KR100516095B1 - 파킨슨 질환 치료용 지속방출형 정제 제제 - Google Patents

파킨슨 질환 치료용 지속방출형 정제 제제 Download PDF

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Abstract

본원에 개시한 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2-(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1)의 지속방출형 정제를 사용함으로써 파킨슨 질환 환자를 치료하기 위해 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2-(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1)를 1일 2회 투여할 수 있다.

Description

파킨슨 질환 치료용 지속방출형 정제 제제 {Sustained Release Tablet Formulation to Treat Parkinson Disease}
본 발명은 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1)의 제약학적 정제 제제와 파킨슨 질환을 치료하기 위한 그의 사용 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제5,273,975호에서는 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1)를 총칭적으로 청구하였지만 이를 개시하지는 않았다. 이는 상기 화합물이 파킨슨 질환 치료용으로 유용하다는 것을 총칭적으로 개시하였다.
미국 특허 제4,389,393호에서는 25.8% 이하의 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는 지속방출형 제약학적 정제 제제를 청구하였다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스는 지속방출형 (느린 붕해) 정제 제제를 제조하기 위해 광범하게 사용되고 있다.
미국 특허 제5,000,962호에서는 35 내지 60% (중량) 이상의 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는 장시간형 정제 제제를 개시하였고 부형제로서 락토스를 사용하였다. 본 발명에서는 락토스를 사용하지 않는다.
문헌[Dow's 1995 Formulating for Controlled Release With Methocel Premium Cellulose Ethers, 페이지 21, 도 24]에서는 테오필린을 함유하는 정제를 생산하기 위하여 메토셀 (Methocel; 히드록시프로필 메토셀룰로스)과 함께 전분의 사용을 개시하였다. 본 발명의 정제는 테오필린을 함유하는 것이 아니라 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1)을 함유한다. 페이지 20의 도 20에서는 정제 크기와 락토스를 사용한 방출% 사이의 관계를 개시하였다. 일반적으로, 전분은 속방형 정제 제제에 대해 약 15 내지 20% 까지의 양으로 사용된다. 그러나, 이는 붕해를 촉진시키는 것으로 생각되기 때문에 지속방출형 제제에서 사용하지 않았다. 상기 문헌[Dow]에서는 52.6%의 양의 전분(부형제)의 사용을 개시하였다. 본 발명의 정제 제제에서는 전분을 60% 이상의 양으로 사용한다.
국제 출원 공개 제WO 97/34932호에서는 지연, 조절 및 표적화 방출 제제를 제공하는, 기계적으로 손상시킨 전분을 함유하는 제약학적 정제를 개시하였다. 본 발명에서는 기계적으로 손상시킨 전분을 사용하지 않는다.
국제 출원 공개 제WO 97/37639호에서는 가교결합된 아밀로스와 히드록시프로필메틸셀룰로스를 10-30%의 히드록시프로필 메틸셀룰로스로 함유하는 조절방출형 제약학적 정제를 개시하였다. 본 발명의 정제 제제에서는 가교결합된 아밀로스를 사용하지 않으며 30-40%의 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다.
<발명의 개요>
본 발명에서는
(a) (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1) 0.3% 내지 16%;
(b) 전분 60% 내지 69%; 및
(c) 히드록시프로필 메틸셀룰로스 30% 내지 40%를 포함하는, 경구 섭취용 지속방출형 정제인 제약 조성물을 개시한다.
본 발명에서는 또한 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1)의 항파킨슨 유효량을 경구 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨 질환 환자를 치료하는 방법을 개시한다.
<발명의 상세한 설명>
(R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1)를 반응식 A 및 실시예 1 내지 8에 설명된 방법에 따라 제조한다.
(R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1)는 캡슐 또는 정제로서, 더 바람직하게는 정제로서 투여하는 것이 바람직하다. 정제 제제는 다음 성분: 제약 활성 성분, 전분 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다.
정제 당 활성 성분 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1)의 양은 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1) 약 0.3% (1 ㎎) 내지 약 16% (56 ㎎); 바람직하게는 정제 당 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1) 약 0.44% (1.5 ㎎) 내지 약 10% (35 ㎎)이다. (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 염 1 ㎎은 유리 염기 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 약 0.63 ㎎과 동등하다는 것을 주지한다. 정제는 총 중량이 약 350 ㎎인 것이 바람직하다.
많은 상이한 전분들이 유용하고, 서로 대신하여 또는 서로 조합하여 혼합물로서 사용될 수 있다. 이들은 감자 전분, 옥수수 전분, 밀 전분, 예비젤라틴화 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 그의 등가물을 포함한다. 전분은 옥수수 전분 또는 예비젤라틴화 전분이거나 또는 이들의 혼합물인 것이 바람직하다. 전분은 약 60 내지 약 69%의 양으로 존재해야 한다.
히드록시프로필 메틸셀룰로스는 약 30 내지 약 40%의 양으로 존재해야 한다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 USP 100 cps, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 USP 4,000 cps, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 USP 15,000 cps, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 USP 100,000 cps, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 USP 4,000 cps, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 USP 10,000 cps 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 USP 4,000 cps 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 USP 4,000 cps인 것이 바람직하다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스는 임의의 개개의 히드록시프로필 메틸셀룰로스이거나 또는 이들의 혼합물일 수 있다.미국약전에 규정된 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 USP 및 2910 USP은 하기 표와 같이 정의된다.
메톡시 (%) 히드록시프로폭시 (%)
유형 최소 최대 최소 최대
2208 19.0 24.0 4.0 12.0
2910 28.0 30.0 7.0 12.0
또한 미국 약전에 규정된 점도는 약전에 기재한 방법에 의하여 측정할 때 다음과 같이 정의된다.
점도 최소 최대
100 cps 80 cps 120 cps
4,000 cps 3,000 cps 5,600 cps
10,000 cps 7,500 cps 14,000 cps
15,000 cps 11,250 cps 21,000 cps
100,000 cps 75,000 cps 140,000 cps
정제가 스테아르산마그네슘을 함유하는 것이 바람직하지만 반드시 요구되지는 않는다. 스테아르산마그네슘은 존재하는 경우 약 0.2 내지 약 2.0%의 양으로 존재해야 한다.
정제가 콜로이드성 이산화규소를 함유하는 것이 바람직하지만 반드시 요구되지는 않는다. 콜로이드성 이산화규소는 존재하는 경우 약 0.2 내지 약 1.0%의 양으로 존재해야 한다.
당업계의 숙련인들에게 잘 알려져 있는 바와 같이 감미료, 착색제, 코팅 등과 같은 다른 시약제들을 정제에 첨가할 수 있다.
정제는 직접 압축법 또는 습식 과립법에 의해 제조하며, 이 두 방법은 모두 당업계의 숙련인들에게 잘 알려져 있다. 직접 압축법을 이용하는 경우, 활성 성분 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1), 전분 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (및 사용되는 경우 콜로이드성 이산화규소)를 먼저 개별적으로 체질한 다음 적절한 크기의 용기 또는 블렌더에서 혼합한다. 스테아르산마그네슘을 사용하는 경우 이를 또한 체질하여 용기 또는 블렌더로부터의 물질의 일부와 혼합한 다음, 모든 물질들을 충분히 혼합한다. 이 윤활제 처리된 혼합물을 당업계의 숙련인들에게 알려져 있는 방법에 의해 원하는 중량과 물성 사항의 정제로 압축시킨다.
습식 과립법을 이용하는 경우, 히드록시프로필 셀룰로스 또는 포비돈 (PVP)을 사용하여 결합제 용액을 제조한다. 결합제 용액을 제약 활성 성분인 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1)과 윤활제 (스테아르산마그네슘)만을 제외한 다른 성분들 일부와의 혼합물에 분무한다. 습식 과립은 유동층과 같은 건조기에서 건조시켜야 한다. 이어서, 건조 혼합물을 윤활제 및 나머지 성분들과 혼합하여 최종 혼합물을 형성하고, 이를 당업계의 숙련인들에게 알려져 있는 방법에 의해 원하는 중량과 물성 사항의 정제로 압축시킨다.
(R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1)는 파킨슨 질환의 치료에 사용된다. 이는 정제 또는 캡슐제 형태, 바람직하게는 정제 형태로 1일 2회 경구 투여된다. 파킨슨 질환은 중년기 이후의 질환이고 아이들은 관련되지 않으므로, 약물은 ㎎/㎏로서 표시하지 않고 대신 1일당 양으로서 표시한다. (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1)는 약 2 ㎎ 내지 약 112 ㎎/일, 더 바람직하게는 약 3 ㎎ 내지 약 70 ㎎/일의 양으로 투여하는 것이 바람직하다. 1일 투여량을 동량으로 2회 분할 투여하는 것이 바람직하며, 이는 지속방출형 정제 제제는 1일 2회 투여되는 경우 혈중 수준을 적절하게 유지하기 때문이다.
당업계의 숙련인들에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 정확한 투여량과 투여 빈도는 치료할 질환의 심각도, 특정 환자의 체중과 일반적인 신체 상태, 환자가 복용할 수 있는 다른 의약에 따르며, 환자 혈액 중 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1)의 유리 염기의 혈중 수준 또는 농도를 측정하고(하거나) 치료할 특정 질환에 대한 환자 반응을 측정함으로써 보다 정확하게 결정할 수 있다.
정의 및 약정
다음 정의와 설명은 본 명세서와 청구의 범위를 모두 포함한 본원 전문에서 사용되는 용어에 대한 것이다.
정의
모든 온도는 섭씨 온도이다.
TLC는 박층 크로마토그래피를 나타낸다.
HPLC는 고압 액체 크로마토그래피를 나타낸다.
염수는 염화나트륨 포화 수용액을 나타낸다.
크로마토그래피 (칼럼 및 플래쉬 크로마토그래피)는 (지지체; 용출매)로서 표시된 화합물의 정제/분리를 나타낸다. 적절한 분획들을 모으고 농축시켜 원하는 화합물(들)을 수득하는 것으로 이해된다.
IR은 적외선 분광법을 나타낸다.
NMR은 핵 (양성자) 자기 공명 분광법을 나타내고, 화학 이동은 테트라메틸실란으로부터 하방 ppm (δ)으로 기록한다.
[α]D 25는 나트륨 D선 (589A)을 사용한 25℃에서 평면편광의 회전각 (비선광도)를 나타낸다.
MS는 m/e, m/z 또는 질량/전하 단위로서 표시된 질량 분광법을 나타낸다. [M+H]+는 모 화합물+수소 원자의 포지티브 이온을 나타낸다. EI는 전자 충돌을 나타낸다. CI는 화학적 이온화를 나타낸다. FAB는 고속 원자 충격을 나타낸다.
에테르는 디에틸에테르를 나타낸다.
"제약학적으로 허용되는"은 약물학/독성학적 관점에서 환자들에게 허용되고, 조성물, 제제, 안정성, 환자 수용성 및 생체이용률을 고려한 물리/화학적 관점에서 제약업자들에게 허용되는 특성 및(또는) 물질을 나타낸다.
용매쌍을 사용하는 경우, 사용되는 용매들의 비는 부피/부피(v/v) 비이다.
용매 중 고상물의 용해도를 사용하는 경우, 용매에 대한 고상물의 비는 중량/부피(wt/v) 비이다.
모든 반응은 질소 분위기 하에 수행한다.
융점은 보정하지 않는다.
GLC 조건은 다음과 같다: 휴렛-팩커드 모델 (Hewlett-Packard Model) 5890A 모세관 기체 크로마토그래피, J & W Scientific Inc., DB-5.5% 페닐메틸 실리콘 칼럼 (15 m×0.53 ㎜×1.5 ㎛ 필름 두께), 헬륨 담체 기체 (100 ㎖/분), 수소 화염 이온화 검출기. 프로그램: 100˚, 1분; 증가 20˚/분으로 250˚까지; 250˚, 10분.
HPLC 조건은 다음과 같다: 조르박스(Zorbax) Rx-C8 칼럼 (4.6 ㎜×25 ㎝), 용매 A- 10% 아세토니트릴 및 90% 물 (pH=3 인산염 완충액), 용매 B-85% 아세토니트릴 및 15% 물 (pH=3 인산염 완충액), 프로그램된 구배: 12분에 걸쳐 90% A/10% B에서 5% A/95% B로, 5% A/95% B에서 4 내지 10분간 유지; λ= 215 ㎚, 유속= 2㎖/분.
USP는 미국 약전 (United States Pharmacopeia)을 나타낸다.
cps는 센티포이즈를 나타낸다.
더욱 상세히 설명할 필요 없이, 당업계의 숙련인들은 상기 상세한 설명을 이용하여 본 발명을 완전한 정도로 실시할 수 있는 것으로 믿어진다. 하기 실시예는 다양한 화합물의 제조 방법 및(또는) 본 발명의 다양한 방법의 수행 방법을 설명하는 것으로, 예시적인 것으로서만 해석되어야 하며 어떠한 방식으로도 앞서의 기재 내용을 제한하는 것이 아니다. 당업계의 숙련인들은 이들 절차로부터 반응물 및 반응 조건과 기법 모두에 대해 적절한 변형을 즉시 이해할 것이다.
실시예 1: (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판산 (II)
물 (170 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (225 ㎖) 중 D-페닐알라닌 (I, 25.00 g, 0.151 몰)과 수산화나트륨 (6.05 g, 0.151 몰)의 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중 메틸 클로로포르메이트 (18.6 g, 0.197 몰)의 혼합물을 적가하였다. 메틸 클로로포르메이트를 절반 첨가했을 때, 물 (20 ㎖) 중 수산화나트륨 (9.10 g, 0.227 몰)의 혼합물을 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 25℃에서 2시간 더 교반하고 염산 (10%)로 pH 2로 산성화시켰다. 혼합물을 에테르로 2회 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다, NMR (CDCl3) 3.09, 3.19, 3.65, 4.66, 5.25, 7.15-7.31 및 8.22 δ; IR (박막) 1726, 1498, 1455, 1448 및 1377 cm-1; C11H13NO4에 대한 MS 계산치 = 224.0923, 측정치 = 224.0921.
실시예 2: (R)-N-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미드 (III)
물 (170 ㎖) 중 탄산나트륨 (10.20 g, 96.2 밀리몰)의 혼합물을 메틸렌 클로라이드 중 (R)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판산 (II, 실시예 1, ∼0.148 몰, 조질)의 혼합물에 첨가하였다. 메톡실아민 염산염 (14.2 g, 0.170 몰) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDC) (31.21 g, 0.163 몰)을 첨가하고, 혼합물을 20-25℃에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 (침전을 용해시키기 위해) 테트라히드로푸란으로 희석하고 층들을 분리시켰다. 수성 층을 1:1 테트라히드로푸란/에테르로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염산 (10%) 및 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 혼합물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다, mp = 154-155℃; NMR (CDCl3) 3.05, 3.58, 3.61, 4.34, 5.66, 7.15-7.31 및 9.44 δ; IR (광유) 1694 및 1668 cm-1; [α]25 D= +5.2°(CH 3OH, c= 1.045).
실시예 3: 메틸 (R)-N-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메톡시-2-옥소-3-퀴놀리닐)-카르바메이트 (IV)
디클로로메탄 (170 ㎖) 중 (R)-N-메톡시-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미드 (III, 실시예 2, 11.25 g, 44.6 밀리몰)의 현탁액을 빙조에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 (9.25 ㎖, 13.7 g, 0.120 몰)을 첨가하였다. 비스(트리플루오로아세톡시)요오도벤젠 (19.78 g, 0.046 몰)을 0℃에서 10분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 탄산나트륨 혼합물 (10%)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 농축물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피 (230-400 메쉬 실리카겔, 40-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 분석 샘플을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다, mp = 117-119℃; NMR (CDCl3) 2.85, 3.44, 3.72, 3.93, 4.42, 5.82, 7.09, 7.33 및 7.22 δ; IR (광유) 1722 및 1703 cm-1; [α]25 D= +34.2°(CH3OH, c= 0.927).
실시예 4: (R)-3-메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 말레에이트 (V)
무수 테트라히드로푸란 (400 ㎖) 중 메틸 (R)-N-(1,2,3,4-테트라히드로-1-메톡시-2-옥소-3-퀴놀리닐)-카르바메이트 (IV, 실시예 3, 29.1 g, 116.4 밀리몰)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 보란 메틸술피드 (10.0M 용액, 70 ㎖, 6.0 eq)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가온시키고 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증기조에서 30시간 동안 환류시킨 다음 0℃로 냉각시키고, 염산 (10%, 160 ㎖)을 적가하여 켄칭시켰다 (주의- 수소 발생). 이 혼합물을 증기조에서 1.5 시간 동안 환류시키고, 얼음 내에서 냉각시키고, 수성 수산화나트륨 (12N)으로 염기성으로 하였다. 혼합물을 에테르로 2회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 농축물을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 조 디아민 (V)을 GLC로 검사하면 5.15 분 (2%), 5.46 분 (V, 85%), 5.83 분 (3%) 및 7.39 분 (10%)에서 피크가 나타났다. 분석 샘플을 얻기 위해, 조질 (V)의 분취액을 메탄올/에테르 중에서 그의 말레산염으로서 결정화시켰다, mp = 175℃; 말레산염의 NMR (CDCl3) 2.64, 2.80, 3.11, 3.20-3.52, 3.55, 5.92, 6.03, 6.53-6.58, 6.927-6.97 및 8.48 δ; [α]25 D= +19.0°(CH3OH, c= 1.01); IR (박막) 1638 및 1608 cm-1.
실시예 5: (R)-메틸-(1,2,3,4-테트라히드로-3-퀴놀리닐)카르밤산, 페닐메틸 에스테르 (VI)
톨루엔 (50 ㎖) 중 상기 제조한 (R)-1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-3-퀴놀린아민 조 물질 (V, 실시예 4, 15.0 g, 약 84.4 밀리몰)의 혼합물을 -40℃에서 교반하면서, 톨루엔 (150 ㎖) 중 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드 (24.2 g, 97.1 밀리몰)를 1시간에 걸쳐 첨가하였다. -40℃에서 30분 후, GLC 분석은 모든 (V)가 소비되었음을 나타냈다. 혼합물을 중탄산나트륨 (10% 수용액, 300 ㎖)을 첨가하여 켄칭시키고, 0℃로 가온시킨 후 메탄올 (100 ㎖)을 첨가하였다. 이를 밤새 교반한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 제거하여 액체를 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (230-400 메쉬 실리카겔; 헥산/에틸 아세테이트, 4/1)로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다, mp = 80℃; NMR (CDCl3) 2.88, 2.80-3.04, 3.30, 3.83, 4.57, 5.16, 6.51, 6.64, 6.96-7.02 및 7.35 δ; [α]25 D= -50.1°(CH3OH, c= 0.816); IR (광유) 1680 및 1606 cm-1.
실시예 6: (R)-메틸-[1,2,3,4-테트라히드로-1-[(메톡시아미노)카르보닐]-3-퀴놀리닐]카르밤산, 페닐메틸 에스테르 (VII)
무수 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중 (R)-메틸-(1,2,3,4-테트라히드로-3-퀴놀리닐)카르밤산, 페닐메틸 에스테르 (VI, 실시예 5, 3.81 g, 12.86 밀리몰) 및 트리에틸아민 (3.9 g, 39 밀리몰)의 혼합물을 0℃에서 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중 포스겐 (1.93M 톨루엔 용액 7.1 ㎖)의 혼합물에 교반하면서 첨가하였다. 1시간 후 메톡실아민 염산염 (2.15 g, 25.7 밀리몰)과 트리에틸아민 (3.9 g, 39 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 20-25℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물은 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수하다. 분석 샘플을 플래쉬 크로마토그래피 (230-400 메쉬 실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산, 50/50)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다, NMR (CDCl3) 2.88, 2.77-2.97, 3.75, 3.52-4.08, 4.54, 5.13, 7.10-7.27, 7.35 및 7.76 δ; IR (박막) 1734, 1697 및 1605 cm-1; [α]25 D= +38°(CH3OH, c= 0.980); C20H 23N3O4에 대한 MS 계산치 = 369.1688, 측정치 = 369.1682.
실시예 7: (R)-메틸-(1,2,5,6-테트라히드로-1-메톡시-2-옥소-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀리닐-5-일)카르밤산, 페닐메틸 에스테르 (VIII)
클로로포름 (150 ㎖) 중 (R)-메틸-[1,2,3,4-테트라히드로-1-[(메톡시아미노)카르보닐]-3-퀴놀리닐]카르밤산, 페닐메틸 에스테르 (VII, 실시예 6, 7.26 g, 19.7 밀리몰)의 혼합물을 얼음-소금조에서 -5℃로 냉각시켰다. 비스(트리플루오로아세톡시)요오도벤젠 (10.14 g, 23.6 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 -5℃ 내지 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 20-25℃에서 2시간 더 교반하였고, 이때 TLC에 의하면 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 10% 수성 탄산나트륨으로 세척하고, 수성 분획을 에테르로 역추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 농축물을 얻었다. 농축물을 플래쉬 크로마토그래피 (230-400 메쉬 실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산, 50/50)로 정제하여 생성물을 얻었다. HPLC 분석에 의해 10.79분 (97.4%)과 11.95분 (2.6%)의 2개의 피크가 나타났다. 분석 샘플 (0.54 g)을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다, mp = 105-106.5℃; NMR (CDCl3) 2.93, 2.90-3.30, 3.14, 3.68, 4.07, 4.11, 4.65, 5.16, 6.88, 6.96, 7.04 및 7.36 δ; IR (광유) 1725, 1717 및 1694 cm-1; [α]25 D= +46.8°(CH3OH, c= 0.731).
실시예 8: (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 말레에이트 (IX)
무수 에탄올 (100 ㎖) 중 (R)-메틸-(1,2,5,6-테트라히드로-1-메톡시-2-옥소-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀리닐-5-일)카르밤산 페닐메틸 에스테르 (VIII, 실시예 7, 3.87 g, 10.5 밀리몰) 및 탄소상 20% 수산화팔라듐 (1.0 g)의 혼합물을 파르(Parr) 장치 내에서 50 psi의 초기 수소압에서 19시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 촉매를 에탄올로 세척하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 농축물을 메탄올 (25 ㎖)에 용해시키고, 메탄올 (25 ㎖) 중 말레산 (1.20 g, 10.3 밀리몰)의 혼합물에 첨가하였다. 결정화시켜 원하는 생성물을 수득하였다, mp = 211℃. 에테르를 첨가하여 제2 수확물을 얻었다 (0.29 g). 표제 화합물을 HPLC 분석하면 순도가 99% 이상임을 나타낸다; 말레산염의 NMR (DMSO) 2.68, 3.05, 3.22, 3.90-4.06, 6.05, 6.85-6.97, 8.74 및 10.83 δ; IR (광유) 1696 및 1638 cm-1; [α]25 D= -26.3°(H2O, c= 0.836).
실시예 9: 정제 - 35% 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 USP 4,000 cps - 350 ㎎ 정제
(R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1) 3.97 ㎎ (1.1%)
예비젤라틴화 전분 220.38 ㎎ (62.8%)
히드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 USP 4,000 cps 122.50 ㎎ (35.0%)
콜로이드성 이산화규소 1.40 ㎎ (0.4%)
스테아르산마그네슘 1.75 ㎎ (0.5%)
정제 총 중량 350.00 ㎎ (100%)
정제를 다음과 같이 건식 과립법에 의해 제조하였다. 제약 활성 성분 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1), 전분, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 콜로이드성 이산화규소를 개별적으로 체질한 다음 적절한 크기의 용기 또는 블렌드에서 혼합하였다. 스테아르산마그네슘을 체질하고 용기 또는 블렌더로부터의 물질 일부와 혼합한 다음, 모든 물질을 충분히 혼합하였다. 이 윤활제 처리된 혼합물을 원하는 물성 사항의 350 ㎎ 정제로 압축시켰다.
실시예 10: 정제 - 35% 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 USP 4,000 cps - 350 ㎎ 정제
(R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1) 3.97 ㎎
예비젤라틴화 전분 220.38 ㎎
히드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 USP 4,000 cps 122.50 ㎎
콜로이드성 이산화규소 1.40 ㎎
스테아르산마그네슘 1.75 ㎎
정제 총 중량 350.00 ㎎
실시예 9의 일반 절차에 따르고 중요하지 않게 변형시켜, 실시예 10의 정제 제제를 제조하였다.
실시예 11: 정제 - 35% 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 USP 4,000 cps - 350 ㎎ 정제; 옥수수 전분
(R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1) 3.97 ㎎
옥수수 전분 220.38 ㎎
히드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 USP 4,000 cps 122.50 ㎎
콜로이드성 이산화규소 1.40 ㎎
스테아르산마그네슘 1.75 ㎎
정제 총 중량 350.00 ㎎
실시예 9의 일반 절차에 따르고 중요하지 않게 변형시켜, 실시예 11의 정제 제제를 제조하였다.

Claims (17)

  1. (a) (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1) 0.3 중량% (이하, '중량%'는 정제의 총 중량을 기준으로 한 것임) 내지 16 중량%;
    (b) 전분 60 중량% 내지 69 중량%; 및
    (c) 히드록시프로필 메틸셀룰로스 30 중량% 내지 40 중량%를 포함하는(comprise), 경구 섭취용 지속방출형 정제인 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1) 0.44 중량% 내지 10 중량%;
    (b) 예비젤라틴화 전분 또는 옥수수 전분 60 중량% 내지 67 중량%; 및
    (c) 히드록시프로필 메틸셀룰로스 30 중량% 내지 40 중량%를 포함하는 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1)가 정제 당 0.3 중량% (1 ㎎) 내지 16 중량% (56 ㎎)의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1)가 정제 당 0.44 중량% (1.5 ㎎), 0.88 중량% (3.1 ㎎), 1.76 중량% (6.2 ㎎), 3.52 중량% (12.3 ㎎) 및 5.33 중량% (19 ㎎)의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 전분이 예비젤라틴화 전분 또는 옥수수 전분인 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 전분이 예비젤라틴화 전분과 옥수수 전분의 혼합물인 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 히드록시프로필 메틸셀룰로스가
    메톡시 함량이 최소 19 % 및 최대 24 %이며, 히드록시프로폭시 함량이 최소 4 % 및 최대 12 %인 히드록시프로필 메틸셀룰로스 100 cps,
    메톡시 함량이 최소 19 % 및 최대 24 %이며, 히드록시프로폭시 함량이 최소 4 % 및 최대 12 %인 히드록시프로필 메틸셀룰로스 4,000 cps,
    메톡시 함량이 최소 19 % 및 최대 24 %이며, 히드록시프로폭시 함량이 최소 4 % 및 최대 12 %인 히드록시프로필 메틸셀룰로스 15,000 cps,
    메톡시 함량이 최소 19 % 및 최대 24 %이며, 히드록시프로폭시 함량이 최소 4 % 및 최대 12 %인 히드록시프로필 메틸셀룰로스 100,000 cps,
    메톡시 함량이 최소 28 % 및 최대 30 %이며, 히드록시프로폭시 함량이 최소 7 % 및 최대 12 %인 히드록시프로필 메틸셀룰로스 4,000 cps,
    메톡시 함량이 최소 28 % 및 최대 30 %이며, 히드록시프로폭시 함량이 최소 7 % 및 최대 12 %인 히드록시프로필 메틸셀룰로스 10,000 cps 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 메톡시 함량이 최소 19 % 및 최대 24 %이며, 히드록시프로폭시 함량이 최소 4 % 및 최대 12 %인 히드록시프로필 메틸셀룰로스 4,000 cps 또는 메톡시 함량이 최소 28 % 및 최대 30 %이며, 히드록시프로폭시 함량이 최소 7 % 및 최대 12 %인 히드록시프로필 메틸셀룰로스 4,000 cps인 제약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 스테아르산마그네슘을 함유하는 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 스테아르산마그네슘이 0.2 내지 2.0 중량%의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 콜로이드성 이산화규소를 함유하는 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 콜로이드성 이산화규소가 0.2 내지 1.0 중량%의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 정제의 총 중량이 350 ㎎인 제약 조성물.
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NZ514890A (en) 1999-03-31 2003-05-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pregelatinized starch in a controlled release formulation
AR031152A1 (es) * 2000-10-31 2003-09-10 Upjohn Co Tratamientos nuevos para el sindrome de piernas inquietas
FR2825705B1 (fr) * 2001-06-08 2005-05-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
ES2432527T3 (es) * 2001-12-11 2013-12-04 University Of Virginia Patent Foundation Uso de pramipexol para tratar la esclerosis lateral amiotrófica
US20060281797A1 (en) * 2001-12-11 2006-12-14 University Of Virginia Patent Foundation Neurorestoration with R(+) Pramipexole
FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
JP2005526079A (ja) * 2002-03-15 2005-09-02 サイプレス バイオサイエンス， インコーポレイテッド 内蔵痛症候群を処置するためのｎｅおよび５−ｈｔ再取り込み阻害剤
US20050226926A1 (en) * 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
MY136318A (en) * 2002-07-25 2008-09-30 Pharmacia Corp Sustained-release tablet composition
US20050079217A1 (en) * 2002-07-25 2005-04-14 Ganorkar Loksidh D. Sustained-release tablet composition comprising a dopamine receptor agonist
AR040682A1 (es) * 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
FR2844273B1 (fr) 2002-09-05 2008-04-04 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens.
US20050043296A1 (en) * 2002-10-04 2005-02-24 Michael Hawley Compositions and methods for treating sexual dysfunction
JP2006506360A (ja) * 2002-10-04 2006-02-23 ファルマシア・コーポレーション パーキンソン病の治療のための医薬組成物
US20040121010A1 (en) * 2002-10-25 2004-06-24 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
EP1569649A2 (en) * 2002-10-25 2005-09-07 Pharmacia & Upjohn Company LLC Use of heterocyclic amine-type compounds as neuroprotective agents
US20060003004A1 (en) * 2002-10-25 2006-01-05 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
CA2513893A1 (en) * 2003-01-28 2004-08-12 Collegium Pharmaceutical, Inc. Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration
US20050020589A1 (en) * 2003-06-18 2005-01-27 Pfizer Inc. Sustained-release tablet composition comprising a dopamine receptor agonist
EA200700388A1 (ru) * 2004-08-13 2007-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Композиция пеллеты пролонгированного высвобождения, содержащая прамипексол или его фармацевтически приемлемую соль, способ её изготовления и её применение
CN101884626A (zh) * 2004-08-13 2010-11-17 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂、其制备方法及用途
WO2007022182A1 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 University Of Virginia Patent Foundation Neurorestoration with r(+) pramipexole
CA2641665A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified release formulation
WO2007090883A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release formulation
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
WO2007137071A2 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions of r(+) and s(-) pramipexole and methods of using the same
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
RU2454409C2 (ru) 2007-03-14 2012-06-27 Нопп Ньюросайенсиз, Инк. Синтез хирально очищенных замещенных бензотиазолдиаминов
WO2010022140A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (r)-pramipexole
EP2758435A1 (en) 2011-09-23 2014-07-30 Roche Glycart AG Bispecific anti-egfr/anti igf-1r antibodies
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
WO2014172372A1 (en) 2013-04-15 2014-10-23 Northwestern University Treatment for dopaminergic disorders
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
CA2918035C (en) 2013-07-12 2023-01-03 Knopp Biosciences Llc Use of dexpramipexole in the treatment of disorders associated with elevated levels of eosinophils and/or basophils
CA2921378A1 (en) 2013-08-13 2015-02-19 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders
CA2921381A1 (en) 2013-08-13 2015-02-19 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
WO1990015058A1 (en) * 1989-06-09 1990-12-13 The Upjohn Company Heterocyclic amines having central nervous system activity

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5273975A (en) 1989-06-09 1993-12-28 The Upjohn Company Heterocyclic amines having central nervous system activity
US5000962A (en) 1989-08-25 1991-03-19 Schering Corporation Long acting diltiazem formulation
GB9605857D0 (en) 1996-03-20 1996-05-22 Tester Richard F Polysaccharides as chemical release systems
CA2173818A1 (fr) 1996-04-10 1997-10-11 Francois Chouinard Comprime pharmaceutique a liberation controlee contenant un support a base d'amylose reticule et d'hydroxypropylmethylcellulose

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4389393B1 (ko) * 1982-03-26 1985-10-22
WO1990015058A1 (en) * 1989-06-09 1990-12-13 The Upjohn Company Heterocyclic amines having central nervous system activity

Also Published As

Publication number Publication date
DK1017391T3 (da) 2005-08-22
NO20001624D0 (no) 2000-03-29
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US6197339B1 (en) 2001-03-06
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WO1999016442A2 (en) 1999-04-08
EP1017391B1 (en) 2005-06-08
WO1999016442A3 (en) 1999-06-17
CN1195518C (zh) 2005-04-06
CN1268890A (zh) 2000-10-04
CA2301869A1 (en) 1999-04-08
EP1017391A2 (en) 2000-07-12
AU9296498A (en) 1999-04-23
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PL191125B1 (pl) 2006-03-31

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