KR102189529B1 - 키누레닌 경로의 억제제 - Google Patents

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리테쉬 쉬리바스타바
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다르멘드라 비 야다브
비젠드라 케이 야다브
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아라나파캄 벤카테산
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Abstract

본원은 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1 및/또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 및/또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제의 신규한 억제제, 이의 대사물, 및 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물에 관한 것이다. 또한, 이러한 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 치료 효과량은 키누레닌 경로의 이상조절로부터 야기하는 질병을 치료하는데 유용하다. 화학식 I의 화합물은 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1 및/또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 및/또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제의 효소 활성 또는 발현을 억제함으로써 작용한다.

Description

키누레닌 경로의 억제제{INHIBITORS OF THE KYNURENINE PATHWAY}
본원은 2013년 3월 14일자 미국 가출원 제 61/782,841 호를 우선권 주장하고, 이의 전체가 참조로서 본원에 혼입된다.
본원은 일반적으로, 효소 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1 및/또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 및/또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제를 조절하고, 아미노산 L-트립토판의 변경된 수준 및 키누레닌 경로의 대사물을 갖는 질병 및 질환의 치료에 유용한 약학 화합물에 관한 것이다.
필수 아미노산인 트립토판(Trp)은 키누레닌(KYN) 경로를 통해 대사작용한다. 키누레닌 경로에서 초기 속도-제한 단계는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제(TDO), 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1(IDO1), 및 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2(IDO2)를 비롯한 환원 헤마틴 함유 산화환원효소 효소에 의해 수행된다. IDO1 및 IDO2는 상이한 분자 구조를 가짐에도 불구하고, 아미노산 수준에서 TDO를 갖는 매우 제한된 상동성을 공유하고, 각각의 효소는 이들 각각이 트립토판을 촉매화하여 N-포름일키누레닌을 형성하는 동일한 생화학적 활성을 갖는다. IDO1, IDO2, 및/또는 TDO 활성은 국소 트립토판 농도를 변경시키고, 이러한 효소의 활성으로 인해 키누레닌 경로 대사물의 증가는 면역 억제와 관련된 많은 질환을 야기할 수 있다.
IDO1 및 TDO는 종양 내성, 만성 감염, HIV 감염, 말라리아, 정신분열증, 우울증의 지속성과 관련된 면역억제성 질환의 유지 뿐만 아니라 증가된 면역학적 관용의 보통 현상에 연루되어 자궁 내에서 태아 거부를 예방한다. IDO1, IDO2 및 TDO 활성을 억제하는 치료제는 암 및 바이러스 감염과 관련된 면역억제성 질환(예컨대 HIV-AIDS, HCV)에서 조절 T 세포를 조절하고 세포독성 T 세포를 활성화하기 위해 사용될 수 있다. 키누레닌 경로의 국소 면역억제성 및 구체적으로 IDO1 및 TDO는 암에 연루되어 있다. 1차 암 세포의 많은 부분은 IDO1을 과발현하는 것으로 나타나고 있다. 또한, TDO는 최근에 인간 뇌 종양에 연루되어 있다.
초기 실험은 IDO1에 대한 항균성 역할을 제안하였고, IDO1에 의한 트립토판의 국소화된 고갈은 미생물 사망을 야기함을 시사하였다(Yoshida et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1978, 75(8):3998-4000). 후속 연구는 면역 억제시 IDO1에 대한 더욱 복합적인 역할의 발견을 야기하고, 동종이계의 태아에 대하여 모체 관용의 경우에 자궁으로부터 태아 거부를 예방하는 면역억제성 역할을 하는 것으로 잘 예시되었다. 특이적인 IDO1 억제제가 투여된 임신한 마우스는 T 세포의 유도를 통해 동종이계의 태아를 신속하게 거부한다(Munn et al., Science, 1998, 281(5380):1191-3). 이후 연구는 면역계의 특정한 장애의 조절제로서 IDO1을 수립하였고, 신규한 숙주에서 생존하기 위해 이식된 조직의 역할을 하는 능력을 발견하였다(Radu et al., Plast. Reconstr. Surg., 2007 Jun, 119(7):2023-8). 상승된 키누레닌 경로 대사물을 야기하는 증가된 IDO1 활성이 말초적이고 궁극적으로, 전신 면역 관용을 초래하는 것으로 여겨졌다. 시험관내 연구는 림프구의 증식 및 작용이 키누레닌에 정교하게 민감함을 시사한다(Fallarino et al., Cell Death and differentiation, 2002, 9(10):1069-1077). 활성화된 수지상 세포에 의한 IDO1의 발현은, T 림프구에서 세포 주기 정지, T 림프구 세포 수용체(TCR)의 하향 조절 및 조절 T 세포(T-레그)의 활성화를 유도하는 것을 포함하는 기전에 의해 면역 반응을 억제한다(Terness et al., J. Exp. Med., 2002, 196(4):447-457; Fallarino et al., J. Immunol., 2006, 176(11):6752-6761).
IDO1은 HIV 감염에 의해 만성적으로 유도되고 환자에서 면역억제를 야기하는 조절 T 세포를 증가시킨다(Sci. Transl. Med., 2010; 2). IDO1 억제는 바이러스 특이적인 T 세포의 수준을 향상시킬 수 있고 HIV의 마우스 모델에서 바이러스 감염된 마크로파지의 수를 감소시킬 수 있음이 최근에 밝혀졌다(Potula et al., 2005, Blood, 106(7):2382-2390). 또한, IDO1 활성은 다른 기생충 감염에 연루되어 있다. 또한, 마우스 말라리아 모델에서 IDO1의 상승된 활성은 생체내 IDO1 억제에 의해 파괴되는 것으로 밝혀졌다(Tetsutani K., et al., Parasitology. 2007 7:923-30).
보다 최근에, 다수의 상이한 연구 군에 의해 공개된 많은 보고서는 IDO1을 활성화함으로써 생존, 성장 및 전이에 적합한 관용원성 환경을 생성하기 위한 종양의 능력에 초점을 맞추고 있다(Prendergast, Nature, 2011, 478(7368):192-4). 종양 내성 연구는 IDO1을 발현하는 세포가 조절 T 세포의 수를 증가시킬 수 있고 세포독성 T 세포 반응을 억제할 수 있으므로 면역 회피를 허용하고 종양 관용을 촉진하는 것으로 나타났다.
키누레닌 경로 및 IDO1은 또한 자궁에서 태아 거부를 예방하기 위해 모체 관용 및 면역억제성 과정에서 역할을 하는 것으로 밝혀졌다(Munn et al., Science, 1998, 281(5380):1191-1193). 특이적인 IDO1 억제제가 투여된 임신한 마우스는 T 세포 활성의 억제를 통해 동종이계의 태아를 신속하게 거부한다(Munn et al., Science, 1998, 281(5380):1191-1193). 이후 연구는 면역 매개된 장애의 조절제로서 IDO1을 수립하였고, 이는 신규한 숙주에서 생존하기 위해 이식된 조직의 능력에서 역할을 함을 시사하였다(Radu et al., Plast. Reconstr. Surg., 2007 Jun, 119(7):2023-8).
키누레닌 경로의 국소 면역억제성 및 구체적으로 IDO1 및 TDO는 암에 연루되어 있다. 1차 암 세포의 큰 부분은 IDO1 및/또는 TDO를 과발현한다(Pilotte et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012, Vol. 109(7):2497-2502). 여러 연구는 IDO1을 활성화함으로써 생존, 성장 및 전이에 적합한 관용원성 환경을 생성하기 위한 종양의 능력에 초점을 맞추고 있다(Prendergast, Nature, 2011, 478:192-4). IDO1 및/또는 TDO의 과발현에 의한 키누레닌 경로의 이상조절과 관련된 T-레그의 수의 증가 및 세포독성 T 세포 반응의 억제는 종양 내성을 야기하고 종양 관용을 촉진하는 것으로 보인다.
임상 및 동물 연구로부터의 모든 데이터는 IDO1 및/또는 TDO 활성을 억제하는 것이 암 환자에게 유익할 수 있고, 종양 전이를 늦추거나 예방할 수 있음을 시사한다(Muller et al., Nature Medicine, 2005, 11(3):312-319; Brody et al., Cell Cycle, 2009, 8(12):1930-1934; Witkiewicz et al., Journal of the American College of Surgeons, 2008, 206:849-854; Pilotte et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012, Vol. 109(7):2497-2502). 마우스에서 IDO1 유전자의 유전적 제거(IDO1-/-)는 DMBA-유도된 전암 피부 유두종의 발생을 감소시켰다(Muller et al., PNAS, 2008, 105(44):17073-17078). siRNA에 의한 IDO1 발현의 침묵 또는 약리적인 IDO1 억제제 1-메틸 트립토판은 종양 특이적 사멸을 향상시켰다(Clin. Cancer Res., 2009, 15(2). 또한, 종양을 가진 호스트에서 IDO1을 억제하는 것은 감소된 용량에서 통상적인 화학요법의 결과를 개선시켰다(Clin. Cancer Res., 2009, 15(2)). 임상적으로, 여러 인간 종양 유형에서 발견된 IDO1의 현저한 발현은 부정적인 예후 및 불량한 생존률과 상관 관계가 있었다(Zou, Nature Rev. Cancer, 2005, 5:263-274; Zamanakou et al., Immunol. Lett. 2007, 111(2):69-75). 암 환자로부터의 혈청은 건강한 지원자로부터의 혈청과 비교하여 높은 키누레닌/트립토판 비, 많은 수의 순환 T-레그, 및 증가된 효과기 T 세포 세포자멸을 갖는다(Suzuki et al., Lung Cancer, 2010, 67:361-365). 트립토판 2,3-다이옥시게나아제의 억제에 의한 종양 면역 내성의 반전은 필로트(Pilotte) 등에 의해 연구되었다(Pilotte et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012, Vol. 109(7):2497-2502). 따라서, IDO1 및/또는 TDO를 억제함으로써 키누레닌 생산의 속도를 감소시키는 것은 암 환자에게 유리할 수 있다.
IDO1 및 IDO2는 염증성 질환에 연루되어 있다. IDO1 녹아웃(knock-out) 마우스는 통상적인 염증의 자생적 장애를 나타내지 않고, IDO의 종래 공지된 소분자 억제제는 일반화된 염증성 반응을 이끌어내지 않는다(Prendergast et al. Curr Med Chem. 2011;18(15):2257-62). 오히려, IDO 손상은 만성 염증, 염증-관련된 관절염 및 알레르기성 기도 질병에 의해 촉진된 피부암의 모델에서 질병 심각도를 완화한다. 또한, IDO2는 자가면역 관절염에서 자가항체 생산 및 염증 발병의 중요한 매개체이다. IDO2 녹아웃 마우스는 야생형 마우스와 비교하여 감소된 병원성 자가항체 및 항체-분비 세포로 인해 감소된 관절 염증을 갖는다(Merlo et al. J. Immunol.(2014) vol. 192(5) 2082-2090). 따라서, IDO1 및 IDO2의 억제제는 관절염 및 다른 염증성 질환의 치료에 유용하다.
키누레닌 경로 이상조절, 및 IDO1 및 TDO는 뇌 종양에서 중요한 역할을 하고 다발성 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중, 근위축성 측색 경화증, 치매를 비롯한 여러 신경퇴행성 장애에서 염증성 반응에 연루되어 있다(Kim et al., J. Clin. Invest, 2012, 122(8):2940-2954; Gold et al., J. Neuroinflammation, 2011, 8:17; Parkinson's desease, 2011, Volume 2011). 뇌에서 IDO1 활성 및 키누레닌 대사물에 의해 유도된 면역억제는 IDO1 및/또는 TDO의 억제제로 처리될 수 있다. 예컨대 순환 T-레그 수준은 IDO1의 항바이러스제 억제제로 처리된 교아종을 갖는 환자에서 감소되는 것으로 발견되었다(Soderlund, et al., J. Neuroinflammation, 2010, 7:44).
여러 연구에서 키누레닌 경로 대사물이 신경활성이고 신경독성일 수 있음이 밝혀졌다. 신경독성 키누레닌 대사물은 실험적인 알러지성 뇌척수염을 갖는 래트의 척수에서 증가하는 것으로 알려져 있다(Chiarugi et al., Neuroscience, 2001, 102(3):687-95). 키누레닌 대사물의 신경독성 효과는 증가된 혈장 글루코스 수준에 의해 악화된다. 추가적으로, 키누레닌의 상대 농도 또는 절대 농도에서의 변화는 여러 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 헌팅톤병 및 파킨슨병, 뇌졸중 및 간질에서 발견되었다(Nemeth et al., Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry, 2007, 7:45-56; Wu et al. 2013; PLoS One; 8(4)).
신경정신과적 질병 및 기분 장애, 예컨대 우울증 및 정신분열증은 또한 IDO1 및 키누레닌 이상조절를 갖는 것으로 알려졌다. 트립토판 고갈 및 신경전달물질 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 결핍은 우울증 및 불안을 야기한다. 증가된 IDO1 활성은 키누레닌 경로를 통한 Tryp 이화작용을 증가시킴으로써 5-HT 합성에 대한 트립토판 유용성의 양을 줄임으로써 5-HT의 합성을 감소시킨다(Plangar et al.(2012) Neuropsychopharmacol Hung 2012; 14(4): 239-244). 증가된 IDO1 활성, 및 키누레닌 및 키누렌산 둘다의 수준은 사망한 정신분열증 환자의 뇌에서 발견되었다(Linderholm et al., Schizophrenia Bulletin (2012) 38: 426-432)). 따라서, IDO1, IDO1 및 TDO의 억제는 또한 신경학적 또는 신경정신과적 질병 또는 장애, 예컨대 우울증 및 정신분열증, 뿐만 아니라 불면증을 갖는 환자에 대한 중요한 치료 전략일 수 있다.
키누레닌 경로 이상조절, 및 IDO1 및/또는 TDO 활성은 또한 심혈관 위험 인자와 관련이 있고, 키누레닌 및 IDO1은 아테롬성 동맥 경화증 및 다른 심혈관 심장병, 예컨대 관상 동맥 질병(Platten et al., Science, 2005, 310(5749):850-5, Wirlietner et al. Eur J Clin Invest. 2003 Jul;33(7):550-4)에 더하여 신장 질병에 대한 마커이다. 키누레닌은 산화 스트레스, 염증 및 말기 신장 질병을 갖는 환자에서 심혈관 질병의 유병률과 관련된다(Pawlak et al.,Atherosclerosis, 2009, (204)1:309-314). 상기 연구는, 키누레닌 경로 대사물이 만성 신장 질병을 갖는 환자에서 내피 기능장애 마커와 관련됨을 시사한다(Pawlak et al., Advances in Medical Sciences, 2010, 55(2):196-203).
인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1 및/또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 및/또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 경로의 억제제인 화합물, 뿐만 아니라 상기 억제로부터 유리할 수 있는 질병을 치료하는 방법이 당해 분야에 요구된다.
일 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112015097413071-pct00001
상기 식에서,
X1 내지 X4, Y 및 Z는 본원에 정의된다.
또 다른 양상에서, 하기 화학식 I-A, I-AA, I-AAA, I-B, I-BB, I-BBB, I-BBBB, I-BBBBB, I-BBBBBB, I-C, I-CC, I-D, I-DD, I-E, I-EE, I-F, I-FF, I-G 및 I-GG의 화합물이 제공된다:
Figure 112015097413071-pct00002
상기 식에서,
X1 내지 X4, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 II, III 또는 IV의 화합물을 갖는 화학식 I의 화합물의 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112015097413071-pct00003
상기 식에서,
R9 내지 R11은 본원에 정의된다.
일 양상에서, 본 발명은 화학식 I 내지 IV의 화합물의 대사물, 상기 화학식 I의 화합물의 전구약물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물에 관한 것이다.
추가 양상에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
또 다른 양상에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 이의 전구약물의 대사물, 및 약학적 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
더욱 또 다른 양상에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 키트가 제공된다.
또 다른 양상에서, 키누레닌 경로를 억제함으로써 치료가능한 질병을 치료하는 방법이 제공되고, 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 양상에서, 키누레닌 경로를 조절하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상을 조절하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 양상에서, 조절하는 것은 키누레닌 경로 또는 하나 이상의 효소를 억제하는 것이다.
또한 추가 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1 및/또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 및/또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제를 억제함으로써 키누레닌 경로를 조절하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양상에서, 키누레닌 경로 대사물을 감소시키는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 대상체에서 트립토판 수준을 변경하고, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일 양상에서, 트립토판 수준은 증가한다. 또 다른 양상에서, 키누레닌/트립토판 비는 감소한다.
일 양상에서, 키누레닌 경로의 이상조절과 관련되거나 이로부터 야기하는 질병을 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1 및/또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 및/또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제를 억제함으로서 키누레닌 경로의 이상조절에 의해 야기된 질병을 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
더욱 또 다른 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제, 또는 상기 2개의 효소의 활성화에 의해 야기된 질병을 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 더욱 또 다른 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소, 또는 상기 2개의 효소의 활성화에 의해 야기된 질병을 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
더욱 또 다른 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1 또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2, 또는 상기 2개의 효소의 활성화에 의해 야기된 질병을 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상의 활성화를 억제하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상과 관련된 질병을 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 추가 양상에서, 키누레닌 경로의 이상조절로 인한 비정상적인 면역 억제를 특징으로 하는 질병을 치료하는 방법이 제공되고, 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 임의의 하나 이상의 활성화로 인해 이상조절된 키누레닌으로부터 야기하는 비정상적인 면역 억제를 특징으로 하는 질병을 조절하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양상에서, 면역 억제를 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 양상에서, 면역 억제는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상의 증가된 키누레닌 대사물 수준 또는 효소 활성과 관련된다. 더욱 또 다른 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상과 관련된 면역 억제를 치료하는 방법이 제공되고, 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 따라서, 일 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상과 관련된 면역 억제에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
더욱 또 다른 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제 및/또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제의 효소 활성을 억제하여 면역 억제를 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
더욱 또 다른 양상에서, 면역 매개된 장애를 감소시키거나 제거하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
더욱 또 다른 양상에서, 대상체에서 자가면역 반응 또는 자가면역 항체 생산을 억제하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 양상에서, 자가면역 반응 또는 자가면역 항체 생산을 억제하는 방법은 (i) 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2를 억제하거나, (ii) 키누레닌 대사물을 감소시킴으로써 억제되고, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 양상에서, 상기한 자가면역 반응 또는 자가면역 항체 생산을 감소시키는 것은 염증성 질환, 암 또는 자가면역 질환과 관련된다.
일 양상에서, 질병의 목록은 암, 세균 감염, 바이러스 감염, 기생충 감염, 면역 매개된 장애, 자가면역 질환, 염증성 질환, 중추신경계 질병, 말초신경계 질병, 신경퇴행성 질병, 기분 장애, 수면 장애, 뇌혈관 질병, 말초 동맥 질병 또는 심혈관 질병을 포함한다. 또 다른 양상에서, 모든 상기한 방법은 하나 이상의 치료제 또는 요법의 투여를 포함한다. 일 양상에서, 치료제는 암 백신, 표적 약물, 표적 항체, 항체 단편, 항대사물, 항종양제, 항엽산제, 독소, 알킬화제, DNA 가닥 단절제, DNA 마이너 그루브 결합제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, 투불린 상호작용제, 항호르몬제, 면역조절제, 항부신제, 사이토카인, 방사선 요법, 세포 요법, 또는 호르몬 요법을 추가로 포함하는 군으로부터 선택된 화학치료제이다.
또 다른 양상에서, 우울증, 알츠하이머병, 치매, 정신분열증, HIV 감염, 말라리아, 류마티스 관절염, 불면증 또는 다발성 경화증을 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양상에서, 질병은 암이다. 또 다른 양상에서, 암은 편평상피 세포암, 복막암, 전립선암, 두부암, 경부암, 안암, 구강암, 인후암, 식도암, 기관지암, 후두암, 인두암, 갑상선암, 흉부암, 골암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 방광암, 담낭암, 자궁암, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 질암, 음문암, 고환암, 음경암, 항문암, 피부암, 림프절암, 신장암, 간암, 창자암, 침샘암, 췌장암, 뇌암, 척추암, 부신암, 또는 백혈병이다. 또 다른 양상에서, 종양 내성을 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 바이러스 감염은 HIV 감염이다. 또 다른 양상에서, 기생충 감염은 말라리아 또는 레슈마니아증이다.
또 다른 양상에서, 화학식 I-C의 화합물을 제조하는 방법이 본원에 기재된 바와 같이 제공된다. 또 다른 양상에서, 화학식 I-C의 화합물을 제조하는 방법에 의해 수득가능한 화합물이 제공된다.
더욱 또 다른 양상에서, 대상체에서 키누레닌 경로 또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상과 관련된 질병을 진단하고 치료하는 방법이 제공되고, (i) 대상체로부터 혈액 및/또는 조직 샘플을 분석하는 단계; (ii) 상기 샘플에서 대상체의 혈액 및/또는 조직 중 트립토판 또는 키누레닌 농도, 또는 둘다를 측정하는 단계; (iii) 임의적으로 대상체의 키누레닌/트립토판 비를 측정하는 단계; 및 (iv) 본원에 기재된 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
더욱 또 다른 양상에서, 대상체에서 키누레닌 경로 또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상과 관련된 질병을 모니터하는 방법이 제공되고, (i) 키누레닌 경로과 관련된 질병을 갖는 대상체에게 화합물을 복용시키는 단계; (ii) 혈액 또는 조직 샘플, 또는 둘다를 하나 이상의 시점에서 또는 연속해서 치료 양생법 동안 분석하는 단계; (iii) 혈액 또는 조직 샘플, 또는 둘다에서 트립토판 및 키누레닌 농도를 측정하는 단계; (iv) 임의적으로 대상체의 키누레닌/트립토판 비를 측정하는 단계; 및 (v) 치료 양생법 또는 화합물의 투여량을 조절하는 단계를 포함한다.
추가 양상에서, 환자에서 키누레닌 경로 또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상과 관련된 질병을 진단하고 치료하는 방법이 제공되고, (i) 환자의 샘플을 변경된 키누레닌/트립토판 비의 존재 또는 부재에 대해 분석하되, 변경된 키누레닌 비가 검출되는 경우 상기 한자가 키누레닌 경로와 관련된 질병으로 진단되는 단계; 및 (ii) 상기 진단된 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또한 추가 양상에서, 환자에서 키누레닌 경로 또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상과 관련된 질병을 치료하는 방법이 제공되고, (i) 환자의 키누레닌 수준이 변경되었는지를 결정하기 위해 분석의 결과를 제공하는 시험을 요구하는 단계; 및 (ii) 환자의 키누레닌 수준이 변경된 경우 환자에게 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
더욱 또 다른 양상에서, 상기한 방법의 용도가 제공되고, 이때 질병은 암, 세균 감염, 바이러스 감염, 기생충 감염, 면역 매개된 장애, 자가면역 질환, 염증성 질환, 중추신경계 질병, 말초신경계 질병, 신경퇴행성 질병, 기분 장애, 수면 장애, 뇌혈관 질병, 말초 동맥 질병 또는 심혈관 질병이다.
본 발명의 다른 양상 및 이점은 본 발명의 하기 상세한 설명으로부터 용이하게 이해될 것이다.
도 1a는 시험 화합물 2(30% PEG400 중 40 mg/kg + NS 중 20% PG) 또는 비히클 단독으로 경구 BID 투여된 경우 Balb/c 마우스에서 CT-26 종양 세포의 평균 종양 성장률을 도시한다.
도 1b는 시험 화합물 97(40% PEG400 중 75 mg/kg + NS 중 20% PG + 10% DACM) 또는 비히클 단독으로 경구 BID 투여된 경우 Balb/c 마우스에서 CT-26 종양 세포의 평균 종양 성장률을 도시한다.
도 1c는 시험 화합물 166(40% PEG400 중 60 mg/kg + NS 중 20% PG + 10% DACM) 또는 비히클 단독으로 경구 BID 투여된 경우 Balb/c 마우스에서 CT-26 종양 세포의 평균 종양 성장률을 도시한다.
도 1d는 시험 화합물 184(40% PEG400 중 50 mg/kg + NS 중 20% PG + 10% DACM) 또는 비히클 단독으로 경구 BID 투여된 경우 Balb/c 마우스에서 CT-26 종양 세포의 평균 종양 성장률을 도시한다.
도 2a는 시험 화합물 184(40% PEG400 중 50 mg/kg + NS 중 20% PG + 10% DACM) 및 비히클 단독으로 또는 독소루비신(DOXO)과 함께 경구 BID 투여된 경우 Balb/c 마우스에서 CT-26 종양 세포의 평균 종양 성장률을 도시한다.
도 2b는 시험 화합물 97(40% PEG400 중 75 mg/kg + NS 중 20% PG + 10% DACM) 및 비히클 단독으로 또는 DOXO과 함께 경구 BID 투여된 경우 Balb/c 마우스에서 CT-26 종양 세포의 평균 종양 성장률을 도시한다.
정의
하기 정의는 달리 나타내지 않는 한 본 발명의 화합물과 관련하여 사용된다.
본원의 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다" 및 단어의 다른 형태, 예컨대 "포함하는"은 비제한적으로 포함하는 것을 의미하고, 예를 들면 다른 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 제외하도록 의도되지 않는다.
명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형은 달리 명백하게 나타내지 않는 한 복수형을 포함한다. 따라서, 예를 들면 "조성물"에 대한 언급은 2개 이상의 상기 조성물의 혼합물을 포함한다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는, 이후에 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없고, 상세한 설명이 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
하기 정의는 달리 나타내지 않는 한 본 발명의 화합물과 관련하여 사용된다. 일반적으로, 주어진 기에 존재하는 탄소 원자의 수는 "Cx-Cy"로 표시되고, 이때 x 및 y는 각각 하한치 및 상한치이다. 예컨대 "C1-C6"로서 표시된 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 본원의 정의에 사용된 바와 같은 탄소 수는 탄소 백본 및 탄소 분지를 지칭하지만, 치환기의 탄소 원자, 예컨대 알콜기 치환 등을 포함하지 않는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 명백하게 정의되지 않은 치환기의 명명법은 작용기의 왼쪽으로부터 오른쪽 말단 부분으로, 이어서 부착점을 향해 인접한 작용기로 명명하여 합의된다. 예컨대 치환기 "아릴알킬옥시카본일"은 기 (C6-C14 아릴)-(C1-C6 알킬)-O-C(O)-을 지칭한다. 용어 "임의적으로 치환된"은 기의 수소 원자를 알킬, 알콕시, 아릴, 일환형 또는 이환형 사이클로알킬, 일환형 또는 이환형 헤테로사이클릴알킬, (아릴)알킬, (알콕시)카본일, (알킬)아미도, (알킬)아미노, -NH2, 아미노알킬, 알킬카복실, (알킬)카복시아미도, (아릴)아미노, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴(알킬), 모노플루오로알킬, 다이플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬, 할로겐, CN, C(O)OH, 아미드, 1차 또는 2차 아민으로부터 형성된 아미드, NO2, OH, 모노플루오로알콕시, 다이플루오로알콕시, 트라이플루오로알콕시 및 하이드록시알킬로 대체하는 것을 지칭한다. 본원에 정의되지 않은 용어는 당업자에게 통상적으로 부가된 의미를 갖는다.
"알킬"은 제시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 쇄를 지칭하고, 예컨대 C1-C12 알킬 기는 1 내지 12개(포함)의 탄소 원자를 가질 수 있다. C1-C6 알킬 기의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 이소헥실을 포함한다. C1-C8 알킬 기의 예는 비제한적으로 메틸, 프로필, 펜틸, 헥실, 헵틸, 3-메틸헥스-1-일, 2,3-다이메틸펜트-2-일, 3-에틸펜트-1-일, 옥틸, 2-메틸헵트-2-일, 2,3-다이메틸헥스-1-일 및 2,3,3-트라이메틸펜트-1-일을 포함한다. 알킬 기는 할로겐, NH2, (알킬)NH, (알킬)(알킬)N-, -N(알킬)C(O)(알킬), -NHC(O)(알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), CN, OH, 알콕시, 알킬, C(O)OH, -C(O)O(알킬), -C(O)(알킬), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, -OC(O)(알킬), 카복시아미도알킬-, NO2 및 알킬-CN 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 기 R-O-(이때, R은 알킬 기이다)를 지칭한다. 예시적인 C1-C6 알콕시 기는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시를 포함한다. 알콕시 기는 할로겐, OH, 알콕시, NH2, (알킬)아미노-, 다이(알킬)아미노-, (알킬)C(O)N(C1-C3 알킬)-, (알킬)카복시아미도-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (알킬)NHC(O)-, 다이(알킬)NC(O)-, CN, C(O)OH, (알콕시)카본일-, (알킬)C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 할로알킬, 아미노(C1-C6 알킬)-, (알킬)카복실- 또는 카복시아미도알킬- 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
아릴은 방향족 6 내지 14 원 탄화수소 기를 지칭한다. C6-C14 아릴 기의 예는 비제한적으로 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 바이페닐, 안트릴, 테트라하이드로나프틸, 플루오렌일, 인단일, 바이페닐렌일 및 아세나나프틸을 포함한다. C6-C10 아릴 기의 예는 비제한적으로 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 바이페닐 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다. 아릴 기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, OH, 하이드록시알킬, O(하이드록시알킬), -O(알킬)C(O)OH, -(알킬)(알콕시)할로겐, NH2, 아미노알킬-, 다이알킬아미노-, C(O)OH, -C(O)O(알킬), -OC(O)(알킬), -O(알킬)N(알킬)(알킬), N-알킬아미도-, -C(O)NH2, (알킬)아미도-, NO2, (아릴)알킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아릴)아미노, (알콕시)카본일-, (알킬)아미도-, (알킬)아미노, 아미노알킬-, 알킬카복실-, (알킬)카복시아미도-, (아릴)알킬-, (아릴)아미노-, 사이클로알켄일, 다이(알킬)아미노-, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬-, 헤테로사이클릴, -O(헤테로사이클릴), 헤테로사이클릴(알킬), (하이드록시알킬)NH-, (하이드록시알킬)2N, -SO2(알킬), -NHC(O)(아릴), -C(O)NH(아릴),-NHC(O)(헤테로아릴), -C(O)NH(헤테로아릴) 또는 스피로 치환기 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "이환식" 또는 "이환형"은 2개의 융합된 고리를 특징으로하고, 상기 고리가 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인 분자를 지칭한다. 일 실시양태에서, 고리는 2개의 원자 사이에 결합을 가로질러 융합된다. 이로부터 형성된 이환형 잔기는 고리 사이에 결합을 공유한다. 또 다른 실시양태에서, 이환형 잔기는 고리의 연속적인 원자를 가로지르는 2개의 고리의 융합에 의해 형성되어 교두보를 형성한다. 유사하게, "가교"는 다환형 화합물 중 2개의 교두보를 연결하는 하나 이상의 원자의 비분지쇄이다. 또 다른 실시양태에서, 이환형 분자는 "스피로" 또는 "스피로환형" 잔기이다. 스피로환형 기는 스피로환형 잔기의 단일 탄소 원자를 통해 탄소환형 또는 헤테로사이클릴형 잔기의 단일 탄소 원자에 결합된 탄소환형 또는 헤테로사이클릴형 고리이다. 일 실시양태에서, 스피로환형 기는 사이클로알킬이고, 또 다른 사이클로알킬에 결합된다. 또 다른 실시양태에서, 스피로환형 기는 사이클로알킬이고, 헤테로사이클릴에 결합된다. 추가 실시양태에서, 스피로환형 기는 헤테로사이클릴이고, 또 다른 헤테로사이클릴에 결합된다. 또한 또 다른 실시양태에서, 스피로환형 기는 헤테로사이클릴이고, 사이클로알킬에 결합된다.
"(아릴)알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 아릴 기로 대체되는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. (C6-C14 아릴)알킬 잔기는 벤질, 벤질하이드릴, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등을 포함한다. (아릴)알킬 기는 할로겐, CN, NH2, OH, (알킬)아미노-, 다이(알킬)아미노-, (알킬)C(O)N(알킬)-, (알킬)카복시아미도-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (알킬)NHC(O)-, 다이(알킬)NC(O)-, CN, OH, 알콕시, 알킬, C(O)OH, (알콕시)카본일-, (알킬)C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 할로알킬, 아미노(알킬)-, (알킬)카복실-, 카복시아미도알킬- 또는 NO2 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
"(알콕시)카본일-"은 기 알킬-O-C(O)-를 지칭한다. 예시적인 (C1-C6 알콕시)카본일- 기는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시를 포함한다. (알콕시)카본일 기는 할로겐, OH, NH2, (알킬)아미노-, 다이(알킬)아미노-, (알킬)C(O)N(알킬)-, (알킬)카복시아미도-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (알킬)NHC(O)-, 다이(알킬)NC(O)-, CN, 알콕시, C(O)OH, (알콕시)카본일-, (알킬)C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 할로알킬, 아미노(알킬)-, (알킬)카복실-, 카복시아미도알킬- 또는 NO2 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
"(알킬)아미도-"는 상기 기의 질소 원자가 C1-C6 알킬 기에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 -C(O)NH- 기를 지칭한다. (C1-C6 알킬)아미도- 기의 대표적인 예는 비제한적으로 -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)NHCH2CH(CH3)2, -C(O)NHCH(CH3)CH2CH3, -C(O)NH-C(CH3)3 및 -C(O)NHCH2C(CH3)3을 포함한다.
"(알킬)아미노-"는 상기 기의 질소 원자가 알킬 기에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 -NH 기를 지칭한다. (C1-C6 알킬)아미노- 기의 대표적인 예는 비제한적으로 CH3NH-, CH3CH2NH-, CH3CH2CH2NH-, CH3CH2CH2CH2NH-, (CH3)2CHNH-, (CH3)2CHCH2NH-, CH3CH2CH(CH3)NH- 및 (CH3)3CNH-를 포함한다. (알킬)아미노 기는 할로겐, NH2, (알킬)아미노-, 다이(알킬)아미노-, (알킬)C(O)N(알킬)-, (알킬)카복시아미도-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (알킬)NHC(O)-, 다이(알킬)NC(O)-, CN, OH, 알콕시, 알킬, C(O)OH, (알콕시)카본일-, (알킬)C(O)-, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 할로알킬, 아미노(알킬)-, (알킬)카복실-, 카복시아미도알킬- 또는 NO2 중 하나 이상의 알킬 잔기에 치환되거나 비치환될 수 있다.
"아미노알킬-"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 -NH2로 대체되되, 상기 NH2 중 1개 또는 2개의 H가 치환기로 치환될 수 있는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
"알킬카복실-"은 카복실(C(O)-O-) 작용기의 산소 원자를 통해 모 구조에 부착되는 상기한 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. (C1-C6 알킬)카복실-의 예는 아세톡시, 프로피오녹시, 프로필카복실 및 이소펜틸카복실을 포함한다.
"(알킬)카복시아미도-"는 상기 기의 카본일 탄소 원자가 상기 정의된 바와 같이 C1-C6 알킬 기에 부착되는 -NHC(O)- 기를 지칭한다. (C1-C6 알킬)카복시아미도- 기의 대표적인 예는 비제한적으로 -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3, -NHC(O)CH(CH3)2, NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)CH2CH3, -NHC(O)-C(CH3)3 및 -NHC(O)CH2C(CH3)3을 포함한다.
"(아릴)아미노"는 화학식 (아릴)-NH-(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같다)의 라디칼을 지칭한다. "(아릴)옥시"는 상기 정의된 바와 같은 기 Ar-O-(여기서, Ar은 아릴 기이다)를 지칭한다.
"사이클로알킬"은 비방향족, 포화된, 부분적으로 포화된, 일환형, 이환형 또는 다환형 탄화수소 3 내지 12 원 고리 시스템을 지칭한다. C3-C12 사이클로알킬의 대표적인 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 데카하이드로나프탈렌-1-일, 옥타하이드로-1H-인덴-2-일, 데카하이드로-1H-벤조[7]아눌렌-2-일 및 도데카하이드로-인다센-4-일을 포함한다. C3-C10 사이클로알킬의 대표적인 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 데카하이드로나프탈렌-1-일 및 옥타하이드로-1H-인덴-2-일을 포함한다. C3-C8 사이클로알킬의 대표적인 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 옥타하이드로펜탈렌-2-일을 포함한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐, NH2, (알킬)NH, (알킬)(알킬)N-, -N(알킬)C(O)(알킬), -NHC(O)(알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), CN, OH, 알콕시, 알킬, C(O)OH, -C(O)O(알킬), -C(O) 알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 할로알킬, 아미노알킬-, -OC(O)(알킬), 카복시아미도알킬- 및 NO2로 치환되거나 비치환될 수 있다. 또한, 탄소환형 고리의 동일한 탄소 원자에서 임의의 2개의 수소 원자는 각각 산소 원자로 대체되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 및 -I를 지칭한다.
"C1-C6 할로알킬"은 C1-C6 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 F, Cl, Br 또는 I로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 기를 지칭한다. 각각의 치환기는 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택될 수 있다. C1-C6 할로알킬- 기의 대표적인 예는 비제한적으로 -CH2F, -CCl3, -CF3, CH2CF3, -CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH(Br)CH3, -CH2CH(Cl)CH2CH3, -CH(F)CH2CH3 및 -C(CH3)2(CH2Cl)을 포함한다.
"헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 고리 원자를 함유하는 일환형, 이환형 또는 다환형 방향족 고리 시스템을 지칭한다. C1-C9 헤테로아릴 기의 예는 푸란, 티오펜, 인돌, 아자인돌, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피롤, N-메틸피롤, 피라졸, N-메틸피라졸, 1,3,4-옥사다이아졸, 1,2,4-트라이아졸, 1-메틸-1,2,4-트라이아졸, 1H-테트라졸, 1-메틸테트라졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤조푸란, 벤즈이속사졸, 벤즈이미다졸, N-메틸벤즈이미다졸, 아자벤즈이미다졸, 인다졸, 퀴나졸린, 퀴놀린 및 이소퀴놀린을 포함한다. 이환형 C1-C9 헤테로아릴 기는, 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 피리다진 고리가 고리 내에서 1 또는 2개의 질소 원자를 갖거나, 고리 내에서 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자와 함께 1개의 질소 원자를 갖거나, 1개의 O 또는 S 고리 원자를 갖는 5 또는 6 원 일환형 헤테로아릴 고리에 융합되는 것을 포함한다. 일환형 C1-C4 헤테로아릴 기의 예는 2H-테트라졸, 3H-1,2,4-트라이아졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸 및 피롤을 포함한다. 헤테로아릴 기는 하나 이상의 C1-C6 알킬, 할로겐, 할로알킬, OH, CN, 하이드록시알킬, NH2, 아미노알킬-, 다이알킬아미노-, C(O)OH, -C(O)O-(알킬), -OC(O)(알킬), N-알킬아미도-, -C(O)NH2, (알킬)아미도-, -NO2, (아릴)알킬, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (아릴)아미노, (알콕시)카본일-, (알킬)아미도-, (알킬)아미노, 아미노알킬-, 알킬카복실-, (알킬)카복시아미도-, (아릴)알킬-, (아릴)아미노-, 사이클로알켄일, 다이(알킬)아미노-, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(알킬), (하이드록시알킬)NH-, (하이드록시알킬)2N, -NHC(O)아릴, -C(O)NH아릴, -NHC(O)헤테로아릴, -C(O)NH(헤테로아릴), 또는 스피로 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
"헤테로환" 또는 "헤테로사이클릴"은 하나 이상의 고리 원자가 헤테로 원자인 일환형, 이환형, 다환형, 또는 교두보 분자를 지칭한다. 헤테로환은 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있다. 예시적인 C1-C9 헤테로사이클릴 기는 비제한적으로 아지리딘, 옥시란, 옥시렌, 티이란, 피롤린, 피롤리딘, 다이하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 다이하이드로티오펜, 테트라하이드로티오펜, 다이티올란, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 테트라하이드로피란, 피란, 티안, 티인, 피페라진, 아제판, 다이아제판, 옥사진, 5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-일, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 6-옥사-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 7-옥사-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2,7-다이옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3,6-다이옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 5,7-다이옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 6,8-다이옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 2-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 1,3,3-트라이메틸-6-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-6-일, 3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 7-메틸-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일, 9-옥사-3-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일, 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일, 3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일, 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일, 티아진, 다이티안 및 다이옥산을 포함한다. 고려된 헤테로환 고리 또는 고리 시스템은 최소 3개의 원을 갖는다. 따라서, 예컨대 C1 헤테로사이클릴 라디칼은 비제한적으로 옥사지란일, 다이아지리딘일 및 다이아지린일을 포함할 수 있고, C2 헤테로사이클릴 라디칼은 비제한적으로 아지리딘일, 옥시란일 및 다이아제티딘일을 포함하고, C9 헤테로사이클릴 라디칼은 비제한적으로 아제칸일, 테트라하이드로퀴놀린일 및 퍼하이드로이소퀴놀린일을 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 하나 이상의 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, OH, 하이드록시알킬, -C(O)-(하이드록시알킬), NH2, 아미노알킬-, 다이알킬아미노-, C(O)OH, -C(O)O-(알킬), -OC(O)(알킬), N-알킬아미도-, -C(O)NH2, (알킬)아미도-, -C(O)-(알킬)-CN, (알킬)-CN 또는 NO2로 치환되거나 비치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴(알킬)"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 상기한 바와 같은 헤테로환 기로 대체되는, 상기한 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 헤테로사이클릴(C1-C6 알킬)- 잔기는 1-피페라진일에틸, 4-모폴린일프로필, 6-피페라진일헥실 등을 포함한다. 헤테로사이클릴(알킬) 기는 할로겐, NH2, (알킬)아미노-, 다이(알킬)아미노-, (알킬)C(O)N(알킬)-, (알킬)카복시아미도-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (알킬)NHC(O)-, 다이(알킬)NC(O)-, CN, OH, 알콕시, 알킬, C(O)OH, (알콕시)카본일-, (알킬)C(O)-, 4 내지 7 원 일환형 헤테로환, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
"헤테로아릴(알킬)"은 알킬 기에 부착된 헤테로아릴을 지칭하고, 헤테로아릴은 상기 정의된다.
"하이드록시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 OH 기로 대체되는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. C1-C6 하이드록시알킬 잔기의 예는 예컨대 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, -CH(CH3)CH2OH 및 고등 동족체를 포함한다.
"퍼플루오로알킬-"은 2개 이상의 불소 원자를 갖는 상기 정의된 알킬 기를 지칭한다. C1-C6 퍼플루오로알킬- 기의 예는 CF3, CH2CF3, CF2CF3 및 CH(CF3)2를 포함한다.
이는 또한 일불소 또는 이불소 치환된 알킬 기, 예컨대 CHF2 또는 CH2F를 지칭할 수 있다.
"대상체"는 비제한적으로 인간, 마우스, 래트, 기니아 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비인간 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 고릴라를 비롯한 포유 동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비인간 동물이다. 용어 "개인", "환자" 및 "대상체"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
"효과량"은 대상체, 조직, 세포, 생물에 투여되는 경우, 키누레닌 경로 또는 IDO1 및/또는 IDO2 및/또는 TDO의 활성을 억제하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다.
"치료 효과량"은 질병을 치료하기 위해 대상체에 투여된 경우, 질병에 대한 상기 치료에 효과적이기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 질병 및 이의 중증도, 및 치료될 대상체의 연령, 체중 등에 따라 다를 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료 제제", "치료제", "약제" 및 "제제"는 명세서 전반에 걸쳐 상호교환적으로 사용될 수 있다.
"화학치료제"는 작용 기전과 무관하게 암의 치료에 유용한 생물학적(큰 분자) 또는 화학적(작은 분자) 화합물이다. 화학치료제의 부류는 비제한적으로 알킬화제, 항대사물, 방추체 저해제 식물 알카로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라아제 억제제, 단백질, 항체, 감광제 및 키나아제 억제제를 포함한다. 화학치료제는 "표적 요법" 및 비표적된 통상적인 화학요법에 사용된 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "동위원소 변이체" 또는 "동위원소" 또는 "방사성-표지된"은 하나 이상의 원자가 자연(즉 천연)에서 전형적으로 발견된 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체되거나 치환되는 본 발명의 화합물을 지칭한다. 예컨대 화합물의 "동위원소 변이체" 또는 "방사성-표지된" 화합물은 하나 이상의 비방사성 동위원소, 예컨대 예컨대 중수소(2H 또는 D), 삼중수소(3H), 탄소 11(11C), 탄소-13(13C), 탄소-14(14C), 질소-15(15N), 산소-15(15O), 산소-17(17O), 산소-18(18O), 불소-18(18F), 황-35(35S), 염소-36(36Cl), 브롬-75(75Br), 브롬-76(76Br), 브롬-77(77Br), 브롬-82(82Br), 요오드-123(123I), 요오드-125(125I), 요오드-131(131I) 등을 함유할 수 있다. 상기 동위원소 치환이 만들어지는 경우 화합물에서, 예컨대 임의의 수소가 2H/D일 수 있거나, 임의의 탄소가 13C일 수 있거나, 임의의 질소가 15N일 수 있도록 하기 원자는 존재하는 경우 변할 수 있고, 상기 원자의 존재 및 배치는 당업자에 의해 결정될 수 있음이 이해될 것이다. 유사하게, 본 발명은, 생성된 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구를 위해 사용될 수 있는 경우에 방사성 동위원소를 갖는 동위원소 변이체의 제조를 포함할 수 있다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 특히 이들의 혼합의 용이성 및 검출 준비 수단의 관점에서 본 목적에 유용하다. 또한, 화합물은 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로 치환되어 제조될 수 있고, 기질 수용체 점유를 설명하기 위한 양전자 방출 토포그래피(PET) 연구에 유용할 수 있다. 방사성이거나 방사성이 아닌 본원에 제공된 화합물의 모든 동위원소 변이체는 본 발명의 범주 내에서 포괄되는 것으로 의도된다.
용어 "전구약물"은 생체내로 변환하여 본 발명의 화합물을 수득하는 화합물을 의미한다. 변환은 다양한 기전, 예컨대 혈액에서의 가수분해, 산화 또는 환원을 통해 발생할 수 있다. 전구약물의 사용에 관한 우수한 설명은 문헌[T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association an Pergamon Press, 1987]에서 제공된다.
"대사물"은 신체에서 명시된 화합물 또는 이의 염의 대사작용을 통해 생성된 생성물이다. 화합물의 대사물은 당해 분야에 공지된 통상의 기법을 사용하여 확인되고, 이의 활성은 본원에 기재된 것과 같은 시험을 사용하여 측정될 수 있다. 상기 생성물은 예를 들면 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화 탈에스테르화, 효소 절단 등으로부터 야기될 수 있다.
"염"은 모 화합물이 종래 산 또는 염기 잔기를 이의 염 형태로 전환함으로서 개질되는 경우의 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 염의 예는 비제한적으로 무기산(예컨대 HCl, HBr, H2SO4) 또는 유기산(예컨대 아세트산, 벤조산, 트라이플루오로아세트산), 염기성 잔기, 예컨대 아민(1차, 2차, 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 천연 치환된 아민, 환형 아민(예컨대 카페인, 아르기닌, 다이에틸아민, N-에틸 피페리딘, 히스티딘, 글루카민, 이소프로필아민, 리시, 모폴린, N-에틸 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 및 트라이메틸아민), 유기 아민, 예컨대 에틸아민, 에탄올아민, 트라이에탄올아민 또는 아미노산)의 염; 산성 잔기, 예컨대 카복실산의 알칼리(예컨대 Li, Na, K, Mg, Ca) 또는 유기(예컨대 트라이알킬암모늄) 염; 알킬 또는 아릴알킬 피리디늄 염 등을 포함한다. 본 발명의 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 이러한 화합물의 자유 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 상기 물과 유기 용매의 혼합물 중 적합한 염기 또는 산의 화학량론적 양으로 반응시켜 제조될 수 있고, 일반적으고, 비수성 매질, 예컨대 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다.
어구 "약학적으로 허용되는"은 물질 조성물이 화학적으로 및/또는 독성학적으로 제형을 포함하는 다른 성분과 호환되어야 하고/하거나 포유 동물이 이로 치료되는 것을 의미한다.
본원에 사용된 대표적인 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭하고, 비제한적으로 산 또는 염기의 염을 포함한다. 적합한 염의 목록은 전체가 혼입된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 발견되었다. 일 실시양태에서, 약학적인 염은 수용성 및 수불용성 염, 예컨대 아세테이트, 벤젠설폰에이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 클로라이드, 콜린, 시트레이트, 에디실레이트(캄포르설폰에이트), 포름에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 요오다이드, 이소니코티네이트, 락테이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메틸설폰에이트, 메실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 칼륨, 프로피오네이트, p-톨루엔설폰에이트, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트 및 탄네이트 염으로부터 선택된다. 약학적으로 허용되는 염은 또 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 포함을 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물에서의 변화를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 잔기일 수 있다. 또한, 약학적으로 허용되는 염은 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 전하 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 물리적 회합 또는 복합물을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 비제한적으로 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합물을 지칭한다. 상기 물리적 회합은 다양한 이온 및 공유 결합, 예컨대 수소 결합을 수반한다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들면 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우, 단리될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 예컨대 문헌[M. Caira et al. J. Pharmaceutical Sci. 93(3), 601-611(2004)]에 공지되어 있다. 용매화물, 헤미용매화물, 수화물 등의 유사한 제조는 문헌[E.C. van Tonder et al. AAPS PharmSciTech, 5(1), article 12(2004)] 및 [A.L. Bingham et al. Chem. Commun., 603-604(2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 비제한적인 공정은 본 발명의 화합물을 상온보다 높은 온도에서 목적한 양의 목적한 용매(유기 또는 물, 또는 이의 혼합물)에 용해하는 단계, 및 결정을 형성하기에 충분한 속도로 용액을 냉각한 후 표준 방법으로 단리하는 단계를 수반한다. 분석 기법, 예컨대 I.R. 분광법은 용매(또는 용매화물(또는 수화물)로서 결정에서의 물)의 존재를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "상승적인"은 2개 이상의 단일 제제의 부가적 효과보다 더욱 효과적인 치료적 조합을 지칭한다. 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물과 하나 이상의 치료제 사이의 상승적인 상호작용의 결정은 본원에 기재된 분석으로부터 수득된 결과에 기초할 수 있다. 조합 요법은 "상승효과"를 제공할 수 있고, "상승적인" 것으로, 즉 활성 성분이 함께 사용된 경우 달성된 효과가 화합물을 별도로 사용하여 야기하는 효과의 합보다 더 큰 것으로 입증할 수 있다. 상승적인 효과는, 활성 성분이 (1) 혼합된 단위 투여 제형으로 공제형화되고 투여되거나 일제히 전달되거나, (2) 별도의 제형으로서 교대로 또는 동시에 전달되거나, (3) 일부 다른 양생법에 의해 존재하는 경우 수득될 수 있다. 교대 요법으로 전달된 경우, 상승적인 효과는, 화합물이 예를 들면 별도의 주사기에서 다르게 주사함으로써 순차적으로 투여되거나 전달될 때 수득될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안, 2개 이상의 활성 성분의 효과적인 투여량은 함께 투여된다.
본원에 사용된 용어 "향상시키다" 또는 "향상시키는"은 효능 또는 목적 효과 기간을 늘리거나 연장하는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 향상시키는 것과 관련하여, 용어 "향상시키는"은 시스템에서 다른 치료제의 효과의 효능 또는 효과 기간을 늘리거나 연장하는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 "향상시키는-효과량"은 목적 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 향상시키기에 적합한 양을 지칭한다.
본 발명에서의 일부 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 일부 실시양태에서, 각각의 중심은 R 또는 S 배위에 존재한다. 본 발명은 상기 화합물의 각각의 별도의 거울상이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체의 혼합물을 포함한다. 다중 키랄 중심이 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 본 발명은 화합물 내에서 키랄 중심의 각각 가능한 조합, 뿐만 아니라 이의 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다. 구조의 모든 키랄 형태, 부분입체이성질체 형태 및 라세믹 형태는, 특정한 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 언급되지 않는 한 의도된다. 예를 들면, 라세믹 형태의 분해에 의해, 또는 광학 활성 출발 물질의 합성에 의해 광학 활성 형태를 제조하는 방법이 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 단일 결합을 양성자의 수반되는 이동과 함께 인접한 이중 결합으로 교환하는 것으로부터 야기된다. 예컨대, 에놀 및 케톤은 산 또는 염기로 처리함으로써 빠르게 상호전환되기 때문에 호변이성질체이다. 호변이성질체의 또 다른 예는 페닐니트로메탄의 산-형태 및 니트로-형태이고, 이는 마찬가지로 산 또는 염기로 처리하여 형성된다. 호변이성질체 형태는 관심 화합물의 최적 화학적 반응도 및 생물학적 활성의 달성과 관련될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "동위원소 변이체"는 상기 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비정상적인 비율의 동위원소를 함유하는 화합물을 지칭한다. 예를 들면, 화합물의 "동위원소 변이체"는 하나 이상의 비방사성 동위원소, 예컨대 중수소(2H 또는 2D), 탄소-13(13C), 질소-15(15N) 등을 함유할 수 있다. 상기 동위원소 치환이 만들어지는 경우 화합물에서, 예컨대 임의의 수소가 2H/D일 수 있거나, 임의의 탄소가 13C일 수 있거나, 임의의 질소가 15N일 수 있도록 하기 원자는 존재하는 경우 변할 수 있고, 상기 원자의 존재 및 배치는 당업자에 의해 결정될 수 있음이 이해될 것이다. 유사하게, 본 발명은, 생성된 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구를 위해 사용될 수 있는 경우에 방사성 동위원소를 갖는 동위원소 변이체의 제조를 포함할 수 있다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 특히 이들의 혼합의 용이성 및 검출 준비 수단의 관점에서 본 목적에 유용하다. 또한, 화합물은 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로 치환되어 제조될 수 있고, 기질 수용체 점유를 설명하기 위한 양전자 방출 토포그래피(PET) 연구에 유용할 수 있다. 방사성이거나 방사성이 아닌 본원에 제공된 화합물의 모든 동위원소 변이체는 본 발명의 범주 내에서 포괄되는 것으로 의도된다.
본 개시내용의 목적을 위해, "화합물", "본 발명의 화합물","시험 화합물" 및 "물질의 조성물"이란 용어는 모든 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체 형태, 라세믹 형태, 라세믹-부분입체이성질체 혼합물, 광학이성질체, 호변이성질체 형태, 염, 다형체 등을 비롯한 본원에 기재된 키누레닌 경로-억제제, 및/또는 IDO1- 및/또는 IDO2- 및/또는 TDO의 억제제를 동일하게 의미한다. "화합물", "본 발명의 화합물", "시험 화합물" 및 "물질의 조성물"이란 용어는 본 명세서를 통틀어 상호교환적으로 사용된다.
본 개시내용의 목적을 위해, "질병", "질환" 및 "장애"라는 용어는 키누레닌 경로, 및/또는 IDO1, 및/또는 IDO2, 및/또는 TDO의 조절로부터 유리할 수 있는 질환을 동일하게 의미하고, 본 명세서를 통틀어 상호교환적으로 사용될 수 있다.
하기 약어가 사용되고 제시된 정의를 갖는다:
Figure 112015097413071-pct00004
Figure 112015097413071-pct00005
Figure 112015097413071-pct00006
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 대사물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 및 이의 대사물, 및 이의 약학 조성물(총체적으로 "본 발명의 화합물", "화합물", "시험 화합물", 또는 "물질의 조성물")을 제공하고, 종양 성장을 비롯한 다양한 질환 또는 질병을 늦추거나 예방하기 위해 독자적인 요법(단일 요법)으로서, 또는 비제한적으로 항바이러스 요법, 항염증 요법, 통상적인 화학요법을 포함하는 다른 요법과 조합하여, 또는 항암 백신과 조합하여, 또는 호르몬 요법과 조합하여 면액 매개된 장애를 감소시키거나 제거할 수 있다. 본 발명은 효소 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1(IDO1) 또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2(IDO2) 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제(TDO) 또는 상기 3가지 효소의 임의의 조합을 억제하여 혈장 및/또는 조직에서 키누레닌의 수준을 감소시키고/시키거나 트립토판의 수준을 변경함으로써 작용하는 화합물 및 조성물을 추가로 제공한다.
일 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이다:
[화학식 I]
Figure 112015097413071-pct00007
상기 화합물에서,
X1은 CR1이고, N 또는 NO이고;
X2는 CR2, N 또는 NO이고;
X3은 CR3, N 또는 NO이고;
X4는 CR4, N 또는 NO이다.
일 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4 중 1 또는 2개는 N이다. 또 다른 실시양태에서, X1은 CR1이고, X2는 CR2이고, X3은 CR3이고, X4는 CR4이다.
Y는 O, S 또는 NR8이고; Z는 OR5, SR5 또는 NR5R6이다.
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 임의적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 C6-C14 아릴, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 (아릴)알킬, (알콕시)카본일, (알킬)아미도, (알킬)아미노, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 아미노알킬, 알킬카복실, (알킬)카복시아미도, 임의적으로 치환된 (아릴)아미노, 하이드록실, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴(알킬), 임의적으로 치환된 헤테로아릴(알킬), 하이드록시알킬, 퍼플루오로알킬, 임의적으로 치환된 아릴옥시, 임의적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알콕시, N(R7)2, CN, NO2, CO2H, CONRARB, S(O)nR7, 및 O, S(O)n 및 NR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, R1은 H, 할로겐, CN, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 H이다. 더욱 또 다른 실시양태에서, R1은 할로겐이다. 또한 또 다른 실시양태에서, R1은 Cl이다. 더욱 또 다른 실시양태에서, R1은 메톡시 또는 메틸이다. 또한 또 다른 실시양태에서, R1은 CN이다.
추가 실시양태에서, R2는 H, 할로겐, 하이드록실, CN, N(R7)2, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 C6-C14 아릴, 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 아릴옥시이다. 또한 추가 실시양태에서, R2는 F, Cl, Br 또는 I이다. 더욱 또 다른 실시양태에서, R2는 H 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 더욱 또 다른 실시양태에서, R2는 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시 또는 임의적으로 치환된 아릴옥시이다. 또한 또 다른 실시양태에서, R2는 N(R7)2 또는 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 C6-C14 아릴이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 H, 할로겐, NO2 또는 CN이다. 또한 추가 실시양태에서, R3은 H이다. 더욱 또 다른 실시양태에서, R3은 NO2 또는 CN이다. 또한 또 다른 실시양태에서, R3은 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 임의적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 C6-C14 아릴, CH2-아릴, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 (아릴)알킬, (알콕시)카본일, (알킬)아미도, (알킬)아미노, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 아미노알킬, 알킬카복실, (알킬)카복시아미도, 임의적으로 치환된 (아릴)아미노, 하이드록실, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴(알킬), 임의적으로 치환된 헤테로아릴(알킬), 하이드록시알킬, 퍼플루오로알킬, 임의적으로 치환된 아릴옥시, 임의적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알콕시, N(R7)2, CN, NO2, CO2H, CONRARB, S(O)nR7, 및 O, S(O)n 및 NR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 0 내지 2이다.
또한 추가 실시양태에서, R4는 H, 할로겐 또는 CN이다. 또한 또 다른 실시양태에서, R4는 임의적으로 치환된 페닐이다. 추가 실시양태에서, R4는 하나 이상의 C1-C6 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 추가 실시양태에서, R4는 F, Cl, Br 또는 I로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬 또는 임의적으로 치환된 아릴알킬이다. 또한 또 다른 실시양태에서, R4는 N(R7)2이다. 더욱 또 다른 실시양태에서, R4는 임의적으로 치환된 아릴알켄일 또는 임의적으로 치환된 아릴알킨일이다. 또한 또 다른 실시양태에서, R4는 임의적으로 치환된 다이아릴아민 또는 임의적으로 치환된 다이페닐아민이다. 추가 실시양태에서, R4는 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 이환형 아릴, 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 또는 이환형 헤테로아릴이다. 또한 추가 실시양태에서, R4는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴식이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 임의적으로 치환된 피리딘, 임의적으로 치환된 피콜릴 또는 임의적으로 치환된 피콜린아미드이다. 더욱 또 다른 실시양태에서, R4는 임의적으로 치환된 (알킬)카복시아미도, (아릴)카복시아미도, (알킬)아미도, 알킬카복실, (알콕시)카본일, COOH, C1-C6 사이클릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 퍼플루오로알킬, S(O)nN(R7)2 또는 피리미딘이다.
RA 및 RB는 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 C6-C14 아릴, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 (아릴)알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 C3-C8 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, C1-C6 할로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴(알킬), 임의적으로 치환된 헤테로아릴(알킬), 하이드록시알킬 및 퍼플루오로알킬 중에서 선택된다.
상기 화합물에서, n은 0 내지 2이다. 일 실시양태에서, n은 0이다. 또 다른 실시양태에서, n은 1이다. 추가 실시양태에서, n은 2이다.
R7은 H, C1-C6 알킬, 일환형 또는 이환형 C6-C14 아릴, 일환형 또는 이환형 헤테로아릴, (아릴)알킬, (알콕시)카본일, (알킬)아미도, (알킬)아미노, 일환형 또는 이환형 사이클로알킬, 일환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 알킬카복실, 헤테로사이클릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), 하이드록시알킬, 퍼플루오로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-C6 사이클로알콕시, 또는 O, S(O)n 및 NRA로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로사이클릴옥시이다. RA는 H, C1-C6 알킬, 일환형 또는 이환형 C6-C14 아릴, 일환형 또는 이환형 헤테로아릴, (아릴)알킬, (알콕시)카본일, (알킬)아미도, (알킬)아미노, 일환형 또는 이환형 사이클로알킬, 일환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 알킬카복실, 헤테로사이클릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), 하이드록시알킬, 퍼플루오로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-C6 사이클로알콕시 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시이다.
R8은 H 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
R5 및 R6은 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 C6-C14 아릴, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 (아릴)알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, C1-C6 할로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴(알킬), 임의적으로 치환된 헤테로아릴(알킬), 하이드록시알킬 및 퍼플루오로알킬 중에서 선택된다. 일 실시양태에서, R5 또는 R6은 임의적으로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R5 또는 R6은
Figure 112015097413071-pct00008
이고, 여기서 RC 내지 RG는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 헤테로환, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, CN, -O(아릴), C2-C6 알킨일, C(O)C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬 및 임의적으로 치환된 아릴 중에서 선택된다.
추가 실시양태에서, R5 또는 R6은
Figure 112015097413071-pct00009
이고, 여기서 RC 내지 RG는 독립적으로 H, 할로겐, CHF2, C(CH3)F2, OCF3, OCH3, OCH(CH3)2, 모폴린, 피페리딘, CH3, C(CH3)3, CH2CH3, CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸, 벤질, CN, 펜옥시, 에틴일, C(O)CH3 및 페닐 중에서 선택된다.
더욱 또 다른 실시양태에서, R5 또는 R6은
Figure 112015097413071-pct00010
이고, 여기서 RC 내지 RG는 독립적으로 H 및 임의적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, RC 내지 RG는 독립적으로 H, 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 아릴 중에서 선택된다. 더욱 또 다른 실시양태에서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, RC 내지 RG는 독립적으로 H, 및 하나 이상의 Cl 또는 F로 치환된 아릴 중에서 선택된다.
또한 추가 실시양태에서, R5 또는 R6은 페닐, 2-Br-4-F-페닐, 2,3,4-트라이-Cl-페닐, 2,3-다이-Cl-4-F-페닐, 2,4-다이-Cl-페닐, 2-Cl-4-F-페닐, 2-Cl-페닐, 2-Et-페닐, 2,4-다이-F-3-Cl-페닐, 2-F-3-CN-페닐, 2,4-다이-F-페닐, 2-테트랄린, 2,3-다이-Me-페닐, 2-Me-4-Br-페닐, 2,4-다이-Me-페닐, 2,4-다이-OMe-페닐, 2-피페리딘-페닐, 3-Br-4,5-다이-F-페닐, 3-Br-4-F-페닐, 3-Br-4-Me-페닐, 3-Br-페닐, 3-아세틸렌-4-F-페닐, 3-아세틸렌-페닐, 3-CF2Me-4-F-페닐, 3-CF3-4-Br-페닐, 3-CF3-4-Cl-페닐, 3-CF3-4-F-페닐, 3-CF3-페닐, 3-CH2-사이클로부틸-페닐, 3-CH2-사이클로프로필-페닐, 3-CH2Ph-페닐, 3-CHF2-페닐, 3,4-다이-Cl-페닐, 3,5-다이-Cl-4-F-페닐, 3-Cl-4,6-다이-F-페닐, 3-Cl-4-F-페닐, 3-Cl-4-I-페닐, 3-Cl-4-Me-페닐, 3-Cl-5-Me-페닐, 3,6-다이-Cl-페닐, 3-Cl-6-F-페닐, 3-Cl-6-OMe-페닐, 3-Cl-페닐, 3-CN-페닐, 3-사이클로헥실-페닐, 3-사이클로프로필-페닐, 3-Et-페닐, 3,4,6-트라이-F-페닐, 3,4-다이-F-페닐, 3,5-다이-F-페닐, 3-F-페닐, 3-테트랄린, 3-I-페닐, 3-i-Pr-페닐, 3-Me-4-Cl-페닐, 3-Me-4-F-페닐, 3,4-다이-Me-페닐, 3,5-다이-Me-페닐, 3-Me-페닐, 3-OCF3-4-F-페닐, 벤조[d]다이옥솔란, 3-OiPr-페닐, 3-OMe-4-Cl-페닐, 3,5-다이-OMe-페닐, 3-OMe-페닐, 3-Ph-페닐, 3-클로로피리딜, 3-피리딜, 3,5-다이-tBu-페닐, 3-tBu-페닐, 4-Br-페닐, 4-아세틸렌-페닐, 4-CF3-페닐, 4-CH2Ph-페닐, 4-Cl-페닐, 4-CN-페닐, 4-COMe-페닐, 4-F-페닐, 4-Me-페닐, 4-모폴린-페닐, 4-OCF3-페닐, 4-OPh-페닐 또는 5-Cl-6-F-페닐이다.
더욱 또 다른 실시양태에서, R5 또는 R6은 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
추가 실시양태에서, R5 또는 R6은 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 피리딘이다. 일 실시양태에서, 각각의 할로겐은 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, R5 또는 R6은 피롤릴, 인돌릴, 피리미딘일, 알킬, 벤질, 사이클로알킬릴, 헤테로사이클로알킬릴 또는 헤테로사이클로알킬릴알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R5 또는 R6은 벤조[d]다이옥솔란이다.
또한 추가 실시양태에서, R5 또는 R6은 테트라하이드로나프탈렌이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 I-A의 화합물이고, 이때 X1 내지 X4, Y, R5 및 R6은 본원에 정의된다:
[화학식 I-A]
Figure 112015097413071-pct00011
추가 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 I-AA의 화합물이고, 이때 X1 내지 X4, R5 및 R6은 본원에 정의된다:
[화학식 I-AA]
Figure 112015097413071-pct00012
더욱 또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 I-AAA의 화합물이고, 이때 X1 내지 X4, R5 및 R6은 본원에 정의된다:
[화학식 I-AAA]
Figure 112015097413071-pct00013
또한 추가 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 I-B의 화합물이고, 이때 X1 내지 X4, Y 및 R5는 본원에 정의된다:
[화학식 I-B]
Figure 112015097413071-pct00014
또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 I-BB의 화합물이고, 이때 X1 내지 X4 및 R5는 본원에 정의된다:
[화학식 I-BB]
Figure 112015097413071-pct00015
또한 추가 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 I-BBB의 화합물이고, 이때 X1 내지 X4 및 R5는 본원에 정의된다:
[화학식 I-BBB]
Figure 112015097413071-pct00016
또한 추가 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 I-BBBB의 화합물이고, 이때 X1 내지 X4, Y 및 R5는 본원에 정의된다:
[화학식 I-BBBB]
Figure 112015097413071-pct00017
또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 I-BBBBB의 화합물이고, 이때 X1 내지 X4 및 R5는 본원에 정의된다:
[화학식 I-BBBBB]
Figure 112015097413071-pct00018
또한 추가 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 I-BBBBBB의 화합물이고, 이때 X1 내지 X4 및 R5는 본원에 정의된다:
[화학식 I-BBBBBB]
Figure 112015097413071-pct00019
더욱 또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 I-C의 화합물이고, 이때 X1 내지 X4 및 R5는 본원에 정의된다:
[화학식 I-C]
Figure 112015097413071-pct00020
추가 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 I-CC의 화합물이고, 이때 X1 내지 X4 및 R5는 본원에 정의된다:
[화학식 I-CC]
Figure 112015097413071-pct00021
더욱 또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 I-D의 화합물이고, 이때 R5 및 R6은 본원에 정의된다:
[화학식 I-D]
Figure 112015097413071-pct00022
또한 추가 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 I-DD의 화합물이고, 이때 R5 및 R6은 본원에 정의된다:
[화학식 I-DD]
Figure 112015097413071-pct00023
또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 I-E의 화합물이고, 이때 R5 및 R6은 본원에 정의된다:
[화학식 I-E]
Figure 112015097413071-pct00024
추가 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 I-EE의 화합물이고, 이때 R5 및 R6은 본원에 정의된다:
[화학식 I-EE]
Figure 112015097413071-pct00025
더욱 또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 I-F의 화합물이고, 이때 R1, R2 및 R4 내지 R6은 본원에 정의된다:
[화학식 I-F]
Figure 112015097413071-pct00026
또한 추가 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 I-FF의 화합물이고, 이때 R1, R2 및 R4 내지 R6은 본원에 정의된다:
[화학식 I-FF]
Figure 112015097413071-pct00027
또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 I-G의 화합물이고, 이때 R1 내지 R5는 본원에 정의된다:
[화학식 I-G]
Figure 112015097413071-pct00028
또한 추가 양상에서, 화합물은 하기 화학식 I-GG의 화합물이고, 이때 R1 내지 R5는 본원에 정의된다:
[화학식 I-GG]
Figure 112015097413071-pct00029
또한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 생체내 대산 산물 및 이의 전구약물이 본 발명의 범주내에 포함된다. 상기 대사물은 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등으로부터 야기될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 비제한적으로 화학식 I의 화합물의 대사물 및 이의 전구약물을 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 대사물, 합성적으로 및/또는 본 발명의 화합물을 포유 동물 또는 세포, 포유 동물 세포(비제한적으로 래트, 마우스, 인간, 유인원, 원숭이, 토끼, 기니아 피그, 햄스터, 돼지, 소, 염소, 양, 고양이, 개 등을 포함함) 또는 진핵 세포, 예컨대 효모 세포와 충분한 기간 동안 접촉시켜 이의 대사물을 수득하는 단계를 포함하는 과정에 의해 생성된 화합물, 및 이의 전구약물을 포함한다.
대사물은 전형적으로, 본 발명의 화합물의 방사성-표지된(예컨대 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하는 단계, 이를 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이, 토끼, 암소와 같은 소과, 유인원, 염소, 고양이, 또는 인간에게 대사작용이 발생하기에 충분한 시간(전형적으로 약 30초 내지 30시간) 동안 검출가능한 양(예컨대 약 0.5 mg/kg 초과)으로 비경구로 투여하는 단계; 및 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 이의 전환 생성물을 단리하는 단계에 의해 확인된다. 이러한 생성물은 용이하게 단리됨으로 이들은 표지된다(다른 것은 대사물에서 생존하는 에피토프에 결합가능한 항체의 사용에 의해 단리된다). 그러나, 대사물의 초기 확인 및 분석은 또한 비방사성-표지된 화합물을 사용하여 수행될 수 있다. 일반적으로, 대사물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 대사물 구조는 통상적인 방식, 예컨대 MS, LC/MS/MS 또는 NMR 분석으로 측정된다.
일 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 전구약물의 정제되고 단리된 대사물, 및 이의 대사물의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 전구약물의 약학적으로 허용되는 대사물에 관한 것이다. 본 발명의 일 양상에서, 화학식 I의 화합물의 대사물은 화학식 I의 상응하는 화합물 또는 모 화합물보다 적은 분자 질량을 갖는다. 본 발명의 또 다른 양상에서, 대사물의 분자 질량은 화학식 I의 상응하는 화합물 또는 모 화합물보다 크다. 본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 대사물의 분자 질량은 화학식 I의 상응하는 화합물 또는 모 화합물보다 1 또는 2개 단위가 적다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 대사물의 분자 질량은 2 단위 적다. 본 발명의 더욱 또 다른 양상에서, 대사물은 시험관내 및 생체내 상응하는 (모) 화합물로 다시 전환할 수 있다. 전환은 전부이거나 부분일 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 대사물은 전구약물로서 유용하다.
천연에서 염기성인 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물은 다양한 무기산 및 유기 산을 갖는 매우 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 상기 염이 동물 및 포유 동물에게 투여하기 위해 약학적으로 허용되어야 할지라도, 이는 종종 바람직하게 실제로 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 반응 혼합물로부터 화합물 또는 대사물을 초기에 단리하고, 이어서 알칼리 시약으로 처리함으로써 후자는 자유 염기 화합물로 다시 단순하게 전환하고, 이후 약학적으로 허용되는 산 부가 염에 대한 자유 염기로 전환한다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은 염기 화합물을 수성 용매 배지 중 또는 적합한 유기 용매, 예컨대, 비제한적으로, 메탄올 또는 에탄올 중 실질적인 등가물의 양의 선택된 무기산 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키자마자, 목적한 고체 염이 수득된다.
본 발명의 염기 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가 염을 제조하기 위해 사용된 산은 무독성 산 부가 염, 즉 약물학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트 또는 바이설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르타레이트 또는 바이타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설폰에이트 및 팔모에이트(즉 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염 등을 형성하는 것이다.
천연에서 또한 산성(예컨대 이때 R1 내지 R6은 COOH 또는 테트라졸 잔기를 포함한다)인 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물은 다양한 약물학적으로 허용되는 양이온을 갖는 염기 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 염, 특히, 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 기법으로 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용되는 화학 염기는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 산성 대사물을 갖는 무독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 무독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 간은 상기 약물학적으로 허용되는 양이온으로부터 유도된 것을 포함한다. 이러한 염은 상응하는 산성 화합물을 목적한 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리하고, 이어서 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에 건조 증발시키는 단계에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 다르게는, 상기 염은 또한 산성 화합물의 저급 알칸산 용액과 목적한 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합하고, 이어서 생성된 용액을 이전과 동일하게 건조 증발시키는 단계에 의해 제조될 수 있다. 어느 경우에나, 화학량론적 양의 시약은 반응의 완성도 및 최대 생성물 수율을 보장하기 위해 바람직하게 이용된다.
본 발명의 일 양상은 본 발명의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물의 전구약물일 수 있다. 본 발명의 또 다른 양상은 본 화합물의 대사물의 전구약물에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물의 전구약물일 수 있다. 화학식 I의 화합물의 아세틸, 아미드, 카바메이트, 카보네이트, 에스터 또는 카보네이트 전구약물은 본원에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 아실 클로라이드와 반응할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 아실 클로라이드는 RZC(O)Cl일 수 있고, 여기서 RZ는 C1-C6 임의적으로 치환된 알킬, C6-C10 임의적으로 치환된 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일 실시양태에서, 전구약물은 하기 화학식 II를 갖는 아실화된 화학식 I의 화합물이고, 이때 R9는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이다:
[화학식 II]
Figure 112015097413071-pct00030
일 실시양태에서, 전구약물은 R9가 메틸인 화학식 II의 전구약물이다. 추가 실시양태에서, 반응은 염기, 예컨대 칼륨 t-부톡사이드의 존재하에 수행되어 화학식 I의 화합물의 전구약물을 제공할 수 있다. 추가 실시양태에서, 반응은 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에 수행될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 아세틸 아미드 전구약물은 화학식 I의 화합물을 MeCN과 반응시켜 제조될 수 있다. 일 실시양태에서, 반응은 산성 조건하에 수행된다.
따라서, 일 실시양태에서, 전구약물은 아세틸화된 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, 전구약물은 화학식 I의 화합물의 포스파미드이다. 또한 추가 실시양태에서, 전구약물은 화학식 I의 화합물의 아세테이트이다.
또 다른 실시양태에서, 전구약물은 하기 화학식 III을 갖는 화학식 I의 화합물의 카바메이트이고, 이때 R10은 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴, 또는 (헤테로아릴)알킬이다. 일 실시양태에서, 전구약물 구조는 하기 화학식 III의 구조이고, 이때 R10은 메틸, 에틸, 벤질, (C1-C6 알콕시)메틸 및 1-(C1-C6 알콕시)에틸로부터 선택된다:
[화학식 III]
Figure 112015097413071-pct00031
더욱 또 다른 실시양태에서, 전구약물은 하기 화학식 IV를 갖는 화학식 I의 화합물의 (비스)카바메이트이고, 이때 R11은 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴 또는 (헤테로아릴)알킬이다. 일 실시양태에서, 전구약물 구조는 하기 화학식 IV의 구조이고, 이때 R11은 메틸, 에틸, 벤질, (C1-C6 알콕시)메틸 및 1-(C1-C6 알콕시)에틸로부터 선택된다:
[화학식 IV]
Figure 112015097413071-pct00032
따라서, 또한 추가 실시양태에서, 카바메이트 기는 하기로부터 선택된다:
Figure 112015097413071-pct00033
화학식 I의 화합물의 전구약물은 당업자에게 공지된 다양한 방법을 사용하여 약동학 특성을 조절하기 위한 수단으로서 제조되고 사용될 수 있다. 예컨대, 참조로서 혼입된 문헌[Rautio, Nature Reviews Drug Discovery, 7:255-270 (2008)] 및 [Ettmayer, J. Med. Chem., 47:2393-2404 (2004)]을 참조한다. 하이드록시 잔기를 함유하는 약물의 경우, 아세틸 및 다른 에스터 유사체는 전구약물로서 사용하기 위해 고려된다. 예컨대, 참조로서 혼입된 문헌[Beaumont, Current Drug Metabolism, 4:461-485 (2003)]을 참조한다. 아민 잔기를 함유하는 약물의 경우, 아미드 및 카바메이트를 함유하는 전구약물이 고려된다. 예컨대, 참조로서 혼입된 문헌[Simplicio, Molecular, 13:519-547 (2008)]을 참조한다. 구체적인 예로서, (알콕시카본일옥시)알킬 카바메이트, (아실옥시)알킬 카바메이트, 및 (옥소다이옥솔렌일)알킬 카바메이트가 아민에 대한 효과적인 전구약물 전략으로서 이용될 수 있다. 예컨대, 본원에 참조로서 혼입된 문헌[Li, Bioorg. Med. Chem. Lett., 7:2909-2912 (1997)]; [Alexander, J. Med. Chem., 34:78-81(1991)]; [Alexander, J. Med. Chem., 31:318-322(1988)]; 및 [Alexander, J. Med. Chem., 39:480-486(1996)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 대사물, 및 약학적으로 허용되는 염 및 이의 전구약물, 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물의 전구약물의 대사물(총체적으로 "본 발명의 화합물", "화합물" 또는 "시험 화합물")은 본 발명의 범주 내에 있다.
제조를 위한 반응식
본 발명의 화합물은 화학 분야에 널리 공지된 것과 유사한 공정을 포함하는 합성 경로 및 본원에 포함된 것에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 상업적인 공급처, 예컨대 시그마 알드리치 케미칼스(Sigma Aldrich Chemicals, 미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 입수가능하거나, 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다(예컨대 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Sythesis, v. 1-19, Wiley, N.Y.(1967-1999 ed.)], 또는 [Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry (5th Edition) A.I. Vogel et al., 또는 Beilsteins Handbuch der organischen Chemi, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin, including supplements]에 일반적으로 기재된 방법으로 제조됨(또한 베일스타인 및 레악시스(Beilstein and Reaxys) 온라인 데이타베이스를 통해 이용가능함)).
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있고, 염은 통상적인 방법에 의해 자유 염기 화합물로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물은 목적한 특성, 예컨대 가용성, 용해, 흡습성 특징, 및 약동학에 따라, 자유 염기로서 또는 약학적으로 허용되는 염으로서 치료 효과적일 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 트라이플루오로아세트산, 프로프프리온산, 옥살산, 말론산, 아신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 에탄설폰산, 아스파르트산 및 글루탐산을 갖는 염을 포함한다. 염은 메실레이트, 하이드로클로라이드, 포스페이트, 벤젠설폰에이트 또는 설페이트일 수 있다. 염은 모노염 또는 비스염일 수 있다. 예컨대 메실레이트는 모노메실레이트 또는 비스메실레이트일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있다.
중간체의 작용기(예컨대 1차 또는 2차 아민)의 보호가 화학식 I 내지 IV의 화합물을 제조하는데 필요할 수 있다. 상기 보호에 대한 필요성은 원격 작용기의 특성 및 제조 방법의 조건에 따라 다를 것이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카본일(Boc), 벤질옥시카본일(CBz) 및 9-플루오렌일에틸렌옥시카본일(Fmoc)을 포함한다. 상기 보호에 대한 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 이의 용도에 대한 일반적인 설명을 위해 문헌[T.W. Greene, Protective roups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
화학식 I의 화합물을 제조하기에 유용한 방법은 하기 실시예에 제시되고 반응식 1 내지 28에서 일반화된다. 당업자는, 반응식 1 내지 28이 화학식 I의 다른 화합물, 전구약물, 대사물, 및 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 생성하기 위해 채택될 수 있음을 인지할 것이다.
[반응식 1]
Figure 112015097413071-pct00034
반응식 1은 푸로피리딘 유도체(I-C)의 합성을 도시한다. 화합물(A1)을 아민(R5-NH2)으로 처리한다. 일 실시양태에서, 아민(R5-NH2)은 임의적으로 치환된 아닐린이다. 또 다른 실시양태에서, 아민(R5-NH2)은 헤테로사이클릴형 아민이다. 더욱 또 다른 실시양태에서, 아민(R5-NH2)은 알킬아민이다. 출발 물질이 완전히 사라진 후, 알킬실릴 시아나이드를 첨가하여 화합물(I-C)을 수득한다. 일 실시양태에서, 알킬실릴 시아나이드는 TMSCN이다.
[반응식 1A]
Figure 112015097413071-pct00035
반응식 1A는 화합물(I-H)의 합성을 도시한다. 3-하이드록시 피리딘-2-카복스알데하이드(1-1)를 아민(R5-NH2)으로 처리한다. 일 실시양태에서, 아민(R5-NH2)은 임의적으로 치환된 아닐린이다. 출발 물질이 완전히 사라진 후, TMSCN을 가하여 화합물(I-H)을 수득한다.
[반응식 1B]
Figure 112015097413071-pct00036
반응식 1B는 푸로피리딘 유도체(1-2)의 합성을 도시한다. 3-하이드록시 피리딘 2-카복스알데하이드(1-1)를 3-클로로-4-플루오로아닐린으로 처리한다. 출발 물질이 완전히 사라진 후, TMSCN을 가하여 화합물(1-2)을 수득한다.
[반응식 2]
Figure 112015097413071-pct00037
반응식 2는 화학식 I-C의 화합물을 제공한다. 나트륨 또는 칼륨 알콕사이드 또는 NaH를 화합물(B1)의 용액에 가한다. 일 실시양태에서, 칼륨 알콕사이드는 칼륨 t-부톡사이드이다. 화합물(B1)을 메톡시메틸 클로라이드 또는 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(SEMCl)와 반응시켜 MOM 또는 SEM 보호된 화합물(C1)을 수득한다. 이어서, TMEDA, HMPA, TEA 또는 DIPEA를 화합물(C1)의 용액에 가한 후, 알킬리튬 시약 및 이어서 DMF, N-포름일피페리딘 또는 에틸 포름에이트를 가하여 카브알데하이드(D1)를 수득한다. 일 실시양태에서, 알킬 리튬 시약은 n-BuLi이다. MOM 또는 SEM 기를 탈보호하여 3-하이드록시 카브알데하이드 화합물(A1)을 수득한다. 이어서, 화합물(A1)을 산의 존재하에 아민(R5-NH2)으로 처리하여 이민(E1)을 수득한다. 이어서, 이민(E1)을, 스트레커 반응(Strecker reaction)을 수행한 후 TMSCN을 사용하여 분자내 환화하여 푸로피리딘 화합물(I-C)을 형성한다.
[반응식 2A]
Figure 112015097413071-pct00038
반응식 2A는 화학식 I-I의 화합물을 제공한다. 칼륨 t-부톡사이드를 3-하이드록시피리딘(2-1)의 용액에 가한다. 이어서, 메톡시메틸 클로라이드를 가하여 목적한 MOM 보호된 화합물(2-2)을 수득한다. 이어서, TMEDA를 화합물(2-2)에 가한다. 이어서, n-BuLi를 이 용액에 가한다. 이어서, DMF를 가하여 MOM 보호된 카브알데하이드(2-3)를 수득한다. MOM 기를 탈보호하여 화합물(2-4)을 수득한다. 일 실시양태에서, 3 N HCl/THF를 사용하여 탈보호를 수행한다. 이어서, 화합물(2-4)을 아민(R5-NH2)으로 처리하여 중간체로서 이민(E2)을 수득한다. 일 실시양태에서, 아민(R5-NH2)은 아닐린이다. 이어서, 이민(E2)을 TMSCN과 반응시켜 푸로피리딘 화합물(I-I)을 수득한다.
[반응식 2B]
Figure 112015097413071-pct00039
반응식 2B는 화합물(2-6)을 형성한다. 칼륨 t-부톡사이드를 3-하이드록시피리딘(2-1)에 가한다. 이어서, 메톡시메틸 클로라이드를 가하여 목적한 MOM 보호된 화합물(2-2)을 수득한다. 이어서, TMEDA를 화합물(2-2)에 가한 후 n-BuLi를 가한다. 이어서, DMF를 가하여 MOM 보호된 카브알데하이드(2-3)를 수득한다. MOM 기를 탈보호하여 3-하이드록시피리딘-2-카브알데하이드(2-4)를 수득한다. 일 실시양태에서, 3 N HCl을 사용하여 탈보호를 수행한다. 화합물(2-4)을 3-클로로-4-플루오로아닐린으로 처리하여 이민(2-5)을 수득한다. 상응하는 이민을 스트레커 반응을 수행한 후 TMSCN를 사용하여 분자내 환화하여 푸로피리딘(2-6)을 형성한다.
[반응식 3]
Figure 112015097413071-pct00040
반응식 3은 화합물(I-J)의 합성을 나타낸다. 화합물(F1)을 아민(R5-NH2)과 커플링한다. 일 실시양태에서, 아민(R5-NH2)은 상응하는 이민 화합물(G1)을 제공하기 위한 임의적으로 치환된 아닐린이다. 화합물(G1)을 TMSCN과 반응시켜 목표 화합물(I-J)을 수득한다.
[반응식 3A]
Figure 112015097413071-pct00041
반응식 3A는 화합물(I-K)의 합성을 나타낸다. 먼저, 화합물(F2)을 아민(R5-NH2)과 커플링하여 상응하는 이민(G2)을 수득한다. 이어서, 이민(G2)을 TMSCN과 반응시켜 화합물(I-K)을 수득한다.
[반응식 3B]
Figure 112015097413071-pct00042
반응식 3B는 [2-아미노-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-메틸푸로[2,3-c]피리딘-4-일)메탄올(3-3)의 합성을 나타낸다. 피리독살 하이드로클로라이드(3-1)를 4-플루오로-3-클로로 아닐린과 반응시켜 상응하는 이민 중간체(3-2)를 수득한다. TMSCN과 반응시켜 화합물(3-3)을 수득한다.
[반응식 4]
Figure 112015097413071-pct00043
반응식 4는 푸로피리딘 유도체(I-C)의 또 다른 합성을 도시한다. 화합물(B1)의 교반된 용액에 칼륨 또는 나트륨 알콕사이드를 가하여 MOM 보호된 화합물(C1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 칼륨 알콕사이드는 칼륨 t-부톡사이드이다. 이어서, 메톡시메틸 클로라이드를 가하여 MOM 보호된 화합물(C1)을 수득한다. LDA 또는 LTMP를 화합물(C1)의 용액에 가한 후, N-포름일피페리딘 또는 DMF를 가하여 화합물(D1)을 수득한다. 알데하이드(D1)를 산과 반응하여 탈보호한다. 일 실시양태에서, 산은 HCl 또는 TFA/DCM이다. 탈보호된 알데하이드(A1)를 아민(R5-NH2)과 커플링하여 이민 중간체(E1)를 수득한다. 이민 중간체(E1)를 TMSCN으로 처리하여 푸로피리딘(I-C)을 수득한다.
[반응식 4A]
Figure 112015097413071-pct00044
반응식 4A는 푸로피리딘 유도체(I-L)의 합성을 도시한다. 화합물(4-1)에 칼륨 t-부톡사이드를 가한다. 이어서, 메톡시메틸 클로라이드를 가하여 MOM 보호된 화합물(4-2)을 수득한다. 이어서, LDA를 화합물(4-2)의 용액에 가한다. 이어서, N-포름일피페리딘을 화합물(4-3)의 형성시 생성된 이 용액에 가한다. 이어서, 산을 사용하여 알데하이드(4-3)를 탈보호하여 화합물(4-4)을 수득한다. 일 실시양태에서, 3 N HCl을 사용하여 탈보호를 수행한다. 탈보호된 알데하이드(4-4)를 아민(R5-NH2)과 커플링하여 이민 중간체(E2)를 수득한다. 상응하는 이민 중간체를 TMSCN으로 처리하여 스트레커 반응시킨 후 분자내 환화를 통해 푸로피리딘(I-L)을 수득한다.
[반응식 4B]
Figure 112015097413071-pct00045
반응식 4B는 푸로피리딘 유도체(4-6)의 합성을 도시한다. 3-클로로-5-하이드록시피리딘(4-1)에 칼륨 t-부톡사이드를 가한 후, 메톡시메틸 클로라이드를 가하여 MOM 보호된 화합물(4-2)을 형성한다. LDA를 화합물(4-2)에 가한다. 이어서, N-포름일피페리딘을 가하여 화합물(4-3)을 형성한다. HCl을 사용하여 보호된 알데하이드(4-3)를 탈보호하여 3-클로로-5-하이드록시-피리딘-4-카브알데하이드(4-4)를 수득한다. 탈보호된 알데하이드(4-4)를 3-클로로-4-플루오로아닐린과 커플링하여 이민 중간체(4-5)를 수득한다. 이어서, 이민 중간체를 TMSCN으로 처리하여 푸로피리딘(4-6)을 수득한다.
[반응식 5]
Figure 112015097413071-pct00046
반응식 5는 화합물(I-C)의 합성을 도시한다. NBS 또는 N-요오도숙신이미드를 화합물(H1)에 가하여 화합물(J1)을 수득한다. 이어서, 화합물(J1)을 비스(피나콜라토)다이보란, 칼륨 또는 나트륨 아세테이트, 및 Pd(dppf)Cl2.DCM, Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3과 반응시켜 화합물(K1)을 수득한다. 이어서, 화합물(K1)을 나트륨 퍼보레이트 테트라수화물과 반응시켜 화합물(B1)을 수득하고, 이를 칼륨 또는 나트륨 t-부톡사이드 및 메톡시메틸클로라이드 또는 SEMCl을 사용하여 MOM 에터로서 보호한다. 생성된 화합물(C1)을 TMEDA 또는 HMPA와 반응시킨 후, n-BuLi와 반응시켜 포름일화하여 화합물(D1)을 수득한다. 상응하는 알데하이드(D1)를 산으로 탈보호하여 화합물(A1)을 수득한다. 이어서, 화합물(A1)을 아민(R5-NH2)과 반응시켜 이민 중간체(E1)를 수득한다. 상응하는 이민(E1)을 트라이알킬실릴 시아나이드, 예컨대 TMSCN을 사용하여 화합물(I-C)로 전환한다.
[반응식 5A]
Figure 112015097413071-pct00047
반응식 5A는 화합물(I-M)의 합성을 도시한다. NBS를 R1-치환된 피리딘과 반응시켜 화합물(M1)을 수득한다. 화합물(M1), 비스(피나콜라토)다이보란, 칼륨 아세테이트 및 Pd(dppf)Cl2.DCM을 반응시켜 화합물(N1)을 수득한다. 화합물(N1)을 물 중 나트륨 퍼보레이트 테트라수화물과 반응시켜 화합물(O1)을 수득한 후 칼륨 t-부톡사이드 및 메톡시메틸클로라이드를 사용하여 MOM 에터로서 보호한다. 생성된 화합물(P1)을 TMEDA와 반응시켜 포름일화한 후, n-BuLi를 가하여 화합물(Q1)을 수득한다. 이어서, 상응하는 알데하이드(Q1)를 산으로 탈보호하여 화합물(R1)을 수득한다. 이어서, 화합물(R1)을 아민(R5-NH2)과 반응시켜 이민 중간체(S1)를 수득한다. 이어서, 상응하는 이민(S1)을 TMSCN을 사용하여 화합물(I-M)로 전환한다.
[반응식 5B]
Figure 112015097413071-pct00048
반응식 5B는 화합물(5-9)의 합성을 도시한다. NBS를 MeCN 중 2-메톡시피리딘에 가하여 화합물(5-2)을 수득한다. 5-브로모-2-메톡시피리딘을 Pd(dppf)Cl2.DCM의 존재하에 비스(피나콜라토)다이보란 및 칼륨 아세테이트와 반응시켜 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사보롤란-2-일)-피리딘(5-3)을 수득한다. 화합물(5-3)을 물 중 나트륨 퍼보레이트 테트라수화물의 현탁액에 가하여 6-메톡시피리딘-3-올(5-4)을 수득한다. 화합물(5-4)을 칼륨 t-부톡사이드 및 메톡시메틸클로라이드를 사용하여 NOM 에터로서 보호한다. 이어서, TMEDA, n-BuLi 및 DMF를 가하여 화합물(5-5)을 포름일화하여 2-메톡시-5-메톡시메톡시-피리딘-4-카브알데하이드(5-6)를 수득한다. 알데하이드(5-6)를 3 N HCl로 탈보호하여 5-하이드록시-2-메톡시-피리딘-4-카브알데하이드(5-7)를 수득한다. 이어서, 화합물(5-7)을 3-클로로-4-플루오로아닐린으로 처리하여 이민 중간체(5-8)를 수득하다. 이민을 TMSCN을 사용하여 N3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시-푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(5-9)으로 전환한다.
[반응식 6]
Figure 112015097413071-pct00049
상기 반응식 6에서, DIPEA 또는 TEA를 화합물(B1)과 반응시킨다. 메톡시메틸 클로라이드 또는 SEMCl을 가하여 MOM 또는 SEM 보호된 화합물(C1)을 수득하다. 이어서, TMEDA를 화합물(C1)에 가한 후, 알킬 리튬 시약, 예컨대 n-BuLi 또는 s-BuLi를 가한 후, 최종적으로 DMF를 가하여 MOM 보호된 카브알데하이드(D1)를 수득한다. 화합물(D1)을 산으로 탈보호하여 화합물(A1)을 수득한다. 이어서, 화합물(A1)을 아민(R5-NH2)으로 처리하여 이민 중간체 화합물(E1)을 수득한다. 상응하는 이민(E1)을 트라이알킬실릴 시아나이드, 예컨대 TMSCN으로 처리하여 화합물(I-N)을 합성한다.
[반응식 6A]
Figure 112015097413071-pct00050
상기 반응식 6A에서, DIPEA를 3-하이드록시-2-치환된 피리딘(B2)에 가한다. 이어서, 메톡시메틸 클로라이드를 가하여 MOM 보호된 화합물(C2)을 수득한다. TMEDA를 화합물(C2)에 가한 후, n-BuLi를 가하고, 이후 DMF를 가하여 MOM 보호된 카브알데하이드(D2)를 수득한다. 화합물(D2)을 3 N HCl로 탈보호하여 화합물(A2)을 수득한다. 이어서, 화합물(A2)을 아민(R5-NH2)과 반응시켜 이민 중간체(E2)를 수득한다. 이민(E2)을 TMSCN과 반응시켜 화합물(I-O)을 합성한다.
[반응식 6B]
Figure 112015097413071-pct00051
상기 반응식 6B에서, DIPEA를 3-하이드록시-2-메틸피리딘(6-1)에 가한다. 이어서, 메톡시메틸 클로라이드를 가하여 MOM 보호된 화합물(6-2)을 수득한다. 이어서, TMEDA를 가하고, n-BuLi(헥산 중 2.17 M)를 가한 후, DMF를 가하여 MOM 보호된 카브알데하이드(6-3)를 수득하고, 이를 3 N HCl로 탈보호하여 3-하이드록시-2-메틸피리딘-4-카브알데하이드(6-4)를 수득한다. 이어서, 화합물(6-4)을 3-클로로-4-플루오로아닐린으로 처리하여 이민 중간체(6-5)를 형성한다. 이민(6-5)을 TMSCN으로 처리하여 N3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-메틸-푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(6-6)을 합성한다.
[반응식 7]
Figure 112015097413071-pct00052
반응식 7은 화합물(I-C)의 합성을 도시한다. 구체적으로, 화합물(J1), 비스(피나콜라토)다이보란, 칼륨 또는 나트륨 아세테이트, 및 Pd(dppf)Cl2.DCM, Pd(OAc)2, Pd(dba)3 또는 Pd2(dba)3을 반응시켜 (4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘(K1)을 수득한다. 화합물(K1)을 나트륨 퍼보레이트 테트라수화물과 반응시켜 피리딘올 또는 페놀 화합물(B1)을 수득한다. 화합물(B1)을 칼륨 또는 나트륨 알콕사이드, 예컨대 칼륨 t-부톡사이드, 메톡시메틸 클로라이드, 및 TMEDA 또는 HMPA와 결합하여 화합물(C1)을 수득한다. 이어서, 화합물(C1)을 알킬 리튬 시약, 예컨대 n-BuLi 또는 s-BuLi와 반응시킨 후, DMF 또는 n-포름일피페리딘과 반응시켜 화합물(D1)을 수득한다. 이어서, 화합물(D1)을 산으로 탈보호하여 화합물(A1)을 수득한다. 이어서, 화합물(A1)을 아민(R5-NH2)으로 처리하여 이민 중간체(E1)를 수득하고, 이를 트라이알킬실릴 시아나이드, 예컨대 TMSCN으로 처리하여 화합물(I-C)을 수득한다.
[반응식 7A]
Figure 112015097413071-pct00053
반응식 7A는 화합물(I-P)의 합성을 도시한다. 구체적으로, R1-치환된 3-브로모-피리딘(U2), 비스(피나콜라토)다이보란, 칼륨 아세테이트 및 Pd(dppf)Cl2.DCM을 반응시켜 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘(V2)을 수득한다. 화합물(V2)을 물 중 나트륨 퍼보레이트 테트라수화물과 반응시켜 R1-치환된 피리딘-3-올(W2)을 수득한다. 화합물(W2)을 칼륨 t-부톡사이드, 메톡시메틸 클로라이드 및 TMEDA와 단계적으로 결합하여 화합물(X2)을 수득한다. 이어서, 화합물(X2)을 n-BuLi와 반응시킨 후, DMF와 반응시켜 화합물(Y2)을 수득한다. 이어서, 화합물(Y2)을 산으로 탈보호하여 화합물(Z2)을 수득한다. 이어서, 화합물(Z2)을 아민(R5-NH2)으로 처리하여 이민 중간체(AA2)를 수득하고, 이를 TMSCN으로 처리하여 화합물(I-P)을 수득한다.
[반응식 7B]
Figure 112015097413071-pct00054
반응식 7B는 화합물(7-8)의 합성을 도시한다. 3-브로모-5-메톡시피리딘(7-1), 비스(피나콜라토)다이보란, 칼륨 아세테이트 및 Pd(dppf)Cl2.DCM을 반응시켜 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘(7-2)을 수득한다. 화합물(7-2)을 물 중 나트륨 퍼보레이트 테트라수화물의 현탁액과 반응시켜 5-메톡시-피리딘-3-올(7-3)을 수득한다. 화합물(7-3), 칼륨 t-부톡사이드 및 메톡시메틸 클로라이드를 반응시켜 화합물(7-4)을 제조한다. 화합물(7-4)을 n-BuLi 및 TMEDA로 리튬화하고, 생성된 리튬화된 종을 DMF로 급랭하여 3-메톡시-5-메톡시메톡시-피리딘-4-카브알데하이드(7-5)를 수득한다. 화합물(7-5)을 3 N HCl로 탈보호하여 3-하이드록시-5-메톡시-피리딘-4-카브알데하이드(7-6)를 수득한다. 이어서, 화합물(7-6)을 3-클로로-4-플루오로아닐린으로 처리하여 이민 중간체(7-7)를 형성하고, 이를 TMSCN으로 처리하여 N3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-메톡시-푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(7-8)을 수득한다.
[반응식 8]
Figure 112015097413071-pct00055
반응식 8은 화합물(I-Q)의 합성을 도시한다. 구체적으로, 화합물(BB1)을 통해 산을 발포하여 아세톤 용액 중 화합물(CC1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 산은 무수 HCl이다. 이어서, 촉매량의 DMF의 존재하에 티온일 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 화합물(CC1)에 가하여 화합물(DD1)을 수득한다. 화합물(DD1)을 촉매, 예컨대 Pd/C 및 나트륨 또는 칼륨 아세테이트를 사용하여 수소로 수소화하여 화합물(EE1)을 수득한다. 화합물(EE1)의 알코올 기를 산화하여 알데하이드(FF1)를 수득한다. 일 실시양태에서, 망간 다이옥사이드 또는 피리디늄 클로로 크로메이트를 사용하여 산화를 수행한다. 이어서, 화합물(FF1)을 아민(R5-NH2)과 커플링하여 이민 중간체를 수득하고, 이를 동일 반응계에서 스트레커 반응시킨 후 아세트산의 존재하에 TMSCN으로 분자내 환화하여 화합물(I-Q)을 수득한다.
[반응식 8A]
Figure 112015097413071-pct00056
반응식 8A는 화합물(I-R)의 합성을 도시하고, 화합물(BB2)의 아세톤 용액을 무수 산, 예컨대 HCl 기체 또는 황산으로 처리하여 화합물(CC2)을 수득한다. 이어서, 티온일 클로라이드를 화합물(CC2)에 가하여 화합물(DD2)을 수득한다. 화합물(DD2)을 촉매, 예컨대 Pd/C 및 나트륨 아세테이트를 사용하여 수소 기체로 수소화하여 화합물(EE2)을 수득한다. 화합물(EE2)의 알코올 기를 시약, 예컨대 망간 다이옥사이드로 산화시켜 알데하이드(FF2)를 수득한다. 이어서, 화합물(FF2)을 아민(R5-NH2)과 커플링하여 이민 중간체를 수득하고, 이를 동일 반응계에서 스트레커 반응시킨 후 아세트산의 존재하에 TMSCN으로 분자내 환화하여 화합물(I-R)을 수득한다.
[반응식 8B]
Figure 112015097413071-pct00057
반응식 8B는 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,7 다이메틸푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(8-6)의 합성을 도시한다. 아세톤 중 피리독신 하이드로클로라이드(8-1)의 현탁액을 통해 무수 HCl을 발포하여 2,2-다이메틸-4H-[1,3]다이옥시노[4,5-c]피리딘-5-일)메탄올 하이드로클로라이드(8-2)를 수득한다. 이어서, 티온일 클로라이드를 화합물(8-2)의 용액에 가하여 5-(클로로메틸)-2,2-다이메틸-4H-[1,3]다이옥시노[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드(8-3)를 수득한다. 화합물(8-3)을 수소하에 Pd/C 및 나트륨 아세테이트로 수소화하여 4-(하이드록시메틸)-2,5-다이메틸피리딘-3-올(8-4)을 형성한다. 화합물(8-4)의 알코올 기를 망간 다이옥사이드로 산화하여 알데하이드(8-5)를 수득한다. 3-하이드록시-2,5-다이메틸이소니코틴알데하이드(8-5)를 3-클로로-4-플루오로아닐린과 커플링하여 이민 중간체를 형성하고, 이를 동일 반응계에서 스트레커 반응시킨 후 TMSCN으로 분자내 환화하여 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,7-다이메틸푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(8-6)을 수득한다.
[반응식 9]
Figure 112015097413071-pct00058
화합물(I-S)의 합성을 반응식 9에 도시한다. 강 염기, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 알콕사이드를 화합물(GG1)에 가한다. 일 실시양태에서, 강 염기는 칼륨 t-부톡사이드이다. 이어서, 메톡시메틸 클로라이드를 적가하여 MOM 보호된 화합물(HH1)을 형성한다. 화합물(HH1)의 교반된 용액에 R4-치환된 알킬화제 및 촉매를 가하여 화합물(II1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 알킬화제는 트라이에틸보레이트이다. 또 다른 실시양태에서, 촉매는 Pd(PPh3)4이다. 이어서, TMEDA 또는 HMPA를 화합물(II1)의 교반된 용액에 가한다. 이어서, n-BuLi, s-BuLi, LDA 또는 LTMP를 가한 후, DMF 또는 N-포름일피페리딘을 가하여 화합물(JJ1)을 수득한다. 화합물(JJ1)을 탈보호하여 화합물(KK1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 산을 사용하여 이 반응을 수행한다. 또 다른 실시양태에서, 산은 HCl이다. 이어서, 화합물(KK1)을 아민(R5-NH2)으로 처리하여 이민 중간체(LL1)를 수득한다. 이어서, 화합물(LL1)을 트라이알킬실릴 시아나이드, 예컨대 TMSCN을 사용하여 화합물(I-S)로 전환한다.
[반응식 9A]
Figure 112015097413071-pct00059
화합물(I-O)의 합성을 반응식 9A에 도시한다. 칼륨 t-부톡사이드를 화합물(GG2)의 용액에 가한다. 이어서, 메톡시메틸 클로라이드를 가하여 MOM 보호된 화합물(HH2)을 형성한다. 화합물(HH2)에 R4-치환된 알킬화제, 예컨대 트라이에틸보레이트, K2CO3 및 Pd(PPh3)4를 가하여 화합물(C2)을 수득한다. 이어서, TMEDA를 화합물(C2)에 가한다. 이어서, n-BuLi를 가한 후 DMF를 가하여 화합물(D2)을 수득한다. 화합물(D2)을 탈보호하여 화합물(I2)을 수득한다. 이어서, 화합물(I2)을 아민(R5-NH2)으로 처리하여 이민 중간체(E2)를 수득한다. 이어서, 화합물(E2)을 TMSCN을 사용하여 화합물(I-O)로 전환한다.
[반응식 9B]
Figure 112015097413071-pct00060
화합물(9-7)의 합성을 반응식 9B에 도시한다. 칼륨 t-부톡사이드를 화합물(9-1)에 가한다. 이어서, 메톡시메틸 클로라이드를 가하여 MOM 보호된 화합물(9-2)을 형성한다. 2-클로로-3-메톡시메톡시-피리딘(9-2)의 용액에 트라이에틸보레이트, K2CO3 및 Pd(PPh3)4를 가하여 2-에틸-3-메톡시메톡시피리딘(9-3)을 수득한다. TMEDA를 가한 후 n-BuLi, 이어서 DMF를 가하여 2-에틸-3-메톡시 메톡시피리딘-4-카브알데하이드(9-4)를 수득한다. 3 N HCl을 사용하여 화합물(9-4)을 탈보호하여 2-에틸-3-하이드록시피리딘-4-카브알데하이드(9-5)를 수득한다. 화합물(9-5)을 3-클로로-4-플루오로아닐린으로 처리하여 이민 중간체(9-6)를 수득하고, 이를 TMSCN의 존재하에 N3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-에틸-푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(9-7)으로 전환한다.
[반응식 10]
Figure 112015097413071-pct00061
반응식 10은 화합물(I-S)의 또 다른 합성을 도시한다. 염기 및 메톡시메틸 클로라이드를 화합물(GG1)에 가하여 화합물(HH1)을 제조한다. 일 실시양태에서, 염기는 칼륨 t-부톡사이드, NaH 또는 칼륨 카보네이트 중 하나이다. 이어서, 촉매 및 R4-치환된 알킬화제를 가하여 화합물(II1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 알킬화제는 프로필 마그네슘 클로라이드이다. 다른 실시양태에서, 알킬화제는 메틸 마그네슘 브로마이드, 에틸 마그네슘 브로마이드 또는 아릴 마그네슘 브로마이드, 예컨대 페닐 마그네슘 브로마이드 중 하나이다. 또 다른 실시양태에서, 촉매는 Ni(dppp)Cl2이다. 이어서, TMEDA 또는 LTMP를 화합물(II1)에 가한다. 이어서, n-BuLi 또는 s-BuLi를 반응 혼합물에 가한다. 리튬화된 종에, DMF를 가하여 알데하이드 화합물(JJ1)을 수득한다. 알데하이드 화합물(JJ1)을 탈보호하여 화합물(KK1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 산을 사용하여 탈보호를 수행한다. 또 다른 실시양태에서, 산은 HCl이다. 또 다른 실시양태에서, 산은 TFA이다. 이어서, 카브알데하이드(KK1)를 아민(R5-NH2)으로 처리하여 이민 중간체(LL1)를 수득하고, 이를 트라이알킬실릴 시아나이드, 예컨대 TMSCN을 사용하여 화합물(I-S)로 전환한다.
[반응식 10A]
Figure 112015097413071-pct00062
반응식 10A는 화합물(I-T)의 합성을 도시한다. 칼륨 t-부톡사이드 및 메톡시메틸 클로라이드를 화합물(9-1)의 용액에 가하여 화합물(9-2)을 제조한다. 2-클로로-3-메톡시 메톡시피리딘(9-2)의 용액에, Ni(dppp)Cl2 및 프로필 마그네슘 클로라이드(2 M 용액)를 가하여 3-메톡시메톡시-2-프로필피리딘(10-3)을 수득한다. TMEDA 및 n-BuLi를 화합물(10-3)에 가한다. 생성된 리튬화된 종에, DMF를 가하여 3-메톡시메톡시-2-프로필피리딘-4-카브알데하이드(10-4)를 수득한다. 3 N HCl을 사용하여 알데하이드(10-4)를 탈보호하여 3-하이드록시-2-프로필피리딘-4-카브알데하이드(10-5)를 수득한다. 이어서, 카브알데하이드(10-5)를 아민(R5-NH2)으로 처리하여 이민 중간체(LL2)를 수득한다. 화합물(LL2)을 TMSCN을 사용하여 화합물(I-T)로 전환한다.
[반응식 10B]
Figure 112015097413071-pct00063
반응식 10B는 N3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-프로필-푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(10-7)의 합성을 도시한다. 칼륨 t-부톡사이드 및 메톡시메틸 클로라이드를 화합물(9-1)의 용액에 가하여 화합물(9-2)을 제조한다. 2-클로로-3-메톡시 메톡시피리딘(9-2)의 용액에, Ni(dppp)Cl2 및 프로필 마그네슘 클로라이드(2 M 용액)를 가하여 3-메톡시메톡시-2-프로필피리딘(10-3)을 수득한다. TMEDA를 화합물(10-3)에 가한 후 n-BuLi를 가한다. 리튬화된 종에, DMF를 가하여 3-메톡시메톡시-2-프로필피리딘-4-카브알데하이드(10-4)를 수득한다. 3 N HCl을 사용하여 알데하이드(10-4)를 탈보호하여 3-하이드록시-2-프로필피리딘-4-카브알데하이드(10-5)를 수득한다. 이어서, 카브알데하이드(10-5)를 3-클로로-4-플루오로아닐린으로 처리하여 이민 중간체(10-6)를 수득한다. 4-{[3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-2-프로필-피리딘-3-올(10-6)을 TMSCN을 사용하여 N3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-프로필-푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(10-7)으로 전환한다.
[반응식 11]
Figure 112015097413071-pct00064
화합물(I-U)의 합성을 반응식 11에 도시한다. 염기를 화합물(SS1)의 용액에 가한다. 일 실시양태에서, 염기는 K2CO3이다. 이어서, 메탄올 중 요오드를 화합물(SS1)에 가하여 화합물(TT1)을 수득한다. 화합물(TT1)의 교반되 용액에 메톡시메틸 클로라이드 또는 SEMCl을 가한 후, 유기 염기, 예컨대 DIPEA를 가하여 화합물(UU1)을 수득한다. 이어서, 화합물(UU1)을 CuBr의 존재하에 R2-치환된 알콕사이드 또는 아릴옥사이드로 처리하여 I-치환기의 치환을 통해 화합물(VV1)을 수득한다. 일 실시양태에서, R2-치환된 알콕사이드는 나트륨 메톡사이드이다. TMEDA 또는 HMPA를 화합물(VV1)에 가하고, n-BuLi 또는 s-BuLi를 가하여 리튬화된 종을 수득한다. 이어서, DMF를 가하여 카브알데하이드(WW1)를 수득하고, 이를 산을 사용하여 탈보호하여 화합물(XX1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 산은 HCl이다. 화합물(XX1)을 아민(R5-NH2)과 반응시켜 이민 중간체(YY1)를 수득한다. 트라이알킬실릴 시아나이드, 예컨대 TMSCN을 화합물(YY1)과 반응시켜 화합물(I-U)을 합성한다.
[반응식 11A]
Figure 112015097413071-pct00065
화합물(I-V)의 합성을 반응식 11A에 도시한다. K2CO3을 화합물(B2)에 가한다. 이어서, 메탄올 중 요오드를 가하여 화합물(TT2)을 수득한다. 화합물(TT2)의 용액에, 메톡시메틸 클로라이드를 가한 후 DIPEA를 가하여 화합물(UU2)을 수득한다. 화합물(UU2)을 용액을 신선하게 제조된 나트륨 메톡사이드에 가한 후, CuBr을 가하여 화합물(VV2)을 수득한다. TMEDA를 화합물(VV2)에 가하고, n-BuLi를 가한다. 이어서, DMF를 가하여 카브알데하이드(WW2)를 수득하고, 이를 HCl을 사용하여 탈보호하여 화합물(XX2)을 수득한다. 화합물(XX2)을 아민(R5-NH2)과 반응시켜 이민 중간체(YY2)를 수득한다. TMSCN을 화합물(YY2)의 용액에 가하여 화합물(I-V)을 합성한다.
[반응식 11B]
Figure 112015097413071-pct00066
N3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시-7-메틸-푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(11-8)을 합성을 반응식 11B에 도시한다. K2CO3을 2-메틸-피리딘-3-올(11-1)에 가한다. 이어서, 메탄올 중 요오드를 가하여 6-요오도-2-메틸피리딘-3-올(11-2)을 수득한다. 화합물(11-2)에, 메톡시메틸 클로라이드를 가한 후 DIPEA를 가하여 6-요오도-3-메톡시메톡시-2-메틸 피리딘(11-3)을 수득한다. 화합물(11-3)을 신선하게 제조된 나트륨 메톡사이드에 가한 후 CuBr을 가하여 화합물(11-4)을 수득한다. TMEDA를 6-메톡시-3-메톡시 메톡시-2-메틸 피리딘(11-4)에 가하고, n-BuLi를 가한 후 DMF를 가하여 카브알데하이드(11-5)를 합성한다. 이어서, 6-메톡시-3-메톡시메톡시-2-메틸피리딘-4-카브알데하이드(11-5)를 탈보호하여 3-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-피리딘-4-카브알데하이드(11-6)를 수득한다. 이어서, 화합물(11-6)을 4-플루오로-3-클로로아닐린과 반응시켜 이민 중간체(11-7)를 수득한다. TMSCN을 화합물(11-7)의 용액에 가하여 생성물(11-8)을 합성한다.
[반응식 12]
Figure 112015097413071-pct00067
반응식 12는 화합물(I-W-1)의 합성을 도시한다. 화합물(ZZ12-1)을 염기, 예컨대 n-BuLi, LDA 등으로 처리한 후 아릴 또는 헤테로아릴니트릴을 가한다. 또 다른 실시양태에서, 산 할라이드 또는 웨인렙(Weinreb) 아미드를 또한 사용할 수 있다. 이어서, 혼합물을 암모늄 클로라이드로 급랭하고 산을 사용하여 pH를 약 2 내지 약 4로 조절하여 화합물(ZZ12-2)을 수득한다. 일 실시양태에서, pH를 3으로 조절한다. 또 다른 실시양태에서, 산은 6 N HCl이다. 참조로서 혼입된 문헌[Chubb et al., J. Chem. Soc., Perkin. Trans., 1853-1854 (2001)]을 참조한다.
화합물(ZZ12-2)을 고압멸균기 중 100 내지 140℃에서 암모늄 하이드록사이드로 처리하여 화합물(ZZ12-3)을 수득한다. 화합물(ZZ12-4)을 수득하기 위해 MOM 또는 SEM을 갖는 화합물(ZZ12-3)의 OH 기의 보호를 칼륨 또는 나트륨 알콕사이드, 예컨대 t-BuOK 및 메톡시메틸 클로라이드 또는 SEMCl로 수행한다. 보호된 화합물(ZZ12-4)을 TMP 또는 TMEDA 및 n-BuLi로 처리한 후 DMF를 가하여 보호된 알데하이드(ZZ12-5)를 생성한다. 산을 사용하여 탈보호를 수행하여 화합물(ZZ12-6)을 수득한다. 일 실시양태에서, 산은 염산이다. 알데하이드(ZZ12-6)를 아민(R5-NH2)으로 처리하여 이민(ZZ1)을 수득하고, 이를 TMSCN과 추가 반응시켜 표적 화합물(I-W-1)을 수득한다.
[반응식 12A]
Figure 112015097413071-pct00068
반응식 12는 화합물(I-W)의 합성을 도시한다. 푸란(12-1)을 n-BuLi로 처리한 후,3-시아노피리딘을 가한다. 이어서, 혼합물을 암모늄 클로라이드로 급랭하고 산을 사용하여 pH를 약 2 내지 약 4로 조절하여 화합물(12-2)을 수득한다. 일 실시양태에서, pH를 3으로 조절한다. 또 다른 실시양태에서, 산은 6 N HCl이다. 참조로서 혼입된 문헌[Chubb et al., J. Chem. Soc., Perkin. Trans., 1853-1854 (2001)]을 참조한다.
화합물(12-2)을 고압멸균기 중 140℃에서 암모늄 하이드록사이드로 처리하여 화합물(12-3)을 수득한다. 화합물(12-4)을 수득하기 위해 MOM 또는 SEM을 갖는 화합물(12-3)의 OH 기의 보호를 칼륨 또는 나트륨 알콕사이드, 예컨대 t-BuOK 및 메톡시메틸 클로라이드 또는 SEMCl로 수행한다. 보호된 화합물(12-4)을 TMP 또는 TMEDA 및 n-BuLi로 처리한 후 DMF를 가하여 보호된 알데하이드(12-5)를 수득한다. 산을 사용하여 탈보호를 수행하여 화합물(12-6)을 수득한다. 일 실시양태에서, 산은 염산이다. 알데하이드(12-6)를 아민(R5-NH2)으로 처리하여 이민 중간체(ZZ1)를 수득하고, 이를 TMSCN과 추가 반응시켜 표적 화합물(I-W)을 수득한다.
[반응식 12B]
Figure 112015097413071-pct00069
반응식 12B는 화합물(12-8)의 합성을 도시한다. 푸란(12-1)을 n-BuLi로 처리한 후, 3-시아노피리딘을 첨가한다. 이어서, 혼합물을 암모늄 클로라이드로 급랭하고, 6 N HCl을 사용하여 pH를 3으로 조절하여 화합물(12-2)을 수득한다. 화합물(12-2)를 고압멸균기에서 140℃에서 암모늄 하이드록사이드로 처리하여 화합물(12-3)을 수득한다. 화합물(12-4)을 수득하기 위해 MOM을 갖는 화합물(12-3)의 OH 기의 보호를 t-BuOK 및 메톡시메틸 클로라이드로 수행하였다. MOM 보호된 화합물(12-4)을 TMP 및 n-BuLi로 처리한 후 DMF를 첨가하여 MOM 보호된 알데하이드(12-5)를 생성한다. 3 N HCl로 탈보호를 수행하여 화합물(12-6)을 수득한다. 알데하이드(12-6)를 4-플루오로-3-클로로페닐아민으로 처리하여 이민(12-7)을 수득하고, 이를 TMSCN과 추가 반응시켜 표적 화합물(12-8)을 수득한다.
[반응식 13]
Figure 112015097413071-pct00070
반응식 13은 시아노-치환된 화합물(I-X-1)의 제조를 도시한다. 화합물(AAA1-1)을 염기로 처리한 후, 메톡시메틸클로라이드를 첨가하여 MOM 보호된 생성물(BBB1-1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 염기는 나트륨 또는 칼륨 t-부톡사이드이다. 화합물(BBB1-1)을 TMP 또는 LDA 및 n-BuLi로 처리한 후, DMF 또는 N-포름일피페리딘으로 처리하여 화합물(CCC1-1)을 수득한다. 화합물(CCC1-1)을 화합물(DDD1-1)로 탈보호한 후, 아민(R5-NH2)과 축합하여 화합물(EEE1-1)을 수득한다. 화합물(EEE1-1)을 스트레커 반응 조건하에 TMSCN과 추가 반응시켜 화합물(I-X-1)을 수득한다.
[반응식 13A1]
Figure 112015097413071-pct00071
반응식 13A1은 시아노-치환된 화합물(I-X)의 제조를 도시한다. 화합물(AAA1)을 염기로 처리한 후, 메톡시메틸클로라이드를 첨가하여 MOM 보호된 생성물(BBB1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 염기는 나트륨 또는 칼륨 t-부톡사이드이다. 화합물(BBB1)을 TMP 또는 LDA 및 n-BuLi로 처리한 후, DMF 또는 N-포름일피페리딘으로 처리하여 화합물(CCC1)을 수득한다. 화합물(CCC1)을 탈보호하고 아민(R5-NH2)과 축합하여 화합물(EEE1)을 수득하고, 이를 스트레커 반응 조건하에 TMSCN과 추가 반응시켜 화합물(I-X)을 수득한다.
[반응식 13A2]
Figure 112015097413071-pct00072
반응식 13A2는 시아노-치환된 화합물(I-Y)의 제조를 도시한다. 화합물(AAA2)을 칼륨 t-부톡사이드로 처리한 후, 메톡시메틸클로라이드를 첨가하여 MOM 보호된 생성물(BBB2)을 수득한다. 화합물(BBB2)을 TMP 및 n-BuLi로 처리한 후 DMF로 처리하여 화합물(CCC2)을 수득한다. 화합물(CCC2)을 탈보호하고 아민(R5-NH2)과 축합하여 화합물(EEE2)을 수득하고, 이를 스트레커 반응 조건하에 TMSCN과 추가 반응시켜 화합물(I-Y)을 수득한다.
[반응식 13B]
Figure 112015097413071-pct00073
반응식 13B는 시아노-치환된 화합물(13-6)의 제조를 도시한다. 2-시아노-3-하이드록시피리딘(13-1)을 칼륨 t-부톡사이드로 처리한 후, 메톡시메틸클로라이드를 첨가하여 MOM 보호된 생성물(13-2)을 수득한다. 화합물(13-2)을 THF 중 TMP 및 n-BuLi로 처리한 후 DMF로 처리하여 포름일화된 생성물(13-3)을 수득한다. 화합물(13-3)을 탈보호하고 3-클로로-4-플루오로아닐린과 축합하여 화합물(13-5)을 수득하고, 이를 스트레커 반응 조건하에 TMSCN과 추가 반응시켜 화합물(13-6)을 수득한다.
[반응식 14]
Figure 112015097413071-pct00074
반응식 14는 화합물(I-U)의 제조를 도시한다. 구체적으로, 상기한 바와 같이 제조된 화합물(EEEE1-1)을 R4-치환된 보론산 및 Pd 촉매와 반응시킨다. 일 실시양태에서, 촉매는 Pd(PPh3)4이다. 생성물(SS1)을 요오드화하여 화합물(TT1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 요오드를 사용하여 요오드화를 수행한다. 요오도 화합물(TT1)을 MOMCl로 보호한 후 Pd 촉매 또는 [1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판]다이클로로니켈 II의 존재하에 R2-치환하여 화합물(VV1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 촉매는 [1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판]다이클로로니켈 II이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬화된 보레이트, 예컨대 트라이에틸보레이트를 사용하여 R2-치환을 수행한다. 화합물(VV1)을, n-BuLi를 사용하여 리튬화하고 DMF를 사용하여 제형화하여 화합물(XX1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 제형화제로서 DMF를 사용하여 TMEDA에서 포름일화를 수행한다. 포름일화된 생성물(XX1)을 상기한 중간체(YY1)를 통해 화합물(I-U)로 전환한다.
[반응식 14A1]
Figure 112015097413071-pct00075
반응식 14A1은 화합물(I-Z)의 제조를 도시한다. 구체적으로, 상기한 바와 같이 제조된 화합물(EEEE1)을 R4-치환된 보론산 및 Pd 촉매와 반응시킨다. 일 실시양태에서, 촉매는 Pd(PPh3)4이다. 생성물(WWW1)을 요오드화하여 화합물(XXX1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 요오드를 사용하여 요오드화를 수행한다. 요오도 화합물(XXX1)을 MOM 에터로서 보호한 후 Pd 촉매 또는 [1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판]다이클로로니켈 II의 존재하에 R2-치환하여 화합물(ZZZ1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 촉매는 [1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판]다이클로로니켈 II이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬화된 보레이트, 예컨대 트라이에틸보레이트를 사용하여 R2-치환을 수행한다. 화합물(ZZZ1)을, n-BuLi를 사용하여 리튬화하고 DMF를 사용하여 제형화하여 화합물(BBBB1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 제형화제로서 DMF를 사용하여 TMEDA에서 포름일화를 수행한다. 포름일화된 생성물(BBBB1)을 상기한 중간체(YY2)를 통해 화합물(I-Z)로 전환한다.
[반응식 14A2]
Figure 112015097413071-pct00076
반응식 14A2는 화합물(I-V)의 제조를 도시한다. 구체적으로, 상기한 바와 같이 제조된 2-요오도-3-하이드록시피리딘(14-2)을 R4-치환된 보론산 및 촉매와 반응시킨다. 일 실시양태에서, 촉매는 Pd(PPh3)4이다. 생성물(B2)을 요오드로 요오드화하여 화합물(TT2)을 수득한다. 화합물(TT2)을 커플링 반응을 통해 MOM 보호한 후 촉매의 존재하에 된 R2-치환하여 화합물(VV2)을 수득한다. 일 실시양태에서, 촉매는 [1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판]다이클로로니켈 II이다. 또 다른 실시양태에서, 트라이에틸보레이트를 사용하여 R2-치환을 수행한다. 화합물(VV2)을 n-BuLi 및 DMF와 반응시켜 포름일화를 수행하여 화합물(WW2)을 수득한다. 일 실시양태에서, N-포름일피페리디을 사용하여 TMEDA에서 포름일화를 수행한다. 포름일화된 생성물(WW2)을 상기한 중간체 YY2를 통해 화합물(I-V)로 전환한다.
[반응식 14B]
Figure 112015097413071-pct00077
반응식 14B는 화합물(14-10)의 제조를 도시한다. 구체적으로, 상기한 바와 같이 제조된 2-요오도-3-하이드록시피리딘(14-2)을 Pd(PPh3)4의 존재하에 페닐보론산 및 나트륨 바이카보네이트 용액으로 환류한다. 생성물(14-3)을 나트륨 바이카보네이트의 존재하에 요오드로 요오드화하여 화합물(14-4)을 수득한다. 요오도 화합물(14-4)을 MOM 보호하여 화합물(14-5)을 수득하고, 이를 [1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판]다이클로로니켈 II의 존재하에 트라이에틸보레이트와의 커플링 반응을 통해 화합물(14-6)로 전환하여 화합물(14-6)을 수득한다. 화합물(14-6)을 TMEDA 중 n-BuLi와 반응시켜 리튬화된 종을 수득하고, 이를 DMF를 사용하여 포름일화한다. 포름일화된 생성물(14-8)을 본원에 기재된 바와 같은 중간체(14-9)를 통해 화합물(14-10)로 전환한다.
[반응식 15]
Figure 112015097413071-pct00078
반응식 15는 화합물(I-HH)의 제조를 도시한다. 화합물(JJJ1)을 DMF 중 칼륨 카보네이트의 존재하에 브로모아세트알데하이드 다이에틸 아세탈로 처리하여 화합물(KKK1)을 수득한다. 화합물(KKK1)을 PPA 또는 루이스산, 예컨대 ZnCl2, AlCl3 또는 AlBr3의 존재하에 환류하여 화합물(LLL1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 이 반응을 고비등 방향족 용매, 예컨대 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 또는 다이페닐에터로 수행한다. 이어서, 화합물(LLL1)을 환류 다이옥산 중 칼륨 카보네이트의 존재하에 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, 또는 PdCl2(PPh3)2의 존재하에 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 교차 커플링 반응을 통해 R2-치환하여 화합물(FFF1)을 수득한다. 화합물(FFF1)을 브롬화하여 화합물(GGG1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 클로로포름 및 아세트산의 존재하에 NBS를 사용하여 브롬화를 수행한다. 이어서, 화합물(GGG1)을 발연 질산과 아세트산, 발연 질산과 TFA 또는 발연 질산과 황산을 사용하여 질소화하여 화합물(HHH1)을 수득한다. 화합물(HHH1)을 아민(R5-NH2)을 사용하여 NHR5-치환하여 화합물(III1)을 형성한다. 이어서, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 에틸 아세테이트 중 수소 기체하에 Pd/C(10%)를 사용하여 화합물(III1)에서 촉매 수소화를 수행하여 화합물(I-HH)을 수득한다.
[반응식 15A]
Figure 112015097413071-pct00079
반응식 15A는 화합물(I-II)의 제조를 도시한다. 시판중인 4-브로모티오펜올(15-1)을 DMF 중 칼륨 카보네이트의 존재하에 브로모아세트알데하이드 다이에틸 아세탈로 처리하여 화합물(15-2)을 수득한다. 1-브로모-4-[(2,2-다이에톡시에틸)설판일]벤젠(15-2)을 PPA 또는 루이스산, 예컨대 ZnCl2, AlCl3, 또는 AlBr3의 존재하에 환류하여 5-브로모-1-벤조티오펜(15-3)을 수득한다. 일 실시양태에서, 이 반응을 고비등 방향족 용매, 예컨대 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌 또는 다이페닐에터에서 수행한다. 이어서, 화합물(15-3)을 환류 다이옥산 중 칼륨 카보네이트의 존재하에 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, 또는 PdCl2(PPh3)2의 존재하에 스즈키-미야우라 교차 커플링 반응을 통해 R2-치환하여 화합물(FFF2)을 수득한다. 화합물(FFF2)을 브롬화하여 화합물(GGG2)을 수득한다. 일 실시양태에서, 클로로포름 및 아세트산의 존재하에 NBS를 사용하여 브롬화를 수행한다. 이어서, 화합물(GGG2)을 발연 질산과 아세트산, 발연 질산과 TFA 또는 발연 질산과 황산을 사용하여 질소화하여 화합물(HHH2)을 수득한다. 아민(R5-NH2)을 사용하여 화합물(HHH2)을 NHR5-치환하여 화합물(III2)을 수득한다. 이어서, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트 중 수소 기체하에 Pd/C(10%)를 사용하여 화합물(III2)에서 촉매 수소화를 수행하여 화합물(I-II)을 수득한다.
[반응식 15B]
Figure 112015097413071-pct00080
반응식 15B는 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-페닐-1-벤조티오펜-2,3-다이아민(15-8)의 제조를 도시한다. 4-브로모티오펜올(15-1)을 DMF 중 칼륨 카보네이트의 존재하에 브로모아세트알데하이드 다이에틸 아세탈로 처리하여 화합물(15-2)을 수득한다. 1-브로모-4-[(2,2-다이에톡시에틸)설판일]벤젠(15-2)을 PPA 또는 루이스산, 예컨대 ZnCl2, AlCl3 또는 AlBr3의 존재하에 환류하여 5-브로모-1-벤조티오펜(15-3)을 수득한다. 일 실시양태에서, 이 반응을 고비등 방향족 용매, 예컨대 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌 또는 다이페닐에터에서 수행한다. 이어서, 화합물(15-3)을 환류 다이옥산 중 칼륨 카보네이트의 존재하에 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 또는 PdCl2(PPh3)2의 존재하에 페닐보론산과 스즈키-미야우라 교차 커플링 반응시켜 5-페닐-1-벤조티오펜(15-4)을 수득한다. 화합물(15-4)을 브롬화하여 3-브로모-5-페닐-1-벤조티오펜(15-5)을 수득한다. 일 실시양태에서, 클로로포름 또는 아세트산의 존재하에 NBS를 사용하여 브롬화를 수행한다. 이어서, 화합물(15-5)을 발연 질산 및 아세트산, 발연 질산 및 TFA 또는 발연 질산 및 황산을 이용하여 질소화하여 3-브로모-2-니트로-5-페닐-1-벤조티오펜(15-6)을 수득한다. 화합물(15-6)을 DMF 중 3-클로로-4-플루오로아닐린과 커플링하여 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-니트로-5-페닐-1-벤조티오펜-3-아민(15-7)을 수득한다. 이어서, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트 중 수소 기체하에 Pd/C(10%)를 사용하여 화합물(1-7)을 촉매 수소화하여 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-페닐-1-벤조티오펜-2,3-다이아(15-8)를 수득한다.
[반응식 16]
Figure 112015097413071-pct00081
반응식 16은 화합물(I-JJ-1)의 합성을 도시한다. 화합물(NNN1-1)을 염소화하여 화합물(OOO1-1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 리튬화제로서 n-BuLi, s-BuLi, LTMP, LDA, LTMS 또는 LHMDS를 사용하는 헥사클로로에탄 또는 N-클로로숙신이미드를 사용하여 염소화를 수행한다. 화합물(OOO1-1)을 염기, 예컨대 칼륨 카보네이트, TEA, NaH 또는 칼륨 t-부톡사이드의 존재하에 메틸 티오글리콜레이트로 처리하여 화합물(PPP1-1)을 수득한다. 화합물(PPP1-1)을 나트륨 니트라이트 및 하이드로브롬산으로 다이아조화를 수행하여 다이아조늄 염을 형성하고, 이를 구리 브로마이드와 반응시켜 화합물(QQQ1-1)을 수득한다. 화합물(QQQ1-1)을 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3 또는 Pd(dba)2, 및 BINAP 또는 XPhos의 존재하에 아민(R5-NH2)과 부크발트-하르트비크(Buchwald-Hertwig) 아민화 반응시켜 화합물(JJJ1-1)을 수득한다. 이어서, 화합물(JJJ1-1)을 염기, 예컨대 TEA, 칼륨 카보네이트, DIPEA, 나트륨 카보네이트, NaH, 나트륨 t-부톡사이드, 또는 칼륨 t-부톡사이드의 존재하에 다이-t-부틸 다이카보네이트로 Boc 보호를 수행한 후 가수분해하여 화합물(LLL1-1)을 수득한다. 화합물(LLL1-1)을 쿠르티우스 전위 조건하에 아지드 공급원, 예컨대 DPPA 및 DIPEA로 처리하여 화합물(MMM1-1)을 수득한다. 이어서, 용매, 예컨대 다이옥산, THF 또는 DCM 중 염산 또는 TFA을 사용하여 화합물(MMM1-1)에서 Boc 탈보호를 수행하여 화합물(I-JJ-1)을 수득한다.
[반응식 16A1]
Figure 112015097413071-pct00082
반응식 16A1은 화합물(I-JJ)의 합성을 도시한다. 화합물(NNN1)을 염소화하여 화합물(OOO1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 리튬화제로서 n-BuLi, s-BuLi, LTMP, LDA, LTMS 또는 LHMDS를 사용하는 헥사클로로에탄 또는 N-클로로숙신이미드를 사용하여 염소화를 수행한다. 화합물(OOO1)을 염기, 예컨대 칼륨 카보네이트, TEA, NaH 또는 칼륨 t-부톡사이드의 존재하에 메틸 티오글리콜레이트로 처리하여 화합물(PPP1)을 수득한다. 화합물(PPP1)을 나트륨 니트라이트 및 하이드로브롬산으로 다이아조화를 수행하여 다이아조늄 염을 형성하고, 이를 구리 브로마이드로 처리하여 화합물(QQQ1)을 수득한다. 화합물(QQQ1)을 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3 또는 Pd(dba)2, 및 BINAP 또는 XPhos의 존재하에 아민(R5-NH2)과 부크발트-하르트비크 아민화 반응시켜 화합물(JJJ1)을 수득한다. 이어서, 화합물(JJJ1)을 염기, 예컨대 TEA, 칼륨 카보네이트, DIPEA, 나트륨 카보네이트, NaH, 나트륨 t-부톡사이드 또는 칼륨 t-부톡사이드의 존재하에 다이-t-부틸 다이카보네이트로 Boc 보호를 수행한 후 가수분해하여 화합물(LLL1)을 수득한다. 화합물(LLL1)을 쿠르티우스 전위 조건하에 아지드 공급원, 예컨대 DPPA 및 DIPEA로 처리하여 화합물(MMM1)을 수득한다. 이어서, 용매, 예컨대 다이옥산, THF 또는 DCM 중 염산 또는 TFA를 사용하여 화합물(MMM1)에서 Boc 탈보호를 수행하여 화합물(I-JJ)을 수득한다.
[반응식 16A2]
Figure 112015097413071-pct00083
반응식 16A2는 화합물(I-EE)의 합성을 도시한다. 4-시아노피리딘(16-1)을 염소화하여 3-클로로피리딘-4-카보니트릴(16-2)을 수득한다. 일 실시양태에서, 리튬화제, 예컨대 n-BuLi, s-BuLi, LTMP, LDA, LTMS, 또는 리튬화제로서 LHMDS의 존재하에 헥사클로로에탄 또는 N-클로로숙신이미드를 사용하여 염소화를 수행한다. 화합물(16-2)을 칼륨 카보네이트, TEA, NaH 또는 칼륨 t-부톡사이드의 존재하에 메틸 티오글리콜레이트로 처리하여 메틸 3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(16-3)를 수득한다. 화합물(16-3)을 나트륨 니트라이트 및 하이드로브롬산으로 다이아조화를 수행하여 다이아조늄 염을 형성하고, 이를 구리 브로마이드와 반응시켜 화합물(16-4)을 수득한다. 메틸-3-아미노티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(16-4)를 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3 또는 Pd(dba)2 및 BINAP 또는 XPhos의 존재하에 아민(R5-NH2)과 부크발트-하르트비크 아민화 반응시켜 화합물(JJJ2)을 수득한다. 이어서, 화합물(JJJ2)을 염기, 예컨대 TEA, 칼륨 카보네이트, DIPEA, 나트륨 카보네이트, NaH, 나트륨 t-부톡사이드 또는 칼륨 t-부톡사이드의 존재하에 다이-t-부틸 다이카보네이트로 Boc 보호를 수행한 후 가수분해하여 화합물(LLL2)을 수득한다. 화합물(LLL2)을 쿠르티우스 전위 조건하에 아지드 공급원, 예컨대 DPPA 및 DIPEA로 처리하여 화합물(MMM2)을 수득한다. 이어서, 용매, 예컨대 다이옥산, THF, 또는 DCM 중 염산 또는 TFA를 사용하여 화합물(MMM2)에서 Boc 탈보호를 수행하여 화합물(I-EE)을 수득한다.
[반응식 16B]
Figure 112015097413071-pct00084
반응식 16B는 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)티에노[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민 하이드로클로라이드(16-9)의 합성을 도시한다. 4-시아노피리딘(16-1)을 염소화하여 3-클로로피리딘-4-카보니트릴(16-2)을 수득한다. 일 실시양태에서, 리튬화제, 예컨대 n-BuLi, s-BuLi, LTMP, LDA, LTMS, 또는 리튬화제로서 LHMDS의 존재하에 헥사클로로에탄 또는 N-클로로숙신이미드를 사용하여 염소화를 수행한다. 화합물(16-2)을 칼륨 카보네이트, TEA, NaH, 또는 칼륨 t-부톡사이드의 존재하에 메틸 티오글리콜레이트로 처리하여 메틸 3-아미노티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(16-3)를 수득한다. 화합물(16-3)을 나트륨 니트라이트 및 하이드로브롬산으로 다이아조화를 수행하여 다이아조늄 염을 형성하고, 이를 구리 브로마이드와 반응시켜 화합물(16-4)을 수득한다. 메틸-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(16-4)를 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3 또는 Pd(dba)2 및 BINAP 또는 XPhos의 존재하에 3-클로로-4-플루오로아닐린과 부크발트-하르트비크 아민화 반응시켜 메틸 3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(16-5)를 수득한다. 이어서, 화합물(16-5)을 염기, 예컨대 TEA, 칼륨 카보네이트, DIPEA, 나트륨 카보네이트, NaH, 나트륨 t-부톡사이드, 또는 칼륨 t-부톡사이드의 존재하에 다이-t-부틸 다이카보네이트로 Boc 보호를 수행한 후 가수분해하여 화합물(16-7)을 수득한다. 3-((t-부톡시카본일)(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실산(16-7)을 쿠르티우스 전위 조건하에 아지드 공급원, 예컨대 DPPA 및 DIPEA로 처리하여 t-부틸(2-((t-부톡시카본일)아미노)티에노[2,3-c]피리딘-3-일)(3-클로로-4-플루오로페닐)카바메이트(16-8)를 수득한다. 이어서, 용매, 예컨대 다이옥산, THF, 또는 DCM 중 염산 또는 TFA를 사용하여 화합물(16-8)에서 Boc 탈보호를 수행하여 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)티에노[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민 하이드로클로라이드(16-9)를 수득한다.
[반응식 17]
Figure 112015097413071-pct00085
반응식 17은 화합물(I-KK)의 합성을 도시한다. 화합물(SSS1)을 용매, 예컨대 DMF, THF, 다이옥산, 또는 톨루엔 중 염기, 예컨대 나트륨 하이드리드, 칼륨 카보네이트, 나트륨 t-부톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 또는 TEA의 존재하에 브로모아세트알데하이드 다이에틸아세탈로 처리하여 화합물(TTT1)을 수득한다. 화합물(TTT1)을 PPA 또는 루이스산, 예컨대 ZnCl2, AlCl3, 또는 AlBr3의 환류된 용액에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 환류하여 화합물(UUU1) 및 화합물(VVV1)의 혼합물을 수득한다. 이 혼합물을 DMF, THF, 또는 MeCN 중 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4, Pd(dba)2, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2의 존재하에 구리 시아나이드로 처리하여 화합물(XXX1) 및 화합물(WWW1)의 혼합물을 수득한다. 이러한 화합물을 당해 분야에 공지된 방법, 예컨대 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용-HPLC를 사용하여 분리한다. 화합물(WWW1)을 NBS로 브롬화하여 화합물(FFFF1)을 수득한다. 일 실시양태에서, NBS 또는 브롬을 사용하여 브롬화를 수행한다. 이어서, 화합물(FFFF1)을 질화를 수행하여 화합물(GGGG1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 칼륨 니트레이트/무수 아세트산 또는 칼륨 니트레이트/TFA를 사용하여 질화를 수행한다. 화합물(GGGG1)을 아민(R5-NH2)과 커플링하여 화합물(RRR1)을 수득한다. 이어서, 화합물(RRR1)에서 촉매 수소화를 수행하여 화합물(I-KK)을 수득한다. 일 실시양태에서, 이 반응을 메탄올, 에탄올, 또는 부탄올 중 Zn 분진/NH4Cl 또는 Sn/아세트산의 존재하에 수행한다.
[반응식 17A]
Figure 112015097413071-pct00086
반응식 17A는 화합물(I-LL)의 합성을 도시한다. 시판중인 3-브로모티오펜올(17-1)을 용매, 예컨대 DMF, THF, 다이옥산, 또는 톨루엔 중 염기, 예컨대 나트륨 하이드리드, 칼륨 카보네이트, 나트륨 t-부톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 또는 TEA의 존재하에 브로모아세트알데하이드 다이에틸아세탈로 처리하여 화합물(17-2)을 수득한다. 1-브로모-4-[(2,2-다이에톡시에틸)설판일]벤젠(17-2)을 PPA 또는 루이스산, 예컨대 ZnCl2, AlCl3, 또는 AlBr3의 환류된 용액에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 환류하여 6-브로모벤조[b]티오펜(17-3) 및 4-브로모벤조[b]티오펜(17-4)의 혼합물을 수득한다. 이 혼합물을 용매, 예컨대 DMF, THF, 또는 MeCN 중 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4, Pd(dba)2, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2의 존재하에 구리 시아나이드로 처리하여 벤조[b]티오펜-6-카보니트릴(17-5) 및 벤조[b]티오펜-4-카보니트릴(17-6)의 혼합물을 수득한다. 이러한 화합물을 당해 분야에 공지된 방법, 예컨대 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용-HPLC를 사용하여 분리한다. 화합물(17-5)을 NBS로 브롬하하여 3-브로모벤조[b]티오펜-6-카보니트릴(17-7)을 수득한다. 일 실시양태에서, NBS 또는 브롬을 사용하여 브롬화를 수행한다. 이어서, 화합물(17-7)을 질화를 수행하여 3-브로모-2-니트로벤조[b]티오펜-6-카보니트릴(17-8)을 수득한다. 일 실시양태에서, 칼륨 니트레이트/무수 아세트산 또는 칼륨 니트레이트/TFA를 사용하여 질화를 수행한다. 화합물(17-8)을 아민(R5-NH2)과 커플링하여 화합물(RRR2)을 수득한다. 이어서, 화합물(RRR2)에서 촉매 수소화를 수행하여 화합물(I-LL)을 수득한다. 일 실시양태에서, 이 반응을 메탄올 에탄올, 또는 부탄올 중 Zn 분진/NH4Cl 또는 Sn/아세트산의 존재하에 수행한다.
[반응식 17B]
Figure 112015097413071-pct00087
반응식 17B는 2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)-아미노)벤조[b]티오펜-6-카보니트릴(17-10)의 합성을 도시한다. 3-브로모티오펜올(17-1)을 용매, 예컨대 DMF, THF, 다이옥산, 또는 톨루엔 중 염기, 예컨대 나트륨 하이드리드, 칼륨 카보네이트, 나트륨 t-부톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 또는 TEA의 존재하에 브로모아세트알데하이드 다이에틸아세탈로 처리하여 화합물(17-2)을 수득한다. 1-브로모-4-[(2,2-다이에톡시에틸)설판일]벤젠(17-2)을 PPA 또는 루이스산, 예컨대 ZnCl2, AlCl3, 또는 AlBr3의 환류된 용액에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 환류하여 6-브로모벤조[b]티오펜(17-3) 및 4-브로모벤조[b]티오펜(17-4)의 혼합물을 수득한다. 이 혼합물을 용매, 예컨대 DMF, THF, 또는 MeCN 중 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4, Pd(dba)2, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2의 존재하에 구리 시아나이드로 처리하여 벤조[b]티오펜-6-카보니트(17-5) 및 벤조[b]티오펜-4-카보니트릴(17-6)의 혼합물을 수득한다. 이러한 화합물을 당해 분야에 공지된 방법, 예컨대 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용-HPLC를 사용하여 분리한다. 화합물(17-5)을 NBS 또는 브롬으로 브롬화하여 3-브로모벤조[b]티오펜-6-카보니트릴(17-7)을 수득한다. 일 실시양태에서, NBS 또는 브롬을 사용하여 브롬화를 수행한다. 이어서, 화합물(17-7)을 질화를 수행하여 3-브로모-2-니트로벤조[b]티오펜-6-카보니트릴(17-8)을 수득한다. 일 실시양태에서, 칼륨 니트레이트/무수 아세트산 또는 칼륨 니트레이트/TFA를 사용하여 질화를 수행한다. 화합물(17-8)을 용매, 예컨대 DMF 중 3-클로로-4-플루오로아닐린과 커플링하여 3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-2-니트로벤조[b]티오펜-6-카보니트릴(17-9)을 수득한다. 이어서, 화합물(17-9)에서 촉매 수소화를 수행하여 2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)벤조[b]티오펜-6-카보니트릴(17-10)을 수득한다. 일 실시양태에서, 이 반응을 메탄올, 에탄올, 또는 부탄올 중 Zn 분진/NH4Cl 또는 Sn/아세트산의 존재하에 수행한다.
[반응식 18]
Figure 112015097413071-pct00088
반응식 18은 화합물(I-B)의 합성을 도시한다. 화합물(IIII1)을 브롬화하여 화합물(JJJJ1)을 형성한다. 일 실시양태에서, NBS 또는 브롬을 사용하여 브롬화를 수행한다. 화합물(JJJJ1)을 질화하여 니트로 화합물(KKKK1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 발연 질산 및 TFA, 발연 질산 및 아세트산, 또는 발연 질산 및 황산을 사용하여 질화를 수행한다. 화합물(KKKK1)을 R5-SH와 반응시켜 화합물(GGGG1)을 수득한다. 화합물(GGGG1)을 수소화하여 화합물(HHHH1)을 형성한다. 일 실시양태에서, 수소 기체 또는 Zn/메탄올 또는 Sn/아세트산하에 활성화된 Pd/C를 사용하여 수소화를 수행한다. 화합물(HHHH1)을 하이드로클로라이드 염 형성을 수행하여 화합물(I-B)을 수득한다. 일 실시양태에서, 다이에틸 에터에 흡수된 하이드로클로라이드 기체 또는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올, EtOAc, 또는 MTBE에 흡수된 하이드로클로라이드 기체를 사용하여 염 형성을 수행한다.
[반응식 18A]
Figure 112015097413071-pct00089
반응식 18A는 화합물(I-MM)의 합성을 도시한다. 시판중인 벤조티오펜(18-1)을 브롬화하여 3-브로모-벤조티오펜(18-2)을 형성한다. 일 실시양태에서, NBS 또는 브롬를 사용하여 브롬화를 수행한다. 화합물(18-2)을 질화하여 니트로 화합물(18-3)을 수득한다. 일 실시양태에서, 발연 질산 및 TFA, 발연 질산 및 아세트산, 또는 발연 질산 및 황산을 사용하여 질화를 수행한다. 3-브로모-2-니트로벤조티오펜(18-3)을 R5-SH와 반응시켜 화합물(GGGG2)을 수득한다. 화합물(GGGG2)을 수소화하여 화합물(HHHH2)을 형성한다. 일 실시양태에서, 수소 기체, Zn/메탄올 또는 Sn/아세트산하에 활성화된 Pd/C를 사용하여 수소화를 수행한다. 화합물(HHHH2)을 하이드로클로라이드 염 형성을 수행하여 화합물(I-MM)을 수득한다. 일 실시양태에서, 다이에틸 에터에 흡수된 하이드로클로라이드 기체 또는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올, EtOAc, 또는 MTBE에 흡수된 하이드로클로라이드 기체를 사용하여 염 형성을 수행한다.
[반응식 18B]
Figure 112015097413071-pct00090
반응식 18B는 3-[(3-클로로페닐)설판일]-1-벤조티오펜-2-아민 하이드로클로라이드(18-6)의 합성을 도시한다. 화합물(18-1)을 브롬화하여 3-브로모-벤조티오펜(18-2)을 형성한다. 일 실시양태에서, NBS 또는 브롬을 사용하여 브롬화를 수행한다. 화합물(18-2)을 질화하여 니트로 화합물(18-3)을 수득한다. 일 실시양태에서, 발연 질산 및 TFA, 발연 질산 및 아세트산, 또는 발연 질산 및 황산을 사용하여 질화를 수행한다. 3-브로모-2-니트로벤조티오펜(18-3)을 NaOH 중 3-클로로티오펜올과 반응시켜 화합물(18-4)을 수득한다. 3-[(3-클로로페닐)설판일]-2-니트로-1-벤조티오펜(18-4)을 수소화하여 3-[(3-클로로페닐)설판일]-1-벤조티오펜-2-아민(18-5)을 형성한다. 일 실시양태에서, 수소 기체, Zn/메탄올 또는 Sn/아세트산하에 활성화된 Pd/C를 사용하여 수소화를 수행한다. 화합물(18-5)을 하이드로클로라이드 염 형성하여 3-[(3-클로로페닐)설판일]-1-벤조티오펜-2-아민 하이드로클로라이드(18-6)를 수득한다. 일 실시양태에서, 다이에틸 에터 또는 하이드로클로라이드 기체 또는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올, EtOAc, 또는 MTBE에 흡수된 하이드로클로라이드 기체를 사용하여 염 형성을 수행한다.
[반응식 19]
Figure 112015097413071-pct00091
반응식 19는 화합물(I-C) 또는 화합물(I-C-1)의 합성을 도시한다. 화합물(A1) 또는 화합물(LLLL1)을 아민(R5-NH2)과 반응시켜 이민 중간체를 형성하고, 이를 트라이알킬실릴 시아나이드, 예컨대 TMSCN 또는 무기 시아나이드 염, 예컨대 NaCN, KCN, 또는 Zn(CN)2와 동일 반응계에서 스트레커 반응을 수행한 후 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설폰에이트의 존재하에 예기치 않은 분자내 환화를 수행하여 화합물(I-C) 또는 화합물(I-C-1)을 수득한다.
[반응식 19A]
Figure 112015097413071-pct00092
반응식 19A는 화합물(I-NN)의 합성을 도시한다. 4-포름일-3-하이드록시벤조니트릴(19-1)을 아민(R5-NH2)과 반응시켜 이민 중간체를 형성하고, 이를 트라이알킬실릴 시아나이드, 예컨대 TMSCN 또는 무기 시아나이드 염, 예컨대 NaCN, KCN, 또는 Zn(CN)2와 동일 반응계에서 스트레커 반응을 수행한 후 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설폰에이트의 존재하에 예기치 않은 분자내 환화를 수행하여 화합물(I-NN)을 수득한다.
[반응식 19B]
Figure 112015097413071-pct00093
반응식 19B는 2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)-아미노)벤조푸란-6-카보니트릴(19-2)의 합성을 도시한다. 4-포름일-3-하이드록시벤조니트릴(19-1)을 3-클로로-4-플루오로아닐린과 반응시켜 이민 중간체를 형성하고, 이를 트라이알킬실릴 시아나이드, 예컨대 TMSCN 또는 무기 시아나이드 염, 예컨대 NaCN, KCN, 또는 Zn(CN)2와 동일 반응계에서 스트레커 반응을 수행한 후 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설폰에이트의 존재하에 예기치 않은 분자내 환화를 수행하여 2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)벤조푸란-6-카보니트릴(19-2)을 수득한다.
[반응식 20]
Figure 112015097413071-pct00094
반응식 20은 화합물(ZZZ1A) 및 화합물(ZZZ1B)의 합성을 도시한다. 화합물(YYY1)을 피리딘 또는 TEA의 존재하에 THF 또는 DCM 중 알킬 클로로포름에이트로 처리하여 표제 화합물을 수득한다. 일 실시양태에서, 알킬 클로로포름에이트는 에틸 클로로포름에이트이다. 다른 실시양태에서, 알킬 클로로포름에이트는 메틸 클로로포름에이트 또는 벤질 클로로포름에이트이다.
[반응식 20A]
Figure 112015097413071-pct00095
반응식 20A는 화합물(ZZZ2A) 및 화합물(ZZZ2B)의 합성을 도시한다. 화합물(YYY2)을 피리딘 또는 TEA의 존재하에 THF 또는 DCM 중 알킬 클로로포름에이트로 처리하여 표제 화합물을 수득한다. 일 실시양태에서, 알킬 클로로포름에이트는 에틸 클로로포름에이트이다. 다른 실시양태에서, 알킬 클로로포름에이트는 메틸 클로로포름에이트 또는 벤질 클로로포름에이트이다.
[반응식 20B]
Figure 112015097413071-pct00096
반응식 20B는 모노카바메이트 에틸 (3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-2-일)카바메이트(20-2) 및 다이카바메이트 에틸 (3-클로로-4-플루오로페닐)(2-((에톡시카본일)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)카바메이트(20-3)의 합성을 도시한다. N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(20-1)을 피리딘의 존재하에 THF 중 에틸 클로로포름에이트로 처리하여 모노카바메이트(20-2) 및 다이카바메이트(20-3)를 수득한다. 당업자는 반응 시간 및 시약의 양을 다르게 사용하여 필요한 만큼 모노카바메이트, 다이카바메이트, 또는 이들의 조합을 제조할 수 있을 것이다.
[반응식 21]
Figure 112015097413071-pct00097
반응식 21은 화합물(I-U)의 제조를 도시한다. 하이드록시 화합물(MMMM1)을 요오드화하여 합성을 시작한다. 일 실시양태에서, 요오드 및 나트륨 카보네이트를 요오드화제로서 사용한다. 또 다른 실시양태에서, 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물로 요오드화를 수행하여 화합물(NNNN1)을 수득한다. 생성된 화합물(NNNN1)을 염기의 존재하에 각각 MOMCl 또는 SEMCl을 사용하여 MOM 보호 또는 SEM 보호하여 생성물(OOOO1)을 수득한다. 화합물(OOOO1)을 금속 촉매화된 교차 커플링 반응시켜 화합물(VV1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 촉매는 Pd(PPh3)4이다. 또 다른 실시양태에서, 촉매는 Pd2(dba)3이다. 화합물(VV1)을 염기, 예컨대 n-BuLi, s-BuLi, LDA, 또는 LTMP의 존재하에 -78℃에서 DMF 또는 N-포름일피페리딘으로 포름일화하여 생성물(WW1)을 수득한다. 화합물(WW1)을 루이스산의 존재하에 탈보호하여 화합물(XX1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 산은 TFA이다. 화합물(XX1)을 아민(R5-NH2), 시아나이드 이온 공급원 및 루이스산으로 처리하여 화합물(I-U)을 수득한다. 일 실시양태에서, 시아나이드 이온 공급원은 TMSCN이다. 또 다른 실시양태에서, 루이스산은 TMSOTf이다.
[반응식 21A]
Figure 112015097413071-pct00098
반응식 21A는 화합물(I-V)의 제조를 도시한다. 화합물 하이드록시피리딘(MMMM2)을 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물 중 요오드 및 나트륨 카보네이트를 사용하여 요오드화하여 화합물(NNNN2)을 수득한다. 생성된 화합물(NNNN2)을 염기 생성물(OOOO2)의 존재하에 각각 MOMCl 또는 SEMCl을 사용하여 MOM 보호 또는 SEM 보호한다. 화합물(OOOO2)을 금속 촉매화된 교차 커플링 반응시켜 화합물(VV2)을 수득한다. 또 다른 실시양태에서, 촉매는 Pd(PPh3)4이다. 또 다른 실시양태에서, 촉매는 Pd2(dba)3이다. 화합물(VV2)을 염기, 예컨대 n-BuLi, s-BuLi, LDA, 또는 LTMP의 존재하에 -78℃에서 DMF 또는 N-포름일피페리딘으로 포름일화하여 생성물(WW2)을 수득한다. 화합물(WW2)을 산성 조건하에 탈보호하여 화합물(XX2)을 수득한다. 일 실시양태에서, 산은 TFA이다. 화합물(XX2)을, 예컨대 이민 형성, 스트레커 반응 및 분자내 환화의 반응 순서를 통해 아민(R5-NH2), TMSCN 및 TMSOTf로 처리하여 화합물(I-V)을 수득한다.
[반응식 21B]
Figure 112015097413071-pct00099
반응식 21B는 화합물 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-플루오로-7-(피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(21-7)의 제조를 도시한다. 테트라하이드로푸란 및 물의 용매의 혼합물 중 요오드 및 나트륨 카보네이트를 사용하여 2-플루오로-5-하이드록시피리딘(21-1)을 요오드화하여 합성을 시작하여 6-플루오로-3-하이드록시-2-요오도피리딘(21-2)을 수득한다. 생성된 화합물(21-2)을 칼륨 t-부톡사이드의 존재하에 MOMCl을 사용하여 MOM 보호를 수행하여 MOM 보호된 생성물(21-3)을 수득한다. 6-플루오로-2-요오도-3-(메톡시메톡시)피리딘(21-3)을 다이옥산 중 3칼륨 포스페이트, 트라이사이클로헥실포스핀 및 Pd2(dba)3의 존재하에 4-피리딘일보론산과 스즈키-미야우라 교차 커플링 반응시켜 6-플루오로-3-(메톡시메톡시)-2,4'-바이피리딘(21-4)을 수득하고, 이를 n-BuLi의 존재하에 -78℃에서 DMF로 포름일화하여 포름일화된 생성물(21-5)을 수득한다. 화합물(21-5)을 TFA-DCM 용액으로 처리하여 MOM-탈보호된 화합물 6-플루오로-3-하이드록시-[2,4'-바이피리딘]-4-카브알데하이드(21-6)를 수득한다. 화합물(21-6)을 실온에서 단일 포트 중 3-클로로-4-플루오로아닐린, TMSCN, TMSOTf 및 DCM으로 처리하여 예컨대 이민 형성, 스트레커 반응 및 분자내 환화의 반응 순서를 통해 담황색 고체로서 목적 생성물 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-플루오로-7-(피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(21-7)을 수득한다.
[반응식 22]
Figure 112015097413071-pct00100
반응식 22는 화합물(I-QQ)의 제조를 도시한다. 하이드록시 화합물(SSSS1)의 요오드화로 반응을 시작한다. 일 실시양태에서, 요오드 및 나트륨 카보네이트를 요오드화제로서 사용한다. 또 다른 실시양태에서, 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물로 요오드화를 수행하여 화합물(TTTT1)을 수득한다. 생성된 화합물(TTTT1)을 염기의 존재하에 각각 MOMCl 또는 SEMCl을 사용하는 MOM 보호 또는 SEM 보호를 수행하여 생성물(UUUU1)을 수득한다. 화합물(UUUU1)을 염기, 예컨대 n-BuLi, s-BuLi, LDA, 또는 LTMP의 존재하에 -78℃에서 DMF 또는 N-포름일피페리딘으로 포름일화를 수행하여 생성물(VVVV1)을 수득한다. 화합물(VVVV1)을 루이스산의 존재하에 탈보호하여 화합물(WWWW1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 산은 TFA이다. 화합물(WWWW1)을 아민(R5-NH2), 시아나이드 이온 공급원 및 루이스산으로 처리하여 화합물(XXXX1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 시아나이드 이온 공급원은 TMSCN이다. 또 다른 실시양태에서, 루이스산은 TMSOTf이다. 화합물(XXXX1)을 다이카바메이트(YYYY1)로 전환한다. 일 실시양태에서, THF 중 피리딘의 존재하에 에틸 클로로포름에이트를 사용하여 모노카바메이트 또는 다이카바메이트를 형성한다. 다이카바메이트(YYYY1)를 교차 커플링 반응 조건하에 생성물(I-QQ)로 전환한다.
[반응식 22A]
Figure 112015097413071-pct00101
반응식 22A는 화합물(I-RR)의 제조를 도시한다. 3-하이드록시피리딘(22-1)을 요오드화하여 합성을 시작하고, 이를 물 중 나트륨 카보네이트의 존재하에 요오드로 처리하여 2-요오도-3-하이드록시피리딘(22-2)을 수득한다. 생성된 화합물(22-2)을 칼륨 t-부톡사이드의 존재하에 MOMCl을 사용하여 MOM 보호하여 MOM 보호된 생성물(22-3)을 수득한다. 2-요오도-3-(메톡시메톡시)피리딘(22-3)을 THF 중 LDA의 존재하에 -78℃에서 DMF로 포름일화하여 2-요오도-3-(메톡시메톡시)-이소니코틴알데하이드(22-4)를 수득하고, 이를 TFA-DCM으로 MOM-탈보호하여 3-하이드록시-2-요오도이소니코틴알데하이드(22-5)를 수득한다. 화합물(22-5)을 아민(R5-NH2), 시아나이드 이온 공급원 및 루이스산으로 처리하여 화합물(XXXX2)을 수득한다. 일 실시양태에서, 시아나이드 이온 공급원은 TMSCN이다. 또 다른 실시양태에서, 루이스산은 TMSOTf이다. 화합물(XXXX2)을 다이카바메이트(YYYY2)로 전환한다. 일 실시양태에서, THF 중 피리딘의 존재하에 에틸 클로로포름에이트를 사용하여 모노카바메이트 또는 다이카바메이트를 형성한다. 다이카바메이트(YYYY2)를 교차 커플링 반응 조건하에 생성물(I-RR)로 전환한다.
[반응식 22B]
Figure 112015097413071-pct00102
반응식 22B는 에틸 (7-((4-카바모일페닐)에틴일)-2-((에톡시카본일)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)(3-클로로-4-플루오로페닐)카바메이트(22-8)의 합성을 도시한다. 시판중인 3-하이드록시피리딘 14-1로 합성을 시작하고, 이를 물 중 나트륨 카보네이트의 존재하에 요오드로 처리하여 2-요오도-3-하이드록시피리딘(14-2)을 수득한다. 생성된 화합물(14-2)을 칼륨 t-부톡사이드의 존재하에 MOMCl을 사용하여 MOM 보호하여 MOM 보호된 생성물(22-3)을 수득한다. 2-요오도-3-(메톡시메톡시)피리딘(22-3)을 THF 중 LDA의 존재하에 -78℃에서 DMF로 포름일화하여 2-요오도-3-(메톡시메톡시)-이소니코틴알데하이드(22-4)를 수득하고, 이를 TFA-DCM으로 탈보호하여 3-하이드록시-2-요오도이소니코틴알데하이드(22-5)를 수득한다. 화합물(22-5)을 3-클로로-4-플루오로아닐린, TMSCN으로 일 포트 처리한 후 DCM 중 TMSOTf로 실온에서 처리하여 예컨대 이민 형성, 스트레커 반응 및 분자내 환화의 반응 순서를 통해 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-요오도푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(22-6)을 수득한다. 화합물(22-6)을 THF 중 피리딘의 존재하에 에틸클로로포름에이트를 사용하여 다이카바메이트 형성을 수행하여 다이에틸카바메이트(22-7)를 수득한다. 에틸 (3-클로로-4-플루오로페닐)(2-((에톡시카본일)아미노)-7-요오도푸로[2,3-c]피리딘-3-일)카바메이트(22-7)를 PdCl2(PPh3)2, CuI 및 트라이에틸 아민의 존재하에 4-에틴일벤즈아미드로 소노가시라 반응 조건하에 처리하여 갈색 고체로서 목적 생성물 에틸 (7-((4-카바모일페닐)에틴일)-2-((에톡시카본일)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)(3-클로로-4-플루오로페닐)카바메이트(22-8)를 수득한다.
[반응식 23]
Figure 112015097413071-pct00103
반응식 23은 화합물(I-SS)의 합성을 도시한다. 출발 브로모하이드록시 화합물(ZZZZ1)을 염기의 존재하에 각각 MOMCl 또는 SEMCl을 사용하여 MOM 보호 또는 SEM 보호하여 생성물(AAAAA1)을 수득하고, 이를 염기, 예컨대 n-BuLi, s-BuLi, LDA, 또는 LTMP의 존재하에 -78℃에서 DMF 또는 N-포름일피페리딘으로 포름일화하여 생성물(BBBBB1)을 수득한다. 화합물(BBBBB1)에서 헤테로아릴 보론산 또는 에스터로 교차 커플링 반응을 수행하여 화합물(CCCCC1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴보론은 2-메틸피리딘-4-보론산이다. 또 다른 실시양태에서, 3칼륨 포스페이트 및 트라이사이클로헥실포스핀의 존재하에 다이옥산 중 Pd2(dba)3을 촉매로서 사용한다. 생성물(CCCCC1)을 루이스산의 존재하에 탈보호하여 화합물(DDDDD1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 산은 TFA이다. 화합물(DDDDD1)을 아민(R5-NH2)으로 처리하여 이민(EEEEE1)을 수득한다. 일 실시양태에서, TFE 및 MeCN의 혼합된 용매 중에서 이민 형성을 수행한다. 이민(EEEEE1)을 시아나이드 이온 공급원과 반응하도록 하여 생성물(I-SS)을 수득한다. 일 실시양태에서, 시아나이드 이온 공급원은 TMSCN이다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 DCM-TFE의 혼합물이다.
[반응식 23A]
Figure 112015097413071-pct00104
반응식 23A는 화합물(I-TT)의 합성을 도시한다. 2-브로모-3-하이드록시피리딘(23-1)을 THF 중 t-BuOK의 존재하에 MOMCl로 처리하여 2-브로모-3-(메톡시메톡시)피리딘(23-2)을 형성한다. MOM 보호된 화합물을 THF 중 LDA의 존재하에 -78℃에서 에틸 포름에이트로 포름일화하여 2-브로모-3-(메톡시메톡시)이소니코틴알데하이드(23-3)를 수득한다. 다이옥산 중 3칼륨 포스페이트, 트라이사이클로헥실포스핀 및 Pd2(dba)3의 존재하에 2-메틸피리딘-4-보론산으로 스즈키 교차 커플링 반응을 수행하여 3-(메톡시메톡시)-2'-메틸-[2,4'-바이피리딘]-4-카브알데하이드(23-4)를 수득하고, 이를 TFA-DCM 용액으로 처리하여 MOM-탈보호된 화합물(23-5)을 수득한다. 화합물(23-5)을 아민(R5-NH2)으로 처리하여 이민(EEEEE2)을 수득한다. 일 실시양태에서, TFE 및 MeCN의 혼합된 용매에서 이민 형성을 수행한다. 이민(EEEEE2)을 시아나이드 이온 공급원과 반응하도록 하여 생성물(I-TT)을 수득한다. 일 실시양태에서, 시아나이드 이온 공급원은 TMSCN이다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 DCM-TFE의 혼합물이다.
[반응식 23B]
Figure 112015097413071-pct00105
반응식 23B는 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(23-7)의 합성을 도시한다. 2-브로모-3-하이드록시피리딘(23-1)을 THF 중 t-BuOK의 존재하에 MOMCl로 처리하여 2-브로모-3-(메톡시메톡시)피리딘(23-2)을 형성한다. MOM 보호된 화합물을 THF 중 LDA의 존재하에 -78℃에서 에틸 포름에이트로 포름일화하여 2-브로모-3-(메톡시메톡시)이소니코틴알데하이드(23-3)를 수득한다. 화합물(23-3)에서 다이옥산 중 3칼륨 포스페이트, 트라이사이클로헥실포스핀 및 Pd2(dba)3의 존재하에 2-메틸피리딘-4-보론산으로 스즈키 교차 커플링 반응을 수행하여 3-(메톡시메톡시)-2'-메틸-[2,4'-바이피리딘]-4-카브알데하이드(23-4)를 수득하고, 이를 TFA-DCM 용액으로 처리하여 MOM-탈보호된 화합물(23-5)을 수득한다. 화합물 3-하이드록시-2'-메틸-[2,4'-바이피리딘]-4-카브알데하이드(23-5)를 TFE 및 MeCN의 혼합된 용매 중 3-클로로-4-플루오로아닐린으로 처리하여 이민 중간체(23-6)를 수득하고, 이를 DCM-TFE의 혼합된 용매 중 TMSCN과 추가 반응시켜 고체로서 목적 생성물 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(23-7)을 수득한다.
[반응식 24]
Figure 112015097413071-pct00106
반응식 24는 화합물(I-UU)의 합성을 도시한다. 화합물(BBBBB1)을 교차 커플링 반응 조건하에 적합한 치환된 아릴- 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스터와 커플링하여 화합물(FFFFF1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 사용된 보론산 에스터는 N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜린아미드이다. 또 다른 실시양태에서, 다이옥산 중 3칼륨 포스페이트, 트라이사이클로헥실포스핀 및 Pd2(dba)3의 존재하에 커플링 반응을 수행한다. 화합물(FFFFF1)을 루이스산의 존재하에 탈보호하여 화합물(GGGGG1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 산은 TFA이다. 이어서, 화합물(GGGGG1)을 NH4OAc 완충액을 함유하는 밀봉된 관에서 아민(R5-NH2), 시아나이드 이온 공급원 및 루이스산으로 처리하여 화합물(I-UU)을 수득한다. 일 실시양태에서, 시아나이드 이온 공급원은 TMSCN이다. 또 다른 실시양태에서, 루이스산은 TMSOTf이다.
[반응식 24A]
Figure 112015097413071-pct00107
반응식 24A는 화합물(I-VV)의 합성을 도시한다. 화합물(23-3)을 교차 커플링 반응 조건하에 N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜린아미드와 커플링하여 화합물(24-4)을 수득한다. 일 실시양태에서, 다이옥산 중 3칼륨 포스페이트, 트라이사이클로헥실포스핀 및 Pd2(dba)3의 존재하에 커플링 반응을 수행한다. 화합물(24-4)을 루이스산의 존재하에 탈보호하여 화합물(24-5)을 수득한다. 일 실시양태에서, 산은 TFA이다. 화합물(24-5)을 NH4OAc 완충액을 함유하는 밀봉된 관에서 아민(R5-NH2), 시아나이드 이온 공급원 및 루이스산으로 처리하여 화합물(I-VV)을 수득한다. 일 실시양태에서, 시아나이드 이온 공급원은 TMSCN이다. 또 다른 실시양태에서, 루이스산은 TMSOTf이다.
[반응식 24B]
Figure 112015097413071-pct00108
반응식 24B는 4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-메틸피콜린아미드(24-6)의 합성을 도시한다. 시판중인 4-클로로-피리딘-2-카복실산(24-1)을 환류하에 티온일 클로라이드로 처리하여 중간체 4-클로로피콜리노일 클로라이드를 수득하고, 이를 THF 중 메틸 아민과 동일 반응계에서 반응시켜 아미드(24-2)를 수득한다. 화합물 4-클로로-N-메틸피콜린아미드(24-2)를 팔라듐 촉매를 사용하여 비스(피나콜라토)다이보론과 반응시켜 N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜린아미드(24-3)를 수득한다. 화합물(24-3)을 다이옥산 중 3칼륨 포스페이트, 트라이사이클로헥실포스핀 및 Pd2(dba)3의 존재하에 2-브로모-3-(메톡시메톡시)이소니코틴알데하이드(23-3)(반응식 23B에 따라 제조됨)와 커플링하여 4-포름일-3-(메톡시메톡시)-N-메틸-[2,4'-바이피리딘]-2'-카복스아미드(24-4)를 수득하고, 이를 TFA-DCM으로 MOM-탈보호를 수행하여 4-포름일-3-하이드록시-N-메틸-[2,4'-바이피리딘]-2'-카복스아미드(24-5)를 형성한다. 화합물(24-5)을 3-클로로-4-플루오로아닐린과 커플링하여 중간체 이민을 형성하고, 이를 동일 반응계에서 TMSCN으로 처리한 후 NH4OAc 완충액을 함유하는 밀봉된 관에서 TMSOTf로 처리하여 고체로서 환화된 생성물 4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-메틸피콜린아미드(24-6)을 수득한다.
[반응식 25]
Figure 112015097413071-pct00109
반응식 25는 화합물(I-U)의 합성을 도시한다. 화합물(HHHHH1)을 보레이트 시약 및 염기를 사용하여 보로네이트(IIIII1)로 전환한다. 일 실시양태에서, 사용된 보레이트는 트라이이소프로필 보레이트이다. 또 다른 실시양태에서, 사용된 염기는 n-BuLi이다. 보로네이트(IIIII1)를 산화제의 존재하에 하이드록실 화합물(JJJJJ1)로 전환한다. 일 실시양태에서, 사용된 산화제는 물 중 나트륨 퍼보레이트 테트라수화물이다. 생성된 화합물(JJJJJ1)을 염기의 존재하에 각각 MOMCl 또는 SEMCl을 사용하여 MOM 보호 또는 SEM 보호하여 생성물(VV1)을 수득한다. 화합물(VV1)을 염기, 예컨대 n-BuLi, s-BuLi, LDA, 또는 LTMP의 존재하에 -78℃에서 DMF 또는 N-포름일피페리딘으로 포름일화하여 생성물(WW1)을 수득한다. 화합물(WW1)을 루이스산의 존재하에 탈보호하여 화합물(XX1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 산은 TFA이다. 화합물(XX1)을 아민(R5-NH2)으로 처리하여 이민(YY1)을 수득한다. 이민(YY1)을 시아나이드 이온 공급원 및 루이스산으로 처리하여 화합물(I-U)을 수득한다. 일 실시양태에서, 시아나이드 이온 공급원은 TMSCN이다. 또 다른 실시양태에서, 루이스산은 TMSOTf이다.
[반응식 25A]
Figure 112015097413071-pct00110
반응식 25A는 화합물(I-V)의 합성을 도시한다. 화합물(HHHHH2)을 보레이트 시약 및 염기를 사용하여 보로네이트(IIIII2)로 전환한다. 일 실시양태에서, 사용된 보레이트는 트라이이소프로필 보레이트이다. 또 다른 실시양태에서, 사용된 염기는 n-BuLi이다. 보로네이트(IIIII2)를 산화제의 존재하에 하이드록실 화합물(JJJJJ2)로 전환한다. 일 실시양태에서, 사용된 산화제는 물 중 나트륨 퍼보레이트 테트라수화물이다. 생성된 화합물(JJJJJ2)을 염기의 존재하에 각각 MOMCl 또는 SEMCl을 사용하여 MOM 보호 또는 SEM 보호하여 생성물(VV2)을 수득한다. 화합물(VV2)을 염기, 예컨대 n-BuLi, s-BuLi, LDA, 또는 LTMP의 존재하에 -78℃에서 DMF 또는 N-포름일피페리딘으로 포름일화하여 생성물(WW2)을 수득한다. 화합물(WW2)을 루이스산의 존재하에 탈보호하여 화합물(XX2)을 수득한다. 일 실시양태에서, 산은 TFA이다. 화합물(XX2)을 아민(R5-NH2)으로 처리하여 이민(YY2)을 수득한다. 이민(YY2)을 시아나이드 이온 공급원 및 루이스산으로 처리하여 화합물(I-V)을 수득한다. 일 실시양태에서, 시아나이드 이온 공급원은 TMSCN이다. 또 다른 실시양태에서, 루이스산은 TMSOTf이다.
[반응식 25B]
Figure 112015097413071-pct00111
반응식 25B는 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5,7-다이플루오로푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(25-8)의 합성을 도시한다. 2,6-다이플루오로피리딘(25-1)을 n-BuLi의 존재하에 트라이이소프로필 보레이트로 처리하여 2,6-다이플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(25-2)을 수득하고, 이를 물 중 나트륨 퍼보레이트 테트라수화물과 추가 반응시켜 2.6-다이플루오로-3-하이드록시피리딘(25-3)을 수득한다. 화합물(25-3)을 다이이소프로필아민의 존재하에 MOMCl로 MOM 보호하여 MOM-보호된 화합물(25-4)을 수득한다. 2,6-다이플루오로-3-(메톡시메톡시)피리딘(25-4)을 n-BuLi의 존재하에 DMF로 포름일화하여 2,6-다이플루오로-3-(메톡시메톡시)이소니코틴알데하이드(25-5)를 수득하고, 이를 TFA-DCM으로 탈보호하여 화합물(25-6)을 수득한다. 2,6-다이플루오로-3-하이드록시이소니코틴알데하이드(25-6)를 3-클로로-4-플루오로아닐린과 커플링하여 이민(25-7)을 수득하고, 이를 TMSCN 및 TMSOTf로 추가 처리하여 첫번째 스트렉커 생성물을 형성하고, 이를 동일 반응계에서 분자내 환화를 수행하여 갈색 고체로서 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5,7-다이플루오로푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(25-8)을 수득한다.
[반응식 26]
Figure 112015097413071-pct00112
반응식 26은 화합물(I-YY)의 합성을 도시한다. 화합물(AAAAA1)을 교차 커플링 반응 조건하에 알킬 또는 방향족 아민을 사용하여 화합물(OOOOO1)로 전환한다. 일 실시양태에서, 교차 커플링 반응으로서 부크발트-하르트비크 아민 반응을 수행한다. 또 다른 실시양태에서, 다이페닐아민은 아릴 아민을 사용한다. 더욱 또 다른 실시양태에서, 사용된 촉매는 Pd2(dba)3 및 Dppf이다. 화합물(OOOOO1)을 염기, 예컨대 n-BuLi, s-BuLi, LDA, 또는 LTMP의 존재하에 -78℃에서 DMF 또는 N-포름일피페리딘으로 포름일화하여 생성물(PPPPP1)을 수득한다. 화합물(PPPPP1)을 루이스산의 존재하에 탈보호하여 화합물(QQQQQ1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 산은 TFA이다. 화합물(QQQQQ1)을 아민(R5-NH2)으로 처리하여 이민(RRRRR1)을 수득한다. 이민(RRRRR1)을 시아나이드 이온 공급원 및 루이스산으로 처리하여 화합물(I-YY)을 수득한다. 일 실시양태에서, 시아나이드 이온 공급원은 TMSCN이다. 또 다른 실시양태에서, 루이스산은 TMSOTf이다.
[반응식 26A]
Figure 112015097413071-pct00113
반응식 26A는 화합물(I-ZZ)의 합성을 도시한다. 2-브로모-3-(메톡시메톡시)피리딘(23-2)에서 Pd2(dba)3 및 Dppf의 존재하에 다이페닐아민과 부크발트-하르트비크 아민화 반응시켜 3-(메톡시메톡시)-N,N-다이페닐피리딘-2-아민(26-1)을 수득한다. 화합물(26-1)을 n-BuLi의 존재하에 DMF로 포름일화하여 2-(다이페닐아미노)-3-(메톡시메톡시)이소니코틴알데하이드(26-2)를 수득하고, 이를 MOM-탈보호하여 2-(다이페닐아미노)-3-하이드록시이소니코틴알데하이드(26-3)를 수득한다. 화합물(26-3)을 아민(R5-NH2)으로 처리하여 이민(RRRRR2)을 수득한다. 이민(RRRRR2)을 시아나이드 이온 공급원 및 루이스산으로 처리하여 화합물(I-ZZ)을 수득한다. 일 실시양태에서, 시아나이드 이온 공급원은 TMSCN이다. 또 다른 실시양태에서, 루이스산은 TMSOTf이다.
[반응식 26B]
Figure 112015097413071-pct00114
반응식 26B는 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N7,N7-다이페닐푸로[2,3-c]피리딘-2,3,7-트라이아민(26-5)의 합성을 도시한다. Pd2(dba)3 및 Dppf의 존재하에 2-브로모-3-(메톡시메톡시)피리딘(23-2)에서 다이페닐아민으로 부크발트-하르트비크 아민화 반응을 수행하여 3-(메톡시메톡시)-N,N-다이페닐피리딘-2-아민(26-1)을 수득한다. 화합물(26-1)을 n-BuLi의 존재하에 DMF로 포름일화하여 22-(다이페닐아미노)-3-(메톡시메톡시)이소니코틴알데하이드(26-2)를 수득한다. 화합물(26-2)을 MOM-탈보호하여 2-(다이페닐아미노)-3-하이드록시이소니코틴알데하이드(26-3)를 수득한다. 화합물(26-3)을 3-클로로-4-플루오로아닐린과 커플링하여 이민(26-4)을 형성한다. 이민(26-4)을 TFE 중 TMSCN으로 추가 처리하여 먼저 스트레커(Strecker) 생성물을 형성하고, 이를 동일 반응계에서 분자내 환화하여 고체로서 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N7,N7-다이페닐푸로[2,3-c]피리딘-2,3,7-트라이아민(26-5)을 수득한다.
[반응식 27]
Figure 112015097413071-pct00115
반응식 27은 화합물(I-CCC)의 제조를 도시한다. 출발 화합물(SSSSS1)을 염기로 처리한 후 적합한 알킬 할라이드와 반응하도록 하여 화합물(TTTTT1)을 형성한다. 화합물(TTTTT1)을 산 촉매작용하에 화합물(UUUUU1)로 전환한다. 일 실시양태에서, 클로로벤젠 중 PPA를 산 촉매로서 사용한다. 화합물(UUUUU1)을 할로겐화하여 화합물(VVVVV1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 클로로포름 및 아세트산의 혼합물 중 NBS를 할로겐화를 위해 사용한다. 화합물(VVVVV1)을 질소화하여 니트로 화합물(WWWWW1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 질산을 질화를 위해 사용한다. 화합물(WWWWW1)을 아민(R5-NH2)으로 처리하여 화합물(XXXXX1)을 수득한다. 화합물(XXXXX1)을 교차 커플링 반응하에 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스터와 반응시켜 화합물(YYYYY1)을 수득한다. 일 실시양태에서, DMF 및 물의 혼합물을 용매로 사용한다. 또 다른 실시양태에서, Pd(PPh3)4 및 무기 염기를 촉매로서 사용한다. 또 다른 실시양태에서, 무기 염기는 K2CO3, KHCO3, CsF 또는 K3PO4 중 하나이다. 더욱 또 다른 실시양태에서, 보론산은 2-메틸-4-피리딘일보론산이다. 이어서, 니트로 화합물(YYYYY1)을 아민으로 환원하여 화합물(I-CCC)을 수득한다. 일 실시양태에서, Pd/C 및 수소를 환원을 위해 사용한다.
[반응식 27A]
Figure 112015097413071-pct00116
반응식 27A는 화합물(I-DDD)의 제조를 도시한다. 화합물 2-브로모티오펜올을 아세톤 중 칼륨 카보네이트로 처리한 후 브로모아세트알데하이드 다이에틸아세탈과 반응시켜 (2-브로모페닐)(2,2-다이에톡시에틸)설판(27-2)을 형성한다. 화합물(27-2)을 클로로벤젠 중 PPA와 반응하도록 하여 7-브로모벤조[b]티오펜(27-3)을 수득한다. 화합물(27-3)을 클로로포름 및 아세트산의 혼합물 중 NBS를 사용하여 브롬화하여 3,7-다이브로모벤조[b]티오펜(27-4)을 형성한다. 이후 화합물(27-4)을 질화하여 3,7-다이브로모-2-니트로벤조[b]티오펜(27-5)을 수득한다. 화합물(27-5)을 아민(R5-NH2)으로 처리하여 화합물(XXXXX2)을 수득한다. 화합물(XXXXX2)을 교차 커플링 반응으로 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스터와 반응시켜 화합물(YYYYY2)을 수득한다. 일 실시양태에서, DMF 및물의 혼합물을 용매로 사용한다. 또 다른 실시양태에서, Pd(PPh3)4 및 무기 염기를 촉매로서 사용한다. 또 다른 실시양태에서, 무기 염기는 K2CO3, KHCO3, CsF 또는 K3PO4 중 하나이다. 더욱 또 다른 실시양태에서, 보론산은 2-메틸-4-피리딘일보론산이다. 이어서, 니트로 화합물(YYYYY2)을 아민으로 환원하여 화합물(I-DDD)을 수득한다. 일 실시양태에서, Pd/C 및 수소를 환원을 위해 사용하였다.
[반응식 27B]
Figure 112015097413071-pct00117
반응식 27B는 화합물 N3-(3-클로로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-2,3-다이아민(27-8)의 제조를 도시한다. 2-브로모티오펜올을 아세톤 중 칼륨 카보네이트로 처리한 후 브로모아세트알데하이드 다이에틸아세탈과 반응시켜 (2-브로모페닐)(2,2-다이에톡시에틸)설판(27-2)을 형성한다. 화합물(27-2)을 클로로벤젠 중 PPA와 반응하도록 하여 7-브로모벤조[b]티오펜(27-3)을 형성한다. 화합물(27-3)을 클로로포름 및 아세트산의 혼합물 중 NBS를 사용하여 브롬화하여 3,7-다이브로모벤조[b]티오펜(27-4)을 형성한다. 이후 화합물(27-4)을 질화하여 3,7-다이브로모-2-니트로벤조[b]티오펜(27-5)을 형성한다. 화합물(27-5)을 DMF 중 3-클로로아닐린으로 처리하여 7-브로모-N-(3-클로로페닐)-2-니트로벤조[b]티오펜-3-아민(27-6)을 수득한다. 화합물(27-6)을 K3PO4 및 Pd(PPh3)4의 존재하에 DMF 및 물의 혼합물 중 2-메틸-4-피리딘일보론산과 반응시켜 N-(3-클로로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)-2-니트로벤조[b]티오펜-3-아민(27-7)을 형성한다. 이어서, 니트로 화합물(27-7)을 Pd/C 및 수소를 사용하여 아민과 반응시켜 N3-(3-클로로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-2,3-다이아민(27-8)을 형성한다.
[반응식 28]
Figure 112015097413071-pct00118
반응식 28은 화합물(I-U)의 합성을 도시한다. 화합물(EEEE1-1)을 스즈키 교차-커플링 반응 조건하에 아릴보론산과 커플링하여 화합물(SS1)을 형성한다. 일 실시양태에서, DMF 및 물의 혼합물을 용매로서 사용한다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 1,4-다이옥산이다. 더욱 또 다른 실시양태에서, Pd(PPh3)4 및 무기 염기를 촉매로서 사용한다. 또한 또 다른 실시양태에서, 촉매는 Pd2(dba)3이다. 추가 실시양태에서, 무기 염기는 K2CO3, KHCO3, CsF 또는 K3PO4 중 하나이다. 더욱 또 다른 실시양태에서, 아릴보론산은 페닐보론산이다. 화합물(SS1)을 염기성 매질에서 요오드로 처리하여 화합물(TT1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 염기는 Na2CO3이다. 화합물(TT1)을 염기의 존재하에 MOMCl로 MOM-보호하여 MOM-보호된 화합물(UU1)을 형성한다. 일 실시양태에서, 염기는 칼륨 t-부톡사이드이다. 화합물(UU1)을 신선하게 제조된 나트륨 알콕사이드 또는 아릴옥사이드 용액에 가한다. 이어서, 생성된 혼합물에 CuBr을 가하여 화합물(VV1)을 형성한다. 일 실시양태에서, 나트륨 아릴옥사이드는 나트륨 펜옥사이드이다. 화합물(VV1)을 n-BuLi, s-BuLi, LDA 및 TMEDA 중 하나 이상의 존재하에 DMF로 포름일화하여 화합물(WW1)을 형성한다. 화합물(WW1)을 산성 조건하에 탈보호하여 화합물(XX1)을 수득한다. 일 실시양태에서, 산은 HCl이다. 또 다른 실시양태에서, 산은 TFA이다. 화합물(XX1)을 먼저 아민(R5-NH2)과 커플링한 후 트라이알킬실릴 시아나이드로 처리한다. 이어서, 생성된 혼합물을 루이스산으로 처리하여 고체로서 화합물(I-U)을 형성한다. 일 실시양태에서, 시아나이드 공급원은 TMSCN이다. 또 다른 실시양태에서, 시아나이드 공급원은 NaCN이다. 또 다른 실시양태에서, 루이스산은 TMSOTf, Sc(OTf)3, Fe(OTf)2, Ni(OTf)2 또는 In(OTf)3 중 하나이다.
[반응식 28A]
Figure 112015097413071-pct00119
반응식 28A는 화합물(I-V)의 합성을 도시한다. 2-요오도-3-하이드록시피리딘(14-2)을 스크키 교차 커플링 조건하에 아릴보론산과 커플링하여 화합물(B2)을 형성한다. 일 실시양태에서, DMF 및 물의 혼합물을 용매로 사용한다. 또 다른 실시양태에서, Pd(PPh3)4 및 무기 염기를 촉매로서 사용한다. 또한 또 다른 실시양태에서, 무기 염기는 K2CO3, KHCO3, CsF 또는 K3PO4 중 하나이다. 더욱 또 다른 실시양태에서, 아릴보론산은 페닐보론산이다. 화합물(B2)을 염기성 매질 중 요오드로 처리하여 화합물(TT2)을 수득한다. 일 실시양태에서, 염기성 매질에 사용된 염기는 Na2CO3이다. 화합물(TT2)을 칼륨 t-부톡사이드의 존재하에 MOMCl로 MOM-보호하여 MOM-보호된 화합물(UU2)을 형성한다. 화합물(UU2)을 신선하게 제조된 나트륨 아릴옥사이드 용액에 가한다. 이어서, 반응 혼합물에 CuBr을 첨가하여 화합물(VV2)을 형성한다. 일 실시양태에서, 나트륨 아릴옥사이드는 나트륨 펜옥사이드이다. 화합물(VV2)을 n-BuLi, s-BuLi 또는 LDA 중 하나의 존재하에 DMF, 및 TMEDA로 포름일화하여 화합물(WW2)을 형성한다. 이어서, 화합물(WW2)을 산성 조건하에 탈보호하여 화합물(XX2)을 수득한다. 일 실시양태에서, 사용된 산은 HC이다. 화합물(XX2)을 아민(R5-NH2)과 커플링한 후 먼저 트라이알킬실릴 시아나이드로 처리한 후 루이스산으로 처리하여 고체로서 화합물(I-V)을 수득한다. 일 실시양태에서, 시아나이드 공급원은 TMSCN이다. 또 다른 실시양태에서, 루이스산은 TMSOTf이다.
[반응식 28B]
Figure 112015097413071-pct00120
반응식 28B는 화합물 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-펜옥시-7-페닐푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(28-4)의 합성을 도시한다. 2-요오도-3-하이드록시피리딘(14-2)을 스즈키 교차-커플링 반응하에 페닐보론산과 커플링하여 2-페닐-3-하이드록시피리딘(14-3)을 형성한다. 화합물(14-3)을 염기성 배지에서 요오드로 처리하여 6-요오도-2-페닐피리딘-3-올(14-4)을 수득하고, 이를 칼륨 t-부톡사이드의 존재하에 MOMCl로 MOM 보호하여 MOM-보호된 화합물 6-요오도-3-(메톡시메톡시)-2-페닐피리딘(14-5)을 형성한다. 화합물(14-5)을 신선하게 제조된 나트륨 펜옥사이드 용액에 가한 후 CuBr을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하여 3-(메톡시메톡시)-6-펜옥시-2-페닐피리딘(28-1)을 형성한다. 화합물(28-1)을 n-BuLi 및 TMEDA의 존재하에 DMF로 포름일화하여 3-(메톡시메톡시)-6-펜옥시-2-페닐이소니코틴알데하이드(28-2)를 형성한다. 화합물(28-2)을 탈보호하여 3-하이드록시-6-펜옥시-2-페닐이소니코틴알데하이드(28-3)를 수득한다. 화합물(28-3)을 먼저 4-플루오로-3-클로로아닐린과 커플링한 후 TMSCN으로 처리한다. 이어서, 생성된 혼합물을 TMSOTf로 처리하여 고체로서 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-펜옥시-7-페닐푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(28-4)을 형성한다.
따라서, 본 발명은 또한,
(i)
Figure 112015097413071-pct00121
를 아민(R5-NH2)과 반응시키는 단계;
(ii) 상기 단계 (i)의 생성물을 시아나이드 염과 반응시키는 단계; 및
(iii) 상기 단계 (ii)의 생성물을 루이스산과 반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I-C의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 I-C]
Figure 112015097413071-pct00122
상기 식에서,
X1은 CR1, N 또는 NO이고;
X2는 CR2, N 또는 NO이고;
X3은 CR3, N 또는 NO이고;
X4는 CR4, N 또는 NO이고;
R5는 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 C6-C14 아릴, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 (아릴)알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, C1-C6 할로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴(알킬), 임의적으로 치환된 헤테로아릴(알킬), 하이드록시알킬 및 퍼플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 루이스산은 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설폰에이트, Sc(OTf)3, Fe(OTf)2, Ni(OTf)2 또는 In(OTf)3이다. 또한 추가 실시양태에서, 시아나이드 염은 트라이알킬 실릴 시아나이드, NaCN, KCN 및 Zn(CN)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 또 다른 실시양태에서, 트라이알킬 실릴 시아나이드는 TMSCN이다. 또한 추가 실시양태에서, 단계 (iii)의 반응을 완충액의 존재하에 수행한다. 일 실시양태에서, 완충액은 암모늄 아세테이트 완충액이다.
또한 본원에 개시된 방법의 실시에 의해 수득가능한 화합물은 본 발명의 범주내에 포함된다. 일 실시양태에서, 본 발명은,
(i)
Figure 112015097413071-pct00123
를 아민(R5-NH2)과 반응시키는 단계;
(ii) 상기 단계 (i)의 생성물을 시아나이드 염과 반응시키는 단계;
(iii) 상기 단계 (ii)의 생성물을 루이스산과 반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I-C의 화합물을 제조하는 방법으로 수득가능한 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I-C]
Figure 112015097413071-pct00124
상기 식에서,
X1은 CR1, N 또는 NO이고;
X2는 CR2, N 또는 NO이고;
X3은 CR3, N 또는 NO이고;
X4는 CR4, N 또는 NO이고;
R5는 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 C6-C14 아릴, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 (아릴)알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, C1-C6 할로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴(알킬), 임의적으로 치환된 헤테로아릴(알킬), 하이드록시알킬 및 퍼플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 루이스산은 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설폰에이트, Sc(OTf)3, Fe(OTf)2, Ni(OTf)2 또는 In(OTf)3이다. 또한 추가 실시양태에서, 시아나이드 염은 트라이알킬 실릴 시아나이드, NaCN, KCN 및 Zn(CN)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 또 다른 실시양태에서, 트라이알킬 실릴 시아나이드는 TMSCN이다. 또한 추가 실시양태에서, 단계 (iii)의 반응을 완충액의 존재하에 수행한다. 일 실시양태에서, 완충액은 암모늄 아세테이트 완충액이다.
더욱 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I-C의 화합물을 제조하는 방법 중 하나 이상의 단계 (i) 내지 (iii)의 생성물인 중간체 화합물에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 단계 (i)의 생성물 또는 중간체는 이민이다.
약학 조성물
본원에 유용한 약학 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 또는 약학적으로 허용되는 담체 중 이의 전구약물("본 발명의 화합물" 또는 "화합물")과 임의적으로 다른 약학적으로 불활성 또는 비활성인 성분을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 내지 IV의 화합물은 단일 조성물로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I 내지 IV의 화합물의 대사물은 단일 조성물로 존재한다. 더욱 또 다른 실시양태에서, 비제한적으로 화학식 II 내지 IV의 화합물 중 임의의 하나를 갖는 화합물을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 전구약물은 단일 조성물로 존재한다. 추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 하나 이상의 부형제 및/또는 하기 기재된 하나 이상의 다른 치료제와 조합된다.
약학 조성물은 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상을 조절하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 약학 조성물은 키누레닌 경로를 조절하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다. 본원에 유용한 약학 조성물은 대상체에서 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상을 억제함으로써 키누레닌 경로를 조절하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 약학 조성물은 대상체에서 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상을 조절하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다. 일 양상에서, 약학 조성물은 대상체에서 키누레닌 경로 대사물을 감소시키고/시키거나 트립토판 수준을 변경(예를 들면 증가)시키고/시키거나 키누레닌/트립토판 비를 감소시키는데 효과적인 양의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다. 약학 조성물은 대상체에서 자가면역 항제를 감소시키거나 제거하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다. 또 다른 양상에서, 약학 조성물은 대상체에서 면역 억제를 감소시키는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
구체적으로, 치료 효과를 달성하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물의 투여량은 제형, 환자의 연령, 체중 및 성별, 및 전달 경로 및 빈도에 따를 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물의 처리 및 투여량은 단위 투여량 형태로 투여될 수 있고, 당업자는 단위 투여량 형태를 조정할 수 있으므로 활성의 상대 수준을 반영할 수 있음이 고려된다. 이용될 특정한 투여량에 관한 논의(및 하루에 투여될 시간의 수)는 일반적으로 숙련된 의사의 재량에 맡기고, 목적한 치료 효과를 수득하기 위해 특정한 환경에 대한 투여량을 적정함으로써 달라질 수 있다. 일 실시양태에서, 치료 효과량은 약 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg 체중이다. 또 다른 실시양태에서, 치료 효과량은 약 5 g/kg 미만, 약 500 mg/kg, 약 400 mg/kg, 약 300 mg/kg, 약 200 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 100 ㎍/kg, 약 75 ㎍/kg, 약 50 ㎍/kg, 약 25 ㎍/kg, 약 10 ㎍/kg, 또는 약 1 μg/kg이다. 그러나, 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물의 치료 효과량은 참여 의사 및 치료된 질환 또는 질병, 투여된 화합물, 전달 경로 및 빈도, 환자의 연령, 체중, 증상의 경중 및 환자의 반응 패턴에 따라 결정될 수 있다.
치료 효과량은 정규 일정, 즉 매일, 매주, 매월 또는 매년 기준으로, 또는 투여 일, 주, 월 등이 달라지는 비정규 일정으로 제공될 수 있다. 다르게는, 투여될 치료 효과량은 변할 수 있다. 일 실시양태에서, 제 1 투여시 치료 효과량은 하나 이상의 후속 투여시 치료 효과량보다 더 높다. 또 다른 실시양태에서, 제 1 투여시 치료 효과량은 하나 이상의 후속 투여시 치료 효과량보다 더 낮다. 등가 투여량은 다양한 기간에 걸쳐서, 예컨대 비제한적으로 약 2시간 마다, 약 6시간 마다, 약 8시간 마다, 약 12시간 마다, 약 24시간 마다, 약 36시간 마다, 약 48시간 마다, 약 72시간 마다, 약 1주 마다, 약 2주 마다, 약 3주 마다, 약 1개월 마다, 약 2개월 마다, 약 4개월 마다, 약 6개월 마다, 약 9개월 마다 및 약 1년 마다 투여될 수 있다. 요법의 완료 과정에 상응하는 투여량의 수 및 빈도는 의사의 판단에 따라 결정될 것이다. 본원에 기재된 치료 효과량은 소정의 시간 동안 투여된 총량을 지칭하는바, 하나 초과의 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 투여되는 경우, 치료 효과량은 투여된 총량에 상응한다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물은 투여하기 위해 그 자체로 또는 하나 이상의 약학 담체로 제형화될 수 있다. 약학 담체의 양은 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 또는 이의 전구약물의 가용성 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 약동학 실시에 의해 결정된다. 약학 담체는 고체 또는 액체일 수 있고, 고체 및 액체 담체에 모두 혼입될 수 있다. 다양한 적합한 액체 담체가 공지되어 있고, 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 상기 담체는 예컨대 DMSO, 염수, 완충된 염수, 하이드록시프로필사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 유사하게, 다양한 고체 담체 및 부형제가 당업자에게 공지되어 있다. 화학식 I의 화합물은 임의의 경로로 투여되어 선택된 특정한 질환 또는 질병을 고려할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 또는 이의 전구약물은 특히 경구로, 주사로, 흡입으로(경구, 비강내 및 기관내 포함함), 안구로, 경피로, 혈관내로, 피하로, 근육내로, 설하로, 두개강내로, 경막외로, 직장으로, 및 질내로 전달될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 단독으로 투여될 수 있을지라도, 또한 생리적으로 호환될 수 있는 하나 이상의 약학 담체의 존재하에 투여될 수 있다. 담체는 무수 또는 액체 형태일 수 있고 약학적으로 허용되어야 한다. 액체 약학 조성물은 전형적으로 멸균 용액 또는 현탁액이다. 액체 담체가 비경구 투여에 이용되는 경우, 멸균 액체가 바람직하다. 액체 담체는 전형적으로 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르를 제조하는데 이용된다. 일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 액체 담체에 용해된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 액체 담체에 현탁된다. 제형의 당업자는 투여 경로에 따라 적합한 액체 담체를 선택할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 다르게는 고체 담체에서 제형화될 수 있다. 일 실시양태에서, 조성물은 단위 투여 형태, 즉 정제 또는 당의정으로 압축될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 단위 투여 형태, 즉 캡술로 첨가될 수 있다. 추가 실시양태에서, 조성물을 분말로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 고체 담체는 다양한 작용을 수행할 수 있는바, 하기 기재된 2개 이상의 부형제의 작용을 수행할 수 있다. 예컨대 고체 담체는 또한 방향제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활주제, 압축 보조제, 결합제, 붕해제 또는 캡슐화 물질로 작용할 수 있다.
조성물은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물의 적절한 양을 함유하기 위해 세분될 수 있다. 예컨대 단위 투여량은 포장된 조성물, 예컨대 포장된 분말, 바이알, 앰플, 액체를 함유하는 미리충전된 주사기 또는 샤쉐일 수 있다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 또는 이의 전구약물과 혼합될 수 있는 부형제의 예는 비제한적으로 보조제, 산화방지제, 결합제, 완충제, 코팅제, 착색제, 압축 보조제, 희석제, 붕해제, 유화제, 완화제, 캡슐화 물질, 충전제, 방향제, 활주제, 과립화제, 윤활제, 금속 킬레이터, 삼투압-조절제, pH 조절제, 방부제, 가용화제, 흡수제, 안정화제, 감미료, 계면활성제, 현탁제, 시럽, 증점제, 또는 점도 조절제를 포함한다. 예컨대 참조로서 본원에 혼입된 문헌["Handbook of Pharmaceutical Exciiient", 5th Edition, Eds.: Rowe, Sheskey, and Owen, APhA Publications(Washington, DC), December 14, 2005]에 기재된 부형제를 참조한다.
일 실시양태에서, 조성물은 흡입제로서 이용될 수 있다. 이러한 투여 경로의 경우, 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 및 비히클을 사용하여 분무 스프레이 펌프(atomizing spray pump) 또는 흡입제용 건조 분말로 전달하기 위해 유동 단위 투여로서 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 경구 또는 비강내 투여를 위해 에어로졸로서 이용될 수 있다. 이러한 투여 경로의 경우, 조성물은 압축된 에어로졸 용기에서 기체 또는 액체화 추진체, 예컨대 다이클로로다이플루오로메탄, 탄소 다이옥사이드, 질소, 프로판 등과 함께 사용하기 위해 제형화된다. 하나 이상의 작동시 칭량된 투여량의 전달이 또한 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 서방성 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 "서방성 전달"은 지연되거나 달리 제어된 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물의 전달을 지칭한다. 당업자는 적합한 서방성 전달 장치를 알고 있다. 이러한 서방성 전달 장치에서 사용하기 위해, 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 본원에 기재된 바와 같이 제형화된다.
표지된 화합물 및 분석 방법
본 발명의 또 다른 양상은 영상화에서 뿐만 아니라 포유 동물의 혈액 또는 조직 샘플에서 또는 세포에서 IDO1, IDO2 또는 TDO 효소 중 하나 이상을 국소화하고 정량화하기 위해, 및 표지된 화합물의 결합을 억제함으로써 IDO1, IDO2 또는 TDO 중 하나 이상의 리간드를 확인하거나 스크리닝하기 위해, 시험관내 및 생체내 둘다에서 분석시 유용할 수 있는 형광 염료, 스핀 라벨, 중금속, 또는 동위원소-표지된 또는 방사성-표지된 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 다른 치료제 또는 분석 시약, 예컨대 생물치료제, 예컨대 표적된 항체 또는 항체 단편, 또는 약물 표적, 또는 연구용 또는 시험 목적을 위한 또는 임의의 다른 목적을 위한 시약으로서 항체, 항체 단편 또는 단백질에 결합될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 표지된 화합물을 함유하는 IDO1, IDO2 또는 TDO 효소 중 하나 이상에 대한 효소 분석을 포함한다. 분석의 예는 비제한적으로 ELISA, RIA, ELISPOT 등을 포함한다.
본 발명의 일 양상은 동위원소로-표지된 화합물을 포함하고, 이는 하나 이상의 원자가 천연에서 일반적으로 발견된 원자 질량 또는 질량 수와 일반적으로 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것이 사실이지만, 화학식 I 또는 이의 대사물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물에서 보여지는 것과 동일하다. 상기 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 상기한 동위원소 및 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
방사성-동위원소를 유기 화합물에 혼입하는 합성 방법은 본 발명의 화합물에 적용할 수 있고, 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 본 방사성-표지된 화합물에 혼입되어 있는 방사성 핵종은 방사성-표지된 화합물의 구체적인 적용에 따를 것이다. 상기 동위원소 치환이 만들어지는 경우 화합물에서, 예컨대 임의의 수소가 2H/D일 수 있거나, 임의의 탄소가 13C일 수 있거나, 임의의 질소가 15N일 수 있도록 하기 원자는 존재하는 경우 변할 수 있고, 상기 원자의 존재 및 배치는 당업자에 의해 결정될 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들면 IDO1, IDO2, 또는 TDO 효소 표지화 및 비교 분석의 경우, 2H/D, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S을 혼입하는 화합물은 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성 동위원소 3H 및 14C는, 혼합의 용이성 및 검출의 준비 수단의 관점에서 상기 목적에 특히 유용하다.
유사하게, 본 발명의 화합물은, 생성된 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구를 위해 사용될 수 있는 경우에 방사성 동위원소를 갖는 동위원소 변이체의 제조를 포함할 수 있다. 예를 들면, 방사성-영상화 적용의 경우, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 77Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 또한, 화합물은 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로 치환되어 제조될 수 있고, 기질 수용체 점유를 설명하기 위한 양전자 방출 토포그래피(PET) 연구에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방사성 핵종은 3H, 14C, 125I, 35S, 82B의 군으로부터 선택된다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소 14, 즉 14C는 제조의 용이성 및 검출가능성을 위해 바람직하다. 또한, 중질 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H/D로 치환하여 더 큰 대사 안정성, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요건을 야기하는 특정한 치료 이점을 있고, 이로 인해 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 방사성이거나 방사성이 아닌 본원에 제공된 화합물의 모든 동위원소 변이체는 본 발명의 범주 내에서 포괄되는 것으로 의도된다.
동위원소-표지된 또는 방사성-표지된 화합물은 화합물 또는 약물 표적을 확인하거나 평가하기 위한 스크니링 분석에 사용될 수 있다. 대체적으로, 신규하게 합성되거나 확인된 화합물(즉, 시험 화합물)은 IDO1, IDO2 또는 TDO 효소 중 하나 이상에 대한 방사성-표지된 화합물의 결합을 감소시키는 이의 능력을 평가할 수 있다. 따라서, IDO1, IDO2 또는 TDO 효소 중 하나 이상에 결합하는 방사성-표지된 화합물 또는 형광-표지된 화합물을 비롯한 동위원소로 표지된 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 이의 결합 활성과 직접 관련성이 있다.
제품
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 또는 조성물을 함유하는 약학 제형의 키트 또는 포장물이 또한 본원에 제공된다. 상기 키트는 각각의 목적 시간에 취해지는 단일 제형 또는 제형이 조합을 나타내기 위해 조직화될 수 있다.
적절하게, 키트는 목적 전달 경로를 위해 제형화된 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 갖는 포장물 또는 용기를 함유한다. 적절하게, 키트는 활성제에 관한 주입 및 삽입에 관한 설명서를 함유한다. 임의적으로, 키트는 예컨대 시약, 웰 플레이트, 용기, 마커 또는 라벨 등을 비롯한 상기 분석을 수행하기 위한 생성물 및 물질의 순환 수준을 모니터하기 위한 설명서를 추가로 함유할 수 있다. 상기 키트는 목적 징후의 치료에 적합한 방식으로 용리하게 포장된다. 예컨대, 키트는 또한 스프레이 펌프 또는 다른 전달 장치의 사용을 위한 설명서를 함유할 수 있다. 상기 키트에 포함되기에 적합한 다른 성분은 목적한 징후 및 전달 경로를 고려하여 당업자에게 용이하게 이해될 것이다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 또는 조성물은 단일 투여 또는 연속적 또는 주기적인 불연속적 투여일 수 있다. 연속 투여의 경우, 포장물 또는 키트는 각각의 투여량 단위(예컨대 용액, 로션, 정제, 알약, 또는 약물 전달시 이용되거나 상기한 다른 단위)에 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 및 임의적으로 소정된 시간 동안 또는 미리 정해진 바와 같이 매일, 매주 또는 매월 투여하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 불연속적 방식으로 주기적으로 전달되도록 하는 경우, 포장물 또는 키트는 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 전달되지 않는 경우의 주기 동안 위약을 포함할 수 있다. 조성물의 농도, 조성물의 성분, 또는 시간에 따라 조성물 내의 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물 또는 치료제의 상대 비가 바람직하게 달라지는 경우, 포장물 또는 키트는 목적한 가변성을 제공하는 일련의 투여량 단위를 함유할 수 있다.
다수의 포장물 또는 키트는 주기적인 경구 사용을 위해 약학 제제를 분산하는 당해 분야에 공지되어 있다. 일 실시양태에서, 포장물은 각각의 기간 동안 지시약을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 포장물은 표지된 블리스터 포장물, 이중 분산 포장물 또는 병이다.
키트의 포장 수단은 폐와 같은 신체의 환부에 적용되거나, 대상체에 주입되거나, 심지어 키트의 다른 성분에 적용되고 이와 혼합될 수 있는 제형으로부터, 흡입기, 주사기, 피펫, 점안액, 또는 다른 장치와 같은 투여용으로 자체가 구성될 수 있다.
이러한 키트의 조성물은 또한 건조된 형태 또는 동결건조된 형태로 제공될 수 있다. 시약 또는 성분이 건조된 형태로 제공되는 경우, 일반적으로 적합한 용매를 첨가하여 재구성된다. 용매는 또한 또 다른 포장물을 제공할 수 있도록 고려되고 있다.
본 발명의 키트는 또한 전형적으로, 목적 바이알을 보유하고 있는 블로우-몰드 플라스틱 용기 또는 주사기와 같은 상업적인 판매를 위해 감금된 바이알을 함유하는 수단을 포함할 것이다. 포장물의 수 또는 유형과 관계없이 상기한 바와 같은 키트는 또한, 동물의 신체 내에 조성물을 투사/투여 또는 배치를 돕기 위해 별도의 기구를 포함하거나 이로 포장될 수 있다. 상기 기구는 흡입기, 주사기, 피펫, 포셉, 계량 스푼, 점안액 또는 임의의 상기 의료용으로 승인된 전달 수단일 수 있다.
일 실시양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물을 제공하고 이를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다. 더욱 또 다른 실시양태에서, 키트는 화학식 I 내지 IV의 화합물의 대사물을 포함한다. 더욱 또 다른 실시양태에서, 키트는 화학식 I 내지 IV의 화합물의 전구약물을 함유한다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 상기한 하나 이상의 담체 또는 부형제의 존재 또는 부재하에 존재할 수 있다. 또한 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 함유하는 키트는 본원에 기재된 바와 같이 하나 이상의 다른 치료제에 존재할 수 있다. 키트는 임의적으로 약제 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 (i) 이상조절된 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1 및/또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 및/또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 활성에 의해 야기된 키누레닌 경로의 이상조절, (ii) 면역 억제, (iii) 자가면역, (iv) 증가된 키누레닌 대사물, (v) 감소된 트립토판, (vi) 증가된 키누레닌/트립토판 비, 또는 (vii) 염증을 갖는 것을 특징으로 하는 질병을 갖는 대상체에 투여하기 위한 설명서를 함유할 수 있다.
추가 실시양태에서, 키트는 제 2 투여량 단위로 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 또는 이의 전구약물, 및 제 3 투여량 단위로 상기한 하나 이상의 담체 또는 부형제를 제공하고 이를 함유한다. 키트는 임의적으로 약제 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 (i) 키누레닌 경로의 이상조절로 야기하는 비정상적인 면역 억제, (ii) 자가면역, (iii) 증가된 키누레닌 대사물, (iv) 감소된 트립토판, 또는 (v) 증가된 키누레닌/트립토판 비를 특징으로 하는 질병을 갖는 대상체에 투여하기 위한 설명서를 함유할 수 있다.
추가 실시양태에서, 키트는 제 2 투여량 단위로 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 및 제 3 투여량 단위로 상기한 하나 이상의 담체 또는 부형제를 제공하고 이를 함유한다. 키트는 임의적으로 약제 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1 및/또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 및/또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제의 효소 활성을 야기하는 비정상적인 면역 억제를 특징으로 하는 질병을 갖는 대상체에 투여하기 위한 설명서를 함유할 수 있다.
사용 방법
화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 및 본원에 기재된 약학 조성물은 키누레닌 경로와 관련된 질병 또는 질환을 치료하거나 조절하는데 유용하다. 구체적으로, 화합물은 증가된 키누레닌 경로 대사물, 예컨대 키누레닌 또는 변경된(예컨대 감소된) 트립토판 수준과 관련된 질병 또는 질환을 치료하거나 조절하는데 유용하다. 화합물은 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상과 관련된 질병 또는 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 면역 억제의 치료에 유용하다. 일 양상에서, 면역 억제는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상과 관련된다. 본원에 기재된 화합물 및 약학 조성물은 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상의 활성화로 인해 키누레닌 경로의 이상조절을 야기하는 증가된 면역 억제와 관련된 질병을 조절하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 자가면역의 치료에 유용하다. 일 양상에서, 자가면역은 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상과 관련된다.
본원에 사용된 용어 "조절" 또는 이의 변형은 생물학적 경로의 하나 이상의 성분을 억제하기 위한 화학식 I의 화합물의 능력을 지칭한다. 일 실시양태에서, "조절"은 키누레닌의 혈장 및/또는 조직 농도에서 감조를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "조절"은 키누레닌/트립토판(kyn/trp) 비의 혈장 및/또는 조직 농도에서 감소를 지칭한다. 더욱 또 다른 실시양태에서, "조절"은 트립토판의 혈장 및/또는 조직 농도에서 증가를 지칭한다. 또한 또 다른 실시양태에서, "조절"은 (i) 키누레닌 및/또는 kyn/trp 비의 농도에서 감소, 및/또는 (ii) 예컨대 세포 배양 시스템을 사용하는 시험관내 분석에서 트립토판 농도의 증가를 지칭한다.
또 다른 실시양태에서, "조절"은 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1 활성의 억제를 지칭한다. 더욱 또 다른 실시양태에서, "조절"은 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 활성의 억제를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "조절"은 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 활성의 억제를 지칭한다. 추가 실시양태에서, "조절"은 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1 및 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 활성의 이중 억제를 지칭한다. 더욱 추가 실시양태에서, "조절"은 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 및 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 활성의 이중 억제를 지칭한다. 또한 추가 실시양태에서, "조절"은 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1 및 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 활성의 이중 억제를 지칭한다. 또한 추가 실시양태에서, "조절"은 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 및 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 활성의 삼중 억제를 지칭한다.
화합물의 이용은 예컨대 당해 분야에 공지되고 본원에 기재된 바와 같은 시험관내 및 생체내 분석에서 이들의 활성에 의해 예시될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1 및/또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 및/또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 억제 활성을 나타내고, 키누레닌 경로 대사물의 생산을 감소시킨다. 따라서, 본 발명의 화합물은 키누레닌 경로 대사물 및/또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 및 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상과 직접적으로 또는 간접적으로 관련되거나 연관된 질병, 장애 또는 질환의 치료용 치료제로서 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "질병", "장애" 및 "질환"은 대상체에서 비정상적인 상태를 나타내기 위해 상호교환적으로 사용된다. 키누레닌 경로 관련된 질병은 키누레닌 경로 대사물 수준을 감소시키거나 트립토판 수준을 증가시키거나 둘다에 의해 치료되거나 예방되거나 완화되거나 치유될 수 있는 질병이다. IDO1-, IDO2- 및/또는 TDO-관련된 질병은 효소 발현 및/또는 활성을 조절함으로써 치료되거나 예방되거나 완화되거나 치유될 수 있는 임의의 질병일 수 있다. 직접 또는 간접 관련될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 화합물은 IDO1, IDO2 또는 TDO, 또는 이러한 효소의 임의의 조합, 또는 키누레닌 경로와 직접적으로 또는 간접적으로 관련된 질병을 치료하는데 유용하다.
일 실시양태에서, 상기 질병은 비정상적인 세포 증식과 관련된다. 용어 "비정상적인 세포 증식"은 포유 동물 신체에 자연적으로 존재하는 세포의 비제어된 성장을 지칭한다. 일 실시양태에서, 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질병은 암, 예컨대, 비제한적으로 편평상피 세포암(예컨대 상피성 편평상피 세포암), 복막암, 전립선암, 두부암, 경부암, 안암, 구강암, 인후암, 식도암, 기관지암, 후두암, 인두암, 갑상선 암, 흉부암, 골암, 폐암, 예컨대 소세포 폐암("SCLC"), 비소세포 폐암("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐, 결장, 직장의 편평세포 암종, 위 또는 위장의 암, 예컨대 위장관암, 방광암, 자궁암, 자궁경관암, 유방암, 난소암, 자궁암, 예컨대 자궁내막 또는 자궁 암종, 질암, 음문암, 고환암, 음경 암종, 항문 암종, 피부암, 림프절암, 신장암, 간암, 예컨대 간세포 암 및 간 암종, 창자암, 침샘 암종, 췌장암, 뇌암, 예컨대 교아종, 중추신경계암, 부신암, 피부암 또는 백혈병이다. 따라서, 암을 치료하기 위한 화합물의 용도가 제공된다. 당업자는 임상 설정에서 감소된 키누레닌 수준과 항종양 활성을 연결짓는 것을 이해할 것이다.
본원에 기재된 바와 같이, 암의 치료를 위해 사용되는 경우 화합물의 치료 효과량은 암 세포의 수를 줄이고/줄이거나, 종양 크기를 줄이고/줄이거나, 전이를 억제하고/하거나, 종양 성장을 억제하거나 감소시키고/시키거나, 종양 내성을 억제하고/하거나, 종양 회피를 감소시키고/시키거나, 암의 하나 이상의 증상을 완화할 수 있는 양이다. 암 요법의 경우, 예를 들면 질병 진행에 대한 시간을 추정하고/하거나 반응 속도를 측정함으로써 효능을 측정할 수 있다.
일 실시양태에서, 질환은 면역 억제이다. 본원을 통틀어 사용된 용어 "면역 억제" 또는 "면역 억제"는 신체의 면역계, 및 감염 및 다른 질병과 싸우는 이의 능력의 억제를 지칭한다. 면역계의 억제는 부분적이거나 완전할 수 있다. 면역 억제는 특정 질병, 예를 들면 비제한적으로 비정상적인 세포 증식 또는 암, 급성 및 만성 감염, 예컨대 비제한적으로 세균 감염, 예컨대 결핵, 바이러스 감염, 예컨대 AIDS, HIV, HCV, HPV 감염 및 기생충 감염, 예컨대 말라리아 및 레슈마니아증으로부터 야기할 수 있다. 또한, 면역 억제는 질병 치료, 예컨대 항암제, 예컨대 테트라사이클린 또는 이의 유사체를 사용하는 치료로부터 야기할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 면역 억제를 치료하는데 유용하다. 더욱 구체적으로, 화합물은 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 중 하나 이상이 역할을 하는 비정상적인 세포 성장과 관련된 면역 억제를 감소시키기 위해 이용될 수 있다. 따라서, 화합물은 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1 및/또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 및/또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제의 작용으로 인해 증가된 키누레닌 수준과 관련된 질병, 장애 또는 질환, 예컨대 암의 치료에 효과적이다.
면역 억제가 질환 또는 질병의 치료, 또는 골수 또는 다른 장기 이식을 위한 준비와 같은 과정을 위해 바람직한 경우, 면역 억제는 일반적으로, 공여체 조직의 이식거부를 막기 위해 약물로 유도된다. 예는 비제한적으로 동종이계 조혈 줄기 세포 이식(HSCT), 이식편-숙주 질병(GvHD), 장기 이식 등을 포함한다. 또한, 본 발명은 감염 후 과정과 싸우기 위해 골수 치료 또는 다른 장기 이식 후 면역 억제로부터 빠른 회복을 유도하기 위해 본 발명의 화합물 및 약학 조성물의 사용을 제공한다. 화합물을 사용하기 위한 시간은 의료 전문가 또는 의사에 의해 결정될 것이다. 또한, 화합물은 골수 이식 또는 말초 혈액 줄기 세포 이식 후, 및 입양 전달에 의한 면역 요법에서 보조제로서 사용될 수 있다. 따라서, 면역 억제 질환을 치료하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 질병은 전염성 질병이다. 일 실시양태에서, 전염성 질병은 세균 감염이다. 치료가능한 세균 감염의 예는 비제한적으로 마이코박테리아(Mycobacteria) 감염 및 스트렙토코커스(Streptococcus) 발열원 감염을 포함한다. 특정한 세포내 세균 감염은 나병균(Mycobacterium leprae), 마이코박테리움 튜베르큘로시스(Mycobacterium tuberculosis), 리스테리아 모노사이토겐(Listeria monocytogen) 및 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 따라서, 세균 감염을 치료하기 위한 화합물의 사용이 본원에 제공된다.
추가 실시양태에서, 질병은 바이러스 감염(예를 들면 HIV, HPV, 또는 HCV 감염)이다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 바이러스 감염의 예는 비제한적으로 인간 면역결핍(HIV)/AIDS 바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 간염 C, 간염 B, 인플루엔자, SARS, 사이토메갈로바이러스, 바이러스 출혈 열(에볼라, 마르부르크, 라사 및 황열병 바이러스), 폴리오 바이러스, 헵스타인 바(Epstein Barr) 바이러스, 수두 대상포진 바이러스 및 콕사키(Coxsackie) 바이러스를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 바이러스 감염은 HCV 감염이다. 또 다른 실시양태에서, 바이러스 감염은 HIV 감염이다. 따라서, 바이러스 감염, 예컨대 HIV, HPV 또는 HCV 감염을 치료하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.
더욱 또 다른 실시양태에서, 질병은 기생충에 의한 질병이다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 기생충에 의한 질병의 예는 비제한적으로 레슈마니아증 및 말라리아를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 비제한적으로 라이슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 라이슈마니아 트로피카(Leishmania tropica), 라이슈마니아 마조르(Leishmania major), 라이슈마니아 애티오피카(Leishmania aetiopica), 라이슈마니아 막시카나(Leishmania maxicana), 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 플라스모듐 비박스(Plasmodium vivax), 플라스모듐 오발래(Plasmodium ovale) 및 플라스모듐 말라리애(Plasmodium malariae)를 포함하는 기생충에 대한 치료에 유용하다. 따라서, 기생충에 의한 질병, 예컨대 레슈마니아증 및 말라리아를 치료하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.
또한 추가 실시양태에서, 질병은 면역 매개된 장애(예를 들면 B 세포 매개된 장애 또는 대식 세포 매개된 장애, 또는 T 세포 매개된 면역 장애)이다. 예를 들면, IDO1은 전-염증성 사이토카인, 예컨대 인터페론 감마 및 보다 적게 TNF-α, IL-1, IFN-α 및 -β에 의해 유도된다. IDO2는 염증성 발병 및 자가면역 관절염에서 자가반응성 반응의 중요한 매개체이다. 따라서, 일 실시양태에서, 질병은 염증성 질환이다. 염증성 장애 또는 질환의 예는 비제한적으로 관절염, 폐 질병, 알레르기성 기도 질병, 천식, 심혈관 및 신경혈관계 질병, 예컨대 아테롬성 동맥 경화증, 관상 동맥 질병, 말초 동맥 질병, 허혈증, 알츠하이머병, 및 뇌졸중, 과민성 장 증후군, 크론병, 및 골반 염증성 장애를 포함한다. 일 실시양태에서, 질병은 관절염이다. 또 다른 실시양태에서, 관절염은 골관절염, 류마티스 관절염, 청소년 관절염, 강직성 척추염, 통풍, 및 건선성 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 당업자는 IDO1 활성의 억제가 염증성 장애를 갖는 대상체에서 효과기 T 세포 세포자멸 및 순환 T-레그를 감소시키고 면역 내성을 촉진함을 인지할 것이다. 따라서, 본원에 기재된 화합물은 IDO1, IDO2 또는 TDO 효소 중 하나 이상과 관련된 염증성 장애를 치료하거나 조절하는데 유용하다. 화합물은 키누레닌 경로 대사물과 관련된 염증성 장애를 치료하거나 조절하기 위해 사용된다. 일 실시양태에서, 화합물 IDO1 관련된 면역 매개된 질병을 치료하는데 유용하다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 IDO2 관련된 면역 매개된 장애를 치료하는데 유용하다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 IDO2 관련된 염증성 질환을 치료하거나 조절하는데 유용하다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 TDO 관련된 면역 매개된 장애를 치료하는데 유용하다. 더욱 또 다른 실시양태에서, 화합물은 (i) T 세포 매개된 면역 장애, (ii) B 세포 매개된 면역 장애, 또는 (iii) 대식 세포 또는 비만 세포 매개된 면역 장애 중 하나 이상을 치료하거나 조절하는데 유용하다. 따라서, 염증성 질환을 비롯한 면역 매개된 장애를 치료하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다. 일 실시양태에서, 화합물은 골관절염, 류마티스 관절염, 청소년 관절염, 강직성 척추염 및 건선성 관절염을 치료하거나 조절하는데 유용하다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 알츠하이머병을 치료하거나 조절하는데 유용하다.
IDO2는 자가면역 관절염의 마우스 모델에서 자가면역 항체의 생산을 억제하는 것으로 제시되었다(Merlo et al. J. Immunol.(2014), 192(5), 2082-2090). 따라서, 일 실시양태에서, 질병은 자가면역 질환이다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 자가면역 질환의 예는 비제한적으로 다발성 경화증, 궤양성 대장염, 류마티스 관절염, 천식, 건선, 염증성 장 질환, 원발성 경화 담관염, 하시모토 갑산선염, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 루프스, 항인지질 증후군 - 1차 및 2차, 원발성 담즙 간경변, 자가면역 간염, 뇌척수염, 그레이브스병, 자가면역 망막증 - 소위 재생-관련된 망막증, 경피증, 자가면역 혈소판감소성 자반증, 애디슨병, 셀리악병 - 스프루, 피부근염, 만성 염증성 탈수 초성 다발성 신경증, 급성 염증성 탈수초성 신경병증, 이삭 증후군, 모어쉬-볼트만 증후군, 램버트-이튼 근무력 증후군 및 중증 근무력증을 포함한다. 일 실시양태에서, 질병은 류마티스 관절염이다. 또 다른 실시양태에서, 질병은 다발성 경화증이다. 더욱 또 다른 실시양태에서, 질병은 홍반성 낭창이다. 따라서, 자가면역 질병을 치료하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다. 일 양상에서, 다발성 경화증을 치료하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다. 또 다른 양상에서, 류마티스 관절염을 치료하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.
IDO1 및 TDO는 뇌에서 발현되고, 주로 뇌 종양에서 발현된다. 뇌 종양에서 IDO1 활성은 생존에 부정적인 영향을 끼친다(Wainright, et al. Clin Cancer Res. 2012 Nov 15;18(22):6110-21). 뇌 IDO1은 통증 및 우울증의 공존이환에 기여한다(Kim et al. J Clin Invest. 2012;122(8):2940-2954). 따라서 또 다른 실시양태에서, 질병은 신경계의 질병이다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 중추 및 말초 신경계의 질병의 예는 비제한적으로 뇌 종양, 예컨대 신경교종, 교아종, 신경종, 신경염증성 및 신경퇴행성 질병, 예컨대 알츠하이머병, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증 및 파킨슨병, 라임 신경 보렐리아증, 만기 라임 뇌병증, 투렛 증후군, 전신성 경화증, 귈랑 바레 증후군, 근육 위축증, 급성 다발성 뇌척수염, 및 시각 신경염, 횡단성 척수염, 시신경 척수염을 포함한다. 또한, 질병의 예는 비제한적으로 신경정신과적 질병, 예컨대 기분 장애 및 수면 장애를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 질병은 우울증이다. 또 다른 실시양태에서, 질병은 정신분열증이다. 더욱 또 다른 실시양태에서, 수면 장애는 불면증이다. 또한 또 다른 실시양태에서, 수면 장애는 수면 무호흡증이다. 따라서, 신경계의 질병을 치료하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다. 일 양상에서, 다발성 경화증을 치료하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다. 일 양상에서, 알츠하이머병을 치료하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다. 또 다른 양상에서, 우울증을 치료하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다. 더욱 또 다른 양상에서, 정신분열증 또는 수면 장애를 치료하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.
또 다른 양상에서, 키누레닌 경로를 조절하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 일 양상에서, 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 투여함으로써 치료가능한 임의의 질병이 제공된다. 또 다른 양상에서, 키누레닌 경로를 억제함으로써 치료가능한 질병을 치료하는 방법이 제공되고, 화합물, 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다.
또 다른 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 임의의 하나 이상을 조절하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I 내지 IV의 화합물, 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다.
또 다른 양상에서, 조절은 키누레닌 경로 또는 하나 이상의 효소를 억제하는 것이다.
또한 추가 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1 및/또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제를 억제함으로써 키누레닌 경로를 조절하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다.
또한 추가 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 및/또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제를 억제함으로써 키누레닌 경로를 조절하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다.
또한 추가 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1 및/또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2를 억제함으로써 키누레닌 경로를 조절하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다.
일 양상에서, 키누레닌 경로 대사물을 감소시키는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다.
또 다른 양상에서, 대상체에서 트립토판 수준을 변경하는 방법이 제공되고, 본원에 제공된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 투여함을 포함한다. 일 양상에서, 트립토판 수준은 증가한다. 또 다른 양상에서, 키누레닌/트립토판 비는 감소한다.
더욱 또 다른 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 중 하나 이상을 억제함으로써 트립토판 수준을 증가시키는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다.
일 양상에서, 키누레닌 경로의 이상조절과 관련되거나 이로부터 야기하는 질병을 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다.
또 다른 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1 및/또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 및/또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제를 억제함으로써 키누레닌 경로의 이상조절로 야기된 질병을 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다.
더욱 또 다른 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제, 또는 상기 두 효소의 활성화에 기인한 질병을 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다.
더욱 또 다른 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소, 또는 상기 두 효소의 활성화에 기인한 질병을 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다.
더욱 또 다른 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1 또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2, 또는 사이 두 효소의 활성화에 기인한 질병을 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다.
또 다른 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상의 활성화를 억제하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다.
또 다른 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 임의의 하나 이상과 관련된 질병을 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 화합물의 대사물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다.
또한 추가 양상에서, 비정상적인 면역 억제, 예컨대 키누레닌 경로의 이상조절로부터 야기하는 증가된 면역 억제를 특징으로 하는 질병을 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다.
추가 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상의 활성화로 인해 이상조절된 키누레닌으로부터 야기하는 비정상적인 면역 억제를 특징으로 하는 질병을 조절하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다.
일 양상에서, 면역 억제를 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 또 다른 양상에서, 면역 억제는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상의 증가된 키누레닌 대사물 수준 또는 효소 활성과 관련된다. 더욱 또 다른 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상과 관련된 면역 억제를 치료하는 방법이 제공되고, 화합물 또는 이의 대사물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 따라서, 일 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상과 관련된 면역 억제를 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
더욱 또 다른 양상에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제 및/또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제의 효소 활성을 억제하여 면역 억제를 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다.
더욱 또 다른 양상에서, 면역 매개된 장애를 감소시키거나 제거하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 환자에게 투여함을 포함한다.
더욱 또 다른 양상에서, 대상체에서 자가면역 반응 또는 자가면역 항체 생산을 억제하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 바와 같이 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 또 다른 양상에서, 자가면역 반응 또는 자가면역 항체 생산을 억제하는 방법이 제공되고, 이때 (i) 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2는 억제되거나, (ii) 키누레닌 대사물은 감소되고, 본원에 기재된 바와 같이 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 일 양상에서, 자가면역 반응 또는 자가면역 항체 생산에서 상기한 감소는 염증성 질환, 암 또는 자가면역 질환과 관련된다.
일 양상에서, 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 질병은 암, 세균 감염, 바이러스 감염, 기생충 감염, 면역 매개된 장애, 자가면역 질환, 염증성 질환, 중추신경계 질병, 말초신경계 질병, 신경퇴행성 질병, 기분 장애, 수면 장애, 뇌혈관 질병, 말초 동맥 질병, 또는 심혈관 질병을 포함한다. 또 다른 양상에서, 모든 상기한 방법은 하나 이상의 추가 약제 또는 치료제의 투여 또는 치료법을 포함한다. 일 양상에서, 치료제는 암 백신, 표적 약물, 표적 항체, 항체 단편, 항대사물, 항종양제, 항엽산제, 독소, 알킬화제, DNA 가닥 단절제, DNA 마이너 그루브 결합제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, 투불린 상호작용제, 항호르몬제, 면역조절제, 항부신제, 사이토카인, 방사선 요법, 세포 요법, 세포 고갈 요법, 예컨대 B 세포 고갈 요법, 또는 호르몬 요법을 추가로 포함하는 군으로부터 선택된 화학치료제이다.
또 다른 양상에서, 우울증, 알츠하이머병, 치매, 다발성 경화증, 정신분열증, HIV 감염, 말라리아, 류마티스 관절염, 또는 불면증을 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양상에서, 질병은 암이다. 또 다른 양상에서, 암은 편평상피 세포암, 복막암, 전립선암, 두부암, 경부암, 안암, 구강암, 인후암, 식도암, 기관지암, 후두암, 인두암, 갑상선암, 흉부암, 골암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 방광암, 담낭암, 자궁암, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 질암, 음문암, 고환암, 음경암, 항문암, 피부암, 림프절암, 신장암, 간암, 창자암, 침샘암, 췌장암, 뇌암, 척추암, 부신암, 또는 백혈병이다. 또 다른 양상에서, 종양 내성을 치료하는 방법은 본원에 기재된 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 제공된다.
또 다른 양상에서, 바이러스 감염은 HIV 감염이다. 또 다른 양상에서, 기생충 감염은 말라리아 또는 레슈마니아증이다.
추가 양상에서, 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 우울증을 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
더욱 또 다른 양상에서, 정신분열증을 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
더욱 또 다른 양상에서, 알츠하이머병을 치료하는 방법이 제공되고, 본원에 기재된 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시양태에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제를 억제함으로써 키누레닌 경로를 조절하는 방법이 제공되고, 화합물 또는 이의 대사물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제의 활성화로 인해 이상조절된 키누레닌 경로로부터 야기하는 비정상적인 면역 억제를 특징으로 하는 질병을 치료하는 방법이 제공되고, 화합물 또는 이의 대사물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 중 하나 이상의 활성화로 인해 이상조절된 키누레닌 경로로부터 야기하는 비정상적인 면역 억제를 특징으로 하는 질병을 치료하는 방법에 제공되고, 화합물 또는 이의 대사물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다.
더욱 또 다른 양상에서, 대상체에서 키누레닌 경로 또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 임의의 하나 이상과 관련된 질병을 진단하고 치료하는 방법이 제공되고, (i) 대상체로부터의 혈액 및/또는 조직 샘플을 분석하는 단계; (ii) 상기 샘플에서 대상체의 혈액 및/또는 조직 트립토판 또는 키누레닌 농도, 또는 둘다를 측정하는 단계; (iii) 임의적으로 대상체의 키누레닌/트립토판 비를 측정하는 단계; 및 (iv) 본원에 기재된 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
더욱 또 다른 양상에서, 대상체에서 키누레닌 경로 또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상과 관련된 질병을 모니터하는 방법이 제공되고, (i) 키누레닌 경로와 관련된 질병을 갖는 대상체에게 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 복용시키는 단계; (ii) 치료 양생법 동안 하나 이상의 시점에서 또는 연속해서 혈액 또는 조직 샘플, 또는 둘다를 분석하는 단계; (iii) 혈액 또는 조직 샘플, 또는 둘다에서 트립토판 및 키누레닌 농도를 측정하는 단계; (iv) 임의적으로 대상체의 키누레닌/트립토판 비를 측정하는 단계; 및 (v) 화합물의 치료 양생법 또는 투여량을 조절하는 단계를 포함한다.
추가 양상에서, 환자에서 키누레닌 경로 또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 임의의 하나 이상과 관련된 질병을 진단하고 치료하는 방법이 제공되고, (i) 환자의 샘플을 변경된 키누레닌/트립토판 비의 존재 또는 부재에 대해 분석하되, 변경된 키누레닌 비가 검출되는 경우 상기 한자가 키누레닌 경로와 관련된 질병으로 진단되는 단계; 및 (ii) 화합물 또는 이의 대사물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 상기 진단된 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 추가 양상에서, 환자에서 키누레닌 경로 또는 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 효소 중 하나 이상과 관련된 질병을 치료하는 방법이 제공되고, (i) 환자의 키누레닌 수준이 변경되는지를 결정하기 위한 분석의 결과를 제공하는 시험을 요청하는 단계; 및 (ii) 환자의 키누레닌 수준이 변경된 경우 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 환자로부터의 혈액 샘플을 분석하는 단계; 환자가 높은 혈액 및/또는 조직 키누레닌 수준을 갖는 경우를 결정하는 단계; 및 혈액 및/또는 조직 키누레닌 수준이 높은 경우 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 키누레닌 경로와 관련된 질병에 사용하기 위한 화합물이 본원에 제공된다.
일 양상에서, 환자로부터의 혈액 샘플을 분석하는 단계; 환자가 낮은 혈액 및/또는 조직 트립토판 수준을 갖는 경우 측정하는 단계; 및 혈액 및/또는 조직 트립토판 수준이 낮은 경우 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 키누레닌 경로와 관련된 질병을 치료하는데 사용하기 위한 화합물이 본원에 제공된다.
일 양상에서, 환자로부터의 혈액 샘플을 분석하는 단계; 환자가 높은 혈액 및/또는 조직 키누레닌 수준 또는 낮은 혈액 및/또는 조직 트립토판 수준을 갖는 경우 측정하는 단계; 및 혈액 및/또는 조직 키누레닌 수준이 높거나 혈액 및/또는 조직 트립토판 수준이 낮은 경우 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 양을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1, 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2 또는 트립토판 2,3-다이옥시게나아제 중 하나 이상과 관련된 질병을 치료하는데 사용하기 위한 화합물이 본원에 제공된다.
더욱 또 다른 양상에서, 상기한 방법의 사용이 제공되고, 이때 질병은 암, 세균 감염, 바이러스 감염, 기생충 감염, 면역 매개된 장애, 자가면역 질환, 염증성 질환, 중추신경계 질병, 말초신경계 질병, 신경퇴행성 질병, 기분 장애, 수면 장애, 뇌혈관 질병, 말초 동맥 질병, 또는 심혈관 질병이다.
일 양상에서, 환자로부터의 혈액 샘플을 분석하는 단계; 환자가 높은 혈액 및/또는 조직 키누레닌 수준 및/또는 낮은 혈액 및/또는 조직 트립토판 수준을 갖는 경우 측정하는 단계; 및 혈액 및/또는 조직 키누레닌 수준이 높고/높거나 혈액 및/또는 조직 트립토판 수준이 낮은 경우 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 면역 억제를 치료하는데 사용하기 위한 화합물이 본원에 제공된다.
또 다른 양상에서, 포유 동물로부터의 혈액 및/또는 조직 샘플을 분석하는 단계; 포유 동물의 혈액 및/또는 조직 트립토판, 및 키누레닌 농도를 측정하는 단계; 임의적으로 포유 동물의 키누레닌/트립토판 비를 측정하는 단계; 및 본원에 기재된 화합물의 양을 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 키누레닌 경로와 관련된 질병을 치료하기 위한 방법에 제공된다.
일 양상에서, 대상체로부터의 혈액 및/또는 조직 샘플을 분석하는 단계; 조직 샘플에서 환자의 IDO1 및/또는 IDO2 및/또는 TDO의 발현 및/또는 활성을 측정하는 단계; 및 본원에 기재된 화합물의 양을 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 키누레닌 경로와 관련된 질병을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
더욱 또 다른 양상에서, 키누레닌 경로와 관련된 질병을 갖는 포유 동물에게 화합물과 함께 하나 이상의 치료제를 주입하는 단계; 치료 양생법 동안 하나 이상의 시점에서 또는 연속해서 혈액 및/또는 조직 샘플을 분석하는 단계; 포유 동물의 혈액 및/또는 조직 트립토판 및 키누레닌 농도를 측정하고/하거나 키누레닌/트립토판 비를 측정하는 단계; 및 화합물 또는 제 2 치료제의 치료 양생법 또는 투여량을 조절하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 키누레닌 경로와 관련된 질병을 모니터하거나 추척하는 방법이 제공된다.
또 다른 양상에서, 키누레닌 경로와 관련된 질병을 갖는 포유 동물에게 본원에 기재된 화합물을 주입하는 단계; 치료 양생법 동안 하나 이상의 시점에서 또는 연속해서 포유 동물의 혈액 및/또는 조직 샘플을 분석하는 단계; 혈액 및/또는 조직에 주입된 화합물의 대사물 농도를 측정하는 단계; 및 치료 양생법 또는 치료적 투여량을 조절하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 키누레닌 경로와 관련된 질병을 모니터하거나 추적하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 키누레닌 경로와 관련된 질병의 치료 및 이의 진행을 모니터하는데 유용하다.
더욱 또 다른 양상에서, 환자에서 키누레닌 경로와 관련된 질병을 진단하고 치료하는 방법은 변경된 키누레닌 및/또는 트립토판 및/또는 키누레닌/트립토판 비의 존재 또는 부재에 대해 환자 샘플을 분석하되, 환자는 변경된 키누레닌 및/또는 트립토판 및/또는 키누레닌/비가 검출된 경우 키누레닌 경로와 관련된 질병으로 진단되는 단계; 및 화합물을 치료 효과량으로 상기 진단된 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
더욱 또 다른 양상에서, 환자에서 키누레닌 경로와 관련된 질병을 치료하는 방법은 분석 결과를 제공하는 시험을 요청하여 환자의 키누레닌 및/또는 트립토판 수준 및/또는 키누레닌/트립토판 비가 변경되는지 여부를 측정하는 단계; 및 환자의 키누레닌 및/또는 트립토판 수준 및/또는 키누레닌/트립토판 비가 변경되는 경우 화합물을 치료 효과량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가 양상에서, 대상체에서 IDO1, IDO2 또는 TDO과 관련된 암을 진단하고 치료하는 방법은 i) 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; ii) IDO1, IDO2 또는 TDO에 특이적인 단클론 항체를 샘플에 적용하되, IDO1, IDO2 또는 TDO의 존재가 항체-IDO1, 항체-IDO2 또는 항체-TDO 바이오마커 복합체를 생성하는 단계; iii) 항체-바이오마커 복합체를 검출하는 검출제를 적용하는 단계; iv) 상기 단계 iii)의 검출제가 검출되는 IDO1, IDO2 또는 TDO 중 하나 이상과 관련된 암을 진단하는 단계; 및 v) 대상체에게 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함하고, 이때 암은 IDO1, IDO2 또는 TDO 바이오마커 중 하나 이상의 증가된 발현 및/또는 활성을 특징으로 한다.
더욱 또 다른 양상에서, 환자에서 키누레닌 경로와 관련된 질병을 치료하는 방법은 분석 결과를 제공하는 시험을 요청하여 환자의 IDO1 및/또는 IDO2 및/또는 TDO 발현 및/또는 활성이 증가되는지 여부를 측정하는 단계; 및 환자의 IDO1 및/또는 IDO2 및/또는 TDO 발현 및/또는 활성이 증가되는 경우 화합물을 치료 효과량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 트립토판, 키누레닌 경로 대사물, 예컨대 키누레닌, 및/또는 본 발명의 화합물의 대사물의 측정은 비제한적으로 HPLC, LC/MS/MS, 형광, ELISA, RIA 기법, 및 피부 또는 조직 내에 삽입되거나 피부 또는 눈 위에 놓인 장치를 이용하는 연속 모니터링 센서 기법을 비롯한 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 생체내 또는 시험관내에서 수행될 수 있다. IDO1 및/또는 IDO2 및/또는 TDO 발현 및/또는 활성의 측정은 당해 분야에 공지된 시험관내 분석, 예컨대 PCR, ELISA, 효소 분석을 사용하는 비제한적인 예 및 본원에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한, 무세포 시스템에서 또는 IDO1 및/또는 IDO2 및/또는 TDO를 발현하는 세포를 함유하는 시스템(예컨대 세포 배양 시스템, 조직, 생물, 예컨대 포유 동물, 또는 혈장 또는 혈청)에서 IDO1, IDO2 및/또는 TDO 활성을 분석하는 화합물 및 방법을 제공하고, 상기 방법은 시험 샘플을 본 발명의 화합물과 접촉하는 단계; 및 대조군 처리된 샘플과 비교하여 트립토판 분해 또는 이화작용의 억제 및 키누레닌 경로 대사물 수준에서 감소를 측정하는 단계를 포함한다.
조합 요법
화학식 I 내지 IV의 하나 이상의 화합물과 화학식 I 내지 IV의 화합물의 하나 이상의 대사물 및/또는 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 전구약물을 조합하는 것은 본 발명의 범주 내에 있다. 조성물에 사용하기 위한 상기 기재된 성분 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물 이외에, 조성물은 본원에 기재된 고형 종양 및 다른 병을 치료하기 위해 사용되는 하나 이상의 약제 또는 치료제를 함유할 수 있다. 추가 약제 또는 치료제의 치료 효과량은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 그러나, 상기 치료 효과량은 전달될 다른 약제의 양을 측정하기 위해 주치의 또는 의료 전문가에게 공지되고 있다.
암의 치료를 위한 조합 요법
일 실시양태에서, 추가 약제는 화학치료제이다. 화학치료제의 예는 참조로서 본원에 혼입된 문헌["Physician's Desk Reference", 64th Edition, Thomson Reuters, 2010]에 인용된 것을 포함한다. 이러한 대부분의 화학치료제의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 화학치료제의 투여는 표준 문헌에 기재되어 있다. 예를 들면, 많은 화학치료제의 투여는 문헌["Physician's Desk Reference"(PDR, e.g. 2010 edition, PDR Network, Montvale, N.J.)]에 기재되어 있고, 이의 개시내용은 또한 이의 전체가 참조로서 혼입되었다. 일 양상에서, 화학치료제는 독소루비신, 파클리탁셀 또는 이의 유도체, 5-FU, 및 카보플라틴 또는 이의 유도체이다.
본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 적합한 항종양제 화학치료제는 예를 들면 비제한적으로 알킬화제(비제한적으로 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설폰에이트, 니트로소우레아, 및 트라이아진을 포함함), 우라실 머스타드, 사이클로포스파미드[사이톡산(Cytoxan: 상표)], 클로로메틴, 이포스파미드, 멜팔라, 클로람부실, 피포브로만, 트라이에틸렌 멜라민, 트라이에틸렌티오포스포아민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 테보졸로이드, 및 이의 조합을 포함할 수 있다.
다른 화학치료제 또는 항암제는 예를 들면 비제한적으로 항대사물(비제한적으로 폴산 길항제 또는 항엽산제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 및 아데노신 데아미나아제 억제제를 포함함), 예컨대 메토트렉세이트, 플루오로 우라실, 젬시타빈, 및 이의 조합을 포함한다. 적합한 화학치료제 또는 항암제는 특정한 천연 산물 및 이의 유도체, 예를 들면 비제한적으로 빈카 알카로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포킨, 및 에피포도하일로독신, 예컨대 빈블라스틴, 독소루비신, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 아라-C, 파클리탁셀[탁솔(TAXOL: 상표)], 데옥시코포마이신, 미토마이신-C, 미트라마이신, L-아스파라긴, 인터페론(특히, IFN-α), 에토포시드 및 테니포시드, 및 이의 조합을 추가로 포함한다.
화합물은 다양한 종양에 대하여 치료적 예방접종의 효과를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 화합물이 조합하여 사용되는 경우, 하나 이상의 추가 치료제는 백신일 수 있다. 백신은 또한 종양 백신 또는 흑색종 백신일 수 있다. 바람직하게는, 종양 백신은 유전적으로 변형된 종양 세포 또는 유전적으로 변형된 종양 세포주를 포함한다. 상기 경우에, 바람직하게는, 유전적으로 변형된 종양 세포 또는 유전적으로 변형된 세포주는 과립구 대식세포 자극 인자(GM-CSF)를 발현하기 위해 형질감염된다. 다르게는, 백신은 하나 이상의 면역원성 펩티드, 바람직하게는 암 고환 항원(CTAg)의 면역원성 펩티드를 포함할 수 있다. 상기 CTAg 및 이의 면역원성 펩티드는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. CTAg 단백질은 MAGE, BAGE, GAGE, SSX, NY-ESO-1, LAGE, SCP, CTSP, CT7, CT8, CT9, CT10, CT11, SAGE, OY-TES-1, NY-SAR-35 및 NY-BR-1을 포함한다. 여러 MAGe 단백질, 예컨대 MAGE-A1, A3, A4, A5, A6, A8, A10,A12, B1, B2, B2, B4, C1, C2 및 C3 단백질이 공지되어 있다. 여러 SSX 단백질, 예컨대 SSX1, SSX2, SSX3 및 SSX5가 존재한다. 백신은 여러 DNS 백신 중 하나 및 재조합 바이러스를 포함할 수 있다. 또한, 종양 백신은 수지상 세포를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 추가 약제는 암 백신이다. 일 양상에서, 암 백신은 수지상 세포계 백신이다. 일 양상에서, 암 백신은 프로벤지(Provenge: 등록상표)(덴드레온 코포레이션(Dendreon Corp)) 백신이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물이 다른 항암제, 예컨대 항체 치료제와 조합하여 사용될 수 있음을 고려한다. 추가 실시양태에서, 추가 약제는 표적 항체, 즉, 특이적 종양 유형을 표적하는 항체이다. 용어 "항체"는 광범위한 의미로 사용되고, 구체적으로 온전한 단클론 항체, 다클론 항체, 키메릭 항체, 인간화된 항체, 2개 이상의 온전한 항체로부터 형성된 다중특이적 항체(예컨대 이중특이적 항체), 및 목적한 생물학적 활성을 나타내도록 제시된 항체 단편을 포괄한다. 용어 "항체 단편"은 온전한 항체의 일부, 바람직하게는 온전한 항체의 항원 결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편; 다이아바디; 선형 항체([Zapata et al. Protein Eng. 8(10):1057-1062, 1995]); 단쇄 항체 분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다. 표적 항체는 단클론 또는 다클론 항체일 수 있고, 참조로서 본원에 혼입된 문헌[Pasquetto et al., "Target Drug Delivery Using Immunoconjugates: Principles and Applications", J. Immunother., 34(9): 611-628 (Nov-Dec 2011)]에 기재된 것으로부터 선택될 수 있다.
일 양상에서, 표적 항체는 특히 겜투주맙[마이로타르그(Mylotarg)], 알렘투주맙[캄파쓰(CAMPATH: 상표)], 리툭시맙[리툭신(Rituxin), 맙테라(Mabthera)], 트라스투주맙[헤르셉틴(Herceptin: 상표)], 니모툭수맙, 세툭시맙[에르비툭스(Erbitux)], 에를로티닙[타르세바.알티엠(TARCEVA.RTM.), 제넨테크/오에스아이 팜(Genentech/OSI Pharm)], 베바시주맙[아바스틴(Avastin: 상표)], 퍼투주맙[옴니타르그.알티엠(OMNITARG.RTM.), rhuMab 2C4, 제넨테크], 브렌툭시맙 베도틴[아드세트리스(Adcetris: 상표)], 이필리무맙[MDX-101 및 또한 예보이(Yervoy)로서 공지됨], 오파투무맙[아르제라(Arzerra)], 파니투무맙[벡티빅스(Vectibix)], 및 토시투모맙[벡사르(Bexxar)] 중 하나 이상이다. 또 다른 양상에서, 표적 항체는 알렘투주맙, 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피네주맙, 베바시주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 겜투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 리필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 퍼투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레사이비주맙, 로벨리주맙, 루프리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트라제탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 트라스투주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙 및 비실리주맙 중 하나 이상이다. 또 다른 실시양태에서, 추가 약제는 특히 비제한적으로 CTLA-4, 4-1BB 및 PD-1을 비롯한 면역 공자극 분자에 대한 항체, 사이토카인(비제한적으로 IL-10, TGF-β 등 포함함)에 대한 항체, 및 비제한적으로 CCR2, CCR4 등을 비롯한 케모카인 수용체를 포함한다. 더욱 또 다른 실시양태에서, 추가 약제는 표적 약물이다. 본원에 사용된 용어 "표적 약물"은 종양 성장에 필요한 특이적인 "표적된" 분자를 간섭함으로써 암 세포 성장을 차단하는 약제를 지칭한다. 참조로서 본원에 혼입된 상기 인용된 파스퀴토(Pasquetto)의 문헌을 참조한다. 일 양상에서, 표적 약물은 특히 비제한적으로 다사트닙, 이마티닙, 닐로티닙, 보수트닙, 레스타우르티닙, 룩솔리티닙, 크리조티닙, 반데타빕, 카보잔티닙, 아피베르셉트, 아디포티드, 데닐류킨 다이프티톡스, 에버롤리무스 및 테모시롤리무스를 포함한다.
다른 화학치료제 또는 항암제는 세포독성제, 예컨대 백금 배위제(예컨대 시스플라틴, 및 카보플라틴), 항종양제 효소, 토포이소머라아제 억제제, 생물학적 반응 개질제, 성장 억제제, 조혈 성장 인자, 면역 조절제, 케모카인, 사이토카인(예를 들면, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 또는 FLT3-리간드), 세포 이동 차단제, 및 혈관형성 억제제를 포함한다. 혈관형성 억제제는 비제한적으로 안지오스타틴, 엔도스타틴, 트롬보스폰딘, 혈소판 인자 4, 연골 유래 억제제(CDI), 레티노이드, 인터류킨-12, 금속단백질분해효소 1, 2 및 3의 조직 억제제(TIMP-1, TIMP-2 및 T1MP-3), 및 혈관형성 신호 캐스캐이드를 차단하는 단백질, 예컨대 항-VEGF(혈관 내피 성장 인자) 및 IFN-α를 포함한다.
다르게는, 화합물은 방사선 요법의 효과를 증대시키기 위해 사용될 수 있고, 이는 종양 또는 전신에 국소적으로 전달될 수 있다. 더욱 또 다른 실시양태에서, 추가 약제는 호르몬 요법이다. 본원에 사용된 용어 "호르몬 요법"은 특이적인 호르몬, 예컨대 에스트로겐, 테스토스테론, 또는 다이하이드로테스토스테론의 활성을 간섭함으로써 암 세포 성장을 차단하는 약제를 지칭한다.
바이러스 감염에 대한 조합 요법
화합물이 조합하여 사용되는 경우, 하나 이상의 추가 치료제는 항바이러스 백신, 예를 들면 비제한적으로 항-HIV-백신, 항-HCV 백신, 및 항-HPV 백신일 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위해 고려된 다른 적합한 항바이러스제는 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 역 전사효소 억제제(NRTI), 비뉴클레오시드 역 전사효소 억제제(NNRTI), 단백질분해효소 억제제, 및 다른 항바이러스제를 포함한다. NRTI의 예는 zIDO1부인(AZT); 다이다노신(ddI); 잘시타빈(ddC); 스타부딘(d4T); 람비부딘(3TC); 아바카비르(1592U89); 아데포비르 다이플로빅실[비스(POM)-PMEA]; 로부카비르(BMS-180194); BCH-10652; 에미트리시타빈[(-)-FTC]; β-L-FD4(β-L-D4C 및 β-L-2',3'-다이클레옥시-5-프오로-사이티덴으로도 공지됨); DAPD, ((-)0β-D-2,6,-다이아미노-퓨린 다이옥솔란); 및 로데노신(FddA)을 포함한다. 전형적인 적합한 NNRTI는 네비프린(BI-RG-587); 델라비라딘(BHAP, U-90152); 에파비른즈(DP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442(1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(필렌일메틸)-2,4(1H,3H)-피리메딘다이온); 및 (+)-칼라놀리드 A(NSC-675451) 및 B를 포함한다. 전형적인 적합한 단백질분해효소 억제제는 사퀴나비르(Ro 31-8959); 리토나비르(ABT-538); 인디나비르(MK-639); 넬프나비르(AG-1343); 암프레나비르(141W94); 라시나비르(BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; 및 AG-1 549를 포함한다. 다른 항바이러스제는 하이드록시우레아, 리바바린, IL-2, IL12, 페른타술피드 및 이섬 프로젝트(Yissum Project) 번호 11607을 포함한다. 일 양상에서, 바이러스 백신은 항-HPV 백신이다.
세균 및 기생충 감염에 대한 조합 요법
화합물을 조합하여 사용하는 경우, 하나 이상의 추가 치료제는 항미생물제(비제한적으로 결핵에 대한 백신 또는 항생제를 포함함) 또는 항기생충 치료제, 예컨대 항기생충 백신, 예를 들면 비제한적으로 말라리아에 대한 백신일 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 화합물은 비제한적으로 클로로퀴닌, 하이드로클로로퀴닌, 페로퀴닌, 아르테미시닌, 아토바퀴온/프로구아닐, 데옥시사이클린, 메플로퀸[라리암(Lariam)], 및 프리마퀸을 포함한다. 항말라리아 백신은 비제한적으로 RTS,S 말라리아 백신, RTS,S-AS01 지연된 분할 3 용량, 아데노바이러스(Ad35) 벡터 CS 및 이종 프라임-부스트 양생법 중 RTS,S-AS01, ChAd63/MVA ME-TRAP, ChAd63/MVA ME-TRAP + 매트릭스 M(상표명), PfSPZ, 폴리에피토프 DNA EP1300, PfCelTOS FMP012, CSVAC, ChAd63/MVA(CS; ME-TRAP), ChAd63/MVA(CS; ME-TRAP, AMA-1), RTS,S/AS01B + ChAd63 및 MVA 암호화 ME-TRAP, EBA175 RII, FMP2.1/AS01B(ASO1B 보조제에서 발현된 AMA-1 3D7 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)), GMZ2, pfAMA1-DiCo, P27A, MSP3 [181-276] 필드, SE36, ChAd63 AMA1/MVA AMA1, NMRC-M3V-Ad-PfCA, NMRC-M3V-D/Ad- PfCA 프라임/부스트, PfPEBS, ChAd63/AMA MVA/AMA1 +알하이드로겔/CPG7909, ChAd63 MSP1/MVA MSP1, Pfs25-EPA, Pfs25 VLP, ChAd63/MVA PvDBP를 포함한다. 항결핵 백신은 비제한적으로 간균 칼메터-궤린(bacilli Calmette-Guerin: BCG), MVA85A, rBCG30, 72F 융합 단백질, ESAT6-Ag85b 융합 단백질, M. 결핵 항원-항원 85A, 85B 및 TB10.4를 포함한다. 일 양상에서, 항기생충 백신은 항말라리아 백신이다.
조합 요법 - 다른 질병
본 발명은 또한 하나 이상의 제제와 사용될 수 있는 본 발명의 화합물의 용도 또는 본 발명의 화합물을 사용하여 치료가능한 임의의 질병을 치료하기 위한 요법에 관한 것이다. 예컨대 화합물은 B 세포 고갈 요법, 표적 약물, 표적 항체, 백신, 또는 염증성 질환, 예컨대 비제한적으로 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 청소년 관절염, 척추 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 섬유조직염, 통풍 등을 위한 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용된 용법의 비제한적인 예는 스테로이드(예컨대 프레드니손, 덱사메타손), NSAIDS(예컨대 셀레브렉스, 멜록시캄, 이부프로펜), 표적된 항체 또는 항체 단편(예컨대 엔브렐, 레미케이드/인플릭시맙, 후미라, 리툭산/항-CD20), 항대사물 및 항엽산제(예컨대 메토트렉세이트) 등을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 자가면역 질병(예컨대 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 다발성 경화증 등), 심혈관 질병(예컨대 관상 동맥 질병, 말초 동맥 질병, 아테롬성 동맥 경화증 및 허혈증), 및 신장 질병(예컨대 말기 신장 질병)의 치료를 위해 조합하여 사용될 수 있다. 적절한 경우, 본 명세서의 어디에든 기재된 조합 요법은 본원에 나열된 질병의 치료 또는 조합으로 사용될 수 있는 것으로 의도된다.
화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 및/또는 다른 약제 또는 치료제는 단일 조성물로 투여될 수 있다. 그러나, 본 발명은 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물은 순차적으로, 연속적으로, 교호적으로, 또는 의료 전문가 또는 의사가 적절하게 생각하는 임의의 방식으로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 화합물 또는 이의 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 본 발명의 다른 화합물 또는 화학치료제, 암 백신, 표적 약물, 표적 항체, 호르몬 요법 또는 다른 제제로부터 필요한 만큼 하나 이상의 별도의 제형으로 투여될 수 있다.
참조는 본 발명의 특정한 실시양태를 상세하게 만들고, 이의 예는 수반하는 구조 및 화학식을 예시한다. 본원의 임의의 부분은 달리 문맥상 명확하게 나타내지 않는 한, 본원의 임의의 다른 부분과 조합하여 이해될 수 있는 것으로 의도된다. 본 발명이 열거된 실시양태와 함께 기재되는 경우, 본 발명이 이러한 실시양태를 제한하도록 의도되지 않음이 이해될 것이다. 구체적으로, 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범주 내에서 포함될 수 있는 모든 변형, 개질 및 등가물이 포괄되는 것으로 의도된다. 본 명세서의 다양한 곳에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 군으로 개시될 수 있다. 구체적으로, 본 발명은 상기 기의 각각의 수 및 모든 개별적인 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다.
또한 명확성을 위해 별도의 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 특정한 특징이, 또한 단일 실시양태와 조합하여 제공될 수 있음이 추가로 이해된다. 반대로 간략화를 위해 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 별도로, 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
또한, 청구범위가 조성물을 인용하는 경우, 달리 나타내지 않거나, 모순 또는 불일치가 일어날 것이 당업자에게 명백하지 않은 한, 본원에 개시된 임의의 목적을 위해 조성물을 사용하는 방법이 포함되고, 본원에 개시된 임의의 제조 방법 또는 당해 분야에 공지된 다른 방법에 따라 조성물을 제조하는 방법이 포함됨이 이해되어야 한다. 또한, 본 발명은 본원에 개시된 화합물 및 조성물을 제조하는 임의의 방법에 따라 제조된 조성물을 포괄한다.
실시예
하기 실시예는 단지 예시적이고 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 하기 실시예는 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제안하는 것을 의미한다. 당업자는, 기재된 화학 반응이 본 발명의 다수의 다른 화합물을 제조하는데 용이하게 채택될 수 있음을 인지할 것이고, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 본 발명의 범주 내에서 판단되어야 한다. 예컨대 본 발명에 따라 예시되지 않은 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형에 의해, 예컨대 간섭 기를 적절하게 보호하고/하거나, 기재된 것보다 당업자에게 공지된 다른 적합한 시약을 이용하고/하거나, 반응 조건의 통상적인 변형을 제조하여 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 기재되거나 당해 분야에 공지된 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위한 적용성을 가지는 것으로 인식될 것이다.
Figure 112015097413071-pct00125
Figure 112015097413071-pct00126
일반적인 합성 방법
방법 A:
Figure 112015097413071-pct00127
화합물 A1(1.0 mmol 당량) 및 아민(R5-NH2)(1.0 mmol 당량)의 혼합물을 TFE(20 mL):MeCN(20 mL)의 혼합된 용매에서 합하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 반응 혼합물을 농축하고 n-펜탄으로 마쇄함으로써 정제하여 화합물 E1을 수득하였다.
혼합된 용매[DCM(10 mL): TFE(10 mL)] 중 E1(1.0 mmol 당량)의 교반된 용액에 TMSCN(3.4 mmol 당량)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하고 농축하였다. 조질 물질을 n-펜탄으로 마쇄하여 고체로서 화합물 I-C를 수득하였다. 임의적으로 치환된 아민(R5-NH2) 및/또는 피리딘 유도체로부터 출발하는 화학식 I의 표적 분자를 제조하기 위해 유사한 방법을 따를 수 있고, 이때 하이드록실 및 알데하이드 작용기는 서로 인접하다.
Figure 112015097413071-pct00128
3-하이드록시피리딘-4-카복스알데하이드(3 g, 24.39 mmol) 및 4-플루오로-3-클로로 페닐 아민(3.55 g, 24.39 mmol)의 혼합물을 TFE(20 mL):MeCN(20 mL)의 혼합된 용매에서 합하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 반응 혼합물을 농축하고 n-펜탄으로 마쇄함으로써 정제하여 4-{[3-클로로-4-플루오로페닐이미도]-메틸}-피리딘-3-올(6 g)을 수득하였다.
Figure 112015097413071-pct00129
혼합된 용매[DCM(10 mL):TFE(10 mL)] 중 4-{[3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-피리딘-3-올(6 g, 24 mmol)의 교반된 용액에 TMSCN(10.5 mL, 84 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하고 농축하였다. 조질 물질을 n-펜탄으로 마쇄하여 담분홍색 고체로서 N3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(4.9 g)을 수득하였다. 임의적으로 치환된 아민(R5-NH2) 및/또는 피리딘 유도체로부터 출발하는 화학식 I의 표적 분자를 제조하기 위해 유사한 방법을 따를 수 있고, 이때 하이드록실 및 알데하이드 작용기는 서로 인접하다.
방법 B:
Figure 112015097413071-pct00130
화합물 A1(1.0 mmol 당량) 및 아민(R5-NH2)(1.0 mmol 당량)의 혼합물을 TFE(20 mL):MeCN(20 mL)의 혼합된 용매에서 합하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC SiO2로 모니터하였다. 최종적으로, 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, TMSCN(3.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 농축하고 EtOAc/펜탄으로 마쇄하여 고체로서 화합물 I-C를 수득하였다. 임의적으로 치환된 아민(R5-NH2) 및/또는 피리딘 유도체로부터 출발하는 화학식 I의 표적 분자를 제조하기 위해 유사한 방법을 따를 수 있고, 이때 하이드록실 및 알데하이드 작용기는 서로 인접하다.
Figure 112015097413071-pct00131
3-하이드록시 피리딘 2-카복스알데하이드(500 mg, 4.065 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로아닐린(591 mg, 4.065 mmol)의 혼합물을 TFE(10 mL):MeCN(10 mL)에서 합하고 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC SiO2로 모니터하였다. 최종적으로, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, TMSCN(2.6 mL, 21.78 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 농축하고 EtOAc/펜탄으로 마쇄하여 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-푸로[3,2-b]피리딘-2,3-다이아민(450 mg)을 수득하였다. 임의적으로 치환된 아민(R5-NH2) 및/또는 피리딘 유도체로부터 출발하는 화학식 I의 표적 분자를 제조하기 위해 유사한 방법을 따를 수 있고, 이때 하이드록실 및 알데하이드 작용기는 서로 인접하다.
방법 C:
Figure 112015097413071-pct00132
화합물 A1(1.0 mmol 당량) 및 아민(R5-NH2)(1 mmol 당량)의 혼합물을 TFE(20 mL):MeCN(20 mL)의 용매 혼합물에서 합하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물에 TMSCN(3.4 mmol 당량)을 첨가한 후 TMSOTf(0.2 mmol 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하여 조질 덩어리를 수득하고, 이를 EtOAc/펜탄으로 마쇄함으로써 정제하여 화합물 I-C를 형성하였다. 임의적으로 치환된 아민(R5-NH2) 및/또는 피리딘 유도체로부터 출발하는 화학식 I의 표적 분자를 제조하기 위해 유사한 방법을 따를 수 있고, 이때 하이드록실 및 알데하이드 작용기는 서로 인접하다.
방법 D:
Figure 112015097413071-pct00133
화합물(QQQ1)을 반응식 16에 따라 제조하였다(European Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 44, 1893-1899). 톨루엔(5 mL)에 용해된 브로모-에스터 화합물(QQQ1)(1.0 mmol 당량)의 교반된 용액에 아민(R5-NH2)(1.4 mmol 당량), Cs2CO3(1.5 mmol 당량), BINAP(0.2 mmol 당량)를 첨가하고, 20분 동안 탈기하였다. 이어서, Pd2(dba)3(0.048 mmol 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 내지 105℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물로 희석하고, EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 추가 농축하여 조질 덩어리를 형성하였다. 생성된 덩어리를 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 용매 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 화합물(JJJ1)을 형성하였다.
이어서, 화합물(JJJ1)을 0 내지 5℃에서 THF(10 mL), TEA(2.5 mmol 당량), 및 DMAP(0.6 mmol 당량)에 용해하였다. 10분 후, 무수 Boc(2.2 mmol 당량)를 반응 혼합물에 적가하고, 50 내지 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응을 완료한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추가 세척하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 덩어리를 형성하고, 이를 용리액으로서 EtOAc 및 헥산의 용매 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Boc-보호된 화합물을 형성하였다.
Boc-보호된 화합물을 THF(15 mL):MeOH(9 mL):H2O(3 mL)의 용매 혼합물에 용해하고, 이에 LiOH(2.0 mmol 당량)를 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 연속해서 0 내지 5℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 물로 희석하고, 5% 시트르산 용액으로 산성화하였다(pH = 4.0). 생성된 고체 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조하여 상응하는 카복실산을 형성하였다.
생성된 카복실산을 t-BuOH(10 mL)에 용해하였다. 이어서, DPPA(1.2 mmol 당량) 및 DIPEA(1.1 mmol 당량)를 상기한 용액에 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 형성하고, 이를 물로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 중성화하고, EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 덩어리를 형성하였다. 덩어리를 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 용매 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 카바메이트를 형성하였다.
생성된 카바메이트를 다이옥산에 용해하고, 이에 다이옥산-HCl 용액(4 M; 9.0 mmol 당량)을 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 8시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 생성물 덩어리를 감압하에 농축하여 잔사를 형성하고, 이를 DCM으로 희석하고, 액체 NH3으로 염기성화하였다. DCM 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 덩어리를 형성하고, 이후 이를 용리액으로서 MeOH 및 DCM의 용매 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 화합물 I-JJ를 형성하였다.
방법 E:
Figure 112015097413071-pct00134
화합물(LLL1)을 반응식 15에 따라 제조하였다. 톨루엔:물(1:1 mL) 혼합물 중 화합물(LLL1)(1.0 mmol 당량), R2-치환된 아릴/헤테로아릴보론산/에스터(1.05 mmol 당량), Pd(PPh3)4(0.05 mmol 당량) 및 칼륨 카보네이트(1.5 mmol 당량)의 요액을 밤새 100℃에서 환류하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이 를용리액으로 헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 화합물 FFF1을 형성하였다.
화합물 FFF1을 클로로포름:아세트산(1:1 mL)의 혼합물에 용해하고, 0 내지 5℃로 냉각하였다. 상기 용액에, NBS(1.26 mmol 당량)를 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 덩어리를 나트륨 티오설페이트의 포화 용액으로 급랭하고 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 바이카보네이트 및 염수의 포화 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔사를 형성하였다. 잔사를 용리액으로 헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 3-브로모-화합물을 형성하였다.
생성된 3-브로모-화합물을 무수 아세트산(12.7 mmol 당량)에 용해하고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 아세트산(3.4 mmol 당량) 중 발연 질산(6.8 mmol 당량)의 혼합물을 상기 용액에 첨가하고, 생성된 덩어리를 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 빙수로 급랭하고, DCM으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔사를 형성하였다. 생성된 잔사를 용리액으로 헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 상응하는 2-브로모-3-니트로 화합물을 수득하였다.
이어서, 2-브로모-3-니트로 화합물을 DMF(10 mL)에 용해하고, 이에 아민(R5-NH2)(2.0 mmol 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 교반하면서 빙수에 부어 고체로서 침전물을 생성하였다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 이어서, 침전물을 진공하에 건조하고 DCM 및 헥산의 혼합물로 재결정화하여 화합물 III1를 형성하였다.
활성화된 10% Pd/C를 질소 기체하에 실온에서 메탄올 중 화합물 III1의 용액에 첨가하였다. 반응 생성물 덩어리를 수소 기체하에(풍선) 3 내지 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소하에 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 증류하여 잔사를 생성한 후, DCM 및 헥산 혼합물로 결정화하여 고체로서 화합물 I-HH를 형성하였다.
방법 F:
Figure 112015097413071-pct00135
THF(2 mL) 및 메탄올(2 mL) 중 화합물(RRR1)(1.0 mmol 당량)의 교반된 용액에 아연 가루(2.0 mmol 당량) 및 NH4Cl(1.0 mmol 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 EtOAc로 희석한 후, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 덩어리를 생성하였다. 덩어리를 MTBE 및 펜탄으로 마쇄함으로써 정제하여 고체로서 화합물 I-KK를 형성하였다.
방법 G:
Figure 112015097413071-pct00136
THF 중 화합물(YYY1)(1.0 mmol 당량)의 교반된 용액에 피리딘(1.3 mmol 당량)을 첨가한 후 에틸 클로로포름에이트(1.1 mmol 당량)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 내지 10시간 동안 25℃에서 교반하고 농축하였다. 조질 덩어리를 EtOAc에 용해하고, 먼저 물로 세척 한 후 염수로 두번째 세척하였다. 이어서, 덩어리를 Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 덩어리를 제조용 TLC로 마쇄하여 미량의 다이카바메이트를 갖는 고체 모노카바메이트 화합물 ZZZ1A를 형성하였다.
방법 H:
Figure 112015097413071-pct00137
THF에 용해된 화합물(YYY1)(1.0 mmol 당량)의 교반된 용액에 피리딘(10.0 mmol 당량)을 첨가한 후, 에틸 클로로포름에이트(8.0 mmol 당량)를 25 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 25℃에서 교반하고 농축하였다. 조질 물질을 EtOAc에 용해하고, 물로 완전히 세척한 후 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 조질 덩어리를 제조용 TLC로 마쇄하여 고체로서 모노카바메이트와 함께 주 목적한 다이카바메이트 화합물 ZZZ1B를 수득하였다.
방법 I:
Figure 112015097413071-pct00138
화합물 WWWWW1을 반응식 27에 따라 제조하였다. 간단히, DMF(5 mL) 중 화합물 WWWWW1(1.0 mmol 당량)의 교반된 용액에 아민(R5-NH2)(3.0 mmol 당량)(0.672 g, 4.62 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 생성물 덩어리를 100 내지 120℃에서 가열하고 12시간 동안 계속 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 생성물 덩어리를 빙수로 급랭하였다. 고체를 침전시키고, 여과하고, 물로 세척하여 습식 고체 덩어리를 생성하고, 이를 고온 공기 오븐하에 건조하여 고체로서 화합물 XXXXX1을 수득하였다.
화합물 XXXXX1을 DMF(5 mL) 및 H2O(1 mL)의 혼합물에 용해하였다. R4-치환된 아릴/헤테로아릴보론산/에스터(1.3 mmol 당량), K3PO4(3.0 mmol 당량) 및 Pd(PPh3)4(0.09 mmol 당량)를 화합물 XXXXX1에 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100 내지 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 TLC로 모니터하였다. 반응을 완료한 후, 반응 생성물 덩어리를 실온으로 냉각하고 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하여 습기를 제거하였다. 추가로 추출물을 감압하에 농축하여 용매를 제거하여 조질 덩어리를 수득하고, 이를 용리액으로서 EtOAc/헥산의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 화합물 YYYYY1을 형성하였다.
10% Pd/C를 질소 기체하에 실온에서 메탄올(8 mL)에 용해된 화합물 YYYYY1(1.0 mmol 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 이어서, 질소 기체를 수소 기체 풍선으로 대체하고, 상온에서 3 내지 4시간 동안 추가 교반을 계속하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 하이플로 베드(Hyflo bed)를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 조질 덩어리를 수득하고, 이를 펜탄을 사용하여 마쇄함으로써 정제하여 고체로서 화합물(I-CCC)을 형성하였다.
방법 J:
Figure 112015097413071-pct00139
아민(R5-NH2)(1 mmol 당량), TMSCN(5.2 mmol 당량) 및 TMSOTf(0.2 mmol 당량)를 실온에서 밀봉된 튜브 내에서, DCM(6.0 mL) 중 화합물 GGGGG1(1 mmol 당량)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 40℃에서 교반한 후, 10 mmol NH4OAc 완충제(3.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 소결 깔대기를 통해 여과하였다. 여과된 고체를 MTBE, 헥산, 에틸 아세테이트 또는 이의 혼합물로 세척하여 미량의 불순물을 제거하여 고체로서 화합물(I-UU)을 수득하였다.
방법 K:
Figure 112015097413071-pct00140
반응식 18에 따라 화합물 KKKK1을 제조하였다. 간단히, 다이옥산(1 mL) 중 KKKK1(1.0 mmol 당량)의 교반된 용액에 NaOH(1.1 mmol 당량), H2O(1 mL) 및 다이옥산(10 mL)의 용액의 혼합물 중 R5-치환된 티오펜올 또는 페놀을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 용매의 적합한 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 화합물(GGGG1)을 수득하였다.
10% Pd/C를 질소 기체하에 실온에서 에틸 아세테이트(8 mL)에 용해된 화합물(GGGG1)(1.0 mmol 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 이어서, 질소 기체를 수소 기체 풍선으로 대체하고, 상온에서 10 내지 12시간 동안 추가로 계속 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 하이플로(Hyflo) 베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 조질 덩어리를 형성하고, 이를 용매 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아민 화합물을 형성하였다. 아민 화합물을 다이에틸 에터(5 mL)에 용해하였다. 이 용액에 다이에틸 에터 중 HCl의 포화 용액(10 mL)을 첨가하였다. 반응 생성물 덩어리를 실온에서 교반하여 고체 침전물을 생성하였다. 침전물을 경사법으로 분리하고, 고체 침전물을 진공하에 건조하여고 화합물 I-B를 형성하였다.
실시예 1
N 3 -(3-클로로-4-플루오로페닐)푸로[3,2-b]피리딘-2,3-다이아민(화합물 1)의 합성
Figure 112015097413071-pct00141
3-하이드록시피리딘-2-카복스알데하이드(500 mg, 4.065 mmol)를 혼합된 용매[TFE(10 mL):MeCN(10 mL)]에 취하고, 3-클로로-4-플루오로아닐린(591 mg, 4.065 mmol)을 이에 25℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 SM이 남아있지 않음을 나타내고, 이 이민에 TMSCN(2.6 mL, 21.138 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 교반한 후, 이를 농축하고 EtOAc/펜탄으로 마쇄하여 N3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-푸로[3,2-b]피리딘-2,3-다이아민(450 mg, 39% 수율)을 수득하였다. LCMS: 278(M+H), HPLC: 98.64%, 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.07(d,1H, J=4.8 Hz), 7.52(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.12-7.07(m, 2H,), 6.87-6.85(m, 1H), 6.77(s, 2H), 6.56-6.55(m, 1H), 6.51-6.49(m, 1H).
실시예 2
N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )- 푸로[2,3-c]피리딘 -2,3- 다이아민(화합물 2)의 합성
Figure 112015097413071-pct00142
단계 1: 3- 메톡시메톡시 -피리딘
Figure 112015097413071-pct00143
0℃에서 THF:DMF(120:280 mL) 중 3-하이드록시피리딘(60 g, 662.9 mmol)의 교반된 용액에 t-BuOK(81.8 g, 729.28 mmol)를 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 메톡시메틸 클로라이드(52 mL, 696.13 mmol)를 이에 0℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(4 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물(100 g)을 수득하고, 이를 용리액으로서 10% EtOAc-헥산을 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로정제하여 담갈색 액체로서 3-메톡시메톡시-피리딘(54 g)을 수득하였다. LCMS: 140(M+H).
단계 2: 3- 메톡시메톡시 -피리딘-4- 카브알데하이드
Figure 112015097413071-pct00144
무수 THF(40 mL) 중 3-메톡시메톡시피리딘(2 g, 14.3885 mmol)의 교반된 용액에 TMEDA(1.83 g, 15.82 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 냉각하고, -78℃의 온도를 유지하면서 n-BuLi(7.3 mL, 15.82 mmol, 헥산 중 2.17 M)를 적가 방식으로 첨가하였다. 2시간 동안 -78℃에서 교반한 후, DMF(1.52g, 20.86 mmol)를 이에 첨가하고, 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 냉각하고 포화 암모늄 클로라이드 용액을 적가하였다. 반응 생성물 덩어리를 에틸 아세테이트(250 mL x 2) 및 EtOAc로 추출하고, 일부를 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물(3 g)을 수득하고, 이를 용리액으로서 10% EtOAc-헥산을 사용하여 실리카의 패드(100 내지 200 메시)를 통해 통과하여 담황색 액체로서 3-메톡시메톡시-피리딘-4-카브알데하이드(1.6 g)를 수득하였다. GCMS: 167(m/z).
단계 3: 3- 하이드록시 -피리딘-4- 카브알데하이드
Figure 112015097413071-pct00145
THF(50 mL) 중 3-메톡시메톡시피리딘-4-카브알데하이드(11 g, 65.83 mmol)의 교반된 용액에 3 N HCl(100 mL)을 첨가하고 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕하에 냉각하고, 고체 K2CO3을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(250 mL x 5)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물(15 g)을 수득하고, 이를 용리액으로서 23% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로 정제하여 담황색 고체로서 3-하이드록시-피리딘-4-카브알데하이드(4 g)를 수득하였다. GCMS: 123(m/z), 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.04(bs,1H), 10.37(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.20(d, 1H, J=4.88 Hz), 7.46(d, 1H, J=4.88Hz). GC-FID: 99.51%.
단계 4: 4-{[3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐이미도 ]- 메틸 }-피리딘-3-올
Figure 112015097413071-pct00146
3-하이드록시피리딘-4-카브알데하이드(3 g, 24.39 mmol)를 혼합된 용매[TFE(20 mL):MeCN(20 mL)]에 취하고, 4-플루오로-3-클로로아닐린(3.55 g, 24.39 mmol)을 이에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 농축하고 n-펜탄으로 마쇄함으로써 정제하여 4-{[3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-피리딘-3-올)(6 g)을 수득하였다. LCMS: 251.2(M+H).
단계 5: N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )- 푸로[2,3-c]피리딘 -2,3- 다이아민
Figure 112015097413071-pct00147
혼합된 용매[DCM(10 mL):TFE(10 mL)] 중 4-{[3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-피리딘-3-올(6 g, 24 mmol)의 교반된 용액에 TMSCN(10.5 mL, 84 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하고, 농축하고, 조질 물질을 n-펜탄으로 마쇄하여 담분홍색 고체로서 N3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(4.9 g, 73% 수율)을 수득하였다. LCMS: 278(M+H), HPLC: 98.65%, 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.41(s, 1H), 8.06(d, 1H, J=5.08Hz), 7.14-7.10(m, 2H), 6.91(s, 2H), 6.86(d, 1H, J=5.08 Hz), 6.56-6.54(m, 1H), 6.48-6.45(m, 1H).
실시예 3
(2-아미노-3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노)-7- 메틸푸로[2,3-c]피리딘 -4-일)메탄올(화합물 56)의 합성
Figure 112015097413071-pct00148
단계 1: 4-{[(E)-3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐이미도 ]- 메틸 }-5- 하이드록시메틸 -2-메틸-피리딘-3-올
Figure 112015097413071-pct00149
3-하이드록시-5-하이드록시메틸-2-메틸-피리딘-4-카브알데하이드 하이드로클로라이드(250 mg, 1.2277 mmol)를 혼합된 용매[TFE(3 mL):MeCN(3 mL)]에 취하고, 4-플루오로-3-클로로페닐아민(178 mg, 1.2277 mmol)을 이에 25℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 농축하고, EtOAc에 용해하고, 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 4-{[(E)-3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-5-하이드록시메틸-2-메틸-피리딘-3-올(100 mg)을 수득하였다. LCMS: 295(M+H).
단계 2: (2-아미노-3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노)-7- 메틸푸로[2,3-c]피리딘 -4-일)메탄올
Figure 112015097413071-pct00150
혼합된 용매[DCM(2 mL): TFE(2 mL)] 중 4-{[(E)-3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-5-하이드록시메틸-2-메틸-피리딘-3-올(100 mg, 0.3401 mmol)의 교반된 용액에 TMSCN(0.149 mL, 1.19 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 2℃에서 교반하고, 농축하였다. 조질 물질을 n-펜탄으로 마쇄한 후 MTBE로 마쇄하여 [2-아미노-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메틸-푸로[2,3-c]피리딘-4-일]-메탄올(30 mg, 27% 수율)을 수득하였다. LCMS: 322(M+H), HPLC: 98.82%, 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.94(s, 1H), 7.12(t, 1H, J=9 Hz), 6.89(s, 1H), 6.78(s, 2H), 6.54-6.53(m, 1H), 6.45-6.43(m, 1H), 4.92(s, 1H), 4.45(s, 2H), 2.46(s, 3H).
실시예 4
4- 클로로 - N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )- 푸로[2,3-c]피리딘 -2,3- 다이아민(화합물 57)의 합성
Figure 112015097413071-pct00151
단계 1: 3- 클로로 -5- 메톡시메톡시 -피리딘
Figure 112015097413071-pct00152
THF:DMF(1 mL:2.3 mL) 중 0℃에서 3-클로로-5-하이드록시피리딘(500 mg, 3.86 mmol)의 교반된 용액에 t-BuOK(480 mg, 4.24 mmol)를 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 메톡시메틸 클로라이드(320 mg, 4.05 mmol)를 이에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 10% EtOAc-헥산을 사용하여 실리카 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로 정제하여 담갈색 액체로서 3-클로로-5-메톡시메톡시-피리딘(200 mg)을 수득하였다.
단계 2: 3- 클로로 -5- 메톡시메톡시 -피리딘-4- 카브알데하이드
Figure 112015097413071-pct00153
무수 THF(5 mL) 중 3-클로로-5-메톡시메톡시피리딘(500 mg, 2.89 mmol)의 교반된 용액에 LDA(1 M 용액, 4.05 mL)를 -78℃에서 첨가하였다. 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, N-포름일-피페리딘(650 mg, 5.78 mmol)을 이에 첨가하고, 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. EtOAc 일부를 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 10% EtOAc-헥산을 사용하여 실리카의 패드(100 내지 200 메시)를 통해 통과하여 용리액으로서 10% EtOAc-헥산을 사용하여 담황색 액체로서 3-클로로-5-메톡시메톡시-피리딘-4-카브알데하이드(250 mg, 조질)를 수득하였다. GCMS: 201(m/z).
단계 3: 3- 클로로 -5- 하이드록시 -피리딘-4- 카브알데하이드
Figure 112015097413071-pct00154
THF(4 mL) 중 3-클로로-5-메톡시메톡시피리딘-4-카브알데하이드(450 mg, 2.2388 mmol)의 교반된 용액에 3 N HCl(4 mL)을 첨가하고 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕하에 냉각하고, 고체 K2CO3을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 7% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로 정제하여 3-클로로-5-하이드록시-피리딘-4-카브알데하이드(110 mg)를 수득하였다. LCMS: 156(M-H).
단계 4: 5- 클로로 -4-{[3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐이미도 ]- 메틸 }-피리딘-3-올
Figure 112015097413071-pct00155
3-클로로-5-하이드록시-피리딘-4-카브알데하이드(110 mg, 0.69 mmol)를 혼합된 용매[TFE(1.5 mL):MeCN(1.5 mL)]에 취하고, 4-플루오로-3-클로로 페닐 아민(100 mg, 0.69 mmol)을 이에 25℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 농축하고 n-펜탄으로 마쇄함으로써 정제하여 5-클로로-4-{[3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-피리딘-3-올(100 mg)을 수득하였다. LCMS: 285(M+H).
단계 5: 4- 클로로 - N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )- 푸로[2,3-c]피리딘 -2,3- 다이아민
Figure 112015097413071-pct00156
혼합된 용매[DCM(1.5 mL): TFE(1.5 mL)] 중 5-클로로-4-{[3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-피리딘-3-올(100 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 TMSCN(120 mg, 1.23 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하고, 농축하고, 조질 물질을 DCM/MeCN으로 마쇄하여 회백색 고체로서 4-클로로-N3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(20 mg, 18% 수율)을 수득하였다. LCMS: 312(M+H), HPLC: 97.01%, 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.37(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.25(s, 2H), 7.11(t, 1H, J=9.04 Hz), 7.06(s, 1H), 6.58-6.57(m, 1H), 6.47-6.45(m, 1H).
실시예 5
N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메톡시 - 푸로[2,3-c]피리딘 -2,3- 다이아민 (화합물 64)의 합성
Figure 112015097413071-pct00157
단계 1: 5- 브로모 -2- 메톡시 -피리딘
Figure 112015097413071-pct00158
MeCN(54 mL) 중 2-메톡시피리딘(2 g, 18.33 mmol)의 교반된 용액에 NBS(3.9 g, 21.998 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 실리카의 패드를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 조질 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피하여 5-브로모-2-메톡시피리딘(2 g)을 수득하였다.
단계 2: 2- 메톡시 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)-피리딘
Figure 112015097413071-pct00159
5-브로모-2-메톡시피리딘(5 g, 26.59 mmol), 비스(피나콜라토)다이보란(10.13 g, 39.89 mmol) 및 칼륨 아세테이트(10.44 g, 106 mmol)를 무수 톨루엔(60 mL)에 취하고, 질소로 20분 동안 탈기하였다. Pd(dppf)Cl2.DCM(2.17 g, 2.66 mmol)를 반응 생성물에 질소 대기하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 25℃로 냉각하고 셀라이트(등록상표) 시약 패드를 통해 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 물로 세척한 후 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 중 10% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로 정제하여 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘(3.6 g)을 수득하였다.
단계 3: 6- 메톡시 -피리딘-3-올
Figure 112015097413071-pct00160
물 중 나트륨 퍼보레이트 테트라수화물(6.87 g, 44.68 mmol)의 교반된 현탁액에 THF(70 mL) 중 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘(3.5 g, 14.68 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 중 20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로 정제하여 6-메톡시-피리딘-3-올(2.4 g)을 수득하였다. LCMS: 126(M+H).
단계 4: 2- 메톡시 -5- 메톡시메톡시 -피리딘
Figure 112015097413071-pct00161
THF:DMF(4 mL:9 mL) 중 6-메톡시피리딘-3-올(2.4 g, 19.20 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 t-부톡사이드(2.37 g, 21.12 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 메톡시메틸렌 클로라이드(1.6 g, 20.16 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 실온에서 교반하도록 하였다. 반응 생성물 덩어리를 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물로 세척한 후 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 중 10% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로 정제하여 2-메톡시-5-메톡시메톡시피리딘(2 g)을 수득하였다. LCMS: 170(M+H).
단계 5: 2- 메톡시 -5- 메톡시메톡시 -피리딘-4- 카브알데하이드
Figure 112015097413071-pct00162
THF(17 mL) 중 2-메톡시-5-메톡시메톡시피리딘(1.7 g, 10.05 mmol)의 교반된 용액에 TMEDA(1.65 mL, 11.05 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. 이어서, n-BuLi(2.17 M, 5.09 mL)를 -78℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, DMF(1.2 mL, 14.57 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질 물질을 헥산 중 8% EtOAc로 용리하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로 정제하였다. 수집된 분획을 증발시켜 2-메톡시-5-메톡시메톡시-피리딘-4-카브알데하이드(1.4 g)를 수득하였다. GCMS: 197(m/z).
단계 6: 5- 하이드록시 -2- 메톡시 -피리딘-4- 카브알데하이드
Figure 112015097413071-pct00163
THF(3 mL) 중 2-메톡시-5-메톡시메톡시피리딘-4-카브알데하이드(1.5 g, 7.61 mmol)의 교반된 용액에 3 N HCl(15 mL)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙욕하에 냉각하고, K2CO3으로 중성화하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-하이드록시-2-메톡시-피리딘-4-카브알데하이드(600 mg)를 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.33(s, 1H), 10.30(s, 1H), 8.02(s, 1H), 6.88(s, 1H), 3.79(s, 3H).
단계 7: 4-{[3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐이미도 ]- 메틸 }-6- 메톡시 -피리딘-3-올
Figure 112015097413071-pct00164
5-하이드록시-2-메톡시피리딘-4-카브알데하이드(250 mg, 1.63 mmol)를 혼합된 용매[TFE(2.5 mL):MeCN(2.5 mL)]에 취하고, 4-플루오로-3-클로로페닐 아민(240 mg, 1.63 mmol)을 이에 25℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 농축하고 n-펜탄으로 마쇄함으로써 정제하여 4-{[3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-6-메톡시-피리딘-3-올(350 mg)을 수득하였다. LCMS: 281(M+H).
단계 8: N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메톡시 - 푸로[2,3-c]피리딘 -2,3- 다이아민
Figure 112015097413071-pct00165
혼합된 용매[DCM(3.5 mL): TFE(3.5 mL)] 중 4-{[3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-6-메톡시-피리딘-3-올(350 mg, 1.25 mmol)의 교반된 용액에 TMSCN(0.6 mL, 4.37 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 25℃에서 교반하고, 농축하고, 조질 물질을 n-펜탄으로 마쇄하여 회백색 고체로서 N3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시-푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(70 mg, 18% 수율)을 수득하였다. LCMS: 308(M+H), HPLC: 99.02%, 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.97(s, 1H), 7.12(t, 1H, J=9.1 Hz), 7.02(s, 1H), 6.93(s, 2H), 6.55-6.53(m, 1H), 6.47-6.44(m, 1H), 6.06(s, 1H), 3.75(s, 3H).
실시예 6
N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-7- 메틸 - 푸로[2,3-c]피리딘 -2,3- 다이아민(화합물 66)의 합성
Figure 112015097413071-pct00166
단계 1: 3- 메톡시메톡시 -2- 메틸 -피리딘
Figure 112015097413071-pct00167
DCM(20 mL) 중 0℃에서 3-하이드록시-2-메틸 피리딘(1.5 g, 13.745 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(2.8 mL, 16.494 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 메톡시메틸 클로라이드(1.2 mL, 16.494 mmol)를 이에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 용리액으로서 10% EtOAc-헥산을 사용하여 실리카 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로 정제하여 담황색 액체로서 3-메톡시메톡시-2-메틸-피리딘(1.1 g)을 수득하였다. LCMS: 154(M+H).
단계 2: 3- 메톡시메톡시 -2- 메틸 -피리딘-4- 카브알데하이드
Figure 112015097413071-pct00168
무수 THF(20 mL) 중 3-메톡시메톡시-2-메틸-피리딘(1.1 g, 7.1895 mmol)의 교반된 용액에 TMEDA(1.1 mL, 7.9084 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 온도를 -78℃로 유지하면서 n-BuLi(3.6 mL, 7.9084 mmol, 헥산 중 2.17 M)를 적가하였다. 2시간 동안 -78℃로 교반한 후, DMF(0.80 mL, 10.4247 mmol)를 이에 첨가하고, 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 온도를 천천히 25℃로 올렸다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 급랭하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하고, EtOAc 일부를 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 용리액으로서 10% EtOAc-헥산을 사용하여 실리카의 패드(100 내지 200 메시)를 통해 통과시켜 담황색 액체로서 3-메톡시메톡시-2-메틸피리딘-4-카브알데하이드(250 mg, 조질)를 수득하였다. GCMS: 181(m/z).
단계 3: 3- 하이드록시 -2- 메틸피리딘 -4- 카브알데하이드
Figure 112015097413071-pct00169
THF(0.5 mL) 중 3-메톡시메톡시-2-메틸피리딘-4-카브알데하이드(250 mg, 1.3812 mmol)의 교반된 용액에 3 N HCl(2.5 mL)을 첨가하고 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕하에 냉각하고, 고체 K2CO3을 사용하여 pH를 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 23% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로 정제하여 담황색 고체로서 3-하이드록시-2-메틸-피리딘-4-카브알데하이드(100 mg)를 수득하였다. GCMS: 137(m/z).
단계 4: 4-{[3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-2-메틸-피리딘-3-올
Figure 112015097413071-pct00170
3-하이드록시-2-메틸피리딘-4-카브알데하이드(100 mg, 0.7299 mmol)를 혼합된 용매[TFE(1 mL):MeCN(1 mL)]에 취하고, 4-플루오로-3-클로로페닐 아민(106 mg, 0.7299 mmol)을 이에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 농축하고 n-펜탄으로 마쇄함으로써 정제하여 4-{[3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-2-메틸-피리딘-3-올(150 mg)을 수득하였다. LCMS: 262.8(M-H).
단계 5: N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-7- 메틸 - 푸로[2,3-c]피리딘 -2,3- 다이아민
Figure 112015097413071-pct00171
혼합된 용매[DCM(2 mL): TFE(2 mL)] 중 4-{[3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-2-메틸-피리딘-3-올(150 mg, 0.5681 mmol)의 교반된 용액에 TMSCN(0.25 mL, 1.989 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 25℃에서 교반하고, 농축하고, 조질 물질을 MeCN/펜탄으로 마쇄하여 적갈색을 띤 고체로서 N3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-메틸-푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(40 mg, 24% 수율)을 수득하였다. LCMS: 292(M+H), HPLC: 99.06%, 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.93(d, 1H, J=5.1 Hz), 7.13-7.08(m, 2H), 6.82(s, 2H), 6.71(d, 1H, J=5.1 Hz), 6.54-6.52(m, 1H), 6.48-6.45(m, 1H), 2.49(s, 3H).
실시예 7
N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메톡시 - 푸로[2,3-c]피리딘 -2,3- 다이아민(화합물 67)의 합성
Figure 112015097413071-pct00172
단계 1: 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘
Figure 112015097413071-pct00173
3-브로모-5-메톡시피리딘(2 g, 10.63 mmol), 비스(피나콜라토)다이보란(4.05 g, 15.98 mmol) 및 칼륨 아세테이트(4.78 g, 42.55 mmol)를 무수 톨루엔(25 mL)에 취하고, 질소로 20분 동안 탈기하였다. Pd(dppf)Cl2.DCM(0.87 g, 0.10 mmol)을 반응 생성물에 질소 대기하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고 셀라이트(등록상표) 시약 패드를 통해 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물로 세척한 후 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 중 10% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로 정제하여 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘(2.6 g)을 수득하였다. LCMS: 236(M+H).
단계 2: 5-메톡시-피리딘-3-올
Figure 112015097413071-pct00174
물 중 나트륨-퍼보레이트-테트라수화물(7.86 g, 51.06 mmol)의 교반된 현탁액에 THF/H2O(80 mL: 80 mL) 중 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘(4 g, 17.02 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 중 20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로 정제하여 5-메톡시피리딘-3-올(1.5 g)을 수득하였다. LCMS: 126(M+H).
단계 3: 3- 메톡시 -5- 메톡시메톡시 -피리딘
Figure 112015097413071-pct00175
THF:DMF(4 mL:9 mL) 중 5-메톡시피리딘-3-올(1.9 g, 15.20 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 t-부톡사이드(1.86 g, 16.72 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 메톡시메틸렌 클로라이드(1.28 g, 15.96 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 실온에서 교반하도록 하였다. 반응 생성물 덩어리를 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물로 세척한 후 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 중 10% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로 정제하여 3-메톡시-5-메톡시메톡시피리딘(1.5 g)을 수득하였다. LCMS: 170(M+H).
단계 4: 3-메톡시-5-메톡시메톡시-피리딘-4-카브알데하이드
Figure 112015097413071-pct00176
THF(15 mL) 중 3-메톡시-5-메톡시메톡시-피리딘(1.5 g, 8.86 mmol)의 교반된 용액에 TMEDA(1.45 mL, 9.75 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 냉각하였다. 이어서, n-BuLi(2.17 M, 4.49 mL)를 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 이 온도에서 교반하도록 하였다. 이어서, DMF(1 mL, 12.85 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 포화 NH4Cl 용액으로 급랭하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 헥산 중 8% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로 정제하여 3-메톡시-5-메톡시메톡시-피리딘-4-카브알데하이드(0.7 g)를 수득하였다. GCMS: 197(m/z).
단계 5: 3-하이드록시-5-메톡시-피리딘-4-카브알데하이드
Figure 112015097413071-pct00177
THF(3 mL) 중 3-메톡시-5-메톡시메톡시피리딘-4-카브알데하이드(0.7 g, 3.55 mmol)의 교반된 용액에 3 N HCl(7 mL)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙욕하에 냉각하고, K2CO3으로 중성화하고,에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-하이드록시-5-메톡시피리딘-4-카브알데하이드(300 mg)를 수득하였다. GCMS: 153(m/z).
단계 6: 4-{[-3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-4-메톡시-피리딘-3-올
Figure 112015097413071-pct00178
3-하이드록시-5-메톡시피리딘-4-카브알데하이드(100 mg, 0.65 mmol)를 혼합된 용매[TFE(1.0 mL):MeCN(1.0 mL)]에 취하고, 4-플루오로-3-클로로 페닐 아민(95 mg, 0.65 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 농축하고 n-펜탄으로 마쇄함으로써 정제하여 4-{[-3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-4-메톡시-피리딘-3-올(150 mg)을 수득하였다. LCMS: 281(M+H).
단계 7: N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메톡시 - 푸로[2,3-c]피리딘 -2,3- 다이아민
Figure 112015097413071-pct00179
혼합된 용매[DCM(1.5 mL):TFE(1.5 mL)] 중 4-{[-3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-4-메톡시-피리딘-3-올(150 mg, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 TMSCN(0.25 mL, 1.87 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하고, 농축하고, 조질 물질을 DCM/MeCN으로 마쇄하여 담황색 고체로서 N3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-메톡시-푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(60 mg, 37% 수율)을 수득하였다. LCMS: 308(M+H), HPLC: 98.47%, 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.18(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.09(t, 1H, J=9.1 Hz), 6.99(s, 1H), 6.68(s, 2H), 6.55-6.52(m, 1H), 6.47-6.44(m, 1H), 3.68(s, 3H).
실시예 8
N3 -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-4,7- 다이메틸푸로[2,3-c]피리딘 -2,3- 다이아 민(화합물 72)의 합성
Figure 112015097413071-pct00180
단계 1: 2,2- 다이메틸 -4H-[1,3] 다이옥시노 [4,5-c]피리딘-5-일)메탄올 하이드로클로라이드
Figure 112015097413071-pct00181
무수 HCl을 무수 아세톤(100 mL) 중 피리독신 하이드로클로라이드(4.0 g)의 냉각된 현탁액에 1.5시간 동안 발포하였다. 용액을 추가 1시간 동안 교반한 후 냉 조건에서 밤새 유지하였다. 이 단계에서 백색 결정이 생겨나고, 이를 분리 제거하고 EtOH로 재결정화하여 백색 고체로서 2,2-다이메틸-4H-[1,3]다이옥시노[4,5-c]피리딘-5-일)메탄올 하이드로클로라이드(3.70 g, 수율 90.9%)를 수득하였다. HRMS [M+H]: 210.113; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90(s, 1H), 5.13(t, J=5.4 Hz, 1H), 4.86(s, 2H), 4.40(d, J=5.4 Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 1.47(s, 6H).
단계 2: 5-( 클로로메틸 )-2,2- 다이메틸 -4H-[1,3] 다이옥시노 [4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드
Figure 112015097413071-pct00182
티온일 클로라이드(9 mL)를 무수 에터(250 mL) 중 2,2-다이메틸-4H-[1,3]다이옥시노[4,5-c]피리딘-5-일)메탄올 하이드로클로라이드의 교반된 현탁액(3.7 g, 17.683 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 5시간 동안 환류한 후, 침전물을 여과하고, 에터로 세척하고, 진공하에 건조하였다. 조질 생성물을 비등 절대 에탄올로 재결정화하여 백색 고체로서 5-(클로로메틸)-2,2-다이메틸-4H-[1,3]다이옥시노[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드(2.5 g, 수율 80%)를 수득하였다. HRMS [M+H] 228.079; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.97(s, 1H), 4.92(s, 2H), 4.45(s, 2H), 2.39(s, 3H), 1.54(s, 6H).
단계 3: 4-(하이드록시메틸)-2,5-다이메틸피리딘-3-올
Figure 112015097413071-pct00183
MeOH(10 mL) 중 5-(클로로메틸)-2,2-다이메틸-4H-[1,3]다이옥시노[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드(1.0 g, 4.403 mmol)의 용액을 Pd/C(100 mg) 및 무수 NaOAc(366 mg, 4.403 mmol)의 존재하에 실온에서 수소하에 2시간 동안 수소화하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 셀라이트(등록상표) 시약 베드를 통해 여과 제거하고, 베드를 메탄올로 세척하였다. 여액을 수집하고 감압하에 농축하여 조질 덩어리를 수득하고, 이를 1 N HCl(20 mL)로 희석하고 밤새 실온에서 방치하였다. 약간의 침전물을 여과 제거한 후, 용액을 80℃에서 15분 동안 가열하고 감압하에 농축하여 건조하였다. 잔사를 에탄올로 마쇄하고 에탄올 추출물에 다이에틸 에터를 첨가하여 생성물을 결정화하였다. 고체를 여과 제거하고, 나트륨 바이카보네이트의 포화 용액으로 염기성화하였다. 염기성 수성 덩어리를 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 덩어리를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 4-(하이드록시메틸)-2,5-다이메틸피리딘-3-올(470 mg, 수율 69.77%)을 수득하였다. HRMS [M+H] 154.086; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.10(s, 1H), 7.68(s, 1H), 5.65(s, 2H), 2.26(s, 3H), 2.12(s, 3H).
단계 4: 3- 하이드록시 -2,5- 다이메틸이소니코틴알데하이드
Figure 112015097413071-pct00184
클로로포름(20 mL) 중 4-(하이드록시메틸)-2,5-다이메틸피리딘-3-올(470 mg, 3.070 mmol)의 교반된 용액에 MnO2(5.338 g, 61.406 mmol)를 실온에서 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 질소하에 교반하였다. 촉매를 셀라이트(등록상표) 시약 베드를 통해 여과 제거하고, 클로로포름으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 50% 에틸 아세테이트 및 헥산 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 3-하이드록시-2,5-다이메틸이소니코틴알데하이드(200 mg, 44.1%)를 수득하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5: N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-4,7- 다이메틸푸로[2,3-c]피리딘 -2,3-다이아민
Figure 112015097413071-pct00185
MeOH(2 mL) 중 3-하이드록시-2,5-다이메틸이소니코틴알데하이드(200 mg, 1.323 mmol)의 교반된 용액에 3-클로로-4-플루오로아닐린(193 mg, 1.323 mmol) 및 아세트산(2 방울)을 실온에서 질소하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터하였다. 알데하이드를 소모한 후, TMSCN(263 mg, 2.646 mmol)을 50℃에서 적가하고, 반응 생성물 덩어리를 추가 20분 동안 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 실온으로 냉각하고 용매를 진공 증류로 제거하였다. 조질 덩어리를 에틸 아세테이트로 희석하고, 면 플러그를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 및 헥산 혼합물로 재결정화하여 회백색 고체로서 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,7-다이메틸푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(80 mg, 수율 25%)을 수득하였다. HRMS [M+H] 306.080; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 7.67(s, 1H), 7.08(t, J=9.0 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.73(bs, 2H), 6.50-6.48(m, 1H), 6.42-6.40(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.06(s, 3H).
실시예 9
N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-7-에틸- 푸로[2,3-c]피리딘 -2,3- 다이아민(화합물 73)의 합성
Figure 112015097413071-pct00186
단계 1: 2-클로로-3-메톡시메톡시-피리딘
Figure 112015097413071-pct00187
THF:DMF(10:25 mL) 중 0℃에서 2-클로로-3-하이드록시-피리딘(5 g, 38.59 mmol)의 교반된 용액에 t-BuOK(4.763 g, 42.45 mmol)를 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 메톡시메틸클로라이드(3.062 mL, 40.5 mmol)를 이에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 10% EtOAc-헥산을 사용하여 실리카 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로 정제하여 담갈색 액체로서 2-클로로-3-메톡시메톡시피리딘(5.4 g)을 수득하였다. LCMS: 174(M+H).
단계 2: 2-에틸-3-메톡시메톡시-피리딘
Figure 112015097413071-pct00188
DMF(10 mL) 중 2-클로로-3-메톡시메톡시-피리딘(3 g, 17.341 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸보레이트(1.78 g, 18.208 mmol) 및 K2CO3(3.58 g, 26.011 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물 덩어리를 아르곤으로 탈기한 후, Pd(PPh3)4(0.5 g, 0.4336 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 생성물 덩어리를 셀라이트(등록상표) 시약을 통해 여과하고, 여액을 물로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이 현탁액에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH 9로 만들었다. 용액을 MTBE(200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 건조하고 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-에틸-3-메톡시메톡시-피리딘(1.3 g)을 수득하였다. LCMS: 168(M+H).
단계 3: 2-에틸-3- 메톡시메톡시 -피리딘-4- 카브알데하이드
Figure 112015097413071-pct00189
무수 THF(10 mL) 중 2-에틸-3-메톡시메톡시피리딘(1 g, 5.988 mmol)의 교반된 용액에 TMEDA(1 mL, 6.58 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, -78℃의 온도를 유지하면서 n-BuLi(헥산 중 2.17 M; 3.03 mL, 6.58 mmol)를 적가하였다. 2시간 동안 -78℃로 교반한 후, DMF(0.67 mL, 8.68 mmol)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 온도를 25℃까지 천천히 올렸다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 급랭하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 2) 및 EtOAc로 추출하고 일부를 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 용리액으로서 10% EtOAc-헥산을 사용하여 실리카의 패드(100 내지 200 메시)를 통해 통과시켜 2-에틸-3-메톡시메톡시-피리딘-4-카브알데하이드(900 mg, 조질)를 수득하였다. GCMS: 195(m/z).
단계 4: 2-에틸-3- 하이드록시 -피리딘-4- 카브알데하이드
Figure 112015097413071-pct00190
THF(3 mL) 중 2-에틸-3-메톡시메톡시피리딘-4-카브알데하이드(900 mg, 4.615 mmol)의 교반된 용액에 3 N HCl(5 mL)을 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕하에 냉각하고, 고체 K2CO3을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 5% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로 정제하여 2-에틸-3-하이드록시피리딘-4-카브알데하이드(300 mg)를 수득하였다. GCMS: 151(m/z).
단계 5: 4-{[3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐이미도 ]- 메틸 }-2-에틸-피리딘-3-올
Figure 112015097413071-pct00191
2-에틸-3-하이드록시-피리딘-4-카브알데하이드(200 mg, 1.3245 mmol)를 혼합된 용매[TFE(2 mL): MeCN(2 mL)]에 취하고, 4-플루오로-3-클로로 페닐 아민(192 mg, 1.3245 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 농축하여 4-{[3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-2-에틸-피리딘-3-올(350 mg, 조질)을 수득하였다. LCMS: 279(M+H).
단계 6: N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-7-에틸- 푸로[2,3-c]피리딘 -2,3- 다이아민
Figure 112015097413071-pct00192
혼합된 용매[DCM(2 mL): TFE(2 mL)] 중 4-{[3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-2-에틸-피리딘-3-올(조질)(300 mg, 1.0701 mmol)의 교반된 용액에 TMSCN(0.5 mL, 3.777 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하고, 농축하고, 조질 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 고체로서 N3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-에틸-푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(80 mg, 24% 수율)을 수득하였다. HPLC: 95.02%, LCMS: 306(M+H), 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.97(d, 1H, J=5.1 Hz), 7.14-7.08(m, 2H), 6.81(s, 2H), 6.72(d, 1H, J=5.1 Hz), 6.55-6.53(m, 1H), 6.48-6.44(m, 1H), 2.88-2.83(q, 2H), 1.28(t, 3H, J=7.6 Hz).
실시예 10
N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-7-프로필- 푸로[2,3-c]피리딘 -2,3- 다이아민(화합물 77)의 합성
Figure 112015097413071-pct00193
단계 1: 2- 클로로 -3- 메톡시메톡시피리딘
Figure 112015097413071-pct00194
0℃에서 THF:DMF(10:25 mL) 중 2-클로로-3-하이드록시피리딘(5 g, 38.59 mmol)의 교반된 용액에 t-BuOK(4.763 g, 42.45 mmol)를 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 메톡시메틸 클로라이드(3.062 mL, 40.5 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 10% EtOAc-헥산을 사용하여 실리카 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로 정제하여 담갈색 액체로서 2-클로로-3-메톡시메톡시피리딘(5.4 g)을 수득하였다. LCMS: 174(M+H).
단계 2: 3- 메톡시메톡시 -2-프로필-피리딘
Figure 112015097413071-pct00195
Et2O(5 mL) 중 2-클로로-3-메톡시메톡시피리딘(500 mg, 2.89 mmol)의 교반된 용액에 Ni(dppp)Cl2(15 mg, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 프로필마그네슘 클로라이드(2 M, 4.3 mL, 8.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 반응 생성물 덩어리를 실온(25℃)이 되게 하고, 2 N HCl로 산성화하고, MTBE로 세척하였다. 수성 부분을 고체 K2CO3으로 염기성화하고, EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 물로 세척한 후 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발 건조시켜 3-메톡시메톡시-2-프로필피리딘(430 mg, 조질)을 수득하였다. LCMS: 182(M+H).
단계 3: 3- 메톡시메톡시 -2-프로필-피리딘-4- 카브알데하이드
Figure 112015097413071-pct00196
무수 THF(6 mL) 중 3-메톡시메톡시-2-프로필피리딘(650 mg, 3.591 mmol)의 교반된 용액에 TMEDA(0.6 mL, 3.95 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, -78℃의 온도를 유지하면서 n-BuLi(헥산 중 2.17 M; 1.82 mL, 3.95 mmol)를 적가하였다. 2시간 동안 -78℃에서 교반한 후, DMF(0.4 mL, 5.207 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 온도를 25℃까지 천천히 올렸다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 급랭하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하고, EtOAc 일부를 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 액체로서 3-메톡시메톡시-2-프로필-피리딘-4-카브알데하이드(480 mg)를 수득하였다. GCMS: 209(m/z).
단계 4: 3- 하이드록시 -2-프로필-피리딘-4- 카브알데하이드
Figure 112015097413071-pct00197
THF(5 mL) 중 메톡시메톡시-2-프로필피리딘-4-카브알데하이드(450 mg, 2.153 mmol)의 교반된 용액에 3 N HCl(6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕하에 냉각하고, 고체 K2CO3을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(25 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시) 및 용리액으로서 EtOAc/헥산으로 정제하여 3-하이드록시-2-프로필-피리딘-4-카브알데하이드(285 mg)를 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.34(bs, 1H), 10.24(s, 1H), 8.17(d, 1H), 4.43(d, 1H), 2.80(t, 2H), 1.69(m, 2H), 0.92(t, 3H).
단계 5: 4-{[3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐이미도 ]- 메틸 }-2-프로필-피리딘-3-올
Figure 112015097413071-pct00198
3-하이드록시-2-프로필피리딘-4-카브알데하이드(274 mg, 1.66 mmol)를 혼합된 용매[TFE(2 mL):MeCN(2 mL)]에 취하고, 4-플루오로-3-클로로페닐 아민(265 mg, 1.82 mmol)을 25℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 농축하여 4-{[3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-2-프로필피리딘-3-올(520 mg)을 수득하였다. LCMS: 292.8(M+H).
단계 6: N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-7-프로필- 푸로[2,3-c]피리딘 -2,3- 다이아민
Figure 112015097413071-pct00199
혼합된 용매[DCM(4 mL): TFE(4 mL)] 중 4-{[3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-2-프로필-피리딘-3-올(492 mg, 1.684 mmol)의 교반된 용액에 TMSCN(1.09 mL, 8.76 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 25℃에서 교반하고, 농축하고, 조질 물질을 MTBE/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 N3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-프로필-푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(120 mg, 22% 수율)을 수드하였다. HPLC: 96.27%, LCMS: 320(M+H), 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.96(d, 1H, J=51 Hz), 7.14-7.07(m, 2H), 6.81(s, 2H), 6.71(d, 1H, J=5.1 Hz), 6.55-6.53(m, 1H), 6.47-6.44(m, 1H), 2.81(t, 2H, J=7.4 Hz), 1.79-1.71(m, 2H), 0.94(t, 3H, J=7.4 Hz).
실시예 11
N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메톡시 -7- 메틸 - 푸로[2,3-c]피리딘 -2,3- 다이아민(화합물 85)의 합성
Figure 112015097413071-pct00200
단계 1: 6- 요오도 -2- 메틸 -피리딘-3-올
Figure 112015097413071-pct00201
물(10 mL) 중 2-메틸피리딘-3-올(500 mg, 4.5816 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(2.2 g, 16.0359 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 빙욕에서 냉각하고, 요오드(1.4 g, 5.4980 mmol, 메탄올(3 mL)에 용해됨)를 적가 방식으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하도록 하였다. 반응 생성물 덩어리를 빙욕하에 냉각하고, 나트륨 티오설페이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물(400 mg)을 수득하였다. DCM:펜탄(1:1)을 사용하여 침전/마쇄하여 백색 고체로서 6-요오도-2-메틸피리딘-3-올(200 mg)을 수득하였다. LCMS: 234(M-H).
단계 2: 6- 요오도 -3- 메톡시메톡시 -2- 메틸 피리딘
Figure 112015097413071-pct00202
질소 대기하에 -78℃에서 DCM(5 mL) 중 6-요오도-2-메틸피리딘-3-올(200 mg, 0.851 mmol)의 교반된 용액에 메톡시메틸 클로라이드(0.077 mL, 1.0212 mmol)를 적가한 후 DIPEA(0.218 mL, 1.2765 mmol)를 적가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM(4 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 부분을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물(250 mg)을 수득하고, 이를 실리카 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시) 및 용리액으로서 10% EtOAc-헥산으로 정제하여 무색 액체로서 6-요오도-3-메톡시 메톡시-2-메틸 피리딘(200 mg)을 수득하였다. GCMS: 279(m/z).
단계 3: 2- 메톡시 -3- 메톡시메톡시 -피리딘-4- 카브알데하이드
Figure 112015097413071-pct00203
Na 금속(86 mg, 3.5842 mmol)을 메탄올(5 ml)에 0℃에서 나눠서 첨가하고, 상기 용액을 30분 동안 교반하였다. 메탄올(5 mL) 중 6-요오도-3-메톡시메톡시-2-메틸피리딘(200 mg, 0.7168 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후 CuBr(20.5 mg, 0.1433 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트(등록상표) 시약 베드를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 EtOAc(20 mL x 5)로 추출하고 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물(200 mg)을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액체로서 6-메톡시-3-메톡시메톡시-2-메틸피리딘(80 mg)을 수득하였다. GCMS: 183(m/z).
단계 4: 6-메톡시-3-메톡시메톡시-2-메틸피리딘-4-카브알데하이드
Figure 112015097413071-pct00204
무수 THF(20 mL) 중 6-메톡시-3-메톡시메톡시-2-메틸피리딘(1 g, 5.4644 mmol)의 교반된 용액에 TMEDA(0.9 mL, 6.0109 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, -78℃의 온도를 유지하면서 n-BuLi(2.7 mL, 6.0109 mmol, 헥산 중 2.17 M)를 적가하였다. 2시간 동안 -78℃로 교반한 후, DMF(0.6 mL, 7.9233 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 냉각하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액을 적가하였다. 반응 생성물 덩어리를 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하고, EtOAc 일부를 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물(1.5 g)을 수득하고, 이를 용리액으로서 5% EtOAc-헥산을 사용하여 실리카의 패드(100 내지 200 메시)를 통해 통과시켜 담황색 액체로서 6-메톡시-3-메톡시메톡시-2-메틸피리딘-4-카브알데하이드(1 g, 조질)를 수득하였다. GCMS: 211(m/z).
단계 5: 3- 하이드록시 -6- 메톡시 -2- 메틸 -피리딘-4- 카브알데하이드
Figure 112015097413071-pct00205
THF(3 mL) 중 6-메톡시-3-메톡시메톡시-2-메틸피리딘-4-카브알데하이드(1 g, 4.7393 mmol)의 교반된 용액에 3 N HCl(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕하에 냉각하고, 고체 K2CO3을 사용하여 pH를 7로 조절하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL x 5)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물(700 mg)을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시) 및 용리액으로서 5% EtOAc/헥산으로 정제하여 담황색 고체로서 3-하이드록시-6-메톡시-2-메틸피리딘-4-카브알데하이드(350 mg)를 수득하였다. GCMS: 167(m/z).
단계 6: 4-{[3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐이미도 ]- 메틸 }-6- 메톡시 -2- 메틸 -피리딘-3-올
Figure 112015097413071-pct00206
3-하이드록시-6-메톡시-2-메틸피리딘-4-카브알데하이드(150 mg, 0.8982 mmol)의 교반된 용액을 혼합된 용매[TFE(2 mL):MeCN(2 mL)]에 취하고, 4-플루오로-3-클로로페닐아민(130 mg, 0.8982 mmol)을 25℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 농축하고 n-펜탄으로 마쇄함으로써 정제하여 황색 고체로서 4-{[3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-6-메톡시-2-메틸-피리딘-3-올(200 mg)을 수득하였다. LCMS: 293(M-H).
단계 7: N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메톡시 -7- 메틸 - 푸로[2,3-c]피리딘 -2,3-다이아민
Figure 112015097413071-pct00207
혼합된 용매[DCM(2 mL): TFE(2 mL)] 중 4-{[3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-올(200 mg, 0.6802 mmol)의 교반된 용액에 TMSCN(0.297 mL, 2.3809 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하고, 농축하고, 조질 물질을 n-펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 N3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시-7-메틸-푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(80 mg, 36% 수율)을 수득하였다. HPLC: 98.54%, LCMS: 320(M-H), 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.11(t, 1H, J=9.04 Hz), 7.01(bs, 1H), 6.84(bs, 2H), 6.54-6.51(m, 1H), 6.47-6.43(m, 1H), 5.92(s, 1H), 3.73(s, 3H), 2.40(s, 3H).
실시예 12
N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-7-(피리딘-3-일) 푸로 [2,3-c]피리딘-2,3- 다이아민 ( 화합물 94)의 합성
Figure 112015097413071-pct00208
단계 1: 푸란-2- 일피리딘 -3- 일메탄온
Figure 112015097413071-pct00209
무수 THF(80 mL) 중 푸란(5 g, 5.37 mL, 73.44 mmol)의 교반된 용액에 -78℃의 온도를 유지하면서 n-BuLi(37.2 mL, 80.79 mmol, 헥산 중 2.17 M)를 적가하였다. 20분 동안 -78℃에서 교반한 후, THF(20 mL) 중 3-시아노피리딘(7.64 g, 73.44 mmol)을 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 암모늄 클로라이드를 반응 혼합물에 적가하고, 6 N HCl을 사용하여 pH 3을 산성화하였다. 반응 생성물 덩어리를 에틸 아세테이트(150 mL x 4)로 추출하고, EtOAc 일부를 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카의 패드(100 내지 200 메시)를 통해 용리액으로서 10% EtOAc-헥산을 사용하여 통과시켜 담황색 고체로서 푸란-2-일피리딘-3-일-메탄온(5.2 g)을 수득하였다. LCMS: 174.1(M+H).
단계 2: [2,3'] 바이피리딘일 -3-올
Figure 112015097413071-pct00210
CH3OH(15 mL) 및 NH4OH(40 mL) 중 푸란-2-일피리딘-3-일 메탄온(4.7 g, 27.167 mmol)의 용액을 고압멸균기 챔버에서 충전하고, 24시간 동안 140℃에서 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 감압하에 농축하여, 조질 잔사를 DCM에 취하고 8 N NaOH 용액(40 mL x 2)으로 세척하였다. 수성 부분을 6 N HCl 용액을 사용하여 pH 7로 중성화하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 5)로 추출하였다. EtOAc 일부를 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 담황색 고체로서 [2,3']바이피리딘일-3-올(2.6 g, 조질)을 수득하였다. LCMS: 173(M+H).
단계 3: 3-메톡시메톡시-[2,3']바이피리딘일
Figure 112015097413071-pct00211
0℃에서 THF(10 mL) 중 [2,3']바이피리딘일-3-올(0.5 g, 2.906 mmol)의 교반된 용액에 t-BuOK(0.358 g, 3.197 mmol)를 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 메톡시 메틸 클로라이드(0.23 mL, 3.052 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 감압하에 농축하여 조질 잔사를 10% IPA/DCM(50 mL)에 취하고, NH4OH 용액으로 염기성화 하였다. 유기 부분을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시) 및 용리액으로서 30% EtOAc-헥산으로 정제하여 담황색 액체로서 3-메톡시메톡시-[2,3']바이피리딘일(0.3 g)을 수득하였다. LCMS: 217(M+H).
단계 4: 3- 메톡시메톡시 -[2,3'] 바이피리딘일 -4- 카브알데하이드
Figure 112015097413071-pct00212
무수 THF(4 mL) 중 TMP(0.33 mL, 1.944 mmol)의 교반된 용액에 -30℃의 온도를 유지하면서 n-BuLi(0.85 mL, 1.85 mmol, 헥산 중 2.17 M)를 적가하고, 온도를 0℃로 천천히 올렸다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 무수 THF(2 mL) 중 3-메톡시메톡시-[2,3']바이피리딘일(0.2 g, 0.925 mmol)을 -78℃의 온도를 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, DMF(0.149 mL, 1.944 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 냉각하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액을 적가하였다. 반응 생성물 덩어리를 에틸 아세테이트(5 x 25 mL)로 추출하고, EtOAc 일부를 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 담황색 액체로서 3-메톡시메톡시-[2,3']바이피리딘일-4-카브알데하이드(150 mg, 조질)을 수득하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 3- 하이드록시 -[2,3'] 바이피리딘일 -4- 카브알데하이드
Figure 112015097413071-pct00213
THF(1 mL) 중 3-메톡시메톡시-[2,3']바이피리딘일-4-카브알데하이드(0.15 g, 0.614 mmol)의 교반된 용액에 3 N HCl(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, 고체 K2CO3을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(25 mL x 5)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시) 및 용리액으로서 DCM 중 5% 메탄올로 정제하여 담황색 고체로서 3-하이드록시-[2,3']바이피리딘일-4-카브알데하이드(70 mg)를 수득하였다. GCMS: 201.2(M+H).
단계 6: 4-{[3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐이미도 ]- 메틸 }-[2,3'] 바이피리딘일 -3-올
Figure 112015097413071-pct00214
3-하이드록시-[2,3']바이피리딘일-4-카브알데하이드(70 mg, 0.35 mmol)를 혼합된 용매[TFE(1 mL): MeCN(1 mL)]에 취하고, 4-플루오로-3-클로로 페닐 아민(50 mg, 0.35 mmol)을 25℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 농축하고 n-펜탄으로 마쇄함으로써 정제하여 황색 고체로서 4-{[3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-[2,3']바이피리딘일-3-올(50 mg)을 수득하였다. LCMS: 328(M+H).
단계 7: N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-7-피리딘-3-일- 푸로[2,3-c]피리딘 -2,3-다 이 아민
Figure 112015097413071-pct00215
혼합된 용매[DCM(1 mL):TFE(1 mL)] 중 4-{[3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-[2,3']바이피리딘일-3-올(50 mg, 0.1529 mmol)의 교반된 용액에 TMSCN(0.065 mL, 0.519 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하고, 농축하고, 조질 물질을 n-펜탄 및 CH3CN으로 마쇄하여 갈색 고체로서 N3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-피리딘-3-일-푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(25 mg, 수율 46%))을 수득하였다. HPLC: 99.46%. LCMS: 355(M+H). 1H NMR(CD3CN, 400 MHz): δ 9.51(s, 1H), 8.63(m, 2H), 8.25(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.03-6.99(m, 2H), 6.66-6.59(m, 2H), 5.73(s, 1H), 5.51(s, 2H).
실시예 13
2-아미노-3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노) 푸로 [2,3-c]피리딘-7- 카보니 트릴( 화합물 106)의 합성
Figure 112015097413071-pct00216
단계 1: 3-(메톡시메톡시)피콜리노니트릴
Figure 112015097413071-pct00217
0℃에서 THF:DMF(1:3; 2 mL/mmol) 중 2-시아노-3-하이드록시피리딘(500 mg, 4.162 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 t-BuOK(510 mg, 4.579 mmol, 1.1 당량)를 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 메톡시메틸클로라이드(0.33 mL, 4.37 mmol, 1.05 당량)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 혼합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(400 mg)을 수득하였다. 수율: 58%. LCMS: 165.4(M+H).
단계 2: 4- 포름일 -3-( 메톡시메톡시 ) 피콜리노니트릴
Figure 112015097413071-pct00218
무수 THF(3 mL/mmol) 중 TMP(0.43 mL, 2.50 mmol, 2.05 당량)의 교반된 용액에 n-BuLi(1.12 mL, 2.43 mmol, 2 당량, 헥산 중 2.17 M)를 -40℃에서 적가하였다. 10분 동안 -40℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, THF(2.5 mL/mmol) 중 3-(메톡시메톡시)피콜리노니트릴(200 mg, 1.219 mmol, 1 당량)을 천천히 첨가하였다. 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, DMF(0.19 mL, 2.50 mmol, 2.05 당량)를 첨가하고, 추가 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 포화 암모늄 클로라이드 용액을 -50℃ 미만에서 적가하고, 반응 생성물 덩어리를 0℃로 냉각하였다. 반응 생성물 덩어리를 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 3: 4- 포름일 -3- 하이드록시피콜리노니트릴
Figure 112015097413071-pct00219
THF(3 mL/mmol) 중 4-포름일-3-(메톡시메톡시)피콜리노니트릴(200 mg, 1 당량, 조질)의 교반된 용액에 3 N HCl(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕하에 냉각하고, 고체 K2CO3을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조질 생성물(80 mg)을 수득하였다.
단계 4: (E)-4-(((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 이미도 ) 메틸 )-3- 하이드록시피콜리노니트릴
Figure 112015097413071-pct00220
이 화합물을 방법 A에 따라 제조하고, 상기와 같이 추가 정제 없이 다음 단계를 수행하였다.
단계 5: 2-아미노-3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노) 푸로 [2,3-c]피리딘-7-카 보니트 릴
Figure 112015097413071-pct00221
일반적인 방법 A에 따라, 2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노) 푸로[2,3-c]피리딘-7-카보니트릴(7 mg)을 제조하였다. HPLC: 95.29%; LCMS: 303(M+H); 1H NMR(CD3CN, 400 MHz): δ 8.19(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.03(t, 1H), 6.63-6.61(m, 1H), 6.56-6.52(m, 1H), 5.81(s, 2H), 5.71(s, 1H).
실시예 14
N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-5- 펜옥시 -7- 페닐푸로[2,3-c]피리딘 -2,3- 다이 아민( 화합물 104)의 합성
Figure 112015097413071-pct00222
단계 1: 2- 페닐피리딘 -3-올
Figure 112015097413071-pct00223
벤젠(50 ml) 중 2-요오도-3-하이드록시피리딘(5.0 g, 22.624 mmol)의 교반된 용액에 페닐보론산(3.03 g, 24.85 mmol) 및 2 M Na2CO3 용액(20 mL)을 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(1.3 g, 5 몰%)를 첨가하고 10 분 동안 추가 탈기하였다. 생성된 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 이에 첨가하고, EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 MTBE/DCM로 마쇄하여 2-페닐피리딘-3-올(3.2 g)을 수득하였다. LCMS: 172(M+H).
단계 2: 6- 요오도 -2- 페닐피리딘 -3-올
Figure 112015097413071-pct00224
THF(75 mL) 중 2-페닐피리딘-3-올(3.0 g, 17.524 mmol)의 교반된 용액에 물(75 ml) 중 Na2CO3(3.9 g, 36.792 mmol)을 첨가하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 빙욕하에 냉각한 후 요오드(4.45 g, 35.066 mmol)를 나눠서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하도록 하였다. 반응 생성물 덩어리를 빙욕하에 냉각하고, 나트륨 티오설페이트 용액을 이에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 부분을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-요오도-2-페닐피리딘-3-올(1.6 g)을 수득하였다. LCMS: 297.8(M+H).
단계 3: 6- 요오도 -3-( 메톡시메톡시 )-2- 페닐피리딘
Figure 112015097413071-pct00225
0℃에서 용매 THF(6 mL):DMF(15 mL)의 혼합물 중 6-요오도-2-페닐피리딘-3-올(3.3 g, 11.107 mmol)의 교반된 용액에 t-BuOK(1.5 g, 13.368 mmol)를 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 메톡시메틸 클로라이드(0.98 mL, 12.173 mmol)를 0℃에서 이에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 덩어리를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-요오도-3-(메톡시메톡시)-2-페닐피리딘(2.4 g)을 수득하였다. LCMS: 341.8(M+H).
단계 4: 3-( 메톡시메톡시 )-6- 펜옥시 -2- 페닐피리딘
Figure 112015097413071-pct00226
Na 금속(0.38 g, 17.272 nmmol)을 페놀(20 mL)에 0℃에서 나눠서 첨가하고 30분 동안 실온에서 교반한 후, 6-요오도-3-(메톡시메톡시)-2-페닐피리딘(1.2 g, 3.517 mmol)을 첨가한 후 CuBr(0.096 g, 0.669 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하고, 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 추출하고, 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(메톡시메톡시)-6-펜옥시-2-페닐피리딘(0.8 g)을 수득하였다. LCMS: 308(M+H).
단계 5: 3-( 메톡시메톡시 )-6- 펜옥시 -2- 페닐이소니코틴알데하이드
Figure 112015097413071-pct00227
무수 THF(3 mL) 중 3-(메톡시메톡시)-6-펜옥시-2-페닐피리딘(0.2 g, 0.65 mmol)의 교반된 용액에 TMEDA(0.107 mL, 0.920 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각한 후, n-BuLi(0.3 mL, 2.2 M)를 -78℃에서 적가하고 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. DMF(0.072 mL)를 -78℃에서 이에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하도록 하였다. 이어서, 포화 암모늄 클로라이드 용액을 -50℃ 미만에서 적가하고, 반응 생성물 덩어리를 에틸 아세테이트로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하여 3-(메톡시메톡시)-6-펜옥시-2-페닐이소니코틴알데하이드(0.15 g, 조질)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 336.2(M+H).
단계 6: 3- 하이드록시 -6- 펜옥시 -2- 페닐이소니코틴알데하이드
Figure 112015097413071-pct00228
THF(2 mL) 중 3-(메톡시메톡시)-6-펜옥시-2-페닐이소니코틴알데하이드(0.15 g, 0.447 mmol, 조질)의 교반된 용액에 3 N HCl(3 mL)을 첨가하고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕하에 냉각하고, 고체 K2CO3을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-하이드록시-6-펜옥시-2-페닐이소니코틴알데하이드(0.055 g)를 수득하였다. LCMS: 289.6(M-H).
단계 7: N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-5- 펜옥시 -7- 페닐푸로[2,3-c]피리딘 -2,3-다 이 아민(방법 C)
Figure 112015097413071-pct00229
DCM(2 mL) 중 3-하이드록시-6-펜옥시-2-페닐-피리딘-4-카브알데하이드(0.050 g, 0.171 mmol)의 용액에 4-플루오로-3-클로로아닐린(0.025 g, 0.171 mmol), TMSOTf(0.006 mL, 0.0343 mmol) 및 TMSCN(0.11 mL, 0.893 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 생성물 덩어리를 DCM으로 희석하고, 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 증발시켜 갈색 조질 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제/마쇄하여 N3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-펜옥시-7-페닐-푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(0.015 g, 0.033 mmol, 수율 20%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11(d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.47-7.37(m, 5H), 7.15-7.11(m, 7H), 6.60(bs, 1H), 6.52(bs, 1H), 6.26(s, 1H); LCMS: 444.2(M+H).
실시예 15
N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-5-에틸-7- 페닐푸로[2,3-c]피리딘 -2,3- 다이아민(화합물 109)의 합성
Figure 112015097413071-pct00230
단계 1: 2- 페닐피리딘 -3-올
Figure 112015097413071-pct00231
상기한 바와 같이 제조된, ME(2 mL/mmol) 중 2-요오도-3-하이드록시피리딘(5 g, 22.62 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 페닐보론산(3.03 g, 24.88 mmol, 1.1 당량) 및 2 M Na2CO3 용액(20 mL, 1.7 당량)을 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(1.3 g, 5 몰%)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 추가 탈기하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트(등록상표) 시약의 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-페닐피리딘-3-올(1.6 g, 수율 41%)을 수득하였다. LCMS: 172(M+H).
단계 2: 6-요오도-2-페닐피리딘-3-올
Figure 112015097413071-pct00232
THF(4 mL/mmol) 중 2-페닐피리딘-3-올(3 g, 17.54 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 Na2CO3(3.9 g, 36.83 mmol, 2.1 당량; 물 중 0.5 M)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 빙욕하에 냉각하였다. 요오드(4.45 g, 17.54 mmol, 1 당량)를 나눠서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하도록 하였다. 반응 생성물 덩어리를 빙욕하에 냉각하고, 나트륨 티오설페이트 용액을 이에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 부분을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피로 조질 물질을 정제하여 6-요오도-2-페닐피리딘-3-올(1.6 g, 수율 31%)을 수득하였다. LCMS: 297.8(M+H).
단계 3: 6- 요오도 -3-( 메톡시메톡시 )-2- 페닐피리딘
Figure 112015097413071-pct00233
0℃에서 THF:DMF(1:3, 2 mL/mmol) 중 6-요오도-2-페닐피리딘-3-올(3.3 g, 11.11 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 t-BuOK(1.5 g, 13.33 mmol, 1.2 당량)를 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 메톡시메틸클로라이드(0.91 mL, 12.17 mL, 1.1 당량)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-요오도-3-(메톡시메톡시)-2-페닐피리딘(2.4 g, 수율 63%)을 수득하였다. LCMS: 341.8(M+H).
단계 4: 6-에틸-3-( 메톡시메톡시 )-2- 페닐피리딘
Figure 112015097413071-pct00234
DMF(10 mL/mmol) 중 6-요오도-3-(메톡시메톡시)-2-페닐피리딘(900 mg, 2.63 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 트라이에틸보레이트(5.27 mL, 5.27 mmol, THF 중 1 M, 2 당량) 및 K2CO3(546 mg, 3.95 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, [1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판]다이클로로니켈 II(76 mg, 0.0659 mmol, 2.5 몰%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물 덩어리를 실온으로 냉각하고, 셀라이트(등록상표) 시약을 통해 여과하고, 여액을 물로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하고 15분 동안 교반하였다. 이 현탁액에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH 9로 만들고, MTBE로 추출하고, 유기 부분을 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 건조하고 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-에틸-3-(메톡시메톡시)-2-페닐피리딘(500 mg, 수율 77%)을 수득하였다. LCMS: 243.8(M+H).
단계 5: 6-에틸-3-(메톡시메톡시)-2-페닐이소니코틴알데하이드
Figure 112015097413071-pct00235
무수 THF(3 mL/mmol) 중 6-에틸-3-(메톡시메톡시)-2-페닐피리딘(200 mg, 0.8230 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TMEDA(0.135 mL, 0.9053 mmol, 1.1 당량)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, n-BuLi(0.417 mL, 0.9053 mmol, 2.17M, 1.1 당량)를 -78℃에서 적가하고 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. DMF(0.091 mL, 1.1934 mmol, 1.45 당량)를 이에 -78℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하도록 하였다. 이어서, 포화 암모늄 클로라이드 용액을 -50℃ 미만에서 적가하고, 반응 생성물 덩어리를 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하였다. 유기 층을 여과하고 농축하여 6-에틸-3-(메톡시메톡시)-2-페닐이소니코틴알데하이드(200 mg, 조질)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LCMS: 271.8(M+H).
단계 6: 6-에틸-3- 하이드록시 -2- 페닐이소니코틴알데하이드
Figure 112015097413071-pct00236
THF(3 mL/mmol) 중 6-에틸-3-(메톡시메톡시)-2-페닐이소니코틴알데하이드(200 mg, 0.7380 mmol, 1 당량, 조질)의 교반된 용액에 3 N HCl(6 mL/mmol)을 첨가하고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕하에 냉각하고, 고체 K2CO3을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-에틸-3-하이드록시-2-페닐이소니코틴알데하이드(120 mg, 수율: 2 단계 후 64%)를 수득하였다. LCMS: 226.2(M-H).
단계 7: (E)-4-(((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 이미도 ) 메틸 )-6-에틸-2- 페닐피리딘 -3-올
Figure 112015097413071-pct00237
(E)-4-(((3-클로로-4-플루오로페닐)이미도)메틸)-6-에틸-2-페닐피리딘-3-올(50 mg)을 일반적인 방법 A에 따라 제조하였다. LCMS: 355.0(M+H).
단계 8: N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-5-에틸-7- 페닐푸로[2,3-c]피리딘 -2,3-다 이 아민
Figure 112015097413071-pct00238
N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-에틸-7-페닐푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(15 mg)을 일반적인 방법 A에 따라 제조하였다. HPLC: 97.61%; LCMS: 382(M+H); 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.25(d, 2H), 7.50(t, 2H), 7.42(m, 1H), 6.96(t, 1H), 6.81(s, 1H), 6.65(m, 1H), 6.51(m, 1H), 4.74(s, 1H), 4.49(s, 2H), 2.84(q, 2H), 1.32(t, 3H).
실시예 16
2-아미노-3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노) 벤조푸란 -6- 카보니트릴(화합 물 112)의 합성(방법 A, B)
Figure 112015097413071-pct00239
DCM(4 mL) 중 4-포름일-3-하이드록시벤조니트릴(0.2 g, 1.36 mmol)의 교반된 용액에 3-클로로-4-플루오로아닐린(0.198 g, 1.36 mmol)을 첨가한 후 TMSCN(0.89 mL, 7.074 mmol) 및 TMS-OTf(0.049 mL, 0.272 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 관에서 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 다이에틸 에터로 희석하고, 물로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 수득된 물질을 용리액으로서 아세톤/헥산을 사용하는 알루미나 위에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 적갈색을 띤 고체로서 2-아미노-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-벤조푸란-6-카보니트릴(0.03 g, 0.103 mmol, 8%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75(s, 1H), 7.39(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14-7.10(m, 2H), 6.96(bs, 2H), 6.92(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.56(dd, J'=6.3 Hz, J"=2.7 Hz, 1H), 6.47(dt, J'=8.8 Hz, J"=6.6 Hz, J"'=3.2 Hz, 1H); LCMS: 300(M-H).
실시예 17
N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-c]피리딘-2,3- 다이아민 (화합물 121)의 합성
Figure 112015097413071-pct00240
단계 1: 3- 클로로피리딘 -4- 카보니트릴
Figure 112015097413071-pct00241
THF(100 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘(17.16 mL, 100.854 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(2.17 M, 44.26 mL, 96.052 mmol)를 -30℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 25℃에서 교반한 후, 이를 -78℃로 냉각하고, THF(40 mL) 중 4-시아노피리딘(5 g, 48.026 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, THF(50 mL) 중 헥사클로로에탄(23.87 g, 100.854 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고 포화 NH4Cl 용액으로 급랭하였다. 물(100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(4 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 실리카 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시) 및 용리액으로서 5% EtOAc-헥산으로 정제하여 담백색 고체로서 3-클로로피리딘-4-카보니트릴(3.5 g, 25.261 mmol, 53%)을 수득하였다. GCMS: 138(m/z).
단계 2: 메틸 3- 아미노티에노[2,3-c]피리딘 -2- 카복실레이트
Figure 112015097413071-pct00242
MeCN(60 mL) 중 3-클로로피리딘-4-카보니트릴(6.2 g, 44.92 mmol)의 교반된 용액에 머캅토-아세트산 메틸 에스터(4.26 mL, 47.173 mmol) 및 K2CO3(12.4 g, 89.855 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(4 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 n-펜탄으로 마쇄함으로써 정제하여 담황색 고체로서 메틸 3-아미노티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(7.5 g, 36.016 mmol, 80%)를 수득하였다. LCMS: 209(M+H).
단계 3: 메틸 3- 브로모티에노[2,3-c]피리딘 -2- 카복실레이트
Figure 112015097413071-pct00243
수성 HBr(46 mL, 48%) 중 CuBr(2.71 g, 18.930 mmol)의 교반된 용액에 메틸 3-아미노티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(3.75 g, 18.028 mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 물(43 mL) 중 NaNO2(1.49 g, 21.634 mmol)를 -10℃에서 적가하고 생성된 혼합물을 30분 동안 -10℃에서 교반하였다. 이어서, 고체 NaNO2(0.149 g, 2.163 mmol)를 반응 덩어리에 -10℃에서 첨가하였다. 30분 동안 -10℃에서 교반한 후, 고체 NaNO2(0.149 g, 2.163 mmol)의 추가 부분을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(pH 7)에 천천히 붓고 DCM(4 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시) 및 용리액으로서 5% EtOAc/헥산으로 정제하여 회백색 고체로서 메틸 3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(1.5 g, 5.512 mmol, 31%)를 수득하였다. LCMS: 271.8(M+H).
단계 4: 메틸 3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노) 티에노 [2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
Figure 112015097413071-pct00244
톨루엔(5 mL) 중 메틸 3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(0.2 g, 0.735 mmol)의 교반된 용액에 3-클로로-4-플루오로 아닐린(0.149 g, 1.029 mmol), Cs2CO3(0.337 g, 1.102 mmol) 및 BINAP(0.091g, 0.147 mmol)를 첨가하고, 20분 동안 탈기하였다. 이어서, Pd2(dba)3(0.038 g, 0.036 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 시약의 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시) 및 용리액으로서 5% EtOAc/헥산으로 정제하여 담황색 고체로서 메틸 3-((3-클로로-4-플루오로페닐)-아미노)티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(0.1 g, 0.296 mmol, 40%)를 수득하였다. LCMS: 336.8(M+H).
단계 5: 메틸 3-((t- 부톡시카본일 )(3- 클로로 -4 플루오로페닐 )아미노) 티에노 -[2,3-c]피리딘-2- 카복실레이트
Figure 112015097413071-pct00245
THF(10 mL) 중 메틸 3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(0.9 g, 2.678 mmol)의 교반된 용액에 TEA(0.93 mL, 6.696 mmol) 및 DMAP(0.196 g, 1.607 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 후 Boc 무수물(1.31 mL, 5.892 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응을 완료한 후, 물(100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, EtOAc(4 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시) 및 용리액으로서 15% EtOAc/헥산으로 정제하여 메틸 3-((t-부톡시카본일)(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-티에노[2,3-c]피리딘-2 카복실레이트(0.8 g, 1.831 mmol, 69%)를 수득하였다. LCMS: 436.8(M+H).
단계 6: 3-((t- 부톡시카본일 )(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노) 티에노 [2,3-c]피리딘-2- 카복실산
Figure 112015097413071-pct00246
THF:MeOH:H2O(15:9:3 mL)의 혼합물 중 메틸 3-((t-부톡시카본일)(3-클로로-4-플루오로페닐)-아미노)티에노[2,3-c]피리딘-2 카복실레이트(0.8 g, 1.831 mmol)의 교반된 용액에 LiOH(0.088 g, 3.669 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 생성된 잔사를 물(5 mL)로 희석하고, 5% 시트르산 용액(pH 4)으로 산성화하였다. 생성된 고체 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조하여 담황색 고체로서 3-((t-부톡시카본일)(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실산(0.7 g, 1.655 mmol, 90%)을 수득하였다. LCMS: 423(M+).
단계 7: t-부틸(2-((t- 부톡시카본일 )아미노) 티에노 [2,3-c]피리딘-3-일)(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 카바메이트
Figure 112015097413071-pct00247
t-BuOH(10 mL) 중 3-((t-부톡시카본일)(3-클로로-4-플루오로페닐) 아미노)티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실산(0.3 g, 0.710 mmol)의 교반된 용액에 DPPA(0.18 mL, 0.853 mmol) 및 DIPEA(0.13 mL, 0.782 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하고, 반응을 완료한 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 물(30 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 중성화하고, EtOAc(4 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시) 및 용리액으로서 2% MeOH/DCM으로 정제하여 회백색 고체로서 t-부틸(2-((t-부톡시카본일)아미노)티에노[2,3-c]피리딘-3-일)(3-클로로-4-플루오로페닐)카바메이트(0.15 g, 0.303 mmol, 43%)를 수득하였다. LCMS: 494(M+H).
단계 8: N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 티에노 [2,3-c]피리딘-2,3- 다이아민
Figure 112015097413071-pct00248
1,4-다이옥산(2 mL) 중 t-부틸(2-((t-부톡시카본일)아미노)티에노[2,3-c]피리딘-3-일)(3-클로로-4-플루오로페닐)카바메이트(0.13 g, 0.263 mmol)의 교반된 용액에 4 M 다이옥산.HCl 용액(0.59 mL, 2.373 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 8시간 동안 25℃에서 교반하고, 반응을 완료한 후, 반응 생성물 덩어리를 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 DCM(70 mL)으로 희석하고, 수성 NH3으로 염기성화하였다. DCM 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 덩어리를 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시) 및 용리액으로서 2% MeOH/DCM으로 정제하여 회백색 고체로서 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)티에노[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(0.015 g, 0.051 mmol, 20%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66(s, 1H), 8.13(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.11(t, J=9.1 Hz, 1H), 6.86(d, J=5.3 Hz, 1H), 6.72(bs, 2H), 6.50(dd, J'=6.2 Hz, J"=2.4 Hz, 1H), 6.42-6.40(m, 1H); LCMS: 294(M+H).
실시예 18
3-((3- 클로로페닐 ) 티오 ) 벤조 [b]티오펜-2-아민 하이드로클로라이드 (화합물 125)의 합성
Figure 112015097413071-pct00249
단계 1: 3- 브로모 -1- 벤조티오펜
Figure 112015097413071-pct00250
클로로포름(75 mL) 및 아세트산(75 mL) 중 벤조[b]티오펜(10 g, 74.516 mmol)의 용액에 NBS(16.6 g, 93.268 mmol)를 4시간 동안 0℃에서 나눠서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하도록 하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터하고, 반응을 완료한 후, 반응 생성물 덩어리를 클로로포름(200 mL)으로 희석하고, 생성된 혼합물을 나트륨 티오설페이트(200 mL), 나트륨 카보네이트(200 mL) 및 염수(150 mL)의 포화 용액으로 연속하여 세척하였다. 이어서, 유기 층을 추출하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 이어서, 생성된 적색 액체를 실리카 겔의 패드로 여과하고, 헥산으로 용리하여 황색 오일로서 3-브로모-1-벤조티오펜(15.87 g, 74.474 mmol, 100%)을 수득하였다. 1H NMR 및 질량을 문헌에 보고된 바와 같이 확인하였다.
단계 2: 3- 브로모 -2-니트로-1- 벤조티오펜
Figure 112015097413071-pct00251
발연 질산(8.6 mL)을 TFA(7.5 mL) 및 DCM(15 mL) 중 3-브로모 벤조티오펜(3 g, 14.155 mmol)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응 생성물을 녹색으로 변하였고, 황색 고체는 침전되었다. 이 반응 혼합물에 DCM(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 빙수(500 mL)에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 생성된 황색 고체를 DCM 및 헥산 혼합물로 결정화하여 황색 고체로서 3-브로모-2-니트로-1-벤조티오펜(1.5 g, 5.811 mmol, 41%)을 수득하였다. 1H NMR 및 질량을 문헌에 보고된 바와 같이 확인하였다.
단계 3: 3-[(3- 클로로페닐 ) 설판일 ]-2-니트로-1- 벤조티오펜
Figure 112015097413071-pct00252
3-클로로티오펜올을 물(2 mL) 및 다이옥산(18 mL) 혼합물 중 나트륨 하이드록사이드(0.085 g, 2.139 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 다이옥산(2 mL) 중 3-브로모-2-니트로-1-벤조티오펜(0.5 g, 1.945 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 생성물 덩어리를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔에서 4% 에틸 아세테이트 및 헥산 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 3-[(3-클로로페닐)설판일]-2-니트로-1-벤조티오펜(0.375 g, 1.165 mmol, 60%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 7.83(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.67(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58-7.55(m, 1H), 7.38-7.35(m, 1H), 7.30-7.29(m, 1H), 7.22-7.21(m, 1H), 7.20(s, 1H), 7.18-7.17(m, 1H).
단계 4: 3-[(3- 클로로페닐 ) 설판일 ]-1- 벤조티오펜 -2-아민
Figure 112015097413071-pct00253
에틸 아세테이트(10 mL) 중 3-[(3-클로로페닐)설판일]-2-니트로-1-벤조티오펜(0.3 g, 0.932 mmol)의 용액에 수소 기체(풍선)하에 실온에서 활성화된 Pd/C(0.02 g, 10%)를 첨가하고, 반응 덩어리를 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 시약 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 증류 제거하여 잔사를 수득하였다. 상기 잔사를 6% 에틸 아세테이트 및 헥산 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 적색을 띤 점성 액체로서 3-[(3-클로로페닐)설판일]-1-벤조티오펜-2-아민(0.15 g, 0.514 mmol, 55%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 3-[(3- 클로로페닐 ) 설판일 ]-1- 벤조티오펜 -2-아민 하이드로클로라이드
Figure 112015097413071-pct00254
다이에틸 에터(5 mL) 중 3-[(3-클로로페닐)설판일]-1-벤조티오펜-2-아민(0.15 g, 0.514 mmol)의 용액에 다이에틸 에터 용액(10 mL)에 흡수된 하이드로클로라이드 기체를 첨가하였다. 반응 생성물 덩어리를 실온에서 30분 동안 교반하였고, 갈색 고체가 생겨났고, 용매를 옮겨 붓고 고체 진공하에 건조하여 연갈색 고체로서 3-[(3-클로로페닐)설판일]-1-벤조티오펜-2-아민 하이드로클로라이드(0.1 g, 0.304, 60%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.65(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.24(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.20-7.17(m, 2H), 7.15-7.12(m, 1H), 7.05-7.01(m, 1H), 6.97(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.94-6.93(m, 1H), 6.45(bh, 2H); HRMS: 290.9949(M-HCl)+.
실시예 19
N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-5- 페닐벤조[b]티오펜 -2,3- 다이아민(화합물 134)의 합성
Figure 112015097413071-pct00255
단계 1: 1- 브로모 -4-[(2,2- 다이에톡시에틸 ) 설판일 ]벤젠
Figure 112015097413071-pct00256
4-브로모티오펜올(10 g, 52.890 mmol)을 DMF(25 mL)에 용해하고, 칼륨 카보네이트를 첨가한 후 DMF(25 mL) 중 브로모아세트알데하이드 다이에틸 아세탈(8.9 mL, 68.750 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터하고, 반응을 완료한 후, 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 용매를 감압하에 증발 건조시켜 잔사를 수득하고, 이를 용리액으로 헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 액체로서 1-브로모-4-[(2,2-다이에톡시에틸)설판일]벤젠(14 g, 52.288 mmol, 99%)을 수득하였다. 1H NMR 및 질량을 문헌에 보고된 바와 같이 확인하였다.
단계 2: 5-브로모-1-벤조티오펜
Figure 112015097413071-pct00257
폴리 인산(28 g)을 클로로벤젠(25 mL)에 125℃에서 용해하고, 클로로벤젠(28 mL) 중 1-브로모-4-[(2,2-다이에톡시에틸)설판일]벤젠(14 g, 55.288 mmol)의 용액을 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃에서 밤새 환류하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터하고, 반응을 완료한 후, 혼합물을 물로 희석하고, 톨루엔을 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 용매를 감압하에 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 용리액으로 헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 5-브로모-1-벤조티오펜(5 g, 45.867 mmol, 51%)을 수득하였다. 1H NMR 및 질량을 문헌에 보고된 바와 같이 확인하였다.
단계 3: 5- 페닐 -1- 벤조티오펜
Figure 112015097413071-pct00258
톨루엔 및 물(20+20 mL)의 혼합물 중 5-브로모-1-벤조티오펜(2 g, 9.385 mmol), 페닐보론산(1.2 g, 9.841 mmol), Pd(PPh3)4(544 g, 0.471 mmol) 및 칼륨 카보네이트(1.9 g, 13.747 mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 환류하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트(등록상표) 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 용리액으로 헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 5-페닐-1-벤조티오펜(1.7 g, 8.084 mmol, 86%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.95(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.86(dd, J'=8.5 Hz, J"=0.7 Hz, 1H), 7.60-7.58(m, 2H), 7.52(dd, J'=8.3 Hz, J"=1.7 Hz, 1H), 7.41-7.37(m, 3H), 7.32-7.27(m, 2H).
단계 4: 3- 브로모 -5- 페닐 -1- 벤조티오펜
Figure 112015097413071-pct00259
5-페닐-1-벤조티오펜(1.5 g, 7.132 mmol)을 클로로포름(15 mL) 및 아세트산(15 mL)의 혼합물에 용해하고, 0℃로 냉각한 후, NBS(1.6 g, 8.989 mmol)를 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 덩어리를 나트륨 티오설페이트의 포화 용액으로 급랭하고, 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 바이카보네이트의 포화 용액 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 용리액으로 헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 액체로서 3-브로모-5-페닐-1-벤조티오펜(1.9 g, 6.570 mmol, 92%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.04(s, 1H), 7.90(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.70(dd, J'=8.3 Hz, J"=1.5 Hz, 2H), 7.67(dd, J'=8.3 Hz, J"=1.5 Hz, 1H), 7.50(t, J=7.6 Hz, 2H), 7.48(s, 1H), 7.42-7.39(m, 1H).
단계 5: 3- 브로모 -2-니트로-5- 페닐 -1- 벤조티오펜
Figure 112015097413071-pct00260
무수 아세트산(2.28 mL) 중 3-브로모-5-페닐-1-벤조티오펜(0.55 g, 1.901 mol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 아세트산(0.37 mL) 중 발연 질산(0.54 mL)의 혼합물을 첨가하고, 덩어리를 2시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 빙수로 급랭하고, DCM으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 용리액으로 헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 3-브로모-2-니트로-5-페닐-1-벤조티오펜(0.15 g, 0.448 mmol, 34%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.18(s, 1H), 7.86(s, 2H), 7.66-7.63(m, 2H), 7.51-7.47(m, 2H), 7.43-7.39(m, 1H).
단계 6: N-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2-니트로-5- 페닐 -1- 벤조티오펜 -3-아민
Figure 112015097413071-pct00261
DMF(1 mL) 중 3-브로모-2-니트로-5-페닐-1-벤조티오펜(0.07 g, 0.209 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로아닐린(0.061 g, 0.419 mmol)의 용액을 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 교반하면서 빙수에 붓고, 고체를 침전시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조하고 DCM 및 헥산 혼합물로 재결정화하여 주황색 고체로서 순수한 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-니트로-5-페닐-1-벤조티오펜-3-아민(0.05 g, 0.125 mmol, 60%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.03(s, 1H), 7.74(s, 2H), 7.46-7.44(m, 1H), 7.38-7.35(m, 2H), 7.33-7.31(m, 2H), 7.28-7.25(m, 2H), 7.24-7.22(m, 2H).
단계 7: N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1- 벤조티오펜 -2,3- 다이아민 (방법 E)
Figure 112015097413071-pct00262
메탄올(3 mL) 중 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-니트로-5-페닐-1-벤조티오펜-3-아민(0.05 g, 0.125 mmol)의 용액에 수소 기체(풍선)하에 실온에서 활성화된 Pd/C(0.005 g, 10%)를 첨가하고, 반응 덩어리를 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소하에 셀라이트(등록상표) 베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여액을 증류하여 잔사를 수득하고, 이를 DCM 및 헥산 혼합물로 결정화하여 갈색 고체로서 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-페닐-1-벤조티오펜-2,3-다이아민(0.027 g, 0.073 mmol, 58%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 7.65(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.39-7.35(m, 3H), 7.28-7.23(m, 2H), 7.18(s, 1H), 7.07(t, J=9.0 Hz, 1H), 6.54-6.52(m, 1H), 6.47-6.44(m, 1H), 5.94(bs, 2H); HRMS: 367.0471 [M-H].
실시예 20
2-아미노-3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노) 벤조 [b]티오펜-6- 카보니트릴 (화합물 136)의 합성
Figure 112015097413071-pct00263
단계 1: 1- 브로모 -3-[(2,2- 다이에톡시에틸 ) 설판일 ]벤젠
Figure 112015097413071-pct00264
DMF(180 mL) 중 3-브로모티오펜올(10.0 g, 52.88 mmol)의 교반된 용액에 NaH(3.0 g, 63.45 mmol)를 0℃에서 나눠서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 브로모아세트알데하이드 다이메틸아세탈(6.85 mL, 58.17 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(250 mL)로 희석하고, 냉수 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시) 및 용리액으로서 2% EtOAc-헥산으로 정제하여 무색 액체로서 1-브로모-3-(2,2-다이메톡시-에틸설판일)-벤젠(11.0 g, 36.038 mmol, 68%)을 수득하였다. GCMS: 277(m/z).
단계 2: 6- 브로모벤조[b]티오펜 및 4- 브로모벤조[b]티오펜
Figure 112015097413071-pct00265
PPA(40.0 g)를 클로로벤젠(110 mL)과 합하고 1시간 동안 환류하였다. 클로로벤젠(40 mL) 중 1-브로모-3-(2,2-다이메톡시-에틸설판일)-벤젠(11.0 g, 36.038 mmol)을 환류 반응 혼합물에 적가하고, 12시간 동안 계속 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 상부-층을 분리하고, 하부-층을 물(200 mL)로 희석한 후 DCM(2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시) 및 용리액으로서 헥산으로 정제하여 담황색 액체로서 6-브로모벤조[b]티오펜 및 4-브로모-벤조[b]티오펜(7.0 g, 32.849 mmol, 91%)의 혼합물을 수득하였다. GCMS: 213(m/z).
단계 3: 벤조[b]티오펜 -6- 카보니트릴
Figure 112015097413071-pct00266
DMF(90 mL) 중 6-브로모벤조[b]티오펜 및 4-브로모벤조[b]티오펜(5.0 g, 23.46 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(1.35 g, 1.173 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 추가 탈기하였다. 이어서, Zn(CN)2(2.75 g, 23.46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하도록 하고, 셀라이트(등록상표) 시약의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, MTBE(150 mL)로 희석하고, 냉수로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시) 및 용리액으로서 2% EtOAc/헥산으로 정제하여 황색 액체로서 벤조[b]티오펜-6-카보니트릴(1.2 g, 7.537 mmol, 32%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.19(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.60-7.56(m, 1H), 7.41(d, 1H); GCMS: 159(m/z).
단계 4: 3- 브로모벤조[b]티오펜 -6- 카보니트릴
Figure 112015097413071-pct00267
CHCl3(7 mL) 및 아세트산(7 mL) 중 벤조[b]티오펜-6-카보니트릴(1.0 g, 6.289 mmol)의 교반된 용액에 NBS(1.34 g, 7.547 mmol)를 0℃에서 나눠서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(60 mL)으로 희석하고, 나트륨 티오설페이트 용액의 포화 용액 및 NaHCO3으로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시) 및 용리액으로서 2% EtOAc/헥산으로 정제하여 회백색 고체로서 3-브로모벤조[b]티오펜-6-카보니트릴(0.8 g, 3.359 mmol, 53%)을 수득하였다. GCMS: 238(m/z).
단계 5: 3- 브로모 -2- 니트로벤조[b]티오펜 -6- 카보니트릴
Figure 112015097413071-pct00268
DCM(3 mL) 중 3-브로모벤조[b]티오펜-6-카보니트릴(0.5 g, 2.10 mmol)의 교반된 용액에 트라이플루오로무수 아세트산(3.87 mL, 27.30 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, KNO3(0.23 g, 2.310 mmol)을 0℃에서 나눠서 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(25 mL)으로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 50% MTBE 및 DCM으로 마쇄함으로써 정제하여 황색 고체로서 3-브로모-2-니트로-벤조[b]티오펜-6-카보니트릴(0.25 g, 0.883 mmol, 42%)을 수득하였다. LCMS: 281(M-H).
단계 6: 3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노)-2- 니트로벤조[b]티오펜 -6- 카보니트릴
Figure 112015097413071-pct00269
DMF(8 mL) 중 3-브로모-2-니트로벤조[b]티오펜-6-카보니트릴(0.8 g, 2.826 mmol) 및 4-플루오로-3-클로로 페닐 아민(0.41 g, 2.826 mmol)의 용액을 100℃에서 밀봉된 관에 넣고 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 MTBE(25 mL)로 희석하고, 냉수로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 MTBE 및 펜탄으로 마쇄함으로써 정제하여 황색 고체로서 3-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-2-니트로벤조[b]티오펜-6-카보니트릴(0.45 g, 1.294 mmol, 46%)을 수득하였다. LCMS: 346.2(M-H).
단계 7: 2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)벤조[b]티오펜-6-카보니트릴(방법 F)
Figure 112015097413071-pct00270
THF(2 mL) 및 메탄올(2 mL) 중 3-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-2-니트로-벤조[b]티오펜-6-카보니트릴(0.2 g, 0.575 mmol)의 교반된 용액에 아연 가루(0.075 g, 1.150 mmol) 및 NH4Cl(0.062 g, 0.575 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표) 시약의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 MTBE 및 펜탄으로 마쇄함으로써 정제하여 담갈색 고체로서 2-아미노-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-벤조(b)티오펜-6-카보니트릴(0.08 g, 0.251 mmol, 44%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11(s, 1H), 7.47(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.11(t, J=9.1 Hz, 1H), 7.01(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.63(bs, 2H), 6.51(dd, J'=6.2 Hz, J"=2.6 Hz, 1H), 6.43-6.40(m, 1H); LCMS: 316(M-H).
실시예 21
(3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노) 푸로 [2,3-c]피리딘-2-일)- 카바메이트 (화합물 141)의 합성(방법 G)
Figure 112015097413071-pct00271
THF 중 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(1.0 당량)의 교반된 용액에 25℃에서 피리딘(1.3 당량)을 첨가한 후 에틸 클로로포름에이트(1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 내지 10시간 동안 25℃에서 교반하고 농축하였다. 조질 물질을 EtOAc에 용해하고, 물로 완전히 세척한 후 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조질 덩어리를 제조용-TLC로 마쇄하여 고체로서 주 목적한 모노카바메이트(3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-2-일)카바메이트(45 내지 50%)와 함께 미량의 다이카바메이트 에틸 (3-클로로-4-플루오로페닐)(2-((에톡시카본일)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)카바메이트를 수득하였다.
실시예 22
에틸 (3-클로로-4-플루오로페닐)(2-((에톡시카본일)아미노)푸로-[2,3-c]피리딘-3-일)카바메이트(화합물 142)의 합성(방법 H)
Figure 112015097413071-pct00272
THF 중 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민의 교반된 용액에 25℃에서 피리딘(10.0 당량)을 첨가한 후 에틸 클로로포름에이트(8.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 25℃에서 교반하고 농축하고, 조질 물질을 EtOAc에 용해하고, 물로 완전히 세척한 후 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조질 덩어리를 제조용-TLC로 마쇄하여 고체로서 목적한 다이카바메이트 에틸 (3-클로로-4-플루오로페닐)(2-((에톡시카본일)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)카바메이트(50 내지 55%)와 함께 모노카바메이트(3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-2-일)카바메이트(20 내지 25%)를 수득하였다.
실시예 23
N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-7-(2- 메틸피리딘 -4-일) 푸로 [2,3-c]피리딘-2,3-다 이아 민의 합성( 실시예 158)
Figure 112015097413071-pct00273
단계 1: 2- 브로모 -3-( 메톡시메톡시 )피리딘
Figure 112015097413071-pct00274
0℃에서 THF 중 2-브로모-3-하이드록시피리딘(50 g, 287.356 mmol)의 교반된 용액에 t-BuOK(51.49 g, 459.7 mmol)를 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 메톡시메틸 클로라이드(34.473 mL, 459.77 mmol)를 0℃에서 이에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(4 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 울퉁불퉁한 덩어리를 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시) 및 용리액으로서 10% EtOAc-헥산으로 정제하여 담갈색 액체로서 2-브로모-3-메톡시메톡시-피리딘(45 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.03(dd, J' = 4.5 Hz, J" = 1.3 Hz, 1H), 7.60(dd, J' = 8.1 Hz, J" = 1.1 Hz, 1H), 7.40(dd, J' = 8.2 Hz, J" = 4.5 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 3.41(s, 3H).
단계 2: 2- 브로모 -3-( 메톡시메톡시 ) 이소니코틴알데하이드
Figure 112015097413071-pct00275
무수 THF(140 mL) 중 2-브로모-3-메톡시메톡시피리딘(10.0 g, 45.872 mmol)의 교반된 용액에 LDA(79.5 mL,59.633 mmol, THF 중 0.75 M)를 -78℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 에틸 포름에이트(5.559 mL, 68.807 mmol)를 이에 첨가하고, 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 냉욕을 제거하고, 반응 혼합물을 -10℃에서 유지하고 수성 NH4Cl 용액(50 mL)으로 급랭하였다. 반응 생성물 덩어리를 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 덩어리를 수득하고, 이를 용리액으로서 4% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔의 단 패드(100 내지 200 메시)를 통해 통과시켜 담황색 고체로서 2-브로모-3-메톡시메톡시-피리딘-4-카브알데하이드(5.0 g)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.2(s, 1H), 8.40(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67(d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 3.55(s, 3H)).
단계 3: 3-( 메톡시메톡시 )-2'- 메틸 -[2,4'- 바이피리딘 ]-4- 카브알데하이드
Figure 112015097413071-pct00276
무수 1,4-다이옥산(500 mL) 중 2-브로모-3-메톡시메톡시-피리딘-4-카브알데하이드(8.0 g, 32.52 mmol), 2-메틸피리딘-4-보론산(4.455 g, 32.52 mmol) 및 트라이사이클로헥실 포스핀(0.547 g, 1.951 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기하에 K3PO4(55 mL, 1.27M), MeOH(50 mL) 및 Pd2(dba)3(0.893 g, 0.976 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 천천히 약 4시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 완료한 후, 반응 생성물 덩어리를 실온으로 냉각하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 감압하에 농축하여 조질 덩어리를 수득하고, 이를 용리액으로서 60% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로 정제하여 갈색 액체로서 3-메톡시메톡시-2'-메틸-[2,4']바이피리딘일-4-카브알데하이드(6.0 g)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34(s, 1H), 8.72(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.58(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.63(d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.96(s, 2H), 3.20(s, 3H), 2.56(s, 3H).
단계 4: 3- 하이드록시 -2'- 메틸 -[2,4'- 바이피리딘 ]-4- 카브알데하이드
Figure 112015097413071-pct00277
3-메톡시메톡시-2'-메틸-[2,4']바이피리딘일-4-카브알데하이드(6.0 g, 65.83 mmol)를 빙욕하에 DCM(10 mL)에 취하고, 10% TFA-DCM(60 mL)을 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕하에 냉각하고, 칼륨 카보네이트로 염기성화하고(pH 10), 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하고, 수성 부분을 시트르산으로 중성화하고, 10% IPA-DCM(5 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 부분을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 덩어리를 수득하고, 이를 용매 MTBE-펜탄의 혼합물을 사용하여 마쇄함으로써 정제하여 갈색 고체로서 3-하이드록시-2'-메틸-[2,4'-바이피리딘]-4-카브알데하이드(4.0 g)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.25(bh, 1H), 10.29(s, 1H), 8.55(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.42(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.81(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.69(d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.55(s, 3H); LCMS: 315.3(M+H).
단계 5: 4-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 이미도 ) 메틸 )-2'- 메틸 -[2,4'- 바이피리딘 ]-3-올
Figure 112015097413071-pct00278
3-하이드록시-2'-메틸-[2,4'] 바이피리딘일-4-카브알데하이드(5.0 g, 23.364 mmol)를 TFE(30 mL) 및 MeCN(30 mL)의 혼합된 용매에 취하고, 4-플루오로-3-클로로페닐 아민(3.4 g, 23.364 mmol)을 25℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조질 덩어리를 수득하고, 이를 n-펜탄으로 마쇄함으로써 정제하여 4-{[3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-2'-메틸 [2,4'] 바이피리딘일-3-올(6.0 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22(s, 1H), 8.78(d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.52(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.32(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.95(dd, J' = 6.7 Hz, J" = 2.3 Hz, 1H), 7.80(d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.65-7.57(m, 2H), 2.71(s, 3H); LCMS: 341.9(M+H).
단계 6: N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-7-(2- 메틸피리딘 -4-일) 푸로 [2,3-c]피리딘-2,3- 다이아민
Figure 112015097413071-pct00279
DCM(36 mL) 및 TFE(36 mL)의 혼합된 용매 중 4-{[3-클로로-4-플루오로-페닐이미도]-메틸}-2'-메틸-[2,4']바이피리딘일-3-올(6.0 g, 17.595 mmol)의 교반된 용액에 TMSCN(8.805 mL, 70.381 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 휘발성 물질을 제거하고, 조질 물질을 MTBE/펜탄으로 마쇄함으로써 정제하여 담갈색 고체로서 목적 생성물 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(3.0 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3CN): δ 8.65(s, 1H), 8.29-8.13(m, 3H), 7.03(bs, 2H), 6.66(s, 1H), 6,60(s, 1H), 5.94(s, 1H), 5.78(bs, 2H), 2.66(s, 3H); LCMS: 369(M+H).
실시예 24
에틸 (7-((4-카바모일페닐)에틴일)-2-((에톡시카본일) 아미노)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)(3-클로로-4-플루오로페닐)카바메이트(화합물 160)의 합성
Figure 112015097413071-pct00280
단계 1: 3- 하이드록시 -2- 요오도피리딘
Figure 112015097413071-pct00281
물(3000 mL) 중 3-하이드록시 피리딘(30 g, 315.78 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 Na2CO3(70 g, 663.15 mmol)을 나눠서 첨가한 후 요오드(80 g, 315.78 mmol)를 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하도록 하였다. 반응 생성물 덩어리를 1 N HCl로 pH 4까지 산성화하여 고체를 수득하고, 이를 여과 제거하고, 냉수로 세척한 후 MTBE-헥산으로 세척하여 회백색 고체로서 목적한 3-하이드록시-2-요오도피리딘(45 g)을 수득하였다.
단계 2: 2- 요오도 -3-( 메톡시메톡시 )피리딘
Figure 112015097413071-pct00282
0℃에서 THF:DMF(10 mL:20 mL) 중 3-하이드록시-2-요오도피리딘(10 g, 45.24 mmol)의 교반된 용액에 t-BuOK(6 g, 54.3 mmol)를 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 메톡시메틸 클로라이드(4 mL, 50 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. EtOAc 일부를 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 덩어리를 수득하고, 이를 실리카 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시) 및 용리액으로서 EtOAc-헥산으로 정제하여 회백색 고체로서 2-요오도-3-(메톡시메톡시)피리딘(6.0 g)을 수득하였다.
단계 3: 2- 요오도 -3-( 메톡시메톡시 ) 이소니코틴알데하이드
Figure 112015097413071-pct00283
무수 THF(60 mL) 중 2-요오도-3-(메톡시메톡시)피리딘(4.0 g, 15.094 mmol)의 교반된 용액에 LDA(24.15 mL, 18.113 mmol, THF 중 0.75 M)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, DMF(1.74 mL, 22.642 mmol)를 이에 첨가하고, 15분 동안 -78℃에서 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액을 반응 덩어리에 -78℃에서 적가하고 실온으로 가온시켰다. 생성된 급랭된 덩어리를 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)를 추출하였다. EtOAc 일부를 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여, 조질 덩어리를 수득하고, 이를 용리액으로서 3% EtOAc-헥산을 사용하여 실리카의 패드(100 내지 200 메시)를 통해 통과시켜 담황색 고체로서 2-요오도-3-(메톡시메톡시)-이소니코틴알데하이드(2.2 g)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.14(s, 1H), 8.39(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.60(d, J = 4.8 Hz, 1H), 5,22(s, 2H), 3.55(s, 3H).
단계 4: 3- 하이드록시 -2- 요오도이소니코틴알데하이드
Figure 112015097413071-pct00284
DCM(3 mL) 중 2-요오도-3-(메톡시메톡시)-이소니코틴알데하이드(1.2 g, 4.096 mmol)의 교반된 용액에 10% TFA-DCM(10 mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 감압하에 농축하고, 조질 생성물을 물(20 mL)에 취하고, 칼륨 카보네이트로 염기성화하고(pH 10), 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하고, 수성 부분을 시트르산으로 중성화하고, 10% IPA-DCM(5 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 부분을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 MTBE-펜탄으로 마쇄함으로써 정제하여 황색 고체로서 3-하이드록시-2-요오도이소니코틴알데하이드(0.75 g)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.45(bh, 1H), 10.16(s, 1H), 8.10(d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.53(d, J = 3.4 Hz, 1H); LCMS: 249.5(M+H).
단계 5: N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-7- 요오도푸로[2,3-c]피리딘 -2,3- 다이아민
Figure 112015097413071-pct00285
무수 DCM(70 mL) 중 3-하이드록시-2-요오도이소니코틴알데하이드(4.5 g, 18.072 mmol)의 교반된 용액에 3-클로로-4-플루오로아닐린(2.63 g, 18.072 mmol), TMSCN(11.305 mL, 90.361 mmol)을 첨가한 후 TMSOTf(0.653 mL, 3.614 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물 덩어리를 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 물을 반응 덩어리에 첨가하고, DCM(2 x 250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척한 후 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 증발시켜 조질 덩어리를 수득하고, 이를 MTBE/펜탄으로 마쇄함으로써 정제하여 갈색 고체로서 목적한 화합물 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-요오도푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(5.0 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.83(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21(s, 2H), 7.15-7.09(m, 2H), 6.83(d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.57-6.56(m, 1H), 6.47-6.45(m, 1H); LCMS: 404.0(M+H).
단계 6: 에틸 (3-클로로-4-플루오로페닐)(2-((에톡시카본일)아미노)-7-요오도푸로[2,3-c]피리딘-3-일)카바메이트
Figure 112015097413071-pct00286
무수 THF(50 mL) 중 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-요오도푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(5.0 g, 12.407 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(8.011 mL, 99.256 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물 덩어리를 15분 동안 교반한 후, 에틸클로로포름에이트(11.811 mL, 124.069 mmol)를 이에 첨가하였다. 반응 생성물 덩어리를 실온에서 4시간 동안 교반하도록 하였다. 반응을 완료한 후, 반응 생성물 덩어리를 물로 희석하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 증발시켜 조질 물질을 수득하고, 이를 MTBE/펜탄으로 마쇄함으로써 정제하여 갈색 고체로서 목적한 화합물 에틸 (3-클로로-4-플루오로페닐)(2-((에톡시카본일)아미노)-7-요오도푸로[2,3-c]피리딘-3-일)카바메이트(95.5 g)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3CN): δ 8.20(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.32(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.10(t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84(dd, J' = 6.2 Hz, J" = 2.8 Hz, 1H), 6.75(dt, J' = 8.8 Hz, J" = 6.8 Hz, J'" = 3.1 Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 4.21(q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.17(t, J = 7.1 Hz, 6H); LCMS: 548(M+H).
단계 7: 에틸 (7-((4-카바모일페닐)에틴일)-2-((에톡시카본일)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)(3-클로로-4-플루오로페닐)카바메이트
Figure 112015097413071-pct00287
트라이에틸아민(5 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 (3-클로로-4-플루오로페닐)(2-((에톡시카본일)아미노)-7-요오도푸로[2,3-c]피리딘-3-일)카바메이트(0.2 g, 0.366 mmol)의 교반된 용액에 4-에틴일벤즈아미드(0.058 g, 0.402 mmol), CuI(0.003 g, 0.018 mmol)를 첨가하고, 생성된 덩어리를 20분 동안 탈기한 후 PdCl2(PPh3)2(0.013 g, 0.018 mmol)를 첨가하고, 다시 추가 10분 동안 탈기하였다. 반응 생성물 덩어리를 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응을 완료한 후, 반응 생성물 덩어리를 실온으로 냉각하고 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, EtOAc 일부를 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로 정제하여 갈색 고체로서 목적 생성물 에틸 (7-((4-카바모일페닐)에틴일)-2-((에톡시카본일)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)(3-클로로-4-플루오로페닐)카바메이트(60 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47(d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.97(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52(s, 1H), 7.49(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.26(t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82(dd, J' = 6.2 Hz, J" = 2.5 Hz, 1H), 6.75-6.71(m, 1H), 4.18(q, J = 7.0 Hz, 4H), 1.11(t, J = 7.0 Hz, 6H); LCMS: 563.2(M-H).
실시예 25
N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-5- 플루오로 -7-(피리딘-4-일) 푸로 [2,3-c]피리딘-2,3- 다이아민(화합물 180)의 합성
Figure 112015097413071-pct00288
단계 1: 6- 플루오로 -3- 하이드록시 -2- 요오도피리딘
Figure 112015097413071-pct00289
THF(300 mL) 중 6-플루오로-3-하이드록시피리딘(10 g, 88.496 mmol)의 교반 용액에 물(300 mL) 중 Na2CO3(19.697 g, 185.841 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 요오드(22.461 g, 88.496 mmol)를 0℃에서 나눠서 첨가하고, 반응 생성물 덩어리를 실온에서 밤새 교반하도록 하였다. 용매를 증발시키고, 수성 부분을 1 N HCl로 중성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 증발시켜 조질 덩어리를 수득하고, 이를 DCM/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 6-플루오로-3-하이드록시-2-요오도피리딘(19.8 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 10.79(s, 1H), 7.31-7.27(m, 1H), 7.03-7.00(m, 1H); LCMS: 239.8(M+H).
단계 2: 6- 플루오로 -2- 요오도 -3-( 메톡시메톡시 )피리딘
Figure 112015097413071-pct00290
0℃에서 THF(180 mL) 중 6-플루오로-3-하이드록시-2-요오도피리딘(9.0 g, 37.657 mmol)의 교반된 용액에 t-BuOK(6.76 g, 60.251 mmol)를 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 메톡시 메틸 클로라이드(4.55 mL, 60.251 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 생성물 덩어리를 염수로 희석하고, EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 덩어리(9.6 g)를 수득하고, 이를 실리카 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시) 및 용리액으로서 5% EtOAc-헥산으로 정제하여 황색 고체로서 6-플루오로-2-요오도-3-(메톡시메톡시)피리딘(8.0 g)을 수득하였다. LCMS: 284(M+H).
단계 3: 6- 플루오로 -3-( 메톡시메톡시 )-2,4'- 바이피리딘
Figure 112015097413071-pct00291
다이옥산(120 mL) 중 6-플루오로-2-요오도-3-(메톡시메톡시)피리딘(3.5 g, 12.367 mmol)의 교반된 용액에 4-피리딘일보론산(1.67 g, 13.6 mmol), K3PO4(16.5 mL, 21.02 mmol, 물 중 1.27 M 용액) 및 P(Cy)3(0.7 g, 2.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물 덩어리를 20분 동안 아르곤으로 탈기한 후 Pd2(dba)3(1.13 g, 1.24 mmol)을 첨가하고, 추가 10분 동안 탈기하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물 덩어리를 실온으로 냉각하고 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 조질 덩어리를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 6-플루오로-3-(메톡시메톡시)-2,4'-바이피리딘(2.8 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 8.69(d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.94-7.89(m, 3H), 7.28(dd, J' = 3.7 Hz, J" = 8.9 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 3.34(s, 3H); LCMS: 235.2(M+H).
단계 4: 6- 플루오로 -3-( 메톡시메톡시 )-[2,4'- 바이피리딘 ]-4- 카브알데하이드
Figure 112015097413071-pct00292
무수 THF(40.0 mL) 중 6-플루오로-3-(메톡시메톡시)-2,4'-바이피리딘(3.0 g, 12.8 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(7 mL, 14.1 mmol, 헥산 중 2.0 M)를 -78℃에서 적가하였다. 1시간 동안 -78℃ 교반한 후, DMF(1.5 mL, 19.2 mmol)를 이에 첨가하고, 15분 동안 -78℃에서 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액을 반응 덩어리에 -78℃에서 적가하고 실온으로 가온시켰다. 반응 생성물 덩어리를 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 덩어리 6-플루오로-3-(메톡시메톡시)-[2,4'-바이피리딘]-4-카브알데하이드(3.5 g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 상기와 같이 사용하였다.
단계 5: 6- 플루오로 -3- 하이드록시 -[2,4'- 바이피리딘 ]-4- 카브알데하이드
Figure 112015097413071-pct00293
DCM(5.0 mL) 중 조질 6-플루오로-3-(메톡시메톡시)-[2,4'-바이피리딘]-4-카브알데하이드(3.5 g, 13.35 mmol)의 교반된 용액에 10% TFA-DCM 용액(50.0 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 생성물 덩어리를 실온에서 5시간 동안 교반하도록 하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔사를 물(20 mL)로 희석하고, 칼륨 카보네이트로 염기성화하고(pH 10), 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하고, 수성 부분을 시트르산으로 중성화하고, 10% IPA-DCM(5 x 150 mL)으로 추출하고, 합한 유기 부분을 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 덩어리를 수득하고, 이를 MTBE-펜탄을 이용하여 마쇄함으로써 정제하여 황색 고체로서 6-플루오로-3-하이드록시-[2,4'-바이피리딘]-4-카브알데하이드(1.5 g)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 11.15(bh, 1H), 10.27(s, 1H), 8.72(d, J= 5.3 Hz, 2H), 8.01(d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.49(d, J = 3.6 Hz, 2H).
단계 6: N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-5- 플루오로 -7-(피리딘-4-일) 푸로 [ 2,3-c]피리딘 -2,3- 다이아민
Figure 112015097413071-pct00294
DCM(7 mL) 중 6-플루오로-3-하이드록시-[2,4'-바이피리딘]-4-카브알데하이드(0.5 g, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 4-플루오로-3-클로로아닐린(0.333 g, 0.2.3 mmol), TMS-CN(1.5 mL, 12 mmol) 및 TMS-OTf(0.08 mL, 0.45 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 이 온도에서 20분 동안 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 농축하고 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석하고 물(2 x 25 mL)로 세척한 후 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 덩어리를 수득하고, 이를 DCM(2 mL)에 취하고, TMSCN(0.5 mL) 및 TMSOTf(0.02 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 냉장고에서 16시간 동안 유지하였다. 휘발성 물질을 제거하고 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석하고, 물(2 x 25 mL)로 세척한 후 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축하고 에틸 아세테이트/DCM을 사용하여 마쇄함으로써 정제하여 담황색 고체로서 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-플루오로-7-(피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(210 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76(d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.15(d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.50(s, 2H), 7.17-7.12(m, 2H), 6.63(dd, J' = 6.1 Hz, J" = 2.5 Hz, 1H), 6.53-6.49(m, 2H); LCMS: 373.1(M + H).
실시예 26
N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-5,7- 다이플루오로푸로[2,3-c]피리딘 -2,3- 다이아민의 합성( 실시예 190)
Figure 112015097413071-pct00295
단계 1: 2,6- 다이플루오로 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)피리딘
Figure 112015097413071-pct00296
2,6-다이플루오로피리딘(5.0 g, 43.44 mmol)을 무수 THF(60 mL)에 질소 대기하에 취하고 -78℃로 냉각한 후 n-BuLi(26.06 mL, 52.1739 mmol, 헥산 중 2.0 M)를 30분간에 걸쳐서 적가한 후 B(Oi-Pr)3(11.095 mL,47.785 mmol)을 동일한 온도에서 적가하고, 20분 동안 유지하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온하도록 하고, 피나콜(5.647 g, 47.785 mmol) 및 아세트산(4.969 mL, 86.881 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 포화 수성 NH4Cl(100 mL)을 반응 덩어리에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(50 mL)으로 세척한 후 염수 용액(2 x 50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 실리카의 패드를 통해 통과시켜 갈색 검 고체로서 2,6-다이플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘(9.0 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 상기와 같이 사용하였다.
단계 2: 2,6- 다이플루오로 -3- 하이드록시피리딘
Figure 112015097413071-pct00297
물(130 mL) 중 나트륨 퍼보레이트 테트라수화물(17.2 g, 112.03 mmol)의 교반된 용액에 THF(130 mL) 및 2,6-다이플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘(9.0 g, 37.344 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하고, 염수(150 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 용리액으로서 30% EtOAc-헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로 정제하여 백색 고체로서 2,6-다이플루오로-3-하이드록시피리딘(4.0 g)을 수득하였다. LCMS: 130(M-H).
단계 3: 2,6- 다이플루오로 -3-( 메톡시메톡시 )피리딘
Figure 112015097413071-pct00298
0℃에서 DCM(80 mL) 중 2,6-다이플루오로-3-하이드록시피리딘(4.0 g, 30.534 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(10.6 mL,61.069 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 메톡시 메틸 클로라이드(3.46 mL, 45.802 mmol)를 0℃에서 이에 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수(150 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 덩어리를 수득하고, 이를 용리액으로서 5% EtOAc-헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로 정제하여 갈색 액체로서 2,6-다이플루오로-3-메톡시메톡시-피리딘(3.2 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94(m, 1H), 7.13(dd, J' = 8.5 Hz, J" = 2.8 Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 3.41(s, 3H).
단계 4: 2,6- 다이플루오로 -3-( 메톡시메톡시 ) 이소니코틴알데하이드
Figure 112015097413071-pct00299
무수 THF(60 mL) 중 2,6-다이플루오로-3-메톡시메톡시-피리딘(3.5 g, 20.0 mmol)의 교반된 용액을 -78℃로 냉각한 후 -78℃를 유지하면서 n-BuLi(11 mL, 22 mmol, 헥산 중 2.0 M)를 적가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, DMF(2.3 mL, 30 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 가온시키고 NH4Cl(30 mL)의 포화 용액을 적가하여 급랭하였다. 반응 생성물 덩어리를 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 갈색 액체로서 2,6-다이플루오로-3-메톡시메톡시-피리딘-4-카브알데하이드(4.0 g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 상기와 같이 사용하였다.
단계 5: 2,6- 다이플루오로 -3- 하이드록시이소니코틴알데하이드
Figure 112015097413071-pct00300
DCM(10 mL) 중 2,6-다이플루오로-3-메톡시메톡시-피리딘-4-카브알데하이드(4.0 g, 19.704 mmol)의 교반된 용액에 10% TFA-DCM 용액(100 mL)을 0℃에서 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 고체 K2CO3으로 중성화하고(pH 약 7), 5% IPA-DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척한 후 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 용리액으로서 30% EtOAc-헥산을 사용하여 실리카 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로 정제하여 갈색 액체로서 2,6-다이플루오로-3-하이드록시이소니코틴알데하이드(1.5 g)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.45(bh, 1H), 10.31(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19(dd, J' = 8.0 Hz, J" = 2.6 Hz, 1H).
단계 6: 4-(((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 이미도 ) 메틸 )-2,6- 다이플루오로피리딘 -3-올
Figure 112015097413071-pct00301
혼합된 용매[TFE(5 mL):MeCN(5 mL)] 중 2,6-다이플루오로-3-하이드록시이소니코틴알데하이드(1.0 g, 6.289 mmol)의 교반된 용액에 4-플루오로-3-클로로아닐린(0.915 g, 6.289 mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 생성물 덩어리를 농축하고 n-펜탄으로 마쇄하여 황색 고체로서 4-(((3-클로로-4-플루오로페닐)이미도)메틸)-2,6-다이플루오로피리딘-3-올(1.3 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93(s, 1H), 9.00(s, 1H), 7.79(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.57-7.53(M, 2H), 7.39(s, 1H).
단계 7: N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-5,7- 다이플루오로푸로[2,3-c]피리딘 -2,3-다 이 아민
Figure 112015097413071-pct00302
혼합된 용매[TFE(5 mL):DCM(5 mL)] 중 4-(((3-클로로-4-플루오로페닐)이미도)메틸)-2,6-다이플루오로피리딘-3-올(1.3 g, 4.545 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 TMSCN(2.95 mL, 23.636 mmol)을 첨가한 후 TMSOTf(0.164 mL, 0.909 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하도록 하였다. 반응 생성물 덩어리를 농축하고 잔사를 DCM에 취하고, NaHCO3 용액으로 세척한 후 염수 용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 용리액으로서 30% EtOAc-헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로 정제하여 갈색 고체로서 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5,7-다이플루오로푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민(0.4 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.46(s, 2H), 7.16-7.11(m, 2H), 6.60(dd, J' = 6.2 Hz, J" = 2.7 Hz, 1H), 6.48(dt, J' = 8.8 Hz, J" = 6.8 Hz, J'" = 3.4 Hz, 1H), 6.42(s, 1H); LCMS: 314(M+H).
실시예 27
4-(2-아미노-3-((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노) 푸로 [2,3-c]피리딘-7-일)-N-메 틸피콜린아미드 의 합성( 실시예 195)
Figure 112015097413071-pct00303
단계 1: 4- 클로로 -N- 메틸피콜린아미드
Figure 112015097413071-pct00304
4-클로로-피리딘-2-카복실산(5.0 g, 31.847 mmol)에 SOCl2(15 mL)를 첨가하고 3시간 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 제거하고 반응 혼합물을 THF(220 mL)로 희석하고, Et3N(13.42 mL, 95.541 mmol) 및 MeNH2(19.1 mL, THF 중 2 M)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 휘발성 물질을 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 나트륨 바이카보네이트의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압하에 증발시켜 갈색 액체로서 4-클로로-피리딘-2-카복실산 메틸아미드(4.6 g)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83(bs, 1H), 8.62(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75(dd, J' = 5.3 Hz, J" = 2.0 Hz, 1H), 2.82(d, J = 4.8 Hz, 3H); LCMS: 171(M+H).
단계 2: N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜린아미드
Figure 112015097413071-pct00305
1,4-다이옥산(215 mL) 중 4-클로로피리딘-2-카복실산 메틸아미드(4.6 g, 27.059 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(8.246 g, 32.471 mmol), Pd(OAC)2(0.243 g, 1.082 mmol), PCy3(0.379 g, 1.353 mmol) 및 칼륨 아세테이트(3.983 g, 40.588 mmol)의 탈기된 혼합물을 100℃에서 질소하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 담갈색 액체 조질 덩어리 N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜린아미드(6.2 g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 상기와 같이 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.61(d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.71(d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.82(d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.28(s, 12H).
단계 3: 4-포름일-3-(메톡시메톡시)-N-메틸-[2,4'-바이피리딘]-2'-카복스아미드
Figure 112015097413071-pct00306
1,4-다이옥산(250 mL) 중 2-브로모-3-메톡시메톡시-피리딘-4-카브알데하이드(5.0 g, 20.325 mmol)의 교반된 용액에 조질 화합물 N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜린아미드(3.659 g, 20.325 mmol), K3PO4(27.2 mL, 34.553 mmol, 물 중 1.27 M) 및 P(Cy)3(1.14 g, 4.065 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 아르곤으로 탈기한 후 Pd2(dba)3(1.86 g, 2.033 mmol)을 첨가하고 추가 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 조질 생성물 4-포름일-3-(메톡시메톡시)-N-메틸-[2,4'-바이피리딘]-2'-카복스아미드(6.3 g)를 수득하고, 이를 상기와 같이 다음 단계로 보냈다. LCMS: 302(M+H).
단계 4: 4-포름일-3-하이드록시-N-메틸-[2,4'-바이피리딘]-2'-카복스아미드
Figure 112015097413071-pct00307
10% TFA-DCM(60 mL) 용액을 DCM(6 mL) 중 조질 4-포름일-3-(메톡시메톡시)-N-메틸-[2,4'-바이피리딘]-2'-카복스아미드(6.1 g, 20.266 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에 농축하고 물로 희석하고 고체 칼륨 카보네이트를 사용하여 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 수성 부분을 시트르산을 이용하여 pH 6으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 덩어리를 수득하고, 이를 DCM/Et2O/펜탄으로 마쇄함으로써 정제하여 담갈색 고체로서 순수한 4-포름일-3-하이드록시-N-메틸-[2,4'-바이피리딘]-2'-카복스아미드(2.8 g)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.26(s, 1H), 10.31(s, 1H), 8.84(d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.75(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 8.51(d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.17(dd, J' = 5.0 Hz, J" = 1.6 Hz, 1H), 7.76(d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.85(d, J = 4.8 Hz, 3H); LCMS: 258.2(M+H).
단계 5: 4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-메틸피콜린아미드
Figure 112015097413071-pct00308
DCM(6.0 mL) 중 4-포름일-3-하이드록시-N-메틸-[2,4'-바이피리딘]-2'-카복스아미드(0.5 g, 1.946 mmol)의 교반된 용액에 3-클로로-4-플루오로아닐린(0.283 g, 1.946 mmol), TMSCN(1.268 mL, 10.117 mmol) 및 TMSOTf(0.071 mL, 0.389 mmol)를 실온에서 밀봉된 관에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 40℃에서 교반한 후 NH4OAc 완충제(3.0 mL, 10 mmol)를 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소결 깔대기를 통해 여과하고, 고체를 MTBE/헥산/10 내지 20% EA-헥산으로 세척하여 미량의 불순물을 제거하여 주황색 고체로서 목적한 화합물 4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-메틸피콜린아미드(0.450 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88(s, 1H), 8.83-8.78(m, 2H), 8.40(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.25(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.18-7.11(m, 4H), 6.98(d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.62-6.60(m, 1H), 6.53-6.51(m, 1H), 2.88(d, J = 4.6 Hz, 3H); LCMS: 412(M+H).
실시예 28
N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )- N 7 , N 7 - 다이페닐푸로[2,3-c]피리딘 -2,3,7- 트라이아민의 합성( 실시예 200)
Figure 112015097413071-pct00309
단계 1: 3-( 메톡시메톡시 )-N,N- 다이페닐피리딘 -2-아민
Figure 112015097413071-pct00310
톨루엔(27.5 mL) 중 2-브로모-3-메톡시메톡시-피리딘(2.0 g, 9.174 mmol), 다이페닐아민(2.018 g, 11.927 mmol), t-BuONa(1.763 g, 18.349 mmol) 및 Dppf(0.305 g, 0.55 mmol)의 용액을 20분 동안 탈기하고, 이 탈기된 반응 혼합물에 Pd2(dba)3(0.168 g, 0.183 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 다시 10분 동안 탈기하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 완료한 후, 반응 생성물 덩어리를 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켜 조질 덩어리를 수득하고, 이를 용리액으로서 20% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)로 정제하여 갈색 고체로서 (3-메톡시메톡시-피리딘-2-일)-다이페닐-아민(2.0 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.99(dd, J' = 4.7 Hz, J" = 1.4 Hz, 1H), 7.53(dd, J' = 4.7 Hz, J" = 1.4 Hz, 1H),8.1 Hz, J" = 1.4 Hz, 1H), 7.26-7.19(m, 5H), 6.98(t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.85(d, J = 7.6 Hz, 4H), 5.01(s, 2H), 3.01(s, 3H).
단계 2: 2-(다이페닐아미노)-3-(메톡시메톡시)이소니코틴알데하이드
Figure 112015097413071-pct00311
THF(13 mL) 중 (3-메톡시메톡시-피리딘-2-일)-다이페닐-아민(1.0 g, 3.264 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(1.8 mL, 3.6 mmol, 헥산 중 2 M)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, DMF(0.377 mL, 4.896 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 NH4Cl의 포화 용액으로 급랭하고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물 2-다이페닐아미노-3-메톡시메톡시-피리딘-4-카브알데하이드(1.0 g)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 보냈다. LCMS: 335(M+H).
단계 3: 2-( 다이페닐아미노 )-3- 하이드록시이소니코틴알데하이드
Figure 112015097413071-pct00312
DCM(5 mL) 중 조질 화합물 2-다이페닐아미노-3-메톡시메톡시-피리딘-4-카브알데하이드(1.0 g, 2.991 mmol)의 교반된 용액에 10% TFA-DCM(15 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 이렇게 수득된 조질 생성물을 물(15 mL)로 희석하고, 칼륨 카보네이트로 pH 10까지 염기성화하고, MTBE로 세척하였다. 수성 부분을 시트르산으로 중성화하고, 10% IPA-DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 주황색 고체로서 2-다이페닐아미노-3-하이드록시-피리딘-4-카브알데하이드(0.5 g)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.56(s, 1H), 10.27(s, 1H), 8.02(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.26(t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.02(t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.90(d, J = 7.9 Hz, 4H); LCMS: 291(M+H).
단계 4: 4-(((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 이미도 ) 메틸 )-2-( 다이페닐아미노 )피리딘-3-올
Figure 112015097413071-pct00313
트라이플루오로에탄올(4 mL) 및 아세토니트릴(4 mL)의 혼합된 용매 중 2-다이페닐아미노-3-하이드록시-피리딘-4-카브알데하이드(0.5 g, 1.722 mmol)의 용액에 3-클로로-4-플루오로아닐린(0.25 g, 1.722 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물 덩어리를 감압하에 건조 증발시켜 적색을 띤 갈색 액체로서 4-(((3-클로로-4-플루오로페닐)이미도)메틸)-2-(다이페닐아미노)피리딘-3-올(0.7 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.74(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.02(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.86-7.84(m, 1H), 7.53-7.49(m, 2H), 7.47(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.26(t, J = 7.7 Hz, 4H), 7.00(t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.89(d, J = 7.9 Hz, 4H).
단계 5: N 3 -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )- N 7 , N 7 - 다이페닐푸로[2,3-c]피리딘 -2,3,7-트 라 이아민
Figure 112015097413071-pct00314
트라이플루오로에탄올(5 mL) 및 다이클로로메탄(5 mL)의 혼합된 용매 중 4-(((3-클로로-4-플루오로페닐)이미도)메틸)-2-(다이페닐아미노)피리딘-3-올(0.7 g, 1.675 mmol)의 교반된 용액에 TMSCN(1.09 mL, 8.711 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 용매를 증발시키고, 이에 따라 수득된 조질 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N7,N7-다이페닐푸로[2,3-c]피리딘-2,3,7-트라이아민(0.15 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.27(t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.14(t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05-7.01(m, 3H), 6.93(d, J = 7.8 Hz, 4H), 6.72(d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.67(bs, 2H), 6.59(dd, J' = 6.3 Hz, J" = 2.5 Hz, 1H), 6.49-6.44(m, 1H); LCMS: 445(M+H).
실시예 29
N 3 -(3- 클로로페닐 )-7-(2- 메틸피리딘 -4-일) 벤조 [b]티오펜-2,3- 다이아민 (화합물 248)의 합성
Figure 112015097413071-pct00315
단계 1: (2- 브로모페닐 )(2,2- 다이에톡시에틸 )설판
Figure 112015097413071-pct00316
아세톤(40 mL) 중 K2CO3(9.56 g, 69.17 mmol)의 교반된 현탁액에 2-브로모티오펜올(10.0 g, 53.21 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 20 내지 30분 동안 교반한 후, 브로모아세트알데하이드 다이에틸아세탈(11.5 g, 58.33 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터하고, 반응을 완료한 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 농축된 덩어리를 수득하고, 이를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 덩어리를 수득하고, 이를 용리액으로서 5% 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 (2-브로모페닐)(2,2-다이에톡시에틸)설판(15.6 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.49(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.67(t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.65(q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.52(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12(d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.17(t, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 2: 7-브로모벤조[b]티오펜
Figure 112015097413071-pct00317
클로로벤젠(100 mL) 중 PPA(42.22 g)의 교반된 용액에 클로로벤젠(20 mL) 중 (2-브로모페닐)(2,2-다이에톡시에틸)설판(26.2 g, 86.185 mmol)의 용액을 130℃에서 적가하고, 반응 덩어리를 4시간 동안 교반하도록 하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 유기 층을 옮겨 붓고, 이를 한쪽으로 유지하였다. 잔사를 톨루엔(3 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 감압하에 증발시켜 조질 덩어리를 수득하고, 이를 용리액으로서 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액체로서 7-브로모벤조[b]티오펜(12.7 g, 59.62 mmol)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.76(dd, J' = 8.2 Hz, J" = 0.9 Hz, 1H), 7.50-7.47(m, 2H), 7.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.23(t, J = 7.8 Hz, 1H).
단계 3: 3,7-다이브로모벤조[b]티오펜
Figure 112015097413071-pct00318
클로로포름(25 mL) 및 아세트산(25 mL) 중 N-브로모숙신이미드(5.73 g. 32.2 mmol)를 0℃에서 7-브로모벤조[b]티오펜(5.28 g, 24.78 mmol)의 교반된 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터하고, 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 Na2S2O3(20 mL), NaHCO3(20 mL) 및 물(10 mL)의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 부분을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로 헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 3,7-다이브로모벤조[b]티오펜(4.7 g, 16.135 mmol)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.80(dd, J' = 8.2 Hz, J" = 0.9 Hz, 1H), 7.57(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.36(t, J = 7.8 Hz, 1H).
단계 4: 3,7- 다이브로모 -2- 니트로벤조[b]티오펜
Figure 112015097413071-pct00319
무수 아세트산(30 mL) 중 3,7-다이브로모벤조[b]티오펜(4.7 g, 16.09 mmol)의 교반된 용액에 5 내지 10℃에서 발연 HNO3을 아세트산(3.2 g, 53.9 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후 빙수로 급랭하고, 고체를 침전 제거하고, 여과하고 물로 세척하고, 진공하에 건조하여 조질 물질을 수득하고, 이를 DCM/헥산을 사용하여 결정화함으로써 정제하여 황색 고체로서 3,7-다이브로모-2-니트로벤조[b]티오펜(1.63 g, 4.839 mmol)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.02(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49(t, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 5: 7- 브로모 -N-(3- 클로로페닐 )-2- 니트로벤조[b]티오펜 -3-아민
Figure 112015097413071-pct00320
DMF(5 mL) 중 3,7-다이브로모-2-니트로벤조[b]티오펜(0.6 g, 1.78 mmol)의 교반된 용액에 3-클로로아닐린(0.681 g, 5.34 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 생성물 덩어리를 빙수로 급랭하고, 고체를 침전시키고, 여과하고, 물로 세척하여 습식 고체를 수득하고, 이를 고온 공기 오븐하에 건조하여 황색 고체로서 목적 생성물인 7-브로모-N-(3-클로로페닐)-2-니트로벤조[b]티오펜-3-아민(0.250 g, 0.652 mmol)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.88(s, 1H), 7.65(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.29(m, 3H), 7.18-7.15(m, 2H), 7.04(t, J = 8.0 Hz, 1H); HRMS: 380.910(M-H).
단계 6: N-(3- 클로로페닐 )-7-(2- 메틸피리딘 -4-일)-2- 니트로벤조[b]티오펜 -3-아민
Figure 112015097413071-pct00321
DMF(5 mL) 및 H2O(1 mL) 혼합물 중 7-브로모-N-(3-클로로페닐)-2-니트로벤조[b]티오펜-3-아민(0.25 g, 0.651 mmol) 및 2-메틸-4-피리딘일보론산(0.116 g, 0.847 mmol)의 교반된 용액에 K3PO4(0.415 g, 1.955 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.075 g, 0.065 mmol, 10 몰%)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응의 완료를 TLC로 모니터하였다. 반응을 완료한 후, 반응 생성물 덩어리를 실온으로 냉각하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 덩어리를 수득하고, 이를 용리액으로서 15% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 적색을 띤 고체로서 N-(3-클로로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)-2-니트로벤조[b]티오펜-3-아민(0.07 g, 0.176 mmol)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.93(s, 1H), 8.67(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.56-7.51(m, 2H), 7.48(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40-7.34(m, 2H), 7.32-7.28(m, 3H), 7.19(d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.75(s, 3H); HRMS: 396.057(M+H).
단계 7: N 3 -(3- 클로로페닐 )-7-(2- 메틸피리딘 -4-일) 벤조 [b]티오펜-2,3- 다이아민
Figure 112015097413071-pct00322
메탄올(5 mL) 중 N-(3-클로로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)-2-니트로벤조[b]티오펜-3-아민(0.06 g, 0.152 mmol)의 교반된 용액에 활성화된 Pd/C(0.02 g, 챠콜 상 10% Pd)를 질소 가스하에 실온에서 첨가한 후, 질소 기체를 수소 기체 풍선으로 대체하고, 상온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여액을 감압하에 증발시켜 조질 덩어리를 수득하고, 이를 헵탄을 사용하여 마쇄함으로써 정제하여 회백색 고체로서 N3-(3-클로로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-2,3-다이아민(0.02 g, 0.054 mmol, 36%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.45(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.25(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10-7.06(m, 1H), 7.04-6.99(m, 2H), 6.55(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.45(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42(s, 1H), 5.98(s, 2H), 2.52(s, 3H); HRMS: 366.08(M+H).
본원에 기재된 바와 같은 방법 A 내지 K 및 실시예 1 내지 29에 따라 제조된 본 발명의 화합물을 하기 표 1에 나열하였다.
[표 1]
Figure 112015097413071-pct00323
Figure 112015097413071-pct00324
Figure 112015097413071-pct00325
Figure 112015097413071-pct00326
Figure 112015097413071-pct00327
Figure 112015097413071-pct00328
Figure 112015097413071-pct00329
Figure 112015097413071-pct00330
Figure 112015097413071-pct00331
Figure 112015097413071-pct00332
Figure 112015097413071-pct00333
Figure 112015097413071-pct00334
Figure 112015097413071-pct00335
Figure 112015097413071-pct00336
Figure 112015097413071-pct00337
Figure 112015097413071-pct00338
Figure 112015097413071-pct00339
Figure 112015097413071-pct00340
Figure 112015097413071-pct00341
Figure 112015097413071-pct00342
Figure 112015097413071-pct00343
Figure 112015097413071-pct00344
Figure 112015097413071-pct00345
Figure 112015097413071-pct00346
Figure 112015097413071-pct00347
Figure 112015097413071-pct00348
Figure 112015097413071-pct00349
Figure 112015097413071-pct00350
Figure 112015097413071-pct00351
Figure 112015097413071-pct00352
Figure 112015097413071-pct00353
Figure 112015097413071-pct00354
Figure 112015097413071-pct00355
Figure 112015097413071-pct00356
Figure 112015097413071-pct00357
Figure 112015097413071-pct00358
Figure 112015097413071-pct00359
Figure 112015097413071-pct00360
Figure 112015097413071-pct00361
Figure 112015097413071-pct00362
Figure 112015097413071-pct00363
Figure 112015097413071-pct00364
Figure 112015097413071-pct00365
Figure 112015097413071-pct00366
Figure 112015097413071-pct00367
Figure 112015097413071-pct00368
Figure 112015097413071-pct00369
Figure 112015097413071-pct00370
Figure 112015097413071-pct00371
Figure 112015097413071-pct00372
Figure 112015097413071-pct00373
Figure 112015097413071-pct00374
Figure 112015097413071-pct00375
Figure 112015097413071-pct00376
Figure 112015097413071-pct00377
Figure 112015097413071-pct00378
Figure 112015097413071-pct00379
Figure 112015097413071-pct00380
Figure 112015097413071-pct00381
Figure 112015097413071-pct00382
Figure 112015097413071-pct00383
Figure 112015097413071-pct00384
Figure 112015097413071-pct00385
Figure 112015097413071-pct00386
Figure 112015097413071-pct00387
Figure 112015097413071-pct00388
Figure 112015097413071-pct00389
표 2는 본원에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있는 본 발명의 화합물의 비-완전한 목록이다.
[표 2]
Figure 112015097413071-pct00390
Figure 112015097413071-pct00391
Figure 112015097413071-pct00392
Figure 112015097413071-pct00393
Figure 112015097413071-pct00394
Figure 112015097413071-pct00395
Figure 112015097413071-pct00396
Figure 112015097413071-pct00397
Figure 112015097413071-pct00398
Figure 112015097413071-pct00399
Figure 112015097413071-pct00400
Figure 112015097413071-pct00401
Figure 112015097413071-pct00402
Figure 112015097413071-pct00403
Figure 112015097413071-pct00404
Figure 112015097413071-pct00405
Figure 112015097413071-pct00406
Figure 112015097413071-pct00407
Figure 112015097413071-pct00408
Figure 112015097413071-pct00409
Figure 112015097413071-pct00410
Figure 112015097413071-pct00411
Figure 112015097413071-pct00412
Figure 112015097413071-pct00413
Figure 112015097413071-pct00414
Figure 112015097413071-pct00415
당업자는 본 발명의 화합물이 본원에 기재된 바와 같이 제조되고 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있음을 인지할 것이다.
실시예 30
A. 시험관내 IDO1 효소( 인돌아민 2,3- 다이옥시게나아제 ) 분석
인간 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-1(hIDO1)은 트립토판의 인돌 핵의 피롤 고리의 산화 절단을 촉매화하여 탈포름일화에 의해 키누레닌(KYN)으로 전환될 수 있는 N-포름일키누레닌을 수득한다. 에스케리키아 콜라이 세포로부터 발현되고 정제된 N-말단 His 태그를 갖는 hIDO1을 엔조 라이프사이언시즈(Enzo LifeSciences, 미국 뉴욕주 소재)로부터 구입하였다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 물질은 시그마 알드리치(Sigma Aldrich, 미국 미주리주 소재)로부터 입수하였다.
L-트립토판을 KYN으로의 전환하는 것에 대한 분석 모니터링을 다음과 같이 수행하였다. hIDO1(10 nM)을 칼륨 포스페이트 완충제(50 mM; pH 6.5) 중 아스코르브산(20 mM), 메틸렌 블루(10 μM) 및 카탈라아제(100 ㎍/mL)의 존재하에 트립토판(30 μM)으로 37℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 30% 트라이클로로아세트산(TCA)으로 반응을 종료하고, 65℃에서 15분 동안 추가 항온처리하여 N-포름일키누레닌을 KYN으로 완전히 전환하였다. 이어서, 반응 혼합물을 원심분리하여 퇴적물을 제거하고, 상청액 중 KYN을 C18 컬럼으로 맞춰진 워터스(Waters) HPLC 시스템을 사용하여 360 nm에서 자외선 가시 흡수 분광법에 의해 또는 LC/MS/MS에 의해 측정하였다. 본원에 참조로서 혼입된 문헌[Sono, 1980, J. Biol. Chem., 255:1339-1345]를 참조한다.
1% DMSO 비히클을 갖는 반응 대조군을 참고로 하여 KYN에서의 감소를 추정함으로써 시험 화합물의 각각의 농도에서 %억제를 측정하였다. 비선형 회귀를 사용하여 데이터를 분석하고 그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism: 등록상표) 5를 사용하여 IC50 값을 생성하였다. 시험 화합물은 하기 제시된 표 3에서와 같이 IDO1 활성을 억제하고 키누레닌 경로 대사물 KYN의 수준을 감소시킨다.
B. HeLa 세포계 IDO1 ( 인돌아민 2,3- 다이옥시게나아제 ) 분석
HeLa 세포를 ATCC로부터 수득하고, 나트륨 바이카보네이트(2.1 g/L), HEPES(4.1 g/L), L-글루카민(2 mM), 비필수 아미노산(84 mg/L) 및 소 태아 혈청(10% FBS)이 보충된 DMEM에서 유지하고, 37℃ 항온처리기에서 95% 습도 및 5% CO2로 유지하였다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 물질은 시그마로부터 입수하였다. 인터페론-감마(IFNγ)으로 항온처리시, HeLa 세포는 IDO1을 발현하고, 이는 성장 배지에 존재하는 트립토판으로부터 N-포름일 키누레닌의 형성을 촉매화한다. 분석을 다음과 같이 수행하였다:
세포를 48-웰 플레이트의 웰당 10만개의 밀도로 배지(300 ㎕)에 플레이팅하고, IFNγ(50 ng/mL)[퍼프로테크(Peprotech), 미국 소재]로 밤새 처리함으로써 hIDO1을 유도하였다. 다음날, 세포를 세척하여 IFNγ를 제거하고, 80 μM L-트립토판을 함유하는 행크 균형 염 용액(HBSS)에서 시험 화합물의 특정한 농도(전형적으로 10 μM 내지 1 nM, 최종 용량 300 ㎕)로 항온처리하였다. 항온처리 후, 상청액(150 ㎕)을 96-웰 플레이트로 옮기고, 이에 30% TCA(30 ㎕)를 첨가하고, 내용물을 65℃에서 15분 동안 추가 항온처리하여 N-포름일키누레닌을 키누레닌으로 완전히 전환하였다. 이어서, 반응 혼합물을 원심분리하여 퇴적물을 제거하고, C18 컬럼으로 맞춰진 워터스 HPLC 시스템을 사용하여 360 nm에서 자외선 가시 흡수 분광법에 의해 상청액 중 KYN을 추정하였다(Xiangdong Liu et al. Blood 2010, Vol-117, 3520-30; 상기한 소노(Sono)의 문헌).
1% DMSO 비히클을 갖는 반응 대조군을 참고로 하여 KYN에서의 감소를 추정함으로써 시험 화합물의 각각의 농도에서 %억제를 측정하였다. 비선형 회귀를 사용하여 데이터를 분석하고 그래프 패드 프리즘(등록상표) 5를 사용하여 IC50 값을 생성하였다. 시험 화합물은 IDO1 활성을 억제하고 키누레닌 경로 대사물 KYN을 감소시킨다(표 3).
[표 3]
A: IC50 <200 nM; B: IC50 = 200 내지 1000 nM; C: IC50 >1000 nM.
Enz = IDO1 효소 분석, Cell = HeLa 세포 분석
Figure 112015097413071-pct00416
Figure 112015097413071-pct00417
Figure 112015097413071-pct00418
Figure 112015097413071-pct00419
C. CHO - K1 세포계 TDO (트립토판 2,3- 다이옥시게나아제 ) 분석
인간 TDO(hTDO)-형질감염된 CHO-K1 세포를 사용하여 TDO 활성을 억제하고 키누레닌 생산을 감소시키는 시험 화합물을 확인하였다. CHO-K1 세포(ATCC)를 나트륨 바이카보네이트(2.1 g/L), HEPES(4.1 g/L), L-글루카민(2 mM), 비필수 아미노산(84 mg/L) 및 소 태아 혈청(10%)이 보충된 DMEM에서 배양하고, 37℃ 항온처리기에서 95% 습도 및 5% CO2를 유지하였다. TDO 유전자(TDO2)(수탁 번호 NM_005651.1)를 오리진(Origene, 미국 소재)으로부터 구입하고 발현 벡터 pcDNA4/Myc-HisB 하이그로[라이프 테크놀로지즈(Life Technologies), 미국 소재]를 사용하여 CHO-K1 세포에서 안정되게 발현하였다. TDO-발현 클론을 포에 의한 키누레닌 생산에 기초하여 확인하였다. 팽창된 클론을 하기 기재된 바와 같이 분석에 사용하였다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 물질은 시그마로부터 입수하였다.
hTDO 형질감염된 CHO-K1 세포(5 만개/웰)를 96-웰 플레이트에 시딩하고, 37℃ 항온처리기에서 95% 습도 및 5% CO2로 10% FBS(200 ㎕)를 함유하는 DMEM에서 밤새 유지하였다. 다음날, 세포를 세척하고, 80 μM L-트립토판을 함유하는 행크 균형 염 용액(HBSS)에서 2시간 동안 시험 화합물(전형적으로 31 μM 내지 10 nM, 최종 용량 150 ㎕)로 항온처리하였다. 세포로부터의 상청액(150 ㎕)을 30% TCA(30 ㎕)로 처리하여 단백질을 침전시켰다. 상청액을 65℃에서 15분 동안 추가로 항온처리하여 N-포름일키누레닌을 키누레닌으로 전환하였다. 상청액 중 KYN을 C18 컬럼으로 맞춰진 시마주 프로미넌스(Shimadzu Prominence) LC 시스템과 결합된 API4000 질량 분광기[어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)]를 사용하여 LC/MS/MS에 의해 측정하였다.
반응 대조군(DMSO 비히클)과 비교하여 KYN에서의 감소를 측정함으로써 시험 화합물의%억제를 측정하였다. 상기한 바와 같이 그래프 패드 프리즘(등록상표) 5를 사용하여 IC50 값을 계산하였다. 하기 제시된 표 4에서와 같이 화합물은 세포 배양 시스템에서 TDO 활성을 억제하고 키누레닌 경로 대사물 KYN의 수준을 감소시켰다.
[표 4]
A: IC50 <500 nM; B: IC50 = 500 내지 2000 nM; C: IC50 >2000 nM
hTDO 세포 분석
Figure 112019024766616-pct00420

Figure 112019024766616-pct00461

Figure 112019024766616-pct00462
D. 시험관내 IDO2 효소( 인돌아민 2,3- 다이옥시게나아제 -2) 분석
인간 인돌아민 2,3-다이옥시게나아제-2(hIDO2)는 트립토판의 인돌 핵의 피롤 고리의 산화 절단을 촉매화하여 탈포름일화에 의해 키누레닌(KYN)으로 전환될 수 있는 N-포름일키누레닌을 수득한다. C-말단 His 태그[시노 바이오로지칼 인코포레이티드(Sino Biological Inc.) 중국 소재]를 갖는 hIDO2는 에스케리키아 콜라이 세포에서 발현되고, 단백질을 당해 분야에 널리 공지된 표준 방법을 사용하여 정제하였다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 물질을 시그마 알드리치(미국 미주리주 소재)로부터 입수하였다.
L-트립토판을 KYN으로의 전환하는 것에 대한 분석 모니터링을 다음과 같이 수행하였다. hIDO2(160 nM)를 칼륨 포스페이트 완충제(100 mM; pH 7.5) 중 아스코르브산(20 mM), 메틸렌 블루(10 μM) 및 카탈라아제(100 ㎍/mL)의 존재하에 트립토판(5000 μM)으로 37℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 30% 트라이클로로아세트산(TCA)으로 반응을 종료하고, 65℃에서 15분 동안 추가 항온처리하여 N-포름일키누레닌을 KYN으로 완전히 전환하였다. 이어서, 반응 혼합물을 원심분리하여 퇴적물을 제거하고, 상청액 중 KYN을 C18 컬럼으로 맞춰진 워터스 HPLC 시스템을 사용하여 360 nm에서 자외선 가시 흡수 분광법에 의해 또는 LC/MS/MS에 의해 측정하였다(C.J.D Austin et. Al, Amino Acid 2009, 565-578).
1% DMSO 비히클을 갖는 반응 대조군을 참고로 하여 KYN에서의 감소를 추정함으로써 시험 화합물의 각각의 농도에서 %억제를 측정하였다. 비선형 회귀를 사용하여 데이터를 분석하고 그래프 패드 프리즘(등록상표) 5를 사용하여 IC50 값을 생성하였다. 화합물 2 및 184를 상기한 바와 같이 시험하였다. 화합물 2 및 184는 1 μM 미만의 IC50을 갖는 IDO2 활성을 억제하고 키누레닌 경로 대사물 KYN의 수준을 감소시켰다(표 5).
[표 5]
A: IC50 <1000 nM; B: IC50 = 1000 내지 2000 nM; C: IC50 >2000 nM
IDO2 효소 분석
Figure 112015097413071-pct00421
본원에 기재된 바와 같은 실시예 30 및 표 3 내지 5에서, 본 발명의 화합물은 IDO1, IDO2 또는 TDO 중 하나 이상을 억제한다.
실시예 31
C57BL /6 마우스에서 LPS 유도된 혈장 키누레닌 수준의 감소
염증 매개체, 예컨대 지질다당류(LPS) 및 인터페론-감마(IFNγ)는 IDO1 발현의 널리 확립된 유도체이다. 세균성 지질다당류(LPS)의 복강내(i.p.) 투여는 LPS 투여 후 1일 이내에 다양한 조직에서 IDO1 활성 피크를 유도하여 혈류 내로 키누레닌의 생성 및 방출을 야기한다(Takikawa, O., et al.(1986) J. Biol. Chem. 261:3648-53; Yoshida, H., et al.(1998) Cell 94:739-750). LPS-주입된 마우스를IDO1 발현 및 활성을 연구하기 위한 모델로서 사용하였다. 3 내지 8 마리의 섭식 C57 BL/6 마우스(7 내지 8주령, 체중: 약 20 내지 22 g)에 6 mg/kg의 농도로 세균성 지질다당류(LPS; 26:B6 Sigma)를 복강내 주사하였다. 이어서, 동물을 20시간 동안 정상 조건에서 수용하고, 이때 시험 화합물을 생리 식염수(투여 용량 10 mL/kg) 중 30% 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400) 및 20% 프로필렌 글리콜(PG)을 함유하는 제형으로 경구로 투여하였다. 하기 시간에서 혈장을 수집하기 위해 혈액을 안와정맥 채혈을 통해 100 mM EDTA를 함유하는 관으로 뽑았다: LPS 처리 직전, 시험 화합물 투여 직전(0시간), 이어서 시험 화합물 투여 후 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간 및 48시간. 혈장 KYN 및 약물 수준을 C18 컬럼으로 맞춰진 시마주 프로미넌스 LC 시스템과 결합된 PI4000 질량 분광기(어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하여 LC/MS/MS에 의해 측정하였다.
화합물을 상기한 바와 같이 시험하고, 데이터를 하기 표 6에 제시하였다. LPS-주입된 마우스 모델을 사용한 생체내 약동학적 연구는, 본 발명의 화합물이 IDO1의 활성을 억제하고 생체내 혈장 키누레닌 대사물, KYN 수준을 감소시킴을 시사하였다.
[표 6]
A >50%, 25%< B <50%, C <25%
Figure 112015097413071-pct00422
Figure 112015097413071-pct00423
실시예 32
A. 항종양 활성에 대한 KYN 경로 억제제의 생체내 시험
시험 화합물에 의한 종양 부피 감소를 하기 기재된 바와 같이 동계 CT26/Balb/C 종양 모델로 계산하였다. Balb/c 마우스를 비보 바이오 테크(Vivo Bio Tech, 인도 하이데라바드 소재)로부터 구입하고, 씨티젠 인더스트리즈 리미티드(Citizen Industries Limited, 인도 아마다바드 소재)에서 제조된 개별적인 통풍 우리를 사용하여 멸균 조건에서 수용하였다. 마우스를 실험 전 적어도 7일 동안 격리하였다.
마우스 결장직장 종양 형성 세포인 CT-26 세포(ATCC, 미국 소재)를 DMEM 및 1X 비필수 아미노산[하이메디아(HiMedia)]이 보충된 10% FBS 배지에서 배양하고 95% 습도 및 5% CO2의 항온처리기에서 37℃로 유지하였다. 1X FBS(0.2 ml)에 현탁된 100만(1 X 106) 개의 살아있는 동계 CT-26 세포를 각각의 Balb/c 마우스(6 내지 8 주령, 체중: 약 18 내지 20 g)의 오른쪽 옆구리에 마취 1일에 피하로 주사하였다. 8 내지 10마리의 마우스를 실험 군당 사용하였다. 피하 세포는 국소화된 종양을 형성하였다. 동물을 1일 2회 육안 조사하였다. 버니어 캘리퍼(Vernier caliper)를 사용하여 주사 7일 후 종양 측정을 시작하였다. 7일째 종양 크기는 전형적으로 80 내지 150 mm3이었다. 이후, 종양 치수를 3 내지 4일마다 측정하고, 종양 부피를 측정하였다. 종양이 타원체인 것으로 가정하고, 종양 부피를 하기 수학식 1을 사용하여 계산하였다:
Figure 112015097413071-pct00424
여기서, D는 가장 긴 직경이고, d는 가장 짧은 직경이다(단위: mm).
마우스의 평균 종양 부피가 100 내지 120 mm3에 도달하는 경우, 시험 화합물 또는 비히클을 단독으로 처리하기 위해 종양이 있는 마우스를 무작위화하였다. 시험 화합물은 일반적으로, pH 4.5 내지 5.0에서 폴리에틸렌 글리콜(PEG400), 프로필렌 글리콜(PG) 및 다이메틸 아세트아미드(DACM)를 포함하는 생리 식염수로 제형화되고, 40 내지 75 mg/kg(투여 용량: 5 mL/kg)의 범위로 1일 2회 경구로 투여하였다. 동물에게 투여한 직후 화합물의 용액을 제조하였다. 일반적으로, 종양 부피를 1일 내지 34일 동안 다양한 투여 후 시점에서 측정하였다.
비제한적인 예를 제공하였다. 종양이 있는 마우스에 생리 식염수 중 30% 폴리에틸렌 글리콜(PEG-400) 및 20% 프로필렌 글리콜(PG)로 제형화된 시험 화합물 2 또는 비히클 대조군을 40 mg/체중 kg으로 1일 2회 경구로 투여하였다. 종양을 측정하고, 종양 부피를 상기한 바와 같이 첫번째 투여 후 1, 4, 6, 9, 11 및 14일에 측정하였다. 동물을 14일에 희생시켰다. 추가 분석을 위해 종양 및 혈액 샘플을 채취하였다. 동물을 희생시키기 직전에, 혈장을 수집하기 위해 혈액을 0.2% EDTA를 함유하는 관내에 안와정맥으로 뽑았다. 채취된 종양을 칭량하고, 액체 질소에서 즉시 순간 냉동시켰다. C18 컬럼으로 맞춰진 시마주 프로미넌스 LC 시스템과 결합된 API4000 질량 분광기(어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하는 LC/MS/MS를 사용하여 약동학 분석을 위해 혈장 KYN 농도를 측정하였다.
화합물 2는 비히클-처리된 대조군 동물에 비해 14일 동안 화합물 2-처리된 동물에서 종양 성장을 유의하게 감소시켰다(도 1a). 유사하게, 화합물 97, 166 및 184가 투여된 마우스는 대조군 동물에 비해 26 내지 38%까지 종양 성장을 감소시켰다(도 1b 내지 1d). 혈장 KYN 수준은 대조군 동물에 비해 화합물 처리된 동물에서 40 내지 50%까지 감소되었다(데이터는 제시되지 않음).
B. 화학요법을 사용하는 조합 요법
화학치료제인 독소루비신[DOXO, 스터링 바이오테크(Sterling Biotech), 인도 소재]과의 조합 요법의 유용성을 위해 상기한 마우스 동계 종양 모델에서 시험 화합물을 평가하였다.
상기한 바와 같은 종양이 있는 Balb/c 마우스를 무작위화하여 비히클 단독, 시험 화합물 단독, DOXO 단독, 또는 시험 화합물과 DOXO의 조합으로 처리하였다. DOXO 처리된 팔의 동물에게 생리 식염수(7.5 mg/kg)로 제형화된 DOXO를 1일에 복강내 주사하였다. 5일 후, 실험의 끝까지 시험 기간 동안 동물에게 시험 화합물 또는 비히클을 단독으로 1일 2회 경구로 투여하였다. 첫번째 DOXO 투여로부터 약 3주 후 두번째 적은 투여량의 DOXO를 3 또는 4 mg/Kg으로 DOXO 처리된 동물에게 투여하였다. 종양 부피를 상기한 바와 같이 동물에서 측정하였다.
비제한적인 예는 다음과 같다. 시험 화합물 97을 생리 식염수 중 40% PEG, 20% PG 및 10% DACM로 제형화하였다. 첫번째 DOXO 투여 후 5일째부터 연구 종료 기간인 35일까지 투여하고, 동물에게 화합물 97(75 mg/kg)을 1일 2회 경구로 투여하였다. 3주 후, DOXO-처리된 동물에게 두번째 투여량의 DOXO(3 mg/kg)를 i.p. 주사하였다. 종양 부피를 상기한 바와 같이 모니터하였다. 첫번째 시험 화합물 투여로부터 4 시간 후 마우스로부터 종양 조직 및 최종 혈액 샘플을 채취하였다. 종양 샘플을 칭량하고, 상기한 바와 같이 순간 냉동시켰다. 화합물 97과 DOXO를 조합하여 처리된 동물은 DOXO 단독 또는 시험 화합물 단독으로 처리된 것보다 종양 부피가 더 많이 감소되었음을 보여준다(도 2a).
유사하게, 실험의 두번째 설정을 생리 식염수 중 40% PEG, 20% PG 및 10% DACM로 제형화된 시험 화합물 184로 수행하였다. 상기한 바와 같이, 동물에게 연구 기간 동안 50 mg/kg의 시험 화합물 184를 1일 2회 경구로 투여하였다. 화합물 184와 DOXO를 조합하여 처리된 동물은 DOXO 단독 또는 시험 화합물 단독으로 처리된 것보다 종양 부피가 더 많이 감소되었음을 보여준다(도 2b). 따라서, 종양 진행 기간은 본 발명의 화합물로 처리함으로써 감소된다.
C. 조직 침투 분석
i. 마우스에서 종양 침투: 시험 화합물의 종양 침투 및 처리된 동물의 종양 및 혈장에서 KYN 수준을 동계 CT26/Balb/C 종양 모델에서 측정하였다. 간단히, 3 또는 4마리의 종양이 있는 Balb/c 마우스(종양 크기 = 150 내지 200 mm3)에게 카복시메틸 셀룰로즈(CMC)로 제형화된 50 mg/kg의 시험 화합물(예컨대 화합물 2)을 4일 동안 1일 2회 경구로 투여하였다. 비히클 대조군을 시험 화합물과 함께 함유하였다. 최종 투여 직전 및 최종 투여로부터 2시간 후 헤파린을 함유하는 관 내에 혈액 샘플을 안와정맥 채혈 또는 말단 심장 채혈로 수집하였다. 동물을 최종 투여로부터 2시간 후 희생시켰다. 종양을 채취하고 즉시 칭량하였다. 이어서, 종양을 액체 질소에서 순간 냉동시키고, 분쇄하고 균질화 완충제(아세토니트릴/물/포름산(10:90:0.1 v/v/v)으로 냉각됨)에 용해하여 시험 화합물 및 키누레닌(KYN)을 추출하였다.
혈장 및 종양 조직 KYN 수준은 비히클-처리된 대조군 동물에 비해 시험 화합물 처리된 동물에서 감소하였다(표 7). 예를 들면, 화합물 2 및 97은 각각 81%까지 종양 KYN 수준이 감소하였다. 투여 2시간 후, 혈장 KYN 수준은 비히클이 단독으로 투여된 대조군 동물에 비해 화합물 2 또는 97로 처리된 동물에서 각각 62% 및 67%까지 감소하였다. 종양 조직 추출물에서 시험 화합물의 농도를 API 4000 또는 API5500 Qtrap 질량 분광기를 사용하여 LC/MS/MS에 의해 측정하였다.
[표 7]
Figure 112015097413071-pct00425
ii. 래트에서 뇌 침투: 혈액 뇌 장벽의 약물 침투의 초기 정확한 예측은 중추신경계를 표적하는 약물의 개발 중요하다. 따라서, 혈액 뇌 장벽을 침투하는 본 발명의 능력을 당해 분야에 널리 수립된 방법에 따라 시험하였다(Giorgetti et al., (2010) JPET 333:748-757, 2010). 간단히, 스프래그-다우리(Sprague-Dawley) 래트(연구된 시점당 n = 3)에게 40% PEG 및 20% PG에 제형화된 시험 화합물 2 또는 97을 10 mg/kg의 단일 정맥 투여량으로 투여하였다. 3마리의 래트를 하기 투여 후 각각의 시점에 사용하였다: 0.5시간, 1.5시간 및 3.0시간. 먼저, 깊은 마취 동안 헤파린처리된 관에 혈액을 수집한 후, 동물을 희생시키고, 그의 뇌를 채취하였다. 이어서, 뇌를 액체 질소에서 분쇄하고 고정된 용량의 빙냉 균질화 완충제(물 중 10% 아세토니트릴, 0.1% 포름산)에서 균질화하였다. 혈장을 표준 방법을 사용하여 혈액으로부터 분리하였다. 시험 화합물 2 및 97의 혈장 및 뇌 농도를 API 4000 또는 API5500 Q트랩 질량 분광기를 사용하여 LC/MS/MS에 의해 측정하였다. 뇌 중량 및 완충제 용량을 표준화한 후 시험 화합물 2 및 97의 뇌/혈장 비를 측정하였다.
화합물 2 및 97은 혈액 뇌 장벽을 침투하여 뇌 조직에 들어갈 수 있다(표 8). 따라서, 본 발명의 화합물은 키누레닌 경로- 및/또는 IDO1- 및/또는 IDO2- 및/또는 TDO-관련된 뇌 질병을 치료하는데 유용하다.
[표 8]
Figure 112015097413071-pct00426
실시예 33
T 세포 증식의 유도
개념적으로, 키누레닌 경로 대사물, 또는 IDO1, IDO2 또는 TDO 효소 중 하나 이상의 면역 억제 효과의 감소는 종양 특이적 면역 세포의 증가된 수 또는 반응도를 야기할 수 있다. 또한, 하나 이상의 IDO1, IDO2 또는 TDO 효소의 억제는 다른 치료제, 예를 들면 화학치료제(예컨대 독소루비신) 및/또는 면역 조절제(예컨대 항-CTLA4 및/또는 항-PD-L1 및/또는 항-PD1 항체)와 조합되는 경우 종양 반응성 면역 세포의 수 또는 반응도를 추가로 증가시킬 수 있다. 하기 기재된 동물 모델에서, 종양 반응성 면역 세포의 수 및/또는 활성을 직접적으로 및/또는 간접적으로 측정하는 것이 또한 가능할 수 있다. 종양 반응성 면역 세포의 수 및/또는 활성을 측정하는 방법은 널리 수립되어 있고, 당업자에게 친숙한 기법을 사용하여 수행될 수 있다(Current Protocols in Immunology, vol 4, Coligan, J.E., et al; Immunotherapy of Cancer, Human Press, 2006, Disis, M.L. 및 이의 참고문헌). 하기 실험은 T 세포 증식을 유도하고 키누레닌 경로 대사물의 면역억제 효과 또는 하나 이상의 IDO1, IDO2 또는 TDO 효소의 활성을 감소시키는 본 발명의 화합물의 능력을 입증한다.
IDO1 -발현 수지상 세포에 의해 억제된 T 세포 증식에서 키누레닌 경로 억제제의 효과
백혈구 분리 반출법에 의해 인간 말초 혈액 단핵 세포로부터 단핵구를 수집하였다. 이어서, 단핵구를 10% FBS 및 2 mM L-글루카민으로 보충된 RPMI 1640 배지를 사용하여(모두 인비트로겐으로부터 구입함) 96-웰 플레이트에 1 X 106 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 부착 세포를 37℃에서 밤새 배양한 후 플레이트에서 함유하였다. 이어서, 부착 단핵구를 100 ng/ml GM-CSF(페프로테크) 및 250 ng/ml L4(페프로테크)로 5 내지 7일 동안 자극한 후, 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium)(시그마)으로부터 0.5 ㎍/ml LPS 및 50 ng/mL IFN 감마[알앤디 시스템즈(R&D Systems)]로 추가 2일 동안 활성화하여 수지상 세포 성숙을 유도하였다.
수지상 세포 활성화 후, 배지를 100 내지 200 U/ml L-2[프로스펙-타니 테크노젠(ProSpec-Tany Technogene)] 및 100 ng/mL 항-CD3 항체[파미겐(PharMingen)], T 세포(-3 회.105 세포/웰) 및 시험 화합물의 일련의 희석물로 보충된 완전 RPMI 1640으로 대체하였다. 추가 2일 동안 항온처리 후, 제조자[로슈 몰레큘라 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals)]의 지시에 따라 비색 세포 증식 ELISA 키트를 사용하여 BrdU 혼성 분석에 의해 T 세포 증식을 측정하였다. 세포를 연속해서 10 μM BrdU 라벨링 용액의 존재하에 16 내지 18시간 배양하였다. 픽스덴트(FixDenat) 용액을 제거하고, 100 ㎕/웰 항-BrdU-POD 항체 결합 작동 용액을 첨가하였다. 반응을 실온에서 수행하였다. 이어서, 항체 결합을 제거하고, 세포를 200 ㎕/웰 세척 용액으로 3회 헹궜다. 최종적으로, 100 ㎕/웰의 기질 용액을 첨가하고, 발색 동안 마이크로판독기[스펙트라 맥스 플러스 분자 장치(Spectra Max Plus, Molecular Devices)]를 사용하여 생성물을 수득하였다. 데이터가 선형 범위내에 있도록 하기 위해 다양한 시점에서 다중 판독을 수득하였다. 반복된 실험으로부터 데이터를 통상적으로 수득하고, 적합한 대조군을 포함하였다(Terness P, et al. (2002) J. Exp. Med. 196(4):447-57; and Hwu P, et al.(2000) J. Immunol. 164(7): 3596-9).
실시예 34
생체내 TDO 분석
종양에서 생체내 TDO 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 P815 마우스 종양 모델을 사용하여 측정할 수 있다(Uyttenhove C, et al.(2003) Nat Med 9:1269-1274; Pilotte L, et al. PNAS 2012). 간단히, P815 종양 세포를 TDO cDNA로 형질감염 시켰다. TDO-발현 종양 세포를 천연 동계 DBA/2 마우스[하를란(Harlan), 미국 소재] 내로 i.p. 주입하여 종양 성장을 야기하였다. 종양 부피를 상기한 바와 같이 측정하였다. 마우스의 평균 종양 부피가 100 내지 120 mm3에 도달하는 경우, 종양이 있는 마우스를 시험 화합물 또는 비히클로 단독으로 처리하기 위해 무작위화하였다. 일반적으로, 시험 화합물을 pH 4.5 내지 5.0에서 폴리에틸렌 글리콜(PEG400), 프로필렌 글리콜(PG) 및 다이메틸 아세트아미드(DACM)를 포함하는 생리 식염수로 제형화하고 40 내지 75 mg/kg(투여 용량: 5 mL/kg)의 범위로 1일 2회 경구로 투여하였다. 동물에게 투여하기 직전에 화합물의 용액을 제조하였다. 일반적으로, 종양 부피를 투여 후 1일 내지 34일의 다양한 시점에서 측정하였다. 종양 진행 및 혈장 Kyn 수준의 감소를 상기한 바와 같이 측정하였다.
간 및 종양 조직 균질액을 시험 화합물 또는 비히클로 처리된 마우스로부터 수득하였다. 이전에 기재된 바와 같이(Pilotte L, et al. PNAS 2012) 기질로서 L-Trp를 사용하여 간 및 종양 TDO 활성에 대한 분석을 수행하여 시간에 대한 습식 간 중량의 g당 형성된 KYN의 μmol로서 활성을 나타내었다. 간단히, 간 및 종양 조직의 건조 펠렛을 50 mM 칼륨 포스페이트 완충제(pH 7.5), 150 mM KCL, 250 mM 수크로스, 1 mM L-트립토판, 10 μM 소 헤민 및 단백질분해효소 억제제[완전 EDTA 무함유, 로슈 어플라이드 사이언스(Roche Applied Science)]에 용해하였다. 추출물을 먼저 4℃에서 5 분 동안 700 x g로 원심분리하고, 상청액을 20,000 x g로 15 분 동안 원심분리하였다. 이어서, 정화된 추출물의 완충제를 하이트랩(HiTrap) 탈염 컬럼[지이 헬쓰케어(GE Healthcare)]을 사용하여 50 mM 칼륨 포스페이트 완충제(H 7.5)로 교환하고, 분취액을 액체 질소에서 냉동시키고 추가 사용까지 -80℃에서 유지하였다.
TDO 활성을 다음과 같이 측정하였다: 반응 혼합물은 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 50 mM 칼륨 포스페이트 완충제(pH 7.5), 단백질분해효소 억제제, 20 mM 아스코르브산, 10 μM 메틸렌 블루, 500 단위/ml 카탈라아제(소 간, 시그마) 및 L-트립토판을 함유한다(최종 농도). 세포/조직 추출물(100 ㎕)을 37℃로 가온된 반응 혼합물(100 ㎕)에 첨가하여 반응을 개시하였다. 37℃에서 10, 30, 60분 동안 반응을 수행하고 30% TCA(40 ㎕; wt/vol)를 첨가하여 중단하였다. N-포름일키누레닌을 키누레닌으로 전환하기 위해, 반응 혼합물을 아세트산 중 2%(wt/vol) 4-(다이메틸아미노) 벤즈알데하이드(125 ㎕)와 혼합하고, 10분 동안 실온에서 항온처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 원심분리하여 퇴적물을 제거하고, 상청액을 C18 컬럼으로 맞춰진 시마주 프로미넌스 LC 시스템과 결합된 API4000 질량 분광기(어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하여 LC/MS/MS에 의해 모니터하였다. KYN의 감소를 추정함으로써 시험 화합물의 각각의 농도에서 %억제를 측정하였다. 데이터를 비선형 회귀를 사용하여 분석하고 그래프 패드 프리즘(등록상표) 5를 사용하여 IC50 값을 생성하였다.
실시예 35
마우스 모델에서 LPS -유도된 우울증-유사 행동시 억제제의 생체내 시험
키누레닌 경로 대사물의 증가된 수준, 면역 활성화 또는 IDO1 활성화의 독립성은, 외인성 L-키누레닌의 투여량을 증가시켜 투여된 마우스에서 우울증-유사 행동을 유도할 수 있다. LPS 투여는 IDO1을 활성화시켜 우울증-유사 행동 증후군을 야기하는 것으로 공지되어 있다. LPS 주입된 마우스에서 마우스의 우울증 행동은 강제적 수영 및 꼬리 매달기 시험 모두에서 부동화의 증가된 기간을 특징으로 하였다. 본 발명의 화합물은 혈장 KYN 수준을 감소시킨다(실시예 31 및 32; 표 6 및 7). 우울증-유사 행동을 감소시키는 본 발명의 화합물의 능력을 당해 분야에 널리 공지된 방법에 따라 증가된 KYN 수준 및 증가된 IDO1 및/또는 TDO 활성을 나타내는 LPS로 주입된 마우스에서 시험하였다(O'Connor et al. Mol. Psychiatry. 2009 May; 14(5): 511-522; Porsolt, R.D. Rev Neurosci. 2000;11(1):53-8).
행동 실험 - 운동 활성
서식 우리와 유사하지만 잠자리 또는 쓰레기가 없는 깨끗한 신규 우리에 개별적으로 방치된 마우스에서 운동 활성(LMA)에 대한 LPS의 효과를 추정하였다. 상기 우리를 4개의 가장 4분면으로 나누고, 계통 교배의 수를 계수하고 5분간에 걸쳐서 사육하여 LMA를 측정하였다. 처리를 알지 못하는 잘 훈련된 관찰자에 의해 계수를 수행하였다.
행동 실험 - 강제 수영 시험
당해 분야에 널리 수립되고 공지된 방법에 따라 강제 수영 시험(FST)을 수행하였다(Porsolt, R.D. Rev Neurosci. 2000;11(1):53-8). 간단히, 각각의 마우스를 23 ± 1℃에서 유지된 물을 15 cm 함유하는 실린더(직경 23 cm; 높이 31 cm) 내에서 개별적으로 방치하였다. 시험 간격 사이의 물을 바꿨다. 마우스를 물 내에 6분 동안 방치한 후 이들의 서식 우리로 돌려 보냈다. 시험 동안, 마우스를 상기로부터 비디오로 기록하고, "관찰자 기초(Observer Basic)" 소프트웨어[놀루스(Nolus), 네덜란드 소재)의 이동성 기능을 사용하여 시험의 마지막 5분간에 걸쳐서 부동화 기간을 측정하였다. 간단히, 마우스를 이들의 배경과 대조적으로 인식하고 미리정해진 무대 내에서 검출가능한 물체(마우스)를 옮기는 표면적으로서의 2개의 상이한 치수로 추적하였다. 이동성을 시간에 따른 검출가능한 표면적(마우스)의 이동으로서 정의하고, 디지털 기록시 급격한 움직임 또는 프레임 누락으로 인해 생성된 오차를 줄이기 위해 3개의 샘플 간격에 대하여 평균치를 구하였다. 프로그램 분석 설정은 다음과 같을 수 있다: 샘플링 속도 = 3/초; 검출 방법 = 20의 낮은 한계치 및 255의 높은 한계치로 치환, 및 200 화소의 최소 검출가능한 물체 크기; 영상 필터 = 2 화소 침식 및 팽창; 3개의 평균 간격으로 20%의 이동성 한계치. 다른 설정이 당업자에 의해 사용될 수 있음이 잘 이해된다.
행동 실험 - 꼬리 매달기 시험
마우스를 이들의 서식 우리로부터 취하고, 꼬리의 끝으로부터 약 2 cm에 작은 조각의 부착 테이프를 붙였다. 상기 테이프에 1개의 구멍을 뚫고, 마우스를 10분 동안 스트레인 게이지(strain gauge)에 연결된 후크에 개별적으로 걸었다. 게이지에 가해진 힘을 가공하기 위한 컴퓨터화된 시스템[마우스 꼬리 부유 패키지(Mouse Tail Suspension Package), MED-TSS-MS, 메드 어소시에이츠(Med Associates), 미국 버몬트주 세인트 올번스 소재]으로 각각의 개별적인 마우스의 이동을 자동으로 수집하고 분석하였다. 모든 움직임을 제외하고 오직 부동화를 포괄할 수 있는 활성 수준에서 정확하게 설정된 각각의 개별적인 마우스의 함계치를 수립한 후 부동화 시간을 측정하였다. 한계치 미만의 시간은 부동화 시간을 나타낸다. 프로그램 분석 설정은 다음과 같을 수 있다: 통합 = on; 해상도 = 0.1; 수득 = 4; 출발 유도 = 20.
적합한 경우 시간 요인에 대한 반복된 측정과 함께 일방향(처리), 이방향(전처리 X 처리) 또는 삼방향(전처리 X 처리 X 시간) 아노바(ANOVA)를 사용한 후, 상호작용이 유의한 경우, 피셔(Fisher)의 LSD 방법을 사용하여 사후 쌍별 다중 비교 방법을 사용하여 행동 데이터를 분석하였다.
실시예 36
인간 면역결핍 바이러스-1( HIV -1) 뇌염 모델에서 억제제의 생체내 시험
IDO1의 억제는 인간 면역결핍 바이러스-1(HIV-1) 뇌염의 동물 모델에서 중추신경계 중 HIV-1 바이러스 감염된 대식세포의 제거를 향상시키는 것으로 공지되어 있다(Potula et al. Blood. (2005) 106: 2382-2390). 신경계 중 감염된 HIV-1 대식세포를 효과적으로 제거하기 위한 시험 화합물의 능력을 상기 널리-수립된 모델을 사용하여 시험할 수 있다.
세포 단리 및 바이러스 감염
단핵구 및 PBL을, 10% 열-비활성화된 풀링된(pooled) 인간 혈청, 1% 글루카민, 50 ㎍/ml 겐타마이신, 10 ㎍/ml 시플로플락신(시그마), 및 1000 U/ml 고도로 정제된 재조합 인간 대식세포 콜로니-자극 인자가 보충된 듈베코 개질된 이글 배지(DMEM, 시그마-알드리치)로부터 백혈구 분리 반출 팩의 반류 원심 세정에 의해 수득할 수 있다. 7일 배양한 후, 0.01의 감염 다중도에서 HIV-1ADA로 감염시켰다.
Hu - PBL - NOD / SCID HIVE 마우스
4주령 수컷 NOD/C.B-17 SCID 마우스를 공급처, 예컨대 잭슨 래보래토리(Jackson Laboratory, 미국 미네소타주 바 하버 소재)로부터 구입할 수 있다. 동물을 무균 조건하에 미세격리 우리에서 유지하였다. 모든 동물에게 PBL 이식 3일 전에 래트 항-CD122(0.25 mg/마우스)를 i.p. 주입하고, PBL 주사(20 X 106 세포/마우스) 1일 전 및 3일 후 토끼 아시알로-GM1 항체(0.2 mg/마우스)[와코(Wako)]를 2회 주입하였다. HIV-1ADA 감염된 MDM(10 ㎕ 중 3 X 105 세포)을 8일에 두개강내로(i.c.) 주입한 후, PBL 재구축하여 hu-PBL-NOD/SCID HIVE 마우스를 생성하였다. HIV-1 감염된 MDM의 두개강내 주사 직후, hu-NOD/SCID 마우스에 대조군(비히클) 또는 화합물 펠렛[14 내지 28일 느린 방출, 이노베이티브리서치(Innovative research)]을 피하로(s.c.) 이식하였다. 뇌 조직으로부터 MDM 제거의 신경병성 분석 및 테트라머 염색에 의해 hu-NOD/SCID 마우스에서 바이러스-특이적 CTL의 유도를 확인하기 위해 실험을 고안하였다. 이어서, 인간 림프구 재구축, 호르몬 응답, 및 신경병리학적 변화를 분석하기 위해 실험을 고안하였다. 이러한 실험에서, 동물을 인간 MDM의 i.c. 주사 후 7일에 채혈하고, 14 및 21일에 희생시켰다. EDTA-함유 관에 수집된 혈액을 유동 세포 분석법에 사용하고, 혈장을 ELISA[버크만 코울터(Beckman Coulter)]를 사용하는 HIV-1 p24의 검출에 이용하였다. HIV-1 특이적 항체를 제조자의 지시에 따라 웨스턴 블롯 시험에 의해 검출하였다[캠브리지 바이오테크 HIV-1 웨스턴 블롯 키트, 칼립테 바이오메디칼(Calypte Biomedical)]. 유사한 양의 바이러스-특이적 항체를 대조군 및 화합물-처리된 동물에서 검출하였다. 총 3개의 독립적인 실험을 3개의 상이한 백혈구 기증자를 사용하여 수행할 수 있다.
hu PBL - NOD / SCID HIVE 마우스에서 말초 혈액 및 비장의 FAC 스캔
인간 MDM의 i.c. 주사 후 1 내지 3주에 말초 혈액에서 및 2 내지 3주에 비장 세포에서 2색 FACS 분석을 수행할 수 있다. 세포를 CD4, CD, CD56, CD3, IFN-감마[바이오사이언스(Bioscience)]에 대한 형광색소-결합된 단클론 항체(mAb)로 30분 동안 4℃에서 배양하였다. 세포 반응을 평가하기 위해, 뮤린 세포를 제외하고 항인간 CD8 및 FITC-결합된 항마우스 CD45와 조합하여 IFN-감마 세포내 염색을 수행하였다. 항원-특이적 CTL을 측정하기 위해, HIV-1gag[p17(aa77-85) SLYNTVATL, SL-9] 및 HIV-1pol[(a476-485) ILKEPVHGV, L-9]에 대한 알로피코시아닌-결합된 테트라머 염색을 식물성 혈구응집소/IL-2(PHA/IL2)-자극된 비장 세포에서 수행하였다. 세포를 NIH/NIAID(국제 테트라머 핵심 시절: National Tetramer Core Facilities)의 권고에 따라 염색하였다. 셀퀘스트 소프트웨어(CellQuest Software)[벡톤 딕킨슨 이뮤토사이토메트리 시스템(Becton Dickinson 면역cytometry System)]를 사용하여 FACS 캘리보(Calibor)로 데이터를 분석하였다.
조직병리학 및 영상 분석
MDM의 i.c. 주사 후 14일 및 21일에 뇌 조직을 수집하고, 이후 사용을 위해 4% 포스페이트-완충된 파라포름알데하이드 및 함침된 I 파라핀에 고정하거나 -80℃에서 냉동시켰다. 주사 부위를 확인하기 위해 함침된 블록으로부터 관상 절편을 절단하였다. 각각의 마우스에 대하여, 30 내지 100개(5 μM 두께)의 연속 절편을 인간으로부터 절단하였다.
MDM 주사 부위 및 3 내지 7개의 슬라이드(10개 절편 이격)를 분석하였다. 뇌 절편을 자일렌으로 탈파라핀화하고 구배 알코올로 수화하였다. 항원 회수를 위해 30분 동안 0.01 mol/L 시트레이트 완충제 중에서 90℃로 가열하는 항원회수를 사용하여 단순 간접 프로토코에 따라 면역조직화학적 염색을 하였다. 마우스 뇌에서 인간 세포를 확인하기 위해, 비멘틴(Vimentin)에 대한 mAb[1:50, 클론 3B4, 다코 코포레이션(Dako Corp.), 이는 모든 인간 백혈구를 확인함]를 사용하였다. 인간 MDM 및 CD8+ 림프구를 각각 CD68(1:50 희석, 클론 KP 1) 및 CD8(1:50 희석, 클론 144B) 항체로 검출하였다. 바이러스-감염된 세포를 HIV-1p24에 대한 mAb(1:10, 클론 Kal-1, 모두 다코로부터 입수함)로 표지하였다. 반응성 뮤린 소교 세포를 Iba-1 항체(1:500, 와코)로 검출하였다. 인간 IDO1(huIDO1) 및/또는 인간 TDO(huTDO)의 발현을 엔조 라이프사이언시즈(미국 소재) 및 애비캠(Abcam, 미국 소재)으로부터 수득한 항체로 시각화하였다. 1차 항체를 적합한 비오틴화된 2차 항체로 검출하고 아비덴-비오틴 복합체[벡타스테인 엘리트(Vectastain Elite) ABC 키트, 벡터 래보래토리즈(Vector Laboratories)] 또는 서양고추냉이-과산화효소(HRP)-결합된 덱스트란 중합체[엔비젼(EnVision), 다코]로 시각화하였다. 면역염색된 절편을 메이어(Mayer)의 헤모톡실린으로 대비 염색하였다. 1차 항체가 결실되거나 무관한 IgG 아형이 혼입된 것으로부터의 절편을 대조군으로서 제공하였다. 2명의 독립적인 관찰자가 블라인드 방식으로 각각의 마우스로부터의 각각의 절편에서 CD8+ 림프구, CD68+ MDM, 및 HV-1p24 세포의 수를 계수하였다. 닛콘 에클립스(Nikon Eclipse) 800 현미경[닛콘 인스트루먼츠 인코포레이티드(Nikon Instruments Inc.)]으로 광 미시적 실험을 수행하였다. 컴퓨터-보조된 영상 분석[이미지-프로.알티엠.플러스(Image-Pro.RTM.Plus), 메디아 사이버네틱스(Media Cybernetics)]에 의해 Iba1에 대한 반정량적 분석(면역염색에 의해 점유된 면적의 %)을 수행하였다.
비교 및 아노바에 대한 스튜던트 t-검정과 함께 프리즘[Prism(그래프 패드(Graph Pad))]를 사용하여 데이터를 분석하였다. P 값 <0.5는 유의하게 간주된다(Potula et al. Blood October 1, 2005, vol: 106(7) 2382-2390).
실시예 37
IDO1의 증가된 수준 및 키누레닌 경로 대사물을 알츠하이머병 대상체의 뇌의 뇌 부검 슬라이스에서 관찰하고(Bonda et al. Redox Rep. 2010; 15(4): 161-168), 키누레닌 대사물에 대한 항체의 순환을 또한 확인하였다(Duleu et al. International Journal of Alzheimer's Disease, vol. 2010, Article ID 501541, 6 pages, 2010. doi:10.4061/2010/501541). 키누레닌 경로를 억제하거나 IDO1, IDO2 또는 TDO 중 하나 이상에 의해 뇌에서 키누레닌 경로 대사물을 감소시키기 위한 시험 화합물의 능력을 알츠하이머병 동물 모델을 사용하여 시험하였다.
다양한 알츠하이머병 마우스 모델 동물[예컨대, B6;129-Psen1tm1Mpm Tg(APPSwe,tauP301L)1Lfa/Mmjax, B6C3-Tg(APPswe,PSEN1dE9)85Dbo/Mmjax, B6.Cg-Tg(APPswe,PSEN1dE9)85Dbo/Mmjax, B6.129-Tg(APPSw)40Btla/Mmjax, B6.Cg-Nos2tm1Lau Tg(Thy1 APPSwDutIowa)BWevn/Mmjax]을 잭슨 래보래토리즈(미국 소재)로부터 구입할 수 있다. 비제한적인 예로써, B6;129-Psen1tm1Mpm Tg(APPSwe,tauP301L)1Lfa/Mmjax 마우스를 구입하고 상기한 바와 같은 멸균 조건에서 사용하였다. 마우스는 약 6개월 후 해마에서 신경섬유 매듭이 발달하고 이후 피질의 나머지가 발달한다. 마우스에서 인지 결핍은 이러한 마우스에서 뉴런 손실이 보고되지 않을지라도 약 4개월령에서 나타난다.
약 6개월령의 마우스를, 이전 실시예에 기재된 바와 같이 10 mg/kg으로 생리 식염수 중 PEG 및 PG로 제형화된 시험 화합물 또는 비히클 대조군의 단일 정맥 투여량으로 투여하기 위해 무작위화하였다. 실험에 대한 첫번째 설정에서, 시험 화합물에 의해 혈액 뇌 장벽을 침투하고 혈장 키누레닌 대사물을 감소시키는 화합물의 능력을 시험하였다. 3마리 마우스를 다음 시점 후 투여게 각각 사용하였다: 0.5시간, 1.5시간 및 3.0시간. 뇌 및 혈장의 약물 및 KYN 수준을 이전에 기재된 바와 같이 동물에서 측정하였다. 키누레닌 경로 대사물에 대한 순환 항체의 존재 및 감소를 측정하였다(Duleu et al. International Journal of Alzheimer's Disease, vol. 2010, Article ID 501541, 6 pages, 2010. doi:10.4061/2010/501541).
실험에 대한 두번째 설정에서, 마우스의 인지 기능에 대한 시험 화합물의 효과를 시험하였다. 시험 화합물 및 비히클 대조군으로 처리된 동물에게 이전에 기재된 바와 같이 1일 2회 경구로 8일 동안 투여하고, 당해 분야에 널리 공지된 행동 시험에 이용하였다(Choi et al. J. Neurochem. 2013, 124(1) 59-68).
간단히, 시험 화합물 또는 비히클 대조군으로 처리된 마우스에서 이전에 기재된 바와 같이 모리스 수중 미로실험(Morris Water Maze)을 사용하여 공간 학습 및 기억을 추정하였다(McKee et al. Brain Res. 2008, 1207, 225-236). 간단히, 수중 플랫폼의 위치를 알기 어렵게 하기 위해 무독성 백색 페인트로 채색된 원형 플라스틱 수영장을 물(22℃)로 채웠다. 고정된 위치에 남아있는 플랫폼과 함께 3개의 시각적 큐를 마우스 방향으로 탱크 주위에 배치하였다. 플래폼 위치를 훈련 동안 각각의 마우스에 대하여 변함없이 유지하였고, 이는 물의 표면의 1.5 cm 밑에 있다. 매일, 훈련은 5개의 시행으로 구성되어 있다. 각각의 시행을 위해, 마우스를 무작위로 변경된 4개의 출발 위치 중 1개의 벽에 직면하는 수영장에 넣고 플랫폼을 발견할 때까지 수영하도록 하였다. 마우스가 60초 이내에 플랫폼을 발견하지 못하는 경우, 마우스를 수동으로 숨겨진 플랫폼으로 안내하고 30초 동안 플랫폼에사 머무르도록 하였다. 마지막 학습 실시 후 공간 학습의 체류 동안 검사 시행을 1.5 및 24시간 수행하였다. 검사 시행 동안, 플랫폼을 제거하고, 마우스를 60초 동안 수영장에서 자유롭게 수영하도록 하였다. 수영장 바로 위 천장에 설치된 카메라를 사용하여 마우스를 모니터하고, 이후 분석을 위해 기록하였다. 플랫폼 위치의 교차에 대한 도피 잠재기, 플랫폼 위치 교차의 수 및 경로 길이를 기록하였다. 인지 기능을 개선하고 혈장 및 뇌 키누레닌 대사물 수준을 감소시키기 위한 시험 화합물의 능력을 측정하였다.
실시예 38
시험 화합물의 대사물의 확인
화합물의 전구약물 및 대사물을 당해 분야에 공지된 통상의 기법을 사용하여 확인할 수 있다. 예컨대 문헌[Bertolini et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016(1997)]; [Shan, et al., J. Pharm. Sci., 86(7), 765-767]; [Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230(1995)]; [Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331(1984)]; [Bundgaard, Design of Prodrugs(Elsevier Press 1985)]; [Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]; [Dear et al., J. Chromatogr. B, 748, 281-293(2000)]; [Spraul et al., J. Pharmaceutical & Biomedical analysis, 10, 601-605(1992)]; 및 [Prox et al., Xenobiol., 3, 103-112(1992)]을 참조한다.
냉 또는 14C-표지된 화합물을 사용하여 간 마이크로솜, 간 S9 분획 및 간세포로 시험관 내 배양하여 시험 화합물의 대사물을 확인하였다. 체류 시간, MS 및 MS/MS 단편화 시간, 및 NMR 분석에 기초한 HPLC를 사용하여 이를 확인하였다.
A. 간 마이크로솜
마우스로부터 풀링된 간 마이크로솜과 함께 시험 화합물을 배양하였다. 진탕 수욕에서 37℃로 배양을 수행하였다. 배양 혼합물은 0.1 M 칼륨 포스페이트 완충제(pH 7.4), 0.5 mM NADPH, 0.5 mg/ml 간 마이크로솜 단백질, 및 20 μM의 시험 화합물로 구성된다. 37℃로 5분 예비 배양한 후, 시험 화합물 및 NADPH를 첨가하여 배양을 개시하였다. 60분 후, 1 부피의 냉 아세토니트릴을 첨가하여 혼합물을 급랭하였다. 샘플을 볼텍싱하고 14000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. LC/MS/MS 분석을 위해 상청액(200 ㎕)의 분취액을 취하였다.
B. 간 S9 분획
진탕 수욕에서 인간으로부터 취해진 풀링된 간 S9 분획과 함께 시험 화합물을 37℃에서 배양하였다. 배양 혼합물은 0.1 M 칼륨 포스페이트 완충제(pH 7.4), 0.5 mM NADPH, 0.5 mg/ml 간 마이크로솜 단백질, 및 20 μM의 시험 화합물로 구성된다. 37℃로 5분 동안 예비 배양한 후, 시험 화합물 및 NADPH를 첨가하여 배양을 개시하였다. 2시간 후, 1 부피의 냉 아세토니트릴을 첨가하여 혼합물을 급랭하였다. 샘플을 볼텍싱하고 14000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. LC/MS/MS 분석을 위해 상청액(200 ㎕)의 분취액을 취하였다.
C. 간세포
3 μM 내지 30 μM의 농도로 마우스로부터 풀링된 간세포와 함께 시험 화합물을 배양하였다. 106 세포/ml를 함유하는 적당한 양의 배양 배지(2 내지 5 ml)에서 3 μM 내지 30 μM 배양에 대한 아세토니트릴 중 각각 0.67 μM 및 6.7 μM의 14C-표지된 화합물 스톡 용액을 4.5 ㎕/ml 첨가하여 배양 혼합물을 제조하였다. 모든 샘플을 궤도 진동기 위에서 5% CO2 대기하에 배양기에서 3시간 동안 37℃로 배양하였다. 1 부피의 냉 아세토니트릴을 첨가하여 혼합물을 급랭하였다. 샘플을 볼텍싱하고, 14000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 액체 섬광에 의해 상청액(20 ㎕) 중 방사성활성을 측정하고, 대사물 프로파일을 위해 상청액(20 ㎕)을 HPLC에 주입하였다.
또한, 시험 화합물의 대사물을 14C-표지된 시험 화합물을 사용하여 인간을 포함하는 포유 동물로부터의 생체내 소변, 담즙, 대변 및 혈장 샘플로 확인할 수 있다. 대표적인 연구를 하기에 기재하였다.
6마리의 마우스에게 100 mg/kg, 100 uCi/kg의 목표 용량으로 14C-표지된 시험 화합물을 경구로 투여하였다. 투여 전날 밤에 50 mM 시트레이트 완충제로 투여 용액을 제조하고 실온에서 어둡게 하여 저장하였다. 투여 후 48시간 동안의 간격에 걸쳐서 담즙, 소변 및 대변을 수득하였다. 혈액을 투여 전, 및 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24 및 48시간에 뽑았다. 1000 x g에서 15분 동안 원심분리하여 혈액 샘플로부터 혈장을 제조하였다.
A. 담즙
48 시간에 걸쳐서 수집된 5% 분량의 각각의 마우스 담즙 샘플을 합하여 대표적인 풀링된 담즙 샘플을 제조하였다. 풀링된 담즙 샘플을, 담즙에 물을 첨가하여 1:1(부피:부피)로 희석하였다. 희석된 담즙을 14000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 대사물 확인을 위해 상청액(20 ㎕ 분취액)을 LC/MS/MS로 분석하였다.
B. 소변
48 시간에 걸쳐서 수집된 20% 분량의 각각의 마우스 소변 샘플을 합하여 대표적인 풀링된 소변 샘플을 제조하였다. 풀링된 소변 샘플을, 담즙에 물을 첨가하여 1:1(부피:부피)로 희석하였다. 희석된 담즙을 14600 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 대사물 확인을 위해 상청액(30 ㎕ 분취액)을 LC/MS/MS로 분석하였다.
C. 혈장
각각의 시점 동안 수집된 각각의 마우스로부터의 동량의 혈장 샘플을 합하여 2개의 풀링된 샘플(1시간 및 4시간)을 제조하였다. 풀링된 샘플을 각각 아세토니트릴/메탄올(50:50 부피/부피)(5 ml)로 1회 추출하고, 또한 아세토니트릴/에탄올(3 ml)로 2회 추출하였다. 유기 용매로 추출한 후, 추출된 샘플을 4000 rpm에서 10분 동안 5℃에서 원심분리하고, 각각의 원심분리 단계로부터의 상청액을 합하였다. 상청액을 실온에서 N2 기체하에 건조 증발시켰다. 건조된 잔사를 아세토니트릴을 함유하는 80%/20% 물의 이동상(350 ㎕)에서 재구축하였다. 샘플을 다시 14000 rpm에서 10분 동안 5℃에서 원심분리하였다. 대사물 확인을 위해 상청액(100 ㎕)을 LC/MS/MS 내에 주입하였다.
D. 대변
48 시간에 걸쳐서 수집된 5% 분량의 각각의 마우스 대변 샘플을 합하여 대표적인 풀링된 대변 샘플을 제조하였다. 풀링된 대변 샘플(1 ml)을 메탄올/아세토니트릴(50:50 부피/부피)(2 ml)로 추출하였다. 혼합물을 볼텍싱하고, 초음파 처리하고, 4000 rpm에서 15분 동안 원심분리하였다. 상청액을 수집하고, 펠렛을 메탄올/아세토니트릴/물(1:1:1 v/v/v)로 2회 이상 추출하고, 상청액을 합하고 N2하에 건조 증발시켰다. 건조된 잔사를 메탄올/물(1:1 (v/v))(0.5 ml)에 현탁하고, 14000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 대사물 확인을 위해 상청액(60 ㎕ 분취액)을 LC/MS/MS로 분석하였다.
상기 실시예에 국한되지 않고, 본원에 기재된 방법에서, 공투여의 개별적인 성분을 조합하여 임의의 적합한 수단에 의해 동시에, 일제히, 순차적으로, 별도로, 교대로, 또는 단일 약학 제형으로 투여할 수 있음이 이해되어야 한다. 공투여된 화합물 또는 조성물이 별도의 투여 형태, 투여 수준으로 투여되는 경우, 각각의 화합물에 대하여 일일 투여된 투여량의 수는 동일하거나 상이할 수 있다. 화합물 또는 조성물은 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 화합물 또는 조성물은 동시적 또는 교차적 양생법에 따라, 요법의 과정 동안 동일하거나 상이한 시간에, 동시에 분할 형태 또는 단일 형태로 투여될 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 문헌은 참조로서 본원에 혼입된다. 본 발명은 특정 실시양태를 참조하여 기재되었지만, 본 발명의 취지를 벗어나지 않고 변형이 만들어질 수 있음이 이해될 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (117)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112019024766616-pct00427

    상기 식에서,
    X1은 CR1이고;
    X2는 CR2이고;
    X3은 N이고;
    X4는 CR4이고;
    Y는 O이고;
    Z는 NR5R6이고;
    R1, R2 및 R4는 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C2-C6 알켄일, 임의적으로 치환된 C2-C6 알킨일, 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 C6-C14 아릴, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 (아릴)알킬, (알콕시)카본일, (알킬)아미도, (알킬)아미노, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 아미노알킬, 알킬카복실, (알킬)카복시아미도, 임의적으로 치환된 (아릴)아미노, 하이드록실, 할로겐, C1-C6 할로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴(알킬), 임의적으로 치환된 헤테로아릴(알킬), 하이드록시알킬, 퍼플루오로알킬, 임의적으로 치환된 아릴옥시, 임의적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알콕시, N(R7)2, CN, NO2, CO2H, CONRARB, S(O)nR7, 및 O, S(O)n 및 NR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0 내지 2이고;
    RA 및 RB는 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 C6-C14 아릴, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 (아릴)알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 C3-C8 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, C1-C6 할로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴(알킬), 임의적으로 치환된 헤테로아릴(알킬), 하이드록시알킬 및 퍼플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 H, C1-C6 알킬, 일환형 또는 이환형 C6-C14 아릴, 일환형 또는 이환형 헤테로아릴, (아릴)알킬, (알콕시)카본일, (알킬)아미도, (알킬)아미노, 일환형 또는 이환형 사이클로알킬, 일환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 알킬카복실, 헤테로사이클릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), 하이드록시알킬, 퍼플루오로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-C6 사이클로알콕시, 또는 O, S(O)n 및 NRA로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로사이클릴옥시이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 C6-C14 아릴, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 (아릴)알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, C1-C6 할로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴(알킬), 임의적으로 치환된 헤테로아릴(알킬), 하이드록시알킬 및 퍼플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되,
    화학식 I의 화합물은
    Figure 112019024766616-pct00463
    이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-C의 화합물:
    [화학식 I-C]
    Figure 112019024766616-pct00437
    .
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-E의 화합물:
    [화학식 I-E]
    Figure 112019024766616-pct00441
    .
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H, 할로겐, CN, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2가 H, 할로겐, 하이드록실, CN, N(R7)2, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 C6-C14 아릴, 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 아릴옥시인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R2가 H 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    R2가 할로겐인 화합물.
  8. 제 5 항에 있어서,
    R2가 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시 또는 임의적으로 치환된 아릴옥시인 화합물.
  9. 제 5 항에 있어서,
    R2가 N(R7)2, 또는 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 C6-C14 아릴인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R4가 H, 할로겐 또는 CN인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R4가 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬 또는 임의적으로 치환된 아릴알킬인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R4가 임의적으로 치환된 아릴알켄일 또는 임의적으로 치환된 아릴알킨일인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R4가 N(R7)2이고, 임의적으로 R4가 임의적으로 치환된 다이아릴아민 또는 임의적으로 치환된 다이페닐아민인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R4가 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 이환형 아릴, 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 이환형 헤테로아릴이고, 임의적으로 R4가 임의적으로 치환된 피리딘, 임의적으로 치환된 피콜릴 또는 임의적으로 치환된 피콜린아미드인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R4가 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  16. 제 14 항에 있어서,
    R4가 임의적으로 치환된 페닐인 화합물.
  17. 제 14 항에 있어서,
    R4가 임의적으로 치환된 피리딘인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R5 또는 R6이 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 C6-C14 아릴, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 (아릴)알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 일환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, C1-C6 할로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴(알킬), 임의적으로 치환된 헤테로아릴(알킬), 하이드록시알킬 또는 퍼플루오로알킬인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R5 또는 R6이 임의적으로 치환된 페닐인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R5 또는 R6이
    Figure 112019024766616-pct00447
    이고, 여기서 RC 내지 RG가 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 헤테로환, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, CN, -O(아릴), C2-C6 알킨일, C(O)C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬 및 임의적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제 19 항에 있어서,
    R5 또는 R6이
    Figure 112019024766616-pct00448
    이고, 여기서 RC 내지 RG가 독립적으로 H, 할로겐, CHF2, C(CH3)F2, OCF3, OCH3, OCH(CH3)2, 모폴린, 피페리딘, CH3, C(CH3)3, CH2CH3, CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸, 벤질, CN, 펜옥시, 에틴일, C(O)CH3 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  22. 제 19 항에 있어서,
    R5 또는 R6이
    Figure 112020113327676-pct00449
    이고, 여기서 RC 내지 RG가 독립적으로 H, 및 임의적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  23. 제 19 항에 있어서,
    R5 또는 R6이 페닐, 2-Br-4-F-페닐, 2,3,4-트라이-Cl-페닐, 2,3-다이-Cl-4-F-페닐, 2,4-다이-Cl-페닐, 2-Cl-4-F-페닐, 2-Cl-페닐, 2-Et-페닐, 2,4-다이-F-3-Cl-페닐, 2-F-3-CN-페닐, 2,4-다이-F-페닐, 2-테트랄린, 2,3-다이-Me-페닐, 2-Me-4-Br-페닐, 2,4-다이-Me-페닐, 2,4-다이-OMe-페닐, 2-피페리딘-페닐, 3-Br-4,5-다이-F-페닐, 3-Br-4-F-페닐, 3-Br-4-Me-페닐, 3-Br-페닐, 3-아세틸렌-4-F-페닐, 3-아세틸렌-페닐, 3-CF2Me-4-F-페닐, 3-CF3-4-Br-페닐, 3-CF3-4-Cl-페닐, 3-CF3-4-F-페닐, 3-CF3-페닐, 3-CH2-사이클로부틸-페닐, 3-CH2-사이클로프로필-페닐, 3-CH2Ph-페닐, 3-CHF2-페닐, 3,4-다이-Cl-페닐, 3,5-다이-Cl-4-F-페닐, 3-Cl-4,6-다이-F-페닐, 3-Cl-4-F-페닐, 3-Cl-4-I-페닐, 3-Cl-4-Me-페닐, 3-Cl-5-Me-페닐, 3,6-다이-Cl-페닐, 3-Cl-6-F-페닐, 3-Cl-6-OMe-페닐, 3-Cl-페닐, 3-CN-페닐, 3-사이클로헥실-페닐, 3-사이클로프로필-페닐, 3-Et-페닐, 3,4,6-트라이-F-페닐, 3,4-다이-F-페닐, 3,5-다이-F-페닐, 3-F-페닐, 3-테트랄린, 3-I-페닐, 3-iPr-페닐, 3-Me-4-Cl-페닐, 3-Me-4-F-페닐, 3,4-다이-Me-페닐, 3,5-다이-Me-페닐, 3-Me-페닐, 3-OCF3-4-F-페닐, 벤조[d]다이옥솔란, 3-OiPr-페닐, 3-OMe-4-Cl-페닐, 3,5-다이-OMe-페닐, 3-OMe-페닐, 3-Ph-페닐, 3-클로로피리딜, 3-피리딜, 3,5-다이-tBu-페닐, 3-tBu-페닐, 4-Br-페닐, 4-아세틸렌-페닐, 4-CF3-페닐, 4-CH2Ph-페닐, 4-Cl-페닐, 4-CN-페닐, 4-COMe-페닐, 4-F-페닐, 4-Me-페닐, 4-모폴린-페닐, 4-OCF3-페닐, 4-OPh-페닐 또는 5-Cl-6-F-페닐인 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서,
    R5 또는 R6이 임의적으로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    R5 또는 R6이 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 피리딘인 화합물.
  26. 제 24 항에 있어서,
    R5 또는 R6이 벤조[d]다이옥솔란, 테트라하이드로나프탈렌, 피롤릴, 인돌릴, 피리미딘일, 알킬, 벤질, 사이클로알킬릴, 헤테로사이클로알킬릴 또는 헤테로사이클로알킬릴알킬인 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서,
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-페닐푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(2-클로로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(4-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(2,4-다이클로로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(4-클로로-3-메톡시페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(2-브로모-4-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(4-모폴리노페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(2,4,5-트라이플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(2,4,5-트라이플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3,4-다이메틸페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3,5-다이메틸페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3,4-다이클로로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(4-브로모페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(4-클로로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-요오도페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-에틸페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-요오도페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-브로모-4-메틸페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-브로모-4,5-다이플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(4-벤질페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(2-(피페리딘-1-일)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(5-클로로-2-메톡시페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(4-플루오로-3-메틸페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    3-((2-아미노푸로[2,3-c]피리딘-3-일)아미노)-2-플루오로벤조니트릴;
    N3-(4-펜옥시페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(2-클로로-4-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(2,3,4-트라이클로로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3,5-다이-t-부틸페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-메틸페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(2,4-다이메톡시페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(4-에틴일페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3,5-다이메톡시페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    4-((2-아미노푸로[2,3-c]피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴;
    N3-(p-톨릴)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    1-(4-((2-아미노푸로[2,3-c]피리딘-3-일)아미노)페닐)에탄온;
    N3-(3-사이클로프로필페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-이소프로필페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(2,3-다이클로로-4-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3,5-다이클로로-4-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(m-톨릴)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(피리딘-3-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(5-클로로-2,4-다이플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(5-클로로피리딘-3-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-([1,1'-바이페닐]-3-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(2,4-다이메틸페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(2,5-다이클로로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    (2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메틸푸로[2,3-c]피리딘-4-일)메탄올;
    4-클로로-N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-브로모-4-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3,4-다이플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-(t-부틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-(다이플루오로메틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메틸푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메톡시푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-에틴일페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(4-클로로-3-메틸페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,7-다이메틸푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-에틸푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-에틸-N3-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-벤질페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-에틸-N3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-프로필푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-프로필-N3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-7-프로필푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-메틸-N3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-페닐푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-페닐-N3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-이소프로필푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-(사이클로프로필메틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시-7-메틸푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-벤질-N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-5-메틸페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-사이클로헥실페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-(사이클로부틸메틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-메톡시페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(4-클로로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-에틴일페닐)-7-페닐푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-에틴일페닐)-7-메틸푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(피리딘-3-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-클로로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-에틸-N3-(3-에틴일페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메톡시페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    3-((2-아미노푸로[2,3-c]피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-클로로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(4-메톡시페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    5-부톡시-N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-페닐푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-카보니트릴;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-펜옥시-7-페닐푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-에톡시-7-페닐푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    5-(t-부톡시)-N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-페닐푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-이소프로폭시-7-페닐푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-사이클로헥실푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-에틸-7-페닐푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-에틴일-4-플루오로페닐)-7-페닐푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-에틴일-4-플루오로페닐)-7-(피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(피리딘-2-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-(피리딘-2-일)푸로[2,3-c]피리딘-5-카보니트릴;
    2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-페닐푸로[2,3-c]피리딘-5-카보니트릴;
    N3-(3-메톡시-5-메틸페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-카복실산;
    2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-카복스아미드;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N5,N5-다이메틸-7-페닐푸로[2,3-c]피리딘-2,3,5-트라이아민;
    N3-(3-사이클로부틸페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-사이클로펜틸페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(트라이플루오로메틸)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-펜옥시푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(피리딘-2-일옥시)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N7-페닐푸로[2,3-c]피리딘-2,3,7-트라이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N7-(피리딘-3-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3,7-트라이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(페닐에틴일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-7-(피리딘-2-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(3-다이메틸아미노)에톡시)-7-페닐푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(피페리딘-1-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-N-페닐푸로[2,3-c]피리딘-7-카복스아미드;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(4-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)벤조니트릴;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)벤즈아미드;
    메틸 4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)벤조에이트;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-요오도푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-모폴리노피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-브로모-N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-클로로-N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-요오도-5-메톡시푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3,4-다이플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2,3,4-트라이플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-브로모-N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메톡시푸로[2,3-c]피리딘-7-일)벤조니트릴;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(4-플루오로페닐)-5-메톡시푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메톡시푸로[2,3-c]피리딘-7-일)벤즈아미드;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    5-클로로-N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-플루오로-7-(피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-플루오로푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    2-아미노-3-((2-클로로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-카보니트릴;
    2-아미노-3-((4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-카보니트릴;
    N3-(3,4-다이플루오로페닐)-7-(피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    2-아미노-3-((3,4-다이플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-카보니트릴;
    2-아미노-3-((3,5-다이플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-카보니트릴;
    N3-(3,5-다이플루오로페닐)-7-(피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3,4-다이플루오로페닐)-5-플루오로-7-(피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-플루오로-N3-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5,7-다이플루오로푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2,6-다이플루오로피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-7-(피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-메틸피콜린아미드;
    N3-(3,4-다이플루오로페닐)-7-(2-메톡시페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-(2-클로로페닐)-N3-(3,4-다이플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3,4-다이플루오로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N7,N7-다이페닐푸로[2,3-c]피리딘-2,3,7-트라이아민;
    N3-(4-플루오로페닐)-7-(피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(2-클로로페닐)-7-(피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-(피리딘-4-일)-N3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(나프탈렌-1-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(2-클로로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-(2-메틸피리딘-4-일)-N3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(4-플루오로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3,4-다이플루오로페닐)-5-플루오로푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로페닐)-7-(피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(2-클로로페닐)-5-플루오로푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    4-(2-아미노-3-((2-클로로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-메틸피콜린아미드;
    N3-(3-클로로페닐)-5-플루오로푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    5-플루오로-N3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    5-플루오로-N3-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    4-(2-아미노-3-((3,4-다이플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-메틸피콜린아미드;
    4-(2-아미노-3-((4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-메틸피콜린아미드;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-메틸피콜린아미드;
    4-(2-아미노-3-((3-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-메틸피콜린아미드;
    4-(2-아미노-3-((4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-플루오로-N3-(4-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메톡시피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-(2-메틸피리딘-4-일)-N3-페닐푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    5-플루오로-N3-(4-플루오로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-(2-메틸피리딘-4-일)-N3-(2-(피페리딘-1-일)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-플루오로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-플루오로-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-모폴리노푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3,4-다이플루오로페닐)-5-플루오로-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(나프탈렌-2-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-페닐피콜린아미드;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-부틸피콜린아미드;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(t-부틸)피콜린아미드;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-이소부틸피콜린아미드;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-프로필피콜린아미드;
    N3-(3-클로로페닐)-5-플루오로-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(2,4-다이플루오로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-사이클로헥실피콜린아미드;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3,5-다이클로로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-(2-(t-부틸)피리딘-4-일)-N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-에틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    (4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)(피페리딘-1-일)메탄온;
    (4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)(모폴리노)메탄온;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(피리딘-2-일)피콜린아미드;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(2-모폴리노에틸)피콜린아미드;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-펜틸피콜린아미드;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-클로로-5-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3,5-다이메틸페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3,5-다이플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-스티릴푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-브로모-4-메틸페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-([1,1'-바이페닐]-3-일)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-브로모-4-플루오로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-(1,1-다이플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-(2-메틸피리딘-4-일)-N3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-(2-메틸피리딘-4-일)-N3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-(2-메틸피리딘-4-일)-N3-(피리딘-3-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    3-((2-아미노-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴;
    N3-(4-클로로페닐)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-헥실-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-벤질-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-사이클로헥실-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-(2-메틸피리딘-4-일)-N3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-(2-메틸피리딘-4-일)-N3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    (E)-N3-(4-플루오로페닐)-7-스티릴푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    (E)-N3-(3,4-다이플루오로페닐)-7-스티릴푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    (E)-N3-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-7-스티릴푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    2-아미노-3-((3,4-다이플루오로페닐)아미노)-N-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-카복스아미드;
    7-(아미노메틸)-N3-(3-클로로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일 아세테이트;
    N-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)아세트아미드;
    N3-(2-클로로페닐)-7-(피페리딘-4-일메틸)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3,4-다이플루오로페닐)-7-(피리딘-4-일메틸)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    (2-아미노-3-((3,4-다이플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)메탄올;
    N3-(3-클로로페닐)-7-(트라이플루오로메틸)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(사이클로헥실옥시)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3,4-다이플루오로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-N-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-설폰아미드;
    2-아미노-3-((3,4-다이플루오로페닐)아미노)-N-페닐푸로[2,3-c]피리딘-7-설폰아미드;
    N3-(4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(2-클로로페닐)-5-(트라이플루오로메톡시)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-5-카보니트릴;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N,N-다이메틸피콜린아미드;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-에틸피콜린아미드;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-이소프로필피콜린아미드;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(2-메톡시에틸)피콜린아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)피콜린아미드;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(피리딘-3-일)피콜린아미드;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일)피콜린아미드;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)피콜린아미드;
    2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-5-올;
    N3-(3-클로로페닐)-7-(2-플루오로피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-플루오로페닐)-7-(2-플루오로피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3,4-다이플루오로페닐)-7-(2-플루오로피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(4-플루오로페닐)-7-(2-플루오로피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(4-메틸피리미딘-2-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-메틸-1H-이미다졸-1-카복스아미드;
    N3-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-(2-메틸피리딘-4-일)-N3-(1H-피롤-3-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(6-클로로피리미딘-4-일)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(6-플루오로피리미딘-4-일)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(2-플루오로피리미딘-5-일)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(4,5-다이플루오로피리미딘-2-일)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3-클로로페닐)-7-(2,6-다이플루오로피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3,4-다이플루오로페닐)-7-(2,6-다이플루오로피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-(2,6-다이플루오로피리딘-4-일)-N3-(4-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-7-(2,6-다이플루오로피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3,4-다이플루오로페닐)-7-(4-(메톡시메틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N3-(3,4-다이플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N-(4-(2-아미노-3-((3,4-다이플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)페닐)피롤리딘-1 카복스아미드;
    N3-(3,4-다이플루오로페닐)-7-(4-플루오로-2-메틸페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3,4-다이플루오로페닐)-7-(4-프로폭시페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(3,4-다이플루오로페닐)-7-(4-모폴리노페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    5-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-플루오로페놀;
    메틸 5-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-2-클로로벤조에이트;
    3-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)피콜린아미도)부탄산;
    7-(2,6-다이플루오로피리딘-4-일)-N3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-(2-플루오로피리딘-4-일)-N3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    5-플루오로-7-(2-메틸피리딘-4-일)-N3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    4-(2-아미노-3-((4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-메틸피콜린아미드;
    4-(2-아미노-5-플루오로-3-((4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-메틸피콜린아미드;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-플루오로푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-플루오로-N3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    7-(2,6-다이플루오로피리딘-4-일)-N3-(3-플루오로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    N3-(2,5-다이플루오로페닐)-7-(2,6-다이플루오로피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N-(2-하이드록시에틸)피콜린아미드;
    4-(2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-N,N-다이에틸피콜린아미드; 및
    N3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2,3-다이클로로페닐)푸로[2,3-c]피리딘-2,3-다이아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  28. 하기 화학식 II의 아실화된 화합물인, 제 1 항에 따른 화합물의 전구약물:
    [화학식 II]
    Figure 112019024766616-pct00450

    상기 식에서,
    X1, X2, X3, X4, Y 및 Z는 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    R9는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 일환형 또는 이환형 C6-C14 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  29. 하기 화학식 III의 카바메이트 화합물인, 제 1 항에 따른 화합물의 전구약물:
    [화학식 III]
    Figure 112019024766616-pct00451

    상기 식에서,
    X1, X2, X3, X4, Y 및 Z는 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    R10은 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴 또는 (헤테로아릴)알킬이다.
  30. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IV의 다이카바메이트 화합물인, 제 1 항에 따른 화합물의 전구약물:
    [화학식 IV]
    Figure 112019024766616-pct00452

    상기 식에서,
    X1, X2, X3, X4, Y 및 R5는 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    R11은 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 아릴, (아릴)알킬, 헤테로아릴 또는 (헤테로아릴)알킬이다.
  31. 벤질 (3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-2-일)카바메이트;
    벤질 (2-(((벤질옥시)카본일)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)(3-클로로-4-플루오로페닐)카바메이트;
    에틸 (3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-2-일)카바메이트;
    에틸 (3-클로로-4-플루오로페닐)(2-((에톡시카본일)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)카바메이트;
    메틸 (3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-2-일)카바메이트;
    메틸 (3-클로로-4-플루오로페닐)(2-((메톡시카본일)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)카바메이트;
    에틸 (3-클로로-4-플루오로페닐)(7-시아노-2-((에톡시카본일)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)카바메이트;
    에틸 (3-클로로-4-플루오로페닐)(7-(3-시아노페닐)-2-((에톡시카본일)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)카바메이트;
    벤질 (3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-시아노푸로[2,3-c]피리딘-2-일)카바메이트;
    에틸 (3-클로로-4-플루오로페닐)(2-((에톡시카본일)아미노)-7-요오도푸로[2,3-c]피리딘-3-일)카바메이트;
    에틸 (7-(4-카바모일페닐)-3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-2-일)카바메이트;
    에틸 (7-((4-카바모일페닐)에틴일)-2-((에톡시카본일)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)(3-클로로-4-플루오로페닐)카바메이트;
    에틸 (7-브로모-2-((에톡시카본일)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)(3-클로로-4-플루오로페닐)카바메이트;
    에틸 (3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-페닐푸로[2,3-c]피리딘-2-일)카바메이트;
    에틸 (3-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-2-일)카바메이트;
    에틸 (3-클로로-4-플루오로페닐)(7-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-2-((에톡시카본일)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)카바메이트;
    에틸 (2-((에톡시카본일)아미노)-7-(피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바메이트;
    에틸 (7-시아노-2-((에톡시카본일)아미노)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)카바메이트;
    에틸 (3-클로로-4-플루오로페닐)(2-((에톡시카본일)아미노)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)카바메이트; 또는
    에틸 (3,4-다이플루오로페닐)(2-((에톡시카본일)아미노)-7-(2-메틸피리딘-4-일)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)카바메이트인,
    제 1 항에 따른 화합물의 전구약물.
  32. 제 1 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화합물.
  33. 제 1 항에 있어서,
    암, 세균 감염, 바이러스 감염, 기생충 감염, 면역 매개된 장애, 자가면역 질환, 염증성 질환, 중추신경계 질병, 말초신경계 질병, 신경퇴행성 질병, 기분 장애, 수면 장애, 뇌혈관 질병, 말초 동맥 질병, 심혈관 질병, 우울증, 알츠하이머병, 치매, 정신분열증, HIV 감염, 말라리아, 류마티스 관절염, 불면증 또는 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  34. 제 33 항에 있어서,
    치료되는 질병이 암이고, 상기 암이 편평상피 세포암, 복막암, 전립선암, 두부암, 경부암, 안암, 구강암, 인후암, 식도암, 기관지암, 후두암, 인두암, 갑상선암, 흉부암, 골암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 방광암, 담낭암, 자궁암, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 질암, 음문암, 고환암, 음경암, 항문암, 피부암, 혈액암, 림프절암, 신장암, 간암, 창자암, 침샘암, 췌장암, 뇌암, 척추암, 부신암 또는 백혈병인 화합물.
  35. 제 33 항에 있어서,
    하나 이상의 치료제 또는 요법과 조합으로 사용하기 위한 화합물.
  36. 제 35 항에 있어서,
    치료제 또는 요법이 암 백신, 표적 약물, 표적 항체, 항체 단편, 항대사물, 항종양제, 항엽산제, 독소, 알킬화제, DNA 가닥 단절제, DNA 마이너 그루브 결합제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, 투불린 상호작용제, 항호르몬제, 면역조절제, 항부신제, 사이토카인, 방사선 요법, 세포 요법 또는 호르몬 요법을 추가로 포함하는 군으로부터 선택된 화학치료제인 화합물.
  37. 제 35 항에 있어서,
    치료제가 암 백신, 표적 항체, 입양 T-세포 전달제, 표적 약물 및 호르몬 요법인 화합물.
  38. (i)
    Figure 112020113327676-pct00453
    를 아민(R5-NH2)과 반응시키는 단계;
    (ii) 상기 단계 (i)의 생성물을 시아나이드 염과 반응시키는 단계; 및
    (iii) 상기 단계 (ii)의 생성물을 루이스산과 반응시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I-C의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 I-C]
    Figure 112020113327676-pct00454

    상기 식에서,
    X1, X2, X3, X4 및 R5는 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  39. 제 38 항에 있어서,
    루이스산이 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설폰에이트, Sc(OTf)3, Fe(OTf)2, Ni(OTf)2 및 In(OTf)3으로 이루어진 군으로부터 선택되고/거나, 단계 (i)의 생성물이 이민 중간체인 방법.
  40. 제 38 항에 있어서,
    시아나이드 염이 트라이알킬 실릴 시아나이드, NaCN, KCN 및 Zn(CN)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
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