SK3612000A3 - Sustained release tablet formulation to treat parkinson disease - Google Patents

Sustained release tablet formulation to treat parkinson disease Download PDF

Info

Publication number
SK3612000A3
SK3612000A3 SK361-2000A SK3612000A SK3612000A3 SK 3612000 A3 SK3612000 A3 SK 3612000A3 SK 3612000 A SK3612000 A SK 3612000A SK 3612000 A3 SK3612000 A3 SK 3612000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydroxypropylmethylcellulose
pharmaceutical composition
cps
methylamino
composition according
Prior art date
Application number
SK361-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Tzu-Chi Robert Ju
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of SK3612000A3 publication Critical patent/SK3612000A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynálezom je farmaceutická tabletová formulácia (Z)-2-buténdioátu (R)-5,6-dihydro5-(metylamino)-4H-imidazol-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-ónu (1 : 1) a spôsob -jéj použitia na liečbu Parkinsonovej nemoci.
Doterajší stav techniky
US patent 5 273 975 všeobecne nárokuje (Z)-2-buténdioát (R)-5,6-dihydro-5(metylamino)-4H-imidazo-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-ónu (1 : 1), ale neopisuje ho. Patent všeobecne uvádza, že sú zlúčeniny vhodné na liečbu Parkinsonovej nemoci.
US patent 4 389 393 nárokuje tabletovú formuláciu na trvalé uvoľňovanie látky s obsahom menej než 25,8 % hydroxypropylmetylcelulózy. Hydroxypropylmetylcelulóza bola široko používaná na výrobu tabletových formulácií na trvalé uvoľňovanie látky (pomaly sa rozpúšťajúcej tablety).
US patent 5 000 962 opisuje dlho pôsobiacu tabletovú formuláciu, ktorá obsahuje viac ako 35% až 60 % hmotnostných hydroxypropylmetylcelulózy a ako excipient sa použila laktóza. Tento vynález laktózu nepoužíva.
Publikácia Dow : Formulating for Controlled Release With Methocel Premium Cellulose Eters z roku 1995 opisuje na obr. 24 na strane 21 použitie škrobu smetocelom (hydroxypropylmetocelulóza) na výrobu tabliet obsahujúcich teofylín. Tablety podľa vynálezu neobsahujú teofylín, ale s výhodu (Z)-2-buténdioát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)4H-imidazol-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-ónu (1 : 1). Obr. 20 na strane 20 opisuje vzťah medzi veľkosťou tablety a percentami uvolnených laktózou. Obyčajne sa škrob používa v množstve väčšom než 15 % až 20 % pre tabletové formulácie, ktoré sa okamžite rozpustia. V tabletových formuláciách na trvalé uvoľňovanie látky sa však nepoužíva, pretože jeho úlohou je podporovať rozpúšťanie. Dow opisuje použitie škrobu (excipientu) v množstve 52,6 %. Tabletová formulácia podľa vynálezu používa škrob v množstve viac než 60 %.
Medzinárodná publikácia WO97/34932 opisuje farmaceutické tablety obsahujúce mechanicky porušený škrob, ktorý poskytuje formuláciu s oneskoreným, riadeným a cieleným uvoľňovaním. Vynález nepoužíva mechanicky porušený škrob.
-2Medzinárodná publikácia WO97/37639 opisuje farmaceutické tablety s kontrolovaným uvoľňovaním obsahujúce zosietenú amylózu a hydroxypropylmetylcelulózu a 10 % - 30 % hydroxypropylmetylcelulózu. Tabletová formulácia podľa vynálezu neobsahuje žiadnu zosietenú amylózu a obsahuje 30 % až 40 % hydroxypropylmetylcelulózy.
Podstata vynálezu
Je opísaná farmaceutická kompozícia, ktorou je tableta na trvalé uvoľňovanie látky určená na orálne používanie, ktorá obsahuje:
(a) (Z)-2-buténdioát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazol-[4,5-ij]-chinolin2(lH)-ónu (1 : 1) 0,3 % až 16 % (b) škrob 60 % až 69 % (c) hydroxypropylmetylcelulóza 30 % až 40 %
Ďalej je opísaný spôsob liečby ľudí trpiacich Parkinsonovou nemocou, ktorá zahrnuje orálne podávanie (Z)-2-buténdioátu (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazoI-[4,5-ijjchinolin-2(lH)-ónu (1 : 1) v množstve, ktoré je účinné proti Parkinsonovej nemoci.
(Z)-2-buténdioát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazoI-[4,5-ij]-chinolin2(lH)-ónu (1 : 1) je vyrobený podľa postupu, ktorý je uvedený ďalej v diagrame A a, v príkladoch 1 až 8.
(Z)-2-buténdioát (R)-5,6-dihydro-5-(metyIamino)-4H-imidazol-[4,5-ij]-chinolin2(lH)-ónu (1 : 1) sa s výhodou podáva vo forme kapsulí alebo tabliet, výhodnejšie tabliet. Tabletová formulácia obsahuje nasledujúce komponenty, farmaceutický účinné zložky, škrob a hydroxypropylmetylcelulózu.
Množstvo účinnej zložky (Z)-2-buténdioátu (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4Himidazol-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-ónu (1 :1) na tabletu je asi od 0,3 % (1 mg) do 16 % (56 mg) (Z)-2-buténdioát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazol-[4,5-ij]-chinolin-2( 1 H)-ónu (1 : 1), s výhodou asi od 0,44 % (1,5 mg) do 10 % (35 mg) (Z)-2-buténdioát (R)-5,6-dihydro-5(metylamino)-4H-imidazol-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-ónu (1 : l)/tableta. Je treba dodať, že 1 mg (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazol-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-ónu (Z)-2-buténdioátové soli odpovedá asi 0,63 mg voľnej bázy, (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4Himidazol-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-ónu. Celková hmotnosť tabliet je s výhodou asi 350 mg.
Na použitie je vhodné veľké množstvo rôznych škrobov, ktoré môžu byť navzájom zamieňané alebo kombinované do zmesí. Zahrnujú zemiakový škrob, kukuričný škrob, pšeničný škrob, vopred želatínovaný škrob, sodný škrobový glykolát a ich ekvivalenty. Škrob
-3je s výhodou buď kukuričný škrob alebo vopred želatínovaný škrob alebo ich zmes. Škrob by mal byť obsiahnutý v množstve asi 60 % až 69 %.
Hydroxypropylmetylcelulóza by mala byť obsiahnutá v množstve 30 % až 40 %. Hydroxypropylmetylcelulóza je s výhodou vybraná zo skupiny pozostávajúcej z hydroxypropylmetylcelulózy 2208 USP 100 mPa.s (100 cps), hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 4000 mPa.s (4000 cps), hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 15000 mPa.s (15 000 cps), hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 100 000 mPa.s (100 000 cps), hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP . 4 000 mPa.s (4 000 cps), hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 10 000 mPa.s (10 000 cps) alebo ich zmes. Hydroxypropylmetylcelulóza je s výhodou hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 4 000 mPa.s (4 000 cps) alebo hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 4 000 mPa.s (4 000 cps). Hydroxypropylmetylcelulóza môže byť akákoľvek z hydroxypropylmetylcelulóz jednotlivo alebo ich zmes.
Tablety s výhodou obsahujú stearan horečnatý, ale nie je to nevyhnutné. Pokiaľ je stearan horečnatý obsiahnutý v tablete, potom by mal byť obsiahnutý v množstve 0,2 % až 2,0 %.
Tablety s výhodou obsahujú koloidný oxid kremičitý, ale nie je to nevyhnutné. Ak je koloidný oxid kremičitý obsiahnutý v tablete, potom by mal byť obsiahnutý v množstve 0,2 % až 1,0 %.
Do tablety môžu byť pridané ďalšie činidlá, napríklad sladidlá, farbiace prípravky, prípravky na povrchovú úpravu a ďalšie, ako je známe odborníkom v danej oblasti.
Tableta je vyrobená buď priamou kompresiou, alebo granuláciou za mokra, obidva postupy sú veľmi dobre známe odborníkom v danej oblasti. Ak sa použije metóda priamej kompresie sú účinné zložky (Z)-2-buténdioát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazol[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-ónu (1 : 1), škrob a hydroxypropylmetylcelulóza (a koloidný oxid kremičitý, ak sa použije) najskôr zvlášť triedené a potom zmiešané v nádobe alebo miešači s vhodnou veľkosťou. Ak sa použije stearan horečnatý, je tiež triedený a zmieša sa s časťou materiálu z nádoby alebo miešača a potom sú všetky materiály dôkladne premiešané. Táto mazľavá zmes sa pod tlakom upraví do tabliet požadovanej hmotnosti a fyzikálnych vlastností spôsobom dobre známym odborníkom v danej oblasti.
Ak sa použije metóda granulácie za mokra, pripraví sa väzbový roztok s použitím hydroxypropylcelulózy alebo povidónu (PVP). Väzbový roztok sa vstrekuje do zmesi farmaceutický účinnej zložky (Z)-2-buténdioát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazol[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-ónu (1 : 1) a časti ďalších zložiek okrem mastiva (stearan horečnatý).
-4Mokré granule musia sa vysušiť v sušičke, napríklad vo vírivej sušiarni. Suchá zmes sa musí potom zmiešať s mastivom a zvyšnými zložkami, čím vzniká konečná zmes, ktorá sa pod tlakom upravuje do tabliet požadovanej hmotnosti a fyzikálnych vlastností spôsobom dobre známym odborníkom v danej oblasti.
(Z)-2-Buténdioát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazol-[4,5-ij]-chinolin2(lH)-ónu (1 : 1) sa používa na liečbu Parkinsonovej nemoci. Podáva sa dvakrát denne orálne vo forme tablety alebo kapsule, s výhodou vo forme tablety. Pretože Parkinsonova nemoc postihuje starších pacientov a nie deti, množstvo liečiva sa nevyjadruje v mg/kg, ale skôr v množstve na deň. S výhodou je (Z)-2-b'uténdioát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4Himidazol-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-ónu (1 : 1) podávaný v množstve asi 2 mg/deň až 112 mg/deň, výhodnejšie asi od 3 mg/deň do 70 mg/deň. Denná dávka sa s výhodou rozdelí na dve rovnaké dávky, pretože priebežne sa uvoľňujúca tabletová formulácia udržuje hladinu liečiva v krvnej plazme na požadovanej úrovni v prípade, ak sa podáva dvakrát denne.
Presné dávkovanie a frekvencia podávania závisí na závažnosti liečeného stavu, hmotnosti, celkovej fyzickej kondícii konkrétneho pacienta, na iných súčasne podávaných liekoch, ako je dobre známe odborníkom v danej oblasti a môže byť presnejšie určené meraním hladiny alebo koncentrácie volnej bázy (Z)-2-buténdionát (R)-5,6-dihydro-5(metylamino)-4H-imidazol-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-ónu (1 : 1) v krvnej plazme pacienta a/alebo sledovaním odpovedi organizmu pacienta na liečenie okamžitého stavu.
Ďalej uvedené definície a vysvetlenia sú termíny používané v celom dokumente vrátane opisu a nárokov.
Všetky teploty sú v stupňoch Celzia.
TLC znamená chromatografiu na tenkej vrstve
HPLC znamená vysokotlakovú kvapalinová chromatografiu
Soľanka znamená nasýtený vodný roztok chloridu sodného.
Chromatografia (stĺpcová chromatografia a okamžitá chromatografia) znamená prečistenie/separáciu zlúčenín, ktoré sú prítomné ako nosiče a eluenty. Je samozrejmé, že sú príslušné frakcie zlúčené a skoncentrované, čím vzniká požadovaná zlúčenina (zlúčeniny).
IR znamená infračervenú spektroskopiu.
NMR znamená nukleárnu magnetickú rezonančnú spektroskopiu, chemické posuny sú udávané v ppm (δ) v smere klesajúceho poľa od tetrametylsilánu.
[a]D 25 znamená uhol rotácie lineárne polarizovaného svetla (špecifická optická otáčavosť látky) vzhľadom k D línii sodíka (589A) pri 25 °C.
-5MS znamená hmotnostnú spektrometriu vyjadrenú v m/e, m/z alebo hmotnosť/výmena jednotkách.
[M + H]+ znamená kladný ión východiskového atómu plus atóm vodíka.
EI znamená ionizácie nárazom elektrónov.
Cl znamená chemickú ionizáciu
FAB znamená bombardovanie rýchlymi atórňmi.
Éter znamená dietyléter.
Farmaceutický prijateľné znamená také vlastnosti a/alebo zložky, ktoré sú prijateľné pre pacienta z farmakologicko-toxického hľadiska, a ktoré sú prijateľné pre výrobu z pohľadu farmaceutického pracovníka z fyzikálno-chemického hľadiska vzhľadom na kompozície, formulácie, stabilitu, prijateľnosť pacientom a biologickou dostupnosť.
Ak sa použili dvojice rozpúšťadiel, použité sú pomery rozpúšťadiel objem/objem .
Ak sa použila rozpustnosť tuhej látky v rozpúšťadle, je pomer tuhej látky vzhľadom k rozpúšťadlu hmotnosť/objem.
Všetky reakcie prebiehali v dusíkovej atmosfére.
Teploty topenia sú nekorigované.
GLC podmienky sú nasledujúce: Hewlett-Packard model 5890A kapilárneho plynového chromatografú, J & W Scientific Inc., DB-5,5% fenylmetylsilikón stĺpec (15 m x 0,53 mm x 1,5 pm hrúbka filmu), nosný plyn hélium (100ml/min.), vodíkový plameňový ionizačný detektor. Naprogramované: 100 °C, 1 minúta, vzrast 20°C/min až do 250°C; 250°C, 10 minút.
Podmienky HPLC sú nasledujúce: Zorbax Rx-C8 sloupec (4,6 x 25 cm), rozpúšťadlo A -10 % acetonitrilu a 90 % vody (pH = 3 fosfátový pufer), rozpúšťadlo B - 85 % acetonitrilu a 15 % vody (pH 3 = fosfátový pufer), programovaný gradient: 90 % A/10% B do 5 % A/95 % B po dobu 12 minút, udržovať na 5% A/95%B po dobu 4 až 10 minút; λ = 215 nm, tok = 2 ml/min.
USP znamená Unit States Pharmacopeia. cps znamená centipoa
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predpokladá sa, že odborníci v danej oblasti môžu použiť predchádzajúci opis na uskutočneniu vynálezu v jeho plnom rozsahu, bez toho aby bol potrebný ďalší podrobný výklad. Nasledujúce konkrétne príklady opisujú prípravu rôznych zlúčenín a/alebo
-6uskutočnenie rôznych postupov podľa vynálezu a sú myslené len ako ilustrácia a nie ako akékoľvek obmedzenie vyššie uvedeného opisu. Odborníci v danej oblasti bez problémov využijú vhodné varianty postupov tak v prípade reaktantov a reakčných podmienok ako v prípade techník.
Príklad 1 (R)-2-(metoxykarbonylamino)-3-fenylpropanoová kyselina (II)
Zmes D-fenylalanínu (I, 25,00 g, 0,151 mol) a hydroxidu sodného (6,05 g, 0,151 mol) vo vode (170 ml) a tetrahydrofurán (225 ml) sa ochladila na -15 °C a po kvapkách sa pridávala zmes metylchlórformiátu (18,6 g, 0,197 mol) v tetrahydrofuráne (50 ml). Akonáhle sa pridala polovica metylchlórformiátu pridala sa zmes hydroxidu sodného (9,10 g, 0,227 mol) vo vode (20 ml). Po pridaní celej dávky sa zmes miešala pri 25 °C po dobu ďalších dvoch hodín a okyslila kyselinou chlorovodíkovou (10 %) na pH 2. Zmes sa extrahovala dvakrát éterom a extrakty sa premyli soľankou a vysušili síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím vznikla titulná zlúčenina, NMR (CDCI3) 3,09; 3,19; 3,65; 4,66; 5,25; 7,15- 7,31 a 8,22 δ; IR (tenký film) 1726, 1498, 1455, 1448 a 1377 cm'1 ; MS vypočítané pre C11H13NO4 = 224,0923; nájdené = 224,0921.
Príklad 2 (R)-N-metoxy-2-(metoxykarbonylamino)-3-fenylpropánamid (III)
Zmes uhličitanu sodného (10,20 g, 96,2 mmol) vo vode (170 ml) sa pridala do zmesi (R)-2-(metoxykarbonylamino)-3-fenylpropánovej kyseliny (II, príklad 1; 0,148 mol surovej) v dichlórmetáne. Pridal sa metoxyamín-chlórovodík (14,2 g; 0,170 mol) a l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-chlórovodík (EDC) (31,2 g, 0,163 mol) a zmes sa miešala pri teplote 20 až 25 °C po dobu 22 hodín. Zmes sa zriedila tetrahydrofuránom (aby sa rozpustila zrazenina) a vrstvy sa oddelili. Vodná fáza sa extrahovala zo zmesi 1 : 1 tetrahydrofurán/éter a spojené organické extrakty sa premyli kyselinou chlorovodíkovou (10 %) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa vysušila pomocou síranu horečnatého, sfiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Kryštalizáciou z etylacetátu vznikla titulná zlúčenina, teplota topenia = 154-155 °C ; NMR (CDCI3) 3,05; 3,58; 3,61; 4,34; 5,66; 7,15- 7,31 a 9,44 δ; IR (minerálny olej) 1964 a 1668 cm1 ; [a]o25 = + 5,2 0 (CH3OH, c = 1,045).
-7Príklad 3
Metyl (R)-N-( 1,2,3,4-tetrahydro-1 -metoxy-2-oxo-3-chinoIinyl)-karbamát (IV)
Suspenzia (R)-N-metoxy-2-(metoxykarbonylamino)-3-fenylpropánamidu (III, príklad
2, 11,25 g, 44,6 mmol) v dichlórmetáne (170 ml) sa ochladila v ľadovom kúpeli a pridala sa trifluóroctová kyselina (9,25 ml; 13,7 g; 0,120 mol). Bis(trifluoracetoxy)jódbenzén (19,78 g, 0,046 mol) sa pridával po častiach po dobu 10 minút pri teplote 0 °C a zmes sa miešala pri tejto teplote po dobu jednej hodiny. Zmes sa premyla zmesou (10%) uhličitanu sodného a vysušila pomocou síranu horečnatého. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím vznikol koncentrát. Prečistením okamžikovou chromatografiou (230 až 400 mesh (počet ôk/25,4 mm) silikagél, 40 - 50% etylacetát/hexán) vzniká požadovaný produkt. Analytická vzorka kryštalizovala zo zmesi etylacetát/hexán, čím vznikla titulná zlúčenina, teplota topenia = 117-119 °C; NMR (CDC13) 2,85; 3,44; 3,72; 3,93; 4,42; 5,82; 7,09; 7,33 a 7,22 δ; IR (minerálny olej) 1722 a 1703 cm·' ; [a]D 25 = + 32,2° (CH3OH, c = 0,927).
Príklad 4 (R)-3-metylamino-l ,2,3,4-tetrahydrochinolín-maIeínan (V)
Zmes (R)-N-(l,2,3,4-tetrahydro-l-metoxy-2-oxo-3-chinolinyl)-karbamátu (IV, príklad
3, 29,1 g, 116,4 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (400 ml) sa ochladila na 0 °C a bóran metylsulfíd (10,0 M roztok, 70 ml, 6,0 ekvivaletov) sa pomaly pridával. Zmes sa nechala zahriať na 25 °C a miešala sa po dobu 2,5 hodiny. Zmes sa potom refluxovala v parnom kúpeli po dobu 30 hodín a potom ochladila na 0 °C, reakcia sa pomaly ukončila pridávaním kyseliny chlorovodíkovej (opatrne - vývoj vodíka) po kvapkách (10 %, 160 ml). Zmes sa potom refluxovala v parnom kúpeli po dobu 1,5 hodiny, ochladila sa na ľade a upravila vodným hydroxidom sodným (12 M). Zmes sa extrahovala dvakrát éterom a vylúčené extrakty sa premyli soľankou a vysušili síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím vznikol koncentrát, ktorý sa dá použiť bez ďalšieho čistenia. Testovanie surového diamínu (V) pomocou GLC ukázalo maximum pri 5,15 min (2 %), 5,46 min (V, 85 %), 5,83 min (3 %) a 7,39 min (10 %). Na získanie analytickej vzorky sa rekryštalizoval všetok surový (V) ako jeho maleínová soľ v zmesi metanol/éter, teplota topenia = 175 °C; NMR maleínovej kyslej soli (CDCI3) 2,64; 2,80; 3,11; 3,20 - 3,52; 3,55; 5,92; 6,03; 6,53 6,58; 6,53 - 6,58; 6,927 - 6,97 a 8,48 δ; [a]D 25 = +19° (CH3OH, c = 1,01); IR (tenký film) 1638 a 1608 cm'1.
-8Príklad 5
Fenylmetylester (R)-metyl-(l,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl)-karbamovej kyseliny (VI)
Zmes (R)-l,2,3,4-tetrahydro-N-metyl-3-chinolínamínu, surového materiálu pripraveného skôr (V, príklad 4; 15,0 g, približne 84,4 mmol) v toluéne (50 ml) sa mieša pri 40 °C, zatiaľ čo N-(benzyloxykarbonyloxy)-sukcínimid (24,2 g; 97,1 mmol) v toluéne (150 ml) sa pridával v priebehu jednej hodiny. Po 30 minútach pri -40 °C, GLC analýza ukázala, že sa spotreboval všetok (V). Reakcia sa zastavila pridaním hydrogenuhličitanu sodného (10 % vodný roztok, 300ml) a zahriala na 0 °C, potom nasledovalo pridanie metanolu (100mi). Táto zmes sa miešala cez noc a potom extrahovala etylacetátom. Vysušením pomocou síranu horečnatého a odstránením rozpúšťadla vznikla kvapalina, ktorá sa prečistila okamžikovou chromatografiou (230 - 400 mesh silikagél, zmes hexán/etylacetát, 4/1). Kryštalizáciou zo zmesi etylacetát/hexán vznikla titulná zlúčenina, teplota topenia. = 80 °C; NMR (CDCI3) 2,88; 2,80 - 3,04; 3,30; 3,83; 4,57; 5,16; 6,51; 6,64; 6,96 - 7,02 a 7,35 δ; [a]D 25 = -50,1° (CH3OH, c = 0,816); IR (minerálny olej) 1680 a 1606 cm'1.
Príklad 6
Fenylmetylester (R)-metyl-[l,2,3,4-tetrahydro-l-[(metoxyamino)-karbonyI]-3chinolinyl] karbámovej kyseliny (VII)
Zmes fenylmetylesteru (R)-metyl-(l ,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl)-karbamovej kyseliny (VI, príklad 5, 3,81 g, 12,86 mmol) a trietylamínu (3,9 g, 39 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (50ml) sa za stáleho miešania pridala k zmesi fosgénu (7,1 ml roztoku 1,39 M toluénu) v tetrahydrofuráne (100 ml) pri teplote 0 °C. Po jednej hodine sa pridal metoxylamín hydrochlorid (2,15 g, 25,7mmol) a trietylamín (3,9 g, 39 mmol) a zmes sa miešala pri teplote 20 °C až 25 °C po dobu dvoch dní. Zmes sa zriedila éterom a premyla vodou a soľankou. Zvyšok bol dostatočne čistý na použitie v ďalšom kroku. Analytická vzorka sa čistila pomocou okamžikovej chromatografie (230 - 400 mesh silikagél, zmes etylacetát/hexán, 50/50), čím vznikla titulná zlúčenina, NMR (CDCI3) 2,88; 2,77- 2,97; 3,75; L52 - 4,08; 4,54; 5,13; 7,10- 7,27; 7,35 a 7,76 δ; IR (tenký film) 1734, 1697 a 1605 cm'1; |«/|i)'5 = +38° (CH3OH, c = 0,980); MS vypočítané pre C20H23N3O4 = 369,1688, nájdené = '69.1682.
Sk
-9Príklad 7
Fenylmetylester (R)-metyl-( 1,2,5,6-tetrahydro-1 -metoxy-2-oxo-4H-imidazo[4,5,1 -ij]chinolinyl-5-yl) karbámovej kyseliny (VIII)
Zmes fenylmetylesteru (R)-metyl-(l,2,3,4-tetrahydro-l-[(metoxyamino)-karbonyl]-3chinolinyl] karbámovej kyseliny (VII, príklad 6, 7,26 g 19,7 mmol) v chloroforme (150 ml) sa ochladila na -5 °C v ľadovom slanom kúpeli. Bis-(trifluoracetoxy)-jódbenzén (10,14 g, 23,6 mmol) sa pridal a zmes sa miešala pri teplote -5 °C až 0 °C po dobu 4 hodín a potom pri teplote 20 °C až 25 °C po dobu dvoch alebo- viac hodín, v priebehu tejto doby sa reakcia ukončila pomocou TLC. Reakční zmes sa premyla 10 % vodným uhličitanom sodným, spätne extrahovala vodná frakcia s éterom. Spojené organické vrstvy sa vysušili pomocou síranu hoŕečnatého a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím vznikol koncentrát. Prečistením koncentrátu okamžikovou chromatografiou (230 - 400 mesh silikagél, zmes etylacetát/hexán, 50/50) vzniká produkt. HPLC analýza indikovala dve maximá, 10,79 min (97,4 %) a 11,95 min (2,6 %). Analytická vzorka (0,54 g) kryštalizovala zo zmesi etylacetát/hexán, čím vznikla titulní zlúčenina, teplota topenia = 105 - 106,5 °C; NMR (CDCI3) 2,93; 2,90 - 3,30; 3,14; 3,68; 4,07; 4,11; 4,65; 5,16; 6,88; 6,96; 7,04 a 7,36 δ; IR (minerálny olej): 1725, 1717 a 1694 cm·'; [oc]D25 = +46,8° (CH3OH, c = 0,731).
Príklad 8
Maleínan (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo[4,5,l-ij]-chinolin-2(lH)-ónu (IX)
Zmes fenylmetylesteru (R)-metyl-( 1,2,5,6-tetrahydro-1 -metoxy-2-oxo-4Himidazo[4,5,l-ij]-chinolinyl-5-yI) karbámovej kyseliny (VIII, príklad 7, 3,87 g, 10,5 mmol) a 20 % hydroxidu paládnatého na aktívnom uhlí (1,0 g) v absolútnom etanole (100 ml) sa miešala vParrovom zariadení s počiatočným tlakom vodíka 345 kPa (50 psi) po dobu 19 hodín. Zmes sa filtrovala cez kremelinu a katalyzátor sa vymyl etanolom a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Koncentrát sa rozpustil v metanole (25ml) a pridal do zmesi kyseliny maleínovej (1,20 g, 10,3 mmol) v metanole (25 ml). Kryštalizáciou vznikol požadovaný produkt, teplota topenia = 211 °C. Druhý výťažok sa získal pridaním éteru (0,29 g). HPLC analýza titulnej zlúčeniny indikovala jeho čistotu na viac než 99%; NMR soli kyseliny maleínovej (DMSO) 2,68; 3,05; 3,22; 3,90- 4,06; 6,05; 6,85- 6,97; 8,74 a 10,83 δ; IR (minerálny olej): 1696 a 1638 cm'1; [a]o25 = -26,3° (H2O, c = 0,836).
- 10Príklad 9
Tableta - 35 % hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 4000 mPa.s (4 000 cps) - 350 mg tableta
Ζ-2-buténdionát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-ónu (1:1) 3,97 mg (1,1%) vopred želatínovaný škrob 220,38 mg (62,8 %) koloidný oxid kremičitý 1,40 mg (0,4 %) hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 4000 mPa.s (4 000 cps) 122,50 mg (35,0 %) stearan horečnatý 1,75 mg (0,5 %) celková hmotnosť tablety 350,00 mg (100 %)
Tableta sa pripravila suchou granuláciou podľa nasledujúceho opisu. Farmaceutický účinná zložka Ζ-2-buténdionát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo-[4,5-ij]-chinolin2(lH)-ónu (1:1), škrob, hydroxypropylmetylcelulóza a koloidný oxid kremičitý sa jednotlivo filtrovali a potom zmiešali v nádobe alebo miešacom zariadení vhodnej veľkosti. Stearan horečnatý sa prefiltroval a zmiešal s časťou materiálu z nádoby alebo miešacieho zariadenia a potom sa všetky materiály dôkladne premiešali. Tato mazľavá zmes sa vtlačila do tablety 350 mg požadovaných fyzikálnych vlastností.
Príklad 10
Tableta - 35 % hydroxypropylmetylceluóza 2910 USP 4000 mPa.s (4 000 cps) - 350 mg tableta
Ζ-2-buténdionát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-ónu
(1:1) 3,97 mg
vopred želatínovaný škrob 220,38 mg
hydroxypropylmetylcelulóza 2910 4000 mPa.s (4 000 cps) 122,50 mg
koloidný oxid kremičitý 1,40 mg
stearan horečnatý 1,75 mg
celková hmotnosť tablety 350,00 mg
Ďalej sa postupuje podľa postupu uvedeného v príklade 9 bez podstatných zmien, čím sa pripraví tabletová formulácia príkladu 10.
-11Príklad 11
Tableta - 35 % hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 4000 mPa.s (4 000 cps) - 350 mg tableta; kukuričný škrob
Ζ-2-buténdionát (R)-5,6-dihydro-5-(metyIamino)-4U-imidazo-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-ónu (1:1) 3,97 mg kukuričný škrob 220,38 mg hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 4000 mPa.s (4 000 cps) 122,50 mg koloidný oxid kremičitý 1,40 mg stearan horečnatý 1,75 mg celková hmotnosť tablety 350,00 mg
Ďalej sa postupuje podľa postupu uvedeného v príklade 9 bez podstatných zmien, čím sa pripraví tabletová formulácia z príkladu 11.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozícia vo forme tablety na trvalé uvoľňovanie látky na orálne podávanie, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:
    (a) Ζ-
  2. 2-buténdionát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo-[4,5-ij]chinolin-2( 1 H)-ónu (1:1) 0,3 % až 16 %
    (b) škrob 60 % až 69 % (c) hydroxypropylmetylcelulóza 30% až 40% Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje: (a) Ζ-2-buténdionát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo-[4,5-ij]- chinolin-2(lH)-ónu (1:1) 0,44 % až 10 % (b) vopred želatínovaný škrob alebo kukuričný škrob 60 % až 67 % (c) hydroxypropylmetylcelulóza 30% až 40%
  3. 3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že Ζ-2-buténdionát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-ónu (1:1) je prítomný v množstve 0,3 % (1 mg) až 16 % (56 mg)/ tabletu.
  4. 4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že Ζ-2-buténdionát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-ónu (1:1) je prítomný v množstve 0,44 % (1,5 mg), 0,88 % (3,1 mg), 1,76 % (6,2 mg), 3,52 % (12,3 mg) a 5.33 % (19 mg)/ tabletu.
  5. 5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že škrob je vopred želatínovaný alebo je to kukuričný škrob.
  6. 6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že škrob je zmes vopred želatínovaného a kukuričného škrobu.
  7. 7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hydroxypropylmetylcelulóza je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
    hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 100 mPa.s (100 cps), hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 4 000 mPa.s (4 000 cps),
    - 14Schéma A (pokračovanie) (VIII) (IX)
    -16- .
    hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 15 000 mPa.s (15 000 cps), hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 100 000 mPa.s (100 000 cps), hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 4 000 mPa.s (4 000 cps), hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 10 000 mPa.s (10 000 cps) alebo ich zmesí.
  8. 8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že hydroxypropylmetylcelulóza je hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 4 000 mPa.s (4 000 cps) alebo hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 4 000 mPa.s (4 000 cps).
  9. 9. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje stearan horečnatý.
  10. 10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že stearan horečnatý je prítomný v množstve 0,2 % až 2,0 %.
  11. 11. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje koloidný oxid kremičitý.
  12. 12. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že koloidný oxid kremičitý je prítomný v množstve 0,2 % až 1,0 %.
  13. 13. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že tableta má celkovú hmotnosť 350 mg.
  14. 14. Spôsob liečenia ľudí, ktorí majú Parkinsonovu nemoc, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje orálne podávanie Ζ-2-buténdionát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo-[4,5-ij]chinolin-2(lH)-ónu (1:1) v množstve, ktoré je účinné proti Parkinsonovej nemoci.
  15. 15. Spôsob liečenia ľudí, ktorí majú Parkinsonovu nemoc podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že (Ζ-2-buténdionát R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo-[4,5-ij]-chinolin2(1 H)-ónu (1:1) sa podáva dvakrát denne.
  16. 16. Spôsob liečenia ľudí, ktorí majú Parkinsonovu nemoc podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo je 2 mg až 112 mg/deň.
    - 1717. Spôsob liečenia ľudí, ktorí majú Parkinsonovu nemoc podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo je 3 mg až 70 mg/deň.
SK361-2000A 1997-09-30 1998-09-03 Sustained release tablet formulation to treat parkinson disease SK3612000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6082797P 1997-09-30 1997-09-30
PCT/US1998/017992 WO1999016442A2 (en) 1997-09-30 1998-09-03 Sustained release tablet formulation to treat parkinson disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK3612000A3 true SK3612000A3 (en) 2000-09-12

Family

ID=22031996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK361-2000A SK3612000A3 (en) 1997-09-30 1998-09-03 Sustained release tablet formulation to treat parkinson disease

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6197339B1 (sk)
EP (1) EP1017391B1 (sk)
JP (1) JP2001517701A (sk)
KR (1) KR100516095B1 (sk)
CN (1) CN1195518C (sk)
AT (1) ATE297208T1 (sk)
AU (1) AU742941B2 (sk)
BR (1) BR9812687A (sk)
CA (1) CA2301869A1 (sk)
DE (1) DE69830503T2 (sk)
DK (1) DK1017391T3 (sk)
ES (1) ES2242296T3 (sk)
FI (1) FI20000720A (sk)
HK (1) HK1030163A1 (sk)
HU (1) HUP0004586A2 (sk)
NO (1) NO320303B1 (sk)
NZ (1) NZ504221A (sk)
PL (1) PL191125B1 (sk)
PT (1) PT1017391E (sk)
RU (1) RU2205007C2 (sk)
SI (1) SI1017391T1 (sk)
SK (1) SK3612000A3 (sk)
WO (1) WO1999016442A2 (sk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU767089B2 (en) 1999-02-05 2003-10-30 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare (5R)-(methylamino)-5,6-dihydro-4H- imidazo(4,5,1-ij)-quinolin-2(1H)-one
KR100660594B1 (ko) 1999-03-31 2006-12-22 얀센 파마슈티카 엔.브이. 방출 조절형 제제중의 프리젤라틴화 전분
AR031152A1 (es) 2000-10-31 2003-09-10 Upjohn Co Tratamientos nuevos para el sindrome de piernas inquietas
FR2825705B1 (fr) * 2001-06-08 2005-05-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
US20060281797A1 (en) * 2001-12-11 2006-12-14 University Of Virginia Patent Foundation Neurorestoration with R(+) Pramipexole
PT1453505E (pt) * 2001-12-11 2010-12-16 Univ Virginia Utilização de pramipexol para tratamento da esclerose lateral amiotrófica
FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
CA2479350A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Cypress Bioscience, Inc. Ne and 5-ht reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes
US20050079217A1 (en) * 2002-07-25 2005-04-14 Ganorkar Loksidh D. Sustained-release tablet composition comprising a dopamine receptor agonist
MY136318A (en) * 2002-07-25 2008-09-30 Pharmacia Corp Sustained-release tablet composition
AR040682A1 (es) 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
US20050226926A1 (en) * 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
FR2844273B1 (fr) 2002-09-05 2008-04-04 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens.
US20040138200A1 (en) * 2002-10-04 2004-07-15 Michael Hawley Pharmaceutical compositions for treatment of Parkinson's disease
BR0314525A (pt) * 2002-10-04 2005-07-26 Pharmacia Corp Composições e métodos para tratamento de disfunção sexual
US20060003004A1 (en) * 2002-10-25 2006-01-05 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
AU2003267769A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Llc Use of heterocyclic amine-type compounds as neuroprotective agents
US20040132826A1 (en) * 2002-10-25 2004-07-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
US20040228830A1 (en) * 2003-01-28 2004-11-18 Collegium Pharmaceutical, Inc. Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration
US20050020589A1 (en) * 2003-06-18 2005-01-27 Pfizer Inc. Sustained-release tablet composition comprising a dopamine receptor agonist
EP2431027A1 (en) * 2004-08-13 2012-03-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Extended release pellet formulation containing Pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
BRPI0513847A (pt) * 2004-08-13 2008-05-20 Boehringer Ingelheim Int formulação de comprimido de liberação extendida contendo pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para a fabricação do mesmo e uso do mesmo
EP1917014B1 (en) * 2005-08-15 2009-10-07 University Of Virginia Patent Foundation Neurorestoration with r(+) pramipexole
WO2007090883A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release formulation
US20090041844A1 (en) * 2006-02-10 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified Release Formulation
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
WO2007137071A2 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions of r(+) and s(-) pramipexole and methods of using the same
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
CN101715443A (zh) 2007-03-14 2010-05-26 诺普神经科学股份有限公司 手性纯化的取代的苯并噻唑二胺的合成
US20110190356A1 (en) * 2008-08-19 2011-08-04 Knopp Neurosciences Inc. Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole
KR101684750B1 (ko) 2011-09-23 2016-12-08 로슈 글리카트 아게 이중특이적 항-egfr/항-igf-1r 항체
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
US9463186B2 (en) 2013-04-15 2016-10-11 Northwestern University Treatment for dopaminergic disorders
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
US10828284B2 (en) 2013-07-12 2020-11-10 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to elevated levels of eosinophils and/or basophils
AU2014306597B2 (en) 2013-08-13 2018-05-17 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
CA2921378A1 (en) 2013-08-13 2015-02-19 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
KR0167346B1 (ko) * 1989-06-09 1999-01-15 로버트 에이. 아미테이지 중추신경계 활성을 갖는 헤테로사이클릭 아민
US5273975A (en) 1989-06-09 1993-12-28 The Upjohn Company Heterocyclic amines having central nervous system activity
US5000962A (en) 1989-08-25 1991-03-19 Schering Corporation Long acting diltiazem formulation
GB9605857D0 (en) 1996-03-20 1996-05-22 Tester Richard F Polysaccharides as chemical release systems
CA2173818A1 (fr) 1996-04-10 1997-10-11 Francois Chouinard Comprime pharmaceutique a liberation controlee contenant un support a base d'amylose reticule et d'hydroxypropylmethylcellulose

Also Published As

Publication number Publication date
PL191125B1 (pl) 2006-03-31
DE69830503T2 (de) 2006-03-16
FI20000720A (fi) 2000-03-29
NZ504221A (en) 2004-11-26
BR9812687A (pt) 2000-08-22
NO20001624D0 (no) 2000-03-29
PT1017391E (pt) 2005-09-30
KR20010030776A (ko) 2001-04-16
US6197339B1 (en) 2001-03-06
WO1999016442A3 (en) 1999-06-17
WO1999016442A2 (en) 1999-04-08
SI1017391T1 (sl) 2005-12-31
DK1017391T3 (da) 2005-08-22
CN1268890A (zh) 2000-10-04
ATE297208T1 (de) 2005-06-15
EP1017391A2 (en) 2000-07-12
EP1017391B1 (en) 2005-06-08
KR100516095B1 (ko) 2005-09-23
CA2301869A1 (en) 1999-04-08
NO320303B1 (no) 2005-11-21
JP2001517701A (ja) 2001-10-09
AU9296498A (en) 1999-04-23
AU742941B2 (en) 2002-01-17
PL339946A1 (en) 2001-01-15
CN1195518C (zh) 2005-04-06
HUP0004586A2 (hu) 2001-06-28
DE69830503D1 (de) 2005-07-14
US20010053386A1 (en) 2001-12-20
RU2205007C2 (ru) 2003-05-27
HK1030163A1 (en) 2001-04-27
NO20001624L (no) 2000-03-29
ES2242296T3 (es) 2005-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK3612000A3 (en) Sustained release tablet formulation to treat parkinson disease
ES2307219T3 (es) Nebivolol y sus sales farmaceuticamente aceptables, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas de nebivolol.
SK3898A3 (en) Cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors
NZ242191A (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5036062A (en) Novel esters
GB2619907A (en) Novel crystalline salt forms of mesembrine
WO1999047494A1 (fr) Nouveaux derives bis-benzamides, leur procede de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme medicament
AU2004203910B2 (en) Use of 2-amino-2H-quinazoline derivatives for producing therapeutic agents
WO1995004056A1 (en) Heterocyclic amines having central nervous system activity
NL8800412A (nl) Piperazinecarbonzuurderivaat, bereiding ervan en farmaceutische preparaten die het bevatten.
EP1496053A1 (en) Kappa-opioid receptor agonist comprising 2-phenylbenzothiazoline derivative
JPH04178356A (ja) 光学活性なベンジルアルコール誘導体及びその用途
JPS6230762A (ja) 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体
PL208284B1 (pl) Pochodne benzo[g]chinoliny, kompozycje je zawierające oraz zastosowanie takich pochodnych
CZ20001102A3 (cs) Tabletová formulace pro trvalé uvolňování látky k léčbě Parkinsouovy nemoci
PL215012B1 (pl) Nowe pochodne benzo[g]chinoliny, kompozycje farmaceutyczne je zawierajace oraz zastosowania farmaceutyczne tych zwiazków
CN115252583B (zh) 复方盐酸替利定缓释制剂及其制备方法
MXPA00002986A (en) Sustained release tablet formulation to treat parkinson disease
US4644004A (en) Pyridynecarboxylic esters of dopamine and of its N-alkyl derivatives
US4198414A (en) Compounds and methods for treating diabetic complications
WO2023086432A1 (en) Prodrugs of neurosteroid analogs and uses thereof
PT100133B (pt) Agentes neuroprotectores a base de derivados de iminometano-dibenzo{a,d}ciclo-hepteno, composicoes que os contem, sua utilizacao e processo para a sua preparacao
NO152750B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nitrogen brohode-kondenserte pyrimidinforbindelser
HU205751B (en) Process for producing new 1,3-oxazines and pharmaceutical compositions comprising same
KR20050057671A (ko) 신경보호제로서의 헤테로시클릭 아민-타입 화합물의 용도