JP2007529468A - ベンズイソオキサゾール - Google Patents

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Abstract

【化１】
Figure 2007529468

本発明は式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体に関し、式中、ｍは１〜３の整数を示し；Ｘはアミノ、ヒドロキシ、−オキソ又は−Ｚ−Ｒ１を示し；Ｙは、Ｘが−Ｚ−Ｒ１を示す場合には不在であり、Ｘがオキソを示す場合には−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であり；Ｚはカルボニル、−オキシ−カルボニル−又は−ＮＲ５−カルボニル−を示し；Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１−Ｃ１−４アルキル−、−ＮＲ３Ｒ４又は−Ｈｅｔ１を示し；Ｒ２は水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ又はＣ１−４アルキルを示し；Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、Ａｒ３又はＣ１−４アルキルから選ばれ；Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキルカルボニル−又はＡｒ４−カルボニル−を示し；Ｒ６はＣ１−４アルキル、Ａｒ５、Ａｒ６−Ｃ１−４アルキル−又はＮＲ７Ｒ８より成る群から選ばれる置換基を示し；Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素、Ｈｅｔ４又はＣ１−４アルキルから選ばれ；Ｈｅｔ１はオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル又はピラゾリルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；Ｈｅｔ４はオキサゾリル又はイソオキサゾリルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；そしてＡｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４、Ａｒ５又はＡｒ６はそれぞれ独立して、場合によりハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルを示す。

Description

本発明は、Ｄ−アミノオキシダーゼ阻害活性及び精神分裂病（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）を含む精神障害への治療効果又は予防効果を示すベンズイソオキサゾール誘導体に関する。
Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（ＤＡＡＯ）は高度に選択的な酵素であり、それは特に小さい側鎖を有するもの、特にＤ−セリン及びＤ−アラニンを優先させて中性Ｄ−アミノ酸を分解する。それは、内因性及び外因性供給源に由来するＤ−アミノ酸を除去する解毒剤として作用することができたが、もっと最近、精神分裂病におけるＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体経路の調節に含まれる遺伝子として同定された（非特許文献１）。
両方ともＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるフェンサイクリジン（ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ）又はケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）の投与に続く精神分裂病患者における精神病的症状の増悪ならびに正常な人間における精神異常発現効果は、精神分裂病の病態生理学にＮＭＤＡ受容体機能不全が含まれることを示す。
グルタメートを介するＮＭＤＡ受容体の機能的活性化は、このリガンド型イオンチャンネルの調節部位が共−アゴニスト（ｃｏ−ａｇｏｎｉｓｔ）に占有されることを必要とする。Ｄ−セリンは、ＮＭＤＡ受容体のストリキニーネ非感受性グリシン部位の有力な内因性共−アゴニストである（非特許文献２）。ＤＡＡＯの活性は脳中のＤ−セリンを選択的に枯渇させ、従ってＮＭＤＡ−型グルタメート受容体活性を減衰させることができ、それは精神分裂病における最近提案された機構であるグルタメートシグナリングの機能低下を生じ得る。かくして本発明の目的は、ＤＡＡＯ活性を選択的に低下させ、従って精神分裂病患者における損なわれたＮＭＤＡ−型グルタメート受容体活性を改善する化合物を提供することである。
３−ピペラジニル及び３−ピペリジニル−ベンズイソオキサゾールが抗−精神病活性を有し、抗不安薬、筋肉弛緩薬、抗うつ薬、制吐薬として、ならびに老年痴呆と関連する攻撃性の処置において及び精神分裂病を含む人格障害の処置において有用であることは既知であり、例えば特許文献１及び特許文献２を参照されたい。これらの化合物は、精神障害におけるドパミン作用性経路に向けられており、従って、精神分裂病患者における正の（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）症状、すなわち幻覚及び妄想を処置する。特許文献３に、ある種の３−（アミノアルキルアミノ）−１．２−ベンズイソオキサゾール及び関連化合物が、アルツハイマー病のようなコリン作用性機能の低下を特徴とする種々の記憶機能不全の処置に有用であることが示された。特許文献３に記載されている化合物のいくつかは、モノアミンオキシダーゼを阻害し、従って抗うつ薬として有用であることも見出された。特許文献４に開示されている置換（ピリジニルアミノ）−ベンズイソオキサゾールに類似の有用性が伴う。
３−ピペラジニル−及び３−ピペリジニル−ベンズイソオキサゾールと比較して、本発明の化合物の特別な構造的相違は、これらの化合物をＤＡＡＯアンタゴニストとする。従って、これらの化合物は精神分裂病の負の（ｎｅｇａｔｉｖｅ）症状、すなわち情動、思考及びイニシアチブの虚弱又は他の認知障害と関連するＧＡＢＡ作用性経路に向けられる。
３−アルキルオキシ−アミノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ置換基を含んでなるさらに別のベンズイソオキサゾールは特許文献５及び特許文献６及び特許文献７に、局所麻酔薬、抗ヒスタミン薬、抗−炎症剤として、心臓血管効果を有するとして、特にβ−ブロッカーとして、ならびにパーキンソン病、うつ病及びアルツハイマー病を含むニューロパシーへの治療的及び予防的効果を有するとして記載されている。しかしながら、これらの化合物がＤＡＡＯ阻害活性を有し、従って精神障害、例えば特に精神分裂病の処置に有用であることは全く知られていない。
国際公開第９３／１６０７３号パンフレット 欧州特許出願公開第３５３ ８２１号明細書 国際公開第９４／１２４９５号パンフレット 欧州特許出願公開第５９４ ０００号明細書 欧州特許出願公開第７７９ ２８１号明細書 特開昭５２−０３１０７０号公報 特開昭５７−０２１３７７号公報 Ｃｈｕｍａｋｏｖ Ｉ．，ｅｔ ａｌ．著，ＰＮＡＳ Ｖｏｌ．９９，２００２年，ｐｐ．１３６７５−１３６８０ Ｍｏｔｈｅｔ Ｊ−Ｐ．，ｅｔ ａｌ．著，ＰＮＡＳ Ｖｏｌ．９７，２００２年，ｐｐ．４９２６−４９３１
従って、本発明の第１の目的は、精神障害、特に精神分裂病ならびに痛み、痙性、てんかんを含むＮＭＤＡ受容体機能不全に結び付けられる他の疾患ならびにアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害及び自閉症のような学習及び記憶が損なわれる疾患の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）のベンズイソオキサゾール誘導体の使用を提供することである。
前記で用いられた式（Ｉ）のベンズイソオキサゾール誘導体は、式（Ｉ）
Figure 2007529468
［式中、
ｍは１〜３の整数を示し；
Ｘはヒドロキシ、アミノ、−オキソ又は−Ｚ−Ｒ１を示し；
Ｙは存在しないか、又は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６を示し；
Ｚはカルボニル、−オキシ−カルボニル−、＝Ｎ−カルボニル−又は−ＮＲ５−カルボニルを示し；
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ａｒ１、Ａｒ２−Ｃ１−４アルキル−、−ＮＲ３Ｒ４又は−Ｈｅｔ１を示し；
Ｒ２は水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキルオキシ−、場合により１個もしくはそれより多いハロ原子で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−を示すか、あるいはＲ２は場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子で置換されていることができるＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、Ｈｅｔ２、Ａｒ３、Ｃ１−４アルキル又はハロ、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルから選ばれ；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−又はＡｒ４−カルボニル−を示し；
Ｒ６はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ａｒ５、Ａｒ６−Ｃ１−４アルキル−、−ＮＲ７Ｒ８又はＨｅｔ３より成る群から選ばれる置換基を示し；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素、Ｈｅｔ４、Ａｒ７、Ｃ１−４アルキル又はハロ、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルから選ばれ；
Ｈｅｔ１はオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ２はオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ３はオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ４はオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４、Ａｒ５、Ａｒ６又はＡｒ７はそれぞれ独立して、場合によりハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルを示す］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体から成る。
本発明のさらに別の目的において、式（Ｉ）の化合物の合成における中間生成物、すなわちその３−アミノ−１，２−ベンズイソオキサゾール誘導体及び３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール誘導体（下記の式（Ｉｇ）及び（Ｉａ）の化合物）がＤＡＡＯ阻害活性を有することが見出された。国際公開第００／０２７１９９号パンフレットに、いくつかの置換３−アミノ−１，２−ベンズイソオキサゾール誘導体が抗−トロンビン活性を有し、従って血栓塞栓性疾患、血管形成及び心臓バイパス手術後のような全身的高凝固性状態又は局所的高凝固性状態の処置において有用であることが示された。類似して、３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール誘導体のいくつかに関し、それらが形態発生的及び細胞伸長（ｃｅｌｌ ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ）活性を有することが既知であるが（Ｂｒａｎｃａ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．著，Ｐｌａｎｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，１０（１０），１９９１年，４９８−５００）、これらの誘導体ならびに３−アミノ−１，２−ベンズイソオキサゾール誘導体がＤＡＡＯ阻害活性を有し、従って前記のような精神障害の処置において有用であることは、これまで知られていなかった。
従って、本発明の１つの目的は、例えば精神分裂病のような精神障害の処置のための薬剤の製造における式（Ｉａ）又は（Ｉｇ）の化合物、
Figure 2007529468
そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体の使用を提供することであり、式中、
ｍは１〜３の整数を示し；特にｍは１を示し；
Ｒ２は水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキルオキシ−、場合により１個もしくはそれより多いハロ原子で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−を示すか、あるいはＲ２は場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子で置換されていることができるＣ１−４アルキルを示し；本発明の別の態様において、Ｒ２は水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はＣ１−４アルキルより成る群から選ばれる置換基を示し；本発明のさらに別の態様において、Ｒ２は水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキル又は１個もしくはそれより多いハロ原子で置換されたＣ１−４アルキルより成る群から選ばれる置換基を示し；本発明のさらにもっと別の態様において、Ｒ２は水素、クロロ、ニトロ、メチル、メトキシ又はヒドロキシカルボニルを示し；特定の態様において、Ｒ２は水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ニトロ、メチル、メトキシ又はヒドロキシカルボニルを示す。
従って、本発明の１つの目的は、精神分裂病患者における損なわれたＮＭＤＡ−型グルタメート受容体活性ならびに痛み、痙性、てんかんを含むＮＭＤＡ受容体機能不全に結び付けられる他の疾患ならびにアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩ
ＤＳ、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害及び自閉症のような学習及び記憶が損なわれる疾患の処置のための薬剤の製造における式（Ｉａ）の中間体の使用を提供することである。
さらに、Ｘが−Ｚ−Ｒ１を示す式（Ｉ）の化合物に関し、それらがＤＡＡＯ阻害活性を喪失せずに式（Ｉｇ）及び（Ｉａ）の３−アミノもしくは３−ヒドロキシ誘導体に加水分解される傾向があることが見出された。従って、本発明のさらに別の目的において、Ｘが−Ｚ−Ｒ１を示す式（Ｉ）の化合物は前記のような精神障害の処置におけるプロドラッグとして有用であり、それは、該化合物が生体系に投与されると、自然の化学反応、酵素触媒化学反応及び／又は代謝的化学反応あるいはそれぞれの組み合わせの結果として、さらに別の生物学的に活性な化合物に転換されるからである。Ｘが−Ｚ−Ｒ１を示す式（Ｉ）の化合物がＤＡＡＯ阻害活性を有することにかかわらず、この活性は典型的には３−アミノもしくは３−ヒドロキシ誘導体の活性より低い。従ってプロドラッグとしての該化合物の使用は、経口的バイオアベイラビリティー、薬力学的半減期などの向上を介して薬剤の有効性又は安全性を向上させるように働く。
前記の定義及び下記において用いられる場合、
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり；
−Ｃ１−４アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどを定義し；
−Ｃ１−６アルキルはＣ１−４アルキル及び６個の炭素原子を有するその高級同族体、例えばヘキシル、１，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチルなどを含むものとし；
−Ｃ１−４アルキルオキシは、１〜４個の炭素原子及び１個の酸素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどを定義し；
−カルボニル（ｉ）、オキシ−カルボニル−（ｉｉ）、＝Ｎ−カルボニル−（ｉｉｉ）及びＮＲ５−カルボニル（ｉｖ）は、それぞれ次式の２価の基を定義し；
Figure 2007529468
−オキソは、結合している炭素原子と一緒になってカルボニル部分を形成する酸素原子を定義する。
上記の定義及び下記において言及される複素環は、そのすべての可能な異性体を含むものとし、例えばトリアゾリルは１，２，４−トリアゾリル及び１，３，４−トリアゾリルも含み；オキサジアゾリルは１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル及び１，３，４−オキサジアゾリルを含み；チアジアゾリルは１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル及び１，３，４−チアジアゾリルを含む。
さらに、上記の定義及び下記において言及される複素環は、いずれの環炭素又は適宜ヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合していることもできる。かくして例えば複素環がイミダゾリルである場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、３−イミダゾリル、４−イミダゾリル及び５−イミダゾリルであることができ；それがチアゾリルである場合、それは２−チアゾリル、４−チアゾリル及び５−チアゾリルであるこ
とができ；それがベンゾチアゾリルである場合、それは２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル及び７−ベンゾチアゾリルであることができる。
上記で言及した製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むものとする。塩基の形態をそのような適した酸で処理することにより、後者を簡単に得ることができる。適した酸は、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などを含んでなる。
上記で言及した製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の塩基付加塩の形態を含むものとする。そのような塩基付加塩の形態の例は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム塩ならびにまた製薬学的に許容され得るアミン、例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩である。
逆に、適した塩基又は酸を用いる処理により、該塩の形態を遊離の酸もしくは塩基の形態に転換することができる。
上記で用いられた付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートなどである。
前記で用いられた立体化学的異性体という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができる可能な種々の異性体ならびにコンフォーメーション的形態を定義する。他に言及するか又はことわらない限り、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的及びコンフォーメーション異性体の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマー、エナンチオマー及び／又はコンフォーマーを含有する。純粋な形態又は互いとの混合物の両方における式（Ｉ）の化合物のすべての立体化学的異性体が本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物、特にベンズイソオキサゾール−窒素がＮ−酸化されているＮ−オキシドを含むものとする。
特定の態様において、本発明は、前記で定義された精神障害の処置のための薬剤の製造における、以下の制限の１個もしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する；
−ｍが１〜３の整数を示す；
−Ｘが−オキソ又は−Ｚ−Ｒ１を示す；
−Ｙは、Ｘが−Ｚ−Ｒ１を示す場合には存在せず、Ｘがオキソを示す場合には−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６を示す；
−Ｚがカルボニル、−オキシ−カルボニル−又は−ＮＲ５−カルボニル−を示す；
−Ｒ１がＣ１−４アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１−Ｃ１−４アルキル−、−ＮＲ３Ｒ４又は−Ｈｅｔ１を示す；
−Ｒ２が水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ又は場
合により１個もしくはそれより多いハロ原子で置換されていることができるＣ１−４アルキルを示し；特にＲ２が水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ又はＣ１−４アルキルを示す；
−Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して水素、Ａｒ３又はＣ１−４アルキルから選ばれる；
−Ｒ５が水素、Ｃ１−４アルキルカルボニル−又はＡｒ４−カルボニル−を示す；
−Ｒ６がＣ１−４アルキル、Ａｒ５、Ａｒ６−Ｃ１−４アルキル−又はＮＲ７Ｒ８より成る群から選ばれる置換基を示す；
−Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立して水素、Ｈｅｔ４又はＣ１−４アルキルから選ばれる；−Ｈｅｔ１がオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル又はピラゾリルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ、特に該複素環はＣ１−４アルキル、フェニル又は１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されており；特別な態様において、Ｈｅｔ１がイソオキサゾリル及びピラゾリルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環はアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されており、特に該複素環はＣ１−４アルキル、フェニル又は１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されている；
−Ｈｅｔ４がオキサゾリル又はイソオキサゾリルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ、特に該複素環はＣ１−４アルキル、フェニル又は１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されており；特別な態様において、Ｈｅｔ４がＣ１−４アルキル、フェニル又は１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたイソオキサゾリルを示す；
−Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４、Ａｒ５又はＡｒ６がそれぞれ独立してフェニルを示す。
本発明のさらに別の目的は、ＤＡＡＯ阻害活性を有する新規な化合物を提供することであり、該化合物は前記で定義された式（Ｉ）を有し、しかしながら、但し；
−Ｚが−オキシカルボニルであり且つＲ１がクロロ−もしくはニトロ−フェニル−である場合、Ｒ２はメチルオキシ−、エチルオキシ−、クロロ又はフルオロではなく、
−Ｚが−オキシカルボニルであり且つＲ１がメチル、メチルオキシ−、エチルオキシ−、フェニル、クロロフェニル、ニトロフェニル、クロロもしくはメチルで置換されたイソオキサゾリルであるか、又はＲ１がエチル及びメチルで置換されたピラゾリルである場合、Ｒ２は水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、エチルオキシ、メチルオキシ又はメチルではなく、
−Ｚが−ＮＲ５−カルボニルであり且つＲ１がメチル、メチルオキシ−、エチルオキシ−、ｔ−ブチルオキシ−、ベンジルオキシ−、フェニル又はジ−クロロフェニルである場合、Ｒ２は水素、ハロ、メチル又はトリフルオロメチルではなく、
−Ｚがオキシカルボニルであり且つＲ３又はＲ４がメチル、イソプロピル、プロピル、ｔ−ブチル又はクロロ、１個のメチル置換基もしくは１個のメチル及び１個のジ−クロロ−フェニル置換基で置換されたイソオキサゾリルである場合、Ｒ２は水素、クロロ又はメチルではない。
前記の但し書きを以って；
−Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ ｐｌｃ ＨＴＳカタログにおいて入手可能な特定のベンズイソオキサゾール、
−Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１１，２００２年，ｐ．２８９−３３５に開示されている特定の１，２−ベンズイソオキサゾール、
−Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９（５），１９８１年，ｐ．１０６１−１０７１に開示されている３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾールの活性ジアシル誘導体から得られる特定のポリアミド、
−Ａｃｔａ Ｐｏｌｏｎｉａｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ，４１（６），１９８４年，ｐ．６２５−６３１；Ｐｏｌｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ，３０（５），１９７８年，ｐ．１０６１−１０７１；Ｐｏｌｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ，１５（２），１９７９年，ｐ．２５７−２６０及びＣｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１０２（１１），１９６９年，ｐ．３７７５−３７８７に開示されている３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾールのアシル誘導体、
−日本特許出願第８０−９５４４７号明細書に開示されている特定の３−置換１，２−ベンズイソオキサゾールならびに
−Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０（６），１９７３年，ｐ．９５７−９６１に開示されている特定の３−アシルアミノベンズイソオキサゾール
が本新規なＤＡＡＯ阻害剤の種類から排除される。
興味深い群の化合物は、Ｚがオキシ−カルボニル又はＮＲ５−カルボニルを示す式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体であり、下記では式（Ｉｃ）
Figure 2007529468
［式中、
ｍは１〜３の整数を示し；
Ｘ１はＯ又はＮＲ５を示し；
Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ａｒ１、Ａｒ２−Ｃ１−４アルキル−、−ＮＲ３Ｒ４又はＨｅｔ１を示し；
Ｒ２は水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキルオキシ−、場合により１個もしくはそれより多いハロ原子で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−を示すか、あるいはＲ２は場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子で置換されていることができるＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、Ｈｅｔ２、フェニル、Ｃ１−４アルキル又はハロ
、ヒドロキシ、フェニルもしくはＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルから選ばれ；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル−カルボニル−又はＣ１−４アルキル−カルボニル−を示し；
Ｈｅｔ１はオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ２はオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
但し；
−Ｘ１が−Ｏ−であり且つＲ１がメチル、メチルオキシ−、エチルオキシ−、フェニル、クロロフェニル、ニトロフェニル、クロロもしくはメチルで置換されたイソオキサゾリルであるか、あるいはＲ１がエチル及びメチルで置換されたピラゾリルである場合、Ｒ２は水素、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメチルではなく、
−Ｘ１がＮＲ５であり且つＲ１がメチル、メチルオキシ−、エチルオキシ−、ｔ−ブチルオキシ−、ベンジルオキシ−、フェニル又はジ−クロロ−フェニルである場合、Ｒ２は水素、ハロ、メチル又はトリフルオロメチルではなく、
−Ｘ１が−Ｏ−であり且つＲ３又はＲ４がメチル、イソプロピル、プルピル、ｔ−ブチルあるいはクロロ、１個のメチル置換基又は１個のメチル及び１個のジ−クロロ−フェニル置換基で置換されたイソオキサゾリルである場合、Ｒ２は水素、クロロ又はメチルではない］
の化合物と称する。
上記の但し書きを以って；
−Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ ｐｌｃ ＨＴＳカタログにおいて入手可能な特定のベンズイソオキサゾール
が本ＤＡＡＯ阻害剤の組から排除される。
本発明の目的は、薬剤として用いるための式（Ｉｃ）の化合物を提供すること、特に例えば精神分裂病患者における損なわれたＮＭＤＡ−型グルタメート受容体活性を改善するための薬剤を含むがこれに限られない精神障害の処置用の薬剤の製造におけるようなＤＡＡＯ阻害剤としての式（Ｉｃ）の化合物の使用を提供することでもある。
特に、以下の制限の１個もしくはそれより多くが適用される式（Ｉｃ）の化合物を提供する：
−ｍが１である式（Ｉｃ）の化合物；
−Ｘ１がＯ又はＮＲ５；特にＮＲ５を示す式（Ｉｃ）の化合物；
−Ｒ１がＮＲ３Ｒ４又はＨｅｔ１、特にそれぞれ独立してＣ１−４アルキル及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたイソオキサゾリル又はイミダゾリルである式（Ｉｃ）の化合物；
−Ｒ２が水素、ハロ、特にクロロであるか、又はＲ２がＣ１−４アルキル、特にメチルを示す式（Ｉｃ）の化合物；
−Ｒ３及びＲ４が水素、Ｈｅｔ２及びＣ１−４アルキル、特に水素、メチル、プロピル、
イソプロピル又はｔ−ブチルからそれぞれ独立して選ばれる式（Ｉｃ）の化合物；
−Ｒ３が水素を示し、Ｒ４がＣ１−４アルキル、フェニル又はフェニルで置換されたＣ１−４アルキルである式（Ｉｃ）の化合物；
−Ｒ５が水素、フェニル−カルボニル−又はＣ１−４アルキル−カルボニル−を示す式（Ｉｃ）の化合物；
−Ｘ１がＯを示し、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立してＨｅｔ２、Ａｒ３、Ｃ１−４アルキル又はハロ、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルから選ばれる式（Ｉｃ）の化合物；下記では式（Ｉｅ）の化合物とも称される；
−Ｈｅｔ１がそれぞれ独立してＣ１−４アルキル及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたイソオキサゾリル又はイミダゾリルである式（Ｉｃ）の化合物；
−Ｈｅｔ２がＣ１−４アルキル及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたイソオキサゾリルである式（Ｉｃ）の化合物。
本発明の目的は、薬剤として用いるための式（Ｉｅ）の化合物を提供すること、特に例えば精神分裂病患者における損なわれたＮＭＤＡ−型グルタメート受容体活性を改善するための薬剤を含むがこれに限られない精神障害の処置用の薬剤の製造におけるようなＤＡＡＯ阻害剤としての式（Ｉｅ）の化合物の使用を提供することでもある。
特に、以下の制限の１個もしくはそれより多くが適用される式（Ｉｅ）の化合物を提供する：
−ｍが１である式（Ｉｅ）の化合物；
−Ｒ２が水素、ハロ、特にクロロ又はブロモであるか、又はＲ２がＣ１−４アルキル、特にメチルを示す式（Ｉｅ）の化合物；
−Ｒ３及びＲ４が水素、Ｈｅｔ２及びＣ１−４アルキル、特に水素、メチル、プロピル、イソプロピル又はｔ−ブチルからそれぞれ独立して選ばれる式（Ｉｅ）の化合物；あるいはまたＲ３及びＲ４がＨｅｔ２及びＣ１−４アルキル、特にメチル、プロピル、イソプロピル又はｔ−ブチルからそれぞれ独立して選ばれる式（Ｉｅ）の化合物；
−Ｈｅｔ２がＣ１−４アルキル及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたイソオキサゾリルである式（Ｉｅ）の化合物。
別の興味深い群の化合物は、Ｘがオキソを示し、Ｙが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６を示す式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体であり、下記では式（Ｉｄ）の化合物と称され、
Figure 2007529468
式中、
ｍは１〜３の整数を示し；
Ｒ６はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ａｒ５、Ａｒ６−Ｃ１−４アルキル−、−ＮＲ７Ｒ８又はＨｅｔ３を示し；
Ｒ２は水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキルオキシ−、場合により１個もしくはそれより多いハロ原子で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−を示すか、あるいはＲ２は場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子で置換されていることができるＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素、Ｈｅｔ４、Ａｒ７、Ｃ１−４アルキル又はハロ、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルから選ばれ；
Ｈｅｔ３はオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ４はオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ａｒ５、Ａｒ６又はＡｒ７はそれぞれ独立して、場合によりハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルを示し、
但し；
−ｍが１を示し且つＲ１がクロロ−もしくはニトロ−フェニルを示す場合、Ｒ２は水素、メトキシ−、エトキシ−、クロロ又はフルオロではなく；
−Ｒ１がエトキシ−又はメトキシ−を示す場合、Ｒ２は水素、ブロモ、フルオロ又はクロロではなく；
−Ｒ１がメチルを示す場合、Ｒ２は水素、ブロモ又はクロロではない。
前記の但し書きを以って；
−Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ ｐｌｃ ＨＴＳカタログにおいて入手可能な特定のベンズイソオキサゾール、
−Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１１，２００２年，ｐ．２８９−３３５に開示されている特定の１，２−ベンズイソオキサゾール、
−Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９（５），１９８１年，ｐ．１０６１−１０７１に開示されている３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾールの活性ジアシル誘導体から得られる特定のポリアミド、
−Ａｃｔａ Ｐｏｌｏｎｉａｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ，４１（６），１９８４年，ｐ．６２５−６３１；Ｐｏｌｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ，３０（５），１９７８年，ｐ．１０６１−１０７１；Ｐｏｌｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ，１５（２），１９７９年，ｐ．２５７−２６０及びＣｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１０２（１１），１９６９年，ｐ．３７７５−３７８５に開示されている３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾールのアシル誘導体、
−Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１０３（１），１９７９年，ｐ．１２３−１３２に開示されている３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾールの特定の転位アシル誘導体
が本新規なＤＡＡＯ阻害剤の種類から排除される。
本発明の目的は、薬剤として用いるための式（Ｉｄ）の化合物、特に例えば精神分裂病患者における損なわれたＮＭＤＡ−型グルタメート受容体活性を改善するための薬剤を含むがこれに限られない精神障害の処置用の薬剤の製造におけるようなＤＡＡＯ阻害剤としての式（Ｉｄ）の化合物の使用を提供することでもある。
特に、以下の制限の１個もしくはそれより多くが適用される式（Ｉｄ）の化合物：
−ｍが１である式（Ｉｄ）の化合物；
−Ｒ６がＣ１−４アルキル、Ａｒ５、Ａｒ６−Ｃ１−４アルキル−又はＮＲ７Ｒ８、特にＣ１−４アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１−４アルキル−である式（Ｉｄ）の化合物；
−Ｒ２が水素、ハロ又はＣ１−４アルキル、特にメチル又はクロロである式（Ｉｄ）の化合物；
−Ｒ７及びＲ８が水素、Ｈｅｔ４及びＣ１−４アルキル、特に水素、メチル、プロピル、Ｈｅｔ４、イソプロピル又はｔ−ブチルからそれぞれ独立して選ばれる式（Ｉｄ）の化合物；
−Ｈｅｔ４がそれぞれ独立してＣ１−４アルキル及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたイソオキサゾリル又はイミダゾリルである式（Ｉｄ）の化合物；
特に薬剤として用いるため、さらにもっと特定的に、前記の精神障害の処置用の薬剤の製造における、例えば精神分裂病の処置用の薬剤の製造における使用のための前記の群の化合物
を提供する。
好ましい群の化合物は、以下の制限の１個もしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
−Ｘが−オキソを示す式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ２が水素又はハロ、特に水素又はクロロを示す式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ６がＡｒ５、Ａｒ６−Ｃ１−４アルキル−、−ＮＲ７Ｒ８又はＨｅｔ３、特にフェニル、ベンジル、メチル及びジクロロフェニルで置換されたイソオキサゾリルを示すか、あるいはＲ６がＮＲ７Ｒ８を示す式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立して水素、Ｈｅｔ４又はＣ１−４アルキルから選ばれる式（Ｉ）の化合物；
−Ｈｅｔ４がそれぞれ独立してＣ１−４アルキル及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたイソオキサゾリル又はイミダゾリルを示す式（Ｉ）の化合物。
他の特定の群の化合物は、以下の制限の１個もしくはそれより多くが適用される化合物である；
−Ｘが−Ｚ−Ｒ１である式（Ｉ）の化合物；
−Ｚがオキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ１がモノ−もしくはジ（メチル）アミノ−である式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ１がＨｅｔ１、特にメチルで置換されたイソオキサゾリルである式（Ｉ）の化合物；−Ｒ２がトリフルオロメチル又はハロ、特にクロロである式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ３及び／又はＲ４がＣ１−４アルキル、特にメチル、プロピル、イソプロピル又はｔ−ブチルである式（Ｉ）の化合物；
−Ｚが−オキシ−カルボニル又は−ＮＲ５−カルボニルを示し、Ｒ１が−ＮＲ３Ｒ４又はＨｅｔ１である式（Ｉ）の化合物；
特に薬剤として用いるため、さらにもっと特定的に、例えば精神分裂病のような精神障害の処置用の薬剤の製造における使用のための前記の群の化合物。
本発明のさらに別の態様において、Ｒ２置換基は５もしくは６位にあり、Ｈｅｔ１置換基は場合によりメチルで置換されていることができる２’−イソオキサゾリルであり、特に該イソオキサゾリル置換基の５’位で置換されている。
本発明の目的は、Ｒ１がイソオキサゾリル、ピラゾリル又はベンズイソオキサゾリルより成る群から選ばれる複素環Ｈｅｔ１であり、ここで該Ｈｅｔ１は場合によりＣ１−４アルキル、フェニル及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ、但し、Ｒ１が置換イソオキサゾリルである場合、Ｒ２はクロロではない式（Ｉ）の化合物を提供することでもある。
本明細書の実験の部においてさらに例示する通り、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８が前記の通りに定義される式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）の化合物は一般に、以下の合成スキームを用いて製造される。
Figure 2007529468
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は前記の式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義される。
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ’がエステル残基を示し、本発明の出発材料である式（ＩＩ）の化合物は、周知の化合物であるか、又は周知の方法に従って合成することができる［例えばＣｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，４９，１９５５年，１１５９４、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，４４，１９７９年，３２９２又はＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１００，１９６７年，９５４］。第１段階（段階ａ）において、式（ＩＩ）の化合物を例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中で、塩基の存在下においてヒドロキシルアミンで処理し、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を製造する。
用いられる溶媒は特に制限されず、但しそれは反応を妨げず、且つある量の出発材料を溶解でき、それは例えばへキサン、トルエン、ジイソプロピルエーテル又はテトラヒドロフランであることができる。
用いられる塩基は、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸リチウム、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムもしくは炭酸水素リチウム、アルカリ金属水素化物、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化リチウムあるいはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化リチウムであることができる。
出発材料又は試薬に依存して反応温度を変えることができるが、通常は０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜５０℃の範囲内である。
出発材料、試薬又は反応温度に依存して反応時間を変えることができるが、通常それは１０分〜１０時間、好ましくは３０分〜５時間である。
反応の完了後、この方法の標的化合物を通常の方法に従って反応混合物から単離する。例えば蒸発により溶媒を除去し、残留物に酸性水溶液を加え（例えば塩酸を用いて）、沈殿する化合物を濾過し、抽出物を水で洗浄し、それを減圧下に高められた温度（例えば５０℃〜１５０℃の範囲内）で乾燥する。得られる標的化合物を、必要なら再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーにより精製することができる。
第２段階（段階ｂ）において、当該技術分野において既知の環化反応に従って、一般式（ＩＩ）を有する化合物から一般式（Ｉａ）を有する化合物を合成し、ここで式（ＩＩ）の化合物を不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はジイソプロピルエーテル中で、脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、クロロシラン及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて処理し、一般式（Ｉａ）のベンズイソオキサゾール及びその互変異性体（Ｉｂ）を製造する。
出発材料又は試薬に依存して反応温度を変えることができるが、通常は０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜７０℃の範囲内である。
出発材料、試薬又は反応温度に依存して反応時間を変えることができるが、通常それは１０分〜１０時間、好ましくは３０分〜５時間である。
反応の完了後、この方法の標的化合物を通常の方法に従って反応混合物から単離する。例えば蒸発により溶媒を除去し、残留物に酸性水溶液を加え（例えば塩酸を用いて）、沈殿する化合物を濾過し、抽出物を水で洗浄し、それを減圧下に高められた温度（例えば５０℃〜１５０℃の範囲内）で乾燥する。得られる標的化合物を、必要なら再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーにより精製することができる。
最後の段階（段階ｃ）において、式（Ｉｅ）のカルバメートエステル及び式（Ｉｆ）のウレアをベンズイソオキサゾール（Ｉａ）及びそのそれぞれの互変異性体（Ｉｂ）から、当該技術分野において既知のイソシアナートとの反応に従って合成する［例えばＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｍａｒｃｈ Ｊ．，Ｅｄ．，７９１，１９８５年，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＵＳＡ；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｔｒｅｉｔｗｅ
ｉｓｅｒ Ａ．ａｎｄ Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ Ｃ．Ｈ．，Ｅｄ．，７８５，１９８１年，ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＵＳＡを参照されたい］。場合により、イソシアナートへのアルコールの付加を有機金属化合物により［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃ ２６６３，１９６８年，１４７９］、光により［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２，１９７７年，１４２８］又は第３級アルコールの場合、リチウムアルコキシドにより［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，１９７８年，２６９０］触媒することもできる。この反応は通常、例えばトリエチルアミン、ジオキシン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンのような不活性溶媒中で行なわれる。出発材料又は試薬に依存して反応温度及び反応時間を変えることができるが、通常は室温で終夜行なわれる。
反応の完了後、この方法の標的化合物を通常の方法に従って反応混合物から単離する。例えば反応混合物中で沈殿する標的生成物を濾過することにより、あるいは反応混合物を中和し、続いて疎水性溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル）を加えて化合物を抽出し、有機層を水で洗浄し、それを減圧下及び高められた温度であるいは無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発により溶媒を除去することにより、標的化合物を単離する。得られる標的化合物を、必要なら再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーにより精製することができる。
本明細書中の実験の部においてさらに例示する通り、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が前記の通りに定義される式（Ｉｇ）、（Ｉｈ）及び（Ｉｉ）の化合物は一般に、対応する３−アミノベンズイソオキサゾール（Ｉｇ）から当該技術分野において既知の反応条件を用いて製造される（スキーム２）。
Figure 2007529468
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記の式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義される；
Ｒ９はＣ１−４アルキル、Ａｒ１、Ａｒ２−Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１を示し、ここでＡｒ１、Ａｒ２及びＨｅｔ１は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義される。
３−アミノベンズイソオキサゾールは一般に、例えばＪ．Ｈｅｔｅｒｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２６，１９８９年，１２９３に記載されている２−段階Ｓｈｕｔｓｋｅの合成を用いて製造される。Ｓｈｕｔｓｋｅの３−アミノベンズイソオキサゾールの合成は、適した２−フルオロベンゾニトリルへのアセトンオキシムの付加（段階ａ）、続いてその後の例えば塩酸を用いる酸−媒介環化（段階ｂ）を含む。
式（Ｉｈ）のウレア誘導体は一般に、当該技術分野において既知のイソシアナートとの反応に従って得られる（段階ｃ）［例えばＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｍａｒｃｈ Ｊ．，Ｅｄ．，７９１，１９８５年，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＵＳＡ；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｔｒｅｉｔｗｅｉｓｅｒ Ａ．ａｎｄ Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ Ｃ．Ｈ．，Ｅｄ．，７８５，１９８１年，ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＵＳＡを参照されたい］。この反応は通常、例えばジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンのような不活性溶媒中で行なわれる。出発材料又は試薬に依存して反応温度及び反応時間を変えることができるが、通常は室温で終夜行なわれる。
式（Ｉｉ）のアミドは一般に、当該技術分野において既知の対応するカルボン酸又はアシルハライドとの反応に従って得られる（段階ｄ）［例えばＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｔｒｅｉｔｗｅｉｓｅｒ Ａ．ａｎｄ Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ Ｃ．Ｈ．，Ｅｄ．，５４８，１９８１年，ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ＵＳＡを参照されたい］。
必要であるか、又は望ましい場合、以下のさらなる段階のいずれか１つもしくはそれより多くをいずれかの順序で行なうことができる：
（ｉ）残る保護基の除去；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態のさらに別の式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態への転換；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態の、式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第４級アミン又は溶媒和物への転換；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第４級アミン又は溶媒和物の、式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態への転換；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第４級アミン又は溶媒和物の、式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態の別のＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第４級アミン又は溶媒和物への転換；
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物として得られる場合、所望のエナンチオマーを得るための混合物の分割。
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体を、当該技術分野において既知の方法を用い、さらに別の本発明に従う化合物に転換することができる。
上記の方法において、中間化合物の官能基を保護基により遮断することが必要であり得ることは、当該技術分野における熟練者にわかるであろう。
保護することが望ましい官能基にはヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸が含まれる。ヒ
ドロキシのための適した保護基にはトリアルキルシリル基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、ベンジル及びテトラヒドロピラニルが含まれる。アミノのための適した保護基にはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸のための適した保護基にはＣ（１−６）アルキル又はベンジルエステルが含まれる。
官能基の保護及び脱保護は、反応段階の前又は後に行なうことができる。
保護基の使用は、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ Ｗ Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８）に記載されている。
さらに、式（Ｉ）の化合物中のＮ−原子を当該技術分野において既知の方法により、例えば２−プロパノン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような適した溶媒中でＣＨ３−Ｉを用い、メチル化することができる。
当該技術分野において既知の官能基変換の方法に従って式（Ｉ）の化合物を互いに転換することもでき、その方法のいくつかの例を下記に挙げる。
３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することもできる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンと、又は適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行なうことができる。適した無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロ−ペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、低級アルコール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
当該技術分野において既知の方法の適用により、式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体を得ることができる。選択的結晶化及びクロマトグラフィー法、例えば向流分配液体クロマトグラフィーなどのような物理的方法により、ジアステレオマーを分離することができる。
式（Ｉ）の化合物のいくつか及び本発明における中間体のいくつかは不斉炭素原子を含有し得る。該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体を、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば向流分配液体クロマトグラフィーなどの方法ような物理的方法により、ジアステレオ異性体を分離することができる。エナンチオマーはラセミ混合物から、最初に適した分割剤、例えばキラル酸を用いて該ラセミ混合物をジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転換し；次いで該ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を、例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば液体クロマトグラフィーなどの方法により物理的に分離し；そして最後に該分離されたジアステレオマー塩もしくは化合物を対応するエナンチオマーに転換することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体を、適した中間体及び出発材料の純粋な立体化学的異性体から得ることもでき、但し、介在する反応は立体特異的に起こる。
式（Ｉ）の化合物及び中間体のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。
上記で記載した反応法において用いられる中間体及び出発材料のいくつかは既知の化合物であり、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の方法に従って製造することができる。
下記の実験部分で記載する通り、式（Ｉ）の化合物ならびに式（Ｉａ）及び（Ｉｇ）の中間体のＤＡＡＯ阻害活性が試験管内で、ＤＡＡＯの触媒活性を測定する酵素アッセイにおいて示された。
従って本発明は、薬剤として又は治療において、さらに特定的に精神分裂病を含む精神障害の処置において用いるための式（Ｉ）の化合物、式（Ｉａ）の中間体、式（Ｉｇ）の中間体ならびにそれらの製薬学的に許容され得るＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体を提供する。式（Ｉ）の化合物、式（Ｉａ）の中間体、式（Ｉｇ）の中間体ならびにそれらの製薬学的に許容され得るＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体を、下記で本発明に従う化合物と呼ぶことができる。
本発明に従う化合物が特に有用である障害は、精神分裂病ならびに痛み、痙性、てんかんを含むＮＭＤＡ受容体機能不全に結び付けられる他の疾患ならびにアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害及び自閉症のような学習及び記憶が損なわれる疾患である。同様に、外傷又は発作のような脳損傷により引き起こされる疾患は利益を得ることができる。前記で言及した通り、本発明の化合物は精神分裂病における負の症状、すなわち精神分裂病患者の損なわれた社会的相互作用（例えば情動、思考及びイニシアチブの虚弱）及び認知障害の防除に有効である。ドパミンアンタゴニストは、精神分裂病における正の症状、すなわち精神病、攻撃行動及び不安の防除に有効であると報告されている。従って本発明の化合物は、ＤＡＡＯ阻害剤をドパミン阻害剤と組み合わせ、精神分裂病の正及び負の症状の両方の軽減を与える組み合わせ治療における使用に関して特に興味深い。
本発明に従う化合物の有用性の観点から、精神分裂病及び上記の他の疾患状態のような精神障害に苦しむ動物、例えば人間を含む哺乳類の処置のための方法を提供し、それは本発明に従う化合物の有効量を投与することを含んでなる。
該方法は、人間を含む温血動物への本発明に従う化合物の有効量の全身的又は局所的投与を含んでなる。当該技術分野における熟練者は、本発明に従うＤＡＡＯ阻害剤の治療的に有効な量が、ＤＡＡＯ活性を低下させるため且つ従って精神分裂病患者における損なわれたＮＭＤＡ−型グルタメート受容体活性を改善するために十分な量であることを認識するであろう。この量は、中でも損なわれたＮＭＤＡ−型グルタメート受容体活性のレベル、治療用調製物中の化合物の濃度及び患者の状態に依存して変る。一般に、例えば精神分裂病のような精神障害の処置のための治療薬として投与されるべきＤＡＡＯ阻害剤の量は、診療する医師が事例毎に（ｏｎ ａ ｃａｓｅ−ｂｙ−ｃａｓｅ ｂａｓｉｓ）決定するであろう。
一般に適した用量は、処置部位において０．５ｎＭ〜２００μＭ、そしてもっと通常には５ｎＭ〜５０μＭの範囲内のＤＡＡＯ阻害剤の濃度を生ずる用量である。これらの処置濃度を得るために、処置の必要な患者はおそらく体重のｋｇ当たりに０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、特に体重のｋｇ当たりに１０ｍｇ〜１００ｍｇを投与されるであろう。上記の通り、量は事例毎に変わり得る。これらの処置方法において、本発明に従う化合物は好ましくは投与前に調製される。本明細書下記で記載する通り、適した製薬学的調製物は既知の
方法により、周知且つ容易に入手可能な成分を用いて調製される。
さらにもっと別の側面において、本発明は前記のいずれかの精神障害又は適応症の処置のための薬剤の製造における本発明に従う化合物の使用を提供する。
治療的効果を達成するために必要な、本明細書で活性成分とも呼ばれる本発明に従う化合物の量は、もちろん特定の化合物、投与経路、受容者の年令及び状態ならびに処置されている特定の障害もしくは疾患と共に変るであろう。適した１日の用量は体重のｋｇ当たりに０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ、特に体重のｋｇ当たりに０．０５ｍｇ〜１０ｍｇである。処置方法は、１日当たりに１〜４回の摂取の管理に基づく活性成分の投与も含むことができる。
活性成分を単独で投与することができるが、それを製薬学的組成物として与えるのが好ましい。従って本発明はさらに、製薬学的に許容され得る担体又は希釈剤と一緒に本発明に従う化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合性であり、且つその受容者に有害でないという意味で「許容され得」なければならない。
薬学の技術分野において周知のいずれかの方法により、例えばＧｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．著，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０年，特にＰａｒｔ ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ
ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載されているような方法を用い、本発明の製薬学的組成物を調製することができる。活性成分として塩基の形態又は付加塩の形態における特定の化合物の治療的に有効な量を製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、担体は投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、経皮的又は非経口的のような全身的投与；あるいは吸入を介するか、鼻スプレー、点眼又はクリーム、ジェル、シャンプーなどを介するような局所的投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど：あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合によりいずれかの性質の小さい割合における適した添加剤と組み合わせて含むことができ、添加剤は皮膚にいずれの有意な有害な効果をも引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、又は軟膏として投与することができる。局所的適用に適した組成物として、薬剤を局所的に投与するために通常用いられるすべての組成物、例えばクリーム、ジェリー、包帯、シャンプー、チンキ剤、塗布剤、軟膏、膏薬、粉剤などを挙げることができる。該組成物の適用は、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンのようなプロペラントを用いるか、又はプロペラントを用いないエアゾール、例えばポンプスプレー、滴剤、ローション又は半固体、例えばスワブ（ｓｗａｂ）として適用することができる増粘された組成物によることができる。特に膏薬、クリーム、ジェリー、軟膏などのような半固体組成物は、簡便に用いられるであろう。
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。本明細書及び請求項で用いられる投薬単位形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ１杯、大さじ１杯などならびに分離されたそれらの複数である。
製薬学的組成物中における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を増すために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンあるいはそれらの誘導体を用いるのが有利でり得る。アルコールのような補助溶媒も製薬学的組成物中における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させることができる。水性組成物の調製において、本化合物の付加塩はそれらの向上した水溶性のために、明らかにより適している。
実験の部
下記で、「ＲＴ」という用語は室温を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、ＤＩＰＥはジイソプロピルエーテルを意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、ＣＤＩはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを意味し、ＫｔＢｕＯは２−プロパノール，２−メチル−，カリウム塩を意味する。
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
Figure 2007529468
Ｎ２−雰囲気下に室温においてヒドロキシルアミン（３Ｍ）の溶液を攪拌し、次いでＮａＯＨ（２４０ｍｌのＨ２Ｏ中の７．０５モル）及びサリチル酸メチル（７５０ｍｌのジオキサン中の３００ｇ）を滴下し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。完了後、反応溶媒を５０℃において蒸発させ、残る残留物を冷却し、１２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。混合物を１０〜１５℃で３０分間攪拌し、得られる沈殿を濾過し、氷−水で洗浄し、減圧下に９０℃で乾燥した。定量的に２−ヒドロキシベンズヒドロキサム酸を与えた（中間体１）。
Figure 2007529468
中間体１（ＴＨＦ中の１，９２Ｍ）の溶液を６０℃で攪拌した。ＣＤＩの溶液（ＴＨＦ中の３，８４Ｍ）を前記の溶液に還流下で３０分かけて加え、６０℃でさらに２時間還流させた。反応混合物を４０℃に冷却し、溶媒を蒸発させた。完了後、残る残留物を水でクエンチングし、１２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した。混合物を１０〜１５℃で３０分間攪拌し、得られる沈殿を濾過し、氷−水で洗浄し、減圧下に９０℃で乾燥した。定量的に３−ヒドロキシベンズイソオキサゾールを与えた（中間体２）。
実施例Ａ２
Figure 2007529468
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のアセトキシム（０．０５５モル）の溶液を室温で攪拌し、次いでＫｔＢｕＯ（０．０５５モル）を加え、溶液を室温でさらに３０分間攪拌した。２−シアノフルオロベンゼン（０．０５０モル）を滴下し、反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を２００ｍｌのイソプロピルエーテルの溶液及び２００ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中に注ぎ出し、１０分間激しく攪拌した。完了後、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物（収量：９ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）中に溶解した。２Ｎ ＨＣｌの溶液（１００ｍｌ）を加え、反応混合物を１時間還流させた。完了後、溶媒を蒸発させ、水性残留物をＫ２ＣＯ３の溶液でアルカリ性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。定量的に１−２−ベンズイソオキサゾール−３−アミン４．７ｇ（７０％），融点１１１℃を与えた（中間体３）。
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
Figure 2007529468
ジオキサン（５ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール（０．０００７モル）の溶液を室温で攪拌し、次いでイソシアン酸イソプロピル（０．００１０モル）を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応を完結させ、混合物を蒸発乾固した。残留物をＤＩＰＥ中で再結晶した。０．０８３ｇの化合物１（４７％の収率），融点１２１℃を与えた。
実施例Ｂ２
Figure 2007529468
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の中間体２の溶液にトリエチルアミン（０．００２５モル）を加えた。反応混合物を室温で攪拌し、次いで塩化ベンゾイル（０．００２５モル）を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をＨ２Ｏで２回洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、０．４３０ｇの化合物２（７２％の収率，融点６５℃）及び０．０３０ｇの化合物３（５％の収率，融点１１５℃）を与えた。
実施例Ｂ３
Figure 2007529468
イソプロピルエーテル（５ｍｌ）中の中間体３（０．００２５モル）の溶液にＴＨＦ（１ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。イソシアン酸フェニル（０．００５０モル）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。沈殿を濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄し、蒸発乾固した。残留物をＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上の逆相ＨＰＬＣ上で、１．６ｍｌ／分の流量を用いて（溶離条件：３種の移動相（移動相Ａ ９５％２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相
Ｂ：アセトニトリル；移動相 Ｃ：メタノール）を用い、６．５分内に１００％Ａから５０％Ｂ及び５０％Ｃへ，１分内に１００％Ｂへ，１分間１００％及び１．５分間１００％Ａを用いて再−平衡化の勾配条件を行なった）さらに精製し、０．０１０ｇの化合物４を与えた（５％の収率，融点２４６℃）。
実施例Ｂ４
Figure 2007529468
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の中間体３（０．００２５モル）及びトリエチルアミン（０．００２５モル）の混合物を室温で攪拌した。フェニルアセチルクロリド（０．００２５モル）を滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで２回洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をイソ
プロパノール中で結晶化させた。０．２１０ｇの化合物５（８４％の収率），融点１６４℃を与えた。
実施例Ｂ５
Figure 2007529468
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の中間体２（０．００２５モル）及びトリエチルアミン（０．００２５モル）の混合物を室温で攪拌した。２−メチルプロパノイルクロリド（０．００２５モル）を滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで２回洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２ ６０／４０）を用いて残留物をさらに精製し、０．３００ｇの化合物６（５９％の収率，融点８８℃）を与えた。
実施例Ｂ６
Figure 2007529468
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の中間体３（０．００２５モル）及びトリエチルアミン（０．００２５モル）の混合物を室温で攪拌した。２−メチルプロパノイルクロリド（０．００２５モル）を滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで２回洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）により残留物をさらに精製し、０．２３５ｇの化合物８及び１個の画分を与え、それをＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上の逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーを用い、１．６ｍｌ／分の流量で（溶離条件：３種の移動相（移動相Ａ ９５％２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相 Ｂ：アセトニトリル；移動相 Ｃ：メタノール）を用い、６．５分内に１００％Ａから５０％Ｂ及び５０％Ｃへ，１分内に１００％Ｂへ，１分間１００％及び１．５分間１００％Ａを用いて再−平衡化の勾配条件を行なった）さらに精製し、０．０１０ｇの化合物７（融点１３０℃）を与えた。
実施例Ｂ７
Figure 2007529468
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．００２５モル）の溶液に塩化ベンゾイル（０．００２５モル）を加えた。混合物を室温で攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の中間体３（０．００２５モル）を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をＨ２Ｏで２回洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）により残留物を精製し、０．０１０ｇの化合物９（２％の収率，融点１３３℃）及び１個の画分を与え、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤 ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）によりさらに精製し、０．２２５ｇの化合物１０（３８％の収率，融点９７〜１００℃）及び０．１００ｇの化合物１１（１７％の収率，融点１５４〜１６０℃）を与えた。
本明細書下記の表は、実施例Ａ１に従って製造されるさらなる化合物を示す。これらの化合物は、それぞれ実施例Ｂ１及びＢ２に従う対応するカルバメート及びエステルの合成のための中間化合物であるが、ＤＡＡＯ阻害活性を有することが示され、従って薬剤、特に精神分裂病及び前記で挙げた他の疾患状態の処置のための薬剤の製造における活性化合物として有用である。
Figure 2007529468
本明細書下記の表２及び３は、本明細書前記で示した実施例Ｂ２に従って製造されるさらなる化合物を示す。これらの化合物はＤＡＡＯ阻害活性を有することが示され、従って薬剤、特に精神分裂病及び前記で挙げた他の疾患状態の処置のための薬剤の製造における活性化合物として有用である。
Figure 2007529468
Figure 2007529468
本明細書下記の表４は、本明細書前記で示した実施例Ｂ１に従って製造されるさらなる化合物を示す。これらの化合物はＤＡＡＯ阻害活性を有することが示され、従って薬剤、特に精神分裂病及び前記で挙げた他の疾患状態の処置のための薬剤の製造における活性化合物として有用である。
Figure 2007529468
本明細書下記の表５は、本明細書前記で示した実施例Ｂ２に従って製造されるさらなる化合物を示す。これらの化合物はＤＡＡＯ阻害活性を有することが示され、従って薬剤、特に精神分裂病及び前記で挙げた他の疾患状態の処置のための薬剤の製造における活性化合物として有用である。
Figure 2007529468
Ｃ．薬理学的実施例
Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（ＤＡＡＯ；ＥＣ １．４．３．３）は、アミノ酸のＤ−立体異性体の酸化を触媒する。
一般的反応を：
Figure 2007529468
と記述することができる。
ＤＡＡＯの触媒活性の測定のための２つの試験管内法を開発した：
１．過酸化物法：補助酵素ホースラディッシュペルオキシダーゼを用い、生産される過酸化物の量を測定する。
２．ケト酸法：生成するαケト酸を測定する。
両方法は：
Ｎａｔａｔａ，Ｙ，Ｓｈｉｍｏｊｏ，Ｊ．，Ａｋｉｎｏ，Ｋ．著，Ｔｗｏ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ Ｄ−ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｏｘｉｄａｓｅ：ｆｏｒ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ ２０，１９８８年，ｐ１２３５−１２３８
から応用された。
実施例Ｃ．１：過酸化物法を用いるＤＡＡＯの試験管内阻害
ＤＡＡＯの触媒作用により生産される過酸化物の量を決定するための一般的な反応を：
Figure 2007529468
と記述することができる。
５０μｌの合計体積でＦＡＤ（５，５μｇ／ｍｌ）、ＨＲＰ（２００μｇ／ｍｌ）、ＤＨＢＳ（１６６７μｇ／ｍｌ）及び４−アミノアンチピリン（５００μｇ／ｍｌ）を含有する０．０１９Ｍピロリン酸ナトリウム緩衝液中の基質Ｄ−アラニン（７，５ｍＭ）と一緒に、ＤＡＡＯ（２，６μｇ／ｍｌ）を室温で６０分間インキュベーションする。化合物を０．５μｌの体積で１％の最終的なＤＭＳＯ濃度まで加えた。０．５Ｍリン酸塩緩衝液ｐＨ５．０の３０μｌの添加により反応を停止させた。４９２ｎｍにおける吸光度の測定により、キノン−イミン染料を検出した。すべての製品はＳｉｇｍａから購入された。
実施例Ｃ．２：ケト酸法を用いるＤＡＡＯの試験管内阻害
ＤＡＡＯの触媒作用により生産される過酸化物の量の決定のための一般的方法を：
Figure 2007529468
と記述することができる。
５０μｌの合計体積でＦＡＤ（１１μｇ／ｍｌ）及びウシ肝臓カタラーゼ（ＥＣ １．
１１．１．６）（４．３ｍｇ／ｍｌ）を含有する０．１９ｍＭピロリン酸緩衝液ｐＨ８．３中の基質Ｄ−アラニン（１５ｍＭ）と一緒に、ＤＡＡＯ（２０μｇ／ｍｌ）を室温で１０分間インキュベーションする。化合物を０．５μｌの体積で１％の最終的なＤＭＳＯ濃度まで加えた。１Ｎ ＨＣｌ中の２５μｌの１ｍＭ １，４−ジニトロフェニルヒドラジンの添加により反応を停止させる。室温における２回目の１０分間のインキュベーションの後、１７５μｌの０．６Ｎ ＮａＯＨを加え、生成するヒドラゾンを４５０ｎｍにおける吸光度の測定により検出する。すべての製品はＳｉｇｍａから購入された。
本明細書下記の表は、ＤＡＡＯ−活性への本発明に従う化合物の効果を挙げている。
Figure 2007529468
Ｄ．組成物実施例
以下の調製物は、本発明に従って動物及び人間の患者に全身的もしくは局所的に投与するのに適した典型的な製薬学的組成物を例示する。
これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」“Ａ．Ｉ．”は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る付加塩に関する。
実施例Ｄ．１：フィルム−コーティング錠
錠剤芯の調製
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）及び澱粉（２００ｇ）の混合物を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中のドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）及びポリビニルピロリドン（１０ｇ）の溶液で加湿した。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別した。次いで微結晶セルロース（１００ｇ）及び水素化植物油（１５ｇ）を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含んでなる１０．０００個の錠剤を与えた。
コーティング
変性エタノール（７５ｍｌ）中のメチルセルロース（１０ｇ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中のエチルセルロース（５ｇ）の溶液を加えた。次いでＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）及び１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を融解させ、ジクロロメタン（７５ｍｌ）中に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次いでオクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニル−ピロリドン（５ｇ）及び濃厚染料懸濁液（３０ｍｌ）を加え、全体を均一にした。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置において錠剤芯をコーティングした。

Claims (21)

  1. 精神障害の処置用の薬剤の製造のためのＤＡＡＯ阻害化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体の使用であって、該化合物が式
    Figure 2007529468
     ［式中、
    ｍは１〜３の整数を示し；
    Ｘはヒドロキシ、アミノ、−オキソ又は−Ｚ−Ｒ１を示し；
    Ｙは存在しないか、又は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６を示し；
    Ｚはカルボニル、−オキシ−カルボニル−、＝Ｎ−カルボニル−又は−ＮＲ５−カルボニルを示し；
    Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ａｒ１、Ａｒ２−Ｃ１−４アルキル−、−ＮＲ３Ｒ４又は−Ｈｅｔ１を示し；
    Ｒ２は水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキルオキシ−、場合により１個もしくはそれより多いハロ原子で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−を示すか、あるいはＲ２は場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子で置換されていることができるＣ１−４アルキルを示し；
    Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、Ｈｅｔ２、Ａｒ３、Ｃ１−４アルキル又はハロ、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルから選ばれ；
    Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−又はＡｒ４−カルボニル−を示し；
    Ｒ６はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ａｒ５、Ａｒ６−Ｃ１−４アルキル−、−ＮＲ７Ｒ８又はＨｅｔ３より成る群から選ばれる置換基を示し；
    Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素、Ｈｅｔ４、Ａｒ７、Ｃ１−４アルキル又はハロ、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルから選ばれ；
    Ｈｅｔ１はオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
    Ｈｅｔ２はオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
    Ｈｅｔ３はオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルか
    ら選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
    Ｈｅｔ４はオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
    Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４、Ａｒ５、Ａｒ６又はＡｒ７はそれぞれ独立して、場合によりハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルを示す］
    を有する使用。
  2. 式（Ｉ）の化合物に関し、
    ｍが１〜３の整数を示し；
    Ｘが−オキソ又は−Ｚ−Ｒ１を示し；
    Ｙが、Ｘが−Ｚ−Ｒ１を示す場合には存在せず、Ｘがオキソを示す場合には−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６を示し；
    Ｚがカルボニル、−オキシ−カルボニル−又は−ＮＲ５−カルボニル−を示し；
    Ｒ１がＣ１−４アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１−Ｃ１−４アルキル−、−ＮＲ３Ｒ４又は−Ｈｅｔ１を示し；
    Ｒ２が水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ又はＣ１−４アルキルを示し；
    Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して水素、Ａｒ３又はＣ１−４アルキルから選ばれ；
    Ｒ５が水素、Ｃ１−４アルキルカルボニル−又はＡｒ４−カルボニル−を示し；
    Ｒ６がＣ１−４アルキル、Ａｒ５、Ａｒ６−Ｃ１−４アルキル−又はＮＲ７Ｒ８より成る群から選ばれる置換基を示し；
    Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立して水素、Ｈｅｔ４又はＣ１−４アルキルから選ばれ；
    Ｈｅｔ１がオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル又はピラゾリルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ、特に該複素環はＣ１−４アルキル、フェニル又は１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されており；特定の態様において、Ｈｅｔ１がイソオキサゾリル及びピラゾリルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環はアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されており、特に該複素環はＣ１−４アルキル、フェニル又は１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されており；
    Ｈｅｔ４がオキサゾリル又はイソオキサゾリルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ、特に該複素環はＣ１−４アルキル、フェニル又は１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されてお
    り；特定の態様において、Ｈｅｔ４がＣ１−４アルキル、フェニル又は１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたイソオキサゾリルを示し；
    Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４、Ａｒ５又はＡｒ６がそれぞれ独立してフェニルを示す請求項１に従う使用。
  3. 請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、しかしながら但し、；
    −Ｚが−オキシカルボニルであり且つＲ１がクロロ−もしくはニトロ−フェニル−である場合、Ｒ２はメチルオキシ−、エチルオキシ−、クロロ又はフルオロではないか、
    −Ｚが−オキシカルボニルであり且つＲ１がメチル、メチルオキシ−、エチルオキシ−、フェニル、クロロフェニル、ニトロフェニル、クロロもしくはメチルで置換されたイソオキサゾリルであるか、又はＲ１がエチル及びメチルで置換されたピラゾリルである場合、Ｒ２は水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、エチルオキシ、メチルオキシ又はメチルではないか、
    −Ｚが−ＮＲ５−カルボニルであり且つＲ１がメチル、メチルオキシ−、エチルオキシ−、ｔ−ブチルオキシ−、ベンジルオキシ−、フェニル又はジ−クロロフェニルである場合、Ｒ２は水素、ハロ、メチル又はトリフルオロメチルではないか、あるいは
    −Ｚがオキシカルボニルであり且つＲ３又はＲ４がメチル、イソプロピル、プロピル、ｔ−ブチル又はクロロ、１個のメチル置換基もしくは１個のメチル及び１個のジ−クロロ−フェニル置換基で置換されたイソオキサゾリルである場合、Ｒ２は水素、クロロ又はメチルではない
    化合物。
  4. Ｒ１がイソオキサゾリル、ピラゾリル又はベンズイソオキサゾリルより成る群から選ばれる複素環Ｈｅｔ１であり、ここで該Ｈｅｔ１は場合によりＣ１−４アルキル、フェニル及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ、
    但し、Ｒ１が置換イソオキサゾリル又は置換ピラゾリルである場合、Ｒ２は水素、クロロ又はメチルではない
    式（Ｉ）の化合物。
  5. 薬剤として用いるための請求項３又は４に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. 精神分裂病の処置のための薬剤の製造における請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  7. 処置が必要な動物に式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、精神分裂病のような精神障害の処置方法。
  8. 精神障害の処置用の薬剤の製造におけるＤＡＡＯ阻害活性を有する中間体、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体の使用であって、該中間体が式（Ｉａ）又は（Ｉｇ）
    Figure 2007529468
     ［式中、
    ｍは１〜３の整数を示し；
    Ｒ２は水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキルオキシ−、場合により１個もしくはそれより多いハロ原子で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−を示すか、あるいはＲ２は場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子で置換されていることができるＣ１−４アルキルを示す］
    を有する使用。
  9. 式
    Figure 2007529468
     ［式中、
    ｍは１〜３の整数を示し；
    Ｘ１はＯ又はＮＲ５を示し；
    Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ａｒ１、Ａｒ２−Ｃ１−４アルキル−、−ＮＲ３Ｒ４又はＨｅｔ１を示し；
    Ｒ２は水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキルオキシ−、場合により１個もしくはそれより多いハロ原子で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−を示すか、あるいはＲ２は場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子で置換されていることができるＣ１−４アルキルを示し；
    Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、Ｈｅｔ２、フェニル、Ｃ１−４アルキル又はハロ、ヒドロキシ、フェニルもしくはＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルから選ばれ；
    Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル−カルボニル−又はＣ１−４アルキル−カルボニル−を示し；
    Ｈｅｔ１はオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
    Ｈｅｔ２はオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
    但し；
    −Ｘ１が−Ｏ−であり且つＲ１がメチル、メチルオキシ−、エチルオキシ−、フェニル、クロロフェニル、ニトロフェニル、クロロもしくはメチルで置換されたイソオキサゾリルであるか、あるいはＲ１がエチル及びメチルで置換されたピラゾリルである場合、Ｒ２は水素、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメチルではなく、
    −Ｘ１がＮＲ５であり且つＲ１がメチル、メチルオキシ−、エチルオキシ−、ｔ−ブチルオキシ−、ベンジルオキシ−、フェニル又はジ−クロロ−フェニルである場合、Ｒ２は水素、ハロ、メチル又はトリフルオロメチルではなく、
    −Ｘ１が−Ｏ−であり且つＲ３又はＲ４がメチル、イソプロピル、プルピル、ｔ−ブチルあるいはクロロ、１個のメチル置換基又は１個のメチル及び１個のジ−クロロ−フェニル置換基で置換されたイソオキサゾリルである場合、Ｒ２は水素、クロロ又はメチルではない］
    の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体。
  10. ｍが１であり；
    Ｘ１がＯ又はＮＲ５を示し；
    Ｒ１がＮＲ３Ｒ４又はＨｅｔ１であり；
    Ｒ２が水素、ハロであるか、又はＲ２がＣ１−４アルキルを示し；
    Ｒ３及びＲ４が水素、Ｈｅｔ２及びＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選ばれ；
    Ｒ５が水素又はＣ１−４アルキル−カルボニル−を示し；
    Ｈｅｔ１がそれぞれ独立してＣ１−４アルキル及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたイソオキサゾリル又はイミダゾリルであり；
    Ｈｅｔ２がＣ１−４アルキル及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたイソオキサゾリルである請求項９に従う化合物。
  11. ｍが１であり；
    Ｘ１がＮＲ５を示し；
    Ｒ１がＮＲ３Ｒ４又はＨｅｔ１であり；
    Ｒ２が水素、クロロ又はメチルであり；
    Ｒ３が水素を示し、Ｒ４がＣ１−４アルキル、フェニル又はフェニルで置換されたＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ５が水素、フェニル−カルボニル−又はＣ１−４アルキル−カルボニル−を示し；
    Ｈｅｔ１がそれぞれ独立してＣ１−４アルキル及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたイソオキサゾリル又はイミダゾリルであり；
    Ｈｅｔ２がＣ１−４アルキル及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたイソオキサゾリルである請求項９に従う化合物。
  12. Ｘ１がＯを示し、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立してＨｅｔ２、Ａｒ３、Ｃ１−４アルキル又はハロ、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示す請求項９に従う化合物。
  13. 薬剤として用いるための請求項９〜１２のいずれかに従う化合物。
  14. 精神分裂病のような精神障害の処置のための薬剤の製造における式（Ｉｃ）の化合物の使用。
  15. 製薬学的に許容され得る担体ならびに活性成分として請求項３、４又は９〜１２のいずれか１つに記載の化合物の有効ＤＡＡＯ阻害量を含んでなる製薬学的組成物。
  16. 処置が必要な動物に式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、精神分裂病のような精神障害の処置方法。
  17. 処置が必要な動物に式（Ｉａ）又は（Ｉｇ）の中間体の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、精神分裂病のような精神障害の処置方法。
  18. 式
    Figure 2007529468
     ［式中、
    ｍは０〜３の整数を示し；
    Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ａｒ１、Ａｒ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ３Ｒ４又はＨｅｔ１を示し；
    Ｒ２は水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキルオキシ−、場合により１個もしくはそれより多いハロ原子で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−を示すか、あるいはＲ２は場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子で置換されていることができるＣ１−４アルキル−を示し；
    Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、Ｈｅｔ２、Ａｒ３、Ｃ１−４アルキル又はハロ、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルから選ばれ；
    Ｈｅｔ１はオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ１は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
    Ｈｅｔ２はオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチアゾリルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ１は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−及び１個もしくはそれより多いハロ置換基で置換されたフェニルより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
    Ａｒ１、Ａｒ２又はＡｒ３はそれぞれ独立して、場合によりハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキルオキシから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるフェニルを示し、
    但し；
    −ｍが１を示し且つＲ１がクロロ−もしくはニトロ−フェニルを示す場合、Ｒ２は水素、メトキシ、エトキシ、クロロ又はフルオロではなく；
    −Ｒ１がエトキシ又はメトキシを示す場合、Ｒ２は水素、ブロモ、フルオロ又はクロロで
    はなく；
    −Ｒ１がメチルを示す場合、Ｒ２は水素、ブロモ又はクロロではない］
    の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体。
  19. 薬剤として用いるための式（Ｉｄ）の化合物。
  20. 精神分裂病のような精神障害の処置のための薬剤の製造における式（Ｉｄ）の化合物の使用。
  21. 処置が必要な動物に式（Ｉｄ）の中間体の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、精神分裂病のような精神障害の処置方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008542414A (ja) * 2005-06-06 2008-11-27 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング ＭＧｌＵＲ５、セロトニン（５−ＨＴ）及びノルアドレナリン受容体の阻害剤としての置換されたＮ−ベンゾ［Ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アミン誘導体及び医薬の製造へのその使用

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL380766A1 (pl) 2003-12-29 2007-03-19 Sepracor Inc. Benzo[d]izooksazol-3- olowe inhibitory DAAO
BRPI0418244A (pt) 2003-12-29 2007-04-17 Sepracor Inc composto, métodos para aumentar a concentração de d-serina e/ou diminuir a concentração de produtos tóxicos da oxidação de d-serina pela daao em um mamìfero, para tratar a esquizofrenia, para tratar ou prevenir a perda de memória e/ou cognição associadas com o mal de alzheimer, para tratar a ataxia ou para prevenir a perda da função neuronal caracterìstica de doenças neurodegenerativas, para intensificar a aprendizagem, memória e/ou cognição e para tratar dor neuropática, e, composição farmacêutica
DE102005018389A1 (de) * 2005-04-20 2006-10-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolderivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
DE102005038947A1 (de) * 2005-05-18 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
ES2566479T3 (es) 2006-01-06 2016-04-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Inhibidores de reabsorción de monoamina con base en tetralona
NZ569630A (en) 2006-01-06 2011-09-30 Sepracor Inc Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
EP2816024B8 (en) 2006-03-31 2018-04-04 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Chiral amines
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
RU2470011C2 (ru) 2007-05-31 2012-12-20 Сепракор Инк. Циклоалкиламины, содержащие в качестве заместителя фенил, как ингибиторы обратного захвата моноаминов
CN101519365B (zh) * 2009-03-27 2011-08-17 上海第二工业大学 一种水杨羟肟酸的改进生产方法
US20110112158A1 (en) 2009-11-11 2011-05-12 David Robert Bolin Benzisoxazole analogs as glycogen synthase activators
RU2014129903A (ru) 2011-12-20 2016-02-10 Санофи Изотиазолопиридин-2-карбоксамиды и их применение в качестве фармацевтических средств
US9505753B2 (en) 2012-08-08 2016-11-29 The Johns Hopkins University Inhibitors of D-amino acid oxidase
PL3092234T3 (pl) 2013-12-20 2018-07-31 Gilead Sciences, Inc. Skondensowane związki heterocykliczne jako modulatory kanałów jonowych
TWI675660B (zh) 2014-04-30 2019-11-01 國立臺灣大學 作為ｄ-胺基酸氧化酶抑制劑之已知化合物之用途
CN117618423A (zh) 2014-08-13 2024-03-01 奥克兰联合服务有限公司 色氨酸双加氧酶(ido1和tdo)的抑制剂和其在治疗中的用途
AU2016312848A1 (en) * 2015-08-27 2018-03-29 Auckland Uniservices Limited Inhibitors of tryptophan dioxygenases (IDO1 and TDO) and their use in therapy
CN105801511B (zh) * 2016-04-22 2018-01-02 山西大学 一种1,2‑苯并异恶唑啉‑3‑酮的制备方法
AU2017326359B2 (en) 2016-09-14 2021-02-04 National Chiao Tung University Novel substituted benzimidazole derivatives as D-amino acid oxidase (DAAO) inhibitors
WO2019043635A1 (en) 2017-09-01 2019-03-07 Richter Gedeon Nyrt. COMPOUNDS INHIBITING THE ACTIVITY OF D-AMINO ACID OXIDASE
US10927138B2 (en) * 2018-05-29 2021-02-23 Syneurx International (Taiwan) Corp. Inhibitors of D-amino acid oxidase (DAAO) and uses thereof
US11154531B2 (en) 2020-02-08 2021-10-26 Syneurx International (Taiwan) Corp. Compounds and pharmaceutical uses thereof
IL297485A (en) 2020-04-23 2022-12-01 Syneurx Int Taiwan Corp Compounds and their pharmaceutical uses

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69532039T2 (de) * 1994-08-30 2004-07-08 Sankyo Co., Ltd. Isoxazole

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008542414A (ja) * 2005-06-06 2008-11-27 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング ＭＧｌＵＲ５、セロトニン（５−ＨＴ）及びノルアドレナリン受容体の阻害剤としての置換されたＮ−ベンゾ［Ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アミン誘導体及び医薬の製造へのその使用

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