BR112015022575B1 - Composto, pró-drogas de um composto, composição e método para preparar um composto - Google Patents

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Sandip Middya
Ritesh Shrivastava
Sushil Raina
Arjun Surya
Dharmendra B. Yadav
Kamal Kishore Kapoor
Aranapakam Venkatesan
Roger A. Smith
Scott K. Thompson
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Abstract

COMPOSTO, PRÓ-DROGAS DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÃO E MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO. O presente pedido fornece inibidores inovadores de indoleamina 2,3-dioxigenase-1 e/ou indoleamina 2,3- dioxigenase- 2 e/ou triptofano 2,3-dioxigenase, metabólitos dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas dos mesmos. São também fornecidos métodos para preparar esses compostos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos de fórmula (I) é útil no tratamento de doenças resultantes de desregulação da trajetória de quinurenina. Os compostos de fórmula (I) atuam por inibição da atividade ou expressão enzimática de indoleamina 2,3-dioxigenase-1 e/ou indoleamina 2,3-dioxigenase-2 e/ ou triptofano 2,3- dioxigenase.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS
[01] Este pedido não provisório reivindica o benefício do Pedido Provisório de no de série U.S. 61782841, depositado em 14 de março de 2013, que é incorporado a título de referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[02] O pedido se refere de modo geral a compostos farmacêuticos que regulam as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1 e/ou indoleamina 2,3- dioxigenase-2 e/ou triptofano 2,3-dioxigenase e são úteis para o tratamento de doenças e afecções com níveis alterados do aminoácido L- triptofano e metabólitos da trajetória de quinurenina.
ANTECEDENTES
[03] O triptofano de aminoácido essencial (Trp) é catabolizado através da trajetória de quinurenina (KYN). A etapa de limitação de taxa inicial na trajetória de quinurenina é realizada pelas enzimas oxidorredutase que contêm heme, incluindo triptofano 2,3-dioxigenase (TDO), indoleamina 2,3- dioxigenase -1(IDO1) e indoleamina 2,3-dioxigenase - 2 (IDO2). IDO1 e IDO2 compartilham homologia bastante limitada com TDO no nível de aminoácido e, apesar de terem estruturas moleculares diferentes, cada enzima tem a mesma atividade bioquímica em que as mesmas podem catalisar, cada uma, triptofano para formar N-formilquinurenina. A atividade de IDO1, IDO2 e/ou TDO altera as concentrações locais de triptofano e o acúmulo dos metabólitos de trajetória de quinurenina devido à atividade dessas enzimas pode levar a várias afecções numerosas associadas à supressão imunológica.
[04] IDO1 e TDO são implicadas na manutenção de condições imunossupressoras associadas à persistência da resistência a tumor, infecção crônica, infecção por HIV, malária, esquizofrenia, depressão assim como no fenômeno normal de tolerância imunológica aumentada para prevenir a rejeição fetal no útero. Os agentes terapêuticos que inibem a atividade de IDO1, IDO2 e TDO podem ser usados para modular as células T reguladoras e ativar as células T citotóxicas em afecções imunossupressoras associadas a câncer e infecção viral (por exemplo, HIV-AIDS, HCV). As propriedades imunossupressoras locais da trajetória de quinurenina e especificamente da IDO1 e TDO foram implicadas no câncer. Uma proporção grande de células cancerosas primárias mostrou superexpressar IDO1. Adicionalmente, TDO foi recentemente implicada em tumores cerebrais humanos.
[05] Os experimentos anteriores propuseram um papel antimicrobiano para IDO1 e sugeriram que a depleção localizada de triptofano por IDO1 levava à morte microbiana (Yoshida et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 1978, 75(8):3.998 a 4.000). A pesquisa subsequente levou à revelação de um papel mais complexo para IDO1 na supressão imunológica, melhor exemplificado no caso de tolerância materna em relação ao feto alogênico em que IDO1 desempenha um papel imunossupressor na prevenção da rejeição fetal do útero. Camundongos prenhas dosadas com um inibidor de IDO1 específico rejeitam rapidamente os fetos alogênicos através da indução de células T (Munn et al., Science, 1998, 281(5380):1.191 a 1.193). Os estudos desde então estabeleceram IDO1 como um regulador de determinados distúrbios do sistema imunológico e revelaram que a mesma desempenha um papel na capacidade de tecidos transplantados sobreviveram em novos hospedeiros (Radu et al., Plast. Reconstr. Surg., junho de 2007, 119(7):2.023 a 2.028). Acredita-se que a atividade de IDO1 aumentada resultando em metabólitos de trajetória de quinurenina elevados causa tolerância imunológica periférica e, ultimamente, sistêmica. Os estudos in vitro sugerem que a proliferação e a função dos linfócitos são extremamente sensíveis às quinureninas (Fallarino et al., Cell Death and Differentiation, 2002, 9(10):1.069 a 1.077). A expressão de IDO1 por células dendríticas ativadas suprime a resposta imunológica por mecanismos que incluem induzir a interrupção de ciclo celular em linfócitos T, a regulação descendente do receptor de célula de linfócito T (TCR) e ativação de células T reguladoras (T-regs) (Terness et al., J. Exp. Med., 2002, 196(4):447 a 457; Fallarino et al., J. Immunol., 2006, 176(11):6.752 a 6.761).
[06] IDO1 é induzida cronicamente por infecção por HIV e, por sua vez, aumenta as células T reguladoras levando à imunossupressão nos pacientes (Sci. Transl. Med., 2010; 2). Foi recentemente mostrado que a inibição de IDO1 pode intensificar o nível de células T específicas para vírus e reduzir concomitantemente o número de macrófagos infectados por vírus em um modelo de camundongo de HIV (Potula et al., 2005, Blood, 106(7):2.382 a 2.390). A atividade de IDO1 foi também implicada em outras infecções parasitárias. A atividade elevada de IDO1 em modelos de malária de camundongo mostrou também ser abolida pela inibição de IDO1 in vivo (Tetsutani K., et al., Parasitology. 2007 7:923 a 930.
[07] Mais recentemente, diversos relatórios publicados por vários grupos diferentes focaram na capacidade dos tumores de criar um ambiente tolerogênico adequado para sobrevida, crescimento e metástase ativando-se IDO1 (Prendergast, Nature, 2011, 478(7368):192 a 194). Os estudos da resistência a tumor mostraram que as células que expressam IDO1 podem aumentar o número de células T reguladoras e suprimir as respostas de célula T cicotóxica permitindo, assim, a fuga imunológica e promovendo a tolerância a tumor.
[08] Acredita-se também que a trajetória de quinurenina e IDO1 desempenham um papel na tolerância materna e processo imunossupressor para prevenir a rejeição fetal no útero (Munn et al., Science, 1998, 281(5380):1.191 a 1.193). Camundongos prenhas dosadas com um inibidor de IDO1 específico rejeitam rapidamente os fetos alogênicos através da supressão da atividade de células T (Munn et al., Science, 1998, 281(5380):1.191 a 1.193). Os estudos desde então estabeleceram IDO1 como um regulador de distúrbios imunomediados e sugeriram que a mesma desempenha um papel na capacidade de tecidos transplantados sobreviveram em novos hospedeiros (Radu et al., Plast. Reconstr. Surg., junho de 2007, 119(7):2.023 a 2.028).
[09] As propriedades imunossupressoras locais da trajetória de quinurenina e especificamente da IDO1 e TDO foram implicadas no câncer. Uma grande proporção de células cancerosas primárias superexpressa IDO1 e/ou TDO (Pilotte et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 2012, Volume 109(7):2.497 a 2.502). Diversos estudos focaram na capacidade dos tumores de criar um ambiente tolerogênico adequado para sobrevida, crescimento e metástase ativando-se IDO1 (Prendergast, Nature, 2011, 478:192 a 194). O aumento no número de T-regs e a supressão de respostas de célula T citotóxica associadas à desregulação da trajetória de quinurenina pela superexpressão de IDO1 e/ou TDO parecem resultar na resistência a tumor e promover tolerância a tumor.
[10] Os dados tanto dos estudos clínicos quanto em animais sugerem que inibir a atividade de IDO1 e/ou TDO poderia ser benéfico para pacientes com câncer e podem retardar ou prevenir metástases tumorais (Muller et al., Nature Medicine, 2005, 11(3):312 a 319; Brody et al., Cell Cycle, 2009, 8(12):1.930 a 1.934; Witkiewicz et al., Journal of the American College of Surgeons, 2008, 206:849 a 854; Pilotte et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 2012, Volume 109(7):2.497 a 2.502). A ablação genética do gene de IDO1 em camundongos (IDO1-/-) resultou na incidência diminuída de papilomas de pele pré-malignos induzidos por DMBA (Muller et al., PNAS, 2008, 105(44):17.073 a 17.078). O silenciamento da expressão de IDO1 por siRNA ou um inibidor de IDO1 farmacológico 1-metil triptofano intensificou a morte específica para tumor (Clin. Cancer Res., 2009, 15(2). Adicionalmente, inibir IDO1 em hospedeiros que possuem tumor melhorou o resultado da quimioterapia convencional a doses reduzidas (Clin. Cancer Res., 2009, 15(2)). Clinicamente, a expressão pronunciada de IDO1 revelada em diversos tipos de tumor humano foi correlacionada ao prognóstico negativo e pobre taxa de sobrevida (Zou, Nature Rev. Cancer, 2005, 5:263 a 274; Zamanakou et al., Immunol. Lett. 2007, 111(2):69 a 75). O soro de pacientes com câncer tem uma razão de quinurenina/triptofano maior, um número maior de T-regs circulantes e apoptose de célula T efetora aumentada em comparação ao soro de voluntários saudáveis (Suzuki et al., Lung Cancer, 2010, 67:361 a 365). A reversão da resistência imunológica tumoral pela inibição de triptofano 2,3- dioxigenase foi estudada por Pilotte et al. (Pilotte et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 2012, Volume 109(7):2.497 a 2.502). Assim, diminuir a taxa da produção de quinurenina inibindo-se IDO1 e/ou TDO pode ser benéfico a pacientes com câncer.
[11] IDO1 e IDO2 são implicadas em doenças inflamatórias. Os camundongos de knock-out de IDO1 não manifestam distúrbios espontâneos de inflamação clássica e inibidores de molécula pequena conhecidos existentes de IDO não produzem reações inflamatórias generalizadas (Prendergast et al. Curr Med Chem. 2011;18(15):2.257 a 2.262). Em vez disso, a deficiência de IDO alivia a gravidade da doença em modelos de cânceres de pele promovidos por inflamação crônica, artrite associada à inflamação e doença alérgica das vias respiratórias. Além disso, IDO2 é um mediador crítico da produção de autoanticorpo e patogênese inflamatória na artrite autoimune. Os camundongos de knock-out de IDO2 tiveram inflamação de articulação reduzida em comparação aos camundongos do tipo selvagem devido a autoanticorpos patogênicos diminuídos e células de secreção de Ab (Merlo et al. J. Immunol. (2014) volume 192(5) 2.082 a 2.090). Assim, os inibidores de IDO1 e IDO2 são úteis no tratamento de artrite e outras doenças inflamatórias.
[12] A desregulação de trajetória de quinurenina e IDO1 e TDO desempenham um papel importante nos tumores cerebrais e são implicadas na resposta inflamatória em diversos distúrbios neurodegenerativos incluindo esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, derrame, esclerose lateral amiotrófica, demência (Kim et al., J. Clin. Invest, 2012, 122(8):2.940 a 2.954; Gold et al., J. Neuroinflammation, 2011, 8:17; Parkinson's Disease, 2011, Volume 2011). A imunossupressão induzida pela atividade de IDO1 e os metabólitos de quinurenina no cérebro podem ser tratados com inibidores de IDO1 e/ou TDO. Por exemplo, os níveis de T-reg circulante revelaram ser diminuídos no paciente com glioblastoma tratado com inibidores de agente antiviral de IDO1 (Soderlund, et al., J. Neuroinflammation, 2010, 7:44).
[13] Diversos estudos revelaram que os metabólitos trajetóriade quinurenina são neuroativos e neurotóxicos. Os metabólitos de quinurenina neurotóxicos são conhecidos por aumentar a medula espinhal de ratos com encefalomielite alérgica experimental (Chiarugi et al., Neuroscience, 2001, 102(3):687 a 695). Os efeitos neurotóxicos dos metabólitos de quinurenina são exacerbados pelos níveis de glicose em plasma aumentados. Adicionalmente, as alterações nas concentrações relativas ou absolutas das quinureninas foram reveladas em diversos distúrbios neurodegenerativos, tais como doença de Alzheimer, doença de Huntington e doença de Parkinson, derrame e epilepsia (Németh et al., Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry, 2007, 7:45 a 6; Wu et al. 2013; PLoS One; 8(4)).
[14] É dito também que as doenças neuropsiquiátricas e distúrbios de humor tais como depressão e esquizofrenia têm desregulação de quinurenina e IDO1. A depleção e deficiência de triptofano do neurotransmissor 5-hidroxitriptamina (5-HT) levam à depressão e ansiedade. A atividade de IDO1 aumentada diminui a síntese de 5-HT reduzindo a quantidade de disponibilidade de Triptofano para a síntese de 5-HT aumentando o catabolismo de Tryp por meio da trajetória de quinurenina (Plangar et al. (2012) Neuropsychopharmacol Hung 2012; 14(4): 239 a 244). A atividade de IDO1 aumentada e os níveis tanto de quinurenina quanto de ácido quiunérico foram encontrados nos cérebros de esquizofrênicos doentes (Linderholm et al., Schizophrenia Bulletin (2012) 38: 426 a 432)). Assim, a inibição de IDO1, IDO1 e TDO pode também ser uma estratégia de tratamento importante para pacientes com doenças ou distúrbios neurológicos ou neuropsiquiátricos tais como depressão e esquizofrenia assim como insônia.
[15] A desregulação de trajetória de quinurenina e atividade de IDO1 e/ou TDO também se correlacionam com fatores de risco cardiovascular e quinureninas e IDO1 são marcadores para Aterosclerose e outras doenças cardíacas cardiovasculares tal como doença na artéria coronária (Platten et al., Science, 2005, 310(5749):850 a 855, Wirlietner et al. Eur J Clin Invest. 2003 Jul;33(7):550 a 554) adicionalmente à doença renal. As quinureninas são associadas ao estresse oxidativo, inflamação e à prevalência da doença cardiovascular em pacientes com doença renal de estágio final (Pawlak et al., Atherosclerosis, 2009, (204)1:309 a 314). Os estudos mostram que os metabólitos de trajetória de quinurenina são associados a marcadores de disfunção endoteliais nos pacientes com doença renal crônica (Pawlak et al., Advances in Medical Sciences, 2010, 55(2):196 a 203).
[16] Há uma necessidade na técnica de compostos que são inibidores da trajetória de indoleamina 2,3-dioxigenase-1 e/ou indoleamina 2,3- dioxigenase-2 e/ou triptofano 2,3-dioxigenase, assim como de métodos para tratar doenças que podem se beneficiar de tal inibição.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[17] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X1-X4, Y e Z são definidos no presente documento.
Figure img0001
[18] Em outro aspecto, os compostos de fórmulas (I-A), (I-AA), (I- AAA), (I-B), (I-BB), (I-BBB), (I-BBBB), (I-BBBBB), (I-BBBBBB), (I-C), (I-CC),(I- D), (I-DD), (I-E), (I-EE), (I-F), (I-FF), (I-G) e (I-GG) são fornecidos, em que X1- X4, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são definidos no presente documento.
Figure img0002
[19] Em outro aspecto, a invenção se refere a pró-drogas dos compostos de fórmula (I) que têm uma fórmula (II), (III) ou (IV), em que R9-R11 são definidos no presente documento
Figure img0003
[20] Em um aspecto, a invenção se refere a um metabólito de um composto de fórmula (I) - (IV) ou uma pró-droga do dito composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou uma pró-droga do mesmo.
[21] Em um aspecto adicional, uma composição que compreende um composto ou pró-droga do mesmo conforme descrito no presente documento e um veículo farmaceuticamente aceitável é fornecido.
[22] Em outro aspecto, uma composição que compreende um metabólito de um composto de fórmula (I) a (IV) ou pró-droga do mesmo conforme descrito no presente documento e um veículo farmaceuticamente aceitável é fornecido.
[23] Em ainda outro aspecto, um kit que compreende um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito no presente documento é fornecido.
[24] Em outro aspecto, um método para tratar uma doençatratável inibindo-se uma trajetória de quinurenina é fornecido e inclui administrar um composto ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em outro aspecto, um método para regular uma trajetória de quinurenina é fornecido e inclui administrar um composto ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme descrito no presente documento a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[25] Em outro aspecto, um método para regular uma ou mais dentre uma enzima indoleamina 2,3-dioxigenase-1 ou uma indoleamina 2,3- dioxigenase-2 ou uma triptofano 2,3-dioxigenase é fornecido e inclui administrar um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme descrito no presente documento a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em outro aspecto, a regulação é inibir a trajetória de quinurenina ou uma ou mais das enzimas.
[26] Em ainda outro aspecto, um método para regular a trajetória de quinurenina inibindo-se indoleamina 2,3-dioxigenase-1 e/ou indoleamina 2,3- dioxigenase-2 e/ou triptofano 2,3-dioxigenase é fornecido e inclui administrar um composto ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró- droga farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme descrito no presente documento a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[27] Em um aspecto, um método para reduzir os metabólitos de trajetória de quinurenina é fornecido e inclui administrar um composto ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme descrito no presente documento a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[28] Em outro aspecto, um método para alterar os níveis de triptofano em um indivíduo e inclui administrar um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito no presente documento é fornecido. Em um aspecto, os níveis de triptofano são aumentados. Em outro aspecto, a razão de quinurenina/triptofano é diminuída.
[29] Em um aspecto, um método para tratar uma doença associada à ou resultante da desregulação de uma trajetória de quinurenina é fornecido e inclui administrar um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme descrito no presente documento a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[30] Em outro aspecto, um método para tratar uma doença causada pela desregulação da trajetória de quinurenina inibindo-se indoleamina 2,3-dioxigenase-1 e/ou indoleamina 2,3-dioxigenase-2 e/ou triptofano 2,3-dioxigenase é fornecido e inclui administrar um composto ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito no presente documento a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[31] Em ainda outro aspecto, um método para tratar uma doença causada pela ativação da indoleamina 2,3-dioxigenase-1 ou triptofano 2,3- dioxigenase ou ambas as enzimas é fornecido e inclui administrar um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme descrito no presente documento a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em ainda outro aspecto, um método para tratar uma doença causada pela ativação das enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase ou ambas é fornecido e inclui administrar um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme descrito no presente documento a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[32] Em ainda outro aspecto, um método para tratar uma doença causada pela ativação da indoleamina 2,3-dioxigenase-1 ou indoleamina 2,3- dioxigenase-2 ou ambas é fornecido e inclui administrar um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme descrito no presente documento a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[33] Em outro aspecto, um método para inibir a ativação de uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1 ou indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase é fornecido e inclui administrar um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró- droga farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme descrito no presente documento a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[34] Em outro aspecto, um método para tratar uma doença associada a uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1 ou indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase é fornecido e inclui administrar um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito no presente documento a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[35] Em ainda outro aspecto, um método é fornecido para tratar uma doença caracterizado pela supressão imunológica anormal resultante da desregulação de uma trajetória de quinurenina e inclui administrar um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito no presente documento a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[36] Em um aspecto adicional, um método para regular uma doença caracterizada pela supressão imunológica anormal resultante de uma quinurenina desregulada devido à ativação de qualquer uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1 ou indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase é fornecido e inclui administrar um composto, um metabólito do mesmo ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme descrito no presente documento a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[37] Em um aspecto, um método para tratar a supressão imunológica é fornecido e inclui administrar um composto ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme descrito no presente documento a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em outro aspecto, a supressão imunológica é associada aos níveis aumentados de metabólito de quinurenina ou à atividade enzimática de uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1 ou indoleamina 2,3- dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase. Em ainda outro aspecto, um método é fornecido para tratar a supressão imunológica associada a uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1 ou indoleamina 2,3- dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase e inclui administrar um composto ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo em necessidade do mesmo. Assim, em um aspecto, os compostos da invenção para o uso no tratamento da imunossupressão associada a uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1 ou indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3- dioxigenase são fornecidos.
[38] Em um ainda outro aspecto, um método para tratar a supressão imunológica através da inibição da atividade enzimática da indoleamina 2,3-dioxigenase e/ou triptofano 2,3-dioxigenase é fornecido e inclui administrar um composto ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito no presente documento a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[39] Em ainda outro aspecto, um método para reduzir ou eliminar um distúrbio imunomediado é fornecido e inclui administrar um composto de fórmula (I) a (IV) ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró- droga farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito no presente documento a um paciente.
[40] Em ainda outro aspecto, um método para inibir uma reação autoimune ou produção de anticorpo autoimune em um indivíduo é fornecido e inclui administrar um composto ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró- droga farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme descrito a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em outro aspecto, um método para inibir a reação autoimune ou produção de anticorpo autoimune é inibido através da (i) inibição da indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou (ii) redução dos metabólitos de quinurenina e inclui administrar um composto ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme descrito a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em um aspecto, a redução anterior na reação autoimune ou produção de anticorpo autoimune é associada a doenças inflamatórias, câncer ou distúrbios autoimunes.
[41] Em um aspecto, a lista de doenças compreende câncer, infecção bacteriana, infecção viral, infecção parasítica, distúrbio imunomediado, distúrbio autoimune, doença inflamatória, doença do sistema nervoso central, doença do sistema nervoso periférico, doença neurodegenerativa, distúrbio de humor, distúrbio do sono, doença cerebrovascular, doença arterial periférica ou doença cardiovascular. Em outro aspecto, todos os métodos anteriores compreendem a administração de um ou mais agentes terapêuticos ou terapias. Em um aspecto, o agente terapêutico é um agente quimioterapêutico selecionado a partir de um grupo que compreende adicionalmente uma vacina contra câncer, uma droga direcionada, um anticorpo direcionado, um fragmento de anticorpo, um antimetabólito, um antineoplástico, um antifolato, uma toxina, um agente alquilante, um agente de ruptura de filamento de DNA, um agente de ligação de agente de ligação de sulco menor de DNA, um análogo de pirimidina, um análogo de purina, um inibidor de ribonucleotídeo redutase, um agente interativo de tubulina, um agente anti-hormonal, um imunomoldulador, um agente antiadrenal, uma citocina, uma radioterapia, uma terapia celular ou uma terapia hormonal.
[42] Em outro aspecto, um método para tratar depressão, doença de Alzheimer, demência, esquizofrenia, infecção por HIV, malária, artrite reumatoide, insônia ou esclerose múltipla é fornecido e inclui administrar um composto ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito no presente documento a um paciente.
[43] Em um aspecto, a doença é um câncer. Em outro aspecto, a doença cancerosa é um câncer de célula escamosa, peritônio, próstata, cabeça, pescoço, olho, boca, garganta, esôfago, brônquio, laringe, faringe, câncer da tireoide, tórax, osso, pulmões, cólon, reto, estômago, bexiga urinária, vesícula biliar, útero, colo do útero, mama, ovários, útero, vagina, vulva, testículos, pênis, ânus, pele, tireoide, sangue, nodos linfáticos, rim, fígado, intestinos, glândula salivar, pâncreas, cérebro, espinha dorsal, glândula adrenal, pele ou leucemia. Em outro aspecto, um método para tratar a resistência atumor é fornecido que compreende administrar um composto ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito no presente documento a um paciente.
[44] Em outro aspecto, a infecção viral é infecção por HIV. Em outro aspecto, a infecção por parasita é malária ou Leishmaniasis.
[45] Em outro aspecto, um método para preparar um composto de fórmula (I-C) é fornecido conforme descrito no presente documento. Em outro aspecto, os compostos obteníveis pelo método para preparar um composto de fórmula (I-C) são fornecidos.
[46] Em ainda outro aspecto, um método para diagnosticar e tratar uma doença associada à trajetória de quinurenina ou uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1 ou indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase em um indivíduo é fornecido e inclui: (i) avaliar uma amostra de sangue e/ou tecido de um indivíduo; (ii) determinar a concentração de triptofano ou Quinurenina no sangue e/ou tecido do indivíduo ou ambas na amostra; (iii) determinar opcionalmente a razão de Quinurenina/triptofano do indivíduo; e (iv) administrar um composto ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito no presente documento a um indivíduo.
[47] Em ainda outro aspecto, um método para monitorar uma doença associada à trajetória de quinurenina ou uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1 ou indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase em um indivíduo é fornecido e inclui (i) dosar um indivíduo que tem uma doença associada à trajetória de quinurenina com um composto, (ii) analisar uma amostra de sangue ou uma de tecido ou ambas em um ou mais pontos de tempo ou continuamente durante um regime de tratamento, (iii) determinar uma concentração de triptofano e quinurenina na amostra de sangue ou na de tecido ou ambas, (iv) determinar opcionalmente a razão de quinurenina/triptofano do indivíduo e (v) ajustar o regime de tratamento ou dosagem do composto.
[48] Em um aspecto adicional, um método para diagnosticar e tratar uma doença associada à trajetória de quinurenina ou uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1 ou indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase em um paciente é fornecido e inclui (i) analisar uma amostra de paciente para a presença ou ausência da razão de quinurenina/triptofano, em que o paciente é diagnosticado com uma doença associada à trajetória de quinurenina se a razão de quinurenina/triptofano alterada for detectada e (ii) administrar um composto ao paciente diagnosticado.
[49] Em ainda outro aspecto, um método para tratar uma doença associada à trajetória de quinurenina ou uma ou mais dentre uma enzima indoleamina 2,3-dioxigenase-1 ou uma indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou uma triptofano 2,3-dioxigenase em um paciente e inclui (i) solicitar um teste que fornece os resultados de uma análise para determinar se os níveis de quinurenina do paciente são alterados e (ii) administrar um composto ao paciente se os níveis de quinurenina do paciente forem alterados.
[50] Em ainda outro aspecto, um uso dos métodos anteriores é fornecido em que a doença é câncer, infecção bacteriana, infecção viral, infecção parasítica, distúrbio imunomediado, distúrbio autoimune, doença inflamatória, doença do sistema nervoso central, doença do sistema nervoso periférico, doença neurodegenerativa, distúrbio de humor, distúrbio do sono, doença cerebrovascular, doença arterial periférica ou doença cardiovascular.
[51] Outros aspectos e vantagens da invenção serão prontamente aparentes a partir da descrição detalhada da invenção a seguir.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[52] Figura 1(a). Mostra a taxa de crescimento de tumor média das células tumorais CT-26 em camundongos Balb/c quando dosados oralmente BID ou com o composto de teste 2 (40 mg/kg em PEG400 30% + PG 20% em NS) ou o veículo sozinho.
[53] Figura 1(b). Mostra a taxa de crescimento de tumor média das células tumorais CT-26 em camundongos Balb/c quando dosados oralmente BID ou com o composto de teste 97 (75 mg/kg em PEG400 40% + PG 20% + DACM 10% em NS) ou o veículo sozinho.
[54] Figura 1(c). Mostra a taxa de crescimento de tumor média das células tumorais CT-26 em camundongos Balb/c quando dosados oralmente BID ou com o composto de teste 166 (60 mg/kg em PEG400 40% + PG 20% + DACM 10% em NS) ou o veículo sozinho.
[55] Figura 1(d). Mostra a taxa de crescimento de tumor média das células tumorais CT-26 em camundongos Balb/c quando dosados oralmente BID ou com o composto de teste 184 (50 mg/kg em PEG400 40% + PG 20% + DACM 10% em NS) ou o veículo sozinho.
[56] Figura 2(a). Mostra a taxa de crescimento de tumor média das células CT-26 em camundongos Balb/c quando dosados oralmente BID com o composto de teste 184 (50 mg/kg em PEG400 40% + PG 20% + DACM 10% em NS) e o veículo ou sozinho ou em combinação com Doxorubicina (DOXO).
[57] Figura 2(b). Mostra a taxa de crescimento de tumor média das células tumorais CT-26 em camundongos Balb/c quando dosados oralmente BID com o composto de teste 97 (75 mg/kg em PEG400 40% + PG 20% + DACM 10% em NS) e o veículo ou sozinho ou em combinação com DOXO.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES
[58] As definições a seguir são usadas em conexão com os compostos da presente invenção a não ser que o contexto indique de outra maneira.
[59] Por toda a descrição e as reivindicações deste relatório descrito, a palavra “compreender” e outras formas da palavra, tais como “que compreende” e “compreende”, significam incluindo, porém, sem limitação, e não pretende excluir, por exemplo, outros aditivos, componentes, números inteiros ou etapas.
[60] Conforme usado na descrição e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referentes plurais a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a “uma composição” inclui misturas de duas ou mais tais composições.
[61] “Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstâncias subsequentemente descritas podem ocorrer ou não e que a descrição inclui instâncias onde o evento ou circunstância ocorre e instâncias em que esse não ocorre.
[62] As definições a seguir são usadas em conexão com os compostos da presente invenção a não ser que o contexto indique de outra maneira. Geralmente, o número de átomos de carbono presentes em um dado grupo é designado "Cx-Cy", em que x e y são os limites mínimo e máximo, respectivamente. Por exemplo, um grupo designado como "C1-C6" contém de 1 a 6 átomos de carbono. O número de carbono conforme usado nas definições no presente documento se refere à estrutura principal de carbono e à ramificação de carbono, mas não inclui os átomos de carbono dos substituintes, tais como substituições de alcóxi e similares. A não ser que indicado de outra maneira, a nomenclatura dos substituintes que não são explicitamente definidos no presente documento é alcançada nomeando-se da esquerda para a direita a porção terminal da funcionalidade seguida pela funcionalidade adjacente em direção ao ponto de ligação. Por exemplo, o substituinte "arilalquiloxicarbonila" se refere ao grupo (arila C6-C14)-(alquila C1-C6)-O-C(O)-. O termo opcionalmente substituído se refere à substituição de um átomo de hidrogênio de um grupo por uma alquila, alcóxi, arila, cicloalquila monocíclica ou bicíclica, heterociclilalquila mono ou bicíclica, (aril)alquila, (alcóxi)carbonila, (alquil)amido, (alquil)amino, -NH2, aminoalquila, alquilcarboxila, (alquil)carboxiamido, (aril)amino, haloalquila, heteroarila, heterociclila, heteroaril(alquila), mono, di ou perfluoroalquila, halogênio, CN, C(O)OH, amida, amida formada de uma amina primária ou secundária, NO2, OH, mono- fluoroalcóxi, di-fluoroalcóxi, trifluoroalcóxi e hidroxialquila. Os termos não definidos no presente documento têm o significado comumente atribuído aos mesmos por aqueles versados na técnica.
[63] "Alquila" se refere a uma cadeia de hidrocarboneto que pode ser uma cadeia normal ou uma cadeia ramificada, contendo o número indicado de átomos de carbono, por exemplo, um grupo alquila C1-Cl2 pode ter de 1 a 12 (inclusive) átomos de carbono no mesmo. Os exemplos de grupos alquila C1-C6 incluem, porém, sem limitação, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, isopentila, neopentila e isohexila. Os exemplos de grupos alquila C1-C8 incluem, porém, sem limitação, metila, propila, pentila, hexila, heptila, 3-metilex-1-ila, 2,3-dimetilpent- 2-ila, 3-etilpent-1-ila, octila, 2-metilept-2-ila, 2,3-dimetilhex-1-ila e 2,3,3- trimetilpent-1-ila. Um grupo alquila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dentre halogênio, NH2, (alquil)NH, (alquil)(alquil)N-, -N(alquil)C(O)(alquila), -NHC(O)(alquila), -NHC(O)H, -C(O)NH 2, -C(O)NH(alquila), -C(O)N(alquil)(alquila), CN, OH, alcóxi, alquila, C(O)OH, -C(O)O(alquila), -C(O)(alquila), arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, haloalquila, aminoalquila, -OC(O)(alquila), carboxiamidoalquila-, NO2 e alquil-CN.
[64] "Alcóxi" se refere ao grupo R-O- em que R é um grupo alquila, conforme definido acima. Os grupos alcóxi C1-C6 exemplificativos incluem, porém, sem limitação metóxi, etóxi, n-propóxi, 1-propóxi, n-butóxi e t- butóxi. Um grupo alcóxi pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dentre halogênio, OH, alcóxi, NH2, (alquil)amino-, di(alquil)amino-, (alquil)C(O)N(alquila C1-C3)-, (alquil)carboxiamIDO1-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (alquil)NHC(O)-, di(alquil)NC(O)-, CN, C(O)OH, (alcóxi)carbonila-, (alquil)C(O)-, arila, heteroarila, cicloalquila, haloalquila, amino(alquila C1-C6)-, (alquil)carboxila- ou carboxiamidoalquila-.
[65] Arila se refere a um grupo hidrocarboneto com 6 a 14 membros aromáticos. Os exemplos de um grupo arila C6-C14 incluem, porém, sem limitação, fenila, α-naftila, β-naftila, bifenila, antrila, tetrahidronaftila, fluorenila, indanila, bifenilenila e acenanaftila. Os exemplos de um grupo arila C6-C10 incluem, porém, sem limitação, fenila, α-naftila, β-naftila, bifenila e tetrahidronaftila. Um grupo arila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dentre alquila, halogênio, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, OH, hidroxialquila, O(hidroxialquila), -O(alquil)C(O)OH, -(alquil)(alcóxi)halogênio, NH2, aminoalquila-, dialquilamino-, C(O)OH, -C(O)O(alquila), -OC(O)(alquila), -O(alquil)N(alquil)(alquila), N- alquilamido-, -C(O)NH2, (alquil)amido-, NO2, (aril)alquila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, (aril)amino, (alcóxi)carbonila-, (alquil)amido-, (alquil)amino, aminoalquila-, alquilcarboxila-, (alquil)carboxiamido-, (aril)alquila-, (aril)amino-, cicloalquenila, di(alquil)amino-, heteroarila, (heteroaril)alquila-, heterociclila, -O(heterociclila), heterociclil(alquila)-, (hidroxialquil)NH-, (hidroxialquil)2N, -SO2(alquila), -NHC(O)(arila), -C(O)NH(arila),-NHC(O)(heteroa rila), -C(O)NH(heteroarila) ou um substituto espiro.
[66] O termo "biciclo" ou "bicíclico" conforme usado no presente documento se refere a uma molécula que retrata dois anéis fundidos, tais anéis são uma cicloalquila, heterociclila ou heteroarila. Em uma modalidade, os anéis são fundidos através de uma ligação entre dois átomos. A porção química bicíclica formada a partir dos mesmos compartilha uma ligação entre os anéis. Em outra modalidade, a porção química bicíclica é formada pela fusão de dois anéis através de uma sequência de átomos dos anéis para formar uma cabeça de ponte. Similarmente, uma "ponte" é uma cadeia não ramificada de um ou mais átomos que conectam duas cabeças de ponte em um composto policíclico. Em outra modalidade, a molécula bicíclica é uma porção química de "espiro" ou "espirocíclica". O grupo espirocíclico é um anel carbocíclico ou heterocíclico que se liga através de um único átomo de carbono da porção química espirocíclica a um único átomo de carbono de uma porção química carbocíclica ou heterocíclica. Em uma modalidade, o grupo espirocíclico é uma cicloalquila e é ligado a outra cicloalquila. Em outra modalidade, o grupo espirocíclico é uma cicloalquila e é ligado a uma heterociclila. Em uma modalidade adicional, o grupo espirocíclico é uma heterociclila e é ligado a outra heterociclila. Em ainda outra modalidade, o grupo espirocíclico é uma heterociclila e é ligado a uma cicloalquila.
[67] "(Aril)alquila" se refere à um grupo alquil, conforme definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foram substituídos por um grupo arila conforme definido acima. As porções químicas de (arila C6-C14)alquil- incluem benzila, benzidrila, 1-feniletila, 2-feniletila, 3- fenilpropila, 2-fenilpropila, 1-naftilmetila, 2-naftilmetila e similares. Um grupo (aril)alquila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dentre halogênio, CN, NH2, OH, (alquil)amino-, di(alquil)amino-, (alquil)C(O)N(alquila)-, (alquil)carboxiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (alquil)NHC(O)-, di(alquil)NC(O)-, CN, OH, alcóxi, alquila, C(O)OH, (alcóxi)carbonila-, (alquil)C(O)-, arila, heteroarila, cicloalquila, haloalquila, amino(alquila)-, (alquil)carboxila-, carboxiamidoalquila ou NO2.
[68] "(Alcóxi)carbonila-" se refere ao grupo alquil-O-C(O)-. Os grupos (alcóxi C1-C6)carbonila- exemplificativos incluem, porém, sem limitação metóxi, etóxi, n-propóxi, 1-propóxi, n-butóxi e t-butóxi. Um grupo (alcóxi)carbonila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dentre halogênio, OH, NH2, (alquil)amino-, di(alquil)amino-, (alquil)C(O)N(alquila)-, (alquil)carboxiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (alquil)NHC(O)-, di(alquil)NC(O)-, CN, alcóxi, C(O)OH, (alcóxi)carbonila-, (alquil)C(O)-, arila, heteroarila, cicloalquila, haloalquila, amino(alquila)-, (alquil)carboxila-, carboxiamidoalquila ou NO2.
[69] "(Alquil)amido-" se refere a um grupo -C(O)NH- no qual o átomo de nitrogênio do dito grupo é ligado a um grupo alquila C1-C6 , conforme definido acima. Os exemplos representativos de um grupo (alquila C1-C6)amido- incluem, porém, sem limitação, -C(O)NHCH3, - C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH3, -C(O)NHCH2C H2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)NHCH2CH( CH3)2, -C(O)NHCH(CH3)CH2CH3, -C(O)NH-C(CH3)3 e -C(O)NHCH2C(CH3)3.
[70] "(Alquil)amino-" se refere a um grupo -NH, sendo que o átomo de nitrogênio do dito grupo é ligado a um grupo alquila, conforme definido acima. Os exemplos representativos de um grupo (alquila C1-C6)amino-incluem, porém, sem limitação, CH3NH-, CH3CH2NH-, CH3CH2CH2NH-, CH3CH2CH2CH2NH-, (CH3)2CHNH-, (CH3)2CHCH2NH-, CH3CH2CH(CH3)NH- e (CH3)3CNH-. Um grupo (alquil)amino pode ser não substituído ou substituído na porção alquila com um ou mais dentre halogênio, NH2, (alquil)amino-, di(alquil)amino-, (alquil)C(O)N(alquila)-, (alquil)carboxiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (alquil)NHC(O)-, di(alquil)NC(O)-, CN, OH, alcóxi, C(O)OH, (alcóxi)carbonila-, (alquil)C(O)-, arila, heteroarila, cicloalquila, haloalquila, amino(alquila)-, (alquil)carboxila-, carboxiamidoalquila ou NO2.
[71] "Aminoalquila-" se refere a um grupo alquila, conforme definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foram substituídos por -NH2; um ou ambos H do NH2 podem ser substituídos por um substituinte.
[72] "Alquilcarboxila-" se refere a um grupo alquila, definido acima que é ligado à estrutura progenitora através do átomo de oxigênio de uma funcionalidade de carboxil (C(O)-O-). Os exemplos de (alquila C1- C6)carboxila- incluem acetóxi, propionóxi, propilcarboxila e isopentilcarboxila.
[73] "(Alquil)carboxiamido-" se refere a um grupo -NHC(O)- no qual o átomo de carbono de carbonila do dito grupo é ligado a um grupo alquila C1-C6 , conforme definido acima. Os exemplos representativos de um grupo (alquila C1-C6)carboxiamido- incluem, porém sem limitação, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2C H2CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3, -NHC(O)CH(CH3)2, NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)CH2CH3, -NHC(O)-C(CH3)3 e -NHC(O)CH2C(CH3)3.
[74] "(Aril)amino" se refere a um radical de fórmula (aril)-NH-, em que arila é conforme definida acima. "(Aril)óxi" se refere ao grupo Ar-O- em que Ar é um grupo arila, conforme definido acima.
[75] "Cicloalquila" se refere a um sistema de anel com 3 a 12 membros de hidrocarboneto não aromático, saturado, parcialmente saturado, monocíclico, bicíclico ou policíclico. Os exemplos representativos de cicloalquila C3-C12 incluem, porém, sem limitação, ciclopropila, ciclopentila, cicloheptila, ciclooctila, decahidronaftalen-1-ila, octahidro-1H-inden-2-ila, decahidro-1H-benzo [7]anulen-2-ila e dodecahidros-indacen-4-ila. Os exemplos representativos de cicloalquila C3-C10 incluem, porém, sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, decahidronaftalen-1-ila e octahidro-1H-inden-2-ila. Os exemplos representativos de cicloalquila C3-C8 incluem, porém, sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila e octahidropentalen-2-ila. Um grupo cicloalquila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dentre halogênio, NH2, (alquil)NH, (alquil)(alquil)N-, -N(alquil)C(O)(alquila), -NHC(O)(alquila), -NHC(O)H, -C(O)NH 2, -C(O)NH(alquila), --C(O)N(alquil)(alquila), CN, OH, alcóxi, alquila, C(O)OH, -C(O)O(alquila), --C(O)(alquila), arila, heteroarila, cicloalquila, haloalquila, aminoalquila-, -OC(O)(alquila), carboxiamidoalquila- e NO2. Adicionalmente, cada um de qualquer um dentre os dois átomos de hidrogênio no mesmo átomo de carbono do anel carbocíclico pode ser substituído por um átomo de oxigênio para formar um substituinte oxo (=O).
[76] "Halo" ou "halogênio" se refere a -F, -Cl, -Br e -I.
[77] "haloalquila C1-C6 " se refere a um grupo alquila C1-C6 , conforme definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila C1-C6 foram substituídos por F, Cl, Br ou I. Cada substituição pode ser independentemente selecionada dentre F, Cl, Br ou I. Os exemplos representativos de um grupo haloalquila- C1-C6 incluem, porém, sem limitação, -CH2F, -CCl3, -CF3, CH2CF3, -CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH2C H2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2I , -CH2CH(Br)CH3, -CH2CH(Cl)CH2CH3, -CH(F)CH2CH3 e -C(CH3)2(CH2Cl).
[78] "Heteroarila" se refere a um sistema de anel aromático monocíclico, bicíclico ou policíclico que contém pelo menos um átomo de anel selecionado dentre os heteroátomos oxigênio, enxofre e nitrogênio. Os exemplos dos grupos heteroarila C1-C9 incluem furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4- triazol, 1-metil-1,2,4-triazol, 1H-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoxazole, benzotiazol, benzofurano, benzisoxazol, benzimidazol, N-metilbenzimidazol, azabenzimidazol, indazol, quinazolina, quinolina e isoquinolina. Os grupos heteroaril C1-C9a bicíclicos incluem aqueles em que um anel de fenila, piridina, pirimidina ou piridazina é fundido a um anel de heteroarila monocíclico com 5 ou 6 membros que tem um ou dois átomos de nitrogênio no anel, um átomo de nitrogênio juntamente ou com um átomo de oxigênio ou com um de enxofre no anel ou um átomo de anel de O ou S. Os exemplos de grupos heteroarila C1-C4 monocíclicos incluem 2H-tetrazol, 3H-1,2,4-triazol, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol e pirrol. Um grupo heteroarila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dentre alquila C1-C6 , halogênio, haloalquila, OH, CN, hidroxialquila, NH2, aminoalquila-, dialquilamino-, C(O)OH, -C(O)O-(alquila), -OC(O)(alquila), N-alquilamido-, -C(O)NH2, (alquil)amido-, -NO2, (aril)alquila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, (aril)amino, (alcóxi)carbonila-, (alquil)amido-, (alquil)amino, aminoalquila-, alquilcarboxila-, (alquil)carboxiamido-, (aril)alquila-, (aril)amino-, cicloalquenila, di(alquil)amino-, heteroarila, (heteroaril)alquila-, heterociclila, heterociclil(alquila)-, (hidroxialquil)NH-, (hidroxialquil)2N, -NHC(O)arila, -C(O)NHarila, -NHC(O)heteroarila, -C(O)NH(het eroarila) ou um substituinte espiro.
[79] "Heterociclo" ou "heterociclila" se refere às moléculas ,monocíclicas, bicíclicas, policíclicas ou com cabeça de ponte nas quais pelo menos um átomo de anel é um heteroátomo. Um heterociclo pode ser saturado ou parcialmente saturado. Os grupos heterociclila C1-C9 exemplificativos incluem, porém, sem limitação aziridina, oxirano, oxireno, tiirano, pirrolina, pirrolidina, diidrofurano, tetrahidrofurano, diidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina-1-ila, tetrahidropirano, pirano, tiano, tiina, piperazina, azepano, diazepano, oxazina, 5,6-diidro-4H-1,3-oxazin- 2-ila, 2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano, 2,5- diazabiciclo [2.2.2]octano, 3,6-diazabiciclo [3.1.1]heptano, 3,8- diazabiciclo [3.2.1]octano, 6-oxa-3,8-diazabiciclo [3.2.1]octano, 7-oxa-2,5- diazabiciclo [2.2.2]octano, 2,7-dioxa-5-azabiciclo [2.2.2]octano, 2-oxa-5- azabiciclo [2.2.1]heptano-5-ila, 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.2]octano, 3,6-dioxa-8- azabiciclo [3.2.1]octano, 3-oxa-6-azabiciclo [3.1.1]heptano, 3-oxa-8- azabiciclo [3.2.1]octan-8-ila, 5,7-dioxa-2-azabiciclo [2.2.2]octano, 6,8-dioxa-3- azabiciclo [3.2.1]octano, 6-oxa-3-azabiciclo [3.1.1]heptano, 8-oxa-3- azabiciclo [3.2.1]octan-3-ila, 2-metil-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano-5-ila, 1,3,3- trimetil-6-azabiciclo [3.2.1]oct-6-ila, 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1]octan-8-il-, 7- metil-3-oxa-7,9-diazabiciclo [3.3.1]nonan-9-ila, 9-oxa-3-azabiciclo [3.3.1]nonan-3- il, 3-oxa-9-azabiciclo [3.3.1]nonan-9-ila, 3,7-dioxa-9-azabiciclo [3.3.1]nonan-9-ila, 4-metil-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il, tiazina, ditiano e dioxano. Os anéis ou sistemas de anéis de heterociclo contemplados têm um mínimo de 3 membros. Portanto, por exemplo, os radicais heterociclila C1 incluiriam, porém, sem limitação, oxaziranila, diaziridinila e diazirinila, os radicais heterociclila C2 incluem, porém, sem limitação aziridinila, oxiranila e diazetidinila, os radicais heterociclila C9 incluem, porém, sem limitação azecanila, tetrahidroquinolinila e peridroisoquinolinila. Um grupo heterociclila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dentre alquila, halogênio, alcóxi, haloalquila, OH, hidroxialquila, -C(O)-(hidroxialquila), NH2, aminoalquila-, dialquilamino-, C(O)OH, -C(O)O-(alquila), -OC(O)(alquila), N-alquilamido-, -C(O)NH2, (alquil)amido-, -C(O)-(alquil)-CN, (alquil)-CN ou NO2.
[80] "Heterociclil(alquil)-" se refere à um grupo alquil, conforme definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foram substituídos por um grupo heterociclo conforme definido acima. As porções químicas de heterociclil(alquila C1-C6)- incluem 1-piperaziniletila, 4- morfolinilpropila, 6-piperazinilexila e similares. Um grupo heterociclil(alquil) pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dentre halogênio, NH2, (alquil)amino-, di(alquil)amino-, (alquil)C(O)N(alquila)-, (alquil)carboxiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (alquil)NHC(O)-, di(alquil)NC(O)-, CN, OH, alcóxi, alquila, C(O)OH, (alcóxi)carbonila-, (alquil)C(O)-, heterociclo monocíclico com 4 a 7 membros, arila, heteroarila ou cicloalquila
[81] "Heteroaril(alquila)" se refere a uma heteroarila que é ligada a um grupo alquila e a heteroarila é definida acima.
[82] "Hidroxialquila" se refere à um grupo alquil, conforme definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foram substituídos por grupos OH. Os exemplos de porções químicas de hidroxialquila C1-C6 incluem, por exemplo, -CH2OH, - CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2C H(OH)CH3, - CH(CH3)CH2OH e homólogos superiores.
[83] "Perfluoroalquila-" se refere ao grupo alquila, definido acima, que tem dois ou mais átomos de flúor. Os exemplos de um grupo perfluoroalquila- C1-C6incluem CF3, CH2CF3, CF2CF3 e CH(CF3)2.
[84] O mesmo pode também ser referido como grupo alquila mono ou diflúor substituído, tal como CHF2 ou CH2F.
[85] Um "indivíduo" é um mamífero, incluindo, porém sem limitação, um humano, camundongo, rato, porquinho da índia, cão, gato, cavalo, vaca, porco ou primata não humano, tal como um macaco, chimpanzé, babuíno ou gorila. Em determinadas modalidades, o sujeito é um ser humano. Em determinadas modalidades, o sujeito é um animal não humano. Os termos “indivíduo”, “paciente” e “sujeito” são usados de modo intercambiável no presente documento.
[86] “Quantidade eficaz” significa a quantidade de um composto que, quando administrado a um indivíduo, tecido, célula, organismo vivo, é suficiente para inibir a trajetória de quinurenina ou atividade de IDO1 e/ou IDO2 e/ou TDO.
[87] “Quantidade terapeuticamente eficaz” significa a quantidade de um composto que, quando administrado a um indivíduo para tratar uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A “quantidade terapeuticamente eficaz” pode variar dependendo do composto, da doença e sua gravidade e da idade, peso, etc., do indivíduo a ser tratado.
[88] Conforme usado no presente documento, os termos “terapêutico”, “agente terapêutico”, “medicação” e “medicamento” podem ser usados de modo intercambiável por todo o relatório específico.
[89] Um "agente quimioterapêutico" é um composto biológico (molécula grande) ou químico (molécula pequena) útil no tratamento do câncer, independente do mecanismo de ação. As classes de agentes quimioterapêuticos incluem, porém, sem limitação: agentes alquilantes, antimetabólitos, alcaloides de plantas com veneno antifuso, antibióticos citotóxicos/antitumor, inibidores de topoisomerase, proteínas, anticorpos, fotossensibilizantes e inibidores de quinase. Os agentes quimioterapêuticos incluem os compostos usados na "terapia direcionada" e quimioterapia convencional não direcionada.
[90] Conforme usado no presente documento, o termo “variante isotópica” ou “isotopicamente” ou “radiomarcado” se refere a um composto da invenção em que um ou mais átomos são trocados ou substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (isto é, que ocorre naturalmente). Por exemplo, uma “variante isotópica” de um composto ou um composto “radiomarcado” pode conter um ou mais isótopos não radioativos, tais como, por exemplo, Deutério (2H ou D), Trítio (3H), Carbono 11 (11C), Carbon-o-13 (13C), Carbon-o-14 (14C), Nitrogênio-15 (15N), Oxigênio--15 (15O), Oxigênio---17 (17O), Oxigênio---18 (18O), Flúor-18 (18F), Enxofre-35 (35S), Cloro-36 (36Cl), Bromo-75 (75Br), Bromo-76 (76Br), Bromo-77 (77Br), Bromo-82 (82Br), Iodo-123 (123I), Iodo-125 (125I), Iodo-131 (131I) ou similares. Será entendido que, em um composto em que a substituição isotópica é feita, os átomos a seguir, quando presentes, podem variar de modo que, por exemplo, qualquer hidrogênio possa ser 2H/D, qualquer carbono possa ser 13C ou qualquer nitrogênio possa ser 15N e que a presença e a colocação de tais átomos possam ser determinadas por uma pessoa versada na técnica. Igualmente, a invenção pode incluir a preparação de variantes isotópicas com radioisótopos, na instância, por exemplo, em que os compostos resultantes podem ser usados para estudos de distribuição de tecido de droga e/ou substrato. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H e carbono-14, isto é, 14C são particularmente úteis para esse propósito em vista de sua facilidade de incorporação e meios de detecção prontos. Ademais, compostos podem ser preparados que são substituídos com isótopos emissores de pósitrons, tais como 11C, 18F, 15O e 13N e seriam úteis nos estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para examinar a ocupação de receptor de substrato. Todas as variantes isotópicas dos compostos fornecidas no presente documento, radioativas ou não, se destinam a ser abrangidas no escopo da invenção.
[91] O termo “pró-droga” significa os compostos que são transformados in vivo para render um composto da presente invenção. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos, tal como através da hidrólise, oxidação ou redução no sangue. Uma boa discussão do uso das pró- drogas é fornecida por T. Higuchi e W. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Volume 14 da A.C.S. Symposium Series e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association an Pergamon Press, 1987.
[92] Um “metabólito” é um produto produzido através do metabolismo no corpo de um composto especificado ou sal do mesmo. Os metabólitos de um composto podem ser identificados com o uso de técnicas de rotina conhecidas na técnica e suas atividades determinadas com o uso de testes tais como aqueles descritos no presente documento. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesterificação, clivagem enzimática e similares do composto administrado.
[93] “Sais” se referem a derivados dos compostos revelados em que o composto progenitor é modificado convertendo-se uma porção química de base ou ácido existente em sua forma de sal. Os exemplos de sais incluem, porém, sem limitação ácido mineral (tais como HCl, HBr, H2SO4) ou ácido orgânico (tais como ácido acético, ácido benzoico, ácido trifluoroacético), sais de resíduos básicos tais como aminas (aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas (tais como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil piperidina, histidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, disopropiletilamina e trimetilamina), aminas orgânicas, por exemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina ou aminoácidos); sais alcalinos (tais como Li, Na, K, Mg, Ca) ou orgânicos (tal como trialquilamônio) dos resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; sais de alquil ou arilalquil piridínio; e similares. Os sais da presente invenção podem ser sintetizados do composto progenitor que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se as formas de base ou ácido livres desses compostos com quantidades estoiquiométricas do ácido ou base apropriada em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrilo são preferenciais.
[94] A frase “farmaceuticamente aceitável” indica que a composição de substância deve ser química e/ou toxicologicamente compatível, com outros ingredientes que compreendem uma formulação e/ou o mamífero que é tratado com a mesma.
[95] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" representativos conforme usado no presente documento se referem a sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da invenção e incluem, porém, sem limitação aqueles de um ácido ou base. As listas de sais adequados são reveladas em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, página 1.418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada um dos quais é incorporado em sua totalidade. Em uma modalidade, o sal farmacêutico é selecionado dentre sais solúveis em água e insolúveis em água, tais como sais de acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, brometo, butirato, cálcio, cloreto, colina, citrato, edisilato (canforsulfonato), formato, fumarato, gluconato, glucuronato, glutamato, bromidrato, cloridrato, iodeto, isonicotinato, lactato, lauril sulfato, malato, maleato, mandelato, metilsufonato, mesilato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pantotenato, fosfato, fosfato de ácido, potássio, propionato, p-toluenossulfonato, salicilato, sódio, estearato, succinato, sulfato e tanato. Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula tal como um íon de acetato, um succinato ou outro contraíon. O contraíon pode ser uma porção química orgânica ou inorgânica que estabiliza as cargas do composto progenitor. Ademais, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter múltiplos contraíons. Portanto, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contraíons.
[96] Um “solvato” se refere a uma associação física ou complexo de uma ou mais moléculas de solvente e um composto da invenção. Os compostos da invenção podem existir em formas não solvatadas assim como solvatadas. Os exemplos de solventes que formam solvatos incluem, porém, sem limitação, água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético e etanolamina. O termo “hidrato” se refere ao complexo em que a molécula de solvente é água. Essa associação física envolve diferentes graus de ligação iônica e covalente, incluindo ligação ao hidrogênio. Em determinadas instâncias, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na retícula de cristal do sólido cristalino. A preparação de solvatos é geralmente conhecida, por exemplo, M. Caira et al. J. Pharmaceutical Sci. 93(3), 601 a 611 (2004). Preparações similares de solvatos, hemissolvatos, hidratos e similares são descritas por E.C. van Tonder et al. AAPS PharmSciTech, 5(1), artigo 12 (2004); e A.L. Bingham et al. Chem. Commun., 603 a 604 (2001). Um processo típico e não limitante envolve dissolver um composto da invenção em uma quantidade desejada do solvente desejado (orgânico ou água ou misturas dos mesmos) a uma temperatura maior do que a temperatura ambiente e resfriando a solução a uma taxa suficiente para formar cristais que são, então, isolados por métodos padrão. Técnicas analíticas tais como, por exemplo, espectroscopia I.R., mostram a presença do solvente (ou água no cristal como solvato (ou hidrato)).
[97] O termo “sinérgico” conforme usado no presente documento se refere a uma combinação terapêutico que é mais eficaz do que os efeitos aditivos dos dois ou mais agentes únicos. Uma determinação de uma interação sinérgica entre um ou mais compostos da invenção ou um composto da invenção e um ou mais agentes terapêuticos podem ser baseados nos resultados obtidos a partir dos ensaios descritos no presente documento. A terapia de combinação pode fornecer “sinergia” e se mostra “sinérgica”, isto é, o efeito alcançado quando os ingredientes ativos usados em conjunto são maiores do que a soma dos efeitos que resultam do uso dos compostos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser alcançado quando os ingredientes ativos são: (1) coformulados e administrados ou entregues simultaneamente em uma formulação de dosagem unitária combinada; (2) entregues por alternação ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por algum outro regime. Quando entregue na terapia de alternação, um efeito sinérgico pode ser alcançado quando os compostos são administrados ou entregues sequencialmente, por exemplo, por injeções diferentes em seringas separadas. Geralmente, durante a terapia de alternação, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administrados em conjunto.
[98] Os termos "intensificar" ou "que intensifica" conforme usado no presente documento significa aumentar ou prolongar ou na potência ou na duração um efeito desejado. Assim, em relação à intensificação do efeito dos agentes terapêuticos, o termo "que intensifica" se refere à capacidade de aumentar ou prolongar, ou na potência ou na duração, o efeito de outros agentes terapêuticos em um sistema. Uma "quantidade eficaz em intensificação", conforme usado no presente documento, se refere a uma quantidade adequada para intensificar o efeito de outro agente terapêutico em um sistema desejado.
[99] Alguns compostos dentro da presente invenção podem possuir um ou mais centros quirais e, em algumas modalidades, cada centro existe na configuração R ou S. A presente invenção inclui cada enantiômero de tais compostos assim como misturas dos enantiômeros. Quando múltiplos centros quirais existem nos compostos da presente invenção, a invenção inclui cada combinação possível dos centros quirais dentro de um composto, assim como todas as misturas enantioméricas e diastereoméricas possíveis do mesmo. Todas as formas quirais, diastereoméricas e racêmicas de uma estrutura são pretendidas, a não ser que a forma estereoquímica ou isomérica seja especificamente indicada. É bem conhecido na técnica como preparar as formas opticamente ativa, tal como pela resolução das formas racêmicas ou pela síntese de materiais de partida opticamente ativos. Os compostos da invenção também incluem as formas tautoméricas. As formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação única por uma ligação dupla adjacente junto com a migração concomitante de um próton. Por exemplo, enóis e cetonas são tautômeros porque os mesmos são rapidamente interconvertidos pelo tratamento ou com ácido ou com base. Outros exemplos de tautomerismo são as formas aci- e nitro- do fenilnitrometano, que são igualmente formadas pelo tratamento com ácido ou base. As formas tautoméricas podem ser relevantes para a realização da reatividade química ótima e atividade biológica de um composto de interesse.
[100] Conforme usado no presente documento, o termo “variante isotópica” se refere a um composto que contém proporções não naturais de isótopos em um ou mais dos átomos que constituem tal composto. Por exemplo, uma “variante isotópica” de um composto pode conter um ou mais isótopos não radioativos, tais como, por exemplo, deutério (2H ou 2D), carbono- 13 (13C), nitrogênio-15 (15N) ou similares. Será entendido que, em um composto em que a substituição isotópica é feita, os átomos a seguir, quando presentes, podem variar de modo que, por exemplo, qualquer hidrogênio possa ser 2H/D, qualquer carbono possa ser 13C ou qualquer nitrogênio possa ser 15N e que a presença e a colocação de tais átomos possam ser determinadas dentro da habilidade da técnica. Igualmente, a invenção pode incluir a preparação de variantes isotópicas com radioisótopos, na instância, por exemplo, em que os compostos resultantes podem ser usados para estudos de distribuição de tecido de droga e/ou substrato. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H e carbono-14, isto é, 14C são particularmente úteis para esse propósito em vista de sua facilidade de incorporação e meios de detecção prontos. Ademais, compostos podem ser preparados que são substituídos com isótopos emissores de pósitrons, tais como 11C, 18F, 15O e 13N e seriam úteis nos estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para examinar a ocupação de receptor de substrato. Todas as variantes isotópicas dos compostos fornecidas no presente documento, radioativas ou não, se destinam a ser abrangidas no escopo da invenção.
[0101] Para os propósitos da presente revelação, os termos “composto”, “composto da invenção”, “compostos de teste” e “composição da matéria” sustentam-se igualmente bem para os inibidores da trajetória de quinurenina- e/ou IDO1- e/ou IDO2- e/ou TDO e metabólitos dos mesmos descritos no presente documento incluindo todas as formas enantioméricas, formas diastereoméricas, formas racêmicas, misturas racêmicas- diastereoméricas, isômeros ópticos, formas tautoméricas, sais, polimorfos e similares. Os termos “composto”, “composto da invenção”, “compostos de teste” e “composição da matéria” são usados de modo intercambiável por todo o presente relatório descritivo.
[0102] Para os propósitos da presente revelação, os termos “doença”, “afecção” e “distúrbio” sustentam-se igualmente bem para afecções em que um indivíduo pode se beneficiar da regulação da trajetória de quinurenina e/ou IDO1 e/ou IDO2 e/ou TDO e podem ser usados de modo intercambiável por todo o presente relatório descritivo.
[0103] As abreviações a seguir são usadas e têm as definições indicadas:
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[0104] A invenção fornece os compostos de fórmula (I) e os metabólitos dos mesmos ou sais ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e metabólitos dos mesmos e composição farmacêutica dos mesmos (coletivamente “compostos da invenção” ou “compostos”, “compostos de teste” ou “composição da matéria”), que têm a capacidade de reduzir ou eliminar distúrbios imunomediados como terapia independente (monoterapia) ou em combinação com outras terapias, incluindo, sem limitação, terapia antiviral, terapia anti-inflamação, quimioterapia convencional ou em combinação com vacinas anticâncer ou em combinação com terapia hormonal para retardar ou prevenir várias afecções ou doenças incluindo o crescimento de tumor. A invenção fornece adicionalmente os compostos e composições que funcionam diminuindo-se os níveis de quinurenina e/ou alterando os níveis de triptofano em plasma e/ou tecidos através da inibição das enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1 (IDO1) ou indoleamina 2,3-dioxigenase-2 (IDO2) ou triptofano 2,3-dioxigenase (TDO) ou qualquer combinação das três enzimas.
[0105] Em uma modalidade, o composto tem a fórmula (I) ou um metabólito do mesmo ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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[0106] Nesse composto, X1 é CR1, N ou NO; X2 é CR2, N ou NO; X3 é CR3, N ou NO; X4 é CR4, N ou NO. Em uma modalidade, um ou dois dentre X1, X2, X3 e X4 são N. Em outra modalidade, X1 é CR1, X2 é CR2, X3 é CR3 e X4 é CR4.
[0107] Y é O, S ou NR8 e Z é OR5, SR5 ou NR5R6.
[0108] R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquenila C2-C6 opcionalmente substituída, alquinila C2-C6 opcionalmente substituída, alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído, arila C6-C14 mono ou bicíclica opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída mono ou bicíclica, (aril)alquila opcionalmente substituída, (alcóxi)carbonila, (alquil)amido, (alquil)amino, cicloalquila opcionalmente substituída mono ou bicíclica, heterociclila opcionalmente substituída mono ou bicíclica, aminoalquila, alquilcarboxila, (alquil)carboxiamido, (aril)amino opcionalmente substituído, hidroxila, halogênio, haloalquila C1-C6 , heterociclil(alquil)- opcionalmente substituída, heteroaril(alquila) opcionalmente substituída, hidroxialquila, perfluoroalquila, arilóxi opcionalmente substituído, heteroarilóxi opcionalmente substituída, cicloalcóxi C3-C8 opcionalmente substituído, N(R7)2, CN, NO2, CO2H, CONRARB, S(O)nR7 e heterociclilóxi opcionalmente substituída possuindo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em O, S(O)n e NR7.
[0109] Em uma modalidade, R1 é H, halogênio, CN, hidroxialquila C1-C6, alcóxi C1-C6 ou alquila C1-C6. Em outra modalidade, R1 é H. Em ainda outra modalidade, o R1 é um halogênio. Em ainda outra modalidade, R1 é um Cl. Em ainda outra modalidade, R1 é um metóxi ou uma metila. Em ainda outra modalidade, R1 é CN.
[0110] Em uma modalidade adicional, R2 é H, halogênio, hidroxila, CN, N(R7)2, arila C6-C14 mono ou bicíclica opcionalmente substituída, alcóxi C1-C6 opcionalmente substituída, alquila C1-C6 opcionalmente substituída ou arilóxi opcionalmente substituída. Em ainda outra modalidade, R2 é F, Cl, Br ou I. Em ainda outra modalidade, R2 é H ou alquila C1-C6 opcionalmente substituída. Em ainda outra modalidade, R2 é alcóxi C1-C6 opcionalmente substituída ou arilóxi opcionalmente substituída. Em ainda outra modalidade, R2 é N(R7)2 ou arila C6-C14 mono ou bicíclica opcionalmente substituída.
[0111] Em outra modalidade, R3 é H, halogênio, NO2 ou CN. Em ainda outra modalidade, R3 é H. Em ainda outra modalidade, R3 é NO2 ou CN.
[0112] H, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquenila C2C6 opcionalmente substituída, alquinila C2-C6 opcionalmente substituída, alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído, arila C6-C14 mono ou bicíclica opcionalmente substituída, CH2-arila, heteroarila opcionalmente substituída mono ou bicíclica, (aril)alquila opcionalmente substituída, (alcóxi)carbonila, (alquil)amido, (alquil)amino, cicloalquila opcionalmente substituída mono ou bicíclica, heterociclila opcionalmente substituída mono ou bicíclica, aminoalquila, alquilcarboxila, (alquil)carboxiamido, (aril)amino opcionalmente substituído, hidroxila, halogênio, haloalquila C1-C6 , heterociclil(alquil)- opcionalmente substituída, heteroaril(alquila) opcionalmente substituída, hidroxialquila, perfluoroalquila, arilóxi opcionalmente substituído, heteroarilóxi opcionalmente substituída, cicloalcóxi C3-C8 opcionalmente substituído, N(R7)2, CN, NO2, CO2H, CONRARB, S(O)nR7 e heterociclilóxi opcionalmente substituída possuindo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em O, S(O)n e NR7 e n é 0 a 2.
[0113] Em ainda outra modalidade, R4 é H, halogênio ou CN. Em ainda outra modalidade, R4 é fenila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, R4 é fenila substituída com um ou mais dentre alcóxi C1-C6 ou halogênio. Em uma modalidade adicional, R4 é fenila substituída com F, Cl, Br ou I.
[0114] Em outra modalidade, R4 é alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou arilalquila opcionalmente substituída. Em ainda outra modalidade, R4 é N(R7)2. Em ainda outra modalidade, R4 é arilalquenila opcionalmente substituída ou arilalquinila opcionalmente substituída. Em ainda outra modalidade, R4 é diarilamina opcionalmente substituída ou difenilamina opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, R4 é arila opcionalmente substituída, arila bicíclica opcionalmente substituída, heteroarila, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarila bicíclica. Em ainda outra modalidade, R4 é uma heterociclila opcionalmente substituída.
[0115] Em outra modalidade, R4 é piridina opcionalmente substituída, picolila opcionalmente substituída, picolinamida opcionalmente substituída. Em ainda outra modalidade, R4 é R4 é (alquil)carboxiamido opcionalmente substituído, (aril)carboxiamido, (alquil)amido, alquilcarboxila, (alcóxi)carbonila, COOH, ciclilóxi C1-C6, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, perfluoroalquila, S(O)nN(R7)2 ou pirimidina.
[0116] RA e RB são independentemente selecionados dentre H, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, arila C6-C14 opcionalmente substituída mono ou bicíclica, heteroarila opcionalmente substituída mono ou bicíclica, (aril)alquila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída mono ou bicíclica, heterociclila opcionalmente substituída mono ou bicíclica, haloalquila C1-C6 , heterociclil(alquila) opcionalmente substituída, heteroaril(alquila) opcionalmente substituída, hidroxialquila e perfluoroalquila.
[0117] Nesse composto, n é 0 a 2. Em uma modalidade, n é 0. Em outra modalidade, n é 1. Em uma modalidade adicional, n é 2.
[0118] R7 é H, alquila C1-C6, arila C6-C14 mono ou bicíclica, heteroarila mono ou bicíclica, (aril)alquila, (alcóxi)carbonila, (alquil)amido, (alquil)amino, cicloalquila mono ou bicíclica, heterociclila mono ou bicíclica, alquilcarboxila, heterociclil(alquila), heteroaril(alquila), hidroxialquila, perfluoroalquila, arilóxi, heteroarilóxi, cicloalcóxi C3-C6 ou heterociclilóxi possuindo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em O, S(O)n e NRA. RA é H, alquila C1-C6, arila C6-C14 mono ou bicíclica, heteroarila mono ou bicíclica, (aril)alquila, (alcóxi)carbonila, (alquil)amido, (alquil)amino, cicloalquila mono ou bicíclica, heterociclila mono ou bicíclica, alquilcarboxila, heterociclil(alquila), heteroaril(alquila), hidroxialquila, perfluoroalquila, arilóxi, heteroarilóxi, cicloalcóxi C3-C6 ou heterociclilóxi opcionalmente substituída.
[0119] R8 é H ou alquila C1-C6 opcionalmente substituída.
[0120] R5 e R6 são independentemente selecionados dentre H, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, arila C6-C14 opcionalmente substituída mono ou bicíclica, heteroarila opcionalmente substituída mono ou bicíclica, (aril)alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída mono ou bicíclica, heterociclila opcionalmente substituída mono ou bicíclica, haloalquila C1-C6 , heterociclil(alquila) opcionalmente substituída, heteroaril(alquila) opcionalmente substituída, hidroxialquila e perfluoroalquila. Em uma modalidade, R5 ou R6 é fenila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, R5 ou R6 tem a estrutura a seguir, em que RC a RG são independentemente selecionados dentre H, halogênio, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, heterociclo, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8, CN, -O(arila), alquinila C2-C6, alquila C(O)C1-C6, haloalquila -O-C1-C6 e arila opcionalmente substituída.
Figure img0008
[0121] Em uma modalidade adicional, R5 ou R6 tem a estrutura a seguir, em que RC a RG são independentemente selecionados dentre H, halogênio, CHF2, C(CH3)F2, OCF3, OCH3, OCH(CH3)2, morfolina, piperidina, CH3, C(CH3)3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropila, ciclohexila, CH2-ciclopropila, CH2-ciclobutila, benzila, CN, fenóxi, etinila, C(O)CH3 e fenila.
Figure img0009
[0122] Em ainda outra modalidade, R5 ou R6 tem a estrutura a seguir, em que RC a RG são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H e arila opcionalmente substituída. Em uma modalidade, RC a RG são independentemente selecionados dentre H e arila substituída com um ou mais halogênios. Em ainda outra modalidade, cada halogênio é independentemente selecionado dentre F, Cl, Br ou I. Em outra modalidade, RC a RG são independentemente selecionados dentre H e arila substituída com um ou mais Cl ou F.
Figure img0010
[0123] Em ainda outra modalidade, R5 ou R6 é fenila, 2-Br-4-F- fenila, 2,3,4-tri-Cl-fenila, 2,3-di-Cl-4-F-fenila, 2,4-di-Cl-fenila, 2-Cl-4-F-fenila, 2- Cl-fenila, 2-Et-fenila, 2,4-di-F- 3-Cl-fenila, 2-F-3-CN-fenila, 2,4-di-F-fenila, 2- tetralina, 2,3-di-Me-fenila, 2-Me-4-Br-fenila, 2,4-di-Me-fenila, 2,4-di-OMe-fenila, 2-piperidina-fenila, 3-Br-4,5-di-F-fenila, 3-Br-4-F-fenila, 3-Br-4-Me-fenila, 3-Br- fenila, 3-acetileno-4-F-fenila, 3-acetileno-fenila, 3-CF2Me-4-F-fenila, 3-CF3-4-Br- fenila, 3-CF3-4-Cl-fenila, 3-CF3-4-F-fenila, 3-CF3-fenila, 3-CH2-ciclobutil-fenila, 3-CH2-ciclopropil-fenila, 3-CH2Ph-fenila, 3-CHF2-fenila, 3,4-di-Cl-fenila, 3,5-di- Cl-4-F-fenila, 3-Cl-4,6-di-F-fenila, 3-Cl-4-F-fenila, 3-Cl-4-I-fenila, 3-Cl-4-Me- fenila, 3-Cl-5-Me-fenila, 3,6-di-Cl-fenila, 3-Cl-6-F-fenila, 3-Cl-6-OMe-fenila, 3-Cl- fenila, 3-CN-fenila, 3-ciclohexil-fenila, 3-ciclopropil-fenila, 3-Et-fenila, 3,4,6-tri-F- fenila, 3,4-di-F-fenila, 3,5-di-F-fenila, 3-F-fenila, 3-tetralina, 3-I-fenila, 3-iPr- fenila, 3-Me-4-Cl-fenila, 3-Me-4-F-fenila, 3,4-di-Me-fenila, 3,5-di-Me-fenila, 3- Me-fenila, 3-OCF3-4-F-fenila, benzo [d]dioxolano, 3-OiPr-fenila, 3-OMe-4-Cl- fenila, 3,5-di-OMe-fenila, 3-OMe-fenila, 3-Ph-fenila, 3-cloropiridila, 3-piridila, 3,5-di-tBu-fenila, 3-tBu-fenila, 4-Br-fenila, 4-acetileno-fenila, 4-CF3-fenila, 4- CH2Ph-fenila, 4-Cl-fenila, 4-CN-fenila, 4-COMe-fenila, 4-F-fenila, 4-Me-fenila, 4- morfolina-fenila, 4-OCF3-fenila, 4-OPh-fenila ou 5-Cl-6-F-fenila.
[0124] Em ainda outra modalidade, R5 ou R6 é heteroarila opcionalmente substituída.
[0125] Em uma modalidade adicional, R5 ou R6 é piridina opcionalmente substituída com um ou mais halogênios. Em uma modalidade, cada halogênio é independentemente selecionado a partir de um grupo de F, Cl, Br e I.
[0126] Em uma modalidade, R5 ou R6 é pirrolila, indolila, pirimidinila, alquila, benzila, cicloalquilila, heterocicloalquilila ou heterocicloalquililalquila.
[0127] Em outra modalidade, R5 ou R6 é benzo [d]dioxolano.
[0128] Em ainda outra modalidade, R5 ou R6 é tetrahidronaftaleno.
[0129] Em outra modalidade, o composto tem a fórmula (I-A), em que X1-X4, Y, R5 e R6 são definidos no presente documento.
Figure img0011
[0130] Em uma modalidade adicional, o composto tem a fórmula (I-AA), em que X1-X4, R5 e R6 são definidos no presente documento.
Figure img0012
[0131] Em ainda outra modalidade, o composto tem a fórmula (I- AAA), em que X1-X4, R5 e R6 são definidos no presente documento.
Figure img0013
[0132] Em ainda outra modalidade, o composto tem a fórmula (I B), em que X1-X4, Y, e R5 são definidos no presente documento.
Figure img0014
[0133] Em outra modalidade, o composto tem a fórmula (I-BB), em que X1-X4 e R5 são definidos no presente documento.
Figure img0015
[0134] Em ainda outra modalidade, o composto tem a fórmula (I- BBB), em que X1-X4 e R5 são definidos no presente documento.
Figure img0016
[0135] Em ainda outra modalidade, o composto tem a fórmula (I- BBBB), em que X1-X4, Y, e R5 são definidos no presente documento.
Figure img0017
[0136] Em outra modalidade, o composto tem a fórmula (I- BBBBB), em que X1-X4 e R5 são definidos no presente documento.
Figure img0018
[0137] Em ainda outra modalidade, o composto tem a fórmula (I- BBBBBB), em que X1-X4 e R5 são definidos no presente documento.
Figure img0019
[0138] Em ainda outra modalidade, o composto tem a fórmula (I C), em que X1-X4 e R5 são definidos no presente documento.
Figure img0020
[0139] Em uma modalidade adicional, o composto tem a fórmula (I-CC), em que X1-X4 e R5 são definidos no presente documento.
Figure img0021
[0140] Em ainda outra modalidade, o composto tem a fórmula (ID), em que R5 e R6 são definidos no presente documento.
Figure img0022
[0141] Em ainda outra modalidade, o composto tem a fórmula (I DD), em que R5 e R6 são definidos no presente documento.
Figure img0023
[0142] Em outra modalidade, o composto tem a fórmula (I-E), em que R5 e R6 são definidos no presente documento.
Figure img0024
[0143] Em uma modalidade adicional, o composto tem a fórmula (I-EE), em que R5 e R6 são definidos no presente documento.
Figure img0025
[0144] Em ainda outra modalidade, o composto tem a fórmula (IF), em que R1, R2, e R4-R6 são definidos no presente documento.
Figure img0026
[0145] Em ainda outra modalidade, o composto tem a fórmula (I-FF), em que R1, R2, e R4-R6 são definidos no presente documento.
Figure img0027
[0146] Em outra modalidade, o composto tem a fórmula (I-G), em que R1-R5 são definidos no presente documento.
Figure img0028
[0147] Em ainda outro aspecto, o composto tem a fórmula (I-GG), em que R1-R5 são definidos no presente documento.
Figure img0029
[0148] São também abrangidos pelo escopo desta invenção os produtos metabólicos dos compostos de fórmula (I) descritos no presente documento e pró-drogas dos mesmos. Tais produtos metabólicos podem resultar da oxidação, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesterificação, clivagem enzimática e similares do composto administrado. Consequentemente, os compostos da invenção incluem, sem limitação, os metabólitos dos compostos de fórmula (I) e pró-drogas dos mesmos. Ademais, a invenção inclui os metabólitos dos compostos de fórmula (I), incluindo os compostos produzidos sinteticamente e/ou por um processo que compreende contatar um composto desta invenção com um mamífero ou uma célula, por exemplo, uma célula de mamífero (incluindo, sem limitação, rato, camundongo, humano, símio, macaco, coelho, porquinho-da-índia, hamster, porco, vaca, cabra, ovelha, gato, cão, etc.) ou uma célula eucariótica tal como uma célula de levedura por um período de tempo suficiente para render um produto metabólico do mesmo e pró-droga do mesmo.
[0149] Os produtos metabólicos são tipicamente identificados preparando-se um isótopo radiomarcado (por exemplo, 14C ou 3H) de um composto da invenção, administrando o mesmo por via parental em uma dose detectável (por exemplo, maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal tal como um rato, camundongo, porquinho-da-índia, macaco, coelho, bovino como uma vaca, símio, cabra, gato ou a um humano permitindo tempo suficiente para o metabolismo ocorrer (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolando seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológica. Esses produtos são facilmente isolados já que os mesmos são marcados (outros são isolados pelo o uso de anticorpos que têm a capacidade de ligar epítopos sobreviventes no metabólito). A identificação e a análise iniciais dos metabólitos, entretanto, podem também ser realizadas com o uso de compostos não radiomarcados. Geralmente, a análise dos metabólitos é feita do mesmo modo que os estudos de metabolismos de droga convencionais bem conhecidos por aqueles versados na técnica. As estruturas de metabólito são determinadas de maneira convencional, por exemplo, análise MS, LC/MS/MS ou NMR.
[0150] Em um aspecto, a invenção se refere a um metabólito purificado e isolado dos compostos de fórmula (I) e pró-drogas dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos metabólitos dos mesmos. Em outro aspecto, a invenção se refere metabólitos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) e pró-drogas dos mesmos. Em um aspecto da invenção, os metabólitos dos compostos de fórmula (I) têm uma massa molecular menor do que esta de um composto correspondente ou progenitor de fórmula (I). Em outro aspecto da invenção, a massa molecular dos metabólitos é maior do que esta do composto correspondente ou progenitor de fórmula (I). Em uma modalidade da invenção, a massa molecular dos metabólitos dos compostos de fórmula (I) é menor por 1 ou 2 unidades do que esta do composto correspondente ou progenitor de fórmula (I). Em outra modalidade da invenção, a massa molecular dos metabólitos dos compostos de fórmula (I) é menor por 2 unidades. Em ainda outro aspecto da invenção, os metabólitos têm a capacidade de converter de volta para um composto (progenitor) correspondente in vitro e in vivo. A conversão pode ser completa ou parcial. Consequentemente, os metabólitos dos compostos de fórmula (I) são úteis como pró-drogas.
[0151] Os compostos de fórmula (I) ou metabólitos dos mesmos que são básicos na natureza têm a capacidade de formar uma ampla variedade de diferentes sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Embora tais sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para a administração a animais e mamíferos, é frequentemente desejável na prática isolar inicialmente um composto ou metabólito de uma mistura de reação como um sal farmaceuticamente inaceitável e, então, simplesmente converter a treliça o último de volta para um composto de base pelo tratamento com um reagente alcalino e converter subsequentemente a base livre em um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido dos compostos de base desta invenção são prontamente preparados tratando-se o composto de base com uma quantidade substancialmente equivalente de um mineral ou ácido orgânico escolhido em um meio de solvente aquoso ou em um solvente orgânico adequado tal como, porém, sem limitação, metanol ou etanol. Mediante a evaporação cuidadosa do solvente, o sólido desejado é obtido.
[0152] Os ácidos que são usados para preparar os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de base desta invenção são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais que contêm ânions farmacologicamente aceitáveis, tais como sais de cloridrato, bromidrato, iodidrato, nirato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato de ácido, acetato, lactato, citrato ou citrato de ácido, tartarato ou bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato e palmoato (isto é, 1,1’-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)) e similares.
[0153] Os compostos de fórmula (I) ou os metabólitos do mesmo que são também ácidos na natureza, por exemplo, em que R1-R6 inclui uma porção química de COOH ou tetrazol, têm a capacidade de formar sais de base com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Os exemplos de tais sais incluem o metal alcalino ou os sais de metal alcalino-terroso e, particularmente, os sais de sódio e potássio. Esses sais são preparados por técnicas convencionais. As bases químicas que são usadas como reagentes para preparar os sais de base farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são aqueles que formam sais de base não tóxicos com os metabólitos ácidos descritos no presente documento dos compostos de fórmula (I). Esses sais de base não tóxicos incluem aqueles derivados de tais cátions farmacologicamente aceitável como sódio, potássio, cálcio e magnésio, etc. Esses sais podem ser facilmente preparados tratando-se os compostos ácidos correspondentes com uma solução aquosa que contém os cátions aceitáveis desejados e, então, evaporando a solução resultante até a secura preferencialmente sob pressão reduzida. Alternativamente, os mesmos podem ser preparados misturando-se soluções alcanoicas inferiores dos compostos ácidos e o alcóxido de metal alcalino desejado em conjunto e, então, evaporando a solução resultante até a secura da mesma maneira que anteriormente. Em ambos os casos, quantidades estoiquiométricas dos reagentes são preferencialmente empregadas a fim de garantir a conclusão da reação e rendimentos máximos de produto.
[0154] Um aspecto da invenção é direcionado a pró-drogas dos compostos da invenção. Em uma modalidade adicional, um composto da invenção pode ser uma pró-droga de um composto de fórmula (I). Outro aspecto da invenção é direcionado a pró-drogas dos metabólitos dos compostos.
[0155] Em uma modalidade, um composto da invenção pode ser uma pró-droga de um composto de fórmula (I). As pró-drogas de acetila, amida, carbamato, carbonato, éster ou carbonato dos compostos de fórmula (I) podem ser preparadas com o uso dos métodos descritos no presente documento. Em uma modalidade, um composto de fórmula (I) pode ser reagido com um cloreto de acila. Em outra modalidade, o cloreto de acila pode ser RZC(O)Cl, em que RZ é alquila opcionalmente substituída C1-C6, arila opcionalmente substituída C6-C10 ou heteroarila. Em uma modalidade, a pró-droga é um composto acilado de fórmula (I) que tem a fórmula (II), em que R9 é alquila C1-C6 opcionalmente substituída.
Figure img0030
[0156] Em uma modalidade, a pró-droga tem a fórmula (II) em que R9 é metila. Em uma modalidade adicional, a reação pode ser realizada na presença de uma base tal como terc-butóxido de potássio, para fornecer uma pró-droga do composto de fórmula (I). Em uma modalidade adicional, a reação pode ser realizada na presença de uma base tal como piridina. Também, as pró-drogas de acetil amida dos compostos de fórmula (I) podem ser preparadas pela reação de um composto de fórmula (I) com MeCN. Em uma modalidade, a reação é realizada sob condições ácidas.
[0157] Assim, em uma modalidade, a pró-droga é um composto acetilado de fórmula (I). Em uma modalidade adicional, a pró-droga é uma fosfamida do composto de fórmula (I). Em ainda outra modalidade adicional, a pró-droga é um acetato do composto de fórmula (I).
[0158] Em outra modalidade, a pró-droga é um carbamato do composto de fórmula (I) que tem a fórmula (III), em que R10 é alquila C1-C6 opcionalmente substituída, arila, (aril)alquila, heteroarila ou (heteroaril)alquila. Em uma modalidade, a estrutura de pró-droga tem a formula (III) em que R10 é selecionado dentre metila, etila, benzila, (alcóxi C1-C6)metila e 1-(alcóxi C1- C6)etila.
Figure img0031
[0159] Em ainda outra modalidade, a pró-droga é um (bis)carbamato do composto de fórmula (I) que tem a fórmula (IV), em que R11 é alquila C1-C6 opcionalmente substituída, arila, (aril)alquila, heteroarila ou (heteroaril)alquila. Em uma modalidade, a estrutura de pró-droga tem a formula (IV) em que R11 é selecionado dentre metila, etila, benzila, (alcóxi C1-C6)metila e 1-(alcóxi C1-C6)etila.
Figure img0032
[0160] Assim, em ainda outra modalidade, o grupo carbamato é selecionado a partir dos seguintes:
Figure img0033
[0161] As pró-drogas dos compostos de fórmula (I) podem ser preparadas e usadas como meios para modular as propriedades farmacocinéticas, com o uso de vários métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Consulte, por exemplo, Rautio, Nature Reviews Drug Discovery, 7:255 a 270 (2008) e Ettmayer, J. Med. Chem., 47:2.393 a 2404 (2004), que são incorporados ao presente documento a título de referência. No caso de fármacos que contêm uma porção química de hidróxi, acetila e outros análogos de éster são contemplados para o uso como pró-drogas. Consulte, por exemplo, Beaumont, Current Drug Metabolism, 4:461 a 485 (2003), que é incorporado ao presente documento a título de referência. No caso de drogas que contêm uma porção química de amina, pró-drogas que contêm amidas e carbamatos são contemplados. Consulte, por exemplo, Simplício, Molecules, 13:519 a 547 (2008) que é incorporado ao presente documento a título de referência. Como exemplos específicos, carbamatos de (alcoxicarboniloxi)alquila, carbamatos de (aciloxi)alquila e carbamatos de (oxodioxolenil)alquila podem ser utilizados como estratégias de pró-droga eficazes para aminas. Consulte, por exemplo, Li, Bioorg. Med. Chem. Lett., 7:2.909 a 2.912 (1997); Alexander, J. Med. Chem., 34:78 a 81 (1991); Alexander, J. Med. Chem., 31:318 a 322 (1988); e Alexander, J. Med. Chem., 39:480 a 486 (1996), todos os quais são incorporados a título de referência no presente documento.
[0162] Os compostos de fórmula (I) e os metabólitos dos mesmos e sais e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, assim como metabólitos das pró-drogas dos compostos de fórmula (I) (coletivamente, “compostos da invenção”, “compostos” ou “compostos de teste”) estão bem dentro do escopo desta invenção. ESQUEMAS PARA PREPARAÇÃO
[0163] Os compostos da invenção podem ser sintetizados por rotas sintéticas que incluem processos análogos àqueles bem conhecidos nas técnicas químicas e aqueles incluídos no presente pedido. Os materiais de partida estão geralmente disponíveis junto às fontes comerciais tais como Sigma Aldrich Chemicals (Milwakee, Wis.) ou são prontamente preparados com o uso dos métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, preparados pelos métodos descritos de modo geral em Louis F. Fieser e Mary Fieser, Reagents for Organic Sythesis, volumes 1 a 19, Wiley, N.Y. (1967 - 1999 ed.) ou Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry (5a Edição) A.I. Vogel et al. ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemi, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlim, incluindo suplementos (também disponíveis por meio do banco de dados online Beilstein e Reaxys).
[0164] Os compostos da invenção podem ser convertidos em um sal farmaceuticamente aceitável e um sal pode ser convertido no composto de base livre por métodos convencionais. Os compostos da invenção podem ser terapeuticamente eficazes como uma base livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável, dependendo das propriedades desejadas tal como solubilidade, dissolução, natureza higroscópica e farmacocinética. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais com ácidos inorgânicas, tais como ácidos clorídricos, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido accínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido aspártico e ácido glutâmico. O sal pode ser um mesilato, um cloridrato, um fosfato, um benzenossulfonato, ou um sulfato. Os sais podem ser mono-sais ou bis-sais. Por exemplo, o mesilato pode ser o monomesilato ou o bismesilato.
[0165] Os compostos da invenção podem também existir como hidratos ou solvatos.
[0166] A proteção dos grupos funcionais (por exemplo, aminas primárias ou secundárias) dos intermediários pode ser necessária na preparação de compostos de fórmula (I)-(IV). A necessidade de tal proteção variará dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. Os grupos de proteção de amino adequados incluem acetila, trifluoroacetila, t-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (CBz) e 9-fluoreniletilenooxicarbonila (Fmoc). A necessidade de tal proteção é prontamente determinada por um versado na técnica. Para uma descrição geral dos grupos protectina e seu uso, consulte T.W. Greene, Protective roups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nova York, 1991.
[0167] Os métodos úteis para produzir os compostos de fórmula (I) são estabelecidos nos Exemplos abaixo e generalizados nos Esquemas 1 a 28. Um versado na técnica reconhecerá que os Esquemas 1 a 28 podem ser adaptados para produzir outros compostos de fórmula (I), pró-drogas, metabólitos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção. ESQUEMA 1
Figure img0034
[0168] O Esquema 1 retrata uma síntese do derivado de furopiridina (I-C). O composto A1 foi tratado com uma amina (R5-NH2). Em uma modalidade, a amina (R5-NH2) era uma anilina opcionalmente substituída. Em outra modalidade, a amina (R5-NH2) era uma amina heterocíclica. Em ainda outra modalidade, a amina (R5-NH2) era uma alquilamina. Após o desaparecimento completo dos materiais de partida, cianeto de alquilsilila foi adicionado para fornecer o composto (I-H). Em uma modalidade, o cianeto de alquilsilila era TMSCN. ESQUEMA 1A
Figure img0035
[0169] O Esquema 1A retrata uma síntese do composto (I-H). 3- hidroxi piridina-2-carboxaldeído 1-1 foi tratado com uma amina (R5NH2). Em uma modalidade, a amina (R5-NH2) é uma anilina opcionalmente substituída. Após o desaparecimento completo dos materiais de partida, TMSCN foi adicionado para fornecer o composto (I-H). ESQUEMA1B
Figure img0036
[0170] O Esquema 1B retrata uma síntese do derivado de furopiridina 1-2. 3-hidroxi piridina 2-carboxaldeído 1-1 foi tratado com 3- cloro- 4-fluoroanilina. Após o desaparecimento completo dos materiais de partida, TMSCN foi adicionado para fornecer o composto 1-2. ESQUEMA 2
Figure img0037
[0171] O Esquema 2 fornece os compostos de fórmula (I-C). Um alcóxido de potássio ou sódio ou NaH foi adicionado a uma solução do composto B1. Em uma modalidade, o alcóxido de potássio era terc-butóxido de potássio. O composto B1 foi reagido com cloreto de metoximetila ou cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (SEMCl) para fornecer o composto C1 protegido por MOM ou SEM. TMEDA, HMPA, TEA ou DIPEA foi, então, adicionado a uma solução do composto C1, seguido pela adição de um reagente de alquilítio e, então, DMF, N-formilpiperidina ou etilformato para fornecer o carbaldeído D1. Em uma modalidade, o reagente de alquil-lítio era n-BuLi. A desproteção do grupo MOM ou SEM forneceu o composto A1 de 3-hidroxi carbaldeído. O composto A1 foi, então, tratado com uma amina (R5-NH2) na presença de um ácido para fornecer imina E1. A imina E1 passou, então, pela reação de Strecker seguida pela ciclização intramolecular com o uso de TMSCN para formar o composto de furopiridina (I-C). ESQUEMA 2A
Figure img0038
[0172] O Esquema 2A fornece os compostos de fórmula (I-I). O terc-butóxido de potássio foi adicionado a uma solução de 3-hidroxipiridina 2-1. Cloreto de metoximetila foi, então, adicionado para render o composto 2-2 protegido por MOM desejado. TMEDA foi, então, adicionada ao composto 2-2. n-BuLi foi, então, adicionado a essa solução. DMF foi, então, adicionada para fornecer o carbaldeído 2-3 protegido por MOM. A desproteção do grupo MOM forneceu o composto 2-4. Em uma modalidade, a desproteção foi realizada com o uso de HCl/THF a 3N. O composto 2-4 foi, então, tratado com uma amina (R5-NH2) para fornecer a imina E2 como o intermediário. Em uma modalidade, a amina (R5-NH2) era uma anilina. A imina E2 foi, então, reagida com TMSCN para formar o composto de furopiridina (I-I). ESQUEMA 2B
Figure img0039
[0173] O Esquema 2B fornece a formação do composto 2-6. O terc-butóxido de potássio foi adicionado à 3-hidroxipiridina 2-1. Cloreto de metoximetila foi, então, adicionado para render o composto 2-2 protegido por MOM desejado. TMEDA foi, então, adicionada ao composto 2-2 seguida pela adição de n-BuLi. DMF foi, então, adicionada para gerar o carbaldeído 2-3 protegido por MOM. A desproteção do grupo MOM forneceu 3-hidroxipiridina-2- carbaldeído 2-4. Em uma modalidade, a desproteção foi realizada com o uso de HCl a 3 N. O composto 2-4 foi tratado com 3-cloro-4-fluoroanilina para fornecer imina 2-5. A imina correspondente passou pela reação de Strecker seguida pela ciclização intramolecular com o uso de TMSCN para formar furopiridina 2-6.
Figure img0040
[0174] O Esquema 3 mostra a síntese do composto (I-J). O composto F1 foi acoplado a uma amina (R5-NH2). Em uma modalidade, a amina (R5-NH2) era uma anilina opcionalmente substituída para fornecer o composto de imina G1 correspondente. O composto G1 foi reagido com TMSCN para fornecer o composto alvo (I-J).
Figure img0041
[0175] O Esquema 3A mostra a síntese do composto (I-K). Primeiro, o composto F2 foi acoplado com uma amina (R5-NH2) para fornecer a imina G2 correspondente. A imina G2 foi, então, reagida com TMSCN para fornecer o composto (I-K).
Figure img0042
[0176] O Esquema 3B mostra a síntese do [2-amino-3-(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-7-metilfuro [2,3-c]piridin-4-il)metanol 3-3. O cloridrato 3-1 de piridoxal foi reagido com 4-fluoro-3-cloro anilina para fornecer o intermediário de imina 3-2 correspondente. A reação com TMSCN forneceu o composto 3-3.
Figure img0043
[0177] O Esquema 4 retrata outra síntese do derivado de furopiridina (I-C). A uma solução agitada do composto B1 foi adicionado um alcóxido de potássio ou sódio para fornecer composto C1 protegido por MOM. Em uma modalidade, o alcóxido de potássio era terc-butóxido de potássio. Cloreto de metoximetila foi, então, adicionado para formar o composto C1 protegido por MOM. LDA ou LTMP foi adicionada à solução do composto C1, seguida por N-formilpiperidina ou DMF para fornecer o composto D1. Aldeído D1 foi desprotegido por meio de sua reação com um ácido. Em uma modalidade, o ácido era HCl ou TFA/DCM. O aldeído A1 desprotegido foi acoplado a uma amina (R5-NH2) para fornecer o intermediário de imina E1. O intermediário de imina E1 foi tratado com TMSCN para fornecer a furopiridina
Figure img0044
[0178] O Esquema 4A retrata uma síntese do derivado de furopiridina (I-L). Ao composto 4-1 foi adicionado terc-butóxido de potássio. Cloreto de metoximetila foi, então, adicionado para formar o composto 4-2 protegido por MOM. LDA foi, então, adicionada à solução do composto 4-2. N- formilpiperidina foi, então, adicionada a essa solução resultando na formação do composto 4-3. Aldeído 4-3 foi, então, desprotegido com o uso de um ácido para o composto 4-4. Em uma modalidade, a desproteção foi realizada com o uso de HCl a 3N. O aldeído 4-4 desprotegido foi acoplado a uma amina (R5- NH2) para fornecer o intermediário de imina E2. O intermediário de imina correspondente foi tratado com TMSCN para fornecer furopiridina (I-L) por meio de uma reação de Strecker seguida pela ciclização intramolecular. ESQUEMA 4B
Figure img0045
[0179] O Esquema 4B retrata uma Entese do derivado de furopiridina 4-6. À 3-cloro-5-hidroxipiridina 4-1 foi adicionado terc-butóxido de potássio e, então, cloreto de metoximetila resultando na formação do composto 4-2 protegido por MOM. LDA foi adicionada ao composto 4-2. N-formilpiperidina foi, então, adicionada resultando na formação do composto 4-3. O aldeído 4-3 protegido foi desprotegido para render 3-cloro-5-hidroxi-piridina-4-carbaldeído 4-4 com o uso de HCl. O aldeído 4-4 desprotegido foi acoplado à 3-cloro-4- fluoroanilina para fornecer o intermediário de imina 4-5. O intermediário de imina foi, então, tratado com TMSCN para fornecer a furopiridina 4-6. ESQUEMA 5
Figure img0046
[0180] O Esquema 5 retrata uma síntese do composto (I-C). NBS ou N-iodosuccinimida foi adicionada a um composto H1 para render o composto J1. O composto J1 foi, então, reagido com bis(pinacolato)diborano, acetato de potássio ou sódio e Pd(dppf)Cl2.DCM, Pd(OAc)2 ou Pd2(dba)3 para fornecer o composto K1. O composto K1 foi, então, reagido com perborato de sódio tetraidratado para fornecer o composto B1 que foi protegido como o éter MOM com o uso de um terc-butóxido de potássio ou sódio e metoximetilcloreto ou SEMCl. O composto C1 resultante foi formilado por meio da reação com TMEDA ou HMPA, seguida pela reação com n-BuLi para fornecer o composto D1. O aldeído D1 correspondente foi desprotegido com o uso de um ácido para fornecer o composto A1. O composto A1 foi, então, reagido com uma amina (R5-NH2) para fornecer o intermediário de imina E1. A imina E1 correspondente foi convertido no composto (I-C) com o uso de um cianeto de trialquilsilila tal como TMSCN. ESQUEMA 5A
Figure img0047
[0181] O Esquema 5A retrata a síntese do composto (I-M). NBS foi reagida com uma piridina substituída por R1 para render o composto M1. O composto M1, bis(pinacolato)diborano, acetato de potássio e Pd(dppf)Cl2.DCM foram reagidos para fornecer o composto N1. O composto N1 foi reagido com perborato de sódio tetraidratado em água para fornecer o composto O1 que foi, então, protegido como um éter MOM com o uso de terc-butóxido de potássio e metoximetilcloreto. O composto P1 resultante foi formilado por meio de sua reação com TMEDA, seguida pela adição de n-BuLi para fornecer o composto Q1. O aldeído Q1 correspondente foi, então, desprotegido com o uso de um ácido para fornecer o composto R1. O composto R1 foi, então, reagido com uma amina (R5-NH2) para fornecer o intermediário de imina S1. A imina S1 correspondente foi, então, convertida no composto (I-M) com o uso de TMSCN. ESQUEMA 5B
Figure img0048
[0182] O Esquema 5B fornece a síntese do composto 5-9. NBS foi adicionado à 2-metoxipiridina em MeCN para render o composto 5-2. 5- Bromo-2-metoxipiridina na reação com bis(pinacolato)diborano e acetato de potássio na presenta de Pd(dppf)Cl2.DCM forneceu 2-metoxi-5-(4,4,5,5- tetrametil- [1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-piridina 5-3. O composto 5-3 foi adicionado a uma suspensão de perborato de sódio tetraidratado em água para fornecer 6-metoxipiridin-3-ol 5-4. O composto 5-4 foi protegido como o éter MOM com o uso de terc-butóxido de potássio e metoximetilcloreto. O composto 5-5 foi, então, formilado adicionando-se TMEDA, n-BuLi e DMF para fornecer 2-metoxi-5-metoximetoxi-piridina-4-carbaldeído 5-6. O aldeído 5-6 foi desprotegido com o uso de HCl a 3 N para fornecer 5- hidroxi-2- metoxi-piridina-4-carbaldeído 5-7. O composto 5-7 foi, então, tratado com 3- cloro-4-fluoroanilina para fornecer o intermediário de imina 5-8. A imina foi convertida em N3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxi-furo [2,3- c]piridina-2,3- diamina 5-9 com o uso de TMSCN. ESQUEMA 6
Figure img0049
[0183] No Esquema 6, DIPEA ou TEA foi reagida com o composto B1. A adição do cloreto de metoximetila ou SEMCl forneceu o composto C1 protegido por MOM ou SEM. TMEDA foi, então, adicionada ao composto C1, seguida por um regente de alquil lítio tal como n-BuLi ou sec-BuLi e finalmente seguida por DMF para fornecer carbaldeído D1 protegido por MOM. O composto D1 foi desprotegido com o uso de um ácido para fornecer o composto A1. O composto A1 foi, então, tratado com uma amina (R5-NH2) para fornecer o composto de intermediário de imina E1. O composto (I-N) foi sintetizado tratando-se a imina E1 correspondente com um cianeto de trialquilsilila tal como TMSCN.
Figure img0050
[0184] No Esquema 6A, DIPEA foi adicionada à piridina B2 substituída por 3-hidroxi-2. Cloreto de metoximetila foi, então, adicionado para fornecer o composto C2 protegido por MOM. TMEDA foi adicionada ao composto C2, seguida por n-BuLi, que foi seguido por DMF para fornecer o carbaldeído D2 protegido por MOM. O composto D2 foi desprotegido com o uso de HCl a 3 N para fornecer o composto A1. O composto A2 foi, então, reagido com uma amina (R5-NH2) para fornecer o intermediário de imina E2. O composto (I-O) foi sintetizado reagindo-se a imina E2 com TMSCN.
Figure img0051
[0185] No Esquema 6B, DIPEA foi adicionada à 3-hidroxi-2- metilpiridina 6-1. Cloreto de metoximetila foi, então, adicionado para fornecer o composto 6-2 protegido por MOM. TMEDA foi, então, adicionada, n-BuLi (2,17 M em hexano) foi adicionado e DMF foi, então, adicionada para fornecer o carbaldeído 6-3 protegido por MOM que foi desprotegido com o uso de HCl a 3 N para fornecer o 3-hidroxi-2-metilpiridina-4-carbaldeído 6-4. O composto 6-4 foi, então, tratado com 3-cloro-4-fluoroanilina, resultando na formação do intermediário de imina 6-5. N3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-metil-furo [2,3-c]piridina- 2,3-diamina 6-6 foi sintetizada tratando-se a imina 6-5 com TMSCN. ESQUEMA 7
Figure img0052
[0186] O Esquema 7 fornece a síntese do composto (I-C). Especificamente, o composto J1, bis(pinacolato)diborano, acetato de potássio ou sódio e Pd(dppf)Cl2.DCM, Pd(OAc)2, Pd(dba)3 ou Pd2(dba)3 foram reagidos para fornecer (4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)- piridina K1. O composto K1 foi reagido com perborato de sódio tetraidratado para fornecer o composto de piridinol ou fenol B1. O composto B1 foi combinado com alcóxido de potássio ou sódio tal como tercbutóxido de potássio, cloreto de metoximetila e TMEDA ou HMPA para fornecer o composto C1. O composto C1 foi, então, reagido com um reagente de alquil lítio tal como n-BuLi ou s-BuLi, seguido por DMF ou n- formilpiperidina para fornecer o composto D1. O composto D1 foi, então, desprotegido com o uso de um ácido para fornecer o composto A1. O composto A1 foi, então, tratado com uma amina (R5-NH2) para fornecer o intermediário de imina E1, que foi tratado com um cianeto de trialquilsilila tal como TMSCN para fornecer o composto (I-C).
Figure img0053
[0187] O Esquema 7A fornece a síntese do composto (I-P). Especificamente, o composto J1, bis(pinacolato)diborano, acetato de potássio ou sódio e Pd(dppf)Cl2.DCM, Pd(OAc)2, Pd(dba)3 ou Pd2(dba)3 foram reagidos para fornecer (4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)- piridina K1. O composto K1 foi reagido com perborato de sódio tetraidratado para fornecer o composto de piridinol ou fenol B1. O composto B1 foi combinado com alcóxido de potássio ou sódio tal como terc- butóxido de potássio, cloreto de metoximetila e TMEDA ou HMPA para fornecer o composto C1. O composto C1 foi, então, reagido com um reagente de alquil lítio tal como n-BuLi ou s-BuLi, seguido por DMF ou n- formilpiperidina para fornecer o composto D1. O composto D1 foi, então, desprotegido com o uso de um ácido para fornecer o composto A1. O composto A1 foi, então, tratado com uma amina (R5-NH2) para fornecer o intermediário de imina E1, que foi tratado com um cianeto de trialquilsilila tal como TMSCN para fornecer o composto (I-C). substituído por 3-bromo-piridina U2 R1, bis(pinacolato)diborano, acetato de potássio e Pd(dppf)Cl2.DCM foram reagidos para fornecer 5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina V2. O composto V2 foi reagido com perborato de sódio tetraidratado em água para fornecer piridin-3-ol substituído por R1 W2. O composto W2 foi combinado gradualmente com terc-butóxido de potássio, cloreto de metoximetila e TMEDA para fornecer o composto X2. O composto X2 foi, então, reagido com n-BuLi, seguido por DMF para fornecer o composto Y2. O composto Y2 foi, então, desprotegido com o uso de um ácido para fornecer o composto Z2. O composto Z2 foi, então, tratado com uma amina (R5-NH2) para fornecer o intermediário de imina AA2, que foi tratado com TMSCN para fornecer o composto (I-P).
Figure img0054
[0188] O Esquema 7B fornece a síntese do composto 7-8. 3- Bromo-5-metoxipiridina 7-1, bis(pinacolato)diborano, acetato de potássio e Pd(dppf)Cl2.DCM foram reagidos para fornecer 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina 7-2. O composto 7-2 foi reagido com uma suspensão de perborato de sódio tetraidratado em água para fornecer 5- metoxi-piridin-3-ol 7-3. O composto 7-4 foi preparado reagindo-se o composto 7-3, terc-butóxido de potássio e cloreto de metoximetila. O composto 7-4 foi litiado com o uso de n-BuLi e TMEDA e a espécie litiada resultante foi arrefecida bruscamente com DMF para render 3-metoxi-5-metoximetoxi- piridina-4-carbaldeído 7-5. O Composto 7-5 foi desprotegido com o uso de HCl a 3 N para fornecer 3-hidroxi-5-metoxi-piridina-4-carbaldeído 7-6. O composto 7-6 foi, então, tratado com 3-cloro-4-fluoroanilina para formar o intermediário de imina 7-7 que foi tratado com TMSCN para fornecer N3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)- 4-metoxi-furo [2,3-c]piridina-2,3-diamina 7-8.
Figure img0055
[0189] O Esquema 8 descreve a síntese do composto (I-Q). Especificamente, um ácido foi borbulhado através do composto BB1 para fornecer o composto CC1 em solução de acetona. Em uma modalidade, o ácido era HCl seco. Cloreto de tionila ou cloreto de oxalila na presença de uma quantidade catalítica de DMF foi, então, adicionado ao composto CC1 para fornecer o composto DD1. O composto DD1 foi hidrogenado com hidrogênio com o uso de um catalisador, tal como Pd/C e acetato de sódio ou potássio para fornecer o composto EE1. O grupo alcóolico do composto EE1 foi oxidado para fornecer o aldeído FF1. Em uma modalidade, a oxidação foi realizada com o uso de dióxido de manganês ou cloro cromato de piridínio. O composto FF1 foi, então, acoplado a uma amina (R5-NH2) para fornecer um intermediário de imina que passou pela reação de Strecker in situ seguida pela ciclização intramolecular com TMSCN na presença de ácido acético para render o composto (I-Q). ESQUEMA 8A
Figure img0056
EE2 FF2 (l-R)
[0190] O Esquema 8A descreve a síntese do composto (I-R) por meio do tratamento de uma solução de acetona do composto BB2 com um ácido anidro tal como gás de HCl ou ácido sulfúrico para fornecer o composto CC2. Cloreto de tionila foi, então, adicionado ao composto CC2 para fornecer o composto DD2. O composto DD2 foi hidrogenado com gás de hidrogênio com o uso de um catalisador, tal como Pd/C e acetato de sódio para fornecer o composto EE2. O grupo alcóolico do composto EE2 foi oxidado com um reagente tal como dióxido de manganês para fornecer o aldeído FF2. O composto FF2 foi, então, acoplado a uma amina (R5-NH2) para fornecer um intermediário de imina que passa pela reação de Strecker in situ seguida pela ciclização intramolecular com TMSCN na presença de ácido acético para render o composto (I-R).
Figure img0057
[0191] O esquema 8B descreve a síntese de N3-(3-cloro-4- fluorofenil)-4,7 dimetilfuro [2,3-c]piridina-2,3-diamina 8-6. HCl seco foi borbulhado através de uma suspensão de cloridrato de piridoxina 8-1 em acetona para render cloridrato de 2,2-dimetil-4H- [1,3]dioxino [4,5-c]piridin-5-il)metanol 8-2. Cloreto de tionila foi, então, adicionado à solução do composto 8-2 para render 5-(clorometil)- 2,2-dimetil-4H- [1,3]dioxino [4,5-c]piridina cloridrato 8-3. O composto 8-3 foi hidrogenado com Pd/C e acetato de sódio sob hidrogênio, resultando na formação de 4-(hidroximetil)-2,5-dimetilpiridin-3-ol 8-4. O grupo alcóolico do composto 8-4 foi oxidado com dióxido de manganês para gerar o aldeído 8-5. 3-hidroxi-2,5- dimetilisonicotinaldeído 8-5 foi acoplado com 3-cloro-4-fluoroanilina resultando na formação do intermediário de imina que passa pela reação de Strecker in situ seguida pela ciclização intramolecular com TMSCN para render N3-(3-cloro-4- fluorofenil)-4,7-dimetilfuro [2,3-c]piridina-2,3-diamina 8-6.
Figure img0058
[0192] A síntese do composto (I-S) é fornecida no Esquema 9. Uma base forte tal como sódio ou alcóxido de potássio foi adicionada ao composto GG1. Em uma modalidade, a base forte era terc-butóxido de potássio. Cloreto de metoximetila foi, então, adicionado gota a gota resultando na formação do composto HH1 protegido por MOM. A uma solução agitada do composto HH1 foi adicionado um agente alquilante substituído por R4 e um catalisador para fornecer o composto II1. Em uma modalidade, o agente alquilante era trietilborato. Em outra modalidade, o catalisador era Pd(PPh3)4. TMEDA ou HMPA foi, então, adicionada à solução agitada do composto II1. n- BuLi, s-BuLi, LDA ou LTMP foi, então, adicionada, seguida por DMF ou N- formilpiperidina para render o composto JJ1. O composto JJ1 foi desprotegido para fornecer o composto KK1. Em uma modalidade, essa reação foi realizada com o uso de um ácido. Em outra modalidade, o ácido era HCl. O composto KK1 foi, então, tratado com uma amina (R5-NH2) para fornecer o intermediário de imina LL1. O composto LL1 foi, então, convertido no composto (I-S) com o uso de um cianeto de trialquilsilila tal como TMSCN.
Figure img0059
[0193] A síntese do composto (I-O) é fornecida no Esquema 9A. Terc-butóxido de potássio foi adicionado a uma solução do composto GG2. Cloreto de metoximetila foi, então, adicionado resultando na formação do composto HH2 protegido por MOM. Ao composto HH2 foi adicionado um agente alquilante substituído por R4, tal como trietilborato, K2CO3 e Pd(PPh3)4 para fornecer o composto C2. TMEDA foi, então, adicionada ao composto C2. n-BuLi foi, então, adicionado, seguido por DMF para render o composto D2. O composto D2 foi desprotegido para fornecer o composto I2. O composto I2 foi, então, tratado com uma amina (R5-NH2) para fornecer o intermediário de imina E2. O composto E2 foi, então, convertido no composto (I-O) com o uso de TMSCN. ESQUEMA 9B
Figure img0060
[0194] A síntese do composto 9-7 é retratada no Esquema 9B. Terc-butóxido de potássio foi adicionado ao composto 2-1. Cloreto de metoximetila foi, então, adicionado resultando na formação do composto 9-2 protegido por MOM. A uma solução de 2-cloro-3-metoximetoxi-piridina 9-2 foi adicionado trietilborato, K2CO3 e Pd(PPh3)4 para render 2-etil-3- metoximetoxipiridina 9-3. TMEDA foi adicionada, seguida por n-BuLi e, então, DMF para render 2-etil-3-metoxi metoxipiridina-4-carbaldeído 9-4. O Composto 9-4 foi desprotegido com o uso de HCl a 3 N para fornecer 2-etil-3- hidroxipiridina-4-carbaldeído 9-5. O composto 9-5 foi tratado com 3-cloro-4- fluoroanilina para fornecer o intermediário de imina 9-6 que é, por sua vez, convertido em N3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-etil-furo [2,3-c]piridina-2,3-diamina 97 na presença de TMSCN. ESQUEMA 10
Figure img0061
[0195] O Esquema 10 descreve outra síntese do composto (I-S). O composto HH1 foi preparado adicionando-se uma base e cloreto de metoximetila ao composto GG1. Em uma modalidade, a base era qualquer um dentre terc-butóxido de potássio, NaH ou carbonato de potássio. Um catalisador e um agente alquilante substituído por R4 foram, então, adicionados para fornecer o composto II1. Em uma modalidade, o agente alquilante foi cloreto de propil magnésio. Em outras modalidades, os agentes alquilantes são qualquer um dentre brometo de metil magnésio, brometo de etil magnésio ou brometo de aril magnésio tal como brometo de fenil magnésio. Em outra modalidade, o catalisador era Ni(dppp)Cl2. TMEDA ou LTMP foi, então, adicionada ao composto II1. n-BuLi ou s-BuLi foi adicionado depois à mistura de reação. À espécie litiada, DMF foi adicionada para fornecer um composto de aldeído JJ1. O composto de aldeído JJ1 foi desprotegido para fornecer o composto KK1. Em uma modalidade, a desproteção foi realizada com o uso de um ácido. Em outra modalidade, o ácido era HCl. Em outra modalidade, o ácido era TFA. O carbaldeído KK1 foi, então, tratado com uma amina (R5-NH2) para fornecer o intermediário de imina LL1, que foi convertido no composto (I-S) com o uso de um cianeto de trialquilsilila tal como TMSCN. ESQUEMA 10A
Figure img0062
[0196] O Esquema 10A descreve a síntese de (I-T). O composto 92 foi preparado adicionando-se terc-butóxido de potássio e cloreto de metoximetila a uma solução de composto 9-1. A uma solução de 2-cloro-3- metoxi metoxipiridina 9-2, Ni(dppp)Cl2 e cloreto de propil magnésio (solução de 2 M) foram adicionados para fornecer 3-metoximetoxi-2-propilpiridina 10-3. TMEDA e n-BuLi foram adicionados ao composto 10-3. À espécie litiada resultante, DMF foi adicionada para fornecer 3-metoximetoxi-2-propilpiridina-4- carbaldeído 10-4. O aldeído 10-4 foi desprotegido para fornecer 3-hidroxi-2- propilpiridina-4-carbaldeído 10-5 com o uso de HCl a 3 N. O carbaldeído 10-5 foi, então, tratado com uma amina (R5-NH2) para fornecer o intermediário de imina LL2. O composto LL2 foi convertido no composto (I-T) com o uso de TMSCN. ESQUEMA 10B
Figure img0063
[0197] O Esquema 10B descreve a síntese de N3-(3-cloro-4- fluoro-fenil)-7-propil-furo [2,3-c]piridina-2,3-diamina 10-7. O composto 9-2 foi preparado adicionando-se terc-butóxido de potássio e cloreto de metoximetila a uma solução de composto 9-1. A uma solução de 2-cloro-3-metoxi metoxipiridina 9-2, Ni(dppp)Cl2 e cloreto de propil magnésio (solução de 2 M) foram adicionados para fornecer 3-metoximetoxi-2-propilpiridina 10-3. TMEDA foi adicionada ao composto 10-3 e, então, n-BuLi adicionado. À espécie litiada, DMF foi adicionada para fornecer 3-metoximetoxi-2-propilpiridina-4-carbaldeído 10-4. O aldeído 10-4 foi desprotegido para fornecer 3-hidroxi-2-propilpiridina-4- carbaldeído 10-5 com o uso de HCl a 3 N. O carbaldeído 10-5 foi, então, tratado com 3-cloro-4-fluoroanilina para fornecer o intermediário de imina 10-6. 4-{ [3-cloro-4-fluoro-fenilimino]-metil}-2-propil-piridin-3-ol 10-6 foi convertido em N3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-propil-furo [2,3-c]piridina-2,3-diamina 10-7 com o uso de TMSCN. ESQUEMA 11
Figure img0064
[0198] A síntese do composto (I-U) é descrita no Esquema 11. Uma base foi adicionada em uma solução do composto SS1. Em uma modalidade, a base era K2CO3. Iodo em metanol foi, então, adicionado ao composto SS1 para render o composto TT1. A uma solução agitada do composto TT1 foi adicionado cloreto de metoximetila ou SEMCl, seguido por uma base orgânica tal como DIPEA para render o composto UU1. O composto UU1 foi, então, tratado com alcóxido ou arilóxido substituído por R2 na presença de CuBr para fornecer o composto VV1 por meio da substituição do substituinte I. Em uma modalidade, o alcóxido substituído por R2 era metóxido de sódio. TMEDA ou HMPA foi adicionada ao composto VV1 e n- BuLi ou s-BuLi foi adicionado para fornecer a espécie litiada. DMF foi, então, adicionada para fornecer o carbaldeído WW1, que foi desprotegido para fornecer o composto XX1 com o uso de um ácido. Em uma modalidade, o ácido era HCl. O composto XX1 foi reagido com uma amina (R5-NH2) para fornecer o intermediário de imina YY1. O composto (I-U) foi sintetizado reagindo-se um cianeto de trialquilsilila tal como TMSCN com o composto YY1.
Figure img0065
[0199] A síntese do composto (I-V) é descrita no Esquema 11A. K2CO3 foi adicionado ao composto B2. Iodo em metanol foi, então, adicionado para render o composto TT2. A uma solução de composto TT2, cloreto de metoximetila foi adicionado seguido por DIPEA para render o composto UU2. Uma solução do composto UU2 foi adicionada ao metóxido de sódio recentemente preparado, seguida por CuBr para render o composto VV2. TMEDA foi adicionada ao composto VV2 e n-BuLi foi adicionado. DMF foi, então, adicionada para fornecer o carbaldeído WW2, que foi desprotegido para fornecer XX2 com o uso de HCl. O composto XX2 foi reagido com uma amina (R5-NH2) para fornecer o intermediário de imina YY2. O composto (I-V) foi sintetizado adicionando-se TMSCN à solução do composto YY2. ESQUEMA 11B
Figure img0066
[0200] A síntese de N3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxi-7-metil- furo [2,3-c]piridina-2,3-diamina 11-8 é descrita no Esquema 11B. K2CO3 foi adicionado a 2-metil-piridina-3-ol 11-1. Iodo em metanol foi, então, adicionado para render 6-iodo-2-metilpiridina-3-ol 11-2. Ao composto 11-2, cloreto de metoximetila foi adicionado seguido por DIPEA para render 6-iodo-3- metoximetoxi-2-metil piridina 11-3. O composto 11-3 foi adicionado ao metóxido de sódio recentemente preparado, seguida por CuBr para render o composto 11-4. TMEDA foi adicionada a 6-metoxi-3-metoxi metoxi-2-metil piridina 11-4 e n-BuLi foi adicionado, seguido por DMF para sintetizar o carbaldeído 11-5. 6-Metoxi-3-metoximetoxi-2-metilpiridina-4-carbaldeído 11-5 foi, então, desprotegido para fornecer 3-hidroxi-6-metoxi-2-metil-piridina-4- carbaldeído 11-6. O composto 11-6 foi, então, reagido com 4-fluoro-3- cloroanilina para gerar o intermediário de imina 11-7. O produto 11-8 foi sintetizado adicionando-se TMSCN à solução do composto 11-7. ESQUEMA 12
Figure img0067
[0201] O Esquema 12 retrata a síntese do composto (I-W-1). O composto ZZ12-1 foi tratado com uma base como n-BuLi, LDA, etc. seguida pela adição de uma arila ou heteroarilnitrilo. Em outra modalidade, um haleto de ácido ou amida de Weinreb pode ser também usada. A mistura foi, então, arrefecida bruscamente com cloreto de amônio e o pH ajustado a cerca de 2 a cerca de 4 com o uso de um ácido para fornecer o composto ZZ12-2. Em uma modalidade, o pH foi ajustado a 3. Em outra modalidade, o ácido era HCl a 6 N. Consulte, Chubb et al., J. Chem. Soc., Perkin. Trans., 1.853 a 1854 (2001), que é incorporado ao presente documento a título de referência.
[0202] O composto ZZ12-3 foi obtido tratando-se o composto ZZ12-2 com hidróxido de amônio em uma autoclave a 100 a 140 °C. A proteção do grupo OH no composto ZZ12-3 com MOM ou SEM para fornecer o composto ZZ12-4 foi realizada com um alcóxido de potássio ou sódio tal como terc-BuOK e cloreto de metoximetila ou SEMCl. O tratamento do composto protegido ZZ12-4 com TMP ou TMEDA e n-BuLi seguido pela adição de DMF gerou o aldeído protegido ZZ12-5. A desproteção foi feita com um ácido para fornecer o composto ZZ12-6. Em uma modalidade, o ácido é ácido clorídrico. O tratamento do aldeído ZZ12-6 com uma amina (R5-NH2) forneceu imina ZZ1 que foi adicionalmente reagida com TMSCN para fornecer o composto alvo (I-W-1). ESQUEMA 12A
Figure img0068
[0203] O Esquema 12 retrata a síntese do composto (I-W). Furano 12-1 foi tratado com n-BuLi, seguido pela adição de 3-cianopiridina. A mistura foi, então, arrefecida bruscamente com cloreto de amônio e o pH ajustado a cerca de 2 a cerca de 4 com o uso de um ácido para fornecer o composto 12-2. Em uma modalidade, o pH foi ajustado a 3. Em outra modalidade, o ácido era HCl a 6 N. Consulte, Chubb et al., J. Chem. Soc., Perkin. Trans., 1.853 a 1854 (2001), que é incorporado ao presente documento a título de referência. O composto 12-3 foi obtido tratando-se o composto 12-2 com hidróxido de amônio em uma autoclave a 140 °C. A proteção do grupo OH no composto 12-3 com MOM ou SEM para fornecer o composto 12-4 foi realizada com um alcóxido de potássio ou sódio tal como terc-BuOK e cloreto de metoximetila ou SEMCl. O tratamento do composto protegido 12-4 com TMP ou TMEDA e n-BuLi seguido pela adição de DMF gerou o aldeído protegido 12-5. A desproteção foi feita com um ácido para fornecer o composto 12-6. Em uma modalidade, o ácido é ácido clorídrico. O tratamento do aldeído 12-6 com uma amina (R5-NH2) forneceu o intermediário de imina ZZ1 que foi adicionalmente reagido com TMSCN para fornecer o composto alvo (I-W). ESQUEMA12B
Figure img0069
[0204] O Esquema 12B retrata a síntese do composto 12-8. Furano 12-1 foi tratado com n-BuLi, seguido pela adição de 3-cianopiridina. A mistura foi, então, arrefecida bruscamente com cloreto de amônio e o pH ajustado a 3 com o uso de HCl a 6 N para fornecer o composto 12-2. O composto 12-3 foi obtido tratando-se o composto 12-2 com hidróxido de amônio em uma autoclave a 140 °C. A proteção do grupo OH no composto 123 com MOM para fornecer o composto 12-4 foi realizada com terc-BuOK e cloreto de metoximetila. O tratamento do composto protegido por MOM 12-4 com TMP e n-BuLi seguido pela adição de DMF gerou o aldeído protegido por MOM 12-5. A desproteção foi feita com HCl a 3 N para fornecer o composto 126. O tratamento do aldeído 12-6 com 4-fluoro-3-clorofenilamina forneceu a imina 12-7 que foi adicionalmente reagida com TMSCN para fornecer o composto alvo 12-8.
Figure img0070
[0205] O Esquema 13 mostra a preparação do composto substituído por ciano (I-X-1). O composto AAA1-1 foi tratado com uma base, seguida pela a adição de cloreto de metoximetila para fornecer o produto protegido por MOM BBB1-1. Em uma modalidade, a base era terc-butóxido de sódio ou potássio. O composto BBB1-1 foi tratado com TMP ou LDA e n-BuLi, seguido por DMF ou N-formilpiperidina para fornecer o composto CCC1-1. O composto CCC1-1 foi desprotegido para DDD1-1 e, então, convertido com amina (R5-NH2) para fornecer o composto EEE1-1. EEE1-1 foi adicionalmente reagido com TMSCN sob condições de reação de Strecker para fornecer o composto (I-X-1).
Figure img0071
[0206] O Esquema 13A1 mostra a preparação do composto substituído por ciano (I-X). O composto AAA1 foi tratado com uma base, seguido pela a adição de cloreto de metoximetila para fornecer o produto protegido por MOM BBB1. Em uma modalidade, a base era terc-butóxido de sódio ou potássio. O composto BBB1 foi tratado com TMP ou LDA e n- BuLi, seguido por DMF ou N-formilpiperidina para fornecer o composto CCC1. O composto CCC1 foi desprotegido e condensado com uma amina (R5- NH2) para fornecer o composto EEE1 que foi adicionalmente reagido com TMSCN sob condições de reação de Strecker para fornecer o composto (IX). ESQUEMA 13A2
Figure img0072
[0207] O Esquema 13A2 mostra a preparação do composto substituído por ciano (I-Y). O composto AAA2 foi tratado com um terc- butóxido de potássio, seguido pela a adição de cloreto de metoximetila para fornecer o produto protegido por MOM BBB2. O composto BBB2 foi tratado com TMP e n-BuLi, seguido por DMF para fornecer o composto CCC2. O composto CCC2 foi desprotegido e condensado com uma amina (R5-NH2) para fornecer o composto EEE2 que foi adicionalmente reagido com TMSCN sob condições de reação de Strecker para fornecer o composto (I-Y). ESQUEMA 13B
Figure img0073
[0208] O Esquema 13B mostra a preparação do composto substituído por ciano 13-6. 2-Ciano-3-hidroxipiridina 13-1 foi tratado com terc- butóxido de potássio, seguido pela adição de cloreto de metoximetila para fornecer o produto protegido por MOM 13-2. O composto 13-2 foi tratado com TMP e n-BuLi em THF seguido por DMF para fornecer o produto formilado 13-3. O composto 13-3 foi desprotegido e condensado com 3-cloro-4-fluoroanilina para fornecer o composto 13-5que foi adicionalmente reagido com TMSCN sob condições de reação de Strecker para fornecer o composto 13-6. ESQUEMA 14
Figure img0074
[0209] O Esquema 14 fornece a preparação do composto (I-U). Especificamente, o composto EEEE1-1 preparado conforme descrito acima foi reagido com um ácido borônico substituído por R4 e um catalisador. Em uma modalidade, o catalisador era Pd(PPh3)4. O produto SS1 foi iodado para fornecer o composto TT1. Em uma modalidade, a iodação foi realizada com o uso de iodo. O composto de iodo TT1 foi protegido por MOMCl e, então, substituído por R2 na presença de um catalisador Pd ou [1,3- bis(difenilfosfino)propano]dicloroníquel (II) para fornecer o composto VV1. Em uma modalidade, o catalisador era [1,3-bis(difenilfosfino)propano]dicloroníquel (II). Em outra modalidade, a substituição por R2- foi realizada com o uso de um borato alquilado tal como trietilborato. O composto VV1 foi litiado com o uso de n-BuLi e formulado com o uso de DMF para fornecer o composto XX1. Em uma modalidade, a formilação foi realizada em TMEDA com o uso de DMF como o agente de formilação. O produto formilado XX1 foi convertido no composto (I-U) por meio do intermediário YY1 conforme descrito acima.
Figure img0075
[0210] O Esquema 14A1 fornece a preparação do composto (I-Z). Especificamente, o composto EEEE1 preparado conforme descrito acima foi reagido com um ácido borônico substituído por R4 e um catalisador Pd. Em uma modalidade, o catalisador era Pd(PPh3)4. O produto WWW1 foi iodado para fornecer o composto XXX1. Em uma modalidade, a iodação foi realizada com o uso de iodo. O composto de iodo XXX1 foi protegido como um éter MOM e, então, substituído por R2 na presença de um catalisador Pd ou [1,3- bis(difenilfosfino)propano]dicloroníquel (II) para fornecer o composto ZZZ1. Em uma modalidade, o catalisador era [1,3-bis(difenilfosfino)propano]dicloroníquel (II). Em outra modalidade, a substituição por R2 foi realizada com o uso de um borato alquilado tal como trietilborato. O composto ZZZ1 foi litiado com o uso de n-BuLi e formulado com o uso de DMF para fornecer o composto BBBB1. Em uma modalidade, a formilação foi realizada em TMEDA com o uso de DMF como o agente de formulação. O produto formilado BBBB1 foi convertido no composto (I-Z) por meio do intermediário YY2 conforme descrito acima.
Figure img0076
[0211] O Esquema 14A2 fornece a preparação do composto (I-V). Especificamente, 2-iodo-3-hidroxipiridina 14-2 preparada conforme descrito acima foi reagida com um ácido borônico substituído por R4 e um catalisador. Em uma modalidade, o catalisador era Pd(PPh3)4. O produto B2 foi iodado com iodo para fornecer o composto TT2. O composto TT2 foi protegido por MOM por meio de uma reação de acoplamento e, então, substituído por R2 na presença de um catalisador para fornecer o composto VV2. Em uma modalidade, o catalisador era [1,3-bis(difenilfosfino)propano]dicloroníquel (II). Em outra modalidade, a substituição por R2- foi realizada com o uso de trietilborato. A formilação do composto VV2 foi feita pela reação com n-BuLi e DMF para fornecer o composto WW2. Em uma modalidade, a formilação foi realizada em TMEDA com o uso de N-formilpiperidida. O produto formilado WW2 foi convertido no composto (I-V) por meio do intermediário YY2 conforme descrito acima. ESQUEMA 14B
Figure img0077
[0212] O Esquema 14B fornece a preparação do composto 14-10. Especificamente, 2-iodo-3-hidroxipiridina 14-2 preparado conforme descrito acima foi refluxado com ácido fenilborônico e solução de bicarbonato de sódio na presença de Pd(PPh3)4. O produto 14-3 foi iodado com iodo na presença de bicarbonato de sódio para fornecer o composto 14-4. O composto de iodo 14-4 foi protegido por MOM para gerar 14-5 que foi convertido em 14-6 por meio de uma reação de acoplamento com trietilborato na presença de [1,3- bis(difenilfosfino)propano]dicloroníquel(II) para fornecer o composto 14-6. A reação do composto 14-6 com n-BuLi em TMEDA forneceu a espécie litiada que foi formilada com o uso de DMF. O produto formilado 14-8 foi convertido no composto 14-10 por meio do intermediário 14-9 conforme descrito no presente documento.
Figure img0078
[0213] O Esquema 15 descreve a preparação do composto (I-HH). O composto JJJ1 foi tratado com bromoacetaldeído dietil acetal na presença de carbonato de potássio em DMF para render o composto KKK1. O composto KKK1 foi refluxado na presença de PPA ou um ácido de Lewis tal como ZnCl2, AlCl3 ou AlBr3 para gerar o composto LLL1. Em uma modalidade, essa reação foi realizada em um solvente aromático com ponto alto de ebulição tal como clorobenzeno, tolueno, xilenos ou difeniléter. O composto LLL1 foi, então, substituído por R2 por meio de uma reação de acoplamento cruzado de Suzuki- Miyaura na presença de um catalisador tal como Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, ou PdCl2(PPh3)2 na presença de carbonato de potássio em dioxano ao refluxo para render o composto FFF1. O composto FFF1 foi bromado para gerar o composto GGG1. Em uma modalidade, a brominação é realizada o uso de NBS na presença de clorofórmio e ácido acético. O composto GGG1 foi, então, nitrado com o uso de ácido nítrico fumegante e ácido acético ou ácido nítrico fumegante e TFA ou ácido nítrico fumegante e ácido sulfúrico para render o composto HHH1. O composto HHH1 foi substituído por NHR5 com o uso de uma amina (R5-NH2) para formar o composto III1. A hidrogenação catalítica foi, então, feita no composto III1 com o uso de Pd/C (10%) sob gás de hidrogênio em metanol, etanol, isopropanol ou acetato de etila para render o composto (I- HH).
Figure img0079
[0214] O Esquema 15A descreve a preparação do composto (I-II). 4-Bromotiofenol 15-1 comercialmente disponível foi tratado com bromoacetaldeído dietil acetal na presença de carbonato de potássio em DMF para render o composto 15-2. 1-Bromo-4- [(2,2-dietoxietil)sulfanil]benzeno 15-2 foi refluxado na presença de PPA ou um ácido de Lewis tal como ZnCl2, AlCl3 ou AlBr3 para gerar 5-bromo-1-benzotiofeno 15-3. Em uma modalidade, essa reação foi realizada em um solvente aromático com ponto alto de ebulição tal como clorobenzeno, tolueno, xileno ou difeniléter. O composto 15-3 foi, então, substituído por R2 por meio de uma reação de acoplamento cruzado de Suzuki- Miyaura na presença de um catalisador tal como Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, ou PdCl2(PPh3)2 na presença de carbonato de potássio em dioxano ao refluxo para render o composto FFF2. O composto FFF2 foi bromado para gerar o composto GGG2. Em uma modalidade, a brominação é realizada o uso de NBS na presença de clorofórmio e ácido acético. O composto GGG2 foi, então, nitrado com o uso de ácido nítrico fumegante e ácido acético ou ácido nítrico fumegante e TFA ou ácido nítrico fumegante e ácido sulfúrico para render o composto HHH2. O composto HHH2 foi substituído por NHR5 com o uso de uma amina (R5-NH2) para gerar o composto III2. A hidrogenação catalítica foi, então, feita no composto III2 com o uso de Pd/C (10%) sob gás de hidrogênio em metanol, etanol, isopropanol ou acetato de etila para render o composto (III).
Figure img0080
[0215] O esquema 15B descreve a preparação de N3-(3-cloro-4- fluorofenil)-5-fenil-1-benzothiophene-2,3-diamina 15-8. 4-Bromotiofenol 15-1 foi tratado com bromoacetaldeído dietil acetal na presença de carbonato de potássio em DMF para render 15-2. 1-Bromo-4- [(2,2-dietoxietil)sulfanil]benzeno 15-2 foi refluxado na presença de PPA ou um ácido de Lewis tal como ZnCl2, AlCl3 ou AlBr3 para gerar 5-bromo-1-benzotiofeno 15-3. Em uma modalidade, essa reação foi realizada em um solvente aromático com ponto alto de ebulição tal como clorobenzeno, tolueno, xileno ou difeniléter. O composto 15-3 foi, então, submetido à reação de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura com ácido fenilborônico na presença de um catalisador tal como Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 ou PdCl2(PPh3)2 na presença de carbonato de potássio em dioxano ao refluxo para render 5-fenil-1-benzotiofeno 15-4. O composto 15-4 foi bromado para gerar 3-bromo-5-fenil-1-benzotiofeno 15-5. Em uma modalidade, a brominação é realizada o uso de NBS na presença de clorofórmio ou ácido acético. O composto 15-5 foi, então, nitrado com o uso de ácido nítrico fumegante e ácido acético ou ácido nítrico fumegante e TFA ou ácido nítrico fumegante e ácido sulfúrico para render 3-bromo-2-nitro-5-fenil-1-benzotiofeno 15-6. O composto 15-6 foi acoplado à 3-cloro-4-fluoroanilina em DMF para gerar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-nitro-5-fenil-1-benzotiofen-3-amina 15-7. A hidrogenação catalítico foi, então, feita no composto 1-7 com o uso de Pd/C (10%) sob gás de hidrogênio em metanol, etanol, isopropanol ou acetato de etila para render N3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-fenil-1-benzotiofeno-2,3-diamina 15-8.
Figure img0081
[0216] O Esquema 16 retrata a síntese do composto (I-JJ-1). O composto NNN1-1 foi clorado para gerar o composto OOO1-1. Em uma modalidade, a cloração foi realizada com o uso de hexacloroetano ou N-clorossuccinimida com o uso de n-BuLi, s-BuLi, LTMP, LDA, LTMS ou LHMDS como o agente de litiação. O composto OOO1-1 foi tratado com tioglicolato de metila na presença de uma base tal como carbonato de potássio, TEA, NaH ou t-butóxido de potássio para render o composto PPP1-1. O composto PPP1-1 passou pela diazotização com nitreto de sódio e ácido bromídrico resultando na formação de sal de diazônio que foi reagido com brometo de cobre para gerar o composto QQQ1-1. O composto QQQ1-1 foi submetido a uma reação de aminação de Buchwald-Hertwig com uma amina (R5- NH2) na presença do catalisador, tal como Pd2(dba)3 ou Pd(dba)2 e BINAP ou XPhos para render o composto JJJ1-1. O composto JJJ1-1 passou então, pela proteção de Boc com dicarbonato de di-terc-butila na presença de uma base tal como TEA, carbonato de potássio, DIPEA, carbonato de sódio, NaH, t-butóxido de sódio ou t-butóxido de potássio seguida pela hidrólise para gerar o composto LLL1- 1. O composto LLL1-1 foi tratado com uma fonte de azida tal como DPPA e DIPEA sob condições de redisposição de Curtius para render o composto MMM1-1. A desproteção de Boc foi, então, realizada no composto MMM1-1 com o uso de ácido clorídrico ou TFA em um solvente tal como dioxano, THF ou DCM para render o composto (I-JJ-1). ESQUEMA 16A1
Figure img0082
[0217] O Esquema 16A1 retrata a síntese do composto (I-JJ). O composto NNN1 foi clorado para gerar o composto OOO1. Em uma modalidade, a cloração foi realizada com o uso de hexacloroetano ou N-clorossuccinimida com o uso de n-BuLi, s-BuLi, LTMP, LDA, LTMS ou LHMDS como o agente de litiação. O composto OOO1 foi tratado com tioglicolato de metila na presença de uma base tal como carbonato de potássio, TEA, NaH ou t-butóxido de potássio para render o composto PPP1. O composto PPP1 passou pela diazotização com nitreto de sódio e ácido bromídrico resultando na formação de sal de diazônio que foi reagido com brometo de cobre para gerar o composto QQQ1. O composto QQQ1 foi submetido a uma reação de aminação de Buchwald-Hertwig com uma amina (R5-NH2) na presença do catalisador, tal como Pd2(dba)3ou Pd(dba)2 e BINAP ou XPhos para render o composto JJJ1. O composto JJJ1 passou então, pela proteção de Boc com dicarbonato de di-terc-butila na presença de uma base tal como TEA, carbonato de potássio, DIPEA, carbonato de sódio, NaH, t-butóxido de sódio ou t- butóxido de potássio seguida pela hidrólise para gerar o composto LLL1. O composto LLL1 foi tratado com uma fonte de azida tal como DPPA e DIPEA sob condições de redisposição de Curtius para render o composto MMM1. A desproteção de Boc foi, então, realizada no composto MMM1 com o uso de ácido clorídrico ou TFA em um solvente tal como dioxano, THF ou DCM para render o composto (I-JJ). ESQUEMA 16A2
Figure img0083
[0218] O Esquema 16A2 retrata a síntese do composto (I-EE). 4- Cianopiridina 16-1 foi clorada para gerar 3-cloropiridina-4-carbonitrilo 16-2. Em uma modalidade, a cloração foi realizada com o uso de hexacloroetano ou N- clorossuccinimida na presença de um reagente de litiação tal como n-BuLi, s- BuLi, LTMP, LDA, LTMS ou LHMDS como o agente de litiação. O composto 162 foi tratado com tioglicolato de metila na presença de carbonato de potássio, TEA, NaH ou t-butóxido de potássio para render 3-bromotieno [2,3- c]piridina-2- carboxilato de metila 16-3. O composto 16-3 passou pela diazotização com nitreto de sódio e ácido bromídrico resultando na formaçãodo sal de diazônio que foi reagido com brometo de cobre para gerar o composto 16-4. Metil-3- aminotieno [2,3-c]piridina-2-carboxilato 16-4 foi submetido a uma reação de aminação de Buchwald-Hertwig com uma amina (R5-NH2) na presença do catalisador, tal como Pd2(dba)3 ou Pd(dba)2 e BINAP ou XPhos para render o composto JJJ2. O composto JJJ2 passou então, pela proteção de Boc com dicarbonato de di-terc-butila na presença de uma base talcomo TEA, carbonato de potássio, DIPEA, carbonato de sódio, NaH, t-butóxido de sódio ou t-butóxido de potássio seguida pela hidrólise para gerar o composto LLL2. O composto LLL2 foi tratado com uma fonte de azida tal como DPPA e DIPEA sob condições de redisposição de Curtius para render o composto MMM2. A desproteção de Boc foi, então, realizada no composto MMM2 com o uso de ácido clorídrico ou TFA em um solvente tal como dioxano, THF ou DCM para render o composto (I-EE). ESQUEMA 16B
Figure img0084
[0219] O Esquema 16B descreve a síntese de cloridrato de N3- (3-cloro-4-fluorofenil)tieno [2,3-c]piridina-2,3-diamina 16-9. 4-Cianopiridina16- 1 foi clorada para gerar 3-cloropiridina-4-carbonitrilo 16-2. Em uma modalidade, a cloração foi realizada com o uso de hexacloroetano ou N- clorossuccinimida na presença de um reagente de litiação tal como n-BuLi, s-BuLi, LTMP, LDA, LTMS ou LHMDS como o agente de litiação. O composto 16-2 foi tratado com tioglicolato de metila na presença de carbonato de potássio, TEA, NaH ou t-butóxido de potássio para render 3- aminotieno [2,3-c]piridina-2-carboxilato de metila 16-3. O composto 16-3 passou pela diazotização com nitreto de sódio e ácido bromídrico resultando na formação do sal de diazônio que foi reagido com brometo de cobre para gerar o composto 16-4. Metil-3-bromotieno [2,3-c]piridina-2- carboxilato 16-4 foi submetido a uma reação de animação de Buchwald- Hertwig com 3-cloro-4-fluoroanilina na presença de um catalisador tal como Pd2(dba)3 ou Pd(dba)2 e BINAP ou XPhos para render 3-((3-cloro-4- fluorofenil)amino)tieno [2,3-c]piridina-2-carboxilato de metila 16-5. O composto 16-5passou então, pela proteção de Boc com dicarbonato de di- terc-butila na presença de uma base tal como TEA, carbonato de potássio, DIPEA, carbonato de sódio, NaH, t-butóxido de sódio ou t-butóxido de potássio seguida pela hidrólise para gerar o composto 16-7. O ácido 3-((Terc- butoxicarbonil)(3-cloro-4-fluorofenil)amino)tieno [2,3-c]piridina-2- carboxílico 167 foi tratado com uma fonte de azida tal como DPPA eDIPEA sob condições de redisposição de Curtius para render terc-butil(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tieno [2,3-c]piridin-3-il)(3-cloro-4- fluorofenil)carbamato 168. A desproteção de Boc foi, então, realizada nocomposto 16-8 com o uso de ácido clorídrico ou TFA em um solvente talcomo dioxano, THF ou DCM para render cloridrato de N3-(3-cloro-4-fluorofenil)tieno [2,3-c]piridina-2,3- diamina 16-9. ESQUEMA 17
Figure img0085
[0220] O Esquema 17 descreve a síntese do composto (I-KK). O composto SSS1 foi tratado com bromoacetaldeído dietilacetal na presença de uma base tal como hidreto de sódio, carbonato de potássio, t-butóxido de sódio, t-butóxido de potássio ou TEA em um solvente tal como DMF, THF, dioxano ou tolueno para render o composto TTT1. O composto TTT1 foi adicionado a uma solução refluxada de PPA ou um ácido de Lewis tal como ZnCl2, AlCl3 ou AlBr3 e a mistura de reação resultante refluxada de um dia para o outro para gerar uma mistura dos compostos UUU1 e VVV1. Essa mistura que foi tratada com cianeto de cobre na presença de um catalisador tal como Pd(PPh3)4, Pd(dba)2, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2 em DMF, THF ou MeCN para render uma mistura dos compostos XXX1 e WWW1. Esses compostos foram separados com o uso dos métodos conhecidos na técnica tal como cromatografia de coluna ou prep-HPLC. O composto WWW1 foi bromado com NBS para gerar o composto FFFF1. Em uma modalidade, a bromação foi realizada com o uso de NBS ou bromo. O composto FFFF1 passou, então, pela nitração para render o composto GGGG1. Em uma modalidade, a nitração foi realizada com o uso de nitrato de potássio/anidro acético ou nitrato de potássio/TFA. O composto GGGG1 foi acoplado a uma amina (R5-NH2) para gerar o composto RRR1. A hidrogenação catalítica foi, então, feita no composto RRR1 para render o composto (I-KK). Em uma modalidade, essa reação foi realizada na presença de pó de Zn/NH4Cl ou Sn/ácido acético em metanol, etanol ou butanol. ESQUEMA17A
Figure img0086
[0221] O Esquema 17A descreve a síntese do composto (I-LL). 3- Bromotiofenol 17-1 comercialmente disponível foi tratado com bromoacetaldeído dietilacetal na presença de uma base tal como hidreto de sódio, carbonato de potássio, t-butóxido de sódio, t-butóxido de potássio ou TEA em um solvente tal como DMF, THF, dioxano ou tolueno para render o composto 17-2. 1-Bromo-4- [(2,2-dietoxietil)sulfanil]benzeno 17-2 foi adicionado a uma solução refluxada de PPA ou um ácido de Lewis tal como ZnCl2, AlCl3, ou AlBr3 e a mistura de reação resultante refluxada de um dia para o outro para gerar uma mistura de 6-bromobenzo [b]tiofeno 17-3 e 4-bromobenzo [b]tiofeno 17-4. Essa mistura que foi tratada com cianeto de cobre na presença de um catalisador tal como Pd(PPh3)4, Pd(dba)2, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2 em um solvente tal como DMF, THF ou MeCN para render uma mistura de benzo [b]tiofeno-6-carbonitrilo 17-5 e benzo [b]tiofeno-4-carbonitrilo 17-6.. Esses compostos foram separados com o uso dos métodos conhecidos na técnica tal como cromatografia de coluna ou prep-HPLC. O composto 17-5 foi bromado com NBS para gerar 3-bromobenzo [b]tiofeno-6-carbonitrilo 17-7. Em uma modalidade, a bromação foi realizada com o uso de NBS ou bromo. O composto 17-7 passou, então, pela nitração para render 3-bromo-2- nitrobenzo [b]tiofeno-6-carbonitrilo 17-8. Em uma modalidade, a nitração foi realizada com o uso de nitrato de potássio/anidro acético ou nitrato de potássio/TFA. O composto 17-8 foi acoplado a uma amina (R5-NH2) para gerar o composto RRR2. A hidrogenação catalítica foi, então, feita no composto RRR2 para render o composto (I-LL). Em uma modalidade, essa reação foi realizada na presença de pó de Zn/NH4Cl ou Sn/ácido acético em metanol, etanol ou butanol. ESQUEMA 17B
Figure img0087
[0222] O Esquema 17B descreve a síntese de 2-amino-3-((3- cloro-4-fluorofenil)-amino)benzo [b]tiofeno-6-carbonitrila 17-10. 3-Bromotiofenol 171 foi tratado com bromoacetaldeído dietilacetal na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, carbonato de potássio, t-butóxido de sódio, t-butóxido de potássio ou TEA em um solvente como DMF, THF, dioxano ou tolueno para proporcionar o composto 17-2. 1-Bromo-4- [(2,2-dietoxietil)sulfanil]benzeno 17-2 foi adicionado a uma solução refluxada de PPA ou um ácido de Lewis como ZnCl2, AlCl3 ou AlBr3 e a mistura de reação resultante refluxada de um dia para o outro para gerar uma mistura de 6-bromobenzo [b]tiofeno 17-3 e 4-bromobenzo [b]tiofeno 17-4. Essa mistura que foi tratada com cianeto de cobre na presença de um catalisador como Pd(PPh3)4, Pd(dba)2, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2 em um solvente como DMF, THF ou MeCN para proporcionar uma mistura de benzo [b]tiofeno-6- carbonitrila 17-5 e benzo [b]tiofeno-4-carbonitrila 17-6. Esses compostos foram separados com o uso de métodos conhecidos na técnica, tais como cromatografia de coluna ou prep-HPLC. O composto 17-5 foi brominado com NBS ou bromo para gerar 3-bromobenzo [b]tiofeno-6-carbonitrila 17-7. Em uma realização, a brominação foi realizada com o uso de NBS ou bromo. O composto 17-7 foi, então, submetido à nitração para proporcionar 3-bromo-2-nitrobenzo [b]tiofeno-6-carbonitrila 17-8. Em uma realização, a nitração foi realizada com o uso de nitrato de potássio/anidrido acético ou nitrato de potássio/TFA. O composto 17-8 foi acoplado com 3-cloro-4- fluoroanilina em um solvente, tal como DMF para gerar 3-((3-cloro-4- fluorofenil)amino)-2-nitrobenzo [b]tiofeno-6-carbonitrila 17-9. A hidrogenação catalítica foi, então, feita no composto 17-9 para proporcionar 2-amino-3-((3-cloro-4- fluorofenil)amino)benzo [b]tiofe-6-carbonitrila 17-10. Em uma realização, essa reação foi realizada na presença de poeira de Zn/NH4Cl ou Sn/ácido acético em metanol, etanol ou butanol. ESQUEMA 18
Figure img0088
[0223] O Esquema 18 retrata a síntese de composto (I-B). O composto IIII1 foi brominado resultando na formação de composto JJJJ1. Em uma realização, a brominação foi realizada com o uso de NBS ou bromo. O composto JJJJ1 foi submetido à nitração para proporcionar o composto nitro KKKK1. Em uma realização, a nitração foi realizada com o uso de ácido nítrico fumegante e TFA, ácido nítrico fumegante e ácido acético, ou ácido nítrico fumegante e ácido sulfúrico. O composto KKKK1 foi reagido com R5-SH para fornecer composto GGGG1. O composto GGGG1 foi hidrogenado resultando na formação do composto HHHH1. Em uma realização, a hidrogenação foi realizada com o uso de Pd/C ativado sob gás hidrogênio ou Zn/metanol ou Sn/ácido acético. O composto HHHH1 foi submetido à formação de sal de cloridrato para proporcionar o composto (I-B). Em uma realização, a formação de sal foi realizada com o uso de gás de cloridrato absorvido em éter dietílico ou gás de cloridrato absorvido em um álcool, tal como metanol, etanol ou isopropanol, EtOAc, ou MTBE. ESQUEMA 18A
Figure img0089
[0224] O Esquema 18A retrata a síntese de composto (I-MM). O benzotiofeno 18-1 disponível para comercialização foi brominado resultando na formação de 3-bromo-benzotiofeno 18-2. Em uma realização, a brominação foi realizada com o uso de NBS ou bromo. O composto 18-2 foi submetido à nitração para proporcionar o composto nitro 18-3. Em uma realização, a nitração foi realizada com o uso de ácido nítrico fumegante e TFA, ácido nítrico fumegante e ácido acético, ou ácido nítrico fumegante e ácido sulfúrico. O 3- Bromo-2-nitrobenzotiofeno 18-3 foi reagido com R5-SH para fornecer composto GGGG2. O composto GGGG2 foi hidrogenado resultando na formação do composto HHHH2. Em uma realização, a hidrogenação foi realizada com o uso de Pd/C ativado sob gás hidrogênio, Zn/metanol ou Sn/ácido acético. O composto HHHH2 foi submetido à formação de sal de cloridrato para proporcionar o composto (I-MM). Em uma realização, a formação de sal foi realizada com o uso de gás de cloridrato absorvido em éter dietílico ou gás de cloridrato absorvido em um álcool, tal como metanol, etanol ou isopropanol, EtOAc, ou MTBE. ESQUEMA 18B
Figure img0090
[0225] O Esquema 18B retrata a síntese de cloridrato de 3- [(3- clorofenil)sulfanil]-1-benzotiofen-2-amina 18-6. O composto 18-1 foi brominado resultando na formação de 3-bromo-benzotiofeno 18-2. Em uma realização, a brominação foi realizada com o uso de NBS ou bromo. O composto 18-2 foi submetido à nitração para proporcionar o composto nitro 18-3. Em uma realização, a nitração foi realizada com o uso de ácido nítrico fumegante e TFA, ácido nítrico fumegante e ácido acético, ou ácido nítrico fumegante e ácido sulfúrico. O 3-Bromo-2-nitrobenzotiofeno 18-3 foi reagido com 3-clorotiofenol em NaOH para fornecer composto 18-4. 3- [(3-clorofenil)sulfanil]-2-nitro-1- benzotiofeno 18-4 foi hidrogenado resultando na formação de 3- [(3- clorofenil)sulfanil]-1-benzotiofen-2-amina 18-5. Em uma realização, a hidrogenação foi realizada com o uso de Pd/C ativado sob gás hidrogênio, Zn/metanol ou Sn/ácido acético. O composto 18-5 foi submetido à formação de sal de cloridrato para proporcionar cloridrato de 3- [(3-clorofenil)sulfanil]-1- benzotiofen-2-amina 18-6. Em uma realização, a formação de sal foi realizada com o uso de gás de cloridrato absorvido em éter dietílico ou gás de cloridrato absorvido em um álcool, tal como metanol, etanol ou isopropanol, EtOAc, ou MTBE. ESQUEMA 19
Figure img0091
[0226] O Esquema 19 descreve a síntese de composto (I-C) ou (I- C-1). O composto A1 ou LLLL1 foi reagido com uma amina (R5-NH2) resultando na formação do intermediário de imina, o qual foi submetido in situ à reação de Strecker com um cianeto de trialquilsilila, tal como TMSCN, ou um sal cianeto inorgânico, tal como NaCN, KCN ou Zn(CN)2, seguido da ciclização intramolecular inesperada na presença de trifluorometanossulfonato de trialquilsilila para proporcionar o composto (I-C) ou (I-C-1). ESQUEMA19A
Figure img0092
[0227] O Esquema 19A descreve a síntese de composto (I-NN). 4- Formil-3-hidroxibenzonitrila 19-1 foi reagido com uma amina (R5-NH2) resultando na formação do intermediário de imina, o qual foi submetido in situ à reação de strecker com um cianeto de trialquilsilila, tal como TMsCN, ou um sal cianeto inorgânico, tal como NaCN, KCN ou Zn(CN)2, seguido da ciclização intramolecular inesperada na presença de trifluorometanossulfonato de trialquilsilila para proporcionar o composto (I-NN). ESQUEMA19B
Figure img0093
[0228] O Esquema 19B descreve a síntese de 2-amino-3-((3- cloro-4-fluorofenil)-amino)benzo [b]tiofeno-6-carbonitrila 19-2. 4-Formil-3- hidroxibenzonitrila 19-1 foi reagido com 3-cloro-4-fluoroanilina resultando na formação do intermediário de imina, o qual foi submetido in situ à reação de Strecker com um cianeto de trialquilsilila, tal como TMSCN, ou um sal cianeto inorgânico, tal como NaCN, KCN ou Zn(CN)2, seguido da ciclização intramolecular inesperada na presença de trifluorometanossulfonato de trialquilsilila para proporcionar 2-amino-3-((3-cloro-4- fluorofenil)amino)benzofuran-6-carbonitrila 19-2. ESQUEMA 20
Figure img0094
[0229] O Esquema 20 descreve a síntese de compostos (ZZZ1A) ou (ZZZ1B). O composto YYY1 foi tratado com um alquil cloroformiato em THF ou DCM na presença de piridina ou TEA para proporcionar os compostos titulares. Em uma realização, o alquil cloroformiato foi etil cloroformiato. Em outras realizações, o alquil cloroformiato foi metil cloroformiato ou benzil cloroformiato. ESQUEMA 20A
Figure img0095
[0230] O Esquema 20A descreve a síntese de compostos (ZZZ2A) ou (ZZZ2B). O composto YYY2 foi tratado com um alquil cloroformiato em THF ou DCM na presença de piridina ou TEA para proporcionar os compostos titulares. Em uma realização, o alquil cloroformiato foi etil cloroformiato. Em outras realizações, o alquil cloroformiato foi metil cloroformiato ou benzil cloroformiato. ESQUEMA 20B
Figure img0096
[0231] O Esquema 20 descreve a síntese de monocarbamato etil (3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo [2,3-c]piridin-2-il)carbamato 20-2 e dicarbamato etil (3-cloro-4-fluorofenil)(2-((etoxicarbonil)amino)furo [2,3-c]piridin- 3-il)carbamato 20-3. N3-(3-cloro-4-fluorofenil)furo [2,3-c]piridina-2,3-diamina 20- 1 foi tratado com etil cloroformiato em THF na presença de piridina para proporcionar o monocarbamato 20-2 e dicarbamato 20-3. Um elemento versado na técnica teria capacidade de variar o tempo de reação e as quantidades de reagentes utilizados para preparar o monocarbamato, dicarbamato, ou uma combinação dos mesmos, conforme necessário. ESQUEMA 21
Figure img0097
[0232] O Esquema 21 fornece a preparação do composto (I-U). A síntese começou com a iodação do composto hidróxi MMMM1. Em uma realização, o carbonato de sódio e iodo foi usado como o reagente de iodação. Em outra realização, a iodação foi realizada em uma mistura de solventes como tetrahidrofurano e água para proporcionar o composto NNNN1. O composto NNNN1 resultante foi encaminhado para a proteção MOM ou proteção SEM com o uso de MOMCl ou SEMCl, respectivamente, na presença de uma base para fornecer o produto OOOO1. O composto OOOO1 foi submetido a uma reação de acoplamento cruzado catalisado por metal para gerar o composto VV1. Em uma realização, o catalisador foi Pd(PPh3)4. Em outra realização, o catalisador foi Pd2(dba)3. O composto VV1 foi submetido à formilação com DMF ou N-formilpiperidina na presença de base como n-BuLi, s-BuLi, LDA ou LTMP a -78 °C para gerar o produto WW1. O composto WW1 foi desprotegido na presença de um ácido de Lewis para fornecer XX1. Em uma realização, o ácido foi TFA. O composto XX1 foi tratado com uma amina (R5NH2), uma fonte de íons de cianeto e um ácido Lewis para fornecer o composto (I-U). Em uma modalidade, a fonte de íons de cianeto foi TMSCN. Em outra realização, o ácido de Lewis foi TMSOTf. ESQUEMA 21A
Figure img0098
[0233] O Esquema 21A fornece a preparação do composto (I-V). O composto hidroxipiridina MMMM2 foi iodado com o uso de carbonato de sódio e iodo em uma mistura de solventes como tetrahidrofurano e água para proporcionar o composto NNNN2. O composto NNNN2 resultante foi encaminhado para a proteção MOM ou proteção SEM com o uso de MOMCl ou SEMCl, respectivamente, na presença de um produto de base OOOO2. O composto OOOO2 foi submetido a uma reação de acoplamento cruzado catalisado por metal para gerar o composto VV2. Em outra realização, o catalisador foi Pd(PPh3)4. Em outra realização, o catalisador foi Pd2(dba)3. O composto VV2 foi submetido à formilação com DMF ou N-formilpiperidina na presença de base como n-BuLi, s-BuLi, LDA ou LTMP a -78 °C para gerar o produto WW2. O composto WW2 foi desprotegido sob condições ácidas para fornecer XX2. Em uma realização, o ácido foi TFA. O composto XX2 foi tratado com uma amina (R5NH2), TMSCN e TMSOTf para fornecer o composto (I-V) através de uma sequência de reações, tal como formação de imina, reação de Strecker e ciclização intramolecular.
Figure img0099
[0234] O Esquema 21B fornece a preparação do composto N3-(3- cloro-4-fluorofenil)-5-fluoro-7-(piridin-4-il)furo [2,3-c]piridina-2,3-diamina 21-7. As sínteses começam com a iodação de 2-fluoro-5-hidroxipiridina 21-1 com o uso de carbonato de sódio e iodo na mistura de solventes de tetrahidrofurano e água, para proporcionar 6-fluoro-3-hidroxi-2-iodoipiridina 21-2. O composto 21- 2 resultante foi encaminhado para a proteção MOM com o uso de MOMCl na presença de ter-butóxido de potássio para gerar o produto protegido com MOM 21-3. O 6-fluoro-2-iodo-3-(metoximetoxi)piridina 21-3 foi submetido à condição de reação de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura com ácido 4- piridinilborônico na presença de fosfato de tripotássio, triciclohexilfosfina e Pd2(dba)3 em dioxano para proporcionar 6-fluoro-3-(metoximetoxi)-2,4'- bipiridina 21-4, o qual foi submetido à formilação com DMF na presença de n- BuLi a -78 °C, para gerar o produto formilado 21-5. O composto 21-5 foi tratado com solução de TFA-DCM para proporcionar o composto 6-fluoro-3-hidroxi- [2,4'-bipiridina]-4-carbaldeído desprotegido com MOM 21-6. O composto 21-6 foi tratado com 3-cloro-4-fluoroanilina, TMSCN, TMSOTf e DCM em um único recipiente à temperatura ambiente para proporcionar o produto desejado N3-(3- cloro-4-fluorofenil)-5-fluoro-7-(piridin-4-il)furo [2,3-c]piridina-2,3-diamina 21-7 como sólido amarelo pálido, através de uma sequência de reações, tal como formação de imina, reação de Strecker e ciclização intramolecular. ESQUEMA 22
Figure img0100
[0235] O Esquema 22 fornece a preparação do composto (I-QQ). A síntese começou com a iodação do composto hidróxi SSSS1. Em uma realização, o carbonato de sódio e iodo foi usado como o reagente de iodação. Em outra realização, a iodação foi realizada em uma mistura de solventes como tetrahidrofurano e água para proporcionar o composto TTTT1. O composto TTTT1 resultante foi encaminhado para a proteção MOM ou proteção SEM com o uso de MOMCl ou SEMCl, respectivamente, na presença de uma base para fornecer o produto UUUU1. O composto UUUU1 foi submetido à formilação com DMF ou N-formilpiperidina na presença de base como n-BuLi, s-BuLi, LDA ou LTMP a -78 °C para gerar o produto VVVV1. O composto VVVV1 foi desprotegido na presença de um ácido de Lewis para fornecer WWWW1. Em uma realização, o ácido foi TFA. O composto WWWW1 foi tratado com uma amina (R5-NH2), uma fonte de íons de cianeto e um ácido de Lewis para fornecer o composto XXXX1. Em uma modalidade, a fonte de íons de cianeto foi TMSCN. Em outra realização, o ácido de Lewis foi TMSOTf. O composto XXXX1 foi convertido em dicarbamato YYYY1. Em uma realização, etil cloroformiato na presença de piridina em THF foi usado para a formação de monocarbamato ou dicarbamato. O dicarbamato YYYY1 foi convertido no produto (I-QQ) sob condições de reação de acoplamento cruzado. ESQUEMA 22A
Figure img0101
[0236] O Esquema 22A fornece a preparação do composto (I-RR). A síntese começou com a iodação de 3-hidroxipiridina 22-1, a qual foi tratada com iodo na presença de carbonato de sódio em água para proporcionar 2- iodo-3-hidroxipiridina 22-2. O composto 22-2 resultante foi encaminhado do para a proteção MOM com o uso de MOMCl na presença de ter-butóxido de potássio para gerar o produto protegido com MOM 22-3. A 2-iodo-3- (metoximetoxi)piridina 22-3 foi formilada com DMF na presença de LDA em THF a -78 °C para gerar 2-iodo-3-(metoximetoxi)-isonicotinaldeído 22-4, o qual foi submetido à desproteção de MOM com TFA-DCM para proporcionar 3- hidroxi-2-iodoisonicotinaldeído 22-5. O composto 22-5 foi tratado com uma amina (R5-NH2), uma fonte de íons de cianeto e um ácido de Lewis para fornecer o composto XXXX2. Em uma modalidade, a fonte de íons de cianeto foi TMSCN. Em outra realização, o ácido de Lewis foi TMSOTf. O composto XXXX2 foi convertido em dicarbamato YYYY2. Em uma realização, etil cloroformiato na presença de piridina em THF foi usado para a formação de monocarbamato ou dicarbamato. O dicarbamato YYYY2 foi convertido no produto (I-RR) sob condições de reação de acoplamento cruzado. ESQUEMA 22B
Figure img0102
[0237] O Esquema 22B descreveu a síntese de etil (7-((4- carbamoilfenil)etinil)-2-((etoxicarbonil)amino)furo [2,3-c]piridin-3-il)(3-cloro-4- fluorofenil)carbamato 22-8. As sínteses começaram com a 3-hidroxipiridina 14-1 disponível para comercialização, a qual foi tratada com iodo na presença de carbonato de sódio em água para proporcionar 2-iodo-3-hidroxipiridina 14-2. O composto 14-2 resultante foi encaminhado do para a proteção MOM com o uso de MOMCl na presença de terc-butóxido de potássio para gerar o produto protegido com MOM 22-3. A 2-iodo-3-(metoximetoxi)piridina 22-3 foi formilada com DMF na presença de LDA em THF a -78 °C para gerar 2-iodo-3-(metoximetoxi)- isonicotinaldeído 22-4, o qual foi submetido à desproteção de MOM com TFA-DCM para proporcionar 3-hidroxi-2-iodoisonicotinaldeído 22-5. O composto 22-5 foi tratado em um recipiente com 3-cloro-4-fluoroanilina, TMSCN, seguido de TMSOTf em DCM à temperatura ambiente, para proporcionar N3-(3-cloro-4-fluorofenil)-7- iodofluoro [2,3-c]piridina-2,3-diamina 22-6 através de uma sequência de reações, tal como formação de imina, reação de Strecker e ciclização intramolecular. O composto 22-6 se submete à formação de dicarbamato com o uso de etil cloroformiato na presença de piridina em THF para proporcionar dietilcarbamato 22- 7. O etil (3-cloro-4-fluorofenil)(2-((etoxicarbonil)amino)-7-iodofuro [2,3-c]piridin-3- il)carbamato 22-7 foi tratado sob condição de reação de Sonogashira com 4- etinilbenzamida na presença de PdCl2(PPh3)2, CuI e trietil amina para gerar o produto desejado etil (7-((4-carbamoilfenil)etinil)-2-((etoxicarbonil)amino)furo [2,3- c]piridin-3-il)(3-cloro-4-fluorofenil)carbamato 22-8 como sólido marrom. ESQUEMA 23
Figure img0103
[0238] O Esquema 23 descreve a síntese de composto (I-SS). O composto bromo-hidróxi ZZZZ1 de partida foi submetido à proteção MOM ou proteção SEM com o uso de MOMCl ou SEMCl, respectivamente, na presença de uma base para fornecer o produto AAAAA1, o qual, por sua vez, foi formilado com DMF ou N-formilpiperidina na presença de base como n-BuLi, s- BuLi, LDA ou LTMP a -78 °C para gerar o produto BBBBB1. A reação de acoplamento cruzado foi feita no BBBBB1 com éster ou ácido heteroaril borônico para fornecer o composto CCCCC1. Em uma realização, o heteroarilboro foi ácido 2-metilpiridina-4-borônico. Em outra realização, Pd2(dba)3 em dioxano na presença de fosfato de tripotássio e triciclohexilfosfina foi usado como um catalisador. O produto CCCCC1 foi desprotegido na presença de um ácido de Lewis para fornecer DDDDD1. Em uma realização, o ácido foi TFA. O composto DDDDD1 foi tratado com uma amina (R5-NH2) para fornecer imina EEEEE1. Em uma realização, a formação de imina foi feita em solventes misturados de TFE e MeCN. A imina EEEEE1 foi deixada reagir com uma fonte de íons de cianeto para fornecer o produto (I-SS). Em uma modalidade, a fonte de íons de cianeto foi TMSCN. Em outra realização, o solvente foi uma mistura de DCM-TFE. ESQUEMA 23A
Figure img0104
[0239] O Esquema 23A descreveu a síntese de composto (I-TT). 2-Bromo-3-hidroxipiridina 23-1 foi tratado com MOMCl na presença de t-BuOK em THF resultando na formação de 2-bromo-3-(metoximetoxi)piridina 23-2. O composto protegido com MOM se submeteu à formilação com etil formiato na presença de LDA em THF a -78 °C para gerar 2-bromo-3- (metoximetoxi)isonicotinaldeído 23-3. A reação de acoplamento cruzado de Suzuki foi feita em 23-3 com ácido 2-metilpiridina-4-borônico na presença de fosfato de tripotássio, triciclohexilfosfina e Pd2(dba)3 em dioxano para proporcionar 3-(metoximetoxi)-2'-metil- [2,4'-bipiridina]-4-carbaldeído 23-4, o qual foi tratado com solução de TFA-DCM para gerar o composto desprotegido com MOM 23-5. O composto 23-5 foi tratado com uma amina (R5NH2) para fornecer imina EEEEE2. Em uma realização, a formação de imina foi feita em um solvente misturado de TFE e MeCN. A imina EEEEE2 foi deixada reagir com uma fonte de íons de cianeto para fornecer o produto (I-TT). Em uma modalidade, a fonte de íons de cianeto foi TMSCN. Em outra realização, o solvente foi uma mistura de DCM-TFE. ESQUEMA23B
Figure img0105
[0240] O Esquema 23B descreveu a síntese de N3-(3-cloro-4- fluorofenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo [2,3-c]piridina-2,3-diamina 23-7. O 2-bromo-3- hidroxipiridina 23-1 foi tratado com MOMCl na presença de t-BuOK em THF resultando na formação de 2-bromo-3-(metoximetoxi)piridina 23-2. O composto protegido com MOM se submeteu à formilação com etil formato na presença de LDA em THF a -78 °C para gerar 2-bromo-3-(metoximetoxi)isonicotinaldeído 23-3. A reação de acoplamento cruzado de Suzuki foi feita em 23-3 com ácido 2- metilpiridina-4-borônico na presença de fosfato de tripotássio, triciclohexilfosfina e Pd2(dba)3 em dioxano para proporcionar 3-(metoximetoxi)-2'-metil- [2,4'-bipiridina]-4- carbaldeído 23-4, o qual foi tratado com solução de TFA-DCM para gerar o composto desprotegido com MOM 23-5. O composto 3-hidroxi-2'-metil- [2,4'- bipiridina]-4-carbaldeído 23-5 foi tratado com 3-cloro-4-fluoroanilina em um solvente misturado de TFE e MeCN, para render o intermediário de imina 23-6, o qual foi adicionalmente reagido com TMSCN em um solvente misturado de DCM-TFE, para proporcionar o produto desejado N3-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-metilpiridin-4- il)furo [2,3-c]piridina-2,3-diamina 23-7 como um sólido. ESQUEMA 24
Figure img0106
[0241] O Esquema 24 retrata a síntese de (I-UU). O composto BBBBB1 foi acoplado com um éster ou ácido heteroaril ou aril borônico substituído adequado sob condições de reação de acoplamento cruzado, para fornecer o composto FFFFF1. Em uma realização, o éster borônico usado foi N-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamida. Em outra realização, a reação de acoplamento foi feita na presença de fosfato de tripotássio, triciclohexilfosfina e Pd2(dba)3em dioxano. O composto FFFFF1 foi desprotegido na presença de um ácido de Lewis para fornecer GGGGG1. Em uma realização, o ácido foi TFA. O composto GGGGG1 foi em seguida tratado com uma amina (R5- NH2), uma fonte de íons de cianeto e um ácido de Lewis em tubo vedado contendo solução tampão NH4OAc, para fornecer o composto (I-UU). Em uma modalidade, a fonte de íons de cianeto foi TMSCN. Em outra realização, o ácido de Lewis foi TMSOTf. ESQUEMA 24A
Figure img0107
[0242] O Esquema 24A retrata a síntese de composto (I-VV). O composto 23-3 foi acoplado com N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)picolinamida sob condições de reação de acoplamento cruzado para fornecer 24-4. Em uma realização, a reação de acoplamento foi feita na presença de fosfato de tripotássio, triciclohexilfosfina e Pd2(dba)3 em dioxano. O composto 24-4 foi desprotegido na presença de um ácido de Lewis para fornecer 24-5. Em uma realização, o ácido foi TFA. O composto 24-5 foi tratado com uma amina (R5-NH2), uma fonte de íons de cianeto e um ácido de Lewis em tubo vedado contendo solução tampão NH4OAc, para fornecer o composto (I-VV). Em uma modalidade, a fonte de íons de cianeto foi TMSCN. Em outra realização, o ácido de Lewis foi TMSOTf. ESQUEMA 24B
Figure img0108
[0243] O Esquema 24B retrata a síntese de 4-(2-amino-3-((3- cloro-4-fluorofenil)amino)furo [2,3-c]piridin-7-il)-N-metilpicolinamida 24-6. O ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico 24-1 disponível para comercialização foi tratado com cloreto de tionila sob refluxo para gerar o intermediário cloreto de 4-cloropicolinoila, o qual reagiu in-situ com metilamina em THF para proporcionar amida 24-2. O composto 4-cloro-N-metilpicolinamida 24-2 foi reagido com bis(pinacolato)diboro sob catalisador de paládio para gerar N- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamida 24-3. O composto 24-3 foi acoplado com 2-bromo-3-(metoximetoxi)isonicotinaldeído 233 (preparado de acordo com o esquema 23B) na presença de fosfato de tripotássio, triciclohexilfosfina e Pd2(dba)3 em dioxano, para proporcionar 4- formil-3-(metoximetoxi)-N-metil- [2,4'-bipiridina]-2'-carboxamida 24-4, o qual, por sua vez, se submeteu à desproteção de MOM com TFA-DCM para formar 4- formil-3-hidroxi-N-metil- [2,4'-bipiridina]-2'-carboxamida 24-5. O composto 24-5 foi acoplado com 3-cloro-4-fluoroanilina para formar imina intermediária que foi tratada in-situ com TMSCN, seguido de TMSOTf em um tubo vedado contendo solução tampão NH4OAc, para formar o produto ciclizado 4-(2-amino-3-((3- cloro-4-fluorofenil)amino)furo [2,3-c]piridin-7-il)-N-metilpicolinamida 24-6 como um sólido. ESQUEMA 25
Figure img0109
[0244] O Esquema 25 descreve a síntese de composto (I-U). O composto HHHHH1 foi convertido em um boronato IIIII1 com o uso de um reagente de borato e uma base. Em uma realização, o borato usado foi triisopropil borato. Em outra realização, a base usada foi n-BuLi. O boronato IIIII1 foi convertido em composto de hidroxila JJJJJ1 na presença de um reagente oxidante. Em uma realização, o reagente oxidante usado foi tetraidrato perborato de sódio em água. O composto JJJJJ1 resultante foi encaminhado para a proteção MOM ou proteção SEM com o uso de MOMCl ou SEMCl, respectivamente, na presença de uma base para fornecer o produto VV1. O composto VV1 foi formilado com DMF ou N-formilpiperidina na presença de base como n-BuLi, s-BuLi, LDA ou LTMP a -78 °C para gerar o produto WW1. O composto WW1 foi desprotegido na presença de um ácido de Lewis para fornecer XX1. Em uma realização, o ácido foi TFA. O composto XX1 foi tratado com uma amina (R5NH2) para fornecer imina YY1. A imina YY1 foi tratada com uma fonte de íons de cianeto e um ácido Lewis para fornecer o composto (I-U). Em uma modalidade, a fonte de íons de cianeto foi TMSCN. Em outra realização, o ácido de Lewis foi TMSOTf. ESQUEMA 25A
Figure img0110
[0245] O Esquema 25A descreve a síntese de composto (I-V). O composto HHHHH2 foi convertido em um boronato IIIII2 com o uso de um reagente de borato e uma base. Em uma realização, o borato usado foi triisopropil borato. Em outra realização, a base usada foi n-BuLi. O boronato IIIII2 foi convertido em composto de hidroxila JJJJJ2 na presença de um reagente oxidante. Em uma realização, o reagente oxidante usado foi tetraidrato perborato de sódio em água. O composto JJJJJ2 resultante foi encaminhado para a proteção MOM ou proteção SEM com o uso de MOMCl ou SEMCl, respectivamente, na presença de uma base para fornecer o produto VV2. O composto VV2 foi formilado com DMF ou N-formilpiperidina na presença de base como n-BuLi, s-BuLi, LDA ou LTMP a -78 °C para gerar o produto WW2. O composto WW2 foi desprotegido na presença de um ácido de Lewis para fornecer XX2. Em uma realização, o ácido foi TFA. O composto XX2 foi tratado com uma amina (R5NH2) para fornecer imina YY2. A imina YY2 foi tratada com uma fonte de íons de cianeto e um ácido Lewis para fornecer o composto (I-V). Em uma modalidade, a fonte de íons de cianeto foi TMSCN. Em outra realização, o ácido de Lewis foi TMSOTf. ESQUEMA 25B
Figure img0111
[0246] O Esquema 25B descreve a síntese de N3-(3-cloro-4- fluorofenil)-5,7-difluorofuro [2,3-c]piridina-2,3-diamina 25-8. 2,6-Difluoropiridina 25-1 foi tratado com triisopropil borato na presença de n-BuLi para gerar 2,6- difluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina 25-2, o qual foi adicionalmente reagido com tetraidrato perborato de sódio em água para render 2.6-difluoro-3-hidroxipiridina 25-3. O composto 25-3 se submeteu à proteção de MOM com MOMCl na presença de diisopropilamina para gerar o composto protegido com MOM 25-4. O 2,6-difluoro-3-(metoximetoxi)piridina 254 foi formilado com DMF na presença de n-BuLi para proporcionar 2,6-difluoro- 3-(metoximetoxi)isonicotinaldeído 25-5, o qual foi desprotegido por TFA-DCM para gerar 25-6. O 2,6-difluoro-3-hidroxiisonicotinaldeído 25-6 foi acoplado com 3-cloro-4-fluoroanilina para gerar imina 25-7, a qual foi adicionalmente tratada com TMSCN e TMSOTf resultando na formação do primeiro produto de Strecker que se submeteu in-situ à ciclização intramolecular para proporcionar N3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5,7-difluorofuro [2,3-c]piridina-2,3-diamina 25-8 como sólido marrom. ESQUEMA 26
Figure img0112
[0247] O Esquema 26 retrata a síntese de composto (I-YY). O composto AAAAA1 foi convertido em OOOOO1 com o uso de uma alquila ou amina aromática sob condições de reação de acoplamento cruzado. Em uma realização, a reação de aminação de Buchwald-Hartwig foi realizada como reação de acoplamento cruzado. Em outra realização, difenilamina usada foi uma arilamina. Em ainda outra realização, os catalisadores usados foram Pd2(dba)3 e Dppf. O composto OOOOO1 foi submetido à formilação com DMF ou N-formilpiperidina na presença de base como n-BuLi, s-BuLi, LDA ou LTMP a -78 °C para gerar o produto PPPPP1. O composto PPPPP1 foi desprotegido na presença de um ácido de Lewis para fornecer QQQQQ1. Em uma realização, o ácido foi TFA. O composto QQQQQ1 foi tratado com uma amina (R5-NH2) para fornecer imina RRRRR1. A amina RRRRR1 foi tratada com uma fonte de íons de cianeto e um ácido de Lewis para fornecer o composto (I-YY). Em uma modalidade, a fonte de íons de cianeto foi TMSCN. Em outra realização, o ácido de Lewis foi TMSOTf. ESQUEMA 26A
Figure img0113
[0248] O Esquema 26A retrata a síntese de composto (I-ZZ). A reação de aminação de Buchwald-Hartwig foi feita em 2-bromo-3- (metoximetoxi)piridina 23-2 com difenilamina na presença de Pd2(dba)3 e Dppf para proporcionar 3-(metoximetoxi)-N,N-difenilpiridin-2-amina 26-1. O composto 26-1 foi formilado com DMF na presença de n-BuLi para gerar 2- (difenilamino)-3-(metoximetoxi)isonicotinaldeído 26-2, o qual se submeteu à desproteção de MOM, para render 2-(difenilamino)-3-hidroxiisonicotinaldeído 26-3. O composto 26-3 foi tratado com uma amina (R5-NH2) para fornecer imina RRRRR2. A amina RRRRR2 foi tratada com uma fonte de íons de cianeto e um ácido de Lewis para fornecer o composto (I-ZZ). Em uma modalidade, a fonte de íons de cianeto foi TMSCN. Em outra realização, o ácido de Lewis foi TMSOTf. ESQUEMA26B
Figure img0114
[0249] O Esquema 26B retrata a síntese de N3-(3-cloro-4- fluorofenil)-N7,N7-difenilfuro [2,3-c]piridina-2,3,7-triamina 26-5. A reação de aminação Buchwald-Hartwig foi realizada em 2-bromo-3-(metoximetoxi)piridina 23-2 com difenilamina na presença de Pd2(dba)3 e Dppf para proporcionar 3- (metoximetoxi)-N,N-difenilpiridin-2-amina 26-1. O composto 26-1 foi formilado com DMF na presença de n-BuLi para gerar 2-(difenilamino)-3- (metoximetoxi)isonicotinaldeído 26-2. O composto 26-2h se submeteu à desproteção de MOM para render 2-(difenilamino)-3-hidroxiisonicotinaldeído26- 3. O composto 26-3 foi acoplado com 3-cloro-4-fluoroanilina para formar uma imina 26-4. A imina 26-4 foi adicionalmente tratada com TMSCN em TFE, resultando na formação de um primeiro produto de Strecker que se submeteu in-situ à ciclização intramolecular para formar N3-(3-cloro-4-fluorofenil)-N7,N7- difenilfuro [2,3-c]piridina-2,3,7-triamina 26-5 como um sólido. ESQUEMA 27
Figure img0115
[0250] O Esquema 27 retrata a preparação do composto (I-CCC). O composto de partida SSSSS1 foi tratado com uma base e, então, deixado reagir com um haleto de alquila adequado para formar um composto TTTTT1. O composto TTTTT1 foi convertido em um composto UUUUU1 sob catálise ácida. Em uma realização, PPA em clorobenzeno foi usado como um catalisador ácido. O composto UUUUU1 foi halogenado para fornecer um composto VVVVV1. Em uma realização, NBS, em uma mistura de clorofórmio e ácido acético, foi usado para halogenação. O composto VVVVV1 foi nitratado para fornecer um composto nitro WWWWW1. Em uma realização, o ácido nítrico foi usado para nitração. O composto WWWWW1 foi tratado com uma amina (R5-NH2) para fornecer um composto XXXXX1. O composto XXXXX1 foi reagido com um éster ou ácido aril ou heteroaril borônico em uma reação de acoplamento cruzado para fornecer um composto YYYYY1. Em uma realização, uma mistura de DMF e água foi usada como um solvente. Em outra realização, Pd(PPh3)4 e uma base inorgânica foram usados como catalisadores. Em outra realização, a base inorgânica foi qualquer um dentre K2CO3, KHCO3, CsF ou K3PO4. Em ainda outra realização, o ácido borônico foi ácido 2-metil-4- piridinilborônico. Em seguida, o composto nitro YYYYY1 foi reduzido a uma amina para fornecer um composto (I-CCC). Em uma realização, Pd/C e hidrogênio foram usados para a redução. Esquema 27A
Figure img0116
O Esquema 27A descreve a preparação do composto (I-DDD). O composto 2-bromotiofenol foi tratado com carbonato de potássio em acetona e, então, deixado reagir com bromoacetaldeído dietilacetal para formar (2- bromofenil)(2,2-dietoxietil)sulfano 27-2. O composto 27-2 foi deixado reagir com PPA em clorobenzeno para fornecer 7-bromobenzo [b]tiofeno 27-3. O composto 27-3, por sua vez, foi brominado para formar 3,7-dibromobenzo [b]tiofeno 27-4 com o uso de NBS em uma mistura de clorofórmio e ácido acético. Isso foi seguido de nitração de 27-4 para fornecer 3,7-dibromo-2-nitrobenzo [b]tiofeno (27-5). O composto 27-5 foi tratado com uma amina (R5-NH2) para fornecer um composto XXXXX2. O composto XXXXX2 foi reagido com um éster ou ácido aril ou heteroaril borônico opcionalmente substituído em uma reação de acoplamento cruzado para fornecer um composto YYYYY2. Em uma realização, uma mistura de DMF e água foi usada como um solvente. Em outra realização, Pd(PPh3)4 e uma base inorgânica foram usados como catalisadores. Em outra realização, a base inorgânica foi qualquer um dentre K2CO3, KHCO3, CsF ou K3PO4. Em ainda outra realização, o ácido borônico foi ácido 2-metil-4-piridinilborônico. Em seguida, o composto nitro YYYYY2 foi reduzido a uma amina para fornecer um composto (I-DDD). Em uma realização, Pd/C e hidrogênio foram usados para a redução. ESQUEMA 27B
Figure img0117
[0251] O Esquema 27B descreve a preparação do composto N3-(3- clorofenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)benzo [b]tiofeno-2,3-diamina 27-8. O 2-bromotiofenol foi tratado com carbonato de potássio em acetona e, então, deixado reagir com bromoacetaldeído dietilacetal para formar (2-bromofenil)(2,2-dietoxietil)sulfano 27-2. O composto 27-2 foi deixado reagir com PPA em clorobenzeno para formar 7- bromobenzo [b]tiofeno 27-3. O composto 27-3, por sua vez, foi brominado para formar 3,7-dibromobenzo [b]tiofeno 27-4 com o uso de NBS em uma mistura de clorofórmio e ácido acético. Isso foi seguido de nitração do composto 27-4 para fornecer 3,7-dibromo-2-nitrobenzo [b]tiofeno 27-5. O composto 27-5 foi tratado com 3-cloroanilina em DMF para fornecer 7-bromo-N-(3-clorofenil)-2-nitrobenzo [b]tiofen- 3-amina 27-6. O composto 27-6 foi reagido com ácido 2-metil-4-piridinilborônico em uma mistura de DMF e água na presença de K3PO4 e Pd(PPh3)4 para formar N-(3- clorofenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)-2-nitrobenzo [b]tiofen-3-amina 27-7. Em seguida, o composto nitro 27-7 foi reduzido a uma amina com o uso de Pd/C e hidrogênio para formar N3-(3-clorofenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)benzo [b]tiofeno-2,3-diamina 27-8. ESQUEMA 28
Figure img0118
[0252] O Esquema 28 retrata a síntese de composto (I-U). O composto EEEE1-1 foi acoplado com ácido arilborônico sob condição de reação de acoplamento cruzado de Suzuki para formar o composto SS1. Em uma realização, uma mistura de DMF e água foi usada como um solvente. Em outra realização, o solvente foi 1,4-dioxano. Em ainda outra realização, Pd(PPh3)4 e uma base inorgânica foram usados como catalisadores. Em mais outra realização, o catalisador foi Pd2(dba)3. Em uma realização adicional, a base inorgânica foi qualquer um dentre K2CO3, KHCO3, CsF ou K3PO4. Em ainda outra realização, o ácido arilborônico foi ácido fenilborônico. O composto SS1 foi tratado com iodo em meio básico para fornecer o composto TT1. Em uma realização, a base foi Na2CO3. O composto TT1 foi protegido com MOM com MOMCl na presença de uma base para formar um composto protegido com MOM UU1. Em uma realização, a base foi ter-butóxido de potássio. O composto UU1 foi adicionado a uma solução de arilóxido ou alcóxido de sódio recém preparada. Em seguida, à mistura de reação foi adicionado CuBr para formar um composto VV1. Em uma realização, o arilóxido de sódio foi fenóxido de sódio. O composto VV1 foi formilado com DMF na presença de qualquer um ou mais dentre n-BuLi, s-BuLi, LDA e TMEDA para formar o composto WW1. O composto WW1 se submeteu, em seguida, à desproteção sob condições ácidas para render um composto XX1. Em uma realização, o ácido foi HCl. Em outra realização, o ácido foi TFA. O composto XX1 foi primeiramente acoplado com uma amina (R5-NH2) e, então, tratado com cianeto de trialquilsilila. A mistura resultante foi, em seguida, tratada com um ácido de Lewis para formar o composto (I-U) como um sólido. Em uma realização, a fonte de cianeto foi TMSCN. Em outra realização a fonte de cianeto foi NaCN. Em outra realização, o ácido de Lewis foi qualquer um dentre TMSOTf, Sc(OTf)3, Fe(OTf)2, Ni(OTf)2 ou In(OTf)3. ESQUEMA 28A
Figure img0119
[0253] O Esquema 28A descreve a síntese de composto (I-V). 2- Iodo-3-hidroxipiridina 14-2 foi acoplado com ácido arilborônico sob condição de reação de acoplamento cruzado de Suzuki para formar o composto B2. Em uma realização, uma mistura de DMF e água foi usada como um solvente. Em outra realização, Pd(PPh3)4e uma base inorgânica foram usados como catalisadores. Em mais outra realização, a base inorgânica foi qualquer um dentre K2CO3, KHCO3, CsF ou K3PO4. Em ainda outra realização, o ácido arilborônico foi ácido fenilborônico. O composto B2 foi tratado com iodo em meio básico para fornecer o composto TT2. Em uma realização, a base usada no meio básico foi Na2CO3. O composto TT2 foi protegido com MOM com MOMCl na presença de ter-butóxido de potássio para formar um composto protegido com MOM UU2. O composto UU2 foi adicionado à solução de arilóxido de sódio recém preparada. Em seguida, à mistura de reação foi adicionado CuBr para formar um composto VV2. Em uma realização, o arilóxido de sódio foi fenóxido de sódio. O composto VV2 foi formilado com DMF na presença de qualquer um dentre n-BuLi, s-BuLi ou LDA, e TMEDA para formar o composto WW2. Em seguida, o composto WW2 se submeteu à desproteção sob condições ácidas para render um composto XX2. Em uma realização, o ácido usado foi HCl. O composto XX2 foi acoplado com uma amina (R5-NH2) e, então, tratado primeiramente com cianeto de trialquilsilila e, então, com um ácido de Lewis para formar um composto (I-V) como um sólido. Em uma realização, a fonte de cianeto foi TMSCN. Em outra realização, o ácido de Lewis foi TMSOTf. ESQUEMA 28B
Figure img0120
[0254] O Esquema 28B descreve a síntese do composto N3-(3- cloro-4-fluorofenil)-5-fenoxi-7-fenilfuro [2,3-c]piridina-2,3-diamina 28-4. 2-Iodo-3- hidroxipiridina 14-2 foi acoplado com ácido fenilborônico sob reação de acoplamento cruzado de Suzuki para formar 2-fenil-3-hidroxipiridina 14-3. O composto 14-3 foi tratado com iodo em meio básico para fornecer 6-iodo-2- fenilpiridin-3-ol 14-4, o qual se submeteu à proteção de MOM com MOMCl na presença de ter-butóxido de potássio para formar um composto protegido com MOM 6-iodo-3-(metoximetoxi)-2-fenilpiridina 14-5. O composto 14-5 foi adicionado à solução de fenóxido de sódio recém preparada seguido da adição de CuBr. A mistura de reação resultante foi refluxada durante 16 h formando 3- (metoximetoxi)-6-fenoxi-2-fenilpiridina 28-1. O composto 28-1 foi formilado com DMF na presença de n-BuLi e TMEDA para formar 3-(metoximetoxi)-6-fenoxi-2- fenilisonicotinaldeído 28-2. O composto 28-2 se submeteu à desproteção para render 3-hidroxi-6-fenoxi-2-fenilisonicotinaldeído 28-3. O composto 28-3 foi primeiramente acoplado com 4-fluoro-3-cloroanilina e, então, tratado com TMSCN. A mistura resultante foi, em seguida, tratada com TMSOTf resultando na formação de N3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-fenoxi-7-fenilfuro [2,3-c]piridina-2,3- diamina 28-4 como um sólido.
[0255] Consequentemente, a invenção se refere também a um método para preparar um composto de fórmula (I-C), sendo que o dito método compreende:
Figure img0121
em que, X1 é CR1, N ou NO; X2 é CR2, N ou NO; X3 é CR3, N ou NO; X4 é CR4, N ou NO; e R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila (i) reagir
Figure img0122
OH com uma amina (R5-NH2); (ii) reagir o produto da etapa (i) com um sal cianeto; e (iii) reagir o produto da etapa (ii) com um ácido de Lewis.
[0256] Em uma realização adicional, o ácido de Lewis é trimetilsilil trifluorometanossulfonato, Sc(OTf)3, Fe(OTf)2, Ni(OTf)2 ou In(OTf)3. Em mais outra realização, o sal cianeto é selecionado a partir do grupo que consiste em um trialquil silil cianeto, NaCN, KCN e Zn(CN)2. Em ainda outra realização, o trialquil silil cianeto é TMSCN. Em mais outra realização, a reação da etapa (iii) é realizada na presença de uma solução tampão. Em uma realização, a solução tampão é tampão de acetato de amônio.
[0257] Também são abrangidos pelo escopo da invenção os compostos que são obteníveis pela prática dos métodos revelados no presente documento. Em uma realização, a invenção se refere a um composto obtenível por meio de um método para preparar um composto de fórmula (I-C), sendo que o dito método compreende:
Figure img0123
em que, X1 é CR1, N ou NO; X2é CR2, N ou NO; X3é CR3, N ou NO; X4 é CR4, N ou NO; e R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1C6 opcionalmente substituída, arila C6-C14 mono ou bicíclica opcionalmente substituída, heteroarila mono ou bicíclica opcionalmente substituída, (aril)alquila opcionalmente substituída, cicloalquila mono ou bicíclica opcionalmente substituída, heterociclila mono ou bicíclica opcionalmente substituída, haloalquila C1-C6, heterociclil(alquila) opcionalmente substituída, heteroaril(alquila) opcionalmente substituída, hidroxialquila e perfluoroalquila; (I) reagir
Figure img0124
com uma amina (R5-NH2); X3 JL (II) reagir o'pfoduto da etapa (i) com um sal cianeto; e (III) reagir o produto da etapa (ii) com um ácido de Lewis.
[0258] Em uma realização adicional, o ácido de Lewis é trimetilsilil trifluorometanossulfonato, Sc(OTf)3, Fe(OTf)2, Ni(OTf)2 ou In(OTf)3. Em mais outra realização, o sal cianeto é selecionado a partir do grupo que consiste em um trialquil silil cianeto, NaCN, KCN e Zn(CN)2. Em ainda outra realização, o trialquil silil cianeto é TMSCN. Em mais outra realização, a reação da etapa (iii) é realizada na presença de uma solução tampão. Em uma realização, a solução tampão é tampão de acetato de amônio.
[0259] Em ainda outra realização, a invenção se refere a compostos intermediários que são produtos de uma ou mais dentre as etapas (i) a (iii) do método para preparar um composto de fórmula (I-C). Em uma realização, o produto ou intermediário da etapa (i) é uma imina. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0260] As composições farmacêuticas úteis no presente documento contêm um composto de fórmula (I) ou metabólitos do mesmo, ou pró-drogas do mesmo (“compostos da invenção” ou “compostos”) em um veículo farmaceuticamente aceitável opcionalmente com outros ingredientes farmaceuticamente inativos ou inertes. Em outra realização, a composto de fórmulas (I) a (IV) está presente em uma única composição. Em outra realização, um metabólito de um composto de fórmulas (I) a (IV) está presente em uma única composição. Em ainda outra realização, uma pró-droga de um composto de fórmula (I), incluindo, porém sem limitação, um composto que tem qualquer uma das fórmulas (II) a (IV) está presente em uma única composição. Em uma realização adicional, um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, ou uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um ou mais excipientes e/ou um ou mais dentre outros agentes terapêuticos, conforme descrito abaixo.
[0261] As composições farmacêuticas compreendem uma quantidade de um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, pró- droga do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é eficaz para regular uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1, indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase. As composições farmacêuticas compreendem uma quantidade de composto de fórmula (I) ou um metabólito dos mesmos, ou uma pró-droga ou sal farmacêutico do mesmo, que é eficaz para regular a trajetória de quinurenina. As composições farmacêuticas úteis no presente documento compreendem uma quantidade de um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, pró-droga do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é eficaz para regular a trajetória de quinurenina mediante a inibição de uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1, indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase em um indivíduo. As composições farmacêuticas compreendem uma quantidade de um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é eficaz para regular uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1, indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase em um indivíduo. Em um aspecto, as composições farmacêuticas compreendem uma quantidade de um composto ou um metabólito do mesmo, ou uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é eficaz pata reduzir metabólitos de trajetória de quinurenina e/ou alterar (por exemplo, aumentar) níveis de triptofano e/ou reduzir a razão de quinurenina/triptofano em um indivíduo. As composições farmacêuticas compreendem uma quantidade de um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, ou uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é eficaz para reduzir ou eliminar anticorpo autoimune em um indivíduo. Em outro aspecto, as composições farmacêuticas compreendem uma quantidade de um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, ou uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é eficaz para reduzir a supressão imunológica em um indivíduo.
[0262] Especificamente, a dosagem do composto de fórmula (I) ou um metabólito dos mesmos, ou uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para alcançar um efeito terapêutico dependerá da formulação, idade, peso e sexo do paciente e via e frequência de liberação. Também é contemplado que o tratamento e a dosagem do composto de fórmula (I) ou um metabólito dos mesmos, ou uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado na forma de dosagem unitária e que um elemento versado na técnica iria ajustar a forma de dosagem unitária consequentemente para refletir o nível relativo de atividade. A decisão no que se refere à dosagem particular a ser empregada (e o número de vezes a ser administrada por dia) está dentro do critério do médico versado na técnica, e pode ser variada por meio de titulação da dosagem em relação às circunstâncias particulares para produzir o efeito terapêutico desejado. Em uma realização, a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Em outra realização, a quantidade terapeuticamente eficaz é menor que cerca de 5 g/kg, cerca de 500 mg/kg, cerca de 400 mg/kg, cerca de 300 mg/kg, cerca de 200 mg/kg, cerca de 100 mg/kg, cerca de 50 mg/kg, cerca de 25 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg, cerca de 0,25 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg, cerca de 100 μg/kg, cerca de 75 μg/kg, cerca de 50 μg/kg, cerca de 25 μg/kg, cerca de 10 μg/kg ou cerca de 1 μg/kg. Contudo, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, ou uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser determinada pelo médico responsável e depende da condição ou doença tratada, do composto administrado , da via e frequência de liberação, da idade, peso, severidade dos sintomas do paciente e padrão de resposta do paciente.
[0263] As quantidades terapeuticamente eficazes podem ser fornecidas em programação regular, isto é, com base diariamente, semanalmente, mensalmente ou anualmente ou em uma programação irregular com dias, semanas, meses de administração variados, etc. Alternativamente, a quantidade terapeuticamente eficaz a ser administrada pode variar. Em uma realização, a quantidade terapeuticamente eficaz para a primeira dose é maior que a quantidade terapeuticamente eficaz para uma ou mais dentre as doses subsequentes. Em outra realização, a quantidade terapeuticamente eficaz para a primeira dose é menor que a quantidade terapeuticamente eficaz para uma ou mais dentre as doses subsequentes. As dosagens equivalentes podem ser administradas durante diversos períodos de tempo que incluem, porém sem limitação, aproximadamente a cada 2 horas, aproximadamente a cada 6 horas, aproximadamente a cada 8 horas, aproximadamente a cada 12 horas, aproximadamente a cada 24 horas, aproximadamente a cada 36 horas, aproximadamente a cada 48 horas, aproximadamente a cada 72 horas, aproximadamente a cada semana, aproximadamente a cada duas semanas, aproximadamente a cada três semanas, aproximadamente a cada mês, aproximadamente a cada dois meses, aproximadamente a cada quatro meses, aproximadamente a cada seis meses, aproximadamente a cada 9 meses e aproximadamente a cada ano. O número e frequência de dosagens que correspondem a um curso concluído de terapia serão determinados de acordo com o julgamento de um profissional da área da saúde. As quantidades terapeuticamente eficazes descritas no presente documento se referem às quantidades totais administradas durante um determinado período de tempo; isto é, se mais de um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, for administrado, as quantidades terapeuticamente eficazes correspondem à quantidade total administrada.
[0264] As composições farmacêuticas que contêm um composto de fórmula (I) podem ser formuladas puras ou com um ou mais veículos farmacêuticos para administração. A quantidade do(s) veículo(s) farmacêutico(s) é determinada pela solubilidade e natureza química do composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, ou pró-droga do mesmo, via de administração escolhida e prática farmacológica padrão. O veículo(s) farmacêutico(s) pode ser sólido ou líquido e pode incorporar tanto veículos sólidos como líquidos. Uma variedade de veículos líquidos adequados é conhecida e pode ser prontamente selecionada por um elemento versado na técnica. Tais veículos podem incluir, por exemplo, DMSO, solução salina, solução salina tamponada, hidroxipropilciclodextrina e misturas dos mesmos. Semelhantemente, uma variedade de veículos sólidos e excipientes é conhecida por aqueles elementos versados na técnica. Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados por meio de qualquer via, levando-se em consideração a condição ou doença específica para qual os mesmos foram selecionados. Os compostos de fórmula (I) ou um metabólito dos mesmos, ou pró-droga dos mesmos, podem ser liberados de maneira oral, por injeção, inalação (incluindo oral, intranasal e intratraqueal), de maneira ocular, transdérmica, intravascular, subcutânea, intramuscular, sublingual, intracraniana, epidural, retal e vaginal, entre outros.
[0265] Embora o composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou pró-droga do mesmo, possa ser administrado sozinho, pode ser também administrado na presença de um ou mais veículos farmacêuticos que são fisiologicamente compatíveis. Os veículos podem ser na forma líquida ou seca e precisam ser farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas líquidas líquidas são tipicamente suspensões ou soluções estéreis. Quando os veículos líquidos são utilizados para administração parenteral, os mesmos são desejavelmente líquidos estéreis. Os veículos líquidos são tipicamente utilizados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires. Em uma realização, o composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, um sal farmaceuticamente do mesmo ou pró-droga do mesmo, é dissolvido em um veículo líquido. Em outra realização, o composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, um sal farmaceuticamente do mesmo ou pró-droga do mesmo, é suspenso em um veículo líquido. Um elemento versado na técnica de formulações teria capacidade para selecionar um veículo líquido adequado, dependendo da via de administração. O composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, um sal farmaceuticamente do mesmo ou pró-droga do mesmo, pode ser alternativamente formulado em um veículo sólido. Em uma realização, a composição pode ser compactada em uma forma de dose unitária, isto é, tablete ou comprimido revestido. Em outra realização, a composição pode ser adicionada à forma de dose unitária, isto é, uma cápsula. Em uma realização adicional, a composição pode ser formulada para a administração como um pó. O veículo sólido pode realizar uma variedade de funções, isto é, pode realizar as funções de dois ou mais dentre os excipientes descritos abaixo. Por exemplo, o veículo sólido também pode agir como um agente flavorizante, lubrificante, solubilizante, agente de suspensão, carga, deslizante, auxiliar de compressão, aglutinante, desintegrador ou material de encapsulação.
[0266] A composição pode ser também subdividida para conter quantidades adequadas do composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, um sal farmaceuticamente do mesmo ou pró-droga do mesmo. Por exemplo, a dosagem unitária pode ser composições embaladas, por exemplo, pós embalados, conceptáculos, ampolas, seringas pré-preenchidas ou sachés contendo líquidos.
[0267] Os exemplos de excipientes que podem ser combinados com um ou mais compostos de fórmula (I) ou um metabólito dos mesmos, ou pró-droga dos mesmos, incluem, sem limitação, adjuvantes, antioxidantes, aglutinantes, tampões, revestimentos, agentes de coloração, auxiliares de compressão, diluentes, desintegradores, emulsificantes, emolientes, materiais de encapsulação, cargas, agentes flavorizantes, deslizantes, agentes de granulação, lubrificantes, quelantes de metal, osmo-reguladores, ajustadores de pH, conservantes, solubilizantes, absorventes, estabilizantes, adoçantes, tensoativos, agentes de suspensão, xaropes, agentes espessantes ou reguladores de viscosidade. Consulte, por exemplo, os excipientes descritos no "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 5a edição, Eds.: Rowe, Sheskey e Owen, APhA Publications (Washington, DC), 14 de dezembro de 2005, o qual está incorporado ao presente documento, a título de referência.
[0268] Em uma realização, as composições podem ser utilizadas como inalantes. Para essa via de administração, as composições podem ser preparadas como doses unitárias de fluido com o uso de um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo para liberação através de uma bomba de aspersão por atomização ou por pó seco para insuflação.
[0269] Em outra realização, as composições podem ser utilizadas como aerossóis, isto é, orais ou intranasais. Para essa via de administração, as composições são formuladas para o uso em um recipiente de aerossol pressurizado em conjunto com um propelente gasoso ou liquefeito, por exemplo, dicloro difluoro metano, dióxido de carbono, nitrogênio, propano, e similares. Também é fornecida a liberação de uma dose medida em uma ou mais atuações.
[0270] Em outra realização, as composições podem ser administradas por um dispositivo de liberação prolongada. A "liberação prolongada", para uso no presente documento, se refere à liberação de um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, ou uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é retardada ou de outro modo controlada. Aqueles elementos versados na técnica conhecem os dispositivos de liberação prolongada adequados. Para o uso em tais dispostivos de liberação prolongada, o composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é formulado conforme descrito no presente documento. COMPOSTOS MARCADOS E MÉTODOS DE ENSAIO
[0271] Outro aspecto da presente invenção se refere a corantes fluorescentes, marcador de spin, metal pesado, ou compostos isotopicamente ou radiomarcados da invenção que seriam úteis não somente no imageamento, mas também em ensaios tanto in vitro como in vivo, para localizar e quantificar uma ou mais dentre as enzimas IDO1, IDO2 ou TDO em amostras de sangue ou tecido de mamíferos ou em células , e para identificar ou selecionar ligantes de um ou mais dentre IDO1, IDO2 ou TDO por meio de ligação de inibição de um composto marcado. Os compostos da invenção também podem ser conjugados a outros reagente para ensaio ou terapêuticos, por exemplo, a agentes bioterapêuticos, tais como fragmentos de anticorpo ou anticorpos alvejados, anticorpos ou alvos de droga, fragmento de anticorpo ou uma proteína como reagentes para propósitos de pesquisa ou teste ou para qualquer outro propósito. Consequentemente, a presente invenção inclui ensaios de enzima para uma ou mais dentre as enzimas IDO1, IDO2 ou TDO que contêm tais compostos marcados. Os exemplos de ensaios incluem, sem limitação, ELISA, RIA, ELISPOT etc.
[0272] Um aspecto da invenção inclui compostos isotopicamente marcados, os quais são idênticos àqueles mostrados na fórmula (I), ou metabólitos dos mesmos, pró-drogas ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número atômico usualmente diferente da massa atômica ou número atômico encontrado usualmente na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem os isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente. Os compostos da invenção que contêm os isótopos mencionados anteriormente e outros isótopos de outros átomos são abrangidos pelo escopo dessa invenção.
[0273] Os métodos sintéticos para incorporar radioisótopos nos compostos orgânicos são aplicáveis aos compostos da invenção e são bem conhecidos na técnica. O radionuclídeo que é incorporado nos presentes compostos radiomarcados dependerá da aplicação específica daqueles composto radiomarcados. Será compreendido que, em um composto em que tal substituição isotópica é feita, as seguintes átomos, quando presentes, podem variar, de modo que, por exemplo, qualquer hidrogênio possa ser 2H/D, qualquer carbono possa ser 13C ou qualquer nitrogênio possa ser 15N, e que a presença e colocação de tais átomos pode ser determinada por um elementos versado na técnica. Por exemplo, para os ensaios de competição e identificação de enzima IDO1, IDO2 ou TDO, os compostos que incorporam 2H/D, 3H, 14C 82Br, 125I, 131I, 35S serão geralmente mais úteis. Os isótopos radioativos 3H e 14C são particularmente úteis para esse propósito, em vista de sua facilidade de incorporação e meio de detecção imediata.
[0274] Semelhantemente, os compostos da invenção podem incluir a preparação de variantes isotópicas com radioisótopos, no caso, por exemplo, em que os compostos resultantes podem ser usados para estudos de distribuição em tecido de substrato e/ou droga. Por exemplo, nas aplicações de radio-imagem, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 77Br serão geralmente mais úteis. Adicionalmente, podem ser preparados os compostos que são substituídos com isótopos emissores de pósitron, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, e seriam úteis em estudos de topografia de emissão de pósitron (PET) para examinar ocupação de receptor de substrato. Em algumas realizações, o radionuclídeo é selecionado a partir do grupo de 3H, 14C, 125I, 35S, 82Br. 3H tritiado e carbono 14, isto é, 14C, são preferenciais por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Adicionalmente, a substituição por isótopos mais pesados, tais como deutério, isto é, 2H/D, pode produzir determinadas vantagens terapêuticas que resultam da estabilidade metabólica maior, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas e, por conseguinte, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Todos as variantes isotópicas dos compostos fornecidos no presente documento, radioativas ou não, são destinadas a serem abrangidas pelo escopo da invenção.
[0275] Um composto isotopicamente ou radiomarcado pode ser usado em um ensaio de triagem para identificar ou avaliar compostos ou alvos de droga. Em termos gerais, um composto recém sintetizado oi identificado (isto é, composto de teste) pode ser avaliado acerca de sua capacidade de reduzir a ligação do composto radiomarcado a uma ou mais dentre as enzimas IDO1, IDO2 ou TDO. Consequentemente, a capacidade de um composto de teste de competir com um composto marcado, tal como composto isotopicamente marcado, incluindo radiomarcado ou composto marcado com flurosceína para a ligação a uma ou mais dentre as enzimas IDO1, IDO2 ou TDO, se correlaciona diretamente com sua atividade de ligação. ARTIGO DE MANUFATURA
[0276] Também são fornecidos no presente documento kits ou embalagens de formulações farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula (I) ou um metabólito dos mesmos, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou composições descritas no presente documento. Os kits podem ser organizados para indicar uma única formulação ou combinação de formulações a serem tomadas a cada momento desejado.
[0277] Adequadamente, o kit contém embalagem ou um recipiente com o composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formulado para a via de liberação desejada. Adequadamente, o kit contém instruções sobre dosagem e um encarte relacionado ao agente ativo. Opcionalmente, o kit pode conter adicionalmente instruções para o monitoramento de níveis circulantes de produto e materiais para realizar tais ensaios que incluem, por exemplo, reagentes, placas de poços, recipientes , marcadores ou identificadores, e similares. Tais kits são prontamente embalados de uma maneira adequada para o tratamento de uma indicação desejada. Por exemplo, o kit pode conter, também, instruções para o uso de uma bomba de aspersão ou outro dispositivo de liberação. Outros componentes adequados para incluir em tais kits serão prontamente evidentes para um elemento versado na técnica, levando em consideração a indicação desejada e a via de liberação.
[0278] Os compostos de fórmula (I) ou um metabólito dos mesmos, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou composições descritas no presente documento podem ser uma dose única ou para administração contínua ou descontínua periódica. Para a administração contínua, uma embalagem ou kit pode incluir o composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em cada unidade de dosagem (por exemplo, solução, loção, tablete, pílula ou outra unidade descrita acima ou utilizada em liberação de droga), e opcionalmente instruções para a administração das doses diariamente, semanalmente ou mensalmente, por um período de tempo predeterminado ou conforme prescrito. Quando o composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, deve ser liberado periodicamente em um modo descontínuo, uma embalagem ou kit pode incluir placebos durante os períodos quando o composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, não é liberado. Quando é desejada a variação de concentrações de uma composição, dos componentes da composição ou das razões relativas dos compostos de fórmula (I) ou um metabólito dos mesmos, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou agentes terapêuticos dentro de uma composição no decorrer do tempo, uma embalagem ou kit pode conter uma sequência de unidades de dosagem que fornecem a variabilidade desejada.
[0279] Uma série de embalagens ou kits é conhecida na técnica para dispensação de agentes farmacêuticos para o uso oral periódico. Em uma realização, a embalagem tem indicadores para cada período. Em outra realização, a embalagem é uma embalagem de blister rotulado, embalagem de dispensador com mostrador, ou garrafa.
[0280] O meio de embalagem de um kit pode ser por si próprio adaptado para administração tal como um inalante, seringa, pipeta, conta-gotas, ou outros tais aparelhos, a partir dos quais a formulação pode ser aplicada a uma área afetada do corpo, tal como os pulmões, injetada em um indivíduo ou até aplicada a e misturada com outros componentes do kit.
[0281] As composições desses kits também podem ser fornecidas em formas liofilizadas ou secas. Quando os reagentes ou componentes são fornecidos como uma forma seca, a reconstituição é geralmente por meio da adição de um solvente adequado. É previsto que o solvente possa ser também fornecido em outra embalagem.
[0282] Os kits da presente invenção também irão incluir tipicamente um meio para conter os conceptáculos em confinamento fechado para a venda comercial, tal como, por exemplo, recipientes de plástico moldados por sopro ou injeção nos quais os conceptáculos desejados são retidos. Independentemente do número ou tipo de embalagens e conforme discutido acima, os kits podem incluir também, ou serem embalados com um instrumento separado para auxiliar com a injeção/administração ou colocação da composição dentro do corpo de um animal. Tal instrumento pode ser um inalante, seringa, pipeta, fórceps, colher de medida, conta-gotas ou qualquer tal meio de liberação medicamente aprovado.
[0283] Em uma realização, é fornecido um kit e contém um composto de fórmula (I). Em outra realização, o kit compreende um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em ainda outra realização, o kit compreende um metabólito de um composto de fórmulas (I) a (IV). Em ainda outra realização, o kit contém uma pró-droga de um composto de fórmulas (I) a (IV) . O composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser na presença ou ausência de um ou mais dentre os veículos ou excipientes descritos acima. Em mais outra realização, o kit contém um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que pode ser em um ou mais dentre outros agentes terapêuticos, conforme descrito no presente documento. O kit pode conter opcionalmente instruções para administração da medicação e do composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo que tem uma doença caracterizada pela (i) desregulação da trajetória de quinurenina causada pela atividade desregulada da atividade de indoleamina 2,3-dioxigenase-1 e/ou indoleamina 2,3-dioxigenase-2 e/ou triptofano 2,3-dioxigenase, (ii) supressão imunológica, (iii) autoimunidade, (iv) metabólitos de quinurenina aumentados, (v) triptofano diminuído, (vi) razão de quinurenina/triptofano ou (vii) com inflamação.
[0284] Em uma realização adicional, é fornecido um kit e contém um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, pró-droga do mesmo, em uma segunda unidade de dosagem, e um ou mais dentre os veículos ou excipientes descritos acima em uma terceira unidade de dosagem. O kit pode, opcionalmente, conter instruções para a administração da medicação e do composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo que tem uma doença caracterizada por (i) supressão imunológica anormal que resulta a partir da desregulação da trajetória de quinurenina, (ii) autoimunidade, (iii) metabólitos de quinurenina aumentados, (iv) triptofano diminuído ou (v) razão de quinurenina/triptofano aumentada.
[0285] Em uma realização adicional, é fornecido um kit e contém um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma segunda unidade de dosagem, e um ou mais dentre os veículos ou excipientes descritos acima em uma terceira unidade de dosagem. O kit pode, opcionalmente, conter instruções para a administração da medicação e do composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo que tem uma doença caracterizada por supressão imunológica anormal que resulta da atividade enzimática de indoleamina 2,3- dioxigenase-1 e/ou indoleamina 2,3-dioxigenase-2 e/ou triptofano 2,3- dioxigenase. MÉTODOS DE USO
[0286] Os compostos de fórmula (I) ou metabólitos dos mesmos, pró-drogas ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e composições farmacêuticas descritas no presente documento, são úteis no tratamento e regulação de doenças ou condições associadas à trajetória de quinurenina. Especificamente, os compostos são úteis no tratamento e regulação de doenças ou condições associadas aos metabólitos de trajetória de quinurenina aumentados, para, por exemplo, níveis de triptofano ou quinurenina alterados (por exemplo, diminuídos). Os compostos são úteis para o tratamento de doença ou condição associada a uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1, indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase. Os compostos da invenção são úteis no tratamento de supressão imunológica. Em um aspecto, a supressão imunológica está associada a uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1, indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase. Os compostos e composições farmacêuticas descritas no presente documento são úteis na regulação de doenças que estão associadas à supressão imunológica aumentada que resulta a partir da desregulação da trajetória de quinurenina devido à ativação de uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3- dioxigenase-1, indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase. Os compostos da invenção são úteis no tratamento de autoimunidade imune. Em um aspecto, a autoimunidade imune está associada a uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1, indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase.
[0287] O termo "regulação" ou variações do mesmo, para uso no presente documento, se refere à capacidade de um composto de fórmula (I) para inibir um ou mais componentes de uma trajetória biológica. Em uma realização, "regulação" se refere a uma diminuição em concentrações de plasma e/ou tecido de quinurenina. Em outra realização, “regulação” se refere a uma diminuição em concentrações de plasma e/ou tecido de razão de quinurenina/triptofano (kyn/trp). Em ainda outra realização, “regulação” se refere a um aumento em concentrações de plasma e/ou tecido de triptofano. Em mais outra realização, “regulação” se refere a (i) uma diminuição em concentrações de quinurenina e/ou razão de kyn/trp e/ou (ii) aumento em concentração de triptofano em um ensaio in vitro, por exemplo, com o uso de sistema de cultura celular.
[0288] Em outra realização, "regulação" se refere à inibição da atividade de indoleamina 2,3-dioxigenase-1. Em outra realização, "regulação" se refere à inibição da atividade de indoleamina 2,3-dioxigenase-2. Em outra realização, "regulação" se refere à inibição da atividade de triptofano 2,3- dioxigenase. Em uma realização adicional, "regulação" se refere à inibição dupla da atividade de indoleamina 2,3-dioxigenase-1 e triptofano 2,3- dioxigenase. Em mais uma realização adicional, "regulação" se refere à inibição dupla da atividade de indoleamina 2,3-dioxigenase-2 e triptofano 2,3- dioxigenase. Em mais outra realização adicional, "regulação" se refere à inibição dupla da atividade de indoleamina 2,3-dioxigenase-1 e indoleamina 2,3-dioxigenase-2. Em mais outra realização adicional, "regulação" se refere à inibição tripla da atividade de indoleamina 2,3-dioxigenase-1, indoleamina 2,3- dioxigenase-2 e triptofano 2,3-dioxigenase.
[0289] A utilidade dos compostos pode ser ilustrada, por exemplo, por sua atividade em ensaios in vitro e in vivo conhecidos na técnica e conforme descrito no presente documento. Os compostos de fórmula (I) ou metabólitos dos mesmos, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, exibem atividade inibitória de indoleamina 2,3-dioxigenase-1 e/ou indoleamina 2,3-dioxigenase-2 e/ou triptofano 2,3-dioxigenase e diminuem a produção de metabólitos de trajetória de quinurenina. Consequentemente, os compostos da invenção podem ser usados como agentes terapêuticos para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição direta ou indiretamente relacionada a ou associada a metabólitos de trajetória de quinurenina e/ou uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1, indoleamina 2,3- dioxigenase-2 e triptofano 2,3-dioxigenase.
[0290] Para uso no presente documento, “doença”, “distúrbio” e “condição” são usados de forma intercambiável para indicar um estado anormal em um indivíduo. A doença associada à trajetória de quinurenina é uma doença que pode ser tratada, prevenida, melhorada ou curada mediante a redução de níveis de metabólito de trajetória de quinurenina ou aumento de níveis de triptofano ou ambos. A doença associada a IDO1, IDO2 e/ou TDO pode ser qualquer doença que pode ser tratada, prevenida, melhorada ou curada mediante a regulação da atividade e/ou expressão de enzima. A associação pode ser direta ou indireta. Consequentemente, os compostos descritos no presente documento são úteis para tratar doenças associadas direta ou indiretamente a IDO1, IDO2 ou TDO ou qualquer combinação dessas enzimas, ou à trajetória de quinurenina.
[0291] Em uma realização, tal doença está associada à proliferação celular anormal. O termo "proliferação celular anormal" se refere ao crescimento descontrolado de células que estão naturalmente presentes em um corpo de mamífero. Em uma realização, uma doença que é caracterizada por proliferação celular anormal é câncer, incluindo, sem limitação, câncer de célula escamosa (por exemplo, câncer de célula escamosa epitelial), câncer do peritônio, próstata, cabeça, pescoço, olho, boca, garganta, esôfago, brônquio, laringe, faringe, câncer da tireoide, tórax, osso, pulmão incluindo câncer pulmonar de célula pequena (“SCLC”), câncer pulmonar de célula não pequena ("NSCLC"), adenocarcinoma do pulmão e carcinoma escamoso do pulmão, cólon, reto, gástrico ou estômago incluindo câncer gastrointestinal, bexiga, útero, colo do útero, mama, ovários, útero incluindo carcinoma endometrial ou uterino, vagina, câncer vulvar, testículos, carcinoma de pênis, carcinoma anal, pele, tireoide, sangue, linfonodos, rim ou renal, fígado incluindo câncer hepatocelular, carcinoma hepático, e hepatoma, intestinos, carcinoma de glândula salivar, pâncreas, cérebro incluindo glioblastoma, sistema nervoso central, glândula adrenal, pele ou leucemia. Consequentemente, é fornecido o uso de compostos para tratar câncer. Um elemento versado na técnica iria compreender que há um elo estabelecido entre os níveis de quinurenina diminuídos e atividade antitumor no ambiente clínico.
[0292] Conforme descrito no presente documento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, quando usado para o tratamento de câncer, é uma quantidade que pode reduzir o número de células cancerígenas, reduzir o tamanho do tumor, inibir a metástase, inibir ou reduzir o crescimento do tumor, reduzir a resistência do tumor, reduzir a evasão do tumor e/ou melhorar um ou mais sintomas do câncer. Para a terapia de câncer, a eficácia pode ser medida, por exemplo, avaliando-se o tempo para a progressão da doença e/ou determinando-se a taxa de resposta.
[0293] Em uma realização, a condição é imunosupressão. Os termos “supressão imunológica” ou “imunosupressão”, usados por toda a presente revelação, se referem à supressão do sistema imunológico do corpo e sua capacidade de combater infecções e outras doenças. A supressão do sistema imunológico pode ser parcial ou completa. A imunosupressão pode resultar a partir de determinadas doenças, por exemplo, sem limitação, câncer ou proliferação celular anormal, infecções agudas e crônicas, incluindo, porém sem limitação, infecções bacterianas, tais como tuberculose, infecções virais, tais como infecção de AIDS, HIV, HCV, HPV e infecções parasíticas, tais como malária e leishmaniose. Além disso, a imunosupressão pode resultar a partir do tratamento de doença, por exemplo, a partir do tratamento com drogas anticâncer, tais como tetraciclina ou seus análogos. Os compostos conforme descrito no presente documento são úteis para tratar imunosupressão. Mais especificamente, os compostos podem ser utilizados a fim de reduzir a supressão imunológica associada ao crescimento celular anormal, em que um ou mais dentre indoleamina 2,3-dioxigenase-1, indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase desempenham um papel. Dessa forma, os compostos são eficazes no tratamento de doenças, distúrbios ou condições, tais como câncer, associadas a níveis aumentados de quinurenina, devido às ações de indoleamina 2,3-dioxigenase-1 e/ou indoleamina 2,3-dioxigenase-2 e/ou triptofano 2,3-dioxigenase.
[0294] Quando a imunosupressão é desejada para o tratamento de uma condição ou doença ou para um procedimento, tal como preparação para transplante de medula óssea ou outro órgão, a imunosupressão é geralmente induzida com drogas para evitara rejeição do tecido doador. Os exemplos incluem, sem limitação, transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênicas (HSCT), doença de enxerto-contra-hospedeiro (GVHD), transplante de órgão, etc. A presente invenção também fornece o uso dos compostos da invenção e composições farmacêuticas para induzir a recuperação mais rápida da imunosupressão após o tratamento de medula óssea ou outro transplante de órgão para combater infecção pós-procedimento. O tempo para o uso dos compostos será determinado por um profissional da área de saúde ou um médico. Os compostos também podem ser usados como adjuvantes após o transplante de medula óssea ou transplante de células- tronco do sangue periférico e em imunoterapia por transferência adotiva. Consequentemente, é fornecido o uso de compostos conforme descrito no presente documento para tratar condições com supressão imunológica.
[0295] Em outra realização, a doença é doença infecciosa. Em uma realização, a doença infecciosa é uma infecção bacteriana. Os exemplos de infecções bacterianas tratáveis incluem, porém sem limitação, infecção por micobactérias e infecção por pirogênios de estreptococo. As infecções bacterianas intracelulares particulares podem ser selecionadas a partir do grupo que consiste em Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Listeria monocytogens e Toxoplasma gondii. Consequentemente, é fornecido o uso de compostos para o tratamento de infecção bacteriana no presente documento.
[0296] Em uma realização adicional, a doença é uma infecção viral (por exemplo, infecção por HIV, HPV ou HCV). Os exemplos de infecções virais que podem ser tratadas com o uso de compostos da invenção incluem, porém sem limitação, vírus da imunodeficiência humana (HIV)/AIDS, vírus de parainfluenza humana, vírus do papiloma humano, hepatite C, hepatite B, influenza, SARS, citomegalovírus, febres hemorrágicas virais (Ebola, Marburg, Lassa e vírus da febre amarela), vírus da poliomielite, vírus Epstein Barr, vírus Varicella zoster e vírus de Coxsackie. Em outra realização, a infecção viral é infecção de HCV. Em outra realização, a infecção viral é infecção de HIV. Consequentemente, é fornecido o uso de compostos conforme descrito no presente documento para tratar infecções virais, tais como infecção de HIV, HPV ou HCV.
[0297] Em mais outra realização, a doença é uma doença parasítica. Os exemplos de doenças parasíticas que podem ser tratadas com o uso de compostos da invenção incluem, porém sem limitação, leishmaniose e malária. Os compostos da invenção e composições farmacêuticas são úteis no tratamento contra parasitas que incluem, porém sem limitação, Leishmania donovani, Leishmania tropica, Leishmania major, Leishmania aethiopica, Leishmania maxicana, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale e Plasmodium malariae. Consequentemente, é fornecido o uso de compostos conforme descrito no presente documento para tratar doença parasítica, tal como leishmaniose e malária.
[0298] Em mais outra realização, a doença é um distúrbio mediado por sistema imunológico (por exemplo, um distúrbio mediado por célula B, um distúrbio mediado por macrófago ou uma doença imune mediada por célula T). IDO1, por exemplo, é induzida por citocinas pró-inflamatórias, tais como Interferon gama, e a uma extensão menor por TNF-alfa, IL-1, IFN-alfa e - beta. IDO2 é um mediador crítico de patogênese inflamatória e respostas autorreativas em artrite autoimune. Consequentemente, em uma realização, a doença é uma doença inflamatória. Os exemplos de condições ou distúrbios inflamatórios incluem, sem limitação, artrite, doença pulmonar, doença alérgica das vias aéreas, asma, doenças cardiovasculares e neurovasculares, tais como aterosclerose, doença da artéria coronária, doença da artéria periférica, isquemia, doença de Alzheimer e acidente vascular cerebral, síndrome do intestino irritável, doença de Crohn e distúrbio inflamatório pélvico. Em uma realização, a doença é artrite. Em outra realização, a artrite é selecionada a partir de um grupo que consiste em osteoartrite, artrite reumatoide, artrite juvenil, espondilite anquilosante, gota e artrite psoriática. Um elemento versado na técnica irá reconhecer que a inibição da atividade de IDO1 reduz T-regs circulantes e apoptose de célula T efetora em indivíduos com distúrbios inflamatórios e promove tolerância imunológica. Dessa forma, os compostos descritos no presente documento são úteis para tratar ou regular distúrbios inflamatórios associados a uma ou mais dentre as enzimas IDO1, IDO2 ou TDO. Os compostos são usados para tratar ou regular distúrbios inflamatórios associados a metabólitos de trajetória de quinurenina. Em uma realização, os compostos são úteis para tratar doenças mediadas pelo sistema imunológico associadas a IDO1. Em outra realização, os compostos são úteis para tratar distúrbios mediados pelo sistema imunológico associados a IDO2. Em outra realização, os compostos são úteis para tratar ou regular doenças inflamatórias associadas a IDO2. Em outra realização, os compostos são úteis para tratar distúrbios mediados pelo sistema imunológico associados a TDO. Em ainda outra realização, os compostos são úteis para tratar ou regular um ou mais dentre (i) distúrbios imunológico mediados por célula T, (ii) distúrbios imunológico mediados por célula B ou (iii) distúrbios imunológico mediados por macrófago ou mastócito. Consequentemente, é fornecido o uso de compostos conforme descrito no presente documento para tratar distúrbios mediados pelo sistema imunológico, incluindo doenças inflamatórias. Em uma realização, os compostos são úteis para tratar ou regular osteoartrite, artrite reumatoide, artrite juvenil, espondilite anquilosante e artrite psoriática. Em outra realização, os compostos são úteis para tratar ou regular doença de Alzheimer.
[0299] Mostrou-se que IDO2 inibe a produção de anticorpos autoimunes em modelo de camundongo de artrite autoimune (Merlo et al. J. Immunol. (2014), 192(5), 2082 a 2090). Consequentemente, em uma realização, a doença é distúrbio autoimune. Os exemplos de distúrbios autoimune que podem ser tratados com o uso dos compostos da invenção incluem, sem limitação, esclerose múltipla, colite ulcerativa, artrite reumatoide, asma, psoríase, doença do intestino inflamatório, colangite esclerosante primária, tireoidite de Hashimoto, síndrome de Sjogren, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de antifosfolipídeo - primária e secundária, cirrose biliar primária, hepatite autoimune, encefalomielite, doença de Graves, retinopatia autoimune - também chamada de retinopatia associada à recoverina, escleroderma, púrpura trombocitopênica autoimune, doença de Addison, doença celíaca - espru, dermatomiosite, polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica, polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda, síndrome de Isaacs, síndrome de Moersch-Woltmann, síndrome miastênica de Lambert-Eaton e miastenia grave. Em uma realização, a doença é artrite reumatoide. Em outra realização, a doença é esclerose múltipla. Em ainda outra realização, a doença é lúpus eritematoso. Consequentemente, é fornecido o uso de compostos conforme descrito no presente documento para tratar doença autoimune. Em um aspecto, é fornecido o uso de compostos conforme descrito no presente documento para tratar esclerose múltipla. Em outro aspecto, é fornecido o uso de compostos conforme descrito no presente documento para tratar artrite reumatoide.
[0300] IDO1 e TDO são expressados no cérebro e são altamente expressados em tumores de cérebro. A atividade de IDO1 em tumores de cérebro causa impacto negativo sobre a sobrevivência (Wainright, et al. Clin Cancer Res. novembro de 2012 15;18(22):6110 a 6121). IDO1 do cérebro contribui para a comorbilidade de dor e depressão (Kim et al. J Clin Invest. 2012;122(8):2940 a 2954). Consequentemente, em outra realização, a doença é uma doença do sistema nervoso. Os exemplos de doenças de sistema nervoso central e periférico que podem ser tratados com o uso dos compostos da invenção incluem, sem limitação, tumores de cérebro, tais como glioma, giobastoma, neuroma, doenças neuroinflamatórias e doença neurodegenerativa, tais como doença de Alzheimer, doença de Huntington, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica e doença de Parkinson, neuroborreliose de lyme, encefalopatia de lyme tardia, síndrome de Tourette, esclerose sistêmica, síndrome de Guillain-Barré, distrofia muscular, encefalomielite disseminada aguda e neurite óptica, mielite transversa, neuromielite óptica. Os exemplos de doenças também incluem, sem limitação, doenças neuropsiquiátricas, incluindo, distúrbios de humor e distúrbios do sono. Em outra realização, a doença é depressão. Em outra realização, a doença é esquizofrenia. Em ainda outra realização, o distúrbio do sono é insônia. Em mais outra realização, o distúrbio do sono é apneia do sono. Consequentemente, é fornecido o uso de compostos conforme descrito no presente documento para tratar doenças do sistema nervoso. Em um aspecto, é fornecido o uso de compostos conforme descrito no presente documento para tratar esclerose múltipla. Em um aspecto, é fornecido o uso de compostos conforme descrito no presente documento para tratar doença de Alzheimer. Em outro aspecto, é fornecido o uso de compostos conforme descrito no presente documento para tratar depressão. Em ainda outro aspecto, é fornecido o uso de compostos conforme descrito no presente documento para tratar esquizofrenia ou distúrbio do sono.
[0301] Em outro aspecto, é fornecido um método para regular uma trajetória de quinurenina e inclui administrar um composto ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito no presente documento, a um indivíduo que necessite desse tratamento. Em um aspecto, a doença pode ser qualquer doença tratável por meio da administração de um composto ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outro aspecto, um método para tratar uma doença tratável inibindo-se uma trajetória de quinurenina é fornecido e inclui administrar um composto, um metabólito do mesmo, ou uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo que necessite desse tratamento.
[0302] Em outro aspecto, um método para regular qualquer uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1, indoleamina 2,3- dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase é fornecido e inclui administrar um composto de fórmula (I) a (IV), um metabólito do mesmo, ou uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito no presente documento, a um indivíduo que necessite desse tratamento.
[0303] Em outro aspecto, a regulação é a inibição da trajetória de quinurenina ou uma ou mais enzimas.
[0304] Em mais um aspecto adicional, um método para regular a trajetória de quinurenina inibindo-se indoleamina 2,3-dioxigenase-1 e/ou triptofano 2,3-dioxigenase é fornecido e inclui administrar um composto conforme descrito no presente documento a um indivíduo que necessite desse tratamento.
[0305] Em mais um aspecto adicional, um método para regular a trajetória de quinurenina inibindo-se indoleamina 2,3-dioxigenase-2 e/ou triptofano 2,3-dioxigenase é fornecido e inclui administrar um composto conforme descrito no presente documento a um indivíduo que necessite desse tratamento.
[0306] Em mais um aspecto adicional, um método para regular a trajetória de quinurenina inibindo-se indoleamina 2,3-dioxigenase-1 e/ou indoleamina 2,3-dioxigenase-2 é fornecido e inclui administrar um composto conforme descrito no presente documento a um indivíduo que necessite desse tratamento.
[0307] Em um aspecto, é fornecido um método para reduzir os metabólitos de trajetória de quinurenina e inclui administrar um composto ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito no presente documento, a um indivíduo que necessite desse tratamento.
[0308] Em outro aspecto, é fornecido um método para alterar os níveis de triptofano em um indivíduo e inclui administrar um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, ou uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento. Em um aspecto, os níveis de triptofano são aumentados. Em outro aspecto, a razão de quinurenina/triptofano é diminuída.
[0309] Em ainda outro aspecto, um método para aumentar os níveis de triptofano é fornecido mediante a inibição de uma ou mais dentre indoleamina 2,3-dioxigenase-1, indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase e inclui administrar um composto conforme descrito no presente documento a um indivíduo que necessite desse tratamento.
[0310] Em um aspecto, um método para tratar uma doença associada a ou que resulta a partir da desregulação de uma trajetória de quinurenina é fornecido e inclui administrar um composto de fórmula ((I) ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito no presente documento, a um indivíduo que necessite desse tratamento.
[0311] Em outro aspecto, um método para tratar uma doença causada pela desregulação da trajetória de quinurenina inibindo-se indoleamina 2,3-dioxigenase-1 e/ou indoleamina 2,3-dioxigenase-2 e/ou triptofano 2,3-dioxigenase é fornecido e inclui administrar um composto ou pró- droga do mesmo descrito no presente documento a um indivíduo que necessite desse tratamento.
[0312] Em ainda outra aspecto, um método para tratar uma doença causada pela ativação de indoleamina 2,3-dioxigenase-1, triptofano2,3- dioxigenase ou ambas as enzimas é fornecido e inclui administrar umcomposto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito no presente documento, a um indivíduo que necessite desse tratamento.
[0313] Em ainda outro aspecto, um método para tratar uma doença causada pela ativação de enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase, ou ambas as enzimas, é fornecido e inclui administrar um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, uma pró- droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito no presente documento, a um indivíduo que necessite desse tratamento.
[0314] Em ainda outro aspecto, um método para tratar uma doença causada pela ativação de indoleamina 2,3-dioxigenase-1 ou indoleamina 2,3-dioxigenase-2, ou ambas as enzimas, é fornecido e inclui administrar um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, uma pró- droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito no presente documento, a um indivíduo que necessite desse tratamento.
[0315] Em outro aspecto, um método para inibir a ativação de uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1, indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase é fornecido e inclui administrar um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito no presente documento, a um indivíduo que necessite desse tratamento.
[0316] Em outro aspecto, um método para tratar uma doença associada a qualquer uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3- dioxigenase-1, indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase é fornecido e inclui administrar um composto de fórmula (I) ou um metabólito do composto, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento, a um indivíduo que necessite desse tratamento.
[0317] Em ainda um aspecto adicional, é fornecido um método para tratar uma doença caracterizada por supressão imunológica anormal, por exemplo, supressão imunológica aumentada que resulta a partir da desregulação da trajetória de quinurenina, e inclui administrar um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento, a um indivíduo que necessite desse tratamento.
[0318] Em um aspecto adicional, um método para regular uma doença caracterizada por supressão imunológica anormal que resulta a partir de uma quinurenina desregulada devido à ativação de uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1, indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase, é fornecido e inclui administrar um composto ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito no presente documento, a um indivíduo que necessite desse tratamento.
[0319] Em um aspecto, é fornecido um método para tratar supressão imunológica e inclui administrar um composto ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito no presente documento, a um indivíduo que necessite desse tratamento. Em outro aspecto, a supressão imunológica está associada aos níveis de metabólitos de quinurenina aumentados ou atividade enzimática de uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1, indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase. Em ainda outro aspecto, é fornecido um método para tratar supressão imunológica associada a uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1, indoleamina 2,3- dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase, e inclui administrar um composto ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo que necessite desse tratamento. Dessa forma, em um aspecto, são fornecidos os compostos da invenção para o uso no tratamento de imunosupressão associada a uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1, indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase.
[0320] Em ainda outro aspecto, um método para tratar supressão imunológica através da inibição da atividade enzimática de indoleamina 2,3- dioxigenase e/ou triptofano 2,3-dioxigenase, é fornecido e inclui administrar um composto ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento, a um indivíduo que necessite desse tratamento.
[0321] Em ainda outro aspecto, um método para reduzir ou eliminar um distúrbio mediado pelo sistema imunológico é fornecido e inclui administrar um composto ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento, a um paciente.
[0322] Em ainda outro aspecto, um método para inibir uma reação autoimune ou produção de anticorpos autoimune em um indivíduo, é fornecido e inclui administrar um composto ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito, a um indivíduo que necessite desse tratamento. Em outro aspecto, um método para inibir a reação autoimune ou produção de anticorpos autoimune é fornecido, em que (i) indoleamina 2,3-dioxigenase-2 é inibida ou (ii) metabólitos de quinurenina são reduzidos, e inclui administrar um composto ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito, a um indivíduo que necessite desse tratamento. Em um aspecto, a redução mencionada anteriormente em reação autoimune ou produção de anticorpos autoimune está associada a doenças inflamatórias, câncer ou distúrbios autoimunes.
[0323] Em um aspecto, as doenças que podem ser tratadas com o uso de compostos da invenção compreendem câncer, infecção bacteriana, infecção viral, infecção parasítica, distúrbio relacionado ao sistema imunológico, distúrbio autoimune, doença inflamatória, doença do sistema nervoso central, doença do sistema nervoso periférico, doença neurodegenerativa, distúrbio do humor, distúrbio do sono, doença cerebrovascular, doença da artéria periférica ou doença cardiovascular. Em outro aspecto, todos os métodos mencionados anteriormente compreendem a administração da uma ou mais terapias, agentes terapêuticos ou medicações adicionais. Em um aspecto, o agente terapêutico é um agente quimioterápico selecionado a partir de um grupo que compreende adicionalmente uma vacina contra câncer, uma droga alvejada, um anticorpo alvejado, um fragmento de anticorpo, um antimetabólito, um antineoplásico, um antifolato, uma toxina, um agente alquilante, um agente de ruptura de filamento de DNA, um agente de ligação de fenda menor de DNA, um análogo de pirimidina, um análogo de purina, um inibidor de ribonucleotídeo redutase, um agente interativo de tubulina, um agente anti-hormonal, um imunomoldulador, um agente anti-adrenal, uma citocina, uma radioterapia, uma terapia de célula, terapia de depleção de célula, tal como terapia de depleção de célula B, ou uma terapia hormonal.
[0324] Em outro aspecto, um método para tratar depressão, doença de Alzheimer, demência, esclerose múltipla, esquizofrenia, infecção de HIV, malária, artrite reumatoide ou insônia, é fornecido e inclui administrar um composto ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento, a um paciente.
[0325] Em um aspecto, a doença é câncer. Em outro aspecto, a doença de câncer é um câncer de célula escamosa, peritônio, próstata, cabeça, pescoço, olho, boca, garganta, esôfago, brônquio, laringe, faringe, câncer de tireoide, tórax, osso, pulmões, cólon, reto, estômago, bexiga urinária, vesícula biliar, útero, colo do útero, mama, ovários, útero, vagina, vulva, testículos, pênis, anus, pele, tireoide, sangue, linfonodos, rim, fígado, intestinos, glândula salivar, pâncreas, cérebro, espinha, glândula adrenal, pele ou leucemia. Em outro aspecto, é fornecido um método para tratar resistência de tumor que compreende administrar um composto ou um metabólito do mesmo, uma pró- droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento, a um paciente.
[0326] Em outro aspecto, a infecção viral é infecção de HIV. Em outro aspecto, a infecção de parasita é malária ou leishmaniose.
[0327] Em um aspecto adicional, um método para tratar uma infecção viral é fornecido e inclui administrar um composto descrito no presente documento a um paciente.
[0328] Em outro aspecto, um método para tratar depressão é fornecido e inclui administrar um composto descrito no presente documento a um paciente.
[0329] Em ainda outro aspecto, um método para tratar esquizofrenia é fornecido e inclui administrar um composto descrito no presente documento a um paciente.
[0330] Em ainda outro aspecto, um método para tratar doença de Alzheimer é fornecido e inclui administrar um composto descrito no presente documento a um paciente.
[0331] Em uma realização, os métodos para regular a trajetória de quinurenina inibindo-se indoleamina 2,3-dioxigenase-1, indoleamina 2,3- dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase, são fornecidos e incluem administrar um composto ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente que necessite desse tratamento.
[0332] Em outra realização, os métodos para tratar uma doença caracterizada por supressão imunológica anormal que resulta a partir de uma trajetória de quinurenina desregulada, devido à ativação de indoleamina 2,3- dioxigenase-1, indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase são fornecidos e incluem a administração de um composto ou um metabólito do mesmo, ou uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente que necessite desse tratamento.
[0333] Em outra realização, os métodos para tratar uma doença caracterizada por uma supressão imunológica anormal que resulta de uma trajetória de quinurenina desregulada devido à ativação de uma ou mais dentre indoleamina 2,3-dioxigenase-1, indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase, são fornecidos e incluem a administração de um composto ou um metabólito do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável ou uma pró- droga do mesmo a um paciente que necessite desse tratamento.
[0334] Em ainda outro aspecto, um método para diagnosticar e tratar uma doença associada à trajetória de quinurenina ou qualquer uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1, indoleamina 2,3- dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase em um indivíduo, é fornecido e inclui: (i) avaliar uma amostra de sangue e/ou tecido a partir de um indivíduo; (ii) determinar a concentração de quinurenina ou triptofano do tecido e/ou sangue do indivíduo ou ambos na amostra; (iii) opcionalmente, determinar a razão de quinurenina/triptofano do indivíduo; e (iv) administrar um composto ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento a um indivíduo.
[0335] Em mais outro aspecto, um método para monitorar uma doença associada à trajetória de quinurenina ou uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1, indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase em um indivíduo, é fornecido e inclui (i) dosar a um indivíduo que tem uma doença associada à trajetória de quinurenina um composto ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (ii) analisar uma amostra de sangue ou tecido, ou ambos, em um ou mais pontos no tempo ou continuamente durante um regime de tratamento, (iii) determinar uma concentração de triptofano e quinurenina na amostra sangue ou tecido, ou ambos, (iv) opcionalmente, determinar a razão de quinurenina/triptofano do indivíduo e (v) ajustar o regime de tratamento ou dosagem do composto.
[0336] Em um aspecto adicional, um método para diagnosticar e tratar uma doença associada à trajetória de quinurenina ou qualquer uma ou mais dentre as enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase-1, indoleamina 2,3- dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase em um paciente, é fornecido e inclui (i) analisar uma amostra de paciente acerca da presença ou ausência de razão de quinurenina/triptofano alterada, em que o paciente é diagnosticado com uma doença associada à trajetória de quinurenina se a razão de quinurenina/triptofano alterada for detectada e (ii) administrar um composto ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável ao paciente diagnosticado.
[0337] Em mais um aspecto adicional, um método para tratar uma doença associada à trajetória de quinurenina ou uma ou mais dentre uma enzima indoleamina 2,3-dioxigenase-1, indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase em um paciente, é fornecido e inclui (i) solicitar um teste que fornece os resultados de uma análise para determinar se os níveis de quinurenina do paciente estão alterados e (ii) administrar um composto ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente, se os níveis de quinurenina do paciente estiverem alterados.
[0338] Em outro aspecto, são fornecidos no presente documento compostos para o uso em uma doença associada à trajetória de quinurenina em um indivíduo que compreende: examinar uma amostra de sangue a partir de um paciente; determinar se um paciente tem níveis altos de quinurenina de sangue e/ou tecido; e administrar um composto, conforme descrito no presente documento, ao paciente, se os níveis de quinurenina de sangue e/ou tecido forem altos.
[0339] Em um aspecto, são fornecidos no presente documento compostos para o uso para o tratamento de doença associada à trajetória de quinurenina em um paciente que compreende: examinar uma amostra de sangue a partir de um paciente; determinar se um paciente tem níveis baixos de quinurenina de sangue e/ou tecido; e administrar um composto, conforme descrito no presente documento, ao paciente, se os níveis de quinurenina de sangue e/ou tecido forem baixos.
[0340] Em um aspecto, são fornecidos no presente documento compostos para o uso para o tratamento de uma doença associada a uma ou mais dentre indoleamina 2,3-dioxigenase-1, indoleamina 2,3-dioxigenase-2 ou triptofano 2,3-dioxigenase em um paciente que compreende: examinar uma amostra de sangue a partir de um paciente; determinar se um paciente tem níveis altos de quinurenina de sangue e/ou tecido ou níveis baixo de triptofano de sangue e/ou tecido; e administrar uma quantidade de uma composto, conforme descrito no presente documento, ao paciente se os níveis de quinurenina de sangue e/ou tecido forem altos ou os níveis de triptofano de sangue e/ou tecido forem baixos.
[0341] Em ainda outro aspecto, é fornecido um uso dos métodos anteriormente mencionados, em que a doença é câncer, infecção bacteriana, infecção viral, infecção parasítica, distúrbio relacionado ao sistema imunológico, distúrbio autoimune, doença inflamatória, doença do sistema nervoso central, doença do sistema nervoso periférico, doença neurodegenerativa, distúrbio do humor, distúrbio do sono, doença cerebrovascular, doença da artéria periférica ou doença cardiovascular.
[0342] Em um aspecto, são fornecidos no presente documento compostos para o uso no tratamento de supressão imunológica em um paciente que compreende: examinar uma amostra de sangue a partir de um paciente; determinar se um paciente tem níveis altos de quinurenina de sangue e/ou tecido e/ou níveis baixos de triptofano de sangue e/ou tecido; e administrar um composto conforme descrito no presente documento ao paciente, se os níveis de quinurenina de sangue e/ou tecido forem altos e/ou os níveis de triptofano de sangue e/ou tecido forem baixos.
[0343] Em outro aspecto, é fornecido um método para tratar uma doença associada à trajetória de quinurenina em um mamífero, sendo que o dito método compreende: examinar uma amostra de sangue e/ou tecido a partir de um mamífero; determinar as concentrações de triptofano e quinurenina de sangue e/ou tecido do mamífero; opcionalmente, determinar a razão de quinurenina/triptofano do mamífero; e administrar uma quantidade de um composto descrito no presente documento.
[0344] Em um aspecto, é fornecido um método para tratar uma doença associada à trajetória de quinurenina em um mamífero, sendo que o dito método compreende: examinar amostra de sangue e/ou tecido a partir de um indivíduo; determinar a expressão e/ou atividade de IDO1 e/ou IDO2 e/ou TDO do paciente em amostra de tecido; e administrar uma quantidade de um composto conforme descrito no presente documento.
[0345] Em ainda outro aspecto, é fornecido um método para monitorar ou rastrear uma doença associada à trajetória de quinurenina em um mamífero, sendo que o dito método compreende: dosar a um mamífero que tem uma doença associada à trajetória de quinurenina um composto em combinação com um ou mais agentes terapêuticos; analisar uma amostra de sangue e/ou tecido em um ou mais pontos no tempo ou continuamente durante o regime de tratamento; determinar as concentrações de triptofano e quinurenina de sangue e/ou tecido do mamífero e/ou determinar a razão de quinurenina/triptofano; ajustar o regime de tratamento ou dosagem do composto ou do segundo agente terapêutico.
[0346] Em outro aspecto, é fornecido um método para monitorar ou rastrear uma doença associada à trajetória de quinurenina em um mamífero, sendo que o dito método compreende: dosar a um mamífero que tem uma doença associada à trajetória de quinurenina um composto, conforme descrito no presente documento; analisar uma amostra de sangue e/ou tecido do mamífero em um ou mais pontos no tempo ou continuamente durante o regime de tratamento; determinar a concentração de metabólito do composto dosado no sangue e/ou tecido; e ajustar o regime de tratamento ou dosagem terapêutica.
[0347] Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos, conforme descrito no presente documento. Os compostos da invenção são, dessa forma, úteis no tratamento e monitoramento da progressão da doença associada à trajetória de quinurenina.
[0348] Em ainda outro aspecto, é fornecido um método para diagnosticar e tratar uma doença associada à trajetória de quinurenina em um paciente que compreende: analisar uma amostra do paciente acerca da presença ou ausência de quinurenina e/ou triptofano e/ou razão de quinurenina/triptofano alterada, em que o paciente é diagnosticado com uma doença associada à trajetória de quinurenina, se quinurenina e/ou triptofano e/ou razão de quinurenina/triptofano alterada for detectada, e administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ao paciente diagnosticado.
[0349] Em ainda outro aspecto, é fornecido um método para tratar uma doença associada à trajetória de quinurenina em um paciente que compreende: solicitar um teste que fornece os resultados de uma análise para determinar se os níveis de quinurenina e/ou triptofano e/ou razão de quinurenina/triptofano do paciente estão alterados e administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ao paciente se os níveis de quinurenina e/ou triptofano e/ou razão de quinurenina/triptofano do paciente estiverem alterados.
[0350] Em um aspecto adicional, um método para diagnosticar e tratar câncer associado à IDO1, IDO2 ou TDO em um indivíduo, em que o câncer é caracterizado pela expressão e/ou atividade aumentada de um ou mais dentre os biomarcadores de IDO1, IDO2 ou TDO, sendo que o dito método compreende: i) obter uma amostra biológica a partir do indivíduo; ii) aplicar um anticorpo monoclonal específico para IDO1, IDO2 ou TDO na amostra, em que a presença de IDO1, IDO2 ou TDO cria um complexo de biomarcador de anticorpo-IDO1, anticorpo-IDO2 ou anticorpo-TDO; iii) aplicar um agente de detecção que detecta o complexo de biomarcador de anticorpo; iv) diagnosticar o câncer associado a uma ou mais dentre IDO1, IDO2 ou TDO, em que o agente de detecção da etapa iii) é detectado; e v) administrar ao indivíduo um composto ou um metabólito do mesmo, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0351] Em ainda outro aspecto, em que um método para tratar uma doença associada à trajetória de quinurenina em um paciente compreende: solicitar um teste que fornece um resultado de uma análise para determinar se a expressão e/ou atividade de IDO1 e/ou IDO2 e/ou TDO do paciente está aumentada e administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ao paciente se a expressão e/ou atividade de IDO1 e/ou IDO2 e/ou TDO do paciente estiver aumentada. A medição de triptofano, metabólitos de trajetória de quinurenina, tais como quinurenina e/ou metabólitos dos compostos da invenção pode ser feita in vivo ou in vitro com o uso de métodos conhecidos na técnica, incluindo, porém sem limitação, HPLC, LC/MS/MS, fluorescência, ELISA, técnicas de RIA e tecnologias de sensor de monitoramento contínuo com o uso de dispositivos colocados sobre a pele ou olhos, ou inseridos na pele ou tecido. A medição da expressão e/ou atividade de IDO1 e/ou IDO2 e/ou TDO pode ser feita, conforme um exemplo não limitador, com o uso de ensaios in vitro conhecidos na técnica, tais como PCR, ELISA, ensaios enzimáticos e conforme descrito no presente documento.
[0352] A presente invenção fornece também, dessa forma, compostos e métodos para examinar a atividade de IDO1 e/ou IDO2 e/ou TDO em um sistema isento de célula ou em um sistema que contém células que expressam IDO1 e/ou IDO2 e/ou TDO (tal como um sistema de cultura celular, tecido, organismo vivo, tal como um mamífero, ou em plasma ou soro) que compreende colocar a amostra de teste em contato com um composto da invenção e medir a inibição do catabolismo ou degradação de triptofano e a redução em níveis de metabólito de trajetória de quinurenina, conforme comparado com amostras tratadas com controle TERAPIA DE COMBINAÇÃO
[0353] É abrangido pelo escopo da invenção combinar um ou mais compostos de fórmula (I) a (IV) com um ou mais metabólitos dos compostos de fórmula (I) a (IV) e/ou com uma ou mais pró-drogas dos compostos de fórmula (I). Além dos componentes descritos acima para o uso em composições e o composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo, pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, as composições podem conter uma ou mais medicações ou agentes terapêuticos que são usados para tratar tumores sólidos e outras doenças descritas no presente documento. As quantidades terapeuticamente eficazes do(s) medicamento(s) adicional(is) ou agentes terapêuticos são bem conhecidas pelos versados na técnica. Contudo, o médico responsável ou profissional da área de saúde tem capacidade para determinar a quantidade de outra medicação a ser liberada. TERAPIA DE COMBINAÇÃO PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER
[0354] Em uma realização, a medicação adicional é um agente quimioterápico. Os exemplos de agentes quimioterápicos incluem aqueles mencionados no "Physician's Desk Reference", 64a edição, Thomson Reuters, 2010, o qual está incorporado ao presente documento a título de referência. Os métodos para administração segura e eficaz da maioria desses agentes quimioterápicos são conhecidos pelos versados na técnica. Além disso, sua administração é descrita na literatura padrão. Por exemplo, a administração de muitos agentes quimioterápicos é descrita em “Physician’s Desk Reference” (PDR, por exemplo, edição de 2010, PDR Network, Montvale, N.J.), cuja revelação está também incorporada ao presente documento a título de referência, em sua totalidade. Em um aspecto, o agente quimioterápico é doxorubicina, paclitaxel ou derivados dos mesmos, 5-FU e carboplatina ou um derivado do mesmo.
[0355] Os agentes quimioterápicos antineoplásicos adequados que podem ser dosados em combinação com os compostos da invenção podem incluir, por exemplo, sem limitação, agentes alquilantes (incluindo, porém sem limitação, mostardas de nitrogênio, derivados de etilenimina, alquil sulfonatos, nitrosoureias e triazina), mostarda de uracila, ciclofosfamida (CytoxanTM), clormetina, ifosfamida, melfala, clorambucil, pipobromano, trietileno melamina, trietilenotiofosforamina, bussulfano, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, temozoloide, e combinações dos mesmos.
[0356] Outros agentes quimioterápicos ou agentes anticâncer incluem, por exemplo, sem limitação, antimetabólitos (incluindo, porém sem limitação, antagonistas de ácido fólico ou antifolatos, análogos de pirimidina, análogos de purina, e inibidores de adenosina deaminase), tais como metotrexato, fluorouracil, gencitabina, e combinações dos mesmos. Os agentes anticâncer ou quimioterápicos adequados incluem adicionalmente determinados produtos naturais e seus derivados, por exemplo, sem limitação, alcaloides de vinca, antibióticos anti-tumor, enzimas, linfocinas e epipodofilotoxinas), tais como vinblastina, doxorubicina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina, ara-C, paclitaxel (TAXOLTM), desoxicoformicina, mitomicina-C, mitramicina, L- asparagina, interferons (particularmente IFN-a), etoposídeo, e teniposídeo e combinações dos mesmos.
[0357] Os compostos podem ser usados para aumentar os efeitos da vacinação terapêutica contra diversos tumores. Quando os compostos são usados em combinação, então, pelo menos um agente terapêutico adicional pode ser uma vacina. A vacina também pode ser uma vacina contra tumor ou uma vacina contra melanoma. Preferencialmente, a vacina contra tumor compreende células de tumor geneticamente modificadas ou linhagens celulares de tumor geneticamente modificadas. Em tais casos, de preferência, as células de tumor geneticamente modificadas ou linhagens celulares geneticamente modificadas têm sido transfectadas para expressar o fator de estimulação de granulócito-macrófago (GM-CSF). Alternativamente, a vacina pode compreender um ou mais peptídeos imunogênicos, de preferência, peptídeos imunogênicos de antígeno de câncer de testículos (CTAgs). Tais CTAgs e peptídeos imunogênicos dos mesmos são bem conhecidos na técnica. A proteína de CTAgs inclui MAGE, BAGE, GAGE, SSX, NY-ESO-1, LAGE, SCP, CTSP, CT7, CT8, CT9, CT10, CT11, SAGE, OY-TES-1, NY-SAR-35 e NY-BR-1. Várias proteínas MAGe são conhecidas, incluindo proteínas MAGE- A1, A3, A4, A5, A6, A8, A10,A12, B1, B2, B2, B4, C1, C2 e C3. Existem várias proteínas SSX, incluindo SSX1, SSX2, SSX3 e SSX5. A vacina pode compreender uma ou mais dentre as vacina contra DNA e vírus recombinantes Adicionalmente, a vacina contra tumor pode compreender células dendríticas. Em outra realização, a medicação adicional é uma vacina contra câncer. Em um aspecto, a vacina contra câncer é uma vacina à base de célula dendrítica. Em um aspecto, a vacina contra câncer é a vacina Provenge® (Dendreon Corp).
[0358] A presente invenção considera também que os compostos da invenção podem ser usados em combinação com outros agentes anticâncer, tais como agentes terapêuticos de anticorpo. Em uma realização adicional, a medicação adicional é um anticorpo alvejado, isto é, um anticorpo que alveja um tipo de tumor específico. O termo "anticorpo" é usado em seu sentido mais amplo e cobre especificamente anticorpos monoclonais intatos, anticorpos policlonais, anticorpos quiméricos, anticorpos humanizados, anticorpos multiespecíficos (por exemplo, anticorpos biespecíficos) formados a partir de pelo menos dois anticorpos intatos, e fragmentos de anticorpo, contanto que exibam a atividade biológica desejada. O termo "fragmentos de anticorpo" compreende uma porção de um anticorpo intato, de preferência, a região variável ou de ligação de antígeno do anticorpo intato. Os exemplos de fragmentos de anticorpo incluem fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 e Fv; diabodies; anticorpos lineares (Zapata et al. Protein Eng. 8(10):1057 a 1062, 1995); moléculas de anticorpo de cadeia única; e anticorpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticorpo. O anticorpo alvejado pode ser um anticorpo monoclonal ou policlonal e pode ser selecionado a partir daqueles descritos em Pasquetto et al., "Targeted Drug Delivery Using Immunoconjugates: Principles and Applications", J. Immunother., 34(9):611 a 628 (novembro a dezembro de 2011), o qual está incorporado ao presente documento a título de referência.
[0359] Em um aspecto, o anticorpo alvejado é um ou mais dentre gemtuzumab (Mylotarg), alemtuzmab (CAMPATHTM), rituximab (Rituxin, Mabthera), trastuzumab (HerceptinTM), nimotuxumab, cetuximab (Erbitux), erlotinib (TARCEVA.RTM., Genentech/OSI Pharm.), bevacizumab (AvastinTM), pertuzumab (OMNITARG.RTM., rhuMab 2C4, Genentech), Brentuximab vedotin (AdcetrisTM), Ipilimumab (MDX-101 e também conhecido como Yervoy), Ofatumumab (Arzerra), Panitumumab (Vectibix) e Tositumomab (Bexxar), entre outros. Em outro aspecto, o anticorpo alvejado é um ou mais dentre alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansine, cantuzumab mertansine, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicin, inotuzumab ozogamicin, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resyvizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetan, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleukin, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab e visilizumab. Em outra realização, uma medicação adicional inclui anticorpos para moléculas co-estimuladoras do sistema imunológico, incluindo, porém sem limitação, CTLA-4, 4-1BB e PD-1, anticorpos para citocinas (incluindo, porém sem limitação, IL-10, TGF-beta, etc.) e receptores de quimiocina incluindo, porém sem limitação, CCR2, CCR4 etc., entre outros. Em ainda outra realização, a medicação adicional é uma droga alvejada. O termo "droga alvejada", para uso no presente documento, se refere a uma medicação que bloqueia o crescimento de célula cancerígena interferindo sobre moléculas "alvejadas" específicas que são exigidas para o crescimento de tumor. Consulte, Pasquetto citado acima, o qual está incorporado ao presente documento, a título de referência. Em um aspecto, a droga alvejada inclui, sem limitação, dasatnib, imatinib, nilotinib, bosutnib, lestaurtinib, ruxolitinib, crizotinib, vandetabib, cabozantinib, afibercept, adipotide, denileukin diftitox, everolimus e temosirolimus, entre outras.
[0360] Outros agentes quimioterápicos ou anticâncer incluem, por exemplo, agentes citotóxicos, tais como agentes de coordenação de platina (para, por exemplo, cisplastina e carboplatina), enzimas antineoplásicas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, inibidores de crescimento, fatores de crescimento hematopoéticos, moduladores imunológicos, quimiocinas, citocinas (por exemplo, um fato de estimulação de colônia de granulócito-macrófago (GM-CSF) ou ligante FLT3), bloqueadores de migração de célula e inibidores de angiogênese. Os inibidores de angiogênese incluem, porém sem limitação, angiostatina, endostatina, trombospondina, fator de plaqueta 4, inibidor derivado de cartilagem (CDI), retinoides, interleucina-12, inibidor de tecido de metaloproteinase 1, 2 e 3 (TIMP-1, TIMP-2 e T1MP-3) e proteínas que bloqueiam a cascata de sinalização de angiogênese, tal como anti-VEGF (fator de crescimento endotelial vascular) e IFN-alfa.
[0361] Alternativamente, os compostos podem ser usados para aumentar os efeitos da radioterapia, os quais podem ser liberados localmente no tumor ou para todo o corpo. Em ainda outra realização, a medicação adicional é terapia hormonal. O termo "terapia hormonal", para uso no presente documento, se refere a uma medicação que bloqueia o crescimento de células cancerígenas interferindo com a atividade de hormônios específicos, tais como estrogênio, testosterona ou di-hidrotestosterona. TERAPIA DE COMBINAÇÃO PARA INFECÇÕES VIRAIS
[0362] Quando os compostos são usados em combinação, então, pelo menos um agente terapêutico adicional pode ser uma vacina antiviral, por exemplo, sem limitação, vacina anti-HIV, vacina anti-HCV e vacina anti-HPV. Outros agentes antivirais adequados contemplados para o uso em combinação com os compostos da presente invenção compreendem inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo e nucleosídeo (NRTIs), inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo (NNRTIs), inibidores de protease e outras drogas antivirais. Os exemplos de NRTIs incluem zidovuina (AZT); didanosina (ddI); zalcitabina (ddC); estavudina (d4T); lamivudina (3TC); abacavir (1592U89); adefovir diplovixil [bis(POM)-PMEA]; lobucavir (BMS- 180194); BCH-10652; emitricitabina [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (também conhecido como beta-L-D4C e beta-L-2’,3’dicleoxi-5-fuoro-citideno); DAPD, ((-)0beta-D- 2,6,-diamino-purina dioxolano); e lodenosina (FddA). Os NNRTIs adequados típicos incluem nevirpina (BI-RG-587); delaviradina (BHAP, U-90152); efavirnz (DP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6- (fienilmetil)-2,4(1H,3H)-pirimedinadiona); e (+)-calanolide A(NSC-675451) e B. Os inibidores de protease adequados típicos incluem saquinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; e AG-1 549. Outros agentes antivirais incluem hidroxiureia, ribavarina, IL-2, IL12, pentassulfeto e Yissum Project No. 11607. Em um aspecto, a vacina viral é uma vacina anti-HPV. TERAPIA DE COMBINAÇÃO PARA INFECÇÕES BACTERIANAS E PARASÍTICAS
[0363] Quando os compostos são usados em combinação, então, pelo menos um agente terapêutico adicional pode ser um agente antibacteriano (incluindo, porém sem limitação, uma vacina contra tuberculose ou antibióticos) ou um agente terapêutico antiparasítico, tais como vacina antiparasítica, por exemplo, sem limitação, uma vacina contra malária. Outros compostos que podem ser usados em combinação com os compostos da invenção incluem, sem limitação, cloroquinina, hidrocoloroquinina, ferroquinina, Artemisinina, Atovaquone/Proguanil, Doxiciclina, Mefloquina (Lariam) e Primaquina. As vacinas anti-malária incluem, porém sem limitação, vacina contra malária RTS,S, terceira dose fracionária retardada RTS,S-AS01, CS e RTS,S-AS01 vetorizado com adenovírus (Ad35) em regime de prime-boost (inicial-reforço) heterólogo, ChAd63/MVA ME-TRAP, ChAd63/MVA ME-TRAP + Matrix M™, PfSPZ, poliepitopo DNA EP1300, PfCelTOS FMP012, CSVAC, ChAd63/MVA (CS; ME-TRAP), ChAd63/MVA (CS; ME-TRAP, AMA-1), RTS,S/AS01B + ChAd63 e MVA que codifica ME-TRAP, EBA175 RII, FMP2.1/AS01B (AMA-1 3D7 E. coli expressada em adjuvante ASO1B), GMZ2, pfAMA1-DiCo, P27A, campo MSP3 [181-276], SE36, ChAd63 AMA1/MVA AMA1, NMRC-M3V-Ad- PfCA, NMRC-M3V-D/Ad- PfCA Prime/Boost, PfPEBS, ChAd63/AMA MVA/AMA1 +alhdrogel/CPG7909, ChAd63 MSP1/MVA MSP1, Pfs25-EPA, Pfs25 VLP, ChAd63/MVA PvDBP. As vacinas anti-tuberculose incluem, porém sem limitação, bacilli Calmetter-Guérin (BCG), MVA85A, rBCG30, proteína de fusão 72F, proteína de fusão ESAT6-Ag85b, antígenos de M. tuberculosis - antígenos 85A, 85B e TB10.4. Em um aspecto, a vacina anti-parasítica é uma vacina anti-malária. TERAPIA DE COMBINAÇÃO - OUTRAS DOENÇAS
[0364] A presente invenção também se refere ao uso de compostos da invenção para serem usados com um ou mais medicamentos ou terapias para tratar qualquer doença que seja tratável com o uso dos compostos da invenção. Por exemplo, os compostos podem ser usados em combinação com terapia de depleção de célula B, droga alvejada, anticorpo alvejado, vacinas ou outros agentes terapêuticos para doenças inflamatórias, incluindo, porém sem limitação, artrite, osteoartrite, artrite reumatoide, artrite juvenil, artrite espinhal, artrite psoriática, espondilite anquilosante, fibromialgia, gota, etc. Os exemplos não limitadores de terapias usadas em combinação com os compostos da invenção incluem esteroides (tais como prednisona, dexametasona), NSAIDS (tais como Celebrex, Meloxicam, ibuprofeno), anticorpos alvejados ou fragmentos de anticorpo (tais como Enbrel, Remicade/Infliximab, Humira, Rituxan/antiCD20), antimetabólitos e antifolatos (tais como Metotrexato), etc. Os compostos da invenção também podem ser usados em combinação para o tratamento de doenças autoimune (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose múltipla, etc.), doenças cardiovasculares (por exemplo, doença da artéria coronária, doença da artéria periférica, aterosclerose e isquemia), e doença renal (tal como doença renal de estágio final). Pretende-se que, aonde adequado, as terapias de combinação descritas em outro lugar no relatório descritivo sejam usadas em combinação ou no tratamento das doenças listadas no presente documento.
[0365] Os compostos ou um metabólito dos mesmos, uma pró- droga ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou outra(s) medicação(ões) ou agente(s) terapêutico(s) podem ser administrados em uma única composição. Contudo, a presente invenção não é assim limitada. Os compostos da invenção podem ser administrados se maneira sequencial, consecutiva, alternada ou de qualquer maneira que um profissional da área de saúde ou um médico considera adequada. Em outras realizações, os compostos ou um metabólito dos mesmos, uma pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser administrados em uma ou mais formulações separadas de outros compostos da invenção ou agentes quimioterápicos, vacina contra câncer, droga alvejada, anticorpo alvejado, terapia hormonal ou outros agentes, conforme desejado.
[0366] Será feita referência em detalhes a determinadas realizações da invenção, das quais os exemplos são ilustrados nas fórmulas e estruturas anexas. Pretende-se que qualquer parte da revelação possa ser lida em combinação com qualquer outra parte da revelação, exceto onde evidente em contrário a partir do texto. Embora a invenção seja descrita em conjunto com as realizações enumeradas, será compreendido que não se pretende limitar a invenção àquelas realizações. Pretende-se especificamente cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes que podem ser incluídos no escopo da presente invenção, conforme definido pelas reivindicações. Em diversos locais no presente relatório descritivo, os substituintes de compostos da invenção podem ser revelados em grupos. Pretende-se especificamente que a invenção inclua toda e qualquer subcombinação individual dos membros de tais grupos.
[0367] É observado adicionalmente que determinados recursos da invenção, os quais são, por clareza, descritos no contexto de realizações separadas, podem ser também fornecidos em combinação em uma única realização. De modo contrário, diversos recursos da invenção que são, por brevidade, descrito no contexto de uma única realização também podem ser fornecidos separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.
[0368] Adicionalmente, aonde as reivindicações mencionam uma composição, deve ser compreendido que os métodos para usar a composição para qualquer um dos propósitos revelados no presente documento estão incluídos, e os métodos para produzir a composição, de acordo com qualquer um dos métodos para produzir revelados no presente documento, ou outros métodos conhecidos na técnica, estão incluídos, exceto onde indicado em contrário ou exceto onde seria evidente para um elemento versado na técnica que uma contradição ou inconsistência iria surgir. Além disso, a invenção abrange as composições feitas de acordo com qualquer um dos métodos para preparar compostos e composições reveladas no presente documento. EXEMPLOS
[0369] Os exemplos a seguir são ilustrativos somente e não se destinam a limitar a presente invenção. Os exemplos a seguir são destinados apenas para sugerir um método para praticar a invenção. Um elemento versado na técnica irá reconhecer que as reações químicas descritas podem ser prontamente adaptadas para preparar uma série de outros compostos da invenção, e métodos alternativos para preparar os compostos dessa invenção são considerados como dentro do escopo dessa invenção. Por exemplo, a síntese dos compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada com sucesso por meio de modificações evidentes para o elemento versado na técnica, por exemplo, protegendo-se adequadamente os grupos de interferência, utilizando-se outros reagentes adequados conhecidos na técnica além daqueles descritos e/ou fazendo modificações de rotina das condições de reação. Alternativamente, outras reações reveladas no presente documento ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para a preparação de outros compostos da invenção.
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PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS GERAIS PROCEDIMENTO A:
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[0370] Uma mistura de composto A1 (1,0 mmol equiv.) e uma amina (R5-NH2) (1,0 mmol equiv.) foi combinada em solventes misturados de TFE (20 ml):MeCN (20 ml)) e agitada a 25 °C durante 1 h. No final, a mistura de reação foi concentrada e purificada triturando-se com n-pentano para proporcionar o composto E1.
[0371] A uma solução agitada de E1 (1,0 mmol equiv.) em solvente misturado [DCM (10 ml): TFE (10 ml)] foi adicionado TMSCN (3,4 mmol equiv.) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada durante 3 h a 25 °C e concentrada. O material bruto foi triturado com n-pentano para fornecer (I-C) como sólido. Um procedimento similar pode ser seguido para preparar as moléculas alvo de fórmula (I) começando a partir de aminas opcionalmente substituídas (R5-NH2) e/ou derivados de piridina, em que as funcionalidade de hidroxila e aldeído são adjacentes uma à outra.
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[0372] Uma mistura de 3-hidroxipiridina-4-carboxaldeído (3 g, 24,39 mmol) e 4-fluoro-3-cloro fenil amina (3,55 g, 24.39 mmol) foi combinada em solventes misturados de TFE (20 ml):MeCN (20 ml) e agitada a 25 °C, durante 1 h. No final, a mistura de reação foi concentrada e purificada triturando-se com n-pentano para proporcionar 6 g de 4-{ [3-cloro-4- fluorofenilimino]-metil}-piridin-3-ol.
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[0373] A uma solução agitada de 4-{ [3-cloro-4-fluoro-fenilimino]- metil}-piridin-3-ol (6 g, 24 mmol) em solvente misturado [DCM (10 ml): TFE (10 ml)] foi adicionado TMSCN (10,5 ml, 84 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada durante 3 h a 25 °C e concentrada. O material bruto foi triturado com n- pentano para fornecer 4,9 g de N3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-furo [2,3-c]piridina-2,3- diamina como um sólido rosa pálido. Um procedimento similar pode ser seguido para preparar as moléculas alvo de fórmula (I) começando a partir de aminas opcionalmente substituídas (R5-NH2) e/ou derivados de piridina, em que as funcionalidade de hidroxila e aldeído são adjacentes uma à outra. PROCEDIMENTO B:
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[0374] Uma mistura de composto A1 (1,0 mmol equiv.) e uma amina (R5-NH2)(1,0 mmol equiv.) foi combinada em solventes misturados de TFE (20 ml):MeCN (20 ml) e agitada a 25 °C, durante 2 h. A reação foi monitorada por TLC SiO2. No final, a mistura de reação foi diluída com DCM (10 ml) e TMSCN (3,4 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação resultante foi agitada durante 12 h e concentrada e triturada com EtOAc/pentano para fornecer o composto (I-C) como sólido. Um procedimento similar pode ser seguido para preparar as moléculas alvo de fórmula (I) começando a partir de aminas opcionalmente substituídas (R5-NH2) e/ou derivados de piridina, em que as funcionalidade de hidroxila e aldeído são adjacentes uma à outra.
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[0375] Uma mistura de 3-hidroxi piridina 2-carboxaldeído (500 mg, 4,065 mmol) e 3-cloro-4-fluoroanilina (591 mg, 4,065 mmol) foi combinada em TFE (10 ml):MeCN (10 ml) e agitada a 25 °C durante 2 h. A reação foi monitorada por TLC SiO2. No final, a mistura de reação foi diluída com DCM e TMSCN (2,6 ml, 21,78 mmol) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi agitada durante 12 h e concentrada e triturada com EtOAc/pentano para fornecer 450 mg de N3-(3-cloro-4-fluorofenil)-furo [3,2-b]piridina-2,3-diamina. Um procedimento similar pode ser seguido para preparar as moléculas alvo de fórmula (I) começando a partir de aminas opcionalmente substituídas (R5-NH2) e/ou derivados de piridina, em que as funcionalidade de hidroxila e aldeído são adjacentes uma à outra. PROCEDIMENTO C:
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[0376] Uma mistura de composto A1 (1,0 mmol eq.) e uma amina (R5-NH2) (1 mmol eq.) foi combinada em misturas de solvente de TFE (20 ml):MeCN (20 ml)) e agitada a 25 °C, durante 2 h. A reação foi monitorada por TLC. No final do período de reação, a mistura de reação foi diluída com DCM (10 ml). Em seguida, TMSCN (3,4 mmol eq.) seguido de TMSOTf (0,2 mmol eq.) foram adicionados à mistura de reação resultante. A mistura de reação foi agitada durante 12 h e concentrada sob pressão reduzida para fornecer uma massa bruta que foi purificada por trituração com EtOAc/pentano formando o composto (I-C). Um procedimento similar pode ser seguido para preparar as moléculas alvo de fórmula (I) começando a partir de aminas opcionalmente substituídas (R5-NH2) e/ou derivados de piridina, em que as funcionalidade de hidroxila e aldeído sãi adjacentes uma à outra. PROCEDIMENTO D:
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[0377] O composto QQQ1 foi preparado de acordo com o esquema 16 (European Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 44, 1893 a 1899). A uma solução agitada de composto de bromo-éster QQQ1 (1,0 mmol eq.) dissolvido em tolueno (5 ml) foi adicionada uma amina (R5-NH2) (1,4 mmol eq.), Cs2CO3 (1,5 mmol eq.), BINAP (0,2 mmol eq.) e desgaseificada durante 20 min. Em seguida, Pd2(dba)3 (0,048 mmol eq.) foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida a 100 a 105 °C durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de Celite e lavada com acetato de etila. O filtrado foi diluído com água e extraído com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio e adicionalmente concentrada sob pressão reduzida resultando na formação de uma massa bruta. A massa resultante foi purificada por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de misturas de solvente de EtOAc e hexano como eluente, resultando na formação do composto JJJ1 como um sólido. Em seguida, o composto JJJ1 foi dissolvido em THF (10 ml), TEA (2,5 mmol eq.) e DMAP (0,6 mmol eq.) a 0 °C a 5 °C. Após 10 minutos, Boc- anidrido (2,2 mmol eq.) foi adicionado por gotejamento à mistura de reação e aquecido a 50 °C a 60 °C durante 4 h. Após a conclusão da reação, água foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi adicionalmente extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida, resultando na formação de uma massa bruta que foi purificada por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de misturas de solvente de EtOAc e hexanos como eluente, para formar o composto protegido com Boc. O composto protegido com Boc foi dissolvido em uma mistura de solvente de THF (15 ml):MeOH (9 ml):H2O (3 ml), a qual LiOH (2,0 mmol eq.) foi adicionado a 0 °C a 5°C. A mistura de reação foi continuamente agitada a 0 °C a 5 °C durante 16 h. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com água e acidificado com solução de ácido cítrico a 5% (pH = 4,0). O precipitado sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo, formando um ácido carboxílico correspondente. O ácido carboxílico resultante foi dissolvido em terc-BuOH (10 ml). Em seguida, DPPA (1,2 mmol eq.) e DIPEA (1,1 mmol eq.) foram adicionados à solução mencionada anteriormente à temperatura ambiente e a mistura de reação resultante foi aquecida a 100 °C durante 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para formar um resíduo que foi diluído com água, neutralizado com solução de NaHCO3 saturado e extraído com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida resultando na formação de uma massa bruta. A massa foi purificada por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de mistura de solventes de MeOH e DCM como eluente, para formar o carbamato correspondente. O carbamato resultante foi dissolvido em dioxano, ao qual a solução de dioxano-HCl (4 M; 9,0 mmol eq.) foi adicionada a 0 °C a 5 °C. A mistura resultante foi agitada durante 8 h a 25 °C. Após a conclusão da reação, a reação foi concentrada sob pressão reduzida resultando na formação de um resíduo que foi diluído com DCM e basificado com NH3 líquido. A camada de DCM foi seca com sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida, formando uma massa bruta que foi subsequentemente purificada por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de misturas de solvente de MeOH e DCM como eluente, resultando na formação de um composto (I-JJ) como um sólido. PROCEDIMENTO E:
Figure img0134
[0378] O composto LLL1 foi preparado de acordo com o esquema 15. Uma solução de composto LLL1 (1,0 mmol eq.), ácido/éster aril/heteroarilborônico R2-substituído (1,05 mmol eq.), Pd(PPh3)4, (0,05 mmol eq.), carbonato de potássio (1,5 mmol eq.) em mistura de tolueno:água (1:1 ml) foi refluxada de um dia para o outro a 100 °C. Após a conclusão da reação, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, filtrada através de um leito de Celite e lavada com acetato de etila. Os filtrados combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para gerar o resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna com o uso de hexano como eluente em gel de sílica, para formar o composto FFF1 como um sólido. O composto FFF1 foi dissolvido em mistura de clorofórmio:ácido acético (1:1 ml) e resfriado até 0 °C a 5 °C. À solução acima, NBS (1,26 mmol eq.) foi adicionado parceladamente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h. Após a conclusão da reação, a massa foi arrefecida por uma solução saturada de tiossulfato de sódio e extraída com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida formando um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna com o uso de hexano como eluente em gel de sílica formando um composto de 3-bromo correspondente. O composto de 3-bromo resultante foi dissolvido em anidrido acético (12,7 mmol eq.) e a solução foi resfriada até 0 °C. Uma mistura de ácido nítrico fumegante (6,8 mmol eq.) em ácido acético (3,4 mmol eq.) foi adicionada à solução acima e a massa resultante foi agitada durante 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura foi arrefecida em água gelada, extraída com DCM, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida e formou um resíduo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna com o uso de hexano como eluente em gel de sílica para fornecer um composto de 2-bromo-3-nitro correspondente como sólido. Em seguida, o composto de 2-bromo-3-nitro foi dissolvido em DMF (10 ml) a qual uma amina (R5-NH2) (2,0 mmol eq.) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 120 °C durante 1 h. Após a conclusão da reação, a mistura foi derramada em água gelada sob agitação, resultando na precipitação de um sólido. O precipitado sólido foi filtrado e lavado com água. O precipitado foi, em seguida, seco a vácuo e recristalizado com uma mistura de DCM e hexano, resultando na formação do composto III1. Pd/C a 10% ativado foi adicionado sob gás nitrogênio à temperatura ambiente a uma solução de composto III1 em metanol. A massa de reação foi agitada durante 3 a 4 h sob gás hidrogênio (balão). A mistura de reação foi filtrada através de um leito de Celite sob nitrogênio e lavada com metanol. O filtrado foi destilado gerando um resíduo que foi, então, cristalizado com uma mistura de DCM e hexano para formar o composto (I-HH) como um sólido.
Figure img0135
[0379] A uma solução agitada de composto RRR1 (1,0 mmol eq.) em THF (2 ml) e metanol (2 ml) foi adicionado poeira de zinco (2,0 mmol eq.) e NH4Cl (1,0 mmol eq.) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 3 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite e lavada com acetato de etila. O filtrado foi diluído com EtOAc e,e, então, lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida gerando uma massa bruta. A massa foi purificada pela trituração com MTBE e pentano para formar um composto (I-KK) como um sólido. PROCEDIMENTO G:
Figure img0136
[0380] A uma solução agitada de composto YYY1 (1,0 mmol eq.) em THF foi adicionada piridina (1,3 mmol eq.), seguida da adição de etil cloroformato (1,1 mmol eq.) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada durante 3 a 10 h a 25 °C e concentrada. A massa bruta foi dissolvida em EtOAc e lavada primeiramente com água seguida de uma segunda lavagem com salmoura. A massa foi depois seca com Na2SO4 e concentrada. A massa foi submetida à Prep-TLC/trituração para formar um composto de monocarbamato sólido ZZZ1A com um traço de dicarbamato. PROCEDIMENTO H:
Figure img0137
[0381] A uma solução agitada de composto YYY1 (1,0 mmol eq.) dissolvido em THF foi adicionada piridina (10,0 mmol eq.), seguido de etil cloroformato (8,0 mmol eq.) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada durante 20 h a 25 °C e concentrada. O material bruto foi dissolvido em EtOAc, lavado cuidadosamente com água seguida de salmoura, seco com Na2SO4 e concentrado. A massa bruta foi submetida à Prep-TLC/trituração para proporcionar o composto de dicarbamato desejado principal ZZZ1B junto com monocarbamato como um sólido. PROCEDIMENTO I:
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[0382] O composto WWWWW1 foi preparado de acordo com o esquema 27. Brevemente, a uma solução agitada de composto WWWWW1 (1,0 mmol eq.) em DMF (5 ml) foi adicionada uma amina (R5-NH2) (3,0 mmol eq.) (0,672 g, 4,62 mmol) à temperatura ambiente. A massa de reação foi aquecida a 100 a 120 °C e a agitação continuada durante 12 h. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi arrefecida com água gelada. O sólido foi precipitado, filtrado e lavado com água para gerar uma massa sólida úmida que foi seca sob forno de ar quente para proporcionar o composto XXXXX1 como um sólido. O composto XXXXX1 foi dissolvido em uma mistura de DMF (5 ml) e H2O (1 ml). Ácido/éster aril/heteroarilborônico R4-substituído (1,3 mmol eq.), K3PO4 (3,0 mmol eq.) e Pd(PPh3)4 (0,09 mmol eq.) foram adicionados a XXXXX1 à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada a 100 a 120 °C durante 2 h. A conclusão da reação foi monitorada por TLC. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi resfriado até a temperatura ambiente e filtrada através de leito de Celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e seco com sulfato de sódio para remover a umidade. O extrato foi adicionalmente concentrado sob pressão reduzida para remover solventes, rendendo uma massa bruta que foi purificada por cromatografia de coluna em gel de sílica com o uso de mistura de solventes de EtOAc/hexano como eluente, para formar YYYYY1 como um sólido. Pd/C a 10% foi adicionado sob gás nitrogênio à temperatura ambiente a uma solução agitada de composto YYYYY1 (1,0 mmol eq.) dissolvido em metanol (8 ml). Então, o gás nitrogênio foi substituído por balão de gás hidrogênio e a agitação foi adicionalmente continuada à temperatura do meio ambiente durante 3 a 4 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de leito de Hyflo e lavada com metanol. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para originar uma massa bruta que foi purificada por trituração com o uso de pentano, para formar um composto (I- CCC) como um sólido. PROCEDIMENTO J:
Figure img0139
[0383] Uma amina (R5-NH2) (1 mmol eq.), TMSCN (5,2 mmol eq.) e TMSOTf (0,2 mmol eq.) foram adicionados à temperatura ambiente, em um tubo vedado, a uma solução agitada de composto GGGGG1 (1 mmol eq.) em DCM (6,0 ml). A mistura de reação foi agitada durante 1 h a 40 °C, seguido da adição de 10 mmol de tampão de NH4OAc (3,0 ml). A mistura de reação foi agitada durante 12 h e foi filtrada através de um funil sinterizado. O sólido filtrado foi lavado com MTBE, hexanos, acetato de etila ou misturas dos mesmos para remover impurezas residuais, para gerar o composto (I-UU) como sólido. PROCEDIMENTO K:
Figure img0140
[0384] O composto KKKK1 foi preparado de acordo com o esquema 18. Brevemente, a uma solução agitada de KKKK1 (1,0 mmol eq.) em dioxano (1 ml) foi adicionado por gotejamento tiofenol ou fenol substituído por R5 em uma mistura de solução de NaOH (1,1 mmol eq.), H2O (1 ml) e dioxano (10 ml) a 0 °C e a mistura de reação foi agitada por 1 a 2 h. A massa de reação foi diluída com água, extraída com acetato de etila e enxaguada com salmoura. As camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio, concentradas sob pressão reduzida para produzir resíduo que foi purificado por meio de cromatografia em coluna em gel de sílica com o uso de mistura adequada de solventes para produzir GGGG1 como sólido.
[0385] 10% de Pd/C foi adicionado sob gás nitrogênio em temperatura ambiente a uma solução de agitação de composto GGGG1 (1,0 mmol eq.) dissolvido em acetato de etila (8 ml). Então, o gás nitrogênio foi substituído por balão de gás hidrogênio e a agitação foi adicionalmente continuada em temperatura do meio ambiente por 10 a 12 h. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de leito de Hyflo e enxaguada com metanol. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para formar uma massa crua que foi purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica com o uso de misturas de solvente para formar um composto amina. O composto amina foi dissolvido em éter dietílico (5 ml). À essa solução foi adicionada uma solução saturada (10 ml) de HCl em éter dietílico. A massa de reação foi agitada em temperatura ambiente resultando em precipitação de um sólido. O precipitado foi separado através de decantação e o precipitado de sólido foi seco sob vácuo para formar o composto (I-B). EXEMPLO 1 SÍNTESE DE N3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)FURO [3,2-B]PIRIDINA-2,3-DIAMINA (COMPOSTO 1)
Figure img0141
[0386] 3-Hidroxipiridina-2-carboxaldeído (500 mg, 4,065 mmol) foi tomada em solvente misturado (TFE (10 ml): MeCN (10 ml)) e 3-cloro-4- fluoroanilina (591 mg, 4,065 mmol) foi adicionada ao mesmo a 25 °C, a mistura resultante foi agitada nessa temperatura por 2 h. o TLC indicou nenhum sM restante, a essa imina foi adicionado TMsCN (2,6 ml, 21,138 mmol) a 25 °C. Após agitar a mistura de reação por 12 h a 25 °C, a mesma foi concentrada e triturada com EtOAc/pentano para produzir 450 mg de N3-(3-cloro-4-fluoro- fenil)-furo [3,2-b]piridina-2,3-diamina (39% de Rendimento) LCMS: 278(M+H), HPLC: 98,64%, RMN de 1H (DMSO e d6, 400 MHz): δ 8,07 (d,1H, J=4,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,12 e 7,07 (m, 2H,), 6,87 e 6,85 (m, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,56 e 6,55 (m, 1H), 6,51 e 6,49 (m, 1H). EXEMPLO 2 SÍNTESE DE N3-(3-CLORO-4-FLUORO-FENIL)-FURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3-DIAMINA (COMPOSTO 2)
Figure img0142
ETAPA 1: 3-METOXIMETOXI-PIRIDINA
Figure img0143
[0387] A uma solução agitada de 3-hidroxipiridina (60 g, 662,9 mmol) em THF:DMF (120:280 ml) a 0 °C foi adicionado t-BuOK (81,8 mg, 729,28 mmol) parceladamente. Após agitar a mistura de reação por 15 min, o cloreto de metoximetila (52 ml, 696,13 mmol) foi adicionado à mesma a 0 °C e a mistura resultante foi agitada por 1 h a 25 °C. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (4 x 500 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para produzir 100 g de produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de sílica (100 a 200 mesh) e 10% de EtOAc-hexano como eluente para produzir 3-metoximetoxi-piridina (54 g) como líquido marrom pálido. LCMS: 140 (M+H). ETAPA 2: 3-METOXIMETOXI-PIRIDINA-4-CARBALDEÍDO
Figure img0144
[0388] A uma solução agitada de 3-metoximetoxipiridina (2 g, 14,3885 mmol) em THF anidro (40 ml) foi adicionada TMEDA (1,83 g, 15,82 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi resfriada para -78 °C, n-BuLi (7,3 ml, 15,82 mmol, 2,17 M em hexano) foi adicionado por gotejamento mantendo a temperatura de -78 °C. Após agitar por 2 h em -78 °C, a DMF (1,52 g, 20,86 mmol) foi adicionada à mesma e agitado por 2 h a 25 °C. A mistura de reação foi resfriada para -40 °C e a solução de cloreto de amônio saturado foi adicionada por gotejamento. A massa de reação foi extraída com acetato de etila (250 ml x 2), a parte de EtOAc foi enxaguada com água seguida por salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir 3 g de produto bruto que foi passado através de um bloco de sílica (100 a 200 mesh) com o uso de 10% de EtOAc-hexano como eluente para produzir 1,6 g de 3-metoximetoxi-piridina-4-carbaldeído como líquido amarelo pálido. GC-MS: 167 m/z. ETAPA 3: 3-HIDRÓXI-PIRIDINA-4-CARBALDEÍDO
Figure img0145
[0389] A uma solução agitada de 3-metoximetoxipiridina-4- carbaldeído (11 g, 65,83 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado 3N HCl (100 ml) e agitado em 60 °C por 1 h. A mistura de reação foi resfriada em banho de gelo e o pH foi ajustado para 7 com K2CO3 sólido. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (250 ml x 5). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, concentrado sob pressão reduzida para produzir 15 g de produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de gel de sílica (100 a 200 mesh) e 23% de EtOAc/hexano como eluente para produzir 3-hidróxi-piridina-4- carbaldeído como sólido amarelo pálido. GC-MS: 123 (m/z), RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11,04 (bs,1H), 10,37 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J=4,88 Hz), 7,46 (d, 1H, J=4,88Hz). GC-FID: 99,51%. ETAPA 4: 4-{ [3-CLORO-4-FLUORO-FENILIMINO]-METIL}-PIRIDIN-3-OL
Figure img0146
[0390] 3-Hidroxipiridina-4-carbaldeído (3 g, 24,39 mmol) foi tomado em solvente misturado (TFE (20 ml):MeCN(20 ml)) e 4-fluoro-3- cloroanilina (3,55 g, 24,39 mmol) foi adicionada à mesma a 25 °C. A mistura resultante foi agitada nessa temperatura por 1 h. A massa de reação foi concentrada e purificada triturando-se com n-pentano para produzir 6 g de 4- { [3-cloro-4-fluoro-fenilimino]-metil}-piridin-3-ol). LCMS: 251,2 (M+H). ETAPA 5: N3-(3-CLORO-4-FLUORO-FENIL)-FURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3-DIAMINA
Figure img0147
[0391] A uma solução agitada de 4-{ [3-cloro-4-fluoro-fenilimino]- metil}-piridin-3-ol (6 g, 24 mmol) em solvente misturado [DCM (10 ml):TFE (10 ml)] foi adicionado TMSCN (10,5 ml, 84 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada 3 h a 25 °C, concentrada e o material bruto foi triturado com n-pentano para fornecer 4,9 g (73% de rendimento) de N3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-furo [2,3- c]piridina-2,3-diamina como sólido rosa pálido. LCMS: 278 (M+H), HPLC: 98,65%, RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,41 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J=5,0Hz), 7,14 e 7,10 (m, 2H), 6,91 (s, 2H), 6,86 (d, 1H, J=5,0 Hz), 6,56 e 6,54 (m, 1H), 6,48 e 6,45 (m, 1H). EXEMPLO 3 SÍNTESE DE (2-AMINO-3-((3-CLORO-4-FLUOROFENIL)AMINO)-7-METILFURO [2,3- C]PIRIDIN-4-IL)METANOL (COMPOSTO 56)
Figure img0148
ETAPA 1: 4-{ [(E)-3-CLORO-4-FLUORO-FENILIMINO]-METIL}-5-HIDROXIMETIL-2-METIL- PIRIDIN-3-OL
Figure img0149
[0392] Cloridrato de 3-hidróxi-5-hidroximetil-2-metil-piridina-4- carbaldeído (250 mg, 1,2277 mmol) foi tomado no solvente misturado (TFE (3 ml):MeCN (3 ml)), 4-fluoro-3-clorofenilamina (178 mg, 1,2277 mmol) foi adicionada ao mesmo a 25 °C, e a mistura resultante foi agitada nessa temperatura por 3 h. A massa de reação foi concentrada, dissolvida em EtOAc, enxaguada com solução de bicarbonato de sódio, seca com Na2SO4, e concentrada para produzir 100 mg de 4-{ [(E)-3-cloro-4-fluoro-fenilimino]-metil}- 5-hidroximetil-2-metil-piridin-3-ol. LCMS: 295 (M+H) ETAPA 2: (2-AMINO-3-((3-CLORO-4-FLUOROFENIL)AMINO)-7-METILFURO [2,3- C]PIRIDIN-4-IL)METANOL
Figure img0150
[0393] A uma solução agitada de 4-{ [(E)-3-cloro-4-fluoro- fenilimino]-metil}-5-hidroximetil-2-metil-piridin-3-ol (100 mg, 0,3401 mmol) em solvente misturado [DCM (2 ml): TFE (2 ml)] foi adicionado TMSCN (0,149 ml, 1,19 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada por 4 h em 2 °C e concentrada. O material bruto foi triturado com n-pentano seguido por MTBE para produzir 30 mg (27% de rendimento) de [2-amino-3-(3-cloro-4-fluoro- fenilamino)-7-metil-furo [2,3-c]piridin-4-il]-metanol. LCMS: 322 (M+H), HPLC: 98,82%, RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,94 (s, 1H), 7,12 (t, 1H, J=9 Hz), 6,89 (s, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,54 e 6,53 (m, 1H), 6,45 e 6,43 (m, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,46 (s, 3H). EXEMPLO 4 SÍNTESE DE 4-CLORO-N3-(3-CLORO-4-FLUORO-FENIL)-FURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3- DIAMINA (COMPOSTO 57)
Figure img0151
ETAPA 1: 3-CLORO-5-METOXIMETOXI-PIRIDINA
Figure img0152
[0394] A uma solução agitada de 3-cloro-5-hidroxipiridina (500 mg, 3,86 mmol) em THF:DMF (1 ml:2,3 ml) a 0 °C foi adicionado BuOK (480 mg, 4,24 mmol) parceladamente. Após agitar a mistura de reação por 15 min, o cloreto de metoximetila (320 mg, 4,05 mmol) foi adicionado à mesma a 0 °C e a mistura resultante foi agitada por 0,5 h a 25 °C. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de sílica (100 a 200 mesh) e 10% de EtOAc-hexano como eluente para produzir 3-cloro-5-metoximetoxi-piridina (200 mg) como líquido marrom pálido. ETAPA 2: 3-CLORO-5-METOXIMETOXI-PIRIDINA-4-CARBALDEÍDO
Figure img0153
[0395] A uma solução agitada de 3-cloro-5-metoximetoxipiridina (500 mg, 2,89 mmol) em THF anidro (5 ml) foi adicionado LDA (1 M soln, 4,05 ml) em -78 °C. Após agitar por 30 min em -78 °C, a N-formil-piperidina (650 mg, 5,78 mmol) foi adicionada à mesma e agitada por 2 h em -78 °C. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água, extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A parte de EtOAc foi enxaguada com água seguida por salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi passado através de um bloco de sílica (100 a 200 mesh) com o uso de 10% de EtOAc-hexano como eluente para produzir 250 mg de 3- cloro-5-metoximetoxi-piridina-4-carbaldeído bruto como líquido amarelo pálido. GCMS: 201 m/z. ETAPA 3: 3-CLORO-5-HIDRÓXI-PIRIDINA-4-CARBALDEÍDO
Figure img0154
[0396] A uma solução agitada de 3-cloro-5-metoximetoxipiridina- 4-carbaldeído (450 mg, 2,2388 mmol) em THF (4 ml) foi adicionado 3N HCl (4 ml) e agitado em 60 °C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada em banho de gelo e o pH foi ajustado para 7 com K2CO3 sólido. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 ml x 3). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de gel de sílica (100 a 200 mesh) e 7% de EtOAc/hexano como eluente para produzir 110 mg de 3-cloro- 5-hidróxi-piridina-4-carbaldeído. LCMS: 156 (M+H). ETAPA 4: 5-CLORO-4-{ [3-CLORO-4-FLUORO-FENILIMINO]-METIL}-PIRIDIN-3-OL F
Figure img0155
[0397] 3-Cloro-5-hidróxi-piridina-4-carbaldeído (110 mg, 0,69 mmol) foi tomado no solvente misturado [TFE (1,5 ml):MeCN (1,5 ml)] e 4- fluoro-3-clorofenilamina (100 mg, 0,69 mmol) foi adicionada ao mesmo a 25 °C e a mistura resultante foi agitada nessa temperatura por 2 h. A massa de reação foi concentrada e purificada triturando-se com n-pentano para produzir 100 mg de 5-cloro-4-{ [3-cloro-4-fluoro-fenilimino]-metil}-piridin-3-ol. LCMS: 285 (M+H). ETAPA 5: 4-CLORO-N3-(3-CLORO-4-FLUORO-FENIL)-FURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3-
Figure img0156
[0398] A uma solução agitada de 5-cloro-4-{ [3-cloro-4-fluoro- fenilimino]-metil}-piridin-3-ol (100 mg, 0,35 mmol) em solvente misturado [DCM (1,5 ml): TFE (1,5 ml)] foi adicionado TMSCN (120 mg, 1,23 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada por 3 h a 25 °C, concentrada e o material bruto foi triturado com DCM/MeCN para produzir 20 mg (18% de rendimento) de 4-cloro- N3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-furo [2,3-c]piridina-2,3-diamina como sólido marfim. LCMS: 312 (M+H), HPLC: 97,01%, RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,37 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,11 (t, 1H, J=9,04 Hz), 7,06 (s, 1H), 6,58 e 6,57 (m, 1H), 6,47 e 6,45 (m, 1H). EXEMPLO 5 SÍNTESE DE N3-(3-CLORO-4-FLUORO-FENIL)-5-METÓXI-FURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3- DIAMINA (COMPOSTO 64)
Figure img0157
ETAPA 1: 5-BROMO-2-METÓXI-PIRIDINA
Figure img0158
[0399] A uma solução agitada de 2-metoxipiridina (2 g, 18,33 mmol) em MeCN (54 ml) foi adicionada NBS (3,9 g, 21,998 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 16 h. A massa de reação foi filtrada através de um bloco de sílica e o filtrado foi evaporado para fornecer o produto bruto. A cromatografia em coluna renderizou 2 g de 5-bromo-2-metoxipiridina. ETAPA 2: 2-METÓXI-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL- [1 ,3,2]DIOXABOROLAN-2-IL)-PIRIDINA
Figure img0159
[0400] 5-Bromo-2-metoxipiridina (5 g, 26,59 mmol), bis(pinacolato)diborano (10,13 g, 33,89 mmol) e acetato de potássio (10,44 g, 106 mmol) foram tomados em tolueno seco (60 ml) e desgaseificado com nitrogênio por 20 min. Pd(dppf)Cl2.DCM (2,17 g, 2,66 mmol) foi adicionado à reação sob atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi refluxada por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação, a mistura foi resfriada para 25 °C e filtrada através de um bloco de reagente Celite®. O filtrado foi diluído com acetato de etila (200 ml), enxaguado com água seguido por salmoura, seco com Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (100 a 200 mesh) com o uso de 10% de EtOAc em hexano como eluente para produzir 3,6 g de 2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina. ETAPA 3: 6-METÓXI-PIRIDIN-3-OL
Figure img0160
[0401] A uma suspensão agitada de tetraidrato de perborato de sódio (6,87 g, 44,68 mmol) em água foi adicionada 2-metóxi-5-(4,4,5,5- tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina (3,5 g, 14,68 mmol) em THF (70 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A massa de reação foi extraída com acetato de etila (200 ml), enxaguada com salmoura, seco com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (100 a 200 mesh) com o uso de 20% de EtOAc em hexano como eluente para produzir 2,4 g de 6-metóxi-piridin-3-ol. LCMS: 126 (M+H). ETAPA 4: 2-METÓXI-5-METOXIMETOXI-PIRIDINA
Figure img0161
[0402] À solução agitada de 6-metoxipiridin-3-ol (2,4 g, 19,20 mmol) em THF:DMF (4 ml: 9 ml) foi adicionado terc-butóxido de potássio (2,37 g, 21,12 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 15 min a 0 °C e o cloreto de metoximetileno (1,6 g, 20,16 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. A mistura de reação foi permitida a agitar 40 min em temperatura ambiente. A massa de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml), enxaguada com água seguido por salmoura, seco com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (100 a 100 mesh) com o uso de 10% de EtOAc em hexano como eluente para produzir 2 g de 2-metóxi-5- metoximetoxipiridina. LCMS: 170 (M+H). ETAPA 5: 2-METÓXI-5-METOXIMETOXI-PIRIDINA-4-CARBALDEÍDO
Figure img0162
[0403] A uma solução agitada de 2-metóxi-5-metoximetoxipiridina (1,7g, 10,05 mmol) em THF (17 ml) foi adicionado TMEDA (1,65 ml, 11,05 mmol) e mistura de reação foi resfriada para -78 °C. n-BuLi (2,17 M, 5,09 ml) foi, então, adicionado por gotejamento em -78 °C. Então, a mistura de reação foi agitada por 1 h em -78 °C. DMF (1,2 ml, 14,57 mmol) foi, então, adicionada por gotejamento em -78 °C. Então, a mistura de reação foi agitada por 1 h em - 78 °C. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida ao material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (100 a 200 mesh) eluindo-se com 8% de EtOAc em hexano. As frações coletadas foram evaporadas para produzir 1,4 g de 2- metóxi-5-metoximetoxi-piridina-4-carbaldeído. GCMS: 197 m/z. ETAPA 6: 5-HIDRÓXI-2-METÓXI-PIRIDINA-4-CARBALDEÍDO
Figure img0163
[0404] A uma solução agitada de 2-metóxi-5-metoximetoxipiridina- 4-carbaldeído (1,5 g, 7,61 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado 3N HCl (15 ml) em temperatura ambiente e a mistura de reação foi aquecida para 70 °C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada sob banho de gelo, neutralizado com K2CO3 e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia em coluna para produzir 600 mg de 5-hidróxi-2-metóxi-piridina-4-carbaldeído. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,33 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,79 (s, 3H). ETAPA 7: 4-{ [3-CLORO-4-FLUORO-FENILIMINO]-METIL}-6-METÓXI-PIRIDIN-3-OL
Figure img0164
[0405] 5-Hidróxi-2-metoxipiridina-4-carbaldeído (250 mg, 1,63 mmol) foi tomado em solvente misturado (TFE (2,5 ml): MeCN (2,5 ml)) e 4- fluoro-3-clorofenil amina (240 mg, 1,63 mmol) foi adicionado à mesma a 25 °C e a mistura resultante foi agitada nessa temperatura por 2 h. A massa de reação foi concentrada e purificada triturando-se com n-pentano para produzir 350 mg de 4-{ [3-cloro-4-fluoro-fenilimino]-metil}-6-metóxi-piridin-3-ol. LCMS: 281 (M+H). ETAPA 8: N3-(3-CLORO-4-FLUORO-FENIL)-5-METÓXI-FURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3- DIAMINA
Figure img0165
[0406] A uma solução agitada de 4-{ [3-cloro-4-fluoro-fenilimino]- metil}-6-metóxi-piridin-3-ol (350 mg, 1,25 mmol) em solvente misturado [DCM (3,5 ml): TFE (3,5 ml)] foi adicionado TMSCN (0,6 ml, 4,37 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada por 8 h a 25 °C, concentrada e o material bruto foi triturada com n-pentano para fornecer 70 mg (18% de Rendimento) de N3-(3- cloro-4-fluoro-fenil)-5-metóxi-furo [2,3-c]piridina-2,3-diamina como sólido marfim. LCMS: 308 (M+H), HPLC: 99,02%, RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,97 (s, 1H), 7,12 (t, 1H, J=9,1 Hz), 7,02 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,55 e 6,53 (m, 1H), 6,47 e 6,44 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,75 (s, 3H). EXEMPLO 6 SÍNTESE DE N3-(3-CLORO-4-FLUORO-FENIL)-7-METIL-FURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3- DIAMINA (COMPOSTO 66)
Figure img0166
ETAPA 1: 3-METOXIMETOXI-2-METIL-PIRIDINA
Figure img0167
[0407] A uma solução agitada de 3-hidróxi-2-metil piridina (1,5 g, 13,745 mmol) em DCM (20 ml) a 0 °C foi adicionado DIPEA (2,8 ml, 16,494 mmol). Após agitar a mistura de reação por 10 min, o cloreto de metoximetila (1,2 ml, 16,494 mmol) foi adicionado à mesma a 0 °C e a mistura resultante foi agitada por 16 h a 25 °C. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM (2 x 50 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de sílica (100 a 200 mesh) e 10% de EtOAc-hexano como eluente para produzir 3-metoximetoxi-2-metil- piridina (1,1 g) como líquido amarelo pálido. LCMS: 154 (M+H). ETAPA 2: 3-METOXIMETOXI-2-METIL-PIRIDINA-4-CARBALDEÍDO
Figure img0168
[0408] A uma solução agitada de 3-metoximetoxi-2-piridina (1,1 g, 7,1895 mmol) em THF anidro (20 ml) foi adicionada TMEDA (1,1 ml, 7,9084 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi resfriada para -78 °C, n-BuLi (3,6 ml, 7,9084 mmol, 2,17 M em hexano) foi adicionado por gotejamento mantendo a temperatura de -78 °C. Após agitar por 2 h em -78 °C, a DMF (0,80 ml, 10,4247 mmol) foi adicionada à mesma e agitado por 1 h em -78 °C. A temperatura foi, então, lentamente aumentada para 25 °C. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com solução de cloreto de amônio saturado, extraída com acetato de etila (30 ml x 2), a parte de EtOAc foi enxaguada com água seguida por salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir material bruto que foi passada através de um bloco de sílica (100 a 200 mesh) com o uso de 10% de EtOAc-hexano como eluente para produzir 250 mg de produto bruto de 3-metoximetoxi-2-metilpiridina-4-carbaldeído como líquido amarelo pálido. GCMS: 181 m/z. ETAPA 3: 3-HIDRÓXI-2-METILPIRIDINA-4-CARBALDEÍDO
Figure img0169
[0409] A uma solução agitada de 3-metoximetoxi-2-metilpiridina-4- carbaldeído (250 mg, 1,3812 mmol) em THF (0,5 ml) foi adicionado 3N HCl (2,5 ml) e agitado em 60 °C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada em banho de gelo e o pH foi ajustado para 7 com K2CO3 sólido. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de gel de sílica (100 a 200 mesh) e 23% de EtOAc/hexano como eluente para produzir 100 g de 3-hidróxi- 2-metil-piridina-4-carbaldeído como sólido amarelo pálido. GCMS: 137 (m/z). ETAPA 4: 4-{ [3-CLORO-4-FLUORO-FENILIMINO]-METIL}-2-METIL-PIRIDIN-3-OL
Figure img0170
[0410] 3-Hidróxi-2-metilpiridina-4-carbaldeído (100 mg, 0,7299 mmol) foi tomado em solvente misturado [TFE (1 ml):MeCN (1 ml)] e 4-fluoro-3- clorofenil amina (106 mg, 0,7299 mmol) foi adicionada à mesma a 25 °C. A mistura resultante foi agitada nessa temperatura por 3 h. A massa de reação foi concentrada e purificada triturando-se com n-pentano para produzir 150 mg de 4-{ [3-cloro-4-fluoro-fenilimino]-metil}-2-metil-piridin-3-ol. LCMS: 262,8 (M+H). ETAPA 5: N3-(3-CLORO-4-FLUORO-FENIL)-7-METIL-FURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3-DIAMINA
Figure img0171
[0411] A uma solução agitada de 4-{ [3-cloro-4-fluoro-fenilimino]- metil}-2-metil-piridin-3-ol (150 mg, 0,5681 mmol) em solvente misturado [DCM (2 ml): TFE (2 ml)] foi adicionado TMSCN (0,25 ml, 1,989 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada por 5 h a 25 °C, concentrada e o material bruto foi triturado com MeCN/pentano para produzir 40 mg (24% de Rendimento) de N3- (3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-metóxi-furo [2,3-c]piridina-2,3-diamina como sólido marrom avermelhado. LCMS: 292 (M+H), HPLC: 99,06%, RMN de 1H (DMSO- d6, 400 MHz): δ 7,93 (d, 1H, J=5,1 Hz), 7,13 e 7,08 (m, 2H), 6,82 (s, 2H), 6,71 (d, 1H, J=5,1 Hz), 6,54 e 6,52 (m, 1H), 6,48 e 6,45 (m, 1H), 2,49 (s, 3H). EXEMPLO 7 SÍNTESE DE N3-(3-CLORO-4-FLUORO-FENIL)-4-METÓXI-FURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3- DIAMINA (COMPOSTO 67)
Figure img0172
ETAPA 1: 3-METÓXI-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL- [1,3,2]DIOXABOROLAN-2-IL)-PIRIDINA
Figure img0173
[0412] 3-Bromo-5-metoxipiridina (2g, 10,63 mmol), bis(pinacolato)diborano (4,05 g, 15,98 mmol) e acetato de potássio (4,78 g, 42,55 mmol) foram tomados em tolueno seco (25 ml) e desgaseificado com nitrogênio por 20 min. Pd(dppf)Cl2.DCM (0,87 g, 0,10 mmol) foi adicionado à reação sob atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi refluxada por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada para 25 °C e filtrada através de um bloco de reagente Celite®. O filtrado foi diluído com acetato de etila (100 ml), enxaguado com água seguido por salmoura, seco com Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (100 a 200 mesh) com o uso de 10% de EtOAc em hexano como eluente para produzir 2,6 g de 3-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina e LCMS: 236 (M+H). ETAPA 2: 5-METÓXI-PIRIDIN-3-OL
Figure img0174
[0413] A uma suspensão agitada de tetraidrato de perborato de sódio (7,86 g, 51,06 mmol) em água foi adicionada 3-metóxi-5-(4,4,5,5- tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina (4 g, 17,02 mmol) em THF/H2O (80 ml: 80 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A massa de reação foi extraída com acetato de etila (200 ml), enxaguada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (100 a 200 mesh) com o uso de 20% de EtOAc em hexano como eluente para produzir 1,5 g de 5-metoxipiridin-3-ol. LCMS: 126 (M+H). ETAPA 3: 3-METÓXI-5-METOXIMETOXI-PIRIDINA N
Figure img0175
[0414] À solução agitada de 5-metoxipiridin-3-ol (1,9 g, 15,20 mmol) em THF:DMF (4 ml: 9 ml) foi adicionado terc-butóxido de potássio (1,86 g, 16,72 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 15 min a 0 °C e o cloreto de metoximetileno (1,28 g, 15,96 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi permitida a agitar 40 min em temperatura ambiente. A massa de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml), enxaguada com água seguida por salmoura, seco com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (100 a 200 mesh) com o uso de 10% de EtOAc em hexano como eluente para produzir 1,5 g de 3-metóxi-5-metoximetoxipiridina. LCMS: 170 (M+H). ETAPA 4: 3-METÓXI-5-METOXIMETOXI-PIRIDINA-4-CARBALDEÍDO OMe
Figure img0176
[0415] A uma solução agitada de 3-metóxi-5-metoximetoxi-piridina (1,5 g, 8,86 mmol) em THF (15 ml) foi adicionada TMEDA (1,45 ml, 9,75 mmol) e a mistura de reação foi resfriada para -78 °C. O n-BuLi (2,17 M, 4,49 ml) foi, então, adicionado por gotejamento em -78 °C e a mistura de reação foi permitida a agitar por 1 h nessa temperatura. DMF (1 ml, 12,85 mmol) foi, então, adicionado em -78 °C e a mistura resultante foi agitada por 1 h na mesma temperatura. A massa de reação foi bruscamente arrefecida com solução de NH4Cl saturada, extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (100 a 200 mesh) eluindo-se com 8% de EtOAc em hexano para produzir 0,7 g de 3-metóxi-5-metoximetoxi-piridina- 4-carbaldeído. GCMS: 197 (m/z). ETAPA 5: 3-HIDRÓXI-5-METÓXI-PIRIDINA-4-CARBALDEÍDO OMe
Figure img0177
[0416] A uma solução agitada de 3-metóxi-5-metoximetoxipiridina- 4-carbaldeído (0,7 g, 3,55 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado 3N HCl (7 ml) em temperatura ambiente e a mistura de reação foi aquecida para 70 °C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada sob banho de gelo, neutralizado com K2CO3 e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia em coluna para produzir 300 mg de 3-hidróxi-5-metoxipiridina-4-carbaldeído. GCMS: 153 (m/z). ETAPA 6: 4-{ [-3-CLORO-4-FLUORO-FENILIMINO]-METIL}-4-METÓXI-PIRIDIN-3-OL
Figure img0178
[0417] 3-Hidróxi-5-metoxipiridina-4-carbaldeído (100 mg, 0,65 mmol) foi tomado em solvente misturado [TFE (1,0 ml):MeCN (1,0 ml)] e 4- fluoro-3-clorofenil amina (95 mg, 0,65 mmol) foi adicionada à mesma a 25 °C. A mistura resultante foi agitada nessa temperatura por 2 h. A massa de reação foi concentrada e purificada triturando-se com n-pentano para produzir 150 mg de 4-{ [-3-Cloro-4-fluoro-fenilimino]-metil}-4-metóxi-piridin-3-ol. LCMS: 281 (M+H). ETAPA 6: N3-(3-CLORO-4-FLUORO-FENIL)-4-METÓXI-FURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3- DIAMINA
Figure img0179
[0418] A uma solução agitada de 4-{ [-3-cloro-4-fluoro-fenilimino]- metil}-4-metóxi-piridin-3-ol (150 mg, 0,53 mmol) em solvente misturado [DCM (1,5 ml): TFE (1,5 ml)] foi adicionado TMSCN (0,25 ml, 1,87 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada 3 h a 25 °C, concentrada e o material bruto foi triturado com DCM/MeCN para produzir 60 mg (37% de Rendimento) de N3-(3- Cloro-4-fluoro-fenil)-4-metóxi-furo [2,3-c]piridina-2,3-diamina como sólido amarelo pálido. LCMS: 308 (M+H), HPLC: 98,47%, RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,18 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,09 (t, 1H, J=9,1 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,68 (s, 2H), 6,55 e 6,52 (m, 1H), 6,47 e 6,44 (m, 1H), 3,68 (s, 3H). EXEMPLO 8 SÍNTESE DE N3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-4,7-DIMETILFURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3- DIAMINA (COMPOSTO 72)
Figure img0180
ETAPA 1: CLORIDRATO DE 2,2-DIMETIL-4H- [1,3]DIOXINO [4,5-C]PIRIDIN-5-IL)METANOL
Figure img0181
[0419] O HCl seco foi borbulhado para uma suspensão resfriada de cloridrato de piridoxina (4,0 g) em acetona seca (100 ml) por 1,5 h. A solução foi agitada por outra 1 h e, então, mantida em condição fria durante a noite. Os cristais brancos apareceram nesse estágio que foi separado e a recristalização em EtOH para produzir cloridrato de 2,2-dimetil-4H- [1,3]dioxino [4,5-c]piridin-5-il)metanol (3,70 g, 90,9% de rendimento) como sólido branco. HRMS [M+H]: 210,113; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,90 (s, 1H), 5,13 (t, J=5,4 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,40 (d, J=5,4 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,47 (s, 6H). ETAPA 2: CLORIDRATO DE 5-(CLOROMETIL)-2,2-DIMETIL-4H- [1,3]DIOXINO [4,5- C]PIRIDINA
Figure img0182
[0420] O cloreto de tionila (9 ml) foi adicionado a uma suspensão agitada (3,7 g, 17,683 mmol) de cloridrato de 2,2-dimetil-4H- [1,3]dioxino [4,5- c]piridin-5-il)metanol em éter anidro (250 ml) a 0 °C. Após refluxar por 5 h, o precipitado foi filtrado, enxaguado com éter e seco a vácuo. O produto bruto foi recristalizado com etanol absoluto de ebulição para fornecer cloridrato de 5- (clorometil)-2,2-dimetil-4H- [1,3]dioxino [4,5-c]piridina (2,5 g, 80% de rendimento) como sólido branco. HRMS [M+H] 228,079; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,97 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,54 (s, 6H). ETAPA -3: 4-(HIDROXIMETIL)-2,5-DIMETILPIRIDIN-3-OL
Figure img0183
[0421] Uma solução de cloridrato de 5-(clorometil)-2,2-dimetil-4H- [1,3]dioxino [4,5-c]piridina (1,0 g, 4,403 mmol) em MeOH (10 ml) foi hidrogenada na presença de Pd/C (100 mg) e NaOAc anidro (366 mg, 4,403 mmol) em temperatura ambiente sob hidrogênio por 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de um leito de reagente de Celite® e o leito foi enxaguado com metanol. O filtrado foi coletado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer a massa crua que foi diluída com 1N HCl (20 ml) e mantido durante a noite em temperatura ambiente. Após filtrar um ligeiro precipitado, a solução foi aquecida em 80 °C por 15 min e concentrado sob pressão reduzida até a secura. O resíduo foi triturado com etanol e o produto foi cristalizado adicionando-se éter dietílico no extrato de etanol. O sólido foi filtrado e basificado através de solução saturada de bicarbonato de sódio. A massa aquosa básica foi extraída com acetato de etila, enxaguada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer massa crua que foi purificada por cromatografia em coluna com o uso de acetato de etila em gel de sílica para produzir 4- (hidroximetil)-2,5-dimetilpiridin-3-ol (470 mg, 69,77% de rendimento) como sólido branco. HRMS [M+H] 154,086; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,10 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). ETAPA -4: 3-HIDRÓXI-2,5-DIMETILISONICOTINALDEÍDO
Figure img0184
[0422] A uma solução agitada de 4-(hidroximetil)-2,5- dimetilpiridin-3-ol (470 mg, 3,070 mmol) em clorofórmio (20 ml) foi adicionado MnO2 (5,338 g, 61,406 mmol) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 h sob nitrogênio. O catalisador foi filtrado através de um leito de reagente Celite® e enxaguada com clorofórmio. O filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica com o uso de 50% de acetato de etila e a mistura de hexano para produzir 3-hidróxi-2,5-dimetilisonicotinaldeído (200 mg, 44,1%) como sólido branco e levado diretamente para a próxima etapa. ETAPA -5: N3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-4,7-DIMETILFURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3- DIAMINA
Figure img0185
[0423] À solução agitada de 3-hidróxi-2,5-dimetilisonicotinaldeído (200 mg, 1,323 mmol) in MeOH (2 ml) foi adicionada 3-cloro-4-fluoroanilina (193 mg, 1,323 mmol) e duas gotas de ácido acético em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada em 50 °C por 15 min. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após o consumo de aldeído, TMSCN (263 mg, 2,646 mmol) foi adicionado por gotejamento em 50 °C e a massa de reação foi agitada por mais 20 min. A massa de reação foi resfriada para temperatura ambiente e o solvente foi removido através de destilação a vácuo. A massa crua foi diluída com acetato de etila, filtrada através de um tampão de algodão e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi recristalizado por acetato de etila e a mistura de hexano para produzir N3-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,7-dimetilfuro [2,3-c]piridina-2,3-diamina (80 mg, 25% de rendimento) como sólido marfim. HRMS [M+H] 306,080; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,67 (s, 1H), 7,08 (t, J=9,0 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,73 (bs, 2H), 6,50 e 6,48 (m, 1H), 6,42 e 6,40 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). EXEMPLO 9 SÍNTESE DE N3-(3-CLORO-4-FLUORO-FENIL)-7-ETIL-FURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3- DIAMINA (COMPOSTO 73)
Figure img0186
ETAPA 1: 2-CLORO-3-METOXIMETOXI-PIRIDINA
Figure img0187
[0424] A uma solução agitada de 2-cloro-3-hidróxi-piridina (5 g, 38,59 mmol) em THF: DMF (10:25 ml) a 0 °C foi adicionado t-BuOK (4,763 g, 42,45 mmol) parceladamente. Após agitar a mistura de reação por 15 min, o cloreto de metoximetila (3,062 ml, 40,5 mmol) foi adicionado à mesma a 0 °C e a mistura resultante foi agitada por 1 h a 25 °C. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 150 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de sílica (100 a 200 mesh) e 10% de EtOAc-hexano como eluente para produzir 2-cloro-3-metoximetoxi-piridina (5,4 g) como líquido marrom pálido. LCMS: 174 (M+H). ETAPA 2: 2-ETIL-3-METOXIMETOXI-PIRIDINA
Figure img0188
[0425] A uma solução agitada de 2-cloro-3-metoximetoxi-piridina (3 g, 17,341 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado trietilborato (1,78 g, 18,208 mmol) e K2CO3 (3,58 g, 26,011 mmol), a massa de reação foi desgaseificada com argônio, Pd(PPh3)4 (0,5 g, 0,4336 mmol) foi, então, adicionada e aquecida em 80 °C por 3 h. A massa de reação foi filtrada através de reagente Celite®, o filtrado foi diluído com água e acidificado até pH 4 com o uso de 1N HCl, e a mistura resultante foi agitada por 15 min. À essa suspensão foi adicionada a solução de NaHCO3 saturada para tornar um pH 9. A solução foi extraída com MTBE (200 ml x 2). A parte orgânica combinada foi seca com Na2SO4, evaporada até a secura e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 1,3 g de 2-etil-3-metoximetoxi-piridina. LCMS: 168 (M+H). ETAPA 3: 2-ETIL-3-METOXIMETOXI-PIRIDINA-4-CARBALDEÍDO
Figure img0189
[0426] A uma solução agitada de 2-etil-3-metoximetoxipiridina (1 g, 5,988 mmol) em THF anidro (10 ml) foi adicionada TMEDA (1 g, 6,58 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi resfriada para -78 °C, n-BuLi (2,17 ml em hexano, 3,03 ml, 6,58 mmol) foi adicionado por gotejamento, mantendo a temperatura em -78 °C. Após agitar por 2 h em -78oc, a DMF (0,67 ml, 8,68 mmol) foi adicionada, a solução foi agitada por 1 h em -78oc e a temperatura lentamente elevada para 25 °C. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com solução de cloreto de amônio saturado, extraída com acetato de etila (100 ml x 2), a parte de EtOAc foi enxaguada com água seguida por salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir material bruto que foi passada através de um bloco de sílica (100 a 200 mesh) com o uso de 10% de EtOAc- hexano como eluente para produzir 900 mg de produto bruto de 2-etil-3- metoximetoxi-piridina-4-carbaldeído. GCMS: 195 (m/z). ETAPA 4: 2-ETIL-3-HIDRÓXI-PIRIDINA-4-CARBALDEÍDO
Figure img0190
[0427] A uma solução agitada de 2-etil-3-metoximetoxipiridina-4- carbaldeído (900 mg, 4,615 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado 3N HCl (5 ml) e agitada em 60 °C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada em banho de gelo e o pH foi ajustado para 7 com K2CO3 sólido. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 ml x 2). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de gel de sílica (100 a 200 mesh) e 5% de EtOAc/hexano como eluente para produzir 300 mg de 2-etil-3- hidroxipiridina-4-carbaldeído. GCMS: 151 (m/z). ETAPA 5: 4-{ [3-CLORO-4-FLUORO-FENILIMINO]-METIL}-2-ETIL-PIRIDIN-3-OL
Figure img0191
[0428] 2-etil-3-hidróxi-piridina-4-carbaldeído (200 mg, 1,3245 mmol) foi tomado em solvente misturado [TFE (2 ml): MeCN (2 ml)] e 4-fluoro- 3-cloro fenil amina (192 mg, 1,3245 mmol) foi adicionada a 25 °C. A mistura resultante foi agitada nessa temperatura por 2 h. A massa de reação foi concentrada para produzir 350 mg de 4-{ [3-cloro-4-fluoro-fenilimino]-metil}-2- etil-piridin-3-ol (produto bruto). LCMS: 279 (M+H). ETAPA 6: N3-(3-CLORO-4-FLUORO-FENIL)-7-ETIL-FURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3-DIAMINA
Figure img0192
[0429] A uma solução agitada de 4-{ [3-cloro-4-fluoro-fenilimino]- metil}-2-etil-piridin-3-ol (produto bruto) (300 mg, 1,0701 mmol) em solvente misturado [DCM (2 ml): TFE (2 ml)] foi adicionado TMSCN (0,5 ml, 3,777 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada por 2 h a 25 °C, concentrada e o material bruto foi purificado por cromatografia em coluna para render 80 mg (24% de Rendimento) de N3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-etil-furo [2,3-c]piridina-2,3- diamina como sólido marrom pálido. HPLC: 95,02%, LCMS: 306 (M+H), RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,97 (d, 1H, J=5,1 Hz), 7,14 e 7,08 (m, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J=5,1 Hz), 6,55 e 6,53 (m, 1H), 6,48 e 6,44 (m, 1H), 2,88 e 2,83 (q, 2H), 1,28 (t, 3H, J=7,6 Hz). EXEMPLO 10 SÍNTESE DE N3-(3-CLORO-4-FLUORO-FENIL)-7-PROPIL-FURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3- DIAMINA (COMPOSTO 77)
Figure img0193
ETAPA 1: 2-CLORO-3-METOXIMETOXIPIRIDINA
Figure img0194
[0430] A uma solução agitada de 2-cloro-3-hidroxipiridina (5 g, 38,59 mmol) em THF: DMF (10:25 ml) a 0 °C foi adicionado t-BuOK (4,763 g, 42,45 mmol) parceladamente. Após agitar a mistura de reação por 15 min, o cloreto de metoximetila (3,062 ml, 40,5 mmol) foi adicionado a 0 °C e a mistura resultante foi agitada por 1 h a 25 °C. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 150 ml). A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de sílica (100 a 200 mesh) e 10% de EtOAc-hexano como eluente para produzir 2-cloro-3-metoximetoxi-piridina (5,4 g) como um líquido marrom pálido. LCMS: 174 (M+H). ETAPA 2: 3-METOXIMETOXI-2-PROPIL-PIRIDINA
Figure img0195
[0431] A uma solução agitada de 2-cloro-3-metoximetoxipiridina (500 mg, 2,89 mmol) em Et2O (5 ml) foi adicionado Ni(dppp)Cl2 (15 mg, 0,028 mmol). A mistura de reação foi resfriada para 0 °C, o cloreto de propil magnésio (2 M, 4,3 ml, 8,6 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi refluxada por 3 h. A massa de reação foi permitida a ficar em rt (25 °C), acidificada com 2 N HCl, e enxaguada com MTBE. A parte aquosa foi basificada com K2CO3 sólido, extraída com EtOAc (50 ml x 2). A parte orgânica combinada foi enxaguada com água, seguida por salmoura, seca com Na2SO4 e evaporada até a secura para fornecer a 3-metoximetoxi-2-propilpiridina bruta (430 mg). LCMS: 182 (M+H). ETAPA 3: 3-METOXIMETOXI-2-PROPIL-PIRIDINA-4-CARBALDEÍDO
Figure img0196
[0432] A uma solução agitada de 3-metoximetoxipiridina-2- propilpiridina (650 mg, 3,591 mmol) em THF anidro (6 ml) foi adicionada TMEDA (0,6 ml, 3,95 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi resfriada para - 78 °C e n-BuLi (2,17 ml em hexano, 1,82 ml, 3,95 mmol) foi adicionado por gotejamento, mantendo a temperatura em -78 °C. Após agitar por 2 h em -78oc, a DMF (0,4 ml, 5,207 mmol) foi adicionada, a reação foi agitada por 1 h em - 78 °C e a temperatura foi lentamente elevada para 25 °C. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com solução de cloreto de amônio saturado, extraída com acetato de etila (50 ml x 2), a parte de EtOAc foi enxaguada com água seguida por salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir material bruto que foi purificada por cromatografia em coluna para produzir 480 mg de produto bruto de 3- metoximetoxi-2-propil-piridina-4-carbaldeído como líquido amarelo pálido. GCMS: 209 (m/z). ETAPA 4: 3-HIDRÓXI-2-PROPIL-PIRIDINA-4-CARBALDEÍDO
Figure img0197
[0433] A uma solução agitada de metoximetoxi-2-propilpiridina-4- carbaldeído (450 mg, 2,153 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado 3N HCl (6 ml) e a mistura foi agitada em 60 °C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada em banho de gelo e o pH foi ajustado para 7 com K2CO3 sólido. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (25 ml x 2). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de gel de sílica (100 a 200 mesh) e EtOAc/hexano como eluente para produzir 285 mg de 3-hedróxi-2-propil-piridina-4-carbaldeído. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,34 (bs, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,17(d, 1H), 4,43 (d, 1H), 2,80 (t, 2H), 1,69 (m, 2H), 0,92 (t, 3H). ETAPA 5: 4-{ [3-CLORO-4-FLUORO-FENILIMINO]-METIL}-2-PROPIL-PIRIDIN-3-OL
Figure img0198
[0434] 3-Hidróxi-2-propilpiridina-4-carbaldeído (274 mg, 1,66 mmol) foi tomado no solvente misturado [TFE (2 ml):MeCN (2 ml)] e 4-fluoro-3- clorofenilamina (265 mg, 1,82 mmol) foi adicionada a 25 °C e a mistura resultante foi agitada nessa temperatura por 2 h. A massa de reação foi concentrada para produzir 520 mg de 4-{ [3-cloro-4-fluoro-fenilimino]-metil}-2- propilpiridin-3-ol. LCMS: 292,8 (M+H). ETAPA 6: N3-(3-CLORO-4-FLUORO-FENIL)-7-PROPIL-FURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3-
Figure img0199
[0435] A uma solução agitada de 4-{ [3-cloro-4-fluoro-fenilimino]- metil}-2-propil-piridin-3-ol (492 mg, 1,684 mmol) em solvente misturado [DCM (4 ml): TFE (4 ml)] foi adicionado TMSCN (1,09 ml, 8,76 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada por 4 h a 25 °C, concentrada e o material bruto foi triturado com MTBE/pentano para fornecer 120 mg (22% de Rendimento) de N3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-propil-furo [2,3-c]piridina-2,3-diamina como sólido marrom. HPLC: 96,27%, LCMS: 320 (M+H), RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,96 (d, 1H, J=51 Hz), 7,14 e 7,07 (m, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,71 (d, 1H, J=5,1 Hz), 6,55 e 6,53 (m, 1H), 6,47 e 6,44 (m, 1H), 2,81 (t, 2H, J=7,4 Hz), 1,79 e 1,71 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J=7,4 Hz). EXEMPLO 11 SÍNTESE DE N3-(3-CLORO-4-FLUORO-FENIL)-5-METÓXI-7-METIL-FURO [2,3- C]PIRIDINA-2,3-DIAMINA (COMPOSTO 85)
Figure img0200
ETAPA 1: 6-IODO-2-METIL-PIRIDINA-3-OL
Figure img0201
[0436] A uma solução agitada de 2-metilpiridina-3-ol (500 mg, 4,5816 mmol) em água (10 ml) foi adicionado K2CO3 (2,2 g, 16,0359 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 min. A massa de reação foi resfriada em um banho de gelo, o iodo (1,4 g, 5,4980 mmol, dissolvido em metanol (3 ml)) foi adicionado por gotejamento e a mistura resultante foi permitida a agitar em temperatura ambiente por 16 h. A massa de reação foi resfriada sob banho de gelo, a solução de tiossulfato de sódio foi adicionada e a mistura agitada por 5 min. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (4 x 50 ml). A parte orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir 400 mg de produto bruto. A precipitação/trituração que usa DCM:pentano (1:1) suportou 200 mg de 6-iodo-2-metilpiridina-3-ol como sólido branco. LCMS: 234 (M+H). ETAPA 2: 6-IODO-3-METOXIMETOXI-2-METIL PIRIDINA
Figure img0202
[0437] A uma solução agitada de 6-iodo-2-metilpiridina-3-ol (200 mg, 0,851 mmol) em DCM (5 ml) sob atmosfera de nitrogênio em -78oc foi adicionado cloreto de metoximetila (0,077 ml, 1,0212 mmol) por gotejamento seguido de DIPEA (0,218 ml, 1,2765 mmol) e a mistura foi agitada por 3 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM (4 x 20 ml). A parte orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para produzir 250 mg de produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de sílica (100 a 200 mesh) e 10% de EtOAc-hexano como eluente para produzir 6-iodo-3-metoximetoxi-2-metil piridina (200 mg) como líquido incolor. GCMS: 279 (m/z). ETAPA 3: 2-METÓXI-3-METOXIMETOXI-PIRIDINA-4-CARBALDEÍDO
Figure img0203
[0438] O metal Na (86 mg, 3,5842 mmol) foi adicionado parceladamente ao metanol (5 ml) a 0 °C e a solução agitada por 30 min. 6- Iodo-3-metoximetoxi-2-metilpiridina (200 mg, 0,7168 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado à mistura de reação seguido por CuBr (20,5 mg, 0,1433 mmol), e a mistura resultante foi refluxada por 16 h. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de um leito de reagente Celite® e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi extraído com EtOAc (20 ml x 5) enxaguado com água seguir por salmoura, seco com sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para produzir 200 mg de produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna para produzir 80 mg de 6-metóxi-3- metoximetoxi-2-metilpiridina como líquido incolor. GCMS: 183 (m/z). ETAPA 4: 6-METÓXI-3-METOXIMETOXI-2-METILPIRIDINA-4-CARBALDEÍDO TiP°
Figure img0204
[0439] A uma solução agitada de 6-metóxi-3-metoximetoxi-2- metilpiridina (1 g, 5,4644 mmol) em THF anidro (20 ml) foi adicionada TMEDA (0,6 ml, 6,0109 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi resfriada para -78 °C e n-BuLi (2,7 ml, 6,0109 mmol, 2,17 M em hexano) foi adicionado por gotejamento mantendo a temperatura de -78 °C. Após agitar por 2 h em -78 °C, a DMF (0,80 ml, 7,9233 mmol) foi adicionada à mesma e agitado por 2 h a 25 °C. A mistura de reação foi resfriada para - 40 °C e a solução de cloreto de amônio saturado foi adicionada por gotejamento. A massa de reação foi extraída com acetato de etila (100 ml x 2), a parte de EtOAc foi enxaguada com água seguida por salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir 1,5 g de produto bruto que foi passado através de um bloco de sílica (100 a 200 mesh) com o uso de 5% de EtOAc-hexano como eluente para produzir 1 g de 6-metóxi-3-metoximetoxi-2-metilpiridina-4-carbaldeído como líquido amarelo pálido. GCMS: 211 (m/z). ETAPA 5: 3-HIDRÓXI-6-METÓXI-2-METIL-PIRIDINA-4-CARBALDEÍDO
Figure img0205
[0440] A uma solução agitada de 6-metóxi-3-metoximetoxi-2- metilpiridina-4-carbaldeído (1g, 4,7393 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado 3N HCl (10 ml) e a mistura foi agitado em 60 °C por 1 h. A mistura de reação foi resfriada em banho de gelo e o pH foi ajustado para 7 com K2CO3 sólido. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 ml x 5). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida para produzir 700 mg de produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de gel de sílica (100 a 200 mesh) e 5% de EtOAc/hexano como eluente para produzir 350 mg de 3-hidróxi-6- metóxi-2- metilpiridina-4-carbaldeído como sólido amarelo pálido. GCMS: 167 (m/z). ETAPA 6: 4-{ [3-CLORO-4-FLUORO-FENILIMINO]-METIL}-6-METÓXI-2-METIL-PIRIDIN-3-
Figure img0206
[0441] A uma solução agitada de 3-hidróxi-6-metóxi-2- metilpiridina-4-carbaldeído (150 mg, 0,8982 mmol) foi tomada em solvente misturado [TFE (2 ml):MeCN (2 ml)], 4-fluoro-3-clorofenilamina (130 mg, 0,8982 mmol) foi adicionada a 25 °C e a mistura resultante foi agitada nessa temperatura por 1 h. A massa de reação foi concentrada e purificada triturando-se com n-pentano para produzir 200 mg de 4-{ [3-cloro-4-fluoro- fenilimino]-metil}-6-metóxi-2-metil-piridin-3-ol como sólido amarelo. LCMS: 293 (M+H). ETAPA 7: N3-(3-CLORO-4-FLUORO-FENIL)-5-METÓXI-7-METIL-FURO [2,3-C] PIRIDINA- 2,3-DIAMINA
Figure img0207
[0442] A uma solução agitada de 4-{ [3-cloro-4-fluoro-fenilimino]- metil}-6-metóxi-2-metilpiridin-3-ol (200 mg, 0,6802 mmol) em solvente misturado [DCM (2 ml): TFE (2 ml)] foi adicionado TMSCN (0,297 ml, 2,3809 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada 3 h a 25 °C, concentrada e o material bruto foi triturado com n-pentano para render 80 mg (36% de Rendimento) de N3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metóxi-furo [2,3-c]piridina-2,3- diamina como sólido marrom. HPLC: 98,54%, LCMS: 320 (M-H), RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,11 (t, 1H, J=9,04 Hz), 7,01 (bs, 1H), 6,84 (bs, 2H), 6,54 e 6,51 (m, 1H), 6,47 e 6,43 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). EXEMPLO 12 SÍNTESE DE N3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-7-(PIRIDIN-3-IL)FURO [2,3-C] PIRIDINA-2,3- DIAMINA (COMPOSTO 94)
Figure img0208
ETAPA 1: FURAN-2-ILPIRIDIN-3-ILMETANONA
Figure img0209
[0443] A uma solução agitada de furano (5 g, 5,37 ml, 73,44 mmol) em THF anidro (80 ml) foi adicionado n-BuLi (37,2 ml, 80,79 mmol, 2,17 M em hexano) por gotejamento mantendo a temperatura em -78 °C. Após agitar por 20 min em -78 °C, 3-cianopiridina (7,64 g, 73,44 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado por gotejamento e a mistura foi agitada por 1 h em -78 °C. O cloreto de amônio foi adicionado por gotejamento à mistura de reação e acidificado com 6N HCl para pH 3. A massa de reação foi extraída com acetato de etila (150 ml x 4), a parte de EtOAc foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi passado através de um bloco de sílica (100 a 200 mesh) com o uso de 10% de EtOAc-hexano como eluente para produzir 5,2 g de furano-2-ilpiridin-3-il- metanona como sólido amarelo pálido. LCMS: 174,1 (M+H). ETAPA 2: [2,3']BIPIRIDINIL-3-OL
Figure img0210
[0444] A solução de furan-2-ilpiridin-3-ilmetanona (4,7 g, 27,167mmol) em CH3OH (15 ml) e NH4OH (40 ml) foi carregada em uma câmara de autoclave e permitida a agitar por 24 h em 140 °C. A mistura de reação foi resfriada para 25 °C, concentrada sob pressão reduzida, o resíduo bruto foi tomado em DCM e enxaguada com solução de 8N de NaOH (40 ml x 2). A parte aquosa foi neutralizada com solução de 6N HCl para pH 7 e extraída com acetato de etila (100 ml x 5). A parte EtOAc foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir 2,6 g de [2,3']bipiridinil-3-ol bruto como um sólido amarelo pálido. LCMS: 173 (M+H). ETAPA 3: 3-METOXIMETOXI- [2,3']BIPIRIDINIL
Figure img0211
[0445] A uma solução agitada de [2,3']bipiridinil-3-ol (0,5 g, 2,906 mmol) em THF (10 ml) a 0 °C foi adicionado t-BuOK (0,358 g, 3,197 mmol) parceladamente. Após agitar a mistura de reação por 20 min, o cloreto de metóxi metila (0,23 ml, 3,052 mmol) foi adicionado a 0 °C e a mistura resultante foi agitada por 2 h a 25 °C. A massa de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi tomado em 10% de IPA/DCM (50 ml) e basificado com solução de NH4OH. A parte orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de sílica (100 a 200 mesh) e 30% de EtOAc-hexano como eluente para produzir 3-metoximetoxi- [2,3']bipiridinil (0,3 g) como um líquido amarelo pálido. LCMS: 217 (M+H). ETAPA 4: 3-METOXIMETOXI- [2,3']BIPIRIDINIL-4-CARBALDEÍDO
Figure img0212
[0446] A uma solução agitada de TMP (0,33 ml, 1,944 mmol) em THF anidro (4 ml) foi adicionado n-BuLi (0,85 ml, 1,85 mmol, 2,17 M em hexano) por gotejamento mantendo a temperatura -30 °C e a temperatura foi lentamente elevada para 0 °C. Após agitar a mistura por 30 min a 0 °C, 3- metoximetoxi- [2,3']bipiridinil (0,2 g, 0,925 mmol) em THF anidro (2 ml) foi adicionado por gotejamento mantendo a temperatura de -78 °C. A mistura foi agitada por 1 h em -78 °C, DMF (0,149 ml, 1,944 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 30 min em -78 °C. A mistura de reação foi resfriada para -40 °C e a solução de cloreto de amônio saturado foi adicionada por gotejamento. A massa de reação foi extraída com acetato de etila (5 x 25 ml), a parte EtOAc foi enxaguada com água seguida por salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir 150 mg de 3- metoximetoxi- [2,3']bipiridinil-4-carbaldeído bruto como líquido amarelo pálido. O produto bruto foi usado sem purificação adicional. ETAPA 5: 3-HIDRÓXI- [2,3']BIPIRIDINIL-4-CARBALDEÍDO
Figure img0213
[0447] A uma solução agitada de 3-metoximetoxi- [2,3']bipiridinil-4- carbaldeído (0,15 g, 0,614 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado 3N HCl (2 ml) e a mistura foi agitada em 50 °C por 1 h. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e o pH foi ajustado para 7 com K2CO3 sólido. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (25 ml x 5). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de gel de sílica (100 a 200 mesh) e 5% de metanol em DCM como eluente para produzir 70 mg de 3-hidróxi- [2,3']bipiridinil-4-carbaldeído como sólido amarelo pálido. GCMS: 201,2 (M+H). ETAPA 6: 4-{ [3-CLORO-4-FLUORO-FENILIMINO]-METIL}- [2,3']BIPIRIDINIL-3-OL
Figure img0214
[0448] 3-Hidróxi- [2,3']bipiridinil-4-carbaldeído (70 mg, 0,35 mmol) foi tomado em solvente misturado [TFE (1 ml): MeCN (1 ml)], 4-fluoro-3-cloro fenil amina (50 mg, 0,35 mmol) foi adicionada a 25 °C e a mistura resultante foi agitada nessa temperatura por 2 h. A massa de reação foi concentrada e purificada através de trituração com n-pentano para produzir 50 mg de 4-{ [3- cloro-4-fluoro-fenilimino]-metil}- [2,3']bipiridinil-3-ol como sólido amarelo. LCMS: 328 (M+H). ETAPA 7: N3-(3-CLORO-4-FLUORO-FENIL)-7-PIRIDIN-3-IL-FURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3- DIAMINA
Figure img0215
[0449] A uma solução agitada de 4-{ [3-cloro-4-fluoro-fenilimino]- metil}- [2,3']bipiridinil-3-ol (50 mg, 0,1529 mmol) em solvente misturado [DCM (1 ml):TFE (1 ml)] foi adicionado TMSCN (0,065 ml, 0,519 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada 3 h a 25 °C e concentrada, o material bruto foi triturado com n-pentano e CH3CN para render 25 mg (Rendimento: 46%) de N3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-piridin-3-il-furo [2,3-c]piridina-2,3-diamina como sólido marrom. HPLC: 99,46%. LCMS: 355 (M+H). RMN de 1H (CD3CN, 400 MHz): δ 9,51 (s, 1H), 8,63 (m, 2H), 8,25 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,03 e 6,99 (m, 2H), 6,66 e 6,59 (m, 2H), 5,73 (s, 1H), 5,51 (s, 2H). EXEMPLO 13 SÍNTESE DE 2-AMINO-3-((3-CLORO-4-FLUOROFENIL)AMINO)FURO [2,3-C]PIRIDINA-7- CARBONITRILA (COMPOSTO 106)
Figure img0216
ETAPA 1: 3-(METOXIMETOXI)PICOUNONITRILA
Figure img0217
[0450] A uma solução agitada de 2-ciano-3-hidroxipiridina (500 mg, 4.162 mmol, 1 eq) em THF:DMF (1:3; 2 ml/mmol) a 0 °C foi adicionado tBuOK (510 mg, 4,579 mmol, 1,1eq) parceladamente. Após agitar a mistura de reação por 15 min, o cloreto de metoximetila (0,33 ml, 4,37 mmol, 1,05 eq) foi adicionado a 0 °C e a mistura resultante foi agitada por 1 h a 25 °C. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para produzir a mistura bruta, que foi purificada por cromatografia em coluna para produzir 400 mg do produto. Rendimento = 58%. LCMS: 165,4 (M+H). ETAPA 2: 4-FORMIL-3-(METOXIMETOXI)PICOLINONITRILA
Figure img0218
[0451] A uma solução agitada de TMP (0,43 ml, 2,50 mmol, 2,05 eq) em THF anidro (3 ml/mmol) foi adicionado n-BuLi (1,12 ml, 2,43 mmol, 2 eq, 2,17 M em hexano) por gotejamento em -40 °C. Após agitar por 10 min em - 40 °C, a mistura de reação foi aquecida para 0 °C e agitada por 20 min. A mistura de reação foi resfriada para -78 °C e 3-(metoximetoxi)picolinonitrila (200 mg, 1,219 mmol, 1 eq) em THF (2,5 ml/mmol) foi adicionada lentamente. Após agitar por 30 min em -78 °C, a DMF (0,19 ml, 2,50 mmol, 2,05 eq) foi adicionada e agitada por mais 30 min em -78 °C. A solução de cloreto de amônio saturado foi, então, adicionada por gotejamento abaixo de -50 °C e a massa de reação foi resfriada para 0 °C. A massa de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). A camada orgânica foi enxaguada com água seguira por salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi usado para a próxima etapa sem purificação. ETAPA 3: 4-FORMIL-3-HIDROXIPICOLINONITRILA
Figure img0219
[0452] A uma solução agitada de 4-formil-3- (metoximetoxi)picolinonitrila bruto (200 mg, 1 eq) em THF (3 ml/mmol) foi adicionado 3N HCl (2 ml) e a mistura foi agitada em 60 °C por 1 h. A mistura de reação foi resfriada em banho de gelo e o pH foi ajustado para 7 com K2CO3 sólido. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna para produzir 80 mg do produto bruto. ETAPA 4: (E)-4-(((3-CLORO-4-FLUOROFENIL)IMINO)METIL)-3- HIDROXIPICOLINONITRILA
Figure img0220
[0453] Esse composto foi preparado de acordo com o Procedimento A e foi encaminhado para a próxima etapa como tal sem purificação adicional. ETAPA 5: 2-AMINO-3-((3-CLORO-4-FLUOROFENIL)AMINO)FURO [2,3-C]PIRIDINA-7-
Figure img0221
[0454] Seguindo o procedimento geral A, 2-amino-3-((3-cloro-4- fluorofenil)amino)furo [2,3-c]piridina-7-carbonitrila foi preparado (7 mg). HPLC: 95,29%; LCMS: 303 (M+H); RMN de 1H (CD3CN, 400 MHz): δ 8,19 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,63 e 6,61 (m, 1H), 6,56 e 6,52 (m, 1H), 5,81 (s, 2H), 5,71 (s, 1H). EXEMPLO 14 SÍNTESE DE N3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-5-FENÓXI-7-FENILFURO [2,3-C]PIRIDINA- 2,3-DIAMINA (COMPOSTO 104)
Figure img0222
ETAPA 1: 2-FENILPIRIDIN-3-OL
Figure img0223
[0455] A uma solução agitada de 2-iodo-3-hidroxipiridin (5,0 g, 22,624 mmol) em benzeno (50 ml) foi adicionado ácido fenilborônico (3,03 g, 24,85 mmol) e a solução de 2M Na2CO3 (20 ml) a 25 °C e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. Então, adicionou-se Pd(PPh3)4 (1,3 g, 5 % em mol) e desgaseificou-se adicionalmente por 10 min. A mistura de reação resultante foi refluxada por 4 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, a água foi adicionada à mesma e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi purificado por trituração com MTBE/DCM para produzir 2-fenilpiridin-3-ol (3,2 g). LCMS: 172 (M+H). ETAPA 2: 6-IODO-2-FENILPIRIDIN-3-OL
Figure img0224
[0456] A uma solução agitada de 2-fenilpiridin-3-ol (3,0 g, 17,524 mmol) em THF (75 ml) foi adicionado Na2CO3 (3,9 g, 36,792 mmol) em 75 ml de água e agitada em temperatura ambiente por 10 min. A massa de reação foi resfriada sob banho de gelo, então, o iodo (4,45 g, 35,066 mmol) foi adicionado parceladamente e a mistura resultante foi permitida a agitar em temperatura ambiente por 16 h. A massa de reação foi resfriada sob banho de gelo e a solução de tiossulfato de sódio foi adicionada à mesma e agitada por 5 min. A mistura de reação foi diluída com água, extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna para produzir -2-fenilpiridin-3-ol (1,6 g). LCMS: 297,8 (M+H). ETAPA 3: 6-IODO-3-(METOXIMETOXI)-2-FENILPIRIDINA
Figure img0225
[0457] A uma solução agitada de 6-iodo-2-fenilpiridin-3-ol (3,3 g, 11,107 mmol) em uma mistura de solventes de THF (6 ml):DMF (15 ml) a 0 °C foi adicionado t-BuOK (1,5 g, 13,368 mmol) parceladamente. Após agitar a mistura de reação por 15 min, o cloreto de metoximetila (0,98 ml, 12,173 mmol) foi adicionado à mesma a 0 °C e a mistura resultante foi agitada por 1 h a 25 °C. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna para produzir 6-iodo-3-(metoximetoxi)-2-fenilpiridina (2,4 g). LCMS: 341,8 (M+H). ETAPA 4: 3-(METOXIMETOXI)-6-FENÓXI-2-FENILPIRIDINA
Figure img0226
[0458] O metal Na (0,38 g, 17,272 nmmol) foi adicionado parceladamente ao fenol (20 ml) a 0 °C e agitado por 30 min em temperatura ambiente, então, a 6-iodo-3-(metoximetoxi)-2-fenilpiridina (1,2 g, 3,517 mmol) foi adicionada seguida por CuBr (0,096 g, 0,669 mmol), a mistura de reação resultante foi refluxada por 16 h e após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de leito de Celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi extraído com EtOAc, enxaguado com água seguido por salmoura, seco com sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna para obter 3-(metoximetoxi)-6-fenóxi-2- fenilpiridina (0,8 g). LCMS: 308 (M+H). ETAPA 5: 3-(METOXIMETOXI)-6-FENÓXI-2-FENILISONICOTINALDEÍDO
Figure img0227
[0459] A uma solução agitada de 3-(metoximetoxi)-6-fenóxi-2- propilpiridina (0,2 g, 0,65 mmol) em THF anidro (3 ml) foi adicionada TMEDA (0,107 ml, 0,920 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi resfriada para -78 °C e, então, adicionou-se n-BuLi (0,3 ml, 2,2 M) por gotejamento em -78 °C e foi agitada por 1 h em -78 °C. A DMF (0,072 ml) foi adicionada à mesma em -78 °C e a mistura resultante foi permitida a agitar por 1 h em -78 °C. A solução de cloreto de amônio saturado foi, então, adicionada por gotejamento abaixo de -50 °C e a massa de reação foi diluída com acetato de etila, extraída com acetato de etila, enxaguada com salmoura e seca com sulfato de sódio e concentrada para produzir 3-(metoximetoxi)-6- fenóxi-2- fenilisonicotinaldeído bruto (0,15 g) que foi usado na próxima etapa sem purificação. LCMS: 336,2 (M+H). ETAPA 6: 3-HIDRÓXI-6-FENÓXI-2-FENILISONICOTINALDEÍDO
Figure img0228
[0460] A uma solução agitada de 3-(metoximetoxi)-6-fenóxi-2- fenilisonicotinaldeído bruto (0,15 g, 0,447 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado 3N HCl (3 ml) e agitado em 60 °C por 1 h. A mistura de reação foi resfriada sob banho de gelo e o pH foi ajustado para 7 com K2CO3 sólido. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, enxaguada com salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificada por cromatografia em coluna para produzir 3-hidróxi-6-fenóxi-2-fenilsonicotinaldeído (0,055 g). LCMS: 289,6 (M+H). ETAPA 7: N3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-5-FENÓXI-7-FENILFURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3- DIAMINA (PROCEDIMENTO C)
Figure img0229
[0461] A uma solução de 3-hidróxi-6-fenóxi-2-fenil-piridina-4- carbaldeído (0,050 g, 0,171 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionada 4-fluoro-3- cloroanilina (0,025 g, 0,171 mmol), TMSOTf (0,006 ml, 0,0343 mmol) e TMSCN (0,11 ml, 0,893 mmol). A mistura resultante foi agitada por 6 h em temperatura ambiente. Após a conclusão de reação, a massa de reação foi diluída com DCM, enxaguada com água seguido por salmoura e seca com Na2SO4 anidro e foi evaporada para fornecer um material bruto marrom que foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna/trituração para produzir N3-(3-cloro-4- fluoro-fenil)-5-fenóxi-7-fenil-furo [2,3-c]piridina-2,3-diamina (0,015 g, 0,033 mmol, rendimento de 20 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,11 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,47 e 7,37 (m, 5H), 7,15 e 7,11 (m, 7H), 6,60 (bs, 1H), 6,52 (bs, 1H), 6,26 (s, 1H); LCMS: 444,2 (M+H). EXEMPLO 15 SÍNTESE DE N3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-5-ETIL-7-FENILFURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3- DIAMINA (COMPOSTO 109)
Figure img0230
ETAPA 1: 2-FENILPIRIDIN-3-OL
Figure img0231
[0462] A uma solução agitada de 2-iodo-3-hidroxipiridina, preparada conforme descrito acima, (5 g, 22,62 mmol, 1 eq) em DME (2 ml/mmol) foi adicionado ácido fenilborônico (3,03 g, 24,88 mmol, 1,1 eq) e a solução de 2M Na2CO3 (20 ml, 1,7 eq) a 25 °C e a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por 15 min. O Pd(PPh3)4 (1,3 g, 5 % em mol) foi, então, adicionado, a mistura foi adicionalmente desgaseificada por 10 min e a mistura de reação foi refluxada por 4 h. A mistura de reação foi resfriada para RT, filtrada através de um bloco de reagente Celite® e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com acetato de etila (2 x 50 ml) e enxaguado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna para produzir 1,6 g de 2-fenilpiridin-3-ol (Rendimento: 41%). LCMS: 172 (M+H). ETAPA 2: 6-IODO-2-FENILPIRIDIN-3-OL I
Figure img0232
[0463] A uma solução agitada de 2-fenilpiridin-3-ol (3 g, 17,54 mmol, 1 eq) em THF (4 ml/mmol) foi adicionado Na2CO3 (3,9 g, 36,83 mmol, 2,1 eq; 0,5 M em água) e agitado em temperatura ambiente por 10 min. A massa de reação foi resfriada sob banho de gelo. O iodo (4,45 g, 17,54 mmol, 1 eq) foi adicionado parceladamente e a mistura resultante foi permitida a agitar em temperatura ambiente por 16 h. A massa de reação foi resfriada sob banho de gelo, a solução de tiossulfato de sódio foi adicionada à mesma e agitada por 5 min. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A parte orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir 400 mg de produto bruto. A purificação do material bruto por cromatografia em coluna produziu 1,6 g de 6-iodo-2- fenilpiridin-3-ol (Rendimento: 31%). LCMS: 297,8 (M+H). ETAPA 3: 6-IODO-3-(METOXIMETOXI)-2-FENILPIRIDINA
Figure img0233
[0464] A uma solução agitada de 6-iodo-2-fenilpiridin-3-ol (3,3 g, 11,11 mmol, 1 eq) em THF:DMF (1:3, 2 ml/mmol) a 0 °C foi adicionado t-BuOK (1,5 g, 13,33 mmol, 1,2 eq) parceladamente. Após agitar a mistura de reação por 15 min, o cloreto de metoximetila (0,91 ml, 12,17 ml, 1,1 eq) foi adicionado a 0 °C e a mistura resultante foi agitada por 1 h a 25 °C. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna para produzir 2,4 g de 6-oodo-3-(metoximetoxi)-2-fenilpiridina (Rendimento: 63%). LCMS: 341,8 (M+H). ETAPA 4: 6-ETIL-3-(METOXIMETOXI)-2-FENILPIRIDINA
Figure img0234
[0465] A uma solução agitada de 6-iodo-3-(metoximetoxi)-2- fenilpiridina (900 mg, 2,63 mmol, 1 eq) em DMF (10 ml/mmol) foi adicionado trietilborato (5,27 ml, 5,27 mmol, 1M em THF, 2 eq) e K2CO3 (546 mg, 3,95 mmol, 1,5 eq) a 0 °C. A mistura de reação foi desgaseificada com argônio e [1,3-bis(difenilfosfino)propano]dicloroníquel (II) (76 mg, 0,0659 mmol, 2,5 % em mol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 16 h. A massa de reação foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada através de reagente Celite®, o filtrado foi diluído com água e acidificado (pH 4) com o uso de 1N HCl e agitado por 15 min. À essa suspensão, a solução de NaHCO3 saturado foi adicionada para gerar o pH 9, extraído com MTBE, a parte orgânica foi seca com Na2SO4, evaporado até a secura e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para render 500 mg de 6-etil-3- (metoximetoxi)-2-fenilpiridina (Rendimento: 77%). LCMS: 243,8 (M+H). ETAPA 5: 6-ETIL-3-(METOXIMETOXI)-2-FENILISONICOTINALDEÍDO
Figure img0235
[0466] A uma solução agitada de 6-etil-3-(metoximetoxi)-2- fenilpiridina (200 mg, 0,8230 mmol, 1 eq) em THF anidro (3 ml/mmol) foi adicionada TMEDA (0,135 ml, 0,9053 mmol, 1,1 eq) a 25 °C. A mistura de reação foi resfriada para -78 °C, n-BuLi (0,417 ml, 0,9053 mmol, 2,17M, 1,1 eq) foi adicionado por gotejamento em -78 °C e agitada por 1 h em -78 °C. A DMF (0,091 ml, 1,1934 mmol, 1,45 eq) foi adicionada à mesma em -78 °C e a mistura resultante foi permitida a agitar por 1 h em -78 °C. A solução de cloreto de amônio saturado foi, então, adicionada por gotejamento abaixo de -50 °C e a massa de reação foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, enxaguada com salmoura e seca com sulfato de sódio. A camada orgânica foi filtrada e concentrada para produzir 200 mg de 6-etil-3- (metoximetoxi)-2-fenilisonicotinaldeído bruto que foi usado para a próxima etapa sem purificação. LCMS: 271,8 (M+H). ETAPA 6: 6-ETIL-3-HIDRÓXI-2-FENILISONICOTINALDEÍDO
Figure img0236
[0467] A uma solução agitada de 6-etil-3-(metoximetoxi)-2- fenilisonicotinaldeído bruto (200 mg, 0,7380 mmol, 1 eq) em THF (3 ml/mmol) foi adicionado 3N HCl (6 ml/mmol) e agitada em 60 °C por 1 h. A mistura de reação foi resfriada em banho de gelo e o pH foi ajustado para 7 com K2CO3 sólido. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna para produzir 120 mg de 6-etil-3-hidróxi-2-fenilisonicotinaldeído (Rendimento: 64% após duas etapas). LCMS: 226,2 (M+H). ETAPA 7: (E)-4-(((3-CLORO-4-FLUOROFENIL)IMINO)METIL)-6-ETIL-2-FENILPIRIDIN-3- OL
Figure img0237
[0468] (E)-4-(((3-Cloro-4-fluorofenil)imino)metil)-6-etil-2- fenilpiridin-3-ol (50 mg) foi preparado seguindo-se o procedimento geral A. LCMS: 355,0 (M+H). ETAPA 8: N3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-5-ETIL-7-FENILFURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3- DIAMINA
Figure img0238
[0469] N3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-etil-7-fenilfuro [2,3-c]piridina-2,3- diamina (15 mg) foi preparada seguindo-se o procedimento geral A. HPLC: 97,61%; LCMS: 382 (M+H); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 8,25 (d, 2H), 7,50 (t, 2H), 7,42 (m, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,84 (q, 2H), 1,32 (t, 3H). EXEMPLO 16 SÍNTESE DE 2-AMINO-3-((3-CLORO-4-FLUOROFENIL)AMINO)BENZOFURAN-6- CARBONITRILA (COMPOSTO 112) (PROCEDIMENTO A, B)
Figure img0239
[0470] A uma solução agitada de 4-formil-3-hidroxibenzonitrila (0,2 g, 1,36 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionada 3-cloro-4-fluoroanilina (0,198 g, 1,36 mmol) seguido pela adição de TMSCN (0,89 ml, 7,074 mmol) e TMS- OTf (0,049 ml, 0,272 mmol). A mistura resultante foi agitada em um tubo vedado a 25 °C por 16 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com éter dietílico, enxaguada com água, seca com sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para fornecer material bruto obtido que foi purificado por cromatografia em coluna em alumina com o uso acetona/hexano como eluente para produzir 2-amino-3-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-benzofuran- 6-carbonitrila (0,03 g, 0,103 mmol, 8%) com sólido marrom avermelhado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,75 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,14 e 7,10 (m, 2H), 6,96 (bs, 2H), 6,92 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,56 (dd, J'=6,3 Hz, J"=2,7 Hz, 1H), 6,47 (dt, J'=8,8 Hz, J"=6,6 Hz, J"'=3,2 Hz, 1H); LCMS: 300 (M+H). EXEMPLO 17 SÍNTESE DE N3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)TIENO [2,3-C]PIRIDINA-2,3-DIAMINA (COMPOSTO 121)
Figure img0240
ETAPA 1: 3-CLOROPIRIDINA-4-CARBONITRILA
Figure img0241
[0471] A uma solução agitada de 2,2,6,6-tetrametil piperidina (17,16 ml, 100,854 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado n-BuLi (2,17 M, 44,26 ml, 96,052 mmol) em -30 °C. Após agitar a mistura por 15 min a 25 °C, a mesma foi resfriada para -78 °C e 4-cianopiridina (5 g, 48,026 mmol) em THF (40 ml) foi adicionado por gotejamento. Após agitar a mistura de reação por 30 min em -78 °C, hexacloroetano (23,87 g, 100,854 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado em -78 °C. A mistura resultante foi agitada por 30 min em -78 °C e foi bruscamente arrefecida com solução de NH4Cl saturado. A água (100 ml) foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila (4 x 300 ml). A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de sílica (100 a 200 mesh) e 5% de EtOAc-hexano como eluente para produzir 3-cloropiridina-4-carbonitrila (3,5 g, 25,261 mmol, 53%) como um sólido branco pálido. GCMS: 138 (m/z). ETAPA 2: METIL 3-AMINOTIENO [2,3-C]PIRIDINA-2-CARBOXILATO
Figure img0242
[0472] A uma solução agitada de 3-cloropiridina-4-carbonitrila (6.2 g, 44,92 mmol) em MeCN (60 ml) foi adicionado ácido mercapto-acético metil éster (4,26 ml, 47,173 mmol) e K2CO3 (12,4 g, 83,855 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi refluxada por 3 h e foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura resultante foi diluída com água (100 ml) e extraída com EtOAc (4 x 200 ml). A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio e foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por trituração com n-pentano para produzir metil 3-aminotieno [2,3- c]piridina-2-carboxilato (7,5 g, 36,016 mmol, 80%) como sólido amarelo pálido. LCMS: 209 (M+H). ETAPA 3: METIL 3-BROMOTIENO [2,3-C]PIRIDINA-2-CARBOXILATO
Figure img0243
[0473] A uma solução agitada de CuBr (2,71 g, 18,930 mmol) em HBr aquoso (46 ml, 48%) foi adicionado metil 3-aminotieno [2,3-c]piridina-2-carboxilato (3,75 g, 18,028 mmol) em -10 °C. NaNO2 (1,49 g, 21,634 mmol) em água (43 ml) foi adicionado por gotejamento em -10 °C e a mistura resultante foi agitada por 30 min em -10 °C. O NaNO2 sólido (0,149 g, 2,163 mmol) foi então adicionado à massa de reação em -10 °C. Após agitar por 30 min em -10 °C, outra porção de NaNO2 sólido (0,149 g, 2,163 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi então despejada lentamente na solução de NaHCO3 saturado (pH=7) e extraída com DCM (4 x 200 ml). A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida para produzir material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de gel de sílica (100 a 200 mesh) e 5% EtOAc/hexano como eluente para produzir metil 3-bromotieno [2,3-c]piridina-2-carboxilato (1,5 g, 5,512 mmol, 31%) como sólido marfim. LCMS: 271,8 (M+H). ETAPA 4: METIL 3-((3-CLORO-4-FLUOROFENIL)AMINO)TIENO [2,3-C]PIRIDINA-2- CARBOXILATO
Figure img0244
[0474] A uma solução agitada de metil 3-bromotieno [2,3-c]piridina-2- carboxilato (0,2 g, 0,735 mmol) em tolueno (5 ml) foi adicionada 3-cloro-4-fluoro anilina (0,149 g, 1,029 mmol), Cs2CO3 (0,337 g, 1,102 mmol), BINAP (0,091g, 0,147 mmol) e desgaseificada por 20 min. O Pd2(dba)3 (0,038 g, 0,036 mmol) foi, então, adicionado e a mistura de reação foi aquecida em 100 °C por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de reagente de Celite® e enxaguada com acetato de etila. O filtrado foi diluído com água (50 ml) e extraído com EtOAc (4 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida para produzir material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de gel de sílica (100 a 200 mesh) e 5% EtOAc/hexano como eluente para produzir metil 3-cloro-4-fluorofenil)-amino)tieno [2,3-c]piridina-2- carboxilato 0,1 g, 0,296 mmol, 40%) como sólido amarelo pálido. LCMS: 336,8 (M+H). ETAPA 5: METIL 3-(( TERC -BUTOXICARBONIL)(3-CLORO-4 FLUOROFENIL)AMINO)TIENO- [2,3- C]PIRIDINA-2-CARBOXILATO
Figure img0245
[0475] A uma solução agitada de metil 3-((3-cloro-4- fluorofenil)amino)tieno [2,3-c]piridina-2-carboxilato (0,9 g, 2,678 mmol) em THF(10 ml) foi adicionada TEA (0,93 ml, 6,696 mmol) e DMAP (0,196 g, 1,607 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada por 10 min a 0 °C e, então, o anidrido Boc (1,31 ml, 5,892 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi aquecida a 60oc por 4 h. Após a conclusão da reação, água (100 ml) foi adicionada à mistura de reação e extraída com EtOAc (4 x 70 ml). A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida para produzir material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de gel de sílica (100 a 200 mesh) e 15% EtOAc/hexano como eluente para produzir metil 3-(terc- butoxicarbonil) (3-cloro-4-fluorofenil)-amino)tieno [2,3-c]piridina-2-carboxilato 0,8 g, 1,831 mmol, 69%). LCMS: 436,8 (M+H). ETAPA 6: ÁCIDO 3-(( TERC-BUTOXICARBONIL)(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)AMINO)TIENO [2,3- C]PIRIDINA-2-CARBOXÍLICO
Figure img0246
[0476] A uma solução agitada de metil 3-((terc-butoxicarbonil)(3- cloro-4-fluorofenil)-amino)tieno [2,3-c]piridina-2 carboxilato (0,8 g, 1,831 mmol) em uma mistura de THF:MeOH:H2O (15:9:3 ml) foi adicionado LiOH (0,088 g, 3,669 mmol) a 0 °C e a mistura resultante foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído com água (5 ml) e acidificado com 5% de solução de ácido cítrico (pH=4). O precipitado de sólido resultante foi filtrado, enxaguado com água e seco a vácuo para produzir ácido 3-((terc-butoxicarbonil)(3-cloro-4- fluorofenil)amino)tieno [2,3-c]piridina-2-carboxílico (0,7 g, 1,655 mmol, 90%) como sólido amarelo pálido. LCMS: 423 (M+). ETAPA 7: TERC-BUTIL (2-(( TERC -BUTOXICARBONIL)AMINO)TIENO [2,3-C]PIRIDIN-3- IL)(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)CARBAMATO
Figure img0247
[0477] A uma solução agitada de ácido 3-((terc-butoxicarbonil)(3- cloro-4-fluorofenil) amino)tieno [2,3-c]piridina-2-carboxílico (0,3 g, 0,710 mmol) em terc-BuOH (10 ml) foi adicionada DPPA (0,18 ml, 0,853 mmol) e DIPEA (0,13 ml, 0,782 mmol) a 25 °C. A mistura de reação resultante foi aquecida para 100 °C por 2 h e, após a conclusão da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi diluído com água (30 ml), neutralizado com solução de NaHCO3 saturado e extraído com EtOAc (4 x 70 ml). A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida para produzir material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de gel de sílica (100 a 200 mesh) e 2% de MeOH/DCM como eluente para produzir terc-butil (2-((terc- butoxicarbonil)amino)tieno [2,3-c]piridina-3-il) (3-cloro-4-fluorofenil) carbamato (0,15 g, 0,303 mmol, 43%) como sólido marfim. LCMS: 494 (M+H). ETAPA 8: N3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)TIENO [2,3-C]PIRIDINA-2,3-DIAMINA
Figure img0248
[0478] A uma solução agitada de terc-butil (2-((terc- butoxicarbonil)amino)tieno [2,3-c]piridin-3-il)(3-cloro-4-fluorofenil)carbamato (0,13 g, 0,263 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) foi adicionado 4 M de dioxano em solução de HCl (0,59 ml, 2,373 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada por 8 h a 25 °C e, após a conclusão da reação, a massa de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o resíduo que foi diluído com DCM (70 ml) e basificado com NH3 líquido. A camada de DCM foi seca com sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida para produzir massa bruta que foi purificada por cromatografia em coluna com o uso de gel de sílica (100 a 200 mesh) e 2% MeOH/DCM como eluente para produzir N3-(3-cloro-4- fluorofenil)tieno [2,3-c]piridina-2,3-diamina (0,015 g, 0,051 mmol, 20%) como sólido marfim. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,66 (s, 1H), 8,13 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,11 (t, J=9,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J=5,3 Hz, 1H), 6,72 (bs, 2H), 6,50 (dd, J'=6.2 Hz, J"=2,4 Hz, 1H), 6,42 e 6,40 (m, 1H); LCMS: 294 (M+H). EXEMPLO 18 SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 3-((3-CLOROFENIL)TIO)BENZO [B]TIOFEN-2-AMINA
Figure img0249
ETAPA 1: 3-BROMO-I -BENZOTIOFENO
Figure img0250
[0479] A uma solução de benzo [b]tiofeno (10 g, 74,516 mmol) em clorofórmio (75 ml) e ácido acético (75 ml), foi adicionada gradualmente a NBS (16,6 g, 93,268 mmol) por 4 h a 0 °C e a mistura foi permitida a agitar em temperatura ambiente por 48 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e, após a conclusão da reação, a massa de reação foi diluída com clorofórmio (200 ml) e a mistura resultante foi sucessivamente enxaguada com uma solução saturada de tiossulfato de sódio (200 ml), carbonato de sódio (200 ml) e salmoura (150 ml). A camada orgânica extraída foi então seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O líquido vermelho resultante foi, então, filtrado de um bloco de gel de sílica, eluído com hexano para produzir 3-bromo-1-benzotiofeno (15,87 g, 74,474 mmol, 100%) como óleo amarelo. O RMN de 1H e a massa foram confirmados por meio de literatura relatada. ETAPA 2: 3-BROMO-2-NITRO-1 -BENZOTIOFENO Br
Figure img0251
[0480] O ácido nítrico fumegante (8,6 ml) foi adicionado por gotejamento a uma mistura de 3-bromo benzotiofeno (3 g, 14,155 mmol) em TFA (7,5 ml) e DCM (15 ml) a 0 °C. A reação foi transformada em esverdeada e em um precipitado de sólido amarelo. À essa mistura de reação foi adicionado DCM (10 ml) e a mistura foi agitada a 0 °C por 30 min. A massa de reação foi despejada em água gelada (500 ml) e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram enxaguadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo. O sólido amarelo resultante foi cristalizado com DCM e com a mistura de hexano para produzir 3-bromo-2-nitro-1-benzotiofeno (1,5 g, 5,811 mmol, 41%) como um sólido amarelo. O RMN de 1H e a massa foram confirmados por meio de literatura relatada. ETAPA 3: 3- [(3-CLOROFENIL)SULFANIL]-2-NITRO-1 -BENZOTIOFENO
Figure img0252
[0481] O 3-clorotiofenol foi adicionado a uma solução de hidróxido de sódio (0,085 g, 2,139 mmol) em água (2 ml) e mistura de dioxano (18 ml) a 0 °C. Uma solução de 3-bromo-2-nitro-1-benzotiofeno (0,5 g, 1,945 mmol) em dioxano (2 ml) foi, então, adicionada por gotejamento e a mistura de reação foi agitada por 1 h na mesma temperatura. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi diluída com água, extraída com acetato de etila e enxaguada com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida para fornecer o resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de 4% de acetato de etila e a mistura de hexano em gel de sílica para produzir 3- [(3-clorofenil)sulfanil]-2-nitro-1-benzotiofeno (0,375 g, 1,165 mmol, 60%) como sólido amarelo. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 7,83 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,58 e 7,55 (m, 1H), 7,38 e 7,35 (m, 1H), 7,30 e 7,29 (m, 1H), 7,22 e 7,21 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,18 e 7,17 (m, 1H). ETAPA 4: 3- [(3-CLOROFENIL)SULFANIL]-1 -BENZOTIOFEN-2-AMINA
Figure img0253
[0482] À solução de 3- [(3-clorofenil)sulfanil]-2-nitro-1-benzotiofeno (0,3 g, 0,932 mmol) em acetato de etila (10 ml) foi adicionado Pd/C ativado (0,02 g, 10%) sob gás hidrogênio (balão) em temperatura ambiente e a massa de reação foi agitada por 12 h. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de reagente Celite®, enxaguada com acetato de etila, o filtrado foi destilado para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de 6% de acetato de etila e a mistura de hexano em gel de sílica para produzir 3- [(3-clorofenil)sulfanil]-1-benzotiofen-2-amina (0,15 g, 0,514 mmol, 55%) como líquido viscoso avermelhado que foi usado no próximo estágio sem purificação adicional. ETAPA 5: CLORIDRATO DE 3- [(3-CLOROFENIL)SULFANIL]-1-BENZOTIOFEN-2-AMINA
Figure img0254
[0483] À solução de 3- [(3-clorofenil)sulfanil]-1-benzotiofen-2-amina (0,15 g, 0,514 mmol) em éter dietílico (5 ml) foi adicionada a solução de éter dietílico absorvida por gás cloridrato (10 ml). A massa de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, um sólido marrom apareceu, o solvente foi decantado e o sólido seco a vácuo para produzir cloridrato de 3- [(3-clorofenil)sulfanil]-1- benzotiofen-2-amina (0,1 g, 0,304, 60%) como sólido marrom claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,65 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,24 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,20 e 7,17 (m, 2H), 7,15 e 7,12 (m, 1H), 7,05 e 7,01 (m, 1H), 6,97 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,94 e 6,93 (m, 1H), 6,45 (bh, 2H); HRMS: 290,9949 (M-HCl)+. EXEMPLO 19 SÍNTESE DE N3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-5-FENILBENZO [B]TIOFENO-2,3-DIAMINA (COMPOSTO 134)
Figure img0255
ETAPA 1: 1-BROMO-4- [(2,2-DIETOXIETIL)SULFANIL]BENZENO
Figure img0256
[0484] 4-Bromotiofenol (10 g, 52,890 mmol) foi dissolvido em DMF (25 ml) e o carbonato de potássio foi adicionado, seguido por uma solução de acetal bromoacetaldeído dietila (8,9 ml, 68,750 mmol) em DMF (25 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e, após a conclusão da reação, a mistura foi diluída com água e extraída com o uso de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram enxaguadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida até a secura para fornecer resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de hexano como eluente em gel de sílica para produzir 1-bromo-4- [(2,2-dietoxietil)sulfanil]benzeno (14 g, 52,288 mmol, 99%) como líquido amarelo. O RMN de 1H e a massa foram confirmados por meio de literatura relatada. ETAPA 2: 5-BROMO-1-BENZOTIOFENO
Figure img0257
[0485] O ácido polifosfórico (28 g) foi dissolvido em clorobenzeno (25 ml) em 125 °C e uma solução de 1-bromo-4- [(2,2-dietoxietil)sulfanil]benzeno (14 g, 55,288 mmol) em clorobenzeno (28 ml) foi adicionada sob nitrogênio. A mistura de reação foi refluxada em 125 °C durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e, após a conclusão da reação, a mistura foi diluída com água e extraída com o uso de tolueno. As camadas orgânicas combinadas foram enxaguadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de hexano como eluente em gel de sílica para produzir 5-bromo-1-benzenotiofeno (5 g, 45,867 mmol, 51%) como sólido branco. O RMN de 1H e a massa foram confirmados por meio de literatura relatada. ETAPA 3: 5-FENIL-1-BENZOTIOFENO
Figure img0258
[0486] Uma solução de 5-bromo-1-benzotiofeno (2 g, 9,385 mmol), ácido fenilborônico (1,2 g, 3,841 mmol), Pd(PPh3)4, (544 g, 0,471 mmol), carbonato de potássio (1,9 g, 13,747 mmol) em tolueno e a mistura de água (20+20 ml) foi refluxada em 100 °C durante a noite. Após a conclusão da reação, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, filtrada através de um leito de Celite® e enxaguada com acetato de etila. O filtrado combinado foi enxaguado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para fornecer resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de hexano como eluente em gel de sílica para produzir 5-fenil-1- benzenotiofeno (1,7 g, 8,084 mmol, 86%) como sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J'=8,5 Hz, J"=0,7 Hz, 1H), 7,60 e 7,58 (m, 2H), 7,52 (dd, J'=8,3 Hz, J"=1,7 Hz, 1H), 7,41 e 7,37 (m, 3H), 7,32 e 7,27 (m, 2H). ETAPA 4: 3-BROMO-5-FENIL-1 -BENZOTIOFENO
Figure img0259
[0487] 5-fenil-1-benzotiofeno (1,5 g, 7,132 mmol) foi dissolvido em uma mistura de clorofórmio (15 ml) e ácido acético (15 ml) e resfriado para 0 °C e a NBS (1,6 g, 8,989 mmol) foi, então, adicionada parceladamente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 48 h. Após a conclusão da reação, a massa foi bruscamente arrefecida através da solução saturada de tiossulfato de sódio e extraída com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram enxaguadas com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de hexano como eluente em gel de sílica para produzir 3-bromo-5-fenil-1- benzotiofeno (1,9 g, 6,570 mmol, 92%) como líquido amarelo. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,04 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J'=8,3 Hz, J"=1,5 Hz, 2H), 7,67 (dd, J'=8,3 Hz, J"=1,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,42 e 7,39 (m, 1H). ETAPA 5: 3-BROMO-2-NITRO-5-FENIL-1 -BENZOTIOFENO
Figure img0260
[0488] Uma solução de 3-bromo-5-fenil-1-benzotiofeno (0,55 g, 1,901 mol) em anidrido acético (2,28 ml) foi resfriada para 0 °C e uma mistura de ácido nítrico fumegante (0,54 ml) em ácido acético (0,37 ml) foi adicionada e a massa foi agitada por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação, a mistura foi bruscamente arrefecida em água gelada, extraída com DCM, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de hexano como eluente em gel de sílica para produzir 3- bromo-2-nitro-5-fenil-1-benzotiofeno (0,15 g, 0,448 mmol, 34%) como sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,18 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,66 e 7,63 (m, 2H), 7,51 e 7,47 (m, 2H), 7,43 e 7,39 (m, 1H). ETAPA 6: N-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-2-NITRO-5-FENIL-1 -BENZOTIOFEN-3-AMINA
Figure img0261
[0489] Uma solução de 3-bromo-2-nitro-5-fenil-1-benzotiofeno (0,07 g, 0,209 mmol) e 3-cloro-4-fluoroanilina (0,061 g, 0,419 mmol) em DMF (1 ml) foi aquecida para 120 °C por 1 h. Após a conclusão da reação, a mistura foi despejada em água gelada sob agitação, precipitado de sólido, filtrada, enxaguada com água, seca a vácuo e recristalizada com DCM e a mistura de hexano para produzir N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-nitro-5-fenil-1- benzotiofen-3-aminapura (0,05 g, 0,125 mmol, 60%) como sólido laranja. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,03 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,46 e 7,44 (m, 1H), 7,38 e 7,35 (m, 2H), 7,33 e 7,31 (m, 2H), 7,28 e 7,25 (m, 2H), 7,24 e 7,22 (m, 2H). ETAPA 7: N3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-5-FENIL-1 -BENZOTIOFENO-2,3-DIAMINA
Figure img0262
[0490] À solução de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-nitro-5-fenil-1- benzotiofeno-3-amina (0,05 g, 0,125 mmol) em metanol (3 ml) foi adicionado Pd/C ativado (0,005 g, 10%) sob gás hidrogênio (balão) em temperatura ambiente e a massa de reação foi agitada por 3 h. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de Celite® sob nitrogênio, enxaguada com metanol, o filtrado foi destilado para fornecer o resíduo que foi cristalizado com uma mistura de DCM e hexano para produzir N3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-fenil-1- benzotiofeno-2,3-diamina (0,027 g, 0,073 mmol, 58%) como sólido marrom. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,65 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,39 e 7,35 (m, 3H), 7,28 e 7,23 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,07 (t, J=9,0 Hz, 1H), 6,54 e 6,52 (m, 1H), 6,47 e 6,44 (m, 1H), 5,94 (bs, 2H); HRMS: 367,0471 [M-H]. EXEMPLO 20 SÍNTESE DE 2-AMINO-3-((3-CLORO-4-FLUOROFENIL)AMINO)BENZO [B]TIOFENO-6- CARBONITRILA (COMPOSTO 136)
Figure img0263
ETAPA 1: 1-BROMO-3- [(2,2-DIETOXIETIL)SULFANIL]BENZENO
Figure img0264
[0491] A uma solução agitada de 3-bromotiofenol (10,0 g, 52,88 mmol) em DMF (180 ml) foi adicionado NaH (3,0 g, 63,45 mmol) parceladamente a 0 °C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. O bromoacetaldeído dimetilacetal (6,85 ml, 58,17 mmol) foi adicionado por gotejamento e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (250 ml) e enxaguada com água fria e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de sílica (100 a 200 mesh) e 2% de EtOAc-hexano como eluente para produzir 1-bromo-3-(2,2-dimetóxi-etilsulfanil)-benzeno (11,0 g, 36,038 mmol, 68%) como líquido incolor. GCMS: 277 (m/z). FTAPA 2- fi-RRnMnRFN7nrRlTinFFNn F 4-RRnMnRFN7nrRlTinFFNn
Figure img0265
[0492] A PPA (40,0 g) foi combinada com clorobenzeno (110 ml) e refluxada por 1 h. 1-Bromo-3-(2,2-dimetóxi-etilsulfanil)-benzeno (11,0 g, 36,038 mmol) em clorobenzeno (40 ml) foi adicionado por gotejamento à mistura de reação refluxada e continuada a refluxar por 12 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, a camada superior foi separada, a camada inferior foi diluída com água (200 ml) e, então, extraída com DCM (2 x 200 ml). A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de sílica (100 a 200 mesh) e hexano como eluente para produzir uma mistura de 6-bromobenzo [b]tiofeno e 4-bromobenzo [b]tiofeno (7,0 g, 32,849 mmol, 91%) como líquido amarelo pálido. GCMS: 213 (m/z). ETAPA 3: BENZO [B]TIOFENO-6-CARBONITRILA
Figure img0266
[0493] Uma mistura de 6-bromobenzo [b]tiofeno e 4- bromobenzo [b]tiofeno (5,0 g, 23,46 mmol) em DMF (90 ml) foi desgaseificada com argônio por 15 min. O Pd(PPh3)4 (1,35 g, 1,173 mmol) foi, então, adicionado e a mistura foi adicionalmente desgaseificada por 10 min. O Zn(CN)2 (2,75 g, 23,46 mmol) foi, então, adicionado e a mistura foi refluxada por 3 h. A mistura foi permitida a resfriar para temperatura ambiente e filtrada através de um bloco de reagente Celite®. O filtrado foi concentrado, diluído com MTBE (150 ml), enxaguado com água fria, seguido por salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de sílica (100 a 200 mesh) e 2% de EtOAc/hexano como eluente para produzir benzo [b]tiofeno-6-carbonitrila (1,2 g, 7,537 mmol, 32%) como líquido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,19 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,60 e 7,56 (m, 1H), 7,41 (d, 1H); GCMS: 159 (m/z). ETAPA 4: 3-BROMOBENZO [B]TIOFENO-6-CARBONITRILA
Figure img0267
[0494] A uma solução agitada de benzo [b]tiofeno-6-carbonitrila (1,0 g, 6.289 mmol) em CHCl3 (7 ml) e ácido acético (7 ml) foi adicionada NBS (1,34 g, 7,547 mmol) parceladamente a 0 °C e a mistura foi agitada em rt por 48 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (60 ml) e enxaguada com solução saturada de solução de tiossulfato de sódio e NaHCO3 seguida por salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna com o uso de sílica (100 a 200 mesh) e 2% de EtOAc/hexano como eluente para produzir 3-bromobenzo [b]tiofeno-6- carbonitrila (0,8 g, 3,359 mmol, 53%) como sólido marfim. GCMS: 238 (m/z). ETAPA 5: 3-BROMO-2-NITROBENZO [B]TIOFENO-6-CARBONITRILA
Figure img0268
[0495] A uma solução agitada de 3-bromobenzo [b]tiofeno-6- carbonitrila (0,5 g, 2,10 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado trifluoroanidrido acético (3,87 ml, 27,30 mmol) a 0 °C e a mistura agitada por 30 min. KNO3 (0,23 g, 2,310 mmol) foi, então, adicionado parceladamente a 0 °C e a mistura foi agitada por mais 30 min. A mistura foi diluída com DCM (25 ml) e enxaguada com solução de água e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado através de trituração com 50% de MTBE e DCM para produzir 3-bromo-2-nitro-benzo [b]tiofeno-6-carbonitrila (0,25 g, 0,883 mmol, 42%) como sólido amarelo. LCMS: 281 (M+H). ETAPA 6: 3-((3-CLORO-4-FLUOROFENIL)AMINO)-2-NITROBENZO [B]TIOFENO-6- CARBONITRILA
Figure img0269
[0496] Uma solução de 3-bromo-2-nitrobenzo [b]tiofeno-6-carbonitrila (0,8 g, 2,826 mmol) e 4-fluoro-3-cloro fenil amina (0,41 g, 2,826 mmol) em DMF (8 ml) foi aquecida em 100 °C em um tubo vedado por 12 h. A mistura foi diluída com MTBE (25 ml) e enxaguada com água fria. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado através de trituração com MTBE e pentano para produzir 3-(cloro-4- fluoro-fenilamino)-2-nitrobenzo [b]tiofeno-6-carbonitrila (0,45 g, 1,294 mmol, 46%) como sólido amarelo. LCMS: 346,2 (M+H). ETAPA 7: 2-AMINO-3-((3-CLORO-4-FLUOROFENIL)AMINO)BENZO [B]TIOFENO-6- CARBONITRILA (PROCEDIMENTO F)
Figure img0270
[0497] A uma solução agitada de 3-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-2- nitro-benzo [b]tiofeno-6-carbonitrila (0,2 g, 0,575 mmol) em THF (2 ml) e metanol (2 ml) foi adicionada poeira de zinco (0,075 g, 1,150 mmol) e NH4Cl (0,062 g, 0,575 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 3 h. A mistura foi filtrada através de um leito de reagente de Celite® e enxaguada com acetato de etila. O filtrado foi diluído com EtOAc (30 ml) e enxaguado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado através de trituração com MTBE e pentano para produzir 2-amino-3-(cloro-4-fluoro-fenilamino)-benzo(b)tiofeno-6- carbonitrila (0,08 g, 0,251 mmol, 44%) como sólido marrom pálido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,11 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,11 (t, J=9,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,63 (bs, 2H), 6,51 (dd, J'=6.2 Hz, J"=2,6 Hz, 1H), 6,43 e 6,40 (m, 1H); LCMS: 316 (M+H). EXEMPLO 21 SÍNTESE DE (3-((3-CLORO-4-FLUOROFENIL)AMINO)FURO [2,3-C]PIRIDIN-2-IL)- CARBAMATO (COMPOSTO 141) (PROCEDIMENTO G)
Figure img0271
[0498] A uma solução agitada de N3-(3-cloro-4-fluorofenil)furo [2,3- c]piridina-2,3-diamina (1,0 eq) em THF foi adicionada piridina (1,3 eq) seguido por cloroformato de etila (1,1 eq) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada por 3 a 10 h a 25 °C e concentrada. O material bruto foi dissolvido em EtOAc, enxaguado cuidadosamente com água seguido por salmoura, seco com Na2SO4 e concentrado. A massa crua foi submetida à Prep-TLC/trituração para produzir o mono-carbamato (3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo [2,3-c]piridin-2- il)carbamato mais desejado (45 a 50%) juntamente com traços de di-carbamato etil (3-cloro-4-fluorofenil)(2-((etoxicarbonil)amino)furo [2,3-c]piridin-3- il)carbamato como sólido. EXEMPLO 22 SÍNTESE DE ETIL (3-CLORO-4-FLUOROFENIL)(2-((ETOXICARBONIL)AMINO)FURO- [2,3- C]PIRIDIN-3-IL)CARBAMATO (COMPOSTO 142) (PROCEDIMENTO H)
Figure img0272
[0499] A uma solução agitada de N3-(3-cloro-4-fluorofenil)furo [2,3- c]piridina-2,3-diamina em THF foi adicionada piridina (10,0 eq) seguido por cloroformato de etila (8,0 eq) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada por 20 h a 25 °C e concentrada, o material bruto foi dissolvido em EtOAc, enxaguada cuidadosamente com água seguida por salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada. A massa crua foi submetida à Prep-TLC/trituração para produzir o di-carbamato etil (3-cloro-4-fluorofenil)(2-((etoxicarbonil)amino)furo [2,3-c]piridin- 3-il)carbamato desejado (50 a 55%) juntamente com mono-carbamato (3-((3- cloro-4-fluorofenil)amino)furo [2,3-c]piridin-2-il)carbamato (20 a 25%) como sólido. EXEMPLO 23 SÍNTESE DE N3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-7-(2-METILPIRIDIN-4-IL)FURO [2,3- C]PIRIDINA-2,3-DIAMINA (EXEMPLO 158)
Figure img0273
ETAPA 1: 2-BROMO-3-(METOXIMETOXI)PIRIDINA
Figure img0274
[0500] A uma solução agitada de 2-bromo-3-hidroxipiridina (50 g, 287,356 mmol) em THF a 0 °C foi adicionado t-BuO-K (51,49 g, 459,7 mmol) parceladamente. Após agitar a mistura de reação por 15 min, o cloreto de metoximetila (34,473 ml, 459,77 mmol) foi adicionado à mesma a 0 °C e a mistura de reação resultante foi agitada por 12 h a 25 °C. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (4 x 500 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para produzir a massa bruta que foi purificada por cromatografia em coluna com o uso de sílica (100 a 200 mesh) e 10% de EtOAc-hexano como eluente para produzir 2-bromo-3-metoximetoxi-piridina (45 g) como líquido marrom pálido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,03 (dd, J’ = 4,5 Hz, J” = 1,3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J’ = 8,1 Hz, J” = 1,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J’ = 8,2 Hz, J” = 4,5 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,41 (s, 3H). ETAPA 2: 2-BROMO-3-(METOXIMETOXI)ISONICOTINALDEÍDO
Figure img0275
[0501] A uma solução agitada de 2-Bromo-3-metoximetoxipiridina (10,0 g, 45,872 mmol) em THF anidro (140 ml) foi adicionada LDA (79,5 ml, 59,633 mmol, 0,75 M em THF) em -78 °C. Após agitar por 1 h em -78 °C, o etilformato (5,559 ml, 68,807 mmol) foi adicionado à mesma e agitada por 30 min em -78 °C. O banho frio foi removido e a mistura de reação foi mantida em -10 °C e bruscamente arrefecida com solução aquosa de NH4Cl (50 ml). A massa de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 150 ml), seca com sulfato de sódio e foi concentrada sob pressão reduzida para produzir massa crua que foi passada através de um pequeno bloco de gel de sílica (100 a 200 mesh) com o uso de 4% acetato de etila/hexano como eluente para fornecer 2- bromo-3-metoximetoxi-piridina-4-carbaldeído (5,0 g) como sólido amarelo pálido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,2 (s, 1H), 8,40 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,55 (s, 3H)). ETAPA 3: 3-(METOXIMETOXI)-2'-METIL- [2,4'-BIPIRIDINA]-4-CARBALDEÍDO
Figure img0276
[0502] A uma solução agitada de 2-bromo-3-metoximetoxi- piridina-4-carbaldeído (8,0 g, 32,52 mmol), ácido de 2-metilpiridina-4-borônico (4,455 g, 32,52 mmol) e fosfina triciclo hexila (0,547 g, 1,951 mmol) em 1,4- dioxano seco (500 ml) foi adicionado K3PO4 (55 ml, 1,27M), MeOH (50 ml) e Pd2(dba)3 (0,893 g, 0,976 mmol) sob atmosfera de argônio. A mistura de reação resultante foi desgaseificada com argônio por 5 min, então, a mistura de reação foi lentamente aquecida para refluxar por cerca de 4 h. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada através de leito de Celite, enxaguada com acetato de etila, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer massa crua que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (100 a 200 mesh) com o uso de 60% de EtOAc/hexano como eluente para produzir 3-metoximetoxi-2’- metil- [2,4’]bipiridinil-4-carbaldeído (6,0 g) como líquido marrom. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,34 (s, 1H), 8,72 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). ETAPA 4: 3-HIDRÓXI-2'-METIL- [2,4'-BIPIRIDINA]-4-CARBALDEÍDO
Figure img0277
[0503] O 3-metoximetoxi-2’-metil- [2,4’]bipiridinil-4-carbaldeído (6,0 g, 65,83 mmol) foi tomado em DCM (10 ml) sob banho de gelo e 10% de TFA- DCM (60 ml) foi adicionado lentamente, a mistura resultante foi agitada a 25 °C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada sob banho de gelo e basificada (pH 10) com carbonato de potássio, extraída com acetato de etila (2 x 30 ml), a parte aquosa foi neutralizada com ácido cítrico e extraída 10% de IPA-DCM (5 x 50 ml). A parte orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida para produzir a massa crua que foi purificada por trituração com o uso de mistura de solventes MTBE-pentano para fornecer 3-hidróxi-2'-metil- [2,4'-bipiridina]-4-carbaldeído (4,0 g) como sólido marrom. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,25 (bh, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H); LCMS: 315,3 (M+H). ETAPA 5: 4-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)IMINO)METIL)-2'-METIL- [2,4'-BIPIRIDIN]-3-OL F
Figure img0278
[0504] O 3-hidróxi-2’-metil- [2,4’] bipiridinil-4-carbaldeído (5,0 g, 23,364 mmol) foi tomado em solventes misturados de TFE (30 ml) e MeCN (30 ml) e adicionou-se 4-fluoro-3-clorofenil amina (3,4 g, 23,364 mmol) a 25 °C, a mistura resultante foi agitada nessa temperatura por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer massa crua que foi purificado por trituração com n-pentano para produzir 4-{ [3-cloro-4-fluoro- fenilimino]-metil}-2’-metil [2,4’] bipiridinil-3-ol (6,0 g). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,22 (s, 1H), 8,78 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,95 (dd, J’ = 6,7 Hz, J” = 2,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,65 e 7,57 (m, 2H), 2,71 (s, 3H); LCMS: 341,9 (M+H). ETAPA 6: N3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-7-(2-METILPIRIDIN-4-IL)FURO [2,3- C]PIRIDINA-2,3-DIAMINA
Figure img0279
[0505] A uma solução agitada de 4-{ [3-cloro-4-fluoro-fenilimino]- metil}-2'-metil- [2,4']bipiridinil-3-ol (6,0 g, 17,595 mmol) em solvente misturado de DCM (36 ml) e TFE (36 ml) foi adicionado TMSCN (8,805 ml, 70,381 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada por 12 h a 25 °C. Após a conclusão da reação, os voláteis foram removidos e o material bruto foi purificado por trituração com MTBE/pentano para produzir o produto desejado N3-(3-cloro-4- fluorofenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo [2,3-c]piridina-2,3-diamina (3,0 g) como sólido marrom pálido. RMN de 1H (400 MHz, CD3CN): δ 8,65 (s, 1H), 8,29 e 8,13 (m, 3H), 7,03 (bs, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,78 (bs, 2H), 2,66 (s, 3H); LCMS: 369 (M+H). EXEMPLO 24 SÍNTESE DE ETIL (7-((4-CARBAMOILFENIL)ETINIL)-2-((ETOXICARBONIL) AMINO)FURO [2,3-C]PIRIDIN-3-IL)(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)CARBAMATO (COMPOSTO 160
Figure img0280
ETAPA 1: 3-HIDRÓXI-2-IODOPIRIDINA
Figure img0281
[0506] A uma solução de agitação de 3-hidroxi piridina (30 g, 315,78 mmol) e, água (3.000 ml) foi adicionado Na2CO3 (70 g, 663,15 mmol) seguido por iodo (80 g, 315,78 mmol) parceladamente a 0 °C. A mistura de reação foi permitida a agitar em temperatura ambiente por 2 h. A massa de reação foi acidificada com 1N HCl até pH -4 para obter o sólido que foi filtrado, enxaguado com água resfriada seguido por MTBE-hexano para produzir o 3- hidróxi-2-iodopiridina desejado (45 g) como sólido marfim. ETAPA 2: 2-IODO-3-(METOXIMETOXI)PIRIDINA
Figure img0282
[0507] A uma solução agitada de 3-hidróxi-2-iodopiridina (10 g, 45,24 mmol) em THF: DMF (10 ml) 20 ml) a 0 °C foi adicionado terc-BuO-K (6 g, 54,3 mmol) parceladamente. Após agitar a mistura de reação por 30 min, o cloreto de metoximetila (4 ml, 50 mmol) foi adicionado a 0 °C e a mistura resultante foi permitida a agitar em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi diluída com salmoura e extraída com EtOAc (3 x 150 ml). A parte de EtOAc foi seca com sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para produzir a massa bruta que foi purificada por cromatografia em coluna com o uso de sílica (100 a 200 mesh) e EtOAc-hexano como eluente para produzir 2-iodo-3-(metoximetoxi)piridina (6,0 g) como sólido marfim. ETAPA 3: 2-IODO-3-(METOXIMETOXI)ISONICOTINALDEÍDO
Figure img0283
[0508] A uma solução agitada de 2-iodo-3-(metoximetoxi)piridina (4,0 g, 15,094 mmol) em THF anidro (60 ml) foi adicionado LDA (24.15 ml, 18,113 mmol, 0,75M em THF) por gotejamento a -78 °C. Após agitar a mistura de reação por 1 h a -78 °C, DMF (1,74 ml, 22,642 mmol) foi adicionado à mesma e agitada por 15 min a -78 C. Solução de cloreto de amônio saturado foi adicionada por gotejamento na massa de reação a -78 °C e amormada até a temperatura ambiente. A massa arrefecida resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 150 ml). A parte EtOAc foi enxaguada com água seguida por salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, para produzir massa crua que foi passada através de um bloco de sílica (100 a 200 mesh) com o uso de 3% EtOAc-hexano como eluente, para produzir 2- iodo-3-(metoximetoxi)-isonicotinaldeído (2,2 g) como sólido amarelo claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,14 (s, 1H), 8,39 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,55 (s, 3H). ETAPA 4: 3-HIDRÓXI-2-IODOISONICOTINALDEÍDO
Figure img0284
[0509] A uma solução agitada de 2-iodo-3-(metoximetoxi)- isonicotinaldeído (1,2 g, 4,096 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado 10% de TFA-DCM (10 ml) a 0 °C e agitado em temperatura ambiente for 3 h. A massa de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi tomado em água (20 ml) e basificado (pH-10) com carbonato de potássio e extraído com acetato de etila (2 x 30 ml), a parte aquosa foi neutralizada com ácido cítrico e extraída com 10% de IPA-DCM (5 x 50 ml). A parte orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por trituração com o uso de MTBE-pentano para produzir 3-hidróxi-2-iodoisonicotinaldeído (0,75 g) como sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,45 (bh, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,10 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 3,4 Hz, 1H); LCMS: 249,5 (M+H). ETAPA 5: N3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-7-IODOFURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3-DIAMINA
Figure img0285
[0510] A uma solução agitada de 3-hidróxi-2- iodoisonicotinaldeído (4,5 g, 18,072 mmol) em DCM seco (70 ml) foi adicionado 3-cloro-4-fluoroanilina (2,63 g, 18,072 mmol), TMSCN (11,305 ml, 90,361 mmol) seguido por TMSOTf (0,653 ml, 3,614 mmol) e a massa de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. Após a conclusão da reação, água foi adicionada à massa de reação e extraída com DCM (2 x 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram enxaguadas com água e solução de bicarbonato de sódio saturada seguida por salmoura, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para produzir a massa crua que foi purificada por trituração com MTBE/pentano para produzir o composto N3-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-iodofuro [2,3- c]piridina-2,3-diamina (5,0 g) desejado como sólido marrom. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,83 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,15 e 7,09 (m, 2H), 6,83 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,57 e 6,56 (m, 1H), 6,47 e 6,45 (m, 1H); LCMS: 404,0 (M+H). ETAPA 6: (3-CLORO-4-FLUOROFENIL)(2-((ETOXICARBONIL)AMINO)-7-IODOFURO [2,3- C]PIRIDIN-3-IL)CARBAMATO DE ETILA
Figure img0286
[0511] A uma solução agitada de N3-(3-cloro-4-fluorofenil)-7- iodofuro [2,3-c]piridina-2,3-diamina (5,0 g, 12,407 mmol) em THF seco (50 ml), piridina (8,011 ml, 99,256 mmol) foi adicionada e a massa de reação foi agitada por 15 min, então, etilcloroformoato (11,811 ml, 124,069 mmol) foi adicionado à mesma. A massa de reação foi deixada em agitação em temperatura ambiente por 4 h. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A camada orgânica foi enxaguada com água seguida por salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por trituração com MTBE/pentano para produzir o composto (3-cloro-4-fluorofenil)(2-((etoxicarbonil)amino)-7-iodofuro [2,3- c]piridin-3-il)carbamato de etila (95,5 g) desejado como sólido marrom. RMN de 1H (400 MHz, CD3CN): δ 8,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J’ = 6.2 Hz, J” = 2,8 Hz, 1H), 6,75 (dt, J’ = 8,8 Hz, J” = 6,8 Hz, J’” = 3,1 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 6H); LCMS: 548 (M+H). ETAPA 7: (7-((4-CARBAMOILFENIL)ETINIL)-2-((ETOXICARBONIL)AMINO)FURO [2,3- C]PIRIDINA-3-IL)(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)CARBAMATO DE ETILA
Figure img0287
[0512] A uma solução agitada de (3-cloro-4-fluorofenil)(2- ((etoxicarbonil)amino)-7-iodofuro [2,3-c]piridin-3-il)carbamato de etila (0,2 g, 0,366 mmol) em trietilamina (5 ml) e THF (2 ml) foi adicionada 4- etinilbenzamida (0,058 g, 0,402 mmol), CuI (0,003 g, 0,018 mmol), a massa resultante foi desgaseificada por 20 min, então, PdCl2(PPh3)2 (0,013 g, 0,018 mmol) foi adicionado e novamente desgaseificado por mais 10 min. A massa de reação foi aquecida a 50 °C por 3 h. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de leito de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar resíduo que foi diluído com água e extraído com acetato de etila (3 x 50 ml), a parte EtOAc foi enxaguada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica (100 a 200 mesh) com o uso de acetato de etila/hexano como um eluente para produzir o produto (7-((4- carbamoilfenil)etinil)-2-((etoxicarbonil)amino)furo [2,3-c]piridina-3-il)(3-cloro-4- fluorofenil)carbamato de etila (60 mg) desejado como sólido marrom. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,82 (dd, J’ = 6.2 Hz, J” = 2,5 Hz, 1H), 6,75 e 6,71 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 6H); LCMS: 563,2 (M+H). EXEMPLO 25 SÍNTESE DE N3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-5-FLUORO-7-(PIRIDIN-4-IL)FURO [2,3- C]PIRIDINA-2,3-DIAMINA (COMPOSTO 180)
Figure img0288
ETAPA 1: 6-FLUORO-3-HIDRÓXI-2-IODOPIRIDINA
Figure img0289
[0513] A uma solução em agitação de 6-fluoro-3-hidroxipiridina (10 g, 88,496 mmol) em THF (300 ml) foi adicionado lentamente Na2CO3 (19,697 g, 185,841 mmol) em água (300 ml) a 0 °C e agitado por 20 min. Iodo (22,461 g, 88,496 mmol) foi adicionado parceladamente a 0 °C e a massa de reação foi deixada em agitação em temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi evaporado; a parte aquosa foi neutralizada com HCl a 1N, extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para gerar massa crua que foi triturada com DCM/pentano para obter 6-fluoro-3-hidróxi-2-iodopiridina (13,8 g) como um sólido marrom. RMN de 1H (400 MHz, DMSO): δ 10,79 (s, 1H), 7,31 e 7,27 (m, 1H), 7,03 e 7,00 (m, 1H); LCMS: 239,8 (M+H). ETAPA 2: 6-FLUORO-2-IODO-3-(METOXIMETOXI)PIRIDINA
Figure img0290
[0514] A uma solução agitada de 6-fluoro-3-hidróxi-2-iodopiridina (9,0 g, 37,657 mmol) em THF (180 ml) a 0 °C foi adicionado terc-BuO-K (6,76 g, 60,251 mmol) parceladamente. Após agitar a mistura de reação por 30 min, cloreto de metóxi metila (4,55 ml, 60,251 mmol) foi adicionado a 0 °C e a mistura resultante foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi diluída com salmoura e extraída com EtOAc (3 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram enxaguadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas sob pressão reduzida para produzir massa crua (9,6 g) que foi purificada por cromatografia em coluna com o uso de sílica (100 a 200 mesh) e 5% de EtOAc- hexano como eluente para produzir 6-fluoro-2-iodo-3-(metoximetoxi)piridina (8,0 g) como sólido amarelo. LCMS: 284 (M+H). ETAPA 3: 6-FLUORO-3-(METOXIMETOXI)-2,4'-BIPIRIDINA
Figure img0291
[0515] A uma solução agitada de 6-fluoro-2-iodo-3- (metoximetoxi)piridina (3,5 g, 12,367 mmol) em dioxano (120 ml) foi adicionado ácido 4-piridinilborônico (1,67 g, 13,6 mmol), K3PO4 (16,5 ml, 21,02 mmol, solução a 1,27 M em água), P(Cy)3 (0,7 g, 2,47 mmol). A massa de reação foi desgaseificada por 20 min com argônio, então, Pd2(dba)3 (1,13 g, 1,24 mmol) foi adicionado e desgaseificado por mais 10 min. A mistura resultante foi aquecida a 100 °C por 2 h. A massa de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de leito de celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar massa crua que foi purificada por cromatografia em coluna para produzir 6-fluoro-3-(metoximetoxi)-2,4'-bipiridina (2,8 g) como sólido amarelo claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO): δ 8,69 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,94 e 7,89 (m, 3H), 7,28 (dd, J’ = 3,7 Hz, J” = 8,9 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,34 (s, 3H); LCMS: 235,2 (M+H). ETAPA 4: 6-FLUORO-3-(METOXIMETOXI)- [2,4'-BIPIRIDINA]-4-CARBALDEÍDO
Figure img0292
[0516] A uma solução agitada de 6-fluoro-3-(metoximetoxi)-2,4'- bipiridina (3,0 g, 12,8 mmol) em THF anidro (40,0 ml) foi adicionado n-BuLi (7 ml, 14,1 mmol, 2,0 M em hexano) por gotejamento a -78 °C. Após agitar por 1 h a -78 °C, DMF (1,5 ml, 19,2 mmol) foi adicionado à mesma e agitada por 15 min a -78 °C. A solução de cloreto de amônio saturado foi adicionada por gotejamento à massa de reação a -78 °C e amornada à temperatura ambiente. A massa de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram enxaguadas com água seguida por salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir massa crua 6-fluoro-3-(metoximetoxi)- [2,4'-bipiridina]-4-carbaldeído (3,5 g) que foi usado como tal na etapa seguinte. ETAPA 5: 6-FLUORO-3-HIDRÓXI- [2,4'-BIPIRIDINA]-4-CARBALDEÍDO
Figure img0293
[0517] A uma solução agitada de 6-fluoro-3-(metoximetoxi)- [2,4'- bipiridina]-4-carbaldeído bruto (3,5 g, 13,35 mmol) em DCM (5,0 ml) foi adicionada solução de TFA-DCM a 10% (50,0 ml) a 0 °C. A massa de reação foi deixada em agitação em temperatura ambiente por 5 h. Evaporados os produtos voláteis, o resíduo foi diluído com água (20 ml) e basificado (pH-10) com carbonato de potássio e extraído com acetato de etila (2 x 30 ml), a parte aquosa foi neutralizada com ácido cítrico e extraída com 10% de IPA-DCM (5 x 150 ml), a parte orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida para gerar massa crua que foi purificada por trituração com o uso de MTBE-pentano para produzir 6-fluoro-3-hidróxi- [2,4'- bipiridina]-4-carbaldeído (1,5 g) como sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO): δ 11,15 (bh, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,72 (d, J= 5,3 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 3,6 Hz, 2H). ETAPA 6: N3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-5-FLUORO-7-(PIRIDIN-4-IL)FURO [2,3- C]PIRIDINA-2.3-DIAMINA
Figure img0294
[0518] A uma solução agitada de 6-fluoro-3-hidróxi- [2,4'- bipiridina]-4-carbaldeído (0,5 g, 0,23 mmol) em DCM (7 ml) foi adicionada 4- fluoro-3-cloroanilina (0,333 g, 0,23 mmol), TMS-CN (1,5 ml, 12 mmol) e TMS- OTf (0,08 ml, 0,45 mmol) a 25 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. A massa de reação foi concentrada e diluída com acetato de etila (25 ml) e enxaguada com água (2 x 25 ml) seguida por salmoura solução e seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida para gerar massa crua que foi tomada em in DCM (2 ml) e adicionado TMSCN (0,5 ml), TMSOTf (0,02 ml) e a mistura resultante foi mantida no refrigerador por 16 h. Os produtos voláteis foram removidos e diluídos com acetato de etila (25 ml), enxaguados com água (2 x 25 ml) seguida por salmoura solução e secos sobre sulfato de sódio, concentrados e purificados por trituração com o uso de acetato de etila/DCM para produzir N3-(3-cloro-4- fluorofenil)-5-fluoro-7-(piridin-4-il)furo [2,3-c]piridina-2,3-diamina (210 mg) como sólido amarelo claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,76 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,50 (s, 2H), 7,17 e 7,12 (m, 2H), 6,63 (dd, J’ = 6.1 Hz, J” = 2,5 Hz, 1H), 6,53 e 6,49 (m, 2H); LCMS: 373,1 (M+H). EXEMPLO 26 SÍNTESE DE N3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-5,7-DIFLUOROFURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3- DIAMINA (EXEMPLO 190)
Figure img0295
ETAPA 1: 2,6-DIFLUORO-3-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)PIRIDINA
Figure img0296
[0519] 2,6-Difluoropiridina (5,0 g, 43,44 mmol) foi tomada em THF seco (60 ml) sob atmosfera de nitrogênio e resfriada a -78 °C, então, n- BuLi (26,06 ml, 52,1739 mmol 2,0 M em hexano) foi adicionado por gotejamento sobre 30 min, seguido por B(OiPr)3 (11,095 ml, 47,785 mmol) na mesma temperatura e mantido por 20 min. A mistura de reação resultante foi deixada amornar à temperatura ambiente e adicionado pinacol (5,647 g, 47,785 mmol) e ácido acético (4,969 ml, 86,881 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. Após a conclusão da reação, NH4Cl aquoso saturado (100 ml) foi vertido em massa de reação e extraído com acetato de etila (3 x 150 ml). A camada orgânica combinada foi enxaguada com solução NaHCO3 saturada aquosa (50 ml) seguida por solução de salmoura (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para produzir material bruto que foi passado através de um bloco de sílica para produzir 2,6-difluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)- piridina (9,0 g) como um sólido pegajoso marrom e usar como tal na etapa seguinte. ETAPA 2: 2,6-DIFLUORO-3-HIDROXIPIRIDINA
Figure img0297
[0520] A uma solução agitada de tetraidrato de perborato de sódio (17,2 g, 112,03 mmol) em água (130 ml) foi adicionado THF (130 ml) e 2,6- difluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina (9,0 g, 37,344 mmol) a 0 °C. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 150 ml), enxaguada com salmoura (150 ml) e seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (100 a 200 mesh) com o uso de 30% de EtOAc-hexano como eluente para produzir 2,6-difluoro-3- hidroxipiridina (4,0 g) como sólido branco. LCMS: 130 (M+H). ETAPA 3: 2,6-DIFLUORO-3-(METOXIMETOXI)PIRIDINA R
Figure img0298
[0521] A uma solução agitada de 2,6-difluoro-3-hidroxipiridina (4,0 g, 30,534 mmol) em DCM (80 ml) a 0 °C foi adicionado DIPEA (10,6 ml, 61,069 mmol), após agitar a mistura de reação por 15 min, cloreto de metóxi metila (3,46 ml, 45,802 mmol) foi adicionado à mesma a 0 °C e a mistura resultante foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. A água foi adicionada à mistura de reação e extraída com DCM (2 x 50 ml). A parte orgânica combinada foi enxaguada com salmoura (150 ml) e seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir massa crua que foi purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica (100 a 200 mesh de sílica) com o uso de 5% de EtOAc-hexano como eluente para produzir 2,6-difluoro-3- metoximetoxi-piridina (3,2 g) como líquido marrom. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,94 (m, 1H), 7,13 (dd, J’ = 8,5 Hz, J” = 2,8 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,41 (s, 3H). ETAPA 3: 2,6-DIFLUORO-3-(METOXIMETOXI)ISONICOTINALDEÍDO
Figure img0299
[0522] Uma solução agitada de 2,6-difluoro-3-metoximetoxi- piridina (3,5 g, 20,0 mmol) em THF anidro (60 ml) foi resfriada a -78 °C, então, adicionado n-BuLi (11 ml, 22 mmol, 2,0 M em hexano) por gotejamento mantendo a temperatura -78 °C. Após agitar por 1 h a -78 °C, DMF (2,3 ml, 30 mmol) foi adicionado e agitado por 30 min a -78 °C. A mistura de reação foi aquecida a -10 °C e arrefecida por adição de solução saturada de NH4Cl (30 ml) por gotejamento. A massa de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml), enxaguada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir 2,6-difluoro-3-metoximetoxi-piridina-4- carbaldeído (4,0 g) como um líquido marrom que foi usado como tal na etapa seguinte. ETAPA 4: 2,6-DIFLUORO-3-HIDROXIISONICOTINALDEÍDO
Figure img0300
[0523] A uma solução agitada de 2,6-difluoro-3-metoximetoxi- piridina-4-carbaldeído (4,0 g, 19,704 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionada solução de TFA-DCM a 10% (100 ml) a 0 °C e agitada em temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi concentrada, diluída com água e neutralizada por K2CO3 sólido (pH aproximadamente 7), extraída com 5% de IPA-DCM (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi enxaguada com água, seguida por salmoura solução, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (100 a 200 mesh de sílica) com o uso de 30% de EtOAc-hexano como eluente para produzir 2,6-difluoro-3- hidroxiisonicotinaldeído (1,5 g) como líquido marrom. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,45 (bh, 1H), 10,31 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J’ = 8,0 Hz, J” = 2,6 Hz, 1H). ETAPA 4: 4-(((3-CLORO-4-FLUOROFENIL)IMINO)METIL)-2,6-DIFLUOROPIRIDIN-3-OL
Figure img0301
[0524] A uma solução agitada de 2,6-difluoro-3- hidroxiisonicotinaldeído (1,0 g, 6,289 mmol) em um solvente misturado [TFE(5 ml):MeCN(5 ml)] foi adicionado 4-fluoro-3-cloroanilina (0,915 g, 6,289 mmol) em temperatura ambiente, mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi concentrada e triturada com n-pentano para produzir 4-(((3-cloro-4- fluorofenil)imino)metil)-2,6-difluoropiridin-3-ol (1,3 g) como um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,93 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,79 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,57 e 7,53 (M, 2H), 7,39 (s, 1H). ETAPA 4: N3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-5,7-DIFLUOROFURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3- DIAMINA
Figure img0302
[0525] A uma solução agitada de 4-(((3-cloro-4- fluorofenil)imino)metil)-2,6-difluoropiridin-3-ol (1,3 g, 4,545 mmol) em um solvente misturado [TFE (5 ml):DCM (5 ml)] foi adicionado TMSCN (2,95 ml, 23,636 mmol) seguido por TMSOTf (0,164 ml, 0,909 mmol) em temperatura ambiente e permitido agitar em temperatura ambiente por 16 h. A massa de reação foi concentrada e o resíduo foi tomado em DCM, enxaguada com solução de NaHCO3, seguida por solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (100 a 200 mesh) 30% de EtOAc-hexano como eluente para produzir N3-(3-cloro-4-fluorofenil)- 5,7-difluorofuro [2,3-c]piridina-2,3-diamina (0,4 g) como sólido marrom. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,46 (s, 2H), 7,16 e 7,11 (m, 2H), 6,60 (dd, J’ = 6.2 Hz, J” = 2,7 Hz, 1H), 6,48 (dt, J’ = 8,8 Hz, J” = 6,8 Hz, J’” = 3,4 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H); LCMS: 314 (M+H). EXEMPLO 27 SÍNTESE DE 4-(2-AMINO-3-((3-CLORO-4-FLUOROFENIL)AMINO)FURO [2,3-C]PIRIDIN-7- IL)-N-METILPICOLINAMIDA (EXEMPLO 195)
Figure img0303
ETAPA 1: 4-CLORO-N-METILPICOLINAMIDA
Figure img0304
[0526] A ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico (5,0 g, 31,847 mmol) foi adicionado Socl2 (15 ml) e refluxado por 3 h. Os produtos voláteis foram removidos e a mistura de reação foi diluída com THF (220 ml), adicionado Et3N (13,42 ml, 95,541 mmol) e MeNH2 (19,1 ml, 2M em THF) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. Após a conclusão da reação, os produtos voláteis foram removidos para gerar resíduo que foi diluído com acetato de etila, enxaguado com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para produzir metilamida do ácido 4-cloro-piridina-2- carboxílico (4,6 g) como líquido marrom. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,83 (bs, 1H), 8,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J’ = 5,3 Hz, J” = 2,0 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 4,8 Hz, 3H); LCMS: 171 (M+H). ETAPA 2: N-METIL-4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1 ,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)PICOLINAMIDA
Figure img0305
[0527] Uma mistura desgaseificada de metilamida do ácido 4- cloropiridina-2-carboxílico (4,6 g, 27,059 mmol), bis(pinacolato)diboro (8,246 g, 32,471 mmol), Pd(OAC)2 (0,243 g, 1,082 mmol), PCy3 (0,379 g, 1,353 mmol) e acetato de potássio (3,983 g, 40,588 mmol) em 1,4-dioxano (215 ml) foi aquecida a 100 °C sob nitrogênio por 4 h. A mistura de reação foi filtrada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado em vácuo para obter massa crua N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamida (6,2 g) como líquido marrom pálido que foi usado na etapa seguinte como tal sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,75 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,71 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,28 (s, 12H). ETAPA 3: 4-FORMIL-3-(METOXIMETOXI)-N-METIL- [2,4'-BIPIRIDINA]-2'-CARBOXAMIDA
Figure img0306
[0528] A uma solução agitada de 2-bromo-3-metoximetoxi- piridina-4-carbaldeído (5,0 g, 20,325 mmol) em 1,4-dioxano (250 ml) foi adicionada N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamida bruta (3,659 g, 20,325 mmol), K3PO4 (27,2 ml, 34,553 mmol, 1,27 M em água) e P(Cy)3 (1,14 g, 4,065 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada por 20 min com argônio, então, adicionado Pd2(dba)3 (1,86 g, 2,033 mmol) e novamente desgaseificada por mais 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir 4-formil-3-(metoximetoxi)-N-metil- [2,4'-bipiridina]-2'- carboxamida bruta (6,3 g), que foi encaminhada para a etapa seguinte como tal. LCMS: 302 (M+H). ETAPA 4: 4-FORMIL-3-HIDRÓXI-N-METIL- [2,4'-BIPIRIDINA]-2'-CARBOXAMIDA
Figure img0307
[0529] Uma solução de TFA-DCM a 10% (60 ml) foi adicionada à 4-formil-3-(metoximetoxi)-N-metil- [2,4'-bipiridina]-2'-carboxamida bruta (6,1 g, 20,266 mmol) em DCM (6 ml) a 0 °C. Após agitar a mistura de reação por 3 h em temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, diluída com água e foi basificada com o uso de carbonato de potássio, enxaguada com acetato de etila e a parte aquosa foi acidificada a pH6 com o uso de ácido cítrico e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi enxaguada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir massa crua que foi purificada por trituração com o uso de DCM/Et2O/pentano e gerou 4-formil- 3- hidróxi-N-metil- [2,4'-bipiridina]-2'-carboxamida pura (2,8 g) como um sólido marrom pálido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 11,26 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,84 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,51 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,17 (dd, J’ = 5,0 Hz, J” = 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 4,8 Hz, 3H); LCMS: 258,2 (M+H). ETAPA 5: 4-(2-AMINO-3-((3-CLORO-4-FLUOROFENIL)AMINO)FURO [2,3-C]PIRIDIN-7-IL)-
Figure img0308
[0530] A uma solução agitada de 4-formil-3-hidróxi-N-metil- [2,4'- bipiridina]-2'-carboxamida (0,5 g, 1,946 mmol) em DCM (6,0 ml) foi adicionada 3-cloro-4-fluoroanilina (0,283 g, 1,946 mmol), TMSCN (1,268 ml, 10,117 mmol), TMSOTf (0,071 ml, 0,389 mmol) em temperatura ambiente em um tubo vedado. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 40 °C, seguida por adição de 10 mmol de tampão NH4OAc (3,0 ml) e agitada por 12 h. A mistura de reação foi filtrada através de um funil sinterizado e enxaguado o sólido com MTBE/hexano/10 a 20% de EA-hexano para remover impurezas residuais para obter o composto desejado, 4-(2-amino-3- ((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo [2,3-c]piridin-7-il)-N-metilpicolinamida (0,450 g) como sólido laranja. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,88 (s,1H), 8,83 e 8,78 (m, 2H), 8,40 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 4,9 Hz, 1H),7,18 e 7,11 (m, 4H), 6,98 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,62 e 6,60 (m, 1H), 6,53 e6,51 (m, 1H), 2,88 (d, J = 4,6 Hz, 3H); LCMS: 412 (M+H). EXEMPLO 28 SÍNTESE DE N3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-N7,N7-DIFENILFURO [2,3-C]PIRIDINA- 2,3,7-TRIAMINA (EXEMPLO 200)
Figure img0309
ETAPA 1: 3-(METOXIMETOXI)-N,N-DIFENILPIRIDIN-2-AMINA
Figure img0310
[0531] Uma solução de 2-bromo-3-metoximetoxi-piridina (2,0 g, 9,174 mmol), difenilamina (2,018 g, 11,927 mmol), ter-BuONa (1,763 g, 18,349 mmol) e Dppf (0,305 g, 0,55 mmol) em tolueno (27,5 ml) foi desgaseificada por 20 min. e nessa mistura de reação desgaseificada foi adicionado Pd2 (dba)3 (0,168 g, 0,183 mmol). A mistura de reação resultante foi novamente desgaseificada por 10 min e aquecida a 80 °C por 16 h. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi filtrada através de leito de celite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida até a massa crua obtida que foi purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica (100 a 200 mesh) com o uso de 20% de EtOAc/hexano como eluente para produzir (3-metoximetoxi-piridin-2-il)- difenil-amina (2,0 g) como sólido marrom. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,99 (dd, J’ = 4,7 Hz, J” = 1,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J’ = 4,7 Hz, J” = 1,4 Hz, 1H),8,1 Hz, J” = 1,4 Hz, 1H), 7,26 e 7,19 (m, 5H), 6,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 4H), 5,01 (s, 2H), 3,01 (s, 3H). ETAPA 2: 2-(DIFENILAMINO)-3-(METOXIMETOXI)ISONICOTINALDEÍDO
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[0532] A uma solução agitada de (3-metoximetoxi-piridin-2-il)- difenil-amina (1,0 g, 3,264 mmol) em THF (13 ml) foi adicionado n-BuLi (1,8 ml, 3,6 mmol, 2 M em hexano) por gotejamento a -78 °C. Após agitar a mistura de reação por 1 h a -78 °C, DMF (0,377 ml, 4,896 mmol) foi adicionado e agitado por 15 min a -78 °C. A massa de reação foi arrefecida com solução saturada de NH4CI e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). A camada orgânica combinada foi enxaguada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para produzir 2-difenilamino-3- metoximetoxi-piridina-4-carbaldeído bruto (1,0 g) que foi encaminhado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS: 335 (M+H). ETAPA 3: 2-(DIFENILAMINO)-3-HIDROXIISONICOTINALDEÍDO
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[0533] A uma solução agitada de 2-difenilamino-3-metoximetoxi- piridina-4-carbaldeído bruto (1,0 g, 2,991 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado 10% de TFA-DCM (15 ml) a 0 °C. Após agitar a mistura de reação por 1h em temperatura ambiente, os produtos voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. Portanto, o produto bruto obtido foi diluído com água (15 ml) e basificado até pH aproximadamente 10 por carbonato de potássio e enxaguada com MTBE. A parte aquosa foi neutralizada com ácido cítrico e extraída com 10% de IPA-DCM (2 x 100 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para produzir 2- difenilamino-3-hidróxi-piridina-4-carbaldeído (0,5 g) como sólido laranja. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,56 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,02 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 7,02 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 4H); LCMS: 291 (M+H). ETAPA 4: 4-(((3-CLORO-4-FLUOROFENIL)IMINO)METIL)-2-(DIFENILAMINO)PIRIDIN-3-OL Cl
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[0534] A uma solução de 2-difenilamino-3-hidróxi-piridina-4- carbaldeído (0,5 g, 1,722 mmol) em um solvente misturado de triflouroetanol (4 ml) e acetonitrila (4 ml) foi adicionado 3-cloro-4-flouroanilina (0,25 g, 1,722 mmol) e a mistura foi agitada por 5 h em temperatura ambiente. A massa de reação foi evaporada até secura sob pressão reduzida para produzir 4-(((3- cloro-4-fluorofenil)imino)metil)-2-(difenilamino)piridin-3-ol (0,7 g) como líquido marrom avermelhado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,74 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,02 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,86 e 7,84 (m, 1H), 7,53 e 7,49 (m, 2H), 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,7 Hz, 4H), 7,00 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 7,9 Hz, 4H). ETAPA 5: N3-(3-CLORO-4-FLUOROFENIL)-N7,N7-DIFENILFURO [2,3-C]PIRIDINA-2,3,7- TRIAMINA
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[0535] A uma solução agitada de 4-(((3-cloro-4- fluorofenil)imino)metil)-2-(difenilamino)piridin-3-ol (0,7 g,1,675 mmol) em um solvente misturado de trifluoroetanol (5 ml) e diclorometano (5 ml) foi adicionado TMSCN (1,09 ml, 8,711 mmol) em temperatura ambiente e agitado por 16 h em temperatura do meio ambiente. Após a conclusão da reação, o solvente foi evaporado e, assim, o material bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna seguida por trituração com éter/pentano para produzir N3-(3-cloro-4-fluorofenil)-N7,N7-difenilfuro [2,3-c]piridina-2,3,7-triamina (0,15 g) como sólido marrom. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,82 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 7,14 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,05 e 7,01 (m, 3H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 4H), 6,72 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,67 (bs, 2H), 6,59 (dd, J’ = 6,3 Hz, J” = 2,5 Hz, 1H), 6,49 e 6,44 (m, 1H); LCMS: 445 (M+H). EXEMPLO 29 SÍNTESE DE N3-(3-CLOROFENIL)-7-(2-METILPIRIDIN-4-IL)BENZO [B]TIOFENO-2,3- DIAMINA (COMPOSTO 248)
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ETAPA 1: (2-BROMOFENIL)(2,2-DIETOXIETIL)SULFANO
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[0536] A uma suspensão agitada de K2CO3 (9,56 g, 69,17 mmol) em acetona (40 ml) foi adicionado 2-bromotiofenol (10,0 g, 53,21 mmol) a 0 °C e agitada a mistura de reação na mesma temperatura por 20 a 30 min, então, adicionado bromoacetaldeído dietilacetal (11,5 g, 58,33 mmol) por gotejamento e agitada a massa de reação a 25 °C por 18 h. A reação foi monitorada por tlc e, após a conclusão da reação, os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para obter massa concentrada que foi diluída com água, extraída com acetato de etila (3 x 150 ml), as camadas orgânicas combinadas foram enxaguadas com água, então, salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas sob pressão reduzida para gerar massa crua que foi purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica com o uso de 5% acetato de etila/mistura de hexano como eluente para produzir (2- bromofenil)(2,2-dietoxietil)sulfano (15,6 g) como óleo amarelo pálido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,65 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,52 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,12 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 6H). ETAPA 2: 7-BROMOBENZO [B]TIOFENO
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[0537] A uma solução agitada de PPA (42,22 g) em clorobenzeno (100 ml) foi adicionada solução de (2-bromofenil)(2,2- dietoxietil)sulfano (26,2 g, 86,185 mmol) em clorobenzeno (20 ml) por gotejamento a 130 °C e deixou-se a massa de reação agitar por 4 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e decantada a camada orgânica e deixada de lado. O resíduo foi extraído com tolueno (3 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram evaporadas sob pressão reduzida para gerar massa crua que foi purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica com o uso de 2% de acetato de etila/hexano como eluente para produzir 7- bromobenzo [b]tiofeno (12,7 g, 59,62 mmol) como líquido incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,76 (dd, J’ = 8,2 Hz, J” = 0,9 Hz, 1H), 7,50 e 7,47 (m, 2H), 7,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H). ETAPA 3: 3,7-DIBROMOBENZO [B]TIOFENO
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[0538] N-Bromossuccinimida (5,73 g, 32,2 mmol) foi adicionada lentamente à solução agitada de 7-bromobenzo [b]tiofeno (5,28 g, 24,78 mmol) em clorofórmio (25 ml) e ácido acético (25 ml) a 0 °C. A mistura de reação resultante foi agitada a 25 °C por 24 h. A reação foi monitorada por tlc e, após a conclusão da reação, a mistura de reação enxaguada com solução saturada de Na2S2O3 (20 ml), NaHCO3 (20 ml) e água (10 ml). A parte orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica com o uso de hexano como eluente para produzir 3,7-dibromobenzo [b]tiofeno (4,7 g, 16,135 mmol) como sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (dd, J’ = 8,2 Hz, J” = 0,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H). ETAPA 4: 3,7-DIBROMO-2-NITROBENZO [B]TIOFENO
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[0539] A uma solução agitada de 3,7-dibromobenzo [b]tiofeno (4,7 g, 16,09 mmol) em anidrido ácido (30 ml) foi adicionado HNO3 fumegante seguido por ácido acético (3,2 g, 53,9 mmol) por gotejamento a 5 a 10 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h, então, arrefecida com água em água, o sólido foi removido por precipitação, filtrado e enxaguado com água, seguido sob vácuo para gerar material bruto que foi purificado por cristalização com o uso de DCM/hexano para produzir 3,7-dibromo-2- nitrobenzo [b]tiofeno (1,63 g, 4,839 mmol), como sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H). ETAPA 4: 7-BROMO-N-(3-CLOROFENIL)-2-NITROBENZO [B]TIOFEN-3-AMINA HN 'VJ/
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[0540] A uma solução agitada de 3,7-dibromo-2- nitrobenzo [b]tiofeno (0,6 g, 1,78 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado 3- cloroanilina (0,681 g, 5,34 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 2 h. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi arrefecida com água em gelo, o sólido foi precipitado, filtrado e enxaguado com água para gerar sólido úmido que foi seco sob forno de ar quente para produzir o produto 7-bromo-N-(3-clorofenil)-2-nitrobenzo [b]tiofen-3- amina desejado (0,250 g, 0,652 mmol) como sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,88 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 e 7,29 (m, 3H), 7,18 e 7,15 (m, 2H), 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H); HRMS: 380,910 (M+H). ETAPA 5: N -(3-CLOROFENIL)-7-(2-METILPIRIDIN-4-IL)-2-NITROBENZO [B]TIOFEN-3-
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[0541] A uma solução agitada de 7-bromo-N-(3-clorofenil)-2- nitrobenzo [b]tiofen-3-amina (0,25 g, 0,651 piridinilborônico (0,116 g, 0,847 mmol) em mistura de DMF (5 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado K3PO4 (0,415 g, 1,955 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,075 g, 0,065 mmol, 10 % em mol) em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada a 100 °C por 2 h, a conclusão da reação foi monitorada por tlc. Após a conclusão da reação, a massa de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de leito de celite e o filtrado foi extraído com acetato de etila (3 x 20 ml), enxaguado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio, concentrado sob pressão reduzida para gerar massa crua que foi purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica com o uso de 15% de EtOAc/hexano como eluente para produzir N-(3-clorofenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)-2- nitrobenzo [b]tiofen-3-amina (0,07 g, 0,176 mmol) como sólido avermelhado. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,93 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,56 e 7,51 (m, 2H), 7,48 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,40 e 7,34 (m, 2H), 7,32 e 7,28 (m, 3H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H); HRMS: 396,057 (M+H). ETAPA 6: N3-(3-CLOROFENIL)-7-(2-METILPIRIDIN-4-IL)BENZO [B]TIOFENO-2,3-DIAMINA
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[0542] A uma solução agitada de N-(3-clorofenil)-7-(2-metilpiridin- 4-il)-2-nitrobenzo [b]tiofen-3-amina (0,06 g, 0,152 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado Pd/C ativado (0,02 g, 10% de Pd em carvão vegetal) sob gás nitrogênio à temperatura ambiente, então, o gás nitrogênio foi substituído por balão de gás hidrogênio e continuou a agitação à temperatura ambiente por 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de leito de celite enxaguado com metanol e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para gerar massa bruta que foi purificada por trituração com o uso de pentano para proporcionar N3-(3-clorofenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)benzo [b]tiofeno-2,3- diamina (0,02 g, 0,054 mmol, 36%) como sólido branco sujo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,53 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,25 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 e 7,06 (m, 1H), 7,04 e 6,99 (m, 2H), 6,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 2,52 (s, 3H); HRMS: 366,08 (M+H).
[0543] Os compostos da invenção produzidos de acordo com os procedimentos A a K e os Exemplos 1 a 29, conforme descritos no presente documento, são listados na TABELA 1. TABELA•
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[0544] A TABELA 2 é uma lista não exaustiva de compostos da invenção que podem ser produzidos com o uso de acordo com os procedimentos descritos no presente documento.
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[0545] Um indivíduo versado na técnica perceberá que os compostos da invenção podem ser produzidos conforme descrito no presente documento e por métodos conhecidos na técnica. EXEMPLO 30 A. ENSAIO DE ENZIMA IDO1 (INDOLEAMINA 2.3-DIOXIGENASE) IN VITRO
[0546] A indoleamina 2,3-dioxigenase1 humana (hIDO1) catalisa a clivagem oxidante do anel pirrol do núcleo indol de triptofano para render N- formilquinurenina que pode ser convertida em quinurenina (KYN) por desformilação. A hIDO1 com uma etiqueta His N-terminal, expressa e purificada a partir de células de E. coli, foi obtida junto à Enzo LifeSciences, NY, EUA. A não ser que determinado de outro modo, todos os materiais foram obtidos junto à Sigma Aldrich, MO, EUA.
[0547] O ensaio que monitora a conversão de L-triptofano em KYN foi executado conforme segue. A hIDO1 (10 nM) foi incubada com triptofano (30 μM) na presença de ácido ascórbico (20 mM), azul de metileno (10 μM) e catalase (100 μg/ml) em tampão fosfato de potássio (50 mM; pH 6,5) a 37 °C por 30 min. A reação foi terminada com 30% de ácido tricloroacético (TCA) e adicionalmente incubada a 65 °C por 15 min para converter completamente N-formilquinurenina em KYN. A mistura de reação foi, então, centrifugada para remover sedimentos e a KYN no sobrenadante foi estimada por espectroscopia de absorção de UV visível a 360 nm com o uso de um sistema HPLC Waters ajustado com uma coluna C-18 ou por LC/MS/MS. Consulte, Sono, 1980, J. Biol. Chem., 255:1.339 a 1.345, que é incorporado ao presente documento a título de referência.
[0548] A inibição percentual em cada concentração de compostos de teste foi determinada por estimativa da diminuição em KYN em referência ao controle de reação com 1% de veículo DMSO. Os dados foram analisados com o uso de regressão não linear para gerar valores IC50 com o uso de Graph Pad Prism® 5. Os compostos de teste inibem a atividade de IDO1 e reduzem os níveis de metabólito KYN de trajetória de quinurenina, conforme mostrado abaixo na Tabela 3. B. ENSAIO DE IDO1 (INDOLEAMINA 2,3-DIOXIGENASE) COM BASE EM CÉLULA HELA
[0549] As células HeLa foram obtidas junto à ATCC e mantidas em DMEM suplementado com bicarbonato de sódio (2,1 g/l), HEPES (4,1 g/l), L-glutamina (2 mM), aminoácido não essencial (84 mg/l) e soro bovino fetal (10% de FBS) e mantidas a 95% de umidade e 5% de CO2 em um incubador a 37 °C. A não ser que determinado de outro modo, todos os materiais foram obtidos junto à Sigma. Mediante a incubação com gama-interferon (IFNY), as células HeLa expressam IDO1, que catalisa a formação de N-formil quinurenina a partir de triptofano presente em meio de crescimento. O ensaio foi realizado conforme segue:
[0550] As células foram plaqueadas em meio (300 μl) a uma densidade de 0,1 milhão por cavidade de uma placa com 48 cavidades e a hIDOI foi induzida por tratamento de um dia para o outro com IFNY (50 ng/ml) (Peprotech, EUA). No dia seguinte, as células foram enxaguadas para remover IFNY e foram incubadas com concentrações específicas de compostos de teste (tipicamente 10 μM a 1 nM, volume final de 300 μl) em Solução de Sal Balanceada de Hanks (HBSS) contendo 80 μM de L-triptofano. Após a incubação, o sobrenadante (150 μl) foi transferido para uma placa com 96 cavidades em que 30% de TCA (30 μl) foram adicionados e os conteúdos incubados adicionalmente a 65 °C por 15 min para converter completamente N- formilquinurenina em quinurenina. A mistura de reação foi, então, centrifugada para remover sedimentos e a KYN no sobrenadante foi estimada por espectroscopia de absorção de UV visível a 360 nm com o uso de um sistema HPLC Waters ajustado com uma coluna C-18. (Xiangdong Liu et al. Blood 2010, Volume 117, 3.520 a 3.530; Sono descrito acima).
[0551] A inibição percentual em cada concentração de compostos de teste foi determinada por estimativa da diminuição em KYN em referência ao controle de reação com 1% de veículo DMSO. Os dados foram analisados com o uso de regressão não linear para gerar valores IC50 com o uso de Graph Pad Prism® 5. Os compostos de teste inibem IDO1 e reduzem metabólito KYN de trajetória de quinurenina (Tabela 3). TABELA 3
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C. ENSAIO DE TDO (TRIPTOFANO 2.3-DIOXIGENASE) COM BASE EM CÉLULA CHO-K1
[0552] Células CHO-K1 transfectadas com TDO humana (hTDO) foram usadas para identificar compostos de teste que inibem a atividade de TDO e reduzem a produção de Quinurenina. As células CHO-K1 (ATCC) foram cultivadas em DMEM suplementado com bicarbonato de sódio (2,1 g/l), HEPES (4,1 g/l), L-glutamina (2 mM), aminoácido não essencial (84 mg/l) e soro bovino fetal (10%) e mantidas a 95% de umidade e 5% de CO2 em um incubador a 37 °C. O gene de TDO (TDO2) (Número de acesso NM_005651.1) foi adquirido junto à Origene (EUA) e expresso estavelmente em células CHO-K1 com o uso do vetor de expressão pcDNA4/Myc-HisB Hygro (Life Technologies, EUA). Os clones que expressam TDO foram identificados com base na produção de quinurenina pelas células. Os clones expandidos foram usados para ensaio conforme descrito abaixo. A não ser que determinado de outro modo, todos os materiais foram obtidos junto à Sigma.
[0553] As células CHO-K1 transfectadas com hTDO (0,05 milhão/cavidade) foram semeadas em uma placa com 96 cavidades e mantidas de um dia para o outro em DMEM contendo 10% de FBS (200 μl) a 95% de umidade e 5% de CO2 em um incubador a 37 °C. No dia seguinte, as células foram enxaguadas e incubadas com compostos de teste (tipicamente 31 μM a 10 nM, volume final de 150 μl) em Solução de Sal Balanceada de Hanks (HBSS) contendo 80 μM de L-triptofano por 2 horas. O sobrenadante (150 μl) das células foi tratado com 30% de TCA (30 μl) para precipitar proteínas. Os sobrenadantes foram adicionalmente incubados a 65 °C por 15 min para converter N-formilquinurenina em quinurenina. KYN no sobrenadante foi medida por LC/MS/MS com o uso de um espectrômetro de massa API4000 (Applied Biosystems) acoplado a um sistema Shimadzu Prominence LC ajustado com uma coluna C18.
[0554] A inibição percentual dos compostos de teste foi determinada por medição da diminuição em KYN em comparação ao controle de reação (veículo DMSO). Os valores IC50 foram calculados com o uso de Graph Pad Prism® 5 conforme descrito acima. Os compostos inibiram a atividade de TDO em sistema de cultura celular e reduziram os níveis de metabólito KYN de quinurenina conforme mostrado abaixo na Tabela 4. TABELA 4 A: IC50 < 500 nM; B: IC50 = 500 a 2.000 nM; C: IC50 > 2.000 nM Ensaio celular de hTDO
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D. ENSAIO DE ENZIMA IDO2 (INDOLEAMINA 2,3-DIOXIGENASE2) IN VITRO
[0555] A indoleamina 2,3-dioxigenase-2 humana (hIDO2) catalisa a clivagem oxidante do anel pirrol do núcleo indol de triptofano para render N- formilquinurenina que pode ser convertida em quinurenina (KYN) por desformilação. A hIDO2 com uma etiqueta His C-terminal (Sino Biological Inc (China)) foi expressa em células de E. coli e a proteína foi purificada com o uso de métodos padrão conhecidos na técnica. A não ser que determinado de outro modo, todos os materiais foram obtidos junto à Sigma Aldrich, MO, EUA.
[0556] O ensaio que monitora a conversão de L-triptofano em KYN foi executado conforme segue. A hIDO2 (160 nM) foi incubada com triptofano (5.000 μM) na presença de ácido ascórbico (20 mM), azul de metileno (10 μM) e catalase (100 μg/ml) em tampão fosfato de potássio (100 mM; pH 7,5) a 37 graus C por 30 min. A reação foi terminada com 30% de ácido tricloroacético (TCA) e adicionalmente incubada a 65 graus C por 15 min para converter completamente N-formilquinurenina em KYN. A mistura de reação foi, então, centrifugada para remover sedimentos e a KYN nos sobrenadantes foi medida por espectroscopia de absorção de UV visível a 360 nm com o uso de um sistema HPLC Waters ajustado com uma coluna C-18 ou por LC/MS/MS (C.J.D Austin et al., Amino Acid 2009, 565 a 578).
[0557] A inibição percentual em cada concentração de compostos de teste foi determinada por determinação da diminuição em KYN em referência ao controle de reação com 1% de veículo DMSO. Os dados foram analisados com o uso de regressão não linear para gerar valores IC50 com o uso de Graph Pad Prism® 5. Os compostos 2 e 184 foram testados conforme descrito acima. Os compostos 2 e 184 inibem a atividade de IDO2 com um IC50 menor do que 1 μM e reduziram os níveis de metabólito KYN de trajetória de quinurenina (Tabela 5). TABELA 5
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[0558] Conforme descrito no presente documento no exemplo 30 e nas Tabelas 3 a 5, os compostos da invenção inibem uma ou mais dentre IDO1 ou IDO2 ou TDO. EXEMPLO 31 REDUÇÃO DE NÍVEIS PLASMÁTICOS DE QUINURENINA INDUZIDOS POR LPS EM CAMUNDONGOS C57BL/6
[0559] Mediadores inflamatórios, tais como Lipopolissacarídeos (LPS) e Interferon-gama (IFNg), são indutores bem estabelecidos de expressão de IDO1. A administração intraperitoneal (i.p.) de lipopolissacarídeo bacteriano (LPS) induz atividade de IDO1 de pico em uma variedade de tecidos dentro de um dia após a administração de LPS, resultando na produção e na liberação de quinurenina na corrente sanguínea (Takikawa, O., et al. (1986) J. Biol. Chem. 261:3.648 a 3.653; Yoshida, H., et al. (1998) Cell 94:739 a 750). Camundongos injetados com LPS foram usados como modelos para estudar a expressão e a atividade de IDO1. Três a oito camundongos C57 BL/6 alimentados (7 a 8 semanas de vida, peso: cerca de 20 a 22 g) foram injetados por via intraperitoneal com lipopolissacarídeo bacteriano (LPS; 26:B6 Sigma) a uma concentração de 6 mg/kg. Os animais foram, então, alojados em condições normais por 20 horas, em cujo tempo os compostos de teste foram administrados por via oral em formulação contendo 30% de polietileno glicol 400 (PEG 400) e 20% de propileno glicol (PG) em solução salina normal (Volume de dosagem 10 ml/kg). Sangue foi coletado através de sangramentos retro-orbitais em um tubo contendo 100 mM de EDTA para coleta de plasma nos seguintes momentos: logo antes do tratamento com LPS, logo antes da dosagem de composto de teste (0 h) e, então, em 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h e 48 h após a dosagem de composto de teste. os níveis de KYN e droga no plasma foram determinados por LC/MS/MS com o uso de um espectrômetro de massa API4000 (Applied Biosystems) acoplado a um sistema Shimadzu Prominence LC ajustado com uma coluna C18.
[0560] Os componentes foram testados conforme descrito acima e os dados são mostrados na Tabela 6. Estudos farmacodinâmicos in vivo com modelo de camundongo injetado com LPS mostram que os compostos da invenção inibem a atividade de IDO1 e reduzem os níveis de metabólito KYN de quinurenina no plasma in vivo. TABELA 6
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EXEMPLO 32 A. TESTE IN VIVO DE INIBIDORES DE TRAJETÓRIA DE KYN PARA ATIVIDADE ANTITUMORAL
[0561] A redução de volume de tumor pelos compostos de teste foi avaliada em um modelo de tumor CT26/Balb/C singênico conforme descrito abaixo. Camundongos Balb/c foram adquiridos junto à Vivo Bio Tech, Hyderabad, Índia, e alojados em condições estéreis com o uso de um sistema de gaiolas ventiladas individualmente fabricado pela Citizen Industries Limited, Ahmedabad, Índia. Os camundongos foram mantidos em quarentena por pelo menos 7 dias antes do experimento.
[0562] Células formadoras de tumor colorretal de camundongo, células CT-26 (ATCC, EUA), foram cultivadas em DMEM e 10% de meio FBS suplementado com 1X aminoácido não essencial (HiMedia) em um incubador mantido a 37 °C com 95% de umidade e 5% de CO2. Um milhão (1 X 106) de células CT-26 singênicas de fígado suspensas em 0,2 ml de 1X FBS foram injetadas por via subcutânea no flanco direito de cada camundongo Balb/c (6 a 8 semanas de vida, peso: cerca de 18 a 20 g) no dia 1 sob anestesia. De oito a dez camundongos foram usados por grupo experimental. As células subcutâneas formaram tumores localizados. Os animais foram visualmente inspecionados duas vezes por dia. As medições de tumor foram iniciadas 7 dias após a injeção com o uso de paquímetros. Os tamanhos de tumor no dia 7 estavam na faixa tipicamente de 80 a 150 mm3. As dimensões de tumor foram subsequentemente medidas a cada 3 a 4 dias e o volume de tumor foi determinado. Assumindo-se que os tumores sejam elipsoides, o volume de tumor foi calculado com o uso da fórmula: V = (D x d x d)/2
[0563] Nos casos em que D é o diâmetro mais longo em mm, e d é o diâmetro mais curto em mm.
[0564] Quando o volume de tumor médio no camundongo atingiu 100 a 120 mm3, os camundongos portadores de tumor foram randomizados para tratamento com ou composto de teste ou veículo apenas. Os compostos de teste foram formulados, de modo geral, em solução salina normal compreendendo Polietileno Glicol (PEG400), Propileno glicol (PG) e Dimetil Acetamida (DACM) a pH 4,5 a 5,0 e dosados por via oral em faixas de 40 a 75 mg/kg (volume de dose a 5 ml/kg) duas vezes ao dia. As soluções dos compostos foram preparadas imediatamente antes da dosagem dos animais. Em geral, o volume de tumor foi medido em vários momentos após a dosagem do dia 1 ao dia 34.
[0565] Um exemplo não limitante é fornecido. Os camundongos portadores de tumor foram dosados por via oral duas vezes por dia a 40 mg/kg de peso corporal com ou controle de veículo ou composto de teste 2 formulado em 30% de Polietileno Glicol (PEG-400), 20% de Propileno glicol (PG) em solução salina normal. Os tumores foram medidos e os volumes de tumor foram determinados em 1, 4, 6, 9, 11 e 14 dias após a primeira dose conforme descrito acima. Os animais foram sacrificados no dia 14. Amostras de tumor e sangue foram colhidas para análise adicional. Pouco antes do sacrífico do animal, sangue foi coletado por via retro-orbital em um tubo contendo 0,2% de EDTA para coleta de plasma. Os tumores colhidos foram pesados e congelados rapidamente em nitrogênio líquido imediatamente. As concentrações de KYN no plasma foram medidas análise farmacocinética com o uso de LC/MS/MS com o uso de um espectrômetro de massa API4000 (Applied Biosystems) acoplado a um sistema Shimadzu Prominence LC ajustado com uma coluna C18.
[0566] O composto 2 diminuiu significativamente o crescimento de tumor em animais tratados com composto 2 durante 14 dias em comparação aos animais tratados com veículo de controle (Figura 1(a)). Similarmente, camundongos dosados com compostos 97, 166 e 184 reduziram o crescimento de tumor em 26% a 38% (Figura 1(b) a 1(d)) em comparação aos animais de controle. Os níveis plasmáticos de KYN foram reduzidos em 40 a 50% nos animais tratados com composto em comparação aos animais de controle (dados não mostrados). B. TERAPIA DE COMBINAÇÃO COM QUIMIOTERAPIA
[0567] Os compostos de teste foram avaliados em modelos de tumor singênico em camundongos descritos acima para utilidade em terapia de combinação com um agente quimioterápico, Doxorubicina (DOXO, Sterling Biotech, Índia).
[0568] Camundongos Balb/c portadores de tumor, conforme descrito acima, foram randomizados para receber veículo apenas, composto de teste apenas, DOXO apenas ou composto de teste em combinação com DOXO. Os animais no ramo tratado com DOXO foram injetados por via intraperitoneal no dia 1 com DOXO formulado em solução salina normal (7,5 mg/kg). Cinco dias depois, os animais foram dosados duas vezes por dia oralmente com ou um composto de teste ou um veículo sozinho durante o período de teste até o final no experimento. Uma segunda dose menor de DOXO a 3 ou 4 mg/kg foi administrada aos animais tratados com DOXO cerca de 3 semanas após a primeira dose de DOXO. O volume de tumor foi medido em animais conforme descrito acima.
[0569] Seguem exemplos não limitantes. O composto de teste 97 foi formulado em 40% de PEG, 20% de PG, 10% de DACM em solução salina normal. A partir do dia 5 após a primeira dose de DOXO ter sido administrada até o final do período de estudo no dia 35, os animais foram dosados duas vezes por dia oralmente com o composto 97 (75 mg/kg). Três semanas depois, os animais tratados com DOXO foram injetados i.p. com uma segunda dose de DOXO (3 mg/kg). O volume de tumor foi monitorado conforme descrito acima. Tecidos tumorais e amostras de sangue final foram colhidos dos camundongos 4 horas após a dose final de composto de teste. As amostras de tumor foram pesadas e congeladas rapidamente conforme descrito anteriormente. Os animais tratados com combinação de composto 97 e DOXO mostraram maior redução em volume de tumor que aquela atingida por DOXO ou por composto de teste apenas (Figura 2(a)).
[0570] Similarmente, um segundo conjunto de experimentos foi conduzido com o composto de teste 184 formulado em 40% de PEG, 20% de PG, 10% de DACM em solução salina normal. Conforme descrito acima, os animais foram dosados com o composto de teste 184 a 50 mg/kg duas vezes ao dia oralmente durante o período de estudo. Os animais tratados com combinação de composto 184 e DOXO mostraram maior redução em volume de tumor que aquela atingida por DOXO ou por composto de teste apenas (Figura 2(b)). Portanto, o tempo de progressão de tumor é reduzido pelo tratamento com compostos da invenção. C. ENSAIOS DE PENETRAÇÃO DE TECIDO
[0571] i. Penetração de tumor em camundongos: A penetração de tumor de compostos de teste e os níveis de KYN em tumor e plasma de animais tratados foram determinados em um modelo de tumor CT26/Balb/C singênico. Em suma, três a quatro camundongos Balb/c portadores de tumor (tamanho de tumor = 150 a 200 mm3) foram dosados duas vezes ao dia oralmente por 4 dias com o composto de teste (por exemplo, o composto 2) a 50 mg/kg formulado em carboximetil celulose (CMC). Um controle de veículo foi incluído juntamente com os compostos de teste. Amostras de sangue foram coletadas por sangramento retro-orbital ou sangramento cardíaco terminal em tubos contendo heparina pouco antes da dose final e em duas horas após a dose final. Os animais foram sacrificados duas horas após a dose final. Os tumores foram colhidos e pesados imediatamente. Os tumores foram, então, congelados rapidamente em nitrogênio líquido, pulverizados e dissolvidos em tampão de homogeneização (acetonitrila/água/ácido fórmico resfriados (10:90:0,1 v/v/v) para extrair compostos de teste e quinurenina, KYN.
[0572] Os níveis de KYN no plasma e no tecido tumoral foram reduzidos em animais tratados com composto de teste em comparação aos animais tratados com veículo de controle (TABELA 7). Por exemplo, os compostos 2 e 97, cada um, reduziram os níveis de KYN tumoral em 81%. Em 2 horas após a dosagem, os níveis plasmáticos de KYN foram reduzidos em 62% e 67%, respectivamente, nos animais tratados com o composto 2 ou 97 em comparação aos animais de controle dosados com veículo apenas. A concentração de compostos de teste nos extratos de tecido tumoral é determinada por LC/MS/MS com o uso de um espectrômetro de massa API 4000 ou API5500 Qtrap. TABELA 7
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[0573] ii. Penetração cerebral em ratos: A previsão precoce e precisa de penetração de droga da barreira hematoencefálica é vital para o desenvolvimento de drogas direcionadas ao sistema nervoso central. Dessa forma, a capacidade dos compostos da invenção de penetrar a barreira hematoencefálica foi testada de acordo com os métodos bem estabelecidos na técnica (Giorgetti et al., (2010) JPET 333:748 a 757, 2010). Em suma, ratos Sprague-Dawley (n = 3 por ponto no tempo estudado) receberam uma dose intravenosa única dos compostos de teste 2 ou 97 formulados em 40% de PEG e 20% de PG a 10 mg/kg. Três ratos são usados para cada um dos pontos no tempo a seguir após a dosagem: 0,5 h, 1,5 h e 3,0 h. Primeiramente, sangue foi coletado durante anestesia profunda em tubos heparinizados e, então, os animais foram sacrificados e seus cérebros foram colhidos. Os cérebros foram, então, pulverizados em nitrogênio líquido e homogeneizados em volume fixos de tampão de homogeneização resfriado com gelo (10% de Acetonitrila, 0,1% de ácido fórmico em água). O plasma foi separado do sangue com o uso de procedimentos padrão. As concentrações no plasma e no cérebro de compostos de teste 2 e 97 foram determinadas por LC/MS/MS com o uso de um espectrômetro de massa API 4000 ou API5500 Qtrap. A relação cérebro/plasma de compostos de teste 2 e 97 foram determinadas após normalização do peso cerebral e do volume de tampão.
[0574] Os compostos 2 e 97 podem penetrar a barreira hematoencefálica para entrar no tecido cerebral (TABELA 8). Dessa forma, os compostos da invenção são úteis para tratar doenças cerebrais associadas à trajetória de quinurenina e/ou à IDO1 e/ou à IDO2 e/ou à TDO. TABELA 8
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EXEMPLO 33 INDUÇÃO DE PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS T
[0575] Conceitualmente, uma redução nos efeitos imunossupressores de metabólitos de trajetória de quinurenina ou uma ou mais dentre as enzimas IDO1 ou IDO2 ou TDO pode resultar em números ou reatividade aumentada de células imunológicas tumor-específicas. Ademais, a inibição de uma ou mais dentre as enzimas IDO1 ou IDO2 ou TDO pode aumentar adicionalmente o número ou a reatividade de células imunológicas reativas a tumor quando combinada com outros agentes terapêuticos, por exemplo agentes quimioterápicos (por exemplo, doxorubicina) e/ou moduladores imunológicos (por exemplo, anticorpo anti-CTLA4 e/ou anti-PD-L1 e /ou anti-PD1). Em modelos animais descritos abaixo, pode ser possível medir direta e/ou indiretamente o número e/ou a atividade de células imunológicas reativas a tumor. Os métodos para medir o número e/ou a atividade de células imunológicas reativas a tumor estão bem estabelecidos e podem ser realizados com o uso de tecnologias familiares àqueles versados na técnica (Current Protocols in Immunology, volume 4, Coligan, J.E., et al; Immunotherapy of Cancer, Human Press, 2006, Disis, M.L. e referências nos mesmos). O experimento a seguir se refere à capacidade dos compostos da invenção de induzir a proliferação de células T e reduzir os efeitos imunossupressores de metabólitos de trajetória de quinurenina ou a atividade de uma ou mais dentre as enzimas IDO1 ou IDO2 ou TODO. EFEITO DE INIBIDORES DE TRAJETÓRIA DE QUINURENINA NA PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS T QUE É SUPRIMIDA POR CÉLULAS DENDRÍTICAS QUE EXPRESSAM IDO1
[0576] Monócitos são coletados de células mononucleares de sangue periférico humano por leucoforese. Os monócitos são, então, semeados a uma densidade de 1 X 106 células/cavidade em uma placa com 96 células, com o uso de meio RPMI 1640 suplementado com 10% de FBS e 2 mM de L-glutamina (todos da Invitrogen). As células aderentes são mantidas na placa após cultura de um dia para o outro a 37 °C. Os monócitos aderentes são, então, estimulados por 5 a 7 dias com 100 ng/ml de GM-CSF (PeproTech) e (250 ng/ml de L4 (PeproTech), seguido por ativação com 0,5 μg/ml de LPS de Salmonella typhimurium (Sigma) e 50 ng/ml de IFN gama (R&D systems) por mais 2 duas para induzir a maturação de células dendríticas.
[0577] Após a ativação de células dendríticas, o meio é substituído por RPMI 1640 completo suplementado com 100 a 200 U/ml de L-2 (ProSpec-Tany Technogene) e 100 ng/ml de anticorpo anti-CD3 (PharMingen), células T (-3 vezes.105 células/cavidade) e diluições em série de compostos de teste. Após a incubação por mais 2 dias, a proliferação de células T foi medida por ensaio de incorporação de BrdU, com o uso de um kit de ELISA de Proliferação de Células calorimétrico por instrução do fabricante (Roche Molecular Biochemicals). As células são continuamente cultivadas por 16 a 18 horas na presença de 10 μM de solução de identificação de BrdU. A solução FixDenat é removida e 100 μl/cavidade de solução de trabalho de conjugado de anticorpo ant-BrdU-POD foram adicionados. A reação é executada à temperatura ambiente. O conjugado de anticorpo é, então, removido e as células foram lavadas 3 vezes com 200 μl/cavidade de solução de enxágue. Finalmente, 100 μl/cavidade de solução de substrato são adicionados e os resultados são obtidos com o uso de um microleitor (Spectra Max Plus, Molecular Devices) durante desenvolvimento de cor. Múltiplas leituras em vários pontos no tempo são obtidas para garantir que os dados estejam dentro da faixa linear. Os dados são normalmente obtidos a partir de experimento replicado, e controles apropriados são incluídos. (Terness P, et al. (2002) J. Exp. Med. 196(4):447 a 457; e Hwu P, et al. (2000) J. Immunol. 164(7):3.596 a 3.599). EXEMPLO 34 ENSAIO DE TDO IN VIVO
[0578] A capacidade dos compostos de teste de inibir a atividade de TDO in vivo em tumores pode ser determinada com o uso de modelo de tumor de camundongo P815 (Uyttenhove C, et al. (2003) Nat Med 9:1.269 a 1.274; Pilotte L, et al. PNAS 2012). Em suma, células de tumor P815 são transfectadas com cDNA de TDO. As células de tumor que expressam TDO são injetadas i.p. em camundongos DBA/2 singênicos não expostos (Harlan, EUA), resultando em crescimento tumoral. Os volumes de tumor são medidos conforme descrito acima. Quando os volumes de tumor médios nos camundongos atingem 100 a 120 mm3, os camundongos portadores de tumor são randomizados para tratamento com ou composto de teste ou veículo apenas. Os compostos de teste são formulados, de modo geral, em solução salina normal compreendendo Polietileno Glicol (PEG400), Propileno glicol (PG) e Dimetil Acetamida (DACM) a pH 4,5 a 5,0 e dosados por via oral em faixas de 40 a 75 mg/kg (volume de dose a 5 ml/kg) duas vezes ao dia. As soluções dos compostos são preparadas imediatamente antes da dosagem dos animais. Em geral, o volume de tumor é medido em vários momentos após a dosagem a partir do dia 1 até o dia 34. A redução em progressão de tumor e os níveis plasmáticos de KYN são determinados conforme descrito acima.
[0579] Homogenados de tecido tumoral e hepático são obtidos dos camundongos tratados com ou um composto de teste ou um veículo. Os ensaios para atividade de TDO tumoral ou hepática são executados com o uso de L-Trp como substrato como anteriormente descrito (Pilotte L, et al. PNAS 2012), com atividade expressa como μmol de KYN formado por hora por grama de peso úmido de fígado. Em suma, péletes secos de tecidos de fígado e tumor são lisados em 50 mM de tampão fosfato de potássio (pH 7,5). 150 mM de KCL, 250 mM de sacarose, 1 mM de L-Triptofano, 10 μM de hemina bovina e inibidores de protease (libre de EDTA completo, Roche Applied Science). O extrato é primeiramente centrifugado a 4 graus C por 5 min a 700 x g e o sobrenadante é centrifugado a 20.000 x g por 15 min. O tampão do extrato clarificado é, então, trocado sobre 50 mM de tampão fosfato de potássio (H 7,5) com o uso de uma coluna de dessalinização HiTrap (GE Healthcare), e alíquotas são congeladas em nitrogênio líquido e mantidas a -80 °C até uso adicional.
[0580] A atividade de TDO é medida conforme segue: A mistura de reação contém (concentração final ) 50 mM de tampão fosfato de potássio (pH 7,5), inibidores de protease, 20 mM de ácido ascórbico, 10 μM de azul de metileno, 500 unidades/ml de catalase (fígado bovino, Sigma) e L-Triptofano na presença ou ausência de compostos de teste. A reação é iniciada por adição de 100 μl de extrato de célula/tecido a 100 μl de mistura de reação pré- amornada a 37 °C. A reação é conduzida a 37 °C por 10, 30, 60 min e interrompida pela adição de 40 μl de TCA a 30% (peso/volume). Para converter N-formilquinurenina em quinurenina, a mistura de reação é misturada com 125 μl de 2% (peso/volume) de 4-(Dimetilamino) benzaldeído em ácido acético e incubada por 10 min à temperatura ambiente. A mistura de reação é, então, centrifugada para remover sedimentos e o sobrenadante foi monitorado por LC/MS/MS com o uso de um espectrômetro de massa API4000 (Applied Biosystems) acoplado a um sistema Shimadzu Prominence LC ajustado com uma coluna C18. A inibição percentual em cada concentração de compostos de teste é determinada por estimativa da diminuição em KYN. Os dados são analisados com o uso de regressão não linear para gerar valores IC50 com o uso de Graph Pad Prism® 5. EXEMPLO 35 TESTE IN VIVO DE INIBIDORES EM COMPORTAMENTOS DO TIPO DEPRESSIVO INDUZIDOS POR LPS EM MODELO DE CAMUNDONGOS
[0581] Os níveis aumentados de metabólitos de trajetória de quinurenina, independente de ativação imunológica ou ativação de IDO1, podem induzir comportamentos do tipo depressivo em camundongos que receberam doses crescentes de L-Quinurenina exógena. A administração de LPS é conhecida por ativar IDO1 e culminar em síndrome de comportamento do tipo depressivo. O comportamento depressivo de camundongos em camundongos injetados com foi caracterizado por duração aumentada de imobilidade em ambos os testes de natação forçada e suspensão de cauda. Os compostos da invenção reduzem os níveis plasmáticos de KYN (Exemplos 31 e 32; Tabelas 6 e 7). A capacidade dos compostos da invenção de reduzir comportamento do tipo depressivo é testada em camundongos injetados com LPS que mostram níveis aumentados de KYN e atividade aumentada de IDO1 e/ou TDO após procedimentos bem conhecidos na técnica (O’Connor et al. Mol. Psychiatry. Maio de 2009; 14(5): 511 a 522; Porsolt, R.D. Rev Neurosci. 2000;11(1):53 a 58). EXPERIMENTOS COMPORTAMENTAIS - ATIVIDADE LOCOMOTORA
[0582] Os efeitos de LPS sobre a atividade locomotora (LMA) são avaliados em camundongos individualmente colocados em uma gaiola limpa e nova similar à gaiola de domicílio, mas destituída de leito ou resíduos. A gaiola é dividida em quatro quadrantes virtuais, e a LMA é medida por contagem do número de cruzamentos e levantamentos de linhagens durante um período de 5 minutos. A contagem é feita por um observador bem treinado que é cego aos tratamentos. EXPERIMENTOS COMPORTAMENTAIS - TESTE DE NATAÇÃO FORÇADA
[0583] O teste de natação forçada (FST) é conduzido de acordo com os métodos bem estabelecidos e conhecidos na técnica (Porsolt, R.D. Rev Neurosci. 2000;11(1):53 58). Em suma, cada camundongo é colocado individualmente em um cilindro (diâmetro 23 cm; altura 31 cm) contendo 15 cm de água mantida a 23 +/- 1 grau C. A água é trocada entre sessões de teste. Os camundongos são colocados na água por 6 minutos e, então, retornados a sua gaiola de domicílio. Durante o teste, os camundongos são registrados em vídeo de cima, e a duração de imobilidade é determinada durante os últimos 5 minutos do teste com o uso da função de mobilidade do software “Observer Basic” (Nolus, Holanda). Em suma, os camundongos são reconhecidos em contraste a seu pano de fundo em 2 dimensões diferentes conforme a superfície do objeto detectável (camundongo) se move dentro da arena predefinida. A mobilidade é definida como o deslocamento de área de superfície detectável (camundongo) durante o tempo e tem a média calculada durante 3 intervalos de amostra para reduzir erro gerado por movimentos bruscos ou quadros faltantes na gravação digital. As definições de análise de programa podem ser: Taxa de amostragem = 3/s; método de detecção = subtração com limite baixo de 20 e limite alto de 255 e tamanho mínimo de objeto detectável de 200 pixels; filtração de imagem = erosão e dilatação de 2 pixels; limite de mobilidade de 20% com cálculo de média de 3 intervalos. É bem entendido que outras definições podem ser usadas por aqueles versados na técnica. EXPERIMENTOS COMPORTAMENTAIS - TESTE DE SUSPENSÃO DE CAUDA
[0584] Os camundongos são tirados de sua gaiola de domicílio e um pequeno pedaço de fita adesiva é colocado a aproximadamente 2 cm da ponta da cauda. Um único furo é perfurado na fita e os camundongos são perdurados individualmente por um período de 10 min em um gancho conectado a um medidor de tensão. Um sistema computadorizado para processar a força exercida no medidor (Pacote de Suspensão de Cauda de Camundongo, MED-TSS-MS, Med Associates, St. Albans, VT) coletou e analisou automaticamente os movimentos de cada camundongo individual. O tempo de imobilidade é determinado após estabelecer um limite de cada camundongo individual que é definido precisamente no nível de atividade que poderia excluir todos os movimentos e apenas abranger imobilidade. O tempo abaixo do limite indica o tempo de imobilidade. As definições de análise de programa podem ser: integração = ligada; resolução = 0,1; ganho = 4; amarrador inicial = 20.
[0585] Os dados comportamentais são analisados com o uso de um ANOVA de uma via (tratamento), duas vias (pré-tratamento X tratamento) ou três vias (pré-tratamento X tratamento X tempo) com medição repetida no fator tempo quando apropriado, seguido por um procedimento de comparação múltipla em pares posterior com o uso do método LSD de Fisher, se a interação for significativa. EXEMPLO 36 TESTE IN VIVO DOS INIBIDORES EM MODELO DE ENCEFALITE POR VÍRUS 1 DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA (HIV-1)
[0586] A inibição de IDO1 é conhecida por intensificar a eliminação de macrófagos infectados como o vírus HIV-1 no sistema nervoso central em modelos animais de uma Encefalite por Vírus 1 da Imunodeficiência Humana (HIV-1) (Potula et al. Blood. (2005) 106: 2.382 a 2.390). A capacidade dos compostos de teste de eliminar macrófagos de HIV-1 infectados de modo eficaz no sistema nervoso pode ser testada com o uso de tais modelos bem estabelecidos. ISOLAMENTO CELULAR E INFECÇÃO VIRAL
[0587] Monócitos e PBL podem ser obtidos por elutriação centrífuga contra corrente de pacote de leucoferese de Meio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM, Sigma-Aldrich) suplementado com 10% de soro humano agrupado inativado por calor, 1% de glutamina, 50 μg/ml de gentamicina, 10 μg/ml de Ciproflaxina (Sigma) e 1.000 U/ml de fator de estimulação de colônia de macrófagos humanos recombinantes altamente purificados. Após 7 dias em cultura, MDM são infectados com HIV-1ADA em multiplicidade de infecção de 0,01. CAMUNDONGOS HU-PBL-NOD/SCID HIVE
[0588] Camundongos NOD/C.B-17 SCID machos com 4 semanas de vida foram adquiridos junto a uma fonte tal como Jackson Laboratory (Bar Harbor, MN, EUA). Os animais são mantidos em gaiolas de microisolamento estéreis sob condições livres de patógenos. Todos os animais são injetados i.p. com anti-CD122 de rato (0,25 mg/camundongo) 3 dias antes do transplantes de PBL ad twc com anticorpos asialo-GM1 de coelho (0,2 mg/camundongo) (Wako) um dia antes e três dias depois da injeção de PBL (20 X 106 células/camundongo). MDM infectados com HIV-1ADA (3 X 105 células em 10 μl) são injetados por via intracraniana (i.c.) oito dias após a reconstituição de PBL que gera camundongos hu-PBL-NOD/SCID HIVE. Imediatamente após a injeção intracraniana de MDM infectados com HIV-1, os camundongos hu- NOD/SCID são implantados por via subcutânea (s.c.) com péletes de controle (veículo) ou de composto (liberação lenta de 14 a 28 dias, Innovative research). Os experimentos são projetados para confirmar a indução de CTLs vírus- específicos em camundongos hu-NOD/SCID por manchamento com tetrâmero e análise neuropática de eliminação de MDM do tecido cerebral. Então, os experimentos são projetados para analisar a reconstituição de linfócito humano, respostas humorais e alterações neuropatológicas. Nesses experimentos, os animais são sangrados no dia 7 e sacrificados em 14 e 21 dias após injeção i.c. de MDM humano. O sangue coletado em tubos contendo EDTA é usado para citometria de fluxo e o plasma é usado para detecção de HIV-1 p24 com o uso de ELISA (Beckman Coulter). Os anticorpos específicos para HIV-1 são detectados por testes de Western blot de acordo com as instruções do fabricante (kit de Western Blot de HIV-1 Cambridge Biotech, Calypte Biomedical). Quantidades similares de anticorpos vírus-específicos são detectadas em animais tratados com controle e com composto. Um total de 3 experimentos independentes pode ser realizado com o uso de 3 doadores de leucócito humano diferentes. FACSCAN DE SANGUE PERIFÉRICO E BAÇO EM CAMUNDONGOS PBL-NOD/SCID HIVE
[0589] A análise FACS com duas cores pode ser realizada em sangue periférico nas semanas 1 a 3 e esplenócito nas semanas 2 e 3 após injeção i.c. de MDM humano. As células são incubadas com anticorpos monoclonais conjugados com fluorocromo (mAbs) a CD4, CD, CD56, CD3, IFN-gama (Bioscience) por 30 minutos a 4 graus C. Para avaliar a resposta celular, manchamento intracelular com IFN-gama é realizado em combinação com CD8 anti-humano e CD45 anticamundongo conjugado com FITC para excluir células murinas. Para determinar o CTL antígeno-específico, manchamento com tetrâmero conjugado com aloficociaina para HIV-1gag (p17(aa77-85) SLYNTVATL, SL-9) e HIV-1pol [(a476-485) ILKEPVHGV, L-9] é realizado em esplenócitos estimulados por fitoemaglutinina/IL-2 (PHA/IL2). As células são manchadas após a recomendação do NIH/NIAID, National Tetramer Core Facilities. Os dados são analisados com um FACS Calibor com o uso do Software CellQuest (Becton Dickinson Immunocytometry System). HISTOPATOLOGIA E ANÁLISE DE IMAGEM
[0590] Tecidos cerebrais são coletados nos dias 14 e 21 após a injeção i.c. de MDM, fixados em 4% de paraformaldeído tamponado por fosfato e parafina embebida I ou congelados a -80 graus C para uso posterior. Seções coronais dos blocos embebidos são cortadas a fim de identificar o local de injeção. Para cada camundongo, 30 a 100 seções em série (5 μm de espessura) são cortadas do local de injeção de MDM humano e 3 a 7 fatias (10 seções de diferença) são analisadas. As seções do cérebro são desparafinizadas com xileno e hidratadas em álcoois de gradiente. O manchamento imunoistoquímico segue um protocolo indireto básico, com o uso de recuperação de antígeno por aquecimento a 95 graus C em 0,01 mol/l de tampão citrato por 30 minutos para recuperação de antígeno. Para identificar células humanas em cérebros de camundongo, é usado mAb para Vimentina (1:50, clone 3B4, Dako Corp.), que identifica todos os leucócitos humanos. MDM humanos e linfócitos CD8+ são detectados com anticorpos CD68 (diluição 1:50, clone KP 1) e CD8 (diluição 1:50, clone 144B), respectivamente. As células infectadas por vírus são identificadas com mAb para HIV-1p24 (1:10, clone Kal-1, todos da DAKO). Células microgliais murinas reativas são detectadas com anticorpo Iba-1 (1:500, Wako). A expressão de IDO1 humana (huIDO1) e/ou TDO humana (huTDO) é visualizada com Abs obtidos junto à Enzo Lifesciences (EUA) e Abcam (EUA). Os anticorpos primários são detectados com anticorpos secundários biotinilados e visualizados com complexos de avideno-biotina (kit Vectastain Elite ABC, Vector Laboratories) ou polímero de dextrano acoplado a peroxidase de rábano silvestre (HRP) (EnVision, DAKO). As seções imunomanchadas são contramanchadas com hemotoxilina de Mayer. As seções a partir das quais o anticorpo primário é deletado ou o isótopo de IgG irrelevante é incorporado servem como controles. Dois observadores independentes de uma forma cega contam os número de linfócitos CD8+, MDM de CD8+ e células de HV-1p24 em cada seção de cada camundongo. Exame microscópico de luz é realizado com microscópio Nikon Eclipse 800 (Nikon Instruments Inc.). Análise semiquantitativa para Iba1 (porcentagem de área ocupada por imunomanchamento) é executada por análise de imagem assistida por computador (Image-Pro.RTM.Plus, Media Cybernetics).
[0591] Os dados são analisados com o uso de Prism (Graph Pad) com teste t de Student para comparações e ANOVA. Valores P < 0,05 foram considerados significativos. (Potula et al. Blood 1 de outubro de 2005, vol: 106(7) 2.382 a 2.390). EXEMPLO 37
[0592] Níveis aumentados de IDO1 e metabólitos de trajetória de quinurenina foram observados na autópsia de fatias de cérebro de indivíduos com doença de Alzheimer (Bonda et al. Redox Rep. 2010; 15(4): 161 a 168) e anticorpos circulantes para metabólitos de quinurenina foram também identificados (Duleu et al. International Journal of Alzheimer’s Disease, volume 2010, ID de Artigo 501541, 6 páginas, 2010. doi:10.4061/2010/501541). A capacidade dos compostos de teste de reduzir os metabólitos de trajetória de quinurenina nos cérebros por inibição da trajetória de quinurenina ou uma ou mais dentre IDO1 ou IDO2 ou TDO é testada com o uso de modelos animais de doença de Alzheimer.
[0593] Vários animais de modelos de camundongo com doença de Alzheimer (por exemplo, B6;129-Psen1tm1Mpm Tg(APPSwe,tauP301L)1Lfa/Mmjax, B6C3- Tg(APPswe,PSEN1dE9)85Dbo/Mmjax, B6.Cg- Tg(APPswe,PSEN1dE9)85Dbo/Mmjax, B6.129-Tg(APPSw)40Btla/Mmjax, B6.Cg-Nos2tm1Lau Tg(Thy1 APPSwDutIowa)BWevn/Mmjax) podem ser adquiridos junto ao Jackson Laboratories, EUA. Como um exemplo não limitante, camundongos B6;129-Psen1tm1Mpm Tg(APPSwe,tauP301L)1Lfa/Mmjax são adquiridos e abrigados em condições estéreis conforme descrito anteriormente. Os camundongos desenvolvem emaranhados neurofibrilares no hipocampo após cerca de 6 meses e no restante do córtex subsequentemente. Os déficits cognitivos nos camundongos são manifestados aos cerca de 4 meses de vida embora nenhuma perda neuronal tenha sido relatada nesses camundongos.
[0594] Camundongos com cerca de 6 meses de vida são randomizados para serem dosados em uma única dose intravenosa de ou um controle de veículo ou um composto de teste formulado em PEG e PG em solução salina normal a 10 mg/kg, conforme descrito nos exemplos anteriores. Em um conjunto de experimentos, a capacidade dos compostos de penetrar a barreira hematoencefálica e reduzir metabólitos de quinurenina no plasma pelos compostos de teste é testada Três camundongos são usados para cada um dos pontos no tempo a seguir após a dosagem: 0,5 h, 1,5 h e 3,0 h. Os níveis de droga e KYN no plasma e no cérebro são determinados nos animais conforme descrito anteriormente. A presença e a redução de anticorpos circulantes para metabólitos de trajetória de quinurenina são determinadas (Duleu et al. International Journal of Alzheimer’s Disease, volume 2010, ID do Artigo 501541, 6 páginas, 2010. doi:10.4061/2010/501541).
[0595] Em um segundo conjunto de experimentos, o efeito dos compostos de teste na função cognitiva dos camundongos é testada. Os animais tratados com o composto de teste e o veículo de controle são dosados por via oral duas vezes ao dia conforme descrito anteriormente por 8 dias e submetidos a testes de comportamento que são bem conhecidos na técnica (Choi et al. J. Neurochem. 2013, 124(1) 59 a 68).
[0596] Em suma, o aprendizado espacial e a memória são avaliados com o uso do Labirinto Aquático de Morris, conforme anteriormente descrito (McKee et al. Brain Res. 2008, 1.207, 225 a 236) em camundongos tratados com ou um composto de teste ou um controle de veículo. Em suma, uma piscina de plástico circular é preenchida com água (22 °C) que é colorida com tinta branca não tóxica para ocultar o local de uma plataforma submersa. Três pistas visuais são colocadas em torno do tanque para orientar os camundongos, com a plataforma permanecendo em um local fixo. O local da plataforma é mantido constante para cada camundongo durante o treinamento e está 1,5 cm abaixo da superfície da água. Em cada dia, o treinamento consistiu em cinco ensaios. Para cada ensaio, o camundongo é colocado na piscina voltado para a parede de uma das quatro posições de início variadas aleatoriamente e permite-se que nade até encontrar a plataforma. Se um camundongo falhar em encontrar a plataforma dentro de 60 s, o camundongo é guiado manualmente até a plataforma escondida e permite-se que fique na plataforma por 30 s. Ensaios de sonda para retenção de treinamento espacial são conduzidos 1,5 e 24 h após o último ensaio. Durante os ensaios de sonda, a plataforma é removida e os camundongos estão livres para nadar na piscina por 60 s. Os camundongos são monitorados com uma câmera montada no teto diretamente sobre a piscina e gravados para análise subsequente. A latência de escape para cruzar o local da plataforma, o número de cruzamentos do local da plataforma e o comprimento do trajeto são gravados. A capacidade do composto de teste de aprimorar a função cognitiva e reduzir os níveis de metabólitos de quinurenina no plasma e no cérebro é determinada. EXEMPLO 38 IDENTIFICAÇÃO DE METABÓLITOS DOS COMPOSTOS DE TESTE
[0597] Pró-drogas e metabólitos de um composto podem ser identificados com o uso de tecnologias de rotina conhecidas na técnica. Consulte, por exemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan, et al., J. Pharm. Sci., 86 (7), 765 a 767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220 a 230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224 a 331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrug (Elsevier Press 1985); Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991); Dear et al., J. Chromatogr. B, 748, 281 a 293 (2000); Spraul et al., J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10, 601 a 605 (1992); e Prox et al., Xenobiol., 3, 103 a 112 (1992).
[0598] Os metabólitos dos compostos de teste são identificados por incubações in vitro com microssomas hepáticos, frações S9 do fígado e hepatócitos com o uso de compostos frios ou identificados com 14C. Os mesmos são identificados com o uso de HPLC com base nos tempos de permanência, tempos de fragmentação MS e MS/MS e análise de RMN. A. MICROSSOMAS HEPÁTICOS
[0599] Os compostos de teste são incubados com microssomas hepáticos agrupados de camundongo. As incubações são executadas a 37 graus C em um banho de água com agitação. As misturas de incubação consistem em: tampão Fosfato de Potássio a 0,1 M, pH 7,4, NADPH a 0,5 mM, proteína de microssoma hepático a 0,5 mg/ml e 20 μM de um composto de teste. Após pré-incubação por 5 minutos a 37 graus C, as incubações são iniciadas com a adição do composto de teste e NADPH. Após 60 minutos, as misturas são arrefecidas por adição de um volume de acetonitrila fria. As amostras são colocadas em vórtice e centrifugadas por 10 minutos a 14.000 rpm. Alíquotas do sobrenadante (200 μl) são retiradas para análise LC/MS/MS. B. FRAÇÕES S9 DE FÍGADO
[0600] Os compostos de teste são incubados a 37 graus C com frações S9 de fígado agrupadas retiradas de humanos em um banho de água com agitação. As misturas de incubação consistem em: tampão Fosfato de Potássio a 0,1 M, pH 7,4, NADPH a 0,5 mM, proteína de microssoma hepático 0,5 mg/ml e 20 μM de um composto de teste. Após pré-incubação por 5 minutos a 37 graus C, as incubações são iniciadas com a adição do composto de teste e NADPH. Após 2 horas, as misturas são arrefecidas por adição de um volume de acetonitrila fria. As amostras são colocadas em vórtice e centrifugadas por 10 minutos a 14.000 rpm. Alíquotas do sobrenadante (200 μl) são retiradas para análise LC/MS/MS. C. HEPATÓCITOS
[0601] Um composto de teste é incubado com hepatócitos agrupados de camundongos a concentrações de 3 μM a 30 μM. As misturas de incubação são preparadas por adição de 4,5 μl/ml de 0,67 e 6,7 μM de soluções-mãe de compostos identificado com 14C em acetonitrila para incubações 3 μM a 30 μM, respectivamente, a uma quantidade apropriada de meio de incubação (2 a 5 ml) contendo 106 células/ml. Todas as amostras são incubadas a 37 graus C por 3 horas em um incubador sob atmosfera de 5% de CO2 em um agitador orbital. As misturas são arrefecidas por adição de um volume de acetonitrila fria. As amostras são colocadas em vórtice e centrifugadas por 10 minutos a 14.000 rpm. A radioatividade em 20 μl de sobrenadante é medida por cintilação líquida e 20 μl dos sobrenadantes são injetados em HPLC para perfilagem de metabólitos.
[0602] Os metabólitos de compostos de teste podem ser também identificados a partir de amostras de urina, bile, fezes e plasma in vivo de mamíferos, incluindo humanos, com o uso de compostos de teste identificados com 14C. Um estudo representativo é descrito abaixo.
[0603] Seis camundongos são dosados por via oral com um composto de teste identificado com 14C com uma dose alvo de 100 mg/kg, 100 uCi/kg. As soluções de dosagem são preparadas em tampão citrato a 50 mM na noite anterior à dosagem e armazenadas a TA no escuro. Bile, urina e fezes são obtidos durante intervalos até 48 horas após a dose. Sangue é coletado antes da dosagem e a 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24 e 48 horas após a dosagem. Plasma é preparado a partir de amostras de sangue por centrifugação por 15 min a 1.000 g. A. BILE
[0604] Uma amostra de bile agrupada representativa é preparada por combinação de uma porção de 5% de volume de cada amostra de bile/camundongo coletada durante 48 horas. A amostra de bile agrupada é diluída 1:1 (vol:vol) por adição de água à bile. A bile diluída é centrifugada por 10 min a 14.000. Os sobrenadantes (alíquota de 20 μl) são analisados por LC/MS/MS para a identificação de metabólito. B. URINA
[0605] Uma amostra de urina agrupada representativa é preparada por combinação de uma porção de 20% de volume de cada amostra de urina/camundongo coletada durante 48 horas. A amostra de urina agrupada é diluída 1:1 (vol:vol) por adição de água à bile. A bile diluída é centrifugada por 10 min a 14.600. Os sobrenadantes (alíquota de 30 μl) são analisados por LC/MS/MS para a identificação de metabólito. C PLASMA
[0606] Duas amostras agrupadas (1 h e 4 h) são preparadas por combinação de volume iguais de amostras de plasma de cada camundongo que são coletadas para cada ponto no tempo. As amostras agrupadas são, cada uma, extraídas uma vez com 5 ml acetonitrila/metanol (50:50 em volume) e duas vezes adicionalmente com 3 ml de acetonitrila/etanol. Após a extração com solvente orgânicos, as amostras extraídas são centrifugadas a 4.000 rpm por 10 min a 5 graus C e os sobrenadantes de cada etapa de centrifugação são combinados. Os sobrenadantes são evaporados até secura à TA sob gás N2. Os resíduos secos são reconstituídos em 350 μl da fase móvel de 80%/20% de água contendo acetonitrila. As amostras são centrifugadas novamente a 14.000 rpm por 10 min a 5 graus C. 100 μl de sobrenadantes são injetados em LC/MS/MS para identificação de metabólito. D FEZES
[0607] Uma amostra de fezes agrupada representativa é preparada por combinação de uma porção de 5% de volume de cada amostra de fezes/camundongo coletada durante 48 horas. A amostra de fezes agrupada (1 ml) é extraída com 2 m de metanol/acetonitrila (50:50 vol/vol). As misturas são colocadas em vórtice, sonicadas e centrifugadas a 4.000 rpm por 15 min. Os sobrenadantes são coletados e os péletes são extraídos mais duas vezes com metanol/acetonitrila/água (1:1:1 v/v/v) e os sobrenadantes são combinados e evaporados até secura sob N2. Os resíduos secos são suspensos em 0,5 ml de metanol/água 1:1 (v/v) e centrifugados por 10 min a 14.00 rpm. Os sobrenadantes (alíquota de 60 μl) são analisados por LC/MS/MS para a indicação de metabólito.
[0608] Sem ater-se ao exemplo acima, deve-se entender que nos métodos descritos no presente documento, os componentes individuais de uma coadministração ou combinação podem ser administrados por qualquer meio adequado, de modo contemporâneo, simultâneo, sequencial, separado, alternado ou em uma única formulação farmacêutica. Nos casos em que os compostos ou as composições coadministradas são administradas em formas de dosagem separadas, os níveis de dosagem, o número de dosagens administradas por dia para cada composto podem ser iguais ou diferentes. Os compostos ou as composições podem ser administrados através de vias de administração iguais ou diferentes. Os compostos ou as composições podem ser administrados de acordo com regimes simultâneos ou alternados, em tempos iguais ou diferentes durante o curso da terapia, concorrentemente em forma divididas ou únicas.
[0609] Todas as publicações citadas neste relatório descritivo são incorporadas ao presente documento a título de referência. Apesar de a invenção ter sido descrita com referência a realizações particulares, deve-se perceber que modificações podem ser feitas sem afastamento do espírito da invenção. Tais modificações pretendem ser abrangidas pelo escopo das reivindicações anexas.

Claims (29)

1. COMPOSTO, caracterizado por ser de fórmula (I-AA),
Figure img0437
em que: X1 é CR1, N ou NO; X2 é CR2, N ou NO; X3 é CR3, N ou NO; X4 é CR4, N ou NO; e um ou dois de X1, X2, X3 e X4 é N; R1 é H, halogênio, CN, alcoxi C1-C6, ou alquila C1-C6; R2, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquenila C2- C6 opcionalmente substituída, alquinila C2-C6 opcionalmente substituída, alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído, arila C6-C14 mono ou bicíclica opcionalmente substituída, heteroarila mono ou bicíclica opcionalmente substituída, (aril)alquila opcionalmente substituída, (alcóxi)carbonila, (alquil)amido, (alquil)amino, cicloalquila mono ou bicíclica opcionalmente substituída, heterociclila mono ou bicíclica opcionalmente substituída, aminoalquila, alquilcarboxila, (alquil)carboxiamido, (aril)amino opcionalmente substituído, hidroxila, halogênio, haloalquila C1-C6, heterociclil(alquila)- opcionalmente substituída, heteroaril(alquila) opcionalmente substituída, hidroxialquila, perfluoroalquila, arilóxi opcionalmente substituído, heteroarilóxi opcionalmente substituído, cicloalcóxi C3-C8 opcionalmente substituído, N(R7)2, CN, NO2, CO2H, CONRARB, S(O)nR7 e heterociclilóxi opcionalmente substituídopossuindo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em O, S(O)n e NR7; n é 0 a 2; RA e RB são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, arila C6-C14 mono ou bicíclica opcionalmente substituída, heteroarila mono ou bicíclica opcionalmente substituída, (aril)alquila opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8 mono ou bicíclica opcionalmente substituída, heterociclila mono ou bicíclica opcionalmente substituída, haloalquila C1-C6, heterociclil(alquila) opcionalmente substituída, heteroaril(alquila) opcionalmente substituída, hidroxialquila e perfluoroalquila; R7 é H, alquila C1-C6, arila C6-C14 mono ou bicíclica, heteroarila mono ou bicíclica, (aril)alquila, (alcóxi)carbonila, (alquil)amido, (alquil)amino, cicloalquila mono ou bicíclica, heterociclila mono ou bicíclica, alquilcarboxila, heterociclil(alquila), heteroaril(alquila), hidroxialquila, perfluoroalquila, arilóxi, heteroarilóxi, cicloalcóxi C3-C6 ou heterociclilóxi possuindo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em O, S(O)n e NRA; R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, arila C6-C14 mono ou bicíclica opcionalmente substituída, heteroarila mono ou bicíclica opcionalmente substituída, (aril)alquila opcionalmente substituída, cicloalquila mono ou bicíclica opcionalmente substituída, heterociclila mono ou bicíclica opcionalmente substituída, haloalquila C1-C6, heterociclil(alquila) opcionalmente substituída, heteroaril(alquila) opcionalmente substituída, hidroxialquila e perfluoroalquila; e R8 é H ou alquila C1-C6 opcionalmente substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir a fórmula (I-C):
Figure img0438
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir a fórmula (I-D):
Figure img0439
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir a fórmula (I-E):
Figure img0440
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir a fórmula (I-F):
Figure img0441
6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser H, halogênio, hidroxila, CN, N(R7)2, arila C6-C14 mono ou bicíclica opcionalmente substituída, alcóxi C1-C6 opcionalmente substituído, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, ou arilóxi opcionalmente substituído.
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R2 ser N(R7)2 ou arila C6-C14 mono ou bicíclica opcionalmente substituída.
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R3 ser H, halogênio, NO2, ou CN.
9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R4 ser: H, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, alquenila C2-C6 opcionalmente substituída, alquinila C2-C6 opcionalmente substituída, alcóxi C1- C6 opcionalmente substituído, arila C6-C14 mono ou bicíclica opcionalmente substituída, CH2-arila, heteroarila mono ou bicíclica opcionalmente substituída, (aril)alquila opcionalmente substituída, (alcóxi)carbonila, (alquil)amido, (alquil)amino, cicloalquila mono ou bicíclica opcionalmente substituída, heterociclila mono ou bicíclica opcionalmente substituída, aminoalquila, alquilcarboxila, (alquil)carboxiamido, (aril)amino opcionalmente substituído, hidroxila, halogênio, haloalquila C1-C6, heterociclil(alquila)- opcionalmente substituída, heteroaril(alquila) opcionalmente substituída, hidroxialquila, perfluoroalquila, arilóxi opcionalmente substituído, heteroarilóxi opcionalmente substituído, cicloalcóxi C3-C8 opcionalmente substituído, N(R7)2, CN, NO2, CO2H, CONRARB, S(O)nR7 e heterociclilóxi opcionalmente substituído possuindo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em O, S(O)n, e NR7, e n é 0 a 2.
10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por R4 ser H, halogênio ou CN.
11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por R4 ser diarilamina opcionalmente substituída ou difenilamina opcionalmente substituída.
12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por R4 ser piridina opcionalmente substituída, picolila opcionalmente substituída ou picolinamida opcionalmente substituída.
13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por R4 ser fenila opcionalmente substituída.
14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por R4 ser fenila substituída com um ou mais alcóxi C1-C6 ou halogênio.
15. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por R4 ser piridina opcionalmente substituída.
16. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R5 ou R6 ser H, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, arila C6-C14 mono ou bicíclica opcionalmente substituída, heteroarila mono ou bicíclica opcionalmente substituída, (aril)alquila opcionalmente substituída, cicloalquila mono ou bicíclica opcionalmente substituída, heterociclila mono ou bicíclica opcionalmente substituída, haloalquila C1-C6, heterociclil(alquila) opcionalmente substituída, heteroaril(alquila) opcionalmente substituída, hidroxialquila ou perfluoroalquila.
17. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R5 ou R6 ser:
Figure img0442
em que, Ra R são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, halogênio, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, heterociclo, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C8, CN, - O(arila), alquinila C2-C6, C(O)C1-C6 alquila, -O-haloalquila C1-C6 e arila opcionalmente substituída.
18. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por R5 ou R6 ser fenila, 2-Br-4-F-fenila, 2,3,4-tri-Cl-fenila, 2,3-di- Cl-4-F-fenila, 2,4-di-Cl-fenila, 2-Cl-4-F-fenila, 2-Cl-fenila, 2-Et-fenila, 2,4-di-F-3- Cl-fenila, 2-F-3-CN-fenila, 2,4-di-F-fenila, 2-tetralina, 2,3-di-Me-fenila, 2-Me-4- Br-fenila, 2,4-di-Me-fenila, 2,4-di-OMe-fenila, 2-piperidina-fenila, 3-Br-4,5-di-F- fenila, 3-Br-4-F-fenila, 3-Br-4-Me-fenila, 3-Br-fenila, 3-acetileno-4-F-fenila, 3- acetileno-fenila, 3-CF2Me-4-F-fenila, 3-CF3-4-Br-fenila, 3-CF3-4-Cl-fenila, 3- CF3-4-F-fenila, 3-CF3-fenila, 3-CH2-ciclobutil-fenila, 3-CH2-ciclopropil-fenila, 3- CH2Ph-fenila, 3-CHF2-fenila, 3,4-di-Cl-fenila, 3,5-di-Cl-4-F-fenila, 3-Cl-4,6-di-F- fenila, 3-Cl-4-F-fenila, 3-Cl-4-I-fenila, 3-Cl-4-Me-fenila, 3-Cl-5-Me-fenila, 3,6-di- Cl-fenila, 3-Cl-6-F-fenila, 3-Cl-6-OMe-fenila, 3-Cl-fenila, 3-CN-fenila, 3- ciclohexil-fenila, 3-ciclopropil-fenila, 3-Et-fenila, 3,4,6-tri-F-fenila, 3,4-di-F-fenila, 3,5-di-F-fenila, 3-F-fenila, 3-tetralina, 3-I-fenila, 3-iPr-fenila, 3-Me-4-Cl-fenila, 3- Me-4-F-fenila, 3,4-di-Me-fenila, 3,5-di-Me-fenila, 3-Me-fenila, 3-OCF3-4-F- fenila,benzo[d]dioxolano, 3-OiPr-fenila, 3-OMe-4-Cl-fenila, 3,5-di-OMe-fenila, 3- OMe- fenila, 3-Ph-fenila, 3-cloropiridila, 3-piridila, 3,5-di-tBu-fenila, 3-tBu-fenila, 4-Br- fenila, 4-acetileno-fenila, 4-CF3-fenila, 4-CH2Ph-fenila, 4-Cl-fenila, 4-CN- fenila, 4-COMe-fenila, 4-F-fenila, 4-Me-fenila, 4-morfolina-fenila, 4-OCF3-fenila, 4- OPh-fenila, ou 5-Cl-6-F-fenila.
19. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)furo[3,2-b]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-Fenilfuro[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(2-Clorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(4-Fluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(4-(Trifluorometil)fenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(2,4-Diclorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Clorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(4-Cloro-3-metoxifenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(2-Bromo-4-fluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(4-Morfolinofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(2,4,5-Trifluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3,4-Dimetilfenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3,5-Dimetilfenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3,4-Diclorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(4-Bromofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(4-Clorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-iodofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Etilfenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Iodofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Bromo-4-metilfenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Bromo-4,5-difluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(4-Benzilfenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(2-(Piperidin-1-il)fenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(5-Cloro-2-metoxifenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-(Trifluorometil)fenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(4-Fluoro-3-metilfenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, 3-((2-Aminofuro[2,3-c]piridin-3-il)amino)-2-fluorobenzonitrila, N3-(4-Fenoxifenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(2-Cloro-4-fluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(2,3,4-Triclorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3,5-Di-terc-butilfenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-metilfenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(2,4-Dimetoxifenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(4-Etinilfenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3,5-Dimetoxifenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, 4-((2-Aminofuro[2,3-c]piridin-3-il)amino)benzonitrila, N3-(p-tolil)Furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, 1-(4-((2-Aminofuro[2,3-c]piridin-3-il)amino)fenil)etanona, N3-(3-Ciclopropilfenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Isopropilfenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(2,3-Dicloro-4-fluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Fluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3,5-Dicloro-4-fluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(m-tolil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(Piridin-3-il)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(4-(Trifluorometóxi)fenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(5-Cloro-2,4-difluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(5-Cloropiridin-3-il)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-([1,1’-Bifenil]-3-il)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(2,4-Dimetilfenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(2,5-Diclorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, 4-Cloro-N3-(3-cloro-4-fluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3-Bromo-4-fluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3,4-Difluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-(terc-Butil)fenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(4-Fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(5,6,7,8-Tetrahidronaftalen-1-il)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-metoxifuro[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-(Difluorometil)fenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-metilfuro[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-metoxifuro[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Etinilfenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-(1,1-Difluoroetil)-4-fluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(4-Cloro-3-metilfenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, diamina, diamina, diamina, diamina, diamina, N3-(5,6,7,8-Tetrahidronaftalen-2-il)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4,7-dimetilfuro[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-etilfuro[2,3-c]piridina-2,3-diamina, 7-Etil-N3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- N3-(3-Benzilfenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, 7-Etil-N3-(3-(trifluorometil)fenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-propilfuro[2,3-c]piridina-2,3-diamina, 7-Propil-N3-(3-(trifluorometil)fenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-7-propilfuro[2,3-c]piridina-2,3- 7-Metil-N3-(3-(trifluorometil)fenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-fenilfuro[2,3-c]piridina-2,3-diamina, 7-Fenil-N3-(3-(trifluorometil)fenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-isopropilfuro[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-(Ciclopropilmetil)fenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-metoxi-7-metilfuro[2,3-c]piridina-2,3- 7-Benzil-N3-(3-cloro-4-fluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-5-metilfenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Ciclohexilfenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-(Ciclobutilmetil)fenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(3-metoxifenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(4-clorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- N3-(3-Etinilfenil)-7-fenilfuro[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-etinilfenil)-7-metilfuro[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(piridin-3-il)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(2-clorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, 7-Etil-N3-(3-etinilfenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(piridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(2-metoxifenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, 3-((2-Aminofuro[2,3-c]piridin-3-il)amino)benzonitrila, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(3-clorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(4-metoxifenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, 5-Butóxi-N3-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-fenilfuro[2,3-c]piridina-2,3- diamina, 2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridina-7- carbonitrila, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-fenóxi-7-fenilfuro[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-etoxi-7-fenilfuro[2,3-c]piridina-2,3- diamina, 5-(terc-Butóxi)-N3-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-fenilfuro[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-isopropóxi-7-fenilfuro[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-ciclohexilfuro[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-etil-7-fenilfuro[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3-Etinil-4-fluorofenil)-7-fenilfuro[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Etinil-4-fluorofenil)-7-(piridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(piridin-2-il)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, 2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-7-(piridina-2-il)furo[2,3- c]piridina-5-carbonitrila, 2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-7-fenilfuro[2,3-c]piridina-5- carbonitrila, N3-(3-Metóxi-5-metilfenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N7-(3-Cloro-4-fluorofenil)furo[3,2-d]pirimidina-6,7-diamina, Ácido 2-amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridina-7- carboxílico, 2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridina-7- carboxamida, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N5,N5-dimetil-7-fenilfuro[2,3-c]piridina- 2,3,5-triamina, N3-(3-Ciclobutilfenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Ciclopentilfenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(trifluorometil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-fenoxifuro[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(piridina-2-ilóxi)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N7-fenilfuro[2,3-c]piridina-2,3,7-triamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N7-(piridina-3-il)furo[2,3-c]piridina-2,3,7- triamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(feniletinil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-(2-(dimetilamino)etóxi)-7-(piridina-2- il)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-(3-dimetilamino)etóxi)-7-fenilfuro[2,3- c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(piperidin-1-il)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, 2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-N-fenilfuro[2,3-c]piridina-7- carboxamida, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(4-fluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7- il)benzonitrila, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7- il)benzamida, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7- il)benzoato de metila, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-iodofuro[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(2-morfolinopiridin-4-il)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, 7-Bromo-N3-(3-cloro-4-fluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(2,6-dimetilpiridin-4-il)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, 7-Cloro-N3-(3-cloro-4-fluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-iodo-5-metoxifuro[2,3-c]piridina-2,3- diamina, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- (2-metoxietil)benzamida, N3-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3,4-difluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(2,3,4-trifluorofenil)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, 7-Bromo-N3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-metoxifuro[2,3-c]piridina-2,3- diamina, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-5-metoxifuro[2,3- c]piridin-7-il)benzonitrila, N3-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(4-fluorofenil)-5-metoxifuro[2,3- c]piridina-2,3-diamina, 4-(2-amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-5-metoxifuro[2,3- c]piridin-7-il)benzamida, N3-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-fluorofuro[2,3-c]piridina-2,3-diamina, 5-Cloro-N3-(3-cloro-4-fluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-fluoro-7-(piridin-4-il)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, N3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-fluorofuro[2,3-c]piridina-2,3-diamina, 2-Amino-3-((2-clorofenil)amino)furo[2,3-c]piridina-7-carbonitrila, 2-Amino-3-((4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)amino)furo[2,3- c]piridina-7-carbonitrila, N3-(3,4-difluorofenil)-7-(piridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, 2-Amino-3-((3,4-difluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridina-7- carbonitrila, 2-Amino-3-((3,5-difluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridina-7- carbonitrila, N3-(3,5-Difluorofenil)-7-(piridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3,4-Difluorofenil)-5-fluoro-7-(piridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, 7-Fluoro-N3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5,7-difluorofuro[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(2,6-difluoropiridin-4-il)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, N3-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-7-(piridin-4-il)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- metilpicolinamida, N3-(3,4-Difluorofenil)-7-(2-metoxifenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, 7-(2-Clorofenil)-N3-(3,4-difluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3,4-Difluorofenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(3-(trifluorometil)fenil)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N7,N7-difenilfuro[2,3-c]piridina-2,3,7- triamina, N3-(4-Fluorofenil)-7-(piridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(2-Clorofenil)-7-(piridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, 7-(Piridin-4-il)-N3-(3-(trifluorometil)fenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(naftalen-1-il)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, N3-(2-clorofenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, 7-(2-metilpiridin-4-il)-N3-(3-(trifluorometil)fenil)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, N3-(4-fluorofenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3,4-difluorofenil)-5-fluorofuro[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Clorofenil)-7-(piridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(2-Clorofenil)-5-fluorofuro[2,3-c]piridina-2,3-diamina, 4-(2-Amino-3-((2-clorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- metilpicolinamida, N3-(3-Clorofenil)-5-fluorofuro[2,3-c]piridina-2,3-diamina, 5-Fluoro-N3-(3-(trifluorometil)fenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, 5-Fluoro-N3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, 4-(2-Amino-3-((3,4-difluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- metilpicolinamida, 4-(2-Amino-3-((4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- metilpicolinamida, 4-(2-Amino-3-((3-clorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- metilpicolinamida, 4-(2-Amino-3-((3-(trifluorometil)fenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)- N-metilpicolinamida, 4-(2-amino-3-((4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)amino)furo[2,3- c]piridin-7-il)-N-metilpicolinamida, 5-Fluoro-N3-(4-fluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(2-metoxipiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, N3-(3-Clorofenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, 7-(2-Metilpiridin-4-il)-N3-fenilfuro[2,3-c]piridina-2,3-diamina, 5-Fluoro-N3-(4-fluorofenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, 7-(2-Metilpiridin-4-il)-N3-(2-(piperidin-1-il)fenil)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, N3-(3-Fluorofenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-fluoro-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-morfolinofuro[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3,4-Difluorofenil)-5-fluoro-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(naftalen-2-il)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- fenilpicolinamida, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- butilpicolinamida, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- (terc-butil)picolinamida, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- isobutilpicolinamida, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- propilpicolinamida, N3-(3-Clorofenil)-5-fluoro-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, N3-(2,4-Difluorofenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- ciclohexilpicolinamida, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(3,5-diclorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, 7-(2-(terc-Butil)piridin-4-il)-N3-(3-cloro-4-fluorofenil)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, 6-Óxido de 2-amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3- c]piridina, 7-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N3-(3-cloro-4-fluorofenil)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(2-etilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(5-Cloro-2-fluorofenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, N3-(3-Cloro-2-fluorofenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-metil-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, (4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7- il)piridin-2-il)(piperidin-1-il)metanona, (4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7- il)piridin-2-il)(morfolino)metanona, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- (piridin-2-il)picolinamida, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- (2-morfolinoetil)picolinamida, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- pentilpicolinamida, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(2-cloro-5-fluorofenil)furo[2,3-c]piridina 2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(3,5-dimetilfenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(3,5-difluorofenil)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-estirilfuro[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Bromo-4-metilfenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, N3-([1,1’-Bifenil]-3-il)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3-Bromo-4-fluorofenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, N3-(3-(1,1-Difluoroetil)-4-fluorofenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, 7-(2-Metilpiridin-4-il)-N3-(4-(trifluorometil)fenil)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, 7-(2-Metilpiridin-4-il)-N3-(4-(trifluorometóxi)fenil)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, 7-(2-Metilpiridin-4-il)-N3-(piridin-3-il)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(4-Fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-(Difluorometil)fenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, 3-((2-Amino-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridin-3- il)amino)benzonitrila, N3-(4-Clorofenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-Hexil-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-Benzil-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-Ciclohexil-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, 7-(2-Metilpiridin-4-il)-N3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, 7-(2-Metilpiridin-4-il)-N3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)furo[2,3- c]piridina-2,3- diamina, (E)-N3-(4-Fluorofenil)-7-estirilfuro[2,3-c]piridina-2,3-diamina, (E)-N3-(3,4-Difluorofenil)-7-estirilfuro[2,3-c]piridina-2,3-diamina, (E)-N3-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-7-estirilfuro[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, 2-Amino-3-((3,4-difluorofenil)amino)-N-metilfuro[2,3-c]piridina-7- carboxamida, 7-(Aminometil)-N3-(3-clorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, Acetato de 2-amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3- c]piridin-7-ila, N-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7- il)acetamida, N3-(2-Clorofenil)-7-(piperidin-4-ilmetil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3,4-Difluorofenil)-7-(piridin-4-ilmetil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, (2-Amino-3-((3,4-difluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)metanol, N3-(3-Clorofenil)-7-(trifluorometil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(ciclohexilóxi)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3,4-Difluorofenil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)óxi)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, 2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-N-metilfuro[2,3-c]piridina- 7-sulfonamida, 2-Amino-3-((3,4-difluorofenil)amino)-N-fenilfuro[2,3-c]piridina-7- sulfonamida, N3-(4-Fluorofenil)-5-(trifluorometil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, N3-(2-Clorofenil)-5-(trifluorometoxi)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, 2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-7-(2-metilpiridin-4- il)furo[2,3-c]piridina-5-carbonitrila, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)- N,N-dimetilpicolinamida, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- etilpicolinamida, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- isopropilpicolinamida, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- (2-metoxietil)picolinamida, N-(3-(1H-Imidazol-1-il)propil)-4-(2-amino-3-((3-cloro-4- fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)picolinamida, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- (piridin-3-il)picolinamida, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- (piridin-4-il)picolinamida, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- (4-metilpiperazin-1-il)picolinamida, 2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-7-(2-metilpiridin-4- il)furo[2,3-c]piridin-5-ol, N3-(3-clorofenil)-7-(2-fluoropiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3-Fluorofenil)-7-(2-fluoropiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3,4-Difluorofenil)-7-(2-fluoropiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(4-Fluorofenil)-7-(2-fluoropiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(4-metilpirimidin-2-il)furo[2,3-c]- piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- metil-1H-imidazol-1-carboxamida, N3-(1-Metil-1H-pirrol-3-il)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, 7-(2-Metilpiridin-4-il)-N3-(1H-pirrol-3-il)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(1-Metil-1H-pirrol-2-il)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, N3-(1-Metil-1H-indol-2-il)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, N3-(6-Cloropirimidin-4-il)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, N3-(6-Fluoropirimidin-4-il)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, N3-(2-Fluoropirimidin-5-il)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, N3-(4,5-difluoropirimidin-2-il)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, N3-(3-Clorofenil)-7-(2,6-difluoropiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3,4-Difluorofenil)-7-(2,6-difluoropiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, 7-(2,6-Difluoropiridin-4-il)-N3-(4-fluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(5-cloro-2-fluorofenil)-7-(2,6-difluoropiridin-4-il)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, N3-(3,4-Difluorofenil)-7-(4-(metoximetil)fenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, 7-(2-Cloro-6-fluorofenil)-N3-(3,4-difluorofenil)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, N-(4-(2-Amino-3-((3,4-difluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7- il)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, N3-(3,4-Difluorofenil)-7-(4-fluoro-2-metilfenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3,4-Difluorofenil)-7-(4-propoxifenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(3,4-Difluorofenil)-7-(4-morfolinofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, 5-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-2- fluorofenol, 5-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-2- clorobenzoato de metila, 3-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- metilbenzamida, Ácido 4-(4-(2-amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3- c]piridin-7-il)picolinamido)butanoico, 7-(2,6-Difluoropiridin-4-il)-N3-(4-(trifluorometil)fenil)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina, 7-(2-Fluoropiridin-4-il)-N3-(4-(trifluorometil)fenil)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, 5-Fluoro-7-(2-metilpiridin-4-il)-N3-(4-(trifluorometil)fenil)furo[2,3- c]piridina-2,3diamina, 4-(2-Amino-3-((4-(trifluorometil)fenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)- N-metilpicolinamida, 4-(2-Amino-5-fluoro-3-((4-(trifluorometil)fenil)amino)furo[2,3- c]piridin-7-il)-N-metilpicolinamida, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-5-fluorofuro[2,3- c]piridin-7-il)-N-metilpicolinamida, 5-Fluoro-N3-(4-(trifluorometil)fenil)furo[2,3-c]piridina-2,3-diamina, 7-(2,6-Difluoropiridin-4-il)-N3-(3-fluorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina, N3-(2,5-Ddifluorofenil)-7-(2,6-difluoropiridin-4-il)furo[2,3-c]piridina- 2,3-diamina, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)-N- (2-hidroxietil)picolinamida, 4-(2-Amino-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-7-il)- N,N-dietilpicolinamida, ou N3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-(2,3-diclorofenil)furo[2,3-c]piridina-2,3- diamina.
20. PRÓ-DROGA DE UM COMPOSTO, conforme definido na reivindicação 1, caracterizada pela pró-droga ser um composto acilado que temuma fórmula (II):
Figure img0443
em que Y é O, Z é NR5R6, R5, R6 e X1 a X4 são conforme definidos na reivindicação 1 e R9 é alquila C1-C6 opcionalmente substituída.
21. PRÓ-DROGA DE UM COMPOSTO, conforme definido na reivindicação 1, caracterizada pela pró-droga ser um composto de dicarbamato que tem uma fórmula (IV):
Figure img0444
em que Y é O, R5 e X1 a X4 são conforme definidos na reivindicação 1 e R11 é alquila C1-C6 opcionalmente substituída, arila, (aril)alquila, heteroarila ou (heteroaril)alquila.
22. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 21, caracterizado por ser: (3-((3-Cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-2-il)carbamato de benzila, (2-(((Benzilóxi)carbonil)amino)furo[2,3-c]piridin-3-il)(3-cloro-4- fluorofenil)carbamato de benzila, (3-((3-Cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-2-il)carbamato de etila, (3-Cloro-4-fluorofenil)(2-((etoxicarbonil)amino)furo[2,3-c]piridin-3- il)carbamato de etila, (3-((3-Cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3-c]piridin-2-il)carbamato de metila, (3-Cloro-4-fluorofenil)(2-((metoxicarbonil)amino)furo[2,3-c]piridin- 3-il)carbamato de metila, (3-Cloro-4-fluorofenil)(7-ciano-2-((etoxicarbonil)amino)furo[2,3- c]piridin-3-il)carbamato de etila, (3-Cloro-4-fluorofenil)(7-(3-cianofenil)-2- ((etoxicarbonil)amino)furo[2,3-c]piridin-3-il)carbamato de etila, (3-((3-Cloro-4-fluorofenil)amino)-7-cianofuro[2,3-c]piridin-2- il)carbamato de benzila, (3-Cloro-4-fluorofenil)(2-((etoxicarbonil)amino)-7-iodofuro[2,3- c]piridin-3-il)carbamato de etila, (7-(4-Carbamoilfenil)-3-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)furo[2,3- c]piridin-2-il)carbamato de etila, (7-((4-carbamoilfenil)etinil)-2-((etoxicarbonil)amino)furo[2,3- c]piridin-3-il)(3-cloro-4-fluorofenil)carbamato de etila, (7-Bromo-2-((etoxicarbonil)amino)furo[2,3-c]piridin-3-il)(3-cloro-4- fluorofenil)carbamato de etila, (3-((3-Cloro-4-fluorofenil)amino)-7-fenilfuro[2,3-c]piridin-2- il)carbamato de etila, (3-((3-Cloro-4-fluorofenil)amino)-7-(2,6-dimetilpiridin-4-il)furo[2,3- c]piridin-2-il)carbamato de etila, (3-Cloro-4-fluorofenil)(7-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-2- ((etoxicarbonil)amino)furo[2,3-c]piridin-3-il)carbamato de etila, (2-((Etoxicarbonil)amino)-7-(piridin-4-il)furo[2,3-c]piridin-3-il)(4- fluoro-3-(trifluorometil)fenil)carbamato de etila, (7-ciano-2-((etoxicarbonil)amino)furo[2,3-c]piridin-3-il)(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)carbamato de etila, (3-Cloro-4-fluorofenil)(2-((etoxicarbonil)amino)-7-(2-metilpiridin-4- il)furo[2,3-c]piridin-3-il)carbamato de etila, ou (3,4-Difluorofenil)(2-((etoxicarbonil)amino)-7-(2-metilpiridin-4- il)furo[2,3-c]piridin-3-il)carbamato de etila.
23. COMPOSIÇÃO, caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
24. MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO de fórmula
Figure img0445
em que: (I-C) X1, X2, X3 e X4 são conforme definidos na reivindicação 1; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C6 opcionalmente substituída, arila C6-C14 mono ou bicíclica opcionalmente substituída, heteroarila mono ou bicíclica opcionalmente substituída,(aril)alquila opcionalmente substituída, cicloalquila mono ou bicíclica opcionalmente substituída, heterociclila mono ou bicíclica opcionalmente substituída, haloalquila C1-C6, heterociclil(alquila) opcionalmente substituída, heteroaril(alquila) opcionalmente substituída, hidroxialquila e perfluoroalquila;
Figure img0446
reagir X'X/x reagir o produto da etapa (i) com um sal cianeto; e reagir o produto da etapa (ii) com um ácido de Lewis.
25. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo dito ácido de Lewis ser selecionado dentre trifluorometanossulfonato de trimetilsilila, Sc(OTf)3, Fe(OTf)2, Ni(OTf)2 e In(OTf)3.
26. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo dito sal cianeto ser selecionado a partir de um grupo que consiste em cianeto de trialquilsilila, NaCN, KCN e Zn(CN)2.
27. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo dito cianeto de trialquilsilila ser TMSCN.
28. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo produto da etapa (i) ser um intermediário de imina.
29. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser N3-(3,4-Difluorofenil)-7-(2-metilpiridin-4-il)furo[2,3- c]piridina-2,3-diamina.
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