DK146851B

DK146851B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylaminer eller deres syreadditionssalte af en- eller flerbasiske, fysiologisk acceptable syrer

Info

Publication number: DK146851B
Application number: DK093275AA
Authority: DK
Inventors: Volkher Bollmann; Alfons Soeder; Rolf-Ortwin Weber; Istwan Boksay
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1974-03-09
Filing date: 1975-03-07
Publication date: 1984-01-23
Also published as: AT336571B; AT337666B; ATA70476A; AT336569B; BE826351A; JPS54138534A; IE40727B1; ATA70376A; NL7502795A; FR2274286A1; FR2274286B1; ATA70676A; JPS50123631A; LU72006A1; GB1489306A; DK146851C; IE40727L; CH628018A5; CH620667A5; ATA321475A

Description

14685 1 i

Substituerede hexylaminer, såsom 2-isopropyl-amino-6-methylheptan og N-2-cyclohexylethyl-hexylamin, er i form af hydrochloridet allerede anvendt som lægemiddel med antihistaminsk og vasodilaterende virkning. Fra Chemical Abstract 1967, vol. 67, 116678q;· er det kendt at fremstille arylsubstituerede benzyl-butyl-aminer. Der er ikke anført nogen fysiologisk virkning for disse forbindelser. Fra Chemical Abstract 1965, vol. 62, 16806d> kendes tillige N-butyl-p-chlorbenzyl-amin med anthelmintisk virkning og fra US-patentskrift nr. 3.406.024 kendes desuden sekundære og tertiære aralkyl-alkylaminer med herbicid virkning.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzylaminer med formlen R1-CH0-N-R2 (I)

2 I

1 3 RJ

eller deres syreadditionssalte af én- eller flerbasiske, fysiologisk acceptable syrer, hvor R1 betyder en substitueret phenyIgruppe, der som substituenter har 2-4 ens eller forskellige alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, sammen dog højst 6 carbonatomer, hvor en eventuel i p-stilling forekommende alkylsubstituent er adskilt fra en anden alkylgruppe med mindst ét ringcarbonatom, eller som substituenter har et fluoratom eller en nitrogruppe i p-stilling eller 1 eller 2 chlor- eller bromatomer, idet to tilstedeværende chlor- eller bromatomer sidder i o-stilling, hvor p- og o-stillingen er i forhold til den substituerede amino-methylengruppe, 2 R betyder en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 4-10 carbonatomer, dog med mindst 4 carbonatomer i en kæde, hvor kæden kan være uafbrudt eller afbrudt med et etheroxygenatom og/eller kan 2 være substitueret med en hydroxylgruppe, idet R ikke kan være n-butyl, og hvor 2 146851 a) eventuelle forgreninger i β-stilling til N-atomet kun kan forekomme sammen med mindst én anden forgrening, b) alkylkæden højst har to forgreninger, c) en forgrening i α-stilling til N-atomet altid er methyl, og 3 R betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, som kan være substitueret med en dialkylphosphinylgruppe med formlen R4 -p/ l\ 5 0 R3 4 5 hvori R og R hver for sig betyder en alkylgruppe med tilsammen 2-6 carbonatomer.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) omsætter A) halogen- eller alkyl- eller arylsulfonyloxyfor-bindelser og B) aminer, hvor komponent A) har formlen r1-ch2-x (II) og komponent B) har formlen H-N-R2 (III) i3 eller komponent A) har formlen X-R2 (IV) og komponent B) har formlen - R1-CH0-NH (V) l3

RJ

eller komponent A) har formlen X-R3 (VI) og komponent B) har formlen 3 145951 R1-CH0-N-R2 (VII)

2 I

H

12 3 hvor R , R og R har samme betydninger som ovenfor, og X betyder en halogen-, alkylsulfonyloxy- eller arylsulfonyloxygruppe, eller b) reducerer syreamider med formlerne R1-C-N-R2 (X), R1-CHp-N - C-R6 (XI), R1-CH0-N-R2 (XII) I l3 l3 li [ 7 OR RO 0=C-R7 eller R^-C-N - R2 (XIII) li l3

S RJ

12 3 6 hvor R , R og R har samme betydninger som ovenfor, og R har 2 samme betydning som R , men som dog indeholder et carbonatom 2 7 mindre end R , R er en alkylgruppe med højst 3 carbonatomer, som kan være substitueret med en dialkylphosphinylgruppe med formlen <' 1%5

o R

4 5 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller c) reducerer en azomethinforbindelse med formlen R1-CH=N-R2 (VIII) eller med formlen R1-CH2-N=R8 (IX) 12 8 hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R betyder en alkylidengruppe, der har 1 hydrogenatom mindre end R , men i 2 øvrigt samme betydning som R , hvorefter de ifølge a), b) eller c) fremstillede forbindelser isoleres som sådanne eller omsættes med fysiologisk acceptable syrer til syreadditionssalte.

4 146851

Ved den omhandlede fremgangsmåde og de derved fremstillede, terapeutisk virksomme aminer er grundlaget for substituerede aminer til terapeutiske formål blevet udvidet.

I de omhandlede forbindelser er R^ hensigtsmæssigt en phenylgruppe, der er substitueret med 3 alkylgrupper i o-, o-, p-stilling.

2

Gruppen R er fordelagtigt en substitueret alkylgruppe med 5-8 car- bonatomer, fortrinsvis indtil 7 carbonatomer, hvilken ikke er afbrudt o af oxygenatomer. Denne alkylgruppe R kan også omfatte en methyl-gruppe i nabostilling til nitrogenatomet.

2 Særlig egnede er sådanne forbindelser, hvor R betyder en ren, men dog forgrenet alkylgruppe med højst to forgreninger, og hvori alkylsubstituenterne er nabostillede eller er adskilte fra hinanden med 1, 3, 4 eller 5 andre carbonatomer i hovedkæden. Særdeles godt 2 egnede er endvidere forbindelser, hvori R betyder en uforgrenet alkylkæde med 5, 6 eller 8-10 carbonatomer, hvilken er afbrudt af et etheroxygenatom. Også de forbindelser, hvori R betyder en forgrenet alkylgruppe, der er afbrudt af et etheroxygenatom, har gode egenskaber.

De omhandlede benzylaminer er hidtil ukendte forbindelser, der kan anvendes til terapeutiske formål, som sådanne eller hensigtsmæssigt i form af syreadditionssalte af fysiologisk acceptable syrer. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har kartoniserende, kapillartætnende og/eller antiarytmisk virkning. Fysiologisk acceptable syrer er f.eks. mineralsyrer, såsom saltsyre, salpetersyre, phosphorsyre og svovlsyre, sulfonsyrer, såsom cyclo-hexylsulfaminsyre, og carboxylsyrer, såsom gluconsyrer, citronsyre, maleinsyre og adipinsyre.

Egnede udgangsforbindelser med formlen II er 2,4,6-trimethylbenzyl-chlorid, 2,3,5,6-tetramethylbenzylbromid, 4-tert.butyl-2,6-dimethyl-benzyliodid, 3-tert.butyl-6-methyl-benzylchlorid, 4-chlor-benzyl-chlorid, 3-chlor-benzylchlorid, 2-chlor-benzylchlorid, 2,6-dichlor-benzylchlorid, 3-brom-benzylchlorid, 2-brom-benzylchloridr 4-nitro-benzylchlorid, 2,4,6-trimethylbenzyltoluensulfonsyreester og 4-fluor-ben zy1chlorid.

5 146851

Egnede udgangsforbindelser med formlen IV er f.eks. 1-, 2- eller 3- chlor-, -brom- eller iod-pentan, -hexan, -heptan, -octan, -nonan, -decan, l-chlor-4-methyl-pentan, 2-chlor-3-methyl-pentan, 2-iod-6-methyl-heptan, 2-chlor-5-hydroxy-5-methyl-heptan, 3-chlor-propyl-ethylether, 3-chlor-propy1-butylether, 3-chlor-propyl-hexylether, 3?chlor-propyl-isopropylether og heptyl(2)-toluensulfonsyreester.

Som udgangsforbindelser med formlen VI kan f.eks. anvendes methyl-iodid, propylbromid, n- og iso-butyl-chlorid samt dimethylphosphin-yl-methylchlorid.

Egnede udgangsaminer med formlen III er f.eks. de forskellige 1-, 2- eller 3-aminopentaner, -aminohexaner, -aminoheptaner, -amino-octaner, -aminononaner og -aminodecaner, som n-forbindelserne eller følgende forgrenede forbindelser 1- eller 2-amino-4-methyl-pentaner, 2-amino-3-methyl-pentaner, 2-amino-5-methyl-hexaner, 2-amino-4-methyl-hexaner, 2-amino-6-methyl-heptaner, 2-amino-5-hydroxy-5-methy1-heptaner, 3-aminopropy1-ethy1-ether, 3-aminopropy1-hexyl-ether, 3-aminopropyl-isopropy1-ether, 2-methylamino-heptan, 2-propylamino-heptan, 2-dimethylphosphinylmethyl-aminoheptan, 2-amino-n-nonan, 2-amino-n-decan, 3-amino-n-octan og 2-amino-7-methyl-octan.

Som udgangsaminer med formlen V kan eksempelvis nævnes 2,4,6-tri-methyl-benzylamin, 2,3,5,6-tetramethyl-benzylamin, 4-tert.butyl- 2,6-dimethylbenzylamin, 3-tert.butyl-6-methylbenzylamin, 4-fluor-benzylamin, 4-chlorbenzylamin, 3-chlorbenzylamin, 2-chlorbenzyl-amin, 2,6-dichlorbenzylamin, 3-brombenzylamin, 2-brombenzylamin og 4- nitrobenzylamin, samt de tilsvarende, sekundære aminer, der er subsitueret ved nitrogenatomet, f.eks. med en methyl-, ethyl-, propyl-, dimethylphosphinylmethyl- eller dimethylphosphinyl-propyl-gruppe.

En udgangsamin med formlen VII er f.eks. 2-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-aminoheptan.

Når de nævnte aminer har mindst ét asymmetrisk carbonatom, kan de også anvendes i form af deres racemater eller deres optisk aktive isomere.

6 146851

Omsætningen ifølge varianten a) til c) kan hensigtsmæssigt udføres i opløsningsmidler. Ved varianten a) er opløsningsmidler, der er inaktive overfor reaktionsdeltagerne, hensigtsmæssigt alkoholer med 1-4 carbonatomer, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen og mesitylen, samt dimethylformamid. Fordelagtigt omsætter man i nærværelse af en syreacceptor, f.eks. en mindst ækvimolær mængde af et alkalimetalcarbonat eller en tertiær amin eller i nærværelse af et mindst ækvimolært overskud af en amin med formlen III, V eller VII. Sædvanligvis arbejder man, især ved fremgangsmåde a), ved temperaturer på mellem 50 og 160°C, fortrinsvis mellem 75 og 135°C. Anvender man dimethylformamid som opløsningsmiddel, er syreacceptor unødvendig, hvorimod en temperatur på 70 til 160°C for det meste er nødvendig.

Som alkalicarbonat-syreacceptor anvendes f.eks. natriumhydrogen-carbonat, natriumcarbonat eller kaliumcarbonat. Blandt de tertiære aminer er diisopropylamin, tributylamin, triethylamin, picolin og pyridin egnede. I tilfælde af omsætning af et benzylchlorid kan reaktionen fremmes ved tilsætning af lidt natriumiodid.

Til reduktionen af carboxylsyreamider med formlen X, XI eller XII omsættes på i og for sig kendt måde, f.eks. i tetrahydrofuran eller i en dialkylether, såsom diethylether, diisopropylether eller di-butylether, fortrinsvis ved det pågældende opløsningsmiddels kogepunkt, med egnede metalhydrider, såsom lithiumaluminiumhydrid, eller egnede borhydrider, såsom diboran. Sønderdelingen af det i første tilfælde (altså ved anvendelse af metalhydrider) ikke isolerede addukt kan udføres med eddikesyreethylester, vand eller mættet natriumsulfatopløsning.

Reduktionen af thiosyreamider med formlen XIII gennemføres på i og for sig kendt måde, ved at man behandler thiosyreamidet i et opløsningsmiddel, såsom dioxan, acetone eller en alkohol med 1-4 carbonatomer, eventuelt også blandinger deraf med vand, med Raney-nikkel eller reducerer elektrolytisk.

7 14685 1

Ved fremgangsmåde c) reduceres en azomethinforbindelse med formlen VIII eller IX. Der kan anvendes i og for sig kendte metoder til reduktiv alkylering (jfr. Organic Reactions, bd. IV, s. 174 ff). Til denne katalytiske hydrogentillejring foretrækkes som katalysatorer f.eks. platin, palladium, nikkel og cobalt. Man kan også gennemføre reduktioner med natrium eller natriumamalgam i alkohol eller med zink i eddikesyre eller elektrolytisk ved bly- eller kobberkatoden.

Stabiliteten af de omhandlede forbindelser, der sædvanligvis er krystallinske, muliggør fremstilling af lægemiddeltilberedninger til human- og veterinærmedicinen til oral, parenteral, rektal og udvortes applikation. Fremstillingen af disse tilberedninger kan udføres efter sædvanlig praksis under tilblanding af passende og acceptable fast eller flydende hjælpe- eller bærestoffer, såsom stivelse, mælkesukker, cellulosederivater, stearinsyre eller dens salte, opløsningsmidler, opløsningsfremmende stoffer, stikpillemasse, chlorider, phosphater og carbonater, f.eks. natriumcarbonat, og bearbejdning på i og for sig kendt måde til pulvere, tabletter, dragéer, kapsler, opløsninger, pastaer eller suspensioner. Oralt, f.eks. som tabletter, dragéer eller pulvere, kan de anhandlede forbindelser eksempelvis indgives i en dosis på fra 25 til 50 mg 2 til 3 gange dagligt. Som injektion eller fortrinsvis som permanentinfu-sion kan man f.eks. anvende dem i en dosis på fra 10 til 20 mg pr. dag.

Farmakologiske forsøg viser, at de omhandlede forbindelser er kar-tonusregulerende substanser. Forbindelserne forøger venetonus uden at udløse spasmus, udvider blodkarrene, formindsker karrenes forøgede permeabilitet og besidder ikke antiødematisk og analgetisk virkning. Det nævnte virkningsspektrum samt den gode tålelighed indebærer, at de omhandlede substanser er særlig betydningsfulde som karaktive midler, der er de hidtil kendte standardpræparater overlegne.

Eksempel 1 2-(2,3,5,6-Tetramethyl-benzyl)-aminoheptan-hydrochlorid (se formelblad forbindelse nr. 1).

8 US851 36,5 g (0,2 mol) 2,3,5,6-tetramethyl-benzylchlorid omsættes i 2 timer med 46,0 g (0,4 mol) 2-aminoheptan i 100 ml kogende benzen. Derefter fjernes opløsningsmidlet under vakuum. Til frigørelse af basen sætter man derpå en opløsning af 8 g (0,2 mol) natriumhydroxid i methanol til remanensen. Reaktionsproduktet befries for udfældet natriumchlorid ved sugefiltrering og for 2-aminoheptan ved vakuumdestillation. Til overføring af det tilbageblevne 2-(2,3,5,6-tetra-methyl-benzyl)-aminoheptan i det ønskede hydrochlorid behandler man med etherisk saltsyre og omkrystalliserer fra methanol/eddike-syreethylester. Smeltepunktet af hydrochloridet er 155°C. Udbyttet: 55,4 g (93% af det teoretiske).

Eksempel 2 2-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-aminoheptan-hydrochlorid (se formelblad forbindelse nr. 2).

Til en opløsning af 168,7 g (1 mol) 2,4,6-trimethylbenzylchlorid i 250 ml toluen sættes en opløsning af 230,4 g (2 mol) 2-aminohep-tan i 250 ml toluen, og reaktionsblandingen holdes under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afdampning af toluenet under vakuum blandes inddampningsremanensen godt med en opløsning af 50 g natriumhydroxid i 500 ml vand, og den organiske fase udrystes med methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes under vakuum. Ved vakuumfraktionering af inddampningsremanensen fås foruden de 115 g 2-aminoheptan 236 g (95,5% af det teoretiske) 2-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-aminoheptan med kogepunkt 175-178°C/12 mm Hg. Ved behandling af basen med etherisk saltsyre får man det ønskede 2-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-aminoheptan-hydrochlorid, hvis krystaller efter omkrystallisation fra methylen-chlorid/ether (1:1) har smeltepunktet 167°C. Ved omsætningen kan 1 mol 2-aminoheptan erstattes med 1 mol af en inaktiv tertiær base, såsom triethylamin, tributylamin eller diisopropylamin.

Forløbet og afslutningen af omsætningen kan følges tyndtlagskroma-tografisk:

Sorptionsmiddel: Kiselgel (fær<3-i-9e plader fra E. Merck, Darm- stadt)

Plade: 5 x 20 cm 9 148851 Løbemiddel: I) chloroform-methanol-85%'s myresyre (85 +10+5 volumendele) II) chloroform-methano1 (90 + 10) Løbestrækning : 10 cm

Detektion: fluorescens-udslukning

Rf (ved rummæt- I 0,54 ning) II 0,68

Eksempel 3 (2-Dimethylphosphinylmethyl)-(2,4,6-trimethylbenzyl)-amino-heptan-hydrochlorid (se formelblad forbindelse nr. 30).

a) 12,4 g (0,05 mol) 2-(2,4,β-trimethyl-benzyl)-aminoheptan (eksempel 2) omsættes med 6,4 g (0,05 mol) chlormethyl-dimethyl-phos-phinoxid i en blanding af 100 ml toluen og 50 ml dimethylformamid i nærværelse af 7,5 g triethylamin ved en badtemperatur på 135°C, indtil kromatografisk kontrolleret reaktionsafslutning. Efter fra-skillelse af dannet triethylamin-hydrochlorid, overskydende triethylamin og opløsningsmiddel optages reaktionsproduktet i ethyl-acetat. Ved tilsætning af et lille overskud af en etherisk saltsyreopløsning fås (2-dimethylphosphinylmethyl)-(2,4,6-trimethylbenzyl) -amino-heptan-hydrochlorid i krystallinsk form.

Smeltepunkt: 123°C. Udbytte: 17,2 g (92% af det teoretiske).

b) 10,3 g (0,05 mol) 2-(dimethylphosphinylmethyl)-aminoheptan omsættes som under a) med 8,5 g (0,05 mol) 2,4,6-trimethylbenzyl-chlorid, og c) 12,0 g (0,05 mol) dimethylphosphinylmethyl-(2,4,6-trimethylbenzyl)-amin omsættes som under a) med 9,0 g (0,05 mol) 2-bromheptan.

De under a), b) og c) opnåede hydrochlorider er ens.

Eksempel 4 2-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-aminoheptan-hydrochlorid (se formelblad forbindelse nr. 2).

2,8 g (0,01 mol) thio-{2,4,6-trimethylbenzyl)-2-heptamid afsvovles ved reduktion i 100 ml 80%'s vandig ethanol med 3 g Raney-nikkel 10 1A6851 under kogning i 3 timer. Efter fjernelse af Raney-nikkelet og opløsningsmidlet fås en remanens af 2-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-aminohep-tan-base med kogepunkt 175-178°C/12 mm Hg. Ud fra denne fremstilles hydrochloridet i analogi med eksempel 2. Det er i alle fysiske egenskaber identisk med det i eksempel 2 beskrevne fremgangsmådeprodukt. Udbytte: 2,2 g (90% af det teoretiske).

Eksempel 5 2-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-aminoheptan-hydrochlorid (se formelblad forbindelse nr. 2).

24,5 g 2-(2,4,6-trimethylbenzylidenamino)-heptan opløses i ca.

200 ml methanol. Under omrystning tilsættes portionsvis 19,0 g natriumborhydrid. Man lader henstå i 16 timer, tilsætter ca. 200 ml vand og ekstraherer den udskilte olie med methylenchlorid. Der tørres over natriumsulfat og inddampes, og den tilbageværende olie opløses i ether. Efter tilsætning af etherisk saltsyre udfælder det ønskede slutprodukt, der omkrystalliseres fra methylenchlorid-ether. Smp. 167°C. Udbytte over 80%.

Eksempel 6 2-Ethyl-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-aminoheptan-hydrochlorid (se formelblad forbindelse nr. 32).

I en tæt tillukket trehalskolbe, der tilføres tørt nitrogen fra én studs, og hvor en vaskeflaske med acetone er tilsluttet ved en anden studs, suspenderes 1,7 g (0,045 mol) natriumborhydrid i 37 ml diethylenglycol-dimethylether under omrøring ved hjælp af en magnet-omrører, og der tilsættes 14,5 g (0,05 mol) N-acetyl-2-(2,4,6-tri-methyl-benzyl-amino)-heptan. Under opretholdelse af nitrogenatmosfæren tildryppes i løbet af en time 7,8 g (0,055 mol) bortrifluorid-etherat, ligeledes under omrøring ved stuetemperatur. I opstillingen omrøres yderligere en time. Derefter tilsættes under udelukkelse af luft 30 ml koncentreret saltsyre og 100 ml vand. Det eventuelt endnu i kolben eksisterende diboran ledes ved hjælp af nitrogen over i vaskekolben med acetone til sønderdeling. Reaktionsblandingen inddampes under vakuum, og remanensen behandles med ethanol. Man filtrerer de uorganiske salte under sugning, sætter et overskud af 20%'s natriumhydroxidopløsning til filtratet og ekstraherer den 146851 11 organiske fase med ether. Opløsningen tørres over natriumsulfat og inddampes til lille volumen, og der tilsættes et overskud af etherisk saltsyre. Efter kort tid udkrystalliserer det ønskede slutprodukt. Man suger fra og tørrer de farveløse krystaller hurtigt i højvakuum over diphosphorpentoxid. Ved inddampning af den etheri-ske opløsning kan der vindes yderligere mængder af 2-[ethyl-(2,4,6-trimethyl-benzyl)]-aminoheptan-hydrochlorid med smeltepunkt 119°C. Tyndtlagskromatografisk undersøgelse giver med løbemiddel I (se eksempel 2) Rf-værdien 0,45.

Omsætter man i stedet for N-acetyl-2-(2,4,6-trimethyl-benzylamino)-heptan med den ækvivalente mængde af den tilsvarende N-n-propion-ylforbindelsey får man ved i øvrigt samme arbejdsmåde 2-n-propyl-(2,4,6-trimethylbenzyl)-aminoheptan-svovlsyresalt (se formelblad forbindelse nr. 33) med smeltepunkt 105°C.

Farmakologiske prøvninger

Den terapeutiske effekt af de omhandlede substanser fremgår af de følgende forsøg.

1) Isolerede vene- og aortastrimler

Forsøgene foretages på isolerede vene- og aortastrimler fra kaniner efter en modificeret metode af Furchgott et al (J. Pharmacol. exp.

Ther. 108 (1953), s. 129). Resultaterne fremgår af tabel 1 og 2.

Kontraktion af venestrimlerne i adrenalin og af aortastrimler i “6 noradrenalin i en mængde på 10 g/ml lægges herved til grund som værdien 100.

2) Isoleret rotte-portåre

Forsøgene på rotte-portåre, et organ med egenrytmik, gennemføres under hensyntagen til metoden af Berti et al (Arch. int. Pharma-codyn. 184 (1970), s. 328). I tabel 3 angives tonusforøgelsen i mg i afhængighed af adrenalinkoncentrationen. Til sammenligning er anført værdien for den kendte substans heptaminol (6-amino-2-meth-ylheptan-2-ol).

12 146851 3) Gennemstrømningsændring i Isoleret kaninøre

Forsøgene gennemføres ifølge Krakow-Pissemski (Pflugers Archiv 151 (1913), s. 583 og 156, (1914), s. 426). I tabel 4a er sammenfattet de fundne værdier for den karindsnævrende virkning i Ringer-opløsning og i tabel 4b for den karudvidende virkning i Ringer-norfene-frin-opløsning i afhængighed af koncentrationen af de pågældende opløsninger. Til sammenligning er angivet den fundne værdi for det kendte præparat aescinnatrium.

4) Relativ coronargennemstrømningsændring i isolerede mafsvine- hjerter ifølge Langendorff___

De ifølge denne kendte metode (Pflugers Archiv 61 (1895), s. 219) fundne værdier i forhold til resultaterne med det kendte heptaminol er til sammenligning sammenfattet i tabel 5.

5) Histamin-Quaddel-test

Halpern-testen (Presse medicale 65 (1949), s. 949) modificeres, og den kapillarpermeabilitetshæmmende virkning af de omhandlede forbindelser prøves. Blåfarvningen ved 2 intracutane histamininjektionssteder pr. dyr, fremkaldt ved i.v. indgivelse af trypan-blåt (2 minutter før histaminet), bedømmes efter følgende bedømmelsesskala.

Ingen blåfarvning 0

Antydning af blåfarvning 2 Tydelig blåfarvning 4

Stærk blåfarvning 6

Den ovennævnte bedømmelse fås ud fra summen af de to injektionssteder.

Prøvesubstanserne indgives i.p. 30 minutter før histamin-injektionen. Tabel 6 viser resultaterne i sammenligning med de med aescin-natrium opnåede resultater. Sammenligningssubstansen aescin-natrium indgives på grund af dens optimale effekt 16 timer før injektionen, til opnåelse af sammenlignelige resultater.

146851 13 6) Toksicitet på mus

Toksiciteten overfor mus bestemmes ifølge Litchfield og Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Ther. 97 (1949), s. 399). Til sammenligning dermed tilvejebringes værdien for det kendte aescin. Resultaterne fremgår af tabel 7. En tilsvarende prøvning med 0,1%'s opløsning for vene- og øjetålelighed på .kaniner fører til lignende resultater.

7) Hæmning af carrageenin-poteødem

Ved denne test påvises den betændelseshæmmende og antiødemiske virkning på carrageenin- og serotonin-poteødem på rotter ifølge Siegmund et aL (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 95 (1957), s. 729). Værdierne er angivet i procent af værdierne opnået ved blindebehandlede kontrolforsøg. Herved prøves den antiphlogistiske virkning af de omhandlede substanser. Resultaterne er vist i tabel 8.

8) Writhing-test

Ved denne prøvning (se Winter et al. Proc. Soc. exp. Biol. Med 111 (1962), s. 544) iagttages hæmningen af kredsbevægelser hos mus for at konstatere eventuelle analgetiske virkninger af de omhandlede forbindelser. Resultaterne er sammenfattet i tabel 9.

9) Hot-plate-test

Denne test gennemføres efter Chen og Beckman (se Science 113 (1951), s. 631) på mus.

50 mg/kg af forbindelse nr. 2, der indgives per os, forlænger dyrenes reaktionstid med 70%. Til sammenligning konstateres for sammenligningssubstansen aminophenazon en nødvendig mængde på 84 mg/kg for den 50% effektive dosis (EDj.q).

14 146851 £ θ’ 3 β •Η ·Η Μ s Ρ Επ β ·ρ η m d Η Η Η I β β 0) Η S Ο S οι ίο β 01 <1 ~ ο σι m η *-» g tr β β -Η -Η οο ο Μ β οι cm -Ρ θ' β ·Η β Η Ο I β ο ρ* οο σι ο β Ο) CM Η CM Η Π ·Η g ο g ^ ρ ω β + β β w ρ ό ο Η << ^ β CM VO g rH *Η £ β -Ρ CM -Ρ 00 Ρ* ιΡ ρ cm ρ< οο m οι Η +1 Μ ιΡ β i—I 01 β +> β β — Λ Ρ Λ β + β ο Ο 00 β β Ρ< 00 g) β CM Η Επ > Η Η β β τ) ro β ^ LT) β η ρ< Ρ ο) Η Ρ rp rp β β rp rp rp Ο ο ο Μ CM L0 Μ CM Ο ·Η Η Ο! Η Η rp CM Ό β β + Or Ο σ« ιο ιο Ο ιΡ Η Ρ ft

-31 ΙΟ ΙΟ *Ρ Ρ1 CM

Η CM

-Ρ 01 m οο -©. η σι

lp rp I I

ft Ο CM in Ό CM CM Ο Η ιΡ n w . rp -τη- § -ri- P / -P u

G U1 G

/ Λ / β / β <D / - οι ρ* ω οι Η / I β rP / β / in o > β / 'd / I rp Ό. ro

G o p G

H / Η X Pj -ri / Æ/rPinP* A r-i P*

U g I X I lo P/ g I

0/ X o o ·. --s 0/ X O

ft/ crj rp Π rp rp + ft/ θ’) H

Tabel 3 146851 15

Isoleret rotte-portåre

Forbindelse nr. 2 22 27 28 Heptaminol gl/inl ~ ———____(sammenligning) 10"6 +65 - 9 +21 + 9 10"5 +106 +225 +19 +57 + 9 10~4 +185 +271 +250 +84 +47 16 146851 i i?

t I

(C & lO ro CM ° 'Τ' f d , ? T t .g s OT 1

. a* I

β ‘g ,-i o o cm h r~ Μ Μ ΐ ? ?

M

•Η σι t" b. O Γ" 10 ^ co + +

tU

Ό S ro o .-i σ

0) cn . 7 H

M 11 + > 83 oo Γ" C om ro "5* 1 " ? G ^ CM ·Η H 01 + + i U § S ίο n- ro oo ω λ cm cm in S-i + + + £

S in ro h ro ro Γ' P

3 n ro ro m ti) g- + + + + H ra C + r1 •μ4 -Η k* C ro i—i ^ m

• /Η CM i—i CM -P

π <0 —I— I —I— ¢) <U ,Χ -I- l + £ Λ r-j

(li +) CM CM CN) O -H

^ 0, CM , T £ 0) & Ό O O β cm^ohh

β cm -Η H ro ro O

β C + + + H g id Si + -g i1 & 6 w ^ in H (3

<U H & -P

11 -S 1 P t 5 a a * »H s a 1 g «· g e h -o & S rt s s: 'g i M + + m 83 ω S o £ ^ & i S % g -η δ, + g>

G 05 θ' G

β ^ O CO O -H ^ O M’H G

c cn K is· o ro & s g + — + + h + vj

Hg tr Ή •Pro ,¾ oo firoro in oo 0}

ω P -H , ·>? o ro S

S -g § + + qj + i 2 Ή + m

G CM Q) O O O -H ro H ro CM

β Ό > ro Γ' h ra

s—,8 é + + + * I

s T7i I 1 +> / J -rj g (βω/'3 > s

Jim S Ό ω « Η / ·Η G θ' 53 ω / ιο m ιο m (¾ 'd / p i i p i i p S/ie o o ro o o ω

•G I & i—ii—I ^ r-ii—i Q

Λ Η ιο in "M* r~io m , M' ρ/S i xi xi ii xi X I -ΤΟ/ \ —' o o o —. o o o o + fe/ tr iC pH ro r-i ro *—i Xi H r-i ro r-i ro h + U6851 17 1 g cj

•S I 1 -S 00 S

u h i £ i i ω +i ία & SSA;d i gi '3 o o o §> Ή

j_j Hi «HH

0 O 00 ri 1Ί h co in h ro

Ci H CM CM

Q) + + + S1 σι N ri

C CM in H

id + H

e + ^ oo σι to

, CM CM H CM

ί-Ι H CN] tu + + +

•P

Tj to co t~~ S " ? ¥ ,Π cm ro σι -t-1 m cm to o m C rrI (1) -r^ •S + + +> g g1

> H CM CO - H H

M CM CM CM I 4 C

3 + + ·8 31 -i m gen in o - “ gH V V ti i S " n

(U \ \ ti il E

° f! * § S i HM ++ Η α S 3 tu <U t" m oo o i Λ Η H 00 to -2 1 to m η H fo H *

Sra + + eh C « M

'H to m H ’d h m to g „ Η + + td σι ro Γ' +3 cm * *·

en in ι-l (0 to H

g H CM H .H

•H \ \ W oo σι

Sh oo m cm *·

ro tp 00 CM

s + + ffl o co r~ to σ> “ H ep CM * _}

tJi + CO H

Η en r*

2 IO CM 00 tD 00 CM

0 HH (Μ V T

S + + HH

©.

u oo o co o< Π in H oo in * ·*

m qj ? N -1 H

6 tu H to m

CO1 CO Γ' CM CM to CO

5 H CM -i

g + + + CM H

Si ti n θ’ en o o· Hr- (rt H H CO “ - g + + + en h

P CM [" CM O

S-ι h r·* cm co in in 0 Ή ·* *

U + + + rj CM

> o*H cm tn o* to r-· en ri HH - ^ ---

+),-1 II -- CO CO CM HH

td \ \ /

Jj CO o /

s-7 ΐ 3 A

bf b h Ια ω / !q m $ h co o in o o r4 · / OOO ^ H ·/ S. - - - ' 0 <U M/ tn H to o Pjy/S’OOHCMtoq

PutiS/^ h (¾ ό σ S H

II

18 146851

jrt I CN O O CN O

fiH CN O O “· rH CN J· O (N

I £ * H CN rp co ΓΟΗΓΟ

c m ro ro III I , I

•Hg lll n< Ν' n< I

Q g «ςρ ^ ·>» ro ·* ro 03¾ ·» ιΠ fO rH LH r—{ i—! LO i—!

^ S H H

O

^ H

Η I

O

in o o in o

CN in H

CO I CN I

H O O

o m H o o o

in rH

CN N> I

tn CN I CN o Z> H O in <7 o \ rH o !ji in g o ro cn ϋ m cn i

CN O

“ H O S

1 s w cn in

«, O CN I

"tn in

o CN CN

m σι l H o o o

H S Η H 3 H

¢)0 o 01 i ro o rQ o lo in

(0 4·) rH

* ® 00 J, § ti CN O rH m

H CN I o CN

O o ro i •h o in o cn in o

S CN O H

-5 r'· l in O o σι cn

E-l O rH 1 O

H O O

o σι h

O rH CN I

Ν' O o H o in

Ν’ - I O

CN O 00 rH

H UO H I o o 9

in H

O 00 I

O O CN O

oo i—i c~~ m m

ro -I Η I

o o in _ H in cn o in o cn o r-* o l o CN *· lO rH C'· O Ν'

rH N* O Η I CN O CN

Η Η Ν' O H

η σι in o o o o

O O H

h m H vo i

Η I Hl CN O

o o in in in ® Is i /. é i

“ |° 0) G g) S

Q] Jj ΙΩ IO 03/Q

»J · · · rH /·Η · * * rH ι·Η · · · Ή g >θιθω/·Ρ > a o ω +j > a o •*H -H Ti Ή ft d Lid -Η -H (¼ q / k -H -H Ot -P ili lli fe Gj <3 g s/^g fe/ # g 146851 19

Tabel 8 Hæmning af carrageenin-poteødem (%) 3 h p.a. (antiphlog. virkning)

Forbindelse 2 3 4 7 13 26 31 .nr.

mg/kgpTS':—_ 25 53 53 63 52 71 17 100 46 11 14 59 39 200 · 26

Tabel 9 Hæmning af kredsløbsbevægelser %

Forbindelse 2 7 8 25 26 .nr, mg/kg —______ 40 32 46 50 53 15 46 45 63 51 67 100 80 77 20 146851

Diskussion af resultaterne

Ifølge tabel 1 og 2 har de omhandlede forbindelser, især forbindelse 26 i tabel 1 og forbindelse 27 i tabel 2, stærkere vasotoniserende virkninger end sammenligningspræparatet aescin-natrium.

Resultaterne i tabel 3 stemmer overens med konstateringerne i de foregående tabeller. På den isolerede portåre udviser de omhandlede substanser, især forbindelserne 2 og 22, en tydeligt stærkere tonusstigning end sammenligningssubstansen heptaminol.

Særlig gunstige resultater i sammenligning med aescin-natrium er effekten på perfunderet kaninøre, jfr. tabel 4. Således udviser de omhandlede forbindelser ikke karspasmer ifølge tabel 4a. Aescin-natrium udløser derimod allerede ved 10 ^ g/ml karstenoser, indtil næsten fuldstændig blokering (se tabel 4a).

På organer med toniserede kar udvider de omhandlede forbindelser karrene afhængigt af koncentrationen - både på kaninører, der er perfunderet med Ringer-norfenefrin-opløsning (se tabel 4b), og på marsvinehjerter, der er perfunderet (se tabel 5). I modsætning dertil forstærker sammenligningssubstansen heptaminol Ringer-norfene-frin-indsnævringen på kaninører (se tabel 4b), men har ingen virkning på mårsvinehjerter (se tabel 5). Sammenligningssubstansen aescin-natrium har ingen virkning på toniserede kaninører (se tabel 4b) og udviser coronarkarindsnævrende effekt på marsvinehjerter.

Som histamin-Quaddel-testen viser i tabel 6, forårsager de her sammenstillede forbindelser en tydeligt bedre hæmning af den af histamin betingede kapillarpermeabilitetsforøgelse end aescin-natrium.

Toksiciteten af de omhandlede substanser på mus (se tabel 7) er tydeligt gunstigere end for aescin-natrium. Analoge resultater viser også forsøg med kaniner.

Eventuelle betændelseshæmmende og antiødemiske virkninger af de omhandlede substanser viser sig ved forsøg med carrageenin- og sero-tonin-poteødemer. Den heri, især ved tabel 8, påviste effekt samt de konstaterede analgetiske virkninger af substanserne ved Writhing-test (se tabel 9) og Hot-plate-testen viser, at virkningsspektret for de 21 146851 omhandlede substanser, især sådanne med karudvidende virkning, kan tillægges særlig betydning.

22 146851

Formelovers igt R"^-CH--N-R2 R1-CH0-X HN-R2

2 I 2 I

13 3

R R

(I) (II) (III) X-R2 R1-CH0-NH X-R3

2 I

R3 (IV) (V) (VI) R1-CH0-N-R2 R1-CH=N-R2 R1-CH0-N=R8 2 I 2

H

(VII) (VIII) (IX) R1-C-N-R2 R1-CH0-N-C-R6 R1-CH0-N-R2

« l3 2 l3| 2 I

0 RJ RJJ! C=0

° I

1 7 R

(X) (XI) (XII) R1-C-N-R2

H L

S R·3 (XIII) 23 146851

Formelblad

Forb. Formel Smp. Fremstillet nr. °C ifølge __eksempel H-jC CH0 CH- 3 y ^ 3 j 3 1 /^\-CH2-NH-CH-(CH2)4~CH3 . HCl 155 1 h3c^ ^"ch3 .CH, CH, r-S ) 2 H3C~C \-CH2-NH-CH-(CH2)4~CH3 . HCl 167 2,4,5 CH3 racemat CH, CH_ 3 | 3 3 H3C-^A-CH2-NH-CH-(CH2)4~CH3 . HCl 163 1 CH3 højredrejende CH_ CH_ r-S 3 I 3 4 Η3°-·Τ \-CH2-NH-CH-(CH2)4-CH3 . HCl 161 1 CH3 venstredrejende CH-, CH_. CH,

I I

5 H3C-C-A \-CH2-NH-CH-(CH2)4-CH3 . HCl 165 2 L3X<ch3 .CH., CH,

r-S I

6 CH X >-CH2-NH-CH-(CH2)4-CH3 . HCl 130 2 |_3>/ H3C-C-CH3 CH, I 3 7 -0"CH2-NH-CH-(CH2)4-CH3 · HCl 144 1 — 8 Cl-/r\-CH2“NH-CH-(CH2)4-CH3 . HCl 193 1 højredrejende 24 146851

Forb. Formel Smp. Fremstillet nr. °C ifølge ek- _sempel_ ch3 9 /”\-CH2-NH-CH-(CH2)4-CH3 . HC1 89 1 ^-C1

Cl CH3 10 \-CH2-NH-CH-(CH2) 4“CH3 . HC1 121 1 ^C1 CH_

Pl 3 -CH2-NH-CH-(CH2)4-CH3 . HCl 150 1

Br CH_ ._. | 3 12 ^A-CH2-NH-CH-(CH2)4-CH3 . HCl 75 2 ^"Br CH_ /ΓΑ 1 13 °2N-( Vch2-NH-CH-(CH2)4-CH3 . HCl 89 2 ch3 14 H3C-/~\-CH2-NH-(CH2) 4"CH3 . HCl 140 1 ^ch3 ch3 15 H3C-/~\-CH2-NH-(CH2)5-CH3 . HCl 135 1 "<CH3 /°>3 16 H3C-/"A-CH2-NH-(CH2)6-CH3 . HCl 135 1 ^V'CH3 25 146851

Forb. Formel Smp. Fremstillet nr. °C ifølge _eksempel Λ 17 H3C-/~V>-CH2-NH-(CH2)7-CH3 . HC1 123 1 cb3 18 H3C-/~\-CH2-NH-(CH2)8-CH3 . HC1 120 2 N:h3 ^/CH3 /CH3 19 H3C-/~^-CH2-NH-(CH2)3-CH . HC1 174 2 ^CH, CH3 CH3 20 H3C-/—\-CH2-NH-(CH2)3-0-CH3 . HCl 155 2 >:h3 ch3 21 H3C-/_A-CH2-NH-(CH2)3-0-CH2-CH3 . HCl 100 2 >h3 ch3 22 H3C-/_\-CH2-NH-(CH2)3“0-(CH2)5“CH3 .HCl 134 2 __ /CH3 ch3 23 H-jC- ft \-CH0-NH-(CH„) _-0-CiH . HCl 140 1

3 W 2 2 3 \CH

ΐΗ3 CIi3 ,CH- CH- iS 3 i3 24 H3C-^A-CH2-NH-CH-CH2-CH2-CH3 . HCl 178 2 ^ch3 26 146851

Forb. Formel Smp. Fremstillet nr. °C ifølge _eksempel CH- CH- Kp.

r-/ 3 | 3 102°c/ 25 H3C-<f \-CH2-NH-CH-(CH2)3-CH3 0,1 mm 2 ch3 .CH- CH- 26 H3C \ \-CH2-NH-CH-(CH2)5-CH3 . HC1 142 2 "''CHj CH_ CH- CH- 3 I 3 I 3 27 H3C“<; \“CH2“NH“CH - CH - CH2-CH3 . HC1 185 2 \ch3 ^ch3 .CH- CH-, CH- r~<^ 3 1 3 1 3 29 H3C-/^A-CH2-NH-CH-(CH2)3-CH-CH3 . HC1 178 2 ^-ch3_ 3 Γ3 30 - H3C-A \"CH2-N-CH-(CH2)4-CH3 . HC1 123 4 ^CH, CH,

J CH--BT

2 f^H3

o J

.CH- CH- CH_ g-/ I I 3 31 H3C“\ ^>-CH2-NH-CH-(CH2)3-C - CH3 oh . ^~~^-NH-S03~H 154 1

Claims

146851 Forb. Formel Smp. Fremstillet nr. °C ifølge _____________eksempel ch3 ^ 32 H3C-/_^-CH2-N-CH-(CH2)4-CH3 . HCl 119 6 ^-CH3 CH2-CH3 /CH3 33 H3C-/^-CH2-N-CH-(CH2)4-CH3 . H2S04 105 6 ^CH3 CH2-CH2-CH3

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzylaminer med formlen R1-CH,-N-R2 (I) l3 eller deres syreadditionssalte af én- eller flerbasiske, fysiologisk acceptable syrer, hvor R^· betyder en substitueret phenylgruppe, der som substituenter har 2-4 ens eller forskellige alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, sammen dog højst 6 carbonatomer, hvor en eventuel i p-stilling forekommende alkylsubstituent er adskilt fra en anden alkylgruppe med mindst ét ringcarbonatom, eller som substituenter har et fluoratom eller en nitrogruppe i p-stilling eller 1 eller 2 chlor- eller bromatomer, idet to tilstedeværende chlor- eller bromatomer sidder i o-stilling, hvor p- og o-stillingen er i forhold til den substituerede amino-methylengruppe, 2 R betyder en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 4-10 carbon- atcmer, dog med mindst 4 carbonataner i en kæde, hvor kæden kan være uafbrudt eller afbrudt med et etheroxygenatan og/eller kan være substitueret med en hydroxylgruppe, 2 idet R ikke kan være n-butyl, og hvor a) eventuelle forgreninger i β-stilling til N-atomet kun kan fore- 146851 komme sammen med mindst én anden forgrening, b) alkylkæden højst har to forgreninger, c) en forgrening i α-stilling til N-atomet altid er methyl, og 3 R betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbon-atomer, som kan være substitueret med en dialkylphosphinylgruppe med formlen R4 ‘N 4 5 hvori R og R hver for sig betyder en alkylgruppe med tilsammen 2-6 carbonatomer, kendetegnet ved, at man a) omsætter A) halogen- eller alkyl- eller arylsulfonyloxyfor-bindelser og B) aminer, hvor komponent A) har formlen R^CI^-X (II) og komponent B) har formlen H-N-R2 (III) RJ eller komponent A) har formlen X-R2 (IV) og komponent B) har formlen R1-CH~-NH (V) i? eller komponent A) har formlen X-R3 (VI) og komponent B) har formlen R^CH^-N-R2 (VII) H 12 3 hvori R , R og R har samme betydninger som ovenfor, og X betyder en halogen-, alkylsulfonyloxy- eller arylsulfonyloxygruppe, eller 146851 b) reducerer syreamider med formlerne R1-C-N-R2 (X) , R1-CH-,-N - C-R2 3 (XI) , R^CHo-N-R2 (XII) I l3 2 l3 II 2 I 7 OR RJ 0 0=C-R' eller R1-C-N-R2 (XIII) II l3 S RJ 12 3 6 hvori R , R og R har samme betydninger som ovenfor, og R har 2 samme betydning som R , men som dog indeholder et carbonatom min-2 7 dre end R , R er en alkylgruppe med højst 3 carbonatomer, som kan være substitueret med en dialkylphosphinylgruppe med formlen -,/*4 P*5 4 5 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller c) reducerer en azomethinforbindelse med formlen R2-CH=N-R2 (VIII) eller med formlen R1-CH2-N=R8 (IX) 12. hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R betyder 2 en alkylidengruppe, der har 1 hydrogenatom mindre end R , men i 2 øvrigt samme betydning som R , hvorefter de ifølge a), b) eller c) fremstillede forbindelser isoleres som sådanne eller omsættes med fysiologisk acceptable syrer til syreadditionssalte.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter sådanne forbindelser, hvori R1 betyder en phenyl-gruppe, der er substitueret med tre alkylgrupper i o-, o- og p-stilling. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2, kendetegnet ved, 2 stitueret alkylgruppe med 5-8, fortrinsvis højst 7 carbonatomer, 3 der ikke er afbrudt af oxygenatomer. 4 2 5 at man omsætter sådanne forbindelser, hvori R betyder en usub-