FR2799461A1 - Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation de dérivés d'hétérocycles à cinq chaînons pour préparer un médicament destiné à inhiber la peroxydation lipidique et/ ou les monoamine oxydases. Elle a en particulier pour objet l'utilisation desdits dérivés pour préparer un médicament destiné à traiter l'un des désordres ou l'une des maladies suivantes : la maladie de Parkinson, les démences séniles, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la schizophrénie, les dépressions, les psychoses. L'invention concerne notamment les composés suivants : - 4-[3, 5-bis (1, 1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-méthyl-2-thiazoleméthanamine; - 2-[({4-[3, 5-di (tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-1,3-thiazol-2-yl} méthyl) (méthyl) amino] - acétonitrile; - 2, 6-di (tert-butyl)-4-(2-{[(2-hydroxyéthyl) (méthyl) amino] méthyl} -1, 3-thiazol-4-yl) - phénol; - 3-[3,5-bis (1, 1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-4,5-dihydro-5-isoxazoleéthanol; ou leurs sels.

Description

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Dérivés d'hétérocycles à 5 chaînons, leur préparation et leur application à titre de médicaments La présente invention concerne l'utilisation de composés de formule générale (I) pour préparer un médicament destiné à inhiber les monoamine oxydases (MAO) et/ou la peroxydation lipidique. Elle a également pour objet, en tant que médicaments, des composés de formule générale (II) définie ci-après. Elle concerne de plus de nouveaux composés de formule générale (III).
Compte tenu du rôle potentiel des MAO et des ROS en physiopathologie, les nouveaux dérivés décrits répondant à la formule générale (I) peuvent produire des effets bénéfiques ou favorables dans le traitement de pathologies où ces enzymes et/ou ces espèces radicalaires sont impliquées. Notamment : # les troubles du système nerveux central ou périphérique comme par exemple les maladies neurologiques où l'on peut notamment citer la maladie de Parkinson, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'infarctus cérébral, l'hémorragie sub arachnoïde, l'épilepsie, le vieillissement, les démences séniles, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, les neuropathies périphériques, la douleur ; # la schizophrénie, les dépressions, les psychoses ; # les troubles de la mémoire et de l'humeur ; # les pathologies comme par exemple la migraine ; # les troubles du comportement, la boulimie et l' anorexie ; # les maladies auto-immunes et virales comme par exemple le lupus, le sida, les infections parasitaires et virales, le diabète et ses complications, la sclérose en plaques.
# l'addiction aux substances toxiques ; # les pathologies inflammatoires et prolifératives ;
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# et plus généralement toutes les pathologies caractérisées par une production excessive des ROS et/ou une participation des MAO.
Dans l'ensemble de ces pathologies, il existe des évidences expérimentales démontrant l'implication des ROS (Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705 ; Antioxid. Health.
Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1-52) ainsi que l'implication des MAO (Goodman & Gilman's : The pharmacological basis of therapeutics , 9th ed., 1995,431-519).
L'intérêt d'une combinaison des activités inhibitrice de MAO et inhibitrice de ROS est par exemple bien illustré dans la maladie de Parkinson. Cette pathologie est caractérisée par une perte des neurones dopaminergiques de la voie nigrostriatal dont la cause serait en partie liée à un stress oxydatif dû aux ROS. De la dopamine exogène à partir de L Dopa est utilisé en thérapeutique afin de maintenir des taux suffisants de dopamine. Les inhibiteurs de MAO sont aussi utilisés avec la L Dopa pour éviter sa dégradation métabolique mais n'agissent pas sur les ROS . Des composés agissant à la fois sur les MAO et les ROS auront donc un avantage certain.
La demande de brevet européen EP 432 740 décrit des dérivés d'hydroxyphénylthiazoles, lesquels peuvent être utilisés dans le traitement des maladies inflammatoires, en particulier les maladies rhumatismales. Ces dérivés d'hydroxyphénylthiazoles montrent des propriétés de piégeurs de radicaux libres et d'inhibiteurs du métabolisme de l'acide arachidonique (ils inhibent la lipoxygénase et la cyclooxygénase).
D'autres dérivés d'hydroxyphénylthiazoles ou d'hydroxyphényloxazoles sont décrits dans la demande de brevet PCT WO 99/09829. Ceux-ci possèdent des propriétés analgésiques.
Dans un domaine différent, la demanderesse a elle-même précédemment décrit dans la demande de brevet PCT WO 98/58934 des dérivés d'amidines ayant la faculté d'inhiber les NO Synthases et/ou la peroxydation lipidique.
La demanderesse a maintenant découvert de façon surprenante que certains intermédiaires des premières étapes de synthèse des amidines décrites dans la demande de brevet PCT WO 98/58934, et plus généralement certains dérivés d'hétérocycles à cinq chaînons, à savoir les produits de formule générale (I) définie ci-après, possèdent des propriétés d'inhibition des MAO et/ou d'inhibition de la peroxydation lipidique. Ces propriétés avantageuses offrent l'intérêt d'ouvrir à de tels composés de nombreuses applications dans le traitement des maladies neurodégénératives, et notamment celles indiquées précédemment.
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Selon l'invention, les composés répondant à la formule générale (I)
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dans laquelle : A représente soit un radical
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dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, le groupe OH ou un radical alkoxy ou alkyle, soit un radical
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dans lequel R4, R5, R6, R7 et R8 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH ou un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR10R11, R10 et R11représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12, ou bien RIO et R11 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R12 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou NR13R14,
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R13 et R14 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13 et R14 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, tels que par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR15, R15 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou NR16R17, R16 et R17 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R16 et R17 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, et W n'existe pas, ou représente une liaison, ou -O-, -S- ou -NR18-, dans lequel R18 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; soit un radical
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dans lequel Q représente -OR22, -SR22 ou -NR23R24, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR10R11, R10 et R11représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12, ou bien RIO et R11formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R12 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR13R14, R13 et R14 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13 et R14 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le
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groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R22 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, OH, halogène, nitro et alkoxy, R23 et R24 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical -CO-R25, R25 représentant un radical alkyle, et R19, R20 et R21 représentent, indépendamment, un hydrogène, un halogène, le groupe OH ou SR26, ou un radical alkyle, alkényle, alkoxy ou NR27R28, R26 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R27 et R28 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR29, ou bien R27 et R28 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R29 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou -NR30R31, R30 et R31 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R30 et R31 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, soit un radical
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dans lequel R32 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et T représente un radical -(CH2)m- avec m = 1 ou 2,
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soit enfin un radical
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dans lequel R33 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -#-NR34R35 ou -#-CHR36R37, # représentant un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, R34 et R35 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R36 et R37 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, OH, halogène, nitro, alkoxy ou NR10R11, R10et R11représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12, ou bien R10 et R11formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R12 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou NR13R14, R13 et R14 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13 et R14 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, tels que par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, et T représente un radical -(CH2)m- avec m = 1 ou 2 ; Het représente un hétérocycle à 5 chaînons contenant de 2 à 4 hétéroatomes, les chaînons comprenant des hétéroatomes étant choisis parmi -O-, -S- et -NR38-, R38, représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle ; R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, allènyle, allènylalkyle, alkynyle, cyanoalkyle, -(CH2)g-ZIR39, -(CH2)g-COR40, aryle, aralkyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, le groupement aryle des radicaux aryle, aralkyle,
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arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle étant lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué des radicaux alkyle, halogène, alkoxy, nitro, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z2R39 ou -(CH2)k-COR40, Z1 et Z2 représentant une liaison, -O-, -NR41- ou-S-, R39 et R41 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy ou cyanoalkyle, R40 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR42R43, R42 et R43 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle ou alkoxy, et R2 représente un atome d'hydrogène ; ou bien R1 et R2, pris ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, forment un groupe carbonyle ; B représente un atome d'hydrogène ou un radical -(CH2)g-Z3R44, Z3 représentant une liaison, -O-, -NR45- ou -S-, R44 et R45 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle ; Q représente l'un des radicaux NR46R47, OR48 ou SR49, dans lesquels : R46 et R47 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, allènyle, allènylalkyle, cyanoalkyle, -(CH2)g-Z4R50 ou -(CH2)k-COR51, ou encore un radical choisi parmi les radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle, le groupement aryle ou pyridinyle desdits radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi alkyle, halogène, nitro, alkoxy, cyano, cyanoalkyle,
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-(CH2)k-Z5R 50, -(CH2)k-COR51, Z4 et Z5 représentant une liaison, -O-, -NR52- ou -S-, ou R46 et R47 pris ensemble forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de 4 à 8 chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S-, -CO-, ledit hétérocycle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les radicaux -(CH2)k-Z6R55 et -(CH2)k-COR56, pouvant être par exemple une azétidine, une pipérazine, une homopipérazine, une 3,5-dioxopipérazine, une pipéridine, une pyrrolidine, une morpholine ou une thiomorpholine, Z6 représentant une liaison, -O-, -NR57- ou -S-, R50 et R52, représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle,
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R51 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, cyanoalkyle ou NR58R59, R58 et R59 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle, R53 et R54 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical -(CH2)k-Z7R60 ou -(CH2)k-COR61, Z7 représentant une liaison, -O-, -NR62- ou -S-, R60 et R62 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, allènyle, allènylalkyle, alkynyle, alkoxy, cyanoalkyle, aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle, le groupement aryle ou pyridinyle des radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué des radicaux alkyle, halogène, nitro, alkoxy, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z8R63 et -(CH2)k-COR64, R61 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR65R66, R65 et R66 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, Z8 représentant une liaison, -O-, -NR67- ou -S-, R63 et R67 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle ou alkoxy, R64 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènylalkyle, alkényle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR68R69, R68 et R69 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, R55 et R57 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, cyanoalkyle, aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle, le groupement aryle ou pyridinyle des radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, halogène, nitro, alkoxy, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z9R70 et -(CH2)k-COR71, R56 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR72R73, R72 et R73 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, Z9 représentant une liaison, -O-, -NR74- ou -S-,
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R70 et R74 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy ou cyanoalkyle, R71 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, cyanoalkyle ou NR75R76, R75 et R76 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, et R48 et R49 représentent un radical phényle ou pyridyle, ledit radical phényle ou pyridyle étant, d'une part, substitué par 0 à 2 substituants choisis parmi le groupe constitué des radicaux alkyle, hydroxy et halogène et, d'autre part, substitué : (i) soit par un ou deux substituants choisi parmi le groupe constitué des radicaux ((Ci-C6)alkyl)-R77 ; (ii) soit par deux substituants qui lorsqu'ils sont pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés forment un cycle pyridyle ou tétrahydropyridyle, étant entendu que lorsque le motif (i) est présent, le radical phényle ou pyridyle de R48 ou R49 peut être encore additionnellement substitué par deux substituants qui, pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés, forment un cycle phényle, R77 représentant un radical NR78R79 ou morpholyn-1-yle, imidazol-1-yle, 4,5-dihydro- 1H-imidazol-2-yle, thiomorpholin-1-yle, pipérazin-1-yle ou pipérazin-1-yle substitué par un radical alkyle ou alkylcarbonyle comptant de 1 à 4 atomes de carbone, R78 et R79 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, (CH2)pOH ou (CH2)p-pipéridyle, ou encore R48 et R49 représentent un radical tétrazolyle, cyano ou -CO-R80-, R80 représentant un radical hydroxy, -OR81 ou -NR82R83,
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R81 représentant un radical (C1-C4)-alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi le groupe constitué des radicaux hydroxy, (C1-C3)-alkoxy et (Ci-C3)-alkylamino, R82 et R83 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical
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(Cl-C6)-alkyle, ou encore, lorsque R82 représente un atome d'hydrogène ou un radical (CI-C4)-alkyle, R83 représente un radical hydroxy, (C1-C3)-alkoxy ou tétrazol-5-yle, R48 pouvant aussi représenter un atome d'hydrogène ; g et p, chaque fois qu'ils interviennent, étant indépendamment des entiers de 1 à 6, et k et n, chaque fois qu'ils interviennent, étant indépendamment des entiers de 0 à 6 ; ou des sels pharmaceutiquement acceptables de composés de formule générale (I) ; peuvent être utilisés pour préparer un médicament destiné à inhiber les monoamine oxydases, en particulier la monoamine oxydase B, et la peroxydation lipidique.
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En particulier, Het représentera un groupe imidazole, oxazole, thiazole, isoxazole ou isoxazoline.
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone. Par cycloalkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un système monocyclique carboné comptant de 3 à 7 atomes de carbone. Par alkényle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison). Par alkynyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une double insaturation (triple liaison). Par allènyle, on entend le radical-CH=C=CH2. Par aryle carbocyclique ou hétérocyclique, on entend un système carbocyclique ou hétérocyclique comprenant au moins un cycle aromatique, un système étant dit hétérocyclique lorsque l'un au moins des cycles qui le composent comporte un hétéroatome (0, N ou S). Par hétérocycle, on entend un système mono- ou polycyclique ledit système comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi 0, N et S et étant saturé, partiellement ou totalement insaturé ou aromatique. Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome halogène.
Par radicaux alkylthio, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkényle, alkynyle, allènylalkyle, cyanoalkyle et aralkyle, on entend respectivement les radicaux alkylthio, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkényle, alkynyle, allènylalkyle, cyanoalkyle et aralkyle dont le radical alkyle a la signification indiquée précédemment.
Par hétérocycle, on entend notamment les radicaux thiophène, pipéridine, pipérazine, quinoline, indoline et indole. Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Enfin, par halogène, on entend les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
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L'invention offre également, à titre de médicaments, les composés de formule générale (II)
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(II) dans laquelle : A représente soit un radical
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dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, le groupe OH ou un radical alkoxy ou alkyle, soit un radical
Figure img00110003

dans lequel R4, R5, R6, R7 et R8 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH ou un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR10R11, R10 et R11représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12, ou bien R10 et Rll formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R12 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou NR13R14,
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R13 et R14 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13 et R14 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, tels que par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR15, R15 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou NR16R17, R16 et R17 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R16 et R17 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, et W n'existe pas, ou représente une liaison, ou -O-, -S- ou -NR18-, dans lequel R18 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; soit un radical
Figure img00120001

dans lequel Q représente -OR22, -SR22 ou -NR23R24, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR10R11, R10 et R11 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12, ou bien R10 et R11 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R12 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR13R14, R13 et R14 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13 et R14 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le
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groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R22 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, OH, halogène, nitro et alkoxy, R23 et R24 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical -CO-R25, R25 représentant un radical alkyle, et R19, R20 et R21 représentent, indépendamment, un hydrogène, un halogène, le groupe OH ou SR26, ou un radical alkyle, alkényle, alkoxy ou NR27R28, R26 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R27 et R28 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR29, ou bien R27 et R28 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R29 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou -NR30R31, R30 et R31 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R30 et R31 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, soit un radical
Figure img00130001

dans lequel R32 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et T représente un radical -(CH2)m avec m = 1 ou 2,
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soit enfin un radical
Figure img00140001

dans lequel R33 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -E-NR34R35 ou -#-CHR36R37, E représentant un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, R34 et R35 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R36 et R37 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, OH, halogène, nitro, alkoxy ou NR10R11, R10 et R11représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12, ou bien RIO et R11formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R12 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou NR13R14, R13 et R14 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13 et R14 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, tels que par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, et T représente un radical -(CH2)m- avec m = 1 ou 2 ; Het représente un hétérocycle à 5 chaînons contenant de 2 à 4 hétéroatomes, les chaînons comprenant des hétéroatomes étant choisis parmi -O-, -S- et -NR38-, R38, représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle ; RI représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, allènyle, allènylalkyle, alkynyle, cyanoalkyle, -(CH2)g-Z1R39, -(CH2)g-COR40, aryle, aralkyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, le groupement aryle des radicaux aryle, aralkyle,
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arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle étant lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué des radicaux alkyle, halogène, alkoxy, nitro, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z2R39 ou -(CH2)k-COR40, ZI et Z2 représentant une liaison, -O-, -NR41- ou -S-, R39 et R41 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy ou cyanoalkyle, R40 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR42R43, R42 et R43 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle ou alkoxy, et R2 représente un atome d'hydrogène ; ou bien R1 et R2, pris ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, forment un groupe carbonyle ; B représente un atome d'hydrogène ou un radical -(CH2)g-Z3R44, Z3 représentant une liaison, -O-, -NR45- ou-S-, R44 et R45 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle ; # représente l'un des radicaux NR46R47, OR48 ou SR49, dans lesquels : R46 et R47 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, allènyle, allènylalkyle, cyanoalkyle, -(CH2)g-Z4R50 ou -(CH2)k-COR51, ou encore un radical choisi parmi les radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle, le groupement aryle ou pyridinyle desdits radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi alkyle, halogène, nitro, alkoxy, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z5R50, -(CH2)k-COR51, Z4 et Z5 représentant une liaison, -O-, -NR52- ou-S-, ou R46 et R47 pris ensemble forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de 4 à 8 chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S-,-CO-, ledit hétérocycle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmiles radicaux -(CH2)k-Z6R55 et -(CH2)k-COR56, pouvant être par exemple une azétidine, une pipérazine, une homopipérazine, une 3,5-dioxopipérazine, une pipéridine, une pyrrolidine, une morpholine ou une thiomorpholine, Z6 représentant une liaison, -O-, -NR57- ou -S-, R50 et R52, représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle,
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R51 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, cyanoalkyle ou NR58R59, R58 et R59 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle, R53 et R54 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical -(CH2)k-Z7R60 ou -(CH2)k-COR61, Z7 représentant une liaison, -O-, -NR62- ou -S-, R60 et R62 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, allènyle, allènylalkyle, alkynyle, alkoxy, cyanoalkyle, aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle, le groupement aryle ou pyridinyle des radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué des radicaux alkyle, halogène, nitro, alkoxy, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z8R63 et -(CH2)k-COR64, R61 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR65R66, R65 et R66 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, Z8 représentant une liaison, -O-, -NR67- ou -S-, R63 et R67 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle ou alkoxy, R64 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènylalkyle, alkényle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR68R69, R68 et R69 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, R55 et R57 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, cyanoalkyle, aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle, le groupement aryle ou pyridinyle des radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, halogène, nitro, alkoxy, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z9R70 et -(CH2)k-COR71, R56 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR72R73, R72 et R73 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, Z9 représentant une liaison, -O-, -NR74- ou-S-,
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R70 et R74 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy ou cyanoalkyle, R71 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, cyanoalkyle ou NR75R76, R75 et R76 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, et R48 et R49 représentent un radical phényle ou pyridyle, ledit radical phényle ou pyridyle étant, d'une part, substitué par 0 à 2 substituants choisis parmi le groupe constitué des radicaux alkyle, hydroxy et halogène et, d'autre part, substitué : (i) soit par un ou deux substituants choisi parmi le groupe constitué des radicaux
Figure img00170001

((C1-C6)alkyl)-R77 ; (ii) soit par deux substituants qui lorsqu'ils sont pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés forment un cycle pyridyle ou tétrahydropyridyle, étant entendu que lorsque le motif (i) est présent, le radical phényle ou pyridyle de R48 ou R49 peut être encore additionnellement substitué par deux substituants qui, pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés, forment un cycle phényle, R77 représentant un radical NR78R79 ou morpholyn-1-yle, imidazol-1-yle, 4,5-dihydro- lH-imidazol-2-yle, thiomorpholin-1-yle, pipérazin-1-yle ou pipérazin-1-yle substitué par un radical alkyle ou alkylcarbonyle comptant de 1 à 4 atomes de carbone, R78 et R79 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, (CH2)pOH ou (CH2)p-pipéridyle, ou encore R48 et R49 représentent un radical tétrazolyle, cyano ou -CO-R80-, R80 représentant un radical hydroxy, -OR81 ou -NR82R83, R81 représentant un radical (CI-C4)-alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi le groupe constitué des radicaux hydroxy, (CI-C3)-alkoxy et (Ci-C3)-alkylamino, R82 et R83 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical
Figure img00170002

(Cl-C6)-alkyle, ou encore, lorsque R82 représente un atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C4)-alkyle, R83 représente un radical hydroxy, (CI-C3)-alkoxy ou tétrazol-5-yle, R48 pouvant aussi représenter un atome d'hydrogène ; g et p, chaque fois qu'ils interviennent, étant indépendamment des entiers de 1 à 6, et k et n, chaque fois qu'ils interviennent, étant indépendamment des entiers de 0 à 6 ;
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à l'exception toutefois des produits de formules générales (E) et (E')
Figure img00180001

(E) (E') dans lesquelles : A représente un radical
Figure img00180002

dans lequel l'un des radicaux Q, R19, R20 et R21 représente le groupe OH ou alkoxy, deux autres étant des radicaux alkyle et le dernier un atome d'hydrogène ; Y représente 0 ou S ; B, RI, R2, n et 2 étant tels que définis précédemment ; ou les sels pharmaceutiquement acceptables de produits de formule générale (II).
De préférence, les médicaments de formule générale (II) seront choisis parmi les composés suivants :
Figure img00180003

- 4-[3,5-bis(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-méthyl-2-thiazoleméthanamine ; - 2,6-di(tert-butyl)-4-(2-{[méthyl(2-propynyl)amino]méthyl}-1,3-thiazol-4-yl)phénol ; - 2-[({4-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-1,3-thiazol-2-yl}méthyl)(méthyl)amino]acétonitrile ; - 5-[({4-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-1,3-thiazol-2-yl}méthyl)(méthyl)amino]- pentanenitrile ; -6-[({4-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-l,3-thiazol-2-yl}méthyl)(méthyl)amino]- hexanenitrile ;
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Figure img00190001

- 2,6-di(tert-butyl)-4-(2-{[(2-hydroxyéthyl)(méthyl)amino]méthyl}-1,3-thiazol-4-yl)phénol ; - 4-(2-{[benzyl(méthyl)amino]méthyl}-1,3-thiazol-4-yl)-2,6-di(tert-butyl)phénol ; - 2,6-di(tert-butyl)-4-{2-[(méthyl-4-nitroanilino)méthyl]-1,3-thiazol-4-yl}phénol ; - 2,6-di(tert-butyl)-4-(2-{ [4-(diméthylamino)(méthyl)anilino]méthyl -1,3-thiazol-4-yl)- phénol ; - {4-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-1,3-thiazol-2-yl}méthylcarbamate de benzyle ; - 4-[2-(aminométhyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2,6-di(tert-butyl)phénol ; - 2,6-di(tert-butyl)-4-(2-{ [méthyl(4-nitrobenzyl)amino]méthyl}-l,3-thiazol-4-yl)phénol ;
Figure img00190002

- 4-(2-{[(4-aminobenzyl)(méthyl)amino]méthyl}-1,3-thiazol-4-yl)-2,6-di(tert-butyl)phénol ; - 2,6-di(tert-butyl)-4-(2-{ [(4-nitrobenzyl)amino]méthyl}-1,3-thiazol-4-yl)phénol ; - 4-(2-{ [(4-aminobenzyl)amino]méthyl}-l,3-thiazol-4-yl)-2,6-di(tert-butyl)phénol ; - 4-[3,5-bis( 1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-méthyl-N-(4-aminophényl)- 2-thiazoleméthanamine ; - 4-[3,5-bis(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-méthyl-N-(4-nitrophényl)- IH-imidazole-2-méthanamine ; - 4-[3,5-bis(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-méthyl-N-(4-nitrophényl)- 1H-imidazole-2-méthanamine ;
Figure img00190003

- 4-[3,5-bis(l,l-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-méthyl-N-(4-aminophényl)- 1H-imidazole-2-méthanamine ; - 4-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-méthyl-N-(4-nitrobenzoyl)- 1H-imidazole-2-méthanamine ; - 4-[3,5-bis-(l,l-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-méthyl-N-(4-aminobenzoyl)- lH-imidazole-2-méthanamine ; - 3-[3,5-bis(l,l-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-4,5-dihydro-5-isoxazoleéthanol ; - 2-[3,5-bis(l ,l-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-4-oxazoleéthanol ;
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ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Plus préférentiellement, les médicaments de formule générale (II) seront choisis parmi les composés suivants : - 4-[3,5-bis(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-méthyl-2-thiazoleméthanamine ; - 2-[({4-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-l,3-thiazol-2-yl}méthyl)(méthyl)amino]- acétonitrile ; - 2,6-di(tert-butyl)-4-(2-{ [(2-hydroxyéthyl)(méthyl)amino]méthyl}-l ,3-thiazol-4-yl)- phénol ;
Figure img00200001

- 3- [3,5-bis( 1, l-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-4,5-dihydro-5-isoxazoleéthanol ; ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
L'invention concerne aussi les nouveaux produits de formule générale (III)
Figure img00200002

(III) dans laquelle : A représente soit un radical
Figure img00200003

dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, le groupe OH ou un radical alkoxy ou alkyle,
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soit un radical
Figure img00210001

dans lequel R4, R5, R6, R7 et R8 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH ou un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR10R11, R10et R11représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12, ou bien R10 et R11 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R12 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou NR13R14, R13 et R14 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13 et R14 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, tels que par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR15, R15 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou NR16R17, R16 et R17 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R16 et R17 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, et W n'existe pas, ou représente une liaison, ou -O-, -S- ou -NR18-, dans lequel R18 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
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soit un radical
Figure img00220001

dans lequel Q représente -OR22, -SR22 ou -NR23R24, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR10R11, RIO et R11 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12, ou bien RIO et R11formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R12 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR13R14, R13 et R14 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13 et R14 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R22 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, OH, halogène, nitro et alkoxy, R23 et R24 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical -CO-R25, R25 représentant un radical alkyle, et R19, R20 et R21 représentent, indépendamment, un hydrogène, un halogène, le groupe OH ou SR26, ou un radical alkyle, alkényle, alkoxy ou NR27R28, R26 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R27 et R28 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR29, ou bien R27 et R28 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle
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pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R29 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou -NR30R31, R30 et R31 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R30 et R31 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, soit un radical
Figure img00230001

dans lequel R32 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et T représente un radical -(CH2)m- avec m = 1 ou 2, soit enfin un radical
Figure img00230002

dans lequel R33 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -#-NR34R35 ou -#-CHR36R37, E représentant un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, R34 et R35 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R36 et R37 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, OH, halogène, nitro, alkoxy ou NR10R11, R10 et Rll représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12, ou bien R10 et R11 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes
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incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R12 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou NR13R14, R13 et R14 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13 et R14 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, tels que par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, et T représente un radical -(CH2)m- avec m = 1 ou 2 ; Het représente un hétérocycle à 5 chaînons contenant de 2 à 4 hétéroatomes, les chaînons comprenant des hétéroatomes étant choisis parmi -O-, -S- et -NR38-, R38, représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle ; R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, allènyle, allènylalkyle, alkynyle, cyanoalkyle, -(CH2)g-Z1R39, -(CH2)g-COR40, aryle, aralkyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, le groupement aryle des radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle étant lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué des radicaux alkyle, halogène, alkoxy, nitro, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z2R39 ou -(CH2)k-COR40, Z1 et Z2 représentant une liaison, -O-, -NR41- ou -S-, R39 et R41 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy ou cyanoalkyle, R40 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR42R43, R42 et R43 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle ou alkoxy, et R2 représente un atome d'hydrogène ; ou bien RI et R2, pris ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, forment un groupe carbonyle ; B représente un atome d'hydrogène ou un radical -(CH2)g-Z3R44, Z3 représentant une liaison, -O-, -NR45- ou-S-,
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R44 et R45 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle ; # représente l'un des radicaux NR46R47, OR48 ou SR49, dans lesquels : R46 et R47 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, allènyle, allènylalkyle, cyanoalkyle, -(CH2)g-Z4R50 ou -(CH2)k-COR51, ou encore un radical choisi parmi les radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle, le groupement aryle ou pyridinyle desdits radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi alkyle, halogène, nitro, alkoxy, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z5R50, -(CH2)#-COR51, Z4 et Z5 représentant une liaison, -O-, -NR52- ou -S-, ou R46 et R47 pris ensemble forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de 4 à 8 chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S-,-CO-, ledit hétérocycle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les radicaux -(CH2)k-Z6R55 et -(CH2)k-COR56, pouvant être par exemple une azétidine, une pipérazine, une homopipérazine, une 3,5-dioxopipérazine, une pipéridine, une pyrrolidine, une morpholine ou une thiomorpholine, Z6 représentant une liaison, -O-, -NR57- ou-S-, R50 et R52, représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle, R51 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, cyanoalkyle ou NR58R59, R58 et R59 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle, R53 et R54 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical -(CH2)k-Z7R60 ou -(CH2)k-COR61, Z7 représentant une liaison, -O-, -NR62- ou -S-, R60 et R62 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, allènyle, allènylalkyle, alkynyle, alkoxy, cyanoalkyle, aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle, le groupement aryle ou pyridinyle des radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué des radicaux alkyle, halogène, nitro, alkoxy, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z8R63 et -(CH2)k-COR64, R61 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR65R66,
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R65 et R66 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, Z8 représentant une liaison, -O-, -NR67- ou -S-, R63 et R67 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle ou alkoxy, R64 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènylalkyle, alkényle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR68R69, R68 et R69 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, R55 et R57 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, cyanoalkyle, aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle, le groupement aryle ou pyridinyle des radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, halogène, nitro, alkoxy, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z9R70 et -(CH2)k-COR71, R56 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR72R73, R72 et R73 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, Z9 représentant une liaison, -O-, -NR74- ou -S-, R70 et R74 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy ou cyanoalkyle, R71 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, cyanoalkyle ou NR75R76, R75 et R76 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, et R48 et R49 représentent un radical phényle ou pyridyle, ledit radical phényle ou pyridyle étant, d'une part, substitué par 0 à 2 substituants choisis parmi le groupe constitué des radicaux alkyle, hydroxy et halogène et, d'autre part, substitué : (i) soit par un ou deux substituants choisi parmi le groupe constitué des radicaux
Figure img00260001

((Ci-C6)kYl)-R (ii) soit par deux substituants qui lorsqu'ils sont pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés forment un cycle pyridyle ou tétrahydropyridyle, étant entendu que lorsque le motif (i) est présent, le radical phényle ou pyridyle de R48 ou R49 peut être encore additionnellement substitué par deux substituants qui, pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés, forment un cycle phényle,
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R77 représentant un radical NR78R79 ou morpholyn-1-yle, imidazol-1-yle, 4,5-dihydro- 1H-imidazol-2-yle, thiomorpholin-1-yle, pipérazin-1-yle ou pipérazin-1-yle substitué par un radical alkyle ou alkylcarbonyle comptant de 1 à 4 atomes de carbone, R78 et R79 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, (CH2) pOH ou (CH2)p-pipéridyle, ou encore R48 et R49 représentent un radical tétrazolyle, cyano ou -CO-R80-, R80 représentant un radical hydroxy, -OR81 ou -NR82R83, R81 représentant un radical (C1-C4)-alkyl éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi le groupe constitué des radicaux hydroxy, (C1-C3)-alkoxy et (Ci-C3)-alkylamino, R82 et R83 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)-alkyle, ou encore, lorsque R82 représente un atome d'hydrogène ou un radical
Figure img00270001

(CI-C4)-alkyle, R83 représente un radical hydroxy, (CI-C3)-alkoxy ou tétrazol-5-yle, R48 pouvant aussi représenter un atome d'hydrogène ; g et p, chaque fois qu'ils interviennent, étant indépendamment des entiers de 1 à 6, et k et n, chaque fois qu'ils interviennent, étant indépendamment des entiers de 0 à 6 ; à l'exception toutefois des produits de formules générales (E) et (E')
Figure img00270002

(E) (E') dans lesquelles : A représente un radical
Figure img00270003

dans lequel l'un des radicaux Q, R19, R20 et R21 représente le groupe OH ou alkoxy, deux autres étant des radicaux alkyle et le dernier un atome d'hydrogène ; Y représente 0 ou S ;
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B, R1, R2, n et # étant tels que définis précédemment ; étant également entendu que : - lorsque A représente un radical
Figure img00280001

dans lequel R32 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkylcarbonyle, T représentent un radical -(CH2)2-, alors 92 ne représente pas l'un des radicaux phénoxy, phénylthio, phénylamino, phénylalkoxy, phénylalkylthio, phénylalkylamino substitués sur le groupe phényle par un radical amino ou nitro ; - et lorsque A représente un radical
Figure img00280002

dans lequel Q représente OR22, R22 représentant H, alkyle ou alkylcarbonyle, et R19, R20 et R21 représentent, indépendamment, un hydrogène, un halogène, le groupe OH ou un radical alkyle ou alkoxy, alors Q ne représente pas l'un des radicaux phénoxy, phénylthio, phénylamino, phénylalkoxy, phénylalkylthio, phénylalkylamino substitués sur le groupe phényle par un radical amino ou nitro ; ou les sels de produits de formule générale (III).
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De préférence, les produits de formule générale (III) seront choisis parmi les composés suivants : - 2,6-di(tert-butyl)-4-(2-{ [méthyl(2-propynyl)amino]méthyl}-1,3-thiazol-4-yl)phénol ;
Figure img00290001

- 2-[({4-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-1,3-thiazol-2-yl}méthyl)(méthyl)amino]- acétonitrile ; - 5-[({4-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-l,3-thiazol-2-yl}méthyl)(méthyl)amino]- pentanenitrile ;
Figure img00290002

- 6-[({4-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-1,3-thiazol-2-yl}méthyl)(méthyl)amino]hexanenitrile ; - 2,6-di(tert-butyl)-4-(2-{[(2-hydroxyéthyl)(méthyl)amino]méthyl}-1,3-thiazol-4-yl)phénol ; - 4-(2-{ [benzyl(méthyl)amino]méthyl}-1,3-thiazol-4-yl)-2,6-di(tert-butyl)phénol ; - 2,6-di(tert-butyl)-4-(2-{[4-(diméthylamino)(méthyl)anilino]méthyl}-1,3-thiazol-4-yl)phénol ; - {4-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-1,3-thiazol-2-yl}méthylcarbamate de benzyle ; ou les sels de ces derniers.
D'une façon générale, les composés de formule générale (I), (II) ou (III) précédemment définis, dans lesquels se retrouvent, indépendamment, les radicaux suivants : # A représentant: - soit le radical
Figure img00290003

dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, le groupe OH ou un radical alkoxy ou alkyle,
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- soit le radical
Figure img00300001

dans lequel R4, R5, R6, R7 et R8 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, le groupe OH ou un radical alkyle ou alkoxy, R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et W n'existe pas, ou représente une liaison, -O-, -S- ou -NR18-, R18 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; - soit le radical
Figure img00300002

dans lequel Q représente -OR22, -SR22 ou -NR23R24, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR10R11, R10 et R11représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12, ou bien R10 et R11formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R 12 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR13R14, R13 et R14 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13 et R14 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit
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hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R22 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, OH, halogène, nitro et alkoxy, R23 et R24 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, et R19, R20 et R21 représentent, indépendamment, un hydrogène, un halogène, le groupe OH ou SR26, ou un radical alkyle, alkényle, alkoxy ou NR27R28, R26 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R27 et R28 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - soit le radical
Figure img00310001

dans lequel R32 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et T représente le radical -(CH2)2- - soit enfin le radical
Figure img00310002

dans lequel R33 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -#- NR34R35 ou -#-CHR36R37, # représentant un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, R34 et R35 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R36 et R37 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué par un ou
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plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, OH, halogène, nitro, alkoxy ou NR10R11,
R10 et R11représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12, ou bien R10 et R11 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de
1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine,
R 12 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou NR13R14,
R13 et R14 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13 et R14 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, tels que par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, et T représente le radical -(CH2)- ; # Het représentant : - soit le radical
Figure img00320001

- soit le radical
Figure img00320002

- soit le radical
Figure img00320003
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- soit enfin le radical
Figure img00330001

# # représentant : - soit le radical NR46R47 dans lequel R46 et R47 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, allènyle, allènylalkyle, cyanoalkyle ou -(CH2)k-COR51, ou encore un radical choisi parmi les radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle, le groupement aryle ou pyridinyle desdits radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, cyano et cyanoalkyle
R51 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, - soit le radical OH ; seront préférés.
Dans certains cas, les composés selon la présente invention (i. e. les composés de formule générale (I), (II) ou (III)) peuvent comporter des atomes de carbone asymétriques. Par conséquent, les composés selon la présente invention ont deux formes énantiomères possibles, c'est-à-dire les configurations "R" et "S". La présente invention inclut les deux formes énantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "RS". Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés.
L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (II) ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule générale (II), ainsi que l'utilisation des composés de formule générale (II) pour préparer un médicament destiné à inhiber la peroxydation lipidique et/ou les monoamine oxydases.
L'invention concerne de plus, à titre de médicaments, les composés de formule générale (III) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne de même des
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compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (III) ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule générale (III), ainsi que l'utilisation des composés de formule générale (III) pour préparer un médicament destiné à inhiber la peroxydation lipidique et/ou les monoamine oxydases.
En particulier, les composés de formule générale (I), (II) ou (III) peuvent être utilisés pour préparer un médicament destiné à traiter l'un des désordres ou l'une des maladies suivantes : la maladie de Parkinson, les démences séniles, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la schizophrénie, les dépressions, les psychoses.
Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate, oxalate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66 :1 (1977).
La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires.
Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, etc.
La dose d'administration envisagée pour médicament selon l'invention est comprise entre 0,1mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
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Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par le procédé décrit ci-dessous.
PRÉPARATION DES COMPOSÉS DE L'INVENTION : Les préparations des composés de l'invention qui répondent à la formule générale (I) mais ne répondent pas à la formule générale (II), et plus généralement celles de tous les composés pour lesquels Ç2 représente OR48 ou SR49, sont effectuées de façon analogue à celles décrites dans la demande de brevet PCT WO 99/09829 et la demande de brevet européen EP 432 740.
Les préparations des composés de l'invention qui répondent à la formule générale (I) et à la formule générale (II) mais ne répondent pas à la formule générale (III) sont effectuées de façon analogue à celles décrites dans la demande de brevet PCT WO 98/58934.
La préparation des composés de formule générale (III) est décrite ci-après.
Préparation des composés de formule générale (III) Les composés de formule générale (III) peuvent être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (IV), (V), (VI) et (VII), dans lesquelles A, B, #, R1, R2, Het, et n sont tels que définis ci-dessus, #' représente NR46H, L est un groupe partant comme par exemple un halogène et Gp est un groupe protecteur, par exemple un groupement 2- (triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEM) ou un autre groupe protecteur connu de l'homme du métier, et notamment ceux cités dans : Protective groups in organic synthesis, 2nd ed., (John Wiley & Sons Inc., 1991), par les 4 voies synthétiques illustrées ci-dessous (schéma 1).
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Figure img00360001
Schéma 1 Voie 1 : Het est thiazole et Q est NR46R47 Les amines et les carboxamides de formule générale (III), schéma 2, dans laquelle A, B, R1, R2, R46, R47, Het, g, k et n sont tels que définis ci-dessus, sont préparés par condensation des amines de formule générale (V) avec les acides carboxyliques (ou les chlorures d'acide correspondants) de formule générale (VIII) dans les conditions classiques de la synthèse peptidique ou avec les aldéhydes ou dérivés halogénés halogènes (Hal = atome halogène) de formule générale (XI) et (XII) pour conduire aux amines de formule générale (III). Les dérivés de formule générale (V) sont accessibles par une voie générale de synthèse décrite dans Biorg. and Med. Chem. Lett., 1993, 3, 915 et Tetrahedron Lett., 1993. 34, 1901, et plus particulièrement dans la demande de brevet WO 98/58934. Lorsque R46 = H, les composés de formule générale (V) sont fabriqué selon un protocole décrit dans la demande de brevet WO 98/58934 en utilisant Z-Gly-NH2 à la place du N-Boc-sarcosinamide.
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Figure img00370001
Schéma 2 Voie 2 : est oxazole ou thiazole, RI et R2, avec le carbone qui les porte, forment un groupe carbonyle et # est NR46R47.
Les carboxamides de formule générale (III), schéma 3, dans laquelle A, B, R1, R2, R46, R47, Het et n sont tels que définis ci-dessus, sont préparés par condensation des amines de formule générale (IX) avec des acides de formule générale (VI), accessibles par une voie générale de synthèse décrite dans J.Med Chem., 1996, 39, 237-245 et la demande de brevet PCT WO 99/09829.
Figure img00370002
Schéma 3 Voie 3 : est imidazole et # est NR46R47 Les amines et les carboxamides de formule générale (III), schéma 4, dans laquelle A, B, RI, R2, R46, R47, Het et n sont tels que définis ci-dessus, sont préparés par déprotection
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par exemple, dans le cas où Gp représente SEM, avec du fluorure de tert-butylammonium (TBAF) dans du THF, de l'amine de formule générale (IV) pour libérer l'amine de l'hétérocycle du composé de formule générale (III). Les amines de formule générale (IV) sont accessibles par une voie générale de synthèse décrite dans Biorg. and Med. Chem. Lett., 1993,3, 915 et Tetrahedron Lett., 1993.34, 1901 et plus particulièrement dans la demande de brevet PCT WO 98/58934.
Figure img00380001
Schéma 4 Voie 4 : Het est oxazole ou thiazole et # est NR46R47.
Les amines de formule générale (III), schéma 5, dans laquelles A, B, RI, R2, R46, R47, Het, et n sont tels que définis ci-dessus, sont préparées par condensation des amines de formule générale (X) avec les dérivés halogénés de formule générale (VII) (L représente un atome halogène Hal) selon une voie générale de synthèse décrite dans J. Med. Chem., 1996, 39, 237-245 et la demande de brevet PCT WO 99/09829.
Figure img00380002
Schéma 5 A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence.
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Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
EXEMPLES
Figure img00390001

Exemple 1 : 4-[3,5-bis(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-méthyl- 2-thiazoleméthanamine Ce produit est obtenu selon la procédure décrite dans la demande de brevet PCT WO 98/58934.
Figure img00390002
Exemple 2 : 2,6-di(tert-butyl)-4-(2-{[méthyl(2-propynyl)amino]méthyl}- 1,3-thiazol-4-yl)phénol.
A une solution de 0,5 g (1,5 mmol) du composé de l'exemple 1 dans 15 ml d'acétonitrile, on ajoute goutte-à-goutte, à 0 C, 0,52 ml (3,7 mmol) de triéthylamine et un excès de 0,56 g (7,5 mmol) de chloropropargyle. Après une nuit d'agitation, le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu est dilué avec du dichlorométhane et 50 ml d'une solution saturée de NaCl. Après agitation et décantation, la phase organique est séparée et séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit attendu est obtenu après chromatographie sur une colonne de silice (éluant : 20% acétate d'éthyle dans de l'heptane). Après évaporation, les fractions pures donnent un solide blanc avec un rendement de 20%. Point de fusion : 210-215 C.
MH+ = 371,20
Figure img00390003

Exemple 3 : 2-[({4-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-1,3-thiazol-2- yl}méthyl)(méthyl)amino]acétonitrile.
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'exemple 2, le chloroacétonitrile étant utilisé comme produit de départ à la place du chloropropargyle. On obtient un solide beige avec un rendement de 54%. Point de fusion : 150-156 C.
MH+ = 372,30
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Figure img00400001

Exemple 4 : 5-[({4-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-1,3-thiazol- 2-yl}méthyl)(méthyl)amino]pentanenitrile. Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'exemple 2, le bromovaléronitrile étant utilisé comme produit de départ à la place du chloropropargyle.
On obtient une huile jaune avec un rendement de 24%.
MH+ = 414,30
Figure img00400002

Exemple 5 : 6-[({4-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-1,3-thiazol-2- yl}méthyl)(méthyl)amino]hexanenitrile.
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'exemple 2, le bromohexanenitrile étant utilisé comme produit de départ à la place du chloropropargyle.
On obtient une huile rouge avec un rendement de 35%.
MH+ = 428,40.
Exemple 6 : 2,6-di(tert-butyl)-4-(2-{[(2-hydroxyéthyl)(méthyl)amino]
Figure img00400003

méthyl }-1,3-thiazol-4-yl)phénol. Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'exemple 2, le 2-bromoéthanol est utilisé comme produit de départ à la place du chloropropargyle. On obtient une huilejaune avec un rendement de 57%.
MH+ = 377,30
Figure img00400004

Exemple 7:4-(2-{[benzyl(méthyl)amino]méthyl}-1,3-thiazol-4-yl)-2,6- di(tert-butyl)phénol.
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'exemple 2, le chlorure de benzyle étant utilisé comme produit de départ à la place du chloropropargyle. On obtient un solide blanc avec un rendement de 52%. Point de fusion : 165-170 C.
MH+ = 423,30 Exemple 8 : 2,6-di(tert-butyl)-4-{2-[(méthyl-4-nitroanilino)méthyl]-1,3- thiazol-4-yl}phénol.
Ce produit est obtenu selon la procédure décrite dans la demande de brevet PCT WO 98/58934.
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Figure img00410001

Exemple 9 : 2,6-di(tert-butyl)-4-(2-{[4-(diméthylamino)(méthyl)anilino] méthyl }-1,3-thiazol-4-yl)phénol.
A une solution de 0,5 g (1,1 mmol) de l'exemple 8 dans 20 ml d'éthanol on ajoute 0,8 ml de paraformaldéhyde et 0,10 g de palladium 10% sur charbon. L'ensemble est placé sous hydrogène pendant 4 heures. Le catalyseur est filtré et le solvant évaporé à sec. Le produit attendu est obtenu après chromatographie sur une colonne de silice (éluant : 3% d'éthanol dans du dichlorométhane). Le composé attendu est obtenu sous forme d'une huile marron avec un rendement de 54%.
MH+ = 452,30 Exemple 10 : {4-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-1,3-thiazol-2- yl}méthylcarbamate de benzyle.
Le composé est fabriqué selon un protocole expérimental décrit dans la demande de brevet WO 98/58934 (voir préparation des intermédiaires 26. 1 et 26. 2), en utilisant Z-Gly-NH2 à la place du N-Boc sarcosinamide. Le composé attendu est obtenu sous forme d'huile jaune pâle avec un rendement de 99%.
MH+ = 453,20
Figure img00410002

Exemple 11 : 4-[2-(aminométhyl)-1,3-thiazol-4-yll-2,6-di(tert-butyl) phénol.
A une solution de 0,106 g (1,1 mmol) du composé de l'exemple 10 dans 10 ml de méthanol on ajoute goutte à goutte 0,1 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium à 40%. Après une nuit d'agitation à reflux, le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu est dilué avec du dichlorométhane et lavé avec une solution HC1 IN puis 50 ml d'une solution saturée de NaCl. La phase organique est séparée et séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit attendu est obtenu après chromatographie sur une colonne de silice (éluant : 5% d'éthanol dans du dichlorométhane) sous forme d'une mousse marron avec un rendement de 76%.
MH+ = 319,29.
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Exemple 12 : 2,6-di(tert-butyl)-4-(2-{[méthyl(4-nitrobenzyl)amino] méthyl}-1,3-thiazol-4-yl)phénol.
Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'exemple 2, le bromure de 4-nitro-benzyle étant utilisé comme produit de départ à la place du chloropropargyle.
On obtient un solide jaune avec un rendement de 63%. Point de fusion: 114,4-111,7 C.
MH+ = 468,3
Figure img00420001

Exemple 13 : 4-(2-{r(4-aminobenzyI)fméthvI)amino1méthyl)-1.3-thiazol- 4-yl)-2,6-di(tert-butyl)phénol A une solution de 0,05 g (0,107 mmol) du composé de l'exemple 12 dans un mélange de 0,55 ml d'acide acétique glacial et 0,07 ml d'une solution HCI 12N, on ajoute successivement 0,059 g (0,26 mmol) de SnC12,2H20 et 0,017 g (0,26 mmol) de Zn.
L'ensemble est agité 18 heures à 20 C. Le mélange réactionnel est ensuite rendu basique par addition d'une solution aqueuse de NaOH à 30%. Le produit est alors extrait à l'aide de 2 fois 50 ml de CH2CI2. La solution organique est lavée avec 50 ml de saumure, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : 5% d'éthanol dans du dichlorométhane ). On obtient une gomme jaune avec un rendement de 52%.
MH+ = 438,29.
Figure img00420002
Exemple 14:2,6-di(tert-butyl)-4-(2-{[(4-nitrobenzyl)amino]méthyl}- 1,3-thiazol-4-yl)phénol A un ballon contenant 30 ml de MeOH anhydre, sous atmosphère inerte, on ajoute successivement 0,5 g (1,57 mmol) du composé de l'exemple 9,0,237 g (1,57 mmol) de 4-nitrobenzaldéhyde et 1 g de tamis moléculaire 4 pulvérulent préalablement activé. Le mélange réactionnel est agité vigoureusement pendant 18 heures avant l'addition, par portions, de 0. 06 g (1. 57 mmol) de NaBH4. L'agitation est maintenue 4 heures supplémentaires avant addition de 5 ml d'eau. Après un quart d'heure, le tamis est filtré et le mélange réactionnel est extrait par 2 fois 100 ml de CH2CI2. La phase organique est lavée successivement avec 50 ml d'eau puis 50 ml de saumure, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : 50% d'acétate d'éthyle dans de l'heptane). On obtient un huile jaune avec un rendement de 55%.
MH+ = 454,20.
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Figure img00430001

Exemple 15 : 4-(2-{[(4-aminobenzyl)amino]méthyl}-1,3-thiazol-4-yl)- 2,6-di(tert-butyl)phénol Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'exemple 13, le composé de l'exemple 14 étant utilisé comme produit de départ à la place du composé de l'exemple 12. On obtient un gomme jaune avec un rendement de 83%.
MH+ = 424,20.
Les composés des exemples 16 à 22 peuvent être obtenus selon des procédures décrites dans la demande de brevet PCT WO 98/58934.
Figure img00430002
Exemple 16 : 4-[3,5-bis(I,I-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-méthyl- N-(4-aminophényl)-2-thiazoleméthanamine [il s'agit de l'intermédiaire 26. 5 de la demande PCT WO 98/58934]
Figure img00430003

Exemple 17:4-[3,5-bis(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-méthylN-(4-nitrophényl)-1H-imidazole-2-méthanamine L'intermédiaire 26. 2 de la demande PCT WO 98/58934 est soumis à une hydrogénation telle que décrite dans l'étape 1.2 du même document en utilisant l'éthanol comme solvant de réaction au lieu du méthanol. On isole le produit attendu sous forme d'une mousse rouge.
MH+ = 316,33
Figure img00430004

Exemple 18 : 4-[3,5-bis(I,I-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-méthylN-(4-nitrophényl)-1H-imidazole-2-méthanamine [il s'agit de l'intermédiaire 27.2 de la demande PCT WO 98/58934] Exemple 19: 4-[3,5-bis(I,I-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-méthyl- N-(4-aminophényl)-lH-imidazole-2-méthanamine [il s'agit de l'intermédiaire 27. 3 de la demande PCT WO 98/58934]
Figure img00430005

Exemple 20 : 4-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N- méthyl-N-(4-nitrobenzoyl)-lH-imidazole-2-méthanamine [il s'agit de l'intermédiaire 22. 6 de la demande PCT WO 98/58934]
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Exemple 21 : 4-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-
Figure img00440001

méthyl-N-(4-aminobenzoyl)-1H-imidazole-2-méthanamine [il s'agit de l'intermédiaire 22. 7 de la demande PCT WO 98/58934] Exemple 22 : 3-[3,5-bis(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]- 4,5-dihydro-5-isoxazoleéthanol [il s'agit de l'intermédiaire 28. 1 de la demande PCT WO 98/58934] Le composé de l'exemple 23 peut être obtenu selon des procédures décrites dans la demande de brevet PCT WO 99/09829.
Figure img00440002
Exemple 23 : 2-[3,5-bis(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-4- oxazoleéthanol [il s'agit de l'intermédiaire l.C de la demande PCT WO 99/09829] Etude pharmacologique des produits de l'invention Etude des effets sur la liaison d'un ligand spécifique de la MAO-B. le [3H]Ro 19-6327 L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leurs effets sur la liaison d'un ligand spécifique de la MAO-B, le [3H]Ro 19-6327. a) Préparation mitochondriale de cortex de rats La préparation mitochondriale de cortex de rats est réalisée selon la méthode décrite dans Cesura A M, Galva M D, Imhof R et Da Prada M, J. Neurochem. 48 (1987), 170-176.
Les rats sont décapités et leurs cortex prélevés, homogénéisés dans 9 volumes d'un tampon sucrose 0,32 M tamponné à pH 7,4 avec 5 mM d'HEPES, puis centrifugés à 800 g pendant 20 minutes. Les surnageants sont récupérés et les culots lavés 2 fois avec le tampon sucrose 0,32 M comme précédemment. Les surnageants récoltés sont centrifugés à 10000g pendant 20 minutes. Les culots obtenus sont mis en suspension dans un tampon Tris (50 mM Tris, 130 mM NaCI, 5 mM KCI, 0,5 mM EGTA, 1 mM MgCl2, pH 7,4) et centrifugés à 10000g pendant 20 minutes. Cette étape est répétée 2 fois, et le culot final, correspondant à la fraction mitochondriale, est conservé à -80 C dans le tampon Tris. Le contenu protéique de la préparation est déterminé par la méthode de Lowry.
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b) Liaison du [3H]Ro 19-6327 Dans un tube Eppendorf, 100 l de la préparation mitochondriale (2 mg protéine/ml) sont incubés pendant 1 heure à 37 C en présence de 100 l de [3H] Ro 19-6327 (33 nM, concentration finale) et 100 )il de tampon Tris contenant ou non les inhibiteurs. La réaction est arrêtée par l'addition de 1 ml de tampon Tris froid dans chaque tube, puis les échantillons sont centrifugés 2 minutes à 12000 g. Les surnageants sont aspirés et les culots lavés avec 1 ml de tampon Tris. Les culots sont ensuite solubilisés dans 200 l de sodium dodécyl sulfate (20% poids/volume) pendant 2 heures à 70 C. La radioactivité est déterminée par comptage des échantillons en scintillation liquide. c) Résultats Les composés des exemples 1, 3, 6 et 22 décrits ci-dessus présentent une CI50 inférieure à 10 M.
Etude des effets sur la péroxidation lipidique du cortex cérébral de rat L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leurs effets sur le degré de péroxidation lipidique, déterminée par la concentration en malondialdéhyde (MDA). Le MDA produit par la péroxidation des acides gras insaturés est un bon indice de la péroxidation lipidique (H Esterbauer and KH Cheeseman, Meth.
Enzymol. (1990) 186 : Des rats mâles Sprague Dawley de 200 à 250 g (Charles River) ont été sacrifiés par décapitation. Le cortex cérébral est prélevé, puis homogénéisé au potter de Thomas dans du tampon Tris-HCl 20 mM, pH = 7,4.
L'homogénat est centrifugé deux fois à 50000 g pendant 10 minutes à 4 C. Le culot est conservé à -80 C. Le jour de l'expérience, le culot est remis en suspension à la concentration de 1 g/ 15 ml et centrifugé à 515 g pendant 10 minutes à 4 C. Le surnageant est utilisé immédiatement pour la détermination de la péroxidation lipidique.
L'homogénat de cortex cérébral de rat (500 l) est incubé à 37 C pendant 15 minutes en présence des composés à tester ou du solvant (10 l). La réaction de péroxidation lipidique est initiée par l'ajout de 50 l de FeCl2 à 1 mM, d'EDTA à 1 mM et d'acide ascorbique à 4 mM. Après 30 minutes d'incubation à 37 C la réaction est arrêtée par l'ajout de 50 {il d'une solution de di tertio butyl toluène hydroxylé (BHT, 0,2 %). Le MDA est quantifié à l'aide d'un test colorimétrique, en faisant réagir un réactif chromogène (R) le N-méthyl-2-phénylindole (650 l) avec 200 l de l'homogénat pendant 1 heure à 45 C. La condensation d'une molécule de MDA avec deux molécules de réactif R produit un chromophore stable dont la longueur d'onde d'absorbance maximale est égale à 586 nm. (Caldwell et coll. European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206). Les composés des exemples 1 à 3,6 à 14,16, 20 et 21 décrits ci-dessus présentent une CI50 inférieure à 10 M.

Claims (13)

  1. dans lequel R4, R5, R6, R7 et R8 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH ou un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR10R11, R10 et R11représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12, ou bien R10 et R11 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis
    Figure img00460003
    dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, le groupe OH ou un radical alkoxy ou alkyle, soit un radical
    Figure img00460002
    (I) dans laquelle : A représente soit un radical
    Figure img00460001
    Revendications 1. Utilisation d'un produit de formule générale (I)
    <Desc/Clms Page number 47>
    dans lequel Q représente -OR22, -SR22 ou -NR23R24, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR10R11, R10 et R11représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12, ou bien R10 et R11formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R12 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR13R14,
    Figure img00470001
    indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R12 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou NR13RI4, R13 et R14 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13 et R14 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, tels que par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR15, R15 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou NR15R17, R16 et R17 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R16 et R17 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, et W n'existe pas, ou représente une liaison, ou -O-, -S- ou -NR18-, dans lequel R18 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; soit un radical
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    Figure img00480001
    R13 et R14 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13 et R14 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R22 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, OH, halogène, nitro et alkoxy, R23 et R24 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical -CO-R25, R25 représentant un radical alkyle, et R19, R20 et R21 représentent, indépendamment, un hydrogène, un halogène, le groupe OH ou SR26, ou un radical alkyle, alkényle, alkoxy ou NR27R28, R26 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R27 et R28 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR29, ou bien R27 et R28 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R29 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou -NR3oR31, R30 et R31 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R30 et R31 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, soit un radical
    <Desc/Clms Page number 49>
    dans lequel R33 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -#-NR34R35 ou -#-CHR36R37, # représentant un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, R34 et R35 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R36 et R37 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, OH, halogène, nitro, alkoxy ou NR10R11, R10et R11représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12, ou bien R10 et R11 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R12 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou NR13RI4, R13 et R14 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13 et R14 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, tels que par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, et T représente un radical -(CH2)m- avec m = 1 ou 2 ; Het représente un hétérocycle à 5 chaînons contenant de 2 à 4 hétéroatomes, les chaînons comprenant des hétéroatomes étant choisis parmi -O-, -S- et -NR38-, R38, représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle ;
    Figure img00490001
    dans lequel R32 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et T représente un radical -(CH2)m- avec m = 1 ou 2, soit enfin un radical
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    R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, allènyle, allènylalkyle, alkynyle, cyanoalkyle, -(CH2)g-Z1R39, -(CH2)g-COR40, aryle, aralkyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, le groupement aryle des radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle étant lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué des radicaux alkyle, halogène, alkoxy, nitro, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z2R39 ou -(CH2)k-COR40, Z1 et Z2 représentant une liaison, -O-, -NR41- ou -S-, R39 et R41 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy ou cyanoalkyle, R40 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR42R43, R42 et R43 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle ou alkoxy, et R2 représente un atome d'hydrogène ; ou bien R1 et R2, pris ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, forment un groupe carbonyle ; B représente un atome d'hydrogène ou un radical -(CH2)g-Z3R44, Z3 représentant une liaison, -O-, -NR45- ou -S-, R44 et R45 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle ; # représente l'un des radicaux NR46R47, OR48 ou SR49, dans lesquels : R46 et R47 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, allènyle, allènylalkyle, cyanoalkyle, -(CH2)g-Z4R50 ou -(CH2)k-COR51, ou encore un radical choisi parmi les radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle, le groupement aryle ou pyridinyle desdits radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi alkyle, halogène, nitro, alkoxy, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z5R50, -(CH2)k-COR51, Z4 et Z5 représentant une liaison, -O-, -NR52- ou -S-, ou R46 et R47 pris ensemble forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de 4 à 8 chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S-, -CO-, ledit hétérocycle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les radicaux -(CH2)k-Z6R55 et -(CH2)k-COR56, pouvant être par exemple une azétidine, une pipérazine, une homopipérazine, une 3,5-dioxopipérazine, une pipéridine, une pyrrolidine, une morpholine ou une thiomorpholine,
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    Z6 représentant une liaison, -O-, -NR57- ou -S-, R50 et R52, représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle, R51 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, cyanoalkyle ou NR58R59, R58 et R59 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle, R53 et R54 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical -(CH2)k-Z7R60 ou - (CH2)k-COR61, Z7 représentant une liaison, -O-, -NR62- ou -S-, R60 et R62 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, allènyle, allènylalkyle, alkynyle, alkoxy, cyanoalkyle, aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle, le groupement aryle ou pyridinyle des radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué des radicaux alkyle, halogène, nitro, alkoxy, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z8R63 et-(CH2)k-COR64, R61 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR65R66, R65 et R66 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, Z8 représentant une liaison, -O-, -NR67- ou -S-, R63 et R67 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle ou alkoxy, R64 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènylalkyle, alkényle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR68R69, R68 et R69 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, R55 et R57 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, cyanoalkyle, aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle, le groupement aryle ou pyridinyle des radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, halogène, nitro, alkoxy, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z9R70 et -(CH2)k-COR71, R56 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR72R73,
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    (CI-C4)-alkyle, R83 représente un radical hydroxy, (Cl-C3)-alkoxy ou tétrazol-5-yle, R48 pouvant aussi représenter un atome d'hydrogène ; g et p, chaque fois qu'ils interviennent, étant indépendamment des entiers de 1 à 6, et k et n, chaque fois qu'ils interviennent, étant indépendamment des entiers de 0 à 6 ; ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule générale (I) ;
    Figure img00520004
    (Ci-C3)-alkylamino, R82 et R83 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)-alkyle, ou encore, lorsque R82 représente un atome d'hydrogène ou un radical
    Figure img00520003
    R81 représentant un radical (CI-C4)-alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi le groupe constitué des radicaux hydroxy, (C1-C3)-alkoxy et
    Figure img00520002
    ((C1-C6)alkyl)-R77 ; (ii) soit par deux substituants qui lorsqu'ils sont pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés forment un cycle pyridyle ou tétrahydropyridyle, étant entendu que lorsque le motif (i) est présent, le radical phényle ou pyridyle de R48 ou R49 peut être encore additionnellement substitué par deux substituants qui, pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés, forment un cycle phényle, R77 représentant un radical NR78R79 ou morpholyn-1-yle, imidazol-1-yle, 4,5-dihydro- 1H-imidazol-2-yle, thiomorpholin-1-yle, pipérazin-1-yle ou pipérazin-1-yle substitué par un radical alkyle ou alkylcarbonyle comptant de 1 à 4 atomes de carbone, R78 et R79 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, (CH2)pOH ou (CH2)p-pipéridyle, ou encore R48 et R49 représentent un radical tétrazolyle, cyano ou -CO-R80-, R80 représentant un radical hydroxy, -OR81 ou -NR82R83,
    Figure img00520001
    R72 et R73 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, Z9 représentant une liaison, -O-, -NR74- ou -S-, R70 et R74 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy ou cyanoalkyle, R71 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, cyanoalkyle ou NR75R76, R75 et R76 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, et R48 et R49 représentent un radical phényle ou pyridyle, ledit radical phényle ou pyridyle étant, d'une part, substitué par 0 à 2 substituants choisis parmi le groupe constitué des radicaux alkyle, hydroxy et halogène et, d'autre part, substitué : (i) soit par un ou deux substituants choisi parmi le groupe constitué des radicaux
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    pour préparer un médicament destiné à inhiber les monoamine oxydases et la peroxydation lipidique.
  2. 2. A titre de médicament, un produit de formule générale (II)
    Figure img00530001
    (II) dans laquelle : A représente soit un radical
    Figure img00530002
    dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, le groupe OH ou un radical alkoxy ou alkyle, soit un radical
    Figure img00530003
    dans lequel R4, R5, R6, R7 et R8 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH ou un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR10R11, RIO et R11représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12, ou bien RIO et R11formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine,
    <Desc/Clms Page number 54>
    dans lequel Q représente -OR22, -SR22 ou -NR23R24, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR10R11, R10 et R11représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12, ou bien R10 et R11formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R12 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR13R14, R13 et R14 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13 et R14 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote
    Figure img00540001
    R12 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou NR13RI4, R13 et R14 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13 et R14 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, tels que par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR15, R15 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou NR16R17, R16 et R17 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R16 et R17 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, et W n'existe pas, ou représente une liaison, ou -O-, -S- ou -NR18-, dans lequel R18 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; soit un radical
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    dans lequel R32 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et T représente un radical -(CH2)m- avec m = 1 ou 2,
    Figure img00550001
    déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R22 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, OH, halogène, nitro et alkoxy, R23 et R24 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical -CO-R25, R25 représentant un radical alkyle, et R19, R20 et R21 représentent, indépendamment, un hydrogène, un halogène, le groupe OH ou SR26, ou un radical alkyle, alkényle, alkoxy ou NR27R28, R26 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R27 et R28 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR29, ou bien R27 et R28 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R29 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou -NR30R31, R30 et R31 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R30 et R31 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, soit un radical
    <Desc/Clms Page number 56>
    dans lequel R33 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -#-NR34R35 ou -#-CHR36R37, E représentant un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, R34 et R35 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R36 et R37 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, OH, halogène, nitro, alkoxy ou NR10R11, R10 et R11 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12, ou bien R10 et R11 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R12 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou NR13RI4, R13 et R14 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13 et R14 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, tels que par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, et T représente un radical -(CH2)m- avec m = 1 ou 2 ; Het représente un hétérocycle à 5 chaînons contenant de 2 à 4 hétéroatomes, les chaînons comprenant des hétéroatomes étant choisis parmi -O-, -S- et -NR38-, R38, représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle ; R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, allènyle, allènylalkyle, alkynyle, cyanoalkyle, -(CH2)g-Z1R39, -(CH2)g-COR40, aryle, aralkyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, le groupement aryle des radicaux aryle, aralkyle,
    Figure img00560001
    soit enfin un radical
    <Desc/Clms Page number 57>
    arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle étant lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué des radicaux alkyle, halogène, alkoxy, nitro, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z2R39 ou -(CH2)k-COR40, Z1 et Z2 représentant une liaison, -O-, -NR41- ou -S-, R39 et R41 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy ou cyanoalkyle, R40 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR42R43, R42 et R43 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle ou alkoxy, et R2 représente un atome d'hydrogène ; ou bien RI et R2, pris ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, forment un groupe carbonyle ; B représente un atome d'hydrogène ou un radical -(CH2)g-Z3R44, Z3 représentant une liaison, -O-, -NR45- ou -S-, R44 et R45 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle ; Q représente l'un des radicaux NR46R47, OR48 ou SR49, dans lesquels : R46 et R47 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, allènyle, allènylalkyle, cyanoalkyle, -(CH2)g-Z4R50 ou -(CH2)k-COR51, ou encore un radical choisi parmi les radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle, le groupement aryle ou pyridinyle desdits radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi alkyle, halogène, nitro, alkoxy, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z5R50, -(CH2)k-COR51, Z4 et Z5 représentant une liaison, -O-, -NR52- ou -S-, ou R46 et R47 pris ensemble forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de 4 à 8 chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S-, -CO-, ledit hétérocycle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les radicaux -(CH2)k-Z6R55 et -(CH2)k-COR56, pouvant être par exemple une azétidine, une pipérazine, une homopipérazine, une 3,5-dioxopipérazine, une pipéridine, une pyrrolidine, une morpholine ou une thiomorpholine, Z6 représentant une liaison, -O-, -NR57- ou -S-, R50 et R52, représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle,
    <Desc/Clms Page number 58>
    R51 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, cyanoalkyle ou NR58R59, R58 et R59 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle, R53 et R54 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical -(CH2)k-Z7R60 ou -(CH2)k-COR61, Z7 représentant une liaison, -O-, -NR62- ou -S-, R60 et R62 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, allènyle, allènylalkyle, alkynyle, alkoxy, cyanoalkyle, aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle, le groupement aryle ou pyridinyle des radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué des radicaux alkyle, halogène, nitro, alkoxy, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z8R63 et -(CH2)k-COR64, R61 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR65R66, R65 et R66 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, Z8 représentant une liaison, -O-, -NR67- ou -S-, R63 et R67 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle ou alkoxy, R64 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènylalkyle, alkényle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR68R69, R68 et R69 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, R55 et R57 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, cyanoalkyle, aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle, le groupement aryle ou pyridinyle des radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, halogène, nitro, alkoxy, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z9R70 et -(CH2)k-COR71, R56 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR72R73, R72 et R73 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, Z9 représentant une liaison, -O-, -NR74- ou -S-,
    <Desc/Clms Page number 59>
    R70 et R74 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy ou cyanoalkyle, R71 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, cyanoalkyle ou NR75R76, R75 et R76 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, et R48 et R49 représentent un radical phényle ou pyridyle, ledit radical phényle ou pyridyle étant, d'une part, substitué par 0 à 2 substituants choisis parmi le groupe constitué des radicaux alkyle, hydroxy et halogène et, d'autre part, substitué : (i) soit par un ou deux substituants choisi parmi le groupe constitué des radicaux ((C1-C6)alkyl)-R77 ; (ii) soit par deux substituants qui lorsqu'ils sont pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés forment un cycle pyridyle ou tétrahydropyridyle, étant entendu que lorsque le motif (i) est présent, le radical phényle ou pyridyle de R48 ou R49 peut être encore additionnellement substitué par deux substituants qui, pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés, forment un cycle phényle, R77 représentant un radical NR78R79 ou morpholyn-1-yle, imidazol-1-yle, 4,5-dihydro- lH-imidazol-2-yle, thiomorpholin-1-yle, pipérazin-1-yle ou pipérazin-1-yle substitué par un radical alkyle ou alkylcarbonyle comptant de 1 à 4 atomes de carbone, R78 et R79 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, (CH2)pOH ou (CH2)p-pipéridyle, ou encore R48 et R49 représentent un radical tétrazolyle, cyano ou -CO-R80-, R80 représentant un radical hydroxy, -OR81 ou -NR82R83, R81 représentant un radical (CI-C4)-alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi le groupe constitué des radicaux hydroxy, (C1-C3)-alkoxy et (C1-C3)-alkylamino, R82 et R83 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)-alkyle, ou encore, lorsque R82 représente un atome d'hydrogène ou un radical (C1-C4)-alkyle, R83 représente un radical hydroxy, (CI-C3)-alkoxy ou tétrazol-5-yle, R48 pouvant aussi représenter un atome d'hydrogène ; g et p, chaque fois qu'ils interviennent, étant indépendamment des entiers de 1 à 6, et k et n, chaque fois qu'ils interviennent, étant indépendamment des entiers de 0 à 6 ;
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    dans lequel l'un des radicaux Q, R19, R20 et R21 représente le groupe OH ou alkoxy, deux autres étant des radicaux alkyle et le dernier un atome d'hydrogène ; Y représente 0 ou S ; B, RI, R2, n et # étant tels que définis précédemment ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un produit de formule générale (II).
    Figure img00600002
    (E) (E') dans lesquelles : A représente un radical
    Figure img00600001
    à l'exception toutefois des produits de formules générales (E) et (E')
  3. 3. Médicament selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un des composés suivants :
    Figure img00600003
    - 4- [3,5-bis( 1,1 -diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl] -N-méthyl-2-thiazoleméthanamine ; - 2,6-di(tert-butyl)-4-(2-{ [méthyl(2-propynyl}amino]méthyl}-1,3-thiazol-4-yl)phénol ; - 2-[({4-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-1,3-thiazol-2-yl}méthyl)(méthyl)amino]- acétonitrile ; - 5-[({4-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-l,3-thiazol-2-yl}méthyl)(méthyl)amino]- pentanenitrile ;
    Figure img00600004
    - 6-[({4-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-1,3-thiazol-2-yl}méthyl)(méthyl)amino]- hexanenitrile ;
    <Desc/Clms Page number 61>
    - 4-[3,5-bis-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-méthyl-N-(4-aminobenzoyl)- 1H-imidazole-2-méthanamine ; - 3-[3,5-bis(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-4,5-dihydro-5-isoxazoleéthanol ; - 2-[3,5-bis(l, l-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-4-oxazoleéthanol ;
    Figure img00610003
    - 2,6-di(tert-butyl)-4-{2-[(méthyl-4-nitroanilino)méthyl]-1,3-thiazol-4-yl}phénol ; - 2,6-di(tert-butyl)-4-(2-{[4-(diméthylamino)(méthyl)anilino]méthyl}-1,3-thiazol-4-yl)phénol ; - {4-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-1,3-thiazol-2-yl}méthylcarbamate de benzyle ; - 4-[2-(aminométhyl)-l,3-thiazol-4-yl]-2,6-di(tert-butyl)phénol ; - 2,6-di(tert-butyl)-4-(2-{ [méthyl(4-nitrobenzyl)amino]méthyl}-1,3-thiazol-4-yl)phénol ; - 4-(2-{[(4-aminobenzyl)(méthyl)amino]méthyl}-1,3-thiazol-4-yl)-2,6-di(tert-butyl)phénol ; - 2,6-di(tert-butyl)-4-(2-{ [(4-nitrobenzyl)amino]méthyl }-1,3-thiazol-4-yl)phénol ; - 4-(2-{ [(4-aminobenzyl)amino]méthyl}-l,3-thiazol-4-yl)-2,6-di(tert-butyl)phénol ; - 4-[3,5-bis(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-méthyl-N-(4-aminophényl)- 2-thiazoleméthanamine ; - 4-[3,5-bis(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-méthyl-N-(4-nitrophényl)lH-imidazole-2-méthanamine ; - 4-[3,5-bis(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-méthyl-N-(4-nitrophényl)- 1H-imidazole-2-méthanamine ; - 4-[3,5-bis(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-méthyl-N-(4-aminophényl)lH-imidazole-2-méthanamine ; - 4-[3,5-bis-(l,l-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-méthyl-N-(4-nitrobenzoyl)- 1H-imidazole-2-méthanamine ;
    Figure img00610002
    - 2,6-di(tert-butyl)-4-(2-{[(2-hydroxyéthyl)(méthyl)amino]méthyl}-1,3-thiazol-4-yl)- phénol ; -4-(2-{[benzyl(méthyl)amino]méthyl}-l,3-thiazol-4-yl)-2,6-di(tert-butyl)phénol;
    Figure img00610001
    <Desc/Clms Page number 62>
    ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces derniers.
  4. 4. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un des composés suivants :
    Figure img00620001
    - 4-[3,5-bis(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-méthyl-2-thiazoleméthanamine ; - 2-[({4-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-1,3-thiazol-2-yl}méthyl)(méthyl)amino]- acétonitrile ; - 2,6-di(tert-butyl)-4-(2-{[(2-hydroxyéthyl)(méthyl)amino]méthyl}-l,3-thiazol-4-yl)- phénol ; - 3-[3,5-bis(l,l-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-4,5-dihydro-5-isoxazoleéthanol ; ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces derniers.
  5. 5. Produit caractérisé en ce qu'il correspond à la formule générale (III) :
    Figure img00620002
    (III) dans laquelle : A représente soit un radical
    Figure img00620003
    dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, le groupe OH ou un radical alkoxy ou alkyle,
    <Desc/Clms Page number 63>
    dans lequel R4, R5, R6, R7 et R8 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH ou un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR10R11, R10et R11représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12, ou bien R10 et R11 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R12 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou NR13R14, R13 et R14 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13 et R14 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, tels que par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR15, R15 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou NR16R17, R16 et R17 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R16 et R17 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, et W n'existe pas, ou représente une liaison, ou -O-, -S- ou -NR18-, dans lequel R18 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
    Figure img00630001
    soit un radical
    <Desc/Clms Page number 64>
    dans lequel Q représente -OR22, -SR22 ou -NR23R24, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR10R11, R10 et R11représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12, ou bien R10 et R11 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R12 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR13R14, R13 et R14 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13 et R14 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R22 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, OH, halogène, nitro et alkoxy, R23 et R24 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical -CO-R25, R25 représentant un radical alkyle, et R19, R20 et R21 représentent, indépendamment, un hydrogène, un halogène, le groupe OH ou SR26, ou un radical alkyle, alkényle, alkoxy ou NR27R28, R26 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R27 et R28 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe-COR29, ou bien R27 et R28 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle
    Figure img00640001
    soit un radical
    <Desc/Clms Page number 65>
    dans lequel R33 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -#-NR34R35 ou -#-CHR36R37, E représentant un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, R34 et R35 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R36 et R37 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, OH, halogène, nitro, alkoxy ou NR10R11, R10 et R11représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR12, ou bien R10 et R11formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes
    Figure img00650002
    dans lequel R32 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et T représente un radical -(CH2)m- avec m = 1 ou 2, soit enfin un radical
    Figure img00650001
    pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R29 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou -NR30R31, R30 et R31 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R30 et R31 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, soit un radical
    <Desc/Clms Page number 66>
    incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, ledit hétérocycle pouvant être par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R12 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou NR13RI4, R13 et R14 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R13 et R14 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes 0, N et S, tels que par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, et T représente un radical -(CH2)m- avec m = 1 ou 2 ; Het représente un hétérocycle à 5 chaînons contenant de 2 à 4 hétéroatomes, les chaînons comprenant des hétéroatomes étant choisis parmi -O-, -S- et -NR38-, R38, représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle ; RI représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, allènyle, allènylalkyle, alkynyle, cyanoalkyle, -(CH2)g-ZIR39, -(CH2)g-COR40, aryle, aralkyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, le groupement aryle des radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle étant lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué des radicaux alkyle, halogène, alkoxy, nitro, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z2R39 ou -(CH2)k-COR40, Z1 et Z2 représentant une liaison, -O-, -NR41- ou-S-, R39 et R41 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy ou cyanoalkyle, R40 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR42R43, R42 et R43 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle ou alkoxy, et R2 représente un atome d'hydrogène ; ou bien RI et R2, pris ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, forment un groupe carbonyle ;
    <Desc/Clms Page number 67>
    B représente un atome d'hydrogène ou un radical -(CH2)g-Z3R44, Z3 représentant une liaison, -O-, -NR45- ou -S-, R44 et R45 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle ; # représente l'un des radicaux NR46R47, OR48 ou SR49, dans lesquels : R46 et R47 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, allènyle, allènylalkyle, cyanoalkyle, -(CH2)g-Z4R50 ou -(CH2)k-COR51, ou encore un radical choisi parmi les radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle, le groupement aryle ou pyridinyle desdits radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi alkyle, halogène, nitro, alkoxy, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z5R50, -(CH2)k-COR51, Z4 et Z5 représentant une liaison, -O-, -NR52- ou -S-, ou R46 et R47 pris ensemble forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de 4 à 8 chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S-, -CO-, ledit hétérocycle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les radicaux -(CH2)k-Z6R55 et -(CH2)k-COR56, pouvant être par exemple une azétidine, une pipérazine, une homopipérazine, une 3,5-dioxopipérazine, une pipéridine, une pyrrolidine, une morpholine ou une thiomorpholine, Z6 représentant une liaison, -O-, -NR57- ou -S-, R50 et R52, représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle, R51 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, cyanoalkyle ou NR58R59, R58 et R59 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle ou cyanoalkyle, R53 et R54 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical -(CH2)k-Z7R60 ou -(CH2)k-COR61, Z7 représentant une liaison, -O-, -NR62- ou -S-, R60 et R62 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, allènyle, allènylalkyle, alkynyle, alkoxy, cyanoalkyle, aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle, le groupement aryle ou pyridinyle des radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle étant éventuellement
    <Desc/Clms Page number 68>
    substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué des radicaux alkyle, halogène, nitro, alkoxy, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z8R63 et -(CH2)k-COR64, R61 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR65R66, R65 et R66 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, Z8 représentant une liaison, -O-, -NR67- ou -S-, R63 et R67 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle ou alkoxy, R64 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènylalkyle, alkényle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR68R69, R68 et R69 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, R55 et R57 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, cyanoalkyle, aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle, le groupement aryle ou pyridinyle des radicaux aryle, aralkyle, arylcarbonyle, aralkylcarbonyle, pyridinyle, pyridinylalkyle ou pyridinylcarbonyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, halogène, nitro, alkoxy, cyano, cyanoalkyle, -(CH2)k-Z9R70 et -(CH2)k-COR71, R56 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle, cyanoalkyle, alkoxy ou NR72R73, R72 et R73 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle, Z9 représentant une liaison, -O-, -NR74- ou -S-, R70 et R74 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy ou cyanoalkyle, R71 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, cyanoalkyle ou NR75R76, R75 et R76 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, allènyle, allènylalkyle, alkényle, alkynyle ou cyanoalkyle,
    <Desc/Clms Page number 69>
    Figure img00690001
    et R48 et R49 représentent un radical phényle ou pyridyle, ledit radical phényle ou pyridyle étant, d'une part, substitué par 0 à 2 substituants choisis parmi le groupe constitué des radicaux alkyle, hydroxy et halogène et, d'autre part, substitué : (i) soit par un ou deux substituants choisi parmi le groupe constitué des radicaux ((C1-C6)alkyl)-R77 ; (ii) soit par deux substituants qui lorsqu'ils sont pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés forment un cycle pyridyle ou tétrahydropyridyle, étant entendu que lorsque le motif (i) est présent, le radical phényle ou pyridyle de R48 ou R49 peut être encore additionnellement substitué par deux substituants qui, pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés, forment un cycle phényle, R77 représentant un radical NR78R79 ou morpholyn-1-yle, imidazol-1-yle, 4,5-dihydro- lH-imidazol-2-yle, thiomorpholin-1-yle, pipérazin-1-yle ou pipérazin-1-yle substitué par un radical alkyle ou alkylcarbonyle comptant de 1 à 4 atomes de carbone, R78 et R79 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, (CH2)pOH ou (CH2)p-pipéridyle, ou encore R48 et R49 représentent un radical tétrazolyle, cyano ou -CO-R80-, R80 représentant un radical hydroxy, -OR81 ou -NR82R83, R81 représentant un radical (C1-C4)-alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi le groupe constitué des radicaux hydroxy, (C1-C3)-alkoxy et (C1-C3)-alkylamino, R82 et R83 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical (C1-C6)-alkyle, ou encore, lorsque R82 représente un atome d'hydrogène ou un radical (C1-C4)-alkyle, R83 représente un radical hydroxy, (Ci-C3)-alkoxy ou tétrazol-5-yle, R48 pouvant aussi représenter un atome d'hydrogène ; g et p, chaque fois qu'ils interviennent, étant indépendamment des entiers de 1 à 6, et k et n, chaque fois qu'ils interviennent, étant indépendamment des entiers de 0 à 6 ; à l'exception toutefois des produits de formules générales (E) et (E')
    <Desc/Clms Page number 70>
    Figure img00700003
    dans lequel R32 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkylcarbonyle, T représentent un radical -(CH2)2-, alors # ne représente pas l'un des radicaux phénoxy, phénylthio, phénylamino, phénylalkoxy, phénylalkylthio, phénylalkylamino substitués sur le groupe phényle par un radical amino ou nitro ; - et lorsque A représente un radical
    Figure img00700002
    dans lequel l'un des radicaux Q, R19, R20 et R21 représente le groupe OH ou alkoxy, deux autres étant des radicaux alkyle et le dernier un atome d'hydrogène ; Y représente 0 ou S ; B, RI, R2, n et # étant tels que définis précédemment ; étant également entendu que : - lorsque A représente un radical
    Figure img00700001
    dans lesquelles : A représente un radical
    <Desc/Clms Page number 71>
    dans lequel Q représente OR22, R22 représentant H, alkyle ou alkylcarbonyle, et R19, R20 et R21 représentent, indépendamment, un hydrogène, un halogène, le groupe OH ou un radical alkyle ou alkoxy, alors Q ne représente pas l'un des radicaux phénoxy, phénylthio, phénylamino, phénylalkoxy, phénylalkylthio, phénylalkylamino substitués sur le groupe phényle par un radical amino ou nitro ; ou un sel d'un produit de formule générale (III).
  6. 6. Produit selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un des composés suivants : - 2,6-di(tert-butyl)-4-(2-{ [méthyl(2-propynyl)amino]méthyl}-l,3-thiazol-4-yl)phénol ; -2-[({4-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-l,3-thiazol-2-yl}méthyl)(méthyl)amino]- acétonitrile ; - 5-[({4-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-l,3-thiazol-2-yl}méthyl)(méthyl)amino]- pentanenitrile ; - 6-[({4-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-l,3-thiazol-2-yl}méthyl)(méthyl)amino]- hexanenitrile ;
    Figure img00710001
    - 2,6-di(tert-butyl)-4-(2-{[(2-hydroxyéthyl)(méthyl)amino]méthyl}-1,3-thiazol-4-yl)phénol ; - 4-(2-{ [benzyl(méthyl)amino]méthyl}-1,3-thiazol-4-yl)-2,6-di(tert-butyl)phénol ; - 2,6-di(tert-butyl)-4-(2- {[4-(diméthylamino)(méthyl)anilino]méthyl} -1,3-thiazol-4-yl)- phénol ; - {4-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroxyphényl]-l,3-thiazol-2-yl}méthylcarbamate de benzyle ; ou d'un sel de ces derniers.
  7. 7. A titre de médicament, un produit de formule générale (III) selon la revendication 5 ou 6, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit produit.
    <Desc/Clms Page number 72>
  8. 8. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif au moins un produit de formule générale (II) telle que définie dans la revendication 2 ou de formule générale (III) telle que définie dans la revendication 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit produit.
  9. 9. Utilisation d'un produit de formule générale (II) telle que définie dans la revendication 2 ou de formule générale (III) telle que définie dans la revendication 5, ou encore d'un sel pharmaceutiquement acceptable dudit produit, pour préparer un médicament destiné à inhiber les monoamine oxydases.
  10. 10. Utilisation selon la revendication 9, caractériséze en ce que le médicament préparé est destiné à inhiber la monoamine oxydase B.
  11. 11. Utilisation d'un produit de formule générale (II) telle que définie dans la revendication 2 ou de formule générale (III) telle que définie dans la revendication 5, ou encore d'un sel pharmaceutiquement acceptable dudit produit, pour fabriquer un médicament destiné à inhiber la péroxidation lipidique.
  12. 12. Utilisation d'un produit de formule générale (II) telle que définie dans la revendication 2 ou de formule générale (III) telle que définie dans la revendication 5, ou encore d'un sel pharmaceutiquement acceptable dudit produit, pour fabriquer un médicament ayant à la fois une activité d'inhibition des monoamine oxydases et une activité d'inhibition de la péroxidation lipidique.
  13. 13. Utilisation selon l'une des revendications 9 à 12, caractérisée en ce que le médicament préparé est également destiné à traiter l'un des désordres ou l'une des maladies suivantes : la maladie de Parkinson, les démences séniles, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la schizophrénie, les dépressions, les psychoses.
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TW089121109A TWI283577B (en) 1999-10-11 2000-10-09 Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
TW093132951A TWI292316B (en) 1999-10-11 2000-10-09 Pharmaceutical composition of thiazole derivatives intended to inhibit mao and/or lipidic peroxidation and/or to act as modulators of sodium channels and the use thereof
ES05076749.0T ES2544856T3 (es) 1999-10-11 2000-10-10 Derivados de heterociclos de 5 miembros, su preparación y su aplicación como medicamentos
CA2388505A CA2388505C (fr) 1999-10-11 2000-10-10 Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
MXPA02003665A MXPA02003665A (es) 1999-10-11 2000-10-10 Derivados de heterociclos de 5 miembros, su preparacion y su uso como medicamentos.
EP02076763A EP1228760B1 (fr) 1999-10-11 2000-10-10 Dérivés d'hétérocycles à 5 chaînons, leur préparation et leur application à titre de médicaments
AT02076763T ATE522213T1 (de) 1999-10-11 2000-10-10 Fünfgliedrige-heteroringderivate , ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CNB008158479A CN100488506C (zh) 1999-10-11 2000-10-10 5-元杂环衍生物、其制备及其作为药物的用途
NZ518304A NZ518304A (en) 1999-10-11 2000-10-10 5-membered heterocycle derivatives, their production and use to inhibit monoamine oxydases (MAO) and/or lipidic peroxidation and/or to act as modulators of the sodium channels
RU2005112774/04A RU2380362C2 (ru) 1999-10-11 2000-10-10 Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
EP05076749.0A EP1589007B1 (fr) 1999-10-11 2000-10-10 Dérivés d'hétérocycles à 5 chainons, leur préparation et leur application comme médicaments
PCT/FR2000/002805 WO2001026656A2 (fr) 1999-10-11 2000-10-10 Derives d'heterocycles a 5 chainons et leur application comme inhibiteurs de monoamine oxydase
AU77965/00A AU783129B2 (en) 1999-10-11 2000-10-10 5-membered heterocycle derivatives, production thereof and use thereof as medicaments
DE60030574T DE60030574T2 (de) 1999-10-11 2000-10-10 Fünfgliedrige derivate von heterozyklen und ihre verwendung als monoaminoxidase-inhibitoren
PL355147A PL215580B1 (pl) 1999-10-11 2000-10-10 4-[2-(aminometylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-2,6-di(tert-butylo) fenol i jego zastosowanie jako leku
CNA2009101297620A CN101559053A (zh) 1999-10-11 2000-10-10 5-元杂环衍生物、其制备及其作为药物的用途
KR1020077013941A KR20070068491A (ko) 1999-10-11 2000-10-10 5-원 헤테로사이클 유도체, 이의 제조 방법 및의약으로서의 이의 용도
DK05076749.0T DK1589007T3 (en) 1999-10-11 2000-10-10 5-link heterocycle derivatives, their preparation and use as pharmaceuticals
MYPI20004725A MY145388A (en) 1999-10-11 2000-10-10 5-membered heterocycle derivatives, production thereof and sue thereof as medicaments
ES00967988T ES2270873T3 (es) 1999-10-11 2000-10-10 Derivados de heterociclos de 5 miembros y su aplicacion como inhibidores de monoamina oxidasa.
NZ533429A NZ533429A (en) 1999-10-11 2000-10-10 Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
EP00967988A EP1223933B1 (fr) 1999-10-11 2000-10-10 Dérivés d'hétérocycles à 5 chainons et leur application comme inhibiteurs de monoamine oxydase
DK00967988T DK1223933T3 (da) 1999-10-11 2000-10-10 5-leddet derivater af heterocyklusser og deres anvendelse som monoaminoxidaseinhibitorer
AT00967988T ATE338547T1 (de) 1999-10-11 2000-10-10 Fünfgliedrige derivate von heterozyklen und ihre verwendung als monoaminoxidase-inhibitoren
IL14889600A IL148896A0 (en) 1999-10-11 2000-10-10 5-membered heterocycle derivatives, production thereof and use thereof as medicaments
BR0014649-8A BR0014649A (pt) 1999-10-11 2000-10-10 Utilização de um produto, medicamento, composto e composição farmacêutica
JP2001529718A JP4972263B2 (ja) 1999-10-11 2000-10-10 ５員複素環誘導体、その製造方法及びその医薬としての使用
HU0203841A HU228254B1 (en) 1999-10-11 2000-10-10 5-membered heteroaromatic compound and pharmaceutical compositions containing it
PT50767490T PT1589007E (pt) 1999-10-11 2000-10-10 Derivados de heterociclos de cinco membros, sua preparação e sua aplicação como medicamentos
ES02076763T ES2370274T3 (es) 1999-10-11 2000-10-10 Derivados de heterociclos de 5 miembros, su preparación y su aplicación como medicamentos.
KR1020027004578A KR100731698B1 (ko) 1999-10-11 2000-10-10 5-원 헤테로사이클 유도체, 이의 제조 방법 및의약으로서의 이의 용도
PT00967988T PT1223933E (pt) 1999-10-11 2000-10-10 Derivados de heterociclos com 5 membros e sua utilização como inibidores de monoamina oxidase
CZ2002-1292A CZ304331B6 (cs) 1999-10-11 2000-10-10 Použití thiazolových derivátů pro přípravu léčiva
RU2002112227/15A RU2271355C2 (ru) 1999-10-11 2000-10-10 Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
ARP000105353A AR029006A1 (es) 1999-10-11 2000-10-11 Derivados de heterociclos con 5 miembros, su preparacion y su uso como medicamentos
IL148896A IL148896A (en) 1999-10-11 2002-03-26 Use of thiazole derivatives for drug preparation, pharmaceutical preparations containing them and one such compound
NO20021689A NO331874B1 (no) 1999-10-11 2002-04-10 4-[2(aminometyl)-1,3-tiazol-4-yl]-2,6-di(tert-butyl)fenol, anvendelse som medikamenter samt anvendelse for behandling av sykdom.
HK03101645.4A HK1049957B (zh) 1999-10-11 2003-03-06 5-元雜環衍生物、其製備及其作為藥物的用途
US10/681,002 US20040132788A1 (en) 1999-10-11 2003-10-08 Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
US10/915,001 US7291641B2 (en) 1999-10-11 2004-08-10 Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
US10/575,249 US20070054900A1 (en) 1999-10-11 2004-10-08 4-Phenlthiazole and 4-phenylimidizole derivatives and their use as medicaments for the treatment of neurodegenerative diseases, pain and epilepsy
US11/256,901 US20070021390A1 (en) 1999-10-11 2005-10-24 Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
CY20061101600T CY1106237T1 (el) 1999-10-11 2006-11-08 Ετepοκυκλικα παραγωγα με 5 μελη στο δακτυλιο και εφαρμογη αυτων ως παρεμποδιστων της μονοαμινο οξυδασης
US11/708,531 US20070179153A1 (en) 1999-10-11 2007-02-20 Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
IL185118A IL185118A0 (en) 1999-10-11 2007-08-08 5-membered heterocycle derivatives,production thereof and use thereof as medicaments
US12/001,439 US7956075B2 (en) 1999-10-11 2007-12-11 Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
RU2009136591/04A RU2530882C2 (ru) 1999-10-11 2009-10-02 Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
US13/053,092 US8288560B2 (en) 1999-10-11 2011-03-21 Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments

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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3092747A1 (fr) * 2018-03-08 2019-09-12 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Derives de pyrrolidineamide et leurs utilisations
CN111018802B (zh) * 2019-12-03 2021-07-06 湖北大学 具有抗帕金森氏症的化合物、制备方法及其应用
WO2022007769A1 (fr) * 2020-07-07 2022-01-13 东莞市东阳光新药研发有限公司 Sel de dérivé de pyrrolidine amide son utilisation
CN115959977B (zh) * 2022-12-28 2024-06-11 陕西泰合利华工业有限公司 一种1,1,1-三(3,5-二甲氧基甲基-4-羟基苯基)乙烷的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0432740A2 (fr) * 1989-12-15 1991-06-19 Hoechst Aktiengesellschaft 4-(3-Alkyl-5-tert.-butyl-4-hydroxyphényl)-thiazoles substitués en 2, procédé de préparation, médicaments les contenant et leur utilisation
WO1998058934A1 (fr) * 1997-06-20 1998-12-30 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0908180A2 (fr) * 1997-08-28 1999-04-14 Eli Lilly And Company Utilisation de dérivés phénylthiazolés ou phényloxazolés pour traiter la douleur

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0432740A2 (fr) * 1989-12-15 1991-06-19 Hoechst Aktiengesellschaft 4-(3-Alkyl-5-tert.-butyl-4-hydroxyphényl)-thiazoles substitués en 2, procédé de préparation, médicaments les contenant et leur utilisation
WO1998058934A1 (fr) * 1997-06-20 1998-12-30 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0908180A2 (fr) * 1997-08-28 1999-04-14 Eli Lilly And Company Utilisation de dérivés phénylthiazolés ou phényloxazolés pour traiter la douleur

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
UNANGST P C ET AL: "Novel 1,2,4-oxadiazoles and 1,2,4-thiadiazoles as dual 5-lipoxygenase and cyclooxygenase inhibitors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 35, no. 20, 2 October 1992 (1992-10-02), pages 3691 - 8, XP002142240 *

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