PL191125B1 - Kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu leku i zastosowanie substancji stanowiacej składnik aktywny tej kompozycji - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu leku i zastosowanie substancji stanowiacej składnik aktywny tej kompozycji

Info

Publication number
PL191125B1
PL191125B1 PL339946A PL33994698A PL191125B1 PL 191125 B1 PL191125 B1 PL 191125B1 PL 339946 A PL339946 A PL 339946A PL 33994698 A PL33994698 A PL 33994698A PL 191125 B1 PL191125 B1 PL 191125B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
composition according
pharmaceutical composition
starch
hydroxypropyl methylcellulose
usp
Prior art date
Application number
PL339946A
Other languages
English (en)
Other versions
PL339946A1 (en
Inventor
Tzu-Chi Robert Ju
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of PL339946A1 publication Critical patent/PL339946A1/xx
Publication of PL191125B1 publication Critical patent/PL191125B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki o przedluzonym uwalnianiu leku prze- znaczona do przyjmowania droga doustna przez polkniecie, znamienna tym, ze zawiera naste- pujace skladniki: (a) (Z)-2-butenodian (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H- 0,3% - 16% -imidazo[4,5-ij]-chinolin-2(1H)-onu (1:1) (b) skrobia 60% - 69% (c) hydroksypropylometyloceluloza 30% - 40% PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu leku i zastosowanie substancji stanowiącej składnik aktywny tej kompozycji. Tabletka ta zawiera (Z)-2-butenodian (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H-imidazo[4,5-ij]chinolin-2(1H)-on (1:1) jako substancję czynną. Ten związek stosuje się do wytwarzania leku do leczenia choroby Parkinsona.
W opisie patentowym US 5 273 975 w sposób ogólny zastrzeż ono (Z)-2-butenodian (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H-imidazo[4,5-ij]chinolin-2(1H)-onu (1:1), ale nie dokonano jego ujawnienia. Ogólnie ujawniono, że związki są użyteczne w leczeniu choroby Parkinsona.
W opisie patentowym US 4 389 393 zastrzeżono preparat farmaceutyczny w postaci tabletki o przedłuż onym uwalnianiu leku, zawierający mniej niż 25,8% hydroksypropylometylocelulozy. Hydroksypropylometylocelulozy używa się szeroko do wytwarzania preparatów w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu (powolny rozpad).
W patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki 5000962 ujawniono preparat w postaci tabletki o długotrwałym działaniu, zawierają cy wię cej niż 35 - 60% (wag) hydroksypropylometylocelulozy oraz laktozę użytą jako zaróbka. W niniejszym wynalazku nie stosuje się laktozy.
W „Dow's 1995 Formulating for Controlled Release With Methocel Premium Celluloze Ethers, na fig. 24 na str. 21, ujawniono zastosowanie skrobi razem z Methocel (hydroksypropylometylocelulozą) do wytworzenia tabletek zawierających teofilinę. Tabletki według niniejszego wynalazku nie zawierają teofiliny, natomiast (Z)-2-butenodian (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H-imidazo[4,5-ij]chinolin-2(1H)-onu (1:1). Na fig. 20, na str. 20, ujawniono zależność istniejącą między wielkością tabletki, a wyraż oną w procentach iloś cią uwolnion ą z laktozą . Normalnie uż ywa się skrobi, w iloś ci mieszcz ą cej się w zakresie od około 15 do 20%, dla natychmiastowego uwolnienia leku z preparatu sformułowanego w postać tabletki. Jednakże, w przypadku preparatów o przedłużonym uwalnianiu nie stosuje się jej, ponieważ przekonano się, że obecność skrobi sprzyja rozpadowi. Dow ujawnia użycie skrobi (zaróbka) w ilości wynoszącej 52,6%. W preparacie w postaci tabletki według niniejszego wynalazku wykorzystuje się skrobię w ilości większej od 60%.
W Publikacji Międzynarodowej WO97/34932 ujawniono preparaty farmaceutyczne w postaci tabletek zawierające skrobię uszkodzoną mechanicznie, będące preparatami o opóźnionym, kontrolowanym i ukierunkowanym uwalnianiu leku. W przedmiotowym wynalazku nie wykorzystuje się skrobi uszkodzonej mechanicznie.
W Publikacji Międzynarodowej WO97/37639 ujawniono preparat farmaceutyczny w postaci tabletek o kontrolowanym uwalnianiu zawierającego sieciowaną amylozę i hydroksypropylometylocelulozę oraz od 10 do 30% hydroksypropylometylocelulozy. W preparacie w postaci tabletki według niniejszego wynalazku nie stosuje się sieciowanej amylozy, a ilość hydroksypropylometylocelulozy zawartej w preparacie mieści się w zakresie od 30 do 40%.
Kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu leku przeznaczona do przyjmowania drogą doustną przez połknięcie, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera następujące składniki:
(a) (Z)-2-butenodian (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H- 0,3% - 16%
-imidazo[4,5-ij]-chinolin-2(1H)-onu (1:1) (b) skrobia 60% - 69% (c) hydroksypropylometyloceluloza 30% - 40%.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera następujące składniki:
(a) (Z)-2-butenodian (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H- 0,44% - 10%
-imidazo[4,5-ij]-chinolin-2(1H)-onu (1:1) (b) skrobia 60% - 67% (c) hydroksypropylometyloceluloza 30% - 40%.
Korzystnie, (Z)-2-butenodian (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H-imidazo[4,5-ij]chinolin-2(H)onu (1:1) obecny jest w kompozycji w ilości mieszczącej się w zakresie od około 0,3% (1 mg) do około 16% (56 mg)/tabletkę.
PL 191 125 B1
Korzystnie, (Z)-2-butenodian (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H-imidazo[4,5-ij]chinolin-2(H)onu (1:1) obecny jest w kompozycji w ilości wynoszącej około 0,44% (1,5 mg), 0,88% (3,1 mg), 1,76% (6,2 mg), 3,52% (12,3 mg) i 5,33% (19 mg)/tabletkę.
Korzystnie, kompozycja jako skrobię zawiera skrobię wstępnie zżelatynizowaną lub skrobię kukurydzianą.
Korzystnie, kompozycja jako skrobię zawiera mieszaninę skrobi wstępnie zżelatynizowanej i skrobi kukurydzianej.
Korzystnie, kompozycja jako hydroksypropylometylocelulozę zawiera hydroksypropylometylocelulozę wybraną z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę 2208 USP 100 mPa^s, hydroksypropylometylocelulozę 2208 USP 4000 mPa^s, hydroksypropylometylocelulozę 2208 USP 15000 mPa^s, hydroksypropylometylocelulozę 2208 USP 100000 mPa^s, hydroksypropylometylocelulozę 2910 USP 4000 mPa^s, hydroksypropylometylocelulozę 2910 USP 10000 mPa^s, lub ich mieszaniny.
Korzystnie, kompozycja jako hydroksypropylometylocelulozę zawiera hydroksypropylometylocelulozę 2208 USP 4000 mPa^s lub hydroksypropylometylocelulozę 2910 USP 4000 mPa^s.
Korzystnie, kompozycja zawiera stearynian magnezu.
Korzystnie, kompozycja zawiera stearynian magnezu w ilości mieszczącej się w zakresie od około 0,2 do około 2,0%.
Korzystnie, kompozycja zawiera ditlenek krzemu koloidalny.
Korzystnie, kompozycja zawiera ditlenek krzemu koloidalny w ilości mieszczącej się w zakresie od około 0,2 do około 1,0%.
Korzystnie, całkowita masa tabletki wynosi około 350 mg.
Zastosowanie (Z)-2-butenodian (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H-imidazo[4,5-ij]chinolin-2(1H)onu (1:1), zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że stosuje się go do wytwarzania leku do leczenia ludzi cierpiących na chorobę Parkinsona.
Korzystnie, lek stosuje się dwa razy dziennie.
Korzystnie, lek stosuje się w ilości skutecznej mieszczącej się w zakresie około 2 mg do 112 mg/dzień.
Korzystnie, lek stosuje się w ilości skutecznej mieszczącej się w zakresie około 3 mg do 70 mg/dzień.
(Z)-2-Butenodian (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H-imidazo[4,5-ij]chinolin-2(1H)-onu (1:1) wytwarza się sposobem przedstawionym na schemacie i w poniższych przykładach 1-8.
Preparat w postaci tabletki zawiera następujące składniki: składnik farmakologicznie aktywny, skrobia i hydroksypropylometyloceluloza.
Ilość składnika aktywnego, a mianowicie (Z)-2-butenodianu (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)4H-imidazo[4,5-ij]chinolin-2(1H)-onu (1:1), zawarta w jednej tabletce mieści się w zakresie od około 0,3% (1 mg) do około 16% (56 mg) (Z)-2-butenodianu (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H-imi-dazo[4,5-ij]chinolin-2(1H)-onu (1:1)/tabletkę, korzystnie mieści się w zakresie od około 0,44% (1,5 mg) do około 10% (35 mg) (Z)-2-butenodianu (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H-imidazo[4,5-ij]chinolin-2(1H)-onu (1:1)/tabletkę. Należy zauważyć, że 1 mg soli, (Z)-2-butenodianu (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H-imidazo[4,5-ij]chinolin-2(1H)-onu (1:1), jest równoważny około 0,63 mg wolnej zasady, a mianowicie (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H-imidazo[4,5-ij]chinolin-2(1H)-onu. Korzystnie, całkowita masa tabletki wynosi około 350 mg.
Przydatne w tym zastosowaniu są rozmaite rodzaje skrobi i można je stosować zamiennie, a więc skrobię jednego rodzaju można zastąpić skrobią innego rodzaju, ale także w postaci kombinacji jednej skrobi z drugą, albo też jako mieszaniny różnych skrobi. Należy tu skrobia ziemniaczana, kukurydziana, pszenna, wstępnie zżelatynizowana, skrobi glikolan sodu i ich równoważniki. Korzystnie, stosuje się albo skrobię kukurydzianą, albo skrobię wstępnie zżelatynizowaną, lub ich mieszaniny. Ilość skrobi w preparacie powinna mieścić się w zakresie od około 60 do około 69%.
Hydroksypropylometyloceluloza powinna być obecna w ilości mieszczącej się w zakresie od około 30 do około 40%. Jako hydroksypropylometylocelulozy można użyć jakiejkolwiek spośród hydroksypropylometyloceluloz, osobno lub w postaci ich mieszanin.
Korzystnie, tabletki zawierają stearynian magnezu, ale nie jest to wymóg konieczny. W przypadku użycia stearynianu magnezu, powinien on być obecny w ilości mieszczącej się w zakresie od około 0,2 do około 2,0%.
PL 191 125 B1
Korzystnie, tabletki zawierają ditlenek krzemu koloidalny, ale nie jest to wymóg konieczny. W przypadku uż ycia ditlenku krzemu koloidalnego, powinien on być obecny w iloś ci mieszcz ącej się w zakresie od około 0,2 do około 1,0%.
Jak to jest wiadome specjalistom w tej dziedzinie techniki, do tabletki można dodać inne środki, takie jak środki słodzące, środki barwiące, otoczki itd.
Tabletkę wytwarza się albo metodą bezpośredniego sprasowania albo metodą granulowania na mokro, przy czym obie te operacje są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie techniki.
W przypadku zastosowania sposobu polegającego na bezpośrednim sprasowaniu, wpierw składnik aktywny, a mianowicie (Z)-2-butenodian (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H-imidazo[4,5-ij]chinolin-2(1H)-onu (1:1), skrobię i hydroksypropylometylocelulozę (oraz ditlenek krzemu koloidalny, jeżeli został użyty) przesiewa się oddzielnie, po czym miesza ze sobą w zbiorniku lub mieszarce o odpowiednich rozmiarach. W przypadku uż ycia stearynianu magnezu, również i on zostaje przesiany, a następnie zmieszany z częścią materiału ze zbiornika lub mieszarki, po czym całość materiałów poddaje się dokładnemu wymieszaniu. Tak nasmarowaną mieszaninę prasuje się w tabletki o pożądanej masie i charakterystyce własności fizycznych, z wykorzystaniem sposobów postępowania znanych specjalistom w tej dziedzinie techniki.
W przypadku zastosowania sposobu polegają cego na granulowaniu na mokro, wpierw sporz ą dza się roztwór wiążący z udziałem hydroksypropylocelulozy lub powidonu (poliwinylopirolidonu, PVP). Następnie, roztwór ten natryskuje się na mieszaninę złożoną ze składnika farmaceutycznie aktywnego, a mianowicie (Z)-2-butenodianu (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H-imidazo[4,5-ij]chinolin-2(1H)-onu (1:1) oraz części innych składników, z wyjątkiem środka poślizgowego (stearynianu magnezu). Wilgotne granulki powinny być wysuszone w suszarni, takiej jak suszarnia fluidyzacyjna. Następnie, suchą mieszaninę należy zmieszać ze środkiem poślizgowym i pozostałymi składnikami, z utworzeniem ostatecznej mieszaniny, którą prasuje się w tabletki o pożą danej masie i właś ciwościach fizycznych, z wykorzystaniem sposobów postępowania dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie techniki.
(Z)-2-Butenodian (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H-imidazo[4,5-ij]chinolin-2(1H)-onu (1:1) stosuje się do leczenia choroby Parkinsona. Podaje się go dwa razy dziennie, drogą doustną, w postaci tabletki lub kapsułki, korzystnie tabletki. Ponieważ choroba Parkinsona jest chorobą osób starszych i dzieci nie bywają nią dotknięte, ilości leku nie wyraża się jako mg/kg, ale raczej jako ilość/dzień. Korzystnie, (Z)-2-butenodian (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H-imidazo[4,5-ij]chinolin-2(1H)-onu (1:1) podawany jest w ilości mieszczącej się w zakresie od około 2 mg do około 112 mg/dzień, korzystniej od około 3 mg do około 70 mg/dzień. Korzystnie, dawkę dzienną dzieli się na dwie równe ilości, ponieważ preparat w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu utrzymuje poziom leku we krwi w sposób właściwy przy dwukrotnym podaniu w ciągu dnia.
Dokładna wielkość dawek i częstotliwość ich podawania zależy od ciężkości leczonego stanu chorobowego, masy ciała konkretnego chorego, jego ogólnego stanu fizycznego, rodzaju innych sposobów leczenia, jak jest to dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie wiedzy, i parametry te mogą być w sposób ścisły ustalone na zasadzie pomiaru poziomu lub stężenia wolnej zasady (Z)-2-butenodianu (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H-imidazo[4,5-ij]chinolin-2(1H)-onu (1:1) we krwi chorego, i/lub przez reakcję chorego na konkretny stan chorobowy poddawany leczeniu.
Definicje i określenia umowne
Zamieszczone poniżej definicje i wyjaśnienia odnoszą się do terminów stosowanych w całym dokumencie, włącznie z opisem i zastrzeżeniami patentowymi.
Definicje
Wszystkie wartości temperatury podane są w skali stustopniowej (°C).
Skrót TLC odnosi się do chromatografii cienkowarstwowej.
Skrót HPLC odnosi się do chromatografii cieczowej wysokosprawnej.
Termin „wodny roztwór chlorku sodowego oznacza wodny nasycony roztwór chlorku sodowego.
Termin „chromatografia (kolumnowa i szybka) odnosi się do oczyszczania/rozdzielania związków i jest ona scharakteryzowana przez wyszczególnienie: (nośnik; eluent). Należ y rozumieć, że stosowne odbierane frakcje łączy się ze sobą i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się pożądany związek (związki).
Skrót IR odnosi się do spektroskopii w podczerwieni.
Skrót NMR odnosi się do spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego (protonowego), przy czym przesunięcia chemiczne podawane są w ppm (δ) poniżej sygnału tetrametylosilanu.
PL 191 125 B1
Oznaczenie [a]D25 oznacza kąt skręcenia płaszczyzny światła (płasko)spolaryzowanego (skręcalność właściwa) w temperaturze 25°C dla linii D sodu (589 A).
Skrót MS odnosi się do spektrometrii mas, wyrażanej jako jednostka m/e, m/z lub masa/ładunek. [M+H]+ odnosi się do jonu dodatniego atomu macierzystego plus atom wodoru. El odnosi się do zderzenia cząstki z elektronami. CI odnosi się do jonizacji chemicznej. FAB odnosi się do bombardowania szybkimi atomami.
Termin „eter oznacza eter dietylowy.
Termin „farmaceutycznie dozwolony dotyczy tych właściwości i/lub tych substancji, które są dozwolone dla pacjenta (z fizjologicznego/toksykologicznego punktu widzenia) oraz dla producenta, chemika-farmaceuty (z fizycznego/chemicznego punktu widzenia) w odniesieniu do kompozycji, preparatów, trwałości, akceptacji przez chorego i dostępności biologicznej.
W przypadku stosowania układów rozpuszczalników, wzajemne stosunki ilościowe tych rozpuszczalników wyrażane są jako objętość/objętość (obj/obj).
W przypadku precyzowania rozpuszczalności substancji stałej w rozpuszczalniku, stosunek ilościowy substancji stałej do rozpuszczalnika wyrażany jest jako masa/objętość (wag/obj).
Wszystkie reakcje prowadzone są w atmosferze azotu.
Temperatury topnienia są nieskorygowane.
Warunki przeprowadzania chromatografii gazowo-cieczowej (GLC) są następujące: chromatograf kapilarny Hewlett-Packard Model 5890A, J & W Scientific Inc., kolumna typu „DB-5,5% phenylmethyl silicone column (15 mx 0,53 mm x 1,5 μm grubości warstwy), hel jako gaz nośny (100 ml/min), płomieniowy detektor jonizacyjny (spalanie w płomieniu wodorowym). Zaprogramowanie: 100°, 1 min; wzrost 20°/min do 250°; 250°, 10 min.
Warunki przeprowadzania chromatografii cieczowej wysokosprawnej: kolumna typu „Zorbax Rx-C8 (4,6 mm x 25 cm); rozpuszczalnik A : 10% acetonitryl i 90% woda (pH = 3, bufor fosforanowy), rozpuszczalnik B: 85% acetonitryl i 15% woda (pH = 3, bufor fosforanowy); zaprogramowany gradient: 90% A/10% B do 5% A/95% B w ciągu 12 minut, utrzymanie 5% A/95% B w czasie od 4 do 10 minut; λ = 215 nm, przepływ = 2 ml/min.
Skrót USP odnosi się do Farmakopei Amerykańskiej (United States Pharmacopeia).
Przykłady
Z pominięciem dalszego opracowania, przyjmuje się, że specjalista w tej dziedzinie techniki jest w stanie, na podstawie powyższego opisu, wykonać praktycznie niniejszy wynalazek w jego najpełniejszym zakresie. W następujących szczegółowych przykładach opisano sposoby wytwarzania rozmaitych związków i/lub przeprowadzania różnych procesów według wynalazku, przy czym przykłady te należy interpretować jedynie jako objaśniające, a nie jako ograniczające powyższe odkrycie w jakikolwiek sposób. Specjaliści w tej dziedzinie techniki od razu zdadzą sobie sprawę z tego, że możliwe są stosowne odmiany podanych sposobów postępowania, tak jeśli chodzi o substraty reakcji, jak i warunki reakcji i metody.
P r z y k ł a d 1
Kwas (R)-2-(metoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowy (II)
Mieszaninę złożoną z 25,00 g (0,151 mola) D-fenyloalaniny (I) i 6,05 g (0,151 mola) wodorotlenku sodu w mieszaninie 170 ml wody i 225 ml tetrahydrofuranu oziębia się do temperatury -15°C, po czym wkrapla się mieszaninę złożoną z 18,6 g (0,197 mola) chloromrówczanu metylu i 50 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu połowy chloromrówczanu metylu, wprowadza się mieszaninę złożoną z 9,10 g (0,227 mola) wodorotlenku sodu i 20 ml wody. Po zakończeniu dodawania, utworzoną tak mieszaninę miesza się jeszcze w temperaturze 25°C w ciągu 2 godzin, po czym zakwasza 10% kwasem solnym do pH 2. Mieszaninę poddaje się dwukrotnie ekstrakcji eterem i otrzymane ekstrakty przemywa wodnym roztworem chlorku sodu, po czym osusza siarczanem magnezu. Następnie, rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.
NMR (CDCl3): δ 3,09, 3,19, 3,65, 4,66, 5,25, 7,15 - 7,31 i 8,22.
IR (cienka warstwa): 1726, 1498, 1455, 1448 i 1377 cm-1.
MS: obliczono dla C11H13NO4 = 224,0923 znaleziono = 224,0921.
PL 191 125 B1
P r z y k ł a d 2 (R)-N-Metoksy-2-(metoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionoamid (III)
Mieszaninę złożoną z 10,20 g (96,2 mola) węglanu sodu i 170 ml wody wprowadza się do mieszaniny złożonej z ~0,148 mola surowego kwasu (R)-2-(metoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionowego (II, z przykładu 1) i chlorku metylenu.
Następnie, dodaje się 14,2 g (0,170 mola) chlorowodorku metoksyloaminy i 31,21 g (0,163 mola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC), po czym utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze 20 - 25°C w ciągu 22 godzin. Następnie, mieszaninę rozcieńcza się tetrahydrofuranem (w celu rozpuszczenia strątu) i rozdziela się warstwy. Warstwę wodną poddaje się ekstrakcji mieszaniną tetrahydrofuranu i eteru 1 : 1, po czym połączone ekstrakty organiczne przemywa się 10% kwasem solnym i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Mieszaninę osusza się siarczanem magnezu, sączy i rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem. Po krystalizacji z octanu etylu otrzymuje się związek tytułowy.
Temperatura topnienia: 154 - 155°C.
NMR (CDCl3): δ 3,05, 3,58, 3,61, 4,34, 5,66, 7,15 - 7,31 i 9, 44.
IR (olej mineralny): 1694 i 1668 cm-1.
[a]25D = + 5,2° (CH3OH, c = 1,045).
P r z y k ł a d 3 (R)-N-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-metoksy-2-okso-3-chinolinylo)karbaminian metylu (IV)
Zawiesinę 11,25 g (44,6 mmola) (R)-N-metoksy-2-(metoksykarbonyloamino)-3-fenylopropionoamidu (III, z przykładu 2) w 170 ml dichlorometanu oziębia się w łaźni z lodem i dodaje 9,25 ml (13,7 g, 0,120 mola) kwasu trifluorooctowego. Następnie, wprowadza się w porcjach, w ciągu 10 minut, w temperaturze 0°C, 19,78 (0,046 mola) bis(trifluoroacetoksy)jodobenzenu i utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu godziny. Następnie, mieszaninę przemywa się 10% roztworem węglanu sodu i osusza siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się koncentrat. Po chromatografii szybkiej (żel krzemionkowy 230-400 mesh; układ 40 - 50% octan etylu/heksan) otrzymuje się pożądany produkt. Próbkę analityczną przekrystalizowuje się z mieszaniny octanu etylu i heksanu, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.
Temperatura topnienia: 117 - 119°C.
NMR (CDCl3): δ 2,85, 3,44, 3,72, 3,93, 4,42, 5,82, 7,09, 7,33 i 7,22.
IR (olej mineralny): 1722 i 1703 cm-1.
[a]25D = + 34,2° (CH3OH, c = 0,927).
P r z y k ł a d 4
Maleinian (R)-3-metyloamino-1,2,3,4-tetrahydrochinoliny (V)
Mieszaninę złożoną z 29,1 g (116,4 mmola) (R)-N-(1,2,3,4-tetrahydro-1-metoksy-2-okso-3-chinolinylo)karbaminianu (IV, z przykładu 3) i 400 ml suchego tetrahydrofuranu oziębia się do temperatury 0°C, po czym powoli dodaje 70 ml 10,0 M roztworu kompleksu sulfid metylowy-boran (6,0 równoważnika). Utworzonej tak mieszaninie pozwala się ogrzać się do temperatury 25°C i miesza w ciągu
2,5 godziny. Następnie, mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną na łaźni parowej w ciągu 30 godzin, po czym oziębia do temperatury 0°C i reakcję kończy za pomocą zadania 160 ml ostrożnie (wywiązuje się wodór 1) wkraplanego 10% kwasu solnego. Mieszaninę tę ogrzewa się na łaźni parowej w ciągu 1,5 godziny, oziębia na lodzie i alkalizuje przy użyciu 12 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Następnie, mieszaninę tę poddaje się dwukrotnie ekstrakcji eterem i połączone ekstrakty przemywa wodnym roztworem chlorku sodu, po czym osusza siarczanem magnezu. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem z otrzymaniem koncentratu, który stosuje się z pominięciem dalszego oczyszczania. Badanie surowej diaminy (V) metodą GLC wykazuje piki w 5,15 min (2%), 5,46 min (V, 85%), 5,83 min (3%) i 7,39 min (10%). W celu otrzymania próbki analitycznej, porcję surowego produktu (V) wykrystalizowuje się w postaci soli, a mianowicie maleinianu, z mieszaniny metanolu i eteru.
Temperatura topnienia: 175°C.
NMR soli kwasu maleinowego (CDCl3): δ 2,64, 2,80, 3,11, 3,20-3,52, 3,55, 5,92, 6,03, 6,53 - 6,58, 6,927 - 6,97 i 8,48.
[a]25D = + 19,0° (CH3OH, c = 1,01).
IR (cienka warstwa): 1638 i 1608 cm-1.
PL 191 125 B1
P r z y k ł a d 5
Ester fenylometylowy kwasu (R)-metylo-(1,2,3,4)-tetrahydro-3-chinolinylo)karbaminowego (VI) Mieszaninę 15,0 g (około 84,4 mmola) (R)-1,2,3,4-tetrahydro-N-metylo-3-chinolinoaminy, surowego produktu wytworzonego jak wyżej (V, z przykładu 4) i 50 ml toluenu miesza się w temperaturze - 40°C i w trakcie tego mieszania, w cią gu godziny, wprowadza się 24,2 g (97,1 mmola) N-benzyloksykarbonyloksy)sukcynoimidu w 150 ml toluenu. Po upływie 30 minut w temperaturze -40°C, analiza wykonana metodą GLC wykazała, że została zużyta cała ilość związku V. Reakcję kończy się za pomocą szybkiego zadania mieszaniny 300 ml 10% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym mieszaninę ogrzewa się do temperatury 0°C, a następnie dodaje 100 ml metanolu. Całość miesza się przez noc, po czym poddaje ekstrakcji octanem etylu. Po osuszeniu siarczanem magnezu i usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się produkt w postaci cieczy, którą poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej (żel krzemionkowy 230 - 400 mesh; układ heksan/octan etylu 4:1). Następnie przeprowadza się krystalizację z mieszaniny octanu etylu i heksanu, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.
Temperatura topnienia: 80°C.
NMR (CDCl3): δ 2,88, 2,80 - 3,04, 3,30, 3,83, 4,57, 5,16, 6,51, 6,64, 6,96 - 7,02 i 7,35.
[a]25D = - 50,1° (CH3OH, c = 0,816).
IR (olej mineralny): 1680 i 1606 cm-1.
P r z y k ł a d 6
Ester fenylometylowy kwasu (R)-metylo-[1,2,3,4-tetrahydro-1-[(metoksyamino)karbonylo]-3-chinolinylo]karbaminowego (VII).
Mieszaninę złożoną z 3,81 g (12,86 mmola) estru fenylometylowego kwasu (R)-metylo-(1,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinylo)karbaminowego (VI, z przykładu 5), 3,9 g (39 mmoli) trietyloaminy i 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wprowadza się, przy mieszaniu, w temperaturze 0°C, do mieszaniny złożonej z fosgenu (7,1 ml 1,93 M roztworu w toluenie) i 100 ml tetrahydrofuranu. Po upływie godziny, dodaje się 2,15 g (25,7 mmola) chlorowodorku metoksyloaminy i 3,9 g (39 mmola) trietyloaminy, po czym utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze 20 - 25°C w ciągu 2 dni. Następnie, mieszaninę rozcieńcza się eterem i przemywa wodą i wodnym roztworem chlorku sodowego. Warstwę organiczną osusza się siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ma na tyle wysoki stopień czystości, że można jej użyć w następnym etapie procesu z pominięciem dalszego oczyszczania. Próbkę analityczną poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej (żel krzemionkowy 230 - 400 mesh; układ octan etylu/heksan 50 : 50), w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.
NMR (CDCl3): δ 2,88, 2,77 - 2,97, 3,75, 3,52 - 4,08, 4,54, 5,13, 7,10 - 7,27, 7,35 i 7,76.
IR (cienka warstwa): 1734, 1697 i 1605 cm-1.
[a]25D = + 38° (CH3OH, c = 0,980).
MS: obliczono dla C20H23N3O4 = 369,1688;
znaleziono = 369,1682.
P r z y k ł a d 7
Ester fenylometylowy kwasu (R)-metylo-(1,2,5,6-tetrahydro-1-metoksy-2-okso-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolinyl-5-ilo)-karbaminowego (VIII).
Mieszaninę złożoną z 7,26 g (19,7 mmola) estru metylowego kwasu (R)-metylo-[1,2,3,4-tetrahydro-1-[(metoksyamino)karbonylo]-3-chinolinylo]karbaminowego (VII, z przykładu 6) i 150 ml chloroformu oziębia się do temperatury -5°C w łaźni z lodem i solą, po czym dodaje się 10,14 g (23,6 mmola) bis(trifluoroacetoksy)jodobenzenu i utworzoną tak mieszaninę miesza się w temperaturze od -5°C do 0°C w ciągu 4 godzin, a następnie w temperaturze 20 - 25°C jeszcze w ciągu 2 godzin. W tym czasie reakcja przebiega do końca, co potwierdza się badaniem metodą TLC. Następnie mieszaninę reakcyjną przemywa się 10% wodnym roztworem węglanu sodu i frakcje wodne poddaje się wyczerpującej ekstrakcji eterem. Połączone frakcje organiczne osusza się siarczanem magnezu, po czym usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem z otrzymaniem koncentratu, który poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej (żel krzemionkowy 230 - 400 mesh; układ octan etylu/heksan 50 : 50), w wyniku czego otrzymuje się produkt. Analiza przeprowadzona metodą HPLC wykazała dwa piki, 10,79 min (97,4%) i 11,95 min (2,6%). Próbkę analityczną (0,54 g) przekrystalizowuje się z mieszaniny octanu etylu i heksanu, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.
Temperatura topnienia: 105 - 106,5°C.
NMR (CDCl3): δ 2,93, 290 - 3,30, 3,14, 3,68, 4,07, 4,11, 4,65, 5,16, 6,88, 6,96, 7,04 i 7,36.
PL 191 125 B1
IR (olej mineralny): 1725, 1717 i 1694 cm-1.
[a]25D = + 46,8° (CH3OH, c = 0,731).
P r z y k ł a d 8
Maleinian (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-2(1H)-onu (IX) Mieszaninę złożoną z 3,87 (10,5 mmola) estru fenylometylowego kwasu metylo-(1,2,5,6-tetrahydro-1-metoksy-2-okso-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolinyl-5-ilo)karbaminowego (VIII, z przykładu 7), 1,0 g 20% wodorotlenku palladu na węglu i 100 ml etanolu bezwodnego wytrząsa się w aparacie Parra, przy początkowym ciśnieniu wodoru wynoszącym 345 kPa (50 psi), w ciągu 19 godzin. Następnie mieszaninę sączy się przez warstwę ziemi okrzemkowej i po przemyciu katalizatora etanolem usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Utworzony tak koncentrat rozpuszcza się w 25 ml metanolu i wprowadza do roztworu 1,20 g (10,3 mmola) kwasu maleinowego w 25 ml metanolu. Po krystalizacji otrzymuje się pożądany związek.
Temperatura topnienia: 211°C.
Drugi rzut otrzymuje się za pomocą dodania 0,29 g eteru, Analiza związku tytułowego przeprowadzona metodą HPLC wykazuje, że stopień czystości związku jest wyższy od 99%.
NMR soli kwasu maleinowego (DMSO): δ 2,68, 3,05, 3,22, 3,90 - 4,06, 6,05, 6,85 - 6,97, 8,74 i 10,83.
IR (olej mineralny): 1696 i 1638 cm-1.
[a]25D = - 26,3° (H2O, c = 0,836).
P r z y k ł a d 9
Tabletki o masie 350 mg zawierające 35% hydroksypropylometylocelulozy 2208 USP 4000 cps (Z)-2-butenodian (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-chinolin-2-(1H)-onu (1:1)
Skrobia wstępnie zżelatynizowana
Hydroksypropylometyloceluloza
2208 USP 4000 cps
Ditlenek krzemu koloidalny
Stearynian magnezu
Całkowita masa tabletki
3,97 mg (1,1%)
220,38 mg (62,8%) 122,50 mg (35,0%)
1,40 mg (0,4%) 1,75 mg (0,5%)
350,00 mg (100%)
Tabletki te wytwarza się metodą granulowania na sucho w sposób następujący.
Składnik farmaceutycznie aktywny, a mianowicie (Z)-2-butenodian (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H-imidazo[4,5-ij]chinolin-2(1H)-onu (1:1), skrobię, hydroksypropylometylocelulozę i ditlenek krzemu koloidalny przesiewa się oddzielnie, po czym miesza ze sobą w zbiorniku lub mieszarce o odpowiednich rozmiarach. Stearynian magnezu przesiewa się i miesza z częścią materiału ze zbiornika lub mieszarki, po czym całość materiałów poddaje się dokładnemu wymieszaniu. Tak nasmarowaną mieszaninę prasuje się w tabletki o masie 350 mg i o pożądanej charakterystyce właściwości fizycznych.
P r z y k ł a d 10
Tabletki o masie 350 mg zawierające 35% hydroksypropylometylocelulozy 2910 USP 4000 cps (Z)-2-butenodian (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H- 3,97 mg
-imidazo[4,5-ij]-chinolin-2-(1H)-onu (1:1)
Skrobia wstępnie zżelatynizowana 220,38 mg
Hydroksypropylometyloceluloza 122,50 mg
2910 USP 4000 cps
Ditlenek krzemu koloidalny 1,40 mg
Stearynian magnezu 1,75 mg
Całkowita masa tabletki 350,00 mg
Powtarza się ogólny sposób postępowania opisany w powyższym przykładzie 9 i z dokonaniem niedecydujących zmian, wytwarza się preparat w postaci tabletki z przykładu 10.
PL 191 125 B1
P r z y k ł a d 11
Tabletki o masie 350 mg zawierające skrobię kukurydzianą i 35% hydroksypropylometylocelulozy 2910 USP 4000 cps
(Z)-2-butenodian (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H- 3,97 mg
-imidazo[4,5-ij]-chinolin-2-(1H)-onu (1:1)
Skrobia kukurydziana 220,38 mg
Hydroksypropylometyloceluloza 2910 USP 4000 cps 122,50 mg
Ditlenek krzemu koloidalny 1,40 mg
Stearynian magnezu 1,75 mg
Całkowita masa tabletki 350,00 mg
Powtarza się ogólny sposób postępowania opisany w powyższym przykładzie 9 i z dokonaniem niedecydujących zmian, wytwarza się preparat w postaci tabletki z przykładu 11.

Claims (17)

1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu leku przeznaczona do przyjmowania drogą doustną przez połknięcie, znamienna tym, że zawiera następujące składniki:
(a) (Z)-2-butenodian (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H- 0,3% - 16%
-imidazo[4,5-ij]-chinolin-2(1H)-onu (1:1) (b) skrobia 60% - 69% (c) hydroksypropylometyloceluloza 30% - 40%
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera następujące składniki:
(a) (Z)-2-butenodian (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H- 0,44% - 10%
-imidazo[4,5-ij]-chinolin-2(1H)-onu (1:1) (b) skrobia 60% - 67% (c) hydroksypropylometyloceluloza 30% - 40%.
PL 191 125 B1
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że (Z)-2-butenodian (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H-imidazo[4,5-ij]chinolin-2(H)onu (1:1) obecny jest w ilości mieszczącej się w zakresie od około 0,3% (1 mg) do około 16% (56 mg)/tabletkę.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że (Z)-2-butenodian (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H-imidazo[4,5-ij]chinolin-2(H)onu (1:1) obecny jest w ilości wynoszącej około 0,44% (1,5 mg), 0,88% (3,1 mg), 1,76% (6,2 mg), 3,52% (12,3 mg) i 5,33% (19 mg)/tabletkę.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako skrobię zawiera skrobię wstępnie zżelatynizowaną lub skrobię kukurydzianą.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako skrobię zawiera mieszaninę skrobi wstępnie zżelatynizowanej i skrobi kukurydzianej.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako hydroksypropylometylocelulozę zawiera hydroksypropylometylocelulozę wybraną z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę 2208 USP 100 mPa^s, hydroksypropylometylocelulozę 2208 USP 4000 mPa^s, hydroksypropylometylocelulozę 2208 USP 15000 mPa^s, hydroksypropylometylocelulozę 2208 USP 100000 mPa^s, hydroksypropylometylocelulozę 2910 USP 4000 mPa^s, hydroksypropylometylocelulozę 2910 USP 10000 mPa^s, lub ich mieszaniny.
8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że jako hydroksypropylometylocelulozę zawiera hydroksypropylometylocelulozę 2208 USP 4000 mPa^s lub hydroksypropylometylocelulozę 2910 USP 4000 mPa^s.
9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera stearynian magnezu.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera stearynian magnezu w ilości mieszczącej się w zakresie od około 0,2 do około 2,0%.
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ditlenek krzemu koloidalny.
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera ditlenek krzemu koloidalny w ilości mieszczącej się w zakresie od około 0,2 do około 1,0%.
13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że całkowita masa tabletki wynosi około 350 mg.
14. Zastosowanie (Z)-2-butenodian (R)-5,6-dihydro-5-(metyloamino)-4H-imidazo[4,5-ij]chinolin-2(1H)onu (1:1) do wytwarzania leku do leczenia ludzi cierpiących na chorobę Parkinsona.
15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że lek stosuje się dwa razy dziennie.
16. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że lek stosuje się w ilości skutecznej mieszczącej się w zakresie około 2 mg do 112 mg/dzień.
17. Zastosowanie według zastrz. 16, znamienne tym, że lek stosuje się w ilości skutecznej mieszczącej się w zakresie około 3 mg do 70 mg/dzień.
PL339946A 1997-09-30 1998-09-03 Kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu leku i zastosowanie substancji stanowiacej składnik aktywny tej kompozycji PL191125B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6082797P 1997-09-30 1997-09-30
PCT/US1998/017992 WO1999016442A2 (en) 1997-09-30 1998-09-03 Sustained release tablet formulation to treat parkinson disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL339946A1 PL339946A1 (en) 2001-01-15
PL191125B1 true PL191125B1 (pl) 2006-03-31

Family

ID=22031996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL339946A PL191125B1 (pl) 1997-09-30 1998-09-03 Kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu leku i zastosowanie substancji stanowiacej składnik aktywny tej kompozycji

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6197339B1 (pl)
EP (1) EP1017391B1 (pl)
JP (1) JP2001517701A (pl)
KR (1) KR100516095B1 (pl)
CN (1) CN1195518C (pl)
AT (1) ATE297208T1 (pl)
AU (1) AU742941B2 (pl)
BR (1) BR9812687A (pl)
CA (1) CA2301869A1 (pl)
DE (1) DE69830503T2 (pl)
DK (1) DK1017391T3 (pl)
ES (1) ES2242296T3 (pl)
FI (1) FI20000720A (pl)
HK (1) HK1030163A1 (pl)
HU (1) HUP0004586A2 (pl)
NO (1) NO320303B1 (pl)
NZ (1) NZ504221A (pl)
PL (1) PL191125B1 (pl)
PT (1) PT1017391E (pl)
RU (1) RU2205007C2 (pl)
SI (1) SI1017391T1 (pl)
SK (1) SK3612000A3 (pl)
WO (1) WO1999016442A2 (pl)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU767089B2 (en) 1999-02-05 2003-10-30 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare (5R)-(methylamino)-5,6-dihydro-4H- imidazo(4,5,1-ij)-quinolin-2(1H)-one
HU230440B1 (hu) 1999-03-31 2016-06-28 Janssen Pharmaceutica N.V Előgélesített keményítőt tartalmazó szabályozott felszabadulású készítmények
AR031152A1 (es) 2000-10-31 2003-09-10 Upjohn Co Tratamientos nuevos para el sindrome de piernas inquietas
FR2825705B1 (fr) * 2001-06-08 2005-05-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
US20060281797A1 (en) * 2001-12-11 2006-12-14 University Of Virginia Patent Foundation Neurorestoration with R(+) Pramipexole
ES2432527T3 (es) * 2001-12-11 2013-12-04 University Of Virginia Patent Foundation Uso de pramipexol para tratar la esclerosis lateral amiotrófica
FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
PL223471B1 (pl) * 2002-03-15 2016-10-31 Cypress Bioscience Inc Kompozycja farmaceutyczna zawierająca milnacypran do stosowania w leczeniu zespołu nadwrażliwości jelita grubego
AR040682A1 (es) 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
US20050226926A1 (en) * 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
US20050079217A1 (en) * 2002-07-25 2005-04-14 Ganorkar Loksidh D. Sustained-release tablet composition comprising a dopamine receptor agonist
AR040680A1 (es) * 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Composicion de tabletas de liberacion sostenida
FR2844273B1 (fr) 2002-09-05 2008-04-04 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens.
AU2003277296A1 (en) * 2002-10-04 2004-05-04 Pharmacia Corporation Compositions and methods for treating sexual dysfunction
JP2006506360A (ja) * 2002-10-04 2006-02-23 ファルマシア・コーポレーション パーキンソン病の治療のための医薬組成物
US20040121010A1 (en) * 2002-10-25 2004-06-24 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
AU2003267769A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Llc Use of heterocyclic amine-type compounds as neuroprotective agents
US20060003004A1 (en) * 2002-10-25 2006-01-05 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
US20040228830A1 (en) * 2003-01-28 2004-11-18 Collegium Pharmaceutical, Inc. Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration
US20050020589A1 (en) * 2003-06-18 2005-01-27 Pfizer Inc. Sustained-release tablet composition comprising a dopamine receptor agonist
SG164375A1 (en) * 2004-08-13 2010-09-29 Boehringer Ingelheim Int Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
EP2135602A1 (en) * 2004-08-13 2009-12-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
WO2007022182A1 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 University Of Virginia Patent Foundation Neurorestoration with r(+) pramipexole
EP1988875A2 (en) * 2006-02-10 2008-11-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Modified release formulation
WO2007090883A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release formulation
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
DK2026803T3 (da) 2006-05-16 2012-04-16 Knopp Neurosciences Inc Sammensætninger af R(+) og S(-) pramipexol og fremgangsmåder til anvendelse heraf
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
AU2008224844B2 (en) 2007-03-14 2012-08-09 Knopp Neurosciences, Inc. Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines
CN102186350A (zh) 2008-08-19 2011-09-14 诺普神经科学股份有限公司 使用(r)-普拉克索的组合物与方法
MX2014002996A (es) 2011-09-23 2014-05-28 Roche Glycart Ag Anticuerpos anti - egfr/anti - igf-1r bisespecificos.
US9512096B2 (en) 2011-12-22 2016-12-06 Knopp Biosciences, LLP Synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
US9463186B2 (en) 2013-04-15 2016-10-11 Northwestern University Treatment for dopaminergic disorders
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
ES2858500T3 (es) 2013-07-12 2021-09-30 Knopp Biosciences Llc Tratamiento de niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos
AU2014306683B2 (en) 2013-08-13 2017-10-12 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating plasma cell disorders and B-cell prolymphocytic disorders
HUE055850T2 (hu) 2013-08-13 2022-01-28 Knopp Biosciences Llc Készítmények és módszerek a krónikus urticaria (csalánkiütés) kezelésére

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US5273975A (en) 1989-06-09 1993-12-28 The Upjohn Company Heterocyclic amines having central nervous system activity
DK0480939T3 (da) * 1989-06-09 1995-07-10 Upjohn Co Heterocycliske aminer med virkning på centralnervesystemet
US5000962A (en) 1989-08-25 1991-03-19 Schering Corporation Long acting diltiazem formulation
GB9605857D0 (en) 1996-03-20 1996-05-22 Tester Richard F Polysaccharides as chemical release systems
CA2173818A1 (fr) 1996-04-10 1997-10-11 Francois Chouinard Comprime pharmaceutique a liberation controlee contenant un support a base d'amylose reticule et d'hydroxypropylmethylcellulose

Also Published As

Publication number Publication date
KR100516095B1 (ko) 2005-09-23
ES2242296T3 (es) 2005-11-01
BR9812687A (pt) 2000-08-22
DK1017391T3 (da) 2005-08-22
NO320303B1 (no) 2005-11-21
HK1030163A1 (en) 2001-04-27
US6197339B1 (en) 2001-03-06
SI1017391T1 (sl) 2005-12-31
US20010053386A1 (en) 2001-12-20
EP1017391A2 (en) 2000-07-12
NZ504221A (en) 2004-11-26
WO1999016442A3 (en) 1999-06-17
CN1195518C (zh) 2005-04-06
AU742941B2 (en) 2002-01-17
JP2001517701A (ja) 2001-10-09
DE69830503T2 (de) 2006-03-16
HUP0004586A2 (hu) 2001-06-28
FI20000720A (fi) 2000-03-29
CA2301869A1 (en) 1999-04-08
AU9296498A (en) 1999-04-23
PT1017391E (pt) 2005-09-30
NO20001624L (no) 2000-03-29
KR20010030776A (ko) 2001-04-16
WO1999016442A2 (en) 1999-04-08
CN1268890A (zh) 2000-10-04
PL339946A1 (en) 2001-01-15
NO20001624D0 (no) 2000-03-29
DE69830503D1 (de) 2005-07-14
EP1017391B1 (en) 2005-06-08
SK3612000A3 (en) 2000-09-12
ATE297208T1 (de) 2005-06-15
RU2205007C2 (ru) 2003-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL191125B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu leku i zastosowanie substancji stanowiacej składnik aktywny tej kompozycji
ES2307219T3 (es) Nebivolol y sus sales farmaceuticamente aceptables, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas de nebivolol.
US6448258B2 (en) Treating fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
IL187813A (en) Pharmaceutical composition providing a steady state plasma level of a neuroactive steroid for 12-24 hours following administration
CN113149982A (zh) 麦角灵化合物及其用途
JP7312284B2 (ja) 重水素化デキストロメトルファンの合成方法
CA3176994A1 (en) Treatments of inflammatory bowel disease
RU2173997C2 (ru) Фармацевтические препараты замедленного высвобождения, содержащие мизоластин
EP1973887A1 (en) Aza heterocyclics for the treatment of malaria or aids
JP2013538226A (ja) グアンファシンのプロドラッグ
JP2000516257A (ja) タキキニンアンタゴニスト
MXPA00002986A (en) Sustained release tablet formulation to treat parkinson disease
PL215012B1 (pl) Nowe pochodne benzo[g]chinoliny, kompozycje farmaceutyczne je zawierajace oraz zastosowania farmaceutyczne tych zwiazków
CZ20001102A3 (cs) Tabletová formulace pro trvalé uvolňování látky k léčbě Parkinsouovy nemoci
AU607621B2 (en) Novel esters of estramustine
KR20080095873A (ko) 이미다졸릴알킬-피리딘의 안정한 제제

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060903