JP7334041B2 - トリプトファンジオキシゲナーゼ(ido1及びtdo)の阻害剤及び治療におけるその使用 - Google Patents
トリプトファンジオキシゲナーゼ(ido1及びtdo)の阻害剤及び治療におけるその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7334041B2 JP7334041B2 JP2018511057A JP2018511057A JP7334041B2 JP 7334041 B2 JP7334041 B2 JP 7334041B2 JP 2018511057 A JP2018511057 A JP 2018511057A JP 2018511057 A JP2018511057 A JP 2018511057A JP 7334041 B2 JP7334041 B2 JP 7334041B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nhr
- optionally substituted
- nhc
- aryl
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)は、キヌレニンへのトリプトファン変換の第1段階及び律速段階を触媒し、広範囲の癌で発現されて免疫系を抑制する(Uyttenhove et al., J. Nat. Med. 2003, 9, 1269)。臨床的腫瘍におけるIDO1の高い発現は、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、黒色腫、及び婦人科癌を含む広範囲の癌において患者の予後不良と相関することが示されている。マウス黒色腫細胞株におけるIDO1遺伝子のサイレンス化は、マウスに移植されたときに腫瘍を形成する能力の低下をもたらし(Zheng et al., J. Immunol. 2006, 177, 5639)、IDO1が癌介入の標的として確認されている。多数のグループが、癌患者の腫瘍免疫を回復させるアプローチとして、IDO1の小分子阻害剤の開発を追求してきた。そのような阻害剤は、単独で又は他の標準的な化学療法と組み合わせて、抗腫瘍活性を示す可能性があるはずである。小分子阻害剤によるIDO1酵素の下流シグナル伝達の遮断はまた、抗癌ワクチン投与、免疫チェックポイントタンパク質(例えばCTLA4及びPD1~4)の調節、及び養子免疫療法(例えばCART細胞)の使用などの他の免疫調節アプローチと相乗作用する可能性も有する(Mautina et al., Proceedings of the AACR Annual Meeting, 2014, Poster 5023)。初期の研究では、IDO1の競合的阻害剤として1-メチルトリプトファン(1-MT)などのトリプトファンの誘導体を使用し(Cady and Sono, Arch. Biochem. Biophys. 1991, 291, 326)、IDO1が癌の薬理学的介入の魅力的な標的であろうという概念証明を提供している(Hou et al., Cancer Res. 2007, 614)。海の無脊椎動物から単離された天然物は、トリプトファン誘導体よりもかなり高い効力でIDO1を阻害する。現在までに記載されているnM濃度で活性を有する最も強力なIDO1阻害剤の1つは、海洋性海綿動物から単離されたエキジグミン(exiguamine)である(Brastianos et al., J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 16046)。海生ヒドロ虫から単離された2つのアヌリン(annulin)はnM濃度で活性を示し、低いnM効力を有する一連のIDO1阻害性ピラノナフトキノン類を生成する医化学プログラムを刺激した(Pereira et al., J. Nat. Prod. 2006, 69, 1496; Kumar et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 1706)。化合物ライブラリーの大量処理スクリーニングにより、IDO1のヒドロキシアミジン阻害剤の発見及びその構造クラスの最適化がもたらされた(Yue et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 7364)。細胞内でこの酵素に対するnM効力と経口バイオアベイラビリティを有するを有する最適化ヒドロキシアミジン候補は、現在臨床試験中である(Newton et al., J Clin Oncol. 2012, 30, (Suppl; abstract 2500))。イミダゾイソインドリールクラスの別の強力なIDO阻害剤もまた、現在初期臨床試験中である(Mautina et al., Proceedings of the AACR Annual Meeting, 2013)。
第1の態様において本発明は、
式Iの化合物又はその医薬的に許容し得る塩
[式中
Xは、CR2、N、又はN-オキシドであり;
Yは、CR3、N、又はN-オキシドであり;
Zは、CR4、N、又はN-オキシドであり;
そして、W、X、Y、及びZの少なくとも1つはN又はN-オキシドであり;
R1、R2、R3、及びR4は、以下の基:H、ハロ、R、-OH、-OR、-OC(O)H、-OC(O)R、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR、-OC(O)NRR,-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR)2、-NO2、-NH2、-NHR、-NRR、-NHC(O)H、-NHC(O)R、-NRC(O)R、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NRR、-NRC(O)NHR、-SH、-SR、-S(O)H、-S(O)R、-SO2R、-SO2NH2、-SO2NHR、-SO2NRR、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-CN、-C≡CH、-C≡CR、-CH=CHR、-CH=CRR、-CR=CHR、-CR=CRR、-CO2H、-CO2R、-CHO、-C(O)R、-C(O)NH2、-C(O)NHR、-C(O)NRR、-CONHSO2H、-CONHSO2R、-CONRSO2R、環状C3~C7アルキルアミノ、イミダゾリル、C1~C6アルキルピペラジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニル、からそれぞれ独立して選択されるか;
(a)場合により置換されたC1-6アルキル基、場合により置換されたC2-6アルケニル基、場合により置換されたC2-6アルキニル基、及び場合により置換されたC3-7環状アルキル基;ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、及び環状アルキル基の各々の1つ以上の任意の置換基は、以下の基からそれぞれ独立して選択される:ハロ、-OH、-OR5、-OC(O)R5、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR5、-OC(O)NR5R5、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR5)2、-NO2、-NH2、-NHR5、-NR5R5、-N+(-O-)R5R5、-NHC(O)H、-NHC(O)R5、-NR5C(O)R5、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR5R5、-NR5C(O)NHR5、-SH、-SR5、-S(O)H、-S(O)R5、-SO2R5、-SO2NH2、-SO2NHR5、-SO2NR5R5、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-CN、-CO2H、-CO2R5、-CHO、-C(O)R5、-C(O)NH2、-C(O)NHR5、-C(O)NR5R5、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R5、-C(O)NR5SO2R5、環状C3~C7アルキルアミノ、イミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、及びアゼチジニル;ここで、イミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、及びアゼチニルの各基は、以下の基の1つ以上により場合により置換される:C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7環状アルキル、ハロ、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR7、-OC(O)NR7R7、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR7)2、-NO2、-NH2、-NHR7、-NR7R7、-N+(-O-)R7R7、-NHC(O)H、-NHC(O)R7、-NR7C(O)R7、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR7R7、-NR7C(O)NHR7、-SH、-SR7、-S(O)H、-S(O)R7、-SO2R7、-SO2NH2、-SO2NHR7,-SO2NR7R7、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SCF2H、-CN、-CO2H、-CO2R7、-CHO、-C(O)R7、-C(O)NH2、-C(O)NHR7、-C(O)NR7R7、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R7、-C(O)NR7SO2R7、場合により置換されたアリール基、及び最大12個の炭素原子を有し、かつO、N、及びSからそれぞれ独立して選択される1つ以上のヘテロ原子をその環系中に有する場合により置換されたヘテロアリール基;ここで、前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれの1つ以上の任意の置換基は、以下の基からそれぞれ独立して選択される:C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はC3-7環状アルキル、ハロ、-OH、-OR8、-OC(O)R8、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR8、-OC(O)NR8R8、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR8)2、-NO2、-NH2、-NHR8、-NR8R8、-N+(-O-)R8R8、-NHC(O)H、-NHC(O)R8、-NR8C(O)R8、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR8R8、-NR8C(O)NHR8、-SH、-SR8、-S(O)H、-S(O)R8、-SO2R8、-SO2NH2、-SO2NHR8,-SO2NR8R8、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SCF2H、-CN、-CO2H、-CO2R8、-CHO、-C(O)R8、-C(O)NH2、-C(O)NHR8、-C(O)NR8R8、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R8、及び-C(O)NR8SO2R8;ここで、各R5、R7、及びR8は、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、及びC3-7環状アルキル基から独立して選択される;そして
R9とR10は、以下の段落(a)~(d)で定義される任意の基からそれぞれ独立して選択されるが、但しR9とR10の少なくとも1つは、以下の段落(c)及び(d)で定義される任意の基から選択される:
医薬的に許容し得る担体を含む。
別の態様において本発明は、医療に使用するための、式Iの化合物又はその医薬的に許容し得る塩を提供する。
更なる態様において本発明は、治療活性のある物質として使用するための、式Iの化合物又はその医薬的に許容し得る塩を提供する。
更なる態様において本発明は、ヒトを含む温血動物における癌の治療に使用するための、式Iの化合物又はその医薬的に許容し得る塩を提供する。
更なる態様において本発明は、医薬の製造における、式Iの化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
更なる態様において本発明は、ヒトを含む温血動物における癌を治療するための医薬の製造における、式Iの化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
(a)式Iの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、及び
(b)化学療法剤、並びに抗癌ワクチン、免疫チェックポイントタンパク質の調節物質、及び養子T細胞免疫療法(例えば、キメラ抗原受容体T細胞(CART細胞))などの免疫調節手段からなる群から選択される1つ以上の追加の手段))。
(a)式Iの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、及び
(b)化学療法剤、並びに抗癌ワクチン、免疫チェックポイントタンパク質の調節物質、及び養子T細胞免疫療法(例えば、キメラ抗原受容体T細胞(CART細胞))などの免疫調節手段からなる群から選択される1つ以上の追加の手段))。
(1)本発明の第1の態様において上記で定義した式Iの化合物又はその医薬的に許容し得る塩。
(2)ZがN又はN-オキシド(例えばN)であり、WがCR1であり、XがCR2であり、YがCR3である、段落(1)で定義される化合物。
(3)XがN又はN-オキシド(例えばN)であり、WがCR1であり、YがCR3であり、ZがCR4である、段落(1)で定義される化合物。
(4)X及びZがいずれもN又はN-オキシド(例えばN)であり、WがCR1であり、YがCR3である、段落(1)で定義される化合物。
(5)R1、R2、R3、及びR4が、存在する場合、H、ハロ、場合により置換されたC1~C6アルキル、-O-R(式中、Rは場合により置換されたC1~C6アルキルである)、場合により置換されたアリール(例えば置換フェニル)、及び最大12個の炭素原子を有し、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される1つ以上のヘテロ原子をその環系中に有する場合により置換されたヘテロアリール基、からなる群からそれぞれ独立して選択される、段落(1)~(4)のいずれか1つで定義される化合物。
(6)R1、R2、R3、及びR4が、存在する場合、H、ハロ、場合により置換されたC1~C6アルキル、-O-R(式中、Rは場合により置換されたC1~C6アルキル、及び場合により置換されたアリール(例えばフェニル)から選択される)、-NHR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)、場合により置換されたアリール、及び最大12個の炭素原子を有し、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される1つ以上のヘテロ原子をその環系中に有する場合により置換されたヘテロアリール基、からなる群からそれぞれ独立して選択される、段落(1)~(4)のいずれか1つで定義される化合物。
(8)段落(6)で定義される化合物であって、R1、R2、R3、及びR4の1つ又は2つが、存在する場合、Hであり、Hではない他のR1、R2、R3、及びR4が、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、C1-6アルキル(例えばメチル)、置換アリール、置換ヘテロアリール、-OR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)、及び-NHR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)からなる群から独立して選択される、段落(6)で定義される化合物。
(9)R3が存在し、ハロゲン、-OR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)、及び-NHR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)からなる群から選択される、段落(6)~(8)のいずれか1つで定義される化合物。
(10)ZがN又はN-オキシド(例えばN)であり、WがCR1であり、XがCR2であり、YがCR3であり、R3が、ハロゲン、-O-R(式中、Rは場合により置換されたアリールである)、及び-NHR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)からなる群から選択される、段落(2)で定義される化合物。
(12)H以外であるR2とR3のそれぞれが、ハロゲン、場合により置換されたC1~C6アルキル、-OR(式中、Rは場合により置換されたC1~C6アルキル及び場合により置換されたアリールから選択される)、-NHR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)、場合により置換されたアリール(例えば、置換フェニル)、及び場合により置換されたヘテロアリール基からなる群から独立して選択される、段落(11)で定義される化合物。
(13)H以外であるR2とR3のそれぞれが、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、C1-6アルキル(例えばメチル)、置換アリール、置換ヘテロアリール、-OR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)、及び-NHR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)からなる群から独立して選択される、段落(12)で定義される化合物。
(15)R9とR10の一方が、H及び場合により置換されたC1-6アルキル(例えばC1-3アルキル)からなる群から選択され、例えば、R9とR10の一方がHであり、R9とR10の他方が(c)及び(d)で定義される基のいずれかから選択される、段落(1)~(14)のいずれか1つで定義される化合物。
(16)R9とR10の一方が、H及び場合により置換されたC1-6アルキル(例えばC1-3アルキル)からなる群から選択され、R9とR10の他方が(c)で定義される基のいずれかから選択される、段落(1)~(15)のいずれか1つで定義される化合物。
(18)各R14が、式-(CH2)n(アリール)(式中、nは0又は1などの0~3の整数であり、前記アリールは場合により置換される)を有する場合により置換されたアルキルである、段落(17)で定義される化合物。
(19)R9とR10の一方が、H及び場合により置換されたC1-6アルキル(例えばC1-3アルキル)からなる群から選択され、R9とR10の他方が-C(O)OR14である、段落(16)~(18)のいずれか1つで定義される化合物。
(20)R9とR10の一方が、H及び場合により置換されたC1-6アルキル(例えばC1-3アルキル)からなる群から選択され、R9とR10の他方が、-C(O)NR15R16及び-C(S)NR15R16からなる群から選択され、ここで各R15とR16は、(a)H、(b)場合により置換されたC1-6アルキル、例えばC1-6アルキル(ここで前記アルキルはアリールにより置換され、及び場合により1つ又は2つの更なる置換基により置換され、前記アリールはそれ自体場合により置換される)、及び(c)場合により置換されたアリールからなる群から独立して選択される、段落(1)~(15)のいずれか1つで定義される化合物。
(21)各R15とR16が、(a)H、及び(b)式-(CH2)n(アリール)(式中、nは0又は1などの0~3の整数であり、前記アリールは場合により置換される)を有する場合により置換されたアルキルからなる群から独立して選択される、段落(20)で定義される化合物。
(22)R15とR16の両方ではなく一方がHである、段落(20)又は(21)で定義される化合物。
(24)R14が、式-(CH2)n(アリール)(式中、nは0又は1などの0~3の整数であり、前記アリールは場合により置換される)を有する場合により置換されたアルキルである、段落(23)で定義される化合物。
(25)R1、R2、及びR3が、H、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、C1-6アルキル(例えばメチル)、置換アリール、置換ヘテロアリール、-OR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)、及び-NHR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)からなる群からそれぞれ独立して選択される、段落(23)又は(24)で定義される化合物。
(26)R1、R2、及びR3が、H、ハロゲン、C1-6アルキル(例えばメチル)、置換アリール、及び置換ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される、段落(23)又は(24)で定義される化合物。
(27)R1、R2、及びR3の1つ又は2つがHであり、Hではないその他のR1、R2、及びR3が、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、C1-6アルキル(例えばメチル)、置換アリール、置換ヘテロアリール、-OR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)、及び-NHR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)からなる群から独立して選択される、段落(23)又は(24)で定義される化合物。
(29)R3が、ハロゲン、-OR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)、及び-NHR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)からなる群から選択される、段落(23)~(28)のいずれか1つで定義される化合物。
(30)R1がHであり、R2とR3が、O、N、又はSから選択される1~3個のヘテロ原子を場合により含む炭素原子の飽和又は部分飽和又は完全不飽和の5員環又は6員環を形成し、前記環が、Rから独立して選択される1~4個の置換基で場合により置換される、段落(23)又は(24)で定義される化合物。
2-ブロモ-N-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)アセトアミド、
N-(6-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド、及び
2-フェニル-N-(6-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)アセトアミド。
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)尿素(2)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-シアノフェニル)尿素(3)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(2-クロロフェニル)尿素(6)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(3-クロロフェニル)尿素(7)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素(8)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)尿素(9)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)尿素(10)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素(11)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(3-メトキシフェニル)尿素(12)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-メトキシフェニル)尿素(13)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(14)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(16)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-フェニル尿素(17)、
N-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-2-フェニルアセトアミド(18)、
N-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(19)、
(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)カルバミン酸フェニル(4)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(15)、
(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)カルバミン酸4-フルオロフェニル(5)、
N-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)アセトアミド(20)、
及びこれらの医薬的に許容し得る塩。
(34)前記化合物がTDO阻害剤である、前記段落(1)~(32)のいずれか1つで定義される化合物。
(35)前記化合物がIDO1阻害剤及びTDO阻害剤の両方である、前記段落(1)~(32)のいずれか1つで定義される化合物。
2-ブロモ-N-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)アセトアミド、
N-(6-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド、及び
2-フェニル-N-(6-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)アセトアミド。
(35)式Iの化合物又はその医薬的に許容し得る塩:
[式中
Xは、CR2、N、又はN-オキシドであり;
Yは、CR3、N、又はN-オキシドであり;
Zは、CR4、N、又はN-オキシドであり;
そして、W、X、Y、及びZの少なくとも1つはN又はN-オキシドであり;
R1、R2、R3、及びR4は、以下の基:H、ハロ、R、-OH、-OR、-OC(O)H、-OC(O)R、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR、-OC(O)NRR,-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR)2、-NO2、-NH2、-NHR、-NRR、-NHC(O)H、-NHC(O)R、-NRC(O)R、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NRR、-NRC(O)NHR、-SH、-SR、-S(O)H、-S(O)R、-SO2R、-SO2NH2、-SO2NHR、-SO2NRR、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-CN、-C≡CH、-C≡CR、-CH=CHR、-CH=CRR、-CR=CHR、-CR=CRR、-CO2H、-CO2R、-CHO、-C(O)R、-C(O)NH2、-C(O)NHR、-C(O)NRR、-CONHSO2H、-CONHSO2R、-CONRSO2R、環状C3~C7アルキルアミノ、イミダゾリル、C1~C6アルキルピペラジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニル、からそれぞれ独立して選択されるか;
(a)場合により置換されたC1-6アルキル基、場合により置換されたC2-6アルケニル基、場合により置換されたC2-6アルキニル基、及び場合により置換されたC3-7環状アルキル基;ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、及び環状アルキル基の各々の1つ以上の任意の置換基は、以下の基からそれぞれ独立して選択される:ハロ、-OH、-OR5、-OC(O)R5、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR5、-OC(O)NR5R5、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR5)2、-NO2、-NH2、-NHR5、-NR5R5、-N+(-O-)R5R5、-NHC(O)H、-NHC(O)R5、-NR5C(O)R5、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR5R5、-NR5C(O)NHR5、-SH、-SR5、-S(O)H、-S(O)R5、-SO2R5、-SO2NH2、-SO2NHR5、-SO2NR5R5、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-CN、-CO2H、-CO2R5、-CHO、-C(O)R5、-C(O)NH2、-C(O)NHR5、-C(O)NR5R5、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R5、-C(O)NR5SO2R5、環状C3~C7アルキルアミノ、イミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、及びアゼチジニル;ここで、イミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、及びアゼチニルの各基は、以下の基の1つ以上により場合により置換される:C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7環状アルキル、ハロ、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR7、-OC(O)NR7R7、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR7)2、-NO2、-NH2、-NHR7、-NR7R7、-N+(-O-)R7R7、-NHC(O)H、-NHC(O)R7、-NR7C(O)R7、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR7R7、-NR7C(O)NHR7、-SH、-SR7、-S(O)H、-S(O)R7、-SO2R7、-SO2NH2、-SO2NHR7,-SO2NR7R7、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SCF2H、-CN、-CO2H、-CO2R7、-CHO、-C(O)R7、-C(O)NH2、-C(O)NHR7、-C(O)NR7R7、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R7、-C(O)NR7SO2R7、場合により置換されたアリール基、及び最大12個の炭素原子を有し、かつO、N、及びSからそれぞれ独立して選択される1つ以上のヘテロ原子をその環系中に有する場合により置換されたヘテロアリール基;ここで、前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれの1つ以上の任意の置換基は、以下の基からそれぞれ独立して選択される:C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はC3-7環状アルキル、ハロ、-OH、-OR8、-OC(O)R8、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR8、-OC(O)NR8R8、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR8)2、-NO2、-NH2、-NHR8、-NR8R8、-N+(-O-)R8R8、-NHC(O)H、-NHC(O)R8、-NR8C(O)R8、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR8R8、-NR8C(O)NHR8、-SH、-SR8、-S(O)H、-S(O)R8、-SO2R8、-SO2NH2、-SO2NHR8,-SO2NR8R8、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SCF2H、-CN、-CO2H、-CO2R8、-CHO、-C(O)R8、-C(O)NH2、-C(O)NHR8、-C(O)NR8R8、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R8、及び-C(O)NR8SO2R8;ここで、各R5、R7、及びR8は、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、及びC3-7環状アルキル基から独立して選択される;そして
R9とR10は、以下の段落(a)~(d)で定義される任意の基からそれぞれ独立して選択されるが、但しR9とR10の少なくとも1つは、以下の段落(c)及び(d)で定義される任意の基から選択される:
但し、さらに前記化合物は以下からは選択されない:
2-ブロモ-N-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)アセトアミド、
N-(6-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド、及び
2-フェニル-N-(6-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)アセトアミド。
(37)XがN又はN-オキシド(例えばN)であり、WがCR1であり、YがCR3であり、ZがCR4である、段落(35)に記載の化合物。
(38)X及びZがいずれもN又はN-オキシド(例えばN)であり、WがCR1であり、YがCR3である、段落(35)に記載の化合物。
(39)R1、R2、R3、及びR4が、存在する場合、H、ハロ、場合により置換されたC1~C6アルキル、-O-R(式中、Rは場合により置換されたC1~C6アルキル、及び場合により置換されたアリール(例えばフェニル)から選択される)、-NHR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)、場合により置換されたアリール、及び及び最大12個の炭素原子を有し、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される1つ以上のヘテロ原子をその環系中に有する場合により置換されたヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される、段落(35)~(38)のいずれか1つに記載の化合物。
(40)R1、R2、R3、及びR4が、存在する場合、H、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、C1-6アルキル(例えばメチル)、置換アリール、置換ヘテロアリール、-OR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)、及び-NHR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)からなる群からそれぞれ独立して選択される、段落(39)に記載の化合物。
(41)R1、R2、R3、及びR4の1つ又は2つが、存在する場合、Hであり、Hではない他のR1、R2、R3、及びR4が、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、C1-6アルキル(例えばメチル)、置換アリール、置換ヘテロアリール、-OR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)、及び-NHR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)からなる群から独立して選択される、段落(39)に記載の化合物。
(42)R3が存在し、ハロゲン、-OR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)、及び-NHR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)からなる群から選択される、段落(39)~(41)のいずれか1つに記載の化合物。
(44)段落(36)に記載の化合物であって、ZがN又はN-オキシド(例えばN)であり、WがCR1であり、XがCR2であり、YがCR3であり、R1がHであり、R2とR3の一方又は両方がH以外、例えばR2とR3の両方がH以外であるか、又はR2がHでありR3がH以外であるか、又はR3がHでありR2がH以外である、上記化合物。
(45)段落(44)に記載の化合物であって、H以外であるR2とR3のそれぞれが、ハロゲン、場合により置換されたC1~C6アルキル、-OR(式中、Rは場合により置換されたC1~C6アルキル及び場合により置換されたアリールから選択される)、-NHR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)、場合により置換されたアリール(例えば、置換フェニル)、及び場合により置換されたヘテロアリール基からなる群から独立して選択される、化合物。
(46)段落(45)に記載の化合物であって、H以外であるR2とR3のそれぞれが、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、C1-6アルキル(例えばメチル)、置換アリール、置換ヘテロアリール、-OR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)、及び-NHR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)からなる群から独立して選択される、上記化合物。
(48)R9とR10の一方がH及び場合により置換されたC1-6アルキル(例えばC1-3アルキル)からなる群から選択され、例えばR9とR10の一方がHであり、そしてR9とR10の他方が段落(c)及び(d)で定義される基のいずれかから選択される、上記化合物。
(49)段落(35)~(48)のいずれか1つに記載の化合物であって、R9とR10の一方が、H及び場合により置換されたC1-6アルキル(例えばC1-3アルキル)からなる群から選択され、R9とR10の他方が段落(c)で定義される基のいずれかから選択される、上記化合物。
(51)各R14が、式-(CH2)n(アリール)(式中、nは0又は1などの0~3の整数であり、前記アリールは場合により置換される)を有する場合により置換されたアルキルである、段落(50)に記載の化合物。
(52)R9とR10の一方が、H及び場合により置換されたC1-6アルキル(例えばC1-3アルキル)からなる群から選択され、R9とR10の他方が-C(O)OR14である、段落(49)~(51)のいずれか1つに記載の化合物。
(53)R9とR10の一方が、H及び場合により置換されたC1-6アルキル(例えばC1-3アルキル)からなる群から選択され、R9とR10の他方が、-C(O)NR15R16及び-C(S)NR15R16からなる群から選択され、ここで各R15とR16は、(a)H、(b)場合により置換されたC1-6アルキル、例えばC1-6アルキル(ここで前記アルキルはアリールにより置換され、及び場合により1つ又は2つの更なる置換基により置換され、前記アリールはそれ自体場合により置換される)、及び(c)場合により置換されたアリールからなる群から独立して選択される、段落(35)~(48)のいずれか1つに記載の化合物。
(54)各R15とR16が、(a)H、及び(b)式-(CH2)n(アリール)(式中、nは0又は1などの0~3の整数であり、前記アリールは場合により置換される)を有する場合により置換されたアルキルからなる群から独立して選択される、段落(53)に記載の化合物。
(55)R15とR16の両方ではなく一方がHである、段落(53)又は(54)に記載の化合物。
(57)R14が、式-(CH2)n(アリール)(式中、nは0又は1などの0~3の整数であり、前記アリールは場合により置換される)を有する場合により置換されたアルキルである、段落(56)に記載の化合物。
(58)段落(56)又は(57)に記載の化合物であって、R1、R2、及びR3が、H、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、C1-6アルキル(例えばメチル)、置換アリール、置換ヘテロアリール、-OR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)、及び-NHR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)からなる群からそれぞれ独立して選択される、段落(56)に記載の化合物。
(59)R1、R2、及びR3が、H、ハロゲン、C1-6アルキル(例えばメチル)、置換アリール、置換ヘテロアリールメチルからなる群からそれぞれ独立して選択される、段落(56)又は(57)に記載の化合物。
(60)R1、R2、及びR3の1つ又は2つがHであり、Hではないその他のR1、R2、及びR3が、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、C1-6アルキル(例えばメチル)、置換アリール、置換ヘテロアリール、-OR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)、及び-NHR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)からなる群から独立して選択される、段落(56)又は(57)に記載の化合物。
(62)R3が、ハロゲン、-OR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)、及び-NHR(式中、Rは場合により置換されたアリールである)からなる群から選択される、段落(56)~(61)のいずれか1つに記載の化合物。
(63)R1がHであり、R2とR3が、O、N、又はSから選択される1~3個のヘテロ原子を場合により含む炭素原子の飽和又は部分飽和又は完全不飽和の5員環又は6員環を形成し、前記環が、Rから独立して選択される1~4個の置換基で場合により置換される、段落(56)又は(57)に記載の化合物。
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)尿素(2)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-シアノフェニル)尿素(3)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(2-クロロフェニル)尿素(6)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(3-クロロフェニル)尿素(7)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素(8)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)尿素(9)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)尿素(10)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素(11)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(3-メトキシフェニル)尿素(12)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-メトキシフェニル)尿素(13)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(14)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(16)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-フェニル尿素(17)、
N-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-2-フェニルアセトアミド(18)、
N-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(19)、
(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)カルバミン酸フェニル(4)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(15)、
(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)カルバミン酸4-フルオロフェニル(5)、
N-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)アセトアミド(20)、
及びこれらの医薬的に許容し得る塩をさらに提供する。
本発明は、広義には上記で定義した通りであるが、これに限定されるものではなく、その記載が以下の実施例を提供する実施態様も含む。以下、本発明をより詳細に説明する。
定義
本明細書で使用される用語「放射線療法」は、X線、ガンマ線、中性子、陽子、及び癌細胞を死滅させ腫瘍を縮小させる他の供給源からの高エネルギー放射線の使用を意味する。放射線は、体外の機械(外部ビーム照射療法)から来ることもあれば、がん細胞近くの体内に置かれた放射性物質(内部照射療法)から来ることもある。全身放射線療法は、血液中を通って体内の組織に移動する放射性標識物質(例えば、放射標識されたモノクローナル抗体)を使用する。照射という用語と放射線療法という用語は同じ意味を有する。
上記で定義した式Iの変化形が、場合により1つ以上のイミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、及びアゼチジニル基によって置換される場合、関連する変化形への結合は、これらの基の利用可能な窒素原子又は炭素環原子の1つによることを理解すべきである。
用語「アリール」は、フェニル又はナフチルなどの芳香族炭化水素を意味すると理解すべきである。
ある基が「場合により置換される」と認定される場合、これは、基が(a)置換されていないか、又は(b)定義された置換基の1つ以上によって置換することができることを意味することを理解されたい。
本明細書を通じてC1-6アルキル又はC2-6アルケニル基が参照される場合、これらの基は非分枝でも又は分枝してもよいことを理解すべきである。例えば、C1~C6アルキルへの参照は、tert-ブチル(Me)3C-基を含むことが意図される。
「治療有効量」は、癌を治療するために被験体に投与されたときに、癌に対するそのような癌の治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「有効量」は、治療される癌、投与される化合物、処置される癌の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、投与経路及び形態、治療が単独療法であるか併用療法であるか、担当医の判断、及び他の要因に依存する。
(a)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と形成された酸付加塩、又は酢酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸などの有機酸と形成された酸付加塩、そして
(b)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンにより置換される時、又は有機若しくは無機塩基と配位結合する時、形成される塩を含む。許容し得る有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、N-メチルグルカミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。許容し得る無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
上記で定義したように、本発明は広義には、一般式Iの化合物を含有する医薬組成物と、治療、特に癌治療におけるそのような化合物の使用とに関する。式Iの化合物は、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)及び/又はトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)の阻害剤であることが見出されている。このように本発明の化合物は、単独で、又は抗癌ワクチン、免疫チェックポイントタンパク質の調節物質、養子T細胞免疫療法(例えばキメラ抗原受容体T細胞(CART細胞))、放射線療法、及び他の化学療法剤などの他の手段と組み合わせて、癌治療に有用であることが予想される。式Iの化合物はまた、癌以外の種々の他の症状の治療に有用であることが予想され、以下の発明の治療方法の節でより詳細に記載される。
合成スキーム
以下の方法1~8は、前駆体3-アミノ化合物の調製を記載し、これは、方法9~11に記載のプロセスを用いて又は類似の方法を用いて、本発明の式Iの化合物を調製するための出発物質として使用することができる。
方法1
方法2
方法3
方法4
方法5
方法6
方法7
方法8
方法9
方法10
方法11
方法12
本発明の式Iの化合物は、IDO1又はTDOの阻害剤、又はIDO1とTDOの両方の阻害剤であり得る。IDO1又はTDOのいずれかの阻害剤である化合物、並びにIDO1とTDOの2重阻害剤である化合物は、癌療法において有用であると予想される。従って、ある実施態様において本発明は、癌の治療を必要とする被験体に、治療有効量の式Iの化合物又は式Iの化合物を含む医薬組成物を投与することにより、ヒトを含む温血動物の癌を治療する方法を提供する。
乳癌の例には、特に限定されるものではないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、インサイチュ乳管癌、及びインサイチュ小葉癌が含まれる。
呼吸器癌の例には、特に限定されるものではないが、小細胞及肺癌び非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫、及び胸膜肺芽腫が含まれる。
男性生殖器の腫瘍には、特に限定されるものではないが、前立腺癌及び精巣癌が含まれる。
女性生殖系の腫瘍には、特に限定されるものではないが、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、外陰部の癌、並びに子宮肉腫が含まれる。
消化管の腫瘍には、特に限定されるものではないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、及び唾液腺の癌が含まれる。
尿路の腫瘍には、特に限定されるものではないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、及び尿道の癌が含まれる。
眼の癌には、特に限定されるものではないが、眼内黒色腫及び網膜芽腫が含まれる。
皮膚癌には、特に限定されるものではないが、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、及び非黒色腫皮膚癌が含まれる。
頭頸部癌には、特に限定されるものではないが、喉頭/下咽頭/鼻咽頭/口腔咽頭癌、並びに口唇及び口腔癌が含まれる。リンパ腫には、特に限定されるものではないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキン病、及び中枢神経系のリンパ腫が含まれる。
これらの障害は、ヒトにおいてよく解析されているが、他の温血動物においても同様の病因で存在し、本発明の化合物によって治療することができる。
式Iの化合物によって治療可能な感染性疾患の例には、細菌感染、腸感染などのウイルス感染、C型肝炎、敗血症、及び敗血症誘発低血圧が含まれる。
式Iの化合物によって治療可能な女性生殖系の健康に関連する疾患又は障害の例は、子宮内膜症であり、女性の生殖器の健康に関連する症状は避妊及び中絶を含む。
本発明は、本発明の1つ以上の式Iの化合物と医薬的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を含む。
医薬的に許容し得る賦形剤、補助剤、担体、緩衝剤、又は安定剤は非毒性でなければならず、有効成分の効力を妨げてはならない。担体又は他の物質の正確な性質は、投与経路に依存するであろう。
本化合物は、投与単位製剤で経口、局所、非経口、吸入若しくは噴霧、又は経直腸投与することができる。用語「注射による投与」には、静脈内、筋肉内、皮下、及び非経口注射、並びに注入技術の使用が含まれる。1つ以上の非毒性の医薬的に許容し得る担体と、及び必要に応じて他の有効成分と一緒に、1つ以上の化合物が存在してもよい。
明示されていない出発物質は、商業的に入手可能であるか、又はその合成法が化学文献に記載されているか、又は当業者に公知の方法により調製することができる。例示化合物は、1HNMR分光法、APCIイオン化質量分析法、融点法、及び燃焼法、又はHRMS分析によって解析された。例示化合物の純度をHPLC分析により測定し、全ての化合物について>95%であることが判明した。
全てのカラムクロマトグラフィーにシリカゲル60(SiO2)(0.040~0.063mm)を用いた。
NMR 核磁気共鳴
ESI 電子噴霧イオン化
APCI 大気圧化学イオン化
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析
HRMS 高分解能質量分析
mp 融点
DMF ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
DCM ジクロロメタン
MeOH メタノール
THF テトラヒドロフラン
HOAc 酢酸
dppf 2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCI 1-エチル -(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
TEA トリエチルアミン
5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-アミン(1)
方法9.代表的な操作
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)尿素(2)
0℃でTHF(200mL)中の1(1.5g、7.6mmol、1.0当量)及びTEA(1.5g、15.2mmol、2.0当量)の溶液に、クロロギ酸フェニルB(1.2g、76mmol、10.0当量)を撹拌しながら滴下して加えた。反応混合液を室温でN2雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合液を水に注ぎ、EtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1~5/1)により精製して、生成物4(1.7g、71%)を白色固体として得た。
1とクロロギ酸4-フルオロフェニルとの同様の反応により、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc(1:1))後、5を白色固体(64%)として得た。
CH2Cl2(8.0ml)中の置換フェニル酢酸(0.56mmol、1.1当量)の溶液に、塩化オキサリル(78mg、0.62mmol、1.2当量)を加えた。得られた混合液を室温でN2下で2時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して酸塩化物Bを得て、これをTHF(2ml)に溶解した。調製した酸塩化物溶液を、0℃でTHF(5ml)中の1(100mg、0.51mmol、1.0当量)とNaH(24.8mg、0.62mmol、1.2当量)の混合液に加え、得られた混合液を40℃で一晩攪拌した。反応混合液を水に注ぎ、EtOAc(25mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1~3/1)により精製して、所望の生成物を得た。
CH2Cl2(8.0ml)中の置換フェニル酢酸又は酢酸(5.1mmol、10当量)の溶液に、塩化オキサリル(710mg、5.6mmol、11当量)とDMF(2滴、触媒量)を加えた。得られた混合液を室温でN2下で2時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して酸塩化物Bを得て、これをTHF(2ml)に溶解した。調製した塩化アシル溶液を、0℃でTHF(5ml)中の1(100mg、0.51mmol、1.0当量)とTEA(103mg、1.02mmol、2.0当量)の混合液に加え、得られた混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を水に注ぎ、EtOAc(25mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2から再結晶化して所望の生成物を得た。
組換えヒトIDO1(rhIDO1)を発現させ、pREP4及びpQE9-IDOプラスミドで形質転換した大腸菌のEC538株の培養物から精製した。総容量30μLのアッセイ培地中で50mMリン酸緩衝液、10mMアスコルビン酸、10μMメチレンブルー、100μg/mLカタラーゼ、80μM TRP、最終濃度9nMのrhIDO1(15μL)と混合した0.01%ツイーン20(v/v)を含む反応混合液を、384ウェルマイクロプレートにセットした。プレートを37℃で30分間インキュベートし、ピペリジン(200mM)を加えて酵素反応を停止させ、65℃で20分間加熱した。蛍光強度をλex400nm及びλem500nmで読んだ。試験化合物を100%DMSOに溶解し、アッセイ培地で予備希釈後、rhIDO1を加えた。IDO1阻害(%)は、
細胞性IDO1活性の阻害のアッセイのために、ヒトIDO1(LLTC-hIDO1)又はネズミIDO1(LLTC-mIDO1)を発現するようにトランスフェクトされたルイス肺癌細胞を、試験化合物と共に37℃、5%CO2で24時間培養した。次に各ウェルからの培養上清を新鮮な平底96ウェルプレートに移し、トリクロロ酢酸(最終濃度10%)と混合し、60℃で20分間インキュベートした。次にプレートを遠心分離し(2500gで10分間)、次に上清を移し、新しいプレート中で4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド(酢酸中20mg/mL)と1:1で混合した。各ウェルの吸光度を480nmで読み、50%の細胞酵素活性を阻害した濃度を計算した。
細胞性TDOの阻害のアッセイのために、完全長ヒトTDOを過剰発現するようにトランスフェクトされたGL261細胞を試験化合物とともに、37℃、5%CO2で24時間培養した。次に各ウェルからの培養上清を新鮮な平底96ウェルプレートに移し、IDO1アッセイについて上記したようにキヌレニン含量を測定し、50%の細胞酵素活性を阻害する濃度を計算した。
Claims (17)
- 式Iの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩
[式中
R 1 、R 2 及びR 3 が、H、ハロゲン、-CF 3 、-CHF 2 、-OCF 3 、-OCHF 2 、C 1-6 アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、-OR(式中、Rは任意に置換されたアリールである)、及び-NHR(式中、Rは任意に置換されたアリールである)からなる群からそれぞれ独立して選択され、当該置換ヘテロアリールが、最大12個の炭素原子を有し、かつO、N、及びSからそれぞれ独立して選択される1つ以上のヘテロ原子をその環系中に有し;ここで、前記アリール及びヘテロアリール基の各々の1つ以上の置換基又は1つ以上の任意の置換基は、以下の基からそれぞれ独立して選択される:ハロ、-OH、-OR5、-OC(O)R5、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR5、-OC(O)NR5R5、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR5)2、-NO2、-NH2、-NHR5、-NR5R5、-N+(-O-)R5R5、-NHC(O)H、-NHC(O)R5、-NR5C(O)R5、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR5R5、-NR5C(O)NHR5、-SH、-SR5、-S(O)H、-S(O)R5、-SO2R5、-SO2NH2、-SO2NHR5、-SO2NR5R5、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-CN、-CO2H、-CO2R5、-CHO、-C(O)R5、-C(O)NH2、-C(O)NHR5、-C(O)NR5R5、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R5、-C(O)NR5SO2R5、環状C3~C7アルキルアミノ、イミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、及びアゼチジニル;ここで、イミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、及びアゼチニルの各基は、以下の基の1つ以上により任意に置換される:C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7環状アルキル、ハロ、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR7、-OC(O)NR7R7、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR7)2、-NO2、-NH2、-NHR7、-NR7R7、-N+(-O-)R7R7、-NHC(O)H、-NHC(O)R7、-NR7C(O)R7、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR7R7、-NR7C(O)NHR7、-SH、-SR7、-S(O)H、-S(O)R7、-SO2R7、-SO2NH2、-SO2NHR7,-SO2NR7R7、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SCF2H、-CN、-CO2H、-CO2R7、-CHO、-C(O)R7、-C(O)NH2、-C(O)NHR7、-C(O)NR7R7、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R7、-C(O)NR7SO2R7、任意に置換されたアリール基、及び最大12個の炭素原子を有し、かつO、N、及びSからそれぞれ独立して選択される1つ以上のヘテロ原子をその環系中に有する任意に置換されたヘテロアリール基;ここで、前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれの1つ以上の任意の置換基は、以下の基からそれぞれ独立して選択される:C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はC3-7環状アルキル、ハロ、-OH、-OR8、-OC(O)R8、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR8、-OC(O)NR8R8、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR8)2、-NO2、-NH2、-NHR8、-NR8R8、-N+(-O-)R8R8、-NHC(O)H、-NHC(O)R8、-NR8C(O)R8、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR8R8、-NR8C(O)NHR8、-SH、-SR8、-S(O)H、-S(O)R8、-SO2R8、-SO2NH2、-SO2NHR8,-SO2NR8R8、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SCF2H、-CN、-CO2H、-CO2R8、-CHO、-C(O)R8、-C(O)NH2、-C(O)NHR8、-C(O)NR8R8、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R8、及び-C(O)NR8SO2R8;ここで、各R5、R7、及びR8は、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、及びC3-7環状アルキル基から独立して選択される;
R9とR10の1つは、以下の段落(a)で定義される任意の基からそれぞれ独立して選択され、但しR9とR10のもう1つは、以下の段落(c)で定義される任意の基から選択される:
(a)H;
(c)-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR15R16、ここで、各R14 は、式-(CH 2 ) n (アリール)(式中、nは0又は1などの0~3の整数であり、前記アリールは任意に置換される)の基であり、各R15及びR16は、(a)H、及び(b)式-(CH 2 ) n (アリール)(式中、nは0又は1などの0~3の整数であり、前記アリールは任意に置換される)の基からなる群から独立して選択されるが、R 15 及びR 16 のいずれもHである場合を除き、ここで、R14、R15、及びR16についての前記アリールの1つ以上の任意の置換基は、ハロ、-OH、-OR 11 、-OC(O)R 11 、-OC(O)NH 2 、-OC(O)NHR 11 、-OC(O)NR 11 R 11 、-OP(O)(OH) 2 、-OP(O)(OR 11 ) 2 、-NO 2 、-NH 2 、-NHR 11 、-NR 11 R 11 、-N + (-O - )R 11 R 11 、-NHC(O)H、-NHC(O)R 11 、-NR 11 C(O)R 11 、-NHC(O)NH 2 、-NHC(O)NR 11 R 11 、-NR 11 C(O)NHR 11 、-SH、-SR 11 、-S(O)H、-S(O)R 11 、-SO 2 R 11 、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NHR 11 、-SO 2 NR 11 R 11 、-CF 3 、-CHF 2、 -CH 2 F、-OCF 3、- OCHF 2 、-SCF 3 、-SCF 2 H、-CN、-CO 2 H、-CO 2 R 11 、-CHO、-C(O)R 11 、-C(O)NH 2 、-C(O)NHR 11 、-C(O)NR 11 R 11 、-CONHSO 2 H、-C(O)NHSO 2 R 11 、-C(O)NR 11 SO 2 R 11 ,環状C 3 ~C 7 アルキルアミノ、イミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アリール、及び最大12個の炭素原子を有し、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される1つ以上のヘテロ原子をその環系中に有するヘテロアリール;ここで、環状C 3 ~C 7 アルキルアミノ、イミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、以下の基の1つ以上により任意に置換される:C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル,C 3-7 環状アルキル、ハロ、-OH、-OR 13 、-OC(O)R 13 、-OC(O)NH 2 、-OC(O)NHR 13 、-OC(O)NR 13 R 13 、-OP(O)(OH) 2 、-OP(O)(OR 13 ) 2 、-NO 2 、-NH 2 、-NHR 13 、-NR 13 R 13 -N + (-O - )R 13 R 13 、-NHC(O)H、-NHC(O)R 13 、-NR 13 C(O)R 13 、-NHC(O)NH 2 、-NHC(O)NR 13 R 13 、-NR 13 C(O)NHR 13 、-SH、-SR 13 、-S(O)H、-S(O)R 13 、-SO 2 R 13 、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NHR 13 ,-SO 2 NR 13 R 13 、-CF 3 、-CHF 2、 -CH 2 F 、 -OCF 3、- OCHF 2 、-SCF 3 、-SCF 2 H、-CN、-CO 2 H、-CO 2 R 13 、-CHO、-C(O)R 13 、-C(O)NH 2 、-C(O)NHR 13 、-C(O)NR 13 R 13 、-CONHSO 2 H、-C(O)NHSO 2 R 13 、及び-C(O)NR 13 SO 2 R 13 ;ここで、各R 11 及びR 13 は、C 1-6 アルキル基、C 2-6 アルケニル基、C 2-6 アルキニル基、及びC 3-7 環状アルキル基からそれぞれ独立して選択される;
但し、R1、R2 及びR3の1つ以上がH以外である]及び、
医薬的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。 - (a)R1、R2 及びR3が、H、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、C1-6アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される;又は
(b)R1、R2 及びR3の1つ又は2つがHであり、Hではない他のR1、R2 及びR3が、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、C1-6アルキル(例えばメチル)、置換アリール、置換ヘテロアリール、-OR(式中、Rは任意に置換されたアリールである)、及び-NHR(式中、Rは任意に置換されたアリールである)からなる群から独立して選択される;
請求項1に記載の医薬組成物。 - R3が存在し、ハロゲン、-OR(式中、Rは任意に置換されたアリールである)、及び-NHR(式中、Rは任意に置換されたアリールである)からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- (a)R3が、ハロゲン、-O-R(式中、Rは任意に置換されたアリールである)、及び-NHR(式中、Rは任意に置換されたアリールである)からなる群から選択される;又は
(b)R1がHであり、R2とR3の一方又は両方がH以外、例えばR2とR3の両方がH以外であるか、又はR2がHでありR3がH以外であるか、又はR3がHでありR2がH以外である;
請求項1に記載の医薬組成物。 - (b)R1がHであり、R2とR3の一方又は両方がH以外、例えばR2とR3の両方がH以外であるか、又はR2がHでありR3がH以外であるか、又はR3がHでありR2がH以外であり;かつ
H以外であるR2とR3のそれぞれが、ハロゲン、C1~C6アルキル、-OR(式中、Rは任意に置換されたアリールである)、-NHR(式中、Rは任意に置換されたアリールである)、置換されたアリール(例えば、置換フェニル)、及び置換されたヘテロアリール基からなる群から独立して選択される、請求項4に記載の医薬組成物。 - H以外であるR2とR3のそれぞれが、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、C1-6アルキル(例えばメチル)、置換アリール、置換ヘテロアリール、-OR(式中、Rは任意に置換されたアリールである)、及び-NHR(式中、Rは任意に置換されたアリールである)からなる群から独立して選択される、請求項5に記載の医薬組成物。
- R9とR10の一方がHであり、R9とR10の他方が、-C(O)R14 及び-C(O)OR14からなる群から選択され、ここで各R14は、式-(CH2)n(アリール)(式中、nは0又は1などの0~3の整数であり、前記アリールは任意に置換される)の基である、請求項1に記載の医薬組成物。
-
R9とR10の一方がHであり、R9とR10の他方が-C(O)OR14である、請求項7に記載の医薬組成物。 - R9とR10の一方がHであり、R9とR10の他方が-C(O)NR15R16 であり、各R15とR16が、(a)H、及び(b)式-(CH2)n(アリール)(式中、nは0又は1などの0~3の整数であり、前記アリールは任意に置換される)の基からなる群から独立して選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- R15とR16の両方ではなく一方がHである、請求項9に記載の医薬組成物。
- R9とR10の一方がHであり、R9とR10の他方が-C(O)R14であり、R14が、式-(CH2)n(アリール)(式中、nは0又は1などの0~3の整数であり、前記アリールは任意に置換される)の基である、請求項1に記載の医薬組成物。
- (b)R1、R2、及びR3が、H、ハロゲン、C1-6アルキル(例えばメチル)、置換アリール、及び置換ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され;又は
(c)R1、R2、及びR3の1つ又は2つがHであり、Hではないその他のR1、R2、及びR3が、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、C1-6アルキル(例えばメチル)、置換アリール、置換ヘテロアリール、-OR(式中、Rは任意に置換されたアリールである)、及び-NHR(式中、Rは任意に置換されたアリールである)からなる群から独立して選択され;又は
(d)R1がHであり、R2とR3の1つがH以外であり、ここで、HではないR2とR3の各々が、ハロゲン、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、C1-6アルキル(例えばメチル)、置換アリール、置換ヘテロアリール、-OR(式中、Rは任意に置換されたアリールである)、及び-NHR(式中、Rは任意に置換されたアリールである)からなる群から独立して選択される;
請求項11に記載の医薬組成物。 - R3が、ハロゲン、-OR(式中、Rは任意に置換されたアリールである)、及び-NHR(式中、Rは任意に置換されたアリールである)からなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 以下:
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)尿素(2)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-シアノフェニル)尿素(3)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(2-クロロフェニル)尿素(6)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(3-クロロフェニル)尿素(7)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素(8)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)尿素(9)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)尿素(10)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素(11)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(3-メトキシフェニル)尿素(12)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-メトキシフェニル)尿素(13)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(14)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(16)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-フェニル尿素(17)、
N-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-2-フェニルアセトアミド(18)、
N-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(19)、
(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)カルバミン酸フェニル(4)、
1-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(15)、
(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)カルバミン酸4-フルオロフェニル(5)、
からなる群から選択される、前記式Iの化合物、及びこれらの医薬的に許容し得る塩を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - 式Iの化合物又はその医薬的に許容し得る塩:
[式中
R 1 、R 2 及びR 3 が、H、ハロゲン、-CF 3 、-CHF 2 、-OCF 3 、-OCHF 2 、C 1-6 アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、-OR(式中、Rは任意に置換されたアリールである)、及び-NHR(式中、Rは任意に置換されたアリールである)からなる群からそれぞれ独立して選択され、当該置換ヘテロアリールが、最大12個の炭素原子を有し、かつO、N、及びSからそれぞれ独立して選択される1つ以上のヘテロ原子をその環系中に有し;ここで、前記アリール及びヘテロアリール基の各々の1つ以上の置換基又は1つ以上の任意の置換基は、以下の基からそれぞれ独立して選択される:ハロ、-OH、-OR5、-OC(O)R5、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR5、-OC(O)NR5R5、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR5)2、-NO2、-NH2、-NHR5、-NR5R5、-N+(-O-)R5R5、-NHC(O)H、-NHC(O)R5、-NR5C(O)R5、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR5R5、-NR5C(O)NHR5、-SH、-SR5、-S(O)H、-S(O)R5、-SO2R5、-SO2NH2、-SO2NHR5、-SO2NR5R5、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-CN、-CO2H、-CO2R5、-CHO、-C(O)R5、-C(O)NH2、-C(O)NHR5、-C(O)NR5R5、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R5、-C(O)NR5SO2R5、環状C3~C7アルキルアミノ、イミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、及びアゼチジニル;ここで、イミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、及びアゼチニルの各基は、以下の基の1つ以上により任意に置換される:C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7環状アルキル、ハロ、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR7、-OC(O)NR7R7、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR7)2、-NO2、-NH2、-NHR7、-NR7R7、-N+(-O-)R7R7、-NHC(O)H、-NHC(O)R7、-NR7C(O)R7、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR7R7、-NR7C(O)NHR7、-SH、-SR7、-S(O)H、-S(O)R7、-SO2R7、-SO2NH2、-SO2NHR7,-SO2NR7R7、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SCF2H、-CN、-CO2H、-CO2R7、-CHO、-C(O)R7、-C(O)NH2、-C(O)NHR7、-C(O)NR7R7、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R7、-C(O)NR7SO2R7、任意に置換されたアリール基、及び最大12個の炭素原子を有し、かつO、N、及びSからそれぞれ独立して選択される1つ以上のヘテロ原子をその環系中に有する任意に置換されたヘテロアリール基;ここで、前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれの1つ以上の任意の置換基は、以下の基からそれぞれ独立して選択される:C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はC3-7環状アルキル、ハロ、-OH、-OR8、-OC(O)R8、-OC(O)NH2、-OC(O)NHR8、-OC(O)NR8R8、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OR8)2、-NO2、-NH2、-NHR8、-NR8R8、-N+(-O-)R8R8、-NHC(O)H、-NHC(O)R8、-NR8C(O)R8、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NR8R8、-NR8C(O)NHR8、-SH、-SR8、-S(O)H、-S(O)R8、-SO2R8、-SO2NH2、-SO2NHR8,-SO2NR8R8、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SCF2H、-CN、-CO2H、-CO2R8、-CHO、-C(O)R8、-C(O)NH2、-C(O)NHR8、-C(O)NR8R8、-CONHSO2H、-C(O)NHSO2R8、及び-C(O)NR8SO2R8;ここで、各R5、R7、及びR8は、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、及びC3-7環状アルキル基から独立して選択される;
R9とR10の1つは、以下の段落(a)で定義される任意の基からそれぞれ独立して選択され、R9とR10のもう1つは、以下の段落(c)で定義される任意の基から選択される:
(a)H;
(c)-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)NR15R16ここで、各R14 は、式-(CH 2 ) n (アリール)(式中、nは0又は1などの0~3の整数であり、前記アリールは任意に置換される)の基であり、各R15及びR16は、(a)H、及び(b)式-(CH 2 ) n (アリール)(式中、nは0又は1などの0~3の整数であり、前記アリールは任意に置換される)の基からなる群から独立して選択されるが、R 15 及びR 16 のいずれもHである場合を除き、ここで、R14、R15、及びR16についての前記アリールのそれぞれの1つ以上の任意の置換基は、ハロ、-OH、-OR 11 、-OC(O)R 11 、-OC(O)NH 2 、-OC(O)NHR 11 、-OC(O)NR 11 R 11 、-OP(O)(OH) 2 、-OP(O)(OR 11 ) 2 、-NO 2 、-NH 2 、-NHR 11 、-NR 11 R 11 、-N + (-O - )R 11 R 11 、-NHC(O)H、-NHC(O)R 11 、-NR 11 C(O)R 11 、-NHC(O)NH 2 、-NHC(O)NR 11 R 11 、-NR 11 C(O)NHR 11 、-SH、-SR 11 、-S(O)H、-S(O)R 11 、-SO 2 R 11 、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NHR 11 、-SO 2 NR 11 R 11 、-CF 3 、-CHF 2、 -CH 2 F、-OCF 3、- OCHF 2 、-SCF 3 、-SCF 2 H、-CN、-CO 2 H、-CO 2 R 11 、-CHO、-C(O)R 11 、-C(O)NH 2 、-C(O)NHR 11 、-C(O)NR 11 R 11 、-CONHSO 2 H、-C(O)NHSO 2 R 11 、-C(O)NR 11 SO 2 R 11 ,環状C 3 ~C 7 アルキルアミノ、イミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アリール、及び最大12個の炭素原子を有し、O、N、及びSからそれぞれ独立して選択される1つ以上のヘテロ原子をその環系中に有するヘテロアリール;ここで、環状C 3 ~C 7 アルキルアミノ、イミダゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、以下の基の1つ以上により任意に置換される:C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル,C 3-7 環状アルキル、ハロ、-OH、-OR 13 、-OC(O)R 13 、-OC(O)NH 2 、-OC(O)NHR 13 、-OC(O)NR 13 R 13 、-OP(O)(OH) 2 、-OP(O)(OR 13 ) 2 、-NO 2 、-NH 2 、-NHR 13 、-NR 13 R 13 -N + (-O - )R 13 R 13 、-NHC(O)H、-NHC(O)R 13 、-NR 13 C(O)R 13 、-NHC(O)NH 2 、-NHC(O)NR 13 R 13 、-NR 13 C(O)NHR 13 、-SH、-SR 13 、-S(O)H、-S(O)R 13 、-SO 2 R 13 、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NHR 13 ,-SO 2 NR 13 R 13 、-CF 3 、-CHF 2、 -CH 2 F 、 -OCF 3、- OCHF 2 、-SCF 3 、-SCF 2 H、-CN、-CO 2 H、-CO 2 R 13 、-CHO、-C(O)R 13 、-C(O)NH 2 、-C(O)NHR 13 、-C(O)NR 13 R 13 、-CONHSO 2 H、-C(O)NHSO 2 R 13 、及び-C(O)NR 13 SO 2 R 13 ;ここで、各R 11 及びR 13 は、C 1-6 アルキル基、C 2-6 アルケニル基、C 2-6 アルキニル基、及びC 3-7 環状アルキル基からそれぞれ独立して選択される;
但し、R1、R2 及びR 3 の少なくとも1つは、存在する場合、H又はメチル以外であり、かつ
但し、さらに前記化合物は以下からは選択されない:
2-ブロモ-N-(5-クロロ-4,6-ジメチルイソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)アセトアミド、
N-(6-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド、及び
2-フェニル-N-(6-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソキサゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)アセトアミド。 - ヒトを含む温血動物における、(a)癌を治療する、(b)インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)及び/又はトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)を阻害する、又は(c)炎症性症状、感染性疾患、中枢神経系疾患又は障害、冠動脈性心疾患、慢性腎不全、麻酔後認知機能障害、女性生殖系の健康に関連する疾患症状又は障害、及び白内障からなる群から選択される、症状又は障害を治療するための医薬の製造における、請求項1~14のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用。
- ヒトを含む温血動物における、(a)癌を治療する、(b)インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)及び/又はトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)を阻害する、又は(c)炎症性症状、感染性疾患、中枢神経系疾患又は障害、冠動脈性心疾患、慢性腎不全、麻酔後認知機能障害、女性生殖系の健康に関連する疾患症状又は障害、及び白内障からなる群から選択される、症状又は障害を治療するための、請求項1~14のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容し得る塩を含有する医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021182007A JP2022033753A (ja) | 2015-08-27 | 2021-11-08 | トリプトファンジオキシゲナーゼ(ido1及びtdo)の阻害剤及び治療におけるその使用 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NZ71151415 | 2015-08-27 | ||
NZ711514 | 2015-08-27 | ||
PCT/NZ2016/050135 WO2017034420A1 (en) | 2015-08-27 | 2016-08-25 | Inhibitors of tryptophan dioxygenases (ido1 and tdo) and their use in therapy |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021182007A Division JP2022033753A (ja) | 2015-08-27 | 2021-11-08 | トリプトファンジオキシゲナーゼ(ido1及びtdo)の阻害剤及び治療におけるその使用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018525430A JP2018525430A (ja) | 2018-09-06 |
JP2018525430A5 JP2018525430A5 (ja) | 2019-10-10 |
JP7334041B2 true JP7334041B2 (ja) | 2023-08-28 |
Family
ID=58100623
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018511057A Active JP7334041B2 (ja) | 2015-08-27 | 2016-08-25 | トリプトファンジオキシゲナーゼ(ido1及びtdo)の阻害剤及び治療におけるその使用 |
JP2021182007A Pending JP2022033753A (ja) | 2015-08-27 | 2021-11-08 | トリプトファンジオキシゲナーゼ(ido1及びtdo)の阻害剤及び治療におけるその使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021182007A Pending JP2022033753A (ja) | 2015-08-27 | 2021-11-08 | トリプトファンジオキシゲナーゼ(ido1及びtdo)の阻害剤及び治療におけるその使用 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11414428B2 (ja) |
EP (1) | EP3350188B1 (ja) |
JP (2) | JP7334041B2 (ja) |
KR (1) | KR20180048798A (ja) |
CN (1) | CN108349997A (ja) |
AU (2) | AU2016312848A1 (ja) |
CA (1) | CA2996681C (ja) |
HK (1) | HK1258665A1 (ja) |
WO (1) | WO2017034420A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2996681C (en) * | 2015-08-27 | 2024-04-09 | Auckland Uniservices Limited | Inhibitors of tryptophan dioxygenases (ido1 and tdo) and their use in therapy |
WO2018223969A1 (zh) * | 2017-06-05 | 2018-12-13 | 复旦大学 | N-苄基色胺酮类衍生物作为色氨酸双加氧酶(tdo)抑制剂的用途 |
GB201809050D0 (en) | 2018-06-01 | 2018-07-18 | E Therapeutics Plc | Modulators of tryptophan catabolism |
TW202014408A (zh) * | 2018-07-03 | 2020-04-16 | 美商Ifm Due有限公司 | 用於治療與sting活性相關之病症的化合物及組合物 |
EP4052705A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-07 | Universität Basel Vizerektorat Forschung | Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions |
BR112023017582A2 (pt) | 2021-03-05 | 2023-12-05 | Univ Basel | Composições para o tratamento de doenças ou condições associadas ao ebv |
WO2023166492A2 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Antido Therapeutics International Sàrl | Dual inhibitors of tryptophan dioxygenases (ido1 and tdo) and their use in therapy |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008536884A (ja) | 2005-04-20 | 2008-09-11 | サノフィ−アベンティス | リパーゼ及びホスホリパーゼの阻害剤の形態のアゾール誘導体 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001079193A2 (en) | 2000-04-14 | 2001-10-25 | Corvas International, Inc. | Substituted hydrazinyl heteroaromatic inhibitors of thrombin |
JP2007529468A (ja) * | 2004-03-16 | 2007-10-25 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ベンズイソオキサゾール |
TW200633990A (en) | 2004-11-18 | 2006-10-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Amide compound |
DE102005038947A1 (de) * | 2005-05-18 | 2006-11-30 | Grünenthal GmbH | Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln |
DE102005026194A1 (de) * | 2005-06-06 | 2006-12-07 | Grünenthal GmbH | Substituierte N-Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
EP2227233B1 (en) | 2007-11-30 | 2013-02-13 | Newlink Genetics | Ido inhibitors |
US8461159B2 (en) | 2008-11-25 | 2013-06-11 | Jannsen Pharmaceutica BV | Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
US8598356B2 (en) * | 2008-11-25 | 2013-12-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
WO2010102778A2 (de) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Grünenthal GmbH | Substituierte 3-aminoisoxazolopyridine als kcnq2/3 modulatoren |
RU2012139491A (ru) | 2010-02-11 | 2014-03-20 | Вандербилт Юниверсити | Бензизоксазолы и азабензизоксазолы как аллостерические потенциаторы mglur4, композиции и способы лечения неврологических дисфункций |
CN103124733B (zh) | 2010-07-22 | 2016-03-30 | 巴斯夫欧洲公司 | 除草的异噁唑并[5,4-b]吡啶 |
EP2802212B1 (en) | 2012-01-12 | 2015-12-30 | Basf Se | Herbicidal isoxazolo[5,4-b]pyridines |
PL220630B1 (pl) | 2012-12-28 | 2015-11-30 | Inst Immunologii I Terapii Doświadczalnej Pan | Nowe sulfonamidowe pochodne izoksazolo[5,4-b]pirydyny o aktywności przeciwbakteryjnej, sposób ich wytwarzania oraz nowe zastosowanie 3-aminoizoksazolo[5,4-b]pirydyny |
HUE039473T2 (hu) | 2013-03-14 | 2019-01-28 | Curadev Pharma Private Ltd | Kinurenin útvonal inhibitorok |
EP3082802B1 (en) | 2013-12-03 | 2020-02-26 | Iomet Pharma Ltd. | Tryptophan-2,3-dioxygenase (tdo) and/or indolamine-2,3-dioxygenase (ido) inhibitors and their use |
US10888567B2 (en) | 2014-08-13 | 2021-01-12 | Auckland Uniservices Limited | Inhibitors of tryptophan dioxygenases (IDO1 and TDO) and their use in therapy |
CA2996681C (en) * | 2015-08-27 | 2024-04-09 | Auckland Uniservices Limited | Inhibitors of tryptophan dioxygenases (ido1 and tdo) and their use in therapy |
RU2619120C1 (ru) * | 2016-06-06 | 2017-05-12 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный аграрный университет" | 5-Хлор-3-(3-хлорфенилкарбоксамидо)-4,6-диметилизоксазоло[5,4-b]пиридин в качестве антидота 2,4-Д на подсолнечнике |
-
2016
- 2016-08-25 CA CA2996681A patent/CA2996681C/en active Active
- 2016-08-25 WO PCT/NZ2016/050135 patent/WO2017034420A1/en active Application Filing
- 2016-08-25 CN CN201680063267.2A patent/CN108349997A/zh active Pending
- 2016-08-25 KR KR1020187008532A patent/KR20180048798A/ko unknown
- 2016-08-25 EP EP16839685.1A patent/EP3350188B1/en active Active
- 2016-08-25 AU AU2016312848A patent/AU2016312848A1/en not_active Abandoned
- 2016-08-25 JP JP2018511057A patent/JP7334041B2/ja active Active
- 2016-08-25 US US15/755,750 patent/US11414428B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-21 HK HK19101029.2A patent/HK1258665A1/zh unknown
-
2021
- 2021-08-03 AU AU2021212003A patent/AU2021212003B2/en active Active
- 2021-11-08 JP JP2021182007A patent/JP2022033753A/ja active Pending
-
2022
- 2022-08-15 US US17/888,281 patent/US20220411438A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008536884A (ja) | 2005-04-20 | 2008-09-11 | サノフィ−アベンティス | リパーゼ及びホスホリパーゼの阻害剤の形態のアゾール誘導体 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Acta Poloniae Pharmaceutica-Drug Research,2003, Vol.60, No.4,pp.293-301 |
Acta Poloniae Pharmaceutica-Drug Research,2015.08.03, Vol.72, No.4,pp.727-735 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20180244692A1 (en) | 2018-08-30 |
JP2022033753A (ja) | 2022-03-02 |
JP2018525430A (ja) | 2018-09-06 |
AU2021212003A1 (en) | 2021-08-26 |
WO2017034420A1 (en) | 2017-03-02 |
CN108349997A (zh) | 2018-07-31 |
EP3350188B1 (en) | 2024-03-13 |
KR20180048798A (ko) | 2018-05-10 |
AU2016312848A1 (en) | 2018-03-29 |
CA2996681A1 (en) | 2017-03-02 |
CA2996681C (en) | 2024-04-09 |
AU2021212003B2 (en) | 2023-09-14 |
US11414428B2 (en) | 2022-08-16 |
EP3350188A1 (en) | 2018-07-25 |
EP3350188A4 (en) | 2019-04-03 |
HK1258665A1 (zh) | 2019-11-15 |
US20220411438A1 (en) | 2022-12-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7334041B2 (ja) | トリプトファンジオキシゲナーゼ(ido1及びtdo)の阻害剤及び治療におけるその使用 | |
US10774065B2 (en) | 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2 | |
RU2744988C2 (ru) | Соединения и композиции для подавления активности shp2 | |
AU2020203116B2 (en) | INHIBITORS OF TRYPTOPHAN DIOXYGENASES (IDO1 and TDO) AND THEIR USE IN THERAPY | |
JP6830948B2 (ja) | Midh1阻害剤としての縮合イミダゾール | |
TWI382974B (zh) | 作為吲哚胺2,3-二氧化酶調節劑之n-羥基甲脒基雜環化物 | |
CN107810176B (zh) | 作为mIDH1抑制剂的N-薄荷基苯并咪唑类化合物 | |
KR20210098960A (ko) | Helios의 소분자 분해제 및 사용 방법 | |
CN111065393A (zh) | 用于治疗皮肤疾病的吡咯并吡啶-苯胺类化合物 | |
US10577362B2 (en) | Substituted 2, 4-diamino-quinoline derivatives for use in the treatment of proliferative diseases | |
KR20240055788A (ko) | 신규한 ras 억제제 | |
WO2022015670A1 (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors | |
WO2022006412A2 (en) | Conjugates of ampk inhibitors and protac degraders and related uses | |
TWI722106B (zh) | 具有抗癌活性之嘌呤化合物 | |
TW202346292A (zh) | 作為週期蛋白依賴性激酶2抑制劑的磺醯胺基衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190823 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190823 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200626 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200728 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20201028 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210128 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210706 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211108 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20211108 |
|
C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20211130 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20220105 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20220111 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20220218 |
|
C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20220222 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20230124 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20230328 |
|
C302 | Record of communication |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C302 Effective date: 20230425 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230531 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230816 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7334041 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |