CN1195518C - 用于治疗帕金森氏病的持续释放片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)持续释放片剂，每天使用(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)给药两次用于治疗帕金森氏病。

Description

用于治疗帕金森氏病的持续释放片剂
发明领域
本发明涉及(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(butenedioate)(1∶1)的药物片剂和使用它治疗帕金森氏病的方法。
发明背景
US专利5,273,975一般性要求了(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)，但没有具体公开。其中只是一般性公开了该化合物可用于治疗帕金森氏病。
US专利4,389,393要求了含有少于25.8％的羟丙基甲基纤维素的持续释放药物片剂。羟丙基甲基纤维素已被广泛用于制造持续释放(缓慢崩解)片剂。
US专利5,000,962公开了含有多于35-60％(重量)的羟丙基甲基纤维素和乳糖作为赋形剂的长效片剂。本发明不使用乳糖。
Dow’s 1995 Formulating for Controlled Release With MethocelPremium Cellulose Ethers在第21页图24中公开了使用淀粉和Methocel(羟丙基甲基纤维素)制备含茶碱的片剂。本发明的片剂不含茶碱但是含(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。在第20页图20中公开了片剂大小和释放百分比与乳糖的关系。一般地，在直接释放片剂中淀粉的用量达到约15-20％。但是在持续释放制剂中不使用，因为考虑到它会加速崩解。Dow公开了使用淀粉(赋形剂)的量为52.6％。本发明片剂中淀粉的用量大于60％。
国际专利公开WO97/34932公开了药物片剂，它含有机械破坏的淀粉，该淀粉可提供延迟释放，控制释放和靶向释放制剂。本发明不使用机械破坏的淀粉。
国际专利公开WO97/37639公开了控释药物片剂，它含有交联直链淀粉和羟丙基甲基纤维素和10-30％的羟丙基甲基纤维素。本发明的片剂不使用交联的直链淀粉且含有30-40％的羟丙基甲基纤维素。
本发明公开了一种药物组合物，它是用于口服的持续释放片剂，它含有：
(a)(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并
[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)  0.3％-16％
(b)淀粉                                        60％-69％
(c)羟丙基甲基纤维素                            30％-40％
进一步公开了治疗患有帕金森氏病的患者的方法，包括口服给药抗帕金森氏病有效量的(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)是按照表A和实施例1至8所述的方法制备的。
优选(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)作为胶囊或片剂给药，特别优选片剂。片剂含有下列组分，药物活性成分，淀粉和羟丙基甲基纤维素。
活性成分(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)的量是每片含有约0.3％(1mg)至约16％(56mg)的(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)；优选每片含有约0.44％(1.5mg)至约10％(35mg)的(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)，优选每片含该组分重量为0.44％、0.88％、1.76％、3.52％或5.33％，或者每片含该组分1.5mg、3.1mg、6.2mg、12.3mg或19mg。注意，1mg(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐等价于约0.63mg的游离碱(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮。优选片剂的总重量为约350mg。
有各种淀粉可使用且可互相代替或彼此结合成混合物的形式使用。它们包括马铃薯淀粉，玉米淀粉，小麦淀粉，预凝胶化(pregelatinized)淀粉，羟基乙酸淀粉钠及其等价物。所述淀粉优选是玉米淀粉或预凝胶化淀粉，或它们的混合物。淀粉的存在量应在约60％至约69％。
羟丙基甲基纤维素的存在量应在约30％至约40％。优选羟丙基甲基纤维素选自羟丙基甲基纤维素2208 USP 100cps，羟丙基甲基纤维素2208 USP 4,000cps，羟丙基甲基纤维素2208 USP 15,000cps，羟丙基甲基纤维素2208 USP 100,000cps，羟丙基甲基纤维素2910 USP4,000cps，羟丙基甲基纤维素2910 USP 10,000cps，或它们的混合物。优选所述羟丙基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素2208 USP 4,000cps或羟丙基甲基纤维素2910 USP 4,000cps。羟丙基甲基纤维素可以是任何羟丙基甲基纤维素或它们的混合物。
优选片剂含有硬脂酸镁，但它不是必须的。如果存在硬脂酸镁，其存在量应在约0.2％至约2.0％。
优选片剂含有胶体二氧化硅，但它不是必须的。如果存在胶体二氧化硅，其存在量应在约0.2％至约1.0％。
正如本领域技术人员已知的，其他添加剂如甜味剂，着色剂，包衣等也可加入片剂。
片剂可通过直接压片法或湿制粒法制备，这两种方法都是本领域技术人员已知的。如果使用直接压片法，先将活性组分(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)，淀粉和羟丙基甲基纤维素(和胶体二氧化硅，如果使用的话)分别过筛，然后在合适尺寸的容器或搅拌器内混合。如果使用硬脂酸镁，也先将其过筛然后与容器或搅拌器中的一部分物质混合，然后将所有物质一起充分混合。用本领域技术人员已知的方法将该经润滑混合物压成所需重量和物理规格的药片。
如果使用湿制粒法，使用羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制备粘合剂溶液。将粘合剂溶液喷淋到药物活性组分(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)和一部分除润滑剂(硬脂酸镁)外其他组分的混合物上。湿颗粒应在干燥器如流化床中干燥。然后应将干混合物与润滑剂和其余组分混合形成最终混合物，用本领域技术人员已知的方法将它压成所需重量和物理规格的药片。
(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)用于治疗帕金森氏病。它以片剂或胶囊的形式每天口服给药两次，优选使用片剂。由于帕金森氏病是老年人的疾病，不涉及儿童，药物不用mg/kg表示，而是用每天的量表示。优选(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)的给药量为约2mg-约112mg/天，更优选约3mg-约70mg/天。由于持续释放片剂一天给药两次时足够维持血液水平，因此日剂量优选分两次等量给药。
给药的准确剂量和频率依赖于具体患者的病情严重程度，体重，一般身体条件，以及患者可能服用的其他药物，这些都是本领域技术人员已知的，而且可通过检测血液水平或(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)的游离碱在患者血中的浓度和/或患者对具体处理的应答而更准确地确定。
下述对于术语的定义和解释适用于全文，包括说明书和权利要求书。
所有温度是指摄氏温度。
TLC是指薄层色谱。
HPLC是指高压液相色谱。
盐水是指饱和氯化钠水溶液。
色谱(柱色谱和急骤色谱)是指纯化/分离化合物，表示为(载体；洗脱剂)。应理解合适的级分被合并并浓缩得到所需化合物。
IR是指红外光谱。
NMR是指核(质子)磁共振谱，化学位移用ppm(δ)表示与四甲基硅烷相比的低磁场。
[α]D 25是指在25℃与钠D谱线(589A)相比平面偏振光的旋光角(比旋光性)。
MS是指质谱，用m/e，m/z或质量/电荷单元表示。[M+H]+是指母体加一个氢原子的正离子。EI是指电子碰撞。CI是指化学电离。FAB是指快速原子轰击。
醚是指乙醚。
药学上可接受的是指那些性质和/或物质从药理学/毒理学角度考虑是患者可接受的而且从物理/化学角度考虑(涉及组合物，制剂，稳定性，患者接受力和生物可利用率)是制药化学家所能接受的。
当使用溶剂偶时，溶剂的比例是体积/体积(v/v)比。
当使用固体在溶剂中的溶解度时，固体与溶剂的比值是重量/体积(wt/v)比。
所有反应在氮气氛围下进行。
熔点未经校正。
GLC条件如下：Hewlett-Packard Model 5890A毛细管气相色谱，J & W Scientific Inc.，DB-5.5％苯基甲基硅氧烷柱(15m×0.53mm×1.5μm膜厚度)，氦载气(100ml/min)，氢火焰电离检测器。设定为：100℃，1min；以20℃/min增加至250℃；250℃，10min。.
HPLC条件如下：Zorbax Rx-C8柱(4.6mm×25cm)，溶剂A-10％乙腈和90％水(pH＝3磷酸盐缓冲液)，溶剂B-85％乙腈和15％水(pH3＝磷酸盐缓冲液)，设定梯度：90％A/10％B至5％A/95％B用12分钟，保持在5％A/95％B 4至10分钟；λ＝215nm，流速＝2ml/min。
USP是指美国药典。
cps是指厘泊。
                           实施例
不需进一步详述，相信本领域技术人员按照前面的描述可以实施本发明达到其最充分的程度。下面的具体实施例描述了如何制备各种化合物和/或使用本发明的各种方法，但应理解，仅仅用于举例说明本发明，并不以任何方式限制前述公开的内容。本领域的技术人员很容易理解本方法中反应物，反应条件和技术的各种适当变换。
实施例1 (R)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(II)
将D-苯丙氨酸(I，25.00g，0.151mol)和氢氧化钠(6.05g，0.151mol)在水(170ml)和四氢呋喃(225ml)中的混合物冷却至-15℃，并向其中滴加入氯甲酸甲酯(18.6g，0.197mol)在四氢呋喃(50ml)中的混合物。当加入一半量的氯甲酸甲酯时，加入氢氧化钠(9.10g，0.227mol)在水(20ml)中的混合物。加入完成后，将混合物在25℃再搅拌2小时并用盐酸(10％)将混合物酸化至pH2。将混合物用乙醚萃取两次，萃取物用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。减压脱除溶剂，得到标题化合物，NMR(CDCl3)3.09，3.19，3.65，4.66，5.25，7.15-7.31和8.22δ；IR(薄膜)1726，1498，1455，1448和1377cm-1；MS计算值C11H13NO4＝224.0923，实测值＝224.0921。
实施例2 (R)-N-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺(III)
将碳酸钠(10.20g，96.2mmol)在水(170ml)中的混合物加入(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(II，实施例1，～0.148mol粗产物)在二氯甲烷中的混合物。加入甲氧基胺盐酸盐(14.2g，0.170mol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(31.21g，0.163mol)，将混合物在20-25℃搅拌22小时。将混合物用四氢呋喃稀释(用于溶解沉淀)并分层。将含水层用1∶1的四氢呋喃/乙醚萃取，合并的有机萃取物用盐酸(10％)和碳酸氢钠饱和溶液洗涤。将混合物用硫酸镁干燥，过滤并减压脱除溶剂。用乙酸乙酯结晶得到标题化合物，mp＝154-155℃；NMR(CDCl3)3.05，3.58，3.61，4.34，5.66，7.15-7.31和9.44δ；IR(矿物油)1694和1668cm-1；[α]25 D＝+5.2°(CH3OH，c＝1.045)。
实施例3 (R)-N-(1，2，3，4-四氢-1-甲氧基-2-氧代-3-喹啉基)-氨基甲酸甲酯(IV)
将(R)-N-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺(III，实施例2，11.25g，44.6mmol)在二氯甲烷(170ml)中的悬浮液在冰浴中冷却，向其中加入三氟乙酸(9.25ml，13.7g，0.120mol)。在0℃经过10分钟向其中分批加入双(三氟乙酰氧基)碘苯(19.78g，0.046mol)，并将该混合物在此温度搅拌1小时。将混合物用碳酸钠混合物(10％)洗涤并用硫酸镁干燥。减压脱除溶剂得到浓缩物。用急骤色谱纯化(230-400目硅胶，40-50％乙酸乙酯/己烷)得到所需产物。分析用样品用乙酸乙酯/己烷结晶得到标题化合物，mp＝117-119℃；NMR(CDCl3)2.85，3.44，3.72，3.93，4.42，5.82，7.09，7.33和7.22δ；IR(矿物油)1722和1703cm-1；[α]25 D＝+34.2°(CH3OH，c＝0.927)。
实施例4 (R)-3-甲基氨基-1，2，3，4-四氢喹啉马来酸盐(V)
将(R)-N-(1，2，3，4-四氢-1-甲氧基-2-氧代-3-喹啉基)-氨基甲酸甲酯(IV，实施例3，29.1g，116.4mmol)在干燥四氢呋喃(400ml)中的混合物冷却至0℃并向其中缓慢加入硼烷甲基硫化物(10.0M溶液，70ml，6.0eq)。将混合物升温至25℃并搅拌2.5小时。然后将混合物在蒸汽浴上回流30小时，然后冷却至0℃，滴加盐酸(10％，160ml)淬灭反应(小心-释放出氢气)。将该混合物在蒸汽浴上回流1.5小时，在冰中冷却，用氢氧化钠水溶液(12N)将其调至碱性。将混合物用乙醚萃取两次，合并的萃取物用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。减压脱除溶剂得到浓缩物，不需纯化可直接用于下一步。用GLC检测粗产物二胺(V)显示峰值在5.15min(2％)，5.46min(V，85％)，5.83min(3％)和7.39min(10％)。为了得到分析样品，将等分试样的粗产物(V)以其马来酸盐的形式在甲醇/乙醚中结晶，mp＝175℃；马来酸盐的NMR(CDCl3)2.64，2.80，3.11，3.20-3.52，3.55，5.92，6.03，6.53-6.58，6.927-6.97和8.48δ；[α]25 D＝+19.0°(CH3OH，c＝1.01)；IR(薄膜)1638和1608cm-1。
实施例5 (R)-甲基-(1，2，3，4-四氢-3-喹啉基)氨基甲酸苯基甲基酯(VI)
在-40℃将如上制备的(R)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-3-喹啉胺粗产物(V，实施例4，15.0g，约84.4mmol)在甲苯(50ml)中的混合物搅拌，同时用1小时加入N-(苄氧羰基氧)琥珀酰亚胺(24.2g，97.1mmol)在甲苯(150ml)中的溶液。在-40℃下30分钟后，GLC分析显示所有的(V)都已被消耗。加入碳酸氢钠(10％水溶液，300ml)淬灭混合物并升温至0℃，接着加入甲醇(100ml)。将其搅拌过夜然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥并除去溶剂得到液体，用急骤色谱纯化(230-400目硅胶；己烷/乙酸乙酯，4/1)，用乙酸乙酯/己烷结晶得到标题化合物，mp＝80℃；NMR(CDCl3)2.88，2.80-3.04，3.30，3.83，4.57，5.16，6.51，6.64，6.96-7.02和7.35δ；[α]25 D＝-50.1°(CH3OH，c＝0.816)；IR(矿物油)1680和1606cm-1。
实施例6 (R)-甲基-[1，2，3，4-四氢-1-[(甲氧氨基)羰基]-3-喹啉基]氨基甲酸苯基甲基酯(VII)
在0℃，将(R)-甲基-(1，2，3，4-四氢-3-喹啉基)氨基甲酸苯基甲基酯(VI，实施例5，3.81g，12.86mmol)和三乙胺(3.9g，39mmol)在干燥四氢呋喃(50ml)中的混合物在搅拌下加入光气(7.1ml的1.93M甲苯溶液)在四氢呋喃(100ml)中的混合物中。1小时后，加入甲氧基胺盐酸盐(2.15g，25.7mmol)和三乙胺(3.9g，39mmol)，将混合物在20-25℃搅拌两天。将混合物用乙醚稀释，并用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥并减压脱除溶剂。剩余物用于下一步已足够纯度。分析样品经急骤色谱纯化(230-400目硅胶；乙酸乙酯/己烷，50/50)得到标题化合物，NMR(CDCl3)2.88，2.77-2.97，3.75，3.52-4.08，4.54，5.13，7.10-7.27，7.35和7.76δ；IR(薄膜)1734，1697和1605cm-1；[α]25 D＝+38°(CH3OH，c＝0.980)；MS计算值C20H23N3O4＝369.1688，实测值＝369.1682。
实施例7 (R)-甲基-[1，2，5，6-四氢-1-甲氧基-2-氧代-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉基-5-基)氨基甲酸苯基甲基酯(VIII)
将(R)-甲基-[1，2，3，4-四氢-1-[(甲氧基氨基)羰基]-3-喹啉基]氨基甲酸苯基甲基酯(VII，实施例6，7.26g，19.7mmol)在氯仿(150ml)中的混合物在冰盐浴中冷却至-5℃。向其中加入双(三氟乙酰氧基)碘苯(10.14g，23.6mmol)，将混合物在-5℃-0℃搅拌4小时，然后在20-25℃再搅拌2小时，此时用TLC监测反应完成。将反应混合物用10％碳酸钠水溶液洗涤，用乙醚从水相反萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，减压脱除溶剂得到浓缩物。将浓缩物用急骤色谱纯化(230-400目硅胶；乙酸乙酯/己烷，50/50)得到产物。HPLC分析显示有两个峰，10.79min(97.4％)和11.95min(2.6％)。将分析样品(0.54g)用乙酸乙酯/己烷结晶得到标题化合物，mp＝105-106.5℃；NMR(CDCl3)2.93，2.90-3.30，3.14，3.68，4.07，4.11，4.65，5.16，6.88，6.96，7.04和7.36δ；IR(矿物油)：1725，1717和1694cm-1；[α]25 D＝+46.8°(CH3OH，c＝0.731)。
实施例8 (R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮马来酸盐(IX)
将甲基-(1，2，5，6-四氢-1-甲氧基-2-氧代-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉基-5-基)氨基甲酸苯基甲基酯(VIII，实施例7，3.87g，10.5mmol)和20％氢氧化钯碳(1.0g)在绝对乙醇(100ml)中的混合物在Parr装置中在初始氢压为50psi条件下振摇19小时。将混合物通过硅藻土过滤，且催化剂用乙醇洗涤，并减压脱除溶剂。将浓缩物溶于甲醇(25ml)并加入马来酸(1.20g，10.3mmol)在甲醇(25ml)中的混合物中。结晶得到所需产物，mp＝211℃。加入乙醚(0.29g)得到第二部分产物。HPLC分析显示标题化合物的纯度大于99％；马来酸盐的NMR(DMSO)2.68，3.05，3.22，3.90-4.06，6.05，6.85-6.97，8.74和10.83δ；IR(矿物油)1696和1638cm-1；[α]25 D＝-26.3°(H2O，c＝0.836)。
实施例9 片剂-35％羟丙基甲基纤维素2208 USP 4,000cps-350mg片剂
(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-
ij]喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)    3.97mg(1.1％)
预凝胶化淀粉                              220.38mg(62.8％)
羟丙基甲基纤维素2208 USP 4,000cps         122.50mg(35.0％)
胶体二氧化硅                              1.40mg(0.4％)
硬脂酸镁                                  1.75mg(0.5％)
片剂总重                                  350.00mg(100％)
按照下述干制粒法制备片剂。将药物活性组分，(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)，淀粉，羟丙基甲基纤维素和胶体二氧化硅分别过筛，然后在合适大小的容器或搅拌器中混合。将硬脂酸镁过筛并与容器或搅拌器中的部分物质混合，然后将所有物质充分混合。将润滑过的混合物压制成具有所需物理规格的350mg片剂。
实施例10 片剂-35％羟丙基甲基纤维素2910 USP 4,000cps-350mg片剂
(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并
[4，5-ij]喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)    3.97mg
预凝胶化淀粉                                    220.38mg
羟丙基甲基纤维素2910 USP 4,000cps               122.50mg
胶体二氧化硅                                    1.40mg
硬脂酸镁                                        1.75mg
片剂总重                                        350.00mg
按照实施例9的常规方法并作非关键性变化，制备出实施例10的片剂。
实施例11 片剂-35％羟丙基甲基纤维素2910 USP 4,000cps-350mg片剂；玉米淀粉
(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-
ij]喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)         3.97mg
玉米淀粉                                       220.38mg
羟丙基甲基纤维素2910 USP 4,000cps              122.50mg
胶体二氧化硅                                   1.40mg
硬脂酸镁                                       1.75mg
片剂总重                                       350.00mg
按照实施例9的常规方法并作非关键性变化，制备出实施例11的片剂。
表A
Figure C9880871700151
表A(续)
Figure C9880871700161
表A(续)

Claims (15)

1.一种药物组合物，它是用于口服的持续释放片剂，它含有：
(a)(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮
(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)                     0.3％-10％重量
(b)淀粉                                    60％-69％重量
(c)羟丙基甲基纤维素                        30％-35％重量
其中所述片剂由上述组分经简单混后直接压片而成，不包括包衣和孔，并且用于治疗帕金森氏病。
2.按照权利要求1的药物组合物，它含有：
(a)(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮
(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)                        0.44％-10％重量
(b)预凝胶化淀粉或玉米淀粉                     60％-67％重量
(c)羟丙基甲基纤维素                           30％-35％重量
3.按照权利要求1的药物组合物，其中(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)的存在量是0.3％至10％重量。
4.按照权利要求1的药物组合物，其中(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)的存在量是1mg至35mg每片。
5.按照权利要求1的药物组合物，其中(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)的存在量是0.44％，0.88％，1.76％，3.52％或5.33％重量。
6.按照权利要求1的药物组合物，其中(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)的存在量是1.5mg，3.1mg，6.2mg，12.3mg或19mg每片。
7.按照权利要求1的药物组合物，其中淀粉是预凝胶化淀粉或玉米淀粉。
8.按照权利要求1的药物组合物，其中淀粉是预凝胶化淀粉和玉米淀粉的混合物。
9.按照权利要求1的药物组合物，其中羟丙基甲基纤维素选自：
羟丙基甲基纤维素2208 USP 100cps，
羟丙基甲基纤维素2208 USP 4,000cps，
羟丙基甲基纤维素2208 USP 15,000cps，
羟丙基甲基纤维素2208 USP 100,000cps，
羟丙基甲基纤维素2910 USP 4,000cps，
羟丙基甲基纤维素2910 USP 10,000cps，
或它们的混合物。
10.按照权利要求9的药物组合物，其中羟丙基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素2208 USP 4,000cps或羟丙基甲基纤维素2910 USP 4,000cps。
11.按照权利要求1的药物组合物，它含有硬脂酸镁。
12.按照权利要求11的药物组合物，其中硬脂酸镁的存在量是0.2至2.0％重量。
13.按照权利要求1的药物组合物，它含有胶体二氧化硅。
14.按照权利要求13的药物组合物，其中胶体二氧化硅的存在量是0.2至1.0％重量。
15.按照权利要求1的药物组合物，其中片剂总重量为350mg。
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2358865A1 (en) 1999-02-05 2000-08-10 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare (5r)-(methylamino)-5,6-dihydro-4h-imidazo[4,5,1-ij]-quinolin-2(1h)-one
ATE313319T1 (de) 1999-03-31 2006-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Vorgelatinierte stärke in einer formulierung mit gesteuerter freigabe
AR031152A1 (es) 2000-10-31 2003-09-10 Upjohn Co Tratamientos nuevos para el sindrome de piernas inquietas
FR2825705B1 (fr) * 2001-06-08 2005-05-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
US20060281797A1 (en) * 2001-12-11 2006-12-14 University Of Virginia Patent Foundation Neurorestoration with R(+) Pramipexole
HUP0500001A3 (en) * 2001-12-11 2005-11-28 Univ Virginia Use of pramipexole to treat amyotrophic lateral sclerosis
FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
EP1485078B1 (en) * 2002-03-15 2012-09-26 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the treatment of irritable bowel syndrome
US20050079217A1 (en) * 2002-07-25 2005-04-14 Ganorkar Loksidh D. Sustained-release tablet composition comprising a dopamine receptor agonist
US20050226926A1 (en) * 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
AR040680A1 (es) * 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Composicion de tabletas de liberacion sostenida
MY142204A (en) 2002-07-25 2010-10-29 Pharmacia Corp Pramipexole once-daily dosage form
FR2844273B1 (fr) 2002-09-05 2008-04-04 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens.
AU2003277298A1 (en) * 2002-10-04 2004-05-04 Pharmacia Corporation Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease
WO2004032853A2 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Pharmacia Corporation Compositions and methods for treating sexual dysfunction
MXPA05004297A (es) * 2002-10-25 2005-08-03 Pharmacia & Upjohn Co Llc Uso de compuestos heterociclicos tipo amina como agentes neuroprotectores.
US20060003004A1 (en) * 2002-10-25 2006-01-05 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
US20040132826A1 (en) * 2002-10-25 2004-07-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
CA2513893A1 (en) * 2003-01-28 2004-08-12 Collegium Pharmaceutical, Inc. Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration
US20050020589A1 (en) * 2003-06-18 2005-01-27 Pfizer Inc. Sustained-release tablet composition comprising a dopamine receptor agonist
SI1781260T2 (sl) * 2004-08-13 2014-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tabletna formulacija s podaljšanim sproščanjem, ki vsebuje pramipeksol ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol, postopek za izdelavo le-te in njena uporaba
CN101843597A (zh) * 2004-08-13 2010-09-29 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放小球制剂、其制备方法及其用途
JP2009504748A (ja) * 2005-08-15 2009-02-05 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション Ｒ（＋）プラミペキソールを用いた神経回復
WO2007090881A2 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified release formulation
WO2007090883A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release formulation
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
JP2009537565A (ja) 2006-05-16 2009-10-29 ノップ ニューロサイエンシーズ、インク． Ｒ（＋）およびｓ（−）プラミペキソール組成とそれを利用する方法
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
EP2137171A4 (en) 2007-03-14 2010-05-19 Knopp Neurosciences Inc SYNTHESIS OF BENZOTHIAZOLE DIAMINES SUBSTITUTED AND PURIFIED FROM THE CHIRAL PERSPECTIVE
EP2334185A4 (en) 2008-08-19 2011-09-21 Knopp Neurosciences Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR USE OF (R) -PRAMIPEXOL
RU2014114119A (ru) 2011-09-23 2015-10-27 Рош Гликарт Аг Биспецифические анти-egfr/анти igf-1r-антитела
US9512096B2 (en) 2011-12-22 2016-12-06 Knopp Biosciences, LLP Synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
US9463186B2 (en) 2013-04-15 2016-10-11 Northwestern University Treatment for dopaminergic disorders
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
JP6329717B2 (ja) 2013-07-12 2018-05-23 ノップ バイオサイエンシーズ エルエルシー 高好酸球値および／または高好塩基球値の治療
WO2015023786A1 (en) 2013-08-13 2015-02-19 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders
EP3033081B1 (en) 2013-08-13 2021-05-12 Knopp Biosciences LLC Compositions and methods for treating chronic urticaria

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US5273975A (en) 1989-06-09 1993-12-28 The Upjohn Company Heterocyclic amines having central nervous system activity
ES2067744T3 (es) * 1989-06-09 1995-04-01 Upjohn Co Aminas heterociclicas con actividad sobre el sistema nervioso central.
US5000962A (en) 1989-08-25 1991-03-19 Schering Corporation Long acting diltiazem formulation
GB9605857D0 (en) 1996-03-20 1996-05-22 Tester Richard F Polysaccharides as chemical release systems
CA2173818A1 (fr) 1996-04-10 1997-10-11 Francois Chouinard Comprime pharmaceutique a liberation controlee contenant un support a base d'amylose reticule et d'hydroxypropylmethylcellulose

Also Published As

Publication number Publication date
CA2301869A1 (en) 1999-04-08
ATE297208T1 (de) 2005-06-15
NO320303B1 (no) 2005-11-21
AU742941B2 (en) 2002-01-17
NO20001624L (no) 2000-03-29
PT1017391E (pt) 2005-09-30
CN1268890A (zh) 2000-10-04
HK1030163A1 (en) 2001-04-27
DE69830503D1 (de) 2005-07-14
DK1017391T3 (da) 2005-08-22
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