PT100133B - Agentes neuroprotectores a base de derivados de iminometano-dibenzo{a,d}ciclo-hepteno, composicoes que os contem, sua utilizacao e processo para a sua preparacao - Google Patents
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Description
AGENTES NEUROPROTECTORES À BASE DE DERIVADOS'DE IMINOMETANO-DIBENZO[a,d]CICLO-HEPTENO, COMPOSIÇÕES QUE OS CONTÊM, SUA UTILIZAÇÃO E PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a agentes neuroprotectores, mais particularmente a derivados de dibenzo[a,d]ciclo-hepteno substituído, a processos para a sua preparação, a composições que os contêm e à sua utilização como antagonisas de N-metil-D-aspartatO (NMDA).
Estes compostos apresentam a fórmula (I):
3 em que R e R são, independentemente, hidrogénio,- ciano, nitro, halo ou per-haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, com a condi13.· · .2 çao de que um de R e R seja diferente de hidrogénio; R é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ou um seu sal farmceuticamente aceitável.
presente relaciona-se com agentes neuroprotectores, mais particularmente com derivados de dibenzo[a,d]ciclo-hepteno substituído, com processos para a sua preparação, com composições que os contêm e com a sua utilização como antagonisas de NMDA.
Acredita-se que, o antagonismo a amino ácidos excitatórios de acção central (AAE), especialmente o complexo do receptor específico N-metil-D-aspartato, representa uma aproximação útil ao tratamento de várias lesões SNC, que inclui a demencia senil, lesão de Alzheimer, coreia de Huntingdon, ataque, hipoglicemia, paralisia celebrai, isquemia celebrai, epilepsia, e atrofia do olivo-ponto-cerebelar. Duas aproximações ao antagonismo de NMDA têm vindo a ser seguidas, nomeadamente o antagonismo competitivo ao receptor de NMDA e do bloqueamento não competitivo do canal iónico associado a NMDA. Até à data, os antagonistas não competitivos têm-se mostrado mais potentes e oralmente mais activos do que as suas partes contrárias competitivas no bloqueamento das respostas induzidas pelo NMDA in vivo e na protecção contra as células mortas associadas com a isquemia celebrai induzida.
Dados sugerem que a feniciclidina (FCD) e outros anestéticos dissociativos relacionados não antagonizam competitivamente as respostas induzidas pelo NMDA através da ligação ao canal iónico associado a NMDA e do bloqueamento de permeabilidade iónica. Infelizmente, o FCP possui efeitos segundários psicotomiméticos indesejáveis e causa ataxia em vários modelos de animais. De facto, a separação entre a actividade antagonista de um composto de NMDA e a actividade de ataxia (normalmente expressa como uma razão de eficácia de dessas duas actividades) foi extensamente usada para a avaliação da sua utilidade terapêutica versus a sua Habilidade. Nos nossos estudos, o FCP é aproximadamente equipotente na sua capacidade de antagonização da letargia
induzida pelo NMDA em ratos e causa ataxia, comò‘uma medição do modelo da falta de reflexo de tracção, originando uma razão de eficácia (ϋΕ^θ/ϋΤ^θ) de aproximadamente de 1,4 (Quadro 1, infra).
Um antagonista de NMDA não competitivo potente descrito recentemente é o MK-801. Igualmente como o FCP, o MK-801 antagoniza a letargia induzida pelo NMDA e protege contra a morte das células em modelos de isquemia celebrai. Contudo, o MK-801 compete para a ligação do FCP de alta afinidade no sítio do canal iónico associado a NMDA. Além disso, como no FCP, não existe separação entre a capacidade do MK-801 para a antagonização da letargia induzida pelo NMDA e causa ataxia (razão de eficácia = 0,9, Qudro 1 infra). De facto, nas experiências de discriminação de droga, o MK-801 generaliza para o FCP, sugerindo que o MK-801 pode possuir efeitos segundários psicotomiméticos semelhantes ao FCP.
dextrometorfano, um anti-tússico potente, também não competitivo, antagoniza as respostas induzidas pelo NMDA (quadro 1, infra). O seu sítio de ligação proposto, no canal iónico, pode ser diferente ao partilhado pelo FCP e pelo Mk-801. Embora não tão potente como o FCP e o MK-801 na antagonização da letargia induzida pelo NMDA, o dextrometorfeno mostra uma melhor razão de eficácia de antagonismo/ataxia (2,1). Contudo, o dextrometorfano é metabolizado a dextrorfano, no homem. A razão de eficácia do dextrorfano é essencialmente a mesma do que para o dextrometorfeno, mas os dados sugerem que o dextrorfano pode executar os seus efeitos através da interacção com os sítios de ligação do FCP de alta afinidade, no canal iónico associado a NMDA. Este facto novamente levanta a questão dos efeitos segundários psicotomiméticos, semelhantemente ao FCP.
De acordo com este invento, fornece-se um grupo de novos compostos, que devido ao perfil de actividade do SNC, são considerados como sendo úteis no tratamento de lesões neurodegenerativas como lesão de Alzheimer, coreia de Huntingdon, demencia senil, síndroma de Parkinson, e atrofia do olivo-ponto-cerebelar, assim como epilepsia, ataque, hipoglicemia, paralisia celebrai, isquemia celebrai e ansiedade. Surpreendemente, estes compostos são intermediários úteis na produção dos agentes neuroprotectores descritos na nossa patente anterior, Us 4.940.789.
A Patente dos EU No. 5011834, publicada em 30 Abril 1991 descreve inter alia o 5-metil-10,5-(iminometanol)-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno racémico, que tem actividade antagonista a NMDA. Contudo, não existe nenhum ensinamento específico de um derivado substituído no anel aromático, nem de qualquer resultado de teste, por conseguinte, uma preferência para o derivado insubstituído no anel é descrito. Nenhuma preferência para as formas ópticas é dada. Como indicado aqui depois, os compostos descritos aqui são marcadamente superiores aos compostos preferidos descritos em US 5011834.
Compostos do presente invento são descritos através da fórmula genérica (I):
Ν-Η
(I) em que . . .
R e R são, independentemente, hidrogénio, ciano, nitro, halo ou per-haloalquilo de 1 a 6 átomos de . 1 3 carbono, com a condição de que um de R e R é outro do que hidrogénio;
R é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitávei.
Compostos neuroprotectores preferidos, do ponto de vista de produção económica e do perfil de actividade, são 13.
aqueles de formula (I) , em que R e R e hidrogénio e o outro é
-CN, “NO^, “Cl/ -Br-, -F, -I ou CF^; R e alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3 Preferencialmente R e/ou R e halogeneo, mais preferen3 2 cialmente R é halogéneo e.g. bromo. Mais preferencialmente R é metilo.
)
compostos de ácidos cítrico,
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos deste invento são preparados convencionalmente à partir orgânicos ou inorgânicos como ácidos acético, .láctico, tartárico, succínico, maléico, malónico, glucônico, clorídrico, brómico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanósulfónico, e ácidos aceitáveis conhecidos similares.
Os | compostos | deste | invento | podem ser | preparados | por |
meio de uma | série de | vias | que usam | métodos | convencionais | e |
materiais de | partida | comercialmente | desponíveis. Assim, | os |
10, ll-di-hidro-5-alquil-10,5- (iminometano) -5Hi-dibenzo [a,d] cicloheptenos substituídos desejados podem ser preparados a partir de 1,2-difeniletilaminas apropriadamente substituídas de fórmula:
CII)
3 em que R e R são como definidos acima, usando os métodos de R D Waigh et al., J Chem. Soc. Perkin I (1973) 2588 e H Takayama et al., Chem. Lett (1978) 856, empregando um haleto de propargilo adequadamente substituído de fórmula hal CH2C=CR4 em que R4 é hidrogénio ou alquilo de 1 a 5 átomos de carbono e uma base adequada como di-isopropiletilamina, seguido de
tratamento com um ácido não aquoso, como ácido trifluorometanosulfónico.
Os compostos deste invento são quirais com um centro assimétrico nas posições 5 e 10. Assim, eles aparecem como misturas racémicas, que podem ser resolvidas nos seus isómeros ópticos através de métodos de rotina, para aqueles que são peritos em química médica. Também, o isómero desejado pode ser obtido por síntese estereoespecífica que emprega a forma de reagente isomérica desejada. Os enanteómeros que têm a configuração R na posição 10 são marcadamente mais potentes do que os enanteómeros 10(S) correspondentes; estes compostos são preferencialmente preparados a partir de um composto de fórmula (II) que têm a configuração R.
Exemplo 1
10,ll-Di-hidro-3-bromo-5-metil-10,5-(iminometano)-5H-dibenzo Γ a,dlciclo-hepteno
Uma solução agitada de l-fenil-2-(4-bromofenil)etilamina -2 (4,37 g; 1,6 x 10 mol), brometo de propargilo (80 % em tolueno, 3,10 g; 2,1 x 10-2 mol), e de di-isopropiletilamina (3,07 g; 2,4 x 10 mol) em 12 0 ml de tetra-hidrofurano, foi refluxada aos 90°C, sob uma atmosfera de azoto seca, durante três horas. Depois, uma porção adicional de brometo de propargilo (0,59 g;
—3
4,0 x 10 mol) foi adicionado, e o refluxo continuou durante outras duas horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, e o precipitado branco resultante foi removido por filtração. 0 licor mãe foi concentrado num evaporador rotatório, o resíduo foi diluído com 200 ml de éter de dietilo, e o precipitado branco resultante foi novamente removido por filtração. O
licor mãe etéreo foi rapidamente extractado com duas porções de 75 ml de HC1 aquoso 2N. Depois de espera, as camadas aquosas combinadas originaram o intermediário desejado, o hidrocloreto de N-propargilo-l-fenil-2-(4-bromofenil)etilamina, na forma de um precipitado amarelo, que foi recristalizado a partir de etanol/éter de dietilo (4,54 g; 81 %) , mp = 197 - 199°C.
Uma solução de hidrocloreto de N-propargilo-l-fenil-2-(4-2
-bromofenil)etilamina (4,47 g; 1,3 x 10 mol) em acido trifluorometanosulfónico (20 g; 1,3 xlO mol) foi deixada esperar à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto seco, durante 18 horas. A mistura reaccional foi depois vazada em gelo, e o pH da mistura aquosa foi ajustada a 10 com NaOH aquoso a 50 %. A mistura básica resultante foi diluída a 200 ml com água e extractada três vezes com porções de 100 ml de clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas num evaporador rotatório. O composto em epígrafe (CCF em sílica gel usando um sistema de solvente de 5 % de metanol em cloreto de metileno, Rf = 0,26) foi isolado por CLAR preparativa em sílica gel, usando um gradiente de 50 % de cloretro de metileno em acetato de etilo a 20 % de metanol em acetato de etilo. Foi depois convertido a sal de HC1 com HC1 isopropanóliCO (2,67 g; 59 %) , pf = 321 - 322°C
Análise elementar para c17H16NBr.HC1.1/16 H20
Calculada : C. 58,04; H. 4,90; N. 3,98 Encontrada: C. 57,75; H. 4,58; N. 3,92
Exemplo 2 , ll-Di-hidro-7-bromo-5-metil-10,5- (iminometanol) -5Hdibenzo Ta,dlciclo-hepteno
Uma solução agitada de 1-(4-bromofenil)-2-feniletilamina -2 (4,76 g; 1,72 x 10 mol), brometo de propargilo (80 % em tolueno;
—2 ....
3,47 g; 2,33 x 10 mol), e de di-isopropiletilamma (3,41 g; -2
2,64 x 10 mol) em 125 ml de tetr-hidrofurano anidro, foi refluxada aos 90°C, sob uma atmosfera de azoto seca, durante três horas. Depois, uma porção adicional de brometo de propargilo (1,34 g; 9,0 x 10 mol) foi adicionada, e o refluxo continuou durante outras duas horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, e o precipitado branco resultante foi removido por filtração. 0 licor mãe foi concentrado num evaporador rotatório, o resíduo foi diluído com 250 ml de éter de dietilo, e o precipitado branco resultante foi novamente removido por filtração. Os licores mães etéreos foram rapidamente extractados com duas porções de 100 ml de HC1 aquoso 2 N. Depois de espera, as camadas aquosas combinadas originaram o intermediário desejado, o hidrocloreto de N-propargilo-1-(4-bromofenil)-2-feniletilamina, na forma de um precipitado laranja, que foi recristalizado a partir de etanol/éter de dietilo (4,47 g; 74 %), pf - 164
- 165°C.
Uma solução de hidrocloreto de N-propargilo-1-(4-bromo-2 fenil)-2-feniletilammaa (4,30; 1,22 x 10 mol) em acido trifluorometanosulfónico (36 g; 2,5 x 10 1 mol) foi deixada esperar aos 50°C, sob uma atmosfera de azoto seco, durante 24 horas. A mistura reaccional foi depois vazada em gelo, e o pH da mistura aquosa foi ajustado a 10 com NaOH aquoso a 50 %. A mistura básica resultante foi diluída a 400 ml com água e extractada três vezes com porções de 200 ml de clorofórmio. As camadas orgânicas —11
combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas num evaporador rotatório. 0 composto em epígrafe (CCF em sílica gel usando um sistema de solvente de 5 % de metanol em cloreto de metileno, Rf = 0,26) foi isolado por CLAR preparativa em sílica gel, usando um gradiente de 50 % de cloretro de metileno em acetato de etilo a 20 % de metanol em acetato de etilo. Uma amostra da base livre foi depois convertida a sal de HC1 com HC1 isopropanólico (0,93 g; 59 %) , pf = 309 - 311°C.
Análise elementar para C^^H^gNBR.HCl
Calculada : C. 58,23; H. 4,89; N. 3,99
Encontrada: C. 57,30; H. 5,06; N. 3,78.
Exemplo 3
10,ll-Di-hidro-3-cloro-5-metil-10,5-(iminometano)-5H-dibenzo Γ a,dlciclo-hepteno
Uma solução agitada de l-fenil-2-(4-clorofenil)-2-fenil• . -2 etilamina (6,00 g; 2,6 x 10 mol), brometo de propargilo (80 %
-2 . . . .
em tolueno; 4,82 g; 3,2 x 10 ) , e de di-isopropiletilamma (5,04 g; 3,9 x 10 mol) em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro, foi refluxada aos 90°C, sob uma atmosfera de azoto seca, durante quatro horas. Depois, uma porção adicional de brometo de propargilo (0,48 g; 3,9 x 10 mol) foi adicionada, e o refluxo continuou durante outras duas horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, e o precipitado branco resultante foi removido por filtração. O licor mãe foi concentrado num evaporador rotatório, o resíduo foi diluído com 100 ml de éter de dietilo, e o precipitado branco resultante foi novamente removido por filtração. Os licores mães etéreos foram rapidamente
extractados com duas porções de 50 ml de HC1 aquoso 2 N. Depois de espera, as camadas aquosas combinadas originaram o intermediário desejado, o hidrocloreto de N-propargilo-l-fenil-2-(4-clorofenil)etilamina, na forma de um precipitado esbranquiçado que foi lavado com éter de dietilo (4,53 g; 74 %), pf =191 - 193°C.
Uma solução de hidrocloreto de N-propargilo-l-fenil-(4. . . -2
-clorofeml) etilaminaa (4,40; 1,4 x 10 mol) em acido trifluorometanosulfónico (22 g; 1,4 x 10 1 mol) foi deixada ficar, sob uma atmosfera de azoto seco, durante 24 horas. A mistura reaccional foi depois vazada em gelo, e o pH da mistura aquosa foi ajustado a 10 com NaOH aquoso a 50 %. A mistura básica resultante foi diluída a 200 ml com água e extractada três vezes com porções de 100 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas num evaporador rotatório. O composto em epígrafe (CCF em sílica gel usando um sistema de solvente de 5 % de metanol em cloreto de métiléno, Rf = 0,21) foi isolado usando cromatografia em coluna em sílica primeiro, por eluição com 1 % de metanol/diclorometano e depois % de metanol/diclorometano. A amina foi depois convertida ao seu sal de hidrocloreto com HC1 isopropanólico (1,80 g; 412 %), pf = 308 - 310°C.
Análise elementar para C17H16NC1.HC1
Calculada : C. 66,68; H. 5,60; N. 4,57 Encontrada: C. 66,68; H. 5,62; N. 4,38.
Exemplo 4
10, ll-Di-hidro-3-fluoro-5-metil-10,5- (iminometano) -5H-dibenzo Γ a,dlciclo-hepteno
Uma solução agitada de l-fenil-2-(4-fluorofenil)-2-fe» , . —2 niletilamina (5,60 g; 2,6 x 10 mol), brometo de propargilo (80 % em tolueno; 4,82 g; 3,2 x 10 ), e de di-isopropiletilamina _2 (5,04 g; 3,9 x 10 mol) em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro, foi refluxada aos 90°C, sob uma atmosfera de azoto seca, durante quatro horas. Depois, uma porção adicional de brometo de propargi-3 lo (0,48 g; 3,9 x 10 mol) foi adicionada, e o refluxo continuou durante outras duas horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, e o precipitado branco resultante foi removido por filtração. 0 licor mãe foi concentrado num evaporador rotatório, o resíduo foi diluído com 100 ml de éter de dietilo, e o precipitado branco resultante foi novamente removido por filtração. Os licores mães etéreos foram rapidamente extractados com duas porções de 50 ml de HC1 aquoso 2 N. Depois de espera, as camadas aquosas combinadas originaram o intermediário desejado, o hidrocloreto de N-propargilo-l-fenil-2-(4-fluorofenil)etilamina, na forma de um precipitado esbranquiçado, que foi lavado com éter de dietilo (3,70 g; 49 %) , pf = 190 - 191°C.
Uma solução de hidrocloreto de N-propargilo-l-fenil-(4-2
-fluorofenil) etilammaa (3,09; 1,07 x 10 mol) em acido trifluorometanosulfónico (16 g; 1,07 x 10 1 mol) foi deixada esperar, sob uma atmosfera de azoto seco, durante 24 horas. A mistura reaccional foi depois vazada em gelo, e o pH da mistura aquosa foi ajustado a 10 com hidróxido de sódio aquoso a 50 %. A mistura básica resultante foi diluída a 200 ml com água e extractada 3 vezes com porções de 100 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e
concentradas num evaporador rotatório. 0 composto em epígrafe (CCF em sílica gel usando um sistema de solvente de 5 % de metanol em cloreto de metileno, Rf = 0,20) foi isolado usando cromatografia em coluna em sílica primeiro, por eluição com 1 % de metanol/diclorometano e depois 10 % de metanol/diclorometano. A amina foi depois convertida ao seu sal de hidrocloreto com HC1 isopropanólico (1,34 g; 43 %), pf = 321 - 323°C.
Análise elementar para C^H^gNF.HCl
Calculada : C. 70,46; H. 5,25; N. 4,88 Encontrada: C. 70,07; H. 5,39; N. 4,89.
Exemplo 5
5(R)10(S)(-}-10,ll-Di-hidro-3-bromo-5-metil-10,5-(iminometano)-5H-dibenzo Γ a,dlciclo-hepteno l-Fenil-2-(4-bromofenil)etilamina (5,48 g; 1,98 x 10 2 mol) foi dissolvido em 20 ml de 10 % de acetato de etilo/etranol. A isto foi adicionado uma solução de ácido R(+)-α-metoxi-a-(tri-2 fluorometil)fenilacético (4,65 g; 1,98 x 10 mol) em 20 ml de 10 % de acetato de etilo/etanol. A solução resultante foi aquecida aos 75°C, e depois deixada ficar à temperatura ambiente, durante 72 horas. A mistura foi depois deixada no congelador, durante 24 horas. 0 precipitado foi recolhido por filtração ao vácuo, lavado com éter de dietilo, e seco in vacuo para originar o acetato de (+)-α-metoxi-a-(trifluorometil)fenio desejado de (+)-l-fenil-2-(4-bromofenil)etilamina (1,49 g; 29 %) , pf. = 144 - 146°C. 0 sal foi depois tratado com 30 ml de NaOH aquoso 2,5N, extractado com três porções de 30 ml de diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas num evaporador rotatório para originarem o
(+)-l-fenil-2-(4-bromofenil)etilamina desejada, ;na forma de um oleo amarelo (0,62 g; 23 % de rendimento), [a] D = + 58,3 (EtOH), como sendo 99,9 % enantiomericamente puro através de CLAR quiral.
Uma solução agitada de S(+)-1-fenil-2-(4-bromofenil)etil. -3 amma (0,62 g; 2,2 x 10 mol), brometo de propargilo (80 % em “3 tolueno; 0,58 g; 4,9 x 10 mol), e de di-isopropiletilamina -3 (0,61 g; 4,7 x 10 mol) em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro, foi refluxada aos 90°C, sob uma atmosfera de azoto seca, durante quatro horas. A mistura reaccional foi depois arrefecida à temperatura ambiente, e o licor mãe foi concentrado num evaporador rotatório. 0 resíduo foi diluído com 30 ml de éter de dietilo, e o precipitado branco resultante foi emovido por filtração. O licor mãe etéreo foi rapidamente extractado com 30 ml de HC1 aquoso 2N. Depois de espera, as camadas orgânicas aquosas do intermediário desejado, o hidrocloreto de (+)-N-propargilo-l-fenil-2-(4-bromofenil)etilamina, na forma de um precipitado amarelo, que foi lavado com éter de etilo (0,69 g; 89 %), pf = 205
207°C, [Q!]25 d = + 68,7 (EtOH).
Uma solução de hidrocloreto de S(+)-N-propargil-l-fenil-3
-2-(4-bromofenil)etilamina (0,63 g; 1,8 x 10 mol) em acido trifluorometanosulfónico (2,7 g; 1,8 x 10 mol) foi deixada ficar sob atmosfera de azoto seca, durante 24 horas. A mistura reaccional foi depois vazada em gelo e o pH da mistura aquosa foi ajustado a 10 com hidróxido de sódio aquoso a 50 %. A mistura básica resultante foi diluída com 50 ml de água e extractada 3 vezes com porções de 20 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas num evaporador rotatório. 0 composto em epígrafe (CCF em sílica gel usando um sistema de solvente de 5 % de metanol em cloreto de metileno, Rf = 0,21) foi isolado, usando cromatografia
em coluna em sílica gel primeiro, por eluição çom; 1 % de metano/diclorometano e depois com 10 % de metanol/diclorometano. A amina foi depois convertida ao seu sal de hidrocloreto com HC1 . . 25 isopropanólico (0,30 g; 49 %), pf. = 312 - 314°C, [a] D - 239,2 (EtOH).
Análise elementar para c 17H16NBr.HC1
Calculada : C. 58,22; H. 4,89; N. 3,99
Encontrada: C. 58,16; H. 4,96; N. 3,85.
Exemplo 6
5(S)10(R)(+)-10,ll-Di-hidro-3-bromo-5-metil-10,5-(iminometano)-5H-dibenzo Ta,dlciclo-henteno . . . -2 l-Fenil-2-(4-bromofenil)etilamina (6,71 g; 2,43 x 10 mol) foi dissolvido em 40 ml de 20 % de acetato de etilo/etanol. Esta solução foi depois adicionada a uma solução de ácido S(-)-a-metoxi-a-(trifluorometil)fenilacético (5,69 g; 2,43 x 10 mol) em 40 ml de 25 % de acetato de etilo/etanol. A solução resultante foi aquecida aos 60°C, e depois deixada ficar à temperatura ambiente, durante 116 horas. A mistura foi depois deixada num congelador, durante 24 horas. O precipitado branco resultante foi recolhido por filtração ao vácuo, lavado com éter de etilo, e seco in vacuo para originar o acetato de (-)-α-metoxi-a-trifluotometilfenilo de R (-)-l-fenil-2-(4-bromofenil)etilamina (2,93 g). O licor mãe foi concentrado até ã secura, sob pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado como descrito acima, usando 60 ml de 25 % de acetato de etilo/etanol para originar 0,63 gm adicionais de fenilacetato de (-)-l-fenil-2-(4-bromofenil)etilamina. Os pecipitados combinados (3,56 gm, 57 %, pf = 143 - 145°C) foram tratados com 30 ml de NaOH aquoso 2,5 N, extractados com três
porções de diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas num evaporador ratatório para originarem o R(-)-l-fenil-2-(4-bromofenil)etilami. 25 na desejado, na forma de um oleo amarelo (1,74 gm; 52 %), [a] = -62,7 (EtOH), indicando uma pureza enatiomérica de 99,8 % por CLAR quiral.
Uma solução de (-)-l-fenil-2-(4-bromofenil)etilamina -3 (2,06 gm; 7,5 x 10 mol), brometo de propargilo (80 % em tolue-3 . . ...
no, 1,66 gm; 11,2 x 10 mol), e de di-isopropiletilamma (1,45 —3 gm; 16,2 x 10 mol) em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro foi refluxada aos 90°C, sob atmosfera de azoto seco, durante cinco horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, e o licor mãe foi concentrado num evaporador rotatório. 0 resíduo foi diluído com 75 ml de éter de dietilo, e o precipitado branco resultante foi removido por filtração. O licor mãe etéreo foi rapidamente extractado com 50 ml de HC1 aquoso 2 N. Depois de espera, as camadas aquosas combinadas originaram o intermediário desejado, o hidrocloreto de R(-)-N-propargil-l-fenil-2-(4-bromofenil) etilamina, na forma de um precipitado amarelo, que foi lavado com éter de etilo (1,25 gm; 48 %) , pf = 212 - 213°C, [a]25 d = -69,7 (EtOH).
Uma solução de hidrocloreto de R(-)-N-propargil-l-fenil-2-(4-bromofenil)etilamina (1,16 gm; 3,3 x 10 mol) em ácido -2 trifluorometanosulfónico (5,0 gm; 3,3 x 10 mol) foi deixada ficar, sob uma atmosfera de azoto, durante 24 horas. A mistura reaccional foi depois vazada em gelo e o pH da mistura aquosa foi ajustado a 10 com hidróxido de sódio aquoso a 50 %. A mistura básica resultante foi diluída a 75 ml com água e extractada 4 vezes com porções de 50 ml de clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas num evaporador rotatório. 0 composto em epígrafe (CCF em
sílica gel usando um sistema de solvente de 5 % de metanol em cloreto de metileno, Rf = 0,21) foi isolado usando cromatografia em coluna em sílica gel primeiro, por eluição com 1 % de metanol/diclorometano e depois com 10 % de metanol/diclorometano. A amina foi depois convertida ao seu sal de hidrocloreto com HC1 isopropanólico (0,67 gm; 58 %), pf = 314 - 316°C, [a] D = +237,9 (EtOH).
Análise elemnetar para C^H^gNBr.HC1
Calculada : C. 58,22; H. 4,89; N. 3,99
Encontrada: C. 57,99; H. 4,97; N. 3,84.
As propriedades destes compostos foram estabelecidas directamente por demonstrtação das propriedades antagonistas de NMDA dos compostos representativos em ratos Swiss albinos machos (estirpe CD-1, Charles River) de 18 - 22 gramas de peso, depois de 18 horas de privação de alimento, em que foram habituados a uma câmara de observação, durante 30 minutos. Os ratos foram prê-tratados com compostos teste representativos, seguido por
NMDA trinta minutos depois (195 mioclonos generalizados). Os durante 30 minutos, anotando a generalizados (o arranhar da mg/kg, í.p., a dose de DEQ0 para ratos foram depois observados latência do ataque dos mioclonos perna ou dos membros traseiros incontrolãvel e/ou movimento espasmódico do músculo torso com perda do reflexo de endireitamento) e morte. Deste último, o DE50 de sobrevivência é determinado. Neste procedimento teste experi mental padrão, os compostos específicos testados e a sua actividade, que representativamente estabelece a actividade para todos os compostos, estão apresentados no Quadro I, da seguinte forma:
Ouadro I
Letargia Induzida pelo NMDA e Defícite do Reflexo de
Tracção (Ataxia)
Composto do Exemplo *
DE50 Inibição de
Letargia Induzida @DT50 Défice do
Reflexo de TracRazão de Eficácia
NMDA (mg/kg, ip) ção (mg/kg, ip)
1 | 4,6 | 14,7 | 3,2 |
2 | #60 % (20) | ||
3 | 4,6 | 7,5 | 1,6 |
4 | #90 % (5) | ||
5 | #40 % (5) | ||
6 | 2,2 | 6,2 | 2,8 |
FCP | 1,9 | 2,7 | 1,7 |
MK-801 | 0,19 | 0,17 | 0,9 |
Dextrometorfano | 21 | 45 | 2,1 |
Dextrorfano | 13 | 29 | 2,2 |
* . Como medido i | em ratos. Definido como | a dose necessária | para a |
produção de uma | razão de sobrevivência | de 50 %. | |
@ Como medido em ratos. Definido como a | dose que prduz um | defíci- |
te em 50 % dos animais testados.
# Percentagem de animais que sobrevivem à dose indicada.
Em adição, os compostos envolvidos aqui indicaram a substituição de 1-(2-tienil)-1-(1-piperidinil)ciclo-hexano (TCP) da sua ligação ao canal iónico associado a NMDA, em homogenatos de córtice frontal em ratos, através do carregar do homogenato do celebro do rato com TCP radiomarcado e subsequentemente medição da quantidade de TCP substituído pelos compostos teste deste invento. A concentração inibitória em nM que substitui em 50 % de
TCP radiomarcado foi encontrada como sendo a apresentada no Quadro 2.
Quadro 2 . , . 3
Capacidade de Substituição de Γ Hl-TCP no Canal Tônico de NMDA
Composto do Exemplo | *0150. ...(nM) |
1 | 192 |
2 | 110 |
5 | 1.010 |
6 | 89 |
Mk-801 | 2,6 |
FCP | 28,2 |
Dextrometorfano 745
Ligação funcional sem espermidina adicionada
Assim, os compostos deste invento demonstraram capacidade para antagonizar a lertargia induzida pelo NMDA in vivo, em ratos (Quadro 1). Eles não competem com o ácido 3-(2-carboxipiperazinil-4-il)-propil-l-fosfónico (CPP), um antagonista competitivo de NMDA, para o seu sítio de ligação em homogenatos de cõrtice frontal. Os compostos do presente invento substituem o l-(2-tienil)-l-(l-piperadinil)ciclo-hexano (TCP) do seu sítio de ligação no canal iónico associado a NMDA em homogenatos do córtice frontal, em ratos (Quadro 2), que os caracterizam como antagonistas de NMDA não competitivos. Os compostos do presente invento também fornecem neuroprotecção robusta num modelo de isquemia global gerbil, quando dado a uma dose de 30 mg/kg i.p., 2 x 4 horas separadamente. Os compostos deste invento mostram razões de
eficácia para a letargia induzida por antagonização de NMDA sobre a ataxia, superior às verificadas com FCP, MK-801, dextrorfano, e dextrometorfano (Quadro 1). Em adição, eles demonstram neuroprotecção potente (com menor letargia) do que o dextrorfano, dextrometorfano, ou os derivados N-substituídos descritos em U.S. 4.940.789, que não estão substituídos por arilo.
A combinação da actividade oral, da maior potência em relação ao dextrometorfano e ao dextrorfano, e de melhores razões de eficácia relativamente aos antagonistas de NMDA padrão, que incluem o FCP, MK-801, dextrometorfano, e o dextrorfano, torna os compostos deste invento superiores aos presentes antagonistas de NMDA não competitivos disponíveis. Os compostos com este perfil são úteis no tratamento de lesões do SNC como demência senil, lesão de Alzheimer, coreia de Huntingdon, ataque, hipoglicemia, paralisia celebrai, isquemia celebrai, epilepsia, e atrofia do olivo-ponto-cerebelar.
Ainda, é também fornecido em adição aos novos compostos, supra, um método para a prevenção de lesões neurodegenerativas induzidas por estimulação excessiva de receptores de amino ácido excitatórios no celebro e na espinal medula, que compreende a administração a um mamífero, que sofre desses estados degenerativos, de um antagonista de NMDA de fórmula:
em que
R e R são, independentemente, hidrogénio, ciano, nitro, halo ou per-haloalquilo de 1 a 6 átomos de . 1 3 carbono, com a condição de que um de R e R é outro do que hidrogénio;
R é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
ou um seu sal farmceuticamente aceitável.
Assim, os compostos deste invento podem ser administrados sozinhos ou com um suporte farmacêutico, a um paciente em sua necessidade. O suporte farmacêutico pode ser sólido ou líquido.
Um suporte sólido podem também actuar como lubrificantes, agentes de inclui uma ou mais substâncias que agentes de gosto, solubilizadores suspensão, agentes de enchimento, agentes de aglutinação, ajudas de compressão, agentes de ligação ou de desintegração - aglutinação; pode ser também um material de encapsulação. Em pós, o suporte é um sólido finamente dividido
que está em mistura com o ingrediente activo finamente dividido. Em comprimidos, o ingrediente activo está misturado com um suporte que tem as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e compactado na dimensão e forma desejada. Os pós e comprimidos preferencialmente contêm até 99 % de ingrediente activo. Suportes sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açucares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil-celulose, carboximetil-celulose de sódio, polivinilpirrolidona, ceras com baixo ponto de fusão e resinas de permuta iónica.
Suportes líquidos são usados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e de composições pressurizadas. 0 ingrediente activo pode ser dissolvido ou suspenso num suporte líquido farmaceuticamente aceitável como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos óleos farmaceuticamente aceitáveis ou gorduras. O suporte líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados como solubilizadores, agentes de emulsão, tampões, conservantes, adoçantes, agentes de gosto, agentes de suspensão agentes de espessamento, reguladores de viscosidade, estabelizadores ou reguladores osmóticos. Exemplos adequados de suportes líquidos para administração oral e parenteral incluem água (parcialmente contendo aditivos como os acima indicados, e.g. derivados de celulose, preferencialmente solução de carboximetil-celulose de sódio), álcoois (que incluem álcoois mono-hídricos e álcoois poli-hídricos, e.g. glicois) e seus derivados, e óleos (e.g. óleo de coco e óleo de amendoim). Para administração oral, o suporte pode também ser um éster de óleo, como oleato de etilo e miristato de isopropilo. Suportes líquidos esterelizados são usados na forma de composições na forma líquida esterelizadas para administração parenteral. O suporte líquido para composições pressurizadas pode ser hidrocarboneto halogenado ou outro propulsor farmaceuticamente aceitável.
Composições farmacêuticas líquidas que são soluções ou suspensões esterelizadas podem ser utilizadas para, por exemplo, injecção intramuscular, intraperitoneal ou injecção subcutânea. Soluções esterelizadas podem também ser administradas intravenosamente. Os compostos podem também ser administrados oralmente na forma líquida ou sólida.
Preferencialmente, a composição farmacêutica está na forma de dosagem unitária, e.g. como comprimidos ou cápsulas. Nessa forma, a composição está sub-dividida em doses unitárias que contêm as quantidades apropriadas de ingrediente activo; as formas de dosagem unitárias podem ser composições empacotadas, por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas, seringas pré-cheias ou bolsinhas que contêm líquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, uma cápsula ou comprimido ele mesmo, ou pode ser o número apropriado de qualquer dessas composições na forma embalada.
Para a determinação da quantidade eficaz de um composto a ser administrado no alívio das disfunções degenerativas de SNC, o médico necessita unicamente da avaliação dos efeitos de um dado antagonista de NMDA no paciente, através do aumento em incrementos da forma de dosagem oral de cerca de 1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, até que o nível de alívio simptomático desejado seja alcançado. 0 regime de dose contínua pode depois ser modificado para alcançar o resultado desejado, com a gama de cerca de 1 a 100 mg/dia. Técnicas idênticas são seguidas para a determinação da gama de dose eficaz por administração i.v. ou i.m.· Aquando da utilização dos compostos profilaticamente para a interrupção da função cognitiva do declínio como demencia de Alzheimer, uma aproximação mais subjectiva é tirada como pela relação de dosagem da droga para o melhoramento das respostas de memória ou por respostas desejadas análogas, que podem estar relacionadas com o
alívio da estimulação excessiva de receptores dos amino ácidos excitatórios.
Compostos de fórmula
Formula XVIII Formula XIX descritos na Patente dos E.U. 5011834 (vide supra) e o produto do
Exemplo 1 descrito aqui acima que tem a fórmula
foram testados no seguinte modelo experimental padrão de neuroprotecção, que avalia uma capacidade dos compostos para a protecção
da região de CAI do hipocampo contra a isquemia' induzida pela interrupção transiente do fluxo sanguíneo global (parte anterior do celebro) das artérias carótidas:
Isquemia Gloqal em Gerbilos
Gerbilos Mongois fêmea foram anestesiados com 2 % de halometano, suturados, e preparados para silurgia. As artérias carótidas foram depois cirurgicamente expostas e presas com ganchos de micro-aneurisma, durante dez minutos. No final do perído de oclusão, os ganchos foram removidos e o pescoço foi fechado com sutura de seda entrelaçada. A temperatura rectal do corpo foi monotorizada em vários intervalos ambos pré e pós-oclusão. Os compostos teste foram administrados num veículo apropriado de acordo com o regime de dosagem, com o fornecimento durante aproximadamente 8 horas de desponibilidade de droga (tendo em conta a duração da acção que a droga demonstra no Ensaio de Letargia Induzida pelo NMDA).
No fim da experiência (4 dias), os animais de teste foram decapitados e os célebros foram recolhidos e congelados. Os tecidos foram dissecados em secções de 20 micron, montados em tiras, e manchados com violeta de cresilo. A região de CAI do hipocampo foi microscopicamente examinada e avaliada numa escala de 0 a 4 (0 - nenhum prejuízo visível; 1 - prejuízo menor na região CAI; 2 = até 50 % de prejuízo na região de CA1; 3 = prejuízos sérios (50 - 100 %) na maior parte da região de CAI; 4 = prejuízo massivo extendido para além da região de CAI).
Os dados dos compostos teste estão indicados como a variação na escala de avaliação para uma determinada dose.
Os resultados obtidos neste teste foram os seguintes:
Composto Dose (mg/kg ip)
Regime de Dose
Escala de
Escala de AvaNúmero de
Avaliação do Celebro liação do Celebro tratado
Mortes nos
Animais de de controle com Droga
Teste
XVIII | 3 mg/kg (dado uma vez) | 3,0 | 3,0 | 0/13 | |
30 mg/kg (dado uma | vez) | 3,0 | 2,5 | 1/13 | |
54 mg/kg (dado uma | vez) | 3,0 | 2,0 | 9/13 | |
XIX | 30 mg/kg | 3,0 | 2,0 | 1/13 |
(dado 4 vezes com separação de 2 horas)
Ex 1 30 mg/kg 3,01,0 (dado 2 vezes com separação de 4 horas) mg/kg 3,01,0 (dado 2 vezes com separação de 4 horas)
100 mg/kg 3,01,0 (dado 2 vezes com separação de 4 horas)
1/12
1/12
1/12
Destes dados, pode ser verificado que para o composto uma dose de 30 mg/kg ip fornece unicamente uma (XVIII),
neuroproteção fraca. A dose de (XVIII) à qual actividade neuroprotectora moderada tornou-se aparente (54 mg/kg ip), foi letal em 9 dos 13 gerbis testados.
análogo 5-metilo (XIX) fornece unicamente neuroprotecção moderada, apesar do regime de dose (quatro doses, dadas com duas horas de separação), que é mais do que compensado pelas suas três horas de duração da acção.
Em contraste pronunciado com (XVIII) e (XIX), o composto de Exemplo 1 fornece neuroprotecção robusta (escala de avaliação do celebro =1,0) e é mais rapidamente tolerado do que o (XVIII), com a capacidade de letargia animal de teste não se tornando aparente até 100 mg/kg.
Nestes estudos, a razão de letargia com animais de controle foi de cerca de 1/12 ou de 1 /13.
De acordo, pode ser verificado que neuroprotecção quase completa obtida com o composto do Exemplo 1 em combinação com a gama de dosagem grandemente expandida sem o aumento da letargia, caracteriza este composto, como possuindo vantagens muito significativas e inesperadas em eficácia como um neuroprotector, em comparação com os compostos preferidos da Patente dos E.U. 5011834.
O composto do Exemplo 1 mostra, pelos resultados anteriores, ser seguro e cerca de nove vezes mais eficaz como
-29neuroprotector, quando comparado com o (XVlII)/'o composto mais preferido da Patente dos E.U. 5011834.
Claims (11)
- Ia. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula (I) :(I) em que1 3 _ . . . .R e R sao, mdependentemente, hidrogénio, ciano, nitro, halo ou per-haloalquilo de 1 a 6 átomos de . 1 3 carbono, com a condição de que um de R e R seja diferente de hidrogénio;é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;ou um seu sal farmceuticamente aceitável.
- 2a. - Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por destinar a utilização como um produto farmacêutico.
- 3a. - Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de fórmula (I) como indicado e definido na reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um suporte farmaceuticamente aceitável.
- 4fi. - Utilização de um composto de fórmula (IJ como indicado e definido na reivindicação 1 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizada por o referido composto ser empregado na preparação de um medicamento para a prevenção de convulsões e/ou de lesões neurodegenerativas induzidas por estimulação excessiva dos receptores de aminoácidos excitadores.
- 5a. - Utilização de um composto de fórmula (I) como indicado e definido na reivindicação 1 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizada por o referido composto ser empregado na preparação de um medicamento para a prevenção de lesões em células do celebro resultantes de estimulação excessiva por quantidades em excesso de amino ácidos exitatórios.- Método para a prevenção de convulsões e/ou de lesões induzidas por estimulação excessiva de aminoácidos excitadores, caracterizado por compreender a administração a um mamífero cmm necessidade de tratamento, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) como indicado e definido na reivindicação 1 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 7a. - Método para a prevenção de lesões em células do celebro que resultam da estimulação excessiva por quantidade em excesso de aminoácidos excitadores, caracterizado por compreender a administração a um mamífero com necessidade de tratamento, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 8â. - Composto, utilização, composição ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados1 3 . .por um de R e R ser hidrogénio e o outro ser -CN, -N0_, -Cl, 2Br-, -F, -I ou CF^; e R ser alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.93. - Composto, utilização, composição ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados por o composto de fórmula (I) ter a configuração R na posição 10.103. - composto, utilização, composição ou método de acordo com a reivindicação 8, caracterizados por o composto ser
- 10.11- di-hidro-3-bromo-5-metil-10,5-(iminometano)-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.lia. - Composto, utilização, composição ou método de acordo com a reivindicação 8, caracterizados por o composto ser10.11- di-hidro-7-bromo-5-metil-10,5-(iminometano)-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.123. - Composto, utilização, composição ou método de acordo com a reivindicação 8, caracterizados por o composto ser10.11- di-hidro-3-cloro-5-metil-10,5-(iminometano)-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.133. - composto, utilização, composição ou método de acordo com a reivindicação 8, caracterizados por o composto ser10.11- di-hidro-3-fluoro-5-metil-10,5-(iminometano)-5H-dibenzo[a,-d]ciclo-hepteno, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.143. - Composto, utilização, composição ou método de acordo com a reivindicação 8, caracterizados por o composto ser10.11- di-hidro-3-bromo-5-metil-10,5-(iminometano)-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 15§. - Composto, utilização, composição ou método de acordo com a reivindicação 9, caracterizados por o composto ser (+) -5 (S),10(R)-10,ll-di-hidro-3-bromo-5-metil-10,5-(iminometano)-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 16a. - Composto, utilização, composição ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado por o composto de fórmula (I) estar na forma de um sal de um ácido seleccionado a partir de: ácido acético,;láctico, cítrico, tartárico, succínico, maléico, malónico, gluçónico, clorídrico, brómico, fosfórico, nítrico, sulfúrico e metanossulfónico.
- 17 a. - Processo para a preparação: de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável como reivindicado na reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula:(II)13 . . . ...em que R e R são como definidos anteriormente na reivindicação1, com um haleto de propargilo de fórmula hal CH2C=CR44 . .em que R e hidrogénio ou alquilo de 1 a 5 átomos de carbono e hal é um halogéneo, se desejado, na presença de uma base, seguido de tratamento com um ácido não aquoso.182. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o composto de fórmula (II) estar na configuração R.
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