WO1999047494A1 - Nouveaux derives bis-benzamides, leur procede de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme medicament - Google Patents

Nouveaux derives bis-benzamides, leur procede de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme medicament Download PDF

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WO1999047494A1
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Michel Perez
Serge Halazy
Dominique Perrin
Bridget Hill
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Pierre Fabre Medicament
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
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Definitions

  • the present invention relates to new bis-benzamide derivatives, their manufacturing process, the pharmaceutical compositions containing them and their use as medicaments.
  • the poly (ADP-ribose) synthetase enzyme also called poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) is a nuclear enzyme, abundant in higher eukaryotes which catalyzes the polymerization of the ADP-ribose residue to form a poly (ADP-ribose) covalently linked to nuclear protein acceptors such as PARP itself (self-modification), topoisomerases and histones, thus altering their function (Althous, Richter C, Mol. Biol. Biochem. Bichem. Biophys. 37, 1-125, 1987).
  • the activity of the PARP enzyme is clearly stimulated by the injury of one or two strands of DNA and it has been shown that PARP plays a decisive role in repairing these lesions and therefore in controlling the DNA replication, differentiation and cell proliferation (Lautier et al., Mol. Celi. Biochem. 122, 171-193; 1993; Lindahl et al., Trends Biochem. Sci. 28, 405-411; 1995; Oei et al., Rev. Physiol. Biochem. Phar acol. 131, 127-174; 1997).
  • PARP has a higher enzymatic activity in certain malignant or transformed cell lines in comparison with normal lines.
  • PARP inhibitors find their usefulness as anticancer agents, capable of potentiating the action of cancerous agents used in human therapy and of preventing the resistance of certain tumors to treatments by ionizing radiation (radiotherapy).
  • Inhibition of PARP also finds utility in the treatment of neurodegenerative diseases. Indeed, it has recently been shown that glutamate stimulates the activity of PARP in neuronal cells in culture and that PARP inhibitors can protect from the neurocytotoxicity induced by glutamate, in vitro (C. Cosi et al., J Neurosci, Res., 39, 38-46, 1994). It has also been suggested (Zhang J. et al., J. Neurochemistry, 65, 1411-1414, 1995) and that the activity of PARP at the level of neuronal cells can be used as an indicator of neurotoxicity linked to lesions of the brain. Of these cells. More recent studies using in vivo models of neurodegeneration induced either by MPTP (C.
  • PARP activation - induced by DNA strand damage which can be caused by radicals such as the superoxide anion, the hydroxyl radical but also NO or peroxynitrite (C. Szab ⁇ , Free radical Biol. Med. 21 , 855-869, 1996) - contributes to cell damage in various pathophysiological conditions such as for example inflammation, diabetes, progression of atherosclerosis.
  • PARP also plays a decisive role at the cardiovascular level and recent studies show, among other things, that PARP inhibitors represent a new therapeutic approach for the treatment of septic shock (F. Chabot et al., Br. J. Pharmacol. , 121, 485, 1997) and for the treatment of lesions following the ischemia-reperfusion and the 'restenosis (C. Thiemermann, PNAS, 94, 679, 1997).
  • PARP inhibitors such as benzamide, 3-amino-benzamide, 1,5-dihydroxyisoquinoline have been described and characterized but, although they have been shown to be particularly useful for highlighting the role of PARP and its implications in human therapy, these inhibitors are insufficiently potent and selective and therefore there remains a significant need for identification of new PARP inhibitors which will find their usefulness as drugs.
  • the present invention relates to a new class of PARP inhibitors which differ from all the closest derivatives of the prior art by their original chemical structure and their remarkable biological profile.
  • Patent application WO-9520952 which claims the use of known PARP inhibitors (for example benzamide) for the prevention or treatment of diseases caused by the neurotoxicity of NMDA.
  • Patent application WO-9524379 which claims 3-oxybenzamide and quinazolinone derivatives to improve the cytotoxicity of anticancer agents and radiotherapy.
  • Patent application US-5473074 which claims new isoquinolinone derivatives useful for the treatment of cancer and viral infections such as HI.
  • Patent application US-5482975 which claims 3-nitrobenzamide for the treatment of cancer and viral infections.
  • Patent application WO-9639380 which claims bis-arylsulfonylaminobenzamide derivatives as factor Xa inhibitors.
  • Patent application WO-9704771 which claims benzimidazole derivatives as PARP inhibitors.
  • the present invention relates to compounds of general formula (I)
  • L represents U, COL ', COL'CO, COOL', COOL'OCO, CONHL ', CONHL'NHCO, CONHL'OCO, CONHL'CO in which L 'represents - (CH 2 ) n -, - (CH 2 ) m -NR (CH 2 ) P -, - (CHz greed-NR tCH î NR 'tCHjJp-, - (CH 2 ) m -S- (CH 2 ) p -, - (CH 2 ) m -CO-
  • R represents a hydrogen or a linear or branched alkyl residue comprising from 1 to 6 carbon atoms, a benzyl or phenethyl residue.
  • R-, and R'-i identical or different, represent a hydrogen, R " 1 t COR” ⁇ , SO ⁇ R'Y COCF 3 .
  • R "1 represents a linear or branched alkyl residue comprising from 1 to 6 carbon atoms, a benzyl or phenethyl residue.
  • R 2 and R 3 identical or different, represent H, OH, R" - ,, OR " 1 t SR " ⁇ , NR-i-R'Y F,
  • R ' 2 represents H, OH, R "- ,, OR" - ,, SR'Y NRiR'Y F, CF 3 being understood that, if R 2 represents OH or NR-iR'-i, then R ' 2 necessarily represents H or R'Y,
  • Ar represents a phenyl residue to which the two residues to which it is attached can be in different relative positions, and which can be substituted in various positions by R 'OH, OR "- ,, SR'Y NR ⁇ YF, Cl, Br, CF 3 , NO 2 or CN.
  • Cycloalkyle represents a residue chosen from a saturated hydrocarbon ring • comprising from 1 to 7 carbon atoms, on which the two substituents
  • . can be attached in different relative positions; their physiologically acceptable salts, hydrates and solvates for therapeutic use.
  • a particularly preferred class of compounds corresponds to the compounds of general formula (I) in which X and Y represent NH.
  • Another class of compounds more particularly appreciated in the context of the present invention corresponds to the compounds of general formula (I) in which Y represents NR, R being defined as above.
  • Another class of compounds more particularly appreciated in the context of the present invention corresponds to the compounds of general formula (I) in which Y represents a piperazinyl residue.
  • Another class of compounds more particularly appreciated in the context of the present invention corresponds to the compounds of general formula (I) in which L represents COOL'OCO, CONHL'NHCO or COOL'NHCO;
  • Another class of compounds more particularly appreciated in the context of the present invention corresponds to the compounds of general formula (I) in which X and Y are identical, the relative positions of the carboxamide group on the aromatic ring to which it is attached are identical and L represents L ', COL'CO, COOL'OCO or CONHL'NHCO.
  • L 'can also represent (CH 2 ) m -NR 1 (CH 2 ) P , (CH 2 ) m -NRr (CH 2 ) q -NRY (CH 2 ) p or (CH 2 ) m -NR r (CH 2 ) q -O- (CH 2 ) p .
  • L 'can preferably represent (CH 2 ) m -O- (CH 2 ) p , (CH 2 ) m -S- (CH 2 ) q or (CH 2 ) m -O- (CH 2 ) q -O- (CH 2 ) p .
  • the present invention also includes the process for the preparation of the compounds of general formula (I) described above, characterized in that a benzamide derivative of general formula (II) is condensed
  • the preparation of the compounds of formula (I) will be carried out by condensation of an amine of formula (II) with a precursor of formula (III) in which L represents U and P represents a leaving group chosen from a halogen (chlorine, bromine or iodine), an o-tosylate, o-mesylate or o-triflate and the reaction will be carried out in the presence of a organic or inorganic base (for example NaH, 'BuOK, DMAP, Et 3 N, K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 ) in a polar solvent (t-butanol, DMF, THF, DMSO) at a temperature between 0 ° C and 100 ° C.
  • a polar solvent for example NaH, 'BuOK, DMAP, Et 3 N, K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3
  • a polar solvent t-butanol, DMF, THF, DMSO
  • the compounds of general formula (I) in which L represents COL 'or COL'CO are prepared by condensation of an amine of general formula (II) with an electrophile of general formula (III) in which L represents COL 'or COL'CO, Y is defined as above and P represents a leaving group such as chlorine, or P represents OH, or also P, with the carbonyl to which it is attached represents the activated form of a carboxylic acid suitable for the formation of an amide by condensation with an amine, by the various methods and techniques well known to those skilled in the art for preparing an amide by condensation of a aniline or an arylpiperazine with a carboxylic acid derivative.
  • the preparation of the compounds of formula (I) involves the condensation of the intermediates of formula (II) with derivatives of formula (III ) in which L represents CONHL ', CONHL'CO, CONHL'OCO or CONHL'NHCO and P represents Cl, by methods and techniques well known to those skilled in the art for preparing urea by condensation of an amine with carbamoyie chloride.
  • An alternative method for preparing the compounds of formula (I) in which L represents CONHL ', CONHL'CO, CONHL'OCO or CONHL'NHCO consists in condensing an amine of general formula (II) with an isocyanate of general formula (V)
  • L ′′ represents L ′, L'CO, OCO or NHCO by the methods and techniques well known to those skilled in the art for preparing a urea by condensation of an amine with an isocyanate.
  • an alternative but particularly appreciated synthesis method consists in condensing at least two equivalents of an amino benzamide of general formula (II) defined as above with an ambident electrophile of general formula (X) L- (X)
  • X, L and Y are defined as above by the methods and techniques well known to those skilled in the art for hydrolyzing an aromatic nitrite to benzamide such as for example the use of Amberiite resin in the presence of water and d ethanol, the use of KOH or the use of the NaOH / H 2 O 2 system in a methanol, THF mixture.
  • a compound of general formula (I) in which L 'represents (CH 2 ) m -N (COR " 1 ) - (CH 2 ) p can be prepared from a compound of general formula (I) in which L 'represents (CH 2 ) m -NH- (CH 2 ) p by reaction with a derivative of a carboxylic acid of formula R "-j COOH such as for example R' ⁇ COCI, in the presence of a base such as Et 3 N, 10
  • a polar aprotic solvent such as CH 2 CI 2 , THF or DMF
  • a compound of general formula (I) which comprises a basic amine in the salt state for example salt by addition with an acid
  • this can be achieved by treating the free base of general formula (I ) comprising a basic amine, with an appropriate acid (for example HCI, HBr, H 2 SO 4 , tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid or methanesulfonic acid), preferably in equivalent quantity.
  • an appropriate acid for example HCI, HBr, H 2 SO 4 , tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid or methanesulfonic acid
  • the new compounds of general formula (I) When the new compounds of general formula (I) have one or more asymmetric centers, they can be prepared in the form of a racemic mixture or in the form of enantiomers, either by enantioselective synthesis or by resolution.
  • the present invention also relates to the compounds of general formula (I) capable of being obtained according to the method described above, for their application as therapeutically active substances.
  • the compounds of the present invention as therapeutically active substances are in particular useful for the treatment or the prevention of disorders linked to the activity of the enzyme poly (ADP-ribose) polymerase, - cerebrovascular accidents, ischemias, restenosis and atherosclerosis, 11
  • the present invention further extends to products containing a compound of general formula (I) used as a therapeutically active substance, and at least one cytotoxic agent as a combination product for simultaneous, separate or spread over time use for treatment or cancer prevention.
  • the present invention relates to the use of a product as described above for manufacturing a medicament intended to be used in combination with radiotherapy.
  • the present invention also relates to the products containing a compound of general formula (I) used as a therapeutically active substance, and a neuroprotective agent as a combination product for simultaneous, separate or spread over time use for the treatment or prevention of neurodegenerative diseases.
  • the present invention also relates to the compositions consisting of at least one compound of formula (I) in the pure state optionally in the form of a physiologically acceptable salt or associated with any other pharmaceutically compatible product, which may be inert or physiologically active.
  • the compositions according to the invention can be used by the oral, nasal, parenteral, rectal or topical route.
  • compositions containing, as active ingredients, a compound of general formula (I) or a physiologically acceptable salt of a compound of formula (I), and one or more therapeutic agents .
  • Therapeutic agents can be anticancer agents such as, for example, cytotoxic anticancer agents such as navelbine, vinflunine, taxol, taxoter, 5-fluorouracil, methotrexate, doxorubicin, camptothecin, etoposide, cisplatin or the BCNU or temozolmide.
  • cytotoxic anticancer agents such as navelbine, vinflunine, taxol, taxoter, 5-fluorouracil, methotrexate, doxorubicin, camptothecin, etoposide, cisplatin or the BCNU or temozolmide.
  • solid compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) can be used.
  • compositions the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • these compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more 12
  • lubricants such as magnesium stearate or talc, a colorant, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers.
  • Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.001 g and 1 g (preferably between 0.005 g and 0.25 g) per day, preferably orally for an adult with unit doses ranging from 0.1 mg to 500 mg of active substance, preferably from 1 mg to 50 mg.
  • compositions according to the invention illustrate compositions according to the invention [in these examples, the term "active component designates one or more (generally one) of the compounds of formula (I) according to the present invention. 13
  • Compound 2 is prepared from 1,3-propanediol (192 mg; 2.53 mmol) and 3-aminobenzamide (688 mg; 5.06 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 1. The pure compound is isolated in the form of a white powder (784 mg; 77%).
  • Compound 4 is prepared from 1,5-pentanediol (0.30 ml; 2.88 mmol) and 3-aminobenzamide (785 mg; 5.76 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 1 The pure compound is isolated in the form of a white powder (867 mg; 70%).
  • Compound 5 is prepared from 1,6-hexanediol (288 mg; 2.44 mmol) and 3-aminobenzamide (664 mg; 4.88 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 1. The pure compound is isolated in the form of a white powder (666 mg; 62%).
  • Example 1 The compound is isolated in the form of a white powder (848 mg; 73%).
  • Compound 7 is prepared from 1,8-octanediol (370 mg; 2.53 mmol) and 3-aminobenzamide (688 mg; 5.06 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 1. The compound is isolated in the form of a white powder (722 mg; 60%).
  • the organic phase is separated and then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
  • the syrup obtained is purified by chromatography on a silica column, eluted with a dichloromethane / methanol 30/1 mixture. The pure product is isolated in the form of white crystals (1.75 g; 56%).
  • Compound 9 is prepared from 3-aminobenzonitrile (1.0 g; 8.46 mmol) and azeoyie chloride (0.83 ml; 4.23 mmol) according to the procedure described for the preparation of the example 8. The compound is isolated in the form of a white powder (135 mg; 16%).
  • Compound 11 is prepared from 3-cyanophenylisocyanate (601 mg; 4.16 mmol) and from 1,4-cyclohexamidiamine (238 mg; 2.08 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 10. The product 11 is isolated in the form of white crystals (180 mg; 20% (2 steps)).
  • Compound 12 is prepared from 3-cyanophenylisocyanate (400 mg; 2.78 mmol) and from 1,3-diaminopropane (0.12 ml; 1.39 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 10
  • Product 12 is isolated in the form of a white powder (417 mg; 76%).
  • Compound 14 is prepared from intermediate 13A (311 mg; 1.52 mmol) and 3-piperazin-1-yl-benzamide (622 mg; 3.04 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 13. Compound 14 is isolated in the form of a white powder (620 mg; 60% for the two steps).
  • Compound 15 is prepared from ethylene glycol (178 mg; 2.88 mmol) and 3-piperazin-1-yl-benzamide (1.18 g; 5.76 mmol) according to the procedure described for the preparation. of Example 1. Compound 15 is isolated in the form of white crystals (666 mg; 44%).
  • Compound 16 is prepared from 1,3-propanediol (219 mg; 2.88 mmol) and from 3-piperazin-1-yl-benzamide (1.18 g; 5.76 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 1. Compound 16 is isolated in the form of white crystals (825 mg; 53%).
  • Compound 17 is prepared from 1,4-butanediol (220 mg; 2.44 mmol) and 3-piperazin-1-yl-benzamide (1.0 g; 4.88 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 1. Compound 17 is isolated in the form of white crystals (916 mg; 68%).
  • Compound 18 is prepared from 1,5-pentanediol (0.32 ml; 3.03 mmol) and 3-piperazin-1-yl-be ⁇ zamide (1.25 g; 6.06 mmol) according to the procedure. described for the preparation of Example 1. Compound 18 is isolated in the form of white crystals (1.24 g; 72%).
  • Compound 19 is prepared from 1,4-benzene-dimethanol (253 mg; 1.83 mmol) and 3-piperazin-1-yl-benzamide (750 mg; 3.66 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 1. Compound 19 is isolated in the form of white crystals (430 mg; 41%).
  • Compound 20 is prepared from 1,4-cyclohexanediol (cis / trans mixture) (212 mg; 1.83 mmol) and 3-piperazin-1-yl-benzamide (750 mg; 3.66 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 1.
  • Compound 20 is isolated in the form of a white solid (712 mg; 71%). This compound is in fact a mixture of two different isomers which are separated by selective crystallization in ethyl acetate to lead to:
  • Compound 21 is prepared from ethylene glycol (81 ⁇ l; 1.46 mmol) and 2-piperazin-1-yl-benzamide (600 mg; 2.92 mmol) according to the procedure described for the preparation of the Example 1. Compound 21 is isolated in the form of a white powder (152 mg; 20%). 1 H NMR, DMSO-d6 (ppm): 2.90 t, 8H; 3.55 broad s, 8H; 4.25 s, 4H; 7.10-
  • Compound 22 is prepared from 1, 3-propanediol (106 ⁇ l; 1.46 mmol) and 2-piperazin-1-yl-benzamide (600 mg; 2.92 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 1. Compound 22 is isolated in the form of a white powder (315 mg; 40%).
  • Compound 23 is prepared from 1,4-butanediol (129 ⁇ l, 1.46 mmol) and from 2-piperazin-1-yl-benzamide (600 mg; 2.92 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 1. Compound 23 is isolated in the form of white crystals (240 mg; 30%). 1 H NMR, DMSO-d6 (ppm): 1.72 s, 4H; 2.95 wide s, 8H ,; 3.59 broad s, 8H;
  • Compound 24 is prepared from 1,5-pentanediol (153 ⁇ l; 1.46 mmol) and 2-piperazin-1-yl-benzamide (600 mg; 2.92 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 1. Compound 24 is isolated in the form of a white powder (281 mg; 34%).
  • Compound 25 is prepared from 1,4-benzenedimethanol (202 mg; 1.46 mmol) and 2-piperazin-1-yl-benzamide (600 mg; 2.92 mmol). according to the procedure described for the preparation of Example 1. Compound 25 is isolated in the form of white crystals (189 mg; 20%).
  • Compound 26 is prepared from 1,4-cyclohexanediol (cis / trans mixture) (170 mg; 1.46 mmol) and 2-piperazin-1-yl-benzamide (600 mg; 1.46 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 1.
  • Compound 26 is isolated in the form of a white powder (216 mg; 26%). This product actually corresponds to a mixture (1/1) of isomers which are not separated.
  • Compound 27 is prepared from compound 27B (205 mg; 0.61 mmol) and 2-piperazin-1-yl-benzamide (125 mg; 0.61 mmol) according to the procedure described for the preparation of the Example 1.
  • the syrup obtained is purified by chromatography on silica eluted with a dichloromethane / methanol / ammonia mixture (95 / 4.5 / 0.5) to yield pure compound 27 in the form of a white powder (122 mg; 35%).
  • Compound 30 is obtained from compound 30A (614 mg; 1.83 mmol) and 3-amino-benzamide according to the procedure described for the preparation of Example 1. Compound 30 is obtained in the form of a beige powder (453 mg; 50%). 36
  • They can be prepared by direct compression or by passing through wet granulation.
  • the direct compression procedure is preferred, but it may not be suitable in all cases depending on the doses and the physical properties of the active component.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with lactose, starch and pregelatinized starch.
  • the mixed powders are moistened with purified water, they are granulated, dried, sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the lubricated granules are put into tablets as for the formulas by direct compression.
  • a coating film can be applied to the tablets using suitable film-forming materials, for example methylcellulose or hydroxy-propyl-methyl-cellulose, according to conventional techniques. Sugar tablets can also be coated.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with the other substances.
  • the mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 2 on an appropriate filling machine.
  • Other dosage units can be prepared by changing the filling weight and, if necessary, changing the size of the capsule. 38
  • the active component, the buffer, the flavor, the color and the preservative are dissolved in part of the water and the glycerin is added. The remainder of the water is heated to 80 ° C. and the sucrose is dissolved therein and then cooled. The two solutions are combined, the volume is adjusted and mixed. The syrup obtained is clarified by filtration.
  • a suspension of the active component in Witepsol H15 is prepared and introduced into a suitable machine with 1 g suppository molds.
  • Sodium chloride can be added to adjust the tone of the solution and adjust the pH to maximum stability and / or to facilitate the dissolution of the active component by means of a dilute acid or alkali or by adding salts 39
  • the solution is prepared, clarified and introduced into suitable size vials which are sealed by melting the glass.
  • the liquid for injection can also be sterilized by heating in an autoclave according to one of the acceptable cycles.
  • the solution can also be sterilized by filtration and introduced into a sterile ampoule under aseptic conditions.
  • the solution can be introduced into the ampoules in a gaseous atmosphere.
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and made into fine particles before mixing with lactose for tablets in a high energy mixer.
  • the powder mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 3 on an appropriate encapsulating machine.
  • the contents of the cartridges are administered using a powder inhaler.
  • Pressure aerosol with metering valve mg / dose for 1 can of micronized active ingredient 0.500 120 mg oleic acid Codex 0.050 12 mg trichlorofluoromethane for pharmaceutical use 22.25 5.34 g dichlorodifluoromethane for pharmaceutical use 60.90 14.62 g
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and put into the state of fine particles.
  • Oleic acid is mixed with trichlorofluoromethane at a temperature of 10-15 ° C and the drug is introduced into the solution using a mixer with a high shearing effect.
  • the suspension is introduced in measured quantity into aluminum aerosol cans on which are fixed appropriate metering valves delivering a dose of 85 mg of the suspension; dichlorodifluoromethane is introduced into the boxes by injection through the valves. 40
  • Buffer R 80 mM Tris, 8 mM DTT, 10 mM MgCI 2 , pH 8.0) qs 0.9 ml
  • the enzyme is purified from rat testes.
  • testes are homogenized in a Potter in the presence of a volume of buffer B (100 mM Tris HCI pH 8.0, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 5 mM DTT, 10% glycerol, 25 mM metabisulfite, 0 , 5 mg PMSF / ml, 0.3 M
  • buffer B 100 mM Tris HCI pH 8.0, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 5 mM DTT, 10% glycerol, 25 mM metabisulfite, 0 , 5 mg PMSF / ml, 0.3 M
  • the supernatant is filtered through a Millipore filter of 0.8 ⁇ m, and deposited on a Biorad column of 5 ml of hydroxylapatite. After washing with buffer B, the column is eluted sequentially with 100 mM of phosphate, 300 mM of phosphate, then 500 mM of phosphate, still in buffer B. The PARP elutes with 300 mM of phosphate. 41
  • the eluate containing PARP is diluted by half with buffer B without NaCl, and deposited on a column of double stranded cellulose DNA (Sigma) of volume 1 ml, tested in equilibrium with buffer B.
  • the column eluted sequentially with buffer
  • reaction mixture prepared on ice are added to 10 ⁇ l of the test product 10 ⁇ concentrated or of solvent and incubated for 20 minutes at 25 ° C.
  • the reaction is stopped by adding 100 ml of cold 50% TCA. After incubation on ice for 15 minutes, the reaction mixture is deposited on Whatman glass fiber filters. The filters are rinsed with 10% TCA, dried with ethanol, and the radioactivity is counted by scintillation.
  • the derivatives of the present invention are inhibitors of the PARP enzyme as shown by the inhibition studies which have been carried out with the method described above.
  • Line A549 human lung adenocarcinoma
  • Buffer B 100 mM Tris HCI pH 8.0, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 5 mM DTT, 10% glycerol, 25 mM metabisulfite, 0.5 mg PMSF-Pefabloc / ml, 0.3 M NaCI
  • PBS Sigma
  • the A549 cells are washed in the presence of PBS, detached in the presence of trypsin, washed in the presence of PBS, resuspended in buffer B, lysed by freezing / thawing, centrifuged at 12000 g in an Eppendorf centrifuge for 5 minutes.
  • the supernatant containing PARP is 42
  • the protein concentration is determined according to the Bradford method, and the PARP activity determined on 8 ⁇ g of proteins.
  • the derivatives of the present invention have been identified as PARP inhibitors at the cellular level.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La présente invention concerne des composés répondant à la formule générale (I) ainsi que leurs sels, hydrates et solvates physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique. La présente invention concerne également un procédé de préparation de ces composés, leur application en tant que substances thérapeutiquement actives ainsi que les compositions pharmaceutiques les contenant.

Description

"Nouveaux dérivés bis-benzamides, leur procédé de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicament"
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés bis-benzamides, leur procédé de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments.
L'enzyme poly(ADP-ribose) synthétase également appelée poly(ADP- ribose) polymérase (PARP) est une enzyme nucléaire, abondante chez les eucaryotes supérieurs qui catalyse la polymérisation du résidu ADP-ribose pour former un poly(ADP-ribose) lié de façon covalente sur des accepteurs protéiques nucléaires tels que la PARP elle-même (automodification), les topoisomérases et les histones, altérant ainsi leur fonction (Althous, Richter C, Mol. Biol. Biochem. Biophys. 37, 1-125, 1987). L'activité de l'enzyme PARP est clairement stimulée par la lésion d'un ou de deux brins de l'ADN et il a été démontré que PARP joue un rôle déterminant dans la réparation de ces lésions et dès lors dans le contrôle de la réplication de l'ADN, de la différenciation et de la prolifération cellulaire (Lautier et al., Mol. Celi. Biochem. 122, 171-193; 1993; Lindahl et al., Trends Biochem. Sci. 28, 405-411; 1995; Oei et al., Rev. Physiol. Biochem. Phar acol. 131, 127-174; 1997). D'autre part, il a également été démontré que PARP a une activité enzymatique plus importante dans certaines lignées cellulaires malignes ou transformées en comparaison de lignées normales. Enfin, il a été bien établi que l'activation de PARP prévient les phénomènes d'apoptose (Médecine/Sciences 11 , 1487-1488, 1995). La mise en évidence récente que certains inhibiteurs de PARP sont capables d'inhiber la prolifération de cellules cancéreuses ou de potentialiser l'activité anticancéreuse d'agents cytotoxiques (Chen G, Pan Q., Cancer Chemotherapy Pharmacology 22, 303, 1988 ; Kato et al., Anticancer Res. 8, 239, 1988 ; Weltin D., Oncology Res 6, 399-403, 1994) souligne l'importance de cette enzyme comme cible pour la conception d'agents thérapeutiques nouveaux, agissant comme inhibiteurs. Enfin, l'intérêt des inhibiteurs de PARP en chimiothérapie anticancéreuse a récemment été confirmé par les résultats obtenus avec des souris transgéniques déficientes en PARP et qui ont démontré que PARP, in vivo est un facteur de survie essentiel qui joue un rôle déterminant dans les mécanismes de réparation de l'ADN suite à des dommages induits par des agents cytotoxiques ou par irradiation de rayons gamma (cf. J. Ménissier, de Murcia et al., P.N.A.S. 94, 7303, 1997). Dès lors, les inhibiteurs de PARP trouvent leur utilité comme agents anticancéreux, capables de potentialiser l'action d'agents cancéreux utilisés en thérapeutique humaine et de prévenir la résistance de certaines tumeurs aux traitements par radiations ionisantes (radiothérapie).
L'inhibition de PARP trouve également une utilité dans le traitement de maladies neurodégénératives. En effet, il a été montré récemment que le glutamate stimule l'activité de PARP dans des cellules neuronales en culture et que des inhibiteurs de PARP peuvent protéger de la neurocytotoxicité induite par le glutamate, in vitro (C. Cosi et al., J. Neurosci. Res., 39, 38-46, 1994). Il a également été suggéré (Zhang J. et al., J. Neurochemistry, 65, 1411-1414, 1995) et que l'activité de PARP au niveau des cellules neuronales puisse être utilisée comme un indicateur de neurotoxicité liée aux lésions de l'ADN de ces cellules. Des études plus récentes mettant en oeuvre des modèles in vivo de neurodégénérescence induite soit par le MPTP (C. Cosi et al., Brain Res. 729, 264-269, 1996) soit par la méthamphétamine (C. Cosi et al., Brain Res. 735, 343- 348, 1996) montrent également l'importance de PARP dans les processus de neurodégénérescence et de neurotoxicité et mettent en évidence l'effet neuroprotecteur d'un inhibiteur de PARP : la benzamide. En conséquence, les inhibiteurs de PARP trouvent également leur utilité dans le traitement tant curatif que préventif des maladies liées aux processus de neurotoxicité comme l'accident vasculaire cérébral, la maladie de Huntington, la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson ou encore la diminution ou l'altération de fonctions cognitives.
L'activation de PARP - induite par des lésions des brins d'ADN qui peuvent être provoquées par des radicaux tels que l'anion superoxyde, le radical hydroxyl mais aussi NO ou le péroxynitrite (C. Szabό, Free radical Biol. Med. 21, 855-869, 1996) - contribue à des dommages cellulaires dans diverses conditions pathophysiologiques telles que par exemple l'inflammation, le diabète, la progression de l'athérosclérose. PARP joue également un rôle déterminant au niveau cardio-vasculaire et des études récentes montrent, entre autres, que des inhibiteurs de PARP représentent une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement des chocs septiques (F. Chabot et al., Br. J. Pharmacol., 121, 485, 1997) et pour le traitement des lésions faisant suite à l'ischémie-reperfusion et la 'resténose (C. Thiemermann, P.N.A.S., 94, 679, 1997).
Quelques inhibiteurs de PARP tels que la benzamide, la 3-amino- benzamide, la 1,5-dihydroxyisoquinoline ont été décrits et caractérisés mais, bien qu'ils se soient montrés particulièrement utiles pour mettre en évidence le rôle de PARP et ses implications en thérapeutique humaine, ces inhibiteurs sont insuffisamment puissants et sélectifs et dès lors il subsiste un besoin important d'identification de nouveaux inhibiteurs de PARP qui trouveront leur utilité comme médicaments.
La présente invention a pour objet une nouvelle classe d'inhibiteurs de PARP qui se distinguent de tous les dérivés les plus proches de l'art antérieur par leur structure chimique originale et leur profil biologique remarquable.
En ce qui concerne les brevets, l'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par :
. La demande de brevet WO-9520952 qui revendique l'utilisation des inhibiteurs connus de PARP (par exemple la benzamide) pour la prévention ou le traitement des maladies causées par la neurotoxicité du NMDA.
. La demande de brevet WO-9524379 qui revendique des dérivés 3- oxybenzamides et quinazolinones pour améliorer la cytotoxicité d'agents anticancéreux et radiothérapie.
. La demande de brevet US-5473074 qui revendique de nouveaux dérivés d'isoquinolinone utiles pour le traitement du cancer et d'infections virales telles que le IH.
. La demande de brevet US-5482975 qui revendique la 3-nitrobenzamide pour le traitement du cancer et d'infections virales.
. La demande de brevet WO-9639380 qui revendique des dérivés bis- arylsulfonylaminobenzamides comme inhibiteurs du facteur Xa.
. La demande de brevet WO-9704771 qui revendique des dérivés de benzimidazole comme inhibiteurs de PARP.
La présente invention concerne des composés de formule générale (I)
yy y^
X— L— Y yχ
H2N ~NH2
O 0)
dans laquelle,
X et Y, identiques ou différents, représentent NR ou un reste pipérazinyle, L représente U, COL', COL'CO, COOL', COOL'OCO, CONHL', CONHL'NHCO, CONHL'OCO, CONHL'CO dans lesquels L' représente -(CH2)n-, -(CH2)m-NR (CH2)P-, -(CHzîm-NR tCHî NR' tCHjJp-, -(CH2)m-S-(CH2)p-, -(CH2)m-CO-
(CH2)P-, -(CH2)m-C=C-(CH2)p-, -(CH2)m-CONR"1-(CH2)p-, -(CH2)m-COO-(CH2)p-,
-(CH2).,,-CR2R'2-(CH2)P-, -(CH2),n-Ar-(CH2)p-, -(CH2)m-NHCONH-(CH2)p-, -(CH2)m- cycloalkyl-(CH2)p-, (CH^-NR'^COO- CH. , -(CH2)m-CHR2CHR3-(CH2)p-, - (CH2)r,.-O-(CH2)q-O-(CH2)p-, -(CH2)m-NR1-(CH2)q-O-(CH2)p-, cycloalkyle, -CH2-Ar-
CH2-, CH2-cycloalkyl-CH2, étant entendu que les restes carboxamides peuvent être, de façon indépendante, en positions relatives ortho ou meta sur le cycle aromatique auxquels ils sont attachés; n, m, p et q identiques ou différents représentent un nombre entier compris entre 2 et 10, étant entendu que la somme m + p + q est inférieure à 12 ;
R représente un hydrogène ou un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un reste benzyle ou phénéthyle. R-, et R'-i, identiques ou différents représentent un hydrogène, R"1 t COR"ι, SO∑R'Y COCF3. R"1 représente un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un reste benzyle ou phénéthyle. R2 et R3, identiques ou différents, représentent H, OH, R"-,, OR"1 t SR"ι, NR-i-R'Y F,
CF3, R'2 représente H, OH, R"-,, OR"-,, SR'Y NRiR'Y F, CF3 étant entendu que, si R2 représente OH ou NR-iR'-i, alors R'2 représente obligatoirement H ou R'Y,
Ar représente un reste phényle sur lequel les deux résidus auxquels il est attaché peuvent être en différentes positions relatives, et pouvant être substitué en diverses positions par R' OH, OR"-,, SR'Y NR^Y F, Cl, Br, CF3, NO2 ou CN.
Cycloalkyle représente un résidu choisi parmi un cycle hydrocarboné saturé • comprenant de 1 à 7 atomes de carbone, sur lequel les deux substituants
. peuvent être attachés en différentes positions relatives ; leurs sels, hydrates et solvates physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique.
Tous les stéréoisomères et isomères géométriques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange.
Parmi les composés de formule générale (I) faisant partie de la présente invention, une classe de composés particulièrement appréciée correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle X et Y représentent NH. Une autre classe de composés plus particulièrement appréciée dans le cadre de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle Y représente NR, R étant défini comme précédemment.
Une autre classe de composés plus particulièrement appréciée dans le cadre de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle Y représente un reste pipérazinyle.
Une autre classe de composés plus particulièrement appréciée dans le cadre de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle L représente COOL'OCO, CONHL'NHCO ou COOL'NHCO; Une autre classe de composés plus particulièrement appréciée dans le cadre de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle X et Y sont identiques, les positions relatives du groupe carboxamide sur le cycle aromatique auquel il est attaché sont identiques et L représente L', COL'CO, COOL'OCO ou CONHL'NHCO. L' représente avantageusement (CH2)m, (CH2)mCR2R'2(CH )p, (CH2)m- cycloalkyl-(CH2)p, (CH2)mCHR2CHR3(CH2)p ou (CH2)m-C=C-(CH2)p.
L' peut également représenter (CH2)m-NR1(CH2)P, (CH2)m-NRr(CH2)q-NRY (CH2)p ou (CH2)m-NRr(CH2)q-O-(CH2)p.
L' peut représenter de préférence (CH2)m-O-(CH2)p, (CH2)m-S-(CH2)q ou (CH2)m-O-(CH2)q-O-(CH2)p.
La présente invention comprend également le procédé de préparation des composés de formule générale (I) décrits précédemment, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de benzamide de formule générale (II)
^
H2N
(II)
•dans laquelle X représente NR ou un reste pipérazinyle, avec un électrophile de formule générale (III) P— L-
(III)
Figure imgf000008_0001
dans laquelle Y et L sont définis comme précédemment et P représente un groupe partant. Les conditions expérimentales, méthodes et réactifs employés pour la préparation des composés de formule générale (I) avec des dérivés de formule générale (III) ainsi que le choix de la nature de P seront définies suivant les techniques de l'homme de métier et dont le choix dépendra en grande partie de la nature de L. C'est ainsi que dans le cas où L représente U, la préparation des composés de formule (I) sera réalisée par condensation d'une aminé de formule (II) avec un précurseur de formule (III) dans laquelle L représente U et P représente un groupe partant choisi parmi un halogène (chlore, brome ou iode), un o-tosylate, o-mésylate ou o-triflate et la réaction sera réalisée en présence d'une base organique ou inorganique (par exemple NaH, 'BuOK, DMAP, Et3N, K2CO3, Cs2CO3) dans un solvant polaire (t-butanol, DMF, THF, DMSO) à une température comprise entre 0°C et 100°C. Dans certains cas, la préparation de composés de formule (I) dans laquelle L représente L' met en oeuvre la condensation d'une aminé de formule (II) avec un aldéhyde de formule (IV)
CONH 2
Figure imgf000008_0002
(IV)
dans laquelle Y est défini comme précédemment et L" représente L' tronqué d'un méthylène, suivie de l'addition d'un agent réducteur tel que NaBH4, NaBH3CN ou NaBH(OAc)3 selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art comme "amination réductrice".
Les composés de formule générale (I) dans laquelle L représente COL' ou COL'CO sont préparés par condensation d'une aminé de formule générale (II) avec un électrophile de formule générale (III) dans laquelle L représente COL' ou COL'CO, Y est défini comme précédemment et P représente un groupe partant tel qu'un chlore, ou P représente OH, ou encore P, avec le carbonyl auquel il est attaché représente la forme activée d'un acide carboxylique propice à la formation d'une amide par condensation avec une aminé, par les diverses méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour préparer une amide par condensation d'une aniline ou d'une arylpipérazine avec un dérivé d'acide carboxylique.
Dans le cas particulier où L représente CONHL', CONHL'CO, CONHL'OCO ou CONHL'NHCO, la préparation des composés de formule (I) met en oeuvre la condensation des intermédiaires de formule (II) avec des dérivés de formule (III) dans laquelle L représente CONHL', CONHL'CO, CONHL'OCO ou CONHL'NHCO et P représente Cl, par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour préparer une urée par condensation d'une aminé avec un chlorure de carbamoyie. Une méthode alternative de préparation des composés de formule (I) dans laquelle L représente CONHL', CONHL'CO, CONHL'OCO ou CONHL'NHCO consiste à condenser une aminé de formule générale (II) avec un isocyanate de formule générale (V)
0=C=N— L"'-Y
Figure imgf000009_0001
(V)
dans laquelle L'" représente L', L'CO, L'OCO ou L'NHCO par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour préparer une urée par condensation d'une aminé avec un isocyanate.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle L représente COOL' ou COOL'OCO sont préparés par condensation d'une aminé de formule générale (II) et d'un alcool de formule générale (VI)
HO L|V — Y
Figure imgf000009_0002
CO H,
(VI) 8
dans laquelle Y est défini comme précédemment et Lιv représente L' ou L'OCO avec un électrophile de formule générale VII
O
X,— C— X2 (VI I) dans laquelle X1 et X2 représentent un groupe partant tel que Cl, OCCI3, imidazolyle, p-nitrophénol par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour préparer un carbamate à partir d'une aminé et d'un alcool. Les dérivés de formule générale (III) sont obtenus par condensation d'un précurseur de formule générale (VIII)
Figure imgf000010_0001
CONH2 (VIII)
H— Y
dans laquelle Y est défini comme précédemment, avec un électrophile de formule générale IX p. L_p (|χ) dans laquelle P représente un groupe partant et P' représente un groupe protecteur, précurseur d'un groupe partant qui sera restauré après la condensation de (VIII) avec IX. Les conditions, méthodes et techniques mises en oeuvre pour la préparation des composés ainsi que, le choix de P utilisés pour la condensation des aminés de formule VIII avec les électrophiles de formule (IX) dépendront essentiellement de la nature de L et seront ainsi choisis parmi les différentes méthodes et techniques employées précédemment dans le cas de la condensation de (II) avec (III) pour préparer les composés de formule générale (I).
Dans le cas particulier des composés de formule générale (I) qui présentent la particularité d'être symétriques, c'est-à-dire dans lesquelles X et Y sont identiques, les restes carboxamides sur les deux aromatiques auxquels ils sont attachés sont dans la même position relative et L représente L', COL'CO, 'COOL'OCO ou CONHL'NHCO, et qui sont particulièrement appréciés dans le cadre de la présente invention, une méthode de synthèse alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser au moins deux équivalents d'une benzamide aminée de formule générale (II) définie comme précédemment avec un électrophile ambident de formule générale (X) L- (X)
dans laquelle L est décrit comme précédemment et P représente un groupe partant.
Les conditions expérimentales, méthodes et techniques mises en oeuvre pour la préparation des composés de formule générale (I) par condensation d'un dérivé de formule (II) avec un électrophile ambident de formule (X), ainsi que le choix de la nature de P dépendront en grande partie de la nature de L et seront analogues dans leur choix, aux méthodes et techniques décrites précédemment pour la préparation générale des composés de formule générale (I) à partir des composés (II) et (III).
Une méthode alternative et générale de préparation des composés de formule générale (I) faisant partie de la présente invention consiste en l'hydrolyse d'un dérivé de formule générale (XI)
yy y*
X— L— Y
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
CN CN
(XI)
dans laquelle X, L et Y sont définis comme précédemment par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour hydrolyser un nitriie aromatique en benzamide telles que par exemple l'utilisation de résine Amberiite en présence d'eau et d'éthanol, l'utilisation de KOH ou encore l'utilisation du système NaOH/H2O2 dans un mélange méthanol, THF.
Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les méthodes permettant de transformer un composé de formule générale (I) en un autre composé de formule générale (I) dans lequel X (Y) ou L sont définis de façon différente. C'est ainsi que, à titre d'exemple, un composé de formule générale (I) dans laquelle L' représente (CH2)m-N(COR"1)-(CH2)p peut être préparé à partir d'un composé de formule générale (I) dans laquelle L' représente (CH2)m-NH-(CH2)p par réaction avec un dérivé d'un acide carboxylique de formule R"-j COOH tel que par exemple R'^COCI, en présence d'une base telle que Et3N, 10
DiPEA, la N-méthylmorpholine, dans un solvant aprotique polaire tel que CH2CI2, THF ou le DMF à une température comprise entre - 20°C et 60°C.
Lorsque l'on désire isoler un composé de formule générale (I) qui comprend une aminé basique à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) comprenant une aminé basique, par un acide approprié (par exemple HCI, HBr, H2SO4, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique ou l'acide méthanesulfonique), de préférence en quantité équivalent.
On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables.
Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting
Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment. Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de diastéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantiosélective ou par résolution.
La présente invention a également pour objet les composés de formule générale (I) susceptibles d'être obtenus selon le procédé décrit précédemment, pour leur application en tant que substances thérapeutiquement actives.
Les composés de la présente invention en tant que substances 'thérapeutiquement actives sont notamment utiles pour le traitement ou la prévention des désordres liés à l'activité de l'enzyme poly(ADP-ribose)polymérase, - des accidents vasculaires cérébraux, des ischémies, de la resténose et de l'athérosclérose, 11
des cancers, des maladies neurodégénératives.
La présente invention s'étend en outre aux produits contenant un composé de formule générale (I) utilisé comme substance thérapeutiquement active, et au moins un agent cytotoxique comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement ou la prévention des cancers.
La présente invention concerne l'utilisation d'un produit tel que décrit précédemment pour fabriquer un médicament destiné à être utilisé en association avec une radiothérapie.
La présente invention a également pour objet les produits contenant un composé de formule générale (I) utilisé comme substance thérapeutiquement active, et un agent neuroprotecteur comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement ou la prévention de maladies neurodégénératives.
La présente invention concerne également les compositions constituées par au moins un composé de formule (I) à l'état pur éventuellement sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable ou associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les compositions selon l'invention peuvent être employés par voie orale, nasale, parentérale, rectale ou topique.
Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les compositions contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé de formule générale (I) ou un sel physiologiquement acceptable d'un composé de formule (I), et un ou plusieurs agents thérapeutiques. Les agents thérapeutiques peuvent être des agents anticancéreux comme par exemple des anticancéreux cytotoxiques tels que la navelbine, la vinflunine, le taxol, la taxotère, le 5- fluorouracile, le méthotréxate, la doxorubicine, la camptothécine, l'étoposide, le cis- platine ou le BCNU ou le témozolmide. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets)
OU des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs 12
lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, emulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention. 13
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1
1,2-di[(3-carbamoyl-phényl)-amino-carbonyl-oxy]-éthane
Figure imgf000015_0001
Sur une solution de triphosgène (570 mg; 1 ,9 mmol) dans le dichlorométhane anhydre (7 ml) à 0°C et sous azote, est additionnée en 10 minutes une solution d'éthylène glycol (178 mg; 2,88 mmol) dans le dichlorométhane anhydre (7 ml) en présence de pyridine anhydre (0,47 ml; 5,76 mmol). Cette solution est agitée pendant 1 h à 0°C puis elle est canulée en 45 minutes sur une solution à -20°C de 3-aminobenzamide (785 mg; 5,76 mmol) dans le dichlorométhane anhydre (5 ml) en présence de pyridine anhydre (0,47 ml; 5,76 mmol). Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 2 h puis dilué à l'acétate d'éthyle et à l'eau et agité 15 min. de plus. Le précipité formé est filtré et séché pour conduire au composé 1 sous la forme d'une poudre beige (513 mg; 47 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 4,36 s, 4H; 7,32-7,36 m, 4H; 7,48 d, 2H; 7,59 d, 2H; 7,90 s, 2H; 7,96 s, 2H; 9,89 s, 2H.
Analyse élémentaire (CiβH-iβN-tOe; 0,2H2O) % calculés : C 55,44 H 4,76 N 14,37
% trouvés : C 55,41 H 4,81 N 14,48
•Point de fusion : 255°C
Spectre de masse (ESI) : m/z 387 (MH+) 14
EXEMPLE 2
1 ,3-di[(3-carbamoyl-phényl)-amino-carbonyl-oxy]-propane
Figure imgf000016_0001
Le composé 2 est préparé à partir de 1,3-propanediol (192 mg; 2,53 mmol) et de 3-aminobenzamide (688 mg; 5,06 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé pur est isolé sous la forme d'une poudre blanche (784 mg; 77 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1,99-2,25 m, 2H; 4,22 t, 4H; 7,28-7,35 m, 4H; 7,47 d, 2H; 7,59 d, 2H; 7,89 s, 2H: 7,95 s, 2H; 9,78 s, 2H.
Analyse élémentaire (C-^H∑oN- -; 0,3H2O)
% calculés : C 56,24 H 5,12 N 13,81
% trouvés : C 56,15 H 5,11 N 13,64
Point de fusion : 251°C
Spectre de masse (ESI) : m/z 401 (MH+)
EXEMPLE 3
1 ,4-di[(3-carbamoyl-phényl)-amino-carbonyl-oxyl]-butane O
O
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000016_0002
O "yy^ 15
Le composé 3 est préparé à partir de 1 ,4-butanediol (220 mg; 2,44 mmol) et de 3-aminobenzamide (664 mg; 4,88 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé pur est isolé sous la forme d'une poudre blanche (640 mg; 63 %). RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1 ,74 s, 4H; 4,15 s, 4H; 7,30-7,38 m, 4H; 7,46 d,
2H; 7,58 d, 2H; 7,89 s, 2H; 7,95 s, 2H; 9,75 s, 2H.
Analyse élémentaire (C20H22N4O6, 0,1 H2O) % calculés : C 57,71 H 5,38 N 13,46 % trouvés : C 57,48 H 5,49 N 13,07
Point de fusion : 240°C Spectre de masse (ESI) : m/z 415 (MH*)
EXEMPLE 4 1 ,5-di[(3-carbamoyl-phényl)-amino-carbonyl-oxy]-pentane
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Le composé 4 est préparé à partir du 1 ,5-pentanediol (0,30 ml; 2,88 mmol) et de 3-aminobenzamide (785 mg; 5,76 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé pur est isolé sous la forme d'une poudre blanche (867 mg; 70 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1 ,40-1 ,55 m, 2H; 1 ,55-1 ,75 m, 4H; 4,09 t, 4H; 7,31 t, 4H; 7,45 d, 2H; 7,57 d, 2H; 7,88-7,93 m, 4H; 9,72 s, 2H.
Analyse élémentaire (C^H^N- -, 0,9H2O) % calculés : C 56,72 H 5,85 N 12,60
% trouvés : C 57,06 H 5,69 N 12,26 Point de fusion : 203°C
Spectre de masse (DCI/NH3) : m/z 429 (MH+) 16
EXEMPLE 5
1 ,6-di[(3-carbamoyl-phényl)-amino-carbonyl-oxy]-hexane
H,N
-B
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0001
Le composé 5 est préparé à partir du 1,6-hexanediol (288 mg; 2,44 mmol) et de 3-aminobenzamide (664 mg; 4,88 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé pur est isolé sous la forme d'une poudre blanche (666 mg; 62 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1,38-1 ,47 m, 4H; 1 ,60-1 ,70 m, 4H; 4,09 t, 4H; 7,30-7,37 m, 4H; 7,46 d, 2H; 7,58 d, 2H; 7,90 s, 2H; 7,95 s, 2H; 9,73 s, 2H.
Analyse élémentaire ^îH∑βN- -.; 0,2H2O) % calculés : C 59,24 H 5,97 N 12,56
% trouvés : C 59,44 H 5,88 N 12,13
Point de fusion : 220°C Spectre de masse (ESI) : m/z 443 (MH*)
EXEMPLE 6
1 ,7-di[(3-carbamoyl-phényl)-amino-carbonyl-oxy]-heptane
Figure imgf000018_0003
Le composé 6 est préparé à partir du 1,7-heptanediol (334 mg; 2,53 mmol) et de 3-aminobenzamide (688 mg; 5,06 mmol) selon la procédure décrite pour la 17
préparation de l'exemple 1. Le composé est isolé sous la forme d'une poudre blanche (848 mg; 73 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1,32-1 ,42 m, 6H; 1 ,60-1 ,68 m, 4H; 4,09 t, 4H; 7,30-7,35 m, 4H; 7,46 d, 2H; 7,58 d, 2H; 7,89 s, 2H; 7,95 s, 2H; 9,71 s, 2H.
Analyse élémentaire (C23H28N- -; 0,1 H2O) % calculés : C 60,28 H 6,20 N 12,22
% trouvés : C 60,60 H 6,17 N 11 ,81
Point de fusion : 206°C
EXEMPLE 7
1 ,8-di[(3-carbamoyl-phényl)-amino-carbonyl-oxy]-octane
O
H,N
Figure imgf000019_0001
7
Le composé 7 est préparé à partir du 1,8-octanediol (370 mg; 2,53 mmol) et de 3-aminobenzamide (688 mg; 5,06 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé est isolé sous la forme d'une poudre blanche (722 mg; 60 %).
RMN H, DMSO-d6 (ppm) : 1,25-1,42 m, 8H; 1,55-1,67 m, 4H; 4,08 t, 4H;
7,30-7,35 m, 4H; 7,46 d, 2H; 7,.58 d, 2H; 7,89 s, 2H; 7,94 s, 2H; 9,72 s, 2H.
Analyse élémentaire (C2 H3oN-tOβ, 0,2H2O)
% calculés : C 60,80 H 6,46 N 11 ,82
% trouvés : C 61 ,10 H 6,76 N 10,79
'Point de fusion : 206°C 18
EXEMPLE 8
1 ,5-di[(3-carbamoyl-phényl)-amino-carbonyl]-pentane
Figure imgf000020_0001
8
Le 3-aminobenzonitrile (2,06 g; 17,44 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone (20 ml) en présence de carbonate de potassium (7,22 g; 52,3 mmol) est traité, à 0°C, par le chlorure de piméloyle (1 ,42 ml; 8,72 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 4 h, puis dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à la soude (2 N) à l'eau et enfin par une solution saturée de chlorure de sodium.
La phase organique est séparée puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol 30/1. Le produit pur est isolé sous la forme de cristaux blancs (1.75 g; 56 %).
Sur l'intermédiaire précédent (1 ,51 g; 4,17 mmol), en solution dans un mélange éthanol (45 ml) et eau (15 ml), est additionné de la résine Amberiite (IRA- 400-OH) (980 mg). Le mélange est chauffé à reflux pendant une nuit puis le milieu est dilué au diméthylformamide (500 ml), chauffé 20 minutes à 70°C et enfin filtré à chaud. Le filtrat est évaporé à sec et le solide blanc obtenu est lavé au dichlorométhane, méthanol, éthanol, eau, éthanol (2 x 30 ml de chaque) pour conduire au composé 8 pur (745 mg; 45 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1,30-1 ,40 m, 2H; 1,63-1 ,66 m, 4H; 2,32 t, 4H; 7,30-7,37 m, 4H; 7,50 d, 2H; 7,75 d, 2H; 7,91 s; 2H; 8,03 s, 2H; 10,05, 2H.
Analyse élémentaire (C2ιH24N4O-ι; 0,1 H2O; 0,02 DMF) % calculés : C 63,28 H 6,14 N 14,09
% trouvés : C 63,43 H 6,23 N 13,97 Point de fusion : 270°C (déc.)
Spectre de masse (DCI/NH3) : m/z 414 (MNH4+), 397 (MH+) 19
EXEMPLE 9
1 ,7-di[(3-carbamoyl-phényl)-amino-carbonyl]-heptane
Figure imgf000021_0001
Le composé 9 est préparé à partir de 3-aminobenzonitrile (1,0 g; 8,46 mmol) et de chlorure d'azéoyie (0,83 ml; 4,23 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 8. Le composé est isolé sous la forme d'une poudre blanche (135 mg; 16 %).
RMN 1H DMSO-d6 (ppm) : 1 ,39 large s, 6H; 1,59 m, 4H; 2,30 t, 4H; 7,34 t, 3H; 7,50 d, 2H; 7,75 d, 2H; 7,90 s, 2H; 8,02 s, 2H; 9,98 s, 2H. Point de fusion : 235°C
Spectre de masse (DCI/NH3) : m/z 442 (MNH4+); 425 (MH*)
EXEMPLE 10
1 ,4-di[(3-carbamoyl-phényl)-uréylényl]-benzène O.
Figure imgf000021_0002
10
Un mélange de 3-cyanophénylisocyanate (400 mg; 2,78 mmol) et de 1,4- phényldiamine (150 mg; 1 ,39 mmol) dans le toluène sec (6 ml), sous azote, est chauffé à reflux pendant 2 h. Le précipité formé est filtré et lavé au •dichlorométhane, méthanol, acétate d'éthyle, éther (2 x 10 ml de chaque). Le produit est isolé sous la forme d'une poudre violette (458 mg; 83 %).
Le produit précédent (450 mg; 1 ,13 mmol) en suspension dans l'éthanol (5 ml) est traité par la potasse (637 mg; 11 ,3 mmol). Le mélange est chauffé à reflux pendant 2h1/z puis le précipité formé est filtré, lavé à l'eau, éthanol, 20
dichlorométhane, acétate d'éthyle, éther (2 x 10 ml de chaque). Le composé 10 est isolé sous la forme d'une poudre marron (368 mg; 75 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 7,30-7,34 m, 4H; 7,36-7,40 m, 4H; 7,50 d, 2H; 7,63 d, 2H; 7,88 s, 2H, 7,91 s, 2H; 8,72 s, 2H; 8,88 S, 2H.
Point de fusion : 288°C (déc.)
EXEMPLE 11
1 ,4-di[(3-carbamoyl-phényl)-uréylényl]-cyclohexane
Figure imgf000022_0001
11
Le composé 11 est préparé à partir de 3-cyanophénylisocyanate (601 mg; 4,16 mmol) et de 1 ,4-cyclohexamidiamine (238 mg; 2,08 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 10. Le produit 11 est isolé sous la forme de cristaux blancs (180 mg; 20 % (2 étapes)).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1,27 m, 4H; 1 ,90 d, 4H; 3,45 s, 2H; 6,15 d, 2H; 7,25-7,43 m, 6H; 7,57 d, 2H; 7,77 s, 2H; 7,85 s, 2H; 8,47 s, 2H.
Point de fusion : 277°C (déc.)
21
EXEMPLE 12
1 ,3-di[(3-carbamoyl-phényl)-uréylényl]-propane
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
12
Le composé 12 est préparé à partir de 3-cyanophénylisocyanate (400 mg; 2,78 mmol) et de 1 ,3-diaminopropane (0,12 ml; 1 ,39 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 10. Le produit 12 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (417 mg; 76 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1,55-1 ,62 m, 2H; 3,10-3,17 m, 4H; 6,39 t, 2H; 7,25-7,30 m, 4H; 7,35 s, 1 H; 7,37 s, 1 H; 7,60 dd, 2H; 7,82 s, 2H; 7,87 s, 2H; 8,77 s, 2H.
Point de fusion : 249°C
EXEMPLE 13
Chlorhydrate de la N,N'-di{2-[(3-carbamoyl-phényl)-amino-carbonyl-oxy]- éthyl}-amine
CI
Figure imgf000023_0003
13
13A : N-(terbutoxy-carbonyl)-diéthanol-amine
La diéthanolamine (1,0 g; 9,51 mmol) en solution dans le dichlorométhane (20 ml) en présence de triéthylamine (2,0 ml; 14,3 mmol) est traitée par le 22
diterbutyldicarbonate (2,08 g; 9,51 mmol). Après 1 heure d'agitation à température ambiante le milieu est dilué au DCM et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle 7/1. Le composé pur est obtenu sous la forme d'un sirop incolore (1 ,31 g; 67 %).
13B : N,N'-di{2-[(3-carbamoyl-phényl)-amino-carbonyl-oxy]-éthyl}-N"-(terbutoxy- carbonyl)-amine Le composé 13B est préparé à partir de l'intermédiaire 13A (415 mg; 2,02 mmol) et de 3-aminobenzamide (551 mg; 4,04 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé est isolé sous la forme d'une poudre blanche (715 mg; 67 %).
13 : Chlorhydrate de la N,N'-di{2-[(3-carbamoyl-phényl)-amino-carbonyl-oxy]- éthyl}-amine
L'intermédiaire 13B (715 mg; 1,35 mmol) en solution dans le dichlorométhane (25 ml) est traité par une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther (4,1 M) (7 ml). Après 1 h d'agitation à température ambiante le précipité formé est filtré et lavé au dichlorométhane et au méthanol. Les eaux mères sont concentrées et un 2ème jet de cristaux est isolé. Les cristaux obtenus sont recristallisés dans le méthanol pour conduire au composé 13 pur (300 mg; 48 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 3,35 t, 4H, 4,40 t, 4H; 7,32-7,39 m, 4H; 7,51 d, 2H; 7,62 d, 2H; 7,92 s, 2H; 7,99 s, 2H; 9,10 large s, 2H; 9,88 s, 2H.
Analyse élémentaire (C20H23 5O6; 1 ,1 HCI; 0,7H2O) % calculés : C 49,82 H 5,33 N 14,53
% trouvés : C 50,00 H 5,20 N 14,37 Point de fusion : 250°C
Spectre de masse (ESI) : m/z 430 (MH+) 23
Exemple 14
Chlorhydrate de la N,N'-di{2-[4-([3-carbamoyl-phényl]-pipérazin-1-yl)- carbonyl-oxy]-éthyl}-amine
U
/ \ / — \ i N-
Figure imgf000025_0001
\ / \ /
Figure imgf000025_0002
14
Le composé 14 est préparé à partir de l'intermédiaire 13A (311 mg; 1,52 mmol) et de la 3-pipérazin-1-yl-benzamide (622 mg; 3,04 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 13. Le composé 14 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (620 mg; 60 % pour les deux étapes).
RMN 1H, DMSO-d6 : 3,22-3,35 m, 12H; 3,55-3,80 m, 8H; 4,35 t, 4H; 7,25-
7,31 m, 2H; 7,35 t, 4H; 7,43 d, 2H; 7,63 s, 2H; 8,00 s, 2H; 9,43 s, 2H.
Analyse élémentaire (C28H37N 7Oδ; 3,3 HCI; 2H2O) % calculés : C 46,45 H 6,17 N 13,54 % trouvés : C 46,77 H 6,13 N 13,17
Point de fusion : 130°C (déc.) Spectre de masse (ESI) : m/z 568 ( H*)
Exemple 15 1,2-di[4-{(3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy-]-éthane o
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000025_0004
15 24
Le composé 15 est préparé à partir d'éthylène glycol (178 mg; 2,88 mmol) et de la 3-pipérazin-1-yl-benzamide (1 ,18 g; 5,76 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 15 est isolé sous la forme de cristaux blancs (666 mg; 44 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 3,17 large s, 8H; 3,52 large s, 8H; 4,26 s, 4H; 7,07 d, 2H; 7,25-7,35 m, 6H; 7,43 s, 2H; 7,91 s, 2H.
Analyse élémentaire (C2βH32N6Oθ; 0,5H2O) % calculés : C 58,53 H 6,23 N 15,75
% trouvés : C 58,50 H 6,14 N 15,43
Point de fusion : 217°C Spectre de masse (ESI) : m/z 525 (MH+)
Exemple 16
1 ,3-di[4-{(3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy]-propanθ
Figure imgf000026_0001
16
Le composé 16 est préparé à partir du 1 ,3-propanediol (219 mg; 2,88 mmol) et de la 3-pipérazin-1-yl-benzamide (1 ,18 g; 5,76 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 16 est isolé sous la forme de cristaux blancs (825 mg; 53 %). RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1,90-1 ,98 m, 2H; 3,17 large s, 8H; 3,52 large s,
8H; 4,12 t, 4H; 7,09 d, 2H; 7,25-7,35 m, 6H; 7,43 s, 2H; 7,91 s, 2H.
Analyse élémentaire (C27H3-tN6θ6; 0,5H2O) % calculés : C 59,22 H 6,-44 N 15,35 % trouvés C 59,22 H 6,45 N 15,01
Point de fusion : 189°C 25
Spectre de masse (ESI) : m/z 539 (MH+)
Exemple 17
1 ,4-di[4-{(3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy]-butane
O
^o \/ \/
H,N
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0001
17
Le composé 17 est préparé à partir du 1 ,4-butanediol (220 mg; 2,44 mmol) et de la 3-pipérazin-1-yl-benzamide (1 ,0 g; 4,88 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 17 est isolé sous la forme de cristaux blancs (916 mg; 68 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1,67 large s, 4H; 3,16 large s, 8H; 3,52 large s,
8H; 4,07 large s, 4H; 7,08 d, 2H; 7,25-7,32 m, 6H; 7,43 s, 2H; 7,91 s, 2H.
Analyse élémentaire (C∑βHsβNeOe; 0,4H2O)
% calculés : C 60,07 H 6,63 N 15,01
% trouvés C 60,25 H 6,64 N 14,79
Point de fusion : 217°C Spectre de masse (ESI) : m/z 553 (MH+)
Exemple 18
1,5-di[4-{(3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}- carbonyl-oxy]-pentane
H,N
Figure imgf000027_0003
18 26
Le composé 18 est préparé à partir du 1 ,5-pentanediol (0,32 ml; 3,03 mmol) et de la 3-pipérazin-1-yl-beπzamide (1 ,25 g; 6,06 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 18 est isolé sous la forme de cristaux blancs (1,24 g; 72 %). RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 130-1 ,42 m, 2H; 1 ,55-1,66 m, 4H; 3,10-3,20 m,
8H; 3,45-3,55 m, 8H; 4,04 t, 4H; 7,07 d, 2H; 7,25-7,33 m, 6H; 7,43 s, 2H; 7,92 s, 2H
Analyse élémentaire (C∑gHsβ βOβ; 0,4H2O) % calculés : C 60,70 H 6,81 N 14,64
% trouvés : C 60,83 H 6,76 N 14,24
Point de fusion : 130-132°C Spectre de masse (ESI) : m/z 567 (MH+)
Exemple 19
1 ,4-di[4-{(3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy-méthyl]- benzène
y« O
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000028_0001
-o , ,
H,N -y 0
Figure imgf000028_0002
19
Le composé 19 est préparé à partir du 1 ,4-benzène-diméthanol (253 mg; 1 ,83 mmol) et de la 3-pipérazin-1-yl-benzamide (750 mg; 3,66 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 19 est isolé sous la forme de cristaux blancs (430 mg; 41 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 3,12-3,21 m, 8H; 3,50-3,62 m, 8H; 5,11 s, 4H; 7,09 d, 2H; 7,25-7,35 m, 6H; 7,36-7,45 m, 6H; 7,90 s, 2H.
Analyse élémentaire (C32H3βNβO6; 0,6H2O) % calculés : C 62,86 H 6,13 N 13,74
% trouvés : C 63,07 H 5,92 N 13,33
Point de fusion : 206°C 27
Spectre de masse (ESI) : m/z 601 (MH+)
Exemple 20
1 ,4-di[4-{(3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1 -yl}- carbonyl-oxy]-cyclohexane
Figure imgf000029_0001
20
Le composé 20 est préparé à partir du 1 ,4-cyclohexanediol (mélange cis/trans) (212 mg; 1,83 mmol) et de la 3-pipérazin-1-yl-benzamide (750 mg; 3,66 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 20 est isolé sous la forme d'un solide blanc (712 mg; 71 %). Ce composé est en fait un mélange de deux isomères différents qui sont séparés par cristallisation sélective dans l'acétate d'éthyle pour conduire à :
composé 20A : cristaux blancs (236 mg)
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1 ,50-1 ,60 m, 4H; 1 ,86-1 ,96 m, 4H; 3,15-3,20 m, 8H; 3,50-3,58 m, 8H; 4,65-4,71 m, 2H; 7,09-7,12 m, 2H; 7,25-7,35 m, 6H; 7,43 s, 2H; 7,92 s, 2H.
Analyse élémentaire (C30H3ΘN6O6; 0,3H2O) % calculés : C 61 ,69 H 6,66 N 14,39
% trouvés : C 61,55 H 6,60 N 14,18
Point de fusion : 266-268°C
Composé 20B : cristaux blancs (167 mg)
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1 ,73 s, 8H; 3,15-3,20 m, 8H; 3,50-3,55 m, 8H; 4,69 large s, 2H; 7,08-7,12 m, 2H; 7,25-7,33 m, 6H; 7,44 s, 2H; 7,92 s, 2H.
Analyse élémentaire (C3oH38 6Oβ; 0,4H2O) % calculés : C 61,50 H 6,67 N 14,34 28
% trouvés : C 61 ,81 H 6,55 N 13,94
Point de fusion : 165-167°C
Exemple 21 1 ,2-di[4-{(2-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy]-éthane
Figure imgf000030_0002
\ /
Figure imgf000030_0001
o
21
Le composé 21 est préparé à partir d'éthylène glycol (81 μl; 1,46 mmol) et de 2-pipérazin-1-yl-benzamide (600 mg; 2,92 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 21 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (152 mg; 20 %). RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 2,90 t, 8H; 3,55 large s, 8H; 4,25 s, 4H; 7,10-
7,15 m, 4H; 7,40 dt, 2H; 7,51 s, 2H; 7,67 dd, 2H; 8,31 s, 2H
Analyse élémentaire (C26H32 6θ6; 0,5H2O) % calculés : C 58,53 H 6,23 N 15,75 % trouvés : C 58,88 H 6,32 N 15,55
Point de fusion : 98°C
Spectre de masse (ESI) : m/z 525 (MH+) 29
Exemple 22
1 ,3-di[4-{(2-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}- carbonyl-oxy]-ρropane
Figure imgf000031_0001
22
Le composé 22 est préparé à partir du 1 ,3-propanediol (106 μl; 1 ,46 mmol) et de 2-pipérazin-1-yl-benzamide (600 mg; 2,92 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 22 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (315 mg; 40 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1,89-1,97 m, 2H; 2,91 t, 8H; 3,54 large s, 8H; 4,12 t, 4H; 7,10-7,18 m, 4H; 7,41 dt, 2H; 7,51 large s, 2H; 7,67 dd, 2H; 8,33 s, 2H
Analyse élémentaire (C^H^NβOβ; 0,5H2O) % calculés : C 57,48 H 6,22 N 14,57
% trouvés : C 57,78 H 6,43 N 14,29
Spectre de masse (ESI) : m/z 539 (MH+)
Exemple 23
1 ,4-di[4-{(2-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}- carbonyl-oxy]-butane
Figure imgf000031_0002
23 30
Le composé 23 est préparé à partir du 1 ,4-butanediol (129 μl, 1 ,46 mmol) et de 2-pipérazin-1-yl-benzamide (600 mg; 2,92 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 23 est isolé sous la forme de cristaux blancs (240 mg; 30 %). RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1,72 s, 4H; 2,95 large s, 8H,; 3,59 large s, 8H;
4,11 large s, 4H; 7,15-7,23 m, 4H; 7.46 t, 2H; 7.55 s, 2H; 7,73 d, 2H; 8,38 s, 2H.
Analyse élémentaire (C28H36NΘO6; 1 ,3H2O) % calculés : C 58,38 H 6,75 N 14,59 % trouvés : C 58.20 H 6.91 N 13.92
Spectre de masse (ESI) : m/z 553 (MH+)
Exemple 24
1 ,5-di[4-{(2-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}- carbonyl-oxy]-pentane
Figure imgf000032_0001
24
Le composé 24 est préparé à partir du 1,5-pentanediol (153 μl; 1,46 mmol) et de 2-pipérazin-1-yl-benzamide (600 mg; 2,92 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 24 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (281 mg; 34 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1,25-1 ,44 m, 2H; 1,58-1 ,66 m, 4H; 2,89 t, 8H; 3,53 large s, 8H; 4,03 t, 4H; 7,10-7,16 m, 4H; 7,40 dt, 2H; 7,49 s, 2H; 7,68 dd, 2H; 8,32 s, 2H.
Analyse élémentaire (C-^Hsβ βOβ; 0,9H2O) % calculés : C 59,76 H 6,88 N 14,42 % trouvés : C 60,09 H 6,79 N 14,01 31
Exemple 25
1 ,4-di[4-{(2-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy-méthyl]- benzène
vr γλ O j - yy~ ~\y/
\\ /
25
Le composé 25 est préparé à partir du 1 ,4-benzènediméthanol (202 mg; 1 ,46 mmol) et de la 2-pipérazin-1-yl-benzamide (600 mg; 2,92 mmol). selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 25 est isolé sous la forme de cristaux blancs (189 mg; 20 %).
RMN 1H, DMSO-D6 (ppm) : 2,91 large s, 8H; 3,57 large ,s, 8H; 5,11 s, 4H;
7,10-7,19 m, 4H; 7,38-7,45 m, 6H; 7.51 s, 2H; 7,67 d, 2H; 8,32 s, 2H.
Analyse élémentaire (Cs∑HsβNeOβ; 0,25H2O)
% calculés : C 63,51 H 6,08 N 13,89
% trouvés : C 63,29 H 6,09 N 13,62
Point de fusion : 210°C Spectre de masse (DCI/NH3) : m/z 601 (MH+)
Exemple 26
1,4-di[4-{(2-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy]-cyclohexane
Figure imgf000033_0001
γ Cry
26 32
Le composé 26 est préparé à partir de 1 ,4-cyclohexanediol (mélange cis/trans) (170 mg; 1,46 mmol) et de la 2-pipérazin-1-yl-benzamide (600 mg; 1 ,46 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 26 est isolé sous la forme d'une poudre blanche (216 mg; 26 %). Ce produit correspond en fait à un mélange (1/1) d'isomères qui ne sont pas séparés.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1,55 large s, 2H; 1,72 s, 4H; 1..89 m, 2H; 2,91 large s, 8H; 3,54 large s, 8H; 4,68 s, 2H; 7,11-7,19 m, 4H; 7,42 t, 2H; 7,49 s, 2H; 7,69 dd, 2H; 8,33 s, 2H.
Analyse élémentaire (C3oH38NβO6; 0,8H2O) % calculés : C 60,76 H 6,73 N 14,17
% trouvés : C 60,58 H 6,69 N 13,89
Point de fusion : 116°C Spectre de masse (DCI/NH3) : m/z 579 (MH*)
Exemple 27
1-[4-{(2-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy-]-5-[4-{(3- carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy-]-pentane
Figure imgf000034_0001
27
27A : 1-benzyloxy-5-[4-{(3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy]- pentane Le composé 27A est préparé à partir du 5-benzyloxy-1-pentanol (1.4 ml; 7,3 mmol) et de la 3-pipérazin-1-yl-benzamide (1 ,5 g; 7,3 mmol) selon la procédure -décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur silice élue par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (95/4,5/0,5) pour conduire au composé 27A pur sous la forme d'un sirop incolore (2,08 g; 67 %). 33
27B : 4-{(3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy-pentan-1-ol
Le composé 27A (918 mg; 2,16 mmol) en solution dans l'éthanol (46 ml) en présence de Pd/C (~ 50 mg; catalytique) est soumis à une pression atmosphérique d'hydrogène (ballon) pendant 12 heures. Le mélange est filtré sur célite et évaporé à sec. le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (95/4,5/0,5) pour conduire au composé 27B pur (413 mg; 57 %).
7 : 1-[4-{(2-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy]-5-[4-{(3-carbamoyl- phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy]-pentane
Le composé 27 est préparé à partir du composé 27B (205 mg; 0,61 mmol) et de la 2-pipérazin-1-yl-benzamide (125 mg; 0,61 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur silice élue par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (95/4,5/0,5) pour conduire au composé 27 pur sous la forme d'une poudre blanche (122 mg; 35 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1,39 q, 2H; 1„62 q, 4H; 2,90 t, 4H; 3,15 t, 4H;
3,50-3,52 m, 8H; 4.03 t, 4H; 7,07-7,16 m, 3H; 7,25-7,36 m, 3H; 7,37-7,47 m, 2H;
7,48 s, 1 H; 7,67 dd, 1 H; 7,89 s, 1H; 8,32 s, 1 H.
Analyse élémentaire (C∑gH-jβNβOβ', 1 ,1 H2O)
% calculés : C 59,39 H 6,11 N 14,33
% trouvés : C 59,11 H 6,79 N 14,01
Point de fusion : 71 °C Spectre de masse (ESI) : m/z 567 (MH+)
Exemple 28
1 ,5-di[4-{(3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl]-pentane
Figure imgf000035_0001
28 34
Le 4-(3-carbamoyl-phényl)-piρérazin-1-yl (200 mg; 0,974 mmol) en suspension dans le dichlorométhane (5 ml) en présence de triéthylamine (204 μl; 1 ,46 mmol) est traité, à 0°C, par le chlorure de piméloyle (79 μl; 0,487 mmol). Le mélange est agité, de 0°C à température ambiante, pendant 2 h puis du chlorure de piméloyle (24 μl; 0,146 mmol) est de nouveau additionné. Le mélange est agité 1 h de plus à température ambiante puis évaporé à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (90/9/1) pour conduire au composé 28 pur sous la forme d'une poudre blanche (155 mg; 60 %). RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1,30-1 ,40 m, 2H; 1,40-1 ,60 m, 4H; 2,33 t, 4H;
3,05-3,25 m, 8H; 3,55-3,65 m, 8H; 7,00-7,10 m, 2H; 7,20-7,30 m, 6H; 7,40 large s, 2H; 7,90 large s, 2H.
Analyse élémentaire (C29H38N6O-ι; 0,3H2O) % calculés : C 64,19 H 7,35 N 15,17
% trouvés : C 64,08 H 7,36 N 15,03
Point de fusion : 160°C Spectre de masse (DCI/NH3) : m/z 535 (MH+)
Exemple 29
1-[4-{(3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy]-5-[4-(3-carbamoyl- phényl)-pipérazin-1-yl]
/ \
N N
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0003
\ /
Figure imgf000036_0002
29
Le 4-(3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl (300 mg; 1,46 mmol) en solution dans le DMF (2 ml) en présence de carbonate de césium (714 mg; 2,19 mmol) est traité, à température ambiante, par le 1 ,5-dibromo-pentane (99 μl; 0,73 mmol). Le mélange est agité 4 h à 25°C puis une nuit à 80°C puis du 1 ,5-dibromo-pentane 35
(99 μl; 0,73 mmol) est de nouveau additionné. Après 3 h à température ambiante, le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol (10/1 puis 5/1 ) pour conduire au composé 29 pur sous la forme d'une poudre blanche (40 mg; 10 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1,28-1 ,65 m, 6H; 2,25-2,40 m, 2H; 2,40-2,55 m, 4H; 3,05-3,22 m, 8H; 3,49 large s, 4H; 4,01 t, 2H; 7,00-7,12 m, 2H; 7,18-7,35 m, 6H; 7,40 d, 2H; 7,89 s, 2H. Spectre de masse (DCI/NH3) : m/z 523 (MH*)
Exemple 30
1-[4-{(2-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}- carbonyl-oxy]-5-[(3-carbamoyl- phényl)-amino-carbonyl-oxy]-pentane
O rf^
O.
Figure imgf000037_0002
O
Figure imgf000037_0001
30
30A : 4-{(2-carbamoyl-phényl)-pipérazin- 1 -yl}-carbonyl-oxy-pentan- 1 -ol Le composé 30A est préparé à partir du 5-benzyloxy-1-pentanol (1 ,4 ml; 7,3 mmol) et de 2-pipérazin-1-yl-benzamide (1 ,5 g; 7,3 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation du composé 27B. Le composé 30A est obtenu sous la forme d'un sirop incolore (1,54 g; 74 % pour les deux étapes).
30 : 1-[4-{(2-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl}-carbonyl-oxy]-5-[(3-carbamoyl- phényl)-amino-carbonyl-oxy]-pentane
Le composé 30 est obtenu à partir du composé 30A (614 mg; 1 ,83 mmol) et de la 3-amino-benzamide selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. Le composé 30 est obtenu sous la forme d'une poudre beige (453 mg; 50 %). 36
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1,35-1 ,48 m, 2H; 1 ,64-1 ,71 m, 4H; 2,89 s, 4H; 3,53 s, 4H; 4,04 t, 2H; 4,11 t, 2H; 7,09-7,15 m, 2H; 7,29-7,34 m, 2H; 7,40 dt, 1 H; 7,46 d, 2H; 7,56 d, 1H; 7,68 d, 1 H; 7,87 s, 1H; 7,95 s, 1H; 8,31 s, 1 H; 9,71 s, 1H.
Analyse élémentaire (C25H3ιN5O6; 0,8H2O)
% calculés : C 58,65 H 6,42 N 13,68
% trouvés : C 58,82 H 6,37 N 13,30
Point de fusion : 66°C
Spectre de masse (ESI) : m/z 498 (MH+)
Exemple 31
Comprimés
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.
A - Par compression directe mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0,5
Figure imgf000038_0001
100,0
On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de
250 μm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés. 37
B - Granulation au mouillé mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0,5
Figure imgf000039_0001
Poids à la compression 100,0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut égaîement revêtir les comprimés de sucre.
Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0
*amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0,5
Poids de remplissage 100,0
"une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n°2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule. 38
Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon arôme q.s. colorant préservateur eau distillée 5,0
On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80°C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.
Suppositoires Composant actif 10,0 mg *Wιtepsol H15 complément à 1 ,0 g
'Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne.
On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.
Liquide pour administration par injection intraveineuse g/ι composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels 39
tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse.
Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n°3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.
Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane
Figure imgf000041_0001
pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15°C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament
' micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves. 40
Exemple 32
Etude de l'inhibition de la PARP (POLY ADP-RIBOSE POLYMERASE)
Principe Mesurer l'activité de PARP via l'incorporation de NAD tritié à l'histone H1 , et la détermination de la radioactivité associée à l'histone par scintillation (rf. Yoshihara et al, J. Biol. Chem. 1978, 253: 6459-6466).
Matériel Histone H1 (Sigma)
ADN de thymus de veau (Sigma)
3H-NAD (NEN) à 1 ,2 MBq/ mmol; 3,7 MBq/ml (0..1 μCi/μl).
NAD (Sigma)
Tampon de réaction:
80 mM Tris, 8 mM DTT, 10 mM MgCI2, pH 8,0
Mélange réactionnel (pour 1 ml) :
10 μl de DNA de thymus de veau à 2 mg/ml, 10 μl d'histone H1 à 2 mg/ml,
10 μl de NAD 1 mM
2 μl de 3H-NAD (0,1μCi/μl).
50 μl de PARP
Tampon R (80 mM Tris, 8 mM DTT, 10 mM MgCI2, pH 8,0) qsp 0,9 ml
Enzyme
L'enzyme est purifiée à partir de testicules de rat.
Après castration, les testicules sont homogénéisés dans un Potter en présence d'un volume de tampon B (100 mM Tris HCI pH 8,0, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 5 mM DTT, 10% glycérol, 25 mM métabisulfite, 0,5 mg PMSF/ml, 0,3 M
NaCI). Après centrifugation pendant 20 minutes à 12000 rpm dans un rotor
' Beckmann type J 20.1 , le surnageant est filtré à travers un filtre Millipore de 0,8 μm, et déposé sur une colonne Biorad de 5 ml d'hydroxylapatite. Après lavage avec le tampon B, la colonne est éluée séquentiellement par 100 mM de phosphate, 300 mM de phosphate, puis 500 mM phosphate, toujours dans le tampon B. La PARP s'élue à 300 mM de phosphate. 41
L'éluat contenant la PARP est dilué de moitié avec du tampon B sans NaCI, et déposé sur une colonne d'ADN double brin-cellulose (Sigma) de volume 1 ml, éprééquilibrόe avec le tampon B. La colonne éluée séquentiellement par le tampon
B puis par le tampon B contenant 1 M de NaCI. La PARP s'élue avec 1 M de NaCI. Méthode
90 μl du mélange réactionnel préparé sur la glace sont ajoutés à 10 μl du produit à tester 10x concentré ou de solvant et incubés pendant 20 minutes à 25°C. La réaction est arrêtée par addition de 100 ml de TCA froid à 50%. Après incubation sur la glace pendant 15 minutes, le mélange réactionnel est déposé sur des filtres Whatman en fibre de verre. Les filtres sont rincés avec du TCA 10%, séchés à l'éthanol, et la radioactivité est comptée par scintillation.
Les dérivés de la présente invention sont des inhibiteurs de l'enzyme PARP comme le montrent les études d'inhibition qui ont été réalisées avec la méthode décrite ci-dessus. A titre d'exemple illustratif, le dérivé de la présente invention identifié comme exemple 4 inhibe PARP avec une Cl50 = 0,.59 μM alors que dans les mêmes conditions la 3-amino-benzamide inhibe PARP avec une Cl-so de 20 μM.
Etude de l'activité cellulaire des inhibiteurs de PARP
Principe
Incuber des cellules A549 en présence de produit ou de solvant pendant 24h. Après lavage, lyser les cellules et mesurer l'activité de la PARP dans le surnageant 12000g selon la méthode décrite sous Etude de l'inhibition de la PARP.
Matériel
Lignée A549 (adénocarcinome de poumon humain) Tampon B (100 mM Tris HCI pH 8,0, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 5 mM DTT, 10% glycérol, 25 mM métabisulfite, 0,5 mg PMSF-Pefabloc/ml, 0,3 M NaCI) PBS (Sigma)
Méthode
Après incubation en présence de produit ou de solvant pendant 24h, les cellules A549 sont lavées en présence de PBS, détachées en présence de trypsine, lavées en présence de PBS, remises en suspension dans le tampon B, lysées par congélation/décongélation, centrifugées à 12000 g dans une centrifugeuse Eppendorf pendant 5 minutes. Le surnageant contenant la PARP est 42
conservé, la concentration en protéines est déterminée selon la méthode de Bradford, et l'activité PARP déterminée sur 8 μg de protéines.
Dans les conditions décrites ci-dessus, les dérivés de la présente invention ont été identifiés comme inhibiteurs de PARP au niveau cellulaire.

Claims

43REVEN DICATIO NS
1. Composés répondant à la formule générale (I)
yy x_L_γXy^
° °
dans laquelle,
X et Y, identiques ou différents, représentent NR ou un reste pipérazinyle, L représente L', COL', COL'CO, COOL', COOL'OCO, CONHL', CONHL'NHCO, CONHL'OCO, CONHL'CO dans lesquels L' représente -(CH2)„-, -(CH2)m-NRr
(CH2)P-, -(CH2)m-NR1-(CH2)q-NR'1-(CH2)p-, -(CH2)m-S-(CH2)p-, -(CH2)m-CO- (CH2)P-, -(CH2)m-C=C-(CH2)P-, -(CH2)m-CONR" (CH2)p-, -(CH2)m-COO- (CH2)P-, -(CH2)m-CR2R'2-(CH2)P-, -(CH2)m-Ar-(CH2)p-, -(CH2)m-NHCONH- (CH2)P-, -(CH2)m-cycloalkyl-(CH2)P-, -(CH2)m-NR"1COO-(CH2)p-, -(CH2)m- CHR2CHR3-(CH2)P-, -(CH2)m-O-(CH2)q-O-(CH2)p-, -(CH2)m-NR (CH2)q-O-
(CH2)p-, cycloalkyle, -CH2-Ar-CH2-, CH2-cycloalkyl-CH2. étant entendu que les restes carboxamides peuvent être, de façon indépendante, en positions relatives ortho ou meta sur le cycle aromatique auxquels ils sont attachés; n, m, p et q identiques ou différents représentent un nombre entier compris entre 2 et 10, étant entendu que la somme m + p + q est inférieure à 12; R représente un hydrogène ou un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un reste benzyle ou phénéthyle. R-, et RY identiques ou différents représentent un hydrogène, R'Y COR'Y SO∑R'Y COCF3 R"-, représente un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un reste benzyle ou phénéthyle. R2 et R3, identiques ou différents, représentent H, OH, R'Y OR'Y SR'Y NR-iR'Y F,
CF3l R'2 représente H, OH.R'Y OR'Y SR'Y NRiR'Y F, CF3 étant entendu que, si R2 représente OH ou NR-jRY alors R'2 représente obligatoirement H ou R'Y 44
Ar représente un reste phényle sur lequel les deux résidus auxquels il est attaché peuvent-être en différentes positions relatives et pouvant être substitué en diverses positions par R'Y OH, OR"!, SR'Y NR^Y F, Cl, Br, CF3, NO2 ou CN. Cycloalkyle représente un résidu choisi parmi un cycle hydrocarbonό saturé comprenant de 1 à 7 atomes de carbone, sur lequel les deux substituants peuvent être attachés en différentes positions relatives; leurs sels, hydrates et solvates physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique.
2. Composés selon la revendication ,1 caractérisés en ce que X et Y représente NH.
3. Composés selon la revendication 1 , caractérisés en ce que Y représente NR, R étant défini comme dans la revendication 1.
4. Composés selon la revendication 1 , caractérisés en ce que Y représente un reste pipérazinyle.
5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que
X et Y sont identiques, les positions relatives du groupe carboxamide sur le cycle aromatique auquel il est attaché sont identiques, et L représente L', COL'CO,
COOL'OCO ou CONHL'NHCO.
6. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que L représente COOL'OCO, COHNL'NHCO ou COOL'NHCO.
7. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que L' représente (CH2)„, (CH2)mCR2R'2(CH2)p, (CH2)m-cycloalkyl-(CH2)p,
(CH2)mCHR2CHR3(CH2)P ou (CH2)m-C=C(CH2)p.
8. Composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que
L' représente (CH2)m-NRι(CH2)p, (CH2)m-NR1-(CH2)q-NR'1-(CH2)P ou (CH2)m-NRr
(CH2)q-O-(CH2)p.
9. Composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que
L' représente (CH2)m-O-(CH2)p, (CH2)m-S-(CH2)p ou (CH2)m-O-(CH2)q-O(CH2)p.
10. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule générale II 45
(II)
Figure imgf000047_0001
dans laquelle X représente NR ou un reste pipérazinyle, avec un électrophile de formule générale (III)
>— L— Y'
^r-NH2
(III)
dans laquelle Y et L sont définis comme précédemment et P représente un groupe partant.
11. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) de structure symétrique et selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser au moins deux équivalents d'un dérivé de formule générale (II) définie comme dans la revendication 10 avec un électrophile de formule générale (X)
P-L-P (X)
dans laquelle P représente un groupe partant et L est défini comme dans la revendication 1.
12. Composés selon l'une des revendications 1 à 9, susceptibles d'être obtenus selon le procédé de la revendication 10 ou 11, pour leur application en tant que substances thérapeutiquement actives.
13. Composés selon la revendication 12 pour le traitement ou la prévention des désordres liés à l'activité de l'enzyme poly(ADP-ribose)polymérase.
14. Composés selon la revendication 12 pour le traitement ou la prévention des accidents vasculaires cérébraux, des ischémies, de la resténose et de l'athérosclérose.
15. Composés selon la revendication 12 pour le traitement ou la prévention des cancers. 46
16. Composés selon la revendication 12 pour le traitement ou la prévention des maladies neurodégénératives.
17. Produits contenant un composé selon la revendication 12 et au moins un agent cytotoxique comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement ou la prévention des cancers.
18. Utilisation d'un produit selon la revendication 17 pour fabriquer un médicament destiné à être utilisé en association avec une radiothérapie.
19. Produits contenant un composé selon la revendication 12 et un agent neuroprotecteur comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement ou la prévention de maladies neurodégénératives.
20. Compositions contenant un composé selon la revendication 12 à l'état pur ou associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif.
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