JP2005511502A - 固定化した血小板結合剤を有する血管閉塞固相剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で用いる固相剤は、血小板結合剤を結合するか、含有するか、又は保持するのに適した任意の固体物質を指す。前記血小板結合剤は、例えば標的部位で又は標的部位内で血小板結合活性を保持するような固相剤に付着してもよい。前期固相剤は、コイル、ステントまたは粒子、例えばビーズ又はその種の他のものであってもよく、これらのすべては当業者に既知である。
種々の組成物の粒子を、本発明における固相剤として使用することができる。以下の粒子の、血小板を結合する薬剤を結合する能力を試験した。ポリスチレン・マイクロスフェアをPolysciences Inc.,(Warrington, PA)から購入し、受動的な接着処理(0.2M炭酸緩衝液、pH9.0-9.6内でインキュベーション)によって、又はカルボジイミド又はグルタルアルデヒドを用いて誘導体化したビーズへ共有結合させることによって、ヒトのフォン・ウィルブランド因子で被覆した。数種類のビーズを試験し、該ビーズの中には、単純な(plain)ポリスチレン・マイクロスフェア(カタログ#07310、17134、17135、07312、07313、07314)、ポリビーズ(polybead)・アミノ・マイクロスフェア(カタログ#19118)、ポリビーズ(polybead)・カルボキシレート・マイクロスフェア(カタログ#17141)、フルオレスブライト(fluoresbrite)・マイクロスフェア(カタログ#17155、17156)、ポリスチレン染色マイクロスフェア(カタログ#15715、15714、15716)及び常磁性粒子(カタログ#19829)があった。ビーズは、すべてフォン・ウィルブランド因子を結合し、後の試験で血小板を結合した。血小板がビーズに結合していることを、凝集測定法と位相差顕微鏡法によって確認した。
ブタVWF、ウシVWF及びヒトVWFを、2つのアプローチを用いてポリスチレン粒子に固定化した。第一のアプローチ(直接結合)では、0.2M炭酸塩の存在下(pH9.35)で、物質を固相粒子に受動的に吸収させる手段を用いた。第二のアプローチ(間接結合)は、固相粒子の表面上に固定化した抗VWF抗体を用いて、ブタ、ウシ、及びヒトの血漿からそれぞれVWFを単離することから構成されるものであった。後者のアプローチにおいて、使用した抗体(供給源はウサギ)は、Dako(Mississauga, Ontario;カタログ#A0082)から購入し、製造業者によって提供されている情報に従って、ヒト、ウシ及びブタのフォン・ウィルブランド因子を結合していることを確認した。抗体を、炭酸緩衝液(0.2M、pH9.35)中で受動的に吸収させることによってポリスチレン・ビーズ(直径4.5μm)に固定し、それぞれの供給源からの血漿と室温で60分間インキュベートした。ビーズを、結合していないタンパク質がないように洗浄し、ヒト及びブタ由来の全血及び多血小板血漿を曝露するために使用した。同様にして、ヒト、ブタ及びウシのVWFを、上述したように受動的に吸収させることによって、別個にビーズに直接(すなわち、結合抗体を用いずに)結合させ、ヒト及びブタの血小板(全血及び多血小板血漿[platelet rich plasma、PRP])を曝露するために使用した。いくつかの実験では、ブタ及びヒトのPRPを一緒に混合し、種々の薬剤(以下を参照)に曝露した。
ブタ又はヒトのVWFと結合した粒子は、供給源の血液に依存して、ヒト又はブタの血小板を特徴的に結合した。さらに、単球、顆粒球及びリンパ球を含む白血球が、粒子に結合した血小板と相互作用したことを観察した(分染及び顕微鏡検査によって確認した)。
ブタ腎臓の脈管構造内において血栓形成を誘導することにおけるヒトVWFで被覆した粒子の有効性を評価するために、研究を計画した。この手順において、20〜22ゲージの血管カテーテルを用いて腎動脈にカテーテルを入れた。腎動脈を手術によって露出させ、ドップラー・フロー・プローブ(Doppler flow probe)を腎動脈に取り付けて、標的器官内及び標的器官外の血流を観測した。腎動脈及び腎静脈から得られた流量の読取値の間に顕著な差異は全く見られず、そのため全ての読取値を、腎静脈から更に得て、標的の腎臓を通る血流を示した。ヒトVWFを、グルタルアルデヒドと一晩中インキュベートすることによって、ヒトMAAに共有結合させた。タンパク質の重量ごとにMAAに結合したVWFの量を変化させる事前の滴定による検討によって、1:5から1:80(MAA:VWF)の比率で、血小板の結合及び活性化を誘導するために十分に固定化したVWFが得られることを明らかにした。このことを踏まえて、生体内研究のために1:20(MAA:VWF)の比率を選択した。位相差顕微鏡法による粒子の分析によって、最終的な製造における粒子の大きさは、30μmから250μmまでの範囲内であることが示された(マイクロメータ/血球計を用いる光学顕微鏡法によって推定した)。
実施例9で説明した手順と同様にして、2頭の試験ブタと2頭のコントロールブタの腎動脈に20〜22ゲージの血管カテーテルを用いてカテーテルを入れた。ドップラー・フロー・プローブ(Doppler flow probe)を、外科的に各々の動物の腎静脈に取り付け、最初の切開を閉じた後、動物の外皮上に鉛製のワイヤーを露出した。罹患した腎臓を通る血流のベースラインを定めた後、1mlのMAA:VWF粒子(総タンパク量11mg)に続いて、1mLのヒト多血小板血漿(約460x106の血小板(血小板の数458x109/リットル))を試験動物の腎動脈内に注入し、同量のMAAをコントロール動物内に注入した。動物を、代謝性クレート(metabolic crate)に移し、7日間に渡って、様々な時間間隔で観測した。以下の表は、これらの研究から得られた血流の結果を示す。
MAA/VWF粒子を、ヒトVWF(供給元はAlphanate, Alpha Therapeutics Corp.)を、グルタルアルデヒド(0.0625%容積/容積、最終濃度)を用いて、MAA粒子(11mgタンパク質;供給元は、注入用MAA, Edmonton Radiopharmaceutical Centre)に結合させることによって製造した。タンパク質の比率は、40:1から20:1(MAA:VWF)までの範囲内であった。粒子の機能性を、健康な、投薬していない(2週間以上)ボランティア由来のクエン酸多血小板血漿及びクエン酸全血を、MAA/VWF粒子を用いて、500rpmで10分間攪拌して(10μlの粒子+100μlの血小板供給源)曝露することによって調査した。位相差顕微鏡法で反応を観察することによって、血小板を結合し、活性化して、血小板とMAA/VWF粒子の大きい塊を形成する粒子の能力を確認した。
MAA/VWFを、大腿動脈アプローチを用いてブタ腎臓脈管構造へ送達した。5Frシース・カテーテル(sheath catheter)を、全身麻酔(ハロタン)の後、18から20kgの子豚の大腿動脈内に挿入し、左の腎動脈へ蛍光透視によって誘導した。カテーテルを、造影色素(contrast dye)の送達により、腎臓の脈管構造の下端のみ可視化するように配置した。時間0の時に、MAA/VWF粒子(大きさの範囲30-250ミクロン)1mlを腎臓の脈管構造へゆっくりと(10秒以上に渡って)送達した。10秒後に、1mlのヒトPRP(420x109毎リットル)を送達し、カテーテルを1mlの生理食塩水で洗い流した。カテーテルを、置いたままにし、20分間待機した後、造影剤を再び標的の脈管構造へ送達した。造影剤が、カテーテルの末端に溜まり、それから腎臓の上端の脈管構造内へ急速に移動するのが観察された。腎臓の下端の脈管構造では、分散しなかった造影剤がゆっくり蓄積され(20分以上)、一方上端の脈管構造では、造影剤が急速に失われた(5秒以下)。麻酔下の動物とカテーテルをそのままにして、罹患した腎臓を外科的に露出させ、腎臓の脈管構造を、まさにカテーテルの近くに留め、罹患した腎臓を除去した。腎動脈を縦方向に切開することによって開き、腎臓に向かって解剖した。大きな血栓が、腎臓の下端の脈管構造内深部に達しているカテーテルの末端に認められた。腎臓の上端の脈管構造に凝固は認められなかった。さらに、罹患した腎臓の下端は著しく白くなっており、血流が欠乏していることを示したが、腎臓の上端は通常の赤色の呈色を示した。
Claims (34)
- 血管が新生した腫瘍又は増殖性組織を治療する方法であり、該方法は、血管が新生した腫瘍又は増殖性組織を有する哺乳類に、血小板を結合することが可能な結合剤を含む固相剤を投与し、続いて生体内で血栓を誘導することからなり:
前記固相剤上又は前記固相剤内に固定化した血小板結合剤に血小板を結合させることによって血小板を捕捉し、血小板の活性化を誘導し、血栓を形成させることからなることを特徴とする、該方法。 - 前記固相剤は、粒子であることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 前記固相剤は、コイルであることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 前記固相剤は、ステントであることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 前記血小板結合剤は、組換え型VWFであることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 前記血小板結合剤は、哺乳類のVWFであることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 前記VWFは、ヒト由来のものであることを特徴とする、請求項6記載の方法。
- 前記VWFは、ブタ由来のものであることを特徴とする、請求項6記載の方法。
- 前記固相剤は、ターゲティング部分を含むことを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 前記ターゲティング部分は、標的脈管構造上の抗原を対象にすることを特徴とする、請求項9記載の方法。
- 前記固相剤は、ビオチン又はアビジン又は模倣物質(mimetics)又はその誘導体を含むことを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 前記固相剤は、血小板を結合することが可能な血小板に特異的な成分を含むことを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 前記血小板に特異的な成分は、天然の又は合成の、フォン・ウィルブランド因子、オステオポンチン、フィブリノーゲン、フィブリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コラーゲン、トロンボスポンジン、ラミニン、ヘパリン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ホスホリパーゼA2、マトリックス・メタロプロテイナーゼ、トロンビン、ガラス、シアリル−ルイスX、フィブリン−1、PECAM、ICAM-1、ICAM-2、p−セレクチン・リガンドMAC-1、LFA-1、上記のいずれかの一部分、及び上記のいずれかと機能的に等価のものからなる群より選択される成分のうち少なくとも1種を含むことを特徴とする、請求項12記載の方法。
- 前記に列挙した成分は、単独のビオチン模倣物質(mimetics)、ペプチド、ヒトFc断片などの部分又はそれらを組み合わせたものに結合しているか、又は含むことを特徴とする、請求項13記載の方法。
- 血小板に特異的な成分を含む固相剤を含む生体内で血栓の形成を誘導する組成物であり、該組成物は;標的脈管構造へ送達することにより、血小板結合成分が血小板を固相剤上に結合させ、血小板の活性化を誘導し、血栓を形成させることを特徴とする、該組成物。
- 前記固相剤は、粒子であることを特徴とする、請求項15記載の組成物。
- 前記粒子は、マイクロスフェアであることを特徴とする、請求項16記載の組成物。
- 前記粒子は、大凝集アルブミンであることを特徴とする、請求項16記載の組成物。
- 前記粒子の大きさが、約5から約500ミクロンまでの範囲内であることを特徴とする、請求項18記載の組成物。
- 前記粒子の大きさが、約30から約150ミクロンまでの範囲内であることを特徴とする、請求項18記載の組成物。
- 前記固相剤は、コイルであることを特徴とする、請求項15記載の組成物。
- 前記固相剤は、ステントであることを特徴とする、請求項15記載の組成物。
- 前記血小板に特異的な成分は、天然の又は合成の、フォン・ウィルブランド因子、オステオポンチン、フィブリノーゲン、フィブリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コラーゲン、トロンボスポンジン、ラミニン、ヘパリン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ホスホリパーゼA2、マトリックス・メタロプロテイナーゼ、トロンビン、ガラス、シアリル−ルイスX、フィブリン−1、PECAM、ICAM-1、ICAM-2、p−セレクチン・リガンドMAC-1、LFA-1、上記のいずれかの一部分、及び上記のいずれかと機能的に等価なものからなる群より選択される成分のうち少なくとも1種を含むことを特徴とする、請求項15記載の組成物。
- 前記血小板に特異的な成分は、組換え型VWFであることを特徴とする、請求項15記載の組成物。
- 前記血小板に特異的な成分は、哺乳類のVWFであることを特徴とする、請求項15記載の組成物。
- 前記血小板に特異的な成分は、ヒト由来のものであることを特徴とする、請求項15記載の組成物。
- 前記血小板に特異的な成分は、ブタ由来のものであることを特徴とする、請求項15記載の組成物。
- 前記固相剤は、ターゲティング部分を含むことを特徴とする、請求項15記載の組成物。
- 前記ターゲティング部分は、標的脈管構造上の少なくとも1種の抗原を対象にすることを特徴とする、請求項15記載の組成物。
- 前記固相剤は、血小板を固相剤に結合させるためのリガンドをさらに含むことを特徴とする、請求項15記載の組成物。
- 前記固相剤は、ナトリウム・パーテクネテイトTc 99mで放射標識されていることを特徴とする、請求項15記載の組成物
- 第一の結合成分と第二の結合成分を有する固相血小板結合剤を含む血栓の形成を誘導する組成物であり、前記第一の結合成分は、固相剤をリガンド/受容体複合体に結合させるが、リガンドのみ又は受容体のみに結合させない結合領域を含み;前記第二の結合成分は、血小板に対する結合領域を含むことを特徴とする、該組成物。
- 第一の結合成分と第二の結合成分を有する固相剤を含む血栓の形成を誘導する組成物であり、前記第一の結合成分は、該結合成分を所定の部位上のエピトープに結合させる結合領域を含み;前記第二の結合成分は、血小板に対する結合領域を含むことを特徴とする、該組成物。
- 固相剤と、以下の物質のうち少なくとも1種を含む生体内で血栓の形成を誘導するキットであり、該物質は:血小板を結合する結合剤;血小板に特異的な成分を有する固相剤;前記結合剤を結合するリガンド;リガンド抱合体;前記リガンド又は前記リガンド抱合体を結合する抗リガンド;血小板結合エンハンサー;血栓形成モジュレーター;補体カスケード成分;補体カスケード成分インデューサー;及び抗リガンドを有する血小板を結合する結合剤;放射性核種;造影剤;及びそれらの組み合わせであることを特徴とする、該キット。
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