MXPA05004297A - Uso de compuestos heterociclicos tipo amina como agentes neuroprotectores. - Google Patents

Abstract

La presente invencion provee el uso de compuestos heterociclicos tipo amina para prevenir o reducir danos neuronales en pacientes que padecen o que son susceptibles a los estados de enfermedad o condiciones que se sabe que se producen en o que ocasionan dano neuronal.

Description

USO DE COMPUESTOS HETEROCICLICOS TIPO AMINA COMO AGENTES NEUROPROTECTORES CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un método de tratamiento para prevenir o reducir los daños neuronales en el sistema nervioso central en sujetos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se sabe que. muchas condiciones o trastornos patológicos resultan a partir de o en la pérdida de células neuronales o pérdida de funciones neuronales en el sistema nervioso central, incluyendo enfermedades neurodegenerativas agudas o crónicas. Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas crónicas incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington; demencia por SIDA; demencia relacionada con Wernicke-Korsakoffs (demencia inducida por alcohol); demencia relacionada con la edad; deterioro de la memoria asociado con la edad; pérdida de células cerebrales debido a trauma craneal, accidente cerebro vascular, hipoglicemia, isquemia, anoxia, hipoxla, edema cerebral, arterieesclerosis, hematoma o epilepsia; pérdida de células de la médula espinal debido a cualesquiera de las condiciones listadas bajo la pérdida de células cerebrales; y neuropatía periférica. Otras condiciones que se sabe que resultan en pérdida de células neuronales o pérdida de la función de la célula neuronal son aquellas generalmente caracterizadas como enfermedad neurodegenerativa secundaria de origen típicamente metabólico o tóxico. Las enfermedades neurodegenerativas crónicas y agudas y lesión aguda de la célula nerviosa, así como la mortalidad y morbilidad asociada, han sido ampliamente intratables con los métodos previos. La incapacidad del paciente que se produce a partir de estas condiciones puede ocasionar una reducción significativa en la calidad de vida. Además, estas condiciones imponen un alto costo al paciente y a la sociedad por el cuidado a largo plazo. Por consiguiente, se necesitan los métodos terapéuticos efectivos dirigidos a la prevención o reducción de muerte de la célula nerviosa o daño de la célula nerviosa asociado con enfermedades neurodegenerativas y lesión aguda de la célula nerviosa. Específicamente, se necesita un método eficaz para tratar condiciones en el cerebro que resulta a partir de la pérdida neuronal que es relativamente no tóxica y que puede tener acceso fácilmente al cerebro a través de la barrera hemato-encefálica. Sorprendentemente e inesperadamente, se ha encontrado que el sumanirol y sus análogos son ventajosamente adecuados como un tratamiento para la prevención o reducción de muerte de la célula nerviosa o daño de la célula nerviosa. Los compuestos de la invención no solamente tienen efecto neuroprotector, sino que también se ha mostrado que tienen un perfil de seguridad remarcable y penetran fácilmente la barrrera hemato-encefálica.

Descripción de la información La patente de E.U.A. No. 6,458,820 describe al pramipexol, un agonista del receptor de dopamina, como un agente neuroprotector. Las patentes de E.U.A. Nos. 5,273,975 y 5,436,240, y en la Solicitud de Patente Internacional WO 00/40226 se describen los compuestos de la invención útiles para tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson. La patente de E.U.A. No. 6,426,342 describe un método para prevenir o reducir la pérdida de células neuronales y función de las células neuronales en pacientes utilizando inhibidores de la beta-Lactamasa. La patente de E.U.A. No. 6,451 ,837 describe un método para proteger a las células nerviosas del deterioro y la muerte celular con un bioflavonoide natural o bioflavonoide sintético que actúa como un antagonista de la cascada de la MAPK. Se reportó que el Piribedil, un vasodilatador el cual se une a una multitud de receptores incluyendo receptores de dopamida, tiene un efecto sobre los parámetros funcionales y bioquímicos en un modelo de jerbo con isquemia cerebral global. Véase, por ejemplo, Society for Neuroscience Abstraéis, 19: 673 (1993); id., en 1645. La Lisurida se une a diversos receptores diferentes incluyendo receptores de dopamida D2 y de 5-HT1 a. Se ha reportado que la Lisurida, cuando se administra antes del evento, reduce el edema cerebral y prolonga el tiempo de supervivencia en un modelo de rata con infarto cerebral. Miya Zawa, et al. Nippon-Yakurigaku-Zasshi 98 (6): 449-561 , (1991 ).

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se describe un método para prevenir o reducir el daño neuronal o la progresión del daño neuronal en un humano que padece de o que es susceptible a los estados de enfermedad ocasionando dicho daño neuronal, dicho método comprende la administración al humano de una cantidad neuroprotectora de un compuesto de fórmula (A), Fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de I misma, en donde: Ri , R2. y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci.6, alquenilo de 3.5, alquinilo de 3-5, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C4.10 o alquilo de C-i-6 fenilo-sustituido, o R1 y R2 se unen para formar una amina cíclica de C3. la cual puede contener heteroátomos adicionales y/o insatu ración; X es hidrógeno, alquilo de Ci.6, halógeno, hidroxi, alcoxi, ciano, carboxamida, carboxilo, o carboalcoxilo; A es CH, CH2, CH-halógeno, CHCH3, C=0, C=S, C-SCH3, C=NH, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN, S02, o N; B es CH2, CH, CH-halógeno, C=0, N, NH o N-CH3, ó O; n es 0 ó 1 ; y D es CH, CH2, CH-halógeno, C=0, O, N, NH, o N-CH3. También se describe un método para el tratamiento de un paciente que padece de o que es susceptible a una condición que se sabe que resulta en o a partir de la pérdida de células neuronales o la pérdida de función de la célula neuronal, dicho método comprende la administración a un paciente que necesita de dicho tratamiento de una cantidad neuroprotectora de un compuesto de fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además se describe una composición farmacéutica neuroprotectora y un método para elaborar la misma que comprende un compuesto de fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el ingrediente activo. Dichas composiciones farmacéuticas se pueden formular en formas de dosis unitaria adaptadas para administración al paciente mediante una amplia variedad de rutas de administración incluyendo, pero no limitadas a, ingestión oral, bucal, sublingual, parenteral, transdermal y rutas rectales de administración. En una modalidad, las formas de dosis se formulan para la liberación controlada del agente activo.

DESCRIPCION DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS En un aspecto, la invención provee un método para prevenir o reducir el daño neuronal o la progresión del daño neuronal en un humano que padece de o que es susceptible a los estados de enfermedad que ocasionan dicho daño neuronal, dicho método comprende la administración a un paciente que necesita de dicho tratamiento de una cantidad neuroprotectora de un compuesto de fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El daño neuronal se caracteriza generalmente como una pérdida de células neuronales o una pérdida de función de la célula neuronal. Los ejemplos de estados de enfermedad que pueden ocasionar el daño neuronal incluyen accidentes cerebro vasculares, ataques, trauma neural, y una multiplicidad de estados de enfermedad neurodegenerativa de etiología ampliamente variable, tales como corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y otros trastornos de la memoria, demencia vascular, demencia por infarto múltiple, demencia de cuerpo de Lewy, o demencia neurodegenerativa. Una indicación particular para los compuestos de la invención es enfermedad de Parkinson. En este sentido, el témino enfermedad de Parkinson también comprende el témino síndrome de Parkinson. En otro aspecto, esta invención provee un método para el tratamiento de un humano que padece de o que es susceptible a una condición que se sabe que resulta en o a partir de la pérdida de células neuronales o pérdida de la función de la célula neuronal dicho método comprende administrar al humano una cantidad neuroprotectora de un compuesto de fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En incluso otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica neuroprotectora que comprende como el ingrediente activo un compuesto de fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En incluso otro aspecto, la invención provee un método para elaborar una composición farmacéutica neuroprotectora que comprende como el ingrediente activo un compuesto de fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos preferidos de fórmula (A) incluyen el compuesto de fórmula (AI) y (AII), (??) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Un nombre químico para el compuesto de fórmula (Al) es (R)-5,6-D¡hidro-5-(metilamino)-4H-im¡dazo[4,5,1-ij]-quinolin-2(1 H)-ona (nombre CAS no invertido) o (5R)-5-(metilamino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1 -ij]quinolin-2(1 H)-ona (Generado por el software ACD/Name. Para la presente invención se prefiere que o (5R)-5-(metilamino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1 -ij]quinolin-2(1 H)-ona esté presente en una sal farmacéuticamente aceptable. El nombre químico del compuesto de fórmula (Al I) es (5R)-5-(metilamino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1 -ij]quinolina-2(1 H)-tiona. Se prefiere que (5R)-5-(metilamino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina-2(1 H)-tiona esté presente como una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales tanto de ácidos inorgánicos como orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales tanto de ácidos inorgánicos como de ácidos orgánicos; los ejemplos incluyen sin limitación sales de los siguientes ácidos: metansulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, fumárico, maléico, CH3-(CH2)n-COOH en donde n es 0 hasta 4, HOOC-(CH2)N-COOH en donde n es como se definió anteriormente. Para otras sales aceptables, véase Int. J. Pharm., 33, 201 -217 (1986). Una sal particularmente preferida de (5R)-5-(metilamino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1 -ij]quinolin-2(1 H)-ona y de o (5R)-5-(metilamino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4;5,1 -ij]quinolin-2(1 H)-tiona es la sal de maleato. Por ejemplo la sal de (Z)-2-butenedioato, la cual es (5R)-5-(metilam¡no)-5,6-dihidro-4H-¡midazo[4,5,1-ij]quinolin-2(1 H)-ona (Z)-2-butened¡oato (1 :1 ) y (5R)-5-(metilamino)-5,6-d¡hidro-4H-¡midazo[4,5,1 -ij]quinol¡n-2(1 H)-tiona Z)-2-butenedioato (1 :1 ), respectivamente. El (SR^-imetilaminoJ-S^-dihidro^H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2(1 H)-ona (Z)-2-butenedioato (1 :1 ) también se conoce con el nombre genérico de "sumanirol." Los compuestos de fórmula (A) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales son útiles en el método de la presente invención, se conocen, véase, por ejemplo, las patentes de E.U.A. Nos. 5,273,975 y 5,436,240, y en la Solicitud de Patente Internacional WO 00/40226. La descripción total de las Patentes de E.U.A. anteriormente citadas Nos. 5,273, 975 y 5,436,240 y la Solicitud de Patente Internacional WO 00/40226 se incorporan en la presente invención como referencia. Un procedimiento preferido para elaborar los compuestos preferidos dentro del alcance de los compuestos de fórmula (A) se establece en la preparación 1 y en los ejemplos numéricos, así como en la siguiente reacción general.

La (SRJ-S-ímetilaminoJ-S.e-dihidro^H-imidazo^.S.I-ijlquinolina- 2(1 H)-tiona se puede elaborar alternativamente a partir del análogo no-tio correspondiente, (5R)-(metilamino)-5,6-dihidro-4H-imidaZo(4,5,1-ij)quinolin- (2H)-ona. Un método para transformar la (5R)-(metilamino)-5,6-dihidro-4H-imidazo(4,5,1-ij)quinolin-(2H)-ona hacia (SR)-5-(metilamino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina-2(1 H)-tiona se establece en el ejemplo 8. Las preparaciones farmacéuticas convencionales se pueden utilizar para los compuestos de la invención, por ejemplo consistiendo esencialmente de un vehículo farmacéutico inerte y una dosis efectiva de un compuesto de fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable como la sustancia activa. Las formas de dosis adecuadas incluyen sin limitación tabletas sin revestimiento o revestidas, cápsulas, tabletas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, supositorios, parche transdermal, etc, con la tableta siendo la forma de dosis preferida. La cantidad neuroprotectora operativa de los compuestos de fórmula (A) es de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 8 mg/persona/dosis. Se prefiere que la cantidad neuroprotectora sea de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5 mg/persona/dosis. Se prefiere más que la cantidad neuroprotectora sea de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 mg/persona/dosis. Si se utilizan dosis menores a ésta no se obtendrá el efecto deseado. Si se utilizan dosis mayores a ésta, se pueden presentar efectos laterales no deseables. La cantidad neuroprotectora de los compuestos de la invención cuando se utiliza de conformidad con un método de esta invención depende de la condición del paciente y del método de administración, y se puede ajustar hacia arriba o hacia abajo por el médico tratante dependiendo de la condición del paciente y de la respuesta clínica observada a la dosis inicial. El tratamiento de conformidad con esta invención típicamente incluye uno a cuatro dosis diarias de un compuesto de la invención. La formulación de un compuesto de la invención hacia las formas de dosis de liberación controlada (ya sea para uso parenteral u oral) permite la aplicación efectiva de protocolos de dosis de una o dos veces al día. Los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, mediante aspersión para inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o vía un recipiente implantado en una formulación de dosis que contiene portadores, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Se prefiere la administración oral, no obstante la administración parenteral se puede considerar más apropiada/efectiva en donde la condición del paciente es aguda. La administración del compuesto de la invención típicamente se continúa hasta que la condición del paciente se normaliza o hasta que se determina que un paciente ya no es susceptible a o está dispuesto a desarrollar o redesarrollar la condición neurodegenerativa. La administración de la dosis se puede continuar utilizando el mismo protocolo de dosis o un protocolo de dosis atenuada para profilaxis de la condición del paciente. En otro aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica neuroprotectora que comprende una cantidad neuroprotectora de un compuesto de fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad la composición farmacéutica se prepara en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, una tableta, cápsula o capleta para forma de dosificación oral. En incluso otro aspecto, la invención provee un método de elaboración de una composición farmacéutica útil para prevenir el daño neuronal o la progresión del daño neuronal en un humano que padece de o que es susceptible a dicho daño. El método comprende el paso de preparar una mezcla farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las porciones de la mezcla se utilizan entonces para preparar las formas de dosis unitarias que contienen una cantidad neuroprotectora de un compuesto de fórmula (A) o a sal farmacéuticamente aceptable. La cantidad de un compuesto de fórmula (A) o de una sal farmacéuticamente aceptable utilizada para formar la composición farmacéutica es aquella cantidad efectiva para proveer después de la administración mediante la ruta pretendida de administración, una concentración neuroprotectora del compuesto de fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tejido neuronal en donde se desea neuroprotección. Un compuesto de la invención para uso .de conformidad con esta invención se puede combinar con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y se puede administrar, por ejemplo, oralmente en formas tales como tabletas, cápsulas, capletas, polvos para dispersión, granulos, tabletas, parches mucosales, sobres individuales, y los similares. En dichas formulaciones un compuesto de la invención se combina con un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo almidón, lactosa o trehalosa, sola o en combinación con uno o más excipientes de la formulación y se prensa en tabletas o tabletas o se utiliza para rellenar cápsulas. Opcionalmente, las formas de dosis se pretenden para administración por ingestión oral tales como tabletas, capletas o cápsulas que se pueden revestir entéricamente para minimizar la hidrólisis/degradación en el estómago. En otra modalidad la forma de dosis se formula para administración oral, y se forma como una forma de dosis de liberación prolongada utilizando técnicas para formulación reconocidas en la técnica para la liberación de un compuesto de la invención durante un periodo de tiempo predeterminado. También se pueden utilizar en el presente método neuroprotector las formas de dosis tópicas, incluyendo parches transdermales, formulaciones de dosis unitarias para dosificación intranasalmente y mediante supositorio que contienen un compuesto de fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y portadores, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables adaptadas para dichas rutas de administración. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable de conformidad con esta invención incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles o liofilizados para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Las formas de dosis deben estar estériles y deben ser estables bajo las condiciones de elaboración y almacenamiento. El vehículo para formulaciones inyectables típicamente es agua pero también pueden incluir etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas de los mismos, y aceite vegetal. Las formas de dosis parenterales útiles de conformidad con la presente invención también se pueden formular como formulaciones inyectables de liberación prolongada en las cuales un compuesto de la invención se combina con uno o más polímeros biodegradables o biodispersables naturales o sintéticos tales como carbo hidrates, incluyendo almidones, gomas y derivados celulósicos esterificados o no esterificados, poliéteres, poliésteres, alcoholes polivinílicos, gelatinas, o alginatos. Dichas formulaciones de dosis se pueden preparar por ejemplo en la forma de suspensiones de microesferas, geles, o implantes de matriz polimérica conformados que se conocen bien en la técnica para su función como sistemas de administración de fármaco "tipo depósito" que proveen liberación prolongada de los componentes biológicamente activos. Dichas composiciones se pueden preparar utilizando técnicas de formulación reconocidas en la técnica y designadas para cualesquiera de una amplia variedad de perfiles de liberación del fármaco. La administración de cualesquiera de los compuestos de la invención puede incluir el uso de un compuesto particular o una mezcla de compuestos neuroprotectores. Como se describe con detalle en los ejemplos 1 a continuación, se han llevado a cabo ensayos que demuestran los efectos neuroprotectores que se pueden lograr mediante el método de la presente invención.

Definiciones v convenciones Las definiciones y explicaciones a continuación son para los términos como se utilizan a lo largo de este documento completo incluyendo tanto la especificación como las reivindicaciones.

I. Convenciones para fórmulas v definiciones de variables El contenido de átomo de carbono de sustituyentes variables se Índica en uno de dos modos. El primer método utiliza un prefijo al nombre total de las variables tales como "C1-C4", en donde tanto "1 " como "4" son enteros que representan el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la variable. El prefijo se separa a partir de la variable por un espacio. Por ejemplo, "alquilo de C1-C4" representa alquilo de 1 hasta 4 átomos de carbono, (incluyendo formas isoméricas de los mismos a menos que se proporcione una explicación expresa de lo contrario). Cada vez que se proporcione este prefijo particular, el prefijo indica el contenido total del átomo de carbono de la variable a ser definida. Por lo tanto alcoxicarbonilo de C2-C4 describe un grupo CH3-(CH2)n-0-CO- en donde n es cero, uno o dos.

Mediante el segundo método el contenido de átomo de carbono de solamente cada porción de la definición se indica separadamente al incluir la designación "Ci-Cj" en paréntesis y colocándolo inmediatamente (sin espacio que intervenga) antes de la porción de la definición a ser definida. Por esta convención opcional alcoxicarbonilo (C1-C3) tiene el mismo significado que alcoxicarbonilo de C2-C4 debido a que "C C3" se refiere solamente al contenido de átomo de carbono del grupo alcoxi. De manera similar mientras que ambos alcoxialquilo de C2-C6 y alcoxi de (CrC3) alquilo de (CrC3) define grupos alcoxialquilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono, las dos definiciones difieren puesto que la presente definición permite que ya sea la porción sola alcoxi o alquilo contenga 4 ó 5 átomos de carbono mientras que la última definición limita a cualesquiera de estos grupos a 3 átomos de carbono.

II. Definiciones Todas las temperaturas son en grados centígrados. CCF se refiere a cromatografía en capa fina. CLAR se refiere a cromatografía líquida a alta presión. Salina se refiere a una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Cromatografía (cromatografía en columna e instantánea) se refiere a la purificación/separación de compuestos que se expresan como (soporte, eluyente). Se entiende que las fracciones apropiadas se agrupan y se concentran para producir el(los) compuesto(s) deseado(s). RMN se refiere a la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (protón), los cambios químicos se reportan en ppm (5) de campo bajo a partir del tetrametilsilano. CMR se refiere a la espectroscopia de resonancia magnética C- 13, los cambios químicos se reportan en ppm (5) de campo bajo a partir del TMS. Los términos "células nerviosas" y "neuronas" o "células neuronales" se utilizan de manera intercambiable en la presente invención para referirse a las células en el sistema nervioso central, incluyendo el cerebro. Las "células neuronales, ""células nerviosas, " y "neuronas" o "células neuronales" se utilizan de manera intercambiable en la presente invención para referirse a aquellas células que forman el sistema nervioso incluyendo, por ejemplo, neuronas, células de soporte de la glia, glia, células de Schwann, células que comprenden la vasculatura contenida en éstas y que suplen a dichas células dentro del sistema nervioso central incluyendo el cerebro, el tallo cerebral, la médula espinal, y el sistema nervioso periférico. "Neuro protector" o "Neuroprotección" como se utiliza para describir y definir la presente invención se refiere al efecto de prevenir, detener, mejorar, o reducir el daño a las células neuronales que produce la muerte o la pérdida de la función de las células neuronales en pacientes que padecen de condiciones que se sabe que afectan a dichas células. El témino también se refiere a la capacidad o función para proteger y/o revivir células las cuales han padecido daño o las cuales son o han sido expuestas a condiciones de daño celular. "Cantidad neuroprotectora" significa la cantidad de un compuesto de la invención la cual es adecuada para ser neuroprotectora como se definió anteriormente en pacientes que reciben el tratamiento. "Trastorno neurodegenerativo" se define en la presente invención y en las reivindicaciones como un trastorno en el cual se presenta la pérdida progresiva de neuronas ya sea en el sistema nervioso periférico o en el sistema nervioso central. Los ejemplos de los trastornos neurodegenerativos incluyen: enfermedades neurodegenerativas crónicas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, neuropatía diabética periférica, esclerosis múltiple, esclerosis amiotrófica lateral; envejecimiento; y trastornos neurodegenerativos agudos incluyendo: accidente cerebro vascular, lesión cerebral traumática, esquizofrenia, daño al nervio periférico, hipoglicemia, lesión de la médula espinal, epilepsia, y anoxia e hipoxia. Estos ejemplos no se pretende que sean comprehensivos o que limiten en ningún modo sino que sirvan meramente como una ilustración del término "trastorno neurodegenerativo". "(Z)-2-butenedioato" se refiere al maleato.

EJEMPLOS Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, utilizando la descripción precedente, practicar la presente invención hasta su grado máximo. Los siguientes ejemplos detallados describen cómo preparar los diversos compuestos y/o llevar a cabo los diversos procedimientos de la invención y se consideran como meramente ilustrativos, y no son limitantes de la descripción precendente en ningún sentido. Aquellos expertos en la técnica reconocerán rápidamente variaciones apropiadas de los procedimientos tanto como reactivos y como condiciones de reacción y técnicas.

PREPARACION 1 (R)-Cloruro de naoroxeno R-naproxeno (260 g), cloruro de metileno (3.33 kg) y DMF (8.2 mi) se añaden a un reactor. EL cloruro de oxalilo (191.8 g) se añade lentamente a esta mezcla. Después de la adición del cloruro de oxalilo, la pasta aguada se agita, de 5 a 10° y luego se calienta lentamente a 20-25°. La mezcla resultante se concentra para remover el cloruro de metileno, se añade octano ramificado al concentrado y la mezcla se concentra de nuevo. Se añade más octano ramificado al concentrado y la mezcla se enfría a 0° y se agita hasta cristalizarla. La pasta aguada cristalina se filtra, el concentrado cristalino se lava con octano y se seca a 20-25° para obtener el compuesto del título. El concentrado a partir de la primera cosecha se concentra, se añade octano ramificado y la mezcla se enfría y se agita para obtener una segunda cosecha del compuesto del título. La pasta aguada se filtra, el concentrado cristalino se lava con octano ramificado y se seca a 20-25°.

EJEMPLO 1 1-Bencil-4H-imidazoí4,5,1 -iilquinolin-2(1 H)ona (II) Una mezcla de 4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2(1 H)-ona (I, J. Heterocyclic Chem., 19, 837-49 (1982), 1.0 g, 5.8 milimoles) en DMF (10 mi) se enfría a 0° y se trata con t-butóxido de potasio en THF (1 .98 M, 3.2 mi, 6.3 milimoles) manteniendo la temperatura de la reacción a 0°. La mezcla resultante se agita a 0° por 10 minutos. Luego se añade bromuro de bencilo (0.73 mi, 6.1 milimoles) mientras que se mantiene la temperatura de reacción a 0°. Después de 1 hora, la mezcla se particiona con metil t-butil éter (MTBE) a partir de agua seguido por varios lavados con agua. La fase MTBE se concentra bajo presión reducida. El concentrado se enfría a 0°, se filtra y se lava dos veces con MTBE a 0o. El producto se seca a 50° bajo presión reducida con una purga de nitrógeno para producir el compuesto del título, CMR (CDCI3, 100 MHz) L 153.78, 136.44, 128.69, 127.67, 127.60, 126.73, 125.86, 122.90, 122.78, 121.28, 116.92, 1 16.17, 108.36, 44.95 y 42.37.

EJEMPLO 2 í5R*,6R*)-1-bencil-5-bromo-6-hidroxi-5.6-dihidro-4H-imidazor4.5,1- ¡ilau¡nolin-2í1H)-ona 1-Bencil-4H-¡midazo[4,5,1-ij]qu¡nolin-2(1 H)-ona (II, ejemplo 1 , 240 g), acetonitrilo (1 .086 kg), agua (227 ml) y ácido fluobórico (48.5%, 13.4 g) se mezclan y se enfrian de 0 a 5o. Dibromantina (163.5 g) se agrega como pasta aguada dentro de acetonitrilo y se añade a la mezcla de reacción. La reacción se lleva a cabo por aproximadamente 3 horas de 0 a 5o. Después de que la reacción se completa, se añade metil t-butil éter durante aproximadamente 45 minutos manteniendo la temperatura de reacción en el recipiente por debajo de 10°. La pasta aguada se enfría de -10 a-15°, se agita por una hora y luego se filtra. El producto se lava con metil t-butil éter pre-enfriado, se seca con nitrógeno a 40° para producir el compuesto del título, CMR (CDCI3) d 156.0, 137.8, 130.5, 129.6, 129.3, 129.1 , 126.6, 123.6, 122.5, 1 19.6, 1 10.4, 69.9, 49.6, 47.7, 46.9 y 43.8.

EJEMPLO 3 (5S.6SM -Bencil-5-bromo-2-oxo-1 ,2,5,6-tetrahidro-4H-imidazor4,5,1 - iilauinolin-6-il(2R)-2-(6-metoxi-2-naftil)DroDanoato (IVA) v (5R.6R)-1 - bencil-5-bromo-2-oxo-1 ,2,5,6-tetrahidro^H-imidazor4,5,1-iilauinolin-6- il(2R)-2-í6-metoxi-2-naftin Drooanoato (IVB) (SR.eRJ-l-Bencil-S-bromo-e-hidroxi-S.e-dihidro^H-imidazo^.S.I -¡j]quinolin-2(1 H)-ona (m, ejemplo 2, 143 g), cloruro de metileno (3,136 g), N-metil morfolina (100.2 g) y 4-dimetilaminopiridina (497 mg) se añaden al reactor y la mezcla se enfría de 0 a 5o. (R)-cloruro de naproxeno (preparación 1 , 1 18.5 g) disuelto en cloruro de metileno (694 mi) se añade al reactor durante aproximadamente 1 hora y la mezcla se agita de 0 a 5° para completar la reacción. Si es necesario, se añade cloruro de naproxeno adicional para completar la reacción. Se añade a la mezcla solución de carbonato de potasio diluido con agua. La fase acuosa de extrae con cloruro de metileno y la fase combinada de metileno se lava con agua. La mezcla se lava, se concentra mediante destilación al vacío y se lleva a cabo cambio del solvente con acetato de etilo. El concentrado se enfría a -10° y se agita. La pasta aguada cristalina se filtra y el concentrado cristalino se lava con metil t-butil éter pre-enfriado y se seca a 50° para producir el compuesto del título en forma sólida, (5S,6S)-1 -bencil-5-bromo-2-oxo-1 ,2,5,6-tetrahidro-4H-imidazo[4,5, 1 -ij]quinolin-6-il(2R)-2-(6-metoxi-2-naftil)propanoato (IVA), CMR (CDCI3) 6 173.2, 157.8, 153.4, 136.1 , 134.6, 133.7, 129.2, 128.8, 127.8, 127.8, 127.6, 127.2, 125.9, 125.9, 125.6, 121.5, 121.4, 119.1 , 1 13.2, 109.0, 105., 105.6, 69.2, 55.3, 45.4, 45.2, 42.5, 41 .7 y 18.3. El isómero no deseado, (5R,6R)-1-bencil-5-bromo-2-oxo-1 ,2,5,6-tetrahidro-4H-imidazo[4,5,1 -ij]quinolin-6-il(2R)-2-(6-metoxi-2-naftil)propanoato (IVB) está en el filtrado y se puede recuperar mediante métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, (5R,6R)-1-bencil-5-hidroxi-6-(metilamino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1 -ij]quinolin-2(1 H)-ona, CMR 73.2, 157.9, 153.4, 136.1 , 135.0, 133.8, 129.2, 128.9, 128.8, 127.8, 127.6, 127.4, 125.8, 125.8, 125.7, 121.6, 121.5, 1 19.3, 113.1 , 109.1 , 105.7, 68.7, 55.3, 45.3, 45.2, 42.2, 41.3 y 18.1 5.

EJEMPLO 4 Í5R.6RM -bencil-5-hidroxi-6-ímetilamino)-5.6-dihidro-4H-imidazor4,5,1 - Ülquinolin-2(1H)-ona (V) (5S,6S)-1 -Bencil-5-bromo-2-oxo-1 ,2,5,6-tetrahidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-il(2R)-2-(6-metoxi-2-naftil)propanoato (IVA, ejemplo 3, 1 10 g) se agrega como pasta aguada en acetonitrilo (1 ,297 g). Después de añadir metilamina acuosa (40% en peso, 327 g) la reacción se lleva a cabo por aproximadamente 12 horas a aproximadamente 30°. Después de que la reacción se completa, la mezcla se concentra y se añade acetato de etilo. Se añade ácido clorhídrico diluido para elaborar la sal soluble en agua del compuesto del título. El subproducto (impureza R-naproxeno acetamida) es insoluble en agua y se queda en la fase de acetato de etilo. Las extracciones y lavados adicionales se llevan a cabo para una mejor separación de la impureza (naproxen acetamida) con una mínima pérdida del producto deseado. Luego se añade una solución de hidróxido de sodio a la fase acuosa y la sal de clorhidrato del compuesto del título se convierte a la base libre. La base libre es menos soluble en agua y se extrae en acetato de etilo. La mezcla del producto se concentra y el solvente se intercambia con acetato de etilo para remover el agua. La cristalización se lleva a cabo mediante la adición de octano de cadena ramificada y enfriando la mezcla. La pasta aguada resultante se filtra, se lava y se seca a 50° para producir el compuesto del título, CMR (CDCI3) d 153.7, 136.3, 128.7, 127.8, 127.7, 125.7, 121 .3, 1 19.9, 1 18.6, 107.5, 66.2, 60.1 , 45.1 , 42.6 y 34.0.

EJEMPLO 5 (7aS.8aR)-4-bencil-8-metil-7.7a.8,8a-tetrahidroazirenor2.3-climidazor4,5,1 - iilauinolin-5 (4H)-ona ÍVI (5R,6R)-1-bencil-5-hidroxi-6-(metilamino)-5,6-d¡hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2(1 H)-ona (V, ejemplo 4, 70 g) y THF (1 ,389 g) se concentra para remover cualquier humedad con destilación como una precaución debido a la reactividad del n-butil litio hacia el agua. La mezcla se enfría a aproximadamente -10° y se añade n-butillitio para elaborar la sal de litio de la materia prima con formación del subproducto de n-butano en una reacción exotérmica. Se añade lentamente el cloruro de bencensulfonilo para elaborar bencensulfonato en una reacción exotérmica. La mezcla de reacción se calienta a 20-25° para completar la reacción. La solución de carbonato de potasio acuoso se añade para eliminar el ácido bencensulfónico y la mezcla se agita para permitir la cristalización. El agua se añade para completar la cristalización, la pasta aguada se agita, se enfría y se filtra. La pasta aguada cristalina se lava con agua seguido por octano de cadena ramificada y se seca de 40 a 50° para producir el compuesto del título, CMR (CDCI3) d 154.1 , 136.3, 128.6, 127.9, 127.6, 124.3, 120.7, 119.7, 107.4, 46.7, 44.9, 40.7, 38.1 y 37.6.

EJEMPLO 6 (5RWmetilamino)-5,6-dihidro-4H-imidazoF4,5.1 -iilquinolin-2(1 H)-ona (VID Una mezcla de (7aS,8aR)-4-bencil-8-metil-7,7a,8,8a-tetrahidroazireno[2,3-c]imidazo[4,5,1-ij]quinolin-5 (4H)-ona (VI, ejemplo 5, 40 g) t-amil alcohol (42.4 g) y amoniaco anhidro (1 ,200 g) se trata con litio a -33°. Después de que se completa la adición de litio, la mezcla de reacción cambia de una pasta aguada amarillo a una mezcla azul oscuro. Esta mezcla azul oscuro se agita por 30-60 minutos y luego se detiene con la adición de agua. El enfriador se remueve del condesador y el amoniaco se deja evaporar. El residuo se disuelve en metanol. Luego esta mezcla se concentra hasta secarla para producir el compuesto del título, el cual se lleva directamente al siguiente paso sin aislamiento.

EJEMPLO 7 (5RMmetilamino)-5,6-dih¡dro-4H-¡midazof4.5.1 -iilquinolin-2(1 H)-ona lZ)-2- butenedioato (1 :1 ) ÍVIII) (5R)-(metilamino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2(1 H)-ona (VII, ejemplo 6, 28.0 g) se disuelve en agua y el pH se ajusta a 10 con la adición de clorhídrico ácido. La mezcla se aplica en porciones a una columna de resina XAD-16 la cual se eluye primero con agua y luego con etanol. Las sales inorgánicas se eluyen a partir de la columna primero con el producto deseado eluído con el etanol. El eluido de etanol a partir de la columna se trata con ácido maleico y el nivel del agua disminuye a través de la destilación azeotrópica del etanol. El producto precipitado se aisla mediante filtración, se enjuaga con acetato de etilo y se seca para producir el compuesto del título, CMR (DMSO-d6) d 167.6, 153.9, 136.4, 127.1 , 121.5, 119.6, 114.1 , 107.5, 51.9, 31.3 y 26.5.

EJEMPLO 8 (5R)-5-(Metilamino)-5.6 lihidro^H-imidazor4,5,1-iilauinolina-2(1H)-tiona Una mezcla de (5R)-(metilamino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinol¡n-2(1 H)-ona (VII, ejemplo 6, 15.0 g, 73.8 milimoles) y decasulfuro tetrafosforoso (36.1 g, 81.2 milimoles) en piridina (300 mL) se calienta en un baño de aceite a 125° bajo nitrógeno. La reacción se agita por 5 horas. La mezcla se enfría a 20-25° y la piridina es remueve bajo presión reducida. Se añade hidróxido de sodio (2.2 N, 200 mL). Luego se añade hidróxido de sodio (1 N). La mezcla se satura con cloruro de sodio y se extrae con cloruro de metileno (2.5 L, en porciones). La fase orgánica se absorbe sobre gel de sílice (40 g) y se purifica vía cromatografía en columna (gel de sílice; 225 g; metanol/cloruro de metileno, 3.5-5.0/96.5-95) para producir un sólido. La recristalización de este material a partir de metanol/acetato de etilo/hexanos produce el compuesto del título, pf =210-213°; IR (desviación) 2940, 2907, 2884, 1483, 1458, 1391, 1366, 1354, 1254, 1239, 1229, 895, 762, 734, 630 cnr1; RMN (300 MHz, CDCI3) 7.12, 7.03, 7.00, 4.30, 3.96, 3.30-3.50, 3.15, 2.88 y 2.57 d; EM (El, m/z) 219 (M+), 190, 189, 187, 186, 164, 163, 155, 145; HR S (FAB) calculado para C H13N3S ( H+) = 220.0908, encontrado 220.0904.

EJEMPLO 9 (5R)-5-(Metilamino)-5,6-dihidro-4H-im^ malato Una mezcla de ácido maleico (0.317 g, 2.36 milimoles) en una cantidad mínima de metanol (~1 mL) se añade a una mezcla de (5R)-5-(metilam¡no)-5,6-dihidro-4H-im¡dazo[4,5,1-ij]quinolina-2(1 H)-tiona (ejemplo 8, 0.493 g, 2.25 milimoles) en cloruro de metileno. El sólido resultante se recolecta mediante filtración para producir el compuesto del título, pf =195-196°; [a]25D = -60° (c 0.93, metanol); IR (desviación) 3140, 31 12, 3060, 2969, 1627, 1619, 1568, 1481 , 1455, 1398, 1389, 1361 , 1220, 868 y 747 cm"1; R N (300 MHz, CD3OD) 7.20-7.30, 7.10-7.20, 6.26, 4.49, 4.31 , 4.05-4.20, 3.47, 3.28 y 2.83 d; C R (100 MHz, DMSO-d6 + CD3OD) 170.4, 169.4, 136.6, 131.1 , 130.9, 125.1 , 122.1 , 1 16.2, 109.6, 53.9, 43.1 , 31.9 y 27.2 6; MS (ESI, m/z) 220.1 (MH+).

EJEMPLO 10 Prueba Dará propiedad neuroDrotectora Para demostrar las propiedades neuroprotectoras de los compuestos de la invención, se llevaron a cabo estudios in vivo en un modelo animal de neurotoxicidad conocido en la técnica.

Procedimiento exDerimental 3-acetilpiridina (3-AP), un antagonista de nicotinamida y una neurotoxina potente de rata, se administraron a grupos de ratas. El sumanirol (1 -20 mg/kg, PO) se proporcionó ya sea pre- o posttratamiento con 3-AP y los animales se sacrificaron 96 horas después. Los conteos de células neuronales se llevaron a cabo en la oliva inferior y se utilizaron los desempeños con GMPc, ATP y rotorod como marcadores sustitutos de toxicidad.

Resultados El tratamiento con 3-AP produjo una disminución significativa en GMPc y ATP cerebelar, disminuciones en desempeño en rotorod y una disminución significativa en neuronas de la oliva inferior. El sumanirol, proporcionado ya sea antes o después de 3-AP, atenuó significativamente las reducciones inducidas por 3-AP en los desempeños de GMPc, ATP y rotorod de manera dosis relacionada. El sumanirol también reduce significativamente la pérdida de célula neuronal de la oliva inferior producida por 3-AP. El pretratamiento con racloprida no bloqueó los efectos neuroprotectores del sumanirol.

Resumen Los datos demuestran que el sumanirol tiene propiedades neuroprotectoras in vivo y dichas propiedades no parecen estar relacionadas con las propiedades agonistas del compuestos D2.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto de fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde en la fórmula (A), Ri , R2 y R3 son los mismos o diferentes y son: -H, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C3-C5, alquinilo de C3-C5, cicloalquilo de C3-C5, cicloalquilo de C4-C-io, alquilo de C C6 fenilo sustituido, -NR1R2 en donde R1 y R2 se forman en ciclo con el átomo de nitrógeno unido para producir pirrolidilo, piperidinilo, morfoninilo, 4-metil piperazinilo o imidazolilo; X es: -H, alquilo de CrC6, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, alcoxi de C1-C6, ciano, carboxamida, carboxilo, (alcoxi de C Ce) carbonilo, A es: CH, CH2, CH-(halógeno) en donde halógeno es -F, -Cl, -Br, -I, CHCH3, C=O, C=S, C-SCH3, C=NH, C-NH2) C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN, SO2, N; B es: CH2, CH, CH-(halógeno) en donde halógeno es como se definió anteriormente, C=O, N, NH, N-CH3, D es: CH, CH2, CH-(halógeno) en donde halógeno es como se definió anteriormente, C=O, O, N, NH, N-CH3; y n es 0 ó 1 , y en donde — es un enlace sencillo o un enlace doble, con la condición de: (1 ) que cuando n es 0, y A es CH2, CH-(halógeno) en donde halógeno es como se definió anteriormente, CHCH3, C=0, C=S, C=NH, SO2; entonces D es CH2, CH-(halógeno) en donde halógeno es como se definió anteriormente, C=0, O, NH, N-CH3; (2) que cuando n es 0, y A es CH, C-SCH3, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN, N; entonces D es CH, N; (3) que cuando n es 1 , y A es CH2, CH-(halógeno) en donde halógeno es como se definió anteriormente, CHCH3, C=0, C=S, C=NH, S02; y B es CH2, CH-(halógeno) en donde halógeno es como se definió anteriormente, C=0, NH, NCH3; entonces D es CH2, C=0, O, NH, N-CH3; (4) que cuando n es 1 , y A es CH, C-SCH3, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN, N; y B es CH, N; entonces D es CH2, C=0, O, NH, N-CH3; (5) que cuando n es 1 , y A es CH2, CHCH3, C=0, C=S, C=NH, S02, y B es CH, N; entonces D es CH, N; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para preparar un medicamento para tratar a un humano que padece de, o que es susceptible a, una condición de enfermedad que se sabe que resulta en, o a partir de, la pérdida de células neuronales o pérdida de la función de la célula neuronal mediante la reducción de la pérdida de células neuronales o función de las células neuronales que resulta a partir de dicha condición de enfermedad.

2.- El uso de un compuesto de fórmula (A) (A) o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde en la fórmula (A), Ri, R2 y R3 son los mismos o diferentes y son: -H, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C3-C5, alquinilo de C3-C5, cicloalquilo de C3-C5, cicloalquilo de C4-C10, alquilo de Cr Ce fenilo sustituido, -NR^ en donde R1 y R2 se forman en ciclo con el átomo de nitrógeno unido para producir pirrolidilo, piperidinilo, morfoninilo, 4-metil piperazinilo o ¡midazolilo; X es: -H, alquilo de C C6, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, alcoxi de C1-C6, ciano, carboxamida, carboxilo, (alcoxi de C1-C6) carbonilo, A es: CH, CH2, CH-(halógeno) en donde halógeno es -F, -Cl, -Br, -I, CHCH3, C=0, C=S, C-SCH3, C=NH, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN, S02, N; B es: CH2, CH, CH-(halógeno) en donde halógeno es como se definió anteriormente, C=0, N, NH, N-CH3, D es: CH, CH2, CH-(halógeno) en donde halógeno es como se definió anteriormente, C=0, O, N, NH, N-CH3; y n es 0 ó 1 , y en donde — es un enlace sencillo o un enlace doble, con las condiciones de: (1 ) que cuando n es 0, y A es CH2, CH-(halógeno) en donde halógeno es como se definió anteriormente, CHCH3, C=0, C=S, C=NH, S02; entonces D es CH2, CH-(halógeno) en donde halógeno es como se definió anteriormente, C=0, O, NH, N-CH3; (2) que cuando n es 0, y A es CH, C-SCH3, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN, N; entonces D es CH, N; (3) que cuando n es 1 , y A es CH2, CH-(halógeno) en donde halógeno es como se definió anteriormente, CHCH3, C=0, C=S, C=NH, S02; y B es CH2, CH-(halógeno) en donde halógeno es como se definió anteriormente, C=0, NH, NCH3; entonces D es CH2, C=0, O, NH, N-CH3; (4) que cuando n es 1 , y A es CH, C-SCH3, C-NH2, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN, N; y B es CH, N; entonces D es CH2, C=0, O, NH, N-CH3; (5) que cuando n es 1 , y A es CH2, CHCH3l C=0, C=S, C=NH, S02, y B es CH, N; entonces D es CH, N; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para preparar un medicamento para prevenir el daño neuronal o la progresión del daño neuronal en un paciente que padece de o que es susceptible a dicho daño neuronal.

3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde la condición de enfermedad se selecciona a partir de enfermedad de Parkinson, enfermedad neurodegenerativa primaria; corea de Huntington; accidente cerebro vascular y otros procedimientos hipóxicos o isquémicos; neurotrauma; daño neurológico inducido metabólicamente; secuelas a partir de ataques cerebrales; accidente cerebro vascular hemorrágico; enfermedad neurodegenerativa secundaria (metábólica o tóxica); enfermedad de Alzheimer, otros trastornos de la memoria; o demencia vascular, demencia por infarto múltiple, demencia de cuerpo de Lewy, o demencia neurodegenerativa.

4.- El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde la condición de enfermedad es enfermedad de Parkinson.

5.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde el medicamento es administrable oralmente, intra-nasalmente, bucalmente, intra-pulmonarmente, parenteralmente y rectalmente.

6.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el medicamento es administrable oralmente.

7.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde el medicamento provee de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 8 mg/dosis del compuesto de la fórmula A.

8.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el medicamento provee de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 mg/dosis del compuesto de la fórmula A.

9.- El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde el medicamento provee de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 mg/dosis del compuesto de la fórmula A.

10. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste de sales de los siguientes ácidos metansulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, fumárico, maléico, CH3-(CH2)N-COOH en donde n es 0 hasta 4, HOOC-(CH2)N-COOH en donde n es como se definió anteriormente. 1 1 . - El uso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde el compuesto de formula (A) es (5R)-(metilamino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-ij]quinolin-2(1 H)-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 12. El uso como se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde la sal farmacéuticamente aceptable de (5R)-(metilam¡no)-5,6-d¡h¡dro-4H-imidazo[4,5, 1 -ij]quinolin-2(1 H)-ona es (5R)-(metilamino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-ij]quinolin-2(1 H)-ona (Z)-2-butenedioato (1 : 1 ). 13. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde el compuesto de fórmula (A) es (5R)-(metilamino)-5,6-dihidro-4H- im¡dazo[4,5,1-¡j]qu¡nolin-2(1 H)-tiona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 14.- El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde la sal farmacéuticamente aceptable de (5R)-(metilamino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2(1 H)-tiona es (5R)-(metilamino)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2(1 H)-tiona (Z)-2-butenedioato (1 :1 ).