CA2407830A1 - Derives d'aminoacides et leur preparation a titre de medicaments - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'aminoacides et leur application à titre de médicaments. Ces dérivés présentent une activité inhibitrice des enzymes NO-synthases produisant le monoxyde d'azote NO et/ou (au choix): soit une activité piégeuse des formes réactives de l'oxygène (RO S pour "reactive oxygen species"); soit une activité régénératrice d'antioxydants comme le glutathion ou d'entités piégeuses des formes réactiv es de l'oxygène (ROS pour "reactive oxygen species") et d'une façon plus généra le une influence dans le statut rédox des groupement thiols.
Description
DERIVES D'AMINOACIDES ET LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'aminoacides et leur application à
titre de médicaments. Ces dérivés présentent une activité inhibitrice des enzymes NO-synthases produisant le monoxyde d'azote NO et / ou (au choix) - soit une activité piégeuse des formes réactives de l'oxygène (ROS pour "reactive oxygen species ") ;
- soit une activité régénératrice d'antioxydants comme le glutathion ou d'entités piégeuses des formes réactives de l'oxygène (ROS pour "reactive oxygen species") et d'une façon plus générale une influence dans le statut rédox des groupement thiols.
1o L'invention concerne donc en particulier les dérivés correspondant à la formule générale (I) définie ci-après, leurs méthodes de préparation, les préparations pharmaceutiques les contenant et leur utilisation à des fins thérapeutiques, en particulier leur utilisation en tant qu'inhibiteurs des NO-synthases et / ou (au choix) - soit en tant qu'entités piégeuses des ROS ;
- soit en tant qu'agents permettant la régénération d'antioxydants comme le glutathion ou d'entités piégeuses des ROS et intervenant d'une façon plus générale dans le statut rédox des groupement thiols.
Compte tenu du rôle potentiel du NO, des ROS et du métabolisme du glutathion en physiopathologie, les nouveaux dérivés décrits répondant à la formule générale (I) 2o peuvent produire des effets bénéfiques ou favorables dans le traitement de pathologies où le monoxyde d'azote, les ROS et le métabolisme du glutathion ainsi que le statut rédox des groupement thiols sont impliqués, et notamment ~ troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires comprenant par exemple l'athérosclérose, la migraine, l'hypertension artérielle, le choc septique, les infarctus cardiaques ou cérébraux d'origine ischémique ou hémorragiques, les ischémies et les thromboses ;
~ troubles du système nerveux central ou périphérique comme par exemple les maladies neurodégénératives où l'on peut notamment citer les infarctus cérébraux, _2_ l'hémorragie sub arachnoïde, le vieillissement, les démences séniles, y compris la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la maladie de Parkinson, l'ataxie de Freiderich, la maladie de Creutzfeld Jacob et les maladies à prions, la sclérose latérale amyotrophique mais aussi la douleur, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'addiction aux opiacées, à l'alcool et aux substances induisant une accoutumance, les troubles de l'érection et de la reproduction, les désordres cognitifs, les encéphalopathies, les encéphalopathies d'origine virale ou toxique, la dépression, l'anxiété, la schizophrénie, l'épilepsie, les troubles du sommeil, les troubles alimentaires (anorexie, boulimie...) ;
l0 ~ troubles du muscle squelettique et des jonctions neuromusculaires (myopathie, myosite) ainsi que les maladies cutanées ;
~ les maladies prolifératives et inflammatoires comme par exemple l'athérosclérose, l'hypertension pulmonaire, la détresse respiratoire, la glomérulonéphrite, la cataracte, l'hypertension portale, le psoriasis, l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, les fibroses, les amyloïdoses, les inflammations du système gastro-intestinal (colite, maladie de Crohn) ou du système pulmonaire et des voies aériennes (asthme, sinusites, rhinites) ainsi que les hypersensibilités de contact ou retardées ;
~ les transplantations d'organes ;
~ les maladies auto-immunes et virales comme par exemple le lupus, le sida, les 2o infections parasitaires et virales, le diabète et ses complications incluant les rétinopathies, les néphropathies et les polyneuropathies, la sclérose en plaques, les myopathies ;
~ le cancer ;
~ les maladies génétiques autosomiques comme la maladie d'Unverncht-Lunborg ;
~ les maladies neurologiques associées à des intoxications (empoisonnement au Cadmium, inhalation de n-hexane, pesticide, herbicide), à des traitements (radiothérapie) ou à des désordres d'origine génétique (maladie de Wilson) ;
~ l'impuissance liée au diabète ;
~ toutes les pathologies caractérisées par une production ou un dysfonctionnement de 3o monoxyde d'azote et/ou de ROS ou du métabolisme du glutathion et du statut rédox des groupement thiols.
Dans l'ensemble de ces pathologies, il existe des évidences expérimentales démontrant l'implication du monoxyde d'azote ou d'un dysfonctionnement du métabolisme du glutathion (Kerwin et al., Nitric oxide : a new paradigm for second messengers, J. Med.
Chem. 38, 4343-4362, 1995 ; Packer et al., Alpha-lipoic acid as biological antioxidant, Free Radical Biology & Medicine 19, 227-250, 1995). Dans ce contexte, les médicaments pouvant inhiber la formation du monoxyde d'azote, piéger les ROS
ou rétablir la fonctionnalité biologique des groupements thiols ou du glutathion peuvent apporter des effets bénéfiques.
La demanderesse a déjà décrit dans des demandes de brevet antérieures des composés 1o comportant à la fois des propriétés inhibitrices des NO-synthases et des propriétés de piégeage des ROS (cf. les demandes PCT WO 98/42696, WO 98/58934, WO 00/02860, WO 00/17190 et WO 00/17191). Elle a également décrit plus récemment dans la demande PCT WO 00/59899 des dérivés de l'acide lipoïque présentant à la fois des propriétés inhibitrices des NO-synthases et des propriétés régénératrice d'antioxydants ou d'entités piégeuses des ROS et d'une façon plus générale une influence dans le statut rédox des groupement thiols.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) D\ /'NH
'NI~H
V
A-X-N ~W-Y-A' R' ~ ~O
(I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
2o A et A' représentent un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux suivants - un radical R~
RZ I RS
N
R4 ~ R6 dans lequel R2, R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NRgR9, Rg et R9 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -CORIO, ou bien R8 et R9 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, l0 Rlo représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou NR11R12, R1' et R12 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R11 et R12 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R~ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR13, R13 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NRl4Rls, 2o R14 et R15 représentant indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R14 et R15 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, et S2 n'existe pas, ou représente une liaison, O ou S ou encore un radical NR~6, dans lequel R16 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
- ou un radical R' 7 Q
Ris /
dans lequel R17, R~g et R19 représentent, indépendamment, un hydrogène, un halogène, le groupe OH ou SRZO ou un radical alkyle, alkényle ou alkoxy ou un radical NRZ~R22, R2o représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R21 et R22 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR23, ou bien R21 et R22 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R23 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou NR24R2s 1o R24 et R25 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R24 et RZS formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, et Q représente -OR26, -SR26 ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, vitro ou NRgR9, 2o R26 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R8 et R9 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -CORS°, ou bien R8 et R9 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, Rl° représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou NRl ~R12, Rl1 et R12 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R11 et R~2 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, - ou un radical RZ~ Hs I
O ~ T
H3C ~ ~O
dans lequel R2~ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle, T représentant un radical -(CH2)m avec m = 1 ou 2 ;
- ou un radical R2s N
T
dans lequel R2g représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle ou aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou des substituants choisis indépendamment parmi le groupe OH, un atome halogène, un radical alkyle, alkoxy, nitro ou -NR29R3°, dans 1o lequel R29 et R3° représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR31, ou bien R29 et R3° forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant (atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R3 ~ représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR32R33, R32 et R33 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R32 et R33 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle 2o éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, T représentant un radical -(CH2)m avec m = 1 ou 2 ;
- ou un radical N ~ R
C ~ , N 35 T ~ R
dans lequel R34 et R35 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants tels que le groupe OH, les radicaux alkyle, halogène, nitro, alkoxy ou -NR36R3~, dans lequel R36 et R37 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR3g, ou bien R36 et R37 forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à
7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué
1o des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R3g représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR39R4°, R39 et R4° représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R39 et R4° formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, 2o T représentant un radical -(CHZ)m avec m = 1 ou 2 ;
ou un radical R -J
N
I
H
dans lequel R41 représente un atome d'hydrogène, le groupe OH, ou un radical alkyle ou alkoxy ;
- ou enfin un radical SAS
_g_ D représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle carbocyclique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N (et notamment les radicaux thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole), ledit radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou D représente un radical NR42R43, dans lequel R4z et R43 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle 1o linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cyano, nitro ou amino, ou R42 et R43 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH2-, -NH-, -O- ou -S- ;
ou encore D représente un radical -SRS, dans lequel R~ représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué
par un groupe choisi parmi : -OH, halogène, amino, cyano et aralkyle ;
X représente un radical -(CHZ)n-, -(CHZ)n-CO-, -O-(CH2)p , -S-(CH2)p , -CH=CH-(CH2)p- ou -CH=CH-(CH2)n-CO-, n étant un entier de 0 à 6 2o et p étant un entier de 1 à 6 ;
W représente -O- ou -NR4s-, et R45 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
Y représente un radical choisi parmi -(CHZ)t-, -(CH2)q-O-, -(CH2)q-S- et -(CH2)q-NR46-et R46 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, t étant un entier de 0 à 6 et q étant un entier de 2 à 6 ;
V représente un radical choisi parmi les radicaux -(CH2)r-, -(CH2)r0-(CH2)s-~ -(CH2)r-S-(CH2)s-~ -(CH2)r-S(O)-(CHZ)s- et -(CH2)r-S(O)z-(CH2)s r étant un entier de 1 à 6, s étant un entier de 2 à 6 ;
étant entendu que l'un de A et A' représente un atome d'hydrogène et l'autre ne représente pas un atome d'hydrogène ;
ou sont des sels des composés de formule générale (I) telle qu'elle est définie ci-dessus.
Ces composés présentent une activité inhibitrice des enzymes NO-synthases produisant le monoxyde d'azote NO et / ou (au choix) - soit une activité piégeuse des formes réactives de l'oxygène (ROS pour "reactive oxygen species ") lorsqu'aucun de A et de A' ne représente le radical SAS
- soit une activité régénératrice d'antioxydants ou d'entités piégeuses des formes réactives de l'oxygène (ROS pour "reactive oxygen species") et d'une façon plus générale une influence dans le statut rédox des groupement thiols, ceci dans le cas particulier où l'un de A ou A' représente le radical SAS
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 6 atomes de carbone. Par alkényle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison). Par alkynyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à
6 atomes de carbone et présentant au moins une double insaturation (triple liaison).
Par aryle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical aryle carbocyclique. Par aryle carbocyclique ou hétérocyclique, on entend un système carbocyclique ou hétérocyclique comprenant au moins un cycle aromatique, un système étant dit hétérocyclique lorsque l'un au moins des cycles qui le composent comporte un hétéroatome (O, N ou S). Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome halogène.
Par radicaux alkylthio, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkényle, alkynyle, aralkyle, on entend respectivement les radicaux alkylthio, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkényle, alkynyle, aralkyle dont le radical alkyle a la signification indiquée précédemment.
Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Enfin, par halogène, on entend les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Dans certains cas, les composés selon la présente invention peuvent comporter des atomes de carbone asymétriques. Par conséquent, les composés selon la présente invention ont deux formes énantiomères possibles, c'est-à-dire les configurations "R" et "S". La présente invention inclut les deux formes énantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "RS". Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés.
Dans la formule générale (I), lorsque A ou A' représente le radical Rz~ H
T
H3C ~ ~O
Rz' représentera de préférence un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et T
1o représentera de préférence le radical -(CHz)z-.
De plus, lorsque A ou A' représente le radical N ~ R
C ~ , N 35 T ~ R
R34 et R35 représenteront de préférence des radicaux choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle et T représentera de préférence le radical -(CHz)-.
De préférence également, les composés de formule générale (I) selon l'invention incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes ~ un groupe A ou A' représentant l'un des radicaux suivants - soit le radical Rz I RS
N
R4 ~ R6 dans lequel R2, R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy, R~ représente un atome d'hydrogène et S2 n'existe pas ou représente une liaison ou S ;
- soit le radical Ri ~
Q
Rl g ~ /
R~9 dans lequel Q représente -OR26 ou -SR26 et R", R'8 et R'9 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, le groupe OH, SRz° ou NRZ'RZZ ou un radical alkyle ou alkoxy, R26 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, RZ° représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, l0 et RZ' et R2z représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
- soit le radical RZa N
/
T
dans lequel Rz$ représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle ou aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis indépendamment parmi un radical alkyle et le radical -NR29R3o dans lequel R29 et R3~
représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, T représentant un radical -(CH2)m avec m = 1 ou 2 ;
soit enfin le radical SAS
2o ~ D représentant un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, ledit radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore D représentant un radical NR42R43, dans lequel R42 et R43 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cyano, nitro ou amino, ou R4Z et R43 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH2-, -NH-, -O- ou -S- ;
l0 ~ V représentant un radical -(CHZ)T , -(CH2)r O-(CH2)S ou -(CH2)r S-(CH2)S
, r étant un entier de 1 à 6 et s un entier de 2 à 6 ;
~ W représentant -O- ou -NH- ;
~ X représentant un radical -(CH2)"-, -(CH2)"-CO-, -O-(CH2)p- ou -S-(CHZ)p , n étant un entier de 0 à 6 et p un entier de 1 à 6 ;
~ Y représentant un radical choisi parmi -(CHZ)t-, -(CH2)q-O- et -(CH2)g-NR46-, Ra6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, t représentant un entier de 0 à6etqunentierde2à6.
Plus préférentiellement, les composés de formule générale (I) selon l'invention incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes ~ un groupe A ou A' représentant l'un des radicaux suivants - soit le radical RZ I RS
N
R4 ~ R6 dans lequel R2, R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy, R7 représente un atome d'hydrogène et S2 n'existe pas ou représente une liaison ou S ;
- soit le radical Ri7 Q
Ris /
dans lequel Q représente OH et R", R'8 et R'9 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, le groupe OH, SRZ° ou NRz'R22 ou un radical alkyle ou alkoxy, RZ° représentant un radical alkyle, RZ' et RZZ représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
- soit le radical RZa N
/
T
dans lequel R28 représentent un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle ou aralkyle ;
1o - soit enfin le radical SAS
~ D représentant un radical aryle hétérocyclique à 5 chaînons contenant de 1 à
hétéroatomes choisis parmi O, S et N, ou encore D représentant un radical NR42Ra3, dans lequel R4z et R43 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié
ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical nitro, ou R4z et R43 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH2-, -NH-, -O- ou -S-;
~ V représentant un radical -(CHZ)T , r étant un entier de 1 à 6 ;
~ W représentant -NH- ;
WO 01/85677 PCT/FROi/01358 X représentant un radical -(CHZ)"- ou -(CH2)"-CO-, n étant un entier de 0 à 6 ;
Y représentant un radical choisi parmi -(CH2)t-, -(CH2)q O- et -(CHZ)9-NH-, t représentant un entier de 0 à 6 et q un entier de 2 à 6.
Encore plus préférentiellement, les composés de formule générale (I) selon l'invention incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes ~ un groupe A ou A' représentant l'un des radicaux suivants - soit le radical RZ I RS
N
R4 ~ R6 dans lequel RZ, R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy, R~ représente un atome d'hydrogène et 1o S2 n'existe pas ou représente une liaison ou S ;
- soit le radical Q
RIg ~ /
dans lequel Q représente OH et deux de R", R'8 et R'9 représentent des radicaux alkyle, le troisième étant choisi parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle, alkoxy ou alkylthio ;
- soit le radical Rza N
/
T
dans lequel RZ8 représentent un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle ;
- soit enfin le radical SAS
~ D représentant le radical -NH-NOZ.
~ V représentant un radical -(CHZ)T , r étant un entier de 1 à 5 et de préférence un entier de 2 à 4 ;
~ Y représentant un radical -(CH2)t-, t représentant un entier de 0 à 6.
En particulier, l'invention a pour objet les composés suivants décrits dans les exemples - (2,5~-2-amino-N (4-anilinophényl)-5-{[imino(2-oxido-
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'aminoacides et leur application à
titre de médicaments. Ces dérivés présentent une activité inhibitrice des enzymes NO-synthases produisant le monoxyde d'azote NO et / ou (au choix) - soit une activité piégeuse des formes réactives de l'oxygène (ROS pour "reactive oxygen species ") ;
- soit une activité régénératrice d'antioxydants comme le glutathion ou d'entités piégeuses des formes réactives de l'oxygène (ROS pour "reactive oxygen species") et d'une façon plus générale une influence dans le statut rédox des groupement thiols.
1o L'invention concerne donc en particulier les dérivés correspondant à la formule générale (I) définie ci-après, leurs méthodes de préparation, les préparations pharmaceutiques les contenant et leur utilisation à des fins thérapeutiques, en particulier leur utilisation en tant qu'inhibiteurs des NO-synthases et / ou (au choix) - soit en tant qu'entités piégeuses des ROS ;
- soit en tant qu'agents permettant la régénération d'antioxydants comme le glutathion ou d'entités piégeuses des ROS et intervenant d'une façon plus générale dans le statut rédox des groupement thiols.
Compte tenu du rôle potentiel du NO, des ROS et du métabolisme du glutathion en physiopathologie, les nouveaux dérivés décrits répondant à la formule générale (I) 2o peuvent produire des effets bénéfiques ou favorables dans le traitement de pathologies où le monoxyde d'azote, les ROS et le métabolisme du glutathion ainsi que le statut rédox des groupement thiols sont impliqués, et notamment ~ troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires comprenant par exemple l'athérosclérose, la migraine, l'hypertension artérielle, le choc septique, les infarctus cardiaques ou cérébraux d'origine ischémique ou hémorragiques, les ischémies et les thromboses ;
~ troubles du système nerveux central ou périphérique comme par exemple les maladies neurodégénératives où l'on peut notamment citer les infarctus cérébraux, _2_ l'hémorragie sub arachnoïde, le vieillissement, les démences séniles, y compris la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la maladie de Parkinson, l'ataxie de Freiderich, la maladie de Creutzfeld Jacob et les maladies à prions, la sclérose latérale amyotrophique mais aussi la douleur, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'addiction aux opiacées, à l'alcool et aux substances induisant une accoutumance, les troubles de l'érection et de la reproduction, les désordres cognitifs, les encéphalopathies, les encéphalopathies d'origine virale ou toxique, la dépression, l'anxiété, la schizophrénie, l'épilepsie, les troubles du sommeil, les troubles alimentaires (anorexie, boulimie...) ;
l0 ~ troubles du muscle squelettique et des jonctions neuromusculaires (myopathie, myosite) ainsi que les maladies cutanées ;
~ les maladies prolifératives et inflammatoires comme par exemple l'athérosclérose, l'hypertension pulmonaire, la détresse respiratoire, la glomérulonéphrite, la cataracte, l'hypertension portale, le psoriasis, l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, les fibroses, les amyloïdoses, les inflammations du système gastro-intestinal (colite, maladie de Crohn) ou du système pulmonaire et des voies aériennes (asthme, sinusites, rhinites) ainsi que les hypersensibilités de contact ou retardées ;
~ les transplantations d'organes ;
~ les maladies auto-immunes et virales comme par exemple le lupus, le sida, les 2o infections parasitaires et virales, le diabète et ses complications incluant les rétinopathies, les néphropathies et les polyneuropathies, la sclérose en plaques, les myopathies ;
~ le cancer ;
~ les maladies génétiques autosomiques comme la maladie d'Unverncht-Lunborg ;
~ les maladies neurologiques associées à des intoxications (empoisonnement au Cadmium, inhalation de n-hexane, pesticide, herbicide), à des traitements (radiothérapie) ou à des désordres d'origine génétique (maladie de Wilson) ;
~ l'impuissance liée au diabète ;
~ toutes les pathologies caractérisées par une production ou un dysfonctionnement de 3o monoxyde d'azote et/ou de ROS ou du métabolisme du glutathion et du statut rédox des groupement thiols.
Dans l'ensemble de ces pathologies, il existe des évidences expérimentales démontrant l'implication du monoxyde d'azote ou d'un dysfonctionnement du métabolisme du glutathion (Kerwin et al., Nitric oxide : a new paradigm for second messengers, J. Med.
Chem. 38, 4343-4362, 1995 ; Packer et al., Alpha-lipoic acid as biological antioxidant, Free Radical Biology & Medicine 19, 227-250, 1995). Dans ce contexte, les médicaments pouvant inhiber la formation du monoxyde d'azote, piéger les ROS
ou rétablir la fonctionnalité biologique des groupements thiols ou du glutathion peuvent apporter des effets bénéfiques.
La demanderesse a déjà décrit dans des demandes de brevet antérieures des composés 1o comportant à la fois des propriétés inhibitrices des NO-synthases et des propriétés de piégeage des ROS (cf. les demandes PCT WO 98/42696, WO 98/58934, WO 00/02860, WO 00/17190 et WO 00/17191). Elle a également décrit plus récemment dans la demande PCT WO 00/59899 des dérivés de l'acide lipoïque présentant à la fois des propriétés inhibitrices des NO-synthases et des propriétés régénératrice d'antioxydants ou d'entités piégeuses des ROS et d'une façon plus générale une influence dans le statut rédox des groupement thiols.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) D\ /'NH
'NI~H
V
A-X-N ~W-Y-A' R' ~ ~O
(I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
2o A et A' représentent un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux suivants - un radical R~
RZ I RS
N
R4 ~ R6 dans lequel R2, R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NRgR9, Rg et R9 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -CORIO, ou bien R8 et R9 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, l0 Rlo représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou NR11R12, R1' et R12 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R11 et R12 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R~ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR13, R13 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NRl4Rls, 2o R14 et R15 représentant indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R14 et R15 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, et S2 n'existe pas, ou représente une liaison, O ou S ou encore un radical NR~6, dans lequel R16 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
- ou un radical R' 7 Q
Ris /
dans lequel R17, R~g et R19 représentent, indépendamment, un hydrogène, un halogène, le groupe OH ou SRZO ou un radical alkyle, alkényle ou alkoxy ou un radical NRZ~R22, R2o représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R21 et R22 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR23, ou bien R21 et R22 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R23 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou NR24R2s 1o R24 et R25 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R24 et RZS formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, et Q représente -OR26, -SR26 ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, vitro ou NRgR9, 2o R26 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R8 et R9 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -CORS°, ou bien R8 et R9 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, Rl° représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou NRl ~R12, Rl1 et R12 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R11 et R~2 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, - ou un radical RZ~ Hs I
O ~ T
H3C ~ ~O
dans lequel R2~ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle, T représentant un radical -(CH2)m avec m = 1 ou 2 ;
- ou un radical R2s N
T
dans lequel R2g représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle ou aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou des substituants choisis indépendamment parmi le groupe OH, un atome halogène, un radical alkyle, alkoxy, nitro ou -NR29R3°, dans 1o lequel R29 et R3° représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR31, ou bien R29 et R3° forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant (atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R3 ~ représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR32R33, R32 et R33 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R32 et R33 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle 2o éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, T représentant un radical -(CH2)m avec m = 1 ou 2 ;
- ou un radical N ~ R
C ~ , N 35 T ~ R
dans lequel R34 et R35 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants tels que le groupe OH, les radicaux alkyle, halogène, nitro, alkoxy ou -NR36R3~, dans lequel R36 et R37 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR3g, ou bien R36 et R37 forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à
7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué
1o des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R3g représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR39R4°, R39 et R4° représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R39 et R4° formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, 2o T représentant un radical -(CHZ)m avec m = 1 ou 2 ;
ou un radical R -J
N
I
H
dans lequel R41 représente un atome d'hydrogène, le groupe OH, ou un radical alkyle ou alkoxy ;
- ou enfin un radical SAS
_g_ D représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle carbocyclique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N (et notamment les radicaux thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole), ledit radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou D représente un radical NR42R43, dans lequel R4z et R43 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle 1o linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cyano, nitro ou amino, ou R42 et R43 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH2-, -NH-, -O- ou -S- ;
ou encore D représente un radical -SRS, dans lequel R~ représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué
par un groupe choisi parmi : -OH, halogène, amino, cyano et aralkyle ;
X représente un radical -(CHZ)n-, -(CHZ)n-CO-, -O-(CH2)p , -S-(CH2)p , -CH=CH-(CH2)p- ou -CH=CH-(CH2)n-CO-, n étant un entier de 0 à 6 2o et p étant un entier de 1 à 6 ;
W représente -O- ou -NR4s-, et R45 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
Y représente un radical choisi parmi -(CHZ)t-, -(CH2)q-O-, -(CH2)q-S- et -(CH2)q-NR46-et R46 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, t étant un entier de 0 à 6 et q étant un entier de 2 à 6 ;
V représente un radical choisi parmi les radicaux -(CH2)r-, -(CH2)r0-(CH2)s-~ -(CH2)r-S-(CH2)s-~ -(CH2)r-S(O)-(CHZ)s- et -(CH2)r-S(O)z-(CH2)s r étant un entier de 1 à 6, s étant un entier de 2 à 6 ;
étant entendu que l'un de A et A' représente un atome d'hydrogène et l'autre ne représente pas un atome d'hydrogène ;
ou sont des sels des composés de formule générale (I) telle qu'elle est définie ci-dessus.
Ces composés présentent une activité inhibitrice des enzymes NO-synthases produisant le monoxyde d'azote NO et / ou (au choix) - soit une activité piégeuse des formes réactives de l'oxygène (ROS pour "reactive oxygen species ") lorsqu'aucun de A et de A' ne représente le radical SAS
- soit une activité régénératrice d'antioxydants ou d'entités piégeuses des formes réactives de l'oxygène (ROS pour "reactive oxygen species") et d'une façon plus générale une influence dans le statut rédox des groupement thiols, ceci dans le cas particulier où l'un de A ou A' représente le radical SAS
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 6 atomes de carbone. Par alkényle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison). Par alkynyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à
6 atomes de carbone et présentant au moins une double insaturation (triple liaison).
Par aryle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical aryle carbocyclique. Par aryle carbocyclique ou hétérocyclique, on entend un système carbocyclique ou hétérocyclique comprenant au moins un cycle aromatique, un système étant dit hétérocyclique lorsque l'un au moins des cycles qui le composent comporte un hétéroatome (O, N ou S). Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome halogène.
Par radicaux alkylthio, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkényle, alkynyle, aralkyle, on entend respectivement les radicaux alkylthio, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkényle, alkynyle, aralkyle dont le radical alkyle a la signification indiquée précédemment.
Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Enfin, par halogène, on entend les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Dans certains cas, les composés selon la présente invention peuvent comporter des atomes de carbone asymétriques. Par conséquent, les composés selon la présente invention ont deux formes énantiomères possibles, c'est-à-dire les configurations "R" et "S". La présente invention inclut les deux formes énantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "RS". Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés.
Dans la formule générale (I), lorsque A ou A' représente le radical Rz~ H
T
H3C ~ ~O
Rz' représentera de préférence un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et T
1o représentera de préférence le radical -(CHz)z-.
De plus, lorsque A ou A' représente le radical N ~ R
C ~ , N 35 T ~ R
R34 et R35 représenteront de préférence des radicaux choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle et T représentera de préférence le radical -(CHz)-.
De préférence également, les composés de formule générale (I) selon l'invention incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes ~ un groupe A ou A' représentant l'un des radicaux suivants - soit le radical Rz I RS
N
R4 ~ R6 dans lequel R2, R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy, R~ représente un atome d'hydrogène et S2 n'existe pas ou représente une liaison ou S ;
- soit le radical Ri ~
Q
Rl g ~ /
R~9 dans lequel Q représente -OR26 ou -SR26 et R", R'8 et R'9 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, le groupe OH, SRz° ou NRZ'RZZ ou un radical alkyle ou alkoxy, R26 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, RZ° représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, l0 et RZ' et R2z représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
- soit le radical RZa N
/
T
dans lequel Rz$ représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle ou aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis indépendamment parmi un radical alkyle et le radical -NR29R3o dans lequel R29 et R3~
représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, T représentant un radical -(CH2)m avec m = 1 ou 2 ;
soit enfin le radical SAS
2o ~ D représentant un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, ledit radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore D représentant un radical NR42R43, dans lequel R42 et R43 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cyano, nitro ou amino, ou R4Z et R43 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH2-, -NH-, -O- ou -S- ;
l0 ~ V représentant un radical -(CHZ)T , -(CH2)r O-(CH2)S ou -(CH2)r S-(CH2)S
, r étant un entier de 1 à 6 et s un entier de 2 à 6 ;
~ W représentant -O- ou -NH- ;
~ X représentant un radical -(CH2)"-, -(CH2)"-CO-, -O-(CH2)p- ou -S-(CHZ)p , n étant un entier de 0 à 6 et p un entier de 1 à 6 ;
~ Y représentant un radical choisi parmi -(CHZ)t-, -(CH2)q-O- et -(CH2)g-NR46-, Ra6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, t représentant un entier de 0 à6etqunentierde2à6.
Plus préférentiellement, les composés de formule générale (I) selon l'invention incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes ~ un groupe A ou A' représentant l'un des radicaux suivants - soit le radical RZ I RS
N
R4 ~ R6 dans lequel R2, R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy, R7 représente un atome d'hydrogène et S2 n'existe pas ou représente une liaison ou S ;
- soit le radical Ri7 Q
Ris /
dans lequel Q représente OH et R", R'8 et R'9 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, le groupe OH, SRZ° ou NRz'R22 ou un radical alkyle ou alkoxy, RZ° représentant un radical alkyle, RZ' et RZZ représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
- soit le radical RZa N
/
T
dans lequel R28 représentent un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle ou aralkyle ;
1o - soit enfin le radical SAS
~ D représentant un radical aryle hétérocyclique à 5 chaînons contenant de 1 à
hétéroatomes choisis parmi O, S et N, ou encore D représentant un radical NR42Ra3, dans lequel R4z et R43 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié
ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical nitro, ou R4z et R43 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH2-, -NH-, -O- ou -S-;
~ V représentant un radical -(CHZ)T , r étant un entier de 1 à 6 ;
~ W représentant -NH- ;
WO 01/85677 PCT/FROi/01358 X représentant un radical -(CHZ)"- ou -(CH2)"-CO-, n étant un entier de 0 à 6 ;
Y représentant un radical choisi parmi -(CH2)t-, -(CH2)q O- et -(CHZ)9-NH-, t représentant un entier de 0 à 6 et q un entier de 2 à 6.
Encore plus préférentiellement, les composés de formule générale (I) selon l'invention incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes ~ un groupe A ou A' représentant l'un des radicaux suivants - soit le radical RZ I RS
N
R4 ~ R6 dans lequel RZ, R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy, R~ représente un atome d'hydrogène et 1o S2 n'existe pas ou représente une liaison ou S ;
- soit le radical Q
RIg ~ /
dans lequel Q représente OH et deux de R", R'8 et R'9 représentent des radicaux alkyle, le troisième étant choisi parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle, alkoxy ou alkylthio ;
- soit le radical Rza N
/
T
dans lequel RZ8 représentent un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle ;
- soit enfin le radical SAS
~ D représentant le radical -NH-NOZ.
~ V représentant un radical -(CHZ)T , r étant un entier de 1 à 5 et de préférence un entier de 2 à 4 ;
~ Y représentant un radical -(CH2)t-, t représentant un entier de 0 à 6.
En particulier, l'invention a pour objet les composés suivants décrits dans les exemples - (2,5~-2-amino-N (4-anilinophényl)-5-{[imino(2-oxido-
2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanamide ;
- (2,5~-2-amino-5-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}-N (1-méthyl-2,3-dihydro-1H indol-5-yl)pentanamide ;
- acide (2,5~-2-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzyl)amino]-S-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoïque ;
- (2S)-2- { [5-( 1,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl] amino } -5- { [imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoate de méthyle ;
- acide (2S)-2-{[5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]amino}-5-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoïque ;
ainsi que leurs sels.
L'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule 2o générale (I) décrits précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant ces composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, avec un ou des excipients pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne encore l'utilisation de ces composés ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour fabriquer des médicaments destinés 1 ) à inhiber la NO synthase neuronale ou la NO synthase inductible ; à
inhiber la péroxidation lipidique ; ou enfin à assurer la double fonction d'inhibition de la NO synthase et d'inhibition de la peroxydation lipidique, ceci lorsqu'aucun de A et de A' ne représente le radical SAS
2) à inhiber la NO synthase neuronale ou la NO synthase inductible ; à
régénérer les antioxydants ou les entités piégeuses des ROS et d'une façon plus générale à
intervenir dans le statut rédox des groupement thiols ; ou enfin à assurer la double fonction d'inhibition de la NO synthase et de régénération des antioxydants ou des entités piégeuses des ROS et d'une façon plus générale d'intervention dans le statut rédox des groupement thiols, ceci lorsque l'un de A et de A' représente le radical SAS
De préférence, les composés de formule générale (I) précédemment définie ou les sels 1o pharmaceutiquement acceptables de tels composés seront utilisés pour préparer un médicament destiné à traiter les troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires ou les troubles du système nerveux central ou périphérique.
Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se 2o référer à "Salt selection for basic drags", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires.
Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, etc.
La dose d'administration envisagée pour médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par les procédés décrits ci-après.
Préuaration des comuosés de formule générale (I
Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés selon différentes stratégies de synthèse qui sont décrites dans les schémas suivants A) HN~D
V
(III) GpI.N~OH + H-N-Y-A' (IV) Rl O
HN~D
'N( H
(II) V R
Gpi.N~N_Y_A~
HN~D
'N( H
(I) V R 5 R N~N_1,_A, H O
Schéma 1 Les aminocarboxamides de formule générale (I), schéma 1, dans lesquels A', D, V, Y et R' sont tels que définis ci-dessus avec, en particulier, A représentant un atome d'hydrogène, X une liaison (-(CHz)n avec n = 0) et W = -NR45- sont préparés en deux étapes, à partir des aminoacides protégés (Gp, étant un groupe protecteur de type carbamate) de formule générale (III) et des amines de formule générale (IV).
Leur condensation est effectuée dans les conditions classiques de la synthèse peptidique (M. Bodanszky et A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) dans le THF, le dichlorométhane, la pyridine ou le DMF en présence d'un réactif de couplage tel que le dicyclohexylcarbodümide (DCC), le 1,1'-carbonyldümidazole (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) ou le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDC ou WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)) pour conduire aux carboxamides de formule générale (II). La coupure du groupe protecteur Gp, est ensuite effectuée classiquement, par exemple en présence d'un acide fort, d'une amine secondaire ou dans des conditions d'hydrogénolyse, selon des méthodes décrites dans la littérature (T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)), pour conduire aux composés finaux de formule générale (I). Les synthèses des composés de formule générale (III) et (IV), non commerciaux, sont décrites plus loin.
2o B) Alternativement les dérivés d'aminoacides de formule générale (I) peuvent être préparés selon la stratégie décrite dans le schéma 2, dans lesquels A, D, V et R' sont tels que définis ci-dessus avec A' représentant un atome d'hydrogène, W = -O-, Y = -(CH2)t- (t = 0), X = -(CH2)n-, -O-(CH2)p-, -S-(CH2)p ou -CH=CH-(CH2)p (n étant ici un entier de 1 à 6) et Gpz étant un groupe alkyle ou arylalkyle.
O HN D
(VI) A_X~-~
NH
H ~ (V) V
A-X.N~OGp2 D j~
HN R' O
NH
(VII) V
~~OGpz R' O HN~D
(I) V
A-X.N~OH
R' O
Schéma 2 Les dérivés d'aminoesters de formule générale (V) sont accessibles, au cours d'une étape d'amination réductrice, par la condensation des aldéhydes de formule générale (VI) et des a,-aminoesters de formule générale (VII). Cette condensation est classiquement effectuée à 20 °C dans un solvant alcoolique tel que le méthanol en présence d'un agent déshydratant, comme les tamis moléculaires, et d'un agent réducteur tel que, par exemple, NaBH3CN. Cette étape conduit au produit de mono-alkylation de formule générale (V). La déprotection de la fonction acide est 1o ensuite classiquement effectuée en fonction de la nature de Gpz, par exemple, par saponification à l'aide de LiOH ou bien selon des méthodes décrites dans la littérature (T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)), pour conduire aux aminoacides de formule générale (I).
Les synthèses des composés de formule générale (VI) et (VII), non commerciaux, sont décrites plus loin.
C) Par ailleurs, les carboxamides de formule générale (I) peuvent aussi être préparés selon la stratégie décrite dans le schéma 3, dans lesquels A, D, V et R' sont tels que définis ci-dessus avec A' représentant un atome d'hydrogène, W = -O-, Y = -(CH2)r (t = 0), X = -(CH2)n-CO- ou -CH=CH-(CHZ)"-CO- (n étant un entier de 0 à 6) et Gp2 2o étant un groupe alkyle ou arylalkyle.
O HN~D
IX
A X~~
( NH
) OH
V (VIII) A-X~N~OGp2 HN~D Rl O
NH
(VII) V
~~OGp2 Ri O HN~D
(I) V
A-X.N~
OH
R' O
Schéma 3 La condensation des acides carboxyliques de formule générale (IX) avec les a-aminoesters de formule générale (VII) est effectuée dans les conditions classiques de la synthèse peptidique comme précédemment décrites. Le carboxamido-ester de formule générale (VIII) intermédiairement obtenu est ensuite déprotégé selon un protocole décrit dans le schéma 2 pour conduire aux carboxamido-acides de formule générale (I). Les synthèses des composés de formule générale (IX), non commerciaux, sont décrites plus loin.
io Préparation des intermédiaires de formule générale (III
Les composés de formule générale (III) peuvent être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (IIL2) selon le schéma 1.1 où D, V et R' sont tels que définis ci-dessus, Gp, étant un groupe protecteur de type carbamate et Gpz est un groupement alkyle ou arylalkyle.
D Gp 1. OGp2 L
IIL3 ~ R O HZN~~ (IILS) ( ) L NH
L
ou 1) GpNH~NGp 1) Ph-CO-NCS 2) H+ (IIL6) (IIL4) 2) Base RaaHal H
OZN.N~N.N.O (IIL7) Déprotection HN~D
' ( N
H
(IILB) V
GpI.N~OGpz I
l O
Gp 1.N~ OH
f1 O
(III) (IIL2) ~2 V
N
'i Schéma 1.1 Les amines de formule générale (IIL2) peuvent être condensées sur des composés de formule générale (IIL3), dans lesquels L représente un groupe partant (un radical alkoxy, alkylthio, aralkylthio, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle), par chauffage dans un alcool (par exemple dans du méthanol ou de l'isopropanol), éventuellement en présence de DMF, à une température comprise entre 20 et 100 °C
pour une durée généralement comprise entre quelques heures et une nuit, pour conduire aux intermédiaires de formule générale (IILB).
Dans les cas où D est une amine, les intermédiaires de formule générale (III) sont des 1o guanidines. Celles-ci peuvent être préparées, par exemple, par la condensation des amines de formule générale (IIL2) avec les dérivés de formule générale (IILS) ou (IIL6). Les réactifs de formule générale (IILS) dans lesquels L représente, par exemple, un cycle pyrazole sont condensés sur les amines de formule générale (IIL2) selon les conditions décrites dans la littérature (J. Org. Chem. (1992) 57, 2497-2502) de même pour les réactifs de formule générale (IIL6) dans lesquels L représente, par exemple, un cycle pyrazole et Gp le groupement Boc (Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21), 3389-3392) ou bien lorsque L représente le groupement -N-S02-CF3 et Gp le groupement Boc (J. Org. Chem. (1998) 63, 3804-3805). La déprotection de la fonction guanidine peut ensuite être effectuée, par exemple, en présence d'un acide fort tel que par exemple l'acide trifluoroacétique pour conduire aux intermédiaires de formule générale (IILB).
Dans les cas où D = -NHN02, les intermédiaires de formule générale (IILB) peuvent être préparés, par exemple, par la condensation des amines de formule générale (IIL2) 1o avec le réactif de formule générale (IIL7) (N-méthyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine) selon les conditions décrites dans la littérature (J. Amer. Chem. Soc. (1947), 69, 3028-3030).
Dans les cas où D est un radical -SR44, les dérivés isothiourées de formule générale (IILB), sont préparés en 3 étapes à partir de l'amine primaire de formule générale (IIL2). La réaction du benzoylisothiocyanate sur l'amine de formule générale (IIL2) dans un solvant tel que, par exemple, l'acétone, conduit aux intermédiaires benzoyl thiourées qui sont ensuite classiquement hydrolysés par chauffage en milieu basique.
Les thiourées ainsi obtenues sont ensuite alkylés par un dérivé halogéné R44-Hal, par chauffage dans un solvant inerte, pour conduire aux isothiourées de formule générale (IILB).
La déprotection de la fonction acide des intermédiaires de formule générale (IILB) est ensuite classiquement effectuée en fonction de la nature de Gp2, par exemple, par saponification à l'aide de LiOH ou bien selon des méthodes décrites dans la littérature (T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)).
Préparation des intermédiaires de formule générale IVl A) Lorsque A' est tel que défini ci-dessus, W = -NR45- et Y = -(CH2)t- (t =
0), les amines de formule générale (IV) sont préparées selon les stratégies de synthèse suivantes Les anilines de formule générale (IV), non commerciales, dérivés d'indoline ou de 1,2,3,4-tétrahydroquinoline, schéma 2.1, dans lesquelles T et RZ8 sont tels que définis ci-dessus, peuvent être préparées à partir des dérivés nitro correspondants de formule générale (IV.1). La 6-nitro-1,2,3,4-tétrahydroquinoline est décrite dans Can. J. Chem. (1952), 30, 720-722. L'alkylation de l'amine est classiquement effectuée 1o par une base forte telle que, par exemple, NaH, dans un solvant aprotique polaire tel que, par exemple, le DMF en présence d'un dérivé halogéné RZ8-Hal, tels que par exemple, le chlorure de 3-diméthylaminopropane ou le bromure de benzyle. Le dérivé
nitro de formule générale (IV.2) intermédiairement obtenu est ensuite réduit, par exemple, par le Nickel de Raney en présence d'hydrate d'hydrazine pour conduire aux anilines de formule générale (IV).
N0 2s /T I ~ 2 R-Hal /T I ~ NOZ /T
\N ~ ~ \N ~ .-~ \N
H Rzs R2s (IV.2) (IV) (IV.1) Schéma 2.1 Dans le cas particulier des dérivés phénoliques, les anilines de formule générale (IV) sont obtenues par hydrogénation, en présence de Pd/C, des dérivés nitrophénols précurseurs. Les dérivés nitrés des di-alkylphénols sont accessibles selon une méthode 2o décrite dans J. Org. Chem. (1968) 33 (1), 223-226.
Les intermédiaires de formule générale (IV) dans lesquels A' est une diphénylamine, sont accessibles à partir des méthodes décrites dans la littérature (Synthesis (1990) 430 ;
Indian J. Chem. (1981) 20B, 611-613 ; J. Med. Chem. (1975) 18(4), 386-391) qui passent par la réduction d'un intermédiaire nitrodiphénylamine. La réduction de la fonction nitro est effectuée classiquement par hydrogénation en présence d'une quantité
catalytique de Pd/C pour accéder aux aminodiphénylamines de formule générale (IV).
Lorsque A' est un dérivé carbazole (S2 représente alors une liaison directe), les méthodes de préparation des aminocarbazoles de formule générale (IV) passent par la synthèse d'un intermédiaire nitrocarbazole. Ces méthodes sont décrites dans Pharmazie (1993) 48(11), 817-820 ; Synth. Commun. (1994) 24(1), 1-10 ; J. Org. Chem.
(1980) 45, 1493-1496 ; J. Org. Chem. (1964) 29(8), 2474-2476 ; Org. Prep. Proced. Int.
(1981) 13(6), 419-421 ou J. Org. Chem. (1963) 28, 884. La réduction de la fonction nitro des intermédiaires nitrocarbazoles est, dans ce cas, effectuée de préférence à
l'aide d'hydrate d'hydrazine en présence de nickel de Raney.
Les intermédiaires de formule générale (IV) dans lesquels A' est un dérivé
1o phénothiazine (S2 représente un atome de soufre), sont accessibles à partir de méthodes de la littérature qui passent par la synthèse d'un dérivé nitrophénothiazine.
En particulier la 3-nitrophénothiazine est décrite dans J. Org. Chem. (1972) 37, 2691. La réduction de la fonction nitro pour accéder aux aminophénothiazines de formule générale (IV) est effectuée classiquement par hydrogénation en présence d'une quantité
catalytique de Pd/C dans un solvant tel que féthanol.
B) Alternativement lorsque Y = -(CH2)q-O- et W = -NR45-, les amines de formule générale (IV), schéma 2.2 (dans lequel Alk représente un radical alkyle), peuvent être préparées à partir des hydroquinones de formule générale (IV.3) obtenues selon la littérature (J. Chem. Soc. Perkin 1 (1981) 303-306). La condensation sur des 2o halogènoesters commerciaux de formule générale (IV.4) est effectuée en présence d'une base telle que, par exemple K2C03, en chauffant dans un solvant polaire comme, par exemple, le THF pendant au moins 5 heures. Les esters de formule générale (IV.S) intermédiairement obtenus sont ensuite déprotégés (en milieu acide dans le cas des esters de tert-butyle) pour conduire aux acides de formule générale (IV.6).
Les carboxamides primaires de formule générale (IV.7) sont préparés à l'aide d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque, de DCC et HOBT dans un solvant tel que le DMF.
L'étape de réduction est effectuée en milieu anhydre, par chauffage à 70-80 °C, en présence d'un réactif sélectif des carboxamides tel que, par exemple, le BH3.THF, dans un solvant tel que, par exemple, le THF pour conduire aux amines de formule générale (IV).
A'-OH + Hal-(CHz q_1 COZAIk ---~ A'-O-(CHz q-i COZAIk (IV.3) (IV.4) (IV.S) ~ A'-O-(CHz q=11 COZH ~ A'-O-(CHz q_1 CONHz (IV.6) (IV.7) A'-O_(CHz)-NHz q (IV) Schéma 2.2 C) Par ailleurs, lorsque Y = -(CH2)t- (avec t ~ 0) et W = -NR45-, les amines de formule générale (IV), schéma 2.3, sont également accessibles, par exemple, en deux étapes à
partir des acides carboxyliques de formule générale (IV.B) selon une stratégie analogue à celle décrite au schéma 2.2 pour l'intermédiaire (IV.6). Les synthèses des acides carboxyliques de formule générale (IV.B), non commerciaux, sont décrites au chapitre Préparation des intermédiaires de formule générale (IX).
A'-COZH ---~ A'-~ ---~ A'~
NHz NHz (IV.B) (IV.9) (IV) 1o Schéma 2.3 Préparation des intermédiaires de formule générale (VI) A) Lorsque A est tel que défini ci-dessus et X = -(CHZ)n- ou X = -CH=CH-(CH2)p-avec n=1 ou p = l, les aldéhydes de formule générale (VI) peuvent être préparés à
partir des nitriles ou des esters carboxyliques correspondants lors d'une étape de réduction en présence, par exemple, de DIBAL ou d'un autre dérivé du Bore, dans un solvant anhydre tel que, par exemple, le THF ou le dichlorométhane, à une température variant de -78 °C à 20° C. Certains aldéhydes sont également accessibles à partir de méthodes décrites dans la littérature : Bull. Chem. Soc. Jpn. (1978) 51 (8), 2433-2434, Bioorg.
Med. Chem. Lett. (1998) 8, 3453-3458.
B) Alternativement, lorsque A est tel que défini ci-dessus et X = -O-(CH2)p , les aldéhydes de formule générale (VI), schéma 3.1 (dans lequel Alk représente un radical alkyle), peuvent être préparés à partir des hydroquinones de formule générale (VL1) obtenues selon la littérature (J. Chem. Soc. Perkin 1 (1981) 303-306). La condensation sur des halogénoesters commerciaux de formule générale (VL2) est effectuée dans les conditions précédemment décrites (schéma 2.2) ainsi que la réduction de l'ester en aldéhyde (paragraphe A).
A-OH + Hal-(CHZ p=11 COZAIk A-O-(CHZ p_ 1 COZAlk (VL1) (VL2) (VL3) H
A O (CHZ) _~
p O
Schéma 3.1 1o Préparation des intermédiaires de formule générale (VIIL
Les composés de formule générale (VII), schéma 4.1, peuvent être préparés à
partir des intermédiaires de formule générale (IILB), décrits dans le schéma 1.1, où D, V
et R' sont tels que définis ci-dessus, Gp, étant un groupe protecteur de type carbamate et Gp2 est un groupement alkyle ou arylalkyle. La déprotection de la fonction amine est classiquement effectuée en fonction de la nature de Gp" par exemple, à l'aide d'un acide fort, tel que par exemple HCl 4N dans le dioxane, ou bien selon des méthodes décrites dans la littérature (T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)).
HN'\ /D HN'\/D
~ ~
NH NH
V V
GpI.N~OGp2 ~ H,N~OGpz I I
R' O R' O
(IILB) (~I) Schéma 4.1 Préparation des intermédiaires de formule générale (IXl Les acides de formule générale (IX), non commerciaux, sont accessibles à
partir de méthodes de la littérature. Par exemple, l'acide trisnorlipoïque [acide 2-(1,2-dithiolan-
- (2,5~-2-amino-5-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}-N (1-méthyl-2,3-dihydro-1H indol-5-yl)pentanamide ;
- acide (2,5~-2-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzyl)amino]-S-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoïque ;
- (2S)-2- { [5-( 1,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl] amino } -5- { [imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoate de méthyle ;
- acide (2S)-2-{[5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]amino}-5-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoïque ;
ainsi que leurs sels.
L'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule 2o générale (I) décrits précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant ces composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, avec un ou des excipients pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne encore l'utilisation de ces composés ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour fabriquer des médicaments destinés 1 ) à inhiber la NO synthase neuronale ou la NO synthase inductible ; à
inhiber la péroxidation lipidique ; ou enfin à assurer la double fonction d'inhibition de la NO synthase et d'inhibition de la peroxydation lipidique, ceci lorsqu'aucun de A et de A' ne représente le radical SAS
2) à inhiber la NO synthase neuronale ou la NO synthase inductible ; à
régénérer les antioxydants ou les entités piégeuses des ROS et d'une façon plus générale à
intervenir dans le statut rédox des groupement thiols ; ou enfin à assurer la double fonction d'inhibition de la NO synthase et de régénération des antioxydants ou des entités piégeuses des ROS et d'une façon plus générale d'intervention dans le statut rédox des groupement thiols, ceci lorsque l'un de A et de A' représente le radical SAS
De préférence, les composés de formule générale (I) précédemment définie ou les sels 1o pharmaceutiquement acceptables de tels composés seront utilisés pour préparer un médicament destiné à traiter les troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires ou les troubles du système nerveux central ou périphérique.
Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se 2o référer à "Salt selection for basic drags", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires.
Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, etc.
La dose d'administration envisagée pour médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par les procédés décrits ci-après.
Préuaration des comuosés de formule générale (I
Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés selon différentes stratégies de synthèse qui sont décrites dans les schémas suivants A) HN~D
V
(III) GpI.N~OH + H-N-Y-A' (IV) Rl O
HN~D
'N( H
(II) V R
Gpi.N~N_Y_A~
HN~D
'N( H
(I) V R 5 R N~N_1,_A, H O
Schéma 1 Les aminocarboxamides de formule générale (I), schéma 1, dans lesquels A', D, V, Y et R' sont tels que définis ci-dessus avec, en particulier, A représentant un atome d'hydrogène, X une liaison (-(CHz)n avec n = 0) et W = -NR45- sont préparés en deux étapes, à partir des aminoacides protégés (Gp, étant un groupe protecteur de type carbamate) de formule générale (III) et des amines de formule générale (IV).
Leur condensation est effectuée dans les conditions classiques de la synthèse peptidique (M. Bodanszky et A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) dans le THF, le dichlorométhane, la pyridine ou le DMF en présence d'un réactif de couplage tel que le dicyclohexylcarbodümide (DCC), le 1,1'-carbonyldümidazole (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) ou le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDC ou WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)) pour conduire aux carboxamides de formule générale (II). La coupure du groupe protecteur Gp, est ensuite effectuée classiquement, par exemple en présence d'un acide fort, d'une amine secondaire ou dans des conditions d'hydrogénolyse, selon des méthodes décrites dans la littérature (T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)), pour conduire aux composés finaux de formule générale (I). Les synthèses des composés de formule générale (III) et (IV), non commerciaux, sont décrites plus loin.
2o B) Alternativement les dérivés d'aminoacides de formule générale (I) peuvent être préparés selon la stratégie décrite dans le schéma 2, dans lesquels A, D, V et R' sont tels que définis ci-dessus avec A' représentant un atome d'hydrogène, W = -O-, Y = -(CH2)t- (t = 0), X = -(CH2)n-, -O-(CH2)p-, -S-(CH2)p ou -CH=CH-(CH2)p (n étant ici un entier de 1 à 6) et Gpz étant un groupe alkyle ou arylalkyle.
O HN D
(VI) A_X~-~
NH
H ~ (V) V
A-X.N~OGp2 D j~
HN R' O
NH
(VII) V
~~OGpz R' O HN~D
(I) V
A-X.N~OH
R' O
Schéma 2 Les dérivés d'aminoesters de formule générale (V) sont accessibles, au cours d'une étape d'amination réductrice, par la condensation des aldéhydes de formule générale (VI) et des a,-aminoesters de formule générale (VII). Cette condensation est classiquement effectuée à 20 °C dans un solvant alcoolique tel que le méthanol en présence d'un agent déshydratant, comme les tamis moléculaires, et d'un agent réducteur tel que, par exemple, NaBH3CN. Cette étape conduit au produit de mono-alkylation de formule générale (V). La déprotection de la fonction acide est 1o ensuite classiquement effectuée en fonction de la nature de Gpz, par exemple, par saponification à l'aide de LiOH ou bien selon des méthodes décrites dans la littérature (T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)), pour conduire aux aminoacides de formule générale (I).
Les synthèses des composés de formule générale (VI) et (VII), non commerciaux, sont décrites plus loin.
C) Par ailleurs, les carboxamides de formule générale (I) peuvent aussi être préparés selon la stratégie décrite dans le schéma 3, dans lesquels A, D, V et R' sont tels que définis ci-dessus avec A' représentant un atome d'hydrogène, W = -O-, Y = -(CH2)r (t = 0), X = -(CH2)n-CO- ou -CH=CH-(CHZ)"-CO- (n étant un entier de 0 à 6) et Gp2 2o étant un groupe alkyle ou arylalkyle.
O HN~D
IX
A X~~
( NH
) OH
V (VIII) A-X~N~OGp2 HN~D Rl O
NH
(VII) V
~~OGp2 Ri O HN~D
(I) V
A-X.N~
OH
R' O
Schéma 3 La condensation des acides carboxyliques de formule générale (IX) avec les a-aminoesters de formule générale (VII) est effectuée dans les conditions classiques de la synthèse peptidique comme précédemment décrites. Le carboxamido-ester de formule générale (VIII) intermédiairement obtenu est ensuite déprotégé selon un protocole décrit dans le schéma 2 pour conduire aux carboxamido-acides de formule générale (I). Les synthèses des composés de formule générale (IX), non commerciaux, sont décrites plus loin.
io Préparation des intermédiaires de formule générale (III
Les composés de formule générale (III) peuvent être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (IIL2) selon le schéma 1.1 où D, V et R' sont tels que définis ci-dessus, Gp, étant un groupe protecteur de type carbamate et Gpz est un groupement alkyle ou arylalkyle.
D Gp 1. OGp2 L
IIL3 ~ R O HZN~~ (IILS) ( ) L NH
L
ou 1) GpNH~NGp 1) Ph-CO-NCS 2) H+ (IIL6) (IIL4) 2) Base RaaHal H
OZN.N~N.N.O (IIL7) Déprotection HN~D
' ( N
H
(IILB) V
GpI.N~OGpz I
l O
Gp 1.N~ OH
f1 O
(III) (IIL2) ~2 V
N
'i Schéma 1.1 Les amines de formule générale (IIL2) peuvent être condensées sur des composés de formule générale (IIL3), dans lesquels L représente un groupe partant (un radical alkoxy, alkylthio, aralkylthio, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle), par chauffage dans un alcool (par exemple dans du méthanol ou de l'isopropanol), éventuellement en présence de DMF, à une température comprise entre 20 et 100 °C
pour une durée généralement comprise entre quelques heures et une nuit, pour conduire aux intermédiaires de formule générale (IILB).
Dans les cas où D est une amine, les intermédiaires de formule générale (III) sont des 1o guanidines. Celles-ci peuvent être préparées, par exemple, par la condensation des amines de formule générale (IIL2) avec les dérivés de formule générale (IILS) ou (IIL6). Les réactifs de formule générale (IILS) dans lesquels L représente, par exemple, un cycle pyrazole sont condensés sur les amines de formule générale (IIL2) selon les conditions décrites dans la littérature (J. Org. Chem. (1992) 57, 2497-2502) de même pour les réactifs de formule générale (IIL6) dans lesquels L représente, par exemple, un cycle pyrazole et Gp le groupement Boc (Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21), 3389-3392) ou bien lorsque L représente le groupement -N-S02-CF3 et Gp le groupement Boc (J. Org. Chem. (1998) 63, 3804-3805). La déprotection de la fonction guanidine peut ensuite être effectuée, par exemple, en présence d'un acide fort tel que par exemple l'acide trifluoroacétique pour conduire aux intermédiaires de formule générale (IILB).
Dans les cas où D = -NHN02, les intermédiaires de formule générale (IILB) peuvent être préparés, par exemple, par la condensation des amines de formule générale (IIL2) 1o avec le réactif de formule générale (IIL7) (N-méthyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine) selon les conditions décrites dans la littérature (J. Amer. Chem. Soc. (1947), 69, 3028-3030).
Dans les cas où D est un radical -SR44, les dérivés isothiourées de formule générale (IILB), sont préparés en 3 étapes à partir de l'amine primaire de formule générale (IIL2). La réaction du benzoylisothiocyanate sur l'amine de formule générale (IIL2) dans un solvant tel que, par exemple, l'acétone, conduit aux intermédiaires benzoyl thiourées qui sont ensuite classiquement hydrolysés par chauffage en milieu basique.
Les thiourées ainsi obtenues sont ensuite alkylés par un dérivé halogéné R44-Hal, par chauffage dans un solvant inerte, pour conduire aux isothiourées de formule générale (IILB).
La déprotection de la fonction acide des intermédiaires de formule générale (IILB) est ensuite classiquement effectuée en fonction de la nature de Gp2, par exemple, par saponification à l'aide de LiOH ou bien selon des méthodes décrites dans la littérature (T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)).
Préparation des intermédiaires de formule générale IVl A) Lorsque A' est tel que défini ci-dessus, W = -NR45- et Y = -(CH2)t- (t =
0), les amines de formule générale (IV) sont préparées selon les stratégies de synthèse suivantes Les anilines de formule générale (IV), non commerciales, dérivés d'indoline ou de 1,2,3,4-tétrahydroquinoline, schéma 2.1, dans lesquelles T et RZ8 sont tels que définis ci-dessus, peuvent être préparées à partir des dérivés nitro correspondants de formule générale (IV.1). La 6-nitro-1,2,3,4-tétrahydroquinoline est décrite dans Can. J. Chem. (1952), 30, 720-722. L'alkylation de l'amine est classiquement effectuée 1o par une base forte telle que, par exemple, NaH, dans un solvant aprotique polaire tel que, par exemple, le DMF en présence d'un dérivé halogéné RZ8-Hal, tels que par exemple, le chlorure de 3-diméthylaminopropane ou le bromure de benzyle. Le dérivé
nitro de formule générale (IV.2) intermédiairement obtenu est ensuite réduit, par exemple, par le Nickel de Raney en présence d'hydrate d'hydrazine pour conduire aux anilines de formule générale (IV).
N0 2s /T I ~ 2 R-Hal /T I ~ NOZ /T
\N ~ ~ \N ~ .-~ \N
H Rzs R2s (IV.2) (IV) (IV.1) Schéma 2.1 Dans le cas particulier des dérivés phénoliques, les anilines de formule générale (IV) sont obtenues par hydrogénation, en présence de Pd/C, des dérivés nitrophénols précurseurs. Les dérivés nitrés des di-alkylphénols sont accessibles selon une méthode 2o décrite dans J. Org. Chem. (1968) 33 (1), 223-226.
Les intermédiaires de formule générale (IV) dans lesquels A' est une diphénylamine, sont accessibles à partir des méthodes décrites dans la littérature (Synthesis (1990) 430 ;
Indian J. Chem. (1981) 20B, 611-613 ; J. Med. Chem. (1975) 18(4), 386-391) qui passent par la réduction d'un intermédiaire nitrodiphénylamine. La réduction de la fonction nitro est effectuée classiquement par hydrogénation en présence d'une quantité
catalytique de Pd/C pour accéder aux aminodiphénylamines de formule générale (IV).
Lorsque A' est un dérivé carbazole (S2 représente alors une liaison directe), les méthodes de préparation des aminocarbazoles de formule générale (IV) passent par la synthèse d'un intermédiaire nitrocarbazole. Ces méthodes sont décrites dans Pharmazie (1993) 48(11), 817-820 ; Synth. Commun. (1994) 24(1), 1-10 ; J. Org. Chem.
(1980) 45, 1493-1496 ; J. Org. Chem. (1964) 29(8), 2474-2476 ; Org. Prep. Proced. Int.
(1981) 13(6), 419-421 ou J. Org. Chem. (1963) 28, 884. La réduction de la fonction nitro des intermédiaires nitrocarbazoles est, dans ce cas, effectuée de préférence à
l'aide d'hydrate d'hydrazine en présence de nickel de Raney.
Les intermédiaires de formule générale (IV) dans lesquels A' est un dérivé
1o phénothiazine (S2 représente un atome de soufre), sont accessibles à partir de méthodes de la littérature qui passent par la synthèse d'un dérivé nitrophénothiazine.
En particulier la 3-nitrophénothiazine est décrite dans J. Org. Chem. (1972) 37, 2691. La réduction de la fonction nitro pour accéder aux aminophénothiazines de formule générale (IV) est effectuée classiquement par hydrogénation en présence d'une quantité
catalytique de Pd/C dans un solvant tel que féthanol.
B) Alternativement lorsque Y = -(CH2)q-O- et W = -NR45-, les amines de formule générale (IV), schéma 2.2 (dans lequel Alk représente un radical alkyle), peuvent être préparées à partir des hydroquinones de formule générale (IV.3) obtenues selon la littérature (J. Chem. Soc. Perkin 1 (1981) 303-306). La condensation sur des 2o halogènoesters commerciaux de formule générale (IV.4) est effectuée en présence d'une base telle que, par exemple K2C03, en chauffant dans un solvant polaire comme, par exemple, le THF pendant au moins 5 heures. Les esters de formule générale (IV.S) intermédiairement obtenus sont ensuite déprotégés (en milieu acide dans le cas des esters de tert-butyle) pour conduire aux acides de formule générale (IV.6).
Les carboxamides primaires de formule générale (IV.7) sont préparés à l'aide d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque, de DCC et HOBT dans un solvant tel que le DMF.
L'étape de réduction est effectuée en milieu anhydre, par chauffage à 70-80 °C, en présence d'un réactif sélectif des carboxamides tel que, par exemple, le BH3.THF, dans un solvant tel que, par exemple, le THF pour conduire aux amines de formule générale (IV).
A'-OH + Hal-(CHz q_1 COZAIk ---~ A'-O-(CHz q-i COZAIk (IV.3) (IV.4) (IV.S) ~ A'-O-(CHz q=11 COZH ~ A'-O-(CHz q_1 CONHz (IV.6) (IV.7) A'-O_(CHz)-NHz q (IV) Schéma 2.2 C) Par ailleurs, lorsque Y = -(CH2)t- (avec t ~ 0) et W = -NR45-, les amines de formule générale (IV), schéma 2.3, sont également accessibles, par exemple, en deux étapes à
partir des acides carboxyliques de formule générale (IV.B) selon une stratégie analogue à celle décrite au schéma 2.2 pour l'intermédiaire (IV.6). Les synthèses des acides carboxyliques de formule générale (IV.B), non commerciaux, sont décrites au chapitre Préparation des intermédiaires de formule générale (IX).
A'-COZH ---~ A'-~ ---~ A'~
NHz NHz (IV.B) (IV.9) (IV) 1o Schéma 2.3 Préparation des intermédiaires de formule générale (VI) A) Lorsque A est tel que défini ci-dessus et X = -(CHZ)n- ou X = -CH=CH-(CH2)p-avec n=1 ou p = l, les aldéhydes de formule générale (VI) peuvent être préparés à
partir des nitriles ou des esters carboxyliques correspondants lors d'une étape de réduction en présence, par exemple, de DIBAL ou d'un autre dérivé du Bore, dans un solvant anhydre tel que, par exemple, le THF ou le dichlorométhane, à une température variant de -78 °C à 20° C. Certains aldéhydes sont également accessibles à partir de méthodes décrites dans la littérature : Bull. Chem. Soc. Jpn. (1978) 51 (8), 2433-2434, Bioorg.
Med. Chem. Lett. (1998) 8, 3453-3458.
B) Alternativement, lorsque A est tel que défini ci-dessus et X = -O-(CH2)p , les aldéhydes de formule générale (VI), schéma 3.1 (dans lequel Alk représente un radical alkyle), peuvent être préparés à partir des hydroquinones de formule générale (VL1) obtenues selon la littérature (J. Chem. Soc. Perkin 1 (1981) 303-306). La condensation sur des halogénoesters commerciaux de formule générale (VL2) est effectuée dans les conditions précédemment décrites (schéma 2.2) ainsi que la réduction de l'ester en aldéhyde (paragraphe A).
A-OH + Hal-(CHZ p=11 COZAIk A-O-(CHZ p_ 1 COZAlk (VL1) (VL2) (VL3) H
A O (CHZ) _~
p O
Schéma 3.1 1o Préparation des intermédiaires de formule générale (VIIL
Les composés de formule générale (VII), schéma 4.1, peuvent être préparés à
partir des intermédiaires de formule générale (IILB), décrits dans le schéma 1.1, où D, V
et R' sont tels que définis ci-dessus, Gp, étant un groupe protecteur de type carbamate et Gp2 est un groupement alkyle ou arylalkyle. La déprotection de la fonction amine est classiquement effectuée en fonction de la nature de Gp" par exemple, à l'aide d'un acide fort, tel que par exemple HCl 4N dans le dioxane, ou bien selon des méthodes décrites dans la littérature (T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)).
HN'\ /D HN'\/D
~ ~
NH NH
V V
GpI.N~OGp2 ~ H,N~OGpz I I
R' O R' O
(IILB) (~I) Schéma 4.1 Préparation des intermédiaires de formule générale (IXl Les acides de formule générale (IX), non commerciaux, sont accessibles à
partir de méthodes de la littérature. Par exemple, l'acide trisnorlipoïque [acide 2-(1,2-dithiolan-
3-yl) acétique] est obtenu en 5 étapes selon un protocole expérimental décrit dans Tetrahedron Letters.(1997), 38 (33), 5785-5788. Les synthèses des acides dérivés de la phénothiazine sont notamment décrites dans J. Med. Chem. (1998), 41(2), 148-156 ou Bull. Soc. Chim. Fr. (1960), 1049-1066.
A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et 1o scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence.
Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
WO 01/85677 PCT/FROi/01358 EXEMPLES
Exemple 1 : (2S~-2-amino-N (4-anilinophényl)-5-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanamide 1.1) tert-butyl (IS)-1-~(4-anilinoanilino)carbonylJ-4-(~imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthylJamino)butylcarbamate On ajoute 1,03 g (5 mmol) de 1,3-dicyclohexylcarbodümide à une solution de 1,6 g (5 mmol) de N-tert-butoxycarbonyl-L-nitroarginine et de 0,92 g (5 mmol) N'-phényl-1,4-benzènediamine dans 50 ml de DMF. Le mélange réactionnel est agité pendant heures et finalement concentré sous vide. Le résidu d'évaporation est repris par 50 ml 1o d'AcOEt et filtré pour éliminer le précipité. Le filtrat est ensuite lavé
par 2 fois 50 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium et 50 ml de saumure. Après séchage sur sulfate de sodium, la solution organique est filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu obtenu est purifié sur une colonne de silice (éluant : heptane/AcOEt :
3/7 à 0/10).
On obtient 0,8 g d'une poudre beige. Point de fusion : 93-94°C.
1.2) (2S)-2-amino-N (4-anilinophényl)-5-(~imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthylJ-amino~pentanamide A une solution de 0,4 g (0,8 mmol) de l'intermédiaire 1.1 dans 10 ml de méthanol, refroidi à 0 °C, on ajoute 2 ml (8 mmol) d'une solution 4N de HCl dans le 1,4-dioxane.
Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 4 heures à 23 °C. A la fin de la 2o réaction, l'ensemble est concentré sous vide pour conduire à une poudre beige qui est purifiée par chromatographie sur une colonne de silice (éluant CHZCI, / MeOH :
9/1 à
8/2). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une poudre gris clair. Point de fusion : 68-72 °C.
Exemple 2 : (2S~-2-amino-5-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}-N (1-méthyl-2,3-dihydro-1H indol-5-yl)pentanamide 2.1) 1-méthyl-5-nitroindoline Dans un tricot de 150 ml, sous atmosphère inerte, on introduit 25 ml de DMF
anhydre suivi de 0,84 g (21 mmol) de NaH à 60%. Le mélange réactionnel est refroidi à
l'aide d'un bain de glace avant l'addition goutte-à-goutte d'une solution de 3,28 g (20 mmol) 3o de 5-nitroindoline dans 5 ml de DMF anhydre. A la fin de l'addition, l'agitation est maintenue 1 heure à 23 °C, avant d'introduire goutte-à-goutte une solution de 1,31 ml (21 mmol) de MeI dans 5 ml de DMF anhydre. L'agitation est poursuivie pendant heures à 23 °C. La réaction est finalement neutralisée, à 0 °C, par 20 ml d'une solution saturée de NH4C1. Le mélange réactionnel est ensuite dilué par 20 ml d'eau et 50 ml d'AcOEt. Après décantation, la phase organique est lavée successivement par 20 ml d'eau, 20 ml de saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. On obtient une poudre jaune foncée.
2.2) 1-méthyl-5-aminoindoline A un mélange de 2,84 g (15,9 mmol) de 1-méthyl-5-nitroindoline et de 4 ml (80 mmol) d'hydrate d'hydrazine dans 60 ml d'éthanol absolu, on ajoute environ 400 mg de nickel de Raney. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures. Après retour à
23 °C, on ajoute un peu de silice dans le ballon et on évapore le solvant sous vide. Le résidu d'évaporation est placé directement au sommet d'une colonne de chromatographie. Le produit attendu est élué à l'aide d'un mélange heptane/AcOEt (3/7). On obtient une poudre violette (65%) qui est investie directement dans l'étape suivante.
2.3) (2S)-2-amino-5-~~imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthylJamino~-N (1-méthyl-2,3-dihydro-IH indol-5 yl)pentanamide Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'Exemple 1, l'intermédiaire 2.2 remplaçant la N'-phényl-1,4-benzènediamine. Après purification sur une colonne de silice (éluant : CHZC12/ EtOH : 10/1), on obtient un solide blanc cassé.
2o Point de fusion : 140-142 °C.
Exemple 3 : acide (2S)-2-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzyl)amino]-5-][imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoïque 3.1) (2S)-2-~(3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzyl)aminoJ-5-~~imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthylJamino~pentanoate de méthyle Dans un tricot, sous atmosphère d'argon, contenant 3 g de tamis moléculaire 3~
pulvérulent, préalablement activé, en suspension dans 50 ml de MeOH anhydre, on introduit successivement 1,17 g (5 mmol) de 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzaldéhyde, 1,35 g (5 mmol) de l'ester méthylique de la L-nitroarginine suivi de 0,7 ml (5 mmol) de Et3N. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures, à 23 °C, avant l'addition, à
0 °C, de 0,35 g (5,5 mmol) de cyanoborohydrure de sodium. L'agitation est maintenue pendant 4 heures supplémentaires à 23 °C. La suspension est ensuite filtrée sur Büchner et le filtrat est dilué par 150 ml d'AcOEt et 50 ml d'eau. Après agitation et décantation, la phase organique est lavée par 50 ml de saumure. La solution organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu d'évaporation est ensuite purifié sur une colonne de silice (éluant :
heptane/AcOEt 1/9).
On obtient une poudre saumon clair avec un rendement de 31 %. Point de fusion : 55-56 °C.
3.2) acide (2S)-2-~(3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzyl)aminoJ-5-~~imino(2-oxido-oxohydrazino)méthylJaminoJpentanoi'que On ajoute, à 0 °C, une solution de 90 mg (2,1 mmol) de LiOH dans 10 ml d'eau à une solution de 0,45 g (1 mmol) de l'intermédiaire 3.1 dans 10 ml de THF. Le mélange est agité pendant 1 heure à 23 °C avant dilution par 25 ml d'AcOEt. Après agitation, l0 l'ensemble est décanté et la phase aqueuse, basique, est à nouveau lavée par 25 ml d'AcOEt. La solution basique est ensuite neutralisée, à 0 °C, par HCl 1N. Le précipité
apparu est ensuite filtré et lavé successivement par 25 ml d'eau et 25 ml d'AcOEt.
Après séchage, on obtient une poudre blanche avec un rendement de 35%. Point de fusion : 196-197 °C.
Exemple 4 : (2S)-2-{[5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]amino}-5-{[imino(2-oxido-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoate de méthyle A une solution de 1,03 g (5 mmol) d'acide (DL)-thioctique dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute successivement 1,35 g (5 mmol) du chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-nitroarginine, de la triéthylamine (2,1 ml), 0,676 g (5 mmol) 2o d'hydroxybenzotriazole et 0,956 g (5 mmol) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodümide. Après avoir agité le mélange réactionnel une nuit à 25 °C, on dilue l'ensemble avec 400 ml d'eau et l'agitation est maintenue 30 minutes supplémentaires. Le produit est extrait à l'aide de 3 fois 200 ml de dichlorométhane. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le solide obtenu est purifié par recristillation dans un mélange d'acétate d'isopropyle et de dichlorométhane (80/20), filtré et rincé à
l'éther diéthylique pour obtenir, après séchage, 1,77 g d'un solide jaune avec un rendement de 84 %. Point de fusion : 96,6-97 °C.
Exemple 5 : acide (2S)-2-{[5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]amino}-5-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoïque A une solution de 0,632g (1,50 mmol) du composé 4 dans lOmls de THF, on ajoute goutte à goutte 2,3 ml d'une solution (1M dans H20) d'hydroxyde de lithium et on laisse agiter à température ambiante pendant une heure. Le pH est ajusté à 5-6 avec HC1 (1M) puis l'on extrait à l'éther diéthylique. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par recristallisation dans l'éthanol filtré et rincé à l'éther diéthylique pour obtenir, après séchage, 0,370 g d'un solide jaune pâle avec un rendement de 61 %. Point de fusion 140-143.1 °C.
Etude pharmacologigue des produits de l'invention Etude des effets sur la NO s~nthase constitutive neuronale de cervelet de rat L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leur effets sur la transformation par la NO synthase de la [3H]L-arginine en [3H]L-citrulline en accord avec la méthode modifiée de Bredt et Snyder (froc. Natl. Acad. Sci.
USA, (1990) 87: 682-685). Des cervelets de rats Sprague-Dawley (300g - Charles River) sont rapidement prélevés, disséqués à 4 °C et homogénéisés dans un volume de tampon d'extraction (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, pepstatin A 10 mg/ml, leupeptine 10 mg/ml). Les homogénats sont ensuite centrifugés à 21000 g pendant 15 min à
A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et 1o scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence.
Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
WO 01/85677 PCT/FROi/01358 EXEMPLES
Exemple 1 : (2S~-2-amino-N (4-anilinophényl)-5-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanamide 1.1) tert-butyl (IS)-1-~(4-anilinoanilino)carbonylJ-4-(~imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthylJamino)butylcarbamate On ajoute 1,03 g (5 mmol) de 1,3-dicyclohexylcarbodümide à une solution de 1,6 g (5 mmol) de N-tert-butoxycarbonyl-L-nitroarginine et de 0,92 g (5 mmol) N'-phényl-1,4-benzènediamine dans 50 ml de DMF. Le mélange réactionnel est agité pendant heures et finalement concentré sous vide. Le résidu d'évaporation est repris par 50 ml 1o d'AcOEt et filtré pour éliminer le précipité. Le filtrat est ensuite lavé
par 2 fois 50 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium et 50 ml de saumure. Après séchage sur sulfate de sodium, la solution organique est filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu obtenu est purifié sur une colonne de silice (éluant : heptane/AcOEt :
3/7 à 0/10).
On obtient 0,8 g d'une poudre beige. Point de fusion : 93-94°C.
1.2) (2S)-2-amino-N (4-anilinophényl)-5-(~imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthylJ-amino~pentanamide A une solution de 0,4 g (0,8 mmol) de l'intermédiaire 1.1 dans 10 ml de méthanol, refroidi à 0 °C, on ajoute 2 ml (8 mmol) d'une solution 4N de HCl dans le 1,4-dioxane.
Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 4 heures à 23 °C. A la fin de la 2o réaction, l'ensemble est concentré sous vide pour conduire à une poudre beige qui est purifiée par chromatographie sur une colonne de silice (éluant CHZCI, / MeOH :
9/1 à
8/2). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une poudre gris clair. Point de fusion : 68-72 °C.
Exemple 2 : (2S~-2-amino-5-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}-N (1-méthyl-2,3-dihydro-1H indol-5-yl)pentanamide 2.1) 1-méthyl-5-nitroindoline Dans un tricot de 150 ml, sous atmosphère inerte, on introduit 25 ml de DMF
anhydre suivi de 0,84 g (21 mmol) de NaH à 60%. Le mélange réactionnel est refroidi à
l'aide d'un bain de glace avant l'addition goutte-à-goutte d'une solution de 3,28 g (20 mmol) 3o de 5-nitroindoline dans 5 ml de DMF anhydre. A la fin de l'addition, l'agitation est maintenue 1 heure à 23 °C, avant d'introduire goutte-à-goutte une solution de 1,31 ml (21 mmol) de MeI dans 5 ml de DMF anhydre. L'agitation est poursuivie pendant heures à 23 °C. La réaction est finalement neutralisée, à 0 °C, par 20 ml d'une solution saturée de NH4C1. Le mélange réactionnel est ensuite dilué par 20 ml d'eau et 50 ml d'AcOEt. Après décantation, la phase organique est lavée successivement par 20 ml d'eau, 20 ml de saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. On obtient une poudre jaune foncée.
2.2) 1-méthyl-5-aminoindoline A un mélange de 2,84 g (15,9 mmol) de 1-méthyl-5-nitroindoline et de 4 ml (80 mmol) d'hydrate d'hydrazine dans 60 ml d'éthanol absolu, on ajoute environ 400 mg de nickel de Raney. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures. Après retour à
23 °C, on ajoute un peu de silice dans le ballon et on évapore le solvant sous vide. Le résidu d'évaporation est placé directement au sommet d'une colonne de chromatographie. Le produit attendu est élué à l'aide d'un mélange heptane/AcOEt (3/7). On obtient une poudre violette (65%) qui est investie directement dans l'étape suivante.
2.3) (2S)-2-amino-5-~~imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthylJamino~-N (1-méthyl-2,3-dihydro-IH indol-5 yl)pentanamide Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'Exemple 1, l'intermédiaire 2.2 remplaçant la N'-phényl-1,4-benzènediamine. Après purification sur une colonne de silice (éluant : CHZC12/ EtOH : 10/1), on obtient un solide blanc cassé.
2o Point de fusion : 140-142 °C.
Exemple 3 : acide (2S)-2-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzyl)amino]-5-][imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoïque 3.1) (2S)-2-~(3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzyl)aminoJ-5-~~imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthylJamino~pentanoate de méthyle Dans un tricot, sous atmosphère d'argon, contenant 3 g de tamis moléculaire 3~
pulvérulent, préalablement activé, en suspension dans 50 ml de MeOH anhydre, on introduit successivement 1,17 g (5 mmol) de 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzaldéhyde, 1,35 g (5 mmol) de l'ester méthylique de la L-nitroarginine suivi de 0,7 ml (5 mmol) de Et3N. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures, à 23 °C, avant l'addition, à
0 °C, de 0,35 g (5,5 mmol) de cyanoborohydrure de sodium. L'agitation est maintenue pendant 4 heures supplémentaires à 23 °C. La suspension est ensuite filtrée sur Büchner et le filtrat est dilué par 150 ml d'AcOEt et 50 ml d'eau. Après agitation et décantation, la phase organique est lavée par 50 ml de saumure. La solution organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu d'évaporation est ensuite purifié sur une colonne de silice (éluant :
heptane/AcOEt 1/9).
On obtient une poudre saumon clair avec un rendement de 31 %. Point de fusion : 55-56 °C.
3.2) acide (2S)-2-~(3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzyl)aminoJ-5-~~imino(2-oxido-oxohydrazino)méthylJaminoJpentanoi'que On ajoute, à 0 °C, une solution de 90 mg (2,1 mmol) de LiOH dans 10 ml d'eau à une solution de 0,45 g (1 mmol) de l'intermédiaire 3.1 dans 10 ml de THF. Le mélange est agité pendant 1 heure à 23 °C avant dilution par 25 ml d'AcOEt. Après agitation, l0 l'ensemble est décanté et la phase aqueuse, basique, est à nouveau lavée par 25 ml d'AcOEt. La solution basique est ensuite neutralisée, à 0 °C, par HCl 1N. Le précipité
apparu est ensuite filtré et lavé successivement par 25 ml d'eau et 25 ml d'AcOEt.
Après séchage, on obtient une poudre blanche avec un rendement de 35%. Point de fusion : 196-197 °C.
Exemple 4 : (2S)-2-{[5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]amino}-5-{[imino(2-oxido-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoate de méthyle A une solution de 1,03 g (5 mmol) d'acide (DL)-thioctique dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute successivement 1,35 g (5 mmol) du chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-nitroarginine, de la triéthylamine (2,1 ml), 0,676 g (5 mmol) 2o d'hydroxybenzotriazole et 0,956 g (5 mmol) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodümide. Après avoir agité le mélange réactionnel une nuit à 25 °C, on dilue l'ensemble avec 400 ml d'eau et l'agitation est maintenue 30 minutes supplémentaires. Le produit est extrait à l'aide de 3 fois 200 ml de dichlorométhane. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le solide obtenu est purifié par recristillation dans un mélange d'acétate d'isopropyle et de dichlorométhane (80/20), filtré et rincé à
l'éther diéthylique pour obtenir, après séchage, 1,77 g d'un solide jaune avec un rendement de 84 %. Point de fusion : 96,6-97 °C.
Exemple 5 : acide (2S)-2-{[5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]amino}-5-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoïque A une solution de 0,632g (1,50 mmol) du composé 4 dans lOmls de THF, on ajoute goutte à goutte 2,3 ml d'une solution (1M dans H20) d'hydroxyde de lithium et on laisse agiter à température ambiante pendant une heure. Le pH est ajusté à 5-6 avec HC1 (1M) puis l'on extrait à l'éther diéthylique. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par recristallisation dans l'éthanol filtré et rincé à l'éther diéthylique pour obtenir, après séchage, 0,370 g d'un solide jaune pâle avec un rendement de 61 %. Point de fusion 140-143.1 °C.
Etude pharmacologigue des produits de l'invention Etude des effets sur la NO s~nthase constitutive neuronale de cervelet de rat L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leur effets sur la transformation par la NO synthase de la [3H]L-arginine en [3H]L-citrulline en accord avec la méthode modifiée de Bredt et Snyder (froc. Natl. Acad. Sci.
USA, (1990) 87: 682-685). Des cervelets de rats Sprague-Dawley (300g - Charles River) sont rapidement prélevés, disséqués à 4 °C et homogénéisés dans un volume de tampon d'extraction (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, pepstatin A 10 mg/ml, leupeptine 10 mg/ml). Les homogénats sont ensuite centrifugés à 21000 g pendant 15 min à
4 °C.
2o Le dosage se fait dans des tubes à essai en verre dans lesquels sont distribués 100 p1 de tampon d'incubation contenant 100 mM d'HEPES (pH 7,4), 2 mM d'EDTA, 2.5 mM
de CaCl2, 2 mM de dithiotréitol, 2 mM de NADPH réduit et 10 pg/ml de calmoduline.
On ajoute 25 p1 d'une solution contenant 100 nM de [3H]L-arginine (Activité
spécifique 56.4 Ci/mmole, Amersham) et 40 ~M de L-arginine non radioactive. La réaction est initiée en ajoutant 50 ~1 d'homogénat, le volume final étant de 200 ~l (les 25 ~l manquants sont soit de l'eau, soit le produit testé. Après 15 min, la réaction est stoppée avec 2 ml de tampon d'arrêt (20 mM d'HEPES, pH 5,5, 2 mM d'EDTA). Après passage des échantillons sur une colonne de 1 ml de résine DOWEX, la radioactivité est quantifiée par un spectromètre à scintillation liquide. Les composés des exemples 1 et 2 3o décrits ci-dessus présentent une CIS° inférieure à 10 ~M.
Etude des effets sur le stress oxidatif induit par le glutamate sur des cellules en culture HT-22 .
L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leur capacité à protéger les cellules d'une lignée hippocampale de souris (HT-22) d'un stress oxidatif provoqué par le glutamate. La biosynthèse de glutathion, élément essentiel de détoxification cellulaire des radicaux libres, nécessite le transport actif de cystine à
l'intérieur de la cellule. Le glutamate en s'opposant à la pénétration de la cystine provoque une réduction du taux de glutathion qui conduit à la mort de la cellule par stress oxidatif (Demerlé-Pallardy, C. et coll., J. Neurochem. (2000) 74, 2079-2086 ;
1o Murphy, T.H. et coll., Neuron, (1989) 2: 1547-1558). Les cellules sont cultivées à
37 °C dans un milieu DMEM additionné de 10% de sérum de veau foetal.
Les essais sont réalisés dans des plaques 96 puits contenant 5000 cellules par puits. Le glutamate (5 mM) est ajouté au milieu contenant ou non les produits à tester. La viabilité cellulaire est testée après 24 h par la méthode du MTT (Hansen, M.B. et al., J
Immunol.Methods (1989), 119, 203-210). La capacité des composés à protéger les cellules de l'action toxique du glutamate est estimée en CESO, calculée par rapport à la viabilité
de cellules non soumises à l'action du glutamate considérée comme viabilité 100%. Les composés des exemples 1 et 2 décrits ci-dessus présentent une CESO inférieure à 25 ~M.
2o Le dosage se fait dans des tubes à essai en verre dans lesquels sont distribués 100 p1 de tampon d'incubation contenant 100 mM d'HEPES (pH 7,4), 2 mM d'EDTA, 2.5 mM
de CaCl2, 2 mM de dithiotréitol, 2 mM de NADPH réduit et 10 pg/ml de calmoduline.
On ajoute 25 p1 d'une solution contenant 100 nM de [3H]L-arginine (Activité
spécifique 56.4 Ci/mmole, Amersham) et 40 ~M de L-arginine non radioactive. La réaction est initiée en ajoutant 50 ~1 d'homogénat, le volume final étant de 200 ~l (les 25 ~l manquants sont soit de l'eau, soit le produit testé. Après 15 min, la réaction est stoppée avec 2 ml de tampon d'arrêt (20 mM d'HEPES, pH 5,5, 2 mM d'EDTA). Après passage des échantillons sur une colonne de 1 ml de résine DOWEX, la radioactivité est quantifiée par un spectromètre à scintillation liquide. Les composés des exemples 1 et 2 3o décrits ci-dessus présentent une CIS° inférieure à 10 ~M.
Etude des effets sur le stress oxidatif induit par le glutamate sur des cellules en culture HT-22 .
L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leur capacité à protéger les cellules d'une lignée hippocampale de souris (HT-22) d'un stress oxidatif provoqué par le glutamate. La biosynthèse de glutathion, élément essentiel de détoxification cellulaire des radicaux libres, nécessite le transport actif de cystine à
l'intérieur de la cellule. Le glutamate en s'opposant à la pénétration de la cystine provoque une réduction du taux de glutathion qui conduit à la mort de la cellule par stress oxidatif (Demerlé-Pallardy, C. et coll., J. Neurochem. (2000) 74, 2079-2086 ;
1o Murphy, T.H. et coll., Neuron, (1989) 2: 1547-1558). Les cellules sont cultivées à
37 °C dans un milieu DMEM additionné de 10% de sérum de veau foetal.
Les essais sont réalisés dans des plaques 96 puits contenant 5000 cellules par puits. Le glutamate (5 mM) est ajouté au milieu contenant ou non les produits à tester. La viabilité cellulaire est testée après 24 h par la méthode du MTT (Hansen, M.B. et al., J
Immunol.Methods (1989), 119, 203-210). La capacité des composés à protéger les cellules de l'action toxique du glutamate est estimée en CESO, calculée par rapport à la viabilité
de cellules non soumises à l'action du glutamate considérée comme viabilité 100%. Les composés des exemples 1 et 2 décrits ci-dessus présentent une CESO inférieure à 25 ~M.
Claims (12)
1. Composé de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;
A et A' représentent un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux suivants:
- un radical dans lequel R2, R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR8R9, R8 et R9 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR10, ou bien R8 et R9 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou NR11R12, R11 et R12 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R11 et R12 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR13, R13 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR14R15, R14 et R15 représentant indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R14 et R15 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, et .OMEGA. n'existe pas, ou représente une liaison, O ou S ou encore un radical NR16, dans lequel R' 6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
- ou un radical dans lequel R17, R18 et R19 représentent, indépendamment, un hydrogène, un halogène, le groupe OH ou SR20 ou un radical alkyle, alkényle ou alkoxy ou un radical NR21R22, R20 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R21 et R22 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR23, ou bien R21 et R22 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, R23 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou NR24R25 R24 et R25 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R24 et R25 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à' 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, et Q représente -OR26, -SR26 ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR8R9, R26 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R 8 et R 9 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR 10, ou bien R 8 et R 9 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, R 10 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou NR 11R
12, R 11 et R 12 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R 11 et R 12 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S;
- ou un radical dans lequel R 27 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle, T représentant un radical -(CH2)m- avec m=1 ou 2;
- ou un radical dans lequel R 28 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle ou aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou des substituants choisis indépendamment parmi le groupe OH, un atome halogène, un radical alkyle, alkoxy, nitro ou NR 29R 30, dans lequel R 29 et R 30 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR 31, ou bien R 29 et R 30 forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, R31 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR32R33, R32 et R33 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R32 et R33 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, T représentant un radical -(CH2)m avec m = 1 ou 2;
- ou un radical dans lequel R34 et R35 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants tels que le groupe OH, les radicaux alkyle, halogène, nitro, alkoxy ou -NR36R37, dans lequel R36 et R37 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR38, ou bien R36 et R37 forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à
7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué
des atomes O, N et S, R38 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR39R40, R39 et R40 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R39 et R40 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, T représentant un radical -(CH2)m avec m = 1 ou 2;
- ou un radical dans lequel R41 représente un atome d'hydrogène, le groupe OH, ou un radical alkyle ou alkoxy;
- ou enfin un radical D représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle carbocyclique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, le radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou D représente un radical NR42R43, dans lequel R42 et R43 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cyano, nitro ou amino, ou R42 et R43 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH2-, -NH-, -O- ou -S-;
ou encore D représente un radical -SR44, dans lequel R44 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué
par un groupe choisi parmi : -OH, halogène, amino, cyano et aralkyle;
X représente un radical -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -O-(CH2)p-, -S-(CH2)p, -CH=CH-(CH2)p ou -CH=CH-(CH2)n-CO-, n étant un entier de 0 à 6 et p étant un entier de 1 à 6;
W représente -O- ou -NR45-, et R45 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;
Y représente un radical choisi parmi -(CH2)t-, -(CH2)q-O-, -(CH2)q-S- et -(CH2)q-NR46-et R46 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, t étant un entier de 0 à 6 et q étant un entier de 2 à 6;
V représente un radical choisi parmi les radicaux -(CH2)r-, -(CH2)r-O-(CH2)s-, -(CH2)r-S-(CH2)s-, -(CH2)r-S(O)-(CH2)s- et -(CH2)r-S(O)2-(CH2)s-r étant un entier de 1 à 6, s étant un entier de 2 à 6;
étant entendu que l'un de A et A' représente un atome d'hydrogène et l'autre ne représente pas un atome d'hydrogène;
ou sel d'un composé de formule générale (I).
A et A' représentent un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux suivants:
- un radical dans lequel R2, R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR8R9, R8 et R9 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR10, ou bien R8 et R9 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou NR11R12, R11 et R12 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R11 et R12 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR13, R13 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR14R15, R14 et R15 représentant indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R14 et R15 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, et .OMEGA. n'existe pas, ou représente une liaison, O ou S ou encore un radical NR16, dans lequel R' 6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
- ou un radical dans lequel R17, R18 et R19 représentent, indépendamment, un hydrogène, un halogène, le groupe OH ou SR20 ou un radical alkyle, alkényle ou alkoxy ou un radical NR21R22, R20 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R21 et R22 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR23, ou bien R21 et R22 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, R23 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou NR24R25 R24 et R25 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R24 et R25 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à' 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, et Q représente -OR26, -SR26 ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR8R9, R26 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R 8 et R 9 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR 10, ou bien R 8 et R 9 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, R 10 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou NR 11R
12, R 11 et R 12 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R 11 et R 12 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S;
- ou un radical dans lequel R 27 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle, T représentant un radical -(CH2)m- avec m=1 ou 2;
- ou un radical dans lequel R 28 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle ou aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou des substituants choisis indépendamment parmi le groupe OH, un atome halogène, un radical alkyle, alkoxy, nitro ou NR 29R 30, dans lequel R 29 et R 30 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR 31, ou bien R 29 et R 30 forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, R31 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR32R33, R32 et R33 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R32 et R33 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, T représentant un radical -(CH2)m avec m = 1 ou 2;
- ou un radical dans lequel R34 et R35 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants tels que le groupe OH, les radicaux alkyle, halogène, nitro, alkoxy ou -NR36R37, dans lequel R36 et R37 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR38, ou bien R36 et R37 forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à
7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué
des atomes O, N et S, R38 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR39R40, R39 et R40 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R39 et R40 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, T représentant un radical -(CH2)m avec m = 1 ou 2;
- ou un radical dans lequel R41 représente un atome d'hydrogène, le groupe OH, ou un radical alkyle ou alkoxy;
- ou enfin un radical D représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle carbocyclique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, le radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou D représente un radical NR42R43, dans lequel R42 et R43 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cyano, nitro ou amino, ou R42 et R43 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH2-, -NH-, -O- ou -S-;
ou encore D représente un radical -SR44, dans lequel R44 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué
par un groupe choisi parmi : -OH, halogène, amino, cyano et aralkyle;
X représente un radical -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -O-(CH2)p-, -S-(CH2)p, -CH=CH-(CH2)p ou -CH=CH-(CH2)n-CO-, n étant un entier de 0 à 6 et p étant un entier de 1 à 6;
W représente -O- ou -NR45-, et R45 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;
Y représente un radical choisi parmi -(CH2)t-, -(CH2)q-O-, -(CH2)q-S- et -(CH2)q-NR46-et R46 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, t étant un entier de 0 à 6 et q étant un entier de 2 à 6;
V représente un radical choisi parmi les radicaux -(CH2)r-, -(CH2)r-O-(CH2)s-, -(CH2)r-S-(CH2)s-, -(CH2)r-S(O)-(CH2)s- et -(CH2)r-S(O)2-(CH2)s-r étant un entier de 1 à 6, s étant un entier de 2 à 6;
étant entendu que l'un de A et A' représente un atome d'hydrogène et l'autre ne représente pas un atome d'hydrogène;
ou sel d'un composé de formule générale (I).
2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé
en ce que:
~ A ou A' représente l'un des radicaux suivants:
- soit le radical dans lequel R2, R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy, R7 représente un atome d'hydrogène et .OMEGA. n'existe pas ou représente une liaison ou S;
- soit le radical dans lequel Q représente -OR26 ou -SR26 et R17, R18 et R19 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, le groupe OH, SR20 ou NR21R22 ou un radical alkyle ou alkoxy, R26 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R20 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R21 et R22 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;
- soit le radical dans lequel R28 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle ou aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis indépendamment parmi un radical alkyle et le radical -NR29R30 dans lequel R29 et R30 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, T représentant un radical -(CH2) m- avec m = 1 ou 2;
- soit enfin le radical ~ D représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, ledit radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore D représente un radical NR42R43, dans lequel R42 et R43 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cyano, nitro ou amino, ou R42 et R43 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH2-, -NH-, -O- ou -S-;
~ V représente un radical -(CH2) T , -(CH2) T-O-(CH2) S- ou -(CH2)T-S-(CH2) S-, r étant un entier de 1 à 6 et s un entier de 2 à 6;
~ W représente -O- ou -NH-;
~ X représente un radical -(CH2) n , -(CH2) n-CO-, -O-(CH2) p-ou -S-(CH2) p-, n étant un entier de 0 à 6 et p un entier de 1 à 6; et ~ Y représente un radical choisi parmi -(CH2) t-, -(CH2) q-O- et -(CH2) q-NR46-, R46 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, t représentant un entier de 0 à 6 et q un entier de 2 à 6.
en ce que:
~ A ou A' représente l'un des radicaux suivants:
- soit le radical dans lequel R2, R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy, R7 représente un atome d'hydrogène et .OMEGA. n'existe pas ou représente une liaison ou S;
- soit le radical dans lequel Q représente -OR26 ou -SR26 et R17, R18 et R19 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, le groupe OH, SR20 ou NR21R22 ou un radical alkyle ou alkoxy, R26 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R20 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R21 et R22 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;
- soit le radical dans lequel R28 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle ou aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis indépendamment parmi un radical alkyle et le radical -NR29R30 dans lequel R29 et R30 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, T représentant un radical -(CH2) m- avec m = 1 ou 2;
- soit enfin le radical ~ D représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, ledit radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore D représente un radical NR42R43, dans lequel R42 et R43 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cyano, nitro ou amino, ou R42 et R43 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH2-, -NH-, -O- ou -S-;
~ V représente un radical -(CH2) T , -(CH2) T-O-(CH2) S- ou -(CH2)T-S-(CH2) S-, r étant un entier de 1 à 6 et s un entier de 2 à 6;
~ W représente -O- ou -NH-;
~ X représente un radical -(CH2) n , -(CH2) n-CO-, -O-(CH2) p-ou -S-(CH2) p-, n étant un entier de 0 à 6 et p un entier de 1 à 6; et ~ Y représente un radical choisi parmi -(CH2) t-, -(CH2) q-O- et -(CH2) q-NR46-, R46 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, t représentant un entier de 0 à 6 et q un entier de 2 à 6.
3. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé
en ce que D représente le radical -NHNO2.
en ce que D représente le radical -NHNO2.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'un des composés suivants:
- (2S)-2-amino-N-(4-anilinophényl)-5-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanamide;
- (2S-2-amino-5-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}-N (1-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)pentanamide;
- acide (2S)-2-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzyl)amino]-5-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoïque;
- (2S)-2-{[5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]amino}-5-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoate de méthyle;
- acide (2S)-2-{[5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]amino}-5-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoïque;
ou d'un sel d'un de ces derniers.
- (2S)-2-amino-N-(4-anilinophényl)-5-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanamide;
- (2S-2-amino-5-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}-N (1-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)pentanamide;
- acide (2S)-2-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzyl)amino]-5-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoïque;
- (2S)-2-{[5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]amino}-5-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoate de méthyle;
- acide (2S)-2-{[5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]amino}-5-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoïque;
ou d'un sel d'un de ces derniers.
5. A titre de médicament, un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 4, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
6. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec un ou des excipients pharmaceutiquement acceptables.
7. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier pour préparer un médicament destiné à
inhiber la NO synthase neuronale ou la NO synthase inductible.
inhiber la NO synthase neuronale ou la NO synthase inductible.
8. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle ni A, ni A' ne représente le radical ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, pour préparer un médicament destiné à inhiber la peroxydation lipidique.
9. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle l'un de A et A' représente le radical ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, pour préparer un médicament destiné à régénérer les antioxydants ou les entités piégeuses d'espèces réactives de l'oxygène.
10. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle ni A, ni A' ne représente le radical ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, pour préparer un médicament destiné à inhiber à la fois la NO synthase neuronale ou la NO synthase inductible et la peroxydation lipidique.
11. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle l'un de A et A' représente le radical ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, pour préparer un médicament destiné à la fois à inhiber la NO synthase neuronale ou la NO synthase inductible et à
régénérer les antioxydants ou les entités piégeuses d'espèces réactives de l'oxygène.
régénérer les antioxydants ou les entités piégeuses d'espèces réactives de l'oxygène.
12. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé pour préparer un médicament destiné à traiter les troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires ou les troubles du systèmes neveux central ou périphériques.
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