LU82235A1

LU82235A1 - Phenylmorphanes, intermediaires et procedes de synthese, et leur utilisation therapeutique

Info

Publication number: LU82235A1
Application number: LU82235A
Authority: LU
Inventors: D Zimmermann
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-03-12
Filing date: 1980-03-10
Publication date: 1980-06-06
Also published as: KR830001900A; FR2451368B1; GB2045248B; GB2111976B; GB2111976A; EP0059989A1; CA1148150A; IT1129740B; EP0018077A2; BE882152A; JPS55124768A; FR2451368A1; IT8020473A0; EP0018077A3; IL59553A0; GB2045248A; HU179836B

Description

Λ 4

De nouveaux 5-phénylmorphanes sont utiles en raison de leur activité analgésique. Il est décrit un procédé permettant de les préparer à partir de 1,2,5,6-têtrahydro-4-phényl-pyridines.

5 Les analgésiques sont largement utilisés pour traiter les douleurs modérées dues aux troubles du système nerveux central et pour traiter des douleurs plus importantes dues à des maladies comme le cancer. Un grand nombre des agents couramment utilisés pour soulager de tels cas de douleurs 10 sévères sont extrêmement dangereux en raison de leur puissance et de leurs propriétés d* accoutumance. La morphine fait partie de ces agents analgésiques et provoque une accoutumance - importante. Même avec ces défauts, la morphine est utilisée de façon importante simplement en raison de la non-existence d'un 15 agent plus approprié. Des recherches importantes ont été cependant effectuées pour déterminer des composés permettant de soulager les douleurs importantes au degré que permet d'obtenir la morphine, mais qui présentent peu ou pas d’accoutumance physique. Parmi les plus récentes découvertes, 20 citons la série des composés appelés généralement "phényl-morphanes". May et Murphy ont indiqué que le 5-(3-hydroxyphényl) -2-méthylmorphane racémique possède une puissance analgésique pratiqiiement équivalente à celle de la morphine, J. Org. Chem., 2£, 1197 (1955) . May et Takeda ont par la suite 25 indiqué que l'isomère (-) du 5-(3-hydroxyphényl)-2-méthyl- ' morphane est un analgésique ayant une puissance de type morphine mais n'ayant pas d'accoutumance physique, J. Med. Chem., 13, 805 (1970).

L'une des difficultés importantes avec les premières 30 synthèses de cette série extrêmement puissante de composés était les rendements globaux faibles et la difficulté de manipulation des intermédiaires. Rogers et May ont récemment décrit une synthèse améliorée du (-)-5-(3-hydroxyphényl)-2-mëthylmorphane, mais le rendement global n'est encore que de 1 %, J. Med. Chem., 35 17./ 1328 i(1974) . Un certain nombre de nouveaux 5-(3-hydroxy-phényl)morphanes substitués en position 2 ont été préparés et testés par Ong et al, J. Med. Chem., 17, 133 (1974). Aucun cependant n’est aussi puissant que le 5-(3-hydroxyphényl)-2- ί 2 méthylmorphane.

A l'heure actuelle, on n'a préparé aucun phényl-morphane ayant divers substituants en positions autres que la position 2 du morphane. Le but de l’invention est de fournir 5 certains 5-phénylmorphanes ayant des substituants alkyle et alcënyle en positions 3 et 7. Un autre but de l'invention est de fournir une synthèse améliorée tant des nouveaux phényl-morphanes que des phénylmorphanes connus.

L'invention fournit un dérivé de 5-phénylmorphane 10 de formule : • . A-

A

15 /s\ H VI

R= r î V«2 V3/ 8 l R4 20 dans laquelle : R·*" est un atome d’hydrogène ou un groupement hydroxy ou alcoxy en C^-C^ ? R2 et R3 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou 25 des groupements alkyle en C^-C^ ou CE^-(alcënyle en C2-C^), · pourvu que R2 et R3 ne soient pas tous deux un atome d'hydrogène ; 4 R est un atome d'hydrogéné ou un groupement alkyle en Οι~Cfo/ phényl-(alkyle en C^-C^), CH2_(alcënyle en ou CH2“(cycloalkyle en C^-Cg) > et 30 leurs sels d'addition d’acides pharmaceutiquement acceptables.

Les composés préférés de l'invention sont ceux dans 1 * lesquels R est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy ou 2 3 mêthoxy ; R et R sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou 4 35 des groupements n-alkyle en C^-C^ ; et R est un groupement n-alkyle en C^-C^q, benzyle, 2-pingne-^yig^ CH2“ (alcënyle en et CH2-(cycloalkyle en C^-C^).

L'invention fournit également des compositions 3 ï pharmaceutiques utilisables pour le traitement de la douleur, comprenant une quantité efficace sur le plan analgésique d'un 5-phênylmorphane de formule VI ci-dessus, en combinaison avec un support pharmaceutique approprié.

5 Cette invention fournit également un dérivé de 1,4,- 5,6-tëtrahydro-4-phényl-4-(2-propényl)-pyridine de formule :

ifV

10 \/ L.

v·

•s z· CH

15 Yr 2 J·· dans laquelle : R·*· est un atome d’hydrogène ou un groupement hydroxy 20 ou alcoxy en C^-Cj ; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C^-Cg ou CE^-(alcényle en ; et R4' est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C^-Cg, phényl-(alkyle en ou CH2~ (cycloalkyle en C3~ 25 C6) .

L'invention fournit également un dérivé de 2,3-déhydro-5-phénylmorphane de formule :

/V

• ” v /\~\ 111 I r /-r2 b® y ft4' dans laquelle : 5 ' . 4 R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy ou alcoxy en C -C_ ; 2 i o R est un atome d’hydrogène ou un groupement alkyle en C^-C^ ou CH^-(alcênyle en ; 5 est un atome d’hydrogène ou un groupement alkyle en C^-C^, phényl-(alkyle en C^-C^) ou CH2~ (cycloalkyle en C3~ C6) ; et B est un anion.

L'invention fournit également un dérivé de 3,4-10 déhydro-5-phénylmorphane de formule : /\ ,

15 IV

O’V

v- 20 R4' dans laquelle : R·*· est un atome d’hydrogène ou' un groupement hydroxy ou alcoxy en CL-Ch ? 2 1 -3 25 R est un atome d’hydrogène ou un groupement alkyle en

Cl~^5 0U (alcônyle en C2_C4) ; et r4' est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en crcio' phényl-(alkyle en C1~C3) ou CH2-(cycloalkyle en C3~ C6) .

30 L’invention fournit également un procédé de préparation d’un dérivé de 5-phénylmorphane substitué en position 3 de formule : ί i.

5

ixV

5 \y

. AV

"V

V A 9

dans laquelle : R

, R1 est un atome d’hydrogène ou un groupement hydroxy - ou alcoxy en C.-CU ;

2 1 J

R est un atome d’hydrogène ou un groupement alkyle 15 en ou CH^-(alcënyle en ; R^ est un groupement alkyle en C^-C^ ou CI^-(alcënyle en Cp-CJ ; 4 ’ R est un groupement alkyle en ci-ci0/ Ph®nyl-(alkyle en C^-C^) ou CH2-(cycloalkyle en ; et 20 ses sels d’addition d’acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu’on alkyle le sel de 2,3- 1 2

déhydro-5-phénylmorphanium de formule III dans laquelle R , R

4 ' 3

et R sont tels que définis précédemment, avec le composé R M

3 25 où R est tel que décrit précédemment et M est un radical cationique, et en le recueillant sous forme de la base libre ou du sel d’addition d’acide pharmaceutiquement acceptable.

L'invention fournit également un procédé de préparation d’un dérivé de 5-phénylmorphane substitué en position 7 de 30 formule : » 6 i

/V

ü T ’

s Y

: Ç^’ 10 R4' dans laquelle : R1 est un atome d’hydrogène ou un groupement hydroxy * ou alcoxy en C-.-C.. ;

2 1 J

R est un groupement alkyle en C^-C^ ou CH2-(alcenyle 15 en C2-C4) ; est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en ci“ciq/ phënyl-(alkyle en C^-C^) ou CH,·,-(cycloalkyle en C3~ C6) ; et ses sels d'addition d’acides pharmaceutiquement 20 acceptables, caractérise en ce qu'on réduit le sel de 2,3-déhydro- 12 41 5-phénylmorphanium de formule III dans laquelle R , R et R sont tels que décrits précédemment, avec un agent réducteur, et on recueille le composé sous forme de la base libre ou d'un de 25 ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

L’invention fournit également un procédé de préparation d’un dérivé de 5-phénylmorphane substitué en position 7 de formule 5 ci-dessus dans laquelle : R1 est un atome d’hydrogêne ou un groupement hydroxy ou 30 alcoxy en C^-C3 ; R2 est un groupement alkyle en C^C,- ou CH2~(alcényle ®n C2-C4) / R^ est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en phényl-(alkyle en Cx-C3) ou CH2- (cycloalkyle en C3~ 35 C6) ; et ses sels d’addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on hydrogène un dérivé de 3,4-

V

7 déhydro-5-phénylmorphane de formule :

I I

5 \/

I-. W

Q> 10 R1 2 12 4 ' dans laquelle R , R et R sont tels que décrits précédemment et on récupère le produit sous forme de la base libre ou d'un 15 de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. L'invention fournit également un procédé de préparation d'un dérivé de 5-phénylmorphane 2,3,7-trisubstitué de formule VI dans laquelle : R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy 20 ou alcoxy en C^-Cg ; et sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en C^-Cg ou CHg-(alcënyle en C2-C4) ' pourvu que R^ et R^ ne soient pas ensemble des atomes d'hydrogène ; 25 R^ est un groupement alkyle en C^-C^q, phényl-(alkyle en C^-Cg)/ CHg-(alcënyle en Cg-C^) ou CH2-(cycloalkyle en Cg-C^) ; et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, 30 caractérisé en ce qu'on fait réagir un 5-phényl- 1 2 morphane 3,7-disubstitué de formule VI dans laquelle R , R et 4 R sont tels que définis précédemment et R est un atome 2

, d’hydrogène, avec un agent d'alkylation ou d'alcënylation où R

est tel que défini précédemment et autre qu’un atome d’hydrogène, i 35 et on recueille le produit sous forme de la base libre ou d’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

L'invention fournit également un procédé de préparation d’un dérivé de 5-(3-hydroxyphényl)morphane de formule VI dans 8 λ laquelle : R1 est un groupement hydroxy ? 2 3 R et R sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en ou CH2~ (alcényle en C^-C^) ; 5 pourvu que R^ et R^ ne soient pas tous deux un atome d'hydrogène ; 4 R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C^-C^, Phënyle, alkyle en C1”C3/ CH2~(alcényle en C2~Cg) ou CH^-(cycloalkyle en C^-Cg) ; et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement 10 acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 5-(3-méthoxy-phênyl)morphane avec un acide, comme l’acide bromhydrique et . l'acide acétique ou le tribromure de bore, puis on recueille la base libre ou le sel d'addition d'acide pharmaceutiquement 15 acceptable.

Cette invention fournit également un procédé de préparation d'un 2,3- ou 3,4-déhydro-5-phénylmorphane de formules :

20 fV (Y

/^T* B" 'Xr 25 {YY* 111 et iv

V V

l , ! , R4 R4 30 dans lesquelles : R est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy ou alcoxy en C-C^ ;

2 1 J

• R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C^-C^ ou CH2-(alcényle en ; ’ 35 R^ est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C^-C^, phényl-(alkyle en C^Cj) ou CH2-(cycloalkyle en C3“ C6) ; et B est un anion, caractérisé en ce qu’on fait réagir une 1,2,5,6- tétrahydro-4-phénylpyridine de formule : 9 i ' /\-R’

5 II P

V

II

V

» avec un agent d’alkylation ä groupement propênyle de formule : 15 XCH^C-R2 ^ Il CH2 dans lesquelles : R·*" est un atome d'hydrogêne ou un groupement hydroxy 2 0 ou alcoxy en Ch-C, ; 2 1 6 R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C^-C^ ou CH2-(alcényle en C2-C^) ; R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C^-C^g, phényl- (alkyle en C^-C^) ou C^- (cycloalkyle en 25 C^-Cg) ; et X est un bon groupement labile ; en présence d'une base forte, pour former une 1,4,5,6-tëtrahydro-4-phényl-4-(2-propényl)-pyridine de formule :

/V

30 II I

Y-.

Π. Y

V

R4' dans laquelle : 10 1 2 41 R , R et R sont tels que définis précédemment, et on fait réagir ledit composé avec un acide protonique de formule HB', où B' est un anion B ou B” où le produit est récupéré sous forme du sel dans lequel B' est 1’anion B ou sous 5 forme de la base libre d'un sel où B est échangé pour 1’anion B".

Tel qu'utilisé dans cette description ou les revendications annexées, le terme R"*" comprend les groupements "alcoxy en C^-C^ " comme les groupements méthoxy, éthoxy et n- 10 propoxy. Un groupement alcoxy préféré est le groupement méthoxy.

2 3 R et R sont définis pour comprendre les groupements "alkyle en C^-Cç." comme les groupements méthyle, éthyle, n-» propyle, isopropyle, n-butyle, n-pentyle et isopentyle, ainsi que les groupements CH2-(alcényle en C2~C4) comme les groupements 15 allyle, 3-butényle, 2-pentênyle, 2-mêthyl-2-butényle, etc.

4 R tel que défini ici comprend les groupements alkyle en C^-C^q comme les groupements méthyle, éthyle, n-pentyle, isohexyle, 2-méthylheptyle, 1,1-diméthylheptyle, 2-éthyloctyle, n-nonyle, n-dêcyle et les groupements alkyle apparentés. R4 20 comprend également les groupements phényl-(alkyle en C^-C^) comme les groupements benzyle, 2- phénéthyle et 3-phénylpropyle. L'expression "CI^-(alcényle en C2_Cg)" désigne des groupements comme les groupements allyle, 3-butényle, 3-pentênyle, 4-hexényle, 2,3-dimëthyl-2-pentényle, 3-octényle, 5-décényle, etc.

4 25 R comprend également les groupements "Ct^-(cycloalkyle en C^-C6) comme les groupements cyclopropylméthyle, cyclobutyl-méthyle, cyclopentylméthyle et cyclohexylméthyle. Le groupement cyclopropylméthyle est un groupement cycloalkyle préféré.

Les dérivés de phënylmorphane fournis par cette 30 invention.sont préparés par réaction d'une l-alkyl-4-phényl- 1,2,5,6-tétrahydropyridine de formule I avec une base forte comme le butyl-lithium ou le phényl-lithium et un agent • d'alkylation à groupement propényle, comme le bromure d*allyle, pour former une l-alkyl-4-phânyl-4-(2-propényl)-1,4,5,6-tétra-35 hydropyridine de formule II. On fait réagir ce dernier composé avec un acide protonique pour effectuer la cyclisation avec une migration simultanée de la double liaison pour donner un sel de 2-alkyl-2,3-déhydro-5-phénylmorphanium de formule III. La 11 À tr réduction de la double liaison de ce sel fournit le phényl-morphane non substitué en position 3 de formule V, tandis que l'alkylation du sel de 2,3-déhydro-5-phénylmorphanium donne le phénylmorphane substitué en position 3 correspondant de formule 5 VI selon l'invention. La réaction globale est décrite dans le schéma général suivant : 12 λ c

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i ” Λ 13 1 2 3 41

Dans le schéma précédent, R , R , R et R . sont tels que définis ci-avant, X est un groupement labile et B et M sont des radicaux ioniques. On notera que, quand on effectue les

1 2 réactions précédentes lorsque R est un groupement méthoxy, R

3 4 ' 5 et R sont tous deux des atomes d'hydrogène et R est un groupement méthyle, le composé préparé est celui décrit par

Rogers et al dans J. Med. Chem. 17, 1328 (1974) et est un précurseur de l'analgésique puissant, le 2-mëthyl-5-(3-hydroxy- phényl)morphane. Le procédé fourni ici est une amélioration des 10 procédés de la technique antérieure de préparation de phênyl- morphanes, car le produit est obtenu avec un rendement de plus de 50 %, alors que les procédés de la technique antérieure , donnent le produit avec un rendement global de moins de 10 %.

La première étape dans le procédé de cette invention 15 est la réaction d'une 4-phényl-l,2,5,6-tëtrahydropyridine de formule I avec une base forte et un agent d'alkylation à groupement propênyle. Les bases fortes couramment utilisées dans la réaction comprennent les métalures d'alkyle inférieur comme le methyl-lithium, le méthyl-sodium, le n-propyl-potassium, 20 le n-butyl-lithium, ainsi que les amidures comme le diisopropyl-amidure de lithium, l'amidure de sodium, le diéthylamidure de lithium, et les hydrures comme l'hydrure de sodium. Les agents d'alkylation à groupement propênyle types comprennent le bromure d'allyle, l’iodure d'allyle, le bromure de 2-méthyl-25 allyle, le p-toluènesulfonate de 2-éthylallyle, l'azoture de 2-n-propylallyle, l'iodure de 2-êthénylallyle, l'azoture de 2—(2— propênyl)allyle, le bromure de 2-(n-pentyl)allyle, etc. On effectue l'alkylation de la 4-phényl-l,2,5,6-tétrahydropyridine de formule I en faisant d’abord réagir le dérivé de pyridine 30 avec un excès environ 1 à 20 fois molaire d'une base, forte dans un solvant organique non réactif, comme l'éther diêthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le dichloro-* méthane, le benzène, etc. La réaction est commodément effectuée S une température réduite de + 10° à - 60°C. La tétrahydro-35 pyridine et la base forte sont simplement mélangées dans un solvant approprié et agitées pendant 10 ä 20 minutes, puis on ajoute le mélange réactionnel à une solution contenant une quantité équimolaire ou un excès de l'agent d'alkylation approprié

J

14 dans un solvant non réactif approprié comme l'éther diéthylique, le dioxanne, etc. La réaction d'alkylation est généralement terminée en 10 minutes à 2 heures quand elle est effectuée à une température de + 25 à - 60°C. On sépare facilement le 5 produit en ajoutant simplement de l’eau ou de la saumure au mélange réactionnel, en séparant la couche organique puis en chassant le solvant organique, par exemple par évaporation sous pression réduite. Le produit, une l-alkyl-4-allyl (ou 2-alkyl-allyl ou 2-alcénylallyl)-4-phényl-l,4,5,6-tétrahydropyridine 10 de formule II, peut être purifié de façon plus poussée, si on le désire, par des procédés classiques comme la distillation, la chromatographie, etc.

* L'étape suivante dans le procédé de cette invention consiste à faire réagir la l-alkyl-4-allyl (ou 2-alkylallyl 15 ou 2-alcénylallyl)-4-phényl-l,4,5,6-tétrahydropyridine de formule II avec un acide protonique pour effectuer la cyclisation et la migration simultanée de la double liaison pour donner un sel de 2-alkyl-2,3-déhydro-5-phénylmorphanium de formule III. On peut utiliser l'un quelconque d'un certain 20 nombre d'acides protoniques pour effectuer la cyclisation et la migration de la double liaison. Les acides couramment utilisés comprennent l’acide phosphorique, l’acide tétrafluoroborique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide para-toluënesulfoniq.ue et les acides protoniques 25 apparentés. L'acide phosphorique est un acide protonique préféré. La réaction de cyclisation est généralement effectuée dans un solvant, typiquement un solvant acide comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, etc. Les solvants non acides que l'on peut 30 utiliser comprennent le dioxanne, le tétrahydrofuranne, et le Ν,Ν-diméthylformamide. Un solvant préféré est l'acide formique.

On dissout 1’allyl-tétrahydro-pyridine typiquement dans un excès d'acide protonique comme l'acide phosphorique dans un solvant approprié comme l’acide formique. La réaction 35 peut être effectuée à une température de 0°C à 50°C et est généralement effectuée à une température de 20 à 30°C. La cyclisation est généralement terminée en environ 24 à environ 72 heures. Comme indiqué dans le schéma précédent, le produit * 15 de cette réaction de cyclisation par un acide protonique est un sel, c'est-à-dire un sel de 2-alkyl-2,3-dëhydro-5-phényl-morphanium substitué ou non en position 7 de formule III. Ce sel intermédiaire peut facilement être isolé simplement en'chassant 5 le solvant de réaction et en recristallisant le sel dans un solvant courant comme l'acétate d'éthyle, l'éthanol, etc. Un ! autre procédé d'obtention sel intermédiaire sous forme purifiée consiste à alcaliniser d'abord le mélange réactionnel acide, par exemple en ajoutant une base comme 1'hydroxyde de 10 sodium, 1’hydroxyde de potassium, l'éthylate de sodium ou le butyl-lithium, en transformant ainsi le sel de 2,3-déhydro-phénylmorphanium de formule III en une base libre de formule IV, . selon le schéma suivant : ,/V,. A, i ; i ; \base .

T III -) r IV

20 /\ \ /\ \ I L>2 l I-> V B- v 25 12 41 où R , R et R sont tels que définis précédemment. Le 3,4-dêhydrophénylmorphane sous forme de base libre ainsi formé est facilement isolé en extrayant simplement le mélange réactionnel alcalin avec un solvant non miscible à l'eau comme l'éther 30 diéthylique ou le chloroforme puis en chassant le solvant organique par évaporation. La réaction de cette base libre avec un acide protonique la transforme â nouveau en sel de 2,3-• déhydrophénylmorphaniuro correspondant de formule III. Des exemples des sels de 2-alkyl-2,3-déhydro-5-phénylmorphanium 35 et des 2-alkyl-3,4-déhydro:-5-phénylmorphanes types ainsi préparés comprennent les suivants : tétrafluoroborate de 2-méthyl-2,3-déhydro-5-phényl- morphanium * 16 t bromure de 2-roéthyl-2,3-déhydro-5-(3-méthoxyphényl)-7-méthylmorphanium ; perchlorate de 2-isopropyl-2#3-déhydro-5-(3-éthoxy-phënyl)-7-êthylmorphanium ; 5 acétate de 2-cyclopropylméthyl-2,3-déhydro-5-phényl- 7-n-pentylmorphanium ; sulfate de 2-benzyl-2,3-déhydro-5-(3-méthoxyphényl)- 7-n-butylmorphanium ; 2-méthyl-3,4-déhydro-5-phénylmorphane ; 10 2-éthyl-3,4-dëhydro-5-(3-roéthoxyphényl)morphane ; 2-isopropyl-3,4-déhydro-5-(3-éthoxyphényl)morphane ; 2-cyclopropylméthyl-3,4-déhydro-5-(3-hydroxyphényl)- morphane ; 2-benzyl-3,4-dêhydro-5-phényl-7-mêthylmorphane ; 15 2-roéthyl-3,4-déhydro-5-(3-roéthoxyphényl)-7-éthyl- morphane ; 2-n-heptyl-3,4-déhydro-5-phényl-7-n-pentylmorphane ; et 2- ( 2-phénylêthyl) -3,4-dëhydro-5- (3-mëthoxyphényl) -7-20 (3-butënyl)morphane.

On prépare les phénylmorphanes de cette invention qui sont substitués en position 3 par un groupement alkyle ou alcényle, en alkylant un sel de 2,3-dëhydro-5-phénylmorphanium substitué en position 2. Les agents d’alkylation utilisés dans 3 3 25 la réaction sont définis par la formule R M où R est un groupement alkyle en C^“C5 ou CI^- (alcényle en et M est un radical cationique. Les agents d'alkylation couramment utilisés comprennent les composés associant un métal alcalin à un groupement alkyle ou alcényle comme le méthyl-lithium, 3Ό 1'éthyl-lithium, le n-butyl-lithium, 1'isopentyl-potassium, le 2-propényl-lithium, le 3-butényl-sodium et les composés apparentés à groupement alkyle ou alcényle. D’autres agents d'alkylation • que l'on peut utiliser sont les réactifs de Grignard de formule 3 halogénure de R -Mg, comme le bromure de méthylmagnésium et 35 l'iodure de n-propylmagnësium, ainsi que les cuprates de dialkyle comme le cuprate de diéthyle et le cuprate de diallyle.

La réaction d'alkylation est de préférence effectuée en combinant le sel de 2,3-déhydro-5-phényl-(7-substitué ou non 17 λ k substitué)raorphanium substitué en position 2 de formule III approprié avec.une quantité équimolaire ou un excès de l’agent d'alkylation ou d'alcénylation dans un solvant organique non réactif comme l’éther diëthylique, l’éther diisopropylique, le 5 dioxanne, le tétrahydrofuranne, etc. La réaction est généralement terminée en 2 à 10 heures quand on l’effectue à une température de 20 à 40°C. Le produit, un 5-phënyl-(7-substitué ou non substitué)roorphane 2,3-disubstitué de formule VI, est séparé par dilution du mélange réactionnel avec du Chlorure 10 d’ammonium aqueux puis par lavage de la couche organique plusieurs fois avec de l'eau. La séparation de la couche organique et l'évaporation du solvant donnent alors le produit , SOUS forme d'un solide ou d'une huile. Une purification plus poussée peut être effectuée si on le désire par des procédés 15 classiques comme la chromatographie sur colonne, la cristallisation, la formation de sel, etc.

On peut préparer les phénylmorphanes de cette invention qui sont non substitués en position 3, par réduction d’un sel de 2,3-déhydro-5-phénylmorphanium de formule III. Par 20 exemple, on peut faire réagir un sel comme le tétrafluoroborate de 2-benzyl-2,3-déhydro-5-(3-éthoxyphényl)-7-éthylmorphanium, avec une quantité environ équimolaire ou un excès d'un agent réducteur, comme le borohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium et d'aluminium, pour donner le phênylmorphane saturé 25 correspondant, c’est-à-dire le 2-benzyl-5-(3-êthoxyphényl)-7-êthylmorphane.

On peut également préparer de tels 3-phënylmorphanes non substitués en position 3 par hydrogénation catalytique des 3,4-dêhydro-5-phénylmorphanes susmentionnés. Par exemple, on 30 peut hydrogéner un composé comme le 2-cyclopropylméthyl-3,4- déhydro-5-(3-hydroxyphënyl)-7-isobutylmorphane, en présence d’un catalyseur approprié pour former le 2-cyclopropylméthyl-5-(3-hydroxyphényl)-7-isobutylmo.rphane. Les réactions d'hydrogénation catalytique sont typiquement effectuées dans des solvants 35 organiques comme le méthanol ou l'éthanol, et avec des catalyseurs courants comme le palladium sur charbon, le platine, le nickel de Raney, etc. Quand on effectue la réaction ä 20-50°C avec une pression d'hydrogène de 2,1 à 5,6 kg/cm^, la réduction » 18 » est généralement terminée après une demi-heure à 24 heures. Le produit réduit est facilement isolé en filtrant simplement le mélange réactionnel puis en chassant le solvant réactionnel.

Le phénylmorphane ainsi formé peut être purifié de façon plus 5 poussée si on le désire par des procédés classiques comme la cristallisation, la chromatographie et la formation de sel.

Certains des phénylmorphanes fournis par cette invention sont utiles comme analgésiques et comme intermédiaires conduisant à d'autres phénylmorphanes. Par exemple, les 2-f 10 méthyl-phénylmorphanes de l'invention peuvent être dëmëthylés pour former le phénylmorphane non substitué en position 2 ; correspondant, qui peut ensuite être alkylé par un quelconque 4 * agent d'alkylation à groupement R pour donner les autres composés de l'invention. Une telle déméthylation est effectuée 15 en faisant réagir le 2-méthyl-phénylmorphane avec un halo-formiate pour former un carbamate que l'on transforme ensuite en produit dêméthylé par réaction avec une base comme 1'hydroxyde de sodium ou de potassium. La réaction de déméthylation ainsi envisagée est décrite en détail dans le brevet des E.U.A. N° 20 4.081.450.

Les 2-benzyl-5-phénylmorphanes de l'invention peuvent également être transformés en phénylmorphanes non substitués en position 2, qui peuvent ensuite être alkylés comme on le désire. La débenzylation est effectuée par hydrogénation 25 catalytique en présence d'un catalyseur approprié comme le platine ou le palladium. Par exemple, on peut hydrogéner un phénylmorphane, comme le 2-benzyl-3-éthyl-5-(3-méthoxyphényl)- 7-méthylmorphane, en présence de palladium sur charbon dans l’éthanol pendant 2 heures à 50°C et sous une atmosphère 30 d'hydrogène de 4,2 kg/cm^ pour effectuer la débenzylation et obtenir ainsi le 3-éthyl-5-(3-méthoxyphényl)-7-méthylmorphane.

Les phénylmorphanes non substitués en position 2 selon l'invention sont particulièrement utiles comme intermédiaires dans la synthèse d’autres composés de l'invention. 35 L'alkylation normale avec un agent d'alkylation comportant un groupement alkyle en CH2~ (alcényle en C2-Cg) , (alkyl en C^-C^)phényle ou Cî^-(cycloalkyle en C^-C^) donne les phénylmorphanes actifs sur le plan analgésique de l'invention.

ί 19

Par exemple, on peut faire réagir un agent d’alkylation comme le bromure d'allyle avec un phénylmorphane comme le 3-éthyl-5-phényl-7-méthylmorphane pour obtenir le 2-allyl~3-éthyl-5-phényl-7-méthylmorphane. De telles réactions d'alkylation sont 5 généralement effectuées dans un solvant comme le dioxanne ou le tétrahydrofuranne et généralement en présence d'une base v comme la triéthylamine ou la pyridine qui agit comme agent de fixation d’acide. Les réactions sont normalement terminées après 2 à 4 heures quand on les effectue à 30-100°C. Le produit 10 al-kylé est facilement recueilli en ajoutant le mélange réactionnel à de l'eau puis en extrayant le mélange aqueux : avec un solvant comme l'éther diéthylique, puis en évaporant le * solvant organique. Le produit ainsi formé peut être purifié par cristallisation, chromatographie, formation de sel, etc.

15 On prépare de préférence les dérivés de phénylmorphane de cette invention qui ont un substituant hydroxy en position 3 du noyau phényle (c’est-à-dire que R1 est un groupement hydroxy) à partir du 3-raéthoxyphénylmorphane correspondant par coupure de la partie éther méthylique. Une telle coupure est 20 généralement effectuée par réaction d’un 3-méthoxyphênyl- morphane avec des acides comme l’acide bromhydrique et l’acide acétique ou le tribromure de bore. Par exemple, on peut dissoudre un phénylmorphane, comme le 2-benzyl-3,7-diéthyl-5-(3-mëthoxyphényl)morphane, dans un mélange d'acide bromhydrique 25 et d'acide acétique et le chauffer à reflux pendant 2 à 20 heures. Puis on alcalinise le mélange réactionnel et on extrait le produit dans un solvant comme l’éther diéthylique, et l'on obtient, après élimination du solvant, le dérivé de 3-hydroxy-phénylmorphane correspondant, notamment le 2-benzyl-3,7-diéthyl-30 5- (3-hydroxyphényl)morphane.

Les phénylmorphanes envisagés ici ont une nature basique en raison du groupement amino endocyclique placé en • position 2. En raison de cette nature basique, les composés forment facilement des sels d’addition d'acides avec un certain * 35 nombre d'acides organiques et minéraux. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ainsi formés constituent un autre aspect de cette invention. De tels sels sont ceux qui sont essentiellement non toxiques et peuvent être administrés 20 aux animaux et à l’homme pour soulager la douleur. Les sels fournis par cette invention sont préparés par réaction d'un phénylmorphane avec l’un quelconque d'un certain nombre d’acides organiques comme l'acide acétique, l’acide succinique, 5 l'acide maléique, l'acide citrique, l’acide £-toluènesulfonique, l'acide benzoïque, ainsi qu’avec un certain nombre d'acides ; minéraux, comprenant l’acide chlorhydrique, l’acide bromhydrique, l’acide sulfurique, l'acide phosphorique et les acides similaires. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement . 10 acceptables sont généralement très cristallins et se prêtent ä une purification facile par recristallisation dans les solvants : courants comme 1’éthanol, l'eau, l'acétone, etc. La liste • suivante de composés est représentative des phénylmorphanes fournis par cette invention : 15 2,3-dimëthyl-5-(3-hydroxyphényl)-7-éthylmorphane ; 2-(2-phényléthyl)-3,7-diméthyl-5-(3-méthoxyphényl)- morphane ; 2-allyl-3-éthyl-5-phénylmorphane ; 2-cyclobutylméthyl-3-allyl-5-(3-méthoxyphényl)-7-20 éthylmorphane ; 2-cyclohexylméthyl-5-phényl-7-méthylmorphane ; 2-(3-hexênyl)-3,7-diisopropyl-5-(3-n-propoxyphényl)- morphane ; 2- (3-phënylpropyl)-3-méthyl-5-(3-éthoxyphényl)- 25 morphane ; 2-n-octyl-3,7-diméthyl-5-phénylmorphane ; 2-(3-éthylhexyl)-3-(2-butényl)-5-(3-hydroxyphényl)-7-éthylmorphane ; 2-benzyl-3,7-di-n-propyl-5-(3-hydroxyphényl)morphane ; 30 2-(2,3-diméthylheptyl)-3-éthyl-5-phényl-7-méthyl- morphane ; 2-(2-phényléthyl)-3,7-dimëthyl-5-(3-hydroxyphényl)- • morphane ; bromure de 2-méthyl-3,7-diéthyl-5-phénylmorphanium ; ' 35 chlorure de 2,3,7-triéthyl-5-(3-méthoxyphênyl)- morphanium ; acétate de 2-n-butyl-3-mêthyl-5-(3-hydroxyphényl)-morphanium ; 21

X

phosphate de 2-isopentyl-3-éthyl-5-(3-étoxyphényl)-morphanium ; sulfate de 2-cyclopropylméthyl-3-raëthyl-5-phényl-7-éthylmorphanium ; 5 formiate de 2-méthyl-3-n-propyl-5-phényl~7-(3-butényl)- morphanium ; benzoate de 2,7-diméthyl-3-(2-pentënyl)-5-(3-méthoxy-phényl)morphanium ; succinate de 2-benzyl-3,7-diéthyl-5-phénylmorphanium ; = 10 p-toluènesulfonate de 2-isopropyl-3,7-diméthyl-5-(3- hydroxyphényl)morphanium ; fumarate de 2-allyl-3-(3-pentényl)-5-(3-n-propoxy-* phényl)-7-(2-butênyl)morphanium ; etc.

Les dérivés de phénylmorphane fournis par cette 15 invention sont utiles comme anlgésiques pour le traitement de la douleur chez les animaux atteints de douleurs et nécessitant un tel traitement. Les composés ont montré leur aptitude à soulager la douleur dans des essais biologiques classiques conçus pour mesurer l’activité analgésique. Un tel essai est l'essai de 20 tressaillement de la queue du rat. Dans cet essai, on applique sur la queue d'un rat un faisceau lumineux ou une source de chaleur. On mesure le seuil de douleur de l'animal par la latence du rat à enlever sa queue de la source de douleur. La colonne 2 dans le tableau suivant donne la dose sous-cutanée 25 efficace en mg/kg d'un certain nombre de composés de cette invention qui donne un retard de 2 secondes (DE2 secondes) dans l'enlèvement de la queue par rapport aux animaux témoins ne recevant pas de médicament.

Dans un autre essai conçu pour montrer l’activité 30 analgésique, on donne à des souris une injection intrapéritonéale d'acide acétique qui provoque des convulsions chez les animaux. Un analgésique efficace est un composé qui réduit les convulsions. La colonne 3 du tableau suivant donne les doses sous-cutanées et orales efficaces, en mg/kg, d'un composé de 35 cette invention nécessaires pour réduire les convulsions chez les animaux d'essai de 50 % (DE^0).

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23

V

Les phënylmorphanes de cette invention peuvent être administrés à des humains atteints de douleurs et nécessitant un soulagement. Les composés sont efficaces comme analgésiques quand ils sont administrés par voie orale ou parentérale.

5 L'invention concerne donc l’utilisation d'une dose efficace comme analgésique d'un phénylmorphane défini par la formule ‘ générale précédente, par administration de cette dose à un sujet atteint de douleurs et nécessitant un traitement. Les composés sont de préférence administrés par voie orale sous 10 forme de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. La dose nécessaire pour obtenir l'analgésie variera quelque peu selon la voie d'administration, la sévérité des douleurs à soulager, ainsi que l'agent analgésique particulier choisi pour l’administration. Une dose orale type sera comprise entre 0,5 et 15 25 mg/kg. Les composés peuvent également être administrés par voie parentérale, par voie intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée. Les doses parentérales types seront comprises entre 0,1 mg/kg et 20 mg/kg. Dans les cas de douleurs sévères, la phénylmorphane peut être administrée par voie intramusculaire 20 ou intraveineuse, tandis qu’une thérapeutique d’entretien peut commodément être effectuée par une administration orale.

Un autre mode de réalisation de l'invention concerne des compositions phamarceutiques contenant une quantité efficace sur le plan analgésique d'un phénylmorphane ayant la 25 formule générale précédente, en combinaison avec un certain nombre des diluants, excipients, supports, etc., appropriés.

Les compositions contiendront généralement de 5 à 50 % en poids d'ingrédient actif. Les diluants et supports couramment utilisés comprennent le lactose, le saccharose, la poudre d’amidon, le 30 talc, le stéarate de magnésium, l’oxyde de magnésium, le sulfate de calcium, la gomme arabique, la gélatine, l’alginate de sodium, le benzoate de sodium, l’acide stéarique, et les adjuvants similaires couramment utilisés pour préparer des produits pharmaceutiques. Les phënylmorphanes de cette 35 invention peuvent être mis sous forme.de comprimés, de capsules, de cachets buccaux, etc., convenant pour l'administration par voie orale. Les composés sont commodément préparés dans une solution saline ou une solution aqueuse de dextrose pour 24 constituer une solution liquide injectable pour l'administration parentérale, par les voies intraveineuse ou intramusculaire . Les phénylmorphanes peuvent également être dissous dans un solvant approprié, comme l'eau ou l'éthanol, et 5 placés dans une ampoule et lyophilisés pour former une poudre sèche qui est prête pour la reconstitution par addition d'une quantité appropriée d'eau, de sérum physiologique, etc. Si on le désire, les compositions de cette invention peuvent contenir des agents analgésiques supplémentaires comme le chlorhydrate de 10 propoxyphène, etc.

Les exemples détaillés suivants sont donnés pour illustrer divers aspects particuliers de l'invention.

EXEMPLE 1 l-Méthyl-4-allyl-4-(3-méthoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydropyridine 15 On ajoute goutte à goutte une solution de 74 ml de n-butyl-lithium 1,6 M à une solution agitée froide (0°C) de 24,36 g de l-mêthyl-4-(3-mëthoxyphênyl)-1,2,5,6-tétrahydropyridine dans 300 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes à 0°C puis on l'ajoute goutte à 20 goutte en 30 minutes à une solution agitée froide (- 50°C) de bromure d’allyle dans 250 ml d'éther diéthylique. On réchauffe le mélange réactionnel à 0°C puis on le dilue avec 500 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium. On sépare la couche organique, on la dilue avec deux litres supplémentaires d'éther 25 diéthylique, on la lave avec de l'eau et on la sèche.

L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite donne 33 g du produit brut sous forme d’une huile. On distille l'huile deux fois et l'on obtient 17,91 g de l-méthyl-4-allyl-4-(3-méthoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydropyridine. P.E. 120-123°C à 30 0,1 torr.

Analyse calculée pour C^I^NO.

Théorique : C, 78,97 ; H, 8,70 ; N, 5,76 Trouvée : C, 78,72 ; H, 8,55 ; N, 5,48.

EXEMPLE 2 35 2-Méthyl-3,4-déhydro-5-(3-mêthoxyphényl)morphane

On agite pendant 66 heures à 24°C sous atmosphère d'azote une solution de 1,0 g de l-mêthyl-4-allyl-4-(3-méthoxy-phényl)-1,4,5,6-tétrahydropyridine dissous dans 2,5 ml d'acide

V

25 phosphorique aqueux à 85,8 % et 2,5 ml d’acide formique. Puis on dilue le mélange réactionnel avec 150 ml d’eau glacée et on l'alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium aqueux à 50 %.

On extrait le produit de la solution alcaline avec de l'éther 5 diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave avec de l’eau et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite donne 950 mg de 2-méthyl- 3.4- déhydro-5-(3-méthoxyphényl)morphane.

Spectroscopie de masse : Théorique 243, Trouvée 243.

10 EXEMPLE 3 2-Méthyl-5-(3-méthoxyphényl)morphane

On agite pendant 18 heures à 24°C sous atmosphère • d'hydrogène de 4,2 kg/cm^ une solution de 4,0 g de 2-méthyl- 3.4- déhydro-5-(3-méthoxyphênyl)morphane dans 150 ml d'éthanol 15 contenant 1,5 g de palladium sur charbon à 5 %. Puis on filtre le mélange réactionnel et on évapore le solvant du filtrat, ce qui donne 3,72 g de 2-mëthyl-5-(3-méthoxyphényl)morphane.

On dissout le produit ainsi obtenu dans 60 ml d'isopropanol et on sature la solution avec de l'acide 20 bromhydrique pour former 3,22 g d’un précipité blanc. On recristallise le sel précipité dans 20 ml d'éther diisopropylique et 40 ml d1isopropanol, et l'on obtient 1,0 g de bromure de 2-méthyl-5-(3-méthoxyphênyl)morphanium, P.F. 152,5-154°C.

Analyse calculée pour Cjg^^BrNO 25 Théorique : C, 58,90 ; H, 7,41 ; N, 4,29

Trouvée : C, 59,19 ; H, 7,13 ; N, 4,04 EXEMPLE 4 2-Méthyl-5-(3-hydroxyphënyl)morphane

On chauffe à reflux pendant 16 heures une solution de 30 2,22 g de bromure de 2-méthyl-5-(3-méthoxyphényl)morphanium dissous dans un mélange de 30 ml d’acide acétique glacial et de 30 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48 %. Puis on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on le dilue avec 100 ml d'eau et on l'alcalinise â pH 9,5 avec xine solution * 35 d'hydroxyde de sodium. On extrait la solution alcaline avec de l'éther diéthylique, et on réunit les extraits éthérés, on les lave avec de l'eau et on les sèche. L’élimination du solvant par évaporation sous pression réduite donne 1,29 g du produit 26 sous forme d'un sirop. On dissout le sirop dans 25 ml d'éther diisopropylique et 125 ml d'isopropanol, et on sature la solution avec de l'acide brorohydrique. On recueille par filtration le précipité qui se forme et on le sèche, ce qui 5 donne 1,0 g de bromure de 2-mêthyl-5-(3-hydroxyphényl)morphanium, P.F. 207-208,5°C. .

Analyse calculée pour C^H^BrNO

Théorique : C, 57,70 ; H, 7,10 ; N, 4,49 Trouvée : C, 57,45 ; H, 6,87 N, 4,25 ; 10 EXEMPLE 5 l-Méthyl-4-(3-méthoxyphényl)-4-(2-méthylallyl)-1,4,5,6-tétra-hydropyridine » On ajoute goutte à goutte une solution de 74 ml de n- butyl)lithium 1,6 M dans le tétrahydrofuranne, à une solution 15 agitée froide de 24,36 g de l-méthyl-4-(3-méthoxyphënyl)-1,2,5,- 6-tétrahydropyridine dans 300 ml de tétrahydrofuranne. Une fois l'addition terminée et apres avoir agité le mélange réactionnel à 0°C pendant 10 minutes, on l'ajoute goutte à goutte en 30 minutes à une solution agitée froide (- 50°C) de 10,86 g de 3-20 chloro-2-méthylpropène (chlorure de mêthallyle) dans 250 ml d'éther diéthylique. On agite le mélange réactionnel et on le laisse se réchauffer lentement à 0°C, moment auquel on dilue le mélange réactionnel par addition goutte à goutte de 500 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sépare 25 ensuite la couche organique, on la dilue avec 2 1 d'éther diéthylique frais, on la lave avec de l'eau fraîche et on la sèche. L’élimination du solvant par évaporation sous pression réduite donne alors 33,43 g d'une huile qui, après distillation, donne 20,97 g de l-méthyl-4-(3-mêthoxyphényl)-4-(2-méthylallyl)- 30 1,4,5,6-tétrahydropyridine, P.E. 138-l4l°C à 0,1 torr.

-h

Spectroscopie de masse : théorique : 257 ; trouvée M = 257.

EXEMPLE 6 * Perchlorate de 2,7-diméthyl-2,3-déhydro-5-(3-méthoxyphényl)-morphanium * 35 On dissout 20 g de l-méthyl-4-(3-roéthoxyphényl)-4- (2-méthylallyl)-l,4,5,6-tëtrahydropyridine dans 50 ml d'acide phosphorique aqueux à 85,8 % contenant 50 ml d'acide formique.

On agite le mélange réactionnel pendant 48 heures à la 4 27 température ambiante puis on le dilue par addition de 300 ml d'eau glacée. On ajoute de 1'hydroxyde de sodium aqueux à 50 I au mélange réactionnel aqueux jusqu’à pH 11 puis on en extrait le produit avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits 5 éthêrês, on les lave avec de l'eau et on les sèche.

L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite donne 21 g d'une huile brute qui, après distillation, donne 17,68 g de 2,7-diméthyl-3,4-déhydro-5-(3-méthoxyphênyl)-morphane, P.E. 130-138°C à 0,1 torr.

, 10 On ajoute un excès d’acide perchlorique à une solution de 12,68 g du composé ainsi préparé dissous dans de l'éther diéthylique. On recueille le sel précipité qui se * forme et on le recristallise dans 200 ml d'éthanol, ce qui donne 12,82 g de perchlorate de 2,7-diméthyl-2,3-déhydro-5-(3-15 méthoxyphënyl)morphaniuro, P.F. 13l-133°C.

EXEMPLE 7 2.7- Diméthyl-5-(3-méthoxyphényl)morphane

On agite pendant 24 heures à environ 24°C sous hydrogène à 4,2 kg/cm2 une solution contenant 5 g de 2,7-20 diméthyl-3,4-déhydro-5-(3-méthoxyphênyl)morphane dissous dans 200 ml d'éthanol contenant 5 g de palladium sur charbon à 5 %. Puis on filtre le mélange réactionnel et on chasse le solvant du filtrat par évaporation, ce qui donne 4,8 g d'une huile. Puis on dissout l’huile dans 100 ml d'éther diéthylique et on sature 25 la solution avec du gaz bromhydrique pour effectuer la formation du sel. Le sel précipite dans la solution et on le recueille et on le recristallise dans 30 ml d’éther diisopropylique et 25 ml d'isopropanol, ce qui donne 1,78 g de bromure de 2,7 diméthyl- 5- (3-mëthoxyphényl)roorphanium, P.F. 178-181°C.

30 Analyse calculée pour C^^^BrNO

Théorique : C, 60,00 ? H, 7,70 ; N, 4,12 Trouvée : C, 59,74 ; H, 7,47 ; N, 4,38 EXEMPLE 8 2.7- Diméthyl-5-(3-hydroxyphënyl)morphane 35 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 4, on dissout 1,1 g de 2,7-dimëthyl-5-(3-méthoxyphényl)morphane dans une solution de 15 ml d'acide bromhydrique à 48 % et de 15 ml d'acide acétique glacial, et on chauffe le mélange réactionnel * 28 à reflux pendant 16 heures. Le traitement normal du mélange réactionnel donne 710 mg du produit sous forme d'une huile que l'on transforme ensuite en son bromhydrate. La recristallisation du sel dans 30 ml d’éther diisopropylique et 20 ml d’iso-5 propanol donne 620 mg de bromure de 2,7-dihydroxy-5-(3-hydroxy-phényl)morphanium, P.F. 239-241,5°C.

Analyse calculée pour C^g^^BrNO

Théorique : C, 58,90 ; H, 7,41 ; N, 4,29 Trouvée : C, 59,11 ; H, 7,30 ; N, 4,50 10 EXEMPLE 9 i 2.3.7- Triméthyl-5-(3-méthoxyphênyl)morphane A une solution agitée de 60 ml de méthyl-lithium 1,6 M • dans de l’éther diéthylique à 24°C, on ajoute par portions en 30 minutes, 6,0 g de perchlorate de 2,7-diméthyl-2,3-déhydro-5-15 (3-méthoxyphényl)morphanium (de l'Exemple 6). On agite le mélange réactionnel à 24°C pendant 2 heures une fois terminée l'addition du sel. Puis on dilue le mélange réactionnel par addition de 30 ml d’une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on sépare la couche organique, on la lave avec de 20 l'eau et on la sèche. L’élimination du solvant par évaporation sous pression réduite donne 4,79 g du produit sous forme d'une huile. On transforme une huile en son bromhydrate par réaction avec l'acide brorohydrique dans l’éther diéthylique. On recristallise le sel ainsi formé dans 100 ml d’éther diiso-25 propylique et 250 ml d’isopropanol, et l'on obtient 3,18 g de bromure de 2,3,7-triméthyl-5-(3-mêthoxyphényl)morphanium, P.F. 191-194°C.

Analyse calculée pour C^g^gBrNO

Théorique : C, 61,02 ; H, 7,97 ; N, 3,95 30 Trouvée : C, 61,01 ; H, 7,79 ; N, 4,20 EXEMPLE 10 2.3.7- Triméthyl-5-(3-hydroxyphényl)morphane

On fait réagir 2 g de 2,3,7-triméthyl-5-(3-méthoxyphényl) morphane avec de l'acide bromhydrique et de l'acide 35 acétique selon le mode opératoire de l’Exemple 4, et l'on obtient 1,43 g du composé cité en titre sous forme d’un solide. On purifie le composé par cristallisation dans 50 ml d’acétate d'éthyle et 15 ml d'éthanol et l'on obtient 1,17 g de 2,3,7- * 29 triméthyl-5-(3-hydroxyphényl)morphane, P.F. 193°C avec décomposition.

Analyse calculée pour C17H25N0

Théorique : C, 78,72 ; H, 9,71 ; N, 5,40 5. Trouvée : C, 78,61 ; H, 9,54 ; N, 5,20 EXEMPLE 11 2.3- Dimëthyl-5-(3-méthoxyphény1)morphane

On fait réagir 8 g de perchlorate de 2-mêthyl-2,3-déhydro-5-(3-méthoxyphényl)morphanium avec 75 ml de méthyl-10 lithium 1,6 M dans de l’éther diéthylique selon le mode opératoire général de l'Exemple 9, et l'on obtient 6,33 g de 2.3- diméthyl-5-(3-méthoxyphényl)morphane, P.E. 140-143°C à 0,1 torr.

On transforme le composé ainsi formé en son 15 bromhydrate par réaction avec un excès d'acide brorohydrique dans de l'éther diéthylique. On recueille le sel qui précipite et on le recristallise deux fois dans 25 ml d’éther diiso-propylique et 100 ml d'isopropanol, ce qui donne 2,79 g de bromure de 2,3-diméthy1-5-(3-méthoxyphényl)morphanium, P.F.

20 192,5-194°C.

Analyse calculée pour C^ï^^BrNO

Théorique : C, 60,00 ; H, 7,77 ; N, 4,12

Trouvée : C, 59,87 ; H, 7,50 ; N, 4,11 EXEMPLE 12 25 2,3-Diméthyl-5-(3-hydroxyphényl)morphane

On fait réagir 2 g de bromure de 2,3-diméthy1-5-(3-méthoxyphényl)morphanium avec 25 ml d’acide brorohydrique à 48 % et 25 ml d'acide acétique selon le mode opératoire de l’Exemple 4 et l’on obtient, apres purification par formation d'un sel et 30 recristallisation, 900 mg de bromure de 2,3-dimétbyl-5-(3-hydroxyphényl)morphanium, P.F. 237-239°C.

Analyse calculée pour C^g^^BrNO

Théorique : C, 58,90 ; H, 7,41 ; N, 4,29

Trouvée : C, 58,69 ; H, 7,21 ; N, 4,49 35 ’ EXEMPLE 13 3,7-Dimëthyl-5-(3-méthoxyphényl)morphane A une solution de 2,3,7-triméthyl-5-(3-méthoxyphényl)-morphane dans le dichlorométhane, on ajoute une solution de I» 30 « chloroformiate de phényle dans le dichlorométhane. On agite le mélange réactionnel pendant plusieurs heures à la température ambiante puis on chasse le solvant par évaporation. On alcalinise le résidu par addition d'hydroxyde de sodium et on 5 chauffe la solution alcaline pendant plusieurs heures. Après refroidissement à la température ambiante, on extrait le mélange réactionnel alcalin plusieurs fois avec de l’éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eau et on les sèche. L'évaporation du solvant donne le 3,7-diméthyl-5-(3-: 10 méthoxyphényl)morphane.

EXEMPLE 14 2-Cyclopropylméthyl-3,7-dimêthyl-5-(3-méthoxyphényl)morphane * On chauffe pendant plusieurs heures une solution de bromure de cyclopropylmëthyle dans du tétrahydrofuranne 15 contenant du 3,7-diméthyl-5-(3-méthoxyphényl)morphane et de la triéthylamine. Puis on lave le mélange réactionnel avec de l’eau puis on chasse le solvant organique par évaporation sous pression réduite et l'on obtient le 2-cyclopropylméthyl-3,7-diméthyl-5-(3-méthoxyphényl)morphane.

20 EXEMPLE 15 2-Benzyl-5-phényl-7-êthylmorphane

On ajoute une solution de l-benzyl-4-phêny1-1,2,5,6-tétrahvdropyridine dans du tétrahydrofuranne contenant du n-butyl-lithium, a une solution de 3-chloro-2-éthylpropène dans 25 du tétrahydrofuranne. On effectue la réaction selon le mode opératoire de l'Exemple 1 et l’on obtient la l-benzyl-4-phényl-4-(2-éthylallyl)-1,4,5,6-tétrahydropyridine. On fait réagir ce dernier composé avec de l'acide phosphorique et de l’acide formique et l'on obtient, après traitement par 1’hydroxyde de 30 sodium, le 2-benzyl-3,4-déhydro-5-phényl-7-éthylmorphane.

L'hydrogénation catalytique de ce dernier composé donne le 2-benzyl-5-phényl-7-êthylmorphane.

EXEMPLE 16 2-Allyl-3-isopropyl-5-phényl-7-éthylroorphane 35 On ajoute une solution de 2-benzyl-3,4-déhydro-5- phényl-7-ëthylmorphane dans de l'éther diéthylique, à une solution éthërée agitée d'isopropyl-lithium selon le mode opératoire de l'Exemple 9 et l'on obtient le 2-benzyl-3-iso- * 31 « propyl-5-phényl-7-éthylmorphane. L'hydrogénation catalytique de ce dernier composé effectue la débenzylation en donnant le 3-isopropyl-5-phényl-7-éthylmorphane. On fait réagir le bromure d'allyle avec ce dernier composé pour effectuer la N-alkylation 5 et l'on obtient le 2-allyl-3-isopropyl-5-phényl-7-éthylmorphane.

EXEMPLE 17

On réunit les ingrédients suivants et on les moule en comprimés pour une administration par voie orale à un sujet atteint de douleurs et nécessitant un traitement.

10 Chlorure de 2-cyclopropylméthyl- 3,7-diméthyl-5-(3-hydroxyphényl)- morphanium 1000 mg * Dextrose 3500 mg

Poudre d’amidon 500 mg 15 5000 mg

On comprime la composition précédente en 25 comprimés contenant chacun 40 mg d’ingrédient actif. Ces comprimés sont administrés à une personne nécessitant un traitement analgésique, à raison 20 de 1 à environ 4 comprimés par jour.

Claims

1. Dérivé de 5-phénylmorphane de formule : ! lAr' \/ VI /5\ \ T4 T 7.-R2

2. J

35 R· est un atome d’hydrogène ou un groupement alkyle en Cl-C5 ou CH2~ en C2~C4^ ' R3 est un groupement alkyle en C^-C^ ou CH2~(alcënyle en ^2_<"4 ^ ' % * 35 4 · R est un groupement alkyle en C1 C10/ phényl-(alkyle en C^-C^) ou CH2~(cycloalkyle en C^-C^) ; et de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquernent acceptables, 5 caractérisé en ce qu’on alkyle le sel de 2,3-déhydro- 5-phénylroorphanium de formule III selon la revendication 3; oü 12 4 ' R , R et R sont tels que définis précédemment, avec le 3 3 composé R H ou R est tel que défini précédemment et M est un radical cationique, et on recueille le produit sous forme de la 10 base libre ou d’un de ses sels d’addition d'acides pharmaceutiquernent acceptables.

3. Dérivé de 2,3-déhydro-5-phénylmorphane de formule : 10 ιΎ V t III 15 i-. \ ^>-Rs B® ·. ·-# V/ h' 20 dans laquelle : R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy ou alcoxy en C -C, ; 2 1 ύ R est un atome d'hydrogéné ou un'groupement alkyle 25 en C^-Cj- ou Ct^- (alcényle en C2~C^) ; R^ est un atome d’hydrogène ou un groupement alkyle en C^-C^q, phényl-(alkyle en C^-C^) ou Cl^-cycloalkyle en C^-Cg) 7 et B® est un anion. 30

4. Dérivé de 3,4-déhydro-5-phénylmorphane de formule : -4 34 /VR< il R s Y AV V 10 '4' R4 dans laquelle : R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy ou alcoxy en C,-<V ; R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle 15 en C^-C,. ou CI^-(alcënyle en C2-('4) · e^· R^ est un atome d’hydrogène ou un groupement alkyle en C1-Cl0/ phënyl-(alkyle en C^-C^) ou CH2- (cycloalkyle en C3~ c6) ·

5 I_ I A\ . À\ . T T /»-R III et j| T )»-R2 IV •v « .·-· · ·——· V V

5. Procédé de préparation d'un dérivé de 5-phényl-20 morphane substitué en position 3, de formule : Y 25 [ AV VL/

30 R4' dans laquelle : R1 est un atome d’hydrogène ou un groupement hydroxy ou alcoxy en C -CY ;

6. Procédé de préparation d'un dérivé de 5-phényl-morphane substitué en position 7, de formule : 15 /\ _ Il p V — /\ \ il Vr2 V“* Ä*· 25 dans laquelle : R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy ou alcoxy en Ch-C- ; 2 *· R est un groupement alkyle en C^-C,- ou CI^” (alcényle en C2-C4) ; 30. est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C10, phényl-(alkyle en C1~C3) ou CH2~(cycloalkyle en C3-Cg) ; et de ses sels d’addition d’acides pharmaceutiquernent acceptables, 35 caractérisé en ce qu'on réduit le sel de 2,3-déhydro- 5-phënylmorphanium de formule III selon la revendication 3, où 12 4 ’ R , R et R sont tels que définis précédemment, avec un agent réducteur et on recueille le produit sous forme de la base 36 libre ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

7. Procédé de préparation .d'un dérivé de 5-phënyl-morphane substitué en position 7 de formule V selon la 5 revendication 6 où : R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy ou alcoxy en C^-C^ ; R^ est un groupement alkyle en C^-C^ ou Ci^-(alcényle en C2-C4) ; ; 10 R^ est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C^-Cg, phényl-(alkyle en C^-C^) ou (cycloalkyle en C^-Cg) ; et • de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, 15 caractérisé en ce qu'on hydrogène un dérivé de 3,4- déhydro-5-phënylmorphane de formule : rY

20 Y/ nV „ y ' R4' 12 4 ' dans laquelle R , R et R sont tels que définis précédemment, et on recueille le produit sous forme de la base libre ou sous 30 forme d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

8. Procédé de préparation d’un dérivé de 5-phényl-* morphane 2,3,7-trisubstitué de formule VI selon la revendication 1, où :

35 R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy ou alcoxy en C,-C~ ; R et r3 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ο V * 37 ou des groupements alkyle en C^-C,. ou CH2~(alcényle en C2-C4) ; pourvu que R2 et R3 ne soient pas tous deux des atomes d'hydrogène ; Δ R' est un groupement alkyle en c1“Clf), phényl-(alkyle 5 en C^-C^), CH2“(alcényle en C2~Cg) ou CI^-(cycloalkyle en C^-Cg) ; et de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu’on fait réagir un 5-phényl- 1 2 3 ’ : 10 morphane 3,7-disubstitué de formule VI où R , R et R sont tels que définis précédemment et R4 est un atome d'hydrogène, 4 avec un agent d'alkylation ou d'alcénylation dans lequel R est • tel que défini précédemment mais autre qu'un atome d'hydrogène et on recueille le produit sous forme de la base libre ou 15 d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.

9. Procédé de préparation d’un dérivé de 5-(3-hydroxy-phényl)morphane de formule VI selon la revendication 1, où :

20 R3 est un groupement hydroxy ; 2 3 R et R sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en C^-C^. ou CI^-(alcényle en C2~C^) ; pourvu que R2 et R3 ne soient pas tous deux des atomes d'hydrogène ; 4 25. est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1~C10' Phënyle, alkyle en C^-C^, CH2-(alcényle en C2-Cg) ou CH2-(cycloalkyle en C^-Cg) ; et de ses sels d’addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, 30 caractérisé en ce qu'on fait réagir un 5-(3-méthoxy- phënyl)morphane avec un acide comme l'acide bromhydrique et l'acide acétique ou le trifluorure de bore, puis on recueille le produit sous forme de la base libre ou d'un de ses sels d’addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.

10 R4’ R4' dans laquelle : R*1 est un atome d’hydrogène ou un groupement hydroxy ou alcoxy en C-C., ; 2 1 ύ R est un atome d’hydrogène ou un groupement alkyle 15 en ou CH2- (alcényle en C^-C^) ; R' est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en phényl-(alkyle en C^-C^) ou CH2-(cycloalkyle en C^- c6) ; et B est un anion, 20 caractérisé en ce qu’on fait réagir un dérivé de 1,2,5,6-tëtrahydro-4-phénylpyridine de formule : /\-R’ il P 25 \/ À 1 I I 30 Ï'T P * avec un agent d'alkylation à groupement propényle de formule : XCHLC-R2 Z II

35. CH2 oü : R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy 39 , . ν' * * ou alcoxy en C-C-. ; 2. o R est un atome d’hydrogène ou un groupement alkyle en ou CH2-(alcényle en C2~C4) ; R est un atome d’hydrogène ou un groupement alkyle 5 en C1 C10' phényl-(alkyle en C^-C^) ou CH2~(cycloalkyle en C^-Cg) ; et X est un bon groupement labile ; ^ en présence d’une base forte pour former un dérivé de 1,4,5,6-tétrahydro-4-phényl-4-(2-propényl)pyridine de formule : 10 jfV Y 15 /g-\ ii l ! fc* Tf R4' 20 dans laquelle : 12 4 ’ R , R et R sont tels que définis précédemment, et on fait réagir ledit composé avec un acide protonique de formule HB’, où B’ est un anion B ou B", où l’on récupère le 25 produit sous forme du sel dans lequel B* est 1’anion B ou sous forme de la base libre d’un sel dans lequel B est échangé pour 1’anion B".

10. Procédé de préparation d’un dérivé de 2,3- ou 3,4- déhydro-5-phënylmorphane de formule : 38 i, * « rv .Ύ \/ B* \/

10 RZX J—/ \ 2 y e i R4 t dans laquelle :

15 R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy ou alcoxy en C1~C3 ; R^ et r3 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en C1~C5 ou CH2-(alcényle en C2-C4) pourvu que R^ et B? ne soient pas tous deux un atome d'hydrogène ; 4 20. est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-Cl0, phényl-alkyle en C1“C3, CH2~(alcényle en C2-Cg) ou CH2“(cycloalkyle en C3~Cg) ; et ses sels d’addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 25 2. Dérivé de 1,4,5,6-tét.rahydro-4-phényl-4-(2- propényl)pyridine de formule : il 30 \/ I_. 11 if) V • - · i ‘ 'i * * 33 dans laquelle : R* est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy ou alcoxy en C -C, ; 2 1 0 R est un atome d’hydrogéné ou un groupement alkyle 5 en C^-C^ ou CI^- (alcényle en C2~C^) ; et est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C^-C^q, phényl-(alkyle en C^-C^) ou Cî^-(cycloalkyle en C^- c6) ·

11. Composition pharmaceutique utilisable pour le soulagement de la douleur, caractérisée en ce qu’elle contient 30 une quantité efficace sur le plan analgésique d’un dérivé de 5-phénylmorphane de formule VI selon la revendication 1, en combinaison avec un suppport pharmaceutique approprié.