WO2001085677A1 - Derives d'aminoacides et leur application a titre de medicaments - Google Patents

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Jeremiah Harnett
Pierre-Etienne Chabrier De Lassauniere
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    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid

Definitions

  • the present invention relates to new amino acid derivatives and their application as medicaments. These derivatives exhibit an inhibitory activity of the NO-synthase enzymes producing nitric oxide NO and / or (as desired): either a scavenging activity of reactive oxygen forms (ROS for "reactive oxygen species”); either a regenerative activity of antioxidants such as glutathione or of trapping entities of reactive forms of oxygen (ROS for "reactive oxygen species”) and more generally an influence in the redox status of the thiol groups.
  • ROS reactive oxygen forms
  • antioxidants such as glutathione or of trapping entities of reactive forms of oxygen
  • the invention therefore relates in particular to the derivatives corresponding to the general formula (I) defined below, their methods of preparation, the pharmaceutical preparations containing them and their use for therapeutic purposes, in particular their use as inhibitors of NO-synthases and / or (optional): either as ROS entrapment entities; - Either as agents allowing the regeneration of antioxidants like glutathione or of trapping entities of ROS and intervening more generally in the redox status of thiol groups.
  • cardiovascular and cerebrovascular disorders including, for example, atherosclerosis, migraine, high blood pressure, septic shock, cardiac or cerebral infarction of ischemic or hemorrhagic origin, ischemia and thrombosis;
  • disorders of the central or peripheral nervous system such as, for example, neurodegenerative diseases in which we can especially cite cerebral infarctions, sub arachnoid hemorrhage, aging, senile dementia, including Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Par inson disease, Freiderich's ataxia, Creutzfeld Jacob's disease and prion diseases, lateral sclerosis amyotrophic but also pain, cerebral or spinal cord trauma, addiction to opiates, alcohol and addictive substances, erection and reproduction disorders, cognitive disorders, encephalopathies, encephalopathies of viral or toxic origin, depression, anxiety, schizophrenia, epilepsy, sleep disorders, eating disorders (anorexia, bulimia ...);
  • proliferative and inflammatory diseases such as atherosclerosis, pulmonary hypertension, respiratory distress, glomerulonephritis, cataracts, portal hypertension, psoriasis, osteoarthritis and rheumatoid arthritis, fibrosis, amyloidosis , inflammation of the gastrointestinal system (colitis,
  • autoimmune and viral diseases such as, for example, lupus, AIDS, parasitic and viral infections, diabetes and its complications including retinopathies, nephropathies and polyneuropathies, multiple sclerosis, myopathies;
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • a and A ' represent a hydrogen atom or one of the following radicals - a radical
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 independently represent a hydrogen atom, a halogen, the OH group, an alkyl, alkoxy, cyano, nitro or NR 8 R 9 , R 8 radical and R 9 independently representing a hydrogen atom, an alkyl radical or a group -COR 10 , or else R 8 and R 9 forming together with the nitrogen atom an optionally substituted heterocycle having 4 to 7 members and from 1 to 3 heteroatoms including the nitrogen atom already present, the additional heteroatoms being independently chosen from the group consisting of O, N and S atoms, said heterocycle being for example azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or thiomorpholine, R 10 representing a hydrogen atom, an alkyl, alkoxy or NR 1 'R 12 radical,
  • R 11 and R 12 independently representing a hydrogen atom or an alkyl radical, or else R 1 1 and R 12 forming together with the nitrogen atom an optionally substituted heterocycle having 4 to 7 members and from 1 to 3 heteroatoms including the nitrogen atom already present, the additional heteroatoms being independently chosen from the group consisting of O, N and S atoms, said heterocycle being for example azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or thiomorpholine,
  • R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl radical or a group -COR 13 , R 13 representing a hydrogen atom, an alkyl or alkoxy radical or NR 14 R 15 , R 14 and R 15 independently representing an atom d hydrogen or an alkyl radical, or else R 14 and R 15 forming together with the nitrogen atom an optionally substituted heterocycle having 4 to 7 members and from 1 to 3 heteroatoms including the nitrogen atom already present, additional heteroatoms being independently selected from the group consisting of O, N and S atoms, said heterocycle being for example azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or thiomorpholine, and ⁇ does not exist, or represents a bond, O or S or another NR 16 radical, in which R 16 represents a hydrogen atom or an alkyl radical;
  • R 17 , R 18 and R 19 represent, independently, a hydrogen, a halogen, the group OH or SR 20 or an alkyl, alkenyl or alkoxy radical or a radical NR 21 R 22 , R 20 representing a hydrogen atom or an alkyl radical, R 21 and R 22 independently representing a hydrogen atom, an alkyl radical or a group -COR 23 , or else R 21 and R 22 forming together with the nitrogen atom an optionally substituted heterocycle counting from 4 to 7 chain links and from 1 to 3 heteroatoms including the nitrogen atom already present, the additional heteroatoms being independently chosen from the group consisting of O, N and S atoms, said heterocycle being for example azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or thiomorpholine, R 23 representing a hydrogen atom, an alkyl, alkoxy or NR 24 R 25 R 24 and R 25 radical representing, independently, a hydrogen atom or an alkyl radical, or else
  • R 8 and R 9 independently representing a hydrogen atom, an alkyl radical or a group -COR 10 , or else R 8 and R 9 forming together with the nitrogen atom an optionally substituted heterocycle counting from 4 to 7 chain links and from 1 to 3 heteroatoms including the nitrogen atom already present, the additional heteroatoms being independently chosen from the group consisting of O, N and S atoms, said heterocycle being for example azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or thiomorpholine, R 10 representing a hydrogen atom, an alkyl, alkoxy or NR 1 'R 12 radical, R 11 and R 12 representing, independently, a hydrogen atom or an alkyl radical, or else R 1 1 and R 12 forming together with the nitrogen atom an optionally substituted heterocycle having 4 to 7 members and from 1 to 3 heteroatoms including the nitrogen atom already present, the additional heteroatoms being chosen independently from the group consisting of O, N and S atoms, said heterocycle being for
  • R 27 represents a hydrogen atom, an alkyl radical or an aralkyl radical
  • R 28 represents a hydrogen atom, an alkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or aralkyl radical in which the aryl group is optionally substituted by one or more substituents chosen independently from the group OH, a halogen atom, an alkyl or alkoxy radical , nitro or -NR 29 R 30 , in which R 29 and R 30 independently represent a hydrogen atom, an alkyl radical or a group -COR 31 , or else R 29 and R 30 form together with the atom d nitrogen an optionally substituted heterocycle with 4 to 7 members and 1 to 3 heteroatoms including the nitrogen atom already present, the additional heteroatoms being independently chosen from the group consisting of O, N and S atoms, said heterocycle being by example azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or thiomorpholine,
  • R 34 and R 35 independently represent a hydrogen atom or an alkyl or aralkyl radical in which the aryl group is optionally substituted by one or more substituents such as the OH group, the alkyl, halogen, nitro, alkoxy or -NR radicals 36 R 37 , in which R 36 and R 37 independently represent a hydrogen atom, an alkyl radical or a group -COR 38 , or else R 36 and R 37 form together with the nitrogen atom a heterocycle optionally substituted with 4 to 7 members and 1 to 3 heteroatoms including the nitrogen atom already present, the additional heteroatoms being independently chosen from the group consisting of O, N and S atoms, said heterocycle being for example azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or thiomorpholine,
  • R 41 represents a hydrogen atom, the OH group, or an alkyl or alkoxy radical
  • D represents a linear or branched alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, 5 or 6-membered carbocyclic or heterocyclic aryl containing from 1 to 4 heteroatoms chosen from O, S and N (and in particular the thiophene, furan, pyrrole or thiazole), said carbocyclic or heterocyclic aryl radical being optionally substituted by one or more groups independently chosen from linear or branched alkyl, alkenyl or alkoxy radicals having from 1 to 6 carbon atoms, or D represents a radical NR 42 R 43 , in which R 42 and R 43 independently representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl, alkenyl or alkynyl radical having from 1 to 6 carbon atoms or a cyano, nitro or amino radical, or R 42 and R 43 form with the nitrogen atom a non-aromatic heterocycle of five to six members, the elements of the chain being chosen from a group composed of -CH 2 -,
  • W represents -O- or -NR 45 -, and R 45 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • Y represents a radical chosen from - (CH 2 ) r , - (CH 2 ) q -O-, - (CH 2 ) q -S- and - (CH 2 ) q -NR 46 - and R 46 representing an atom d hydrogen or an alkyl radical, t being an integer from 0 to 6 and q being an integer from 2 to 6;
  • V represents a radical chosen from the radicals - (CH 2 ) r-, - (CH 2 ) r -O- (CH 2 ) s -, - (CH 2 ) r -S- (CH 2 ) s -, - ( CH 2 ) r -S (O) - (CH 2 ) s - and - (CH 2 ) r -S (O) 2 - (CH 2 ) s - r being an integer from 1 to 6, s being an integer of 2 to 6;
  • alkyl when no further details are given, is meant a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 12 carbon atoms, and preferably from 1 to 6 carbon atoms.
  • alkenyl when it is not given more precision, is meant a linear or branched alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms and having at least one unsaturation (double bond).
  • alkynyl when no further details are given, is meant a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms and having at least one double unsaturation (triple bond).
  • aryl when it is not given more precision, one understands a carbocyclic aryl radical.
  • carbocyclic or heterocyclic aryl is meant a carbocyclic or heterocyclic system comprising at least one aromatic ring, a system being said to be heterocyclic when at least one of the rings which compose it comprises a heteroatom (O, N or S).
  • haloalkyl is meant an alkyl radical in which at least one of the hydrogen atoms (and possibly all) is replaced by a halogen atom.
  • alkylthio, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl radicals are meant respectively the alkylthio, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl radicals whose alkyl radical has the meaning indicated above.
  • linear or branched alkyl having from 1 to 6 carbon atoms is meant in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl radicals.
  • halogen is meant the fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
  • the compounds according to the present invention may contain asymmetric carbon atoms. Consequently, the compounds according to the present invention have two possible enantiomeric forms, that is to say the "R" and "S" configurations.
  • the present invention includes the two enantiomeric forms and all combinations of these forms, including the "RS" racemic mixtures.
  • the two enantiomeric forms and their mixtures are represented.
  • R 27 will preferably represent a hydrogen atom or an alkyl radical and T will preferably represent the radical - (CH 2 ) 2 -.
  • R 34 and R 35 will preferably represent radicals chosen independently from a hydrogen atom and an alkyl radical and T will preferably represent the radical - (CH 2 ) -.
  • the compounds of general formula (I) according to the invention will include at least one of the following characteristics:
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 represent, independently, a hydrogen atom or an alkyl or alkoxy radical, R 7 represents a hydrogen atom and ⁇ does not exist or represents a bond or S;
  • Q represents -OR 26 or -SR 26 and R 17 , R 18 and R 19 independently represent a hydrogen atom, the group OH, SR 20 or NR 21 R 22 or an alkyl or alkoxy radical,
  • R 26 representing a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R 20 representing a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R 21 and R 22 representing, independently, a hydrogen atom or an alkyl radical
  • D representing a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic aryl radical containing from 1 to 4 heteroatoms chosen from O, S and N, said aryl radical carbocyclic or heterocyclic being optionally substituted by one or more groups independently chosen from linear or branched alkyl, alkenyl or alkoxy radicals having from 1 to 6 carbon atoms, or alternatively D representing a radical NR 42 R 43 , in which R 42 and R 43 independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl, alkenyl or alkynyl radical having from 1 to 6 carbon atoms or a cyano, nitro or amino radical, or R 42 and R 43 form with the atom d nitrogen a five to six membered non-aromatic heterocycle, the chain elements being selected from a group consisting of -CH 2 -, -NH-, -O- or -S-;
  • V representing a radical - (CH 2 ) r -, - (CH 2 ) r -O- (CH 2 ) s- or - (CH 2 ) r -S- (CH 2 ) s-, r being an integer of 1 to 6 and s an integer from 2 to 6;
  • X representing a radical - (CH 2 ) n -, - (CH 2 ) n -CO-, -O- (CH 2 ) p - or -S- (CH 2 ) p -, n being an integer from 0 to 6 and p an integer from 1 to 6; • Y representing a radical chosen from - (CH 2 ) t -, - (CH 2 ) q -O- and - (CH 2 ) q -NR 46 -, R 46 representing a hydrogen atom or an alkyl radical, t representing an integer from 0 to 6 and q an integer from 2 to 6.
  • the compounds of general formula (I) according to the invention will include at least one of the following characteristics:
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 represent, independently, a hydrogen atom or an alkyl or alkoxy radical
  • R 7 represents a hydrogen atom and ⁇ does not exist or represents a bond or S; - either the radical
  • Q represents OH and R 17 , R 18 and R 19 independently represent a hydrogen atom, the group OH, SR 20 or NR 1 R 22 or an alkyl or alkoxy radical, R 20 representing an alkyl radical,
  • R 21 and R 22 independently representing a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R 28 represent an alkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or aralkyl radical
  • D representing a 5-membered heterocyclic aryl radical containing from 1 to 4 heteroatoms chosen from O, S and N, or D representing a radical NR 42 R 43 , in which R 42 and R 43 independently represent an atom of hydrogen or a linear or branched alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms or a nitro radical, or R 42 and R 43 form with the nitrogen atom a non-aromatic heterocycle of five to six members, the elements of the chain being selected from a group consisting of -CH 2 -, -NH-, -O- or -S-;
  • V representing a radical - (CH 2 ) r -, r being an integer from 1 to 6;
  • Y representing a radical chosen from - (CH 2 ) t -, - (CH 2 ) q -O- and - (CH 2 ) q -NH-, t representing an integer from 0 to 6 and q an integer from 2 to 6.
  • the compounds of general formula (I) according to the invention will include at least one of the following characteristics:
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 represent, independently, a hydrogen atom or an alkyl or alkoxy radical, R 7 represents a hydrogen atom and ⁇ does not exist or represents a bond or S;
  • R 17 , R 18 and R 19 represent alkyl radicals, the third being chosen from a hydrogen atom and an alkyl, alkoxy or alkylthio radical;
  • R 28 represent an alkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl or dialkylaminoalkyl radical; - or finally the radical
  • N representing a radical - (CH 2 ) r -, r being an integer from 1 to 5 and preferably an integer from 2 to 4;
  • Y representing a radical - (CH 2 ) t -, t representing an integer from 0 to 6.
  • a subject of the invention is also, as medicaments, the compounds of general formula (I) described above or their pharmaceutically acceptable salts. It also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds or their pharmaceutically acceptable salts, with one or more pharmaceutically acceptable excipients. It also relates to the use of these compounds or of their pharmaceutically acceptable salts for manufacturing medicaments intended:
  • the compounds of general formula (I) previously defined or the pharmaceutically acceptable salts of such compounds will be used to prepare a medicament intended to treat the cardiovascular and cerebrovascular disorders or the disorders of the central or peripheral nervous system.
  • pharmaceutically acceptable salt means in particular the addition salts of inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate and nitrate or organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate , lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate and stearate.
  • inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate and nitrate or organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate , lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate and stearate.
  • bases such as sodium or potassium hydroxide.
  • the pharmaceutical composition can be in the form of a solid, for example powders, granules, tablets, capsules, liposomes or suppositories.
  • Suitable solid carriers can be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidine and wax.
  • compositions containing a compound of the invention can also be presented in liquid form, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups.
  • suitable liquid carriers can be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, in water.
  • the administration of a medicament according to the invention can be done by topical, oral, parenteral route, by intramuscular injection, etc.
  • the administration dose envisaged for a medicament according to the invention is between 0.1 mg to 10 g depending on the type of active compound used.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared by the methods described below.
  • Bodanszky The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Nerlag, 1984)) in THF, dichloromethane, pyridine or DMF in the presence of a coupling reagent such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) or 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC or WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford , 1991)) to lead to the carboxamides of general formula (II).
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • CDI 1,1'-carbonyldiimidazole
  • EDC or WSCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodi
  • the protective group Gpj is then cut conventionally, for example in the presence of a strong acid, of a secondary amine or under hydrogenolysis conditions, according to methods described in the literature (TW Greene and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)), to lead to the final compounds of general formula (I).
  • the non-commercial syntheses of the compounds of general formula (III) and (IV) are described below.
  • the amino ester derivatives of general formula (V) are accessible, during a reductive amination step, by the condensation of aldehydes of general formula (VI) and ⁇ -amino esters of general formula (VII).
  • This condensation is conventionally carried out at 20 ° C. in an alcoholic solvent such as methanol in the presence of a dehydrating agent, such as molecular sieves, and a reducing agent such as, for example, NaBH 3 CN.
  • This step leads to the mono-alkylation product of general formula (V).
  • the deprotection of the acid function is then conventionally carried out according to the nature of Gp 2 , for example, by saponification using LiOH or else according to methods described in the literature (TW Greene and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)), to lead to the amino acids of general formula (I).
  • the syntheses of the compounds of general formula (VI) and (VII), which are not commercial, are described below.
  • the compounds of general formula (III) can be prepared from the intermediates of general formula (III.2) according to scheme 1.1 where D, N and R 1 are as defined above, Gp, being a protective group of the type carbamate and Gp 2 is an alkyl or arylalkyl group. (III.2)
  • the amines of general formula (III.2) can be condensed on compounds of general formula (III.3), in which L represents a leaving group (an alkoxy, alkylthio, aralkylthio radical, sulfonic acid, halide, aryl alcohol or tosyl ), by heating in an alcohol (for example in methanol or isopropanol), optionally in the presence of DMF, at a temperature between 20 and 100 ° C for a period generally between a few hours and one night, to drive intermediaries of general formula (III.8).
  • L represents a leaving group (an alkoxy, alkylthio, aralkylthio radical, sulfonic acid, halide, aryl alcohol or tosyl )
  • the intermediates of general formula (III) are guanidines. These can be prepared, for example, by the condensation of the amines of general formula (III.2) with the derivatives of general formula (III.5) or (III.6).
  • the reagents of general formula (III.5) in which L represents, for example, a pyrazole ring are condensed on the amines of general formula (III.2) according to the conditions described in the literature (J. Org. Chem. (1992) 57, 2497-2502) likewise for the reagents of general formula (III.6) in which L represents, for example, a pyrazole ring and Gp the Boc group (Tetrahedron Lett.
  • the intermediates of general formula (III.8) can be prepared, for example, by the condensation of the amines of general formula (III.2) with the reagent of general formula (III.7 ) (N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine) according to the conditions described in the literature (J. Amer. Chem. Soc. (1947), 69, 3028-3030).
  • the isothiourea derivatives of general formula (III.8) are prepared in 3 stages starting from the primary amine of general formula (III.2).
  • the thioureas thus obtained are then alkylated with a halogen derivative R 44 -Hal, by heating in an inert solvent, to yield the isothioureas of general formula (III.8).
  • the alkylation of the amine is conventionally carried out by a strong base such as, for example, NaH, in a polar aprotic solvent such as, for example, DMF in the presence of a halogen derivative R 28 -Hal, such as for example, 3-dimethylaminopropane chloride or benzyl bromide.
  • a strong base such as, for example, NaH
  • a polar aprotic solvent such as, for example, DMF
  • a halogen derivative R 28 -Hal such as for example, 3-dimethylaminopropane chloride or benzyl bromide.
  • R 28 -Hal such as for example, 3-dimethylaminopropane chloride or benzyl bromide.
  • the nitro derivative of general formula (IV.2) obtained intermediately is then reduced, for example, by Raney nickel in the presence of hydrazine hydrate to yield the anilines of general formula (IV).
  • the anilines of general formula (IV) are obtained by hydrogenation, in the presence of Pd / C, of the precursor nitrophenol derivatives.
  • the nitro derivatives of di-alkylphenols are accessible according to a method described in J. Org. Chem. (1968) 33 (1), 223-226.
  • a ′ is a carbazole derivative ( ⁇ then represents a direct bond)
  • the methods for preparing the aminocarbazoles of general formula (IV) involve the synthesis of a nitrocarbazole intermediate. These methods are described in Pharmazie (1993) 48 (11), 817-820; Synth. Common. (1994) 24 (1), 1-10; J. Org. Chem. (1980) 45, 1493-1496; J. Org. Chem. (1964) 29 (8), 2474-2476; Org. Prep. Procedé. Int. (1981) 13 (6), 419-421 or J. Org. Chem. (1963) 28, 884.
  • the reduction of the nitro function of the nitrocarbazole intermediates is, in this case, preferably carried out using hydrazine hydrate in the presence of Raney nickel.
  • the esters of general formula (IV.5) obtained intermediately are then deprotected (in an acid medium in the case of tert-butyl esters) to yield the acids of general formula (IV.6).
  • the primary carboxamides of general formula (IV.7) are prepared using a concentrated aqueous solution of ammonia, DCC and HOBT in a solvent such as DMF.
  • the reduction step is carried out in an anhydrous medium, by heating to 70-80 ° C., in the presence of a selective reagent for carboxamides such as, for example, BH 3 .THF, in a solvent such as, for example, THF to lead to the amines of general formula (IV).
  • the aldehydes of general formula ( VI) can be prepared from the corresponding nitriles or carboxylic esters during a reduction step in the presence, for example, of DIBAL or of another boron derivative, in an anhydrous solvent such as, for example, THF or dichloromethane, at a temperature varying from -78 ° C to 20 ° C.
  • anhydrous solvent such as, for example, THF or dichloromethane
  • the compounds of general formula (VII), scheme 4.1 can be prepared starting from the intermediates of general formula (III.8), described in scheme 1.1, where D, V and R 1 are as defined above, Gp , being a protective group of carbamate type and Gp 2 is an alkyl or arylalkyl group.
  • the deprotection of the amine function is conventionally carried out according to the nature of Gp ,, for example, using a strong acid, such as for example HC1 4N in dioxane, or else according to methods described in the literature. (TW Greene and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)).
  • reaction is finally neutralized, at 0 ° C., with 20 ml of a saturated NH 4 Cl solution.
  • the reaction mixture is then diluted with 20 ml of water and 50 ml of AcOEt. After decantation, the organic phase is washed successively with 20 ml of water, 20 ml of brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. A dark yellow powder is obtained.
  • the suspension is then filtered through Buchner and the filtrate is diluted with 150 ml of AcOEt and 50 ml of water. After stirring and decanting, the organic phase is washed with 50 ml of brine. The organic solution is then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under vacuum. The evaporation residue is then purified on a silica column (eluent: heptane / AcOEt 1/9). A clear salmon powder is obtained with a yield of 31%. Melting point: 55-56 ° C.
  • the product is extracted using 3 times 200 ml of dichloromethane.
  • the organic solution is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • the solid obtained is purified by recrystallization from a mixture of isopropyl acetate and dichloromethane (80/20), filtered and rinsed with diethyl ether to obtain, after drying, 1.77 g of a yellow solid with a 84% yield. Melting point: 96.6-97 ° C.
  • the inhibitory activity of the products of the invention is determined by measuring their effects on the transformation by NO synthase of [H] L-argmine into [H] L-citrulline in accordance with the modified method of Bredt and Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87: 682-685). Cerebrals of Sprague-Dawley rats (300g - Charles River) are quickly removed, dissected at 4 ° C and homogenized in a volume of extraction buffer (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7.4, pepstatin A 10 mg / ml, leupeptin 10 mg / ml).
  • the homogenates are then centrifuged at 21,000 g for 15 min at 4 ° C.
  • the assay is carried out in glass test tubes in which 100 ⁇ l of incubation buffer containing 100 mM of HEPES (pH 7.4), 2 mM of EDTA, 2.5 mM of CaCl 2 , 2 mM of are distributed. dithiotreitol, 2 mM reduced NADPH and 10 ⁇ g / ml calmodulin.
  • the inhibitory activity of the products of the invention is determined by measuring their capacity to protect the cells of a hippocampal mouse line (HT-22) from oxidative stress caused by glutamate.
  • the cells are cultured at 37 ° C.

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'aminoacides et leur application à titre de médicaments. Ces dérivés présentent une activité inhibitrice des enzymes NO-synthases produisant le monoxyde d'azote NO et/ou (au choix): soit une activité piégeuse des formes réactives de l'oxygène (ROS pour 'reactive oxygen species'); soit une activité régénératrice d'antioxydants comme le glutathion ou d'entités piégeuses des formes réactives de l'oxygène (ROS pour 'reactive oxygen species') et d'une façon plus générale une influence dans le statut rédox des groupement thiols.

Description

DERIVES D ' AMINOACIDES ET LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'aminoacides et leur application à titre de médicaments. Ces dérivés présentent une activité inhibitrice des enzymes NO-synthases produisant le monoxyde d'azote NO et / ou (au choix) : soit une activité piégeuse des formes réactives de l'oxygène (ROS pour "réactive oxygen species ") ; soit une activité régénératrice d' antioxydants comme le glutathion ou d'entités piégeuses des formes réactives de l'oxygène (ROS pour "reactive oxygen species") et d'une façon plus générale une influence dans le statut rédox des groupement thiols.
L'invention concerne donc en particulier les dérivés correspondant à la formule générale (I) définie ci-après, leurs méthodes de préparation, les préparations pharmaceutiques les contenant et leur utilisation à des fins thérapeutiques, en particulier leur utilisation en tant qu'inhibiteurs des NO-synthases et / ou (au choix) : soit en tant qu'entités piégeuses des ROS ; - soit en tant qu'agents permettant la régénération d'antioxydants comme le glutathion ou d'entités piégeuses des ROS et intervenant d'une façon plus générale dans le statut rédox des groupement thiols.
Compte tenu du rôle potentiel du NO, des ROS et du métabolisme du glutathion en physiopathologie, les nouveaux dérivés décrits répondant à la formule générale (I) peuvent produire des effets bénéfiques ou favorables dans le traitement de pathologies où le monoxyde d'azote, les ROS et le métabolisme du glutathion ainsi que le statut rédox des groupement thiols sont impliqués, et notamment :
• troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires comprenant par exemple l'athérosclérose, la migraine, l'hypertension artérielle, le choc septique, les infarctus cardiaques ou cérébraux d'origine ischémique ou hémorragiques, les ischémies et les thromboses ;
• troubles du système nerveux central ou périphérique comme par exemple les maladies neurodégénératives où l'on peut notamment citer les infarctus cérébraux, hémorragie sub arachnoïde, le vieillissement, les démences séniles, y compris la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la maladie de Par inson, l'ataxie de Freiderich, la maladie de Creutzfeld Jacob et les maladies à prions, la sclérose latérale amyotrophique mais aussi la douleur, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'addiction aux opiacées, à l'alcool et aux substances induisant une accoutumance, les troubles de l'érection et de la reproduction, les désordres cognitifs, les encéphalopathies, les encéphalopathies d'origine virale ou toxique, la dépression, l'anxiété, la schizophrénie, l'épilepsie, les troubles du sommeil, les troubles alimentaires (anorexie, boulimie...) ;
• troubles du muscle squelettique et des jonctions neuromusculaires (myopathie, myosite) ainsi que les maladies cutanées ;
• les maladies prolifératives et inflammatoires comme par exemple l'athérosclérose, l'hypertension pulmonaire, la détresse respiratoire, la glomérulonéphrite, la cataracte, l'hypertension portale, le psoriasis, l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, les fibroses, les amyloïdoses, les inflammations du système gastro-intestinal (colite, maladie de
Crohn) ou du système pulmonaire et des voies aériennes (asthme, sinusites, rhinites) ainsi que les hypersensibilités de contact ou retardées ;
• les transplantations d'organes ;
• les maladies auto-immunes et virales comme par exemple le lupus, le sida, les infections parasitaires et virales, le diabète et ses complications incluant les rétinopathies, les néphropathies et les polyneuropathies, la sclérose en plaques, les myopathies ;
• le cancer ;
• les maladies génétiques autosomiques comme la maladie d'Unverricht-Lunborg ;
• les maladies neurologiques associées à des intoxications (empoisonnement au Cadmium, inhalation de n-hexane, pesticide, herbicide), à des traitements (radiothérapie) ou à des désordres d'origine génétique (maladie de Wilson) ;
• l'impuissance liée au diabète ;
• toutes les pathologies caractérisées par une production ou un dysfonctionnement de monoxyde d'azote et/ou de ROS ou du métabolisme du glutathion et du statut rédox des groupement thiols. Dans l'ensemble de ces pathologies, il existe des évidences expérimentales démontrant l'implication du monoxyde d'azote ou d'un dysfonctionnement du métabolisme du glutathion (Kerwin et al., Nitric oxide : a new paradigm for second messengers, J. Med. Chem. 38, 4343-4362, 1995 ; Packer et al., Alpha- lipoic acid as biological antioxidant, Free Radical Biology & Medicine 19, 227-250, 1995). Dans ce contexte, les médicaments pouvant inhiber la formation du monoxyde d'azote, piéger les ROS ou rétablir la fonctionnalité biologique des groupements thiols ou du glutathion peuvent apporter des effets bénéfiques.
La demanderesse a déjà décrit dans des demandes de brevet antérieures des composés comportant à la fois des propriétés inhibitrices des NO-synthases et des propriétés de piégeage des ROS (cf. les demandes PCT WO 98/42696, WO 98/58934, WO 00/02860, WO 00/17190 et WO 00/17191). Elle a également décrit plus récemment dans la demande PCT WO 00/59899 des dérivés de l'acide lipoïque présentant à la fois des propriétés inhibitrices des NO-synthases et des propriétés régénératrice d'antioxydants ou d'entités piégeuses des ROS et d'une façon plus générale une influence dans le statut rédox des groupement thiols.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
Figure imgf000004_0001
(I) dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
A et A' représentent un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux suivants - un radical
Figure imgf000004_0002
dans lequel R2, R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR8R9, R8 et R9 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR10, ou bien R8 et R9 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou NR1 'R12,
R11 et R12 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R1 1 et R12 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine,
R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR13, R13 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR14R15, R14 et R15 représentant indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R14 et R15 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, et Ω n'existe pas, ou représente une liaison, O ou S ou encore un radical NR16, dans lequel R16 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
- ou un radical
Figure imgf000005_0001
dans lequel R17, R18 et R19 représentent, indépendamment, un hydrogène, un halogène, le groupe OH ou SR20 ou un radical alkyle, alkényle ou alkoxy ou un radical NR21R22, R20 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R21 et R22 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR23, ou bien R21 et R22 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R23 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou NR24R25 R24 et R25 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R24 et R25 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, et Q représente -OR26, -SR26 ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR8R9, R26 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
R8 et R9 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR10, ou bien R8 et R9 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou NR1 'R12, R11 et R12 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R1 1 et R12 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, ou un radical
Figure imgf000007_0001
dans lequel R27 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle,
T représentant un radical -(CH2)m- avec m = 1 ou 2 ;
- ou un radical
Figure imgf000007_0002
dans lequel R28 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle ou aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou des substituants choisis indépendamment parmi le groupe OH, un atome halogène, un radical alkyle, alkoxy, nitro ou -NR29R30, dans lequel R29 et R30 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR31, ou bien R29 et R30 forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine,
R31 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR32R33, R32 et R33 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R32 et R33 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, T représentant un radical -(CH2)m- avec m = 1 ou 2 ; ou un radical
Figure imgf000008_0001
dans lequel R34 et R35 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants tels que le groupe OH, les radicaux alkyle, halogène, nitro, alkoxy ou -NR36R37, dans lequel R36 et R37 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR38, ou bien R36 et R37 forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine,
R38 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR39R40, R39 et R40 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R39 et R40 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, ledit hétérocycle étant par exemple azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine, T représentant un radical -(CH2)m- avec m = 1 ou 2 ;
- ou un radical
Figure imgf000008_0002
dans lequel R41 représente un atome d'hydrogène, le groupe OH, ou un radical alkyle ou alkoxy ;
- ou enfin un radical
Figure imgf000008_0003
D représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle carbocyclique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N (et notamment les radicaux thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole), ledit radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou D représente un radical NR42R43, dans lequel R42 et R43 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cyano, nitro ou amino, ou R42 et R43 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH2-, -NH-, -O- ou -S- ; ou encore D représente un radical -SR44, dans lequel R44 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un groupe choisi parmi : -OH, halogène, amino, cyano et aralkyle ;
X représente un radical -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -O-(CH2)p-, -S-(CH2)P-, -CH=CH-(CH2)P- ou -CH=CH-(CH2)n-CO-, n étant un entier de 0 à 6 et p étant un entier de 1 à 6 ;
W représente -O- ou -NR45-, et R45 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
Y représente un radical choisi parmi -(CH2)r, -(CH2)q-O-, -(CH2)q-S- et -(CH2)q-NR46- et R46 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, t étant un entier de 0 à 6 et q étant un entier de 2 à 6 ;
V représente un radical choisi parmi les radicaux -(CH2)r-, -(CH2)r-O-(CH2)s-, -(CH2)r-S-(CH2)s-, -(CH2)r-S(O)-(CH2)s- et -(CH2)r-S(O)2-(CH2)s- r étant un entier de 1 à 6, s étant un entier de 2 à 6 ;
étant entendu que l'un de A et A' représente un atome d'hydrogène et l'autre ne représente pas un atome d'hydrogène ;
ou sont des sels des composés de formule générale (I) telle qu'elle est définie ci-dessus. Ces composés présentent une activité inhibitrice des enzymes NO-synthases produisant le monoxyde d'azote NO et / ou (au choix) : soit une activité piégeuse des formes réactives de l'oxygène (ROS pour "reactive oxygen species ") lorsqu' aucun de A et de A' ne représente le radical
Figure imgf000010_0001
soit une activité régénératrice d' antioxydants ou d'entités piégeuses des formes réactives de l'oxygène (ROS pour "reactive oxygen species") et d'une façon plus générale une influence dans le statut rédox des groupement thiols, ceci dans le cas particulier où l'un de A ou A' représente le radical
Figure imgf000010_0002
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 6 atomes de carbone. Par alkényle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison). Par alkynyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une double insaturation (triple liaison). Par aryle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical aryle carbocyclique. Par aryle carbocyclique ou hétérocyclique, on entend un système carbocyclique ou hétérocyclique comprenant au moins un cycle aromatique, un système étant dit hétérocyclique lorsque l'un au moins des cycles qui le composent comporte un hétéroatome (O, N ou S). Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome halogène.
Par radicaux alkylthio, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkényle, alkynyle, aralkyle, on entend respectivement les radicaux alkylthio, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkényle, alkynyle, aralkyle dont le radical alkyle a la signification indiquée précédemment.
Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Enfin, par halogène, on entend les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Dans certains cas, les composés selon la présente invention peuvent comporter des atomes de carbone asymétriques. Par conséquent, les composés selon la présente invention ont deux formes énantiomères possibles, c'est-à-dire les configurations "R" et "S". La présente invention inclut les deux formes énantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "RS". Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés.
Dans la formule générale (I), lorsque A ou A' représente le radical
Figure imgf000011_0001
R27 représentera de préférence un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et T représentera de préférence le radical -(CH2)2-.
De plus, lorsque A ou A' représente le radical
Figure imgf000011_0002
R34 et R35 représenteront de préférence des radicaux choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle et T représentera de préférence le radical -(CH2)-.
De préférence également, les composés de formule générale (I) selon l'invention incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes :
• un groupe A ou A' représentant l'un des radicaux suivants :
- soit le radical
Figure imgf000011_0003
dans lequel R2, R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy, R7 représente un atome d'hydrogène et Ω n'existe pas ou représente une liaison ou S ;
- soit le radical
Figure imgf000012_0001
dans lequel Q représente -OR26 ou -SR26 et R17, R18 et R19 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, le groupe OH, SR20 ou NR21R22 ou un radical alkyle ou alkoxy,
R26 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
R20 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R21 et R22 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
- soit le radical
Figure imgf000012_0002
dans lequel R28 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle ou aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis indépendamment parmi un radical alkyle et le radical -NR29R30 dans lequel R29 et R30 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, T représentant un radical -(CH2)m- avec m = 1 ou 2 ;
- soit enfin le radical
D représentant un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, ledit radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore D représentant un radical NR42R43, dans lequel R42 et R43 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cyano, nitro ou amino, ou R42 et R43 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH2-, -NH-, -O- ou -S- ;
« V représentant un radical -(CH2)r-, -(CH2)r-O-(CH2)s- ou -(CH2)r-S-(CH2)s-, r étant un entier de 1 à 6 et s un entier de 2 à 6 ;
• W représentant -O- ou -NH- ;
• X représentant un radical -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -O-(CH2)p- ou -S-(CH2)p-, n étant un entier de 0 à 6 et p un entier de 1 à 6 ; • Y représentant un radical choisi parmi -(CH2)t-, -(CH2)q-O- et -(CH2)q-NR46-, R46 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, t représentant un entier de 0 à 6 et q un entier de 2 à 6.
Plus préférentiellement, les composés de formule générale (I) selon l'invention incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes :
• un groupe A ou A' représentant l'un des radicaux suivants :
- soit le radical
Figure imgf000013_0001
dans lequel R2, R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy, R7 représente un atome d'hydrogène et Ω n'existe pas ou représente une liaison ou S ; - soit le radical
Figure imgf000014_0001
dans lequel Q représente OH et R17, R18 et R19 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, le groupe OH, SR20 ou NR 1R22 ou un radical alkyle ou alkoxy, R20 représentant un radical alkyle,
R21 et R22 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
- soit le radical
Figure imgf000014_0002
dans lequel R28 représentent un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle ou aralkyle ;
- soit enfin le radical
Figure imgf000014_0003
• D représentant un radical aryle hétérocyclique à 5 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, ou encore D représentant un radical NR42R43, dans lequel R42 et R43 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical nitro, ou R42 et R43 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH2-, -NH-, -O- ou -S- ;
• V représentant un radical -(CH2)r-, r étant un entier de 1 à 6 ;
• W représentant -NH- ; • X représentant un radical -(CH2 ou -(CH2)n-CO-, n étant un entier de 0 à 6 ;
• Y représentant un radical choisi parmi -(CH2)t-, -(CH2)q-O- et -(CH2)q-NH-, t représentant un entier de 0 à 6 et q un entier de 2 à 6.
Encore plus préférentiellement, les composés de formule générale (I) selon l'invention incluront au moins l'une des caractéristiques suivantes :
• un groupe A ou A' représentant l'un des radicaux suivants :
soit le radical
Figure imgf000015_0001
dans lequel R2, R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy, R7 représente un atome d'hydrogène et Ω n'existe pas ou représente une liaison ou S ;
- soit le radical
Figure imgf000015_0002
dans lequel Q représente OH et deux de R17, R18 et R19 représentent des radicaux alkyle, le troisième étant choisi parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle, alkoxy ou alkylthio ;
- soit le radical
Figure imgf000015_0003
dans lequel R28 représentent un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle ; - soit enfin le radical
Figure imgf000016_0001
• D représentant le radical -NH-NO2.
• N représentant un radical -(CH2)r-, r étant un entier de 1 à 5 et de préférence un entier de 2 à 4 ; • Y représentant un radical -(CH2)t-, t représentant un entier de 0 à 6.
En particulier, l'invention a pour objet les composés suivants décrits dans les exemples :
(2S)-2-amino-N-(4-anilinophényl)-5-{[imino(2-oxido- 2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanamide ;
- (2S)-2-amino-5- {[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino} -N-(l -méthyl-
2,3-dihydro- lH-indol-5-yl)pentanamide ;
acide (2S)-2-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzyl)amino]-5- {[imino(2-oxido-
2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoïque ;
(2S)-2-{[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]amino}-5-{[imino(2-oxido- 2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoate de méthyle ;
acide (2S)-2- {[5-(l ,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]amino}-5- {[imino(2-oxido-
2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoïque ;
ainsi que leurs sels.
L'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule générale (I) décrits précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant ces composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, avec un ou des excipients pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne encore l'utilisation de ces composés ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour fabriquer des médicaments destinés :
1) à inhiber la ΝO synthase neuronale ou la ΝO synthase inductible ; à inhiber la péroxidation lipidique ; ou enfin à assurer la double fonction d'inhibition de la NO synthase et d'inhibition de la peroxydation lipidique, ceci lorsqu' aucun de A et de A' ne représente le radical
Figure imgf000017_0001
2) à inhiber la NO synthase neuronale ou la NO synthase inductible ; à régénérer les antioxydants ou les entités piégeuses des ROS et d'une façon plus générale à intervenir dans le statut rédox des groupement thiols ; ou enfin à assurer la double fonction d'inhibition de la NO synthase et de régénération des antioxydants ou des entités piégeuses des ROS et d'une façon plus générale d'intervention dans le statut rédox des groupement thiols, ceci lorsque l'un de A et de A' représente le radical
Figure imgf000017_0002
De préférence, les composés de formule générale (I) précédemment définie ou les sels pharmaceutiquement acceptables de tels composés seront utilisés pour préparer un médicament destiné à traiter les troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires ou les troubles du système nerveux central ou périphérique.
Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Sait sélection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, etc.
La dose d'administration envisagée pour médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par les procédés décrits ci-après.
Préparation des composés de formule générale (I) :
Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés selon différentes stratégies de synthèse qui sont décrites dans les schémas suivants :
A)
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Schéma 1 Les aminocarboxamides de formule générale (I), schéma 1, dans lesquels A', D, N, Y et R1 sont tels que définis ci-dessus avec, en particulier, A représentant un atome d'hydrogène, X une liaison (-(CH2)n- avec n = 0) et W = -ΝR45- sont préparés en deux étapes, à partir des aminoacides protégés (Gp, étant un groupe protecteur de type carbamate) de formule générale (III) et des aminés de formule générale (IV)- Leur condensation est effectuée dans les conditions classiques de la synthèse peptidique (M. Bodanszky et A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer- Nerlag, 1984)) dans le THF, le dichlorométhane, la pyridine ou le DMF en présence d'un réactif de couplage tel que le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le 1,1'- carbonyldiimidazole (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) ou le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC ou WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)) pour conduire aux carboxamides de formule générale (II). La coupure du groupe protecteur Gpj est ensuite effectuée classiquement, par exemple en présence d'un acide fort, d'une aminé secondaire ou dans des conditions d'hydrogénolyse, selon des méthodes décrites dans la littérature (T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second édition (Wiley-Interscience, 1991)), pour conduire aux composés finaux de formule générale (I). Les synthèses des composés de formule générale (III) et (IV), non commerciaux, sont décrites plus loin.
B) Alternativement les dérivés d' aminoacides de formule générale (I) peuvent être préparés selon la stratégie décrite dans le schéma 2, dans lesquels A, D, N et R1 sont tels que définis ci-dessus avec A' représentant un atome d'hydrogène, W = -O-, Y = -(CH2)t- (t = 0), X = -(CH2)n-, -O-(CH2)p-, -S-(CH2)P- ou -CH=CH-(CH2)P- (n étant ici un entier de 1 à 6) et Gp2 étant un groupe alkyle ou arylalkyle.
Figure imgf000020_0001
Schéma 2
Les dérivés d'aminoesters de formule générale (V) sont accessibles, au cours d'une étape d'amination réductrice, par la condensation des aldéhydes de formule générale (VI) et des α-aminoesters de formule générale (VII). Cette condensation est classiquement effectuée à 20 °C dans un solvant alcoolique tel que le méthanol en présence d'un agent déshydratant, comme les tamis moléculaires, et d'un agent réducteur tel que, par exemple, NaBH3CN. Cette étape conduit au produit de mono-alkylation de formule générale (V). La déprotection de la fonction acide est ensuite classiquement effectuée en fonction de la nature de Gp2, par exemple, par saponification à l'aide de LiOH ou bien selon des méthodes décrites dans la littérature (T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second édition (Wiley-Interscience, 1991)), pour conduire aux aminoacides de formule générale (I). Les synthèses des composés de formule générale (VI) et (VII), non commerciaux, sont décrites plus loin.
C) Par ailleurs, les carboxamides de formule générale (I) peuvent aussi être préparés selon la stratégie décrite dans le schéma 3, dans lesquels A, D, V et R1 sont tels que définis ci-dessus avec A' représentant un atome d'hydrogène, W = -O-, Y = -(CH2)t- (t = 0), X = -(CH2)n-CO- ou -CH=CH-(CH2)n-CO- (n étant un entier de 0 à 6) et Gp2 étant un groupe alkyle ou arylalkyle.
Figure imgf000021_0001
Schéma 3
La condensation des acides carboxyliques de formule générale (IX) avec les α-aminoesters de formule générale (VII) est effectuée dans les conditions classiques de la synthèse peptidique comme précédemment décrites. Le carboxamido-ester de formule générale (VIII) intermédiairement obtenu est ensuite déprotégé selon un protocole décrit dans le schéma 2 pour conduire aux carboxamido-acides de formule générale (I). Les synthèses des composés de formule générale (IX), non commerciaux, sont décrites plus loin.
Préparation des intermédiaires de formule générale (III) :
Les composés de formule générale (III) peuvent être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (III.2) selon le schéma 1.1 où D, N et R1 sont tels que définis ci-dessus, Gp, étant un groupe protecteur de type carbamate et Gp2 est un groupement alkyle ou arylalkyle. (III.2)
Figure imgf000022_0001
(III)
Schéma 1.1
Les aminés de formule générale (III.2) peuvent être condensées sur des composés de formule générale (III.3), dans lesquels L représente un groupe partant (un radical alkoxy, alkylthio, aralkylthio, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle), par chauffage dans un alcool (par exemple dans du méthanol ou de l'isopropanol), éventuellement en présence de DMF, à une température comprise entre 20 et 100 °C pour une durée généralement comprise entre quelques heures et une nuit, pour conduire aux intermédiaires de formule générale (III.8).
Dans les cas où D est une aminé, les intermédiaires de formule générale (III) sont des guanidines. Celles-ci peuvent être préparées, par exemple, par la condensation des aminés de formule générale (III.2) avec les dérivés de formule générale (III.5) ou (III.6). Les réactifs de formule générale (III.5) dans lesquels L représente, par exemple, un cycle pyrazole sont condensés sur les aminés de formule générale (III.2) selon les conditions décrites dans la littérature (J. Org. Chem. (1992) 57, 2497-2502) de même pour les réactifs de formule générale (III.6) dans lesquels L représente, par exemple, un cycle pyrazole et Gp le groupement Boc (Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21), 3389-3392) ou bien lorsque L représente le groupement -N-SO2-CF3 et Gp le groupement Boc (J. Org. Chem. (1998) 63, 3804-3805). La déprotection de la fonction guanidine peut ensuite être effectuée, par exemple, en présence d'un acide fort tel que par exemple l'acide trifluoroacétique pour conduire aux intermédiaires de formule générale (III.8).
Dans les cas où D = -NHNO2, les intermédiaires de formule générale (III.8) peuvent être préparés, par exemple, par la condensation des aminés de formule générale (III.2) avec le réactif de formule générale (III.7) (N-méthyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine) selon les conditions décrites dans la littérature (J. Amer. Chem. Soc. (1947), 69, 3028- 3030).
Dans les cas où D est un radical -SR44, les dérivés isothiourées de formule générale (III.8), sont préparés en 3 étapes à partir de l'aminé primaire de formule générale (III.2). La réaction du benzoylisothiocyanate sur l'aminé de formule générale (III.2) dans un solvant tel que, par exemple, l'acétone, conduit aux intermédiaires benzoyl- thiourées qui sont ensuite classiquement hydrolyses par chauffage en milieu basique. Les thiourées ainsi obtenues sont ensuite alkylés par un dérivé halogène R44-Hal, par chauffage dans un solvant inerte, pour conduire aux isothiourées de formule générale (III.8).
La déprotection de la fonction acide des intermédiaires de formule générale (III.8) est ensuite classiquement effectuée en fonction de la nature de Gp2, par exemple, par saponification à l'aide de LiOH ou bien selon des méthodes décrites dans la littérature (T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second édition (Wiley-Interscience, 1991)).
Préparation des intermédiaires de formule générale (TV) :
A) Lorsque A' est tel que défini ci-dessus, W = -NR45- et Y = -(CH2)t- (t = 0), les aminés de formule générale (IV) sont préparées selon les stratégies de synthèse suivantes : Les anilines de formule générale (IV), non commerciales, dérivés d'indoline ou de 1,2,3,4-tétrahydroquinoline, schéma 2.1, dans lesquelles T et R28 sont tels que définis ci- dessus, peuvent être préparées à partir des dérivés nitro correspondants de formule générale (IV.l). La 6-nitro-l,2,3,4-tétrahydroquinoline est décrite dans Can. J. Chem. (1952), 30, 720-722. L'alkylation de l'aminé est classiquement effectuée par une base forte telle que, par exemple, NaH, dans un solvant apro tique polaire tel que, par exemple, le DMF en présence d'un dérivé halogène R28-Hal, tels que par exemple, le chlorure de 3-diméthylaminopropane ou le bromure de benzyle. Le dérivé nitro de formule générale (IV.2) intermédiairement obtenu est ensuite réduit, par exemple, par le Nickel de Raney en présence d'hydrate d'hydrazine pour conduire aux anilines de formule générale (IV).
Figure imgf000024_0001
(IV.l) (IV.2) (IV)
Schéma 2.1
Dans le cas particulier des dérivés phénoliques, les anilines de formule générale (IV) sont obtenues par hydrogénation, en présence de Pd/C, des dérivés nitrophénols précurseurs. Les dérivés nitrés des di-alkylphénols sont accessibles selon une méthode décrite dans J. Org. Chem. (1968) 33 (1), 223-226.
Les intermédiaires de formule générale (IV) dans lesquels A' est une diphénylamine, sont accessibles à partir des méthodes décrites dans la littérature (Synthesis (1990) 430 ; Indian J. Chem. (1981) 20B, 611-613 ; J. Med. Chem. (1975) 18(4), 386-391) qui passent par la réduction d'un intermédiaire nitrodiphénylamine. La réduction de la fonction nitro est effectuée classiquement par hydrogénation en présence d'une quantité catalytique de Pd/C pour accéder aux aminodiphénylamines de formule générale (IV). Lorsque A' est un dérivé carbazole (Ω représente alors une liaison directe), les méthodes de préparation des aminocarbazoles de formule générale (IV) passent par la synthèse d'un intermédiaire nitrocarbazole. Ces méthodes sont décrites dans Pharmazie (1993) 48(11), 817-820 ; Synth. Commun. (1994) 24(1), 1-10 ; J. Org. Chem. (1980) 45, 1493-1496 ; J. Org. Chem. (1964) 29(8), 2474-2476 ; Org. Prep. Proced. Int. (1981) 13(6), 419-421 ou J. Org. Chem. (1963) 28, 884. La réduction de la fonction nitro des intermédiaires nitrocarbazoles est, dans ce cas, effectuée de préférence à l'aide d'hydrate d'hydrazine en présence de nickel de Raney.
Les intermédiaires de formule générale (IV) dans lesquels A' est un dérivé phénothiazine (Ω représente un atome de soufre), sont accessibles à partir de méthodes de la littérature qui passent par la synthèse d'un dérivé nitrophénothiazine. En particulier la 3-nitrophénothiazine est décrite dans J. Org. Chem. (1972) 37, 2691. La réduction de la fonction nitro pour accéder aux aminophénothiazines de formule générale (IV) est effectuée classiquement par hydrogénation en présence d'une quantité catalytique de Pd/C dans un solvant tel que l'éthanol.
B) Alternativement lorsque Y = -(CH )q-O- et W = -NR45-, les aminés de formule générale (IV), schéma 2.2 (dans lequel Alk représente un radical alkyle), peuvent être préparées à partir des hydroquinones de formule générale (IV.3) obtenues selon la littérature (J. Chem. Soc. Perkin 1 (1981) 303-306). La condensation sur des halogènoesters commerciaux de formule générale (IV.4) est effectuée en présence d'une base telle que, par exemple K2CO3, en chauffant dans un solvant polaire comme, par exemple, le THF pendant au moins 5 heures. Les esters de formule générale (IV.5) intermédiairement obtenus sont ensuite déprotégés (en milieu acide dans le cas des esters de tert-butyle) pour conduire aux acides de formule générale (IV.6). Les carboxamides primaires de formule générale (IV.7) sont préparés à l'aide d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque, de DCC et HOBT dans un solvant tel que le DMF. L'étape de réduction est effectuée en milieu anhydre, par chauffage à 70-80 °C, en présence d'un réactif sélectif des carboxamides tel que, par exemple, le BH3.THF, dans un solvant tel que, par exemple, le THF pour conduire aux aminés de formule générale (IV). A'-OH + Hal— (CH7) — CO2Alk *- A'-O-(CH-) — CO,Alk
2 q-l 2 2 q-l 2
(IV.3) (IV.4) (IV.5)
NH4OH
A'-O-(CH,)— CO,H - A'-O-(CH2)— CONH,
2 q-l 2 2 q-l 2
(IV.6) (IV.7)
A'-O-(CH2)— NH, q
(IV)
Schéma 2.2
C) Par ailleurs, lorsque Y = -(CH2)r (avec t ≠ 0) et W = -NR -, les aminés de formule générale (IV), schéma 2.3, sont également accessibles, par exemple, en deux étapes à partir des acides carboxyliques de formule générale (IV.8) selon une stratégie analogue à celle décrite au schéma 2.2 pour l'intermédiaire (IV.6). Les synthèses des acides carboxyliques de formule générale (IV.8), non commerciaux, sont décrites au chapitre Préparation des intermédiaires de formule générale (IX).
Figure imgf000026_0001
(IV.8) (IV.9) (IV) Schéma 2.3
Préparation des intermédiaires de formule générale CVT) :
A) Lorsque A est tel que défini ci-dessus et X = -(CH2)n- ou X = -CH=CH-(CH2)P- avec n=l ou p = 1, les aldéhydes de formule générale (VI) peuvent être préparés à partir des nitriles ou des esters carboxyliques correspondants lors d'une étape de réduction en présence, par exemple, de DIBAL ou d'un autre dérivé du Bore, dans un solvant anhydre tel que, par exemple, le THF ou le dichlorométhane, à une température variant de -78 °C à 20° C. Certains aldéhydes sont également accessibles à partir de méthodes décrites dans la littérature : Bull. Chem. Soc. Jpn. (1978) 51 (8), 2433-2434, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8, 3453-3458. B) Alternativement, lorsque A est tel que défini ci-dessus et X = -O-(CH2)p-, les aldéhydes de formule générale (VI), schéma 3.1 (dans lequel Alk représente un radical alkyle), peuvent être préparés à partir des hydroquinones de formule générale (VI.l) obtenues selon la littérature (J. Chem. Soc. Perkin 1 (1981) 303-306). La condensation sur des halogènoesters commerciaux de formule générale (VI.2) est effectuée dans les conditions précédemment décrites (schéma 2.2) ainsi que la réduction de l'ester en aldéhyde (paragraphe A).
A-OH + Hal— (CH,) — CO,Alk * A~O-(CH,) — CO,Alk
2p-l 2 2p-l
(VI.1) (VI.2) (VU)
Figure imgf000027_0001
(VI)
Schéma 3.1
Préparation des intermédiaires de formule générale (VIT) :
Les composés de formule générale (VII), schéma 4.1, peuvent être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (III.8), décrits dans le schéma 1.1, où D, V et R1 sont tels que définis ci-dessus, Gp, étant un groupe protecteur de type carbamate et Gp2 est un groupement alkyle ou arylalkyle. La déprotection de la fonction aminé est classiquement effectuée en fonction de la nature de Gp,, par exemple, à l'aide d'un acide fort, tel que par exemple HC1 4N dans le dioxane, ou bien selon des méthodes décrites dans la littérature (T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second édition (Wiley-Interscience, 1991)).
Figure imgf000028_0001
(III.8) (VII)
Schéma 4.1
Préparation des intermédiaires de formule générale (IX) :
Les acides de formule générale (IX), non commerciaux, sont accessibles à partir de méthodes de la littérature. Par exemple, l'acide trisnorlipoïque [acide 2-(l,2-dithiolan- 3-yl) acétique] est obtenu en 5 étapes selon un protocole expérimental décrit dans Tetrahedron Letters.(1991), 38 (33), 5785-5788. Les synthèses des acides dérivés de la phénothiazine sont notamment décrites dans J. Med. Chem. (1998), 41(2), 148-156 ou Bull. Soc. Chim. Fr. (1960), 1049-1066.
A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence.
Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. EXEMPLES :
Exemple 1 : (2S)-2-amino-N-(4-anilinophényl)-5-{ [imino(2-oxido-2- oxohydrazino)méthyl]amino}pentanamide :
1.1) tert-butyl (lS)-l-[(4-anilinoanilino)carbonyl]-4-{[imino(2-oxido-2- oxohydrazino)méthyl] amino} butylcarbamate :
On ajoute 1,03 g (5 mmol) de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide à une solution de 1,6 g (5 mmol) de N-tert-butoxycarbonyl-L-nitroarginine et de 0,92 g (5 mmol) N'-phényl- 1 ,4-benzènediamine dans 50 ml de DMF. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures et finalement concentré sous vide. Le résidu d'évaporation est repris par 50 ml d'AcOEt et filtré pour éliminer le précipité. Le filtrat est ensuite lavé par 2 fois 50 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium et 50 ml de saumure. Après séchage sur sulfate de sodium, la solution organique est filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu obtenu est purifié sur une colonne de silice (éluant : heptane/AcOEt : 3/7 à 0/10). On obtient 0,8 g d'une poudre beige. Point de fusion : 93-94°C.
1.2) (2S)-2-amino-N-(4-anilinophényl)-5-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]- aminojpentanamide :
A une solution de 0,4 g (0,8 mmol) de l'intermédiaire 1.1 dans 10 ml de méthanol, refroidi à 0 °C, on ajoute 2 ml (8 mmol) d'une solution 4Ν de HC1 dans le 1,4-dioxane. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 4 heures à 23 °C. A la fin de la réaction, l'ensemble est concentré sous vide pour conduire à une poudre beige qui est purifiée par chromatographie sur une colonne de silice (éluant CH2C12 / MeOH : 9/1 à 8/2). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une poudre gris clair. Point de fusion : 68-72 °C.
Exemple 2 : (2SV2-amino-5-{[imino(2-oxido-2-oxohvdrazino)méthv11amino}-N-(l- méthyI-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)pentanamide :
2.1) l-méthyl-5-nitroindoline :
Dans un tricol de 150 ml, sous atmosphère inerte, on introduit 25 ml de DMF anhydre suivi de 0,84 g (21 mmol) de NaH à 60%. Le mélange réactionnel est refroidi à l'aide d'un bain de glace avant l'addition goutte-à-goutte d'une solution de 3,28 g (20 mmol) de 5-nitroindoline dans 5 ml de DMF anhydre. A la fin de l'addition, l'agitation est maintenue 1 heure à 23 °C, avant d'introduire goutte-à-goutte une solution de 1,31 ml (21 mmol) de Mel dans 5 ml de DMF anhydre. L'agitation est poursuivie pendant 15 heures à 23 °C. La réaction est finalement neutralisée, à 0 °C, par 20 ml d'une solution saturée de NH4CI. Le mélange réactionnel est ensuite dilué par 20 ml d'eau et 50 ml d'AcOEt. Après décantation, la phase organique est lavée successivement par 20 ml d'eau, 20 ml de saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. On obtient une poudre jaune foncée.
2.2) l-méthyl-5-aminoindoline :
A un mélange de 2,84 g (15,9 mmol) de l-méthyl-5-nitroindoline et de 4 ml (80 mmol) d'hydrate d'hydrazine dans 60 ml d'éthanol absolu, on ajoute environ 400 mg de nickel de Raney. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures. Après retour à 23 °C, on ajoute un peu de silice dans le ballon et on évapore le solvant sous vide. Le résidu d'évaporation est placé directement au sommet d'une colonne de chromatographie. Le produit attendu est élue à l'aide d'un mélange heptane/AcOEt (3/7). On obtient une poudre violette (65%) qui est investie directement dans l'étape suivante.
2.3) (2S)-2-amino-5-{[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}-N-(l-méthyl-2,3- dihydro-lH-indol-5-yl)pentanamide :
Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'Exemple 1, l'intermédiaire 2.2 remplaçant la N'-phényl-l,4-benzènediamine. Après purification sur une colonne de silice (éluant : CH2C12/ EtOH : 10/1), on obtient un solide blanc cassé. Point de fusion : 140-142 °C.
Exemple 3 : acide (2S)-2-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzyl)amino]-5-{[imino(2- oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoïque :
3.1) (2S)-2-f(3, 5-ditert-butyl-4-hydroxybenzyl)amino] -5-{ [imino(2-oxido-2- oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoate de méthyle :
Dans un tricol, sous atmosphère d'argon, contenant 3 g de tamis moléculaire 3Â pulvérulent, préalablement activé, en suspension dans 50 ml de MeOH anhydre, on introduit successivement 1,17 g (5 mmol) de 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzaldéhyde, 1,35 g (5 mmol) de l'ester méthylique de la L-nitroarginine suivi de 0,7 ml (5 mmol) de Et3Ν. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures, à 23 °C, avant l'addition, à 0 °C, de 0,35 g (5,5 mmol) de cyanoborohydrure de sodium. L'agitation est maintenue pendant 4 heures supplémentaires à 23 °C. La suspension est ensuite filtrée sur Bûchner et le filtrat est dilué par 150 ml d'AcOEt et 50 ml d'eau. Après agitation et décantation, la phase organique est lavée par 50 ml de saumure. La solution organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu d'évaporation est ensuite purifié sur une colonne de silice (éluant : heptane/AcOEt 1/9). On obtient une poudre saumon clair avec un rendement de 31%. Point de fusion : 55-56 °C.
3.2) acide (2S)-2- [(3 ,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzyl)amino] -5-{ [imino(2-oxido-2- oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoïque :
On ajoute, à 0 °C, une solution de 90 mg (2,1 mmol) de LiOH dans 10 ml d'eau à une solution de 0,45 g (1 mmol) de l'intermédiaire 3.1 dans 10 ml de THF. Le mélange est agité pendant 1 heure à 23 °C avant dilution par 25 ml d'AcOEt. Après agitation, l'ensemble est décanté et la phase aqueuse, basique, est à nouveau lavée par 25 ml d'AcOEt. La solution basique est ensuite neutralisée, à 0 °C, par HC1 IN. Le précipité apparu est ensuite filtré et lavé successivement par 25 ml d'eau et 25 ml d'AcOEt. Après séchage, on obtient une poudre blanche avec un rendement de 35%. Point de fusion : 196-197 °C.
Exemple 4 : (2S)-2-{ [5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl] amino}-5-{ [imino(2-oxido-2- oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoate de méthyle :
A une solution de 1,03 g (5 mmol) d'acide (DL)-thioctique dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute successivement 1,35 g (5 mmol) du chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-nitroarginine, de la triéthylamine (2,1 ml), 0,676 g (5 mmol) d'hydroxybenzotriazole et 0,956 g (5 mmol) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide. Après avoir agité le mélange réactionnel une nuit à 25 °C, on dilue l'ensemble avec 400 ml d'eau et l'agitation est maintenue 30 minutes supplémentaires. Le produit est extrait à l'aide de 3 fois 200 ml de dichlorométhane. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le solide obtenu est purifié par recristillation dans un mélange d'acétate d'isopropyle et de dichlorométhane (80/20), filtré et rincé à l'éther diéthylique pour obtenir, après séchage, 1,77 g d'un solide jaune avec un rendement de 84 %. Point de fusion : 96,6-97 °C. Exemple 5 : acide (2S)-2-{[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]amino}-5-{[imino(2- oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoïque :
A une solution de 0,632g (1,50 mmol) du composé 4 dans lOmls de THF, on ajoute goutte à goutte 2,3 ml d'une solution (1M dans H20) d'hydroxyde de lithium et on laisse agiter à température ambiante pendant une heure. Le pH est ajusté à 5-6 avec HC1 (1M) puis l'on extrait à l'éther diéthylique. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par recristallisation dans l'éthanol filtré et rincé à l'éther diéthylique pour obtenir, après séchage, 0,370 g d'un solide jaune pâle avec un rendement de 61 %. Point de fusion : 140-143.1 °C.
Etude pharmacologique des produits de l'invention
Etude des effets sur la NO synthase constitutive neuronale de cervelet de rat
L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leur effets sur la transformation par la NO synthase de la [ H]L-argmine en [ H]L-citrulline en accord avec la méthode modifiée de Bredt et Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87: 682-685). Des cervelets de rats Sprague-Dawley (300g - Charles River) sont rapidement prélevés, disséqués à 4 °C et homogénéisés dans un volume de tampon d'extraction (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, pepstatin A 10 mg/ml, leupeptine 10 mg/ml). Les homogénats sont ensuite centrifugés à 21000 g pendant 15 min à 4 °C. Le dosage se fait dans des tubes à essai en verre dans lesquels sont distribués 100 μl de tampon d'incubation contenant 100 mM d'HEPES (pH 7,4), 2 mM d'EDTA, 2.5 mM de CaCl2, 2 mM de dithiotréitol, 2 mM de NADPH réduit et 10 μg/ml de calmoduline.
On ajoute 25 μl d'une solution contenant 100 nM de [3H]L-arginine (Activité spécifique : 56.4 Ci/mmole, Amersham) et 40 μM de L-arginine non radioactive. La réaction est initiée en ajoutant 50 μl d'homogénat, le volume final étant de 200 μl (les 25 μl manquants sont soit de l'eau, soit le produit testé. Après 15 min, la réaction est stoppée avec 2 ml de tampon d'arrêt (20 mM d'HEPES, pH 5,5, 2 mM d'EDTA). Après passage des échantillons sur une colonne de 1 ml de résine DOWEX, la radioactivité est quantifiée par un spectromètre à scintillation liquide. Les composés des exemples 1 et 2 décrits ci-dessus présentent une CI50 inférieure à 10 μM. Etude des effets sur le stress oxidatif induit par le glutamate sur des cellules en culture (UT-22).
L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leur capacité à protéger les cellules d'une lignée hippocampale de souris (HT-22) d'un stress oxidatif provoqué par le glutamate. La biosynthèse de glutathion, élément essentiel de détoxification cellulaire des radicaux libres, nécessite le transport actif de cystine à l'intérieur de la cellule. Le glutamate en s'opposant à la pénétration de la cystine provoque une réduction du taux de glutathion qui conduit à la mort de la cellule par stress oxidatif (Demerlé-Pallardy, C. et coll., J. Neurochem. (2000) 74, 2079-2086 ; Murphy, T.H. et coll., Neuron, (1989) 2: 1547-1558). Les cellules sont cultivées à 37 °C dans un milieu DMEM additionné de 10% de sérum de veau foetal. Les essais sont réalisés dans des plaques 96 puits contenant 5000 cellules par puits. Le glutamate (5 mM) est ajouté au milieu contenant ou non les produits à tester. La viabilité cellulaire est testée après 24 h par la méthode du MTT (Hansen, M.B. et al., J Immunol.Methods (1989), 119, 203-210). La capacité des composés à protéger les cellules de l'action toxique du glutamate est estimée en CE50, calculée par rapport à la viabilité de cellules non soumises à l'action du glutamate considérée comme viabilité 100%. Les composés des exemples 1 et 2 décrits ci-dessus présentent une CE50 inférieure à 25 μM.

Claims

Revendications :
1. Composé de formule générale (I)
Figure imgf000034_0001
(I) dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
A et A' représentent un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux suivants - un radical
Figure imgf000034_0002
dans lequel R2, R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR8R9,
R8 et R9 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR10, ou bien R8 et R9 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou NR1 !R12,
R11 et R12 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R1 1 et R12 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR13, R13 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR14R15, R14 et R15 représentant indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R14 et R15 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, et Ω n'existe pas, ou représente une liaison, O ou S ou encore un radical NR16, dans lequel R16 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
- ou un radical
Figure imgf000035_0001
dans lequel R17, R18 et R19 représentent, indépendamment, un hydrogène, un halogène, le groupe OH ou SR20 ou un radical alkyle, alkényle ou alkoxy ou un radical NR21R22, R20 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
R21 et R22 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR23, ou bien R21 et R22 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, R23 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou NR24R25 R24 et R25 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R24 et R25 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, et Q représente -OR26, -SR26 ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR8R9,
R26 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R8 et R9 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR10, ou bien R8 et R9 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S,
R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou NRnR12, R11 et R12 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R1 1 et R12 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S ;
- ou un radical
Figure imgf000036_0001
dans lequel R27 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aralkyle,
T représentant un radical -(CH2)m- avec m = 1 ou 2 ;
- ou un radical
Figure imgf000036_0002
dans lequel R28 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle ou aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou des substituants choisis indépendamment parmi le groupe OH, un atome halogène, un radical alkyle, alkoxy, nitro ou -NR29R30, dans lequel R29 et R30 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR31, ou bien R29 et R30 forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, R31 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR3 R33, R32 et R33 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R32 et R33 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, T représentant un radical -(CH2)m- avec m = 1 ou 2 ;
- ou un radical
Figure imgf000037_0001
dans lequel R34 et R35 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants tels que le groupe OH, les radicaux alkyle, halogène, nitro, alkoxy ou -NR36R37, dans lequel R36 et R37 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR38, ou bien R36 et R37 forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S,
R38 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy ou NR39R40, R39 et R40 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R39 et R40 formant ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle éventuellement substitué comptant de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S, T représentant un radical -(CH2)m- avec m = 1 ou 2 ;
ou un radical
Figure imgf000037_0002
dans lequel R41 représente un atome d'hydrogène, le groupe OH, ou un radical alkyle ou alkoxy ; - ou enfin un radical
Figure imgf000038_0001
D représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle carbocyclique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, le radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou D représente un radical NR42R43, dans lequel R42 et R43 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cyano, nitro ou amino, ou R42 et R43 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH2-, -NH-, -O- ou -S- ; ou encore D représente un radical -SR44, dans lequel R44 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un groupe choisi parmi : -OH, halogène, amino, cyano et aralkyle ;
X représente un radical -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -O-(CH2)p-, -S-(CH2)P-, -CH=CH-(CH2)P- ou -CH=CH-(CH2)n-CO-, n étant un entier de 0 à 6 et p étant un entier de 1 à 6 ;
W représente -O- ou -NR45-, et R45 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
Y représente un radical choisi parmi -(CH2)t-, -(CH2)q-O-, -(CH2)q-S- et -(CH2)q-NR46- et R46 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, t étant un entier de 0 à 6 et q étant un entier de 2 à 6 ;
V représente un radical choisi parmi les radicaux -(CH2)r-, -(CH2)r-O-(CH2)s-, -(CH2)r-S-(CH2)s-, -(CH2)r-S(O)-(CH2)s- et -(CH2)r-S(O)2-(CH2)s- r étant un entier de 1 à 6, s étant un entier de 2 à 6 ;
étant entendu que l'un de A et A' représente un atome d'hydrogène et l'autre ne représente pas un atome d'hydrogène ; ou sel d'un composé de formule générale (I).
2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que :
* A ou A' représente l'un des radicaux suivants :
soit le radical
Figure imgf000039_0001
dans lequel R2, R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy, R7 représente un atome d'hydrogène et Ω n'existe pas ou représente une liaison ou S ;
- soit le radical
Figure imgf000039_0002
dans lequel Q représente -OR26 ou -SR26 et R17, R18 et R19 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, le groupe OH, SR20 ou NR21R22 ou un radical alkyle ou alkoxy,
R26 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
R20 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et R21 et R22 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
- soit le radical
Figure imgf000039_0003
dans lequel R28 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle ou aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis indépendamment parmi un radical alkyle et le radical -NR29R30 dans lequel R29 et R30 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, T représentant un radical -(CH2)m- avec m = 1 ou 2 ;
- soit enfin le radical
Figure imgf000040_0001
• D représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, ledit radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore D représente un radical NR42R43, dans lequel R42 et R43 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cyano, nitro ou amino, ou R42 et R43 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH2-, -NH-, -O- ou -S- ;
• V représente un radical -(CH2)r-, -(CH2)r-O-(CH2)s- ou -(CH2)r-S-(CH2)s-, r étant un entier de 1 à 6 et s un entier de 2 à 6 ;
• W représente -O- ou -NH- ;
• X représente un radical -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -O-(CH2)p- ou -S-(CH2)p-, n étant un entier de 0 à 6 et p un entier de 1 à 6 ; et
• Y représente un radical choisi parmi -(CH2)r, -(CH2)q-O- et -(CH2)q-NR46-, R46 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, t représentant un entier de 0 à 6 et q un entier de 2 à 6.
3. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que D représente le radical -NHNO2.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'un des composés suivants :
(2S)-2-amino-N-(4-anilinophényl)-5- { [imino(2-oxido- 2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanamide ;
- (2S)-2-amino-5- {[imino(2-oxido-2-oxohydrazino)méthyl]amino} -N-(l -méthyl-
2,3-dihydro- lH-indol-5-yl)pentanamide ;
acide (2S)-2-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzyl)amino]-5- {[imino(2-oxido-
2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoïque ;
(2S)-2-{[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]amino}-5-{[imino(2-oxido- 2-oxohydrazino)méthyl]amino}pentanoate de méthyle ;
acide (2S)-2-{[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]amino}-5-{[imino(2-oxido-
2-oxohydrazino)méthyl] amino } pentanoïque ;
ou d'un sel d'un de ces derniers.
5. A titre de médicament, un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 4, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
6. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec un ou des excipients pharmaceutiquement acceptables.
7. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier pour préparer un médicament destiné à inhiber la ΝO synthase neuronale ou la ΝO synthase inductible.
8. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle ni A, ni A' ne représente le radical
Figure imgf000041_0001
ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, pour préparer un médicament destiné à inhiber la peroxydation lipidique.
9. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle l'un de A et A' représente le radical
Figure imgf000042_0001
ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, pour préparer un médicament destiné à régénérer les antioxydants ou les entités piégeuses d'espèces réactives de l'oxygène.
10. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle ni A, ni A' ne représente le radical
Figure imgf000042_0002
ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, pour préparer un médicament destiné à inhiber à la fois la NO synthase neuronale ou la NO synthase inductible et la peroxydation lipidique.
11. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle l'un de A et A' représente le radical
Figure imgf000042_0003
ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, pour préparer un médicament destiné à la fois à inhiber la NO synthase neuronale ou la NO synthase inductible et à régénérer les antioxydants ou les entités piégeuses d'espèces réactives de l'oxygène.
12. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé pour préparer un médicament destiné à traiter les troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires ou les troubles du systèmes neveux central ou périphériques.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10240735A1 (de) * 2002-08-29 2004-03-18 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Verwendung von Modulatoren der NO-Signalkaskade und pharmazeutische Zusammensetzung

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2383525T3 (es) * 2003-11-05 2012-06-21 Sarcode Bioscience Inc. Moduladores de la adhesión celular
CA2609053C (fr) 2005-05-17 2017-04-25 Sarcode Corporation Compositions et procedes pour le traitement des troubles oculaires
US20090186854A1 (en) * 2006-03-23 2009-07-23 Meditor Pharmaceuticals Ltd. S-alkylisothiouronium derivatives for the treatment of inflammatory diseases
JP5421098B2 (ja) * 2006-06-06 2014-02-19 ジーアイケア ファーマ インク． トリメブチン及びｎ−脱メチル化トリメブチンの塩類
EP3797775A1 (fr) 2007-10-19 2021-03-31 Novartis AG Compositions et procédés pour le traitement de la rétinopathie diabétique
JP2011518155A (ja) * 2008-04-15 2011-06-23 サーコード コーポレイション 免疫関連障害の局所治療に使用するためのエアゾール化ｌｆａ−１アンタゴニスト
WO2009139817A2 (fr) 2008-04-15 2009-11-19 Sarcode Corporation Produit pharmaceutique cristallin et ses procédés de préparation et d'utilisation
CN102065893A (zh) * 2008-04-15 2011-05-18 萨可德公司 Lfa-1拮抗剂向胃肠系统的递送
ES2763703T3 (es) * 2008-04-15 2020-05-29 Sarcode Bioscience Inc Antagonistas de LFA-1 tópicos utilizados en el tratamiento localizado de trastornos inmunes
US8378105B2 (en) * 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
MX2015001098A (es) 2012-07-25 2015-09-25 Sarcode Bioscience Inc Inhibidor del antigeno-1 asociado a la funcion del linfocito (lfa-1) y polimorfo del mismo.

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4564695A (en) * 1983-09-14 1986-01-14 Nitto Boseki Co., Ltd. Process for producing arginyl-p-nitroanilide
US5059712A (en) * 1989-09-13 1991-10-22 Cornell Research Foundation, Inc. Isolating aminoarginine and use to block nitric oxide formation in body
US5468476A (en) * 1994-03-16 1995-11-21 Ahluwalia; Gurpreet S. Reduction of hair growth
US5972940A (en) * 1995-03-04 1999-10-26 Societe De Conseils Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Arginine analogues having nitric oxide synthase inhibitor activity

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4564695A (en) * 1983-09-14 1986-01-14 Nitto Boseki Co., Ltd. Process for producing arginyl-p-nitroanilide
US5059712A (en) * 1989-09-13 1991-10-22 Cornell Research Foundation, Inc. Isolating aminoarginine and use to block nitric oxide formation in body
US5468476A (en) * 1994-03-16 1995-11-21 Ahluwalia; Gurpreet S. Reduction of hair growth
US5972940A (en) * 1995-03-04 1999-10-26 Societe De Conseils Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Arginine analogues having nitric oxide synthase inhibitor activity

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 123, no. 11, 11 September 1995, Columbus, Ohio, US; abstract no. 132808n, MEDHURST, A D ET AL: "N(G)-nitro-L-arginine p-nitroanilide inhibits neurogenic and endothelium-dependent relaxation in peripheral tissues" page 124; column 2; XP002158403 *
PORTLAND PRESS PROC., vol. 8, 1994, pages 430 - 4 *
SHLOMO DAGAN ET AL: "Tuftsin analogues: synthesis, structure-function relationships, and implications for specificity of Tuftsin's bioactivity", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY., vol. 29, no. 10, 1986, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON., US, pages 1961 - 68, XP000953434, ISSN: 0022-2623 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10240735A1 (de) * 2002-08-29 2004-03-18 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Verwendung von Modulatoren der NO-Signalkaskade und pharmazeutische Zusammensetzung
WO2004024132A2 (fr) * 2002-08-29 2004-03-25 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Utilisation de modulateurs de la cascade de signaux de no et composition pharmaceutique associee
WO2004024132A3 (fr) * 2002-08-29 2004-06-10 Eberhard Karls Univer Sitaet T Utilisation de modulateurs de la cascade de signaux de no et composition pharmaceutique associee

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