KR101928225B1 - Ｎ-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 염 - Google Patents

Ｎ-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 그의 제약 제제의 제조에 적합한 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 안정한 신규한 염 형태, 및 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.

Description

Ｎ-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 염 {N-(CYANOMETHYL)-4-(2-(4-MORPHOLINOPHENYLAMINO)PYRIMIDIN-4-YL)BENZAMIDE HYDROCHLORIDE SALTS}
본 출원은 그의 제약 제제의 제조에 적합한 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 안정한 신규한 염 형태, 및 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.
과증식성 질환 치료에서 야누스(Janus) 키나제 (JAK) 억제가 평가되고 있다. 수개의 JAK 억제제가 개발되었고: 룩소리티닙, 토파시티닙, 바리시티닙, 레스타우르티닙, 파크리티닙, 페드라티닙, XL019, SB1518 및 AZD1480이 개발되었다 (Sonbol, Ther. Adv. Hematol. 4: 15-35, 2013). 화합물 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (CYT-0387)는 JAK 키나제 억제제이다.
임상 연구에서, CYT-0387은 과증식성 질환, 예컨대, 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 및 원발성 골수섬유증 (PMF) 치료에서 효과적이다. 또한, CYT-0387을 받은 골수섬유증 환자는 빈혈증 및/또는 비장 반응에서 호전을 보였다 (미국 특허 번호 8,486,941 및 출원 공개 번호 2014-0073643 (상기 두 문헌은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다) 참조).
CYT-0387을 함유하는 제약 제제의 제조에 적합한 다른 형태의 화합물 및 그의 치료학적 용도를 가지는 것이 요구된다.
본 발명은 신규한 CYT-0387 형태에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 약 13.5°, 20.9°, 26.1°, 26.6°, 및 28.3° 2-θ ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 가지는 x선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는, 하기 CYT-0387 모노히드로클로라이드 무수물 형태 I에 관한 것이다:
Figure 112017002324160-pct00001
또 다른 측면에서, 본 발명은 약 7.7°, 19.3°, 24.0°, 25.7°, 및 29.6° 2-θ ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 가지는 x선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는, CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II에 관한 것이다:
Figure 112017002324160-pct00002
또 다른 측면에서, 본 발명은 약 12.7°, 14.6°, 17.8°, 19.7°, 및 23.3° 2-θ ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 가지는 x선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 가지는, CYT-0387 모노히드로클로라이드 무수물 형태 III (형태 III)에 관한 것이다:
Figure 112017002324160-pct00003
본 발명은 또한 화합물을 포함하는, 제약 조성물을 비롯한 조성물, 키트, 및 상기 제약 조성물을 사용 및 제조하는 방법을 제공한다. 본원에서 제공하는 제약 조성물은 JAK에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 데 유용하다. 특정 실시양태에서, JAK에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 병태는 골수증식성인 것 및 암이다.
한 실시양태에서, 본 출원은 CYT-0387 형태 III을 포함하는 투여 형태, 특히, 정제로서 투여 형태, 및 더욱 특히, CYT-0387 형태 III을 30-250 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함하는 투여 형태에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 투여 형태는 CYT-0387 형태 II를 100-200 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함한다.
추가의 실시양태에서, 본 출원은, CYT-0387 디히드로클로라이드 무수물 형태 I을 300 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함하는 투여 형태 또는 제약 조성물과 실질적으로 유사한 약동학적 프로파일을 제공하는, CYT-0387 형태 III을 200 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함하는 투여 형태 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 출원은 정제로서의 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 포함하는 투여 형태로서, 상기 투여 형태는 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 약 100 mg 내지 약 300 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함하는 것인 투여 형태에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 출원은 정제로서의 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 포함하는 투여 형태로서, 상기 투여 형태는 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 또는 약 300 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함하는 것인 투여 형태에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 출원은 정제로서의 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 포함하는 투여 형태로서, 상기 투여 형태는 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 약 100 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함하는 것인 투여 형태에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 출원은 정제로서의 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 포함하는 투여 형태로서, 상기 투여 형태는 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 약 200 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함하는 것인 투여 형태에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 출원은 정제로서의 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 포함하는 투여 형태로서, 상기 투여 형태는 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 약 250 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함하는 것인 투여 형태에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 출원은 정제로서의 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 포함하는 투여 형태로서, 상기 투여 형태는 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 약 300 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함하는 것인 투여 형태에 관한 것이다. 추가의 실시양태에서, 본 출원은, CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 300 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함하는 투여 형태 또는 제약 조성물과 실질적으로 유사한 약동학적 프로파일을 제공하는, CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 200 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함하는 투여 형태 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물을 포함하는 키트 또한 제공한다. 키트는 질환, 장애, 또는 병태 치료를 필요로 하는 인간에서 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 데 있어 화합물의 사용에 관한 라벨 및/또는 사용 지침서를 추가로 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물, 및 용기를 포함하는 제조 물품 또한 제공한다. 한 실시양태에서, 용기는 바이알, 자, 앰플, 미리 적재된 시린지, 또는 정맥내 백일 수 있다.
도 1: N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (CYT-0387) 디히드로클로라이드 무수물 형태 I의 XRPD.
도 2: N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (CYT-0387) 디히드로클로라이드 무수물 형태 I의 DSC.
도 3: N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (CYT-0387) 디히드로클로라이드 무수물 형태 I의 TGA.
도 4: N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (CYT-0387) 디히드로클로라이드 무수물 형태 I에 대한 DVS.
도 5: N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II에 대한 XRPD 패턴.
도 6: N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드 무수물 형태 I에 대한 XRPD 패턴.
도 7: N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드 무수물 형태 III에 대한 XRPD 패턴.
도 8: N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II에 대한 DSC.
도 9: N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드 무수물 형태 I에 대한 DSC.
도 10: N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드 무수물 형태 III에 대한 DSC.
도 11: N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II에 대한 TGA.
도 12: N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드 무수물 형태 I에 대한 TGA.
도 13: N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드 무수물 형태 III에 대한 TGA.
도 14: N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II에 대한 DVS.
하기 설명은 예시적인 조성물 및 방법, 파라미터 등을 기술한다. 그러나, 해당 설명은 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 의도되는 것이 아니라, 대신 예시적인 실시양태의 설명으로 제공되는 것임을 이해하여야 한다.
미국 특허 번호 8,486,941에 개시된 JAK 억제제 CYT-0387, N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드는 하기 구조를 가진다:
Figure 112017002324160-pct00004
디히드로클로라이드 무수물 형태의 CYT-0387은 PCT 출원 WO 2012/071612에 개시되어 있다. CYT-0387 디히드로클로라이드 무수물은 하기 구조를 가진다:
Figure 112017002324160-pct00005
CYT-0387 디히드로클로라이드 무수물 형태 I (형태 IV)의 XRPD, 시차 주사 열량 측정법 (DSC), 열 중량 측정 분석 (TGA), 및 동적 증기 수착법 (DVS)은 각각 도 1, 2, 3, 및 4에 제시되어 있다.
본 출원은 CYT-387의 다른 신규한 형태: 모노히드로클로라이드 무수물 형태 I (형태 I), 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II (형태 II), 및 모노히드로클로라이드 무수물 형태 III (형태 III)를 제공한다.
본원에서 사용되는 바, "형태 I" 또는 "CYT-0387 형태 I"이라는 용어는 CYT-0387 모노히드로클로라이드 무수물 형태 I을 의미하는 것으로 사용되고; "형태 II" 또는 "CYT-0387 형태 II"라는 용어는 CYT-0387 디히드로클로라이드 수화물, CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물, 또는 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 의미하는 것으로 사용되고; "형태 III" 또는 "CYT-0387 형태 III"이라는 용어는 CYT-0387 모노히드로클로라이드 무수물 형태 III을 의미하는 것으로 사용되고; "형태 IV" 또는 "CYT-0387 형태 IV"라는 용어는 CYT-0387 디히드로클로라이드 무수물 형태 I을 의미하는 것으로 사용된다.
한 실시양태에서, 형태 I 또는 CYT-0387 형태 I는 도 6에 제시된 XRPD, 도 9에 제시된 DSC, 또는 도 12에 제시된 TGA를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 형태 I 또는 CYT-0387 형태 I는 약 13.5°, 20.9°, 26.1°, 26.6°, 및 28.3° 2-θ ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 실시양태에서, 형태 II 또는 CYT-0387 형태 II는 도 5에 제시된 XRPD, 도 8에 제시된 DSC, 도 11에 제시된 TGA, 또는 도 14에 제시된 DVS를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 형태 II 또는 CYT-0387 형태 II는 약 7.7°, 19.3°, 24.0°, 25.7°, 및 29.6° 2-θ ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 가진다.
다른 실시양태에서, 형태 III 또는 CYT-0387 형태 III은 도 7에 제시된 XRPD, 도 10에 제시된 DSC, 도 13에 제시된 TGA를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 형태 III 또는 CYT-0387 형태 III은 약 12.7°, 14.6°, 17.8°, 19.7°, 및 23.3° 2-θ ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 가진다.
특정 실시양태에서, 형태 IV 또는 CYT-0387 형태 IV는 도 1에 제시된 XRPD, 도 2에 제시된 DSC, 도 3에 제시된 TGA를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 형태 IV 또는 CYT-0387 형태 IV는 약 5.5°, 10.1°, 14.9°, 25.1°, 및 26.6° 2-θ ± 0.2 ° 2-θ에서 피크를 가지는 XRPD 패턴을 가진다.
본 출원의 결과로 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 (형태 II)이 특정 조건하에서 CYT-387의 다른 염 또는 형태보다 증가된 안정성을 가진다는 것을 발견하였다. 본원에 기재된 결과는 또한 CYT-387 형태 II의 상기와 같은 특성으로 인해 이는 다양한 합성 또는 프로세스를 개발하거나, 또는 그에 채택하는 데 더욱 큰 적합성을 가지게 된다는 것을 발견하였다. 한 실시양태에서, CYT-387 형태 II는 정제 포맷의 제약 조성물로 사용하는 데 적합하다. 또한, 본원에 기재된 연구에서는 정제 제제가 캡슐제 제제의 것과 유사한 생체이용성 특성을 보인 것으로 밝혀졌다. 특정 실시양태에서, CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 200 mg의 CYT-0387의 유리 염기와 등가인 양으로 포함하는 정제는, CYT-0387 디히드로클로라이드 무수물 형태 I을 300 mg의 CYT-0387의 유리 염기와 등가인 양으로 포함하는 캡슐제와 유사한 생체이용성을 제공한다.
본 출원의 결과는 CYT-0387 디히드로클로라이드 무수물 형태 I가 흡습성이고, 수분에 노출되었을 때에는 물리적으로 불안정하다는 것을 나타낸다. 또한, 하기 기술되는 결과는 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II가 제조 및/또는 보관에 적합한 조건하에서는 디히드로클로라이드 염의 열역학적으로 안정한 형태라는 것을 나타낸다. 추가로, 본 출원은 프로필 갈레이트 (자유 라디칼 스캐빈저 산화제) 사용이 수용액 및 정제 제제 중에서 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II의 산화적 분해를 억제 또는 방지하는 데 효과적이었다고 기술하였다. 또한, 본 결과는 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II가 CYT-0387 디히드로클로라이드 무수물 형태 I 및 CYT-0387 유리 염기와 비교하였을 때, 증가된 생체이용성을 보인다는 것을 제안한다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 비정질 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (CYT-0387) 디히드로클로라이드 일수화물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 또한 비정질 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (CYT-0387) 모노히드로클로라이드 무수물 및 비정질 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (CYT-0387) 모노히드로클로라이드 무수물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 비정질 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (CYT-0387) 디히드로클로라이드 및 비정질 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노) 피리미딘-4-일)벤즈아미드 (CYT-0387) 모노히드로클로라이드를 제공한다.
특정 실시양태에서, N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (CYT-0387) 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II는 결정질 형태이다.
추가의 실시양태에서, N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (CYT-0387) 모노히드로클로라이드 무수물 형태 I는 결정질 형태이다.
특정 실시양태에서, N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (CYT-0387) 모노히드로클로라이드 무수물 형태 III은 결정질 형태이다.
한 실시양태에서, 결정질 형태는 x선 분말 회절 패턴 (XRPD)에 의해 측정된 격자간 평면 간격을 특징으로 한다. XRPD의 회절도는 전형적으로 피크 위치, 즉, 회절 각도 2θ (2-쎄타) (°) 대 피크 강도를 플롯팅한 다이어그램에 나타낸 것이다. 강도는 대개 하기 약어를 사용하여 괄호 안에 제시된다: 매우 강함 = vst; 강함 = st; 중간 정도 = m; 약함 = w; 및 매우 약함 = vw. 주어진 XRPD의 특징적인 피크는 상기 결정질 구조를 다른 것으로부터 편리하게 구별할 수 있게 하는 피크 위치 및 그의 상대적인 강도에 따라 선택될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 동일 화합물의 주어진 결정질 형태에 대한 XRPD 피크 위치 및/또는 강도 측정치는 오차 범위 내에서 달라질 것이라는 것을 이해한다. 각도 2θ 값은 적절한 오차 범위를 허용한다. 전형적으로, 오차 범위는 "±"로 표시된다. 예를 들어, 약 "8.7±0.3"의 각도 2θ은 약 8.7+0.3, 즉, 약 9.0, 내지 약 8.7-0.3, 즉, 약 8.4 범위를 나타낸다. 동일한 제조 기술, 장치에 적용되는 보정 기술, 인간 조작상의 편차 등에 의존하여 XRPD에 적절한 오차 범위는 ±0.5; ±0.4; ±0.3; ±0.2; ±0.1; ±0.05; 또는 그 미만일 수 있다는 것을 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이해한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, XRPD 오차 범위는 ±0.2이다.
XRPD 분석에 대하여 사용되는 방법 및 장치에 대한 상세한 설명은 실시예 섹션에서 기술한다.
CYT-0387 디히드로클로라이드 무수물 형태 I, CYT-0387, 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II, CYT-0387 모노히드로클로라이드 무수물 형태 I 및 CYT-0387 모노히드로클로라이드 무수물 형태 III에 대한 XRPD 피크는 하기 표 1에서 살펴볼 수 있다.
<표 1>
CYT-0387 형태에 대한 XRPD 피크
Figure 112017002324160-pct00006
본원에서 사용되는 하기 단어, 어구, 및 기호는 그가 사용되는 문맥에서 다르게 명시되는 경우를 제외하면, 일반적으로는 하기 기술되는 의미를 가지는 것으로 의도된다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 상기 값 또는 파라미터 그 제체에 대한 실시양태를 포함한다 (및 기술한다). 예를 들어, "약 X"로 언급한 기술 내용은 "X"라는 기술 내용을 포함한다. 특정 실시양태에서, "약"이라는 용어는 명시된 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시양태에서, "약"이라는 용어는 명시된 양 ± 5%를 포함한다. 특정 실시양태에서, "약"이라는 용어는 명시된 양 ± 1%를 포함한다. 또한, "하나" 및 "그"라는 단수 형태는 문맥상 명백하게 달리 언급되지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예컨대, "화합물"에 대한 언급은 복수 개의 상기 화합물을 포함하고, "검정법"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 하나 이상의 검정법 및 등가물에 대한 언급을 포함한다.
"제약상 허용되는" 또는 "생리학상 허용되는"이란, 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질이 수의학적 또는 인간 제약적 용도에 적합한 제약 조성물을 제조하는 데 유용하다는 것을 의미한다.
"제약상 허용되는 염" 또는 "생리학상 허용되는 염"이란, 기초 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못한 것은 아닌 제약 화합물의 염을 의미한다. 산 부가 염 및 염기 부가 염이 존재한다. 제약상 허용되는 산 부가 염은 무기 산 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염 (각각 산 부가 염 또는 염기 부가 염)을 형성하기 위한 기초 화합물과의 반응에 유용한 산 및 염기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 유사하게, (개시내용에 따른) 기초 화합물로부터 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [Berge, at al. Journal of Pharmaceutical Science, Jan. 1977 vol. 66, No.1], 및 다른 자료에 개시되어 있다. 본원에 기재된 화합물이 산 부가 염으로 수득되는 경우, 산성 염의 용액을 염기화하여 유리 염기를 수득할 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하는 통상적인 절차에 따라 유리 염기를 적합한 유기 용매 중에 용해시키고, 상기 용액을 산으로 처리함으로써 부가 염, 특히, 제약성 허용되는 부가 염을 생성할 수 있다. "치료" 또는 "치료하는"이란, 임상적 결과를 비롯한, 유익하거나, 또는 원하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 유익하거나, 또는 원하는 임상적 결과로는 하기: a) 질환 또는 병태를 억제시키는 것 (예컨대, 질환 또는 병태로부터 발생하는 하나 이상의 증상을 감소시키고/거나, 질환 또는 병태의 정도를 축소시키는 것); b) 질환 또는 병태와 연관된 하나 이상의 임상적 증상의 발생을 저속화시키거나, 그를 저지시키는 것 (예컨대, 질환 또는 병태를 안정화시키고/거나, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행을 예방 또는 지연시키고/거나, 질환 또는 병태의 확산 (예컨대, 전이)을 예방 또는 지연시키는 것); 및/또는 c) 질환을 완화시키는 것, 즉, 임상적 증상을 퇴행시키는 것 (예컨대, 질환 상태를 호전시키고/거나, 질환 또는 병태의 부분 또는 완전 관해를 제공하고/거나, 또 다른 약물 처치의 효과를 증진시키고/거나, 질환의 진행을 지연시키고/거나, 삶의 질을 향상시키고/거나, 생존을 연장시키는 것) 중 하나 이상의 것을 포함할 수 있다.
탄소 원자에 부착되어 있는 1 내지 n개의 수소 원자가 중수소 원자 또는 D에 의해 대체될 수 있는 (여기서, n은 분자 중의 수소 개수이다) 화합물이 본원에 기술되어 있다. 중수소 원자는 수소 원자의 비-방사성 동위원소인 것으로 알려져 있다. 포유동물에게 투여되는 경우, 상기 화합물은 대사에 대한 저항성을 증가시킬 수 있고, 따라서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 프로드럭, 또는 용매화물의 반감기를 연장시키는 데 유용할 수 있다. 예컨대, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]를 참조할 수 있다. 상기 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어, 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II, CYT-0387 모노히드로클로라이드 무수물 형태 I, CYT-0387 모노히드로클로라이드 무수물 형태 III, CYT-0387 디히드로클로라이드 무수물 형태 IV, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 8, 화합물 10, 화합물 12, 및 화합물 13이다.
"예방" 또는 "예방하는"이란, 발병되지 않은 질환 또는 병태의 임상적 증상을 유발하는 질환 또는 병태의 임의적 처치를 의미한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 질환 또는 병태의 위험이 있거나, 또는 그의 가족력이 있는 대상체 (인간 포함)에게 투여될 수 있다.
"대상체" 또는 "환자"라는 용어는 치료, 관찰 또는 실험의 객체가 되어왔거나, 또는 그러할 수 있는 동물, 예컨대, 포유동물 (인간 포함)을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. "그를 필요로 하는 인간"은 특정의 치료로부터 이익을 얻을 수 있는: 예를 들어, 본 출원에 따른 화합물로 치료될 수 있는 질환 또는 병태를 앓을 수 있거나, 그를 앓을 것으로 의심되는 인간을 지칭한다. "그를 필요로 하는 대상체" 또는 "그를 필요로 하는 환자"라는 용어는 본원에 기재된 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 질환, 또는 장애, 또는 병태를 앓을 수 있거나, 그 진단을 받았거나, 또는 그를 앓을 것으로 의심되는 대상체 또는 환자를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체 또는 환자는 (i) 어떤 치료도 받은 적인 없거나 (즉, 나이브), (ii) 이전 치료는 받았지만, 반응이 없거나, 또는 어떤 호전도 보이지 않았거나, (iii) 이전 치료에 대해 재발성이거나, 또는 저항성 (즉, 난치성)인 대상체 또는 환자이다. 예를 들어, 환자는 백금계 화학요법 또는 겜시타빈 함유 치료를 받을 수도 있다. 추가 예로는 백금계 화학요법 또는 겜시타빈 함유 치료에 대해 재발성이거나, 또는 난치성일 수 있는 환자를 포함한다.
본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 프로드럭, 또는 용매화물의 "치료학상 유효량"이라는 용어는 대상체에게 투여되었을 때, 치료학적 이익, 예컨대, 증상의 호전 또는 질환 진행의 저속화를 제공하는 치료를 발휘하는 데 충분한 양을 의미한다. 치료학상 유효량은 대상체, 및 치료할 질환 또는 병태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 병태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자 또는 기술에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 치료학적 유효량은 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 또는 300 mg이다.
"억제"라는 용어는 생물학적 활성 또는 프로세스의 기초 활성의 감소를 나타낸다.
제약 조성물 및 투여
본원에서 제공되는 화합물은 보통 제약 조성물 형태로 투여된다. 따라서, 본원에서는 또한 본원에 개시된 화학식 중 임의의 화학식의 화합물 중 하나 이상의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 프로드럭, 또는 용매화물, 및 담체, 애주번트, 및 부형제로부터 선택되는 하나 이상의 제약상 허용되는 비히클을 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 적합한 제약상 허용되는 비히클은, 예를 들어, 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제, 예컨대, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 투과 증진제, 가용화제 및 애주번트를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 제약 분야에 널리 공지된 방식으로 제조된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985)]; 및 [Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)]를 참조할 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "용매화물"은 용매 및 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 본원에 기재된 화학식 중 임의의 화학식의 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공한다. 임의의 화학식의 화합물의 수화물 또한 제공한다. 또한, "프로드럭"은 제약 분야에서 인체에 투여되었을 때, 일부 화학적 또는 효소적 경로에 따라 생물학적으로 활성인 모체 약물로 전환되는 약물의 생물학적으로 비활성인 유도체로서 정의된다.
제약 조성물은 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어, 직장, 협측, 비내 및 경피 경로를 비롯한 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구적으로, 근육내로, 피하로, 경구적으로, 국소로, 또는 흡입제로서 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구적으로 투여된다.
한 투여 방식은 예를 들어, 주사에 의해 비경구적인 방식이다. 본원에 기재된 제약 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태는 참기름, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유 뿐만 아니라 엘릭시르, 만닛톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액, 및 유사한 제약 비히클을 포함하는, 예를 들어, 수성 또는 오일 현탁제 또는 에멀젼을 포함한다.
경구 투여는 본원에 기재된 화합물의 투여를 위한 또 다른 경로일 수 있다. 예를 들어, 캡슐제 또는 장용 코팅 정제를 통해 투여될 수 있다. 적어도 1종의, 본원에 기술된 화학식 중 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 프로드럭, 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제조하는 데 있어서, 활성 성분은 보통 부형제에 의해 희석되고/거나, 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기 형태일 수 있는 상기 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 이는 고체, 반-고체 또는 액체 물질의 형태로 존재할 수 있으며, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분제, 로젠지, 사쉐, 카세, 엘릭시르, 현탁제, 에멀젼, 액제, 시럽제, 에어로졸 (고체로서의 또는 액체 매질 중의 에어로졸), 예를 들어, 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 멸균 주사용 액제, 및 멸균 포장된 분제 형태일 수 있다.
고체 조성물, 예컨대, 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 제약 부형제와 혼합하여 상기 화학식 중 임의의 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 프로드럭, 또는 용매화물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비 제제 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비 제제 조성물이 균질한 것으로 언급되는 경우, 활성 성분은 조성물이 동등하게 유효한 단위 투여 형태, 예컨대, 정제, 환제 및 캡슐제로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전역에 걸쳐 고르게 분산될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 정제 또는 환제는 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해 또는 위의 산 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 또는 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 외피의 형태이다. 2가지 성분은, 위에서의 분해에 대해 저항하고, 내부 성분을 십이지장 내로 무손상 상태로 통과시키거나 또는 방출이 지연될 수 있도록 허용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 상기 장용 층 또는 코팅제로 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합성 산, 및 중합성 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
임의의 특정 대상체를 위한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 구체적인 용량 수준은 다양한 인자, 예컨대, 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도, 약물 조합물, 및 요법을 받는 대상체의 특정 질환의 중증도에 의존할 것이다. 예를 들어, 투여량은 대상체 체중 1 킬로그램당 화학식의 화합물의 밀리그램 수 (mg/kg)로 표현될 수 있다. 약 0.01 내지 200 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 0.01 내지 150 mg/kg이 적절할 수 있다. 다른 실시양태에서, 0.05 내지 100 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 대상체의 체중에 따른 정규화는 광범위하게 서로 전혀 다른 크기의 대상체 사이의 투여량을 조정하는 경우에 특히 유용하며, 예컨대, 소아 및 성인 인간, 둘 모두에서 약물을 사용하는 경우에, 또는 비-인간 대상체, 예컨대, 개에서의 유효 투여량을 인간 대상체에게 적합한 투여량으로 변환하는 경우에 발생한다.
본 출원의 화합물 또는 그의 조성물은 상기 기술된 임의의 적합한 방식을 사용하여 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화학식 중 임의의 화학식에 따른 화합물을 사용하는 투여 또는 치료는 수일 동안 계속될 수 있고; 예를 들어, 통상의 치료는 치료 1 사이클을 위해 7일, 14일 또는 28일 이상 동안 계속할 것이다. 치료 사이클은 일반적으로 공지되어 있고, 빈번하게는 약 1 내지 28일의 휴지기와 교대되며, 사이클 사이는 보편적으로 약 7일 또는 약 14일이다. 다른 실시양태에서, 치료 사이클은 또한 연속적일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 형태 또는 그의 조성물은 제약상 허용되는 담체를 사용하여 경구 투여용으로 제제화된다. 경구 투여용으로 제제화된 제약 조성물은 정제, 환제, 캡슐제, 카세, 당의정, 로젠지, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리, 엘릭시르, 현탁제, 또는 분제 형태일 수 있다.
제약상 허용되는 담체
"담체"라는 용어는, 화합물과 함께 투여되는 희석제 또는 충전제, 붕해제, 침전 억제제, 계면활성제, 활택제, 결합제, 윤활제, 항산화제 및 다른 부형제 및 비히클을 지칭한다. 담체는 본원에 일반적으로 기술되어 있으며, 이는 또한 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin]에 기술되어 있다. 담체의 예로는 알루미늄 모노스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 크로스포비돈, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시옥타코사닐 히드록시스테아레이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 락토스 일수화물, 마그네슘 스테아레이트, 만닛톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 407, 포비돈, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 실리콘, 실리콘 접착제 4102, 및 실리콘 에멀젼을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 그러나, 본 개시내용에서 제공되는 제약 조성물에 대해 선택되는 담체, 및 조성물 중 상기 담체의 양은, 제제화 방법 (예컨대, 건식 과립화 제제화, 고체 분산 제제화)에 따라 달라질 수 있음을 이해하여야 한다.
"희석제" 또는 "층전제"라는 용어는 일반적으로 일반적으로 관심 화합물을 전달 전에 희석하는 데 사용되는 물질을 지칭한다. 희석제는 또한 화합물을 안정화시키는 작용을 할 수 있다. 희석제의 예로는 전분, 당류, 이당류, 수크로스, 락토스, 다당류, 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 히드록시프로필 셀룰로스, 당 알콜, 크실리톨, 소르비톨, 말티톨, 미세결정질 셀룰로스, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 일수화물, 인산이칼슘, 셀룰로스, 압축 당, 이염기성 인산칼슘 탈수화물, 만닛톨, 미세결정질 셀룰로스, 및 삼염기성 인산칼슘을 포함할 수 있다.
"붕해제"라는 용어는 일반적으로 고체 제제에 첨가시, 투여 후 그의 파괴 또는 붕해를 촉진시키고, 활성 성분의 빠른 용해가 가능하도록 가능한 한 효율적으로 활성 성분의 방출을 허용하는 물질을 지칭한다. 붕해제의 예로는 옥수수 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 개질된 옥수수 전분, 소듐 카르복시메틸 전분, 포비돈, 예비 젤라틴화된 전분, 및 알긴산을 포함할 수 있다.
"침전 억제제"라는 용어는 일반적으로 활성제의 침전을 방지하거나, 억제하는 물질을 지칭한다. 침전 억제제의 한 예로 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다.
"계면활성제"라는 용어는 일반적으로 두 액체 사이, 또는 액체와 고체 사이의 표면 장력을 감소시키는 화합물을 지칭한다. 계면활성제의 예로는 폴록사머 및 서듐 라우릴 술페이트를 포함한다.
"활택제"라는 용어는 일반적으로 정제 압축 동안 유동성을 개선시키고, 케이킹 방지 효과를 생성하기 위해 정제 및 캡슐제 제제에 사용되는 물질을 지칭한다. 활택제의 예로는 콜로이드성 이산화규소, 활석, 흄드 실리카, 전분, 전분 유도체, 및 벤토나이트를 포함한다.
"결합제"라는 용어는 일반적으로 응집 및 분리 부분을 유지하도록 담체의 활성 및 불활성 성분을 함께 결합시키기 위해 사용될 수 있는 임의의 제약상 허용되는 필름을 지칭한다. 결합제의 예로는 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 포비돈, 코포비돈, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.
"윤활제"라는 용어는 일반적으로 압착된 분말 덩어리가 정제화 또는 캡슐화 공정 동안 장비에 점착되는 것을 막도록 분말 블렌드에 첨가되는 물질을 지칭한다. 윤활제는 다이로부터 정제의 배출을 도울 수 있고, 분말 유동을 향상시킬 수 있다. 윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 지방, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 또는 활석; 및 가용화제, 예컨대, 라우르산, 올레산, 및 C8/C10 지방산을 비롯한 지방산을 포함할 수 있다.
"항산화제"라는 용어는 다른 물질의 산화를 억제시키는 물질을 지칭한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 항산화제가 제약 조성물에 첨가된다. 항산화제의 예로는 에틸렌디아민테트라아세트산, 에틸렌디아민테트라아세트산 디소듐 염, 소듐 술파이트, 소듐 메타비술파이트, 소듐 비술파이트, 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA), 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 토코페롤 (비타민 E), D-α 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (비타민 E TPGS) 및 프로필 갈레이트를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항산화제는 프로필 갈레이트이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II 및 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA), 아스코르브산, 및 프로필 갈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 항산화제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II 및 항산화제를 포함하며, 여기서, 항산화제는 프로필 갈레이트이다.
항산화제는 활성 성분 (예컨대, CYT-0387 형태 II)의 분해를 방지, 억제, 및/또는 감소시키는 데 충분한 양으로 존재할 수 있다. 예로서, 항산화제는 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.005%, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.5%, 또는 약 1%인 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 프로필 갈레이트를 약 0.001%, 약 0.01%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.5%, 또는 약 1%의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II 및 약 0.2%의 프로필 갈레이트를 포함한다.
특정 측면에서, 적어도 1종의 활성제 (예를 들어, CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II 포함), 및 (a)-(e): a) 적어도 1종의 희석제; b) 적어도 1종의 붕해제; c) 적어도 1종의 활택제; d) 적어도 1종의 윤활제; 및 e) 적어도 1종의 항산화제 중 하나 이상의 것을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1종의 또는 적어도 2종의 희석제(들)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 1 또는 2개의 희석제(들)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 희석제는 만닛톨, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 루디플래쉬, F-멜트, 아드밴토스, 갈렌IQ(GalenIQ), 또는 그의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 희석제는 만닛톨, 미세결정질 셀룰로스, 또는 그의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1종의 붕해제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 1종의 붕해제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 붕해제는 소듐 스타치 글리콜레이트이다. 한 실시양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 또 다른 실시양태에서, 붕해제는 크로스포비돈이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1종의 활택제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 1종의 활택제를 포함한다. 한 실시양태에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1종의 윤활제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 1종의 윤활제를 포함한다. 한 실시양태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 CYT-0387디히드로클로라이드 일수화물 형태 II, 적어도 1종의 희석제, 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 활택제, 적어도 1종의 윤활제, 및 적어도 1종의 항산화제를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 적어도 1종의 희석제는 미세결정질 셀룰로스이고, 적어도 1종의 붕해제는 소듐 스타치 글리콜레이트이고, 적어도 1종의 활택제는 콜로이드성 이산화규소이고, 적어도 1종의 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이고, 적어도 1종의 항산화제는 프로필 갈레이트이다. 추가의 다른 실시양태에서, 적어도 1종의 희석제는 락토스이고, 적어도 1종의 붕해제는 소듐 스타치 글리콜레이트이고, 적어도 1종의 활택제는 콜로이드성 이산화규소이고, 적어도 1종의 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이고, 적어도 1종의 항산화제는 프로필 갈레이트이다.
다른 실시양태에서, 제약 조성물은 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II, 적어도 2종의 희석제, 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 활택제, 적어도 1종의 윤활제, 및 적어도 1종의 항산화제를 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 2개 이상의 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 락토스이고, 적어도 1종의 붕해제는 소듐 스타치 글리콜레이트이고, 적어도 1종의 활택제는 콜로이드성 이산화규소이고, 적어도 1종의 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이고, 적어도 1종의 항산화제는 프로필 갈레이트이다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 그의 적어도 약 80%가 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II인 CYT-0387을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 제약 조성물은 그의 적어도 약 85%가 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II인 CYT-0387을 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 그의 적어도 약 90%가 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II인 CYT-0387을 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 그의 적어도 약 95%가 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II인 CYT-0387을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 그의 적어도 약 97%가 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II인 CYT-0387을 포함한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 그의 적어도 약 98%가 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II인 CYT-0387을 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 그의 적어도 약 99%가 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II인 CYT-0387을 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 그의 적어도 약 99.5%가 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II인 CYT-0387을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 그의 적어도 약 99.9%가 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II인 CYT-0387을 포함한다.
제약 조성물은 본원에 상세히 설명된 제약상 허용되는 담체를, 제약상 허용되는 담체 각각 및 그의 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 같이 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
단위 투여 형태
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제제화된다. "단위 투여 형태"라는 용어는 각각의 단위가 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 담체와 함께 함유하는, 대상체 (예컨대, 인간 대상체 및 다른 포유동물)에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 포함하는 단위 투여 형태에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 약 10 mg 내지 약 1,000 mg, 약 10 mg 내지 약 800 mg, 약 10 mg 내지 약 700 mg 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 400 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 250 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 1,000 mg, 약 50 mg 내지 약 800 mg, 약 50 mg 내지 약 700 mg 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 1,000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 300 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함한다.
추가의 실시양태에서, 투여 형태는 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 약 100 mg의 CYT-0387 유리 염기, 약 150 mg CYT-0387 유리 염기, 200 mg의 CYT-0387 유리 염기, 약 250 mg CYT-0387 유리 염기, 300 mg의 CYT-0387 유리 염기, 약 400 mg CYT-0387 유리 염기, 또는 약 500 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 약 50 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함한다. 다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 약 100 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 약 150 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 투여 형태는 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 약 200 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 투여 형태는 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 약 250 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함한다. 추가의 실시양태에서, 투여 형태는 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 약 300 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 투여 형태는 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 약 400 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 투여 형태는 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 약 500 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 약 300 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함하는 투여 형태의 정제이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은, CYT-0387 디히드로클로라이드 무수물 형태 I을 300 mg의 유리 염기 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드와 등가인 양으로 포함하는 투여 형태와 실질적으로 유사한 약동학적 프로파일을 제공하는, CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 200 mg의 유리 염기 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드와 등가인 양으로 포함하는 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II, 적어도 2종의 희석제, 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 활택제, 적어도 1종의 윤활제, 및 적어도 1종의 항산화제를 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 36% 내지 44% CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II; 약 44% 내지 58% 희석제; 약 4% 내지 8% 붕해제, 약 0.25% 내지 0.75% 활택제, 약 1.2% 내지 1.8% 윤활제, 및 약 0.1% 내지 0.5% 항산화제를 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 적어도 2종의 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 락토스이고, 적어도 1종의 붕해제는 소듐 스타치 글리콜레이트이고, 적어도 1종의 활택제는 콜로이드성 이산화규소이고, 적어도 1종의 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이고, 적어도 1종의 항산화제는 프로필 갈레이트이다. 추가의 다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 36% 내지 44% CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II; 약 30% 내지 38% 미세결정질 셀룰로스; 약 14% 내지 20% 락토스, 약 4% 내지 8% 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 0.25% 내지 0.75% 콜로이드성 이산화규소, 약 1.2% 내지 1.8% 마그네슘 스테아레이트, 및 약 0.1% 내지 0.5% 프로필 갈레이트를 포함한다.
제약 조성물 제조
본원에 기재된 제약 조성물은 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획화, 용융 방사, 분무 건조, 또는 동결건조 공정과 같은 임의의 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
통상의 기술자는 통상적인 제제화에 의해 정제를 제조하는 적합한 방법 및 기술을 이해할 것이다. 압착용 분제를 정제로 제조하는 예시적인 방법 및 기술로는 건식 과립화 또는 습식 과립화를 포함한다. 건식 과립화란 일반적으로 액체 용액을 사용하지 않고, 과립을 형성하는 공정을 지칭하는 반면, 습식 과립화란 일반적으로 액체 용액을 분제에 첨가하여 과립화시키는 공정을 지칭한다.
키트
본원에서는 본 출원의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 프로드럭, 또는 용매화물, 및 적합한 패키징을 포함하는 키트 또한 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 사용 지침서를 추가로 포함한다. 한 측면에서, 키트는 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 프로드럭, 또는 용매화물, 및 본원에 기재된, 질환 또는 병태를 비롯한 적응증의 치료에서 화합물의 사용에 관한 라벨 및/또는 사용 지침서를 포함한다.
본원에서는 적합한 용기 중에 본원에 기재된 화학식 중 임의의 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 프로드럭, 또는 용매화물을 포함하는 제조 물품 또한 제공한다. 용기는 바이알, 자, 앰플, 미리 적재된 시린지, 및 정맥내 백일 수 있다.
치료 방법
본 발명의 CYT-0387 형태는 JAK 키나제 연관 질환을 비롯한, 키나제 연관 질환, 예컨대, 장기 이식을 비롯한 면역학적 및 염증성 질환; 암 및 골수증식성 질환을 비롯한 과증식성 질환; 바이러스성 질환; 대사 질환; 및 혈관 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
영장류, 예컨대, 인간 이외에도, 각종 다른 포유동물이 본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법을 사용하여 치료될 수 있다. 예를 들어, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니아 피그, 래트 또는 다른 소과, 양과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류 또는 뮤린 종을 포함하나, 이에 제한되지 않는 포유동물이 치료될 수 있다. 그러나, 본 발명은 또한 다른 종, 예컨대, 조류 종 (예컨대, 닭)에서도 실시될 수 있다.
"투여하는"이라는 용어는 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물을 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해하여야 한다.
"치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 수득하는 것을 지칭한다. 효과는 질환을 완전하게 또는 부분적으로 예방한다는 점에서 예방적인 것일 수 있고/거나, 질환, 및/또는 상기 질환에 기인하는 부작용의 부분적 또는 완전한 치유라는 점에서 치료적인 것일 수 있다. 치료는 포유동물에서의 질환의 임의 치료를 포함할 수 있고; 질환에 걸리기 쉬울 수는 있지만, 아직 그 질환을 앓는다는 진단은 받지 않은 대상체에서 질환 발생을 예방하는 것; 질환을 억제시키는 것, 즉, 그의 발생을 정지시키는 것; 또는 질환을 완화시키는 것, 즉, 질환을 퇴행시키는 것을 포함한다. 치료제는 질환 발병 이전, 그 동안 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 치료가 환자의 바람직하지 못한 임상 증상을 안정화시키거나, 또는 그를 감소시키는 것인, 현 질환의 치료가 특히 관심의 대상이 된다. 예상되는 무진행 생존 기간은 재발 횟수, 질환 병기, 및 다른 인자를 비롯한 예후 인자에 의존하여 수개월에서부터 수년으로 측정될 수 있다. 생존 기간 연장은 제한 없이, 적어도 1개월, 약 적어도 2개월, 약 적어도 3개월, 약 적어도 4개월, 약 적어도 6개월, 약 적어도 1년, 약 적어도 2년, 약 적어도 3년, 또는 그 초과인 시간을 포함한다. 전체 생존 기간 또한 수개월에서부터 수년으로 측정될 수 있다. 환자의 증상은 정적 상태 그대로 유지될 수 있거나, 또는 감소될 수 있다.
"유효량"이라는 용어는 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 데 효과적일 수 있는 양, 예컨대, 질환 치료를 위해 대상체에게 투여되었을 때, 상기 질환을 치료하는 데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 유효량은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료하고자 하는 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 다양한 양을 포함할 수 있다.
"키나제 연관 질환"이라는 용어는 비정상적인 키나제 활성, 특히, JAK 활성으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 발생하거나, 또는 그에 의해 악화되고/거나, 상기 키나제 효소들 중 하나 이상의 것의 억제에 의해 완화되는 장애 또는 장애들을 의미한다.
바람직한 실시양태에서, 키나제 연관 질환 상태는 JAK 키나제, JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2 중 하나 이상의 것을 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 질환은 JAK2 키나제를 포함한다. 상기 질환은 하기 표에 열거된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다양한 유형 병상에서의 JAK/STAT 경로의 활성화
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Figure 112017002324160-pct00008
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Figure 112017002324160-pct00010
Figure 112017002324160-pct00011
"면역학적 및 염증성 질환"이라는 용어는 류머티스성 관절염, 다발성 관절염, 류머티스성 척추염, 골관절염, 통풍, 천식, 기관지염, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 점액 결장염, 궤양성 결장염, 부식성 결장염, 크론병, 자가 면역 갑상샘 장애, 위염, 식도염, 간염, 췌장염, 신염, 건선, 습진, 보통 여드름, 피부염, 두드러기, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 운동 뉴런 질환 (루게릭병), 파제트병, 패혈증, 결막염, 신경 카타르, 만성 관절 류머티즘, 전신 염증성 반응 증후군 (SIRS), 다발근염, 피부근염 (DM), 결절 다발동맥염 (PN), 혼합 결합 조직 장애 (MCTD), 쇼그렌 증후군, 크루존 증후군, 연골무형성증, 전신 홍반 루푸스, 경피증, 혈관염, 치사성 이형성증, 인슐린 저항, I형 당뇨병 및 당뇨병 및 대사 증후군으로부터의 합병증을 포함하나, 이에 제한되지 않는 면역학적, 염증성 또는 자가 면역 질환을 지칭한다.
"과증식성 질환"이라는 용어는 암 및 골수증식성 질환 상태, 예컨대, 심장암: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 샘암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 샘종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 내피종; 위장암: 식도암 (편평 세포 암종, 샘암종, 평활근육종, 림프종), 위암 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장암 (관 샘암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장암 (샘암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장암 (샘암종, 관 샘종, 융모 샘종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관암: 콩팥암 (샘암종, 빌름스 종양 [신모세포종], 림프종, 백혈병), 방광암 및 요도암 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 샘암종), 전립샘암 (샘암종, 육종), 고환암 (고환종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막 암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유샘종, 샘종모양 종양, 지방종); 간암: 간세포암 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 샘종, 혈관종; 골: 골형성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계암: 두개골암 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌척수막암 (뇌수막종, 수막육종, 신경교종), 뇌암 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 희돌기교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 뇌수막종, 신경교종, 육종); 부인과암: 자궁암 (자궁내막 암종), 자궁경부암 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성), 난소암 (난소암종 [장액 낭샘암종, 점액 낭샘암종, 미분류 암종], 과립막-난포막 세포 종양, 세르톨리라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부암 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 샘암종, 섬유육종, 흑색종), 질암 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 [배아 횡문근육종]), 나팔관암 (암종); 혈액학적 암: 혈액암 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 골수형성이상 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종; 피부암: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 부신암: 신경모세포종; 및 골수증식성 질환, 예컨대, 진성 적혈구증가증 (PV), 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 원인불명 골수성 화생 (AMM) (이는 또한 특발성 골수섬유증 (IMF)으로도 지칭된다), 만성 골수성 백혈병 (CML), 전신 비만세포증 (SM), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 골수형성이상 증후군 (MDS) 및 전신 비만 세포 질환 (SMCD)을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 세포 증식성 질환 상태를 포함한다. 특정 실시양태에서, 골수섬유증 질환은 진성 적혈구증가증 (PV), 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 및 본태성 혈소판증가증 (ET)으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원의 제약 조성물은 골수증식성 질환을 치료하는 데 적합할 수 있고, 여기서, 골수섬유증 질환은 진성 적혈구증가증 (PV), 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 및 본태성 혈소판증가증 (ET)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 본 출원의 제약 조성물은 원발성 골수섬유증을 치료하는 데 적합할 수 있다.
"혈관 질환"이라는 용어는 심혈관 질환, 고혈압, 비대, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 혈전성 장애, 뇌졸중, 레이노 현상, POEMS 증후군, 협심증, 허혈, 편두통, 말초 동맥 질환, 심부전, 재협착증, 죽상동맥경화증, 좌심실 비대, 심근경색, 심장, 콩팥, 간 및 뇌의 허혈성 질환, 및 폐 동맥 고혈압을 포함하나, 이에 제한되지 않는 질환을 지칭한다.
JAK2 선택성 억제제에 바람직한 질환으로는 면역학적 및 염증성 질환, 예컨대, 자가면역 질환, 예를 들어, 아토피성 피부염, 천식, 류머티스성 관절염, 크론병, 건선, 크루존 증후군, 연골무형성증, 전신 홍반 루푸스, 경피증, 혼합 결합 조직 질환, 혈관염, 치사성 이형성증 및 당뇨병; 과증식성 장애, 예컨대, 암, 예를 들어, 전립샘암, 결장암, 유방암, 간암, 예컨대, 간세포암, 폐암, 두부경부암, 예컨대, 신경교종, 피부암, 예컨대, 전이성 흑색종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종 및 골수증식성 질환, 예컨대, 진성 적혈구증가증 (PV), 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 원인불명 골수성 화생 (AMM) (이는 또한 특발성 골수섬유증 (IMF)으로도 지칭된다), 및 만성 골수성 백혈병 (CML); 및 혈관 질환, 예컨대, 고혈압, 비대, 뇌졸중, 레이노 현상, POEMS 증후군, 협심증, 허혈, 편두통, 말초 동맥 질환, 심부전, 재협착증, 죽상동맥경화증 및 폐 동맥 고혈압을 포함한다.
다른 실시양태에서, 질환은 고형 종양이다. 예로서, 고형 종양으로는 췌장암, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립샘암, 신장암, 간세포암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 직장암, 간암, 콩팥암, 위암, 피부암, 위암, 식도암, 두부경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS 암 (예컨대, 신경모세포종), 뇌 종양 (예컨대, 신경교종, 역형성 희돌기교종, 성인 다형성 교모세포종, 및 성인 역형성 성상세포종), 골암, 또는 연조직 육종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 결장암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 췌장암, 전립샘암, 또는 유방암이다. 특정 실시양태에서, 고형 종양은 비소세포 폐암, 결장암, 췌장암, 또는 유방암이다. 추가의 실시양태에서, 고형 종양은 비소세포 폐암이다. 한 실시양태에서, 고형 종양은 전이성 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)-돌연변이형, EGFR 티로신 키나제 억제제 (TKI) 나이브 전이성 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 예로서, EGFR 돌연변이는 EGFR 엑손 19 결실 또는 엑손 21 (L858R) 치환 돌연변이일 수 있다. 특정 실시양태에서, 고형 종양은 전이성 키르스텐 래트 육종 바이러스성 온코진 동족체 (KRAS) 돌연변이형 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 추가의 다른 실시양태에서, 고형 종양은 결장암이다. 추가의 다른 실시양태에서, 고형 종양은 췌장암이다. 추가의 다른 실시양태에서, 고형 종양은 전이성 췌장 관 샘암종이다. 추가의 다른 실시양태에서, 고형 종양은 유방암이다.
본 발명의 추가 방법에서, CYT-0387, 또는 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 포함하는, CYT-0387의 형태는 빈혈증 또는 헤모글로빈 감소를 경험한 대상체에서 헤모글로빈 수준을 유지 또는 상승시키는 데 사용된다. 빈혈증 대상체는 연령 및 성별이 등가인 건강한 대상체에 대해 정상적인 수준보다 더 낮은 내인성 헤모글로빈 수준을 가진다. 현재 허용되는 또는 "정상" 수준은 의료 행위에서 잘 확립되어 있다. 성인 인간 남성의 경우, 헤모글로빈 수준이 약 13.0 g/dL 미만일 때, 빈혈증인 것이 자명하고; 임신하지 않은 성인 인간 여성의 경우, 헤모글로빈 수준이 약 12.0 g/dL 미만일 때, 결핍증인 것이 자명하다. 헤모글로빈 수준 측정은 잘 확립된 기술을 사용하여 수행된다. 중증 빈혈증 병태는 헤모글로빈 수준이 약 8.0 g/dL 미만일 때 자명하다.
사용시, CYT-0387은 빈혈증 대상체에서 헤모글로빈 수준을 유지 또는 상승시키는 데 효과적인 양으로 상기 대상체에게 투여된다. 따라서, 약물 투여는 치료받는 대상체에서 헤모글로빈 수준의 추가 감소를 억제시키는 최소 효과를 가진다. 더욱 바람직하게, 약물 투여는 대상체에서 헤모글로빈 수준을 증가시키는 효과를 가진다.
CYT-0387을 이용한 치료가 도움이 되는 빈혈증 대상체로는 화학요법 또는 방사선 요법을 받은 적이 있거나, 또는 받고 있는 대상체, 예컨대, 암 환자를 포함한다. 매우 다양한 화학요법제가 그 결과로서 기능성 적혈구의 수준을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 또한, CYT-0387 치료의 후보인 대상체는, 적혈구 계수를 감소시키거나, 또는 그와 연관이 있는, 혈액암을 비롯한 혈액 장애에 걸린 대상체이다. 실시양태에서, 치료하고자 하는 대상체는 골수형성이상 증후군과 같은 혈액 병태와 연관된, 또는 그로부터 유발되는 빈혈증을 앓는 대상체이다. 골수형성이상 증후군 (MDS)이란, 혈액 혈구감소증 및 과세포성 골수를 일으키는 비효과적인 조혈을 특징으로 하는 질환 군을 기술하는 데 사용되는 용어이다. MDS는, 급성 골수성 백혈병 (AML)으로 변환될 위험이 증가되어 있기 때문에, 전통적으로는 '전백혈병'과 동의어인 것으로 간주되어 왔다. AML로의 진환, 및 혈구감소증의 임상적 결과가 MDS의 이환 및 사망의 주된 원인이 된다. MDS의 심신을 쇠약하게 만드는 증상으로는 피로감, 창백, 감염, 및 출혈을 포함한다. 빈혈증, 호중구감소증, 및 혈소판감소증 또한 MDS의 보편적인 임상적 소견이다. 다른 실시양태에서, 치료하고자 하는 대상체는 다른 혈액학적 악성 종양과 관련된 빈혈증과 같이, 다른 혈액 병태와 관련된, 또는 그로부터 유발되는 빈혈증, 무형성 빈혈증, 적혈구에 영향을 미치는 만성 질환의 빈혈증 등을 앓는 대상체이다. 만성 질환의 빈혈증은 림프종 및 호지킨병을 비롯한 특정 암; 자가 면역 질환, 예컨대, 류머티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 염증성 장 질환 및 류마티스성 다발근통; 장기간 감염, 예컨대, 요로 감염, HIV 및 골수염; 심부전; 및 만성 콩팥 질환과 같은 질환과 관련이 있다. 추가로, 파괴 증가, 적혈구 생존 기간 단축 및 비장 격리와 연관된 병태로부터 유발되는 빈혈증을 앓는 환자 또한 CYT-0387 치료로부터 도움을 얻을 수 있다. 따라서, 상기 병태를 앓는 환자를 치료하여 헤모글로빈이 감소 또는 결핍된 그의 상태를 호전시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 치료하고자 하는 대상체는 지중해 빈혈을 경험하는 빈혈증 대상체이다. 다른 실시양태에서, 치료하고자 하는 대상체는 지중해 빈혈을 경험하는 대상체 이외의 대상체이다.
실시양태에서, 본 발명의 CYT-0387 형태, 예컨대, CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II는 골수증식성 질환, 예컨대, 골수증식성 신생물 진단을 받은 대상체에게 투여되고, 이로써, 질환 예후는 호전되고, 실시양태에서는 특히 상기 질환과 연관된 헤모글로빈 결핍 또는 감소를 치료할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 CYT-0387 형태, 예컨대, CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II는 골수증식성 질환 진단을 받은 빈혈증 대상체 이외의 다른 빈혈증 대상체에게 투여된다. 이러한 부류의 치료가능한 대상체는 골수증식성 질환과 관련이 없이 빈혈증을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 CYT-0387 형태, 예컨대, CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II는 암 진단을 받은 빈혈증 대상체에게 투여된다.
"골수증식성 질환" 및 "골수증식성 신생물 (MPN)," 가장 특히, 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET) 및 원발성 골수섬유증 (PMF)은 하나 이상의 골수 기원 세포의 상대적으로 많은 과생산, 시험관내 성장 인자 비의존적 콜로니 형성, 골수세포 과세포성, 골수외 조혈, 비장 및 간 비대, 및 혈전성 및/또는 출혈성 소질을 비롯한, 다양한 생물학적, 병리학적 및 임상적 특징을 공유하는, 다양하지만, 상호 관련된 다능성 조혈 줄기 세포의 클론 장애 군이다. 상기 병태를 규정하고, 정의하는 골수증식성 신생물 연구 및 치료를 위한 국제 작업 그룹 (IWG-MRT)이 확립되었고 (예를 들어, 문헌 [Vannucchi et al, CA Cancer J. Clin., 2009, 59: 171-191] 참조), 및 상기 질환에 관한 정의를 본 명세서의 목적에 적용시키고자 한다. MPN 및 특히 PMF를 보이는 대상체, 가장 특히, 인간 환자는 관련 기술분야에서 상기 언급된 IWG-MRT 기준을 사용하여 확인가능하다. 특정 형태의 MPN에 대한 "위험성이 있는" 대상체는 상기 질환의 조기 단계 형태를 앓는 대상체이고, 예를 들어, 그의 유전자 마커, 예컨대, PV (>95%)와, ET (60%)와, 및 PMF (60%)와 연관된 JAK2V617F 대립유전자를 가지고 있는 대상체를 포함할 수 있다. 대상체는 또한 그가 더욱 빠른 조기 단계의 형태의 증상을 이미 보이고 있다면, MFN에 대한 "위험성이 있는" 것으로 간주된다. 따라서, MFN을 보이는 대상체는 후-PV 및 후-ET에 위험성이 있는 것으로, 상기 후-PV 및 후-ET 둘 다는 후속하는 MPN을 발병시킨다.
CYT-0387 요법에 대한 MPN 환자 및 특히 PMF 환자의 반응은, 본 발명에 따라 상기 환자가 하기 기준들 중 하나 이상에 기초하여 CYT-0387 요법에 대한 것으로 선택된 환자일 경우, 특히 강력하다:
i. 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드 및 CYT-0387 이외의 다른 JAK2 억제제로부터 선택되는 약물을 이용한 선행 요법;
ii. (1) 더 작은 비장 크기 및 (2) 더 낮은 비율의 순환 모세포 중 하나 또는 그 둘 모두로부터 선택되는 임상적 기준;
iii. (1) EGF, TNF-α, G-CSF, IFN-α, MIP-1β, HGF, MIG, 및 VEGF로부터 선택되는 적어도 1종의 단백질의 수준 증가; (2) 에오탁신 수준 감소; 및 (3) EPO, 헵시딘 및 BMP-2로부터 선택되는 적어도 1종의 단백질의 수준 변경 중 하나 이상의 것으로부터 선택되는 생화학적 마커 기준.
선행의 환자 선택으로부터 이루어지는 CYT-0387 요법으로부터의 개선된 결과는 빈혈증 반응에서 및/또는 비장 반응에서 강력한 개선인 것으로 명백하게 나타난다. "빈혈증 반응"은 환자의 헤모글로빈 수준이 증가하거나, 또는 수혈에 의존했던 환자가 수혈에 의존하지 않게 되는 것을 의미한다. 바람직하게, 2.0 g/dL의 헤모글로빈의 최소한의 증가가 최소 8주 정도 지속되는 것이 달성되는데, 상기 수준은 국제 작업 그룹 (IWG) 합의 기준에 명시된 개선 수준이다. 그러나, 더 작지만, 의학상 여전히 중요한 헤모글로빈 증가 또한 "빈혈증 반응"이라는 용어 내에 포함되는 것으로 간주된다.
"비장 반응"은 신체 검사 동안 이전에 촉진가능한 비장의 촉진 또는 진단학적 영상화에 의해 평가되는 바, 환자의 비장 크기의 축소를 의미한다. IWG 합의 기준에는 기준선 (치료 이전)에서 적어도 10 cm인 비장의 촉진가능한 비장 비대증 (비장 비대)가 최소 50% 축소되거나, 또는 기준선에 5 cm 초과인 것으로 촉진가능한 비장이 촉진이 되지 않는 형태로 되는 것으로 명시되어 있다. 그러나, 더 작은 축소 또한 "비장 반응"이라는 용어 내에 포함되는 것으로 간주된다.
한 실시양태에서, 선택된 환자는 선행 약물 요법을 받은 환자이다. 더욱 특히, CYT-0387 요법을 위한 것으로 선택되는 환자로는 탈리도미드 (CAS 번호 50-35-1)로 또는 그이 유도체, 특히 레날리도미드 (CAS 번호 191732-72-6)로 치료를 받았거나, 또는 현재 치료받고 있는 환자를 포함한다. 상기 약물은 다발성 골수종에서 사용되고, 또한 골수증식성 장애 환자에서는 일부 이익을 보이는 것으로 나타나기도 하는 등, 둘 모두 해당된다. 후속되는 CYT-0387 요법으로부터 추가의 이익을 받기 위해, 환자는 탈리도미드, 레날리도미드 또는 포말리도미드 또는 유사 작용제를 이용한 치료를 받게 되거나, 또는 CYT-0387 요법 개시 시점과 비교하였을 때, 상기 약물의 효과가 나타나는 데 충분한 시간 프레임 내에서 상기 약물들 중 하나를 이용하여 치료받게 될 것이다. 상기 약물 요법을 받은 경험이 없는 나이브 환자와 비교하였을 때, 이들 기준을 충족시키는 환자는 후속하여 CYT-0387로 치료를 받을 때, 상당한 유의적인 빈혈증 반응을 경험하게 된다. 바람직한 실시양태에서, CYT-0387 환자는 레날리도미드를 이용한 선행 요법을 받은 환자이다.
CYT-0387 요법을 위한 것으로 선택되는 환자로는 또한 CYT-0387 이외의 다른 JAK 억제제로 치료를 받았거나, 또는 치료받고 있는 환자를 포함한다. 특히 앞서 INCBO 18424로 명명되는 JAK 억제제, 또는 TG101348로 명명되는 JAK 억제제를 이용하여 치료받은 환자가 상기 선행 요법을 받지 않은 나이브 환자보다 CYT-0387 요법에 대하여 더욱 뚜렷한 비장 반응을 보이는 것으로 나타났다. 바람직한 실시양태에서, CYT-0387 요법을 위한 것으로 선택되는 환자는 CYT-0387 이외의 다른 JAK 억제제를 이용한 요법을 받는 것 이외에도, 이는 또한 수혈 의존 환자이다. INCBO 18424는 15 또는 20 mg po BID인 출발 용량으로 투여되며, 용량은 5 mg BID 내지 25 mg BID로 적정된다. TG101348은 1일 1회 투여되며, 최대 내약 용량 (MTD)은 680 mg/일인 것으로 결정된다. CYT-0387 이외의 다른 JAK 억제제로는 모든 및 임의의 다른 JAK 억제제, 및 특히, CYT-0387과 다른 JAK 친화도, 선택성 또는 결합 부위를 가지는 다른 JAK 억제제를 포함한다. 이들 특성은 US 7593820 (상기 문헌의 개시내용의 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기재된 활성 검정법 및 JAK2 결정 구조 및 모델링 접근법을 사용하여 측정될 수 있다. 후속되는 CYT-0387 요법으로부터 추가의 이익을 받기 위해, 환자는 다른 JAK2 억제제를 이용한 치료를 받게 되거나, 또는 CYT-0387 요법 개시 시점과 비교하였을 때, 환자에서 JAK2 억제제의 효과가 나타나는 데 충분한 시간 프레임 내에서 상기 약물을 이용하여 치료받는다.
CYT-0387 요법을 위한 것으로 선택되는 환자로는 검출가능한 단백질 마커의 수준이 변경된 환자를 포함한다. 더욱 특히, 특정 시토카인 및 케모카인을 비롯한, 특정 단백질 마커의 수준이 상승된 환자는 CYT-0387로 치료받았을 때, CYT-0387 요법에 대한 그의 빈혈증 반응 및/또는 그의 비장 반응 면에 있어서 유의적인 이익을 경험할 수 있다. 실시양태에서, 하기 단백질 마커 중 하나 이상의 것의 수준 상승이 환자가 CYT-0387 요법에 대해 바람직한 후보임을 나타낸다:
(1) EGF, 또는 표피 성장 인자 (그의 성숙한 형태는 스위스-프로트(Swiss-Prot) 명칭 P01133을 가지는 서열의 잔기 971-1023을 포함한다);
(2) TNF-a, 또는 종양 괴사 인자 알파 (그의 성숙한 및 가용성 형태는 스위스-프로트 명칭 P01375를 가지는 서열의 잔기 77-233을 포함한다);
(3) G-CSF, 또는 과립구 콜로니 자극 인자 (그의 성숙한 형태는 스위스-프로트 명칭 P09919를 가지는 서열의 잔기 30-207을 포함한다);
(4) IFN-α, 또는 인터페론 (서브타입의 패밀리 포함) (그의 성숙한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다);
(5) MIP-Iβ, 또는 대식세포 염증성 단백질 1-베타 (현재 C-C 모티프 케모카인 4, 또는 CCL4로도 또한 공지되어 있다) (그의 성숙한 형태는 스위스-프로트 명칭 PI 3236을 가지는 서열의 잔기 24-92 또는 26-92를 포함한다);
(6) HGF, 또는 간세포 성장 인자 (그의 성숙한 형태는 스위스-프로트 명칭 P14210을 가지는 서열에 기초한 것으로, 이는 잔기 32-494를 가지는 알파 쇄, 및 잔기 495-728을 가지는 베타 쇄를 포함한다;
(7) MIG, 또는 감마 인터페론에 의해 유도된 모노카인 (현재 CXCL9로도 또한 공지되어 있다) (이는 화학주성 시토카인 패밀리 내에 포함된다) (그의 성숙한 형태는 스위스-프로트 명칭 Q07325를 가지는 서열의 잔기 23-125를 포함한다);
(8) VEGF, 또는 혈관 내피 성장 인자 A (그의 성숙한 형태는 스위스-프로트 명칭 PI 5692를 가지는 서열의 잔기 27-232를 포함한다).
CYT-0387 요법을 위해 제안되는 환자는 초기에 상기 언급된 마커 중 임의의 하나 이상의 마커 수준의 상승에 기초하여 선택되었을 때, 상당한 유의적인 비장 반응을 경험한다. 수준 상승은 수준이 정상 대상체의 수준보다 더 큰 것이다.
CYT-0387 요법을 위해 제안되는 환자는 또한 초기에 단백질 에오탁신 수준 감소에 기초하여 선택되었을 때, 상당한 유의적인 빈혈증 반응을 경험할 수 있다. 호산구 화학주성 단백질로도 또한 알려져 있고, 스위스-프로트 명칭 P51671을 가지는 서열의 잔기 24-97을 포함하는 상기 단백질은 CC 3과의 상호작용을 통해 알레르기성 염증성 반응의 두드러진 특징인, 알레르겐에 대한 반응에서 호산구 축적을 촉진시키는 작용을 한다.
CYT-0387 요법을 위한 환자를 선택하는 데 유용한 추가의 다른 마커로는 EPO, 헵시딘 및 BMP-2의 수준 변경을 포함한다. CYT-0387 요법을 위한 환자를 선택하는 데 유용한 마커의 또 다른 예로는 BMP-6 수준을 포함한다.
다른 마커는 CYT-0387 요법 또는 투약 요법을 모니터링하는 데 사용될 수 있다. 예로서, 상기 마커로는 화합물 3, 화합물 4, 화합물 8, 화합물 10, 화합물 12, 및 화합물 13을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 마커의 수준은 보편적으로 사용되는 방법, 예컨대, 본 출원의 실시예에 기술되어 있는 것에 의해 검출될 수 있다.
주어진 환자에서 측정된 수준이 정상 대상체에서의 상응하는 수준과 통계학상 유의적인 정도로 상이할 때, 주어진 마커의 "수준"은 변경된 것으로, 즉, 상승되거나, 감소된 것으로 간주된다. 충분한 정도로, 바람직하게는, p 값이 적어도 0.05, 또는 더욱 유의적으로, 즉, 그 초과의 p 값을 보일 정도로 변경된 마커 수준을 나타내는 환자가 CYT-0387 요법을 위한 후보로 선택된다. 실시양태에서, p 값은 적어도 0.03, 0.02 또는 0.01이고, 더욱 바람직한 실시양태에서, p 값은 적어도 0.009, 0.007, 0.005, 0.003, 0.001 또는 그 초과이다.
주어진 마커의 수준은 상기 언급된 마커 검출을 위한 것으로 이미 잘 확립되어 있는 검정법을 사용하여 측정될 수 있다. 실시양태에서, 이는 환자 후보로부터 얻은 생물학적 샘플, 예컨대, 전혈 샘플 또는 그의 분획, 예컨대, 혈장 또는 혈청을 추출함으로써 달성된다. 이어서, 원하는 경우, 샘플을 처리하여 관심 마커를 강화시키고, 마커에 대한 검출가능한 리간드, 예컨대, 마커에 선택적으로 결합하는 표지된 항체를 사용하여 강화된 또는 순수한 샘플을 검정한다. 이어서, 샘플 중에 존재하는 마커의 양을 반정량적으로 또는 정량적으로 측정하여 값을 얻고, 이어서, 상기 값을 건강한 대상체에서의 상기 마커에 대한 정상 수준인 참조 값과 비교한다. 상기 언급된 바와 같이, 적어도 0.05인 p 값에 도달하는 데 충분한 마커 수준의 차이는 변경된 마커 수준의 유의성, 및 상기 마커 수준의 상승을 보이는 (또는 에오탁신의 경우, 수준 감소를 보이는) 환자가 CYT-0387 요법에 대한 후보임을 나타낸다.
비교적 작은 크기의 비장을 보이는 환자, 및 순환, 또는 말초 모세포의 상승된 수준을 보이는 환자를 비롯한, 특정의 임상 기준을 충족시키는 환자 또한 CYT-0387 요법에 대한 후보로서 적합하다. 이들 환자는 특히 그의 비장 반응 면에서 CYT-0387 요법에 대해 잘 반응한다. 한 실시양태에서, 선택된 환자는 아직 수혈에 의존하는 것으로 진행되지 않은 환자이다. 비장 비대는 촉진에 의해 평가된다. 비장 크기 및 용적 또한 진단학적 영상화, 예컨대, 초음파, CT 또는 MRI에 의해 측정될 수 있다. 정상 비장 크기는 상하위 길이가 대략 11.0 cm이다.
더 낮은 비율의 순환 모세포를 보이는 환자 또한 CYT-0387 요법에 대한 후보로서 적합하다. 모세포는 보통 골수에서는 발견되지만, 말초 혈액에서는 발견되지 않는 미성숙 전구체 세포이다. 모세포는 보통 성숙한 혈액 세포를 생기게 한다. 더 낮은 비율의 순환 모세포는 말초 혈액 도말의 세포 형태학적 분석 뿐만 아니라, 다중 파라미터 유세포 분석법 및 면역조직화학법에 의해 측정된다. 예후 인자로서, ≥ 1% 모세포가 사용된다.
본 출원에 따른 화합물은 하나 이상의 추가 치료제와 함께 조합하여 사용될 수 있다. 치료제는 화합물, 항체, 폴리펩티드, 또는 폴리뉴클레오티드 형태일 수 있다. 치료제는 화학요법제, 면역요법제, 방사선요법제, 항신생물제, 항암제, 항증식제, 항섬유증 제제, 항혈관신생제, 치료학적 항체, 또는 그의 임의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 본 출원은 예컨대, JAK에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법과 같은 요법에서 동시, 별개 또는 순차적인 사용을 위한 조합 제제로서 본원에 기재된 제제 및 추가 치료제를 제공한다. 치료제는 부루톤 티로신 키나제, 비장 티로신 키나제, 아포토시스 신호-조절 키나제, 야누스 키나제, 리실 옥시다제, 리실 옥시다제-유사 단백질, 매트릭스 메탈로펩티다제, 브로모도메인-함유 단백질, 아데노신 A2B 수용체, 이소시트레이트 데히드로게나제, 세린/트레오닌 키나제 TPL2, 디스코이딘 도메인 수용체, 세린/트레오닌-단백질 키나제, IKK, MEK, EGFR, 히스톤 데아세틸라제, 단백질 키나제 C, 또는 그의 임의 조합의 활성을 억제 또는 조절하는 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 치료제는 PI3K (PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kα, 및/또는 범-PI3K 포함) 억제제, JAK (야누스 키나제, JAK1,JAK2, 및/또는 JAK3 포함) 억제제, SYK (비장 티로신 키나제) 억제제, BTK (부루톤 티로신 키나제) 억제제, A2B (아데노신 A2B 수용체) 억제제, ACK (활성화된 CDC 키나제, ACK1 포함) 억제제, ASK (아포토시스 신호-조절 키나제, ASK1 포함) 억제제, 오로라 키나제, BRD (브로모도메인 함유 단백질, BRD4 포함) 억제제, Bcl (B 세포 CLL/림프종, Bcl-1 및/또는 Bcl-2 포함) 억제제, CAK (CDK 활성화 키나제) 억제제, CaMK (칼모듈린-의존성 단백질 키나제) 억제제, CDK (시클린-의존성 키나제, CDK1, 2, 3, 4, 및/또는 6 포함) 억제제, CK (카세인 키나제, CK1 및/또는 CK2 포함) 억제제, DDR (디스코이딘 도메인 수용체, DDR1 및/또는 DDR2 포함) 억제제, EGFR 억제제, FXR (파르네소이드 x 수용체) 억제제, FAK (국소 접착 키나제) 억제제, GSK (글리코겐 신타제 키나제) 억제제, HDAC (히스톤 데아세틸라제) 억제제, IDO (인돌아민 2,3-디옥시게나제) 억제제, IDH (이소시트레이트 데히드로게나제, IDH1 포함) 억제제, IKK (I-카파-B 키나제) 억제제, KDM5 (리신 데메틸라제) 억제제, LCK (림프구 특이 단백질 티로신 키나제) 억제제, LOX (리실 옥시다제) 억제제, LOXL (리실 옥시다제 유사 단백질, LOXL1, LOXL2, LOXL3, LOXL4, 및/또는 LOXL5 포함) 억제제, MTH (mut T 동족체) 억제제, MEK (미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP, MMP2 및/또는 MMP9 포함) 억제제, 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK) 억제제, PD-1 (프로그램화된 세포 사멸 단백질 1) 억제제, PD-L1 (프로그램화된 사멸-리간드 1) 억제제, PDGF (혈소판 유래 성장 인자) 억제제, 포스포릴라제 키나제 (PK) 억제제, PLK (폴로-유사 키나제, PLK1, 2, 3 포함) 억제제, 단백질 키나제 (PK, 단백질 키나제 A, B, C 포함) 억제제, STK (세린/트레오닌 키나제) 억제제, STAT (신호 전달 및 전사) 억제제, 세린/트레오닌-단백질 키나제 억제제, TBK (탱크-결합 키나제) 억제제, TLR (toll-유사 수용체 조절인자, TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12, 및/또는 TLR-13 포함) 억제제, TK (티로신 키나제) 억제제, TPL2 (세린/트레오닌 키나제) 억제제, NEK9 억제제, Abl 억제제, p38 키나제 억제제, PYK 억제제, PYK 억제제, c-Kit 억제제, NPM-ALK 억제제, Flt-3 억제제, c-Met 억제제, KDR 억제제, TIE-2 억제제, VEGFR 억제제, SRC 억제제, HCK 억제제, LYN 억제제, FYN 억제제, YES 억제제, 화학요법제, 면역요법제, 방사선요법제, 항신생물제, 항암제, 항증식제, 항섬유증 제제, 항혈관신생제, 치료학적 항체, 또는 그의 임의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, PI3K-δ 억제제는 캠드로우(ChemDraw)에 의해 명명되는 (이는 또한 5-플루오로-3-페닐-2-[(1S)-1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필] 퀴나졸린-4(3H)-온으로도 지칭될 수 있다) (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온이고, 이는 미국 특허 번호 7,932,260에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 특정 실시양태에서, SyK 억제제는 캠드로우에 의해 명명되는 (이는 또한 6-(1H-인다졸-6-일)-N-[4-(모르폴린-4-일)페닐]이미다조[1,2-a]피라진-8-아민으로도 지칭될 수 있다) 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민이고, 이는 미국 특허 번호 8,450,321에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 다른 실시양태에서, BTK 억제제는 캠드로우에 의해 명명되는 (이는 또한 6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온으로도 지칭될 수 있다) (S)-6-아미노-9-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-퓨린-8(9H)-온이고, 이는 미국 특허 번호 8,557,803에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 특정 실시양태에서, MEK 억제제는 트라메티닙이다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 에를로티닙이다. 한 실시양태에서, 본 출원의 제제는 PI3K 억제제, MEK 억제제, TBK 억제제, EGFR 억제제, 또는 그의 조합과 함께 조합하여 사용될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 본 출원의 제제는 트라메티닙과 함께 조합하여 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 출원의 제제는 에를로티닙과 함께 조합하여 사용될 수 있다.
화학요법제는 그의 작용 기작에 의해 예를 들어, 하기 군으로 분류될 수 있다: 항대사물/항암제, 예컨대, 피리미딘 유사체 (플록수리딘, 카페시타빈, 및 시타라빈); 퓨린 유사체, 폴레이트 길항제 및 관련 억제제, 항증식제/항유사분열제, 예를 들어, 천연 생성물, 예컨대, 빈카 알카로이드 (빈블라스틴, 빈크리스틴) 및 미세소관, 예컨대, 탁산 (파클리탁셀, 도세탁셀), 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈, 에피포도필로톡신 (에토포시드, 테니포시드); DNA 손상제 (악티노마이신, 암사크린, 부술판, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시톡산, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이포스파미드, 멜팔란, 메클로레타민, 미토마이신, 미톡산트론, 니트로소우레아, 프로카르바진, 탁솔, 탁소테레, 테니포시드, 에토포시드, 트리에틸렌티오포스포르아미드); 항생제, 예컨대, 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 이다루비신, 안트라시클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신) 및 미토마이신; 효소 (L-아스파라긴에 대해 체계적으로 대사 작용을 하고, 그 자신의 아스파라긴을 합성할 수 있는 능력이 없는 세포를 박탈하는 L-아스파라기나제); 항혈소판제; 항증식석/항유사분열성 알킬화제, 예컨대, 질소 머스타드 시클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 및 (헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 니트로소우레아 (BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라제네스-다카르바지닌 (DTIC); 항증식성/항유사분열 항대사물, 예컨대, 폴산 유사체 (메토트렉세이트); 백금 배위 착물 (시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴), 프로카르바진, 히드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬, 호르몬 유사체 (에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타미드, 닐루타미드) 및 아로마타제 억제제 (레트로졸, 아나스트로졸); 항응고제 (헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 다른 억제제); 섬유소용해 작용제 (예컨대, 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제 및 우로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐; 항이동제; 항분비제 (브레벨딘); 면역억제 타크롤리무스, 시롤리무스 아자티오프린, 미코페놀레이트; 화합물 (TNP-470, 게니스테인) 및 성장 인자 억제제 (혈관 내피 성장 인자 억제제, 섬유모세포 성장 인자 억제제); 안지오텐신 수용체 차단제, 산화질소 공여자; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 항체 (트라스투주맙, 리툭시맙); 세포 주기 억제제 및 분화 유도제 (트레티노인); 억제제, 토포이소머라제 억제제 (독소루비신 (아드리아마이신), 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 이리노테칸 및 미톡산트론, 토포테칸, 이리노테칸, 캄포테신), 코르티코스테로이드 (코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 및 프레드니솔론); 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제; 기능장애 유도제, 독소, 예컨대, 콜레라(Cholera) 독소, 리신, 슈도모나스(Pseudomonas) 외독소, 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis) 아데닐레이트 시클라제 독소, 또는 디프테리아(diphtheria) 독소, 및 카스파제 활성화제; 및 염색질
본원에서 사용되는 바, "화학요법제" 또는 "화학요법적" (화학요법제를 이용하는 치료에서 "화학요법)이라는 용어는 암 치료에서 유용한 임의의 비-단백질성 (즉, 비-펩티드성) 화학적 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 화학요법제의 예로는 알킬화제, 예컨대, 티오테파 및 시클로포스파미드 (시톡산); 알킬 술포네이트, 예컨대, 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대, 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알프레타민, 트리에밀렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메밀롤로멜라민을 비롯한 에밀레루민 및 메밀라멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CBI-TMI 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대, 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대, 에네디인 항생제 (예컨대, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마II 및 칼리케아미신 파이I1, 예컨대, 문헌 [Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl, 33:183-186 (1994)] 참조); 디네미신 A를 비롯한 디네미신; 비스포스포네이트, 예컨대, 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르니노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대, 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물, 예컨대, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대, 데모프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대, 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐제, 예컨대, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대, 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대, 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 헤스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포름틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 류코보린; 로니다민; 메이탄시노이드, 예컨대, 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 플루오로피리미딘; 폴린산; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK(r); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리쿠오로트리에밀아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오페타; 탁소이드, 예컨대, 파클리탁셀 (탁솔(r) 및 도세탁셀 (탁소테레(r)); 클로람부실; 겜시타빈 (겜자르(Gemzar)(r)); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대, 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미트록산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈 (나벨빈(r)); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대, 레티노산; 카페시타빈; FOLFIRI (플루오로우라실, 류코보린 및 이리노테칸); 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 하나 이상의 화학요법제가 본 출원에 사용되거나, 또는 포함된다. 예를 들어, 겜시타빈, nab-파클리탁셀, 겜시타빈/nab-파클리탁셀, 카페시타빈, 옥살리플라틴, 및 카페시타빈/옥살리플라틴은 본 출원의 제제와 함께 사용될 수 있다.
종양에서의 호르몬 작용을 조절하거나, 억제시키는 작용을 하는 항호르몬제: 예컨대, 예를 들어, 타목시펜 (놀바덱스(Nolvadex)™ 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 토레미펜 (파레스톤(Fareston)(r))을 비롯한, 항에스트로겐제 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM); 부신에서의 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제의 억제제, 예컨대, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트 (메게이스(Megace)(r)), 엑세메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸 (리비소르(Rivisor)(r)), 레트로졸 (페마라(Femara)(r)), 및 아나스트로졸 (아리미덱스(Arimidex)(r)); 항안드로겐제, 예컨대, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 및 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체 또한 "화학요법제"의 정의에 포함된다.
항혈관신생제로는 레티노이드 산 및 그의 유도체, 2-메톡시에스트라디올, 안지오스타틴(r), 엔도스타틴(r), 수라민, 스쿠알라민, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 메탈로프로테이나제-2의 조직 억제제, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, 플라스미노겐 활성화제 억제제-2, 연골-유래 억제제, 파클리탁셀 (nab-파클리탁셀), 혈소판 인자 4, 프로타민 술페이트 (클루페인), 황산화 키틴 유도체 (대게 껍질로부터 제조됨), 황산화 다당류 펩티도글리칸 복합체 (sp-pg), 스타우로스포린, 매트릭스 대사 조정제, 예컨대, 예를 들어, 프롤린 유사체 ((1-아제티딘-2-카르복실산 (LACA), 시스히드록시프롤린, d,I-3,4-데히드로프롤린, 티아프롤린, .알파.-디피리딜, 베타-아미노프로피오니트릴 푸마레이트, 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3h)-옥사졸론; 메토트렉세이트, 미톡산트론, 헤파린, 인터페론, 2 마크로글로불린-혈청, 침프-3, 키모스타틴, 베타-시클로덱스트린 테트라데카술페이트, 에포네마이신; 푸마길린, 골드 소듐 티오말레이트, d-페니실라민 (CDPT), 베타-1-항콜라게나제-혈청, 알파-2-항플라스민, 비산트렌, 로벤자리트 이나트륨, n-2-카르복시페닐-4-클로로안트라닐산 이나트륨 또는 "CCA", 탈리도미드; 혈관신생억제 스테로이드, 카르그복신아미놀미다졸; 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대, BB94를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다른 항혈관신생제로는 항체, 바람직하게는 하기 혈관신생 성장 인자에 대한 모노클로날 항체: 베타-FGF, 알파-FGF, FGF-5, VEGF 이소폼, VEGF-C, HGF/SF 및 Ang-1/Ang-2를 포함한다. 문헌 [Ferrara N. and Alitalo, K. "Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors" (1999) Nature Medicine 5:1359-1364]를 참조할 수 있다.
항섬유증 제제로는 화합물, 예컨대, 베타-아미노프로피리오니트릴 (BAPN) 뿐만 아니라, 리실 옥시다제 억제제 및 비정상적인 콜라겐 침착과 관련된 질환 및 병태 치료에서 그의 용도에 관한, 1990년 10월 23일 등록된 미국 특허 번호 4,965,288 (팔프레이만(Palfreyman) 등) (발명의 명칭: "Inhibitors of lysyl oxidase")에 개시된 화합물; 각종 병적 섬유증 병태 치료를 위해 LOX를 억제시키는 화합물에 관한, 1991년 3월 5일 등록된 미국 특허 번호 4,997,854 (카간(Kagan) 등) (발명의 명칭: "Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in situ using adjacently positioned diamine analogue substrate")에 개시된 화합물 (상기 문헌은 본원에서 참조로 포함된다)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 추가의 예시적인 억제제는 화합물, 예컨대, 2-이소부틸-3-플루오로-, 클로로-, 또는 브로모-알릴아민에 관한, 1990년 7월 24일 등록된 미국 특허 번호 4,943,593 (팔프레이만 등) (발명의 명칭: "Inhibitors of lysyl oxidase"); 뿐만 아니라, 예컨대, 미국 특허 번호 5,021,456; 미국 특허 번호 5,5059,714; 미국 특허 번호 5,120,764; 미국 특허 번호 5,182,297; 미국 특허 번호 5,252,608 (2-(1-나프틸옥시메밀)-3-플루오로알릴아민에 관한 것); 및 미국 특허 출원 번호 2004/0248871 (상기 문헌은 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다. 예시적인 항섬유증 제제로는 또한 리실 옥시다제의 활성 부위의 카르보닐 기와 반응하는 1급 아민, 및 더욱 특히, 카르보닐과의 결합 후에 공명에 의해 안정화되는 생성물을 생성하는 것, 예컨대, 하기 1급 아민: 에밀레넴아민, 히드라진, 페닐히드라진 및 그의 유도체, 세미카르바지드 및 우레아 유도체, 아미노니트릴, 예컨대, 베타-아미노프로피오니트릴 (BAPN) 또는 2-니트로에틸아민, 불포화 또는 포화 할로아민, 예컨대, 2-브로모-에틸아민, 2-클로로에틸아민, 2-트리플루오로에틸아민, 3-브로모프로필아민, p-할로벤질아민, 셀레노호모시스테인 락톤을 포함한다. 또한, 항섬유증 제제로는 세포를 투과하거나, 또는 투과하지 않는 구리 킬레이트화제가 있다. 예시적인 화합물로는 간접 억제제, 리실 옥시다제에 의한 리실 및 히드록시리실 잔기의 산화성 탈아미노화로부터 유래하는 알데히드 유도체를 차단하는 화합물, 예컨대, 티올아민, 특히, D-페니실라민 또는 그의 유사체, 예컨대, 2-아미노-5-메르캅토-5-메틸헥산산, D-2-아미노-3-메틸-3-((2-아세트아미도에틸)디티오)부탄산, p-2-아미노-3-메틸-3-((2-아미노에틸)디티오)부탄산, 소듐-4-((p-1-디메틸-2-아미노-2-카르복시에틸)디티오)부탄 술푸레이트, 2-아세트아미도에틸-2-아세트아미도에탄티올 술파네이트, 소듐-4-메르캅토부탄술피네이트 삼수화물을 포함한다.
면역요법제로는 환자를 치료하는 데 적합한 치료학적 항체; 예컨대, 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 알투모맙, 아마툭시맙, 아나투모맙, 아르시투모맙, 바비툭시맙, 벡투모맙, 베바시주맙, 비바투주맙, 블리나투모맙, 브렌툭시맙, 칸투주맙, 카투막소맙, 세툭시맙, 시타투주맙, 식수투무맙, 클리바투주맙, 코나투무맙, 다라투무맙, 드로지투맙, 둘리고투맙, 두시기투맙, 데투모맙, 다세투주맙, 달로투주맙, 에크로멕시맙, 엘로투주맙, 엔시툭시맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 파리에투주맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 플란보투맙, 푸투시맙, 가니투맙, 겜투주맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙, 이브리투모맙, 이고보맙, 임가투주맙, 인다툭시맙, 이노투주맙, 인테투무맙, 이필리무맙, 이라투무맙, 라베투주맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 로르보투주맙, 루카투무맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미투모맙, 목세투모맙, 나르나투맙, 나프투모맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 노페투모맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오나르투주맙, 오포르투주맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 파르사투주맙, 파트리투맙, 펨투모맙, 페르투주맙, 핀투모맙, 프리투무맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 릴로투무맙, 리툭시맙, 로바투무맙, 사투모맙, 시브로투주맙, 실툭시맙, 심투주맙, 솔리토맙, 타카투주맙, 타플리투모맙, 테나투모맙, 테프로투무맙, 티가투주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 투코투주맙, 우블리툭시맙, 벨투주맙, 보르세투주맙, 보투무맙, 잘루투무맙, 오비누투주맙, CC49 및 3F8을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예시된 치료학적 항체는 방사성 동위원소 입자, 예컨대, 인듐 In-111, 이트륨 Y-90, 아이오딘 I-131로 추가로 표지되거나, 그와 조합될 수 있다.
본 출원은 또한 하나 이상의 표준 요법, 예컨대, 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 수술, 또는 그의 조합을 받고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 하나 이상의 치료제 또는 억제제는 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 수술, 또는 그의 조합 투여 이전, 그 동안 또는 그 이후에 투여될 수 있다.
화학요법 치료의 다른 예 (표준 또는 실험적 화학요법 포함)가 하기에 기술되어 있다. 추가로, 특정 림프종 치료는 문헌 [Cheson, B.D., Leonard, J.P., Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma" The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626]; 및 [Wierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, p. 285-294]에 리뷰되어 있다. 미국에서의 림프종 발병 패턴은 문헌 [Morton, L.M., et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood 2006, 107(1), p. 265-276]에 프로파일링되어 있다.
면역요법제의 예로는 리툭시맙 (예컨대, 리툭산), 알렘투주맙 (예컨대, 캄패쓰, Mab캄패쓰), 항CD19 항체, 항CD20 항체, 항MN-14 항체, 항TRAIL, 항TRAIL DR4 및 DR5 항체, 항CD74 항체, 아폴리주맙, 베바시주맙, CHIR-12.12, 에프라투주맙 (hLL2-항CD22 인간화 항체), 갈릭시맙, ha20, 이브리투모맙 티욱세탄, 루밀릭시맙, 밀라투주맙, 오파투무맙, PRO131921, SGN-40, WT-1 유사체 펩티드 백신, WT1 126-134 펩티드 백신, 토시투모맙, 자기 유래 인간 종양 유래 HSPPC-96, 및 벨투주맙을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 추가 면역요법제는 개별 환자의 종양의 유전자 구성에 기초한 암 백신을 사용하는 것을 포함하며, 예컨대, 림프종 백신의 예로는 GTOP-99 (마이박스(MyVax)®)가 있다.
화학요법제의 예로는 알데스류킨, 알보시딥, 안티네오플라스톤 AS2-1, 안티네오플라스톤 A10, 항흉선세포 글로불린, 아미포스틴 삼수화물, 아미노캄프토테신, 삼산화비소, 베타 알레틴, Bcl-2 패밀리 단백질 억제제 ABT-263, ABT-199, BMS-345541, 보르테조밉 (벨케이드(Velcade)®), 브리오스타틴 1, 부술판, 카르보플라틴, 캄패쓰-1H, CC-5103, 카르무스틴, 카스포펀진 아세테이트, 클로파라빈, 시스플라틴, 클라드리빈 (류스타틴(Leustatin)), 클로람부실 (류케란), 커큐민, 시클로스포린, 시클로포스파미드 (시톡산, 엔독산, 엔독사나, 시클로스틴), 데니류킨 디프티톡스, 덱사메타손, DT PACE, 도세탁셀, 돌라스타틴 10, 독소루비신 (아드리아마이신®, 아드리블라스틴), 독소루비신 히드로클로라이드, 엔자스타우린, 에포에틴 알파, 에토포시드, 에베로리무스 (RAD001), 펜레티니드, 필그라스팀, 멜팔란, 메스나, 플라보피리돌, 플루다라빈 (플루다라), 겔다나마이신 (17-AAG), 이포스파미드, 이리노테칸 히드로클로라이드, 익사베필론, 레날리도미드 (레블리미드(Revlimid)®, CC-5013), 림포카인-활성화된 킬러 세포, 멜팔란, 메토트렉세이트, 미톡산트론 히드로클로라이드, 모텍사핀 가돌리늄, 미코페놀레이트 모페틸, 넬라라빈, 오블리메르센 (제나센스) 오바토클락스 (GX15-070), 오블리메르센, 옥트레오티드 아세테이트, 오메가-3 지방산, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, PD0332991, PEG화 리포솜 독소루비신 히드로클로라이드, 페그필그라스팀, 펜트스타틴 (니펜트), 페리포신, 프레드니솔론, 프레드니손, R-로스코비틴 (셀리실립, CYC202), 재조합 인터페론 알파, 재조합 인터류킨-12, 재조합 인터류킨-11, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 리툭시맙, 사르그라모스팀, 실데나필 시트레이트, 심바스타틴, 시롤리무스, 스티릴 술폰, 타크롤리무스, 타네스피마이신, 템시롤리무스 (CCl-779), 탈리도미드, 치료 동종 림프구, 티오테파, 티피파르닙, 벨케이드® (보르테조밉 또는 PS-341), 빈크리스틴 (온코빈), 빈크리스틴 술페이트, 비노렐빈 디타르트레이트, 보리노스타트 (SAHA), 보리노스타트, 및 FR (플루다라빈, 리툭시맙), CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손), FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론), FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙), 하이퍼CVAD (과다분획화된 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈), ICE (이포스파미드, 카르보플라틴 및 에토포시드), MCP (미톡산트론, 클로람부실, 및 프레드니솔론), R-CHOP (리툭시맙 + CHOP), R-CVP (리툭시맙 + CVP), R-FCM (리툭시맙 + FCM), R-ICE (리툭시맙-ICE), 및 R-MCP (R-MCP)를 포함한다. 예를 들어, 옥살리플라틴은 본 출원의 제제와 함께 조합될 수 있다.
치료학적 처치는 줄기 세포 이식 또는 치료와 함께 상기 언급된 요법들 중 임의의 것으로 보충될 수 있거나, 또는 그와 함께 조합될 수 있다. 변형된 접근법의 한 예로는 방사성 면역요법이 있는데, 여기서, 모노클로날 항체는 방사성 동위원소 입자, 예컨대, 인듐 In-111, 이트륨 Y-90, 아이오딘 I-131과 조합된다. 조합 요법의 예로는 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르(Bexxar)®), 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린(Zevalin)®), CHOP와 벡사르®을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
다른 치료 절차로는 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자기 유래 조혈 줄기 세포 이식, 자기 유래 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전신 조사, 줄기 세포 주입, 줄기 세포 지원하의 골수 절제, 시험관내 처리된 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대혈 이식, 면역효소 기술, 약리학적 연구, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 고식적 수술, 방사선 요법, 및 비골수절제 동종 조혈 줄기 세포 이식을 포함한다.
본 출원은 골수증식성 및 암 치료에서 제제를 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 함께 조합하여 제공한다. 본 출원은 또한, 질환이 진성 적혈구증가증 (PV), 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 췌장암, 전이성 췌장 관 샘암종, 유방암, 결장암, 비소세포 폐암 (NSCLC), 및 전이성 NSCLC, 예컨대, EGFR-돌연변이형 NSCLC, EGFR TKI 나이브 전이성 NSCLC 및 전이성 KRAS 돌연변이형 NSCLC로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 질환 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 제제 (정제 포맷의 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II 포함)를 투여하는 단계를 포함하는, 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 출원은 질환 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 제제 (정제 포맷의 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II 포함)를 투여하는 단계, 및 임의적으로 하나 이상의 치료제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 하나 이상의 치료제는 트라메티닙, 에를로티닙, 겜시타빈, nab-파클리탁셀, 옥살리플라틴, 카페시타빈, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
하기 실시예는 본 출원의 특정 측면을 예시한다는 것을 이해하여야 한다. 실시예에 제시된 값 및 파라미터는 합당한 편차 내에서 변형될 수 있고, 본 출원의 범주 내에서 다양하게 변형될 수 있다는 것 또한 이해하여야 한다.
실시예 1, 제조 방법
N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (CYT-0387)는 미국 특허 번호 8,486,941 및 PCT 출원 WO 2012/071612에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
CYT -0387 디히드로클로라이드 무수물 형태 I로부터의 CYT -0387 디히드로클로 라이드 일수화물 형태 II
메탄올 중 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (CYT-0387) 디히드로클로라이드 무수물 형태 I의 현탁액에 물 중 몰 과량의 염산을 첨가하였다. 생성된 고체를 단리시키고, 메탄올 및 수성 염산으로 세척하여 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 수득하였다.
CYT -0387 유리 염기로부터의 CYT -0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II
메탄올 중 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (CYT-0387) 유리 염기의 현탁액에 몰 과량의 진한 염산을 첨가하였다. 생성된 현탁액에 임의적으로 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (CYT-0387) 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 시딩하고, 물을 첨가하였다. 임의적으로 시딩된 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (CYT-0387) 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II는 상기 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 생성된 고체를 단리시키고, 메탄올 및 수성 염산으로 세척하여 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 수득하였다.
CYT -0387 유리 염기로부터의 CYT -0387 모노히드로클로라이드 무수물 형태 I
메탄올 중 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (CYT-0387) 유리 염기의 현탁액에 1.0 몰 당량의 진한 염산을 첨가하였다. 생성된 고체를 단리시키고, 메탄올로 세척하여 CYT-0387 모노히드로클로라이드 무수물 형태 I을 수득하였다.
CYT -0387 모노히드로클로라이드 무수물 형태 I로부터의 CYT -0387 모노히드로클로라이드 무수물 형태 III
CYT-0387 모노히드로클로라이드 무수물 형태 I의 현탁액을 물/THF (30% 물; v/v) 중에서 교반한다. 생성된 고체를 단리시키고, 물/THF 혼합물로 세척하여 CYT-0387 모노히드로클로라이드 무수물 형태 III을 수득하였다.
CYT -0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II로부터의 CYT -0387 모노히드 로클로라이드 무수물 형태 III
CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II의 현탁액을 메탄올/물 (30% 물; v/v) 중에서 교반한다. 생성된 고체를 단리시키고, 메탄올/물 혼합물로 세척하여 CYT-0387 모노히드로클로라이드 무수물 형태 III을 수득하였다.
하기 기술되는 방법을 사용하여 x선 분말 회절 패턴 (XPPD), 시차 주사 열량 측정법 (DSC), 온도 기록 분석 (TGA), 및 동적 증기 수착법 (DVS)을 비롯한 다양한 분석 기술에 의해 상기 형태의 특징을 규명하였다.
x선 분말 회절: 구리 방사선 (Cu Kα, λ = 1.5418 Å)을 사용하여 회절계 (파날리티칼 엑스퍼트-프로(PANanalytical XPERT-PRO), 파날리티칼 B.V.(PANanalytical B.V.: 네덜란드 알멜로)) 상에서 XRPD 분석을 수행하였다. 제로 배경 플레이트가 장착된 알루미늄 홀더의 중앙에 분말화된 샘플을 침착시킴으로써 분석용 샘플을 제조하였다. 발생기를 45 kV의 전압 및 40 mA의 암페어에서 작동시켰다. 사용된 슬릿은 솔러(Soller) 0.02 rad., 반산란 1.0°, 및 발산이었다. 샘플 회전 속도는 2 sec.였다. 15 min 동안 2 내지 40°2θ에서 스캔을 수행하였으며, 스텝 크기는 0.0167° 2θ였다. 데이터 분석은 엑스퍼트 하이스코어(X'Pert Highscore) 버전 2.2c (파날리티칼 B.V.: 네덜란드 알멜로) 및 엑스퍼트 데이터 뷰어 버전 1.2d (파날리티칼 B.V.: 네덜란드 알멜로)에 의해 수행하였다.
N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II에 대한 XRPD 패턴은 도 5에 제시되어 있다.
N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드 무수물 형태 I에 대한 XRPD 패턴은 도 6에 제시되어 있다.
N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드 무수물 형태 III에 대한 XRPD 패턴은 도 7에 제시되어 있다.
다양한 CYT-0387 형태의 XRPD 피크는 상기 표 1에서 살펴볼 수 있다.
시차 주사 열량 측정법: 시차 주사 열량 측정법 (DSC) 장치 (TA Q1000, TA 인스트루먼츠(TA Instruments: 미국 델라웨어주 뉴캐슬))를 사용하여 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II의 열적 특성을 평가하였다. 매 실험을 위해 핀홀 배출구가 있는 표준 알루미늄 팬에 대략 5 내지 10 mg의 고체 샘플을 놓고, 50 mL/min 질소 퍼지하에 10℃/min 속도로 가열하였다. 유니버설 애널리시스 2000 버전 4.7A(Universal Analysis 2000 Version 4.7A) (TA 인스트루먼츠: 미국 델라웨어주 뉴캐슬)를 사용하여 데이터 분석을 수행하였다. 흡열 용융 피크의 S자형 적분에 의해 융해열 분석을 수행하였다.
N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II에 대한 DSC는 도 8에 제시되어 있다.
N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드 무수물 형태 I에 대한 DSC는 도 9에 제시되어 있다.
N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드 무수물 형태 III에 대한 DSC는 도 10에 제시되어 있다.
열 중량 측정 분석: TGA 장치 (TA Q500, TA 인스트루먼츠: 미국 델라웨어주 뉴캐슬) 상에서 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II의 열 중량 측정 분석 (TGA)을 수행하였다. 매 실험을 위해 오픈형 알루미늄 팬에 대략 5 내지 10 mg의 고체 샘플을 놓고, 사용하여 60 mL/min 질소 퍼지하에 10℃/min 속도로 가열하였다. 유니버설 애널리시스 2000 버전 4.7A (TA 인스트루먼츠: 미국 델라웨어주 뉴캐슬)를 사용하여 데이터 분석을 수행하였다.
N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II에 대한 TGA는 도 11에 제시되어 있다.
N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드 무수물 형태 I에 대한 TGA는 도 12에 제시되어 있다.
N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드 무수물 형태 III에 대한 TGA는 도 13에 제시되어 있다.
동적 증기 수착법: 실온에서 동적 증기 수착법 (DVS) 장치 (TGA Q5000 TA 인스트루먼츠: 미국 델라웨어주 뉴캐슬)를 사용하여 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II의 흡습성을 평가하였다. 실온에서 0 내지 90% 범위의 상대 습도 (RH)의 함수로서 물 흡착 및 탈착을 연구하였다. 챔버내 습도를 초기 수준 50% RH로부터 60% RH로 증가시키고, 고체 및 대기가 평형에 도달할 때까지 유지시켰다. 10시간이 경과할 때까지, 그 시간이 경과할 때까지 평형 시험을 계속 수행하였다. 이 시점에서 RH는 10% 초과로 상승하였고, 90% RH에 도달하고, 평형에 도달할 때까지 상기 공정을 반복하였다. 상기 기간 동안 물 흡착을 모니터링하였다. 탈착의 경우, 전체 흡착/탈착 사이클을 측정하기 위해 유사한 방식으로 상대 습도를 감소시켰다. 평형 종점을 측정하기 위해 dm/dt 모드로 (시간 경과에 따른 질량 변이) 모든 실험을 작동시켰다. 대략 4 mg의 고체 CYT-0387을 사용하였다. 유니버설 애널리시스 2000 버전 4.7A (TA 인스트루먼츠: 미국 델라웨어주 뉴캐슬)를 사용하여 데이터 분석을 수행하였다.
N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II에 대한 DVS는 도 14에 제시되어 있다.
N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (CYT-0387) 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II 및 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 CYT-0387) 모노히드로클로라이드 무수물 형태 I에 대한 단일 결정 X선 결정학 데이터는 하기 표 2에 요약되어 있다. 결정에 대한 추가의 특징 규명으로부터의 데이터는 하기 표 3에 요약되어 있다.
<표 2>
단일 결정 X선 결정학 데이터
Figure 112017002324160-pct00012
<표 3>
결정 데이터 및 구조 정밀화
Figure 112017002324160-pct00013
올림푸스(Olympus) 편광 현미경(BX-51, 올림푸스: 미국 펜실베니아주 센터 밸리)을 사용하여 본 발명의 다양한 형태의 현미경 영상을 획득하였다. 샘플을 광유에 분산시키고, 530 nm 파장판을 사용하여 교차 편광하에서 조사하였다 (결과는 나타내지 않음).
실시예 2
본원에 기재된 공정에 따라 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 100 mg, 150 mg, 및 200 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함하는 정제를 제조할 수 있다. CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 및 300 mg의 CYT-0387 유리 염기와 등가인 양으로 포함하는 정제를 제조하였다. 상기 정제의 제제가 하기 표 4에 요약되어 있다.
<표 4>
정제 제제
Figure 112017002324160-pct00014
표 4의 정제 제제는 프로필 갈레이트를 포함하였는데, 이는 CYT-0387 형태 II의 산화 분해 정도 또는 수준을 감소시켰고, 그 결과로 CYT-0387 형태 II의 안정성을 증가하였다. 이는 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II의 분해를 억제시키거나, 또는 그를 막는 데 있어서 상이한 항산화제의 잠재적인 효과를 조사한 연구로부터 측정하였다. 초기 연구에서, 3가지 상이한 작용 기전의 5종의 항산화제를 조사하였다: 자유 라디칼 스캐빈저 항산화제 (프로필 갈레이트, 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA), 및 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT)), 희생 환원제 (아스코르브산), 및 산소 스캐빈저 (소듐 메타비술파이트).
70% (v/v) 50 mM 아세테이트 완충제 (pH 4.0) 및 30% (v/v) 메탄올 중 20 ㎍/mL의 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 함유하는 수용액을 0.1% (w/v) 항산화제의 부재 (이를 대조군으로서 사용하였다) 및 존재하에 60℃에서 최대 7일 동안 인큐베이션시켰다. 0, 5 및 7일째, 역상 HPLC를 사용하여 조르박스(Zorbax) SB-C8 칼럼 (페노메넥스(Phenomenex: 미국 캘리포니아주 토런스))로 용액을 분석하였다. 하기 표 7에 제시된 바와 같이, 0.1% (w/v) 수준의 프로필 갈레이트, BHA, 또는 아스코르브산의 존재가 같은 수준의 BHT 및 소듐 메타비술파이트에 비하여 CYT-0387 형태 II의 분해를 억제시키거나, 또는 그를 막았다. 프로필 갈레이트 또는 BHA의 존재하에서 1% 미만의 CYT-0387 형태 II가 분해되었다. 0.1% 아스코르브산의 경우, 간섭에 기인하여 전체 분해 생성물을 측정할 수 없지만, 주요 산화 분해 생성물은 관찰되지 않았다 (데이터를 나타내지 않음).
추가 연구에서, 더 낮은 농도인 0.01% (w/v) 및 0.001% (w/v)의 프로필 갈레이트, BHA, 및 아스코르브산이 CYT-0387의 안정성에 미치는 효과를 같은 조건하에서 조사하였다. 상기 연구로부터의 결과는 표 7에 요약되어 있다. 0.01% (w/v) 항산화제 수준에서는 프로필 갈레이트 또는 아스코르브산의 존재하에 60℃에서 최대 7일 동안 CYT-0387 형태 II의 안정성이 증가되었다는 결과가 나타났다. 또한, 0.001% (w/v) 항산화제 수준에서는, 프로필 갈레이트의 존재가 BHA 및 아스코르브산에 비하여 CYT-0387의 분해를 감소시키거나, 또는 억제시켰다 (표 7). 이러한 결과는 시험된 항산화제들 중 프로필 갈레이트가 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II의 분해를 억제시키거나, 또는 그를 막는 데 있어서 가장 효과가 컸다는 것을 나타내었다.
<표 7>
60℃에서 pH 4 수성 완충제 중 CYT-0387 형태 II의 분해에 대하여 항산화제가 미치는 효과
Figure 112017002324160-pct00015
이어서, 0%, 0.2%, 0.5%, 또는 1.0% 프로필 갈레이트의 존재하에 25℃/60% RH (상대 습도) 또는 40℃/75% RH에서 최대 6개월 동안 CYT-0387 형태 II를 포함하는 100 mg 정제 제제의 안정성을 조사하였다. 0, 1, 3, 및 6개월째에 분해 프로파일을 측정하였다. 40℃/75% RH에서 최대 6개월 동안의 연구 결과는 하기 표 8에 요약하였다. 40℃/75% RH에서 0.2% 프로필 갈레이트를 가지는 100 mg의 CYT-0387 형태 II 정제 제제는 0%, 0.5% 또는 1.0% 프로필 갈레이트를 가지는 100 mg의 CYT-0387 형태 II 정제 제제와 비교하여 증가된 안정성을 보였다는 결과가 나타났다. 25℃/60% RH에서의 본 연구의 결과는 CYT-0387 형태 II의 분해 또한 0.2%, 0.5%, 및 1.0%의 프로필 갈레이트에 의해 감소되었다는 것으로 나타났다 (데이터를 나타내지 않음). 25℃/60% RH에서의 분해 프로파일에 대한 관찰된 추세는 40℃/75% RH에서 관찰된 것과 유사하였고, 즉, 0%, 0.5%, 및 1% 프로필 갈레이트와 비교하였을 때, 0.2% 프로필 갈레이트 중에서 정제 제제 중 CYT-0387 형태 II의 안정성 증가가 관찰되었다 (데이터를 나타내지 않음). 종합해 볼 때, 본 결과는 본 연구에서 조사된 항산화제 및 비율 중에서 0.2%의 프로필 갈레이트가 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II의 안정성을 선택적 수준으로 제공하였다는 것을 시사한다.
<표 8>
100 mg 정제 제제 중 CYT-0387 형태 II의 분해에 대하여 프로필 갈레이트 수준이 미치는 효과
Figure 112017002324160-pct00016
실시예 3
CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II (100, 150, 200, 및 300 mg의 유리 염기와 등가인 용량)를 포함하는 정제 및 CYT-0387 디히드로클로라이드 무수물 형태 I (300 mg의 유리 염기와 등가인 용량)을 포함하는 캡슐제를 건강한 대상체에서 1상 단일 투약 연구에서 평가하였다.
집중적인 PK 및 PD 샘플링은 투약 후 0.5시간부터 최대 36시간째까지 이루어졌다. 연구 전 기간 동안 안전성을 모니터링하였다. 혼합 효과 모델을 이용하여 파라미터 분산 분석 (ANOVA)을 사용함으로써 PK 파라미터 (AUC 및 Cmax)의 자연 로그 변환으로 피팅하였다. AUC 및 Cmax에 대하여 70% 내지 143%의 등가 경계를 사용하여 100, 150, 200 및 300 mg의 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II 정제 대 300 mg의 CYT-0387 디히드로클로라이드 무수물 형태 I 캡슐제의 기하 평균의 비에 대해 90% 신뢰 구간을 구축하였다. 약동학적 데이터는 하기 표 5에 제시되어 있다.
<표 5>
CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II 정제 및 CYT-0387 디히드로클로라이드 무수물 형태 I 캡슐제 제제의 약동학적 데이터
Figure 112017002324160-pct00017
실시예 4
CYT-0387은 현재 골수섬유증 치료에 대해 연구 중에 있는 야누스 키나제 1 및 2 (JAK1/JAK2)에 대한 선택적 소형 분자 억제제이다. 본 연구에서는 인간에서 방사성 표지된 CYT-0387의 질량 평형/회수, 대사산물 프로파일, 약동학적 성질 및 안전성을 평가하였다.
6명의 건강한 개체 (대상체)는 ~100 μCi의 [14C]-CYT-0387을 함유하는 200 mg CYT-0387을 단일 경구 용량으로 받았다. 최대 21일까지 또는 연속된 2개의 샘플 중의 혈장 방사능이 검출 하한 미만이 될 때까지 또는 소변 및 대변 샘플 중단시까지 혈액 샘플을 수집하였다. 소변/대변 샘플을 최대 21일까지, 또는 대변 및 소변 중에서 ≥90% 투여된 용량이 회수되고, 연속된 두 샘플린 간격에서 방사능이 ≤1% 투여된 용량이 될 때까지 수집하였다. 액체 섬광 계수법에 의해 평가된 전체 방사능 및 LC-MS/MS를 이용하여 CYT-0387 및 대사산물의 혈장 농도를 측정하였다. 선택된 소변, 대변, 및 혈장 샘플 중에서 대사산물 프로파일링을 수행하였다. 안전성 평가는 연구 전 기간 동안에 수행하였다.
결과: CYT-0387은 우수한 내약성을 보였다. 3 또는 4등급 AE, SAE 또는 연구 중단에 이르게 하는 AE는 보고된 바 없었다. 가장 빈번하게 보고된 AE는 어지럼증, 두통 및 구역이었다. 투약 후 2.5시간째 혈장 중 약물 유래 방사능의 최대 농도가 관찰되었다. 평균 혈액 대 혈장 농도 비는 투약 후 24시간 동안에 걸쳐 0.7 내지 0.9 범위였고, 이는 혈액 세포와 방사능과의 낮은 연관성을 시사한다. 방사능의 전체 회수율은 96.7%였다 (대변: 69.3%; 소변: 27.5%). 순환 방사능은 주로 대사산물 M21 (64.2%), CYT-0387 (17.3%), 및 대사산물 (M8: 5.8%; 대사산물 M19: 5.2%; M5: 2.7%; M28: 2.5%; 및 M20: 2.3%)로 이루어졌다. 대변으로 배설된 주요 성분은 CYT-0387 (용량의 12.6%) 및 다른 대사산물 (M21: 용량의 12.7%; 함께 용리된 M19/M33: 용량의 7.1%)과 함께 M14 (용량의 21.4%)였다. 대변 중에서 확인된 나머지 10가지 대사산물은 각각 용량의 5% 미만을 차지하였다. 소변 중에서는 대사산물 M21이 주요 종이었고 (용량의 11.5%), 낮은 수준의 소량의 대사산물도 관찰되었다.
건강한 대상체에서의 경구 투여 후, [14C]-CYT-0387은 주로 대사산물과 변함없는 모체 약물의 조합으로서 대변으로 제거되었다.
실시예 5
CYT-0387은 야누스 키나제 1 및 2 (JAK1/JAK2)에 대한 선택적 소형 분자 억제제이고, 현재 골수섬유증 치료에 대해 연구 중에 있다. 골수섬유증 환자에서의 1/2상 연구에서, 바람직한 이익:위험 프로파일에 기초하여 300 mg CYT-0387 캡슐제 1일 1회인 것을 3상 용량으로서 선택하였다. 추가의 임상 평가를 위해 즉시 방출 정제 제제 (CYT-0387 정제)를 개발하였다. 본 연구에서 CYT-0387 정제 대 캡슐제의 상대적인 생체이용성을 평가하여 CYT-0387 정제의 3상 용량을 확인하였다. 건강한 대상체에서 단일 투약 후 CYT-0387 정제 (100 내지 300 mg) 대 캡슐제 (300 mg) 약동학적 성질 (PK)을 평가하였다. 식사 상태인 조건 및 금식 상태인 조건하에, 및 산성 환원제 (즉, 오메프라졸)의 사용하에서 치료 용량을 초과하는 용량 (400 및 800 mg)에서의 CYT-0387 정제 PK 또한 평가하였다. 집중적인 PK 샘플링은 투약 후 최대 36시간째까지 이루어졌다. 연구 전 기간 동안 안전성을 모니터링하였다. 혼합 효과 모델을 이용하여 파라미터 분산 분석 (ANOVA)을 사용함으로써 PK 파라미터 (AUC 및 Cmax)의 자연 로그 변환으로 피팅하였다. AUC 및 Cmax에 대하여 70% 내지 143%의 등가 경계를 사용하여 100, 150, 200 및 300 mg의 CYT-0387 정제 PK 대 CYT-0387 캡슐제 300 mg의 기하 평균의 비에 대해 90% 신뢰 구간을 구축하였다. 유사한 접근법을 이용하여 음식물 및 오메프라졸의 효과를 사용하였다.
200 mg의 CYT-0387 정제가 300 mg의 CYT-0387 캡슐제와 등가인 혈장 노출을 제공하였다 (하기 표 6). CYT-0387 혈장 노출은 100에서 800 mg으로 용량-비례 미만으로 증가하였다. CYT-0387 정제의 경우, 저지방 및 고지방 식사 섭취가 Cmax (저지방 및 고지방 식사의 경우, 각각 38% 및 28% 증가) 및 AUCinf (저지방 및 고지방 식사의 경우, 각각 16% 및 28%)를 중간 정도로 증가시켰다. 오메프라졸은 CYT-0387 정제의 노출을 Cmax의 경우, 36%만큼, 및 AUCinf의 경우, 33%만큼 감소시켰다. 이러한 차이는 임상적으로 관련이 있다고 간주되지는 않았다.
200 mg의 CYT-0387 정제는 300 mg의 CYT-0387 캡슐제와 유사한 노출을 제공하였다. CYT-0387 정제 혈장 노출은 용량-비례 미만 방식으로 증가하였다. 음식물 또는 산성 환원제가 CYT-0387 정제 PK에 미치는 임상적으로 관련된 효과는 관찰되지 않았다.
<표 6>
단일 용량 CYT-0387 투여 후 CYT-0387 3상 정제 대 캡슐의 상대적 생체이용성
Figure 112017002324160-pct00018
실시예 6
본 실시예는 M14 (화합물 3), M8 (화합물 4), M20 (화합물 12), M21 (화합물 13), 화합물 8 및 화합물 10의 제조를 기술하였다.
4-(2-클로로피리미딘-4-일)벤조산 (3.0 g, 12.8 mmol), 4-모르폴리노아닐린 (2.7 g, 14.0 mmol, 1.1 equiv), 및 NMP (30 mL)을 플라스크에 충전시켰다. 생성된 용액을 120℃에서 교반하였다. 완료시, 반응물을 냉각시키고, 30 mL의 수성 NaHCO3과 함께 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 물로 세정하고, 45℃ 진공에서 건조시켜 하기 구조를 가지는 4-(2-((4-(3-옥소모르폴리노)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤조산 (화합물 3)을 수득하였다:
Figure 112017002324160-pct00019
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.21 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.71 (m, 2H).
화합물 3 (1.0 g, 2.43 mmol), TBTU (1.0 g, 3.15 mmol, 1.3 equiv), 글리신아미드 히드로클로라이드 (0.32 g, 1.2 equiv.), DMSO (9 mL) 및 i-Pr2NEt (0.65 g, 2.92 mmol, 1.2 equiv.)을 플라스크에 충전시켰다. 반응 완료시, 물 (7.7 mL)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 여과하고, DMSO/물 (2:1) 및 물로 세정하였다. 단리된 고체를 10 mL의 MeOH 중에 재슬러리화시키고, 여과하고, MeOH로 세척하고, 45℃ 진공 오븐에서 건조시켜 하기 구조를 가지는 N-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(2-((4-(3-옥소모르폴리노)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (화합물 4)를 수득하였다:
Figure 112017002324160-pct00020
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.83 (s, 1H), 8.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (bs, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.06 (bs, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.85 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.72 (m, 2H); HRMS (ESI+): C23H23N6O4 [M+H]+에 대한 계산치: 447.18 실측치: 447.19.
아세토니트릴 (21 mL) 및 물 (11 mL) 중 {4-[(시아노메틸)카르바모일]페닐}보론산 (4.2 g, 20.6 mmol), 2,4-디클로로피리미딘 (4.3 g, 28.8 mmol), 탄산칼륨 (2.8 kg, 20.6 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (디클로로메탄과의 착물 (1:1)) (84 mg, 0.10 mmol)의 현탁액에 30분 동안 N2를 살포하였다. 반응 완료시까지 혼합물을 75℃로 가열하였다. 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 층을 분리하였다. 수성 N-아세틸 시스테인 용액 (6 mL)을 첨가한 후, 물 (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, H2O/CH3CN (3:1)으로 세척하고, 50℃에서 건조시켜 하기 구조를 가지는 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드를 수득하였다:
Figure 112017002324160-pct00021
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.36 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.05 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.32 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H). HRMS (ESI+): C13H10ClN4O [M+1]에 대한 계산치: 273.15 실측치 273.25.
플라스크에 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드 (6.7 g, 24.6 mmol), 2-((4-아미노페닐)아미노)에탄올 (7.5 g, 49.3 mmol, 2.0 equiv), i-Pr2NEt (4.8 g, 36.9 mmol, 1.5 equiv.), 및 DMSO (20 mL)를 충전시켰다. 생성된 용액을 100℃에서 교반하였다. 반응 완료시, 용액을 20℃로 냉각시킨 후, 135 mL의 물에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 70 mL의 물로 세정하였다. 고체를 i-PrOH (70 mL) 중에 재슬러리화시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, i-PrOH로 세정하였다. 고체를 진공하에서 건조시키고, 30 mL의 THF 중에 용해시키고, 50℃까지 가열하였다. 물 (85 mL)을 천천히 충전시키고, 슬러리를 20℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리시키고, THF/물 (1:3) 및 물로 세정하고, 40℃에서 건조시켜 하기 구조를 가지는 N-(시아노메틸)-4-(2-((4-((2-히드록시에틸)아미노)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 (화합물 8)를 수득하였다:
Figure 112017002324160-pct00022
1H NMR (DMSO-d6): 9.33 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.20 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.08 (q, J = 5.8 Hz, 2H); HRMS (ESI+): C21H21N6O2 [M+1]에 대한 계산치: 389.17 실측치 389.27.
플라스크에 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드 (4.0 g, 14.7 mmol), 페닐렌디아민 (3.2 g, 29.3 mmol, 2.0 equiv), i-Pr2NEt (2.9 g, 22.1 mmol, 1.5 equiv.), 및 DMSO (12 mL)를 충전시켰다. 생성된 용액을 60℃에서 교반하였다. 반응 완료시, 혼합물을 20℃로 냉각시킨 후, 50 mL의 물에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 물, 이어서, i-PrOH로 세정하였다. 고체를 i-PrOH (50 mL) 중에 재슬러리화시키고, 여과하고, i-PrOH로 세정하고, 40℃에서 건조시켜 하기 구조를 가지는 4-(2-((4-아미노페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드 (화합물 10)를 수득하였다:
Figure 112017002324160-pct00023
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.78 (bs, 2H), 4.36 (d, J = 6.4 Hz, 2H); HRMS (ESI+): C19H17N6O [M+H]에 대한 계산치: 345.15 실측치 345.28.
플라스크에 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드 (4.0 g, 14.7 mmol), 4'-아미노아세트아닐리드 (2.6 g, 17.6 mmol, 1.2 equiv), i-Pr2NEt (2.9 g, 22.1 mmol, 1.5 equiv.), 및 DMSO (12 mL)를 충전시켰다. 생성된 용액을 120℃에서 교반하였다. 반응 완료시, 혼합물을 20℃로 냉각시키고, MeOH (30 mL)를 천천히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, MeOH로 세정하였다. 고체를 40 mL의 MeOH 중에 재슬러리화시키고, 여과하고, MeOH로 세정하고, 및 40℃에서 건조시켜 하기 구조를 가지는 4-(2-((4-아세트아미도페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드 (화합물 12)를 수득하였다:
Figure 112017002324160-pct00024
1H NMR (DMSO-d6): 9.82 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.33 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), (8.04, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H); HRMS (ESI+): C21H19N6O2 [M+1]에 대한 계산치: 387.16 실측치 387.28.
N-메틸피롤리디논 (10 mL) 중 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드 (2.0 g, 7.2 mmol), 4-(4-아미노페닐)모르폴린-3-온 (1.4 g, 7.2 mmol) 및 아연 디클로라이드 (98 mg, 0.72 mmol)의 혼합물에 10분 동안 N2를 살포한 후, 반응이 완료된 것으로 간주될 때까지, 90℃로 가열하였다. 혼합물을 50℃로 냉각시킨 후, 이어서, 물 (15 mL)을 천천히 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 20℃로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 고체를 15 mL의 DMSO 중에 용해시키고, 50℃로 가열하였다. 메탄올 (25 mL)을 혼합물에 첨가한 후, 이어서, 20℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고, MeOH로 세정하고, 60℃ 진공하에 건조시켜 하기 구조를 가지는 N-(시아노메틸)-4-(2-{[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드 (화합물 13)를 수득하였다:
Figure 112017002324160-pct00025
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1H), 9.34 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 8.04 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.33 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.98 (dd, J = 5.9, 4.19 Hz, 2H), 3.62 - 3.79 (m, 2H). HRMS (ESI+): C23H21N6O3[M+1]에 대한 계산치: 429.17 실측치 429.0.
실시예 7
본 연구에서는 간세포 암종 세포주인 HepG2 세포에서의 헵시딘 생산에 대하여 CYT-0387이 미치는 효과에 관한 특징 규명을 수행하였다. 골 형태형성 단백질 (BMP)은 I형 BMPR-키나제와 구성적으로 활성인 II형 BMP 수용체 키나제 (BMPR-키나제)의 회합을 촉진시킴으로써 간세포에서의 헵시딘의 전사 유도에 관여하는 것으로 나타났다 (Andriopoulos, et al. Nat Genet, 2009. 41(4): p482-7; Zhao, et al., J Clin Invest, 2013. 123(6): p2337-43). 이는 I형 BMPR-키나제의 인산화 및 활성화를 일으키고, 이어서, 하류의 이펙터 SMAD 단백질 (SMAD1/5/8)을 활성화시킨 후, SMAD4와 연관된 핵 전위를 일으킨다 (Wrana, Cold Spring Harb Perspect Biol, 2013. 5:a011197).
HepG2 세포를 1% FBS의 존재하에서 CYT-0387 (0 μM 내지 10 μM 범위)과 함께 2시간 동안 미리 인큐베이션시킨 후, 이어서, 6시간 동안 10 ng/mL의 BMP6으로 자극시켰다. 전체 RNA를 세포로부터 단리시키고, qRT-PCR에 의해 헵시딘의 수준에 대해 분석하였다. GUSB (글루쿠로니다제, 베타)를 하우스 키핑 대조군으로 사용하여 qRT-PCR에 의해 측정된 수준을 정규화시켰다. 헵시딘 유도 배수 변화 비율(%)을 계산하였고 (100%는 비히클 처리된 세포에서의 헵시딘 유도와 같다), 이는 하기 표 9에 요약되어 있다. CYT-0387이 BMP6 매개 헵시딘 유도를 용량에 의존하는 방식으로 억제시켰다는 결과가 나타났다.
HepG2 세포를 1% FBS의 존재하에서 CYT-0387 농도를 증가시켜 가면서 (0.02 내지 10 μM CYT387) 그와 함께 2시간 동안 미리 인큐베이션시킨 후, 이어서, 30분 동안 10 ng/mL의 BMP6으로 자극시켰다. 용해된 세포로부터 단백질을 추출하고, 포스포-SMAD1 (Ser463/465), 포스포-SMAD5 (Ser463/465) 및 포스포-SMAD8 (Ser465/467) 및 β-액틴에 대해 특이적인 항체를 사용하여 면역블롯 분석을 이용함으로써 분석하였다. 밀도 측정 소프트웨어 (이미지 스튜디오(Image Studio))를 이용하여 원시 포스포-SMAD1/5/8 수준을 정량화하고, β-액틴 수준으로 정규화시켰다. 포스포-SMAD1/5/8 수준의 비율을 계산하였고 (100%는 10 ng/mL의 BMP6으로 자극받은 비히클 처리된 세포에서의 포스포-SMAD1/5/8 수준과 같다), 이는 표 9에 요약되어 있다. CYT-0387이 BMP6 매개 포스포-SMAD1/5/8 수준을 용량에 의존하는 방식으로 억제시켰다는 결과가 나타났다.
<표 9>
CYT-0387의 존재하에 BMP6으로 자극받은 HepG2 세포에서의 헵시딘 유도 배수 변화 및 포스포-SMAD1/5/8 수준의 정규화된 비율
Figure 112017002324160-pct00026
추가로, 생화학적 결합 검정법 (디스커버x(DiscoveRx)) 및 시험관내 효소 억제 검정법 (란타스크린(LanthaScreen), 라이프 테크놀러지즈(Life Technologies))을 수행하여 I형 BMPR-키나제 (ALK2, ALK3, 및 ALK6)에의 CYT-0387의 결합 친화도 및 억제 활성을 측정하는 것을 수행하였다. 형질전환 성장 인자 베타 수용체 1 (TGFBR1, ALK5)을 대조군으로 사용하여 I형 BMPR-키나제에 대한 선택성을 측정하였다. 본 결과는 하기 표 10에 요약하였고, CYT-0387이 ALK3에 비하여 ALK2 및 ALK6에 대하여 더 높은 친화도 및 억제 활성을 가지는 것으로 나타났다.
<표 10>
CYT-0387의 BMPR-키나제에 대한 생화학적 Kd 및 IC50 값
Figure 112017002324160-pct00027
실시예 8
본 연구는 전이성 비소세포 폐암 (NSCLC) 또는 전이성 췌장 관 샘암종 (PDA) 치료에 CYT-0387 제제가 미치는 효과를 조사하기 위해 수행한다. 한 연구에서, 백금계 화학요법에서 실패한, 전이성 키르스텐 래트 육종 바이러스성 온코진 동족체 (KRAS)-돌연변이형 NSCLC를 앓는 환자는 28일로 이루어진 적어도 1회 이상의 치료 사이클 동안 CYT-0387 제제를 단독으로, 트라메티닙을 단독으로, 또는 CYT-0387 및 트라메티닙의 조합을 받는다. CYT-0387 제제 (정제 포맷의 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 포함할 수 있다)를 00 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 또는 300 mg의 용량으로 1일 1회 또는 2회로 경구적으로 투여할 수 있고; 트라메티닙 (N-(3-{3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일}페닐)아세트아미드의 화학명으로 지칭될 수 있다)을 0.5 mg, 1 mg, 또는 2 mg의 용량으로 1일 1회 경구적으로 투여할 수 있다. 본 연구는, RECIST v1.1에 따라 측정가능한 질환을 앓고, 미 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group: ECOG)의 활동 상태가 0 또는 1이며, 백금계 화학요법을 이용한 선행 치료 또는 최대 두 방식의 선행 화학요법을 받았던, KRAS-돌연변이형 전이성 또는 재발성 비소세포 폐암 환자를 등록시킨다.
또 다른 연구에서, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)-돌연변이형, EGFR 티로신 키나제 억제제 (TKI) 나이브 전이성 NSCLC 환자는 28일로 이루어진 적어도 1회 이상의 치료 사이클 동안 에를로티닙을 단독으로, 또는 CYT-0387 및 에를로티닙의 조합을 받는다. CYT-0387 제제 (정제 포맷의 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 포함할 수 있다)를 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 또는 300 mg의 용량으로 1일 1회 또는 2회로 경구적으로 투여할 수 있고; 에를로티닙 (N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)4-퀴나졸린아민의 화학명으로 지칭될 수 있다)을 25 mg, 100 mg, 또는 150 mg의 용량으로 1일 1회 경구적으로 투여할 수 있다. 본 연구는, 미 동부 종양학 협력 그룹 (ECOG)의 활동 상태가 0, 1, 또는 2인, 선행 치료 또는 백금계 화학요법을 받지 않았던, EGFR 엑손 19 결실 또는 엑손 21 (L858R) 치환 돌연변이를 가진 전이성 NSCLC 환자를 등록시킨다.
추가 연구에서, 재발성 또는 난치성 전이성 췌장 샘암종 환자는 21일로 이루어진 적어도 1회 이상의 치료 사이클 동안 카페시타빈 및 (정제 포맷으로 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 가지는) CYT-0387의 조합, 또는 옥살리플라틴, 카페시타빈, 및 CYT-0387의 조합을 받는다. CYT-0387 제제 (정제 포맷의 CYT-0387 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II를 포함할 수 있다)를 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 또는 300 mg의 용량으로 1일 1회 또는 2회로 경구적으로 투여할 수 있다. 카페시타빈 (펜틸 [1-(3,4-디히드록시-5-메틸테트라히드로푸란-2-일)-5-플루오로-2-옥소-1H-피리미딘-4-일]카르바메이트의 화학명으로 지칭될 수 있다)은 치료 종료시까지 14일 동안 1일 2회 경구적으로 투여한 후, 7일간 중단할 수 있고; 옥살리플라틴 ([(1R,2R)-시클로헥산-1,2-디아민](에탄디오에이트-O,O ')백금(II)의 화학명으로 지칭될 수 있다)은 21일로 이루어진 각 치료 주기의 1일째에 120분 동안에 걸쳐 정맥내로 투여할 수 있다. 환자는 재발성 또는 난치성 전이성 췌장 샘암종을 앓고, RECIST v1.1에 따라 측정가능한 질환을 앓고, 미 동부 종양학 협력 그룹 (ECOG)의 활동 상태가 0 또는 1이며, 겜시타빈 함유 요법을 이용한 선행 치료를 받았던 환자이다.
본 연구는 다양한 치료 시점에서의 안전성, 독성, 내약성, 고형 종양의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria In Solid Tumor: RECIST) v1.1에 의해 평가되는, 완전 관해 (CR) 또는 부분 관해 (PR) 또는 안정적인 질환 (SD), 전체 생존 기간 (즉, 치료에서부터 임의 원인에 의한 사망에 이르기까지의 시간 간격), 무진행 생존 (즉, 연구 중 제1 투약일에서부터 사망 또는 RECIST 기준 v1.1에 기초한 확정 질환 진행의 최초 기록 시점까지의 시간 간격), 및/또는 전체 반응률 (즉, 완전 관해 또는 부분 관해를 달성한 환자 비율)을 포함하나, 이에 제한되지 않는 수개의 인자를 모니터링한다.
본 출원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개 문헌을 비롯한 참고 문헌은 각각, 그들 각각이 개별적으로 포함된 것과 같이 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다. 추가로, 본 발명이 상기 교시에서 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명에 대해 특별히 변형 또는 수정할 수 있고, 이러한 등가물 또한 본 출원의 첨부된 특허청구범위에서 정의되는 본 발명의 범주 내에 포함될 것이라는 것을 이해할 것이다. 본 출원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개 문헌을 비롯한 참고 문헌은 각각, 그들 각각이 개별적으로 포함된 것과 같이 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다. 추가로, 본 발명이 상기 교시에서 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명에 대해 특별히 변형 또는 수정할 수 있고, 이러한 등가물 또한 본 출원의 첨부된 특허청구범위에서 정의되는 본 발명의 범주 내에 포함될 것이라는 것을 이해할 것이다.

Claims (23)

  1. (A) T=100°K에서 a =10.2837(6) Å, b = 10.4981(6) Å, c = 11.5143(7) Å, α = 83.297(2)°, β = 87.649(2)°, γ = 67.445(2)°, 및 삼사정계 P-1 공간군인 단위 격자 파라미터를 가지는 결정,
    (B) 실질적으로 하기에 기재된 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴,
    Figure 112018075134575-pct00049

    (C) 7.7°, 19.3°, 24.0°, 25.7°, 및 29.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ에서 피크를 가지는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴,
    (D) 실질적으로 하기에 기재된 시차 주사 열량 측정법 (DSC) 패턴, 또는
    Figure 112018075134575-pct00050

    (E) 실질적으로 하기에 기재된 동적 증기 수착법 (DVS) 패턴
    Figure 112018075134575-pct00051

    을 특징으로 하는, N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II인 화합물.
  2. 제1항에 있어서, T=100°K에서 a =10.2837(6) Å, b = 10.4981(6) Å, c = 11.5143(7) Å, α = 83.297(2)°, β = 87.649(2)°, γ = 67.445(2)°, 및 삼사정계 P-1 공간군인 단위 격자 파라미터를 가지는 결정을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 실질적으로 하기에 기재된 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112018075134575-pct00032
  4. 제1항에 있어서, 7.7°, 19.3°, 24.0°, 25.7°, 및 29.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ에서 피크를 가지는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 실질적으로 하기에 기재된 시차 주사 열량 측정법 (DSC) 패턴을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112018075134575-pct00033
  6. 제1항에 있어서, 실질적으로 하기에 기재된 동적 증기 수착법 (DVS) 패턴을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112018075134575-pct00034
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하며, 진성 적혈구증가증 (PV), 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 특발성 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병, 전신 비만세포증 (SM), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 골수형성이상 증후군 (MDS) 및 전신 비만 세포 질환 (SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골수증식성 질환인, 야누스 키나제 (JAK)와 연관된 질환의 치료를 위한 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 디히드로클로라이드 일수화물 형태 II가 50 mg, 100 mg, 150 mg, 또는 200 mg의 유리 염기 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드와 등가인 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 정제 형태인 제약 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 단일 경구 투여 후, 상기 제약 조성물이
    260 내지 405 ng/mL의 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 범위의 Cmax,
    2,057 내지 3,214 ng·hr/mL의 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 범위의 AUCinf, 또는
    260 내지 405 ng/mL의 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 범위의 Cmax, 및 2,057 내지 3,214 ng·hr/mL의 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 범위의 AUCinf, 둘 모두를 제공하는 것인 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 단일 경구 투여 후, 상기 제약 조성물이, 5.5°, 10.1°, 14.9°, 25.1°, 및 26.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ에서 피크를 가지는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드 디히드로클로라이드 무수물 형태 I을 300 mg의 유리 염기 N-(시아노메틸)-4-(2-(4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드와 등가인 양으로 포함하는 투여 형태와 실질적으로 유사한 약동학적 프로파일을 제공하는 것인 제약 조성물.
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