PT95196A

PT95196A - Processo para a prparacao de n-benziltropanamidas

Info

Publication number: PT95196A
Application number: PT95196A
Authority: PT
Inventors: Kerry Wallace Fowler
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1989-09-05
Filing date: 1990-09-04
Publication date: 1991-05-22
Also published as: IE903210A1; EP0416521A1; JPH03167184A; CA2024579A1; US5070094A

Description

0 presente inventa diz respeito a novos c ompostos , a novas composições, s métodos para a preparação, compostos esses que são tratamento das arritmias cardíacas» sua utilização e para a f a rroac οIoq icamente úteis Mais especificamente, sua no os compostos do presente inventa sSa agentes anti-arrítmicos da Classe III que, pelo facto de prolongarem eficazmente a repolari-zaçlo do potencial de acção das células cardíacas, podem ser usados para tratar eficazmente determindas arritmias cardíacas»

Os medicamentos anti-arrítmicos foram agrupados de acordo com o esquema dos sf itos electrofísícds que produzem s/ou com os seus presumíveis mecanismos de acção» Assim, os agentes anti-arrítmiCDS da Classe I são caractarizados por serem bloquea— dores dos canais de sódio, os agentes anti-arrítmicos da Classe II são caracterizados por serem bloqueadoree beta-adrenérgicos* os agentes anti-arrítmicos da Classe III prolongam a repolariza- ção e os agentes ant dos canais de cálcio» :micos da Classe são bloqueadoree

Actuaimente existem muito poucos agentes anti-arrítmicos da Classe III disponíveis para u.so terapêutico» Entre eles encontra-se o bretílio» Contudo, a utilidade do bretílio é limitada e geralmente o seu uso terapêutico é reservado a arritmias ventriculares que põem a vida em perigo e que são refractá-rias a outras terapias» Assim, o uso do bretílio fica, em regra, confinado às unidades de cuidados intensivas» Constitui um objecto do presente invento apresentar agentes anti-arrítmicos da Classe III com uma utilização terapêutica mais vasta do que a dos agentes anti-arrítmicos já existentes na Classe III»

Sumária da invento

I 0 invento refere—se s novo· compostos· de fórmul geral

e aos seus armaceuticamenie aceitáveis, em que R!Í s ,¾ [- x i q i n su b s- ti tu 2. d o , ari 1 o =3*U òhc- ti tu ido, ou a 1 q u i. 1 o x i ar i 1 o 5 em que o aiqui Ia C ΟΠ têm í a 1® à tomos de carbono, e em que R"1· è cicl aa Iqui lo c oíb 3 a tí átomos de car •bono, fenilo. fenilo substi tu £dO com alquilo com 1 a 1® átomas de carbono, polic ic1os1 qu ilo cond snsado, · cicloalquil- fenilo condensada, cicloalquil—fenilo condensado em que o fenilo é substituído com alquilo t-untenúo i 3. X 0 3. ttJiTHJ ro de carbono, alquilo ou naftalenilo ou na contendo lai® átomos de f ta1eni1o carbono substituído com

Ds compostos e as composições farmacêuticas desses mesmas campa sto= =30 Út-3i. =- para os métodos anfci-arrltmicos do invento. 0 invento fornece ainda formas de unidades de dosagem adaptadas à administração ora 1, tópica ou parentérica» SSo também apresentados no presente invento os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos»

Descrição pormenorizada do invento

Tal como aqui é usada, a expressão "arilo" é- definida como fenilo. 0 termo "arilo substituído” inclui fenilo substituído com alquilo com 1 a iô átomos de carbono» 0 termo "alqu.iloKiarilo” é definido como incluindo alquila com 1 a 10 átomos de carbono e arilo que pode ser substituído com fenilo ou 0 ou n fenilo substituído com alquilo com i a 1© átomos de carbono. termo “alquilo” à definido como incluindo ligações lineares ramificadas carbono-carbono com i a 1® átomos de carbono» termo "policicloaiquilo condensado” é definido como incluindo dois ou rnais aneis cicloalquilo condensados ura cora o outro, tendo cada um, independentemente, 3a 8 átomos de carbono» 0 termo "cicloalquil-fenilo condensado” é definido como significando fenilo condensado com um cicloalquilo com 5 a 8 átomos de carbono. definido como significan-d as puIsacões card iacas, 0 termo “arritmia cardíaca” do qualquer variação do ritmo normal sino-arritraias, pu1sacões laçlo, palpitações, puisus paroxística e contracções incluindo, sem qualquer limitação, prematuras, bloqueio cardíaco, fibri alternans, taquicardia, taquicardia ventriculares prematuras» 0 termo “repolarização das células cardíacas" é definido como sendo aquelas fases de um potencial de acção cardíaca, durante as quais uma célula cardíaca despolarizada regressa à voltagem normal de pré—polarização da transmembrana.

0 termo "sais farmacsuticamente aceitáveis" refere—se a sais não tónicos dos compostos do presente- invento que s-So geralmente preparados fazendo reagir a base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado» Os sais representativos incluem cloridra— tos, bromld ratos , sulfatos, bissul fatos, acetatos, oxalatos, valeratos, oleatos, palmitatos, estearatos, lauratos, boratos, benzoatos, lactatos, fosfatos, tosilatos, citratos, maleatos, fumaratos-, s*uccinatos, tartraxos, napsiiatos, cisvuna,iaxos e outros sais»

Os composuos do de acordo com o esquema d çSes do mesmo, usando ma possam obter facilmente Nestas reacçSes, é também mesmo conhecidas mas que invento podem ser facilmente preparados e rsâcçaa que se seque ou com modifica— teriais d-s partida e reagentes que se e processos de sintese convencionais» possível usar variantes que sâo em si aqui não saa mencionadas mais detalhada- men te»

Esquema 1

Ο

+ «OzC^l^COzH IV HCl NaOAc

VI

VII

I - 8 -

ápsulas aropes int ra e dos em formas de dosagem oral tais como comprimidos, c pílulas,, pás. grânulos, elixires, tinturas, suspensões, x emulsões. Podem iqualmente ser administrados sob a forma venosa, intraperitanal, subcutânea ou intramuscular, todas elas usando formas bem conhecidas dos técnicos da especialidade» De um modo geral, a forma de administração preferida © a oral» Emprega-se uma quantidade eficaz mas não toxzca do composto no tratamento das arritmias cardíacas» 0 regime de dosagem utilizando o composto de presente invento é seleccionado de acordo com uma variedade de fsetores que incluem o tipo, a espécie, a idade, o peso, o sexo e a situação clinica do paciente:; a gravidade da situação a ser tratada, a via de administração, <?· função hepática e renal do paciente:,' e o composto específico ou sal do mesmo empregados. Um veterinário ou médico experiente podem facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz de medicamento necessária para evitar, tratar ou controiar a progressão da doença

As doses orais dos compostos do presente invento, quando usadas para os efeitos- cardíacos indicados, situam—ss dentro da gama de cerca de @,1 mg por kg de peso corporal/dia ífflQ/kg/dia) a cerca de 1&&& mg/kg/dia e de preferência de 1,8 a 1Θ0 mg/kg/dia» Os compostos do presente invento podem ser administrados vantajosamente numa dose diária única ou a dose total diária pode ser administrada em doses divididas, duas, três ou quatro vezes por dia» 21 veículos" )

Nas composições farmacêuticas e métodos do presente invento, os compostos a seguir descritos em pormenor irão constituir o ingrediente setivo que será tipicamente administrado misturado com diluentes, excipientes ou veículos farmaceuticamen-te aceitáveis {aqui referidos colectivamente como 9 9 arma de administra-, cápsulas» elixi-práticas farmac@u.- seiecclanados adequadamente tendo em conta a f çgo que se pretenda, isto s, comprimidas orais res, xaropes e outros s em conformidade com as ticas convencionais»

Por exemplo, para administração oral sob a forma de comprimidos ou cápsulas, o componente contendo o ingrediente activo pode ser combinado com um veículo inerte não tóxico farmaceuticamente aceitável tal coma lactose, amido, s-ucrose, glucose, metilcelulose, estearato de magnésio, fosfato dicálcico, fosfato de cálcio, manitol, sorbitol e outros? para administração oral sob a forma líquida os componentes contendo o ingrediente activo podem ser combinados com um veiculo inerte não tóxico farmaceuticamente aceitável tal como etanol, glicerol, água e outros. No caso de administração oral e na forma líquida podem ser adicionados veículos fornecendo sabor, tais como xarope de cereja e outros. Além disso, sempre que for desejável ou necessário, podem também ser incorporados na mistura ligantes adequa dos, lubrificantes, ligantes adequados agentes de desintegração e corantes. Os incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glucose ou beta lactose, edulcorantes á base de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximstilcelulose, polietilenoglicol e várias ceras» Os lubrificantes para usar nestas formas de dosagem incluem astearato de magnésio» benzoato de sódio, acetato de sódio, estearato de sódio, cloreto de sódio, oleato de sódio e outros, us agentes de desintegração incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, agar, bentonite, goma de xantano e outros.

Os compostos do presente invento também podem ser administrados por via intravenosa, em doses variando entre ®,®1 e 1® mg/kg/dia.

Aléns dx=>·=>α ser se or Cj U.0 ti X*í ϊ VfcíH ΐΓ,Ο |iQS5d „*63 Γ* forma intr δΠδβδ 1 ? através- do uso de , ou por via transdérmica» usando 5 também administrado topicamente numa veículos intranasais adequado aquelas formas de pensos transdérmicos aplicados sobre a pele bem conhecidas dos técnicos da especialidade.. Na caso de administra- çao em pensos transdérmicos, a dosagem diária é administrada continuaments através do sistema de administração transdérmica e nlo sob uma forma dividida tal como sucede num sistema de administração oral» revelam uma actividade de várias arritmias

Os compostos do presente invento anti—arrítmica que é útil no tratamento cardíacas» Os· testes- usados para medir esta actividade dos compostos do presente invento são descritos a seguir»

Exemplo 1

Sac r i ficaram-se rapidamente c o baias de ambos os sskcs pesando entre 20Θ a 3Θ© q e isolou—se o músculo papilar ventricular direito. Adicionou-se uma amostra de um determinado composto da teste usando um banho de tecidos in vitro. As concentrações _«5 usadas foram geralmente ds 3 x 18 Mr, podendo também ser reduzi-das a 3 x 1© 'M. As alterações no período refractário foram medidas antes a {geralmente 3 x composto do teste mento equilibrar. III) se o aumento rnseg ou mais (a 3 depois3 adicionando ao banho 1 concentração 10 lJn;! tal como atrás foi mencionado) de um . Deu-se um espaço de uma hora para o medica-Uin composto será considerado activo (Ciasse do período refractário ventricular foi de 25 x I© wí1> . L Ο ΓΠ p o £ u o Resultados Concentração Ui) Alteração Cm· H.-.0 —^5 8 Disopiramida 3 M 10 w —«5 20 Clofilium 3 x 15u 24 Sotalol 3 x 10 w -rrcr Exempla 2 3 x 1© 75 Exemplo 3 3 x 1®“6 35

Os exemplos que se segUem não sâo iimitativos e ilustram melhor pormenores reiaLxvos ^ preparação dos compostas do presente invento. Os técnicos da espec.Uida.de compreenderão facilmente que podam ser usadas para preparar estes compostas variações das condições e dos processos que a seguir são apresen toram tados. Todas as temperaturas são salvo indicação em contrário. referidas em graus centígrados Ds pontos de fusão determinados Capi 11 ary Αρρ contrário, os num aparei. ho do tipo "Thomas-Hoover Un ime 11. iratus I i cíO foram co irrigic los. Salvo ind icação em espec tros I, R, e RMN estão conformes com a estrutu- r a d e t e r m i n a d a,

Exemplo Ξ 8--4L' ( 4-mstoxifeniI) jmstil 3-B-az (VI, R ^ “· (4-~meiox ifsn i 1) meti 1) ona n ima

De acordo com o processo geral previamente descrito íP» Dotert, T» Imberfc, H. Langlois, B„ Bocher e 6, Mocquet, Eur. J, Med» Chem, Chim, Ther. 19B4, 19, 1Θ5»)- aqueceu-se uma mistura de· 0,1 N a 80°C durante 1 hora e arrefeceu—se depois para 10°C num banha de gelo, Adicionou—se ácida acetcna-i,3-dicarbaxá.lica <10,0 g, 68,4 mmol), 4-metoKibenc i Ia.mi-na (9,40 g, 68,5 mmol), 5,7 mt. ácido clorídrica concentrado s tri—hidrata de acetato de sódio à temperatura ambiente, A solução contendo a <10,17 g, 74,4 mmol) deixando-se a mistura da reacção a agitar durante 18 horas R, - 4—metoxifeni1>metiI) foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea, tratada com hidrocloreto de hidroxilamina (4,76 g, 68,5 mmol), agitada durante 4€? minutas e levada a atingir um pH 8 com uma solução aquosa de MaOH a 50%, acetona V em bruto

de MaOH 13

X 0 precipitado gomoso foi dividido entre acetato de etilo s água, fornecendo após a remoçSo do solvente 13,7 g de oxima VI em bruto (R4 — (4—metoKifeniI)íneti 1) sob -a forma de um sólido acastanhado (857.). Uma amostra analítica foi cristalizada a partir do acetonitrilo para se obter um pó brancos p.f. 128—131°C ícorr).

Anal» calc. para L>4t_Hnin.NnOi^s l- .·: ò:7 * 1. π h, /,/4¾ N, / 05 Encontrados C, 69, 16 ξ H, 7,79r, H, í€>,93s J'H RHN B (CDCl-^.) 3,80 (s, 3, QCH,), 3,58 (s, 29 CH0N). E.;<emole? 3 «xo—8—E (4—ffietoxa i «iil) 3metil 3~b—a {VII, Rj = í4-metoxifeni1>meti 1). abicxloCó. . 13-actan· amina

R 1

NH2

De acordo com o processo qeral previemente descrito (P

Dotert, T„ Imbert, M» Larsglais, B. Bucher e ΰ, Mocquet, Eur 105,),

Med» Chem. Chim» íher» 1984 a exima VI (16,0 q, 38,4 mm o 15 Rj — \4 me to x 2. f en i 1 í me c í 1) fui dissolvida em 125 wL de n-pentanol a 12@°C num frasco de fundo arredondado». com trãs gargalos, equipado com um agitador mecânico» 0 frasco foi removido do calor e adicionou-se sódio C7»B6 g„ 0,339 g-átomo) em pequenos fragmentas a uma taxa suficiente para. manter a 14

temperatura da reaccSo a 120-150^0. D©doí de completada adição? u fras-Lu TGX HulUSCidu manter esta temperatura até todo o sódio is r sido consumido« A mistura da reacçSo foi arrefecida,, vertida em seguida sobre g de gelo num funil separador. Após se ter agitada a misturas a camada de pentanol foi extraída tr'§'s vezes com porções de 50 mL ds HC1 a 1© %„ Os produtos de lavagem de ácido combinados foram tornados básicos com NaDH aquoso e extraídos três vezes com porções de 5Θ mL de acetato de etilo» A camada orqSnica foi extraída com 5© mL de e água,, 5© mL de salmoura saturada5 seca sobre sulfato de sódio concentrada para se obter a amina VIi (K1 = sob a forma de um óleo límpido amarelo cl; í 4—metox i feni1>meti15 "O. na quantidade ds a» /;. q © ulterior. foi usado sem qualquer purificado H RMN S íCDCId 1,-CHNH„). OCHd CHLN) um

- Í5 b. gílj p 10 4

Preparação de sko~N--C8— t C 4—mstoKif eni 1) 1 imet i 1) "j—B'~szabicic 1 o··

Ca*2«13 oc t ο- i. 1 -! osn samxda

h rretsc eu-se 35?ò íTsmal) e q, num banho de gelo uma solução de asnína VII tristilamina (0,7 mL, 5,® mmal) em 10 mL de CH0C1„ e tratou—se gota a gota. com cloreto de bensoilo (6,,5 mL,, 4,3 mmol> « Passada í hora a. solução foi lavada com 16 mL de MaOH ÍN, 1Θ mL de água. seca sobre sulfato de sódio e concentrada para se obter a amida I CR, = C4-meto,·:ifeni 1 >met.11), R._, = fenil) sob a forma de um sói ido„

Encontrado s C» 75,37 C s, 3, GCH_ 5 „ 3,47 C s tal i 2 S. Ç -~z D a μβ.? .5- .: UÍ. ϊ do acetato de etilo SOb a forma , de um pó branco, Φ,71 g (51%)s corr) - O.-j s C 5 75,40; H, 7 Asa * kí pó H 1 ' 3 ϊ ** 5 * 5 · * p 1, ; "h 5 H 5 7 s 63 % N 7,97 RMN S CCDCl-f .Jt *T TO ·' ·-.« 5 f W — T —* 5 Λ* n CH,N), 4 5 35 í Cfíi 5 1, CHNHCOPh) a

Por

fc.KSiTí DÍu 5 e D-i ,ζ,3,4-tetrahidro~N~ L 1]-oc.t-3-i13-2-nsf ta i Q-r (4-metoKifsniI) 3metii ) en oc a r bo x aro i d a ]-S-az ab i c i1o-

substi— 2-nafta~

Seguindo o processo apresentado no Exemplo 4 s tuindo como reagente de acilação pelo 15253»4~tetrahidro- (4—metoxi fe~ í 4-metoxife- lenocarbonilo, a smina VII (lHó& q, 5 = 2tí mmol)n R, _ . . j. níl) met.il) forneceu a amida I (1,33 q, 42%, (F3 : n i1>me til ) p K.-: “ fe fri 1 ) a DÓS recr istal partir da acetat o d s etilos j.j K i λ li B9,5- 191 p 5 °C Ccorr)= Anal > c a. 1 c a para C2 s t> ->2 2 2 C, 77 1 O « ! J i. M Encorat rada s Cp 7. 6,9 cr gf u o W r. Π j ς w* i- P N P A » W Γι WW 5} í p ·-* p QCHw )p 3p 45 (s p 2p CH. 7N)p 4 p 18 (i E mbora o invento tenha sido função de c fo rmas de prepar ação ò 5 85 § " H KMN 6' (CDCi_ } Ί CsTs, i , UHNHCOR·-») o eífi especX3.1 idade peru-eb^rao qu.s várisis alterações, r*lj ox 1*i al.3^"> s substituições poderão ser efectuadas sem se sair do espírito e do

i 7 âmbito do invento» Por exemplo, podem ser aplicadas dosagens eficases diferentes- das que se encontram dentro da gamas preferida atrás apresentada como consequlncia das variações na resposta dos mamíferos a serem tratados por causa de arritmia cardíaca grave, dos efeitos adversos relacionados com a dosagem, caso se verifiquem, e de motivos análogos» Do mesmo modo, as respostas farmacológicas específicas observadas podem variar da acordo com e dependendo dos compostos estivos determinados que se selecciona-ram ou. caso estejam presentes certos veículos farmacêuticos, ou com o tipo de formulação e modo de administração empregados, e estas variações previstas quanto -às diferenças nos resultados são comtempladas de acordo com os objectivos e prática do presente invento. Pretende-se, por isso, que o invento apenas fique limitado pelo âmbito das reivindicações que se seguem e que tais reivindicações sejam interpretadas tão latamente quanto pareça razoável«

Claims

REIVINDICACSESs 1 § - Processo para a preparação de um composto de *f o rmu a a çj e r a i

em que 1 H è arilo msubst.itu.ido ou. em que α alquilo contém 1 a. substituído, ou alquilOKiarilo, 1Θ átomos de carbono, e carbono, fsnilo, tomos tíe carbono, R*~ ê cicloalquilo com 3 a 8 átomos de fenila substituída com alquilo com 1 a 1Θ policicloalquilo condensado, cicloalquil—feniio condensado, cicloalquil—feni'lo condensada em que o fenila é substituído com alquilo contendo 1 a 10 átomos de carbono, ou naftalεπί 1 o au naftalenila substituído com alquilo contendo 1 a ív? átomos de carbono caracterisado por compreender a reacção de um composto da fórmu

νη2 νπ grupo R;-,CO? por s;<HíSp].u5 com um COÍI5 Um CPiTiposto CjUS XntrOGlÂSa Q composto d© τórmu.! a R.--.L’OC 1 r. 2.§ - Processo ds acordo com a Reivindicação 1caracte-risado por ss preparar um composto de fórmula

1« s tí" 15 pM Λ» ·.„ 3! - Processo de acordo com a Reivindicação risada por se preparar um composto de fórmula

* > 41 Processo para

a preparação de uma farmacfutica» caracterizado por compreender a combin veículo farmaceuticarnente aceitável com um composto da a Rexvindxcação i* composição çSo de um acordo com de
51 - Processo para a preparação de uma composição acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por o composto seleccionado entre o grupo constituído por e;;o-N~rs-r (4~metOKifen.il >meti 1 3-8- ·„. u· VA bicicloCS 13 oc t-3-i13 bsn z a.rnida, ou. BK o— 1, 2 p 3.. 4- tetra-hidro-N- lS—T C 4—jnetoxi f eni 1 >metil 3— S-azabiciclo C3.2.13oct~3~il3-2-naftalenocarboxamida* itti
61 - Método para a regulação de arritmias cardíacas nu admin istração, ao mamífero, caracterizado por compreender referido mamifero, de uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto de acordo com a Reivindicação 1, senda a gama de dosagem de composto activo de 0,1 mg a cerca de 10ΘΘ rag/kg de peso corporal/diade ρrefernc.1 a 1,0 a íΘΘ mg/kg de peso corpo— ra1/dia, por via oral, ou de ®5Θ1 mg a cerca de 1Φ mg/kg de peso corporal/dia, por via intravenosa*
71 - Método de acordo com a Reivindicação 6, caracteri-zado por o composto ser seleccionado entre o grupo constituído por eKo-N-ra-r í4-metoκifeni 1)meti 13-tí-azab 1 cic 1 oí3,va i3oct~3-í 13taenz~ amida, ou B-azabiciclo exD-i ,2,3,4- tetra-hidro-M-LB-t <4-metoKÍfenil Jtnetil C 3 * 2 „13oct—3—i13-2-naf ta1enocarboxam ida» 91 V 4 Sã - Método para prolongar a repoiarisação das células cardíacas durante um potencial de acçlo cardíaca num mamífero, caractericado por compreender a administração, ao referido mamífero, de uma quantidade farsnaco 1 ogieaments eficas de um composto de acordo com a Reivindicação i5 sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,1 mq a cerca de 1ΦΘ0 mq/kq de peso ig/kg de peso curpo* u de tí, v 1 mg a i_eri_a de Ife? mg/kg de peso corporai/diã, de preferência 1 ral/dia, por via oral, carporal/dia, por via intravenosa Lisboa 4 de Setembro de ivv®

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3“ 1200 USBOA