WO2018234333A1 - Inhibiteurs de la catéchol-o-méthyl-transférase (comt) - Google Patents

Inhibiteurs de la catéchol-o-méthyl-transférase (comt) Download PDF

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WO2018234333A1
WO2018234333A1 PCT/EP2018/066306 EP2018066306W WO2018234333A1 WO 2018234333 A1 WO2018234333 A1 WO 2018234333A1 EP 2018066306 W EP2018066306 W EP 2018066306W WO 2018234333 A1 WO2018234333 A1 WO 2018234333A1
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WO
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alkyl
hydrochloride
free base
aryl
hydrobromide
Prior art date
Application number
PCT/EP2018/066306
Other languages
English (en)
Inventor
Bruno Figadere
Alexandre Maciuk
Aba HARFOUCHE
Laurent FERRIE
Laurent EVANNO
Original Assignee
Institut Du Cerveau Et De La Moëlle Epiniere
Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs)
Assistance Publique - Hopitaux De Paris
Sorbonne Universite
Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm)
Universite Paris-Sud
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Filing date
Publication date
Application filed by Institut Du Cerveau Et De La Moëlle Epiniere, Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs), Assistance Publique - Hopitaux De Paris, Sorbonne Universite, Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm), Universite Paris-Sud filed Critical Institut Du Cerveau Et De La Moëlle Epiniere
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • the present invention relates to tetrahydroisoquinoline compounds (L-dopa derivatives) useful as catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitors. Such compounds can be used especially in the treatment of Parkinson's disease, Alzheimer's disease, depression or schizophrenia.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing such compounds and a process for preparing such compounds.
  • Catechol-O-methyltransferase is an enzyme that inactivates catecholamine neurotransmitters (eg dopamine, epinephrine and norepinephrine) by transferring a methyl group from the catecholamine neurotransmitters (eg dopamine, epinephrine and norepinephrine) by transferring a methyl group from the catecholamine neurotransmitters (eg dopamine, epinephrine and norepinephrine) by transferring a methyl group from the catecholamine neurotransmitters (eg dopamine, epinephrine and norepinephrine) by transferring a methyl group from the catecholamine neurotransmitters (eg dopamine, epinephrine and norepinephrine) by transferring a methyl group from the catecholamine neurotransmitters (eg dopamine, epinephrine and norepinephrine) by transferring a
  • SAM S-adenosylmethionine
  • catecholamines may be impaired in certain pathologies, such as Parkinson's disease which affects dopaminergic neurons, depression (Fava, M. et al., J Clin Psychopharmacol 1999, 19,
  • L-Dopa also called levodopa or L-3,4-dihydroxyphenylalanine
  • L-Dopa can be used as a precursor of dopamine insofar as it can, unlike dopamine, cross the blood-brain barrier.
  • a COMT inhibitor to prevent its degradation by COMT since it is also a substrate.
  • tolcapone causes fulminant hepatitis while entacapone may potentiate some adverse effects of L-Dopa such as dyskinesias and gastrointestinal disorders.
  • the present invention relates to a compound of formula (I) below:
  • Ri represents OR 5 , NR 6 R 7 or NR 8 OR 9 ,
  • R 2 represents H or (C 1 -C 6) alkyl
  • R 3 and R 4 represent, independently of one another, R10, corn, COOR 2 or
  • R5, R6, R7, R5 and R9 are, independently of one another, H, (Cr C6) alkyl, aryl, aryl- (C -C) alkyl or (C -C6) alkyl aryl, and
  • R10, R11, R12, R13 and R14 represent, independently of each other, optionally substituted H, (C -C) alkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl.
  • the compounds according to the present invention may be in the form of a particular stereoisomer or a mixture of stereoisomers, in particular a mixture of enantiomers, such as a racemic mixture or diastereoisomers.
  • the compounds according to the present invention may for example meet the formula (la) below:
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present invention furthermore relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof for use as a medicament, useful in particular as a catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitor, especially in the treatment of a disease involving COMT such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, depression or schizophrenia.
  • a catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitor especially in the treatment of a disease involving COMT such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, depression or schizophrenia.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient for its use as a catechol inhibitor O-methyl transferase (COMT), and in particular for its use in the treatment of a disease involving COMT such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, depression or schizophrenia.
  • a pharmaceutical composition according to the invention comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient for its use as a catechol inhibitor O-methyl transferase (COMT), and in particular for its use in the treatment of a disease involving COMT such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, depression or schizophrenia.
  • COMT catechol inhibitor O-methyl transferase
  • the present invention relates to a process for preparing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof comprising the coupling of an amino derivative of formula (II) below:
  • the term "pharmaceutically acceptable” is intended to mean that which is useful in the preparation of a pharmaceutical composition which is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable and which is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical.
  • pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate is intended to mean a compound, salt, hydrate or solvate which is pharmaceutically acceptable, as defined herein, and which has the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • the pharmaceutically acceptable salts comprise in particular:
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts formed with pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; or formed with pharmaceutically acceptable organic acids such as formic acid, acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, acid fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, muconic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, propionic acid, salicylic acid, succinic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, trimethylacetic acid, trifluoro
  • Acceptable solvates for the pharmaceutical use of the compounds according to the present invention include conventional solvates such as those formed, during the last stage of the process for preparing the compounds according to the invention, with the reaction solvent (s).
  • solvates formed with water commonly called hydrates
  • ethanol commonly called ethanol
  • stereoisomer means a geometric isomer (or configuration isomer) or an optical isomer.
  • optical isomers result from the different position in the substituent space or nonbinder electron pair on an atom (such as a carbon or sulfur atom) comprising 4 different substituents (which may include a non-binder electron pair). This atom then constitutes a chiral or asymmetrical center.
  • Optical isomers include diastereoisomers and enantiomers.
  • Optical isomers which are images of each other in a mirror but not superimposable are referred to as "enantiomers”.
  • the optical isomers which are neither superimposable nor images of each other in a mirror are instead referred to as "diastereoisomers".
  • the substituents present on one ring may be placed on the same or different side of said ring and may thus have a c / s (same side) or trans (opposite sides) relationship.
  • the c / s and trans isomers are in this case called diastereoisomers.
  • racemic mixture refers to a mixture containing equal amounts of two enantiomers of a chiral compound.
  • halogen is meant, in the sense of the present invention, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • (d-C6) alkyl is meant, in the sense of the present invention, a saturated hydrocarbon chain, linear or branched, having 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms.
  • aryl means an aromatic hydrocarbon group, preferably comprising from 6 to 10 carbon atoms, and comprising one or more contiguous rings, for example a phenyl or naphthyl group.
  • aryl is an aromatic hydrocarbon group, preferably comprising from 6 to 10 carbon atoms, and comprising one or more contiguous rings, for example a phenyl or naphthyl group.
  • it is phenyl.
  • aryl- (d-C6) alkyl is meant, in the sense of the present invention, an aryl group as defined above, linked to the rest of the molecule via a chain (d-C6 ) alkyl as defined above.
  • chain (d-C6 ) alkyl as defined above.
  • (C 6 -C 6) alkyl-aryl means a (C 1 -C 6) alkyl group as defined above, linked to the remainder of the molecule by means of a aryl group as defined above.
  • optionally substituted group is meant, within the meaning of the present invention, a group optionally substituted by one or more groups advantageously chosen from a halogen (F, Br, Cl, I), (d-C6) alkyl, aryl, OR20, NR21 R22, COR23, COOR24 and CONR25R26, with R20 to R26 representing, independently of one another, H or (d-C6) alkyl.
  • a halogen F, Br, Cl, I
  • (d-C6) alkyl aryl
  • OR20 NR21 R22, COR23, COOR24 and CONR25R26
  • heteroaryl means an aromatic group comprising one or more, especially 1 or 2, conjugated hydrocarbon rings, in which one or more carbon atoms, advantageously 1 to 4, and even more advantageously 1 or 2, are each replaced by a heteroatom such as, for example, a sulfur, nitrogen or oxygen atom.
  • heteroaryl groups are furyl, thienyl, pyrrolyl, pyridyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, quinolyl, quinoxalyl or indyl groups. .
  • it will be a quinolyl, pyridyl or indyl group.
  • the compounds according to the present invention are tetrahydroisoquinolines of formula (I), especially (la), above or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • R5 represents H.
  • R5 represents (d -C6) alkyl, aryl, aryl- (d -C6) alkyl or (d -C6) alkyl-aryl, especially (d -C6) alkyl, aryl or aryl- (d -C6) ) alkyl, such as (C 1 -C 6) alkyl or aryl (C 1 -C 6) alkyl, e.g. Me or Bn.
  • Ri represents OR 5 , NR 6 R 7 or NR 8 OR 9 ,
  • R2 represents H or (C 1 -C 6) alkyl
  • R 3 and R 4 represent, independently of one another, R10, corn, COOR12 or
  • R10, R11, R12, R13 and R14 represent, independently of each other, H or a (C -C) alkyl, aryl or heteroaryl, preferably (C -C) alkyl or aryl group, said group being optionally substituted by a or more groups selected from halogen (F, Br, Cl, I), (d-C6) alkyl, aryl, OR20,
  • R 20 to R 26 representing, independently of each other, H or (C -C) alkyl.
  • Ri represents OR 5 , NR 6 R 7 or NR 8 OR 9 ,
  • R2 represents H or (C 1 -C 6) alkyl
  • R3 and R4 represent, independently of one another, R10, corn, COOR12 or - R5, R O, R7, Rs and R9 represent, independently of each other, H, (Cr Co) alkyl, aryl, aryl - (d -C6) alkyl or (d -C6) alkyl-aryl, and
  • R10, R11, R12, R13 and R14 represent, independently of each other, H or a (C -C) alkyl, aryl or heteroaryl, preferably (C -C) alkyl or aryl group, said group being optionally substituted by a or more groups selected from halogen (F, Br, Cl, I), (d-C6) alkyl, aryl, OR20 and
  • NR21 R22 with R20, R21 and R22 representing, independently of each other, H or (d -C6) alkyl.
  • R 1 will more particularly represent a group OR 5, in particular with R 5 representing H, (C -C) alkyl, aryl or aryl (C -C) alkyl, in particular H, (C -C) alkyl. or aryl- (C 1 -C 6) alkyl, such as OH, OBn or OMe.
  • R 5 represents (C 1 -C 6) alkyl, aryl or aryl- (C -C) alkyl, in particular (Cr C 6) alkyl or aryl- (C -C) alkyl such as Bn or Me.
  • R 2 will more particularly represent H or Me, in particular H.
  • R 3 and R 4 represent in particular independently of one another, R10, COOR12 or corn, in particular with R10, R and R12 representing, independently of each other, H or (d-C6) alkyl, aryl or heteroaryl, preferably (d-C6) alkyl or aryl, said group being optionally substituted by one or more groups selected from halogen (F, Br, Cl, I), (d-C6) alkyl, aryl, OR20, NR21 R22, COR23, COOR24 and CONR25R26, in particular chosen from halogen (F, Br, Cl, I), (d-C6) alkyl, aryl, OR20 and NR21 R22, with R20 to R26 representing, independently of one another, H or (d -C6) alkyl.
  • R10, R and R12 representing, independently of each other, H or (d-C6) alkyl, aryl or heteroaryl, preferably (d-C6) alkyl or aryl, said group being optionally substitute
  • At least one of R 3 and R 4 represents
  • R3 is COOR12 or corn, preferably COOR12
  • R 4 represents R10.
  • R 10, R and R 12 are as defined above and in particular represent, independently of one another, H or a (C 1 -C 6) alkyl, aryl or heteroaryl group, preferably (d-C 6) ) alkyl or aryl, said group being optionally substituted by one or more groups selected from halogen (F, Br, Cl, I), (d-C6) alkyl, aryl, OR20, NR21 R22, COR23, COOR2 4 and CONR25R26, in particular, chosen from halogen (F, Br, Cl, I), (d-C 6) alkyl, aryl, OR 20 and NR 21 R 22, with R 20 to R 26 representing, independently of each other, H or (C 1 -C 6) alkyl .
  • R 10, R 11 and R 12 represent, independently of one another, H or a (C 1 -C 6) alkyl group.
  • Rn represents a (C 1 -C 6) alkyl group.
  • R12 is H.
  • R10 is H or (d -C6) alkyl
  • Rn is (d -C6) alkyl
  • R12 is H.
  • R2 represents H or (C1-C6) alkyl, in particular H,
  • R 3 and R 4 represent, independently of one another, R10, COOR12 or corn
  • R5 is H, (d-C6) alkyl, aryl, aryl (d-C6) alkyl or (d-C6) alkyl- aryl, such as H, (C 6 -C 6) alkyl, aryl or aryl (C 6 -C 6) alkyl
  • R 10, R 11 and R 12 represent, independently of one another, H or a (C 1 -C 6) alkyl, aryl or heteroaryl, preferably (C 1 -C 6) alkyl or aryl group, said group being optionally substituted with one or more selected groups from halogen (F, Br, Cl, I), (d-C6) alkyl, aryl, OR20, NR21 R22, COR23, COOR24 and CON R25R26, with R20 to R26 representing, independently of one another, H or (d C6) alkyl.
  • halogen F, Br, Cl,
  • R2 represents H or (C 1 -C 6) alkyl, in particular H,
  • R 3 and R 4 represent, independently of one another, R10, COOR12 or corn
  • R5 is H, (d-C6) alkyl or aryl (d-C6) alkyl, such as H, Me or Bn
  • R 10, R 11 and R 12 represent, independently of one another, H or a (C 1 -C 6) alkyl, aryl or heteroaryl, preferably (C 1 -C 6) alkyl or aryl group, said group being optionally substituted by one or more selected groups from halogen (F, Br, Cl, I), (d-C6) alkyl, aryl, OR20 and NR21 R22, with R20, R21 and R22 representing, independently of each other, H or (d -C6) alkyl.
  • halogen F, Br, Cl, I
  • R20, R21 and R22 representing, independently of each other, H or (d -C6) alkyl.
  • Ri represents OR 5 .
  • R2 represents H or (C1-C6) alkyl, in particular H,
  • R3 represents CORn or COOR12, preferably COOR12,
  • R 4 represents R10
  • R5 is H, (d -C6) alkyl or aryl- (d -C6) alkyl, such as H, Bn or Me, and - R10, R11 and R12 represent, independently of one another, H or a group (d - C6) alkyl, aryl or heteroaryl, preferably (d -C6) alkyl or aryl, said group being optionally substituted with one or more groups selected from halogen (F, Br, Cl, I), (d -C6) alkyl, aryl, OR20 and NR21 R22, with R20, R21 and R22 representing, independently of each other, H or (d -C6) alkyl.
  • halogen F, Br, Cl, I
  • R20, R21 and R22 representing, independently of each other, H or (d -C6) alkyl.
  • R10, R and R12 advantageously represent, independently of one another, H or a (C -C) alkyl group.
  • R represents a (C 1 -C 6) alkyl group.
  • R12 represents
  • R10 is H or (d -C6) alkyl
  • Rn is (d -C6) alkyl
  • R12 is H.
  • the aryl group will advantageously be a phenyl group and the heteroaryl group will advantageously be a quinolyl, pyridyl or indyl group.
  • the compounds according to the present invention may be advantageously chosen from compounds 1 to 15 described in the examples below, and the pharmaceutically acceptable salts and / or solvates thereof.
  • the compounds according to the present invention may be chosen from the following compounds:
  • the compounds according to the present invention will be chosen from compounds 1, 2, 4, 5, 6, 6a, 6b, 7b, 8, 8a, 8b, 9, 9a, 9b, 10, 1 and 13, and pharmaceutically acceptable salts and / or solvates thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds according to the present invention are as defined above and will advantageously be salts formed with hydrochloric acid, hydrobromic acid, formic acid or acetic acid.
  • the compound according to the present invention will preferably be a compound in a purified form.
  • the compound will advantageously have a degree of purity of 80% by weight or more, preferably 90% by weight or more, advantageously 95% by weight or more, especially 99% by weight or more, for example 100% by weight. weight.
  • the compound according to the invention will not be one of the compounds
  • hydrochloride in free base form, hydrochloride as a free base, hydrochloride or bromhdrate,
  • the compound according to the invention will not be the following compound:
  • compositions are Compositions:
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • compositions according to the invention may be intended for administration by the enteral route (for example orally, sublingually, buccally, rectally or vaginally), parenterally (for example subcutaneously, intramuscularly, intravenously or intraocularly) or topically (by way of example). transdermal example), preferably orally or intravenously.
  • enteral route for example orally, sublingually, buccally, rectally or vaginally
  • parenterally for example subcutaneously, intramuscularly, intravenously or intraocularly
  • transdermal example preferably orally or intravenously.
  • the active ingredient can be administered in unit forms for administration, mixed with conventional pharmaceutical carriers, to animals, preferably mammals, including humans.
  • the pharmaceutical composition may be in solid or liquid form (solution or suspension).
  • a solid composition may be in the form of tablets, capsules, powders, granules and the like.
  • the active ingredient may be mixed with one or more pharmaceutical carriers such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic and the like. similar, before being compressed.
  • the tablets may also be coated, especially with sucrose or other suitable materials, or they may be be treated in such a way that they have prolonged or delayed activity.
  • the active ingredient may be mixed or granulated with dispersants, wetting agents or suspending agents and with flavor correctors or sweeteners.
  • the active ingredient can be introduced into soft or hard capsules in the form of a powder or granules as mentioned above or in the form of a liquid composition as mentioned below.
  • a liquid composition may contain the active ingredient with a sweetener, flavor enhancer or a suitable colorant in a solvent such as water.
  • the liquid composition can also be obtained by suspending or dissolving a powder or granules, as mentioned above, in a liquid such as water, juice, milk, etc. It may be for example a syrup or an elixir.
  • the pharmaceutical composition may be in solid or liquid form (solution or suspension).
  • a solid composition may especially be in the form of tablets, capsules, powders or granules as defined above for oral administration. It can also be in the form of a movie.
  • a liquid composition may be as defined above for oral administration. It can be administered in the form of a spray or drops.
  • suppositories or eggs may be prepared with binders which melt at rectal or vaginal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • the composition may be in the form of an aqueous suspension or a solution which may contain suspending agents and / or wetting agents.
  • the composition is advantageously sterile. It can be in the form of an isotonic solution (especially with respect to blood).
  • the at least one pharmaceutically acceptable excipient used in the pharmaceutical compositions according to the present invention may especially be chosen from:
  • diluents such as lactose, sucrose, dextrose, inositol, mannitol, sorbitol, dicalcium phosphate, calcium sulphate, calcium lactate, microcrystalline cellulose or starch (eg corn, wheat or potato); binders such as gums (eg gum arabic, acacia gum, guar gum, gum tragacanth), gelatin, starch (eg corn, wheat or potato) optionally pregelatinized, sucrose, polyvinylpyrrolidone or povidone (PVP), cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxylpropylcellulose (HPC), hydroxylpropylmethylcellulose (HPMC), hydroxylethylcellulose, cocoa butter, alginates, clays (eg double silicate of magnesium and aluminum, bentonite) or polyethylene glycols;
  • binders such as gums (eg gum arabic, acacia gum, guar
  • disintegrants such as starch (e.g. corn, wheat or potato) possibly in pregelatinized form or sodium glycolate, clays
  • lubricants such as glycerin, talc, waxes, silica, stearates (eg magnesium, calcium, sodium, aluminum), oleates (eg sodium), lauryl sulfates (eg sodium, magnesium);
  • suspending agents such as alginates (eg sodium), carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxylmethylcellulose, hydroxylethylcellulose, hydroxylpropylcellulose (HPC), hydroxylpropylmethylcellulose (HPMC), microcrystalline cellulose, gum (eg agar-agar, acacia gum, guar gum, locust bean gum, gum tragacanth, xanthan gum, karaya gum), pectin, gelatin, carrageenan, polyvinylpyrrolidone, carbomers (eg carboxypolymethylene), polyethylene glycols and clays (eg bentonite, hectorite, attapulgite, sepiolite);
  • wetting agents such as glycerine, propylene glycol, lecithin, a polysorbate or a poloxamer
  • viscosity agents such as povidone, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, poloxamers, carbomers, dextran, carbopols, gums (e.g. gum arabic, gum tragacanth, gum
  • Carob karaya gum, guar gum) or gelatin
  • preservatives such as benzyl alcohol, phenol, phenylethanol, cresol, chlorobutanol, sorbic acid, paraben (eg methylparaben, ethylparaben, propylparaben or butylparaben), benzalkonium chloride, benzethonium chloride, benzododecinium bromide, thimerosal, phenylmercuric acetate or phenylmercuric nitrate;
  • paraben eg methylparaben, ethylparaben, propylparaben or butylparaben
  • benzalkonium chloride benzethonium chloride
  • benzododecinium bromide thimerosal
  • phenylmercuric acetate or phenylmercuric nitrate benzylmercuric acetate or phenylmercuric nitrate
  • antioxidants such as ascorbic acid, citric acid, acetylcysteine, sulfuric acid salts (e.g., bisulfite, metabisulfite), monothioglycerol, sodium formaldehyde sulfoxylate, thiourea or tocopherol;
  • EDTA ethylene diamine tetraacetic acid
  • buffers such as citric acid, ascorbic acid, gluconic acid, carbonic acid, tartaric acid, succinic acid, acetic acid, phthalic acid, Tris (trishydroxymethylaminomethane, also called tromethamine) or a phosphate buffer;
  • sweeteners such as aspartame, acesulfame, sucralose, lactose, sucrose, dextrose or glucose;
  • coloring or opacifying agents such as titanium oxide.
  • the at least one pharmaceutically acceptable excipient used in the pharmaceutical compositions according to the present invention may for example be chosen from lactose, sucrose, sucralose, dextrose, glucose, inositol, mannitol, sorbitol, dicalcium phosphate.
  • cellulose and its derivatives eg microcrystalline cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxylmethylcellulose, hydroxylethylcellulose, hydroxylpropylcellulose (HPC), hydroxylpropylmethylcellulose (HPMC)), starch (eg corn, wheat or potato), possibly in pregelatinized form or sodium glycolate, gums (eg agar-agar, gum arabic, acacia gum, guar gum, gum tragacanth, locust bean gum, xanthan gum, karaya gum) , pectin, gelatin, carrageenan, polyvinylpyrrolidone or povidone (PVP), cocoa butter, alginates (eg sodium), clays ( eg double silicate of magnesium and aluminum, bentonite, hectorite, attapulgite, sepiolite), carbomers (eg carboxypolymethylene), polyethylene glycols,
  • compositions according to the invention may contain in particular one or more preservatives chosen in particular from benzyl alcohol, phenol, phenylethanol, cresol, chlorobutanol, sorbic acid, a paraben (eg methylparaben, ethylparaben, propylparaben or butylparaben), benzalkonium chloride, benzethonium chloride, benzododecinium bromide, thimerosal, phenylmercuric acetate, phenylmercuric nitrate or mixtures thereof.
  • preservatives chosen in particular from benzyl alcohol, phenol, phenylethanol, cresol, chlorobutanol, sorbic acid, a paraben (eg methylparaben, ethylparaben, propylparaben or butylparaben), benzalkonium chloride, benzethonium chloride, benzododecinium bromide,
  • the compounds according to the invention can be used in a pharmaceutical composition at a dose ranging from 0.01 mg to 1000 mg per day, administered in a single dose once a day or in several doses during the day, for example twice per day. day in equal doses.
  • the dose administered daily is advantageously between 5 mg and 500 mg, and more preferably between 10 mg and 200 mg. However, it may be necessary to use doses outside these ranges, which can be appreciated by those skilled in the art.
  • the present invention relates to a compound according to the invention, namely a compound of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, or a pharmaceutical composition according to the invention, namely comprising a compound of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient for use as a medicament.
  • the present invention also relates to the use of a compound or a pharmaceutical composition according to the invention for the preparation of a medicament.
  • the present invention also relates to the use of a compound or a pharmaceutical composition according to the invention as a medicament.
  • the present invention also relates to a compound or a pharmaceutical composition according to the invention for its use as a catechol-O-methyl-transferase (COMT) inhibitor.
  • COMP catechol-O-methyl-transferase
  • the present invention also relates to the use of a compound or a pharmaceutical composition according to the invention for the preparation of a medicament useful as a catechol-O-methyl-transferase (COMT) inhibitor.
  • a compound or a pharmaceutical composition according to the invention for the preparation of a medicament useful as a catechol-O-methyl-transferase (COMT) inhibitor.
  • COMP catechol-O-methyl-transferase
  • the present invention also relates to the use of a compound or a pharmaceutical composition according to the invention as an inhibitor of catechol-O-methyl-transferase (COMT).
  • COMP catechol-O-methyl-transferase
  • the present invention also relates to a method of inhibiting catechol-O-methyl-transferase (COMT) involving administration to a patient in need of an effective amount of a compound or pharmaceutical composition according to the present invention.
  • the present invention also relates to a compound or a pharmaceutical composition according to the invention for its use in the treatment of a disease involving COMT.
  • the present invention also relates to the use of a compound or pharmaceutical composition according to the invention for the preparation of a medicament useful in the treatment of a disease involving COMT.
  • the present invention also relates to the use of a compound or a pharmaceutical composition according to the invention in the treatment of a disease involving COMT.
  • the present invention also relates to a method of treating a disease involving COMT involving the administration to a patient in need of an effective amount of a compound or pharmaceutical composition according to the invention.
  • a disease involving COMT could be for example Parkinson's disease, Alzheimer's disease, depression or schizophrenia.
  • the compound according to the invention will be a compound as defined above.
  • This will include a compound according to the invention in a purified form.
  • the compound will advantageously have a degree of purity of 80% by weight or more, preferably 90% by weight or more, preferably 95% by weight or more, especially 99% by weight or more, for example 100% by weight.
  • a process for preparing a compound according to the invention comprises in particular the following steps:
  • R 3 and R 4 are as defined above,
  • Step 1)
  • the coupling of the amine derivative of formula (II) with the carbonyl derivative of formula (II I) can be carried out in a polar solvent such as water, isopropanol or acetonitrile.
  • the reaction may be carried out in particular at a temperature of 20 to 60 ° C.
  • This coupling can be carried out in an acid medium, especially in the presence of trifluoroacetic acid (TFA), in particular for amino derivatives of formula (II) for which COR1 does not represent a carboxylic acid (COOH).
  • TFA trifluoroacetic acid
  • the reaction may be carried out in a polar solvent such as water, advantageously at a temperature of between 20 and 40 ° C. especially at about 30 ° C.
  • the reaction may be carried out in a polar solvent such as isopropanol or acetonitrile, advantageously at a temperature of between 30 and 60 ° C. C, especially at about 50 ° C.
  • a polar solvent such as isopropanol or acetonitrile
  • the alkylation of an amine is a reaction well known to those skilled in the art who knows the reaction conditions to be used.
  • halogen atom will be a bromine, chlorine or iodine atom.
  • the ester is a benzyl ester
  • the benzyl group may be removed by hydrogenation, for example in the presence of a hydrogenation catalyst such as Pd / C under a hydrogen atmosphere.
  • the ester is a methyl ester
  • the methyl group may be removed by acid treatment, especially in the presence of water.
  • the acid may for example be para-toluenesulphonic acid.
  • the salification step may be carried out under conditions well known to those skilled in the art, in the presence of a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • this solvation generally takes place in the last stage of the process, the solvent of the solvated form being in this case the solvent of the reaction medium.
  • the compound according to the invention obtained by the method described above may be separated from the reaction medium by methods well known to those skilled in the art, such as, for example, by extraction, evaporation of the solvent or by precipitation and filtration.
  • the compound may be further purified if necessary by techniques well known to those skilled in the art, such as by recrystallization if the compound is crystalline, by distillation, by column chromatography on silica gel or by high performance liquid chromatography (H PLC).
  • process (2) is preferred, in particular for synthesis from ketones, since it is faster and gives better yields.
  • the benzyl ester of L-dopa (0.287 g, 1 mmol, 1 equiv) is dissolved in acetonitrile (3 mL).
  • the aldehyde or the ketone (1, 1 equiv) is added at 0 ° C. under argon, then trifluoroacetic acid (TFA) (0.1 14 g, 1 mmol, 1 equiv) and the reaction medium is stirred at 50 ° C. ° C for 12h. After cooling to room temperature, the solvent is evaporated.
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography on silica with a mixture of dichloromethane: MeOH and 0.2% formic acid to obtain the tetrahydroisoquinoline according to the invention in the form of a benzyl ester.
  • the tetrahydroisoquinoline benzyl ester form (1 mmol) can then be dissolved in methanol (5 mL) and 10% Pd / C (0.1 g / g of product) is added at room temperature. The reaction medium is stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. After filtration of the reaction medium on celite, the tetrahydroisoquinoline according to the invention in the form of carboxylic acid is obtained.
  • Compounds 12 and 14 are compounds present in the plant Mucuna pruriens (see Misra L, Wagner H, Phytochemistry 2004, 65, 2525-2567). It has also been demonstrated that compounds 3, 7a and 15 are also present in this same plant.
  • the synthesized compounds were tested on the COMT target enzyme.
  • the enzyme extracted from rat brain is placed in the presence of L-dopa, and the 3-OMD product is measured by mass spectrometry.
  • the addition of increasing concentrations of inhibitor decreases the formation of 3-OMD.
  • the 3-OMD concentration curve gives the IC50 of the inhibitor.
  • cytotoxicity of the compounds synthesized was also tested according to the protocol described in: Jiménez, N., Krouwer, V. & Post, J. A new, rapid and reproducible method to obtain high quality endothelium in vitro. Cytotechnology 65, 1-14 (2012).
  • the tetrahydroisoquinoline compounds according to the invention have a marked inhibitory activity on COMT contained in extracts of rat brains with absence of cytotoxicity on HUVEC cells making it possible to envisage their use as a COMT inhibitor.

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Abstract

La présente invention concerne un composé de formule (I) ci-dessous: (I) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, notamment comme inhibiteurde la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT). La présente invention concerne également une composition pharmaceutique contenant un tel composé et un procédé de préparation d'un tel composé.

Description

Inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT)
DOMAINE TECHNIQUE
La présente invention concerne des composés de type tétrahydroisoquinoléine (dérivés de la L-dopa) utiles comme inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT). De tels composés peuvent être utilisés notamment dans le traitement de la maladie de Parkinson, la maladie d 'Alzheimer, la dépression ou la schizophrénie. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant de tels composés et un procédé de préparation de tels composés.
ARRIERE-PLAN TECHNOLOGIQUE
La catéchol-O-méthyl-transférase est une enzyme qui inactive des neurotransmetteurs de type catécholamine (par exemple dopamine, épinéphrine et norépinéphrine) par transfert d 'un groupe méthyle provenant de la
S-adénosylméthionine (SAM) sur la catécholamine.
La régulation des catécholamines peut être altérée dans certaines pathologies, telles que la maladie de Parkinson qui affecte les neurones dopaminergiques, la dépression (Fava, M. et al. J Clin Psychopharmacol 1999, 19,
329), la schizophrénie (D. R. Weinberger et al. Biol. Psychiatry 2001 , 50, 825 ; DM. F.
Egan et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2001 , 98, 6917 ; P. Bitsios et al.
Pharmacogenomics 201 1 , 12, 559), ou encore les troubles cognitifs (H. M. Lachman et al. Pharmacogenetics 1996, 6, 243 ; A. K. Malhotra et al. Am. J . Psychiatry 2002, 1 59, 652 ; J. Savitz et al. Gènes, Brain and Behavior 2006, 5, 31 1 ), d 'où un besoin d 'inhibiteurs de la COMT pour améliorer cette régulation.
Par exemple, dans le cadre du traitement de la maladie de Parkinson, la
L-Dopa (encore appelée lévodopa ou L-3,4-dihydroxyphénylalanine) peut être utilisée comme précurseur de la dopamine dans la mesure où elle peut, contrairement à la dopamine, franchir la barrière hémato-encéphalique. Toutefois, pour renforcer son activité, elle est avantageusement associée à un inhibiteur de la COMT pour éviter sa dégradation par la COMT puisqu'elle en est également un substrat.
Figure imgf000003_0001
L-Dopa
Actuellement, les deux principaux inhibiteurs de la COMT sont la tolcapone et l'entacapone. Toutefois, de tels inhibiteurs de la COMT présentent des effets secondaires. Ainsi, la tolcapone est à l'origine d 'hépatites fulminantes tandis que l'entacapone peut potentialiser certains effets indésirables de la L-Dopa tels que les dyskinésies et les troubles gastro-intestinaux.
I l existe donc un besoin de nouveaux inhibiteurs de COMT.
RESUME DE L'INVENTION
La présente invention concerne un composé de formule (I) ci-dessous :
Figure imgf000003_0002
ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
dans laquelle :
- Ri représente OR5, NR6R7 ou NR8OR9,
R2 représente H ou (d -C6)alkyle,
R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, R10, CORn , COORi2 ou
R5, RÔ, R7, Rs et R9 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (Cr C6)alkyle, aryle, aryl-(d -C6)alkyle ou (C C6)alkyl-aryle, et
R10, R11 , R12, R13 et R14 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (Cr Cô)alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué. Les composés selon la présente invention pourront être sous forme d'un stéréoisomère particulier ou d 'un mélange de stéréoisomères, en particulier un mélange d 'énantiomères, tel qu'un mélange racémique ou de diastéréoisomères. Les composés selon la présente invention pourront par exemple répondre à la formule (la) ci-dessous :
Figure imgf000004_0001
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention concerne par ailleurs un composé de formule (I) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation comme médicament, utile en particulier comme inhibiteur de la catéchol-O-méthyl- transférase (COMT), notamment dans le traitement d'une maladie impliquant la COMT telle que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la dépression ou la schizophrénie.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention, comprenant un composé de formule (I) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation comme inhibiteur de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT), et en particulier pour son utilisation dans le traitement d'une maladie impliquant la COMT telle que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la dépression ou la schizophrénie.
Enfin, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (I) ou d'un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci comprenant le couplage d'un dérivé aminé de formule (II) suivante :
Figure imgf000004_0002
dans laquelle Ri est tel que défini précédemment, avec un dérivé carbonylé de formule (III) suivante :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment. DEFINITIONS
Dans la présente invention, on entend désigner par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine.
On entend désigner par « sel, hydrate ou solvate pharmaceutiquement acceptable » d'un composé, un sel, hydrate ou solvate qui est pharmaceutiquement acceptable, comme défini ici, et qui possède l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent.
Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent notamment :
(1 ) les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable formés avec des acides inorganiques pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2- naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires, et
(2) les sels d'addition de base pharmaceutiquement acceptable formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit coordonné avec une base organique pharmaceutiquement acceptable telle que l'ammoniaque, la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires ; ou avec une base inorganique pharmaceutiquement acceptable telle que l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium et similaires.
Des solvates acceptables pour l'utilisation pharmaceutique des composés selon la présente invention incluent des solvates conventionnels tels que ceux formés, durant la dernière étape du procédé de préparation des composés selon l'invention, avec le(s) solvant(s) de réaction. A titre d'exemple, il peut être fait mention des solvates formés avec l'eau (appelés communément hydrates) ou avec l'éthanol.
Par « stéréoisomère », on entend, au sens de la présente invention, un isomère géométrique (ou isomère de configuration) ou un isomère optique.
Les isomères géométriques résultent de la position différente des substituants sur une double liaison C=C par exemple, qui peut avoir alors une configuration Z ou E, encore appelée c/s ou trans.
Les isomères optiques résultent de la position différente dans l'espace de substituants ou doublet électronique non liant sur un atome (tel qu'un atome de carbone ou de soufre) comprenant 4 substituants différents (pouvant inclure un doublet électronique non liant). Cet atome constitue alors un centre chiral ou asymétrique. Les isomères optiques comprennent les diastéréoisomères et les énantiomères. Les isomères optiques qui sont des images l'un de l'autre dans un miroir mais non superposables sont désignés par « énantiomères ». Les isomères optiques qui ne sont ni superposables, ni images l'un de l'autre dans un miroir sont par contre désignés par « diastéréoisomères ». Par exemple, les substituants présents sur un cycle peuvent être placé du même côté ou non dudit cycle et peuvent ainsi avoir une relation c/s (même côté) ou trans (côtés opposés). Les isomères c/s et trans sont appelés dans ce cas diastéréoisomères.
Un « mélange racémique » désigne un mélange contenant des quantités égales de deux énantiomères d'un composé chiral.
Par « halogène », on entend, au sens de la présente invention, un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Par « (d-C6)alkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant 1 à 6, de préférence 1 à 4, atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle.
Par « aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement hydrocarboné aromatique, comportant de préférence de 6 à 10 atomes de carbone, et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle.
Par « aryl-(d-C6)alkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une chaîne (d-C6)alkyle telle que définie ci-dessus. A titre d'exemple, on peut citer le groupe benzyle ou encore phényléthyle.
Par « (d-C6)alkyl-aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (d-C6)alkyle tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe aryle tel que défini ci-dessus. A titre d'exemple, on peut citer le groupe tolyle (ChhPh).
Par groupe « éventuellement substitué », on entend, au sens de la présente invention, un groupe éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements avantageusement choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, I), (d-C6)alkyle, aryle, OR20, NR21 R22, COR23, COOR24 et CONR25R26, avec R20 à R26 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (d-C6)alkyle.
Par « hétéroaryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement aromatique comprenant un ou plusieurs, notamment 1 ou 2, cycles hydrocarbonés accolés, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone, avantageusement 1 à 4 et encore plus avantageusement 1 ou 2, sont chacun remplacés par un hétéroatome tels que par exemple un atome de soufre, d'azote ou d'oxygène. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, pyridyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, quinolyle, quinoxalyle ou encore indyle. Avantageusement, il s'agira d'un groupe quinolyle, pyridyle ou indyle.
DESCRIPTION DETAILLEE
Composés :
Les composés selon la présente invention sont des tétrahydroisoquinoléines de formule (I), notamment (la), ci-dessus ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. Selon un premier aspect, R5 représente H.
Selon un second aspect, R5 représente (d -C6)alkyle, aryle, aryl-(d -C6)alkyle ou (d -C6)alkyl-aryle, notamment (d -C6)alkyle, aryle ou aryl-(d -C6)alkyle, tel que (d -C6)alkyle ou aryl-(d -C6)alkyle, par ex. Me ou Bn.
Selon un mode de réalisation particulier :
- Ri représente OR5, NR6R7 ou NR8OR9,
R2 représente H ou (d -C6)alkyle,
R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, R10, CORn , COOR12 ou
Rs, RÔ, R7, Rs et R9 représentent, indépendamment les uns des autres, H , (Cr
Cô)alkyle, aryle, aryl-(d -C6)alkyle ou (d -C6)alkyl-aryle, et
R10, R11 , R12, R13 et R14 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (d -C6)alkyle, aryle ou hétéroaryle, de préférence (d -C6)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, I ), (d -C6)alkyle, aryle, OR20,
NR21 R22, COR23, COOR24 et CONR25R26, avec R20 à R26 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (d -C6)alkyle. Selon un autre mode de réalisation particulier :
- Ri représente OR5, NR6R7 ou NR8OR9,
R2 représente H ou (d -C6)alkyle,
R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, R10, CORn , COOR12 ou - R5, RÔ, R7, Rs et R9 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (Cr Cô)alkyle, aryle, aryl-(d -C6)alkyle ou (d -C6)alkyl-aryle, et
R10, R11 , R12, R13 et R14 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (d -C6)alkyle, aryle ou hétéroaryle, de préférence (d -C6)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, I ), (d -C6)alkyle, aryle, OR20 et
NR21 R22, avec R20, R21 et R22 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (d -C6)alkyle.
Ri représentera plus particulièrement un groupe OR5, notamment avec R5 représentant H, (d -C6)alkyle, aryle ou aryl-(d -C6)alkyle, notamment H, (d -C6)alkyle ou aryl-(CrC6)alkyle, tel qu'un groupe OH, OBn ou OMe. Selon un mode de réalisation particulier, R5 représente (d -C6)alkyle, aryle ou aryl-(d -C6)alkyle, notamment (Cr Cô)alkyle ou aryl-(d -C6)alkyle tel que Bn ou Me. R2 représentera plus particulièrement H ou Me, notamment H.
R3 et R4 représenteront plus particulièrement, indépendamment l'un de l'autre, R10, CORn ou COOR12, notamment avec R10, R et R12 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (d -C6)alkyle, aryle ou hétéroaryle, de préférence (d -C6)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, I ), (d -C6)alkyle, aryle, OR20, NR21 R22, COR23, COOR24 et CONR25R26, en particulier choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, I ), (d -C6)alkyle, aryle, OR20 et NR21 R22, avec R20 à R26 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (d -C6)alkyle.
Selon un mode de réalisation particulier, au moins l'un de R3 et R4 représente
COR11 ou COOR12, de préférence COOR12. De préférence, R3 représente CORn ou COOR12, de préférence COOR12, et R4 représente R10. Dans ce mode de réalisation particulier, R10, R et R12 sont tels que définis ci-dessus et notamment représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (d -C6)alkyle, aryle ou hétéroaryle, de préférence (d -C6)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, I ), (d -C6)alkyle, aryle, OR20, NR21 R22, COR23, COOR24 et CONR25R26, en particulier choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, I ), (d -C6)alkyle, aryle, OR20 et NR21 R22, avec R20 à R26 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (d -C6)alkyle. Avantageusement, R10, Rn et R12 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (d -C6)alkyle. En particulier, Rn représente un groupe (d -C6)alkyle. En particulier, R12 représente H. De préférence R10 représente H ou (d -C6)alkyle, Rn représente (d -C6)alkyle et R12 représente H. Selon un mode de réalisation particulier :
Ri représente OR5,
R2 représente H ou (d -C6)alkyle, en particulier H,
R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, R10, CORn ou COOR12, R5 représente H, (d -C6)alkyle, aryle, aryl-(d -C6)alkyle ou (d -C6)alkyl-aryle, tel que H, (C C6)alkyle, aryle ou aryl-(d -C6)alkyle, et Rio, R11 et R12 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (d -C6)alkyle, aryle ou hétéroaryle, de préférence (d -C6)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, I ), (d -C6)alkyle, aryle, OR20, NR21 R22, COR23, COOR24 et CON R25R26, avec R20 à R26 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (d -C6)alkyle.
Selon un autre mode de réalisation particulier :
Ri représente OR5,
- R2 représente H ou (d -C6)alkyle, en particulier H,
R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, R10, CORn ou COOR12, R5 représente H, (d -C6)alkyle ou aryl-(d -C6)alkyle, tel que H, Bn ou Me, et R10, R11 et R12 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (d -C6)alkyle, aryle ou hétéroaryle, de préférence (d -C6)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, I ), (d -C6)alkyle, aryle, OR20 et NR21 R22, avec R20, R21 et R22 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (d -C6)alkyle.
Selon un autre mode de réalisation particulier :
- Ri représente OR5,
R2 représente H ou (d -C6)alkyle, en particulier H,
R3 représente CORn ou COOR12, de préférence COOR12,
R4 représente R10,
R5 représente H, (d -C6)alkyle ou aryl-(d -C6)alkyle, tel que H, Bn ou Me, et - R10, R11 et R12 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (d -C6)alkyle, aryle ou hétéroaryle, de préférence (d -C6)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène (F, Br, Cl, I ), (d -C6)alkyle, aryle, OR20 et NR21 R22, avec R20, R21 et R22 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (d -C6)alkyle.
Dans ce mode de réalisation particulier, R10, R et R12 représentent avantageusement, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (d -C6)alkyle.
En particulier, R représente un groupe (d -C6)alkyle. En particulier, R12 représente
H. De préférence R10 représente H ou (d -C6)alkyle, Rn représente (d -C6)alkyle et R12 représente H. Dans les différents modes de réalisation ci-dessus, le groupe aryle sera avantageusement un groupe phényle et le groupe hétéroaryle sera avantageusement un groupe quinolyle, pyridyle ou indyle. Les composés selon la présente invention pourront être avantageusement choisis parmi les composés 1 à 15 décrits dans les exemples ci-dessous, et les sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci.
Ainsi, les composés selon la présente invention pourront être choisis parmi les composés suivants :
Figure imgf000011_0001
11
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
et es se s et/ou so vates p armaceutiquement accepta es e ceux-ci.
Selon un mode de réalisation particulier, les composés selon la présente invention seront choisis parmi les composés 1 , 2, 4, 5, 6, 6a, 6b, 7b, 8, 8a, 8b, 9, 9a, 9b, 10, 1 1 et 13, et les sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés selon la présente invention sont tels que définis précédemment et seront avantageusement des sels formés avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide formique ou l'acide acétique.
Le composé selon la présente invention sera de préférence un composé sous une forme purifiée. Le composé aura avantageusement un degré de pureté de 80% en poids ou plus, de préférence de 90% en poids ou plus, avantageusement de 95% en poids ou plus, notamment de 99% en poids ou plus, par exemple de 100% en poids.
De préférence, le composé selon l'invention ne sera pas l'un des composés ci-
Figure imgf000014_0001
sous forme de base libre, de chlorhydrate
Figure imgf000014_0002
sous forme de base libre, de chlorhydrate ou de bromh drate,
Figure imgf000014_0003
sous forme de base libre, de chlorhydrate bromh drate,
Figure imgf000014_0004
sous forme de base libre, de chlorhydrate bromhydrate, 
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Ces composés sont décrits dans l'un des documents suivants :
- Mistra L et Wagner H, Phytochemistry, 2004, 65, 2565-2567 ;
Chatterjee A et Adityachaudhury, The Journal of Organic Chemistry, 1962, 27(1 ), 309-310 ;
- Ishida et al., Chem. Pharm. Bull., 1986, 34(5), 1994-2006 ;
Chelopo et al., European Journal of Médicinal Chemistry, 2013, 66, 407-414 ; Brossi et al., Helvetica Chimica Acta, 1972, 55, 15-21 ;
- FR2196842 ;
- Manini et al., J. Org. Chem. 2001 , 66, 5048-5053 ;
- Misra et Wagner, Phytochemistry, 2004, 65, 2565-2567 ;
sans qu'aucune activité biologique ne soit reportée dans ces documents pour ces composés en tant que tels.
De préférence, le composé selon l'invention ne sera pas le composé suivant :
Figure imgf000017_0001
Ce composé est décrit dans l'article suivant :
- Van der Eycken et al., Tetrahedron lett., 1989, 30(29, 3873-3876 ;
dans lequel une activité biologique est reportée dans le traitement du cancer mais pas dans le traitement d'une maladie impliquant la COMT.
Compositions :
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être destinées à une administration par voie entérale (par exemple par voie orale, sublinguale, buccale, rectale ou vaginale), parentérale (par exemple sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intraoculaire) ou topique (par exemple transdermique), de préférence par voie orale ou intraveineuse. L'ingrédient actif peut être administré sous des formes unitaires pour l'administration, mélangé avec des supports pharmaceutiques classiques, à des animaux, de préférence des mammifères, incluant l'homme.
Pour l'administration orale, la composition pharmaceutique peut être sous une forme solide ou liquide (solution ou suspension).
Une composition solide peut se présenter sous la forme de comprimés, de gélules, de poudres, de granules et analogues. Dans les comprimés, l'ingrédient actif peut être mélangé avec un ou plusieurs véhicule(s) pharmaceutique(s) tel(s) que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique et similaires, avant d'être comprimé. Les comprimés peuvent en outre être enrobés, notamment avec du saccharose ou avec d'autres matériaux appropriés, ou ils peuvent être traités de telle manière qu'ils aient une activité prolongée ou retardée. Dans les poudres ou les granules, l'ingrédient actif peut être mélangé ou granulé avec des agents dispersants, des agents mouillants ou des agents de mise en suspension et avec des correcteurs de saveur ou des édulcorants. Dans les gélules, l'ingrédient actif peut être introduit dans des gélules molles ou dures sous la forme d'une poudre ou de granules comme mentionné précédemment ou sous la forme d'une composition liquide comme mentionné ci-après.
Une composition liquide peut contenir l'ingrédient actif avec un édulcorant, un exhausteur de goût ou un colorant approprié dans un solvant tel que l'eau. La composition liquide peut également être obtenue en suspendant ou en dissolvant une poudre ou des granules, comme mentionné ci-dessus, dans un liquide tel que de l'eau, du jus, du lait, etc.. Il peut s'agir par exemple d'un sirop ou d'un élixir.
Pour une administration sublinguale (sous la langue) ou buccale (entre les gencives et la joue), la composition pharmaceutique peut être sous forme solide ou liquide (solution ou suspension).
Une composition solide peut être notamment sous forme de comprimés, de gélules, de poudres ou de granules tels que définis ci-dessus pour une administration orale. Il peut également être sous la forme d'un film.
Une composition liquide peut être telle que définie précédemment pour l'administration orale. Il peut être administré sous la forme d'un spray ou de gouttes.
Pour l'administration rectale ou vaginale, on peut préparer des suppositoires ou des ovules avec des liants qui fondent à la température rectale ou vaginale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylène glycols.
Pour l'administration parentérale, la composition peut se présenter sous la forme d'une suspension aqueuse ou d'une solution qui peut contenir des agents de suspension et / ou des agents mouillants. La composition est avantageusement stérile. Elle peut se présenter sous la forme d'une solution isotonique (en particulier par rapport au sang).
Le au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable utilisé dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention pourra notamment être choisi parmi :
les diluants tels que le lactose, le saccharose, le dextrose, l'inositol, le mannitol, le sorbitol, le phosphate dicalcique, le sulfate de calcium, le lactate de calcium, la cellulose microcristalline ou l'amidon (e.g. de maïs, de blé ou de pomme de terre) ; les liants tels que les gommes (e.g. gomme arabique, gomme d 'acacia, gomme de guar, gomme adragante), la gélatine, l'amidon (e.g. de maïs, de blé ou de pomme de terre) éventuellement prégélatinisé, le saccharose, la polyvinylpyrrolidone ou povidone (PVP), la cellulose, la méthylcellulose, l'éthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxylpropylcellulose (HPC), l'hydroxylpropylméthylcellulose (HPMC), l'hydroxyléthylcellulose, le beurre de cacao, les alginates, les argiles (e.g. silicate double de magnésium et d'aluminium, bentonite) ou les polyéthylène glycols ;
les délitants tels que l'amidon (e.g. de maïs, de blé ou de pomme de terre) éventuellement sous forme prégélatinisée ou de glycolate sodique, les argiles
(e.g. silicate double de magnésium et d'aluminium), les alginates, les gommes (e.g. agar-agar, gomme de guar, gomme adragante, gomme de caroube, gomme karaya), la pectine, la polyvinylpyrrolidone, la méthylcellulose, la cellulose microcristalline et la carboxyméthylcellulose ;
les lubrifiants tels que la glycérine, le talc, les cires, la silice, les stéarates (e.g. de magnésium, de calcium, de sodium, d'aluminium), les oléates (e.g. de sodium), les lauryl sulfates (e.g. de sodium, de magnésium) ;
les agents de suspension tels que les alginates (e.g. de sodium), la carboxyméthylcellulose, la méthylcellulose, l'hydroxylméthylcellulose, l'hydroxyléthylcellulose, l'hydroxylpropylcellulose (HPC), l'hydroxylpropylméthylcellulose (HPMC), la cellulose microcristalline, une gomme (e.g. agar-agar, gomme d'acacia, gomme de guar, gomme de caroube, gomme adragante, gomme xanthane, gomme karaya), la pectine, la gélatine, un carraghénane, la polyvinylpyrrolidone, les carbomères (e.g. carboxypolyméthylène), les polyéthylène glycols et les argiles( e.g. bentonite, hectorite, attapulgite, sépiolite) ;
les agents mouillants tels que la glycérine, le propylène glycol, la lécithine, un polysorbate ou un poloxamère ;
les agents agissant sur la viscosité tels que la povidone, l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, les poloxamères, les carbomères, le dextrane, les carbopols, les gommes (e.g. gomme arabique, gomme adragante, gomme de
Caroube, gomme karaya, gomme de guar) ou la gélatine ;
les conservateurs tels que l'alcool benzylique, le phénol, le phényléthanol, le crésol, le chlorobutanol, l'acide sorbique, un parabène (e.g. le méthylparabène, l'éthylparabène, le propylparabène ou le butylparabène), le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzéthonium, le bromure de benzododécinium, le thimerosal, l'acétate phénylmercurique ou le nitrate phénylmercurique ;
les antioxydants tels que l'acide ascorbique, l'acide citrique, l'acétylcystéine, les sels d'acide sulfurique (e.g. bisulfite, métabisulfite), le monothioglycérol, le formaldéhyde sulfoxylate de sodium, la thiourée ou le tocophérol ;
les agents chélatants tels qu'un sel d'acide éthylène diamine tétraacétique (EDTA) (e.g. sodique) ;
les tampons tels que l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide gluconique, l'acide carbonique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide acétique, l'acide phtalique, Tris (trishydroxyméthylaminométhane, encore appelé trométhamine) ou encore un tampon à base de phosphate ;
les édulcorants tels que l'aspartame, l'acésulfame, le sucralose, le lactose, le saccharose, le dextrose ou le glucose ;
- les agents colorants ou opacifiants tels que l'oxyde de titane.
Le au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable utilisé dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention pourra par exemple être choisi parmi le lactose, le saccharose, le sucralose, le dextrose, le glucose, l'inositol, le mannitol, le sorbitol, le phosphate dicalcique, le sulfate de calcium, le lactate de calcium, la cellulose et ses dérivés (e.g. cellulose microcristalline, méthylcellulose, éthylcellulose, carboxyméthylcellulose, hydroxylméthylcellulose, hydroxyléthylcellulose, hydroxylpropylcellulose (HPC), hydroxylpropylméthylcellulose (HPMC)), l'amidon (e.g. de maïs, de blé ou de pomme de terre) éventuellement sous forme prégélatinisée ou de glycolate sodique, les gommes (e.g. agar-agar, gomme arabique, gomme d'acacia, gomme de guar, gomme adragante, gomme de caroube, gomme xanthane, gomme karaya), la pectine, la gélatine, un carraghénane, la polyvinylpyrrolidone ou povidone (PVP), le beurre de cacao, les alginates (e.g. de sodium), les argiles (e.g. silicate double de magnésium et d'aluminium, bentonite, hectorite, attapulgite, sépiolite), les carbomères (e.g. carboxypolyméthylène), les polyéthylène glycols, la glycérine, le talc, les cires, la silice, les stéarates (e.g. de magnésium, de calcium, de sodium, d'aluminium), les oléates (e.g. de sodium), les lauryl sulfates (e.g. de sodium, de magnésium), la glycérine, le propylène glycol, la lécithine, les polysorbates, les poloxamères, le dextrane, les carbopols, l'alcool benzylique, le phénol, le phényléthanol, le crésol, le chlorobutanol, l'acide sorbique, un parabène (e.g. méthylparabène, éthylparabène, propylparabène, butylparabène), le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzéthonium, le bromure de benzododécinium, le thimerosal, l'acétate phénylmercurique, le nitrate phénylmercurique, l'acide ascorbique, l'acide citrique, l'acétylcystéine, les sels d'acide sulfurique (e.g. bisulfite, métabisulfite), le monothioglycérol, le formaldéhyde sulfoxylate de sodium, la thiourée, le tocophérol, un sel d'acide éthylène diamine tetraacetique (e.g. sodique), l'aspartame, l'acésulfame, et l'oxyde de titane.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pourront contenir notamment un ou plusieurs conservateurs choisi(s) notamment parmi l'alcool benzylique, le phénol, le phényléthanol, le crésol, le chlorobutanol, l'acide sorbique, un parabène (e.g. le méthylparabène, l'éthylparabène, le propylparabène ou le butylparabène), le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzéthonium, le bromure de benzododécinium, le thimerosal, l'acétate phénylmercurique, le nitrate phénylmercurique ou leurs mélanges.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans une composition pharmaceutique à une dose allant de 0,01 mg à 1000 mg par jour, administrés en une seule dose une fois par jour ou en plusieurs doses durant la journée, par exemple deux fois par jour à des doses égales. La dose administrée quotidiennement est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, et plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Cependant, il peut être nécessaire d'utiliser des doses en dehors de ces plages, ce dont pourra se rendre compte l'homme du métier.
Applications :
La présente invention concerne un composé selon l'invention, à savoir un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou une composition pharmaceutique selon l'invention, à savoir comprenant un composé de formule (I) tel que défini ci- dessus ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation comme médicament.
La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention pour la préparation d'un médicament.
La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention comme médicament. La présente invention concerne également un composé ou une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation comme inhibiteur de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT).
La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention pour la préparation d'un médicament utile comme inhibiteur de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT).
La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention comme inhibiteur de la catéchol-O- méthyl-transférase (COMT).
La présente invention concerne également une méthode d'inhibition de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT) impliquant l'administration à un patient en ayant besoin d'une quantité efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention. La présente invention concerne également un composé ou une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation dans le traitement d'une maladie impliquant la COMT.
La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention pour la préparation d'un médicament utile dans le traitement d'une maladie impliquant la COMT.
La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention dans le traitement d'une maladie impliquant la COMT.
La présente invention concerne également une méthode de traitement d'une maladie impliquant la COMT impliquant l'administration à un patient en ayant besoin d'une quantité efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention.
Une maladie impliquant la COMT pourra être par exemple la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la dépression ou la schizophrénie.
Dans les applications selon l'invention susmentionnées, le composé selon l'invention sera un composé tel que défini précédemment. Il s'agira notamment d'un composé selon l'invention sous une forme purifiée. Le composé aura avantageusement un degré de pureté de 80% en poids ou plus, de préférence de 90% en poids ou plus, avantageusement de 95% en poids ou plus, notamment de 99% en poids ou plus, par exemple de 100% en poids.
Procédé de préparation :
Un procédé de préparation d'un composé selon l'invention comprend notamment les étapes suivantes :
(1 ) couplage d'un dérivé aminé de formule (I I) suivante :
Figure imgf000023_0001
dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus,
avec un dérivé carbonylé de formule (II I ) suivante :
Figure imgf000023_0002
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus,
pour donner un composé de formule (I ) avec R2 = H,
(2) éventuellement alkylation de l'aminé du composé de formule (I) obtenu à l'étape qui précède pour donner un composé de formule (I) avec R2 = (Cr C6)alkyle,
(3) lorsque Ri représente OR5 avec R5≠ H, éventuellement déprotection de l'ester du composé de formule (I ) obtenu à l'étape qui précède pour donner un composé de formule (I ) avec Ri = OH, et
(4) éventuellement salification et/ou solvatation du composé de formule (I ) obtenu à l'étape qui précède pour donner un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule (I ).
Etape (1) :
Le couplage du dérivé aminé de formule (II) avec le dérivé carbonylé de formule (II I) peut être réalisé dans un solvant polaire tel que l'eau, l'isopropanol ou l'acétonitrile. La réaction pourra être réalisée en particulier à une température de 20 à 60°C. Ce couplage peut être réalisé en milieu acide, notamment en présence d'acide trifluoroacétique (TFA), en particulier pour des dérivés aminés de formule (II) pour lesquels COR1 ne représente pas un acide carboxylique (COOH).
Par exemple, lorsque le dérivé aminé de formule (II) est la dopa (3,4- dihydroxyphénylalanine), la réaction pourra être réalisée dans un solvant polaire tel que l'eau, avantageusement à une température comprise entre 20 et 40° C, notamment à environ 30° C.
Lorsque le dérivé aminé de formule (II) est un ester de la dopa (Ri = OR5), la réaction pourra être réalisée dans un solvant polaire tel que l'isopropanol ou l'acétonitrile, avantageusement à une température comprise entre 30 et 60° C, notamment à environ 50° C.
Etape (2) :
L'alkylation d'une aminé est une réaction bien connue de l'homme du métier qui connaît les conditions réactionnelles à mettre en œuvre.
Elle peut être réalisée par exemple par réaction de l'aminé avec un (d-C6)halogénoalcane de formule Alk-Hal avec Alk représentant un groupe (d-C6)alkyle tel que défini ci-dessus et Hal représentant un atome d'halogène tel que défini ci-dessus. De préférence, l'atome d'halogène sera un atome de brome, de chlore ou d'iode.
Etape (3) :
La déprotection de la fonction ester (COR1 = COOR5) du composé de formule (I) pour donner un composé de formule (I) portant une fonction acide carboxylique (COR1 = COOH) peut être réalisée dans des conditions bien connue de l'homme du métier (voir par exemple "Greene's Protective Groups In Organic Synthesis", 4th édition, 2007, John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey).
Lorsque l'ester est un ester benzylique, le groupement benzyle pourra être éliminé par hydrogénation, par exemple en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que Pd/C sous atmosphère d'hydrogène.
Lorsque l'ester est un ester méthylique, le groupement méthyle pourra être éliminé par traitement acide, notamment en présence l'eau. L'acide pourra être par exemple de l'acide paratoluènesulfonique. Etape (4) :
L'étape de salification pourra être réalisée dans des conditions bien connues de l'homme du métier, en présence d 'un acide ou d 'une base pharmaceutiquement acceptable.
Lorsque le composé se trouve sous une forme solvatée, cette solvatation a généralement lieu dans la dernière étape du procédé, le solvant de la forme solvatée étant dans ce cas le solvant du milieu réactionnel.
Le composé selon l'invention obtenu par le procédé décrit ci-dessus pourra être séparé du milieu réactionnel par des méthodes bien connues de l'homme du métier, comme par exemple par extraction, évaporation du solvant ou encore par précipitation et filtration.
Le composé pourra être par ailleurs purifié si nécessaire par des techniques bien connues de l'homme du métier, comme par recristallisation si le composé est cristallin, par distillation, par chromatographie sur colonne sur gel de silice ou encore par chromatographie liquide haute performance (H PLC).
La présente invention est illustrée par les exemples non limitatifs ci-dessous. EXEMPLES
I - Obtention des composés selon l'invention
Deux procédés de synthèse distincts ont été utilisés :
(1 ) un procédé par condensation directe d 'un aldéhyde ou d 'une cétone sur la L-dopa (pour obtenir un composé de formule (I ) avec R = H), et
(2) un procédé par condensation d'un aldéhyde ou d 'une cétone sur un ester de la L-dopa (pour obtenir un composé de formule (I) avec R ≠ H), éventuellement suivi d'une étape de déprotection de l'ester (pour obtenir un composé de formule (I ) avec R = H).
Pour la préparation de composés selon l'invention avec R2 = OH, le procédé (2) est préféré, en particulier pour la synthèse à partir de cétones, dans la mesure où il est plus rapide et donne de meilleurs rendements.
D'autres produits ont également été extraits de graines de Mucuna pruriens. Procédé (1) - Préparation directe à partir de L-dopa - procédure générale :
Figure imgf000026_0001
A une solution de L-dopa (300 mg, 1 ,52 mmol, 1 equiv) dans de l'eau (20 mL) est ajoutée l'aldéhyde [1 ,1 equiv]. Après 4 jours d'agitation à 30° C, l'eau est évaporée sous vide à l'aide d'un évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est dissous dans de l'acide acétique (20%) et la tétrahydroisoquinoléine selon l'invention est obtenue sous forme de cristaux.
Procédé (2) - Préparation directe à partir d'un ester de la L-dopa - procédure générale avec l'ester benzylique :
Figure imgf000026_0002
L'ester de benzyle de la L-dopa (0,287 g, 1 mmol, 1 equiv) est dissout dans de l'acetonitrile (3 mL). L'aldéhyde ou la cétone (1 ,1 equiv) est ajouté à 0° C sous argon, puis l'acide trifluoroacétique (TFA) (0,1 14 g, 1 mmol, 1 equiv) et le milieu réactionnel est agité à 50° C pendant 12h. Après refroidissement à température ambiante, le solvant est évaporé. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur silice avec un mélange dichloromethane : MeOH adjuvé de 0,2% d'acide formique pour obtenir la tétrahydroisoquinoléine selon l'invention sous forme d'ester de benzyle.
Figure imgf000026_0003
La tétrahydroisoquinoléine sous forme d'ester de benzyle (1 mmol) peut ensuite être dissoute dans du méthanol (5 mL) et Pd/C 10% (0,1 g/g de produit) est ajouté à température ambiante. Le milieu réactionnel est agité sous une atmosphère d'hydrogène pendant 2h. Après filtration du milieu réactionnel sur célite, la tétrahydroisoquinoléine selon l'invention sous forme d'acide carboxylique est obtenue.
Ce procédé a également été mis en œuvre avec l'ester méthylique de la L-dopa, la première étape étant similaire à celle réalisée avec l'ester benzylique et la seconde étape étant réalisée via une hydrolyse acide selon la procédure générale ci-dessous.
Figure imgf000027_0001
A la tétraisoquinoléine (2.5 mmol) sous forme d'ester de méthyle dissoute dans l'isopropanol (20 ml_) est ajouté de l'acide paratoluènesulfonique monohydraté (0.25 mmol) et de l'eau (5 ml_) et le mélange est porté à reflux pendant 24 h, puis concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur silice avec un mélange dichlorométhane : MeOH adjuvé de 0,2% d'acide formique pour obtenir la tétrahydroisoquinoléine selon l'invention sous forme d'acide carboxylique. Procédure d'extraction :
De la poudre de graines de Mucuna pruriens a été soumise à une chromatographie sur colonne de gel de silice avec une élution au mélange de solvant suivant : iPrOH/AcOEt/H20/HC02H (20 : 19 : 10 : 1 ). La fraction 7 contenant entre autre le produit 15 a été ensuite soumise à une chromatographie CLHP préparative avec une colonne SUNFIRE™ C18 (19x150 mm, 5μιη) avec un gradient de solvant H2O(0,2%TFA)/MeOH et un développement de 2% à 10% de MeOH en 10 min, puis de 10% à 100% de MeOH en 10 minutes.
Produits synthétisés ou extraits :
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Mélange de diastéréoisomères (2) - 1ère ci s (8a) : trans (8b) VA. étape 1H NMR (300 MHz, Methanol- d4) δ 7.53 - 7.37 (m, 5H), 6.94
(s, 0.5H, cis isomère), 6.84 (S,
0.5 H, trans isomère), 6.58 (S, 0.5H,
as isomère ),6.56 (s, 0.5H , trans
isomère ) 5.35 (d, J = 12.0 Hz,
1H), 5.29 (d, J = 12.0 Hz, 1H),
4.73 (dd, J = 12.5, 4.9 Hz, 1H,
Figure imgf000030_0001
trans isomère), 3.88 (S, 1.5H, cis
isomère ), 3.77 (s, 1.5H , trans
isomère ), 3.30-3.90 (m, 2H), 1.88
(S, 1.5H , trans isomère), 1.83 (S,
1.5H, cis isomère).
Mélange de diastéréoisomères (2) à partir cis (9a) : trans (9b) 1:1. de l'ester 1H NMR (300 MHz, Methanol- benzylique d4) δ 7.53 - 7.37 (m, 5H), 6.94
(s, 0.5H), 6.84 (s, 0.5H), 6.58
(s, 0.5H), 6.56 (s, 0.5H) 5.35
(d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.29 (d, J
= 12.0 Hz, 1H), 4.73 (dd, J =
Figure imgf000030_0002
12.5, 4.9 Hz, 1H), 3.88 (s,
1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.90- 3.30 (m, 2H), 1.88 (s, 1.5H),
1.83 (s, 1.5H).
1H NMR (300 MHz, Methanol- (2) - 1ère d4) δ 7.46 - 7.32 (m, 5H), 6.98 étape (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.30 (dd,
10 J = 12.2 Hz, 1H), 5.23 (dd, J =
12.2 Hz, 1H), 3.05 (dd, J =
Figure imgf000030_0003
16.4, 5.3 Hz, 1H), 2.93 (dd, J
= 16.4, 10.0 Hz, 1H), 2.99 (m,
Figure imgf000031_0001
(dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1 H),
3.06 (t, J = 12.0 Hz, 1 H).
Les composés 12 et 14 sont des composés présents dans la plante Mucuna pruriens (cf. Misra L , Wagner H, Phytochemistry 2004, 65, 2525-2567). Il a également été mis en évidence que les composés 3, 7a et 15 sont également présents dans cette même plante.
Il - Activité inhibitrice de la COMT des composés selon l'invention
Les composés synthétisés ont été testés sur l'enzyme cible COMT.
L'enzyme extraite de cerveau de rats est mise en présence de L-dopa, et le produit 3-OMD est mesuré par spectrométrie de masse. L'ajout de concentrations croissantes d'inhibiteur diminue la formation de 3-OMD. La courbe de concentration de 3-OMD donne l'ICso de l'inhibiteur.
Ainsi, dans un tube type Eppendorf, 20 μΐ de L-Dopa à 20 mM est incubé dans une solution aqueuse d'HCl à 0,01 mM, auquel est ajouté 40 μΐ d'homogénat de foie, 40 μΐ de SAM à 10 mM dans un tampon de CH3COONH4 (0,5M à pH 7,4) et 20 μΐ de MgCl2 à 50 mM dans un tampon de CH3COONH4 (0,5M à pH 7,4) et 80 μΐ de tampon CH3COONH4 (0,5M à pH 7,4). Après 30 min à 37° C, la réaction est stoppée par addition de 50 μΐ d'HCl04 4M. Le mélange est ensuite centrifugé et le surnageant est ensuite injecté dans un équipement HPLC-MS pour analyse de 3-OMD. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau ci-dessous :
Composé testé IC5o exp (μΜ)
7 9
4 45
9 90
14 125
3 220
5 305
15 370 III - Cytotoxicité
La cytotoxicité des composés synthétisés a également été testée selon le protocole décrit dans : Jiménez, N. , Krouwer, V. & Post, J. A new, rapid and reproducible method to obtain high quality endothelium in vitro. Cytotechnology 65, 1 -14 (2012).
Les produits 7, 14, 3, 15, 12, 13 testés à 10 μΜ n'ont pas montré de cytotoxicité sur la lignée HUVEC.
IV - Conclusion
Les composés tétrahydroisoquinoléines selon l'invention possèdent une activité inhibitrice marquée sur COMT contenue dans des extraits de cerveaux de rats avec absence de cytotoxicité sur cellules HUVEC permettant d'envisager leur utilisation comme inhibiteur de COMT.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) ci-dessous :
Figure imgf000034_0001
ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
dans laquelle :
- Ri représente OR5, NR6R7 ou NR8OR9,
R2 représente H ou (d-C6)alkyle,
R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, R10, CORn , COORi2 ou
Rs, RÔ, R7, Rs et R9 représentent, indépendamment les uns des autres, H , (Cr C6)alkyle, aryle, aryl-(d-C6)alkyle ou (d-C6)alkyl-aryle, et
R10, R11 , R12, R13 et R14 représentent, indépendamment les uns des autres, H , (Cr Cô)alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué ou un hétéroaryle éventuellement substitué,
à l'exclusion des composés ci-dessous :
Figure imgf000034_0002
bromhydrate, 8/234333
34
sous forme de base libre, de chlorhydrate ou de
Figure imgf000035_0001
sous forme de base libre, de chlorhydrate ou de bromhydrate,
Figure imgf000035_0002
sous forme de base libre, de chlorhydrate ou de bromhydrate,
Figure imgf000035_0003
sous forme de base libre, de chlorhydrate bromhydrate,
Figure imgf000035_0004
sous forme de base libre, de chlorhydrate
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
2. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que Ri représente un groupe OR5.
3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que R5, RÔ, R7, Rs et R9 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (Cr C6)alkyle, aryle ou aryl-(d -C6)alkyle.
4. Composé l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R5 représente (d -C6)alkyle, aryle ou aryl-(d -C6)alkyle.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R5, RÔ, R7, Rs et R9 représentent, indépendamment les uns des autres, H, (Cr Cô)alkyle ou aryl-(d -C6)alkyle.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R5 représente (d -C6)alkyle ou aryl-(d -C6)alkyle.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, R10, CORn ou COOR12.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que R10, R11 , R12, R13 et Ri4 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (d-C6)alkyle, hétéroaryle ou aryle, de préférence (d-C6)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène, (Ci-C&)alkyle, aryle, OR20, NR21 R22, COR23, COOR24 et CONR25R26, avec R20 à R26 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (d-C6)alkyle.
9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que R10, R11 , R12, R13 et Ri4 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (d-C6)alkyle, hétéroaryle ou aryle, de préférence (d-C6)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène, (d-C6)alkyle, aryle, OR20 et NR21 R22, avec R20, R21 et R22 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (d-C6)alkyle.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que :
- Ri représente OR5,
R2 représente H ou (d-C6)alkyle, en particulier H,
R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, R10, CORn ou COOR12, R5 représente H, (d-C6)alkyle ou aryl-(d-C6)alkyle, et
R10, R11 et R12 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (d-C6)alkyle, hétéroaryle ou aryle, de préférence (d-C6)alkyle ou aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi un halogène, (d-C6)alkyle, aryle, OR20 et NR21 R22, avec R20, R21 et R22 représentant, indépendamment les uns des autres, H ou (d-C6)alkyle.
11. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que Ri représente OH, benzyloxy (OBn) ou méthoxy (OMe).
12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 , caractérisé en ce que R2 représente H.
13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'au moins l'un de R3 et R4 représente CORn ou COOR12, de préférence COOR12.
14. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que R3 représente CORn ou COOR12, de préférence COOR12, et R4 représente R10.
15. Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce que R10, R et R12 représentent, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (d-C6)alkyle, et de préférence R10 représente H ou (d-C6)alkyle, R représente (d-C6)alkyle et R12 représente H.
16. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés ci-dessous :
Figure imgf000039_0001
39
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
et es ses et/ou sovates p armaceutiquement accepta es e ceux-ci.
17. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés ci-dessous :
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
et les sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci.
18. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 ou l'un composés ci-dessous : te te
Figure imgf000043_0001
sous forme de base libre, de chlorhydrate bromhydrate,
Figure imgf000043_0002
sous forme de base libre, de chlorhydrate bromhydrate,
Figure imgf000044_0001
sous forme de base libre, de chlorhydrate bromhydrate,
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0003
Figure imgf000045_0001
pour son utilisation comme médicament.
19. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 ou l'un composés ci-dessous :
Figure imgf000045_0002
sous forme base libre, de chlorhydrate bromhydrate, 8/234333
45
sous forme de base libre, de chlorhydrate ou de
Figure imgf000046_0001
sous forme de base libre, de chlorhydrate ou de bromhydrate,
Figure imgf000046_0002
sous forme de base libre, de chlorhydrate ou de bromhydrate,
Figure imgf000046_0003
sous forme de base libre, de chlorhydrate bromhydrate,
Figure imgf000046_0004
sous forme de base libre, de chlorhydrate
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
pour son utilisation comme inhibiteur de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT).
20. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 ou l'un des composés ci-dessous :
Figure imgf000048_0002
sous forme de base libre, de chlorhydrate 8/234333
48
sous forme de base libre, de chlorhydrate ou de
Figure imgf000049_0001
sous forme de base libre, de chlorhydrate ou de bromhydrate,
Figure imgf000049_0002
sous forme de base libre, de chlorhydrate ou de bromhydrate,
Figure imgf000049_0003
sous forme de base libre, de chlorhydrate bromhydrate,
Figure imgf000049_0004
sous forme de base libre, de chlorhydrate
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
pour son utilisation dans le traitement d 'une maladie impliquant la COMT telle que la maladie de Parkinson, la maladie d 'Alzheimer, la dépression ou la schizophrénie.
21 . Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 ou l'un des composés ci-dessous :
Figure imgf000051_0002
sous forme de base libre, de chlorhydrate 8/234333
51
sous forme de base libre, de chlorhydrate ou de
Figure imgf000052_0001
sous forme de base libre, de chlorhydrate ou de bromhydrate,
Figure imgf000052_0002
sous forme de base libre, de chlorhydrate ou de bromhydrate,
Figure imgf000052_0003
sous forme de base libre, de chlorhydrate ou de bromhydrate,
Figure imgf000052_0004
sous forme de base libre, de chlorhydrate
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
pour son utilisation dans le traitement de la maladie de Parkinson, la maladie d 'Alzheimer, la dépression ou la schizophrénie.
22. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 ou l'un des composés ci-dessous :
Figure imgf000054_0002
sous forme de base libre, de chlorhydrate 8/234333
54
sous forme de base libre, de chlorhydrate ou de
Figure imgf000055_0001
sous forme de base libre, de chlorhydrate ou de bromhydrate,
Figure imgf000055_0002
sous forme de base libre, de chlorhydrate ou de bromhydrate,
Figure imgf000055_0003
sous forme de base libre, de chlorhydrate bromhydrate,
Figure imgf000055_0004
sous forme de base libre, de chlorhydrate
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
23. Composition pharmaceutique selon la revendication 22, pour son utilisation dans le traitement d'une maladie impliquant la COMT telle que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la dépression ou la schizophrénie.
24. Composition pharmaceutique selon la revendication 22 ou 23, pour son utilisation dans le traitement de la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la dépression ou la schizophrénie.
25. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 comprenant les étapes suivantes :
(1 ) couplage d'un dérivé aminé de formule (II) suivante :
Figure imgf000057_0002
dans laquelle Ri est tel que défini à la revendication 1 ,
avec un dérivé carbonylé de formule (III) suivante :
Figure imgf000057_0003
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1 ,
pour donner un composé de formule (I) selon la revendication 1 avec R2 = H, (2) éventuellement alkylation de l'aminé du composé de formule (I) obtenu à l'étape qui précède pour donner un composé de formule (I) selon la revendication 1 avec R2 = (C CôJalkyle, (3) lorsque Ri représente ORs avec R5≠ H, éventuellement déprotection de l'ester du composé de formule (I) obtenu à l'étape qui précède pour donner un composé de formule (I ) selon la revendication 1 avec Ri = OH, et
(4) éventuellement salification et/ou solvatation du composé de formule (I) obtenu à l'étape qui précède pour donner un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule (I) selon la revendication 1.
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