JP7198867B2 - N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩 - Google Patents
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Description
本出願は、その医薬製剤の調製に適切である、安定した新規の塩形態のN-(シアノメ
チル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズア
ミド、およびこれらの治療的使用に関する。
ヤヌスキナーゼ(JAK)に対する阻害が、過剰増殖性疾患の処置において評価されて
きた。いくつかのJAK阻害剤が開発されてきた:ルキソリチニブ、トファシチニブ、バ
リシチニブ、レストールチニブ、パクリチニブ、フェドラチニブ、XL019、SB15
18およびAZD1480が開発されている(Sonbol, Ther. Adv. Hematol.、4巻:
15~35頁、2013年)。化合物N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリ
ノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド(CYT-0387)はJAK
キナーゼ阻害剤である。
PV)、本態性血小板血症(ET)、および原発性骨髄線維症(PMF)を処置するのに
有効である。また、CYT-0387を投与した骨髄線維症を有する患者は、貧血および
/または脾臓応答における改善を呈した(それぞれがその全体において参照によって本明
細書に組み込まれる、米国特許第8,486,941号および米国特許出願公開第201
4-0073643号を参照されたい)。
れらの治療的使用を有することが所望される。
本発明は、新規のCYT-0387形態を対象とする。
一態様では、本発明は、CYT-0387一塩酸塩無水形態I:
を対象とし、これは、約13.5°、20.9°、26.1°、26.6°、および28
.3°2-θ±0.2°2-θにピークを有する粉末X線回折(XRPD)パターンを有
する。
を対象とし、これは、約7.7°、19.3°、24.0°、25.7°、および29.
6°2-θ±0.2°2-θにピークを有する粉末X線回折(XRPD)パターンを有す
る。
を対象とし、これは、約12.7°、14.6°、17.8°、19.7°、および23
.3°2-θ±0.2°2-θにピークを有する粉末X線回折(XRPD)パターンを有
する。
用および作製する方法もまた提供する。本明細書に提供されている医薬組成物は、JAK
により媒介される疾患、障害、または状態を処置するのに有用である。ある特定の実施形
態では、JAKにより媒介される疾患、障害、または状態は骨髄増殖性およびがんである
。
む剤形、より具体的には、30~250mgの間のCYT-0387遊離塩基に相当する
量でCYT-0387形態IIIを含む剤形を対象とする。一実施形態では、剤形は、1
00~200mgのCYT-0387遊離塩基に相当する量でCYT-0387形態II
を含む。
量でCYT-0387二塩酸塩無水形態Iを含む剤形または医薬組成物と実質的に類似の
薬物動態プロファイルを提供する、200mgのCYT-0387遊離塩基に相当する量
でCYT-0387形態IIIを含む剤形または医薬組成物を対象とする。
態IIを含む剤形を対象とし、この剤形は、約100mg~約300mgの間のCYT-
0387遊離塩基に相当する量でCYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIを含む。あ
る特定の実施形態では、本出願は、錠剤としての、CYT-0387二塩酸塩一水和物形
態IIを含む剤形を対象とし、この剤形は、約100mg、約150mg、約200mg
、約250mg、または約300mgのCYT-0387遊離塩基に相当する量でCYT
-0387二塩酸塩一水和物形態IIを含む。ある特定の実施形態では、本出願は、錠剤
としての、CYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIを含む剤形を対象とし、この剤形
は、約100mgのCYT-0387遊離塩基に相当する量でCYT-0387二塩酸塩
一水和物形態IIを含む。ある特定の実施形態では、本出願は、錠剤としての、CYT-
0387二塩酸塩一水和物形態IIを含む剤形を対象とし、この剤形は、約200mgの
CYT-0387遊離塩基に相当する量でCYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIを
含む。ある特定の実施形態では、本出願は、錠剤として、CYT-0387二塩酸塩一水
和物形態IIを含む剤形を対象とし、この剤形は、約250mgのCYT-0387遊離
塩基に相当する量でCYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIを含む。ある特定の実施
形態では、本出願は、錠剤としての、CYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIを含む
剤形を対象とし、この剤形は、約300mgのCYT-0387遊離塩基に相当する量で
CYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIを含む。追加的実施形態では、本出願は、3
00mgのCYT-0387遊離塩基に相当する量でCYT-0387二塩酸塩一水和物
形態IIを含む剤形または医薬組成物と実質的に類似の薬物動態プロファイルを提供する
、200mgのCYT-0387遊離塩基に相当する量でCYT-0387二塩酸塩一水
和物形態IIを含む剤形または医薬組成物を対象とする。
ットもまた提供される。キットは、それを必要とするヒトにおいて、疾患、障害、または
状態の処置に化合物を使用するためのラベルおよび/または指示書をさらに含み得る。
容器を含む製品もまた提供される。一実施形態では、容器は、バイアル、瓶、アンプル、
予め充填されたシリンジ、または静注用バッグであり得る。
以下の説明は、例示的な組成物および方法、パラメータ等を記載する。しかし、このよ
うな説明は、本開示の範囲に対する限定であることを企図されず、その代わり例示的な実
施形態の説明として提供されることを認識されたい。
YT-0387すなわち、N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニル
アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド:
SC)、熱重量分析(TGA)、および動的蒸気吸着(DVS)が図1、2、3、および
4にそれぞれ示されている。
、二塩酸塩一水和物形態II(形態II)、および一塩酸塩無水形態III(形態III
)を提供する。
は、CYT-0387一塩酸塩無水形態Iを指すために使用され、「形態II」または「
CYT-0387形態II」という用語は、CYT-0387二塩酸塩水和物、CYT-
0387二塩酸塩一水和物、またはCYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIを指すた
めに使用され、「形態III」または「CYT-0387形態III」という用語は、C
YT-0387一塩酸塩無水形態IIIを指すために使用され、「形態IV」または「C
YT-0387形態IV」という用語は、CYT-0387二塩酸塩無水形態Iを指すた
めに使用される。
D、図9のDSC、または図12のTGAによって特徴付けられる。一実施形態では、形
態IまたはCYT-0387形態Iは、約13.5°、20.9°、26.1°、26.
6°、および28.3°2-θ±0.2°2-θにピークを有するXRPDパターンを有
する。
るXRPD、図8のDSC、図11のTGA、または図14のDVSによって特徴付けら
れる。一実施形態では、形態IIまたはCYT-0387形態IIは、約7.7°、19
.3°、24.0°、25.7°、および29.6°2-θ±0.2°2-θにピークを
有するXRPDパターンを有する。
いるXRPD、図10のDSC、または図13のTGAによって特徴付けられる。一実施
形態では、形態IIIまたはCYT-0387形態IIIは、約12.7°、14.6°
、17.8°、19.7°、および23.3°2-θ±0.2°2-θにピークを有する
XRPDパターンを有する。
ているXRPD、図2のDSC、または図3のTGAによって特徴付けられる。一実施形
態では、形態IVまたはCYT-0387形態IVは、約5.5°、10.1°、14.
9°、25.1°、および26.6°2-θ±0.2°2-θにピークを有するXRPD
パターンを有する。
件においてCYT-387の他の塩または形態よりも高い安定性を有することが判明した
。本明細書に記載されている結果から、CYT-387形態IIが、このようなCYT-
387形態IIの特性により、様々な合成または方法を開発するまたはこれらを取り入れ
るのにより適切であることも判明した。一実施形態では、CYT-387形態IIは、錠
剤フォーマットでの医薬組成物における使用に適切である。また、本明細書に記載の実験
は、カプセル製剤のバイオアベイラビリティー特性と類似のバイオアベイラビリティー特
性を呈する錠剤の製剤を示した。ある特定の実施形態では、200mgの遊離塩基のCY
T-0387に相当する量でCYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIを含む錠剤は、
300mgの遊離塩基のCYT-0387に相当する量でCYT-0387二塩酸塩無水
形態Iを含むカプセル剤と類似のバイオアベイラビリティーを提供する。
れた場合物理的に不安定であることを示している。また、以下に記載の結果は、製造およ
び/または貯蔵に適切な条件下で、CYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIが二塩酸
塩の熱力学的に安定した形態であることを示している。加えて、本出願は、没食子酸プロ
ピル(フリーラジカルスカベンジャー酸化剤)の使用が水溶液中および錠剤製剤中でのC
YT-0387二塩酸塩一水和物形態IIの酸化的分解を阻害または防止するのに有効で
あることを記載している。さらに、結果は、CYT-0387二塩酸塩一水和物形態II
が、CYT-0387二塩酸塩無水形態IおよびCYT-0387遊離塩基と比較してよ
り高いバイオアベイラビリティーを呈することを示唆している。
-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド(CYT-0
387)二塩酸塩一水和物を提供する。追加の実施形態では、本発明はまた、非晶質のN
-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イ
ル)ベンズアミド(CYT-0387)一塩酸塩無水物および非晶質のN-(シアノメチ
ル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミ
ド(CYT-0387)一塩酸塩無水物を提供する。別の実施形態では、本発明はまた、
非晶質のN-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジ
ン-4-イル)ベンズアミド(CYT-0387)二塩酸塩および非晶質のN-(シアノ
メチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズ
アミド(CYT-0387)一塩酸塩を提供する。
ミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド(CYT-0387)二塩酸塩一水和物形態
IIは結晶形態である。
アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド(CYT-0387)一塩酸塩無水形態I
は結晶形態である。
ルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド(CYT-0387)一塩酸塩無水形態
IIIは結晶形態である。
面間隔によって特徴付けられる。XRPDの回折図は通常、ピーク強度対ピーク位置、す
なわち、回折角度2θ(2シータ)(度)をプロットした図で表される。強度は、多くの
場合、以下の略語を用いて丸括弧に付与される:非常に強い=vst;強い=st;中間
=m;弱い=w;および非常に弱い=vw。所与のXRPDの特性ピークを、ピーク位置
およびこれらの相対強度に従い選択することによって、この結晶構造をその他のものと好
都合に区別することができる。
度の測定は、許容誤差内で変動することを認識している。度2θの値は、適当な許容誤差
を許容する。通常、許容誤差は、「±」で表される。例えば、約「8.7±0.3」の度
2θは、約8.7+0.3、すなわち、約9.0から約8.7-0.3、すなわち、約8
.4までの範囲を表す。試料の調製技術、装置に適用される較正技術、ヒトによる操作の
変動等に応じて、当業者であれば、XRPDについての適当な許容誤差は、±0.5;±
0.4;±0.3;±0.2;±0.1;±0.05;またはそれ未満であり得ることを
認識している。本発明のある特定の実施形態では、XRPDの許容誤差は±0.2である
。
に記載されている。
、CYT-0387一塩酸塩無水形態IおよびCYT-0387一塩酸塩無水形態III
についてのXRPDピークは、以下の表1に見出すことができる。
る文脈によって別段に示される場合を除き、以下に示されている意味を有することを企図
する。
自体を対象とする実施形態を含む(および記載する)。例えば、「約X」に言及する説明
は、「X」の説明を含む。ある特定の実施形態では、用語「約」は、示された量±10%
を含む。他の実施形態では、用語「約」は、示された量±5%を含む。ある特定の他の実
施形態では、用語「約」は、示された量±1%を含む。また、単数形「1つの(a)」お
よび「その(the)」は、文脈で明確に指示されていない限り複数への言及を含む。し
たがって、例えば、「その化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「その
アッセイ」への言及は、1つまたは複数のアッセイおよび当業者に公知のその同等物への
言及を含む。
学的使用に適切である医薬組成物の調製に有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材
料を指す。
の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にもその他の点でも有害ではない、薬学
的化合物の塩を指す。酸付加塩および塩基付加塩がある。薬学的に許容される酸付加塩は
、無機酸および有機酸から調製することができる。薬学的に許容される塩(それぞれ、酸
付加塩または塩基付加塩)を形成するための、基礎となる化合物との反応に有用な酸およ
び塩基は当業者に公知である。同様に、基礎となる化合物から薬学的に許容される塩を調
製する方法(開示により)は当業者に公知であり、例えば、Bergeら、Journal of Phar
maceutical Science、1977年1月、66巻、1号、および他の出典において開示さ
れている。本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、その遊離塩基は、こ
の酸塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基で
ある場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製す
るための慣習的手順に従って、この遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、その溶液を酸で
処理することによって生成することができる。「処理」または「処理する」は、臨床結果
を含めた有益なまたは所望の結果を得るための手法である。有益なまたは所望の臨床結果
は、以下の1つまたは複数を含むことができる:a)疾患または状態の阻害(例えば、疾
患もしくは状態から生じる1つもしくは複数の症状の低減、および/または疾患もしくは
状態の程度の縮小);b)疾患または状態に関連する1つまたは複数の臨床症候の発症の
緩徐または抑止(例えば、疾患もしくは状態の安定化、疾患もしくは状態の悪化もしくは
進行の防止もしくは遅延、および/または疾患もしくは状態の拡大(例えば、転移)の防
止もしくは遅延);ならびに/あるいはc)疾患の軽減、すなわち、臨床症候の退行を引
き起こすこと(例えば、病状の緩和、疾患もしくは状態の部分的もしくは完全な寛解の提
供、別の医薬品の効果の促進、疾患の進行の遅延、生活の質の向上、および/または延命
)。
、重水素原子またはDで置き換えられ得る化合物が本明細書に記載されている。重水素原
子は水素原子の非放射性同位体であることは公知である。このような化合物は、代謝に対
する耐性を増大することができ、したがって、哺乳動物に投与されると、本明細書に記載
の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の
半減期を増大するのに有用となり得る。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effect
s in Studies of Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci.、5巻(12号)
:524~527頁(1984年)を参照。このような化合物は、当技術分野で周知の手
段によって、例えば1つまたは複数の水素原子が重水素によって置き換えられた出発材料
を用いることによって合成される。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、C
YT-0387二塩酸塩一水和物形態II、CYT-0387一塩酸塩無水形態I、CY
T-0387一塩酸塩無水形態III、CYT-0387二塩酸塩無水形態IV、化合物
3、化合物4、化合物8、化合物10、化合物12、および化合物13である。
は状態の任意の処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、疾患または状態の危険
にあるまたは家族歴がある対象(ヒトを含む)に投与することができる。
的になる予定の、哺乳動物(ヒトを含む)などの動物を指す。本明細書に記載される方法
は、ヒトの治療および/または獣医学的適用に有用となり得る。一部の実施形態では、対
象は哺乳動物である。一実施形態では、対象はヒトである。「それを必要とするヒト」と
は、ある特定の処置が有効である疾患または状態を有し得る、または有することが疑われ
る、例えば、本出願による化合物により処置されているヒトを指す。用語「それを必要と
する対象」または「それを必要とする患者」は、本明細書に記載の処置が有効である疾患
、または障害、または状態を有し得る、そうであると診断されている、または有すること
が疑われる対象または患者を指す。ある特定の実施形態では、(i)いずれの処置も受け
たことがない(すなわち未処置)、(ii)以前の処置を受けたが、応答しない、または
改善を示さなかった、あるいは(iii)以前の処置に対して、再発を起こしている、ま
たは耐性がある(すなわち不応性)対象または患者である。例えば、患者は、白金ベース
の化学療法またはゲムシタビンを含有する処置を受けたことがあり得る。追加の例として
、白金ベースの化学療法またはゲムシタビンを含有する処置に対して、再発を起こし得る
または不応性であり得る患者が挙げられる。
溶媒和物の「治療有効量」という用語は、対象に投与して処置を行って、症状の緩和また
は疾患の進行の緩徐などの治療上の利益をもたらすのに十分な量を意味する。治療有効量
は、対象、および処置されている疾患または状態、対象の体重および年齢、疾患または状
態の重症度、ならびに投与方式に応じて変わり得るが、当業者によって容易に決定され得
る。一実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の治療有効量は、100mg、
150mg、200mg、250mg、または300mgである。
本明細書に提供されている化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。したがっ
て、本明細書では、本明細書で開示されている式のいずれかの化合物または薬学的に許容
されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の1つまたは複数、ならびに担
体、アジュバントおよび賦形剤から選択される1つまたは複数の薬学的に許容されるビヒ
クルを含有する医薬組成物も提供される。適切な薬学的に許容されるビヒクルとして、例
えば、不活性な固体希釈剤および充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含めた希釈
剤、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントを挙げることができる。このような組成物
は、薬学分野で周知の方式で調製される。例えば、Remington’s Pharmaceutical Scie
nces、Mace Publishing Co.、Philadelphia、Pa.、17版(1985年);およびModer
n Pharmaceutics、Marcel Dekker, Inc.3版(G.S. Banker & C.T. Rhodes編)を
参照。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用によって形
成される。本明細書に記載される式のいずれかの化合物の塩の溶媒和物もまた提供される
。これらの式のいずれかの化合物の水和物もまた提供される。また、「プロドラッグ」と
は、ヒト身体への投与により、何らかの化学的または酵素的経路に従い生物活性のある親
薬物に変換される薬物の生物活性のない誘導体として医薬品分野において定義されている
。
は、例えば、直腸、頬側口腔、鼻腔内および経皮的経路を含む様々な方法により投与する
ことができる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、
非経口的、筋肉内、皮下、経口的、局所的、または吸入剤として投与することができる。
一部の実施形態では、医薬組成物は経口的に投与される。
明細書に記載の医薬組成物を組み込むことができる形態として、例えば、ゴマ油、トウモ
ロコシ油、綿実油、またはピーナッツ油、およびエリキシル、マンニトール、ブドウ糖、
または滅菌水溶液、および類似の医薬品用ビヒクルを用いる、水性または油性の懸濁液、
または乳濁液が挙げられる。
例えば、カプセルまたは腸溶コーティング錠剤によって行うことができる。本明細書に記
載の式のいずれかの少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラ
ッグもしくは溶媒和物を含む医薬組成物を作製する場合、活性成分は、通常、賦形剤によ
って希釈され、かつ/またはカプセル、サッシェ、紙または他の容器の形態であり得るよ
うな担体に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、活性成分のビヒクル
、担体または媒体として作用する、固体、半固体、または液体の材料の形態であり得る。
したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サッシェ剤、カシェ剤、エリキ
シル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ剤、エアロゾル剤(固体としてまたは液体媒体
中で)、例えば、最大10重量%の活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチ
ンカプセル剤、注射可能な滅菌溶液剤、およびパッケージされた滅菌散剤の形態であり得
る。
、上記式のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶
媒和物の均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成することができる。これら
の予備製剤組成物を均質なものとして言及する場合、活性成分は、組成物中に均一に分散
することができ、したがって組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な
単位剤形に、容易に分割することができる。
提供し、または胃の酸性条件から保護するためにコーティングすることができ、またはそ
の他の方法で配合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部の投与構成成分お
よび外部の投与構成成分を含むことができ、外部の投与構成成分は、内部の投与構成成分
の上に外被の形態で存在する。これらの2つの構成成分は、胃内での崩壊に耐え、内部の
構成成分を無傷で十二指腸へと通過させ、または放出を遅延させるように働く腸溶層によ
って分離され得る。このような腸溶層またはコーティングのために、様々な材料を使用す
ることができ、このような材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラッ
ク、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料の混合物を含む。
られる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、
投与経路、および排出速度、薬物の組合せ、ならびに治療を受けている対象の特定の疾患
の重症度を含めた様々な因子に応じて決まる。例えば、投与量は、対象の体重1キログラ
ム当たりの式の化合物のミリグラム数(mg/kg)と表すことができる。約0.01~
200mg/kgの投与量が適している場合がある。一部の実施形態では、約0.01~
150mg/kgが適している場合がある。他の実施形態では、0.05~100mg/
kgの投与量が適している場合がある。子供および成人の両方に薬物を使用する場合、ま
たはイヌなどの非ヒト対象における有効な投与量をヒト対象に適した投与量に変換する場
合など、サイズが広く異なる対象の間で投与量を調整する場合には、対象の体重に従って
正規化することが特に有用である。
回、2回、3回、または4回投与することができる。また、本明細書に記載の式のいずれ
かによる化合物を用いた投与または処置は、数日間継続することができ、例えば一般に、
処置は、1サイクルの処置で少なくとも7日、14日、または28日間継続され得る。処
置サイクルは、一般に公知であり、サイクル間で約1~28日、一般に約7日または約1
4日の休薬期間が交互に頻繁に設けられる。処置サイクルは、他の実施形態では、連続的
であってもよい。
容される担体を使用して経口投与用に製剤化される。経口投与用に製剤化される医薬組成
物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、糖衣錠、ロゼンジ剤、液体、ゲル剤、シロッ
プ剤、スラリー、エリキシル剤、懸濁液、または散剤の形態であり得る。
用語「担体」は、化合物と共に投与される希釈剤または充填剤、崩壊剤、沈降防止剤、
界面活性剤、流動促進剤、結合剤、滑沢剤、酸化防止剤、ならびに他の賦形剤およびビヒ
クルを指す。担体は一般に本明細書、またE.W. Martinによる「Remington's Pharmaceu
tical Sciences」に記載されている。担体の例として、限定されないが、モノステアリ
ン酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、イソステアリン酸グリセリル、モノス
テアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシメチルセルロース、ヒドロキシオクタコサニルヒドロキシステアレート、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール
、微結晶性セルロース、ポロキサマー124、ポロキサマー181、ポロキサマー182
、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー407、ポビドン、二酸化ケ
イ素、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーン、シリコーン接着剤4102、およびシリコ
ーン乳濁液が挙げられる。しかし、本発明の開示に提供されている医薬組成物のために選
択される担体、および組成物中のこのような担体の量は、製剤化の方法(例えば、乾式造
粒製剤化、固体分散液製剤化)に応じて変わり得ることを理解されたい。
使用される物質を指す。希釈剤はまた、化合物を安定化させる役目を果たすこともできる
。希釈剤の例として、デンプン、糖類、二糖、スクロース、ラクトース、多糖、セルロー
ス、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコール、キシリトール
、ソルビトール、マルチトール、微結晶性セルロース、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリ
ウム、ラクトース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖、第
二リン酸カルシウム脱水物、マンニトール、微結晶性セルロース、および三塩基性リン酸
カルシウムを挙げることができる。
を促進させ、活性成分をできるだけ効率的に放出させて、その急速な溶解を可能にする物
質を指す。崩壊剤の例として、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム
、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、加工トウモロ
コシデンプン、カルボキシメチルナトリウムデンプン、ポビドン、アルファ化デンプン、
およびアルギン酸を挙げることができる。
防止剤の1つの例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
下させる化合物を指す。界面活性剤の例として、ポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリ
ウムが挙げられる。
錠剤圧縮中の流動特性を改善し、抗固化効果をもたらす物質を指す。流動促進剤の例とし
て、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ヒュームドシリカ、デンプン、デンプン誘導体、
およびベントナイトを挙げることができる。
に結合して、粘着性および離散した部分を一緒に維持するために使用することができる任
意の薬学的に許容される膜を指す。結合剤の例として、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドン、エチルセルロース、ゼラ
チン、およびポリエチレングリコールを挙げることができる。
プロセスの間に、圧縮された粉末の塊が、装置に固着することを防止する物質を指す。滑
沢剤は、ダイからの錠剤の放出を補助することができ、粉末の流れを改善することができ
る。滑沢剤の例として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、脂肪、ステ
アリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、または
タルク、ならびにラウリン酸、オレイン酸、およびC8/C10脂肪酸を含む脂肪酸など
の可溶化剤を挙げることができる。
特定の実施形態では、酸化防止剤を医薬組成物に添加する。酸化防止剤の例として、エチ
レンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、亜硫酸ナトリウム、メタ
重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、
ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル
、チオグリセロール、チオグリコール酸、トコフェロール(ビタミンE)、D-αトコフ
ェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩(ビタミンE TPGS)および没食
子酸プロピルを挙げることができる。ある特定の実施形態では、酸化防止剤は没食子酸プ
ロピルである。一実施形態では、医薬組成物は、CYT-0387二塩酸塩一水和物形態
II、ならびにブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、アスコルビン酸、および没食
子酸プロピルからなる群から選択される酸化防止剤を含む。ある特定の実施形態では、医
薬組成物は、CYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIおよび酸化防止剤を含み、この
酸化防止剤は没食子酸プロピルである。
解を防止、阻害、および/または減少させるのに十分な量で存在し得る。例として、酸化
防止剤は、約0.001%、約0.002%、約0.005%、約0.01%、約0.0
2%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.5%、または約1%の量で存在し
得る。一実施形態では、医薬組成物は、約0.001%、約0.01%、約0.1%、約
0.2%、約0.5%、または約1%の量で没食子酸プロピルを含む。一部の実施形態で
は、医薬組成物は、CYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIおよび約0.2%の没食
子酸プロピルを含む。
水和物形態IIを含む)、および(a)~(e):a)少なくとも1つの希釈剤;b)少
なくとも1つの崩壊剤;c)少なくとも1つの流動促進剤;d)少なくとも1つの滑沢剤
;およびe)少なくとも1つの酸化防止剤のうちの1つまたは複数を含む医薬組成物が提
供される。
を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、1種または2種の希釈剤を含む。ある
特定の実施形態では、希釈剤は、マンニトール、微結晶性セルロース、ラクトース、ブド
ウ糖、スクロース、ludiflash、F-melt、advantose、Gale
nIQ、またはこれらの任意の混合物からなる群から選択される。一実施形態では、希釈
剤は、マンニトール、微結晶性セルロース、またはこれらの混合物である。
形態では、医薬組成物は、1種の崩壊剤を含む。特定の実施形態では、崩壊剤はデンプン
グリコール酸ナトリウムである。一実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウ
ムである。別の実施形態では、崩壊剤はクロスポビドンである。
実施形態では、医薬組成物は1種の流動促進剤を含む。一実施形態では、流動促進剤はコ
ロイド状二酸化ケイ素である。
形態では、医薬組成物は1種の滑沢剤を含む。一実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マ
グネシウム(stereate)である。
なくとも1種の希釈剤、少なくとも1種の崩壊剤、少なくとも1種の流動促進剤、少なく
とも1種の滑沢剤、および少なくとも1種の酸化防止剤を含む。さらなる実施形態では、
少なくとも1種の希釈剤は微結晶性セルロースであり、少なくとも1種の崩壊剤はデンプ
ングリコール酸ナトリウムであり、少なくとも1種の流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ
素であり、少なくとも1種の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、少なくとも1種
の酸化防止剤は没食子酸プロピルである。またさらなる実施形態では、少なくとも1種の
希釈剤はラクトースであり、少なくとも1種の崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウム
であり、少なくとも1種の流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、少なくとも1種
の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、少なくとも1種の酸化防止剤は没食子酸プ
ロピルである。
くとも2種の希釈剤、少なくとも1種の崩壊剤、少なくとも1種の流動促進剤、少なくと
も1種の滑沢剤、および少なくとも1種の酸化防止剤を含む。さらに他の実施形態では、
少なくとも2種の希釈剤は微結晶性セルロースおよびラクトースであり、少なくとも1種
の崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、少なくとも1種の流動促進剤はコロ
イド状二酸化ケイ素であり、少なくとも1種の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり
、少なくとも1種の酸化防止剤は没食子酸プロピルである。
約80%はCYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIである。さらなる実施形態では、
医薬組成物はCYT-0387を含み、このうち少なくとも約85%はCYT-0387
二塩酸塩一水和物形態IIである。またさらなる実施形態では、医薬組成物はCYT-0
387を含み、このうち少なくとも約90%はCYT-0387二塩酸塩一水和物形態I
Iである。またさらなる実施形態では、医薬組成物はCYT-0387を含み、このうち
少なくとも約95%はCYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIである。特定の実施形
態では、医薬組成物はCYT-0387を含み、このうち少なくとも約97%はCYT-
0387二塩酸塩一水和物形態IIである。他の実施形態では、医薬組成物はCYT-0
387を含み、このうち少なくとも約98%はCYT-0387二塩酸塩一水和物形態I
Iである。さらなる他の実施形態では、医薬組成物はCYT-0387を含み、このうち
少なくとも約99%はCYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIである。さらに他の実
施形態では、医薬組成物はCYT-0387を含み、このうち少なくとも約99.5%は
CYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIである。特定の実施形態では、医薬組成物は
CYT-0387を含み、このうち少なくとも約99.9%はCYT-0387二塩酸塩
一水和物形態IIである。
におよび個々に列挙されているかのように、本明細書で詳述された薬学的に許容される担
体を含むことを理解されたい。
一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、単位剤形で製剤化される。用語
「単位剤形」は、対象(例えば、ヒト対象および他の哺乳動物)に対する単位投与量とし
て適切な物理的に別個の単位を指し、それぞれの単位は、適切な薬学的担体と一緒に、所
望の治療効果をもたらすように計算された既定量の活性材料を含有する。
単位剤形を対象とする。一部の実施形態では、単位剤形は、約10mg~約1000mg
、約10mg~約800mg、約10mg~約700mg約10mg~約500mg、約
10mg~約400mg、約10mg~約300mg、約10mg~約250mg、約1
0mg~約200mg、約10mg~約150mg、約10mg~約100mg、約10
mg~約50mg、約50mg~約1000mg、約50mg~約800mg、約50m
g~約700mg約50mg~約500mg、約50mg~約400mg、約50mg~
約300mg、約50mg~約250mg、約50mg~約200mg、約50mg~約
150mg、約50mg~約100mg、約100mg~約1000mg、約100mg
~約800mg、約100mg~約700mg約100mg~約500mg、約100m
g~約400mg、約100mg~約300mg、約100mg~約250mg、約10
0mg~約200mg、約150mg~約300mg、約150mg~約250mg、約
150mg~約200mg、約200mg~約300mg、約200mg~約250mg
、または約200mg~約300mgのCYT-0387遊離塩基に相当する量でCYT
-0387二塩酸塩一水和物形態IIを含む。
gのCYT-0387遊離塩基、200mgのCYT-0387遊離塩基、約250mg
のCYT-0387遊離塩基、300mgのCYT-0387遊離塩基、約400mgの
CYT-0387遊離塩基、または約500mgのCYT-0387遊離塩基に相当する
量でCYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIを含む。ある特定の実施形態では、単位
剤形は、約50mgのCYT-0387遊離塩基に相当する量でCYT-0387二塩酸
塩一水和物形態IIを含む。他の実施形態では、単位剤形は、約100mgのCYT-0
387遊離塩基に相当する量でCYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIを含む。さら
に他の実施形態では、単位剤形は、約150mgのCYT-0387遊離塩基に相当する
量でCYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIを含む。さらなる他の実施形態では、剤
形は、約200mgのCYT-0387遊離塩基に相当する量でCYT-0387二塩酸
塩一水和物形態IIを含む。特定の実施形態では、剤形は、約250mgのCYT-03
87遊離塩基に相当する量でCYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIを含む。さらな
る実施形態では、剤形は、約300mgのCYT-0387遊離塩基に相当する量でCY
T-0387二塩酸塩一水和物形態IIを含む。またさらなる実施形態では、剤形は、約
400mgのCYT-0387遊離塩基に相当する量でCYT-0387二塩酸塩一水和
物形態IIを含む。またさらなる実施形態では、剤形は、約500mgのCYT-038
7遊離塩基に相当する量でCYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIを含む。他の実施
形態では、医薬組成物は、約300mgのCYT-0387遊離塩基に相当する量でCY
T-0387二塩酸塩一水和物形態IIを含む剤形での錠剤である。
(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドに相当す
る量でCYT-0387二塩酸塩無水形態Iを含む剤形と実質的に類似の薬物動態プロフ
ァイルを提供する、200mgの遊離塩基N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モル
ホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドに相当する量でCYT-0
387二塩酸塩一水和物形態IIを含む剤形を対象とする。
担体を含む。他の実施形態では、単位剤形は、CYT-0387二塩酸塩一水和物形態I
I、少なくとも2種の希釈剤、少なくとも1種の崩壊剤、少なくとも1種の流動促進剤、
少なくとも1種の滑沢剤、および少なくとも1種の酸化防止剤を含む。またさらなる実施
形態では、単位剤形は、約36%~44%のCYT-0387二塩酸塩一水和物形態II
;約44%~58%の希釈剤;約4%~8%の崩壊剤、約0.25%~0.75%の流動
促進剤、約1.2%~1.8%の滑沢剤、および約0.1%~0.5%の酸化防止剤を含
む。さらに他の実施形態では、少なくとも2種の希釈剤は微結晶性セルロースおよびラク
トースであり、少なくとも1種の崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、少な
くとも1種の流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、少なくとも1種の滑沢剤はス
テアリン酸マグネシウムであり、少なくとも1種の酸化防止剤は没食子酸プロピルである
。またさらなる実施形態では、単位剤形は、約36%~44%のCYT-0387二塩酸
塩一水和物形態II;約30%~38%の微結晶性セルロース;約14%~20%のラク
トース、約4%~8%のデンプングリコール酸ナトリウム、約0.25%~0.75%の
コロイド状二酸化ケイ素、約1.2%~1.8%のステアリン酸マグネシウム、および約
0.1%~0.5%の没食子酸プロピルを含む。
本明細書に記載の医薬組成物は、任意の慣習的方法、例えば、限定されないが、混合、
溶解、造粒、糖衣錠の作製、粉砕、乳化、封入、エントラップ、溶融スピニング、スプレ
ー乾燥、または凍結乾燥の方法を使用して製造することができる。
識している。錠剤に圧縮するための粉末を調製する例示的な方法および技術として、乾式
造粒または湿式造粒法が挙げられる。乾式造粒は一般に、液体溶液を使用せずに粒剤を形
成するプロセスを指すのに対して、湿式造粒法は一般に、液体溶液を粉末に添加して造粒
するプロセスを指す。
本出願の式の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしく
は溶媒和物、および適切なパッケージを含むキットもまた本明細書に提供されている。一
実施形態では、キットは、使用するための指示書をさらに含む。一態様では、キットは、
本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、
もしくは溶媒和物、ならびに本明細書に記載の疾患または状態を含む適応症の処置に化合
物を使用するためのラベルおよび/または指示書を含む。
ロドラッグ、もしくは溶媒和物を適切な容器に含む製品もまた本明細書に提供される。容
器は、バイアル、瓶、アンプル、予め充填されたシリンジ、および静注用バッグであり得
る。
本発明のCYT-0387形態は、JAKキナーゼ関連疾患、例えば、臓器移植を含む
免疫学的および炎症性疾患;がんおよび骨髄増殖性疾患を含む過剰増殖性疾患;ウイルス
性疾患;代謝性疾患;および血管系疾患などを含むキナーゼ関連疾患の処置に使用するこ
とができる。
哺乳動物を処置することができる。例えば、限定されないが、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウ
マ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシの種、ヒツジの種、ウマの種、イヌ
の種、ネコの種、げっ歯類の種またはネズミの種を含む哺乳動物を処置することができる
。しかし、本発明はまた、鳥類(例えば、ニワトリ)などの他の種において実施すること
もできる。
ると考えるべきである。
得ることを指す。効果は、疾患を完全もしくは部分的に防止するという意味で予防的であ
り得、ならびに/または疾患および/もしくは疾患に起因する有害作用に対する部分的ま
たは完全な治癒という意味で治療的であり得る。処置は、哺乳動物における疾患の任意の
処置を網羅することができ、疾患に罹りやすい可能性があるが、疾患にかかっていると診
断されていない対象において疾患が生じるのを防止すること、疾患を阻害すること、すな
わち、その発症を抑止すること、または疾患を軽減すること、すなわち、疾患の退行を引
き起こすことを含む。治療剤は、疾患の発症前、その間または後に投与することができる
。処置が患者の有害臨床症候を安定化または減少させる、進行中の疾患の処置は、特に興
味深い。予想される無増悪生存時間は、再発の数、疾患のステージ、および他の因子を含
む予後の因子に応じて、月から年で測定することができる。延命は、限定されないが、少
なくとも1カ月、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約4カ月、少な
くとも約6カ月、少なくとも約1年、少なくとも約2年、少なくとも約3年、またはそれ
超の時間を含む。全生存期間もまた、月から年で測定することができる。患者の症状は、
固定したままであっても、または低下してもよい。
量を指し、これは、疾患を処置するために対象に投与された場合、疾患に対してこのよう
な処置を実行するのに十分な化合物の量を含む。有効量は、化合物、疾患およびその重症
度ならびに処置されるべき対象の年齢、体重等に応じて変わる。有効量は、一連の量を含
むことができる。
AK活性から生じ、もしくは悪化し、および/またはこれらのキナーゼ酵素の1つもしく
は複数の阻害により和らぐ障害(複数可)を指す。
JAK3もしくはTYK2の1つまたは複数に関係する。特に好ましい実施形態では、疾
患はJAK2キナーゼに関係する。このような疾患として、これらに限定されないが、以
下の表に列挙されたものが挙げられる。
関節リウマチ、多発性関節炎、リウマチ様椎骨炎、骨関節炎、痛風、喘息、気管支炎、ア
レルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸(bowl)疾患、過敏性腸症
候群、粘液結腸炎、潰瘍性大腸炎、潰瘍性の大腸炎(diabrotic colitis)、クローン病
、自己免疫性甲状腺障害、胃炎、食道炎、肝炎、膵炎、腎炎、乾癬、湿疹、尋常性ざ瘡、
皮膚炎、発疹、多発性硬化症、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患(ルーゲーリック
病)、パジェット病、敗血症、結膜炎、鼻カタル(neranl catarrh)、慢性関節リウマ
チ、全身性全身性炎症反応症候群(SIRS)、多発性筋炎、皮膚筋炎(DM)、結節性
多発動脈炎(Polaritis nodoa)(PN)、混合性結合組織疾患(MCTD)、シェーグ
レン症候群、クルーゾン症候群、軟骨無形成症、全身性エリテマトーデス、強皮症、血管
炎、致死性骨異形成症、インスリン耐性、I型糖尿病ならびに糖尿病およびメタボリック
シンドロームによる合併症が挙げられるが、これらに限定されない。
それらに限定されない細胞増殖性の病状:心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫
、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性肺癌(
扁平上皮細胞癌、未分化型小細胞癌、未分化型大細胞癌、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、
気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫(chondromatous hanlartoma)、内皮腫
(inesothelioma);消化管:食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(
癌、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガスト
リノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、
カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫
、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);泌尿生殖器:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞
腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺
(prostrate)(腺癌、肉腫)、精巣(精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、
肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝癌(肝細胞癌)
、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞性腺腫、血管腫;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維
肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多
発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫(osteochronfrorna)(骨軟骨外骨腫症)、
良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫;神経系:頭蓋(骨
腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎(osteitis deformians))、髄膜(髄膜腫、
髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫[
松果体腫]、多形性神経膠芽細胞腫、乏突起細胞腫、シュワン細胞腫、網膜芽腫、先天性
腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科系:子宮(子宮体癌)、子
宮頚部(子宮頚癌、前腫瘍子宮頚部形成異常)、卵巣(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、ムチン
性嚢胞腺癌、分類不能癌]、顆粒膜包膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、未分化
胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮癌、表皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、
膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫[胎児型横紋筋肉腫])、卵管(癌腫);血液
系:血液(骨髄性白血病[急性および慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性
白血病、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リ
ンパ腫];皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成性母斑、脂
肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;副腎:神経芽細胞腫;および骨髄増殖性疾
患、例えば、真性赤血球増加症(PV)、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板
血症(ET)、特発性骨髄化生(AMM)(また特発性骨髄線維症(IMF)とも呼ばれ
る)、慢性骨髄性白血病(CML)、全身性肥満細胞症(mastocystosis)(SM)、慢
性好中球性白血病(CNL)、骨髄異形成症候群(MDS)および全身性肥満細胞疾患(
SMCD)が挙げられる。ある特定の実施形態では、骨髄線維症疾患は、真性赤血球増加
症(PV)、原発性骨髄線維症、血小板血症、および本態性血小板血症(ET)から選択
される。一実施形態では、本出願の医薬組成物は、骨髄増殖性疾患の処置に適切となり得
、骨髄線維症疾患は、真性赤血球増加症(PV)、原発性骨髄線維症、血小板血症、およ
び本態性血小板血症(ET)から選択される。一部の実施形態では、本出願の医薬組成物
は、原発性骨髄線維症の処置に適切となり得る。
ール血症、高脂血症、血栓性障害、脳卒中、レイノー現象、POEMS症候群、狭心症、
虚血、片頭痛、末梢動脈疾患、心不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、左心室肥大、
心筋梗塞、心臓、腎臓、肝臓および脳の虚血性疾患、ならびに肺動脈高血圧を含めた疾患
を指す。
ば、自己免疫疾患、例えばアトピー性皮膚炎、喘息、関節リウマチ、クローン病、乾癬、
クルーゾン症候群、軟骨無形成症、全身性エリテマトーデス、強皮症、混合性結合組織疾
患、血管炎、致死性骨異形成症および糖尿病;過剰増殖性障害、例えばがん、例えば前立
腺がん、結腸がん、乳がん、肝臓がん、例えば肝癌など、肺がん、頭頚部がん、例えば神
経膠腫など、皮膚がん、例えば転移性黒色腫など、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫およ
び骨髄増殖性疾患、例えば真性赤血球増加症(PV)、骨髄線維症、血小板血症、本態性
血小板血症(ET)、特発性骨髄化生(AMM)(特発性骨髄線維症(IMF)とも呼ば
れる)および慢性骨髄性白血病(CML);ならびに血管系疾患、例えば高血圧、肥大、
脳卒中、レイノー現象、POEMS症候群、狭心症、虚血、片頭痛、末梢動脈疾患、心不
全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症および肺動脈高血圧が挙げられる。
、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺
がん、卵巣がん、子宮頚がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、胃がん(stomach cance
r)、皮膚がん、胃がん(gastric cancer)、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分
泌がん、CNSがん(例えば、神経芽細胞腫)、脳腫瘍(例えば、神経膠腫、未分化乏突
起神経膠腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫)、骨がん、または軟部
組織肉腫を含む。一部の実施形態では、固形腫瘍は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結
腸がん、CNSがん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がん、または乳が
んである。特定の実施形態では、固形腫瘍は、非小細胞肺がん、結腸がん、膵臓がん、ま
たは乳がんである。さらなる実施形態では、固形腫瘍は非小細胞肺がんである。一実施形
態では、固形腫瘍は転移性非小細胞肺がん(NSCLC)である。一部の実施形態では、
固形腫瘍は上皮成長因子受容体(EGFR)変異した、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤
(TKI)未処置の転移性非小細胞肺がん(NSCLC)である。例として、EGFR突
然変異は、EGFRエクソン19欠失またはエクソン21(L858R)置換突然変異で
あってよい。ある特定の実施形態では、固形腫瘍は転移性のカーステンラット肉腫ウイル
ス癌遺伝子ホモログ(KRAS)変異した非小細胞肺がん(NSCLC)である。またさ
らなる実施形態では、固形腫瘍は結腸がんである。またさらなる実施形態では、固形腫瘍
は膵臓がんである。また他の実施形態では、固形腫瘍は転移性膵臓管腺癌である。またさ
らなる実施形態では、固形腫瘍は乳がんである。
和物形態IIを含むその形態は、貧血またはヘモグロビン低下を経験している対象におい
て、ヘモグロビンレベルを維持するまたは上昇させるために使用される。貧血の対象は、
同じ年齢および性別の健康な対象に対して正常であるレベルより低い内因性ヘモグロビン
レベルを有する。許容されるまたは「正常な」レベルは、現在では医療行為において確立
されている。ヒト成人男性に対して、ヘモグロビンレベルが約13.0g/dL未満であ
る場合、貧血は明らかであり、妊娠していないヒト成人女性に対して、ヘモグロビンレベ
ルが約12.0g/dL未満である場合、欠乏は明らかである。確立された技術を使用し
て、ヘモグロビンレベルの測定を実施する。ヘモグロビンレベルが約8.0g/dL未満
である場合、重症の貧血の状態であることは明らかである。
たは上昇させるのに有効な量で貧血の対象に投与される。したがって、処置した対象にお
いて、薬物の投与は、ヘモグロビンのレベルのさらなる減少を阻害するという最低限の効
果を有する。より望ましくは、薬物の投与は、対象においてヘモグロビンレベルを増大す
る効果を有する。
けていた、または受けている対象、例えば、がん患者などを含む。多種多様な化学療法剤
は、機能する赤血球のレベルを減少させる結果となることが公知である。また同様に、C
YT-0387処置の候補である対象は、赤血球カウントの減少をもたらす、またはこれ
に関連する血液がんを含む血液障害に罹患している者である。実施形態では、処置すべき
対象とは、骨髄異形成症候群などの血液状態に関連するまたはこれがもたらす貧血を有す
る対象である。骨髄形成異常症候群(MDS)は、血液の血球減少症および細胞過多の骨
髄をもたらす、効果のない造血を特徴とする疾患の群を記載するために使用される用語で
ある。MDSは、急性骨髄性白血病(AML)へと転換する危険が高いため、「前白血病
」と同じ意味であると慣習的に考えられてきた。AMLへの発展および血球減少症の臨床
的帰結が、MDSにおける罹患率および死亡率の主な原因である。MDSの消耗性症状と
して、疲労、蒼白、感染、および出血が挙げられる。貧血、好中球減少、および血小板減
少症もまたMDSの一般的な臨床徴候である。他の実施形態では、処置すべき対象とは、
赤血球等に影響を及ぼす他の血液の悪性腫瘍、再生不良性貧血、慢性疾患の貧血に関連す
る貧血などの他の血液状態に関連するまたはこれらがもたらす貧血を有する対象である。
慢性疾患の貧血は、リンパ腫およびホジキン病を含めたある特定のがん;自己免疫疾患、
例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患およびリウマチ性多発筋痛
症など;長期感染症、例えば尿路感染、HIVおよび骨髄炎など;心不全;ならびに慢性
腎臓疾患などの疾患に関連する。加えて、増加する破壊、赤血球生存の短縮および脾臓隔
離に関連する状態がもたらす貧血を有する患者も、CYT-0387処置から恩恵を受け
ることができる。したがって、これらの状態に罹患している患者は、ヘモグロビンが下降
するまたは不足するという状態を改善するために処置することができる。
ある。他の実施形態では、処置すべき対象は、サラセミアを経験している対象以外の対象
である。
和物形態IIなどを、骨髄増殖性疾患、例えば骨髄増殖性腫瘍などと診断された対象に投
与し、これによって、疾患の予後を改善し、実施形態では、特に疾患に関連するヘモグロ
ビン欠乏または低下を処置する。他の実施形態では、本発明のCYT-0387形態、例
えばCYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIなどは、骨髄増殖性疾患と診断された貧
血の対象以外の貧血の対象に投与される。このクラスの処置可能な対象は、骨髄増殖性疾
患と関係のない貧血を示す。一部の実施形態では、本出願のCYT-0387形態、例え
ばCYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIなどは、がんと診断された貧血の対象に投
与される。
(PV)、本態性血小板血症(ET)および原発性骨髄線維症(PMF)は、多様である
が、骨髄性起源の1つまたは複数の細胞の相対的な過剰産生、成長因子に依存しないin
vitroでのコロニー形成、髄の細胞過多、髄外造血巣、巨脾症および肝肥大、なら
びに血栓性および/または出血性の素因を含めた、一連の生物学的、病理学的および臨床
的特徴を共有する万能性造血幹細胞のクローン障害の相互に関係する群である。骨髄増殖
性腫瘍のリサーチおよび処置(IWG-MRT)のための国際ワーキンググループが確立
されて、これらの状態の線引きおよび定義が行われ(例えば、Vannucchiら、CA Cancer
J. Clin.、2009年、59巻:171~191頁を参照)、これらの疾患の定義は
、本明細書の目的に適用されるものとする。対象、とりわけMPNおよび特にPMFを示
すヒト患者は、上述されたIWG-MRT基準を使用して当技術分野で識別可能である。
特定の形態のMPNに対して「危険がある」対象は、疾患の初期段階形態を有する対象で
あり、例えば、その遺伝マーカー、例えば、PV(>95%)、ET(60%)およびP
MF(60%)に関連するJAK2V617Fアレルなどを有する対象を含み得る。対象
はまた、すでに早期段階形態の症状を明らかにしている場合、MFNの形態に対して「危
険がある」とも考えられる。したがって、MFNを示す対象は、ポスト-PVおよびポス
ト-ET(両方ともMPNの後に発症する)の危険がある。
者が、本発明に従い、以下の基準の1つまたは複数に基づきCYT-0387治療のため
に選択された患者である場合、特に強力である:
i.サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、およびCYT-0387以外のJAK
2阻害剤から選択される薬物での、以前の治療;
ii.以下のうちの1つまたは両方から選択される臨床的判定基準:(1)脾臓のサイズ
が小さく、および(2)循環している芽球のパーセンテージが低い;
iii.以下の1つまたは複数から選択される生化学マーカー判定基準:(1)EGF、
TNF-α、G-CSF、IFN-α、MIP-1β、HGF、MIG、およびVEGF
から選択される少なくとも1種のタンパク質レベルの増加;(2)エオタキシンレベルの
低下;ならびに(3)EPO、ヘプシジンおよびBMP-2から選択される少なくとも1
種のタンパク質のレベルの変化。
および/または脾臓応答における強力な改善として明らかとなる。「貧血応答」とは、患
者のヘモグロビンレベルの増加または輸血に依存していた患者が輸血に依存しなくなるこ
とを意味する。ヘモグロビンの最低限の増加2.0g/dLの最低8週間の持続を達成す
ることが望ましく、これは、国際ワーキンググループ(IWG)の診断基準において特定
された改善レベルである。しかし、増加はより小さいが、ヘモグロビンが依然として医学
的に有意に増加していれば、用語「貧血応答」の範囲内であると考えられる。
画像化のいずれかにより評価される場合の、患者の脾臓のサイズが減少することを意味す
る。IWG診断基準は、ベースライン(処置前)において少なくとも10cmである脾臓
の触知可能な脾腫(脾臓拡大)において最低50%の減少があるか、またはベースライン
において5cm超で触知可能な脾臓の触知可能な脾腫(脾臓拡大)が触知可能でなくなる
ことを特定している。しかし、より小さな減少もまた、「脾臓応答」という用語の範囲内
であると考えられる。
体的には、CYT-0387治療のために選択される患者は、サリドマイド(CAS番号
50-35-1)またはその誘導体、特にレナリドミド(CAS番号191732-72
-6)で処置されていた、または現在処置されている患者を含む。これらの薬物は、両方
とも多発性骨髄腫の処置に使用され、また骨髄増殖性障害に罹患している患者において何
らかの利益を示すようにみえる。それに続くCYT-0387治療がもたらすさらなる利
益を得るため、患者は、サリドマイド、レナリドミドまたはポマリドミドまたは類似の薬
剤での処置を受けるか、あるいはCYT-0387の治療開始に比べて、これらの薬物の
効果が明らかとなるのに十分な時間枠内で、これらの薬物の1種で処置されることになる
。これらの基準を満たす患者は、続いてCYT-0387で処置した場合、この薬物治療
で未処置の患者に比べて、有意な貧血応答を経験することになる。好ましい実施形態では
、CYT-0387患者は、レナリドミドでの事前治療の対象となる患者である。
阻害剤で処置されていた、または処置を受けている患者を含む。特にINCBO1842
4と命名されたJAK阻害剤、またはTG101348と命名されたJAK阻害剤で以前
に処置した患者は、以前にこのような治療で処置されていない患者よりもCYT-038
7治療に対して突出した脾臓応答を有することが判明した。好ましい実施形態では、CY
T-0387治療のために選択される患者は、CYT-0387以外のJAK阻害剤によ
る治療の対象下におかれることに加えて、輸血依存の患者でもある患者である。INCB
O18424は、15または20mgのpo BIDの開始用量から、5mgBIDから
25mgBIDへの用量漸増法で投与される。TG101348は、1日1回投与され、
最大耐用量(MTD)は、680mg/日に決定されている。CYT-0387以外のJ
AK阻害剤は、任意のすべての他のJAK阻害剤を含み、特に、CYT-0387とは異
なるJAK親和性、選択性または結合部位を有する、他のJAK阻害剤を含む。これらの
特性は、その全体の開示が参照によって本明細書に組み込まれる、US7593820に
記載されている、JAK2の結晶構造およびモデリング手法および活性アッセイを使用し
て決定することができる。それに続くCYT-0387治療がもたらすさらなる利益を得
るため、患者は、他のJAK2阻害剤での処置を受けるか、またはCYT-0387治療
開始に比べて、患者においてそのJA2阻害剤の効果が明らかとなるのに十分な時間枠で
、このような薬物で処置されることになる。
のレベルが変化した患者も含む。より具体的には、ある特定のサイトカインおよびケモカ
インを含むある特定のタンパク質マーカーのレベルが上昇している患者は、CYT-03
87で処置した場合、CYT-0387治療に対するこれら患者の貧血応答および/また
は脾臓応答に関して有意な利益を経験することができる。実施形態では、以下のタンパク
質マーカーのうちの1つまたは複数のレベルの上昇は、患者がCYT-0387治療のた
めの好ましい候補であることを意味する:
(1)EGF、すなわち上皮成長因子、その成熟形態は、Swiss-Prot指定P0
1133を有する配列の残基971~1023を含む;
(2)TNF-a、すなわち腫瘍壊死因子アルファ、その成熟および溶解形態は、Swi
ss-Prot指定P01375を有する配列の残基77~233を含む;
(3)G-CSF、すなわち顆粒球コロニー刺激因子、その成熟形態は、Swiss-P
rot指定P09919を有する配列の残基30~207を含む;
(4)IFN-α、すなわちインターフェロンアルファ、その成熟形態が当技術分野で周
知である、サブタイプのファミリーを含む;
(5)MIP-Iβ、すなわちマクロファージ炎症性タンパク質1-ベータ(C-Cモチ
ーフケモカイン4、またはCCL4としても現在公知である)、その成熟形態は、Swi
ss-Prot指定PI3236を有する配列のいずれかの残基24~92または26~
92を含む;
(6)HGF、すなわち肝細胞成長因子、その成熟形態は、Swiss-Prot指定P
14210を有する配列に基づき、残基32~494を有するアルファ鎖および残基49
5~728を有するベータ鎖を含む;
(7)MIG、すなわちガンマインターフェロンにより誘発されるモノカイン(CXCL
9としても現在公知である)は、走化性サイトカインのファミリーであり、その成熟形態
は、Swiss-Prot指定Q07325を有する配列の残基23~125を含む;
(8)VEGF、すなわち血管内皮成長因子A、その成熟形態は、Swiss-Prot
指定PI5692を有する配列の残基27~232を含む。
ーカーのうちのいずれか1つまたは複数のレベルにおける上昇に基づき選択される場合、
有意な脾臓応答を経験する。上昇したレベルとは、正常な対象におけるレベルを超えるレ
ベルである。
タキシンのレベルにおける低下に基づき選択された場合、有意な貧血応答も経験すること
ができる。好酸球走化性(chemotatic)タンパク質としても公知であり、Swiss-P
rot指定P51671を有する配列の残基24~97を含む、このタンパク質は、CC
3との相互作用を介して機能することによって、アレルゲン応答して好酸球(esoinophil
s)の蓄積を促進する。これは、アレルギー性炎症性反応の突出した特徴である。
、EPO、ヘプシジンおよびBMP-2のレベルの変化が挙げられる。CYT-0387
治療のために患者を選択するのに有用なマーカーの別の例として、BMP-6のレベルが
挙げられる。
とができる。例として、このようなマーカーは、限定されないが、化合物3、化合物4、
化合物8、化合物10、化合物12、および化合物13を含むことができる。これらのマ
ーカーのレベルは、一般に使用されている方法、例えば本出願の実施例に記載されている
ものなどにより検出することができる。
の対応するレベルと統計学的に有意な程度まで異なる場合、変化する、すなわち上昇また
は減少すると考えられる。望ましくは、少なくとも0.05またはより有意な、すなわち
、より良いp値を得るのに十分な程度にまで変化したマーカーレベルを示す患者が、CY
T-0387治療に対する候補として選択される。実施形態では、p値は少なくとも0.
03、0.02または0.01であり、好ましい実施形態では、p値は、少なくとも0.
009、0.007、0.005、0.003、0.001、またはより良い値である。
れたアッセイを使用して決定することができる。実施形態では、これは、患者候補から生
体試料、例えば全血またはその画分、例えば血漿または血清などの試料を抽出することに
よって達成する。次いで、所望する場合、試料を処理して、目的のマーカーを濃縮し、そ
してこの濃縮されたまたは純正の試料を、例えばマーカーに対する検出可能なリガンド、
例えばマーカーに選択的に結合する標識した抗体などを使用して、アッセイする。次いで
、試料中に存在するマーカーの量は、半定量的または定量的に決定することによって、値
を得ることができ、次いで、健康な対象におけるそのマーカーについての正常なレベルで
ある基準値とこの値を比較する。上述のように、少なくとも0.05であるp値に到達す
るのに十分なマーカーレベルの差異は、意義のあるマーカーレベルの変化を示し、そのマ
ーカーレベルの上昇(またはエオタキシンの場合、低下したレベル)を示す患者はCYT
-0387治療に対する候補である。
の脾臓を示す患者、および循環、または末梢性の芽球の上昇したレベルを示す患者を含め
た、ある特定の臨床的基準を満たす患者である。これらの患者は、その脾臓応答に関して
、特によくCYT-0387治療に応答する。一実施形態では、選択される患者は、輸血
依存性までまだ進行していない患者である。脾臓拡大は触診により評価する。脾臓のサイ
ズおよび容量はまた、診断用画像、例えば超音波、CTまたはMRIなどで測定すること
もできる。正常な脾臓のサイズは、頭尾で約11.0cmの長さである。
る候補として適切である。芽球は、通常骨髄に見出され、末梢血には見出されない未成熟
の前駆細胞である。芽球は通常成熟した血液細胞となる。循環している芽球の低いパーセ
ンテージは、末梢血スメアの細胞形態分析ならびにマルチパラメータフローサイトメトリ
ーおよび免疫組織化学法により測定される。予後の因子として、≧1%芽球が使用される
。
ができる。治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドの形態であ
り得る。治療剤として、限定されないが、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、抗腫
瘍剤、抗がん剤、抗増殖性薬剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療抗体、またはこれらの
任意の組合せが挙げられる。
害、または状態を処置する方法における、同時の使用、別の使用または連続的使用のため
の組み合わせた調製物として、本明細書に記載の製剤および追加の治療剤を提供する。治
療剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ、脾臓チロシンキナーゼ、アポトーシスシグナル調
節キナーゼ、ヤヌスキナーゼ、リシルオキシダーゼ、リシルオキシダーゼ様タンパク質、
マトリックスメタロペプチダーゼ、ブロモドメイン含有タンパク質、アデノシンA2B受
容体、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、セリン/スレオニンキナーゼTPL2、ジスコイ
ジンドメイン受容体、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼ、IKK、MEK、EGF
R、ヒストン脱アセチル化酵素、タンパク質キナーゼC、またはこれらの任意の組合せの
活性を阻害またはモジュレートする治療剤であり得る。ある特定の実施形態では、治療剤
は、PI3K(PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3Kα、および/またはpa
n-PI3Kを含む)阻害剤、JAK(ヤヌスキナーゼ、JAK1、JAK2、および/
またはJAK3を含む)阻害剤、SYK(脾臓チロシンキナーゼ)阻害剤、BTK(ブル
トン型チロシンキナーゼ)阻害剤、A2B(アデノシンA2B受容体)阻害剤、ACK(
活性化したCDCキナーゼ、ACK1を含む)阻害剤、ASK(アポトーシスシグナル調
節キナーゼ、ASK1を含む)阻害剤、Auroaキナーゼ、BRD(ブロモドメイン含
有タンパク質、BRD4を含む)阻害剤、Bcl(B細胞CLL/リンパ腫、Bcl-1
および/またはBcl-2を含む)阻害剤、CAK(CDK活性化キナーゼ)阻害剤、C
aMK(カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ)阻害剤、CDK(サイクリン依存性
キナーゼ、CDK1、2、3、4、および/または6を含む)阻害剤、CK(カゼインキ
ナーゼ、CK1および/またはCK2を含む)阻害剤、DDR(ジスコイジンドメイン受
容体、DDR1および/またはDDR2を含む)阻害剤、EGFR阻害剤、FXR(ファ
ルネソイドx受容体)阻害剤、FAK(焦点接着キナーゼ)阻害剤、GSK(グリコーゲ
ンシンターゼキナーゼ)阻害剤、HDAC(ヒストン脱アセチル化酵素)阻害剤、IDO
(インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ)阻害剤、IDH(イソクエン酸デヒドロ
ゲナーゼ、IDH1を含む)阻害剤、IKK(l-カッパ-Bキナーゼ)阻害剤、KDM
5(リシンデメチラーゼ)阻害剤、LCK(リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ
)阻害剤、LOX(リシルオキシダーゼ)阻害剤、LOXL(リシルオキシダーゼ様タン
パク質、LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4、および/またはLOXL5
を含む)阻害剤、MTH(mutTホモログ)阻害剤、MEK(マイトジェン活性化タン
パク質キナーゼキナーゼ)阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP、MMP2
および/またはMMP9を含む)阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MA
PK)阻害剤、PD-1(プログラムされたた細胞死タンパク質1)阻害剤、PD-L1
(プログラム死リガンド1)阻害剤、PDGF(血小板由来成長因子)阻害剤、ホスホリ
ラーゼキナーゼ(PK)阻害剤、PLK(ポロ様キナーゼ、PLK1、2、3を含む)阻
害剤、タンパク質キナーゼ(PK、タンパク質キナーゼA、B、Cを含む)阻害剤、ST
K(セリン/スレオニンキナーゼ)阻害剤、STAT(シグナル伝達および転写)阻害剤
、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼ阻害剤、TBK(タンク結合キナーゼ)阻害剤
、TLR(トール様受容体モジュレーター、TLR-1、TLR-2、TLR-3、TL
R-4、TLR-5、TLR-6、TLR-7、TLR-8、TLR-9、TLR-10
、TLR-11、TLR-12、および/またはTLR-13を含む)阻害剤、TK(チ
ロシンキナーゼ)阻害剤、TPL2(セリン/スレオニンキナーゼ)阻害剤、NEK9阻
害剤、Abl阻害剤、p38キナーゼ阻害剤、PYK阻害剤、PYK阻害剤、c-Kit
阻害剤、NPM-ALK阻害剤、Flt-3阻害剤、c-Met阻害剤、KDR阻害剤、
TIE-2阻害剤、VEGFR阻害剤、SRC阻害剤、HCK阻害剤、LYN阻害剤、F
YN阻害剤、YES阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗がん
剤、抗増殖性剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療抗体、またはこれらの任意の組合せか
ら選択することができる。一部の実施形態では、PI3K-δ阻害剤は、ChemDra
wで命名した場合、(S)-2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)プロピル
)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オンであり(5-フルオロ-
3-フェニル-2-[(1S)-1-(9H-プリン-6-イルアミノ)プロピル]キナ
ゾリン-4(3H)-オンとも呼ぶことができる)、米国特許第7,932,260号に
記載の方法で合成することができる。ある特定の実施形態では、SyK阻害剤は、Che
mDrawで命名した場合、6-(1H-インダゾール-6-イル)-N-(4-モルホ
リノフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンであり(6-(1H-イン
ダゾール-6-イル)-N-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]イミダゾ[1,
2-a]ピラジン-8-アミンとも呼ぶことができる)、米国特許第8,450,321
号に記載の方法で合成することができる。他の実施形態では、BTK阻害剤は、Chem
Drawで命名した場合、(S)-6-アミノ-9-(1-(ブタ-2-イノイル)ピロ
リジン-3-イル)-7-(4-フェノキシフェニル)-7H-プリン-8(9H)-オ
ンであり(6-アミノ-9-[(3R)-1-(2-ブチノイル)-3-ピロリジニル]
-7-(4-フェノキシフェニル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンでもあ
り得る)、米国特許第8,557,803号の方法で合成することができる。ある特定の
実施形態では、MEK阻害剤はトラメチニブである。一部の実施形態では、EGFR阻害
剤はエルロチニブである。一実施形態では、本出願の製剤は、PI3K阻害剤、MEK阻
害剤、TBK阻害剤、EGFR阻害剤、またはこれらの組合せと組み合わせて使用するこ
とができる。追加の実施形態では、本出願の製剤は、トラメチニブと組み合わせて使用す
ることができる。他の実施形態では、本出願の製剤は、エルロチニブと組み合わせて使用
することができる。
。代謝拮抗物質/抗がん剤、例えばピリミジン類似体(フロクスウリジン、カペシタビン
およびシタラビン);プリン類似体、葉酸アンタゴニストおよび天然産物を含む関係する
阻害剤である抗増殖/有糸分裂阻害剤、例えばビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビ
ンクリスチン)および微小管、例えばタキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、ビン
ブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビン、エピポドフィロトキシン(e
pidipodophyllotoxin)(エトポシド、テニポシド);DNA損傷剤
(アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、
シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、
ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド(iphosphamide)、メルフ
ァラン、メクロレタミン(merchlorehtamine)、マイトマイシン、ミト
キサントロン、ニトロソ尿素、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド
、エトポシド、トリエチレンチオホスホルアミド);抗生物質、例えばダクチノマイシン
(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダ
ルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(
ミトラマイシン)およびマイトマイシン;酵素(L-アスパラギンを全身的に代謝し、そ
れらの独自のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を枯渇させる、L-アスパラギ
ナーゼ);抗血小板剤;抗増殖/有糸分裂阻害性アルキル化剤、例えばナイトロジェンマ
スタード シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル)、および
(ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ)、アルキルニトロソ尿素(BCNU)および類
似体、ストレプトゾシン)、トラゼン-ダカルバジン(dacarbazinine)(
DTIC);抗増殖/有糸分裂阻害性代謝拮抗剤、例えば葉酸類似体(メトトレキセート
);白金配位錯体(シスプラチン、オキサリプラチン(oxiloplatinim)、
カルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド;
ホルモン、ホルモン類似体(エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド
、ニルタミド)およびアロマターゼ阻害剤(レトロゾール、アナストロゾール);抗凝固
剤(ヘパリン、合成ヘパリン塩およびトロンビンの他の阻害剤);血栓溶解剤(例えば、
組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ)、アスピリ
ン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル;抗遊走(antimigrato
ry)剤;抗分泌性剤(ブレフェルジン(breveldin));免疫抑制剤であるタ
クロリムス シロリムス アザチオプリン、ミコフェノレート;化合物(TNP-470
、ゲニステイン)および成長因子阻害剤(血管内皮成長因子阻害剤、線維芽細胞成長因子
阻害剤);アンジオテンシン受容体遮断剤、一酸化窒素供与体;アンチセンスオリゴヌク
レオチド;抗体(トラスツズマブ、リツキシマブ);細胞周期阻害剤および分化誘発物質
(トレチノイン);阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤(ドキソルビシン(アドリアマイシ
ン)、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド(eniposide)、エピル
ビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカンおよびミトキサントロン、トポテカン
、イリノテカン、カンプトテシン(camptothesin))、コルチコステロイド
(コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン(methy
lpednisolone)、プレドニゾンおよびプレドニゾロン(prenisolo
ne));成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤;機能障害誘発物質、毒素、例えばコレ
ラ毒素、リシン、緑膿菌外毒素、百日咳菌のアデニル酸シクラーゼ毒素、またはジフテリ
ア毒素、およびカスパーゼ活性化因子;ならびにクロマチン。
法剤を用いる処置の場合には「化学療法」)は、がんの処置に有用な任意の非タンパク性
(すなわち、非ペプチド性)化合物を包含することが意図される。化学療法剤の例として
、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド(CYTOXAN);アルキ
ルスルホナート、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン;アジ
リジン、例えばベンゾドーパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドーパ(me
turedopa)およびウレドーパ(uredopa);アルトレタミン(alfre
tamine)を含む、エミレルミン(emylerumine)およびメミラメラミン
(memylamelamine)、トリエチレンメラミン(triemyleneme
lamine)、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよび
トリメチロールメラミン(trimemylolomelamine);アセトゲニン(
特に、ブラタシンおよびブラタシノン);カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む
);ブリオスタチン;カリスタチン(callystatin);CC-1065(その
アドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(
特にクリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);ドラスタチン;ズオカルマイシン
(合成類似体、KW-2189およびCBI-TMIを含む);エリュテロビン;パンク
ラチスタチン(pancratistatin);サルコジクチイン(sarcodic
tyin);スポンギスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、ク
ロルナファジン、コロホスファミド(cholophosphamide)、エストラム
スチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラ
ン、ノベンビチン(novembichin)、フェネステリン(phenesteri
ne)、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例
えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン(foremustine)、ロム
スチン、ニムスチン、ラニムスチン;抗生物質、例えばエンジイン抗生物質(例えば、カ
リケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマIIおよびカリケアマイシンファイI1、
例えば、Agnew、Chem.Intl.Ed. Engl、33号:183~186
頁(1994年)参照;ダイネミシン(dynemicin)Aを含むダイネミシン;ビ
スフォスフォネート、例えばクロドロネート;エスペラマイシン;ならびにネオカルジノ
スタチンクロモフォアおよび関係する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団(chr
omomophore))、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン
(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン(cac
tinomycin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン(car
rninomycin)、カルチノフィリン(carzinophilin)、クロモマ
イシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-
L-ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-
ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む)
、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例
えばマイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマ
イシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、ケラマ
イシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプ
トニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシ
ン;代謝拮抗物質、例えばメトトレキセートおよび5-フルオロウラシル(5-FU);
葉酸類似体、例えばデモプテリン(demopterin)、メトトレキセート、プテロ
プテリン(pteropterin)、トリメトレキサート;プリン類似体、例えばフル
ダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例
えばアンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデ
オキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン;アンドロゲン、
例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオス
タン、テストラクトン;副腎皮質ホルモン抑制剤(anti-adrenals)、例え
ばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補充剤(replinisher
)、例えばフォリン(frolinic)酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコ
シド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ヘストラブシル(hestr
abucil);ビサントレン;エダトレキセート(edatraxate);デフォフ
ァミン(defofamine);デメコルシン;ジアジクオン;エルホルムチン(el
formthine);エリプチニウムアセタート;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガ
リウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロイコボリン;ロニダミン;マイタンシノイド、
例えばメイタンシンおよびアンサマイトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダ
モール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロ
ン;フルオロピリミジン;フォリン酸;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカ
ルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマ
ニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン
(tricUorotriemylamine);トリコテセン(特に、T-2毒素、ベ
ルカリン(verracurin)A、ロリジンAおよびアングイジン);ウレタン;ビ
ンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブ
ロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara-C」);シク
ロホスファミド;チオテパ(thiopeta);タキソイド、例えば、パクリタキセル
(TAXOL(登録商標))およびドセタキセル(TAXOTERE(登録商標));ク
ロラムブシル;ゲムシタビン(Gemzar(登録商標));6-チオグアニン;メルカ
プトプリン;メトトレキセート;白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン
;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロ
ン(mitroxantrone);ビンクリスチン(vancristine);ビノ
レルビン(Navelbine(登録商標));ノバントロン;テニポシド;エダトレキ
サート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ(xeoloda);イバンドロネ
ート;CPT-11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニ
チン(DMFO);レチノイド、例えばレチノイン酸;カペシタビン;FOLFIRI(
フルオロウラシル、ロイコボリンおよびイリノテカン)、ならびに上記のもののいずれか
の薬学的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられる。本願では、1種または複数種の
化学療法剤が使用されるか、または含まれる。例えば、ゲムシタビン、nab-パクリタ
キセル、ゲムシタビン/nab-パクリタキセル、カペシタビン、オキサリプラチン、お
よびカペシタビン/オキサリプラチンは、本出願の製剤と使用することができる。
する抗ホルモン剤、例えばタモキシフェン(Nolvadex(商標)を含む)、ラロキ
シフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオ
キシフェン、LY117018、オナプリストン、およびトレミフェン(Faresto
n(登録商標))を含む、例えば、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モ
ジュレーター(SERM);副腎におけるエストロゲン産生を調節する、酵素アロマター
ゼの阻害剤、例えば、4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、メゲストロールア
セタート(Megace(登録商標))、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾ
ール、ボロゾール(Rivisor(登録商標))、レトロゾール(Femara(登録
商標))、およびアナストロゾール(Arimidex(登録商標))など;ならびに抗
アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド(leu
prohde)、およびゴセレリン;ならびに上記のもののいずれかの薬学的に許容され
る塩、酸または誘導体を挙げることができる。
、ANGIOSTATIN(登録商標)、ENDOSTATIN(登録商標)、スラミン
、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ-1の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ(me
talloproternase)-2の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害
剤-1、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤(inbibitor)-2、軟骨由来の阻
害剤、パクリタキセル(nab-パクリタキセル)、血小板因子4、硫酸プロタミン(ク
ルペイン)、硫酸化キチン誘導体(ズワイガニの殻から調製される)、硫酸化多糖体ペプ
チドグリカン複合体(sp-pg)、スタウロスポリン、例えばプロリン類似体((1-
アゼチジン-2-カルボン酸(LACA)、cisヒドロキシプロリン、d,I-3,4
-デヒドロプロリン、チアプロリン(thiaproline)、アルファ-ジピリジル
、ベータ-アミノプロピオニトリルフマラート、4-プロピル-5-(4-ピリジニル)
-2(3h)-オキサゾロンを含むマトリックス代謝のモジュレーター;メトトレキセー
ト、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、2マクログロブリン-血清、ch
imp-3、キモスタチン、テトラデカ硫酸ベータ-シクロデキストリン(beta-c
yclodextrin tetradecasulfate)、エポネマイシン;フマ
ギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、d-ペニシラミン(CDPT)、ベータ-1-アン
チコラゲナーゼ-血清、アルファ(alpba)-2-抗プラスミン、ビサントレン、ロ
ベンザリット二ナトリウム、n-2-カルボキシフェニル-4-クロロアントラニル(c
hloroanthronilic)酸二ナトリウムすなわち「CCA」、サリドマイド
;血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール(cargboxynami
nolmidazole);メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばBB94が挙げられる
が、これらに限定されない。他の抗血管新生剤として、以下の血管新生成長因子:ベータ
-FGF、アルファ-FGF、FGF-5、VEGFアイソフォーム、VEGF-C、H
GF/SFおよびAng-1/Ang-2に対する抗体、好ましくはモノクローナル抗体
が挙げられる。Ferrara N.およびAlitalo,K.「Clinical
application of angiogenic growth factors
and their inhibitors」(1999年)Nature Medi
cine 5巻:1359~1364頁参照。
trile)(BAPN)などの化合物、ならびに、リシルオキシダーゼの阻害剤、なら
びにコラーゲンの異常沈着に関連する疾患および状態の処置におけるそれらの使用に関す
る、1990年10月23日に発行された、Palfreymanらに対する「Inhi
bitors of lysyl oxidase」と題する米国特許第4,965,2
88号;様々な病理学的な線維性状態の処置のためにLOXを阻害する化合物に関する、
1991年3月5日に発行された、Kaganらに対する「Anti-fibrotic
agents and methods for inhibiting the a
ctivity of lysyl oxidase in situ using a
djacently positioned diamine analogue su
bstrate」と題する米国特許第4,997,854号(これらは参考として本明細
書に援用される)に開示の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例示
的な阻害剤は、2-イソブチル-3-フルオロ-、クロロ-、またはブロモ-アリルアミ
ンなどの化合物に関する、1990年7月24日に発行された、Palfreymanら
に対する「Inhibitors of lysyl oxidase」と題する米国特
許第4,943,593号;ならびに、例えば米国特許第5,021,456号;米国特
許第5,5059,714号;米国特許第5,120,764号;米国特許第5,182
,297号;米国特許第5,252,608号(2-(1-ナフチルオキシメチル(na
phthyloxymemyl))-3-フルオロアリルアミンに関する);ならびに米
国特許出願第2004/0248871号に記載されている(これらは参考として本明細
書に援用される)。また、例示的な抗線維化剤として、リシルオキシダーゼの活性部位の
カルボニル基と反応する第一級アミン、より具体的にはカルボニルと結合した後に共鳴に
よって安定化される生成物を生成するもの、例えば以下の第一級アミン:エミレンマミン
(emylenemamine)、ヒドラジン、フェニルヒドラジンおよびそれらの誘導
体、セミカルバジド、ならびに尿素誘導体、アミノニトリル、例えばベータ-アミノプロ
ピオニトリル(BAPN)、または2-ニトロエチルアミン、不飽和もしくは飽和ハロア
ミン、例えば2-ブロモ-エチルアミン、2-クロロエチルアミン、2-トリフルオロエ
チルアミン、3-ブロモプロピルアミン、p-ハロベンジルアミン、セレノホモシステイ
ンラクトンが挙げられる。また、抗線維化剤は、細胞に貫入するかまたは貫入しない銅キ
レート剤である。例示的な化合物として、リシルオキシダーゼによってリシルおよびヒド
ロキシリシル残基の酸化的脱アミノ化に由来するアルデヒド誘導体を遮断する化合物など
の間接的な阻害剤、例えばチオールアミン、特にD-ペニシラミンまたはその類似体、例
えば2-アミノ-5-メルカプト-5-メチルヘキサン酸、D-2-アミノ-3-メチル
-3-((2-アセトアミドエチル)ジチオ)ブタン酸、p-2-アミノ-3-メチル-
3-((2-アミノエチル)ジチオ)ブタン酸、ナトリウム-4-((p-1-ジメチル
-2-アミノ-2-カルボキシエチル)ジチオ)ブタンスルフレート(sulphura
te)、2-アセトアミドエチル-2-アセトアミドエタンチオールスルファネート(s
ulphanate)、ナトリウム-4-メルカプトブタンスルフィネート(merca
ptobutanesulphinate)三水和物が挙げられる。
agovomab)、アデカツムマブ(adecatumumab)、アフツズマブ、ア
レムツズマブ、アルツモマブ(altumomab)、アマツキシマブ、アナツモマブ(
anatumomab)、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ(bectu
momab)、ベバシツマブ、ビバツズマブ(bivatuzumab)、ブリナツモマ
ブ(blinatumomab)、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、
セツキシマブ、シタツズマブ(citatuzumab)、シクスツムマブ、クリバツズ
マブ(clivatuzumab)、コナツムマブ(conatumumab)、ダラツ
ムマブ、ドロジツマブ(drozitumab)、ドゥリゴツマブ(duligotum
ab)、ドゥシギツマブ(dusigitumab)、デツモマブ(detumomab
)、ダセツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)、エクロメキシマブ(ec
romeximab)、エロツズマブ、エンシツキシマブ(ensituximab)、
エルツマキソマブ(ertumaxomab)、エタラシズマブ(etaracizum
ab)、ファーレツズマブ(farietuzumab)、フィクラツズマブ(ficl
atuzumab)、フィギツムマブ、フランボツマブ(flanvotumab)、フ
ツキシマブ(futuximab)、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ(g
irentuximab)、グレンバツムマブ(glembatumumab)、イブリ
ツモマブ、イゴボマブ(igovomab)、イマガツズマブ(imgatuzumab
)、インダツキシマブ(indatuximab)、イノツズマブ、インテツムマブ(i
ntetumumab)、イピリムマブ、イラツムマブ(iratumumab)、ラベ
ツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ(lorvotuzumab
)、ルカツムマブ(lucatumumab)、マパツムマブ(mapatumumab
)、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ(minretumomab)、ミツモ
マブ(mitumomab)、モキセツモマブ(moxetumomab)、ナルナツマ
ブ(narnatumab)、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ(nimot
uzumab)、ノフェツモマブ(nofetumomabn)、オカラツズマブ(oc
aratuzumab)、オファツムマブ、オララツマブ(olaratumab)、オ
ナルツズマブ(onartuzumab)、オポルツズマブ(oportuzumab)
、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ(parsatuzumab)、パトリ
ツマブ(patritumab)、ペムツモマブ(pemtumomab)、ペルツズマ
ブ、ピンツモマブ(pintumomab)、プリツムマブ(pritumumab)、
ラコツモマブ(racotumomab)、ラドレツマブ(radretumab)、リ
ロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ(robatumumab)、サツモマブ(s
atumomab)、シブロツズマブ(sibrotuzumab)、シルツキシマブ、
シムツズマブ(simtuzumab)、ソリトマブ(solitomab)、タカツズ
マブ(tacatuzumab)、タプリツモマブ(taplitumomab)、テナ
ツモマブ(tenatumomab)、テプロツムマブ(teprotumumab)、
ティガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ(tucotuzuma
b)、ウブリツキシマブ(ublituximab)、ベルツズマブ、ボルセツズマブ(
vorsetuzumab)、ボツムマブ(votumumab)、ザルツムマブ、オビ
ヌツズマブ(obinutuzumab)、CC49および3F8が挙げられるが、これ
らに限定されない。例示的な治療用抗体は、さらに、放射性同位体粒子、例えばインジウ
ムIn111、イットリウムY90、ヨウ素I-131で標識するか、またはそれらと組
み合わせることができる。
科手術、またはこれらの組合せを受けている被験体を処置する方法を提供する。したがっ
て、一つまたは複数の治療剤または阻害剤は、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手
術またはこれらの組合せの実施の前、最中または後に投与され得る。
さらに、特定のリンパ腫の処置は、Cheson, B.D.、Leonard, J.
P.、「Monoclonal Antibody Therapy for B-Ce
ll Non-Hodgkin’s Lymphoma」The New Englan
d Journal of Medicine 2008年、359巻(6号)、613
~626頁;およびWierda, W.G.、「Current and Inves
tigational Therapies for Patients with C
LL」Hematology 2006年、285~294頁に概説されている。米国に
おけるリンパ腫の発生パターンの概略が、Morton, L.M.ら「Lymphom
a Incidence Patterns by WHO Subtype in t
he United States、1992-2001」Blood 2006年、1
07巻(1号)、265~276頁に記載されている。
キャンパス、マブキャンパス)、抗CD19抗体、抗CD20抗体、抗MN-14抗体、
抗TRAIL、抗TRAIL DR4およびDR5抗体、抗CD74抗体、アポリズマブ
、ベバシツマブ、CHIR-12.12、エピラツズマブ(hLL2-抗CD22ヒト化
抗体)、ガリキシマブ、ha20、イブリツモマブチウキセタン、ルミリキシマブ、ミラ
ツズマブ、オファツムマブ、PRO131921、SGN-40、WT-1類似体ペプチ
ドワクチン、WT1 126-134ペプチドワクチン、トシツモマブ、ヒトの自己腫瘍
由来のHSPPC-96、およびベルツズマブが挙げられるが、これらに限定されない。
追加の免疫療法剤として、リンパ腫などの個々の患者の腫瘍の遺伝的構成に基づいてがん
ワクチンを使用することが含まれ、ワクチンの例は、GTOP-99である(MyVax
(登録商標))。
2-1、アンチネオプラストンA10、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、
アミノカンプトテシン、三酸化ヒ素、ベータアレチン、Bcl-2ファミリータンパク質
阻害剤ABT-263、ABT-199、BMS-345541、ボルテゾミブ(Vel
cade(登録商標))、ブリオスタチン1、ブスルファン、カルボプラチン、キャンパ
ス-1H、CC-5103、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、
シスプラチン、クラドリビン(ロイスタチン(Leustarin))、クロラムブシル
(ロイケラン)、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド(Cyloxan、
Endoxan、Endoxana、Cyclostin)、シタラビン、デニロイキン
ジフチトクス、デキサメタゾン、DT PACE、ドセタキセル、ドラスタチン10、ド
キソルビシン(Adriamycin(登録商標)、アドリブラスチン)、ドキソルビシ
ン塩酸塩、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス(RAD
001)、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドー
ル、フルダラビン(フルダラ)、ゲルダナマイシン(17-AAG)、イホスファミド、
イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、レナリドミド(Revlimid(登録商標)、
CC-5013)、リンホカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキセート、
ミトキサントロン塩酸塩、モテクサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、
ネララビン、オブリメルセン(ゲナセンス) オバトクラックス(GX15-070)、
オブリメルセン、オクトレオチド酢酸塩、オメガ-3脂肪酸、オキサリプラチン、パクリ
タキセル、PD0332991、ペグ化リポソームのドキソルビシン塩酸塩、ペグフィル
グラスチム、ペントスタチン(Pentstatin)(ニペント(Nipent))、
ペリフォシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、R-ロスコビチン(セリシクリブ(Se
licilib)、CYC202)、組換えインターフェロンアルファ、組換えインター
ロイキン-12、組換えインターロイキン-11、組換えflt3リガンド、組換えヒト
トロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、シルデナフィルクエン酸塩、シン
バスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシ
ロリムス(CCl-779)、サリドマイド、治療用の同種リンパ球、チオテパ、チピフ
ァルニブ、Velcade(登録商標)(ボルテゾミブまたはPS-341)、ビンクリ
スチン(オンコビン)、ビンクリスチン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ボリノスタット
(SAHA)、ボリノスタット、およびFR(フルダラビン、リツキシマブ)、CHOP
(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン)、CVP(シ
クロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)、FCM(フルダラビン、シク
ロホスファミド、ミトキサントロン)、FCR(フルダラビン、シクロホスファミド、リ
ツキシマブ)、ハイパーCVAD(多分割型シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキ
ソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン)、ICE(イホスファミ
ド、カルボプラチンおよびエトポシド)、MCP(ミトキサントロン、クロラムブシルお
よびプレドニゾロン)、R-CHOP(リツキシマブとCHOP)、R-CVP(リツキ
シマブとCVP)、R-FCM(リツキシマブとFCM)、R-ICE(リツキシマブ-
ICE)、ならびにR-MCP(R-MCP)が挙げられる。例えば、オキサリプラチン
は、本出願の製剤と組み合わせて使用することができる。
はそれらと組み合わせることができる。改変された手法の一例は、モノクローナル抗体が
インジウムIn111、イットリウムY90、ヨウ素I-131などの放射性同位体粒子
と組み合わされる放射免疫療法である。併用療法の例として、ヨウ素-131トシツモマ
ブ(Bexxar(登録商標))、イットリウム-90イブリツモマブチウキセタン(Z
evalin(登録商標))、Bexxar(登録商標)とCHOPが挙げられるが、こ
れらに限定されない。
法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞注入、幹細胞サポートを伴う骨髄
切除、in vitro処置型の末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、薬理学
的研究、低LETコバルト-60ガンマ線治療、ブレオマイシン、慣例的な外科手術、放
射線療法、および骨髄非破壊的な同種造血幹細胞移植が挙げられる。
数の治療剤と組み合わせて提供する。本出願はまた、本明細書に記載の製剤(錠剤フォー
マットでCYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIを含む)を、それを必要とする患者
に投与することを含む、疾患を処置するための方法であって、疾患が、真性赤血球増加症
(PV)、骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、膵臓がん、転移性の膵
臓の管腺癌、乳がん、結腸がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、およびEGFR変異し
た、EGFR TKI未処置の転移性NSCLCおよび転移性KRAS変異したNSCL
Cを含む、転移性NSCLCからなる群から選択される、方法も提供する。加えて、本出
願は、それを必要とする患者に、本明細書に記載の製剤(錠剤フォーマットでCYT-0
387二塩酸塩一水和物形態IIを含む)を投与すること、および1種または複数種の治
療剤を、任意選択で投与することを含む、疾患を処置するための方法であって、1種また
は複数種の治療剤が、トラメチニブ、エルロチニブ、ゲムシタビン、nab-パクリタキ
セル、オキサリプラチン、カペシタビン、またはこれらの組合せからなる群から選択され
る、方法を提供する。
示されている値およびパラメータは、妥当な変動の範囲内で改変されてもよく、様々な変
化形が本出願の範囲内で行われてもよいこともまた理解される。
作製の方法
N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4
-イル)ベンズアミド(CYT-0387)は、米国特許第8,486,941号および
PCT出願WO2012/071612に記載の通り合成することができる。
N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4
-イル)ベンズアミド(CYT-0387)二塩酸塩無水形態Iのメタノール中懸濁液に
、モル過剰の水中塩酸を添加した。生じた固体を単離し、メタノールおよび水性の塩酸で
洗浄して、CYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIを生成した。
N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4
-イル)ベンズアミド(CYT-0387)遊離塩基のメタノール中懸濁液に、モル過剰
の濃塩酸を添加した。得られた懸濁液に、N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モル
ホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド(CYT-0387)二塩
酸塩一水和物形態IIを任意選択で播種し、水を添加した。任意選択で播種したN-(シ
アノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベ
ンズアミド(CYT-0387)二塩酸塩一水和物形態IIは、上に記載されている通り
調製し得る。生じた固体を単離し、メタノールおよび水性の塩酸で洗浄して、CYT-0
387二塩酸塩一水和物形態IIを生成した。
N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4
-イル)ベンズアミド(CYT-0387)遊離塩基のメタノール中懸濁液に、1.0モ
ル当量の濃塩酸を添加した。生じた固体を単離し、メタノールで洗浄して、CYT-03
87一塩酸塩無水形態Iを生成した。
CYT-0387一塩酸塩無水形態Iの懸濁液を、水/THF(30%水;v/v)中
で撹拌する。生じた固体を単離し、水/THF混合物で洗浄して、CYT-0387一塩
酸塩無水形態IIIを生成した。
II
CYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIの懸濁液をメタノール/水(30%水;v
/v)中で撹拌する。生じた固体を単離し、メタノール/水混合物で洗浄して、CYT-
0387一塩酸塩無水形態IIIを生成した。
)、示差走査熱量測定(DSC)、サーモグラフィー解析(TGA)、および動的蒸気吸
着(DVS)を含めた、様々な分析技術により特徴付けた。
回折計(PANanalytical XPERT-PRO、PANanalytica
l B.V.、Almelo、Netherlands)で行った。ゼロバックグランド
プレートを備えたアルミニウムホルダーの中心に粉末状試料を堆積させることによって、
分析用の試料を調製した。発電機を45kVの電圧および40mAのアンペア数で作動さ
せた。使用したスリットは、Soller 0.02rad、抗分散1.0°、および発
散であった。試料の回転速度は2secであった。スキャンを、2~40°2θで15m
inの間、0.0167°2θのステップサイズで実施した。データ分析は、X’Per
t Highscoreバージョン2.2c(PANalytical B.V.、Al
melo、Netherlands)およびX’Pertデータビューアーバージョン1
.2d(PANalytical B.V.、Almelo、Netherlands)
により実施した。
-イル)ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態IIについてのXRPDパターンが、図5に
表されている。
-イル)ベンズアミド一塩酸塩無水形態IについてのXRPDパターンが、図6に表され
ている。
-イル)ベンズアミド一塩酸塩無水形態IIIについてのXRPDパターンが、図7に表
されている。
ノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態IIの熱特性を、示差走
査熱量測定(DSC)装置(TA Q1000、TA Instruments、New
Castle、DE、USA)を使用して評価した。約5~10mgの固体試料を、各
実験用のピンホールを開けた標準アルミニウム皿の中に配置し、50mL/minの窒素
パージ下、10℃/minの速度で加熱した。データ分析を、Universal An
alysis 2000バージョン4.7A(TA Instruments、New
Castle、DE、USA)を使用して行った。融解熱分析を吸熱性融解ピークのシグ
モイド積分により行った。
-イル)ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態IIについてのDSCが、図8に表されてい
る。
-イル)ベンズアミド一塩酸塩無水形態IについてのDSCが、図9に表されている。
-イル)ベンズアミド一塩酸塩無水形態IIIについてのDSCが、図10に表されてい
る。
リミジン-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態IIの熱重量分析(TGA)を
、TGA装置(TAQ500、TA Instruments、New Castle、
DE、USA)で実施した。約5~10mgの固体試料を各実験用に、開口したアルミニ
ウム皿の中に配置し、60mL/minの窒素パージ下、10℃/minの速度で加熱し
た。データ分析を、Universal Analysis 2000バージョン4.7
A(TA Instruments、New Castle、DE、USA)を使用して
行った。
-イル)ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態IIについてのTGAが、図11に表されて
いる。
-イル)ベンズアミド一塩酸塩無水形態IについてのTGAが、図12に表されている。
-イル)ベンズアミド一塩酸塩無水形態IIIについてのTGAが、図13に表されてい
る。
ピリミジン-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態IIの吸湿性を、動的蒸気吸
着(DVS)装置(TGA Q5000 TA Instruments、New Ca
stle、DE)を使用して室温で評価した。水の吸着および脱離を、室温で、0~90
%の範囲にわたる相対湿度(RH)の関数として検討した。チャンバー内の湿気を、初期
レベルの50%RHから60%RHまで増加させ、固体と雰囲気が平衡に到達するまで保
持した。平衡試験を、合格するまで継続し、さもなければ10時間後に終了した。この時
点で、RHは、10%高く上昇し、このプロセスを、90%RHに到達して平衡化される
まで、繰り返した。この期間中、水の吸着をモニタリングした。脱離のために、相対湿度
を類似の方式で低下させて、完全な吸着/脱離サイクルを測定した。すべての実験を、d
m/dtモード(時間の経過による質量の変動)で作動させ、平衡化エンドポイントを決
定した。約4mgの固体CYT-0387を使用した。データ分析を、Universa
l Analysis 2000バージョン4.7A(TA Instruments、
New Castle、DE、USA)を使用して行った。
-イル)ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態IIに対するDVSが、図14に表されてい
る。
-イル)ベンズアミド(CYT-0387)二塩酸塩一水和物形態IIおよびN-(シア
ノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベン
ズアミドCYT-0387)一塩酸塩無水形態Iについての単結晶X線結晶構造解析デー
タが、以下の表2に要約されている。結晶のさらなる特徴付けからのデータが、以下の表
3に要約されている。
mpus、Center Valley、PA、USA)を使用して取得した。試料を鉱
油中に分散させ、530nm波長板を使用して交差偏光下で試験した(結果は示されてい
ない)。
CYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIを、100mg、150mg、および20
0mgのCYT-0387遊離塩基に相当する量で含む錠剤は、本明細書に記載される方
法により調製することができる。CYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIを、100
mg、150mg、200mg、250mg、および300mgのCYT-0387遊離
塩基に相当する量で含む錠剤を調製した。以下の表4は、このような錠剤の製剤化を要約
している。
*0.75%粒内、0.75%粒外ステアリン酸Mg
87形態IIの酸化的分解の程度またはレベルを低下させ、CYT-0387形態IIの
安定性の増加をもたらした。これは、CYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIの分解
の阻害または防止における異なる酸化防止剤の有望な効果を調査した研究から判定された
。初期の研究において、3つの異なる作用機序の5種の酸化防止剤を試験した:フリーラ
ジカルスカベンジャー酸化防止剤(没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール(
BHA)、およびブチル化ヒドロキシトルエン(BHT))、犠牲還元剤(アスコルビン
酸)、および酸素捕捉剤(メタ重亜硫酸ナトリウム)。
ール中に20μg/mLのCYT-0387二塩酸塩(dihydrochlorid)一水和物形態I
Iを含有する水溶液を、60℃で7日までの間、0.1%(w/v)酸化防止剤の不在下
(対照として使用)および存在下でインキュベートした。0日目、5日目および7日目に
、Zorbax SB-C8カラム(Phenomenex、Torrance、CA)
を用いた逆相HPLCを使用して溶液を分析した。表7に示されているように、0.1%
(w/v)のレベルでの没食子酸プロピル、BHA、またはアスコルビン酸の存在は、同
じレベルでのBHTおよびメタ重亜硫酸ナトリウムと比べて、CYT-0387形態II
の分解を阻害または防止した。1パーセント未満のCYT-0387形態IIは、没食子
酸プロピルまたはBHAの存在下で劣化した。0.1%アスコルビン酸については、干渉
により全部の分解生成物を判定することができなかったが、主要酸化分解生成物は観察さ
れなかった(データは示されていない)。
子酸プロピル、BHA、およびアスコルビン酸のCYT-0387の安定性に対する効果
を同じ条件下で試験した。これらの研究の結果が、表7に要約されている。結果は、0.
01%(w/v)の酸化防止剤レベルにおいて、CYT-0387形態IIの増加した安
定性が、没食子酸プロピルまたはアスコルビン酸の存在下で、60℃で7日まで観察され
たことを示した。さらに、0.001%(w/v)酸化防止剤レベルにおいて、没食子酸
プロピルの存在は、BHAおよびアスコルビン酸に比べて、CYT-0387の分解を低
下させるか、または阻害した(表7)。これらの結果は、試験した酸化防止剤の中で、没
食子酸プロピルが、CYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIの分解を阻害または防止
するのに最も有効であることを示した。
℃/60%RH(相対湿度)または40℃/75%RHで、6カ月までの間、CYT-0
387形態IIを含む100mg錠剤製剤の安定性を試験した。分解プロファイルを0カ
月目、1カ月目、3カ月目、および6カ月目で判定した。40℃/75%RHで、6カ月
までの間の研究の結果を表8に要約した。結果は、40℃/75%RHで、0.2%の没
食子酸プロピルを有する、CYT-0387形態IIの100mgの錠剤製剤は、0%、
0.5%または1.0%の没食子酸プロピルを有するCYT-0387形態IIの100
mgの錠剤製剤と比較して、増加した安定性を呈したことを示した。25℃/60%RH
での研究の結果は、CYT-0387形態IIの分解がまた、0.2%、0.5%、およ
び1.0%での没食子酸プロピルで減少したことを示した(データは示されていない)。
25℃/60%RHでの分解プロファイルに対して観察された傾向は、40℃/75%R
Hで観察されたものと類似していた。すなわち、0%、0.5%、および1%没食子酸プ
ロピルと比較して、錠剤製剤中のCYT-0387形態IIの増加した安定性が0.2%
没食子酸プロピルにおいて観察された(データは示されていない)。これらを一緒に考え
ると、これらの結果は、これらの研究で試験した酸化防止剤およびそのパーセンテージの
中で、0.2%での没食子酸プロピルが、CYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIの
安定性の最適な(optional)レベルを提供したことを示している。
CYT-0387二塩酸塩一水和物形態II(100、150、200、および300
mgの遊離塩基に相当する用量)を含む錠剤、ならびにCYT-0387二塩酸塩無水形
態I(300mgの遊離塩基に相当する用量)を含むカプセル剤を、健康な対象の第1相
単回用量研究において評価した。
全性を研究全体にわたりモニタリングした。混合効果モデルを使用したパラメトリック差
異分析(ANOVA)を使用して、PKパラメータ(AUCおよびCmax)の自然対数
変換にフィットさせた。AUCおよびCmaxに対して70%~143%の等価境界を使
用して、100mg、150mg、200mgおよび300mgのCYT-0387二塩
酸塩一水和物形態II錠剤と、300mgのCYT-0387二塩酸塩無水形態Iカプセ
ル剤との幾何平均の比に対して90%信頼区間を構築した。薬物動態データが表5に表さ
れている。
CYT-0387は、骨髄線維症を処置するための、現在調査中のヤヌスキナーゼ1お
よび2(JAK1/JAK2)の選択的小分子阻害剤である。この研究は、ヒトにおける
放射標識したCYT-0387の質量バランス/回復、代謝物プロファイル、薬物動態、
および安全性を評価した。
する200mgのCYT-0387の単回経口投与を行った。最長21日まで、または2
つの連続した試料の血漿放射能が検出境界を下回るまで、もしくは尿および糞便サンプリ
ングを中断するまで、血液試料を収集した。尿/糞便試料は、21日まで、または≧90
%の投与された用量が糞便および尿の中で回収されるまで、および2つの連続したサンプ
リング間隔における放射能が投与された用量の≦1%となるまで収集した。LC-MS/
MSを使用して、CYT-0387および代謝物の血漿中濃度を測定し、全放射能を液体
シンチレーションカウンティングで評価した。選択された尿試料、糞便試料、および血漿
試料で代謝物プロファイリングを実施した。安全性評価を研究全体にわたり実施した。
AE、SAE、またはAEは報告されなかった。最も頻繁に報告されたAEはめまい、頭
痛、および悪心であった。血漿中の最大濃度の薬物由来放射能が投与後2.5時間に観察
された。血液中と血漿中との濃度比の平均値は、投与後24時間全体にわたり0.7~0
.9の範囲であり、放射能の血液細胞との低い関連を示している。放射能の全回収率は9
6.7%であった(糞便:69.3%;尿:27.5%)。循環している放射能は、主に
代謝物M21(64.2%)、CYT-0387(17.3%)、および代謝物(M8:
5.8%;代謝物M19:5.2%;M5:2.7%;M28:2.5%;およびM20
:2.3%)からなった。糞便に排泄された主構成成分は、CYT-0387(用量の1
2.6%)および他の代謝物(M21:用量の12.7%;共溶出するM19/M33:
用量の7.1%)と共にM14(用量の21.4%)であった。糞便の中の残りの特定さ
れた10種の代謝物は、それぞれ用量の5%未満を占めた。尿の中で、代謝物M21は、
主要の種(用量の11.5%)であり、低レベルの微量な代謝物が観察された。
いない親薬物の組合せとして、糞便の中に主に排除された。
CYT-0387は、ヤヌスキナーゼ1および2(JAK1/JAK2)の選択的小分
子阻害剤であり、骨髄線維症を処置するために現在調査中である。骨髄線維症患者の第1
/2相の研究において、300mgのCYT-0387カプセル剤1日1回が、好ましい
利益:リスクプロファイルに基づく第3相用量として選択された。即時放出性錠剤製剤(
CYT-0387錠剤)をさらなる臨床評価のために開発した。CYT-0387錠剤と
カプセル剤との相対的バイオアベイラビリティーをこの研究で評価して、CYT-038
7錠剤の第3相の用量を特定した。
)の薬物動態(PK)を健康な対象において評価した。治療用量を超える用量(400お
よび800mg)でのCYT-0387錠剤PKもまた、摂食状態および絶食状態下で、
および酸抑制剤(すなわち、オメプラゾール)を用いて評価した。集中的なPKサンプリ
ングを、投与後36時間まで行った。安全性を研究全体にわたりモニタリングした。混合
効果モデルを使用するパラメトリック差異分析(ANOVA)を使用して、PKパラメー
タ(AUCおよびCmax)の自然対数変換にフィットさせた。AUCおよびCmaxに
対して70%~143%の等価境界を使用して、100mg、150mg、200mgお
よび300mgのCYT-0387錠剤PKと、300mgのCYT-0387カプセル
剤との幾何平均の比に対して90%信頼区間を構築した。類似の手法を使用して、食物お
よびオメプラゾールの効果を評価した。
当する血漿曝露を提供した(表6)。CYT-0387血漿曝露は、用量比例的より低く
100から800mgへと増加した。低脂肪および高脂肪の食事を摂取すると、CYT-
0387錠剤についてCmax(低脂肪および高脂肪の食事に対してそれぞれ38%およ
び28%増加)およびAUCinf(低脂肪および高脂肪の食事に対してそれぞれ16%
および28%増加)が穏やかに増加した。オメプラゾールは、CYT-0387錠剤の曝
露を、Cmaxについて36%およびAUCinfについて33%減少させた。これらの
差異は、臨床的に関連するとは考えられなかった。
当する曝露を提供する。CYT-0387錠剤の血漿曝露は、用量比例的な方式より低く
増加した。食物または酸抑制剤の臨床的に関連する効果はCYT-0387錠剤PKにつ
いては観察されなかった。
%CV=変動係数(%);CI=信頼区間;データは必要に応じて丸め、有効数字3桁として示されて
いる
本実施例は、M14(化合物3)、M8(化合物4)、M20(化合物12)、M21
(化合物13)、化合物8および化合物10の調製について記載した。
mol)、4-モルホリノアニリン(morpholonoaniline)(2.7g、14.0mmo
l、1.1当量)、およびNMP(30mL)を充填した。得られた溶液を120℃で撹
拌した。完了したら、反応物を冷却し、30mLの水性NaHCO3を添加した。得られ
たスラリーを濾過し、水ですすぎ、真空下、45℃で乾燥させて、以下の構造を有する4
-(2-((4-(3-オキソモルホリノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)
安息香酸(化合物3)を得た:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.21 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.62
(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.2
Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7
.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.71 (m, 2H)
5mmol、1.3当量)、グリシンアミド塩酸塩(0.32g、1.2当量)、DMS
O(9mL)およびi-Pr2NEt(0.65g、2.92mmol、1.2当量)を
充填した。反応が完了したら、水(7.7mL)を添加し、得られたスラリーを濾過し、
DMSO/水(2:1)および水ですすいだ。単離した固体を10mLのMeOH中で再
スラリー化し、濾過し、MeOHで洗浄し、真空オーブン内、45℃で乾燥させて、以下
の構造を有するN-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-(2-((4-(3-オキ
ソモルホリノ)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド(化合物4)を
得た:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.83 (s, 1H), 8.81 (t, J = 6.0 Hz
, 1H), 8.60 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.05
(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 4
.8 Hz, 1H), 7.41 (bs, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.06 (bs, 1H
), 4.19 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.85 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.72 (m,
2H);HRMS(ESI+):C23H23N6O4[M+H]+の計算値:447.
18、実測値:447.19。
mol)、2,4-ジクロロピリミジン(4.3g、28.8mmol)、炭酸カリウム
(2.8kg、20.6mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フ
ェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとの錯体(1:1)(84mg
、0.10mmol)の、アセトニトリル(21mL)および水(11mL)中の懸濁液
に、N2を30分間スパージした。反応が完了するまで、混合物を75℃に加熱した。混
合物を60℃に冷却し、層を分離した。N-アセチルシステイン水溶液(6mL)を添加
し、これに続いて水(15mL)を添加した。混合物を20℃に冷却した。固体を濾過し
、H2O/CH3CN(3:1)で洗浄し、50℃で乾燥させることによって、以下の構
造を有する4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミ
ドを得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.36 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.05 (m,
J = 8.5 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.32 (m, J = 8.5 Hz,
2H), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
HRMS(ESI+):C13H10ClN4O[M+1]の計算値:273.15、実
測値273.25。
アミド(6.7g、24.6mmol)、2-((4-アミノフェニル)アミノ)エタノ
ール(7.5g、49.3mmol、2.0当量)、i-Pr2NEt(4.8g、36
.9mmol、1.5当量)、およびDMSO(20mL)を充填した。得られた溶液を
100℃で撹拌した。反応が完了したら、溶液を20℃に冷却し、次いで135mLの水
に添加した。得られたスラリーを濾過し、70mLの水ですすいだ。固体をi-PrOH
(70mL)中で再スラリー化した。得られたスラリーを濾過し、i-PrOHですすい
だ。固体を真空下で乾燥させ、30mLのTHFに溶解し、50℃に加熱した。水(85
mL)をゆっくりと充填し、スラリーを20℃に冷却した。生じた固体を濾過で単離し、
THF/水(1:3)および水ですすぎ、40℃で乾燥させて、以下の構造を有するN-
(シアノメチル)-4-(2-((4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)
アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド(化合物8)を得た:
1H NMR (DMSO-d6): 9.33 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.48 (d,
J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.5 H
z, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.58
(d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.20 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5
.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 5.8 Hz, 2H),
3.08 (q, J = 5.8 Hz, 2H);HRMS(ESI+):C21H21N6O2[M
+1]の計算値:389.17、実測値:389.27。
アミド(4.0g、14.7mmol)、フェニレンジアミン(3.2g、29.3mm
ol、2.0当量)、i-Pr2NEt(2.9g、22.1mmol、1.5当量)、
およびDMSO(12mL)を充填した。得られた溶液を60℃で撹拌した。反応が完了
したら、混合物を20℃に冷却し、次いで50mLの水に添加した。生成したスラリーを
濾過し、水ですすぎ、これに続いてi-PrOHですすいだ。固体をi-PrOH(50
mL)中で再スラリー化し、濾過し、i-PrOHですすぎ、40℃で乾燥させて、以下
の構造を有する4-(2-((4-アミノフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-
N-(シアノメチル)ベンズアミド(化合物10)を得た:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.21 (s
, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.01
(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 5
.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.78 (bs, 2H), 4.36 (d, J
= 6.4 Hz, 2H);HRMS(ESI+):C19H17N6Oの計算値[M+H]:3
45.15、実測値345.28。
アミド(4.0g、14.7mmol)、4’-アミノアセトアニリド(2.6g、17
.6mmol、1.2当量)、i-Pr2NEt(2.9g、22.1mmol、1.5
当量)、およびDMSO(12mL)を充填した。得られた溶液を120℃で撹拌した。
反応が完了したら、混合物を20℃に冷却し、MeOH(30mL)をゆっくりと添加し
た。得られたスラリーを濾過し、MeOHですすいだ。固体を40mLのMeOH中で再
スラリー化し、濾過し、MeOHですすぎ、40℃で乾燥させて、以下の構造を有する4
-(2-((4-アセトアミドフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シア
ノメチル)ベンズアミド(化合物12)を得た:
1H NMR (DMSO-d6): 9.82 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.33 (t, J = 5.5 Hz,
1H), 8.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), (8.04,
J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 H
z, 2H), 7.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.03
(s, 3H);HRMS(ESI+):C21H19N6O2[M+1]の計算値:387
.16、実測値:387.28。
0g、7.2mmol)、4-(4-アミノフェニル)モルホリン-3-オン(1.4g
、7.2mmol)および二塩化亜鉛(98mg、0.72mmol)のN-メチルピロ
リジノン(10mL)中の混合物を、N2で10分間スパージし、次いで、反応が完了し
たとみなされるまで90℃に加熱した。混合物を50℃に冷却し、次いで、この反応混合
物に水(15mL)をゆっくりと添加した。得られたスラリーを20℃に冷却し、固体を
濾過し、水ですすぎ、乾燥させた。固体を15mLのDMSOに溶解し、50℃に加熱し
た。メタノール(25mL)を混合物に添加し、次いで20℃に冷却した。生じた固体を
濾過し、MeOHですすぎ、真空下、60℃で乾燥させて、以下の構造を有するN-(シ
アノメチル)-4-(2-{[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]アミ
ノ}ピリミジン-4-イル)ベンズアミド(化合物13)を得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1H), 9.34 (t, J = 5.5 Hz,
1H), 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 8.04 (m
, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 5.2
Hz, 1H), 7.33 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.2
0 (s, 2H), 3.98 (dd, J = 5.9, 4.19 Hz, 2H), 3.62 - 3.79 (m, 2H).
HRMS(ESI+):C23H21N6O3[M+1]の計算値:429.17、実
測値:429.0。
この研究は、HepG2細胞、肝細胞癌細胞株中のヘプシジン産生に対するCYT-0
387の効果を特徴付けた。骨形態形成タンパク質(BMP)は、構成的に活性のあるI
I型BMP受容体キナーゼ(BMPR-キナーゼ)とI型BMPR-キナーゼとの連結を
促進することによって、肝細胞中のヘプシジンの転写誘導に関与していることが示されて
いる(Andriopoulosら、Nat Genet、2009年、41巻(4号):482~7頁;Zhao
ら、J Clin Invest、2013年、123巻(6号):2337~43頁)。これは、
結果としてI型BMPR-キナーゼのリン酸化および活性化を生じ、それに続くイフェク
ターSMADタンパク質(SMAD1/5/8)のダウンストリーム活性化、それに続く
SMAD4と共同での核転送を生じる(Wrana、Cold Spring Harb Perspect Biol、
2013年、5:a011197)。
)と共に2時間プレインキュベートし、次いで10ng/mLのBMP6で6時間刺激し
た。全RNAを細胞から単離し、qRT-PCRによりヘプシジンのレベルについて分析
した。GUSB(グルクロニダーゼ、ベータ)をハウスキーピング対照として使用して、
qRT-PCRで測定したレベルを正規化した。ヘプシジン倍数変化誘導のパーセンテー
ジを計算し(100%は、ビヒクル処理された細胞中のヘプシジン誘導と等しい)、表9
に要約した。結果は、CYT-0387がBMP6媒介性ヘプシジン誘導の用量依存性阻
害をもたらすことを示した。
02から10μMのCYT387)と共に2時間プレインキュベートし、次いで10ng
/mLのBMP6で30分間刺激した。溶解した細胞からタンパク質を抽出し、ホスホ-
SMAD1(Ser463/465)、ホスホ-SMAD5(Ser463/465)お
よびホスホ-SMAD8(Ser465/467)およびβ-アクチンに対して特異的な
抗体を用いて、免疫ブロット分析を使用して分析した。デンシトメトリーソフトウエア(
Image Studio)を使用して生のホスホ-SMAD1/5/8レベルを定量化
し、β-アクチンレベルに対して正規化した。ホスホ-SMAD1/5/8レベルのパー
センテージを計算し(100%は、10ng/mLのBMP6で刺激した、ビヒクル処理
した細胞のホスホ-SMAD1/5/8レベルと等しい)、表9に要約した。結果は、C
YT-0387がBMP6媒介性ホスホ-SMAD1/5/8レベルの用量依存性阻害を
もたらすことを示した。
害アッセイ(LanthaScreen、Life Technologies)を行っ
て、CYT-0387のI型BMPR-キナーゼ(ALK2、ALK3、およびALK6
)に対する結合親和性および阻害活性を判定した。トランスフォーミング成長因子ベータ
受容体1(TGFBR1、ALK5)を対照として使用して、I型BMPR-キナーゼに
対する選択性を判定した。結果は表10に要約されており、CYT-0387は、ALK
3と比較して、ALK2およびALK6に対してより高い親和性および阻害性活性を有す
ることを示した。
転移性の非小細胞肺がん(NSCLC)または転移性の膵臓の管腺癌(PDA)の処置
に対するCYT-0387製剤の効果を調べるために研究を行う。1つの研究では、白金
ベースの化学療法に失敗した、転移性のカーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ
(KRAS)変異したNSCLCを有する患者に、28日間の少なくとも1回の処置サイ
クルの間、CYT-0387製剤を単独で、トラメチニブを単独で、またはCYT-03
87とトラメチニブの組合せを投与する。CYT-0387製剤(CYT-0387二塩
酸塩一水和物形態IIを錠剤フォーマットで含み得る)は、1日1回または2回、00m
g、150mg、200mg、250mg、または300mgの用量で経口投与すること
ができ、トラメチニブ(N-(3-{3-シクロプロピル-5-[(2-フルオロ-4-
ヨードフェニル)アミノ]-6,8-ジメチル-2,4,7-トリオキソ-3,4,6,
7-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル}フェニル)アセ
トアミドという化学名で言及することもできる)は、1日1回、0.5mg、1mg、ま
たは2mgの用量で経口投与することができる。研究には、KRAS-変異した転移性ま
たは再発性の非小細胞肺がんを有する患者が加わり、これらの患者は、RECIST v
1.1、およびEastern Cooperative Oncology Grou
p(ECOG)Performance Statusの0または1として測定可能病変
を有し、白金ベースの化学療法での以前の処置、または2つのラインまでの以前の化学療
法を受けたことがある。
阻害剤(TKI)未処置の転移性NSCLCを有する患者に、28日間の少なくとも1回
の処置サイクルの間、エルロチニブを単独でまたはCYT-0387とエルロチニブの組
合せを投与する。CYT-0387製剤(CYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIを
錠剤フォーマットで含み得る)は、1日1回または2回、100mg、150mg、20
0mg、250mg、または300mgの用量で経口投与することができ、そしてエルロ
チニブ(N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)4-キ
ナゾリンアミンという化学名で言及することもできる)は、1日1回、25mg、100
mg、または150mgの用量で経口投与することができる。この研究には、Easte
rn Cooperative Oncology Group(ECOG)Perfo
rmance Statusの0、1、または2を有する、以前の処置も白金ベースの化
学療法も受けたことがない、EGFRエクソン19欠失またはエクソン21(L858R
)置換突然変異を有する転移性NSCLCを有する患者が加わる。
の少なくとも1回の処置サイクルの間、カペシタビンとCYT-0387(CYT-03
87二塩酸塩一水和物形態IIを錠剤フォーマットで有する)の組合せ、またはオキサリ
プラチン、カペシタビン、およびCYT-0387の組合せを投与する。CYT-038
7製剤(CYT-0387二塩酸塩一水和物形態IIを錠剤フォーマットで含み得る)は
、1日1回または2回、100mg、150mg、200mg、250mg、または30
0mgの用量で経口投与することができる。カペシタビン(ペンチル[1-(3,4-ジ
ヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)-5-フルオロ-2-オキソ-
1H-ピリミジン-4-イル]カルバメートの化学名で言及することもできる)は、1日
2回14日間、これに続き7日間の休みを入れて、処置終了まで経口投与することができ
る。オキサリプラチン([(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミン](エタ
ンジオアト-O,O’)白金(II)の化学名で言及することもできる)は、21日間の
処置サイクルのそれぞれの1日目に120分間にわたり静脈内に投与することができる。
患者は、再発性または不応性の転移性の膵臓の腺癌を有し、RECISTv1.1および
Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)
Performance Statusに従って0または1の測定可能病変を有し、ゲム
シタビン含有レジメンを用いた以前の処置を受けたことがある。
teria In Solid Tumor(固形がんの治療効果判定のためのガイドラ
イン)(RECIST)v1.1により評価される、安全性、毒性、耐性、完全奏効(C
R)もしくは部分奏効(PR)もしくは不変(SD)、全生存期間(すなわち、処置から
何らかの原因による死亡までの間)、無増悪生存期間(すなわち、研究の最初の投与日か
らRECIST基準v1.1に基づく死亡または明確な疾患進行の最初の考証までの間)
、および/または全応答率(すなわち、完全奏効または部分奏効を達成している患者の割
合)を含むが、これらに限定されないいくつかの因子をモニタリングする。
、これらのそれぞれが個々に組み込まれているかのように、その全体が参照によって本明
細書に組み込まれている。さらに、発明の上記教示において、当業者であれば、本発明に
対して特定の変更または変化形を行うことができ、これらの均等物は、依然として本出願
添付の特許請求の範囲で規定された本発明の範囲内にあることが理解されるであろう。本
出願に引用されたすべての特許、特許出願および刊行物を含む参考文献のそれぞれは、こ
れらのそれぞれが個々に組み込まれているかのように、その全体が参照によって本明細書
に組み込まれている。さらに、発明の上記教示において、当業者であれば、本発明に対し
て特定の変更または変化形を行うことができ、これらの均等物は、依然として本出願添付
の特許請求の範囲で規定された本発明の範囲内にあることが理解されるであろう。
(項1)
N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4
-イル)ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態II;
N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-
イル)ベンズアミド一塩酸塩無水形態I;および
N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-
イル)ベンズアミド一塩酸塩無水形態III
からなる群から選択される化合物。
(項2)
結晶形態である、上記項1に記載の化合物。
(項3)
前記結晶形態は、N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ
)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態IIである、上記項1から
2に記載の結晶形態。
(項4)
結晶が、T=100°Kにおいて、a=10.2837(6)Å、b=10.4981
(6)Å、c=11.5143(7)Å、α=83.297(2)°、β=87.649
(2)°、γ=67.445(2)°の単位格子パラメータ、および三斜晶P-1空間群
を有する、上記項3に記載の結晶形態。
(項5)
図5に実質的に示されている粉末X線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられ
る、上記項3に記載の結晶形態。
(項6)
約7.7°、19.3°、24.0°、25.7°、および29.6°2-θ±0.2
°2-θにおいてピークを有する粉末X線回折(XRPD)パターンによって特徴付けら
れる、上記項3に記載の結晶形態。
(項7)
図8に実質的に示されている示差走査熱量測定(DSC)パターンによって特徴付けら
れる、上記項3に記載の結晶形態。
(項8)
図14に実質的に示されている動的蒸気吸着(DVS)パターンによって特徴付けられ
る、上記項3に記載の結晶形態。
(項9)
前記結晶形態は、結晶性のN-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニ
ルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド一塩酸塩無水形態Iである、上記項2に
記載の結晶形態。
(項10)
図6に実質的に示されている粉末X線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられ
る、上記項9に記載の結晶形態。
(項11)
約13.5°、20.9°、26.1°、26.6°、および28.3°2-θ±0.
2°2-θにおいてピークを有する粉末X線回折(「XRPD」)パターンによって特徴
付けられる、上記項9に記載の結晶形態。
(項12)
図9に実質的に示されている示差走査熱量測定(DSC)パターンによって特徴付けら
れる、上記項9に記載の結晶形態。
(項13)
前記結晶形態は、結晶性のN-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニ
ルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド一塩酸塩無水形態IIIである、上記項
2に記載の結晶形態。
(項14)
図7に実質的に示されている粉末X線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられ
る、上記項13に記載の結晶形態。
(項15)
約12.7°、14.6°、17.8°、19.7°、および23.3°2-θ±0.
2°2-θにおいてピークを有する粉末X線回折(「PXRD」)パターンによって特徴
付けられる、上記項13に記載の結晶形態。
(項16)
図10に実質的に示されている示差走査熱量測定(DSC)パターンによって特徴付け
られる、上記項13に記載の結晶形態。
(項17)
上記項1から16のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
(項18)
上記項1に記載の化合物が、N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェ
ニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態IIである、上
記項17に記載の医薬組成物。
(項19)
N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4
-イル)ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態IIが、50mg、100mg、150mg
、または200mgの遊離塩基N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェ
ニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドに相当する量で存在する、上記項17
から18に記載の医薬組成物。
(項20)
錠剤の形態である、上記項17から19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項21)
単回経口投与後、
260~405ng/mLのN-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニ
ルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの範囲のCmax、
2,057~3,214ng・hr/mLのN-(シアノメチル)-4-(2-(4-モ
ルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの範囲のAUCinf、
または
260~405ng/mLのN-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニ
ルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの範囲のCmaxと、2,057~3,
214ng・hr/mLのN-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニル
アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの範囲のAUCinfの両方
を提供する、上記項17から20のいずれかに記載の医薬組成物。
(項22)
単回経口投与後、300mgの遊離塩基N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モル
ホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドに相当する量でN-(シア
ノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベン
ズアミド二塩酸塩無水形態Iを含む剤形と実質的に類似の薬物動態プロファイルを提供す
る、上記項21に記載の医薬組成物。
(項23)
必要とする対象に、有効量の上記項18に記載の医薬組成物を投与することを含む、ヤ
ヌスキナーゼ(JAK)に関連する疾患の処置のための方法であって、前記疾患が、骨髄
増殖性疾患が真性赤血球増加症(PV)、骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症(
ET)、特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、全身性肥満細胞症(SM)、慢性好中球
性白血病(CNL)、骨髄異形成症候群(MDS)および全身性肥満細胞疾患(SMCD
)からなる群から選択される上記項31の方法からなる群から選択される骨髄増殖性疾患
である、方法。
Claims (14)
- 治療における、同時の使用、別の使用または連続的使用のための組み合わせた調製物であって、
(A) T=100Kにおいて、a=10.2837(6)Å、b=10.4981(6)Å、c=11.5143(7)Å、α=83.297(2)°、β=87.649(2)°、γ=67.445(2)°の単位格子パラメータ、および三斜晶P-1空間群を有する;
(B) 以下の図5:
に示されている粉末X線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる;または
(C) 7.7°、19.3°、24.0°、25.7°、および29.6°2θ±0.2°2θにおいてピークを有する粉末X線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる、
N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態IIの結晶およびブロモドメイン含有タンパク質の活性を阻害またはモジュレートする治療剤を含む、組み合わせた調製物。 - 前記結晶が、T=100Kにおいて、a=10.2837(6)Å、b=10.4981(6)Å、c=11.5143(7)Å、α=83.297(2)°、β=87.649(2)°、γ=67.445(2)°の単位格子パラメータ、および三斜晶P-1空間群を有する、請求項1に記載の使用のための組み合わせた調製物。
- 前記結晶が、7.7°、19.3°、24.0°、25.7°、および29.6°2θ±0.2°2θにおいてピークを有する粉末X線回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる、請求項1に記載の使用のための組み合わせた調製物。
- 前記治療剤がブロモドメイン含有タンパク質(BRD)阻害剤である、請求項1~6のいずれか1項に記載の使用のための組み合わせた調製物。
- 前記治療剤がBRD4阻害剤である、請求項1~6のいずれか1項に記載の使用のための組み合わせた調製物。
- 前記結晶が、固体の形態である医薬組成物中に提供される、請求項1~8のいずれか1項に記載の使用のための組み合わせた調製物。
- 前記結晶が、50mg、100mg、150mg、または200mgの遊離塩基N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドに相当する量で存在する、請求項9に記載の使用のための組み合わせた調製物。
- 前記医薬組成物が、錠剤の形態である、請求項9または10に記載の使用のための組み合わせた調製物。
- 請求項9~11のいずれか1項に記載の使用のための組み合わせた調製物であって、ここで、単回経口投与後、前記組成物が、
260~405ng/mLのN-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの範囲のCmax、2,057~3,214ng・hr/mLのN-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの範囲のAUCinf、または
260~405ng/mLのN-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの範囲のCmaxと、2,057~3,214ng・hr/mLのN-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの範囲のAUCinfの両方
を提供する、組み合わせた調製物。 - ヤヌスキナーゼ(JAK)に関連する疾患の処置のための方法における使用のための、請求項1~12のいずれか1項に記載の使用のための組み合わせた調製物であって、ここで、該疾患が、真性赤血球増加症(PV)、骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、全身性肥満細胞症(SM)、慢性好中球性白血病(CNL)、骨髄異形成症候群(MDS)および全身性肥満細胞疾患(SMCD)からなる群から選択される骨髄増殖性疾患である、組み合わせた調製物。
- 原発性骨髄線維症の処置のための方法における使用のための、請求項1~13のいずれか1項に記載の使用のための組み合わせた調製物。
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