумумаб, тигатузумаб, тозитумомаб, трастузумаб, тукотузумаб, ублитуксимаб, велтузумаб, ворсетузумаб, вотимумаб, залутумумаб, обинутузумаб, СС49 и 3Е8. Типовые терапевтические антитела могут быть дополнительно меченными или объединены с радиоизотопной частицей, такой как индий, Ση¹¹¹, иттрий, Υ⁹⁰, йод, I¹³¹.

В изобретении также предложен способ лечения субъекта, которому проводят один или более стандартных способов терапии, таких как химиотерапия, радиотерапия, иммунотерапия, хирургия, или их комбинацию. Соответственно, один или более терапевтических агентов или ингибиторов можно вводить до, во время или после проведения химиотерапии, радиотерапии, иммунотерапии, хирургии или их комбинации.

Другие примеры способов химиотерапевтического лечения (включая стандартную или экспериментальную химиотерапию) описаны ниже. Кроме того, обзор способов лечения определенных лимфом приведен в Сйекощ Β.Ό., Ьеонагб. ЕР., Мοηοс1οηа1 Ай1Ъобу Тйегару £ог В-Се11 №г1-Нобдкт'к Ьутрйота ТНе Νον Ε^Ηπ6 1оита1 о£ Мебюте 2008, 359(6), р. 613-626; и А1егба, А.6., Сиггей анб Iηνекΐ^даί^οηа1 Тйегар1ек £ог Райейк νί(Η СЬЬ Нета1о1оду 2006, р. 285-294. Профили заболеваемости лимфомой в Соединенных Штатах приведены в Мойоп, Ь.М., е! а1. Ьутрйота Шибере РаИегпк Ьу АНО 8иЫуре ίη 111е Иш1еб 81а1ек, 1992-2001, В1ооб 2006, 107(1), р. 265-276.

- 24 032639

Примеры иммунотерапевтических агентов включают, но не ограничиваются ими, ритуксимаб (такой как Вйихап), алемтузумаб (такой как СатраШ, МаЬСатраШ), антитела к СЭ19, антитела к СЭ20, антитела к ΜΝ-14, анти-ТВА1Ь, антитела к ТВА1Ь ΌΚ4 и ΌΚ5, антитела к СЭ74, аполизумаб, бевацизумаб, СН1В-12.12, эпратузумаб (ЬЬЬ2 гуманизированное антитело к СЭ22), галиксимаб, Ьа20, ибритумомаб тиуксетан, лумиликсимаб, милатузумаб, офатумумаб, РВО131921, 86Ν-40, пептидную вакцину на основе аналога ^Т-1, пептидную вакцину на основе ^Т1 126-134, тозитумомаб, аутологичный Н8РРС-96, выделенный из опухоли человека, и велтузумаб. Дополнительные иммунотерапевтические агенты включают применение вакцин против рака, основанных на генетическом строении опухоли отдельного пациента, таких как вакцина против лимфомы, например 6ТОР-99 (МуУах®).

Примеры химиотерапевтических агентов включают алдеслейкин, алвоцидиб, антинеопластон Л821, антинеопластон А10, антитимоцитарный глобулин, амифостина тригидрат, аминокамптотецин, триоксид мышьяка, бета-алетин, ингибитор семейства белков Вс1-2 АВТ-263, АВТ-199, ВМ8-345541, бортезомиб (Уе1са4е®), бриостатин 1, бусульфан, карбоплатин, Сатра!Ь-1Н, СС-5103, кармустин, каспофунгина ацетат, клофарабин, цисплатин, кладрибин (Ьеийапп), хлорамбуцил (Ьеикегап), куркумин, циклоспорин, циклофосфамид (Су1охап, Епбохап, Епбохапа, Сус1ок!т), цитарабин, денилейкин дифитокс, дексаметазон, ЦТ РАСЕ, доцетаксел, доластатин 10, доксорубицин (Абпатуст®, АбпЫакЕпе), доксорубицина гидрохлорид, энзастаурин, эпоэтин альфа, этопозид, эверолимус (ВАЭ001), фенретинид, филграстим, мелфалан, месна, флавопиридол, флударабин (Е1и4ата), гелданамицин (17-АА6), ифосфамид, иринотекана гидрохлорид, иксабепилон, леналидомид (Веу11т14®, СС-5013), клетки-киллеры, активированные лимфокинами, мелфалан, метотрексат, митоксантрона гидрохлорид, мотексафин гадолиний, микофенолат мофетил, неларабин, облимерсен (Сепакепке), обатоклакс (6X15-070), облимерсен, октреотида ацетат, омега-3-жирные кислоты, оксалиплатин, паклитаксел, ΡΌ0332991, пэгилированный липосомальный доксорубицина гидрохлорид, пэгфилграстим, пентстатин (№реп!), перифозин, преднизолон, преднизон, В-росковитин (8е1юШЬ, СУС202), рекомбинантный интерферон-альфа, рекомбинантный интерлейкин-12, рекомбинантный интерлейкин-11, рекомбинантный лиганд ГН3, рекомбинантный тромбопоэтин человека, ритуксимаб, сарграмостим, силденафила цитрат, симвастатин, сиролимус, стирилсульфоны, такролимус, танеспимицин, темсиролимус (СС1-779), талидомид, терапевтические аллогенетические лимфоциты, тиотепа, типифарниб, Уе1сабе® (бортезомиб или Р8-341), винкристин (Опсоут), винкристина сульфат, винорелбина дитартрат, вориностат (8АНА), вориностат и ЕВ (флударабин, ритуксимаб), СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон), СУР (циклофосфамид, винкристин и преднизон), ЕСМ (флударабин, циклофосфамид, митоксантрон), ЕСВ (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб), ЬуретСУАЭ (гиперфракционированный циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дексаметазон, метотрексат, цитарабин), 1СЕ (ифосфамид, карбоплатин и этопозид), МСР (митоксантрон, хлорамбуцил и преднизолон), В-СНОР (ритуксимаб с СНОР), В-СУР (ритуксимаб с СУР), В-ЕСМ (ритуксимаб с ЕСМ), В-1СЕ (ритуксимаб-1СЕ) и В-МСР (В-МСР). Например, в комбинации с составом согласно настоящему изобретению можно применять оксалиплатин.

Способы терапевтического лечения могут быть дополнены или объединены с вышеуказанными способами терапии, а также с трансплантацией или лечением стволовыми клетками. Одним из примеров модифицированного подхода является радиоиммунотерапия, где моноклональное антитело объединяют с радиоизотопной частицей, такой как индий, 1п^1П, иттрий, Υ⁹⁰, йод, I¹³¹. Примеры способов комбинированной терапии включают, но не ограничиваются ими, йод-131 и тозитумомаб (Веххаг®), иттрий-90 и ибритумомаб тиуксетан (2еуа1т®), Веххаг® и СНОР.

Другие терапевтические процедуры включают трансплантацию стволовых клеток периферической крови, аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, аутологичную трансплантацию костного мозга, терапию с применением антител, биологическую терапию, терапию с применением ингибитора фермента, общее облучение организма, инфузию стволовых клеток, истощение костного мозга с применением поддерживающих стволовых клеток, трансплантацию стволовых клеток периферической крови, обработанных ш νίΙΐΌ, трансплантацию пуповинной крови, технику применения иммуноферментов, фармакологическое исследование, гамма-терапию кобальтом-60 с низкой ЛПЭ, блеомицин, традиционную хирургию, лучевую терапию и немиелоаблативную аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

В настоящем изобретении предложен состав, применяемый отдельно или в комбинации с одним или более терапевтическими агентами для лечения миелопролиферативного заболевания и рака. Кроме того, предложен способ лечения заболевания, включающий введение состава, описанного в настоящем изобретении (включая форму II моногидрата дигидрохлорида СΥΤ-0387 в виде таблетки), пациенту, нуждающемуся в этом, где заболевание выбрано из группы, состоящей из истинной полицитемии (РУ), миелофиброза, тромбоцитемии, эссенциальной тромбоцитемии (ЕТ), рака поджелудочной железы, метастатической протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, рака груди, рака толстой кишки, немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) и метастатического НМРЛ, включая метастатический НМРЛ с мутацией Е6ЕВ, который не подвергали лечению с применением ТК1 Е6ЕВ, и метастатический НМРЛ с мутацией КВА8. Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания, вклю- 25 032639 чающий введение состава, описанного в настоящем изобретении (включая форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в виде таблетки), и, необязательно, введение одного или более терапевтических агентов пациенту, нуждающемуся в этом, где один или более терапевтических агентов выбраны из группы, состоящей из траметиниба, эрлотиниба, гемцитабина, наб-паклитаксела, оксалиплатина, капецитабина или их комбинации.

Следует понимать, что в приведенных ниже примерах проиллюстрированы определенные аспекты настоящего изобретения. Также следует понимать, что величины и параметры, показанные в примерах, можно модифицировать в пределах приемлемого диапазона, и можно проводить различные модификации, не выходя за рамки объема настоящего изобретения.

Пример 1. Способы получения.

Ы-(Цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамид (СУТ-0387) можно синтезировать согласно описанию, приведенному в патенте США № 8486941 и в заявке \¥О 2012/071612.

Синтез формы II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 из формы I безводного дигидрохлорида СУТ-0387.

В суспензию формы I безводного дигидрохлорида Ы-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (СУТ-0387) в метаноле добавляли избыток хлороводородной кислоты в воде. Выделяли полученные твердые вещества и промывали метанолом и водной хлороводородной кислотой с получением формы II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387.

Синтез формы II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 из свободного основания СУТ-0387.

В суспензию свободного основания Ы-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4ил)бензамида (СУТ-0387) в метаноле добавляли мольный избыток концентрированной хлороводородной кислоты. В полученную суспензию необязательно вводили затравку формы II моногидрата дигидрохлорида И-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (СУТ-0387) и добавляли воду. Необязательно вводимую затравку формы II моногидрата дигидрохлорида Ы-(цианометил)-4-(2(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (СУТ-0387) можно получать согласно приведенному выше описанию. Выделяли полученные твердые вещества и промывали метанолом и водной хлороводородной кислотой с получением формы II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387.

Синтез формы I безводного моногидрохлорида СУТ-0387 из свободного основания СУТ-0387.

В суспензию свободного основания Ы-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4ил)бензамида (СУТ-0387) в метаноле добавляли 1,0 мол.экв. концентрированной хлороводородной кислоты. Выделяли полученные твердые вещества и промывали метанолом с получением формы I безводного моногидрохлорида СУТ-0387.

Синтез формы III безводного моногидрохлорида СУТ-0387 из формы I безводного моно гидрохлорида СУТ-0387.

Суспензию формы I безводного моногидрохлорида СУТ-0387 перемешивали в смеси вода/ТГФ (30% воды; об./об.). Выделяли полученные твердые вещества и промывали смесью вода/ТГФ с получением формы III безводного моногидрохлорида СУТ-0387.

Синтез формы III безводного моногидрохлорида СУТ-0387 из формы II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387.

Суспензию формы II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 перемешивали в смеси метанол/вода (30% воды; об./об.). Выделяли полученные твердые вещества и промывали смесью метанол/вода с получением формы III безводного моногидрохлорида СУТ-0387.

Полученные выше формы были охарактеризованы при помощи различных техник анализа, включая рентгеновскую порошковую дифракцию (ХВРИ), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), термогравиметрический анализ (ТГА) и динамическую сорбцию паров (ДСП), с применением способов, описанных ниже.

Рентгеновская порошковая дифракция.

Анализ ХВРИ проводили на дифрактометре (РАЫапа1у11са1 ХРЕВТ-РВО, РАЫапа1убса1 В.У., А1те1о, №1йег1апб8) с использованием излучения меди (Си-Κα, λ=1,5418 А). Образцы готовили для анализа путем размещения порошкового образца в центре алюминиевого держателя, оборудованного пластиной с нулевым фоном. Генератор эксплуатировали с применением следующих параметров, напряжение 45 кВ и сила тока 40 мА. Использовали следующие щели, щель Соллера, 0,02 рад, антирассеивающую щель 1,0° и дивергенцию. Скорость вращения образца составляла 2 с. Сканирование проводили в диапазоне от 2 до 40° 2Θ в течение 15 мин с шагом 0,0167° 2Θ. Анализ данных проводили при помощи Х'Рей НфЬксоге версии 2.2с (РАЫа1у11са1 В.У., А1те1о, №1йег1апб8) и средства просмотра данных Х'Рей 6а1а У1е\уег версии 1.26 (РАЫа1у11са1 В.У., А1те1о, ЫеШепапбк).

Дифрактограмма ХВРИ формы II моногидрата дигидрохлорида Ы-(цианометил)-4-(2-(4морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида приведена на фиг. 5.

Дифрактограмма ХВРИ формы I безводного моногидрохлорида Ы-(цианометил)-4-(2-(4морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида приведена на фиг. 6.

Дифрактограмма ХВРИ формы III безводного моногидрохлорида Ы-(цианометил)-4-(2-(4- 26 032639 морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида приведена на фиг. 7.

Пики ΧΚΡΌ различных форм СУТ-0387 приведены в табл. 1.

Дифференциальная сканирующая калориметрия.

Термические свойства формы II моногидрата дигидрохлорида Ы-(цианометил)-4-(2-(4морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида оценивали при помощи устройства для дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) (ТА 01000. ТА ИъШппспК Νο\ν СакНс. ΌΕ, И8Л). Примерно от 5 до 10 мг твердого образца помещали в стандартную алюминиевую чашку, продуваемую через крошечное отверстие во время каждого эксперимента, и нагревали со скоростью 10°С/мин в токе азота с расходом 50 мл/мин. Анализ данных проводили при помощи Ишуег8а1 Лпа1у818 2000 версии 4.7А (ТА ШДгитейь, №\ν СаД1е, ΌΕ, И8Л). Анализ теплоты плавления проводили путем интегрирования сигмоидальной кривой эндометрического пика плавления.

ДСК формы II моногидрата дигидрохлорида №(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида приведена на фиг. 8.

ДСК формы I безводного моногидрохлорида №(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида приведена на фиг. 9.

ДСК формы III безводного моногидрохлорида №(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида приведена на фиг. 10.

Термогравиметрический анализ.

Термогравиметрический анализ (ТГА) формы II моногидрата дигидрохлорида №(цианометил)-4-(2(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида проводили на устройстве ТГА (ТА 0500, ТА ШДгитейь, №\ν СаД1е, ΌΕ, И8Л). Примерно от 5 до 10 мг твердого образца помещали в открытую алюминиевую чашку для каждого эксперимента и грели со скоростью 10°С/мин в токе азота с расходом 60 мл/мин. Анализ данных проводили при помощи ип1уег§а1 Лпа1у818 2000 версии 4.7А (ТА ИМгитепК Юм СаД1е, ΌΕ, ИЗА).

ТГА формы II моногидрата дигидрохлорида №(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида приведен на фиг. 11.

ТГА формы I безводного моногидрохлорида №(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида приведен на фиг. 12.

ТГА формы III безводного моногидрохлорида №(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида приведен на фиг. 13.

Динамическая сорбция паров.

Гигроскопичность формы II моногидрата дигидрохлорида №(цианометил)-4-(2-(4морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида оценивали при комнатной температуре при помощи устройства динамической сорбции паров (ДСП) (ТОЛ 05000 ТА ИъШппепК №\ν СаД1е, ΌΕ). Исследовали зависимость адсорбции и десорбции воды от относительной влажности (ОВ) в диапазоне от 0 до 90% при комнатной температуре. Влажность в камере повышали от первоначального уровня 50 до 60% ОВ и выдерживали до установления равновесия твердого вещества и атмосферы. Исследование равновесия продолжали до завершения или в течение 10 ч. После этого ОВ повышали на 10% и процесс повторяли до достижения ОВ 90% и установления равновесия. В течение указанного периода отслеживали сорбцию воды. В случае десорбции относительную влажность понижали схожим образом для измерения полного цикла сорбции/десорбции. Все эксперименты проводили в режиме Дт/άΐ (изменение массы со временем) для определения конечной точки равновесия. Использовали примерно 4 мг твердого СУТ0387. Анализ данных проводили при помощи Ишуег8а1 Апа1у818 2000 версии 4.7А (ТА ИтЯгитепК №\ν СаД1е, ΌΕ, ИЗА).

ДСП формы II моногидрата дигидрохлорида №(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида приведена на фиг. 14.

Данные монокристальной рентгеновской кристаллографии для формы II моногидрата дигидрохлорида №(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (СУТ-0387) и формы I безводного моногидрохлорида №(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4ил)бензамида (СУТ-0387) приведены в табл. 2. Данные, полученные при определении дополнительных характеристик кристаллов, приведены в табл. 3.

- 27 032639

Таблица 2

Данные монокристальной рентгеновской кристаллографии

Форма и композиция	Постоянные решетки
Размер (А)	Угол (°)
Форма	раств. АР1:вода	а	Ь	с	а	β	Υ
форма II моногидр. дигидрохлорида СУТ-0387	1:1:0	10,2837 (6)	10,4981 (6)	11,5143 (7)	83,297 (2)	87,649 (2)	67,445 (2)
форма 1 безводн. моногидро хлорида СУТ-0387	1:0:0	9,4255 (3)	11,6729 (4)	19,7561 (6)	85,3940 (Ю)	88,103 (2)	83,821 (2)

Таблица 3

Данные кристаллов и раскрытие структуры

Свойство	форма II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387	форма I безводного моногидрохлорида СУТ-0387
Эмпирическая формула	С2зН2бС121\1бОз	СгзНгзСПЧвОг
Молекулярная масса по формуле	505,40	450,92
Температура	100(2) К	100(2) К
Длина волны	1,54178 А	1,54178 А
Кристаллическая система	Триклинная	Триклинная
Пространственная группа симметрии	Р-1	Р-1
Объем	1140,14(12) А3	2153.36(12) А3
Ζ	2	4
Плотность (расчет)	1,472 г/см3	1,391 г/см3

100(2) К соответствует 100±2° К.

Микроскопические изображения различных форм согласно настоящему изобретению получали при помощи поляризующего микроскопа О1утри§ (ВХ-51, О1утриз, Сеп1ег Уа11еу, РА, ϋ8Ά). Образцы диспергировали в минеральном масле и исследовали в перекрестно-поляризованном свете с использованием волновой пластинки 530 нм (результаты не показаны).

Пример 2.

Таблетки, содержащие форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве, эквивалентном 100, 150 и 200 мг свободного основания СУТ-0387, можно получать согласно способу, описанному в настоящем изобретении. Получали таблетки, содержащие форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве, эквивалентном 100, 150, 200, 250 и 300 мг свободного основания СУТ-0387. В табл. 4 приведен состав указанных таблеток.

- 28 032639

Таблица 4

Состав таблеток

	Количество в стандартной дозировке
Компонент	Кол-во (% (масс./ масс.))	Доза 100 мг (мг)	Доза 150 мг (мг)	Доза 200 мг (мг)	Доза 250 мг (мг)	Доза 300 мг (мг)
форма II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387	40,65	121,94	182,91	243,88	304,88	365,85
Пропилгаллат	0,20	0,60	0,90	1,20	1,50	1,80
Микрокрист, целлюлоза (РН 105)	34,23	102,70	154,05	205,40	256,73	308,07
Лактоза (Раз! По 316)	16,92	50,76	76,14	101,52	126,9	152,28
Натрия крахмал гл и ко л ят	6,00	18,00	27,00	36,00	45,00	54,00
Коллоидный диоксид кремния	0,50	1,50	2,25	3,00	3,75	4,50
Стеарат магния	1,50*	4,50	6,750	9,00	11,25	13,50
Ядро таблетки, всего Орабгу II Вго\л/п 85Р165010	100,00 4,00	300,00 12,00	450,00 18,00	600,00 24,00	750,00 30,00	900,00 36,00
Таблетка с пленочным покрытием, всего	104,00	312,00	468,00	624,00	780,00	936,00

* 0,75% стеарата Мд внутри гранул, 0,75% вне гранул.

Составы в виде таблеток, приведенные в табл. 4, содержали пропилгаллат, который снижал степень или уровень окислительного разрушения формы II СУТ-0387 и обеспечивал повышенную стабильность формы II СУТ-0387, что определяли в исследовании, в котором изучали возможное воздействие различных антиоксидантов в отношении подавления или предотвращения разрушения формы II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387. В начальном исследовании проводили оценку пяти антиоксидантов, имеющих три различных механизма действия: антиоксидантов, улавливающих свободные радикалы (пропилгаллат, бутилированный гидроксианизол (БГА) и бутилированный гидрокситолуол (БГТ)), расходуемого восстановителя (аскорбиновая кислота) и агента, улавливающего кислород (метабисульфит натрия).

Водные растворы, содержащие 20 мкг/мл формы II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387, в смеси 70% (об./об.) 50 мМ ацетатного буфера (рН 4,0) и 30% (об./об.) метанола инкубировали в отсутствие антиоксиданта (что использовали в качестве контроля) и в присутствии 0,1% (мас./об.) антиоксиданта при 60°С в течение не более 7 дней. В дни 0, 5 и 7 проводили анализ раствора путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке /огбах 8В-С8 (Рйепошепех, Тоггапсе, СА). Как показано в табл. 5, пропилгаллат, БГА или аскорбиновая кислота в концентрации 0,1% (мас./об.) подавляли или предотвращали разрушение формы II СУТ-0387 по сравнению с БГТ и метабисульфатом натрия в указанной концентрации. В присутствии пропилгаллата или БГА происходило разрушение менее чем одного процента формы II СУТ0387. Несмотря на то что общее содержание продуктов разрушения для 0,1% аскорбиновой кислоты невозможно определить из-за помех, основные продукты разрушения не были обнаружены (данные не показаны).

В дополнительных исследованиях проводили оценку действия пропилгаллата, БГА и аскорбиновой кислоты при более низких концентрациях, составляющих 0,01 и 0,001% (мас./об.) в тех же условиях. Результаты, полученные в указанных исследованиях, приведены в табл. 5. Результаты показывают, что при уровне антиоксиданта, составляющем 0,01% (мас./об.), повышенную стабильность формы II СУТ-0387 наблюдали в присутствии пропилгаллата или аскорбиновой кислоты при 60°С в течение не более 7 дней. Кроме того, при уровне антиоксиданта, составляющем 0,001% (мас./об.), в присутствии пропилгаллата происходило снижение или подавление разрушения СУТ-0387 по сравнению с БГА и аскорбиновой ки- 29 032639 слотой (табл. 5). Полученные результаты указывали на то, что среди исследуемых антиоксидантов пропилгаллат являлся наиболее эффективным в отношении подавления или предотвращения разрушения формы II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387.

Таблица 5

Действие антиоксидантов в отношении разрушения формы II СУТ-0387 в водном буфере с рН 4 при 60°С

Антиоксидант	Количество(% (масс./об.))	Время (дни)	Общее разрушение3 (%)
Контроль	0	0	0,29
5	17,24
7	21,84
Бутилированный гидрокситолуол (БГТ)	о,1	0	0,06
5	1,71
7	4,35
Метабисульфит натрия	0,1	0	0,33
5	43,83
7	46,31
Пропилгаллат	0,1	0	0,29
5	0,31
7	0,32
0,01	0	0,22
5	0,38
7	0,72
0,001	0	0,22
5	1,98
7	4,32
Бутилированный гидроксианизол (БГА)	0,1	0	0,45
5	0,50
7	1,24
0,01	0	0,55
5	1,75
7	3,04
0,001	0	0,30
5	7,64
7	13,76
Аскорбиновая кислота	0,1	0	н/дь
5	н/дь
7	н/дь
0,01	0	0,20
5	1,58
7	1,78
0,001	0	0,51
5	17,95
7	21,28

^а Включая примеси, содержащиеся в составе. ^ь Н/Д: данные не доступны.

Затем проводили оценку стабильности состава в виде 100 мг таблетки, содержащего форму II СУТ-0387, в присутствии 0, 0,2, 0,5 или 1,0% пропилгаллата при 25°С/60% ОВ (относительная влажность) или при 40°С/75% ОВ в течение не более 6 месяцев. Профили разрушения определяли в месяцы 0, 1, 3 и 6. Результаты исследований при 40°С/75% ОВ в течение не более 6 месяцев приведены в табл. 6. Результаты показывают, что при 40°С/75% ОВ состав формы II СУТ-0387 в виде 100 мг таблетки, содержащий 0,2% пропилгаллата, имел повышенную стабильность по сравнению с составом формы II СУТ-0387 в виде 100 мг таблетки, содержащим 0, 0,5 или 1,0% пропилгаллата. Результаты исследования при 25°С/60% ОВ показывают, что разрушение формы II СУТ-0387 также снижалось в присутствии 0,2, 0,5 и 1,0% пропилгаллата (данные не показаны). Тенденции, наблюдаемые для профиля разрушения при 25°С/60% ОВ, были схожими с профилями при 40°С/75% ОВ, т.е. более высокую стабильность формы II СУТ-0387 в составе в виде таблетки наблюдали при содержании 0,2% пропилгаллата по сравнению с 0, 0,5 и 1% пропилгаллата (данные показаны). В совокупности полученные результаты указывают на то, что среди испытываемых в указанных исследованиях антиоксидантов и их относительного содержания пропилгаллат в концентрации 0,2% обеспечивал оптимальный уровень стабильности формы II моногид- 30 032639 рата дигидрохлорида СУТ-0387.

Таблица 6

Влияние уровня пропилгаллата на разрушение формы II СУТ-0387 в составе в виде 100 мг таблетки

Пропилгаллат (%)	Время (месяцы)	Общее разрушение (%)
	0	0,10
0	1	0,68
3	1,01
	6	1,28
	0	0,10
0,2	1	0,34
3	0,67
	6	0,80
	0	0,11
0,5	1	0,39
3	0,67
	6	0,95
	0	0,14
1,0	1	0,44
3	0,87
	6	1,34

Пример 3.

Проводили оценку таблеток, содержащих форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 (в дозах, эквивалентных 100, 150, 200 и 300 мг свободного основания), и капсул, содержащих форму I безводного дигидрохлорида СУТ-0387 (в дозе, эквивалентной 300 мг свободного основания), в исследовании введения одной дозы здоровым субъектам 1 фазы.

В период от 0,5 до 36 ч после введения дозы проводили интенсивный отбор проб для РК и ΡΌ. Параметрический анализ вариаций (ΑΝΟνΑ) с использованием модели со смешанными эффектами применяли для преобразования параметров РК в натуральные логарифмические значения (АиС и С_тах). Определяли 90% доверительные интервалы для отношения среднего геометрического для таблеток, содержащих форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в количестве 100, 150, 200 и 300 мг, к капсуле, содержащей 300 мг формы I безводного дигидрохлорида СУТ-0387, используя пределы эквивалентности от 70 до 143% в случае АиС и С_тах. Данные фармакокинетики приведены в табл. 7.

Таблица 7

Данные фармакокинетики для состава в виде таблетки, содержащей форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387, и капсулы, содержащей форму I безводного дигидрохлорида СУТ-0387.

2813(1984)

Таблетка: среднее

Параметры РК в плазме

Доза таблетки, содержащей форму II моногидрата дигидрохпорида

Стах (НГ/МЛ)

Αυϋίηί (ч-нг/мл)

Капсула, содержащая 300 мг формы I безводного дигидрохлорида СУТ-0387 Среднее (СКО)

- 31 032639

	Стах (нг/мл)	354,8 (150,6)	549,3 (259,9)	65,6 (55,2, 77,8)
200 мг	лиснг (ч-нг/мл)	2572 (1671)	2672 (1993)	101,9(87,7, 118,4)
Стах (НГ/МЛ)	323,7 (188,3)	356,1 (195,6)	92,0 (79,0, 107,1)
300 мг	АиСтг (ч-нг/мл)	3194 (1445)	2586 (1481)	136,2 (107,5, 172,4)
Стах (НГ/МЛ)	415,3 (183,2)	381,8(200,8)	115,7(87,7, 152,7)

Пример 4.

СУТ-0387 представляет собой селективный низкомолекулярный ингибитор Янус-киназы 1 и 2 (3ΑΚ1/ΙΑΚ2), в настоящее время проводятся исследования его применения для лечения миелофиброза. В указанном исследовании проводили оценку баланса масс/высвобождения, профиля метаболитов, фармакокинетики и безопасности меченного радиоактивными изотопами СУТ-0387 у человека.

Шести здоровым индивидуумам (субъектам) перорально вводили одну 200 мг дозу СУТ-0387, содержащую ~100 мкКи [¹⁴С]-СУТ-0387. Собирали образцы крови в течение не более чем 21 дня или до тех пор, пока радиоактивность плазмы в двух взятых последовательно образцах не становилась ниже предела обнаружения, или после прекращения отбора проб мочи и кала. Образцы мочи/кала собирали в течение не более чем 21 дня или до выведения >90% вводимой дозы с калом и мочой или до тех пор, пока радиоактивность в двух взятых последовательно образцах не составляла <1% от вводимой дозы. Концентрацию СУТ-0387 и метаболитов в плазме измеряли путем ЖХ-МС/МС, общую радиоактивность оценивали при помощи жидкостного сцинтилляционного подсчета. В течение исследования проводили оценку безопасности.

Результаты: СУТ-0387 хорошо переносился. Отсутствовали упоминания о НЯ 3 или 4 степени, СНЯ или НЯ, приводящих к прекращению исследования. Наиболее часто упоминаемыми НЯ являлись головокружение, головная боль и тошнота. Максимальную радиоактивность в плазме после доставки лекарственного средства наблюдали через 2,5 ч после введения дозы. Средние отношения концентрации в крови и плазме находились в диапазоне от 0,7 до 0,9 в течение 24 ч после введения дозы, это указывало на низкое радиоактивное воздействие на кровяные клетки. Общее выведение радиоактивности составляло 96,7% (кал: 69,3%; моча: 27,5%). Радиоактивность в кровотоке, главным образом, была привнесена метаболитом М21 (64,2%), СУТ-0387 (17,3%) и метаболитами (М8: 5,8%; М19: 5,2%; М5: 2,7%; М28: 2,5% и М20: 2,3%). Основным компонентом, выводимым с калом, являлся М14 (21,4% дозы), а также СУТ-0387 (12,6% дозы) и другие метаболиты (М21: 12,7% дозы; элюируемые совместно М19/М33: 7,1% дозы). Вклад каждого из оставшихся 10 выявленных в кале метаболитов составлял менее 5% дозы. В моче основную часть составлял метаболит М21 (11,5% дозы), наблюдали низкий уровень незначительных метаболитов.

После перорального введения здоровым субъектам [¹⁴С]-СУТ-0387, главным образом, выводился с калом в виде комбинации метаболитов и неизменного исходного лекарственного средства.

Пример 5.

СУТ-0387 представляет собой селективный низкомолекулярный ингибитор Янус-киназы 1 и 2 (3ΑΚ1/ΙΑΚ2), в настоящее время проводятся исследования его применения для лечения миелофиброза. В исследовании 1/2 фазы пациентов с миелофиброзом на основании благоприятного профиля польза:риск в качестве дозы для 3 фазы была выбрана капсула с 300 мг СУТ-0387 один раз в день. Для дополнительной клинической оценки был разработан состав в виде таблетки с немедленным высвобождением (таблетка СУТ-0387). В указанном исследовании проводили оценочное сравнение относительной биодоступности таблетки и капсулы СУТ-0387 для выявления дозы таблетки СУТ-0387 для 3 фазы. Проводили оценку фармакокинетики таблетки СУТ-0387 (от 100 до 300 мг) и капсулы (300 мг) после введения одной дозы здоровым субъектам. Также проводили оценку РΚ таблетки СУТ-0387 в дозах, превышающих терапевтические (400 и 800 мг), после приема пищи и натощак, а также оценивали ее введение совместно с агентом, понижающим кислотность (т.е. с омепразолом). В период до 36 ч после введения дозы проводили интенсивный отбор проб для Р^ В течение исследования проводили оценку безопасности. Параметрический анализ вариаций (ΑΝΟνΑ) с использованием модели со смешанными эффектами применяли для преобразования параметров РΚ в натуральные логарифмические значения (ΑϋΟ и С_тах). Определяли 90% доверительные интервалы для отношения среднего геометрического параметров РΚ для таблеток СУТ-0387 в дозировке 100, 150, 200 и 300 мг к капсуле, содержащей 300 мг СУТ-0387, используя пределы эквивалентности от 70 до 143% в случае ΑϋΟ и С_тах. Для оценки действия приема пищи и омепразола использовали схожий подход.

- 32 032639

Таблетка СУТ-0387 в дозировке 200 мг обеспечивала воздействие в плазме, эквивалентное с капсулой СУТ-0387 в дозировке 300 мг (табл. 8). Воздействие СУТ-0387 в плазме повышалось в меньшей степени по сравнению с увеличением дозы от 100 до 800 мг. Прием пищи с низким и высоким содержанием жира приводил к умеренному увеличению С_тах (38 и 28% повышение в случае пищи с низким и высоким содержанием жира соответственно) и ЛЕС_|П1- (16 и 28% повышение в случае пищи с низким и высоким содержанием жира, соответственно) в случае таблетки СУТ-0387. Омепразол снижал воздействие таблетки СУТ-0387 на 36% в случае С_тах и на 33% в случае АЕС_|П1; Указанные различия не рассматривали как клинически значимые.

Таблетка СУТ-0387 в дозировке 200 мг обеспечивает сравнимое воздействие с капсулой СУТ-0387 с дозировкой 300 мг. Воздействие таблетки СУТ-0387 в плазме повышалось в меньшей степени по сравнению с увеличением дозы. Клинически значимое действие приема пищи или агентов, понижающих кислотность, на ΡΚ в случае таблетки СУТ-0387 не наблюдали.

Таблица 8

Относительная биодоступность таблетки и капсулы СУТ-0387 3 фазы после введения одной дозы СУТ-0387

Параметры РК	200 мг таблетка: среднее (%КВ)	300 мг капсула: среднее (%КВ)	СМ К [%] (90% ДИ)
Стах (нг/мл)	323,7 (58,2)	356,1 (54,9)	91,99 (78,98, 107,15)
ДиСтт (чнг/мл)	2549,7 (66,1)	2665,5 (74,9)	101,69 (87,45, 118,26)
ДиСпосл (ч-нг/мл)	2324,5 (65,3)	2443,9 (71,3)	100,35 (86,73, 116,10)

%КВ = коэффициент вариации, %;

ДИ = доверительный интервал; для данных, если это возможно, приведены округленные значения, включающие три значащие цифры.

Пример 6.

В указанном примере описано получение М14 (соединение 3), М8 (соединение 4), М20 (соединение 12), М21 (соединение 13), соединения 8 и соединения 10.

В колбу помещали 4-(2-хлорпиримидин-4-ил)бензойную кислоту (3,0 г, 12,8 ммоль), 4-морфолоноанилин (2,7 г, 14,0 ммоль, 1,1 экв.) и ΝΜΡ (30 мл). Полученный раствор перемешивали при 120°С. После завершения взаимодействия охлаждали реакционную смесь и добавляли 30 мл водного ΝαΙ 1СО₃. Фильтровали полученную взвесь, промывали водой и сушили в вакууме при 45°С с получением 4-(2-((4-(3-оксоморфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензойной кислоты (соединение 3), имеющей приведенную ниже структуру:

о

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 13,21 (8, 1Н), 9,85 (8, 1Н), 8,62 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,28 (ά, 1=8,2 Гц, 2Н), 8,10 (ά, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,85 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,49 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,33 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 4,19 (8, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 3,71 (т, 2Н).

В колбу помещали соединение 3 (1,0 г, 2,43 ммоль), ТВТи (1,0 г, 3,15 ммоль, 1,3 экв.), глицинамида гидрохлорид (0,32 г, 1,2 экв.), ДМСО (9 мл) и ϊ-Ργ₂ΝΕ1 (0,65 г, 2,92 ммоль, 1,2 экв.). После завершения взаимодействия добавляли воду (7,7 мл) и фильтровали полученную взвесь и промывали смесью ДМСО/вода (2:1) и водой. Выделенные твердые вещества повторно суспендировали в 10 мл МеОН, фильтровали, промывали МеОН и сушили в вакуумной печи при 45°С с получением №(2-амино-2оксоэтил)-4-(2-((4-(3-оксоморфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида (соединение 4), имеюще го приведенную ниже структуру:

о

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,): δ 9,83 (8, 1Н), 8,81 (1, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,60 (ά, 1=2,9 Гц, 1Н), 8,27 (ά, 1=8,5 Гц, 2Н), 8,05 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,85 (ά, 1=6,9 Гц, 2Н), 7,51 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,41 (шир.8, 1Н), 7,32 (ά, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,06 (шир.8, 1Н), 4,19 (8, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 3,85 (ά, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,72 (т, 2Н).

МС-ВР (ИЭР+): расчет для С₂₃1 1₂₃Ν₆Ο| [М+Н]⁺: 447,18 эксперимент: 447,19.

- 33 032639

Суспензию {4-[(цианометил)карбамоил]фенил}бороновой кислоты (4,2 г, 20,6 ммоль), 2,4-дихлорпиримидина (4,3 г, 28,8 ммоль), карбоната калия (2,8 г, 20,6 ммоль) и комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) (84 мг, 0,10 ммоль) в ацетонитриле (21 мл) и воде (11 мл) продували Ν₂ в течение 30 мин. Смесь нагревали до 75°С до завершения взаимодействия. Охлаждали смесь до 60°С и разделяли слои. Добавляли водный раствор Ν-ацетилцистеина (6 мл), затем добавляли воду (15 мл). Охлаждали смесь до 20°С. Отфильтровывали твердые вещества, промывали Η₂Ο/ΟΗ^Ν (3:1) и сушили при 50°С с получением 4-(2-хлорпиримидин-4ил)-№-(цианометил)бензамида, имеющего приведенную ниже структуру:

о

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆): δ 4,36 (ά, 1=5,5 Гц, 2Η), 8,05 (т, 1=8,5 Гц, 2Η), 8,24 (ά, 1=5,3 Гц, 1Η), 8,32 (т, 1=8,5 Гц, 2Η), 8,89 (ά, 1=5,2 Гц, 1Η), 9,39 (ΐ, 1=5,5 Гц, 1Η).

МСВР (ИЭР+): расчет для С₁₃Н₁₀СШ₄О [М+1]: 273,15, эксперимент: 273,25.

В колбу помещали 4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-№-(цианометил)бензамид (6,7 г, 24,6 ммоль), 2-((4-аминофенил)амино)этанол (7,5 г, 49,3 ммоль, 2,0 экв.), 1-Рг₂УЕ1 (4,8 г, 36,9 ммоль, 1,5 экв.) и ДМСО (20 мл). Полученный раствор перемешивали при 100°С. После завершения взаимодействия охлаждали раствор до 20°С, затем добавляли в 135 мл воды. Фильтровали полученную взвесь и промывали 70 мл воды. Твердые вещества повторно суспендировали в ΐ-РгОН (70 мл). Фильтровали полученную взвесь и промывали ΐ-РгОН. Сушили твердые вещества в вакууме и растворяли в 30 мл ТГФ и нагревали до 50°С. Медленно добавляли воду (85 мл) и охлаждали взвесь до 20°С. Выделяли полученные твердые вещества путем фильтрования, промывали смесью ТГФ/вода (1:3) и водой и сушили при 40°С с получением №(цианометил)-4-(2-((4-((2-гидроксиэтил)амино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида (соединение 8), имеющего приведенную ниже структуру:

о

¹Н ЯМР (ДМСО-ά^: δ 9,33 (ΐ, 1=5,5 Гц, 1Η), 9,24 (₈, 1Η), 8,48 (ά, 1=5,1 Гц, 1Η), 8,24 (ά, 1=8.4 Гц, 2Η), 8,01 (ά, 1=8,5 Гц, 2Η), 7,46 (ά, 1=8,8 Гц, 2Η), 7,33 (ά, 1=5,2 Гц, 1Η), 6,58 (ά, 1=8,9 Гц, 2Η), 5,20 (ΐ, 1=5,8 Гц, 1Η), 4,66 (ΐ, 1=5,4 Гц, 1Η), 4,35 (ά, 1=5,4 Гц, 2Η), 3,57 (ς, 1=5,8 Гц, 2Η), 3,08 (ς, 1=5,8 Гц, 2н).

МСВР (ИЭР+): расчет для С₂₁Н₂₁Н5О₂ [М+1]: 389,17, эксперимент: 389,27.

В колбу помещали 4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-№-(цианометил)бензамид (4,0 г, 14,7 ммоль), фенилендиамин (3,2 г, 29,3 ммоль, 2,0 экв.), 1-Рг₂Ж1 (2,9 г, 22,1 ммоль, 1,5 экв.) и ДМСО (12 мл). Полученный раствор перемешивали при 60°С. После завершения взаимодействия охлаждали смесь до 20°С, затем добавляли в 50 мл воды. Фильтровали полученную взвесь и промывали водой, затем ΐ-РгОН. Твердые вещества повторно суспендировали в ΐ-РгОН (50 мл), фильтровали, промывали ΐ-РгОН и сушили при 40°С с получением 4-(2-((4-аминофенил)амино)пиримидин-4-ил)-№-(цианометил)бензамида (соединение 10), имеющего приведенную ниже структуру:

О

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ = 9,33 (ΐ, 1=5,6 Гц, 1Н), 9,21 (₈, 1Н), 8,47 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,24 (ά, 1=8,5 Гц, 2Н), 8,01 (ά, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,39 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,56 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,78 (шир.з, 2Н), 4,36 (ά, 1=6,4 Гц, 2Н).

МСВР (ИЭР+): расчет для С₁₉Н₁₇^О [М+Н]: 345,15, эксперимент: 345,28.

В колбу помещали 4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-№-(цианометил)бензамид (4,0 г, 14,7 ммоль), 4'-аминоацетанилид (2,6 г, 17,6 ммоль, 1,2 экв.), 1-Рг₂УР1 (2,9 г, 22,1 ммоль, 1,5 экв.) и ДМСО (12 мл). Полученный раствор перемешивали при 120°С. После завершения взаимодействия охлаждали смесь до 20°С и медленно добавляли МеОН (30 мл). Фильтровали полученную взвесь и промывали МеОН. Твердые вещества повторно суспендировали в 40 мл МеОН, фильтровали, промывали МеОН и сушили при 40°С с получением 4-(2-((4-ацетамидофенил)амино)пиримидин-4-ил)-№-(цианометил)бензамида (соединение 12), имеющего приведенную ниже структуру:

- 34 032639

О

Η ¹Н ЯМР (ДМСО-б₆): δ 9,82 (§, 1Н), 9,64 (§, 1Н), 9,33 (ΐ, Д=5,5 Гц, 1Н), 8,57 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,28 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), (8,04, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,72 (б, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,52 (б, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,45 (б, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,36 (б, 1=5,3 Гц, 2Н), 2,03 (§, 3Н).

МСВР (ИЭР+): расчет для С₂₁Н₁₉^О₂ [М+1]: 387,16, эксперимент: 387,28.

Смесь 4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-№(цианометил)бензамида (2,0 г, 7,2 ммоль), 4-(4-аминофенил)морфолин-3-она (1,4 г, 7,2 ммоль) и дихлорида цинка (98 мг, 0,72 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (10 мл) продували Ν₂ в течение 10 мин, затем нагревали до 90°С до предполагаемого завершения взаимодействия. Охлаждали смесь до 50°С и затем в реакционную смесь медленно добавляли воду (15 мл). Полученную взвесь охлаждали до 20°С и отфильтровывали твердые вещества, промывали водой и сушили. Растворяли твердые вещества в 15 мл ДМСО и нагревали до 50°С. В смесь добавляли метанол (25 мл), а затем охлаждали до 20°С. Отфильтровывали полученные твердые вещества, промывали МеОН и сушили при 60°С в вакууме с получением ^(цианометил)-4-(2-{[4-(3-оксоморфолин-4ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)бензамида (соединение 13), имеющего приведенную ниже структуру:

О

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆): δ 9,83 (₈, 1Н), 9,34 (ΐ, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,62 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,30 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 8,04 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,85 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,51 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 4,36 (б, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,20 (₈, 2Н), 3,98 (бб, 1=5,9, 4,19 Гц, 2Н), 3,62-3,79 (т, 2Н).

МСВР (ИЭР+): расчет для С₂₃Н₂1Н5О₃[М+1]: 429,17, эксперимент: 429,0.

Пример 7.

В указанном исследовании определяли действие СУТ-0387 в отношении выработки гепцитида в клетках НерС2, клеточной линии печеночноклеточной карциномы. Было показано, что костные морфогенетические белки (ВМР) задействованы в индукции транскрипции гепцитида в гепатоцитах за счет усиления ассоциации рецепторных киназ ВМР типа I с конститутивной активностью (ВМРК-киназ) с ВМРК-киназой типа II (Апбпорои1о8, еΐ а1., Ναΐ. СепеГ, 2009. 41(4): р. 482-7; ΖΓαο, еΐ а1., 1. С1т. 1пуезТ, 2013. 123(6): р. 2337-43). Это приводит к фосфорилированию и активации ВМРК-киназ типа I и последующей активации эффекторных белков 8МАО (8МАО1/5/8), а затем к ядерной транслокации совместно с 8МЛП4 (^гапа, Со1б 8рпп§ НагЬ Регзрей Вю1, 2013. 5:а011197).

Клетки НерС2 предварительно инкубировали в течение 2 ч совместно с СУТ-0387 (в диапазоне от 0 до 10 мкМ) в присутствии 1% ЭБС, затем стимулировали в течение 6 ч с применением 10 нг/мл ВМР6. Выделяли тотальную РНК из клеток и анализировали уровень гепцидина путем кПЦР-РВ. Для нормирования уровня, измеряемого в кПЦР-РВ, в качестве контрольного гена домашнего хозяйства использовали Си8В (глюкуронидаза, бета). Вычисляли кратное изменение индукции гепцидина (100% соответствует индукции гепцидина в клетках, обработанных носителем), данные приведены в табл. 9. Полученные результаты показывают, что СУТ-0387 обеспечивал зависящее от дозы ингибирование индукции гепцидина, опосредованной ВМР6.

Клетки НерС2 предварительно инкубировали в течение 2 ч совместно с СУТ-0387 с повышающимися концентрациями (от 0,02 до 10 мкМ СУТ387) в присутствии 1% ЭБС, а затем стимулировали в течение 30 мин с применением 10 нг/мл ВМР6. Экстрагировали белок из лизированных клеток и анализировали при помощи анализа иммуноблоттинга с применением антител, обладающих специфичностью в отношении фосфо-8МАО1 (8ег463/465), фосфо-8МАО5 (8ег463/465) и фосфо-8МАО8 (8ег465/467) и β-актина. Проводили количественное определение исходного уровня фосфо-8МАО1/5/8 при помощи программного обеспечения для определения денситометрии (Инаде 8Шбю) и нормировали на уровень β-актина. Вычисляли уровень фосфо-8МАО1/5/8 (100% соответствует уровню фосфо-8МАО1/5/8 в клетках, обработанных носителем, которые стимулировали 10 нг/мл ВМР6), данные приведены в табл. 9. Полученные результаты указывают на то, что СУТ-0387 обеспечивал зависящее от дозы ингибирование индукции фосфо-8МАО1/5/8, опосредованной ВМР6.

- 35 032639

Таблица 9

Нормированное кратное изменение индукции гепцидина и уровня фосфо-8МАО 1/5/8 в клетках НерО2, стимулируемых ВМР6 в присутствии СУТ-0387

СУТ-0387 (мкМ)	кратное изменение индукции гепцидина3	СКОЬ	уровень фосфо- 8МАО1/5/8с	СКОЬ
0	100	0	100	0
0,020	115	40	83	28
0,039	91	28	80	11
0,078	74	28	91	14
0,156	86	21	96	10
0,313	89	43	88	18
0,625	45	24	91	16
1,25	28	21	65	14
2,5	6	13	52	15
5,0	-4	6	40	9
10,0	-3	4	31	11

^а Средняя индукция для п=2.

^ь СКО: среднеквадратичное отклонение.

^с Средняя индукция для п=6.

Кроме того, проводили биохимические исследования связывания (П18СОУеКх) и исследования ингибирования фермента ΐη νίΐτο (ЬапШаЗсгееп, I нГе ТесЬпо1о§1е§) для определения аффинности связывания и активности ингибирования СУТ-0387 в отношении ВМРК-киназ типа I (АБК2, АБК3 и АБК6). В качестве контроля для определения селективности в отношении ВМРК-киназ типа I использовали рецептор трансформирующего фактора роста бета (ТОЕВК1, ЛЬК5). Результаты приведены в табл. 10, показано, что СУТ-0387 имеет более высокую аффинность и активность ингибирования в отношении А1.К2 и АБК6 по сравнению с АБК3.

Таблица 10

Биохимические значения Кй и 1С₅₀ СУТ-0387 в отношении ВМРК-киназ.

СУТ-0387	Κό (нМ)	1С5о (нМ)
		СР3	СКОЬ
А1 К2 (Асуг1)	25	8	2
А1 КЗ (ВМРК1а)	1000	405	131
А1 К6 (ВМРР1В)	19	107	8
ТСЕВВ1	670	205	37

^а СР: среднее значение для η . ^ь СКО: среднеквадратичное отклонение.

Пример 8.

Проводили исследования для определения действия состава СУТ-0387 при лечении метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) или метастатической протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (ΡΏΆ). В одном из исследований пациентам с НМРЛ с мутацией гомолога вирусного онкогена метастатической крысиной саркомы Кирстена (ККА8), у которых химиотерапия с применением препаратов на основе платины не дала положительного эффекта, вводили состав СУТ-0387 отдельно, траметиниб отдельно или комбинацию СУТ-0387 и траметиниба в течение по меньшей мере одного цикла лечения продолжительностью 28 дней. Состав СУТ-0387 (который мог содержать форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в виде таблетки) вводили перорально один или два раза в день в дозе 100, 150, 200, 250 или 300 мг и траметиниб (который можно описать при помощи химического названия Х-(3-{3-циклопропил-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидропиридо[4,3-й]пиримидин-1(2Н)-ил}фенил)ацетамид) вводили перорально один раз в день в дозе 0,5, 1 или 2 мг. Для исследования отбирали пациентов с метастатическим или рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого с мутацией ККА8, которым ранее проводили химиотерапию с применением препаратов на основе платины или до двух линий химиотерапии, у которых было определено заболевание согласно критериям КЕС!8Т 1.1 и которые имели функциональный статус Восточной объединенной группы онкологов (ЕСОО), составляющий 0 или 1.

В другом исследовании пациентам с метастатическим НМРЛ с мутацией рецептора эпидермального фактора роста (ЕОЕК), которым ранее не проводили терапию с применением ингибитора тирозинкиназы ЕОЕК (ТКЦ вводили эрлотиниб отдельно или комбинацию СУТ-0387 и эрлотиниба в течение по меньшей мере одного цикла лечения продолжительностью 28 дней. Состав СУТ-0387 (который мог содер

- 36 032639 жать форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в виде таблетки) вводили перорально один или два раза в день в дозе 100, 150, 200, 250 или 300 мг и эрлотиниб (который можно описать при помощи химического названия Ы-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)4-хиназолинамин) вводили перорально один раз в день в дозе 25, 100 или 150 мг. Для исследования отбирали пациентов с метастатическим НМРЛ с мутацией, выраженной как делеция экзона 19 ЕСЕК или замещение экзона 21 (Ь858Е), которым ранее не проводили лечение или химиотерапию с применением препаратов на основе платины, которые имели функциональный статус Восточной объединенной группы онкологов (ЕСОС), составляющий 0, 1 или 2.

В дополнительном исследовании пациентам с рецидивирующей или рефрактерной метастатической аденокарциномой поджелудочной железы вводили комбинацию капецитабина и СУТ-0387 (содержащую форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в виде таблетки) или комбинацию оксалиплатина, капецитабина и СУТ-0387 в течение по меньшей мере одного цикла лечению продолжительностью 21 день. Состав СУТ-0387 (который мог содержать форму II моногидрата дигидрохлорида СУТ-0387 в виде таблетки) вводили перорально один или два раза в день в дозе 100, 150, 200, 250 или 300 мг. Капецитабин (который можно описать при помощи химического названия пентил-[1-(3,4-дигидрокси-5метилтетрагидрофуран-2-ил)-5-фтор-2-оксо-1Н-пиримидин-4-ил]карбамат) вводили перорально два раза в день в течение 14 дней, затем в течение 7 дней введение прекращали до окончания лечения; оксалиплатин (который можно описать при помощи химического названия [(1Е,2Е)-циклогексан-1,2диамин](этандиоато-О,О')платина(П)) вводили внутривенно в течение 120 мин в 1 день каждого 21дневного цикла лечения. Пациенты имели рецидивирующую или рефрактерную метастатическую аденокарциному поджелудочной железы, им ранее проводили лечение по схеме с применением гемцитабина, у пациентов было определено заболевание согласно критериям ЕЕС.Ч8Т 1.1 и функциональный статус Восточной объединенной группы онкологов (ЕСОС), составляющий 0 или 1.

В исследованиях отслеживали несколько факторов, включая, но не ограничиваясь ими, безопасность, токсичность, переносимость, полный ответ (СЕ) или частичный ответ (РЕ) или устойчивое заболевание (8Ό), что определяли согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях (КЕСЕЗТ) 1.1, общую выживаемость (т.е. интервал от периода лечения до смерти, вызванной любыми причинами), выживаемость без прогрессирования (т.е. интервал от времени введения первой дозы до первого задокументированного случая смерти или выраженного прогрессирования заболевания, определенного на основании критериев ЕЕС.Ч8Т 1.1) и/или частоту общего ответа (т.е. долю пациентов, у которых наблюдали полный ответ или частичный ответ), в различные моменты времени.

Содержание каждого из документов, включая все патенты, заявки на патент и публикации, приведенных в настоящем изобретении, включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылок, как и в случае, если бы содержание каждого из них было включено по отдельности. Кроме того, следует понимать, что специалисты в данной области техники могут проводить определенные изменения или модификации в приведенном выше описании изобретения, и указанные эквиваленты не будут выходить за рамки объема изобретения, определенного прилагаемой к заявке формулой изобретения.

Claims (19)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Кристаллическая форма моногидрата дигидрохлорида Ы-(цианометил)-4-(2-(4морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма представляет собой форму II моногидрата дигидрохлорида Ы-(цианометил)-4-(2-(4морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, характеризующаяся:

   (a) кристаллами, имеющими следующие параметры элементарной ячейки при Т=100 К: а=10.2837(6) А, Ь=10.4981(6) А, с=11.5143(7) Α, α=83.297(2)°, β=87.649(2)°, γ=67.445(2)° и триклинную пространственную группу симметрии Р-1; и/или (b) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (ΧΚΡΌ), по существу, такой, которая показана на фиг. 5; и/или (c) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (ΧΚΡΌ), имеющей пики примерно при 7,7, 19,3, 24,0, 25,7 и 29,6 ± 0,2° 2θ; и/или (б) кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая показана на фиг. 8; и/или (е) кривой динамической сорбции паров (ДСП), по существу, такой, которая показана на фиг. 14.
2. 2. Кристаллическая форма по п.1, отличающаяся тем, что кристаллическая форма характеризуется кристаллами, имеющими следующие параметры элементарной ячейки при Т=100 К: а=10,2837(6) А, Ь=10,4981(6) А, с=11,5143(7) Α, α=83,297(2)°, β=87,649(2)°, γ=67,445(2)° и триклинную пространственную группу симметрии Р-1.
3. 3. Кристаллическая форма по п.1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (ΧΚΡΌ), по существу, такой, которая показана на фиг. 5.
4. 4. Кристаллическая форма по п.1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма харак

   - 37 032639 теризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (ΧΚΡΌ), имеющей пики примерно при 7,7, 19,3, 24,0, 25,7 и 29,6 ± 0,2° 2θ.
5. 5. Кристаллическая форма по п.1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая показана на фиг. 8.
6. 6. Кристаллическая форма по п.1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется кривой динамической сорбции паров (ДСП), по существу, такой, которая показана на фиг. 14.
7. 7. Кристаллическая форма моногидрохлорида Ы-(цианометил)-4-(2-(4- морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма представляет собой кристаллическую форму I безводного моногидрохлорида Ы-(цианометил)-4(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, характеризующаяся:

   (a) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (ΧΚΡΌ), по существу, такой, которая показана на фиг. 6; и/или (b) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (ΧΚΡΌ), имеющей пики примерно при 13,5, 20,9, 26,1, 26,6 и 28,3 ± 0,2° 2θ; и/или (c) кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая показана на фиг. 9.
8. 8. Кристаллическая форма по п.7, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (ΧΚΡΌ), по существу, такой, которая показана на фиг. 6.
9. 9. Кристаллическая форма по п.7, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (ΧΚΡΌ), имеющей пики примерно при 13,5, 20,9, 26,1, 26,6 и 28,3 ± 0,2° 2θ.
10. 10. Кристаллическая форма по п.7, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая показана на фиг. 9.
11. 11. Кристаллическая форма моногидрохлорида Ы-(цианометил)-4-(2-(4- морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма представляет собой кристаллическую форму III безводного моногидрохлорида Ы-(цианометил)-4(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, характеризующаяся:

    (a) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (ΧΚΡΌ), по существу, такой, которая показана на фиг. 7; и/или (b) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (ΧΚΡΌ), имеющей пики примерно при 12,7, 14,6, 17,8, 19,7 и 23,3 ± 0,2° 2θ; и/или (c) кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая показана на фиг. 10.
12. 12. Кристаллическая форма по п.11, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (ΧΚΡΌ), по существу, такой, которая показана на фиг. 7.
13. 13. Кристаллическая форма по п.12, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (ΧΚΡΌ), имеющей пики примерно при 12,7, 14,6, 17,8, 19,7 и 23,3 ± 0,2° 2θ.
14. 14. Кристаллическая форма по п.13, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая показана на фиг. 10.
15. 15. Фармацевтическая композиция для лечения болезни, связанной с Янус-киназой (.ТАК), содержащая кристаллическую форму по любому из пп.1-14.
16. 16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что кристаллическая форма представляет собой форму II моногидрата дигидрохлорида Ы-(цианометил)-4-(2-(4морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида по любому из пп.1-6.
17. 17. Фармацевтическая композиция по п.15 или 16, отличающаяся тем, что форма II моногидрата дигидрохлорида Ы-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида присутствует в количестве, эквивалентном 50, 100, 150 или 200 мг свободного основания Ы-(цианометил)-4-(2-(4морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.
18. 18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.15-17, отличающаяся тем, что указанная композиция представлена в форме таблетки.
19. 19. Способ лечения заболевания, связанного с Янус-киназой (.ТАК), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1518, где заболевание представляет собой миелопролиферативное заболевание, выбранное из группы, состоящей из истинной полицитемии (Ρν), миелофиброза, тромбоцитемии, эссенциальной тромбоцитемии (ЕТ), идиопатического миелофиброза, хронического миелогенного лейкоза, системного мастоцитоза

    - 38 032639 (8М), хронического нейтрофильного лейкоза (ХНЛ), миелодиспластического синдрома (МДС) и системного заболевания тучных клеток (8МСЭ).

    - 39 032639

    4000

    5000

    п -У к 1 / Ч ( Г Η _! Ъ У I А. Ί Ί ί 1 1-. | ί 1 Ί | ⁷ Ί Ι“Ι 1 υ 1 ι_.

    ООО 3000

    Время (мин)