DK146851B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylaminer eller deres syreadditionssalte af en- eller flerbasiske, fysiologisk acceptable syrer - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylaminer eller deres syreadditionssalte af en- eller flerbasiske, fysiologisk acceptable syrer Download PDFInfo
- Publication number
- DK146851B DK146851B DK093275AA DK93275A DK146851B DK 146851 B DK146851 B DK 146851B DK 093275A A DK093275A A DK 093275AA DK 93275 A DK93275 A DK 93275A DK 146851 B DK146851 B DK 146851B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- group
- carbon atoms
- substituted
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 title claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 benzyl-butyl Chemical class 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- YFESOSRPNPYODN-RSMWSHJLSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[[(4s,6ar,6bs,8r,8ar,9r,10r,14br)-9-acetyloxy-8-hydroxy-4,8a-bis(hydroxymethyl)-4,6a,6b,11,11,14b-hexamethyl-10-[(z)-2-methylbut-2-enoyl]oxy-1,2,3,4a,5,6,7,8,9,10,12,12a,14,14a-tetradecahydropicen-3-yl]oxy]-4-hydroxy-3,5-bis[[(2s,3r,4s, Chemical compound O([C@@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)OC1CC[C@]2(C)C3CC=C4[C@@]([C@@]3(CCC2[C@]1(CO)C)C)(C)C[C@@H](O)[C@@]1(CO)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](C(CC14)(C)C)OC(=O)C(\C)=C/C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.O([C@@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)OC1CC[C@]2(C)C3CC=C4[C@@]([C@@]3(CCC2[C@]1(CO)C)C)(C)C[C@@H](O)[C@@]1(CO)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](C(CC14)(C)C)OC(=O)C(/C)=C/C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YFESOSRPNPYODN-RSMWSHJLSA-N 0.000 description 10
- AXNVHPCVMSNXNP-GKTCLTPXSA-N Aescin Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](OC(=O)C)[C@]2(CO)[C@@H](O)C[C@@]3(C)[C@@]4(C)[C@@H]([C@]5(C)[C@H]([C@](CO)(C)[C@@H](O[C@@H]6[C@@H](O[C@H]7[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]7[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O7)[C@@H](C(=O)O)O6)CC5)CC4)CC=C3[C@@H]2CC1(C)C)/C(=C/C)/C AXNVHPCVMSNXNP-GKTCLTPXSA-N 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- LREQLEBVOXIEOM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-methyl-2-heptanol Chemical group CC(N)CCCC(C)(C)O LREQLEBVOXIEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 5
- 229960005402 heptaminol Drugs 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N tuaminoheptane Chemical compound CCCCCC(C)N VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GVLZVUHGZRIELX-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4,6-trimethylphenyl)methyl]heptan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(CN)CC1=C(C)C=C(C)C=C1C GVLZVUHGZRIELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100035861 Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Human genes 0.000 description 4
- 101000802744 Homo sapiens Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Proteins 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UNRGEIXQCZHICP-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3,5-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=C(CCl)C(C)=C1 UNRGEIXQCZHICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- GPMHZLTZLKQGRZ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylphosphorylmethyl)heptan-1-amine Chemical compound CP(=O)(C)CC(CN)CCCCC GPMHZLTZLKQGRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMJQUHZJDDSENQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4,6-trimethylphenyl)methyl]heptan-1-amine Chemical compound CCCCCC(CN)CC1=C(C)C=C(C)C=C1C WMJQUHZJDDSENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJABTUQURVLMLF-UHFFFAOYSA-N n-heptan-2-yl-n-[(2,4,6-trimethylphenyl)methyl]acetamide Chemical compound CCCCCC(C)N(C(C)=O)CC1=C(C)C=C(C)C=C1C AJABTUQURVLMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WELJYWXFTXSTBL-UHFFFAOYSA-N (2,3,5,6-tetramethylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC(C)=C(C)C(CN)=C1C WELJYWXFTXSTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGSRAILDFBJNQI-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-trimethylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC(C)=C(CN)C(C)=C1 DGSRAILDFBJNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVLNNQMURDGPM-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl VLVLNNQMURDGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYASZMZIBFFNZ-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Br NOYASZMZIBFFNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUYJXERPRICYRX-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(Br)=C1 SUYJXERPRICYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJFPYGGTDAYECS-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(Cl)=C1 BJFPYGGTDAYECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRMASLIGIOYYHM-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butyl-2,6-dimethylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CN KRMASLIGIOYYHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBOBESSDSGODDD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl LBOBESSDSGODDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTPCYOUHSDFLR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropoxy)hexane Chemical compound CCCCCCOCCCCl JDTPCYOUHSDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDKGXKYEWBGQCG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Br)=C1 UDKGXKYEWBGQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1 DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYVDATWIUMMRMU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)OCCCCl OYVDATWIUMMRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDNXHBCUGQRYKL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(5-chloropentan-2-yloxy)pentane Chemical compound ClCCCC(C)OC(C)CCCCl XDNXHBCUGQRYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKRJOOWAUJXJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methylpentane Chemical compound CC(C)CCCCl QUKRJOOWAUJXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical class CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOHUHSDPKVDSGC-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,3,5,6-tetramethylphenyl)methyl]heptan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(CN)CC1=C(C)C(C)=CC(C)=C1C HOHUHSDPKVDSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVRFSQYSWZBBA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2,4,6-trimethylphenyl)propyl]heptan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(CN)C(CC)C1=C(C)C=C(C)C=C1C UJVRFSQYSWZBBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- HLAUCEOFCOXKNF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoheptane Chemical compound CCCCCC(C)Br HLAUCEOFCOXKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPFZKJQZKBEPGQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methylpentane Chemical compound CCC(C)C(C)Cl JPFZKJQZKBEPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHRDZCFILBUNCW-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-6-methylheptane Chemical compound CC(C)CCCC(C)I DHRDZCFILBUNCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUCONKFAVHWGDH-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-1,2,4,5-tetramethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=C(C)C(CBr)=C1C IUCONKFAVHWGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAPPXGBBWAIGT-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1,2,4,5-tetramethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=C(C)C(CCl)=C1C UGAPPXGBBWAIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYBEXQHNURCGE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypropan-1-amine Chemical compound CCOCCCN SOYBEXQHNURCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGJTXNNXLHFSE-UHFFFAOYSA-N 3-hexoxypropan-1-amine Chemical compound CCCCCCOCCCN NWGJTXNNXLHFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFAGOADKDXXTSV-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentan-2-amine Chemical class CCC(C)C(C)N ZFAGOADKDXXTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYUNSUGCNKWSO-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yloxypropan-1-amine Chemical compound CC(C)OCCCN VHYUNSUGCNKWSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNBMPKNTYKDYCG-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-2-amine Chemical class CC(C)CC(C)N UNBMPKNTYKDYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZRGLPAXIYOWIG-HZPUXBNGSA-N 4-nitrobenzylamine Chemical compound CC(C)C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O OZRGLPAXIYOWIG-HZPUXBNGSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZCBXLKODYZSDJ-UHFFFAOYSA-N 5-methylhexan-2-amine Chemical class CC(C)CCC(C)N IZCBXLKODYZSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAVHYHFIYCSHKH-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-methylheptan-3-ol Chemical class CCC(C)(O)CCC(C)N ZAVHYHFIYCSHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKYHYDNWIROAPW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-methylheptan-3-ol Chemical compound CCC(C)(O)CCC(C)Cl IKYHYDNWIROAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYWQNJOTURPYHW-UHFFFAOYSA-N 7-methyloctan-2-amine Chemical compound CC(C)CCCCC(C)N IYWQNJOTURPYHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJFSDUVXOWPCDV-UHFFFAOYSA-N CCCC(CCCCl)OC(CCC)CCCCl Chemical compound CCCC(CCCCl)OC(CCC)CCCCl QJFSDUVXOWPCDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PNQWLWGPABGBGO-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)C(C(N)CC1=C(C=C(C=C1C)C)C)CCCCC Chemical compound Cl.C(C)C(C(N)CC1=C(C=C(C=C1C)C)C)CCCCC PNQWLWGPABGBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- VACOMSNNWGXHSF-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethylphosphoryl)methane Chemical compound CP(C)(=O)CCl VACOMSNNWGXHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQANMCFSNPBYCQ-UHFFFAOYSA-N decan-2-amine Chemical compound CCCCCCCCC(C)N MQANMCFSNPBYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGYBXHAQAKSSG-UHFFFAOYSA-N iproheptine Chemical compound CC(C)CCCC(C)NC(C)C NKGYBXHAQAKSSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N isobutyl chloride Chemical compound CC(C)CCl QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YAHRDLICUYEDAU-UHFFFAOYSA-N methylhexaneamine Chemical class CCC(C)CC(C)N YAHRDLICUYEDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- ISPPHJQCJFEUGK-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclohexylethyl)hexan-1-amine Chemical compound CCCCCCNCCC1CCCCC1 ISPPHJQCJFEUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQPKCBUXMZDHSH-UHFFFAOYSA-N n-[(2,3,5,6-tetramethylphenyl)methyl]heptan-2-amine Chemical compound CCCCCC(C)NCC1=C(C)C(C)=CC(C)=C1C FQPKCBUXMZDHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGXSMTDUGAXVLL-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chlorophenyl)methyl]butan-1-amine Chemical compound CCCCNCC1=CC=C(Cl)C=C1 GGXSMTDUGAXVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQMLHYWDISRJF-UHFFFAOYSA-N n-heptan-2-yl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)methanimine Chemical compound CCCCCC(C)N=CC1=C(C)C=C(C)C=C1C GWQMLHYWDISRJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGWFQRDYRSCOCO-UHFFFAOYSA-N n-methylheptan-2-amine Chemical compound CCCCCC(C)NC BGWFQRDYRSCOCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRHFCVZHOXLLNL-UHFFFAOYSA-N n-propylheptan-2-amine Chemical compound CCCCCC(C)NCCC NRHFCVZHOXLLNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- ALXIFCUEJWCQQL-UHFFFAOYSA-N nonan-2-amine Chemical compound CCCCCCCC(C)N ALXIFCUEJWCQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N octan-3-amine Chemical compound CCCCCC(N)CC JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNIVIMYXGGFTAK-UHFFFAOYSA-N octodrine Chemical class CC(C)CCCC(C)N QNIVIMYXGGFTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-amine Chemical class CCC(N)CC PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
- C07F9/5304—Acyclic saturated phosphine oxides or thioxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
14685 1 i
Substituerede hexylaminer, såsom 2-isopropyl-amino-6-methylheptan og N-2-cyclohexylethyl-hexylamin, er i form af hydrochloridet allerede anvendt som lægemiddel med antihistaminsk og vasodilaterende virkning. Fra Chemical Abstract 1967, vol. 67, 116678q;· er det kendt at fremstille arylsubstituerede benzyl-butyl-aminer. Der er ikke anført nogen fysiologisk virkning for disse forbindelser. Fra Chemical Abstract 1965, vol. 62, 16806d> kendes tillige N-butyl-p-chlorbenzyl-amin med anthelmintisk virkning og fra US-patentskrift nr. 3.406.024 kendes desuden sekundære og tertiære aralkyl-alkylaminer med herbicid virkning.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzylaminer med formlen R1-CH0-N-R2 (I)
2 I
1 3 RJ
eller deres syreadditionssalte af én- eller flerbasiske, fysiologisk acceptable syrer, hvor R1 betyder en substitueret phenyIgruppe, der som substituenter har 2-4 ens eller forskellige alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, sammen dog højst 6 carbonatomer, hvor en eventuel i p-stilling forekommende alkylsubstituent er adskilt fra en anden alkylgruppe med mindst ét ringcarbonatom, eller som substituenter har et fluoratom eller en nitrogruppe i p-stilling eller 1 eller 2 chlor- eller bromatomer, idet to tilstedeværende chlor- eller bromatomer sidder i o-stilling, hvor p- og o-stillingen er i forhold til den substituerede amino-methylengruppe, 2 R betyder en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 4-10 carbonatomer, dog med mindst 4 carbonatomer i en kæde, hvor kæden kan være uafbrudt eller afbrudt med et etheroxygenatom og/eller kan 2 være substitueret med en hydroxylgruppe, idet R ikke kan være n-butyl, og hvor 2 146851 a) eventuelle forgreninger i β-stilling til N-atomet kun kan forekomme sammen med mindst én anden forgrening, b) alkylkæden højst har to forgreninger, c) en forgrening i α-stilling til N-atomet altid er methyl, og 3 R betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, som kan være substitueret med en dialkylphosphinylgruppe med formlen R4 -p/ l\ 5 0 R3 4 5 hvori R og R hver for sig betyder en alkylgruppe med tilsammen 2-6 carbonatomer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) omsætter A) halogen- eller alkyl- eller arylsulfonyloxyfor-bindelser og B) aminer, hvor komponent A) har formlen r1-ch2-x (II) og komponent B) har formlen H-N-R2 (III) i3 eller komponent A) har formlen X-R2 (IV) og komponent B) har formlen - R1-CH0-NH (V) l3
RJ
eller komponent A) har formlen X-R3 (VI) og komponent B) har formlen 3 145951 R1-CH0-N-R2 (VII)
2 I
H
12 3 hvor R , R og R har samme betydninger som ovenfor, og X betyder en halogen-, alkylsulfonyloxy- eller arylsulfonyloxygruppe, eller b) reducerer syreamider med formlerne R1-C-N-R2 (X), R1-CHp-N - C-R6 (XI), R1-CH0-N-R2 (XII) I l3 l3 li [ 7 OR RO 0=C-R7 eller R^-C-N - R2 (XIII) li l3
S RJ
12 3 6 hvor R , R og R har samme betydninger som ovenfor, og R har 2 samme betydning som R , men som dog indeholder et carbonatom 2 7 mindre end R , R er en alkylgruppe med højst 3 carbonatomer, som kan være substitueret med en dialkylphosphinylgruppe med formlen <' 1%5
o R
4 5 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller c) reducerer en azomethinforbindelse med formlen R1-CH=N-R2 (VIII) eller med formlen R1-CH2-N=R8 (IX) 12 8 hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R betyder en alkylidengruppe, der har 1 hydrogenatom mindre end R , men i 2 øvrigt samme betydning som R , hvorefter de ifølge a), b) eller c) fremstillede forbindelser isoleres som sådanne eller omsættes med fysiologisk acceptable syrer til syreadditionssalte.
4 146851
Ved den omhandlede fremgangsmåde og de derved fremstillede, terapeutisk virksomme aminer er grundlaget for substituerede aminer til terapeutiske formål blevet udvidet.
I de omhandlede forbindelser er R^ hensigtsmæssigt en phenylgruppe, der er substitueret med 3 alkylgrupper i o-, o-, p-stilling.
2
Gruppen R er fordelagtigt en substitueret alkylgruppe med 5-8 car- bonatomer, fortrinsvis indtil 7 carbonatomer, hvilken ikke er afbrudt o af oxygenatomer. Denne alkylgruppe R kan også omfatte en methyl-gruppe i nabostilling til nitrogenatomet.
2 Særlig egnede er sådanne forbindelser, hvor R betyder en ren, men dog forgrenet alkylgruppe med højst to forgreninger, og hvori alkylsubstituenterne er nabostillede eller er adskilte fra hinanden med 1, 3, 4 eller 5 andre carbonatomer i hovedkæden. Særdeles godt 2 egnede er endvidere forbindelser, hvori R betyder en uforgrenet alkylkæde med 5, 6 eller 8-10 carbonatomer, hvilken er afbrudt af et etheroxygenatom. Også de forbindelser, hvori R betyder en forgrenet alkylgruppe, der er afbrudt af et etheroxygenatom, har gode egenskaber.
De omhandlede benzylaminer er hidtil ukendte forbindelser, der kan anvendes til terapeutiske formål, som sådanne eller hensigtsmæssigt i form af syreadditionssalte af fysiologisk acceptable syrer. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har kartoniserende, kapillartætnende og/eller antiarytmisk virkning. Fysiologisk acceptable syrer er f.eks. mineralsyrer, såsom saltsyre, salpetersyre, phosphorsyre og svovlsyre, sulfonsyrer, såsom cyclo-hexylsulfaminsyre, og carboxylsyrer, såsom gluconsyrer, citronsyre, maleinsyre og adipinsyre.
Egnede udgangsforbindelser med formlen II er 2,4,6-trimethylbenzyl-chlorid, 2,3,5,6-tetramethylbenzylbromid, 4-tert.butyl-2,6-dimethyl-benzyliodid, 3-tert.butyl-6-methyl-benzylchlorid, 4-chlor-benzyl-chlorid, 3-chlor-benzylchlorid, 2-chlor-benzylchlorid, 2,6-dichlor-benzylchlorid, 3-brom-benzylchlorid, 2-brom-benzylchloridr 4-nitro-benzylchlorid, 2,4,6-trimethylbenzyltoluensulfonsyreester og 4-fluor-ben zy1chlorid.
5 146851
Egnede udgangsforbindelser med formlen IV er f.eks. 1-, 2- eller 3- chlor-, -brom- eller iod-pentan, -hexan, -heptan, -octan, -nonan, -decan, l-chlor-4-methyl-pentan, 2-chlor-3-methyl-pentan, 2-iod-6-methyl-heptan, 2-chlor-5-hydroxy-5-methyl-heptan, 3-chlor-propyl-ethylether, 3-chlor-propy1-butylether, 3-chlor-propyl-hexylether, 3?chlor-propyl-isopropylether og heptyl(2)-toluensulfonsyreester.
Som udgangsforbindelser med formlen VI kan f.eks. anvendes methyl-iodid, propylbromid, n- og iso-butyl-chlorid samt dimethylphosphin-yl-methylchlorid.
Egnede udgangsaminer med formlen III er f.eks. de forskellige 1-, 2- eller 3-aminopentaner, -aminohexaner, -aminoheptaner, -amino-octaner, -aminononaner og -aminodecaner, som n-forbindelserne eller følgende forgrenede forbindelser 1- eller 2-amino-4-methyl-pentaner, 2-amino-3-methyl-pentaner, 2-amino-5-methyl-hexaner, 2-amino-4-methyl-hexaner, 2-amino-6-methyl-heptaner, 2-amino-5-hydroxy-5-methy1-heptaner, 3-aminopropy1-ethy1-ether, 3-aminopropy1-hexyl-ether, 3-aminopropyl-isopropy1-ether, 2-methylamino-heptan, 2-propylamino-heptan, 2-dimethylphosphinylmethyl-aminoheptan, 2-amino-n-nonan, 2-amino-n-decan, 3-amino-n-octan og 2-amino-7-methyl-octan.
Som udgangsaminer med formlen V kan eksempelvis nævnes 2,4,6-tri-methyl-benzylamin, 2,3,5,6-tetramethyl-benzylamin, 4-tert.butyl- 2,6-dimethylbenzylamin, 3-tert.butyl-6-methylbenzylamin, 4-fluor-benzylamin, 4-chlorbenzylamin, 3-chlorbenzylamin, 2-chlorbenzyl-amin, 2,6-dichlorbenzylamin, 3-brombenzylamin, 2-brombenzylamin og 4- nitrobenzylamin, samt de tilsvarende, sekundære aminer, der er subsitueret ved nitrogenatomet, f.eks. med en methyl-, ethyl-, propyl-, dimethylphosphinylmethyl- eller dimethylphosphinyl-propyl-gruppe.
En udgangsamin med formlen VII er f.eks. 2-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-aminoheptan.
Når de nævnte aminer har mindst ét asymmetrisk carbonatom, kan de også anvendes i form af deres racemater eller deres optisk aktive isomere.
6 146851
Omsætningen ifølge varianten a) til c) kan hensigtsmæssigt udføres i opløsningsmidler. Ved varianten a) er opløsningsmidler, der er inaktive overfor reaktionsdeltagerne, hensigtsmæssigt alkoholer med 1-4 carbonatomer, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen og mesitylen, samt dimethylformamid. Fordelagtigt omsætter man i nærværelse af en syreacceptor, f.eks. en mindst ækvimolær mængde af et alkalimetalcarbonat eller en tertiær amin eller i nærværelse af et mindst ækvimolært overskud af en amin med formlen III, V eller VII. Sædvanligvis arbejder man, især ved fremgangsmåde a), ved temperaturer på mellem 50 og 160°C, fortrinsvis mellem 75 og 135°C. Anvender man dimethylformamid som opløsningsmiddel, er syreacceptor unødvendig, hvorimod en temperatur på 70 til 160°C for det meste er nødvendig.
Som alkalicarbonat-syreacceptor anvendes f.eks. natriumhydrogen-carbonat, natriumcarbonat eller kaliumcarbonat. Blandt de tertiære aminer er diisopropylamin, tributylamin, triethylamin, picolin og pyridin egnede. I tilfælde af omsætning af et benzylchlorid kan reaktionen fremmes ved tilsætning af lidt natriumiodid.
Til reduktionen af carboxylsyreamider med formlen X, XI eller XII omsættes på i og for sig kendt måde, f.eks. i tetrahydrofuran eller i en dialkylether, såsom diethylether, diisopropylether eller di-butylether, fortrinsvis ved det pågældende opløsningsmiddels kogepunkt, med egnede metalhydrider, såsom lithiumaluminiumhydrid, eller egnede borhydrider, såsom diboran. Sønderdelingen af det i første tilfælde (altså ved anvendelse af metalhydrider) ikke isolerede addukt kan udføres med eddikesyreethylester, vand eller mættet natriumsulfatopløsning.
Reduktionen af thiosyreamider med formlen XIII gennemføres på i og for sig kendt måde, ved at man behandler thiosyreamidet i et opløsningsmiddel, såsom dioxan, acetone eller en alkohol med 1-4 carbonatomer, eventuelt også blandinger deraf med vand, med Raney-nikkel eller reducerer elektrolytisk.
7 14685 1
Ved fremgangsmåde c) reduceres en azomethinforbindelse med formlen VIII eller IX. Der kan anvendes i og for sig kendte metoder til reduktiv alkylering (jfr. Organic Reactions, bd. IV, s. 174 ff). Til denne katalytiske hydrogentillejring foretrækkes som katalysatorer f.eks. platin, palladium, nikkel og cobalt. Man kan også gennemføre reduktioner med natrium eller natriumamalgam i alkohol eller med zink i eddikesyre eller elektrolytisk ved bly- eller kobberkatoden.
Stabiliteten af de omhandlede forbindelser, der sædvanligvis er krystallinske, muliggør fremstilling af lægemiddeltilberedninger til human- og veterinærmedicinen til oral, parenteral, rektal og udvortes applikation. Fremstillingen af disse tilberedninger kan udføres efter sædvanlig praksis under tilblanding af passende og acceptable fast eller flydende hjælpe- eller bærestoffer, såsom stivelse, mælkesukker, cellulosederivater, stearinsyre eller dens salte, opløsningsmidler, opløsningsfremmende stoffer, stikpillemasse, chlorider, phosphater og carbonater, f.eks. natriumcarbonat, og bearbejdning på i og for sig kendt måde til pulvere, tabletter, dragéer, kapsler, opløsninger, pastaer eller suspensioner. Oralt, f.eks. som tabletter, dragéer eller pulvere, kan de anhandlede forbindelser eksempelvis indgives i en dosis på fra 25 til 50 mg 2 til 3 gange dagligt. Som injektion eller fortrinsvis som permanentinfu-sion kan man f.eks. anvende dem i en dosis på fra 10 til 20 mg pr. dag.
Farmakologiske forsøg viser, at de omhandlede forbindelser er kar-tonusregulerende substanser. Forbindelserne forøger venetonus uden at udløse spasmus, udvider blodkarrene, formindsker karrenes forøgede permeabilitet og besidder ikke antiødematisk og analgetisk virkning. Det nævnte virkningsspektrum samt den gode tålelighed indebærer, at de omhandlede substanser er særlig betydningsfulde som karaktive midler, der er de hidtil kendte standardpræparater overlegne.
Eksempel 1 2-(2,3,5,6-Tetramethyl-benzyl)-aminoheptan-hydrochlorid (se formelblad forbindelse nr. 1).
8 US851 36,5 g (0,2 mol) 2,3,5,6-tetramethyl-benzylchlorid omsættes i 2 timer med 46,0 g (0,4 mol) 2-aminoheptan i 100 ml kogende benzen. Derefter fjernes opløsningsmidlet under vakuum. Til frigørelse af basen sætter man derpå en opløsning af 8 g (0,2 mol) natriumhydroxid i methanol til remanensen. Reaktionsproduktet befries for udfældet natriumchlorid ved sugefiltrering og for 2-aminoheptan ved vakuumdestillation. Til overføring af det tilbageblevne 2-(2,3,5,6-tetra-methyl-benzyl)-aminoheptan i det ønskede hydrochlorid behandler man med etherisk saltsyre og omkrystalliserer fra methanol/eddike-syreethylester. Smeltepunktet af hydrochloridet er 155°C. Udbyttet: 55,4 g (93% af det teoretiske).
Eksempel 2 2-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-aminoheptan-hydrochlorid (se formelblad forbindelse nr. 2).
Til en opløsning af 168,7 g (1 mol) 2,4,6-trimethylbenzylchlorid i 250 ml toluen sættes en opløsning af 230,4 g (2 mol) 2-aminohep-tan i 250 ml toluen, og reaktionsblandingen holdes under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afdampning af toluenet under vakuum blandes inddampningsremanensen godt med en opløsning af 50 g natriumhydroxid i 500 ml vand, og den organiske fase udrystes med methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes under vakuum. Ved vakuumfraktionering af inddampningsremanensen fås foruden de 115 g 2-aminoheptan 236 g (95,5% af det teoretiske) 2-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-aminoheptan med kogepunkt 175-178°C/12 mm Hg. Ved behandling af basen med etherisk saltsyre får man det ønskede 2-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-aminoheptan-hydrochlorid, hvis krystaller efter omkrystallisation fra methylen-chlorid/ether (1:1) har smeltepunktet 167°C. Ved omsætningen kan 1 mol 2-aminoheptan erstattes med 1 mol af en inaktiv tertiær base, såsom triethylamin, tributylamin eller diisopropylamin.
Forløbet og afslutningen af omsætningen kan følges tyndtlagskroma-tografisk:
Sorptionsmiddel: Kiselgel (fær<3-i-9e plader fra E. Merck, Darm- stadt)
Plade: 5 x 20 cm 9 148851 Løbemiddel: I) chloroform-methanol-85%'s myresyre (85 +10+5 volumendele) II) chloroform-methano1 (90 + 10) Løbestrækning : 10 cm
Detektion: fluorescens-udslukning
Rf (ved rummæt- I 0,54 ning) II 0,68
Eksempel 3 (2-Dimethylphosphinylmethyl)-(2,4,6-trimethylbenzyl)-amino-heptan-hydrochlorid (se formelblad forbindelse nr. 30).
a) 12,4 g (0,05 mol) 2-(2,4,β-trimethyl-benzyl)-aminoheptan (eksempel 2) omsættes med 6,4 g (0,05 mol) chlormethyl-dimethyl-phos-phinoxid i en blanding af 100 ml toluen og 50 ml dimethylformamid i nærværelse af 7,5 g triethylamin ved en badtemperatur på 135°C, indtil kromatografisk kontrolleret reaktionsafslutning. Efter fra-skillelse af dannet triethylamin-hydrochlorid, overskydende triethylamin og opløsningsmiddel optages reaktionsproduktet i ethyl-acetat. Ved tilsætning af et lille overskud af en etherisk saltsyreopløsning fås (2-dimethylphosphinylmethyl)-(2,4,6-trimethylbenzyl) -amino-heptan-hydrochlorid i krystallinsk form.
Smeltepunkt: 123°C. Udbytte: 17,2 g (92% af det teoretiske).
b) 10,3 g (0,05 mol) 2-(dimethylphosphinylmethyl)-aminoheptan omsættes som under a) med 8,5 g (0,05 mol) 2,4,6-trimethylbenzyl-chlorid, og c) 12,0 g (0,05 mol) dimethylphosphinylmethyl-(2,4,6-trimethylbenzyl)-amin omsættes som under a) med 9,0 g (0,05 mol) 2-bromheptan.
De under a), b) og c) opnåede hydrochlorider er ens.
Eksempel 4 2-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-aminoheptan-hydrochlorid (se formelblad forbindelse nr. 2).
2,8 g (0,01 mol) thio-{2,4,6-trimethylbenzyl)-2-heptamid afsvovles ved reduktion i 100 ml 80%'s vandig ethanol med 3 g Raney-nikkel 10 1A6851 under kogning i 3 timer. Efter fjernelse af Raney-nikkelet og opløsningsmidlet fås en remanens af 2-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-aminohep-tan-base med kogepunkt 175-178°C/12 mm Hg. Ud fra denne fremstilles hydrochloridet i analogi med eksempel 2. Det er i alle fysiske egenskaber identisk med det i eksempel 2 beskrevne fremgangsmådeprodukt. Udbytte: 2,2 g (90% af det teoretiske).
Eksempel 5 2-(2,4,6-Trimethyl-benzyl)-aminoheptan-hydrochlorid (se formelblad forbindelse nr. 2).
24,5 g 2-(2,4,6-trimethylbenzylidenamino)-heptan opløses i ca.
200 ml methanol. Under omrystning tilsættes portionsvis 19,0 g natriumborhydrid. Man lader henstå i 16 timer, tilsætter ca. 200 ml vand og ekstraherer den udskilte olie med methylenchlorid. Der tørres over natriumsulfat og inddampes, og den tilbageværende olie opløses i ether. Efter tilsætning af etherisk saltsyre udfælder det ønskede slutprodukt, der omkrystalliseres fra methylenchlorid-ether. Smp. 167°C. Udbytte over 80%.
Eksempel 6 2-Ethyl-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-aminoheptan-hydrochlorid (se formelblad forbindelse nr. 32).
I en tæt tillukket trehalskolbe, der tilføres tørt nitrogen fra én studs, og hvor en vaskeflaske med acetone er tilsluttet ved en anden studs, suspenderes 1,7 g (0,045 mol) natriumborhydrid i 37 ml diethylenglycol-dimethylether under omrøring ved hjælp af en magnet-omrører, og der tilsættes 14,5 g (0,05 mol) N-acetyl-2-(2,4,6-tri-methyl-benzyl-amino)-heptan. Under opretholdelse af nitrogenatmosfæren tildryppes i løbet af en time 7,8 g (0,055 mol) bortrifluorid-etherat, ligeledes under omrøring ved stuetemperatur. I opstillingen omrøres yderligere en time. Derefter tilsættes under udelukkelse af luft 30 ml koncentreret saltsyre og 100 ml vand. Det eventuelt endnu i kolben eksisterende diboran ledes ved hjælp af nitrogen over i vaskekolben med acetone til sønderdeling. Reaktionsblandingen inddampes under vakuum, og remanensen behandles med ethanol. Man filtrerer de uorganiske salte under sugning, sætter et overskud af 20%'s natriumhydroxidopløsning til filtratet og ekstraherer den 146851 11 organiske fase med ether. Opløsningen tørres over natriumsulfat og inddampes til lille volumen, og der tilsættes et overskud af etherisk saltsyre. Efter kort tid udkrystalliserer det ønskede slutprodukt. Man suger fra og tørrer de farveløse krystaller hurtigt i højvakuum over diphosphorpentoxid. Ved inddampning af den etheri-ske opløsning kan der vindes yderligere mængder af 2-[ethyl-(2,4,6-trimethyl-benzyl)]-aminoheptan-hydrochlorid med smeltepunkt 119°C. Tyndtlagskromatografisk undersøgelse giver med løbemiddel I (se eksempel 2) Rf-værdien 0,45.
Omsætter man i stedet for N-acetyl-2-(2,4,6-trimethyl-benzylamino)-heptan med den ækvivalente mængde af den tilsvarende N-n-propion-ylforbindelsey får man ved i øvrigt samme arbejdsmåde 2-n-propyl-(2,4,6-trimethylbenzyl)-aminoheptan-svovlsyresalt (se formelblad forbindelse nr. 33) med smeltepunkt 105°C.
Farmakologiske prøvninger
Den terapeutiske effekt af de omhandlede substanser fremgår af de følgende forsøg.
1) Isolerede vene- og aortastrimler
Forsøgene foretages på isolerede vene- og aortastrimler fra kaniner efter en modificeret metode af Furchgott et al (J. Pharmacol. exp.
Ther. 108 (1953), s. 129). Resultaterne fremgår af tabel 1 og 2.
Kontraktion af venestrimlerne i adrenalin og af aortastrimler i “6 noradrenalin i en mængde på 10 g/ml lægges herved til grund som værdien 100.
2) Isoleret rotte-portåre
Forsøgene på rotte-portåre, et organ med egenrytmik, gennemføres under hensyntagen til metoden af Berti et al (Arch. int. Pharma-codyn. 184 (1970), s. 328). I tabel 3 angives tonusforøgelsen i mg i afhængighed af adrenalinkoncentrationen. Til sammenligning er anført værdien for den kendte substans heptaminol (6-amino-2-meth-ylheptan-2-ol).
12 146851 3) Gennemstrømningsændring i Isoleret kaninøre
Forsøgene gennemføres ifølge Krakow-Pissemski (Pflugers Archiv 151 (1913), s. 583 og 156, (1914), s. 426). I tabel 4a er sammenfattet de fundne værdier for den karindsnævrende virkning i Ringer-opløsning og i tabel 4b for den karudvidende virkning i Ringer-norfene-frin-opløsning i afhængighed af koncentrationen af de pågældende opløsninger. Til sammenligning er angivet den fundne værdi for det kendte præparat aescinnatrium.
4) Relativ coronargennemstrømningsændring i isolerede mafsvine- hjerter ifølge Langendorff___
De ifølge denne kendte metode (Pflugers Archiv 61 (1895), s. 219) fundne værdier i forhold til resultaterne med det kendte heptaminol er til sammenligning sammenfattet i tabel 5.
5) Histamin-Quaddel-test
Halpern-testen (Presse medicale 65 (1949), s. 949) modificeres, og den kapillarpermeabilitetshæmmende virkning af de omhandlede forbindelser prøves. Blåfarvningen ved 2 intracutane histamininjektionssteder pr. dyr, fremkaldt ved i.v. indgivelse af trypan-blåt (2 minutter før histaminet), bedømmes efter følgende bedømmelsesskala.
Ingen blåfarvning 0
Antydning af blåfarvning 2 Tydelig blåfarvning 4
Stærk blåfarvning 6
Den ovennævnte bedømmelse fås ud fra summen af de to injektionssteder.
Prøvesubstanserne indgives i.p. 30 minutter før histamin-injektionen. Tabel 6 viser resultaterne i sammenligning med de med aescin-natrium opnåede resultater. Sammenligningssubstansen aescin-natrium indgives på grund af dens optimale effekt 16 timer før injektionen, til opnåelse af sammenlignelige resultater.
146851 13 6) Toksicitet på mus
Toksiciteten overfor mus bestemmes ifølge Litchfield og Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Ther. 97 (1949), s. 399). Til sammenligning dermed tilvejebringes værdien for det kendte aescin. Resultaterne fremgår af tabel 7. En tilsvarende prøvning med 0,1%'s opløsning for vene- og øjetålelighed på .kaniner fører til lignende resultater.
7) Hæmning af carrageenin-poteødem
Ved denne test påvises den betændelseshæmmende og antiødemiske virkning på carrageenin- og serotonin-poteødem på rotter ifølge Siegmund et aL (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 95 (1957), s. 729). Værdierne er angivet i procent af værdierne opnået ved blindebehandlede kontrolforsøg. Herved prøves den antiphlogistiske virkning af de omhandlede substanser. Resultaterne er vist i tabel 8.
8) Writhing-test
Ved denne prøvning (se Winter et al. Proc. Soc. exp. Biol. Med 111 (1962), s. 544) iagttages hæmningen af kredsbevægelser hos mus for at konstatere eventuelle analgetiske virkninger af de omhandlede forbindelser. Resultaterne er sammenfattet i tabel 9.
9) Hot-plate-test
Denne test gennemføres efter Chen og Beckman (se Science 113 (1951), s. 631) på mus.
50 mg/kg af forbindelse nr. 2, der indgives per os, forlænger dyrenes reaktionstid med 70%. Til sammenligning konstateres for sammenligningssubstansen aminophenazon en nødvendig mængde på 84 mg/kg for den 50% effektive dosis (EDj.q).
14 146851 £ θ’ 3 β •Η ·Η Μ s Ρ Επ β ·ρ η m d Η Η Η I β β 0) Η S Ο S οι ίο β 01 <1 ~ ο σι m η *-» g tr β β -Η -Η οο ο Μ β οι cm -Ρ θ' β ·Η β Η Ο I β ο ρ* οο σι ο β Ο) CM Η CM Η Π ·Η g ο g ^ ρ ω β + β β w ρ ό ο Η << ^ β CM VO g rH *Η £ β -Ρ CM -Ρ 00 Ρ* ιΡ ρ cm ρ< οο m οι Η +1 Μ ιΡ β i—I 01 β +> β β — Λ Ρ Λ β + β ο Ο 00 β β Ρ< 00 g) β CM Η Επ > Η Η β β τ) ro β ^ LT) β η ρ< Ρ ο) Η Ρ rp rp β β rp rp rp Ο ο ο Μ CM L0 Μ CM Ο ·Η Η Ο! Η Η rp CM Ό β β + Or Ο σ« ιο ιο Ο ιΡ Η Ρ ft
-31 ΙΟ ΙΟ *Ρ Ρ1 CM
Η CM
-Ρ 01 m οο -©. η σι
lp rp I I
ft Ο CM in Ό CM CM Ο Η ιΡ n w . rp -τη- § -ri- P / -P u
G U1 G
/ Λ / β / β <D / - οι ρ* ω οι Η / I β rP / β / in o > β / 'd / I rp Ό. ro
G o p G
H / Η X Pj -ri / Æ/rPinP* A r-i P*
U g I X I lo P/ g I
0/ X o o ·. --s 0/ X O
ft/ crj rp Π rp rp + ft/ θ’) H
Tabel 3 146851 15
Isoleret rotte-portåre
Forbindelse nr. 2 22 27 28 Heptaminol gl/inl ~ ———____(sammenligning) 10"6 +65 - 9 +21 + 9 10"5 +106 +225 +19 +57 + 9 10~4 +185 +271 +250 +84 +47 16 146851 i i?
t I
(C & lO ro CM ° 'Τ' f d , ? T t .g s OT 1
. a* I
β ‘g ,-i o o cm h r~ Μ Μ ΐ ? ?
M
•Η σι t" b. O Γ" 10 ^ co + +
tU
Ό S ro o .-i σ
0) cn . 7 H
M 11 + > 83 oo Γ" C om ro "5* 1 " ? G ^ CM ·Η H 01 + + i U § S ίο n- ro oo ω λ cm cm in S-i + + + £
S in ro h ro ro Γ' P
3 n ro ro m ti) g- + + + + H ra C + r1 •μ4 -Η k* C ro i—i ^ m
• /Η CM i—i CM -P
π <0 —I— I —I— ¢) <U ,Χ -I- l + £ Λ r-j
(li +) CM CM CN) O -H
^ 0, CM , T £ 0) & Ό O O β cm^ohh
β cm -Η H ro ro O
β C + + + H g id Si + -g i1 & 6 w ^ in H (3
<U H & -P
11 -S 1 P t 5 a a * »H s a 1 g «· g e h -o & S rt s s: 'g i M + + m 83 ω S o £ ^ & i S % g -η δ, + g>
G 05 θ' G
β ^ O CO O -H ^ O M’H G
c cn K is· o ro & s g + — + + h + vj
Hg tr Ή •Pro ,¾ oo firoro in oo 0}
ω P -H , ·>? o ro S
S -g § + + qj + i 2 Ή + m
G CM Q) O O O -H ro H ro CM
β Ό > ro Γ' h ra
s—,8 é + + + * I
s T7i I 1 +> / J -rj g (βω/'3 > s
Jim S Ό ω « Η / ·Η G θ' 53 ω / ιο m ιο m (¾ 'd / p i i p i i p S/ie o o ro o o ω
•G I & i—ii—I ^ r-ii—i Q
Λ Η ιο in "M* r~io m , M' ρ/S i xi xi ii xi X I -ΤΟ/ \ —' o o o —. o o o o + fe/ tr iC pH ro r-i ro *—i Xi H r-i ro r-i ro h + U6851 17 1 g cj
•S I 1 -S 00 S
u h i £ i i ω +i ία & SSA;d i gi '3 o o o §> Ή
j_j Hi «HH
0 O 00 ri 1Ί h co in h ro
Ci H CM CM
Q) + + + S1 σι N ri
C CM in H
id + H
e + ^ oo σι to
, CM CM H CM
ί-Ι H CN] tu + + +
•P
Tj to co t~~ S " ? ¥ ,Π cm ro σι -t-1 m cm to o m C rrI (1) -r^ •S + + +> g g1
> H CM CO - H H
M CM CM CM I 4 C
3 + + ·8 31 -i m gen in o - “ gH V V ti i S " n
(U \ \ ti il E
° f! * § S i HM ++ Η α S 3 tu <U t" m oo o i Λ Η H 00 to -2 1 to m η H fo H *
Sra + + eh C « M
'H to m H ’d h m to g „ Η + + td σι ro Γ' +3 cm * *·
en in ι-l (0 to H
g H CM H .H
•H \ \ W oo σι
Sh oo m cm *·
ro tp 00 CM
s + + ffl o co r~ to σ> “ H ep CM * _}
tJi + CO H
Η en r*
2 IO CM 00 tD 00 CM
0 HH (Μ V T
S + + HH
©.
u oo o co o< Π in H oo in * ·*
m qj ? N -1 H
6 tu H to m
CO1 CO Γ' CM CM to CO
5 H CM -i
g + + + CM H
Si ti n θ’ en o o· Hr- (rt H H CO “ - g + + + en h
P CM [" CM O
S-ι h r·* cm co in in 0 Ή ·* *
U + + + rj CM
> o*H cm tn o* to r-· en ri HH - ^ ---
+),-1 II -- CO CO CM HH
td \ \ /
Jj CO o /
s-7 ΐ 3 A
bf b h Ια ω / !q m $ h co o in o o r4 · / OOO ^ H ·/ S. - - - ' 0 <U M/ tn H to o Pjy/S’OOHCMtoq
PutiS/^ h (¾ ό σ S H
II
18 146851
jrt I CN O O CN O
fiH CN O O “· rH CN J· O (N
I £ * H CN rp co ΓΟΗΓΟ
c m ro ro III I , I
•Hg lll n< Ν' n< I
Q g «ςρ ^ ·>» ro ·* ro 03¾ ·» ιΠ fO rH LH r—{ i—! LO i—!
^ S H H
O
^ H
Η I
O
in o o in o
CN in H
CO I CN I
H O O
o m H o o o
in rH
CN N> I
tn CN I CN o Z> H O in <7 o \ rH o !ji in g o ro cn ϋ m cn i
CN O
“ H O S
1 s w cn in
«, O CN I
"tn in
o CN CN
m σι l H o o o
H S Η H 3 H
¢)0 o 01 i ro o rQ o lo in
(0 4·) rH
* ® 00 J, § ti CN O rH m
H CN I o CN
O o ro i •h o in o cn in o
S CN O H
-5 r'· l in O o σι cn
E-l O rH 1 O
H O O
o σι h
O rH CN I
Ν' O o H o in
Ν’ - I O
CN O 00 rH
H UO H I o o 9
in H
O 00 I
O O CN O
oo i—i c~~ m m
ro -I Η I
o o in _ H in cn o in o cn o r-* o l o CN *· lO rH C'· O Ν'
rH N* O Η I CN O CN
Η Η Ν' O H
η σι in o o o o
O O H
h m H vo i
Η I Hl CN O
o o in in in ® Is i /. é i
“ |° 0) G g) S
Q] Jj ΙΩ IO 03/Q
»J · · · rH /·Η · * * rH ι·Η · · · Ή g >θιθω/·Ρ > a o ω +j > a o •*H -H Ti Ή ft d Lid -Η -H (¼ q / k -H -H Ot -P ili lli fe Gj <3 g s/^g fe/ # g 146851 19
Tabel 8 Hæmning af carrageenin-poteødem (%) 3 h p.a. (antiphlog. virkning)
Forbindelse 2 3 4 7 13 26 31 .nr.
mg/kgpTS':—_ 25 53 53 63 52 71 17 100 46 11 14 59 39 200 · 26
Tabel 9 Hæmning af kredsløbsbevægelser %
Forbindelse 2 7 8 25 26 .nr, mg/kg —______ 40 32 46 50 53 15 46 45 63 51 67 100 80 77 20 146851
Diskussion af resultaterne
Ifølge tabel 1 og 2 har de omhandlede forbindelser, især forbindelse 26 i tabel 1 og forbindelse 27 i tabel 2, stærkere vasotoniserende virkninger end sammenligningspræparatet aescin-natrium.
Resultaterne i tabel 3 stemmer overens med konstateringerne i de foregående tabeller. På den isolerede portåre udviser de omhandlede substanser, især forbindelserne 2 og 22, en tydeligt stærkere tonusstigning end sammenligningssubstansen heptaminol.
Særlig gunstige resultater i sammenligning med aescin-natrium er effekten på perfunderet kaninøre, jfr. tabel 4. Således udviser de omhandlede forbindelser ikke karspasmer ifølge tabel 4a. Aescin-natrium udløser derimod allerede ved 10 ^ g/ml karstenoser, indtil næsten fuldstændig blokering (se tabel 4a).
På organer med toniserede kar udvider de omhandlede forbindelser karrene afhængigt af koncentrationen - både på kaninører, der er perfunderet med Ringer-norfenefrin-opløsning (se tabel 4b), og på marsvinehjerter, der er perfunderet (se tabel 5). I modsætning dertil forstærker sammenligningssubstansen heptaminol Ringer-norfene-frin-indsnævringen på kaninører (se tabel 4b), men har ingen virkning på mårsvinehjerter (se tabel 5). Sammenligningssubstansen aescin-natrium har ingen virkning på toniserede kaninører (se tabel 4b) og udviser coronarkarindsnævrende effekt på marsvinehjerter.
Som histamin-Quaddel-testen viser i tabel 6, forårsager de her sammenstillede forbindelser en tydeligt bedre hæmning af den af histamin betingede kapillarpermeabilitetsforøgelse end aescin-natrium.
Toksiciteten af de omhandlede substanser på mus (se tabel 7) er tydeligt gunstigere end for aescin-natrium. Analoge resultater viser også forsøg med kaniner.
Eventuelle betændelseshæmmende og antiødemiske virkninger af de omhandlede substanser viser sig ved forsøg med carrageenin- og sero-tonin-poteødemer. Den heri, især ved tabel 8, påviste effekt samt de konstaterede analgetiske virkninger af substanserne ved Writhing-test (se tabel 9) og Hot-plate-testen viser, at virkningsspektret for de 21 146851 omhandlede substanser, især sådanne med karudvidende virkning, kan tillægges særlig betydning.
22 146851
Formelovers igt R"^-CH--N-R2 R1-CH0-X HN-R2
2 I 2 I
13 3
R R
(I) (II) (III) X-R2 R1-CH0-NH X-R3
2 I
R3 (IV) (V) (VI) R1-CH0-N-R2 R1-CH=N-R2 R1-CH0-N=R8 2 I 2
H
(VII) (VIII) (IX) R1-C-N-R2 R1-CH0-N-C-R6 R1-CH0-N-R2
« l3 2 l3| 2 I
0 RJ RJJ! C=0
° I
1 7 R
(X) (XI) (XII) R1-C-N-R2
H L
S R·3 (XIII) 23 146851
Formelblad
Forb. Formel Smp. Fremstillet nr. °C ifølge __eksempel H-jC CH0 CH- 3 y ^ 3 j 3 1 /^\-CH2-NH-CH-(CH2)4~CH3 . HCl 155 1 h3c^ ^"ch3 .CH, CH, r-S ) 2 H3C~C \-CH2-NH-CH-(CH2)4~CH3 . HCl 167 2,4,5 CH3 racemat CH, CH_ 3 | 3 3 H3C-^A-CH2-NH-CH-(CH2)4~CH3 . HCl 163 1 CH3 højredrejende CH_ CH_ r-S 3 I 3 4 Η3°-·Τ \-CH2-NH-CH-(CH2)4-CH3 . HCl 161 1 CH3 venstredrejende CH-, CH_. CH,
I I
5 H3C-C-A \-CH2-NH-CH-(CH2)4-CH3 . HCl 165 2 L3X<ch3 .CH., CH,
r-S I
6 CH X >-CH2-NH-CH-(CH2)4-CH3 . HCl 130 2 |_3>/ H3C-C-CH3 CH, I 3 7 -0"CH2-NH-CH-(CH2)4-CH3 · HCl 144 1 — 8 Cl-/r\-CH2“NH-CH-(CH2)4-CH3 . HCl 193 1 højredrejende 24 146851
Forb. Formel Smp. Fremstillet nr. °C ifølge ek- _sempel_ ch3 9 /”\-CH2-NH-CH-(CH2)4-CH3 . HC1 89 1 ^-C1
Cl CH3 10 \-CH2-NH-CH-(CH2) 4“CH3 . HC1 121 1 ^C1 CH_
Pl 3 -CH2-NH-CH-(CH2)4-CH3 . HCl 150 1
Br CH_ ._. | 3 12 ^A-CH2-NH-CH-(CH2)4-CH3 . HCl 75 2 ^"Br CH_ /ΓΑ 1 13 °2N-( Vch2-NH-CH-(CH2)4-CH3 . HCl 89 2 ch3 14 H3C-/~\-CH2-NH-(CH2) 4"CH3 . HCl 140 1 ^ch3 ch3 15 H3C-/~\-CH2-NH-(CH2)5-CH3 . HCl 135 1 "<CH3 /°>3 16 H3C-/"A-CH2-NH-(CH2)6-CH3 . HCl 135 1 ^V'CH3 25 146851
Forb. Formel Smp. Fremstillet nr. °C ifølge _eksempel Λ 17 H3C-/~V>-CH2-NH-(CH2)7-CH3 . HC1 123 1 cb3 18 H3C-/~\-CH2-NH-(CH2)8-CH3 . HC1 120 2 N:h3 ^/CH3 /CH3 19 H3C-/~^-CH2-NH-(CH2)3-CH . HC1 174 2 ^CH, CH3 CH3 20 H3C-/—\-CH2-NH-(CH2)3-0-CH3 . HCl 155 2 >:h3 ch3 21 H3C-/_A-CH2-NH-(CH2)3-0-CH2-CH3 . HCl 100 2 >h3 ch3 22 H3C-/_\-CH2-NH-(CH2)3“0-(CH2)5“CH3 .HCl 134 2 __ /CH3 ch3 23 H-jC- ft \-CH0-NH-(CH„) _-0-CiH . HCl 140 1
3 W 2 2 3 \CH
ΐΗ3 CIi3 ,CH- CH- iS 3 i3 24 H3C-^A-CH2-NH-CH-CH2-CH2-CH3 . HCl 178 2 ^ch3 26 146851
Forb. Formel Smp. Fremstillet nr. °C ifølge _eksempel CH- CH- Kp.
r-/ 3 | 3 102°c/ 25 H3C-<f \-CH2-NH-CH-(CH2)3-CH3 0,1 mm 2 ch3 .CH- CH- 26 H3C \ \-CH2-NH-CH-(CH2)5-CH3 . HC1 142 2 "''CHj CH_ CH- CH- 3 I 3 I 3 27 H3C“<; \“CH2“NH“CH - CH - CH2-CH3 . HC1 185 2 \ch3 ^ch3 .CH- CH-, CH- r~<^ 3 1 3 1 3 29 H3C-/^A-CH2-NH-CH-(CH2)3-CH-CH3 . HC1 178 2 ^-ch3_ 3 Γ3 30 - H3C-A \"CH2-N-CH-(CH2)4-CH3 . HC1 123 4 ^CH, CH,
J CH--BT
2 f^H3
o J
.CH- CH- CH_ g-/ I I 3 31 H3C“\ ^>-CH2-NH-CH-(CH2)3-C - CH3 oh . ^~~^-NH-S03~H 154 1
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzylaminer med formlen R1-CH,-N-R2 (I) l3 eller deres syreadditionssalte af én- eller flerbasiske, fysiologisk acceptable syrer, hvor R^· betyder en substitueret phenylgruppe, der som substituenter har 2-4 ens eller forskellige alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, sammen dog højst 6 carbonatomer, hvor en eventuel i p-stilling forekommende alkylsubstituent er adskilt fra en anden alkylgruppe med mindst ét ringcarbonatom, eller som substituenter har et fluoratom eller en nitrogruppe i p-stilling eller 1 eller 2 chlor- eller bromatomer, idet to tilstedeværende chlor- eller bromatomer sidder i o-stilling, hvor p- og o-stillingen er i forhold til den substituerede amino-methylengruppe, 2 R betyder en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 4-10 carbon- atcmer, dog med mindst 4 carbonataner i en kæde, hvor kæden kan være uafbrudt eller afbrudt med et etheroxygenatan og/eller kan være substitueret med en hydroxylgruppe, 2 idet R ikke kan være n-butyl, og hvor a) eventuelle forgreninger i β-stilling til N-atomet kun kan fore- 146851 komme sammen med mindst én anden forgrening, b) alkylkæden højst har to forgreninger, c) en forgrening i α-stilling til N-atomet altid er methyl, og 3 R betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbon-atomer, som kan være substitueret med en dialkylphosphinylgruppe med formlen R4 ‘N 4 5 hvori R og R hver for sig betyder en alkylgruppe med tilsammen 2-6 carbonatomer, kendetegnet ved, at man a) omsætter A) halogen- eller alkyl- eller arylsulfonyloxyfor-bindelser og B) aminer, hvor komponent A) har formlen R^CI^-X (II) og komponent B) har formlen H-N-R2 (III) RJ eller komponent A) har formlen X-R2 (IV) og komponent B) har formlen R1-CH~-NH (V) i? eller komponent A) har formlen X-R3 (VI) og komponent B) har formlen R^CH^-N-R2 (VII) H 12 3 hvori R , R og R har samme betydninger som ovenfor, og X betyder en halogen-, alkylsulfonyloxy- eller arylsulfonyloxygruppe, eller 146851 b) reducerer syreamider med formlerne R1-C-N-R2 (X) , R1-CH-,-N - C-R2 3 (XI) , R^CHo-N-R2 (XII) I l3 2 l3 II 2 I 7 OR RJ 0 0=C-R' eller R1-C-N-R2 (XIII) II l3 S RJ 12 3 6 hvori R , R og R har samme betydninger som ovenfor, og R har 2 samme betydning som R , men som dog indeholder et carbonatom min-2 7 dre end R , R er en alkylgruppe med højst 3 carbonatomer, som kan være substitueret med en dialkylphosphinylgruppe med formlen -,/*4 P*5 4 5 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller c) reducerer en azomethinforbindelse med formlen R2-CH=N-R2 (VIII) eller med formlen R1-CH2-N=R8 (IX) 12. hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R betyder 2 en alkylidengruppe, der har 1 hydrogenatom mindre end R , men i 2 øvrigt samme betydning som R , hvorefter de ifølge a), b) eller c) fremstillede forbindelser isoleres som sådanne eller omsættes med fysiologisk acceptable syrer til syreadditionssalte.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter sådanne forbindelser, hvori R1 betyder en phenyl-gruppe, der er substitueret med tre alkylgrupper i o-, o- og p-stilling. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2, kendetegnet ved, 2 stitueret alkylgruppe med 5-8, fortrinsvis højst 7 carbonatomer, 3 der ikke er afbrudt af oxygenatomer. 4 2 5 at man omsætter sådanne forbindelser, hvori R betyder en usub-
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19742411406 DE2411406C3 (de) | 1974-03-09 | 1974-03-09 | Benzylalkylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE2411406 | 1974-03-09 | ||
DE2428625 | 1974-06-14 | ||
DE2428625A DE2428625A1 (de) | 1974-06-14 | 1974-06-14 | Aralkylamine und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK93275A DK93275A (da) | 1975-09-10 |
DK146851B true DK146851B (da) | 1984-01-23 |
DK146851C DK146851C (da) | 1984-07-02 |
Family
ID=25766761
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK93275A DK146851C (da) | 1974-03-09 | 1975-03-07 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylaminer eller deres syreadditionssalte af en- eller flerbasiske, fysiologisk acceptable syrer |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4312861A (da) |
JP (3) | JPS585181B2 (da) |
AT (5) | AT336567B (da) |
BE (1) | BE826351A (da) |
CH (3) | CH620667A5 (da) |
DK (1) | DK146851C (da) |
FR (1) | FR2274286A1 (da) |
GB (1) | GB1489306A (da) |
IE (1) | IE40727B1 (da) |
LU (1) | LU72006A1 (da) |
NL (1) | NL7502795A (da) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GR75153B (da) * | 1981-03-27 | 1984-07-13 | Lilly Co Eli | |
US4405582A (en) * | 1982-01-18 | 1983-09-20 | Exxon Research And Engineering Co. | Process for selective removal of H2 S from mixtures containing H22 using diaminoether solutions |
JPH026065U (da) * | 1988-06-27 | 1990-01-16 | ||
HUT58270A (en) * | 1989-06-02 | 1992-02-28 | Wyeth John & Brother Ltd | Process for producing amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DE10014127A1 (de) * | 2000-03-22 | 2001-10-18 | Hassan Jomaa | Verwendung von phosphororganischen Verbindungen zur Behandlung von Infektionen |
WO2010019255A1 (en) * | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Virun, Inc. | Compositions containing aminoalkanes and aminoalkane derivatives |
US9351517B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-05-31 | Virun, Inc. | Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and compositions containing same |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2732402A (en) * | 1956-01-24 | Chjchjoh | ||
US2732403A (en) * | 1956-01-24 | Chclj | ||
US2229187A (en) * | 1937-07-21 | 1941-01-21 | Sandoz Ltd | Amino-alcohol and a process for its production |
FR961832A (da) * | 1943-03-20 | 1950-05-23 | ||
US2608584A (en) * | 1947-03-19 | 1952-08-26 | Nopco Chem Co | Preparation of n-alkyl arylamines |
US2613226A (en) * | 1951-01-05 | 1952-10-07 | Rohm & Haas | Benzyl-tert.-octylamine |
US2852562A (en) * | 1954-02-19 | 1958-09-16 | Sterling Drug Inc | Nu-hydrocarbyloxyalkyl-aralkylamines |
CH336065A (de) * | 1954-03-05 | 1959-02-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von neuen Stickstoff und Phosphor enthaltenden Verbindungen |
US2862967A (en) * | 1955-12-09 | 1958-12-02 | Sterling Drug Inc | N-alkyl-n-(alkylated-benzyl)dihaloacetamides and preparation thereof |
US2999872A (en) * | 1958-03-06 | 1961-09-12 | Rohm & Haas | Metal salt aminoalcohol complexes |
DE1173649B (de) * | 1963-02-15 | 1964-07-09 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von flammwidrigen, gegebenenfalls verschaeumten Kunststoffen nach dem Polyisocyanatadditionsverfahren |
GB1052509A (da) * | 1963-10-14 | |||
US3406024A (en) * | 1965-08-27 | 1968-10-15 | Velsicol Chemical Corp | Method for the control of weeds |
-
1975
- 1975-03-03 IE IE449/75A patent/IE40727B1/xx unknown
- 1975-03-06 BE BE154053A patent/BE826351A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-07 JP JP50027215A patent/JPS585181B2/ja not_active Expired
- 1975-03-07 GB GB9632/75A patent/GB1489306A/en not_active Expired
- 1975-03-07 CH CH295675A patent/CH620667A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-07 FR FR7507168A patent/FR2274286A1/fr active Granted
- 1975-03-07 LU LU72006A patent/LU72006A1/xx unknown
- 1975-03-07 DK DK93275A patent/DK146851C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-03-08 NL NL7502795A patent/NL7502795A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-04-25 AT AT321475A patent/AT336567B/de not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-02-02 AT AT70476A patent/AT337666B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-02-02 AT AT70376A patent/AT336569B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-02-02 AT AT70676A patent/AT336570B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-05-21 AT AT373576A patent/AT336571B/de not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-06-13 US US05/806,272 patent/US4312861A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-10-13 JP JP12525378A patent/JPS54138528A/ja active Pending
- 1978-10-13 JP JP12525278A patent/JPS54138534A/ja active Pending
-
1980
- 1980-02-08 CH CH105980A patent/CH628018A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 CH CH105880A patent/CH623561A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH620667A5 (da) | 1980-12-15 |
LU72006A1 (da) | 1976-02-04 |
AT336571B (de) | 1977-05-10 |
BE826351A (fr) | 1975-09-08 |
ATA321475A (de) | 1976-09-15 |
AT336567B (de) | 1977-05-10 |
FR2274286A1 (fr) | 1976-01-09 |
JPS54138528A (en) | 1979-10-27 |
NL7502795A (nl) | 1975-09-11 |
JPS50123631A (da) | 1975-09-29 |
DK146851C (da) | 1984-07-02 |
ATA373576A (de) | 1976-09-15 |
AT336569B (de) | 1977-05-10 |
JPS54138534A (en) | 1979-10-27 |
AT336570B (de) | 1977-05-10 |
ATA70376A (de) | 1976-09-15 |
ATA70476A (de) | 1976-11-15 |
CH623561A5 (da) | 1981-06-15 |
IE40727L (en) | 1975-09-09 |
ATA70676A (de) | 1976-09-15 |
IE40727B1 (en) | 1979-08-01 |
AT337666B (de) | 1977-07-11 |
GB1489306A (en) | 1977-10-19 |
DK93275A (da) | 1975-09-10 |
FR2274286B1 (da) | 1978-08-04 |
US4312861A (en) | 1982-01-26 |
JPS585181B2 (ja) | 1983-01-29 |
CH628018A5 (de) | 1982-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
GB2094299A (en) | Oxazolidines | |
PL116437B1 (en) | Process for preparing novel phthalazine derivatives | |
JPS5953895B2 (ja) | 置換アニリノ−アセトアミドオキシム誘導体 | |
RU2001911C1 (ru) | Способ получени замещенных 1,2,3,4-тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты | |
DK146851B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylaminer eller deres syreadditionssalte af en- eller flerbasiske, fysiologisk acceptable syrer | |
DK165241B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 10-substituerede 1,8-dihydroxy-9-anthroner | |
NO155880B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2'hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon. | |
JPS6323856A (ja) | カルバミン酸または尿素の誘導体、その製造法およびその医薬への応用 | |
PL128998B1 (en) | Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives | |
AU714948B2 (en) | Benzenesulphonamide derivatives, their preparation and their applications in therapy | |
SK94793A3 (en) | N-[[4,5-dihydroxy-and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo- -2-anthracene-yl] carbonyl] amino acids useful in the therapy of osteorticular affections | |
WO2001042204A1 (fr) | Composes sulfamides aromatiques phenyle ou benzyle n-substitues et leurs applications | |
US2891063A (en) | Piperazine derivatives and process of | |
CA1076482A (en) | Active derivatives of methylamine, therapeutic compositions containing the same and processes for preparing the said derivatives and compositions | |
US4056634A (en) | Dimercaptoethyl ether sulfonium compounds and use as antiinflammatory and antirheumatic agents | |
PT95196A (pt) | Processo para a prparacao de n-benziltropanamidas | |
NO146744B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme (omega-aminoalkoksy)-dibenzyl derivater | |
SU1549481A3 (ru) | Способ получени трициклических дибензоконденсированных производных или их фармацевтически приемлемых солей | |
NO123720B (da) | ||
CA2350560C (en) | Novel type condensed pyridazinone compounds | |
HU194213B (en) | Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins | |
JPS62108863A (ja) | 2−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
CA1070689A (en) | 2-(2-hydroxyethyl) tetrahydro-1,4 oxazines and quaternary salts thereof useful for treating spasmodic syndromes | |
CA1069900A (en) | 1-(3-PHENYLPROPYL)-4-(.beta.-ALKOXYACRYLOYL) PIPERAZINE DERIVATIVES | |
JPS623150B2 (da) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |